JP2023541840A - 抗腫瘍アスコルビン酸エステル - Google Patents

Abstract

本発明は、ｎが０から１０の整数であり；Ｒ_１がＣＨ２、Ｏ、ＮＨ及びＳからなる群から選択されるビラジカルであり；Ｒ_２が（Ｃ_３－Ｃ_１５）アルキルラジカルである式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、又は立体異性体の混合物を提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに医薬品として使用するための、より詳細には、膵臓癌などの新生物性疾患の処置又は予防に使用するための化合物及び医薬組成物も提供する。
【化１】

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年９月１４日に提出された欧州特許出願第２０３８２８０４号の利益を主張する。

本発明は、抗新生物化合物の分野、特に抗腫瘍アスコルビン酸エステル及び当該エステルを含む抗腫瘍組成物に関する。本発明は、癌の予防処置又は治療処置のための当該エステルおよび当該組成物の使用にも関する。

癌は、異常な細胞増殖を伴う疾患の群であり、身体の他の部分に浸潤又は拡散する可能性がある。現在、よく見られる多くの癌タイプの治療には有効な選択肢がほとんどない。所与の個体に対する処置の経過は、診断、疾患の発症段階、並びに患者の年齢、性別及び全般的な健康状態などの要因に左右される。癌治療の最も従来的な選択肢は、外科手術、放射線療法及び化学療法である。これらの療法はそれぞれ有効性の程度が異なり、多様な副作用を伴う。これらの副作用は、従来の化学療法ですでに開示されている多剤耐性と共に、新規な抗癌薬又は治療手法に対する緊急の必要性を促されている。

特に致命的な種類の癌の１つは膵臓癌である。この種の癌は、主に膵管の細胞で発生する膵臓の悪性増殖である。この疾患は、癌の９番目に最もよくある形態であるが、男性及び女性における癌死のそれぞれ４番目及び５番目の主因である。膵臓の癌はほぼ常に致命的であり、５年生存率は３％未満である。

膵臓癌に利用可能な現在の処置手順は、治癒も、生存時間の実質的な改善ももたらしていない。外科的切除は、生存の可能性を提供する唯一のモダリティであった。しかし、腫瘍負荷が大きいために、患者の１０％～２５％のみが「治癒的切除」の候補である。外科的処置を受けている患者では、５年生存率は依然として悪く、平均で約１０％に過ぎない。したがって、膵臓癌は、効率的な療法の開発の必要性が高い癌の種類の１つである。

潜在的な抗癌剤として長い間認識されてきた１つの分子は、ビタミンＣとしても既知のアスコルビン酸である。しかし、アスコルビン酸は非常に限定されたバイオアベイラビリティを示し、いくつかの状態で急性シュウ酸腎症を誘発することが示されている。

抗癌分子としてのアスコルビン酸の使用に対する制限を克服するために、そのヒドロキシル基を修飾することによって、多くの新規なアスコルビン酸誘導体がこの数年間に開発されてきた。中でも、アスコルビン酸の脂肪酸エステルである、パルミチン酸アスコルビル及びステアリン酸アスコルビルは、その親油性の性質と、細胞膜及び血液脳関門を容易に通過することで、抗癌化合物としてかなりの関心を集めている。

しかし、アスコルビル脂肪酸エステルは、それらの高い疎水性の結果としていくつかの欠点を呈する。特に、患者に容易に投与することができる均質液体組成物を得るための、アスコルビル脂肪酸エステルの取り扱い及び溶解は、非常に困難である。

したがって、これまでになされた努力にもかかわらず、取り扱い及び患者への投与が容易な、高い抗腫瘍活性を有する化合物がなお必要とされている。

本発明者らは、癌細胞の増殖を阻害することができる種々のアスコルビン酸エステルを開発した。

驚くべきことに、本発明者らは、アルキル炭素鎖に結合したシクロアルキルを含む基を有するアスコルビン酸のエステル化によって、強力な癌阻害活性を示す中程度の疎水性を有する化合物が生じることを見出した。

以下の実施例に示すように、本明細書で提供する化合物は、膵臓癌細胞、黒色腫細胞、結腸癌細胞、又は胃癌細胞などの、様々な起源の癌細胞の増殖を阻害するのに有効である。特に、本発明の化合物は、転移性細胞株に使用した場合にも有効であり、このことは進行期の癌を処置するその能力を示している。

本発明の化合物は非常に特異的であり、癌細胞を特異的に標的化することができる。すなわち、化合物は、正常細胞と癌細胞とを区別することができる。現在の抗癌療法の大半の副作用が抗腫瘍性化合物の特異性がないことに起因しているために、このことは癌治療の分野において大きな進歩を意味する。癌細胞に対するこの特異性によって、ヒト初代細胞に投与された場合の当該化合物の非毒性を裏付ける、以下に与える実験データも説明される（図１３参照）。

これらの特性により、本発明の式（Ｉ）の化合物は癌の処置に好適なものとなる。

重要なことに、本明細書で提供される化合物は、アルキル炭素鎖を含むにもかかわらず、溶液中でのそれらの溶解性及び安定性を促進する中程度の疎水性を示し、このことは臨床においてそれらの製剤及び使用を大幅に促進する。

本発明の化合物の物理化学的特性及び生物学的活性の組み合わせにより、本発明の化合物は、膵臓腫瘍のような、いまだに事実上不治の腫瘍の処置における重要な薬理学的代替手段となっている。

したがって、第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、又は立体異性体の混合物を提供する：

式中、ｎは０～１０の整数であり、Ｒ_１はＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ 及びＳからなる群から選択されるビラジカルであり、Ｒ_２は（Ｃ_３－Ｃ_１５）アルキルラジカルである。

第２の態様では、本発明は、第１の態様で定義される化合物の治療有効量と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とを含む医薬組成物を提供する。

第３の態様では、本発明は、医薬品として使用するための、第１の態様で定義される化合物又は第２の態様で定義される医薬組成物を提供する。

第４の態様では、本発明は、新生物性疾患の処置又は予防に使用するための、第１の態様で定義される化合物又は第２の態様で定義される医薬組成物を提供する。

第５の態様では、本発明は、第１の態様で定義される式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物とのエステル化反応に供することと、ｂ）（ａ）から得られた化合物を脱保護することを含み、式中、ｎが０から１０の整数であり、Ｒ_１がＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ及びＳからなる群から選択されるビラジカルであり、Ｒ_２が（Ｃ_３－Ｃ_１５）アルキルラジカルであり、ＰＧがヒドロキシル保護基である、調製方法を提供する。

偽処置細胞と比較した、ＩＧＲ３９ヒト原発性黒色腫細胞の増殖に対する、４つの異なる濃度（１番左の棒：０．１ｍＭ；左から２番目の棒：０．２ｍＭ；左から３番目の棒：０．２５ｍＭ；左から４番目の棒：０．３ｍＭ）における本発明の様々な化合物の阻害効果を示す棒グラフである。ｙ軸は、偽処置細胞の数を１００％の値として、処置７２時間後の細胞の数を百分率として表す。化合物Ｉ_ａ、Ｉ_ｂ及びＩ_ｃの構造を以下に示す。 偽処置細胞と比較した、ＩＧＲ３７ヒト転移性黒色腫細胞の増殖に対する本発明の様々な化合物の阻害効果を示す棒グラフである。棒、化合物及びｙ軸に関する図１の上記の説明は、この図にも等しく当てはまる。 偽処置細胞と比較した、ＭＷ１１５ヒト原発性黒色腫細胞の増殖に対する本発明の様々な化合物の阻害効果を示す棒グラフである。棒、化合物及びｙ軸に関する図１の上記の説明は、この図にも等しく当てはまる。 偽処置細胞と比較した、ＭＷ２６６．４ヒト転移性黒色腫細胞の増殖に対する本発明の様々な化合物の阻害効果を示す棒グラフである。図１棒、化合物及びｙ軸の上記の説明は、この図にも等しく当てはまる。 偽処置細胞と比較した、ＤＬＤ１ヒト結腸癌細胞の増殖に対する本発明の様々な化合物の阻害効果を示す棒グラフである。棒、化合物及びｙ軸に関する図１の上記の説明は、この図にも等しく当てはまる。 偽処置細胞と比較した、ＳＷ４８０ヒト結腸癌細胞の増殖に対する本発明の様々な化合物の阻害効果を示す棒グラフである。棒、化合物及びｙ軸に関する図１の上記の説明は、この図にも等しく当てはまる。 偽処置細胞と比較した、ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌細胞の増殖に対する本発明の様々な化合物の阻害効果を示す棒グラフである。棒、化合物及びｙ軸に関する図１の上記の説明は、この図にも等しく当てはまる。 偽処置細胞と比較した、ＮＵＧ－Ｃ４ヒト胃癌細胞の増殖に対する本発明の様々な化合物の阻害効果を示す棒グラフである。棒、化合物及びｙ軸に関する図１の上記の説明は、この図にも等しく当てはまる。 偽処置細胞と比較した、ＣＯＬＯ６６８ヒト肺癌細胞の増殖に対する本発明の様々な化合物の阻害効果を示す棒グラフである。棒、化合物及びｙ軸に関する図１の上記の説明は、この図にも等しく当てはまる。 偽処置細胞と比較した、ＢＸＰＣ３ヒト膵臓癌細胞の増殖に対する本発明の様々な化合物の阻害効果を示す棒グラフである。棒、化合物及びｙ軸に関する図１の上記の説明は、この図にも等しく当てはまる。 偽処置細胞と比較した、ＣＡＰＡＮ２ヒト膵臓癌細胞の増殖に対する本発明の様々な化合物の阻害効果を示す棒グラフである。棒、化合物及びｙ軸に関する図１の上記の説明は、この図にも等しく当てはまる。 偽処置細胞と比較した、ＲＷＰ１ヒト膵臓癌細胞の増殖に対する本発明の様々な化合物の阻害効果を示す棒グラフである。棒、化合物及びｙ軸に関する図１の上記の説明は、この図にも等しく当てはまる。 偽処置細胞と比較した、ヒト初代血管内皮細胞の増殖に対する本発明の様々な化合物の阻害効果を示す棒グラフである。棒、化合物及びｙ軸に関する図１の上記の説明は、この図にも等しく当てはまる。

発明の詳細な説明
本出願において本明細書で使用される全ての用語は、別途記載しない限り、当分野で既知であるような通常の意味で理解されるものとする。本出願で使用するある用語の他のより具体的な定義は、後述の通りであり、明示的に定義された定義がより広い定義を提供しない限り、明細書及び請求項全体に均一に適用されるものである。

本明細書で使用する場合、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、「少なくとも１つ」又は「１つ以上」と同義である。別途明記しない限り、本明細書で使用される「ｔｈｅ」などの定冠詞は、名詞の複数形も含む。

上記のように、本発明は、強力な癌阻害活性を有する式（Ｉ）のアスコルビン酸エステル又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、又は立体異性体の混合物を提供する。

本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物について言う場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒト及び非ヒト動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。医薬的に許容される塩は、当分野で周知である。医薬的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸によって、又は酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸によって、又はイオン交換などの当分野で使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基又はチオール基の塩である。他の医薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。

記載した化合物は、不斉中心を有し、したがって異なる異性体形態で存在する。本明細書に記載する化合物の全ての単一の光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内であると見なされる。したがって、本明細書に記載するいずれの化合物も、ラセミ体、１つ以上の立体異性体、１つ以上のアトロプ異性体及びそれらの混合物のいずれか１つを表すことを意図する。

本発明において、「アルキル」という用語は、直鎖（ｌｉｎｅａｌ）及び分岐炭化水素鎖の両方を包含する。特定の実施形態では、任意に上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせて、「アルキル」は直鎖炭化水素鎖を指す。

「アルキル」の例示的非限定的な例は、とりわけメチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、イソブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、ペンチル（Ｃ_５）、ヘキシル（Ｃ_６）、ヘプチル（Ｃ_７）、オクチル（Ｃ_９）、ノニル（Ｃ_９）及びデシル（Ｃ_１０）である。

第１の態様の特定の実施形態では、任意に上記又は下記に提供される任意の実施形態と組み合わせて、ｎは０～１０、１～５又は２～３である。さらに特定の実施形態では、ｎは１であるか、又はｎは２である。

第１の態様の別の特定の実施形態では、任意に上記又は下記に提供される任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ_１はＣＨ_２又はＯである。以下の実施例に示すように、Ｒ_１がＣＨ_２である化合物は、癌の治療において特に有利である。

第１の態様の別の特定の実施形態では、任意に上記又は下記に提供される任意の実施形態と組み合わせて、Ｒ_２は（Ｃ_４－Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_４－Ｃ_９）アルキル、（Ｃ_５－Ｃ_８）アルキル又は（Ｃ_５－Ｃ_７）アルキルからなる群から選択される。さらにより特定の実施形態では、Ｒ_２は（Ｃ_５）アルキルである。

第１の態様の別の特定の実施形態では、任意に上記又は下記に提供される任意の実施形態と組み合わせて、ｎは２であり、Ｒ_１はＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ及びＳからなる群から選択され、Ｒ_２は（Ｃ_３－Ｃ_１５）アルキルである。

第１の態様の別の特定の実施形態では、任意に上記又は下記に提供される任意の実施形態と組み合わせて、ｎは２であり、Ｒ_１はＣＨ_２であり、Ｒ_２は（Ｃ_５）アルキルである。別の特定の実施形態では、ｎは２であり、Ｒ_１はＯであり、Ｒ_２は（Ｃ_５）アルキルである。また別の特定の実施形態では、ｎは２であり、Ｒ_１はＯであり、Ｒ_２は（Ｃ_８）アルキルである。また別の特定の実施形態では、ｎは０であり、Ｒ_１はＯであり、Ｒ_２は（Ｃ_５）アルキルである。

最も好ましい化合物は、表１から選択されるものである：

本発明の化合物は、多種多様の方法によって市販の試薬から柔軟な方法で容易に調製され得る。

スキームＩは、式（Ｉ）の対称化合物の調製方法の特定の実施形態を示す：

先のスキームでは、Ｒは（Ｃ_３－Ｃ_１５）アルキルラジカルである。

式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩の調製は、当分野で既知の方法によって実施することができる。例えば、その塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分（ＮＨ、ＳＨ、ＯＨ）を含有する親化合物から調製することができる。一般に、そのような塩は、例えば、これらの化合物の遊離塩基形を、化学量論量の適切な医薬的に許容される酸と、水又は有機溶媒又はその混合物中で反応させることにより調製される。

先に開示されたように、本発明は、第２の態様において、本発明の化合物の治療有効量と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とを含む医薬組成物も提供する。

「医薬組成物」という表現は、ヒト向け組成物と他の非ヒト哺乳動物用組成物（すなわち獣医学組成物）の両方を包含する。

本明細書で使用する「治療有効量」という表現は、投与の際に、対処される疾患（すなわち癌）の症状の１つ以上の発症を予防する、又はある程度緩和するために十分な化合物の量を指す。本発明に従って投与される化合物の特定の用量は、当然、投与される化合物、投与経路、処置されている特定の状態及び同様の考慮事項を含む、症例を取り巻く特定の状況によって決定される。

「医薬的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体」という表現は、医薬的に許容される材料、組成物又はビヒクルを指す。各成分は、医薬組成物の他の成分と適合性であるという意味で、医薬的に許容されなければならない。各成分は、合理的な利益／リスク比に見合い、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は臓器と接触して使用することにも好適でなければならない。

好適な医薬的に許容される賦形剤の例は、溶媒、分散媒、希釈剤又は他の液体ビヒクル、分散助剤又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑剤などである。任意の従来の賦形剤媒体が、任意の望ましくない生物学的効果を生じること、又はさもなければ医薬組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することなどによって、物質又はその誘導体と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。

本発明の医薬組成物中の有効成分、医薬的に許容される賦形剤及び／又は任意の追加の成分の相対量は、処置される対象の独自性、サイズ及び／又は状態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて変わる。

医薬組成物の製造に使用される医薬的に許容される賦形剤としては、不活性希釈剤、分散剤及び／又は造粒剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑剤及び／又は油が挙げられるが、これに限定されない。着色剤、コーティング剤、甘味料及び香味剤などの賦形剤は、処方者の判断に従って、組成物中に存在することができる。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は、任意の剤形、例えば固体又は液体で提供することができ、任意の好適な経路、例えば経口、非経口、直腸、局所、鼻腔内又は舌下経路によって投与することができ、そのために医薬組成物は、所望の剤形の製剤、例えば局所製剤（軟膏、クリーム、リポゲル、ヒドロゲルなど）、点眼剤、エアロゾルスプレー、注射液、浸透圧ポンプなどに必要な医薬的に許容される賦形剤を含む。

例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。

例示的な造粒剤及び／又は分散剤としては、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶性デンプン、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。

例示的な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプンペースト）；ゼラチン；糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）；天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム、ガティガム、イサポールハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、カラマツアラボガラクタン）；アルギネート；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレート；ワックス；水；アルコール；及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。

例示的な保存剤としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌保存剤、抗真菌保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、及び他の保存剤が挙げられ得る。例示的な酸化防止剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、オレイン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これに限定されない。例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸及びエデト酸三ナトリウムが挙げられる。

例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプチン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。

例示的な滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素添加植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。

上記のように、本発明の第３の態様は、医薬品として使用するための本発明の化合物又は医薬組成物を提供する。

上記のように、第４の態様では、本発明は、新生物性疾患の処置又は予防に使用するための本発明の化合物又は医薬組成物を提供する。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物は、癌細胞において生じる代謝変化のために、これらの細胞を特異的に標的とする。したがって、本発明の化合物は、白血病などの非固形腫瘍を含む、いずれの種類の癌の処置にも有用であり得る。

「処置する」、「処置すること」又は「処置」という用語は、制限なく、既存の症状、臨床徴候、障害、状態又は疾患の進行又は重症度の抑制、減速、停止、軽減、改善又は復帰を含む。処置は、治療的に適用又は施与され得る

「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、制限なく、症状、臨床徴候、障害、状態又は疾患のリスクの減少、軽減又は改善、及び症状、臨床徴候、障害、状態又は疾患からの対象の保護を含むが、これに限定されない。予防は予防的に適用又は施与され得る。

この態様は、新生物性疾患の処置又は予防のための医薬品を製造するための本発明の化合物又は医薬組成物の使用として構築することもできる。この態様は、新生物性疾患を処置又は予防する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を医薬的に許容される賦形剤又は担体と共に、それを必要とする対象に投与することを含む方法として構築することもできる。

本明細書で使用する場合、「新生物性疾患」という用語は、任意の種類並びに起源及びその前駆体段階の癌を指す。本発明の化合物、コンジュゲート及び医薬組成物によって処置することができる新生物性疾患の例示的非限定的な例としては、乳頭腫、腺腫、脂肪腫、骨腫、筋腫、血管腫、母斑、成熟奇形腫、癌腫、肉腫、未熟奇形腫、黒色腫、骨髄腫、白血病、ホジキンリンパ腫、基底細胞腫、有棘細胞癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、肺癌、気管支癌、前立腺癌、結腸癌、胃癌、膵臓癌、腎臓癌、食道癌、肝癌、頭頸部癌などが挙げられるが、これに限定されない。新生物性疾患という用語は、原発性腫瘍と転移性腫瘍の両方を包含することを意味する。

第４の態様の特定の実施形態では、任意に上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせて、新生物性疾患は、膵臓癌、黒色腫、結腸癌、胃癌及び肺癌からなる群から選択される。より詳細には、新生物性疾患は膵臓癌である。

本発明の化合物は、他の既知の化学療法剤と同様に使用することができる。さらに、本発明の化合物は単独で又は他の好適な抗癌剤と組み合わせて使用され得る。抗癌剤の例としては、化学療法剤、成長阻害剤、細胞傷害剤、放射線療法に使用される薬剤、抗血管新生剤、抗リンパ脈管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及び癌を処置するための他の薬剤、例えば抗ＨＥＲ－２抗体、抗ＣＤ２０抗体、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）アンタゴニスト（例えばチロシンキナーゼ阻害剤）、ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ阻害剤（例えばエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、血小板由来増殖因子阻害剤（例えばＧｌｅｅｖｅｃ（商標）（メシル酸イマチニブ））、ＣＯＸ－２阻害剤（例えばセレコキシブ）、インターフェロン、サイトカイン、以下の標的：ＥｒｂＢ ２、ＥｒｂＢ ３、ＥｒｂＢ ４、ＰＤＧＦＲ－ベータ、ＢｌｙＳ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ ＶＥＧＦ又はＶＥＧＦ受容体、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ ２の１つ以上に結合するアンタゴニスト（例えば中和抗体）、並びに他の生物活性及び有機化学剤などが挙げられるが、これに限定されない。それらの組み合わせも本発明に含まれる。

上記のように、第５の態様では、本発明は、第１の態様で定義される式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。

ヒドロキシル保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，´´Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ´´，Ｃｈａｐｔｅｒ ２，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ １，２－ａｎｄ １，３－Ｄｉｏｌｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９，ｐｐ．１７－２４５に見出すことができる。代表的なヒドロキシル保護基としては、ヒドロキシル基がアシル化又はアルキル化されているもの、例えばフェニルメチル及びトリエチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルエーテル、例えばｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニル（ＴＢＤＰＳ）、アリルエーテル及びベンジルエステルが挙げられる。

第５の態様の特定の実施形態では、任意に上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせて、保護基（ＰＧ）はベンジルエステルである。

保護基の導入及び除去は、当技術において既知の方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらを参照のこと）により行うことができる。具体的な条件は、使用される保護基によって変わる。特定の用途では、Ｂｎ基が使用される場合、好適な溶媒の存在下で臭化ベンシルとの反応によって導入することができる。脱保護は、メタノール中のＰｄ／Ｃとの反応によって行われ得る。

明細書及び特許請求の範囲を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語及びその用語の変形は、他の技術的特徴、添加物、成分又はステップを除外することを意図していない。さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の場合を含む。本発明の追加の目的、利点及び特徴は、明細書を検討することにより当業者に明らかになるか、又は本発明の実施により習得され得る。以下の実施例及び図面は例示のために提供されるものであり、本発明を限定することを意図するものではない。図面に関連し、特許請求の範囲の括弧内に配置された参照符号は、特許請求の範囲の理解しやすさを向上させるようとしているに過ぎず、特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるものではない。さらに、本発明は、本明細書に記載の特定の好ましい実施形態のすべての考えられる組合わせを網羅している。

実施例１：（Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）フラン－２（５Ｈ）－オン（化合物２）の調製

化合物１（５．５５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３粉末（１０．６ｇ、７７ｍｍｏｌ）をアセトン（８０ｍｌ）に懸濁させた。還流（６０℃）後、臭化ベンシル（ｍｇ、ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１６時間還流させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル－ヘキサン（２０％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２（８．１４ｇ、８０％）を得た。化合物２：無色油、Ｒｆ：０．６７（７０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：１７６３，１６７７，１３１６，１２１３，１１４８，１０６８。ＥＭ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：４１９．１４（Ｍ^＋＋Ｎａ，１３），３９７．１６（Ｍ^＋＋１，１００）。ＥＭＡＲ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｏ_６ の計算値３９７．１６４６及び実測値３９７．１６５１。

実施例２：（Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）フラン－２（５ Ｈ）－オン（化合物３）の調製

化合物２（５．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（２４０ｍｌ）に溶解させて、次いで３Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物を３０℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を食塩水で連続的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル－ヘキサン（６０％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３（５．２ｇ、９８％）を得た。化合物３：無色油、Ｒｆ：０．１７（７０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３３９１，２９２５，１７４８，１６６６，１３１７，１１５２，１０６７，６９７。ＥＭ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：３７９．１１（Ｍ^＋＋Ｎａ，５），３５７．１３（Ｍ^＋＋１，１００）。ＥＭＡＲ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｏ_６の計算値３５７．１３３３及び実測値３５７．１３３３。

実施例３：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－オール（化合物５）の調製

ジオール４（９１０ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰ及びＴＢＤＰＳＣｌ（２ｍｌ、７．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル－ヘキサン（３０％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５（２．４ｇ、９３％）を得た。化合物５：無色油、Ｒｆ：０．８５（５０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３３５０，２９２７，２８５９，１４２７，１１１０，７０１。ＥＭ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：３６９．２２（Ｍ^＋＋１，１００），３５１．２１（Ｍ^＋－ＯＨ，２１）。ＥＭＡＲ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３３Ｏ_２Ｓｉ の計算値３６９．２２４４及び実測値３６９．２２４１。

実施例４：ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）メトキシ）ジフェニルシラン（化合物６）の調製

化合物５（９．３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）及びＤＭＳＯ（１２ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（６０％）（３．０２ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、混合物を５０℃まで冷却した。３０分後、ヨードペンタン（１１．５ｍｌ、８８．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２１時間還流させた。反応物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチして、これをＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル－ヘキサン（３％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物６（３．８１ｇ、３５％）及び酢酸エチル－ヘキサン（３０％）を得て、化合物５（出発物質）（５．４５ｇ、５０％）を得た。化合物６：無色油、Ｒｆ：０．９５（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９２９，２８５６，１４２７，１１０９，７０１。ＥＭ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：４３９．３０（Ｍ^＋＋１，７），３６１．２５（１００），１８３．１７（Ｍ^＋－ＯＴＢＤＰＳ，６８）。ＥＭＡＲ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_４３Ｏ_２Ｓｉの計算値４３９．３０２６及び実測値４３９．２６９４。

実施例５：（４－（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）メタノール（化合物７）の調製

６（３．７９ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を室温にて添加し、混合物を同じ条件で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル－ヘキサン（３０％）を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに供し、化合物７（１．２８ｇ、７５％）を得た。

化合物７：無色油、Ｒｆ：０．４２（３０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３３７１，２９２８，２８５７，１４５１，１０９０，１０３６。ＥＭ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：２０１．１８（Ｍ^＋＋１，４５），１８３．１７（Ｍ^＋－ＯＨ，１００）。ＥＭＡＲ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_２５Ｏ_２の計算値２０１．１８４９及び実測値２０１．１８４７。

実施例６：エチル（Ｅ）－３－（４－（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）アクリレート（化合物８）の調製

化合物７（１．１３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブ（８５０ｍｇ）、ＮＭＯ（１．９８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及び触媒量のＴＰＡＰを添加し、撹拌を室温にて１時間続けた。反応物をセライトで濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させて、Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯ_２Ｅｔ（３．９４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル－ヘキサン（５％）を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、化合物８（７８７ｍｇ、５２％）を得た。化合物８：無色油、Ｒｆ：０．６８（１０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９３１，２８５８，１７２０，１６５２，１２６７，１１７３，１０９６。ＥＭ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：２６９．２１（Ｍ^＋＋１，５２），２２３．１６（３３），１８１．１２（１００）。ＥＭＡＲ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２９Ｏ_３の計算値２６９．２１１１及び実測値２６９．２１０７。

実施例７：３－（４－（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）プロパン酸（化合物９）の調製

酢酸エチル（１５ｍＬ）中の化合物８（４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、懸濁液をＨ_２下、室温にて１４時間撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過して、濾液を回転蒸発させた。残渣をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１、７ｍｌ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏを添加して、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル－ヘキサン（３０％）を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、化合物９（３６０ｍｇ、８９％）を得た。化合物９：無色油、Ｒｆ：０．４５（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３０３１，２９２７，２８５６，２７８２，１７０７，１４５３，１０８９。ＥＭ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：３９７．３３（１００），２４３．１９（Ｍ^＋＋１，６７）。ＥＭＡＲ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_２７Ｏ_３の計算値２４３．１９５４及び実測値２４３．１９５１。

実施例８：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル３－（４－（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）プロパノエート（化合物１０）の調製

化合物９（１７２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）撹拌溶液に、ＤＩＣ（１２０μｌ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。保護されたビタミンＣ３（３７９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）中に滴加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌して、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル－ヘキサン（１２％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０（１９３ｍｇ、４８％）を得た。

化合物１０：無色油、Ｒｆ：０．４３（３０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３４１５，２９２６，２８５６，１７６５，１７４２，１６７４，１４５４，１３２０，１１５３。ＥＭ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：５８１．３０（Ｍ^＋＋１，１００）。ＥＭＡＲ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_４５Ｏ_８の計算値５８１．３１０８及び実測値５８１．３０８３．

実施例９：２－（３，４－ジヒドロキシ－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル３－（４－（ペンチルオキシ）シクロヘキシル）プロパノエート（化合物Ｉａ）の調製

メタノール（１０ｍｌ）中の化合物１０（１９３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、懸濁液をＨ_２下、室温にて１４時間撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過し、濾液を回転蒸発させて、化合物Ｉａ（１３１ｍｇ、９８％）を得た。化合物Ｉａ：無色油、Ｒｆ：０．１０（酢酸エチル）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３３６７，２９２５，２８５４，１７４０，１６６８，１３４６，１１１６。^１Ｈ－ＲＭＮ（ＭｅＯＤ－ｄ_４，δ）：４．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），４．２５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－６），４．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－５），３．４９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－７’），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ－８’），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ－２’），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，９Ｈ），０．９３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＲＭＮ（ＭｅＯＤ－ｄ_４，δ）：１７４．０（Ｃ－１’），１７３．９（Ｃ－１’），１７１．７（Ｃ－１），１５２．６（Ｃ－３），１１８．７（Ｃ－２），７８．３（ＣＨ－７’），７５．８（ＣＨ），７３．９（ＣＨ－７’），６７．９（ＣＨ_２－８），６７．５（ＣＨ_２－８），６６．７（ＣＨ），６４．５（ＣＨ_２－６），３６．５（ＣＨ－４），３５．９（ＣＨ－４），３１．８（ＣＨ_２），３１．４（ＣＨ_２），３１．３（ＣＨ_２），３１．２（ＣＨ_２），３１．１（ＣＨ_２），３０．６（ＣＨ_２），２９．５（ＣＨ_２），２９．０（ＣＨ_２），２８．３（ＣＨ_２），２８．１（ＣＨ_２），２６．８（ＣＨ_２），２２．２（ＣＨ_２），２２．２（ＣＨ_２），１３．２（ＣＨ_３－１２’），１３．１（ＣＨ_３－１２’）ｐｐｍ。ＥＭ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：４０１．２１（Ｍ^＋＋１，１００），３６９．３１（３５）。

ＥＭＡＲ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_３３Ｏ_８の計算値４０１．２１６９及び実測値４０１．２１５５。

実施例１０：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－オール（化合物２）の調製

化合物１（５．０ｇ、０．０３モル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１０．５ｇ、０．１５モル）、触媒量のＤＭＡＰ及びＴＢＤＰＳＣｌ（１０．５ｍｌ、０．０４ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、生成物をＨ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル－ヘキサン（１５％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２（１３．９ｇ、９９％）を得た。化合物２：無色油、Ｒｆ：０．６０（３０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３３５０，２９２７，２８５９，１４２７，１１１０，７０１。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：３６９（［Ｍ^＋＋１］，１００），３５１（［Ｍ^＋－ＯＨ］，２１）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３３Ｏ_２Ｓｉの計算値３６９．２２４４及び実測値３６９．２２４１。

実施例１１：エチル（Ｅ）－３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）オキシ）アクリレート（化合物３）の調製

２（３７２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）溶液に、ＨＣＣＣＯ_２Ｅｔ（１５４μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、混合物を１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル－ヘキサン（５％）を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、化合物３（４２０ｍｇ、９０％）を得た。化合物３：無色油、Ｒｆ：０．６７（３０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９３１，２８９９，２８５７，１７０６，１６４０。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：４６７（［Ｍ^＋＋１］，１００），４２５（２６），３５２（２３），３５１（７６）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３９Ｏ_４Ｓｉの計算値４６７．２６１２及び実測値４６７．２６１４。

実施例１２：化合物エチル３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）オキシ）プロパノエート（化合物４）の調製

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物３（２９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、懸濁液をＨ_２下、室温にて２４時間撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過して、濾液を回転蒸発させた。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物４（２９２ｍｇ、９９％）を得た。化合物４：無色油、Ｒｆ：０．６３（３０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９２９，２８９４，２８５６，１７３５。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：４６９（［Ｍ^＋＋１］，３６），４６７（１３），３９１（４６），３５１（５６），３４９（４５），１４４（１００）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_４Ｓｉの計算値４６９．２７６９及び実測値４６９．２７７５。

実施例１３：化合物３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）オキシ）プロパナール（化合物５）及び３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）オキシ）プロパン－１－オール（化合物６）

－７８℃の化合物４（３５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ－Ｈの１．０Ｍヘキサン溶液（１．１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。^ｔＢｕＯＭｅ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３００μＬ）を添加し、オフホワイト色ゲルが形成されるまで、激しい撹拌を維持した。次に、ＮａＯＨ（３００μＬ）、Ｈ_２Ｏ（３００μＬ）の４Ｎ溶液を添加し、白色固体が形成されるまで撹拌を延長した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル－ヘキサン（５％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５（２８５ｍｇ、９０％）及び６（２８ｍｇ、９％）を得た。化合物５：無色油、Ｒｆ：０．５０（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９２９，２８９６，２８５６，１７２５。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：４４７（［Ｍ^＋＋Ｎａ］，３１），４２６（［Ｍ^＋＋２］，３１），４２５（［Ｍ^＋＋１］，８８），３５１（１００），３４７（８０）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_３６ＮａＯ_３Ｓｉの計算値４４７．２３２６及び実測値４４７．２３２４。化合物６：無色油、Ｒｆ：０．１７（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３４１１，２９２７，２８８９，２８５５。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：４４９（［Ｍ^＋＋Ｎａ］，４），３９１（１２），３４９（［Ｍ^＋－Ｐｈ］，１００），２３７（２９）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_３８ＮａＯ_３Ｓｉの計算値４４９．２４８２及び実測値４４９．２４９４。

実施例１４：化合物（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（オクタ－３－エン－１－イルオキシ）シクロヘキシル）メトキシ）ジフェニルシラン（化合物７）の調製

０℃まで冷却したＩＰｈ_３ＰＣ_５Ｈ_１１（８４２ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、ｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（７３１μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物５（１９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温にて７．５時間続けた。反応物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、これを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル－ヘキサン（２％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７（１７０ｍｇ、７８％）を得た。化合物７：無色油、Ｒｆ：０．９４（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９４８，２９３３，２８８９，２８５４。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：４７９（［Ｍ^＋＋１］，４２），３５１（４６），２８０（２１），２７９（１００）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_４７Ｏ_２Ｓｉの計算値４７９．３３４０及び実測値４７９．３３２８。

実施例１５：ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（オクチルオキシ）シクロヘキシル）メトキシ）ジフェニルシラン（化合物８）の調製

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物７（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、懸濁液をＨ_２下、室温にて２４時間撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過して、濾液を回転蒸発させた。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物８（８８ｍｇ、９８％）を得た。化合物８：無色油、Ｒｆ：０．９３（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９５２，２９２８，２８９７，２８５６。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：４７９（［Ｍ^＋＋１］，４２），３５１（４６），２８０（２１），２７９（１００）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_４７Ｏ_２Ｓｉの計算値４７９．３３４０及び実測値４７９．３３２８。

実施例１６：（４－（オクチルオキシ）シクロヘキシル）メタノール（化合物９）の調製

化合物８（４２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を室温にて添加し、混合物を同じ条件で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル－ヘキサン（１０％）を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、化合物９（１９４ｍｇ、９３％）が得た。化合物９：無色油、Ｒｆ：０．２８（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３３１４，２９２５，２８５５，１４４３。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：２７９（２３），２６５（［Ｍ^＋＋Ｎａ］，１００），２２７（２６），２２５（４９）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_３０ＮａＯ_２の計算値２６５．２１３８及び実測値２６５．２１３３。

実施例１７：４－（オクチルオキシ）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（化合物１０）の調製

化合物９（１９４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液に、触媒量のＴＥＭＰＯ、ＢＡＩＢ（３８７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、^ｔＢｕＯＭｅ（５ｍＬ）を添加し、生成物を１５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３×１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル－ヘキサン（１％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０（１７３ｇ、９０％）を得た。化合物１０：無色油、Ｒｆ：０．６７（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９２５，２８５４，１７０２，１４５５，１０６６。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：２５７（１００），２４１（［Ｍ^＋＋１］，４），１４６（２２），１４４（４６）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２９Ｏ_２の計算値２４１．２１６２及び実測値２４１．２１４２。

実施例１８：エチル（Ｅ）－３－（４－（オクチルオキシ）シクロヘキシル）アクリレート（化合物１１）の調製

化合物１０（１６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯ_２Ｅｔ（４７９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて２４時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、これを酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル－ヘキサン（１％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１（１５３ｍｇ、７２％）を得た。化合物１１：無色油、Ｒｆ：０．７２（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９２７，２８５５，１７２１，１６５２，１４６５。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：３１２（２６），３１１（［Ｍ^＋＋１］，１００），１８１（５５），１４６（３２），１４４（６０），１３１（３２）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_３５Ｏ_３の計算値３１１．２５８１及び実測値３１１．２５７３。

実施例１９：３－（４－（オクチルオキシ）シクロヘキシル）プロパン酸（化合物１２）の調製

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１１（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、懸濁液をＨ_２下、室温にて２４時間撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過して、濾液を回転蒸発させた。残渣をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１、８ｍｌ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて２３時間撹拌した。１０％ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル－ヘキサン（３０％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２（１３７ｍｇ、９５％）を得た。化合物１２：無色油、Ｒｆ：０．８０（５０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３４６１，３００１，２９２５，２８５４，１７０９，１４５５，１２７５。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：３０２（１１），２８５（［Ｍ^＋＋１］，１００），１５５（３１），１４４（３４）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_３３Ｏ_３の計算値２８５．２４２４及び実測値２８５．２４１９。

実施例２０：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル３－（４－（オクチルオキシ）シクロヘキシル）プロパノエート（化合物１３）の調製

化合物１２（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）撹拌溶液に、ＤＩＣ（４４．０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。保護されたビタミンＣ３（１７１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中に滴加し、反応混合物を室温にて６時間撹拌して、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル－ヘキサン（１０％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３（１０８ｍｇ、５４％）を得た。

化合物１３：無色油、Ｒｆ：０．５３（３０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３４０４，２９２５，２８５３，１７６７，１７４３，１６７３，１４５４，１３２０。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：６４０（１９），６２３（［Ｍ^＋＋１］，１００），４１１（１５），１４６（３８），１４４（９３），１３１（３５）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３７Ｈ_５１Ｏ_８の計算値６２３．３５７８及び実測値６２３．３５８４。

実施例２１：２－（３，４－ジヒドロキシ－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル３－（４－（オクチルオキシ）シクロヘキシル）プロパノエート（化合物Ｉ_ｃ）の調製

メタノール（４ｍｌ）中の化合物１３（１０４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、懸濁液をＨ_２下、室温にて５時間撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過し、濾液を回転蒸発させて、化合物１４（６３ｍｇ、８４％）を得た。化合物１４：無色油、Ｒｆ：０．１０（酢酸エチル）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３３３７，２９６７，２９２９，２８７４，１７２１，１６１３，１５６２，１５２２。

^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ_４，δ）：４．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ－２’’／３’’），４．１６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ－２’’／３’’，ＣＨ_２－１’’），３．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２－１’／ＣＨ－７），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２－１’／ＣＨ－７），２．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２－２），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_３－８’）ｐｐｍ。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ_４，δ）：：１７４．４（ＣＯ），１７０．２（ＣＯ），１６２．７（Ｃ－７’’），１３７．０（Ｃ－６’’），７５．８（ＣＨ－７／３’’），７３．８（ＣＨ－７／３’’），７２．９（ＣＨ_２－１’），６７．５（ＣＨ_２－１’’），６６．６（ＣＨ－２’’），６４．２（ＣＨ_２），３５．９（ＣＨ－４），３１．８（ＣＨ_２），３１．６（ＣＨ_２），３１．２（ＣＨ_２），３１．１（ＣＨ_２），２９．８（ＣＨ_２），２９．２（ＣＨ_２），２９．１（ＣＨ_２），２８．９（ＣＨ_２），２６．７（ＣＨ_２），２６．１（ＣＨ_２），２２．３（ＣＨ_２），１３．６（ＣＨ_３－８’）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：５３３（１００），４４３（［Ｍ^＋＋１］，４０），４１１（２３），１４４（３１）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３８Ｏ_８の計算値４４３．２６３５及び実測値４４３．２６２６。

実施例２２：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－オール（化合物２）の調製

ジオール１（５．０ｇ、０．０３モル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１０．５ｇ、０．１５モル）、触媒量のＤＭＡＰ及びＴＢＤＰＳＣｌ（１０．５ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、生成物をＨ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル－ヘキサン（１５％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２（１３．９ｇ、９９％）を得た。化合物２：無色油、Ｒｆ：０．６０（３０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３３５０，２９２７，２８５９，１４２７，１１１０，７０１。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：３６９（［Ｍ^＋＋１］，１００），３５１（［Ｍ^＋－ＯＨ］，２１）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３３Ｏ_２Ｓｉの計算値３６９．２２４４及び実測値３６９．２２４１。

実施例２３：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキサン－１－オン（化合物３）の調製

化合物２（１．４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブ（１．４ｇ）、ＮＭＯ（１．３ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＴＰＡＰを添加し、撹拌を室温にて４５分間続けた。反応物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル－ヘキサン（１０％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３（１．０ｇ、７４％）を得た。化合物３：無色油、Ｒｆ：０．７０（３０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９５３，２９２８，２８５６，１７１３。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：３８９（［Ｍ^＋＋Ｎａ］，３），２８９（［Ｍ^＋－Ｐｈ］，１００）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３０ＮａＯ_２Ｓｉの計算値３８９．１９０７及び実測値３８９．１９０６。

実施例２４：ｔｅｒｔ－ブチル（（４－ヘキシリデンシクロヘキシル）メトキシ）ジフェニルシラン（化合物４）の調製

０℃に冷却した［Ｐｈ_３ＰＣ_６Ｈ_１３］Ｂｒ（６．０ｇ，１３．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（５．１ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３（８５２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温にて４８時間続けた。反応物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、これを^ｔＢｕＯＭｅ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル－ヘキサン（１％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４（８４５ｍｇ、８４％）を得た。化合物４：無色油、Ｒｆ：０．８２（１０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９５４，２９２６，２８５５。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：４３５（［Ｍ^＋＋１］，４０），２６５（１００）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_４３ＯＳｉの計算値４３５．３０７７及び実測値４３５．３０７３。

実施例２５：（４－ヘキシリデンシクロヘキシル）メタノール（化合物５）の調製

化合物４（２．４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（６．６ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を室温にて添加し、混合物を同じ条件で１９時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル－ヘキサン（５％）を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに供し、化合物５（１．０ｇ、９９％）を得た。化合物５：無色油、Ｒｆ：０．３０（１０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３３３８，２９５３，２９１７，２８５２。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：１９８（１５），１９７（［Ｍ^＋＋１］，１００），１７９（１９）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_２５Ｏの計算値１９７．１８９９及び実測値１９７．１８９８。

実施例２６：エチル（Ｅ）－３－（４－ヘキシリデンシクロヘキシル）アクリレート（化合物６）の調製

化合物５（２１３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブ（２００ｍｇ）、ＮＭＯ（４１１ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び触媒量のＴＰＡＰを添加し、撹拌を室温にて１時間続けた。反応物をセライトで濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させて、Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯ_２Ｅｔ（８５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル－ヘキサン（１％）を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、化合物６（２０４ｍｇ、６６％）を得た。化合物６：無色油、Ｒｆ：０．４２（５％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３４０４，２９５５，２９２３，２８７０，２８５４，１７１８，１６５０。

ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：２６６（１８），２６５（［Ｍ^＋＋１］，１００）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２９Ｏ_２の計算値２６５．２１６２及び実測値２６５．２１５９。

実施例２７：エチル３－（４－ヘキシルシクロヘキシル）プロパノエート（化合物７）の調製

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物６（５５５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、懸濁液をＨ_２下、室温にて２４時間撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過して、濾液を回転蒸発させた。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物７を得た（５５０ｍｇ、９９％）。化合物７：無色油、Ｒｆ：０．７０（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：２９５４，２９１８，２８７０，２８５０，１７３６。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：２７０（１９％），２６９（［Ｍ^＋＋１］，１００）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_３３Ｏ_２の計算値２６９．２４７５及び実測値２６９．２４７３。

実施例２８：３－（４－ヘキシルシクロヘキシル）プロパン酸（化合物８）の調製

化合物７（１６９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１、４ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７９ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温にて７日間撹拌した。ＨＣｌ１０％（２ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル－ヘキサン（１０％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８（１４２ｍｇ、９４％）を得た。化合物８：無色油、Ｒｆ：０．４０（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３０３９，２９５５，２９１８，２８７０，２８５０，１７０５。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：２４１（［Ｍ^＋＋１］，１００），２２３（４４），２１９（６３），２０５（６５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２９Ｏ_２の計算値２４１．２１６２及び実測値２４１．２１６１。

実施例２９：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル３－（４－ヘキシルシクロヘキシル）プロパノエート（化合物９）の調製

化合物８（１８７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＣ（１３２．０μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。保護されたビタミンＣ３（４１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に滴加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル－ヘキサン（１５％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９（２９０ｍｇ、６４％）を得た。化合物９：無色油、Ｒｆ：０．７０（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３４０４，２９５３，２９１９，２８５０，１７６１，１７４２，１６７１。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：５７９（［Ｍ^＋＋１］，１００），３６７（３４），２６９（８４）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３５Ｈ_４７Ｏ_７の計算値５７９．３３１６及び実測値５７９．３３０３。

実施例３０：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル３－（４－ヘキシルシクロヘキシル）プロパノエート（化合物Ｉ_ｂ）の調製

メタノール（４ｍＬ）中の化合物９（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、懸濁液をＨ_２下、室温にて４時間撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過し、濾液を回転蒸発させて、Ｉ_ｂ（２３ｍｇ、７４％）を得た。化合物Ｉ_ｂ：無色油、Ｒｆ：０．０９（酢酸エチル）。ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ^－１）：３３７８，２８８９，２８３７，１７５７。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ_４，δ）：４．７８（ｍ，８Ｈ），４．２２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_２－１’’，ＣＨ－２’’），２．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２－２），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｍ，１４Ｈ），０．９２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３－６’）ｐｐｍ。^１３Ｃ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ_４，δ）：１７４．１（ＣＯ），１７１．８（ＣＯ），１５２．６（Ｃ－７’’），１１８．７（Ｃ－６’’），７５．８（ＣＨ－３’’），６６．７（ＣＨ－２’’），６４．４（ＣＨ２－１’’），３７．７（ＣＨ－４／７），３７．３（ＣＨ－４／７），３７．３（ＣＨ_２－２），３２．９（ＣＨ_２），３２．７（ＣＨ_２），３２．０（ＣＨ_２），３１．７（ＣＨ_２），３１．２（ＣＨ_２），２９．４（ＣＨ_２），２８．５（ＣＨ_２），２８．３（ＣＨ_２），２６．７（ＣＨ_２），２２．４（ＣＨ_２），１３．１（ＣＨ_３－６’）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）［ｍ／ｚ，（％）］：４１６（１００），３９９（［Ｍ^＋＋１］，４９），３６７（７２），２８２（２９）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_３５Ｏ_７の計算値３９９．２３７７及び実測値３９９．２３７２。

実施例３１：細胞培養及び本発明の化合物による細胞の処置

細胞培養
ヒト膵臓癌由来のＢＸＰＣ３、ＣＡＰＡＮ２、ＲＷＰ１細胞株は、バルセロナのＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｌｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＩＲＢ）によって提供された。ヒト原発性黒色腫由来のＭＷ１１５及びＩＧＲ３９細胞株並びにヒト転移性黒色腫由来のＭＷ２６６．４及びＩＧＲ３７は、バルセロナのＣａｔａｌａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＩＣＯ）のＭａｎｅｌ Ｅｓｔｅｌｌｅｒ博士によって提供された（Ｖｉｚｏｓｏ Ｍ．ら、´´Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｒｙｐｔｉｃ ＴＢＣ１Ｄ１６ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｍｅｌａｎｏｍａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＥＧＦＲ´´Ｎａｔ Ｍｅｄ．，２０１５，ｖｏｌ ２１（７），ｐｐ．７４１－５０）。ヒト結腸癌由来のＤＬＤＬ １、ＳＷ ４８０及びＨＣＴ１１６細胞株は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ（ＵＢ）、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ａｕｇｕｓｔ Ｐｉ Ｓｕｎｙｅｒ（ＩＤＩＢＡＰＳ）のＤｒａ．Ｎｅｕｓ Ａｇｅｌｌによって提供された。ヒト胃癌及び肺癌にそれぞれ由来するＮＵＧ－Ｃ４及びＣＯＬＯ ６６８細胞株は、バルセロナのＣｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ（ＣＲＧ）によって提供された。臍帯（ＨＵＶＥＣ）及び大動脈（ＨＡＥＣ）由来のヒト初代内皮細胞は、研究者Ｄｒａ．Ｔｅｒｅｓａ Ｒｏｙｏから直接入手して、実験室で液体窒素中に保存した。ＢＸＰＣ ３、ＣＡＰＡＮ２及びＤＬＤ１細胞株をＲＰＭｌ－１６４０培地で維持し、ＳＷ ４８０及びＨＣＴ１１６をＤＭＥＭ／ＨＡＭで、ＲＷＰ１及び全ての黒色腫細胞株をＤＭＥＭで維持して、細胞培地（Ｇｉｂｃｏ）には全て１０％ウシ胎児血清及び抗生物質を添加した。ＨＵＶＥＣ及びＨＡＥＣ初代細胞は、２０％ウシ胎児血清、内皮細胞増殖サプリメント（ＥＣＧＳ）、ヘパリン（Ｈｅｐ）及び抗生物質を添加したＭ１９９培養培地（Ｇｉｂｃｏ）で維持した。５％ＣＯ_２を含有する３７℃の湿潤雰囲気中の細胞インキュベータ内で培養物を維持した。

試験を行う各種化合物は０．５Ｍの濃度で１００％メタノールに容易に溶解し、続いて０．１Ｍ中間希釈液を１００％エタノールで調製した。この後者の希釈液から、規定の濃度の各種処置剤を、対応する添加培地で調製した。各種の処置剤を２倍濃度で調製し、それら１００μｌをウェル内の同じ体積の細胞増殖培地に添加して、最終濃度（０．１～０．３ｍＭ～０．１、０．２、０．２５及び０．３ｍＭ）とした。

細胞処置
以下に説明するプロトコルに従って、各種の化合物を用いたアッセイを９６ウェルプレートで行った。

各種ヒト癌細胞株の場合は０．５％トリプシン－ＥＤＴＡ、ヒト初代内皮細胞の場合は０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡによるトリプシン／ＥＤＴＡ消化によって細胞を再懸濁させた。培地に再懸濁させたら、トリパンブルーで１：１希釈した後、Ｎｅｗｂａｕｅｒチャンバで計数した。この染色により、懸濁液中の生細胞の数が判明する。計数から、細胞の好適な希釈液（各種の細胞種の増殖速度に応じて９６ウェルプレート中５０００又は１００００細胞／１００μｌ／ウェル）を調製した。細胞を細胞インキュベータ内で４８時間培養した。４８時間のインキュベーション後、１００μｌ／ウェルの上記で説明したように調製した化合物の２倍濃縮溶液を添加した。次いで、細胞を細胞インキュベータ内で保つことによって、処置剤を７２時間維持した。

７２時間後、培地をデカンテーションによって除去し、細胞をＤＰＢＳで２回洗浄し、次いで細胞を４％パラホルムアルデヒド溶液１００μｌで３０分間固定した。次いで、ｍＱ Ｈ_２Ｏ １００μｌで２回洗浄し、直ちに蒸留水中で調製した０．２５％Ｖｉｏｌｅｔ Ｃｒｙｓｔａｌ溶液５０μｌを添加し、室温にて３０分間維持した。染色時間の終わりに、蒸留水で数回洗浄して過剰のＶｉｏｌｅｔ Ｃｒｙｓｔａｌを完全に除去し、次いで、プレートを３７℃のオーブンで完全に乾燥させた。

ウェルあたりの光学密度値は、Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ（商標）２多重検出マイクロプレートリーダーによって、５９０ｎｍフィルターを使用し、走査読み取りによって得られ、ウェルあたりの平均値を得た。

結果
様々な起源の原発性又は転移性ヒト癌細胞を本発明の化合物で濃度を上昇させて処置した場合、図１～１２で認められ得るように、癌細胞の増殖は有意に低減された。

さらに、化合物Ｉ_ｂは、０．２ｍＭという低濃度でも顕著な阻害能を示した。

特に、本発明の化合物の投与は、正常な非形質転換細胞の増殖に有意に影響を及ぼさなかった。この有意な毒性の欠如は、適用されたペプチドの用量（０．１ｍＭ～０．３ｍＭに及ぶ、図１３）とは無関係に維持された。

これらの結果は、非形質転換細胞におけるそれらの低い毒性及び原発性及び転移性の両方の癌細胞におけるそれらの高い増殖阻害活性を考慮すると、抗癌剤としての本発明の化合物の高い治療可能性を明確に実証している。

Claims (13)

1. 式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、又は立体異性体の混合物：
   

   

   
   
   式中、
   ｎは０～１０の整数であり、
   Ｒ_１はＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ及びＳからなる群から選択されるビラジカルであり、
   Ｒ_２は（Ｃ_３－Ｃ_１５）アルキルラジカルである。
2. ｎが１～５である、請求項１に記載の化合物。
3. ｎが２である、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
4. Ｒ_１がＣＨ_２又はＯである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ_２が（Ｃ_４－Ｃ_９）アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ_２が（Ｃ_５）アルキルである、請求項１から５のいずれかに一項に記載の化合物。
7. ｎが２であり；
   Ｒ_１がＣＨ_２であり；及び
   Ｒ_２が（Ｃ_５）アルキルである、
   請求項１から６のいずれかに一項に記載の化合物。
8. 請求項１～７のいずれかに記載の化合物の治療有効量と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体とを含む、医薬組成物。
9. 医薬品として使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の医薬組成物。
10. 新生物性疾患の処置又は予防に使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の医薬組成物。
11. 前記新生物性疾患が、膵臓癌、黒色腫、結腸癌、胃癌及び肺癌からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
12. 前記新生物性疾患が膵臓癌である、請求項１１に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
13. ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物とのエステル化反応に供することと、
    ｂ）前記（ａ）から得られた化合物を脱保護することと、
    を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法：
    

    

    
    
    式中、
    ｎが０～１０の整数である；
    Ｒ_１がＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ及びＳからなる群から選択されるビラジカルである；
    Ｒ_２が（Ｃ_３－Ｃ_１５）アルキルラジカルである；
    ＰＧがヒドロキシル保護基である。

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