JP2023541586A - Mct-1に結合する封入された薬剤 - Google Patents
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Abstract
本開示は、少なくとも一のシクロデキストリンおよび少なくとも一の細胞傷害性受容体結合小分子が含まれる組成物を提供する。また、前記組成物を含むキットも、開示される。本開示の組成物は、少なくとも一の種類のガンを患う対象に投与することができる。【選択図】図3A
Description
この出願は、2020年9月8日付け出願の米国出願第63/075,758号に対して優先権を主張し、その内容は、参照によりここに組み込まれる。
(政府支援情報)
本発明は、the National Institutes of Health(米国国立衛生研究所)から与えられた認可CA062924および5R25NS065729の下で政府支援を受けて行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、the National Institutes of Health(米国国立衛生研究所)から与えられた認可CA062924および5R25NS065729の下で政府支援を受けて行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本開示は、少なくとも一のシクロデキストリンおよび少なくとも一の細胞傷害性受容体結合小分子を含む組成物および前記組成物を含むキットに関する。本開示の組成物は、少なくとも一の種類のガンを患う対象に投与することができる。
腫瘍は、ガンおよび宿主細胞を含む代謝的な実体物である。それらの代謝活動は、栄養素へのアクセス、生物学的活動、および時空間的な局在性に依存する。Payen et al.,(パイヤンら)、Molecular Metabolism(モレキュラー・メタボリズム)、33:48-66(2020)。体におけるほとんどの細胞は、酸化的であり、およびグルコースをCO2に十分に酸化するが、低酸素に曝露された細胞および増殖中の細胞は、嫌気的および好気的解糖として知られるプロセスにおいて優先的にグルコースをラクタートに変換する。Id(同上文献).これらの代謝表現型は、腫瘍生物学の中核をなす。固形腫瘍では、低酸素への適応および細胞増殖に関係する解糖系スイッチは、異なるメカニズムを介して作動する。Id.実際、腫瘍全体レベルにて、高い解糖速度に関係するグルコースからラクタートへの増加した変換は、ミリモル濃度の乳酸を生成し、それが細胞外コンパートメントに放出される。Id.乳酸は、親水性であり、および弱酸であるため、膜を横切るその輸送は、モノカルボキシラート輸送体(monocarboxylate transporter)(MCT)ファミリーに属する輸送体を必要とする。
MCTsは、遺伝子の溶質輸送体(solute carrier)16(SLC16)ファミリーによってコードされる。目下、MCT-1/SLC16A1、MCT-2/SLC16A7、MCT-3/SLC16A8、およびMCT-4/SLC16A3を含め、14のファミリーのメンバーが存在する。構造的には、それらは、12の膜貫通(TM)ヘリックス、細胞内のN-およびC-末端ならびにTM6およびTM7間の大きなサイトゾルループを含む。Id.
MCTsは、ピルバート、L-ラクタート、ケトン体のアセト-アセタートおよびD-b-ヒドロキシブチラート、および短鎖脂肪酸のプロピオナートおよびブチラートを含め、共通の基質をシェアするが、それらは、それらの相対的な親和性によって異なっている。MCT-2/SLC16A7は、モノカルボキシラートに対する最も高い親和性を有する輸送体であり、次いでMCT-1/SLC16A1、MCT-3/SLC16A8(それは、MCT-1と同等のラクタートについての親和性を有し)、およびMCT-4/SLC16A3であり、ラクタートについての低い親和性を有する)が続く。Id.ラクタートは、MCTsの唯一の基質ではないが、それは、文献上最も特徴的であり、およびインビボでは最も豊富であり、特に腫瘍において、そこでそれは、最大40mMまでの濃度に達する。Id.
MCT-1、MCT-2、およびMCT-4の発現は、ガン細胞系およびペイシェントからの複数の腫瘍型において広範に特徴付けられた。正常から腫瘍までの上皮への腫瘍進行中のMCT-1、MCT-2、およびMCT-4のアップレギュレーションも、また、ヒトサンプルにおいて繰り返し観察された。Id.実際、多くのガンにおいて観察されるMCT-1の発現のアップレギュレーションは、ガン処理のためにこのタンパク質を標的とすることにおいて興味をもたれた。今までに、SR13800およびAZD3965を含め、実験的なガンモデルにおいて有望な活性を有すると思われるMCT-1のいくつかのインヒビターが報告された。しかしながら、前臨床データは、限られた有効性を示すにすぎず、および予備的な臨床試験の結果は、薬物に関連した副作用の可能性を報告した。したがって、当該技術分野において、安全で、および効果的である、MCT-1を標的とする(例は、それに結合する)代替的なガン処理が必要である。
一の態様において、本開示は、少なくとも一のシクロデキストリン、例えば、β-シクロデキストリンなどのようなもの、および少なくとも一の細胞傷害性受容体結合小分子を含む組成物を提供し、そこでβ-シクロデキストリンは細胞傷害性受容体結合小分子を封入する。
いくらかの態様において、組成物におけるシクロデキストリンの少なくとも一のα-D-グルコピラノシド単位は、負の電荷をもたらすイオン化可能な化学基で置換された少なくとも一のヒドロキシル化学基を有し、およびそこでシクロデキストリンは、少なくとも一の細胞傷害性受容体結合小分子を封入する。別の態様において、シクロデキストリンの少なくとも一のα-D-グルコピラノシド単位の少なくとも一のC2、C3、およびC6ヒドロキシル化学基は、イオン化可能な化学基により置換される。他の態様において、シクロデキストリンの少なくとも一のα-D-グルコピラノシド単位は、シクロデキストリンの二、三、四、五、六、七、八、およびすべてのα-D-グルコピラノシド単位からなる群より選ばれる。組成物における更なる態様では、イオン化可能な化学基は、(i)すべての置換位置にて同じであり;および/または(ii)弱塩基性官能基もしくは弱酸性官能基である。更なる態様において、弱塩基性または弱酸性官能基は、アミノ、エチレンジアミノ、ジメチルエチレンジアミノ、ジメチルアニリノ、ジメチルナフチルアミノ、サクシニル、カルボキシル、スルホニル、およびスルファート官能基からなる群より選ばれる。
さらなる態様において、上記組成物は、液状または固形の製薬調剤物であることができる。
さらに他の態様において、シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンであるとき、β-シクロデキストリンは、6'修飾β-シクロデキストリン、6'モノ-サクシニルβ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、およびサクシニル-β-シクロデキストリンからなる群より選ばれる。
さらに他の態様では、組成物において使用される細胞傷害性受容体結合小分子は、ハロアセタート、ハロピルバート、ハロラクタート、ハロプロピオナートまたはハロブチラートまたはそれらの組合せである。
さらにさらなる態様において、上記組成物は、全身投与のために調剤される。
別の態様において、本開示は、上記組成物および使用のための指示を含むキットを提供する。
さらに別の態様において、本開示は、ガンを有する対象を処理する方法を提供する。本方法は、治療上有効な量の上記組成物が対象に施されることを含む。この方法において、組成物は、全身的に投与(例えば、経口で、静脈内に、髄腔内、腹腔内に、皮下に、および筋肉内投与によってのようなもの)されることができる。
上記方法は、少なくとも一の追加の抗ガン療法を施すステップをさらに含むことができる。この追加の抗ガン療法は、同時にまたは逐次的に、上記組成物が投与される前または後に施すことができる。
いくらかの態様において、本方法は、MCT-1を発現するガンについて対象が処理されることを含む。他の態様において、ガンは、肝臓ガン、膵臓ガン、胆管ガン、結腸直腸ガン、中皮腫、白血病、胚細胞腫瘍、神経膠腫、肺ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、頭頸部ガン、メラノーマ、胃ガン、骨ガン、腎臓ガン、膀胱ガン、および乳ガンからなる群より選ばれる。
いくらかの態様において、ガンが乳ガンであるとき、乳ガンは、トリプルネガティブ乳ガンである。
さらに他の態様では、処理される対象は、哺乳動物、例えば、ヒトなどのようなものである。
さらなる態様において、本開示は、シクロデキストリン(例えば、β-シクロデキストリンなどのようなもの)において封入された少なくとも一の薬剤を含む組成物の安定性を評価するための方法を提供する。具体的には、本方法は、次のステップを含む:
a.少なくとも一のシクロデキストリン(例えば、β-シクロデキストリンなどのようなもの)および少なくとも一の薬剤を提供することであり、そこで少なくとも一の薬剤は、少なくとも一のシクロデキストリン封入薬剤組成物を提供するために、少なくとも一のシクロデキストリンにおいて封入されていること;
b.細胞傷害性アッセイを使用して3-ブロモピルバート(3BP)の存在または不存在について組成物を評価すること;および
c.組成物の安定性を定めること。
上記方法における一の態様において、細胞傷害性アッセイを実行するのに先立ち、組成物は、血清において少なくとも30分間インキュベーションされる。
上記方法における別の態様では、薬剤は、少なくとも一の細胞傷害性受容体結合小分子である。
本開示の他の態様および実施態様は、以下の詳細な説明および添付の図に照らして明らかになるであろう。
(詳細な説明)
この節およびここでの開示全体で使用される節の見出しは、単に系統化した目的のためであり、および制限することを意図しない。
この節およびここでの開示全体で使用される節の見出しは、単に系統化した目的のためであり、および制限することを意図しない。
(1.定義)
用語「comprise(s)(含む、構成要素として持つ)((s)は一般動詞の第三人称・単数・現在形を示す)」、「include(s)(含む、全体の一部・成分として含む)」、「having(もつこと、有すること)」、「has(もつ、有する)」、「can(することができる)」、「contain(s)(含む、一定の枠内に含む)」、およびそれらの変形は、ここで使用するように、追加の行為または構造の可能性を排除しないオープンエンドの移行句、用語、または単語であると意図される。単数形「a(ある)」、「and(および)」、および「the(その)」は、文脈が明らかに別なふうに指図しない限り、複数の参照を含む。本開示はまた、他の実施態様が、明示的に記載されているか、またはそうでないかにかかわらず、ここで提示された実施態様または要素を「comprising(含むこと)」、「consisting of(からなること)」、および「consisting essentially of(から本質的になること)」を企図する。
用語「comprise(s)(含む、構成要素として持つ)((s)は一般動詞の第三人称・単数・現在形を示す)」、「include(s)(含む、全体の一部・成分として含む)」、「having(もつこと、有すること)」、「has(もつ、有する)」、「can(することができる)」、「contain(s)(含む、一定の枠内に含む)」、およびそれらの変形は、ここで使用するように、追加の行為または構造の可能性を排除しないオープンエンドの移行句、用語、または単語であると意図される。単数形「a(ある)」、「and(および)」、および「the(その)」は、文脈が明らかに別なふうに指図しない限り、複数の参照を含む。本開示はまた、他の実施態様が、明示的に記載されているか、またはそうでないかにかかわらず、ここで提示された実施態様または要素を「comprising(含むこと)」、「consisting of(からなること)」、および「consisting essentially of(から本質的になること)」を企図する。
ここにおける数値範囲の復唱については、同じ程度の精度を有するその間に介在する各数値が明示的に企図される。例えば、6-9の範囲については、6および9に加えて7および8の数字が企図され、および6.0-7.0の範囲については、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、および7.0の数が明示的に企図される。
用語「投与すること」は、対象に製薬上の薬剤または組成物を提供することを意味し、および制限されないが、医療専門家によって投与すること、および自己投与が含まれる。
用語「3-ブロモピルバート」または「3-BP」は、3-ブロモピルバート、3-ブロモピルバートの類似物および誘導体、3-ブロモピルバートのプロドラッグ、3-ブロモピルバートの代謝物およびそれらの塩に言及する。
用語「ガン」は、制限されないが、固形腫瘍および血液由来腫瘍(blood borne tumor)を含む。用語ガンは、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液および脈管の疾患を含む。用語「ガン」は、原発性ガンおよび転移性ガンをさらに包含する。
「細胞傷害性受容体結合小分子(cytotoxic receptor binding small-molecule)」という用語は、MCT-1に結合し、および細胞に入ると細胞傷害性をもたらす、1kDa未満の分子量を有する任意の分子に言及する。細胞傷害性受容体結合小分子の例には、ハロアセタート、ハロピルバート、ハロラクタート、ハロプロピオナートまたはハロブチラートおよびそれらの組合せが含まれる。
用語「抑制する(inhibit)」または「抑制する(inhibits)」は、疾患、障害、または状態、生物学的経路の活性、または生物学的活性、例えば、固形悪性腫瘍の成長などのようなものの発達または進行を未処理のコントロール対象、細胞、生物学的経路、または生物学的活性と比較して、あるいはまた、対象が処理される前の対象において、標的、例えば、固形悪性腫瘍の成長などのようなものと比較して、例は、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、またはさらには100%によって減少、抑圧、減衰、停止、または安定化することを意味する。「減少」という用語によって、ガンの疾患、障害、または状態の症状を抑制、抑圧、減衰、停止、または安定化することが意味される。排除されないが、疾患、障害または状態を処理することは、疾患、障害、状態またはそれに関連する症状が完全に除去されることを必要としないことが認められるであろう。
用語「モノカルボキシラート輸送体1」または「MCT-1」は、ラクタート(ならびにピルバートおよびケトン体)の細胞の内および外でのプロトン連結二方向移動(proton-linked bi-directional movement)を媒介するモノカルボキシラート輸送体(MCT)膜貫通タンパク質ファミリーに属するタンパク質に言及する(それはMCT-1だけでなくMCT-2、MCT-3およびMCT-4をも含む)。MCT-1は、遺伝子SLC16A1(1p13.2)によってコードされ、およびよく特徴付けられた。MCT-1の発現は、人体のほぼすべての組織を通して見られるが、最も顕著な例外は内分泌の膵臓ベータ細胞である。細胞局在に関して、MCT-1は、細胞膜、ならびに核、サルコレマル(sarcolemmal、筋鞘の)およびミトコンドリア膜に主に局在することが知られている。加えて、MCT-1は、胸部、結腸直腸(大腸)、膵臓および胆管細胞ガンを含めて、複数のガンにおいて過剰発現することが知られる。
用語「調節」は、応答のアップレギュレーション(即ち、活性化または刺激)、ダウンレギュレーション(即ち、抑制または抑圧)、またはその二つを組み合わせて、もしくは別個に言及する。
ここで使用するように、用語「非経口投与」および「非経口的に投与する」は、経腸および局所投与以外の投与の様式、通常は注射によるものを意味し、および制限を伴わずに、静脈内、くも膜下腔内(intrathecal)、筋肉内、動脈内、髄腔内(intrathecal)、嚢内(intracapsular)、眼窩内、眼内、心内、皮内、腹腔内、経気管、表皮下(subcuticular)、関節内、嚢下、くも膜下(subarachnoid)、脊髄内および胸骨内(intrasternal)注射および注入が含まれる。
用語「製薬上受入れ可能な」は、それらの化合物、材料、組成物、および/または剤形に言及するために、ここにおいて採用し、それらは健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、人間および動物の組織との接触での使用に適する。
ここで使用するように、用語「製薬上受入れ可能な担体」は、対象化合物をある器官、または体の一部分から別の器官、または体の一部分へ運ぶこと、または輸送することに関与する製薬上受入れ可能な材料、組成物またはビヒクル、例えば、液状または固形の充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料などのようなものを意味する。各担体は、調剤物の他の原料と適合し、およびペイシェント(人間で言う患者のこと)に害を与えないという意味で、「受入れ可能な」ものでなければならない。製薬上受入れ可能な担体として機能することができる材料のいくらかの例には、以下のものが含まれる:(1)糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどのようなもの;(2)スターチ、例えば、コーンスターチおよびポテトスターチなどのようなもの;(3)セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのようなもの;(4)粉末化トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなどのようなもの;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などのようなもの;(10)グリコール類、例えば、プロピレングリコールなどのようなもの;(11)ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのようなもの;(12)エステル類、例えば、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのようなもの;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなどのようなもの;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンフリー水;(17)等張セーリーン;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)pH緩衝液;(21)ポリエステル、ポリカーボナートおよび/またはポリ酸無水物;ならびに(22)製薬調剤物(pharmaceutical formulations)において採用される他の非毒性の適合物質が含まれる。
用語「製薬上受入れ可能な塩」は、化合物の比較的無毒な、無機および有機塩に言及する。
用語「防止する」、「防止すること」、「予防的処理」、およびその他同種類のものなどは、疾患、障害、または状態を有していないが、それらを発症するリスクがある、または発症しやすい対象において、疾患、障害、または状態を発症する可能性を低減することに言及する。
「対象」は、医療目的、例えば、既存の疾患、障害、状態の処理、または疾患、障害、状態の発症を予防するための予防的処理などのようなもののためのヒト対象、または医療、獣医学目的、または開発目的の動物対象を含むことができる。適した動物対象には、制限されないが、霊長類、例は、ヒト、サル(モンキー)、類人猿、ギボン、チンパンジー、オランウータン、マカクおよびその他同種類のもの;ボバイン(ウシ科の動物)、例は、キャトル、オクセン、およびその他同種類のもの;オウヴァイン(ovines、ヒツジに属するもの)、例は、ヒツジ(シープ)およびその他同種類のもの;キャプライン(caprines、ヤギに属するもの)、例は、ゴートおよびその他同種類のもの;ポーサイン(ブタに属するもの)、例は、ピッグ、ホッグ、およびその他同種類のもの;イクワイン(equines、ウマ科の動物)、例は、ウマ(ホース)、ロバ、シマウマ、およびその他同種類のもの;フェライン(felines、ネコ科の動物)で、野生ネコ(野生キャット)およびイエネコを含むもの;ケイニン(canines、イヌ科の動物)で、イヌ(ドッグ)を含むもの;ラゴウモーフ(lagomorph、ウサギ目の動物)で、ラビット、ノウサギ、およびその他同種類のものを含むもの;および齧歯動物で、マウス、ラット、モルモット、およびその他同種類のものを含むものを含めて、哺乳動物が含まれる。動物は、トランスジェニック動物であり得る。いくらかの実施態様では、対象は、ヒトであり、制限されないが、胎児、新生児、乳児、幼年(juvenile)、および成人の対象が含まれる。さらに、「対象」は、疾患、障害、または状態に罹患しているか、または罹患していることが疑われるペイシェントを含むことができる。このように、ここでは、用語「対象」および「ペイシェント」は互換的に使用される。対象には、また、動物疾患モデル(例は、実験に使用されるラットまたはマウス、およびその他同種類のもの)が含まれる。
用語「有することが疑われる対象」は、疾患または状態の一またはそれよりも多くの臨床指標を見せる対象を意味する。一定の実施態様では、疾患または状態は、ガンである。一定の態様では、ガンは、MCT-1を発現するガンである。他の態様において、ガンは、白血病、肝臓ガン、膵臓ガン、胆管ガン、結腸直腸ガン、中皮腫、胚細胞腫瘍、神経膠腫、肺ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、頭頸部ガン、メラノーマ、胃ガン、骨ガン、腎臓ガン、膀胱ガン、および乳ガンである。いくらかの態様において、ガンが乳ガンであるとき、ガンは、トリプルネガティブ乳ガンである。
用語「その必要がある対象」は、療法または処理の必要があるものとして識別された対象を意味する。
用語「全身投与」、「全身的に投与する」、「末梢投与」および「末梢的に投与する」は、中枢神経系への直接投与以外の化合物、薬剤または他の物質の投与、例えば、皮下投与で、それがペイシェントのシステムに入り、およびそのように、代謝および他の同様のプロセスの対象となるようなものを意味する。
用語「治療剤」または「製薬上の薬剤」は、宿主に対して望ましい生物学的効果を有する能力がある薬剤に言及する。化学療法剤および遺伝毒性の薬剤は、それぞれ、生物学的とは対照的に起源において化学的であること、または特定の作用機序によって治療効果を引き起こすことが一般的に知られる治療剤の例である。生物学的起源の治療剤の例には、成長因子、ホルモン、およびサイトカインが含まれる。様々な治療剤が当該技術分野において知られており、およびそれらの効果によって識別し得る。一定の治療剤は、赤血球の増殖および分化を調節する能力がある。例には、化学療法的なヌクレオチド、薬物、ホルモン、非特異的(例は、非抗体(non-antibody))タンパク質、オリゴヌクレオチド(例は、標的核酸配列(例は、mRNA配列)に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチド)、ペプチド、およびペプチド模倣物質が含まれる。
用語「治療効果」は、動物、特に哺乳動物、およびより一層詳細には、ヒトにおいて、薬理活性物質によって引き起こされる、局所的または全身的な効果に言及する。このように、用語は、疾患の診断、治癒、緩和、処理もしくは予防において、または動物もしくはヒトにおいて望ましい身体的もしくは精神的発達および状態の増強において使用することを意図した任意の物質を意味する。句「治療上有効な量」は、任意の処理に適用可能な合理的な利益/リスク比にていくらかの望ましい局所的または全身的な効果を生成する、そのような物質のその量を意味する。一定の実施態様において、化合物の治療上有効な量は、その治療指数、溶解度、およびその他同種類のものに依存する。例えば、本開示の方法によって発見された一定の化合物は、そのような処理に適用可能な妥当な利益/リスク比を生成するのに十分な量で投与され得る。
ここで使用されるように、用語「治療上有効な量」および「有効量」は、動物における細胞の少なくともサブ集団において、任意の医学的処理に適用可能な妥当な利益/リスク比にていくらかの望ましい治療効果を生成するために有効な本開示の化合物、化合物を含む材料、または組成物のその量を意味する。
対象において疾患を「処理すること」または疾患を有する対象を「処理すること」という用語は、疾患の少なくとも一の症状が減少するか、または悪化が防止されるように、対象に対して製薬上の処理、例は、薬物の投与を受けさせることに言及する。
用語「腫瘍」、「固形悪性腫瘍」、または「新生物」は、細胞の異常な、または調節されていない増殖によって形成される病変に言及する。なるべくなら、腫瘍は悪性、例えば、ガンによって形成されるようなものである。
(2.シクロデキストリン)
用語「シクロデキストリン」は、トロイダル位相構造(toroidal topological structure)を有するC1-C4結合によって一緒に連結された5またはそれよりも多くのα-D-グルコピラノシド単位から構成される環状オリゴ糖のファミリーに言及し、そこでトロイドのより一層大きな開口部およびより一層小さな開口部は、α-D-グルコピラノシド単位の一定のヒドロキシル基を周囲の環境(例は、溶媒)に曝露する。用語「不活性シクロデキストリン」は、基本式C6H12O6およびグルコース構造を有するα-D-グルコピラノシド単位を含むシクロデキストリンで、任意の追加の化学置換がないもの(例は、6個のグルコースモノマーを有するα-シクロデキストリン、7個のグルコースモノマーを有するβ-シクロデキストリン、および8個のグルコースモノマーを有するγ-シクロデキストリン)である。用語「シクロデキストリン内相(cyclodextrin internal phase)」は、シクロデキストリン構造のトロイドトポロジー内に囲まれた(即ち、それによって封入された)相対的に親水性の低い領域に言及する。用語「シクロデキストリン外相(cyclodextrin external phase)」は、シクロデキストリン構造のトロイドトポロジーによって囲まれていない領域に言及し、および例えば、インビボでの、またはそれ自体が細胞傷害性受容体結合小分子/シクロデキストリン複合体を封入する構造の内相への全身投与の間に存在する水性環境を含むことができる。シクロデキストリンは、疎水性組成物を可溶化するのに有用である(例えば、Albers(アルバース)およびMuller(ミュラー)(1995) Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Syst.(クリティカル・レビューズ・イン・セラピューティック・ドラッグ・キャリア・システムズ)12:311-337;Zhang(チャン)およびMa(マー)(2013) Adv. Drug Delivery Rev.(アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビューズ)65:1215-1233;Laza-Knoerr(ラザ-クノール)ら(2010) J. Drug Targ.(ジャーナル・オブ・ドラッグ・ターゲティング)18:645-656;Challa(チャラ)ら(2005) AAPS PharmSci. Tech. 6:E329-357;Uekama(ウエカマ)ら(1998) Chem. Rev.(ケミカル・レビューズ)98:2045-2076;Szejtli(セジトリ)(1998) Chem.Rev. 98:1743-1754;Stella(ステラ)およびHe(ヒー)(2008) Toxicol. Pathol.(トキシコロジック・パソロジー)36:30-42;Rajewski(ラジェフスキー)およびStella (1996) J. Pharm. Sci.(ジャーナル・オブ・ファーマスーティカル・サイエンシーズ)85:1142-1169;Thompson(トムソン)(1997) Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Sys. 14:1-104;およびIrie(アイリー)およびUekama (1997) J. Pharm. Sci.86:147-162参照)。シクロデキストリン内相内に位置する任意の物質は、「封入」されると言われる。
用語「シクロデキストリン」は、トロイダル位相構造(toroidal topological structure)を有するC1-C4結合によって一緒に連結された5またはそれよりも多くのα-D-グルコピラノシド単位から構成される環状オリゴ糖のファミリーに言及し、そこでトロイドのより一層大きな開口部およびより一層小さな開口部は、α-D-グルコピラノシド単位の一定のヒドロキシル基を周囲の環境(例は、溶媒)に曝露する。用語「不活性シクロデキストリン」は、基本式C6H12O6およびグルコース構造を有するα-D-グルコピラノシド単位を含むシクロデキストリンで、任意の追加の化学置換がないもの(例は、6個のグルコースモノマーを有するα-シクロデキストリン、7個のグルコースモノマーを有するβ-シクロデキストリン、および8個のグルコースモノマーを有するγ-シクロデキストリン)である。用語「シクロデキストリン内相(cyclodextrin internal phase)」は、シクロデキストリン構造のトロイドトポロジー内に囲まれた(即ち、それによって封入された)相対的に親水性の低い領域に言及する。用語「シクロデキストリン外相(cyclodextrin external phase)」は、シクロデキストリン構造のトロイドトポロジーによって囲まれていない領域に言及し、および例えば、インビボでの、またはそれ自体が細胞傷害性受容体結合小分子/シクロデキストリン複合体を封入する構造の内相への全身投与の間に存在する水性環境を含むことができる。シクロデキストリンは、疎水性組成物を可溶化するのに有用である(例えば、Albers(アルバース)およびMuller(ミュラー)(1995) Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Syst.(クリティカル・レビューズ・イン・セラピューティック・ドラッグ・キャリア・システムズ)12:311-337;Zhang(チャン)およびMa(マー)(2013) Adv. Drug Delivery Rev.(アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビューズ)65:1215-1233;Laza-Knoerr(ラザ-クノール)ら(2010) J. Drug Targ.(ジャーナル・オブ・ドラッグ・ターゲティング)18:645-656;Challa(チャラ)ら(2005) AAPS PharmSci. Tech. 6:E329-357;Uekama(ウエカマ)ら(1998) Chem. Rev.(ケミカル・レビューズ)98:2045-2076;Szejtli(セジトリ)(1998) Chem.Rev. 98:1743-1754;Stella(ステラ)およびHe(ヒー)(2008) Toxicol. Pathol.(トキシコロジック・パソロジー)36:30-42;Rajewski(ラジェフスキー)およびStella (1996) J. Pharm. Sci.(ジャーナル・オブ・ファーマスーティカル・サイエンシーズ)85:1142-1169;Thompson(トムソン)(1997) Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Sys. 14:1-104;およびIrie(アイリー)およびUekama (1997) J. Pharm. Sci.86:147-162参照)。シクロデキストリン内相内に位置する任意の物質は、「封入」されると言われる。
ここで使用されるように、シクロデキストリンは、シクロデキストリンが一またはそれよりも多く(一以上とも言う)の細胞傷害性受容体結合小分子を封入できる限り、本開示にしたがって有用である。いくらかの実施態様において、シクロデキストリンは、細胞傷害性受容体結合小分子の安定化を強化するために、イオン化可能な(例は、弱塩基性および/または弱酸性の)官能基をさらにもつ。細胞傷害性受容体結合小分子の安定性を保護することによって、細胞傷害性受容体結合小分子/シクロデキストリン複合体が、光安定性、貯蔵寿命安定性、熱安定性、分子内環化に対する安定性、酸加水分解に対する安定性、一般的な分解に対する安定性、およびその他同種類のものなどによって見られるように、シクロデキストリンと複合体になっていない細胞傷害性受容体結合小分子の安定性と比較すると、細胞傷害性受容体結合小分子をより一層安定なものにすることを意味する。
望ましい治療剤を封入するために、シクロデキストリンは、望ましい治療剤の特徴およびそこに効率的で、および高濃度の負荷を与えるためのパラメータに従って選定および/または化学的に修飾されることができる。治療剤、例えば、細胞傷害性受容体結合小分子などのようなものの負荷を容易にするために、例えば、シクロデキストリン自体が水において高い溶解性を有することが好ましい。いくらかの実施態様において、シクロデキストリンの水溶性は、少なくとも10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mLまたはそれよりも高い。そのような高められた水溶性を達成するための方法は、当該技術分野において、よく知られている。
いくらかの実施態様では、治療剤との大きな会合定数が好ましく、および治療剤のサイズに基づいてシクロデキストリンにおけるグルコース単位の数を選ぶことによって得ることができる(例えば、AlbersおよびMuller (1995) Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Syst. 12:311-337;StellaおよびHe (2008) Toxicol. Pathol. 36:30-42;およびRajewskiおよびStella (1996) J. Pharm. Sci. 85:1142-1169参照)。結果として、シクロデキストリン存在下での治療剤の溶解度(名目上の溶解度)をさらに向上させることができる。例えば、シクロデキストリンと治療剤との会合定数は、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000、またはそれらよりも高いことができる。
シクロデキストリンヒドロキシル基(例は、不活性シクロデキストリンのトロイドの上部および下部隆起(ridges)に並ぶもの)との反応によって形成される誘導体は、容易に調製でき、および親(不活性)シクロデキストリンの物理化学的特性を修飾する手段を与える。いくらかの実施態様において、不活性シクロデキストリン分子または細胞傷害性受容体結合小分子と複合化していないシクロデキストリン分子の物理化学的特性は、細胞傷害性受容体結合小分子と複合化したシクロデキストリン分子の特性と異なる。したがって、シクロデキストリンと複合化した細胞傷害性受容体結合小分子は、溶解度、化学反応性、UV/VIS吸光度、薬物滞留性、化学的安定性、およびその他同種類のものなどにおける変化を観察することによって特徴付けることができる。例えば、修飾ヒドロキシル基、例えば、シクロデキストリン内相から離れる方向を向いている基などのようなものが、治療剤、例えば、修飾シクロデキストリン内での難溶性または疎水性薬剤などのようなものの負荷およびその安定化を促進するために、イオン化可能な化学基によりここで置換することができると決定されている。一実施態様では、イオン化可能な化学基で置換された少なくとも一のヒドロキシル基を有する修飾シクロデキストリンは、一定の溶媒(例は、pH)条件下で荷電モイエティをもたらす。用語「荷電シクロデキストリン」は、荷電モイエティで置換されたそのヒドロキシル基を一以上有し、およびそのモイエティが電荷をもつ、シクロデキストリンに言及する。そのようなモイエティは、それ自体が荷電基であることができ、またはそれは一以上の荷電モイエティで置換された有機モイエティ(例は、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルキルエーテルモイエティ)を含むことができる。
一実施態様では、「イオン化可能」または「荷電」モイエティは、弱くイオン化可能である。弱くイオン化可能なモイエティは、弱塩基性または弱酸性のいずれかでもあるものである。弱塩基性官能基(X)は、CH3-Xに従って、約6.0-9.0、6.5-8.5、7.0-8.0、7.5-8.0の間、およびその間の任意の範囲を包括するpKaを有する。同様に、弱酸性官能基(Y)は、CH3-Yに従って、約3.0-7.0、4.0-6.5、4.5-6.5、5.0-6.0、5.0-5.5の間、およびその間の任意の範囲を包括する対数解離定数(pKa)を有する。pKaパラメータは、物質の酸/塩基特性のよく知られた測定値であり、およびpKa測定のための方法は、当該技術分野で慣習的で、および日常的である。例えば、多くの弱酸のpKa値は、化学および薬学の参考文献に表される。例えば、IUPAC Handbook of Pharmaceutical Salts(調剤上の塩のIUPACハンドブック), ed. by P. H.Stahl and C. G Wermuth(P. H.シュタールおよびC. Gヴェルムスによって編集), Wiley(ワイリー)-VCH, 2002;CRC Handbook of Chemistry and Physics(化学および物理学のCRCハンドブック), 82nd Edition(第82版), ed. by D. R. Lide(D. R.リドによって編集), CRC Press(CRCプレス), Florida(フロリダ), 2001, p.8-44乃至8-56参照。一よりも多くのイオン化可能な基を有するシクロデキストリンは、第二の、および以降の基のpKaを有するのでそれぞれが添え字で示された(each denoted with a subscrip)。
代表的なアニオン性モイエティには、何ら制限を伴わずに、サクシニル、カルボキシラート、カルボキシメチル、スルホニル、ホスファート(phosphate)、スルホアルキルエーテル、スルファート(硫酸塩)カルボナート(炭酸塩)、チオカルボナート(thiocarbonate)、チオ炭酸塩(thiocarbonate)、リン酸塩(phosphate)、ホスホナート、スルホナート、ニトラート(硝酸塩)、およびボラート(ホウ酸塩)基が含まれる。
代表的なカチオン性モイエティには、制限を伴わずに、アミノ、グアニジン、および第四級アンモニウム基が含まれる。
別の実施態様では、修飾シクロデキストリンは、「ポリアニオン」または「ポリカチオン」である。ポリアニオンは、二単位よりも多くの正味の負のイオニックチャージャー(ionic charger)をもたらす、一よりも多くの負に帯電した基を有する修飾シクロデキストリンである。ポリカチオンは、二単位よりも多くの正味の正イオニックチャージャーをもたらす一よりも多くの正に帯電した基を有する修飾シクロデキストリンである。
別の実施態様では、修飾シクロデキストリンは、「荷電性両親媒性化合物(chargeable amphiphile)」である。「荷電性」によって、両親媒性化合物がpH4よりpH8または8.5までの範囲におけるpKを有することを意味する。したがって、荷電性両親媒性化合物は、弱酸または塩基であり得る。ここにおいて「両性(amphoteric)」によって、アニオン性およびカチオン性の両方の性質のイオン化可能な基を有する修飾シクロデキストリンが意味され、そこで:1)カチオン性両親媒性物質およびアニオン性両親媒性物質の少なくとも一つ、および任意に両方が荷電性であり、4および8より8.5までの間のpKと共に少なくとも一の荷電基を有し、2)カチオン性電荷は、pH4にて優勢であり、および3)アニオン性電荷は、pH8より8.5までにて優勢である。
いくらかの実施態様では、「イオン化可能」または「荷電」シクロデキストリンは、全体として、多価イオン性、両親媒性、または別なふうのいずれであっても、弱くイオン化可能である(即ち、約4.0-8.5、4.5-8.0、5.0-7.5、5.5-7.0、6.0-6.5、およびその間を包括する任意の範囲のpKa1を有する)。
シクロデキストリンの任意のもの、いくらか、またはすべてのα-D-グルコピラノシド単位のヒドロキシル基は、ここに記載するようにイオン化可能な化学基に修飾することができる。各シクロデキストリンのヒドロキシル基は、化学反応性において異なるので、修飾モイエティとの反応は、位置および光学異性体の非晶質混合物を生成することができる。あるいはまた、一定の化学的性質は、あらかじめ修飾されたα-D-グルコピラノシド単位を反応させて、均一な生成物を形成することを可能にさせることができる。
発生する集合的な置換(aggregate substitution)は、置換度と呼ばれる用語によって説明される。例えば、置換度が七の6-エチレンジアミノ-β-シクロデキストリンは、6-エチレンジアミノ-β-シクロデキストリン分子あたりのエチレンジアミノ基の平均数が7である6-エチレンジアミノ-β-シクロデキストリンの異性体の分布から構成されるであろう。置換の程度は、質量分析法または核磁気共鳴分光法によって測定することができる。理論的には、α-シクロデキストリンについては18、3については21、およびγ-シクロデキストリンについては24が最大置換度であるが、しかしながら、置換基自体がヒドロキシル基を有し、追加的ヒドロキシル基アルキル化について可能性が存在する。置換の程度は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、またはそれらより多いことができ、および完全置換を包含することができる。
別のパラメータは、与えられたヒドロキシル置換の立体化学的位置である。一実施態様では、シクロデキストリン内部から離れる方向に向く少なくとも一のヒドロキシルは、イオン化可能な化学基で置換される。例えば、少なくとも一のα-D-グルコピラノシド単位のC2、C3、C6、C2およびC3、C3およびC6、ならびにC2-C3-C6のヒドロキシルの三つすべてが、イオン化可能な化学基で置換される。そのような炭素位置は、当該技術分野において、よく知られている。例えば、各α-D-グルコピラノシド単位のCH2OHモイエティは、C6炭素を代表する。ヒドロキシルの任意のそのような組合せは、同様に、修飾シクロデキストリンにおいて、ならびにここに記載の任意の程度の置換と組み合わせて少なくとも二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、最大ですべてのα-D-グルコピラノシド単位と組み合わせることができる。
(3.細胞傷害性受容体結合小分子)
ここで使用されるように、用語「細胞傷害性受容体結合小分子」は、MCT-1に結合し、および細胞に入る際に細胞傷害性をもたらす1kDa未満の分子量を有する任意の分子に言及する。1kDa未満の分子量を有し、およびMCT-1に結合する分子が細胞に入ると細胞傷害性をもたらすかどうかを識別するための方法は、当該技術分野で、よく知られている。例えば、ALT-R CRISPR(ALT-Rクリスパー)システムは、SLC16A1で、細胞系においてその高レベルを発現する受容体タンパク質MCT-1をコードする役割を担う遺伝子であるものをノックアウトするために使用することができ、当該技術分野で知られている日常的技術が使用され、対応するクローンが生成し、それは、任意のMCT-1タンパク質を発現せず、および従って、受容体がノックアウトされ、およびクローンは、MCT-1機能を欠く。これらのペアの同質遺伝子細胞系を使用して、小分子のライブラリーに対して薬物スクリーニングを実行することができる。より一層具体的には、各親/MCT-1ノックアウト(KO)ペアを同じ濃度にて同じ薬物に曝露し、およびその系の生存率を評価することができる。次に、対応するMCT-1 KOクローンを保存しながら親細胞系の生存率を選択的に低下させるすべての薬剤は、細胞傷害性受容体結合小分子と考えられる。次に各薬剤は、有効性および毒性について確立されたモデルにおいてインビボでテストする前に、インビトロでの治療濃度域(therapeutic window)を評価するために複数回投与(multiple doses)にてさらに見積もることができる。
ここで使用されるように、用語「細胞傷害性受容体結合小分子」は、MCT-1に結合し、および細胞に入る際に細胞傷害性をもたらす1kDa未満の分子量を有する任意の分子に言及する。1kDa未満の分子量を有し、およびMCT-1に結合する分子が細胞に入ると細胞傷害性をもたらすかどうかを識別するための方法は、当該技術分野で、よく知られている。例えば、ALT-R CRISPR(ALT-Rクリスパー)システムは、SLC16A1で、細胞系においてその高レベルを発現する受容体タンパク質MCT-1をコードする役割を担う遺伝子であるものをノックアウトするために使用することができ、当該技術分野で知られている日常的技術が使用され、対応するクローンが生成し、それは、任意のMCT-1タンパク質を発現せず、および従って、受容体がノックアウトされ、およびクローンは、MCT-1機能を欠く。これらのペアの同質遺伝子細胞系を使用して、小分子のライブラリーに対して薬物スクリーニングを実行することができる。より一層具体的には、各親/MCT-1ノックアウト(KO)ペアを同じ濃度にて同じ薬物に曝露し、およびその系の生存率を評価することができる。次に、対応するMCT-1 KOクローンを保存しながら親細胞系の生存率を選択的に低下させるすべての薬剤は、細胞傷害性受容体結合小分子と考えられる。次に各薬剤は、有効性および毒性について確立されたモデルにおいてインビボでテストする前に、インビトロでの治療濃度域(therapeutic window)を評価するために複数回投与(multiple doses)にてさらに見積もることができる。
細胞傷害性受容体結合小分子の例には、ハロアセテート(ハロ酢酸)、ハロピルバート(halopyruvate、ハロピルビン酸)、ハロラクタート(ハロ乳酸)、ハロプロピオナート(ハロプロピオン酸)またはハロブチラート(ハロ酪酸)およびそれらの組合せが含まれる。
(4.シクロデキストリン/細胞傷害性受容体結合小分子組成物)
本開示は、不活性シクロデキストリンおよび/または修飾シクロデキストリン内に封入された上記の少なくとも一の細胞傷害性受容体結合小分子を含む製薬組成物(pharmaceutical compositions)を提供する。そのような複合体は、ここで、シクロデキストリン/細胞傷害性受容体結合小分子組成物と称される。細胞傷害性受容体結合小分子対シクロデキストリンの比率は、一のインヒビター(抑制物質)分子が一のシクロデキストリン分子と複合体を形成するように、1:1であり得る。あるいはまた、比率は、2:1、3:1、4:1、5:1、またはそれらよりも高いことができる。
本開示は、不活性シクロデキストリンおよび/または修飾シクロデキストリン内に封入された上記の少なくとも一の細胞傷害性受容体結合小分子を含む製薬組成物(pharmaceutical compositions)を提供する。そのような複合体は、ここで、シクロデキストリン/細胞傷害性受容体結合小分子組成物と称される。細胞傷害性受容体結合小分子対シクロデキストリンの比率は、一のインヒビター(抑制物質)分子が一のシクロデキストリン分子と複合体を形成するように、1:1であり得る。あるいはまた、比率は、2:1、3:1、4:1、5:1、またはそれらよりも高いことができる。
一態様では、本開示は、製薬上受入れ可能な組成物を提供し、治療上有効な量のそのような一以上の上記シクロデキストリン/細胞傷害性受容体結合小分子を含み、一以上の製薬上受入れ可能な担体(添加物)/または希釈剤と一緒に調剤物化された。別の態様では、組成物は、それ自体、または製薬上受入れ可能な担体との混和物において投与することができ、および他の抗ガン療法、例えば、化学療法剤、スカベンジャー化合物、放射線療法、生物学的療法、およびその他同種類のものなどのようなものと組み合わせて投与することもできる。このように、併用療法には、組成物の逐次的、同時および個別、または共投与が含まれ、そこで投与された最初の治療効果は、その後の化合物が投与されたときに完全には消えていない。
以下で詳細に説明するように、本開示の製薬組成物は、固形または液状形態での投与用に特別に調剤物化し得、以下に適合するものが含まれる:(1)経口投与、例えば、水薬(水溶液もしくは非水溶液または懸濁物)、錠剤、例は、頬、舌下、および全身吸収を対象とするもの、ボーラス、粉体、顆粒、舌への適用のためのペースト;(2)非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、髄腔内、または硬膜外注射、例えば、滅菌溶液または懸濁物、または持続放出調剤物としてのものによる;(3)局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、または制御放出パッチまたはスプレーとして;(4)膣内または直腸内、例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして;(5)舌下に;(6)目に;(7)経皮的に;または(8)鼻に、である。
上述のように、少なくとも一の細胞傷害性受容体結合小分子またはシクロデキストリン/細胞傷害性受容体結合小分子組成物の一定の実施態様は、塩基性官能基、例えば、アミノまたはアルキルアミノなどのようなものを含み得、およびこのように、製薬上受入れ可能な酸との製薬上受入れ可能な塩の形成の能力がある。これらの塩は、投与ビヒクル(administration vehicle)または剤形製造プロセスにおいてインサイチューで、または遊離塩基形態において本開示の精製化合物を適切な有機酸または無機酸と別々に反応させ、およびその後の精製中に形成された塩を分離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、スルファート(硫酸塩)、バイスルファート(硫酸塩)、リン酸塩(phosphate)、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、ホスファート(phosphate、リン酸塩)、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩およびその他同種類のものなどが含まれる(例えば、Berge(ベルジ)ら(1977) "Pharmaceutical Salts(ファーマスーティカル・ソルツ)", J. Pharm. Sci. 66: 1-19参照)。
対象化合物の製薬上受入れ可能な塩には、化合物の慣習的な非毒性塩または第四級アンモニウム塩、例は、非毒性の有機または無機酸からのものが含まれる。例えば、そのような慣習的な非毒性塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸(sulfuric)、スルファミン酸、リン酸、硝酸、およびその他同種類のものなどのようなものから誘導されるもの;および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン、メタンスルホン、エタンジスルホン、シュウ酸、イソチオン(isothionic)、およびその他同種類のものなどから調製される塩などが含まれる。
他の場合では、本開示の細胞傷害性受容体結合小分子組成物またはシクロデキストリン/細胞傷害性受容体結合小分子組成物は、一以上の酸性官能基を含み得、およびこのように、製薬上受入れ可能な塩基と製薬上受入れ可能な塩を形成する能力がある。これらの塩は、同様に、投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスにおいてインサイチューで、またはその遊離酸形態での精製された化合物を適切な塩基、例えば、製薬上受入れ可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などのようなものと、アンモニアと、または製薬上受入れ可能な有機第一級、第二級、または第三級アミンと別々に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩およびその他同種類のものなどが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンおよびその他同種類のものなどが含まれる(例えば、Bergeら、上記参照)。
湿潤剤(Wetting agents)、乳化剤および潤滑剤、例えば、ラウリルスルファートナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのようなもの、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も、組成物において存在することができる。
製薬上受入れ可能な抗酸化剤の例には、以下が含まれる:(1)水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウムム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびその他同種類のものなど;(2)油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ-トコフェロール、およびその他同種類のものなど;および(3)金属キレート剤、例えば、くえん酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸、およびその他同種類のものなどである。
シクロデキストリン/細胞傷害性受容体結合小分子組成物調剤物には、経口、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、直腸、膣および/または非経口投与に適したものが含まれる。調剤物は、好都合には、単位剤形において提供され得、および薬学の技術においてよく知られる任意の方法によって調製され得る。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性原料の量は、処理される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性原料の量は、概して、治療効果を生じさせる化合物の量である。
一定の実施態様では、シクロデキストリン/細胞傷害性受容体結合小分子組成物の調剤物は、より一層高い安定性を可能にするため、より一層高い安定性、インビボでの異なる放出特性、特定の部位へのターゲティング、または任意の他の望ましい特性を可能にするために、他の担体を含むことができ、それは、対象または対象における標的への、複合体、例えば、制限を伴わずに、リポソーム、ミクロスフェア、ナノスフェア、ナノ粒子、泡、ミセル形成剤、例は、胆汁酸、およびポリマー担体、例は、ポリエステルおよびポリ酸無水物などのようなもののより一層効果的なデリバリーを可能にする。一定の実施態様では、前述の調剤物は、本開示の化合物を経口により生物学的に利用可能にする(In certain embodiments, an aforementioned formulation renders orally bioavailable a compound of the present disclosure)。
シクロデキストリン/細胞傷害性受容体結合小分子組成物の液状投与調剤物には、製薬上受入れ可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性原料に加えて、液状剤形は、当該技術分野において普通に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実、グラウンドナット(groundnut)、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどのようなもの、およびそれらの混合物を含み得る。
不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、また、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、着色料、芳香剤および保存剤などのようなものも含むことができる。
懸濁物は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶セルロース(microcrystalline cellulose)、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含み得る。
経口投与のために適した調剤物は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ(フレーバーベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用)、粉体、顆粒、または溶液または水性もしくは非水性液体における懸濁物として、または水中油または油中水液状エマルションとして、またはエリキシルまたはシロップとして、またはパスティール(トローチ剤など)として(不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどのようなものを使用)および/または洗口剤およびその他同種類のものなどとしての形態であり得、それぞれあらかじめ定められた量の活性原料が含まれる。本開示のシクロデキストリン/細胞傷害性受容体結合小分子組成物は、また、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。
固形剤形(例は、カプセル、錠剤、丸剤、ドラジェ(糖衣錠など)、粉体(散剤など)、顆粒剤およびその他同種類のものなど)では、活性原料は、一以上の製薬上受入れ可能な担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどのようなもの、および/または以下のいずれかと混合される:(1)充填剤または増量剤、例えば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸などのようなもの;(2)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシアなどのようなもの;(3)保湿剤(humectants)、例えば、グリセロールなどのようなもの;(4)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、一定のけい酸塩、および炭酸ナトリウムなどのようなもの;(5)溶解遅延剤(solution retarding agents)、例えば、パラフィンなどのようなもの;(6)吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物などのようなもの;(7)湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤などのようなもの;(8)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイなどのようなもの;(9)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などのようなもの;および(10)着色剤である。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、組成物は、また緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固形組成物はまた、ラクトースまたはミルクシュガー(乳糖など)、ならびに高分子量ポリエチレングリコールおよびその他同種類のものなどのような賦形剤を使用して、ソフトシェルおよびハードシェルゼラチンカプセルにおいての充填剤としても採用し得る。
錠剤は、圧縮または成形によって、随意に一以上の補助原料を用いて作製し得る。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤または分散剤を使用して調製し得る。成形錠剤は、不活性液状希釈剤により湿らせた粉体化化合物の混合物を適切な機械において成形することによって作製し得る。
錠剤、および他の固形剤形、例えば、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒剤などのようなものは、随意に、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび製薬調剤物技術においてよく知られる他のコーティングなどのようなものにより切り目を入れ(scored)、または調製し得る。それらは、また、例えば、望ましい放出プロファイル、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび/またはミクロスフェアを提供するために様々な割合においてヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、活性原料の徐放または制御放出をそこで提供するように調剤され得る。組成物は、また、急速放出、例は、凍結乾燥のために調剤され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルタ(bacteria-retaining filter)を通すろ過によって、または使用直前に滅菌水または他のいくらかの滅菌注射可能媒体において溶解することができる滅菌固形組成物の形態において殺菌剤(sterilizing agents)を組み込むことによって滅菌され得る。これらの組成物は、また、随意に不透明化剤(opacifying agents)を含み得、および活性原料(複数形)を胃腸管の一定の部分でのみ、または優先的に、随意に遅延様式において放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物(embedding compositions)の例には、重合体物質およびワックスが含まれる。活性原料は、また、適切であれば、上記の賦形剤の一以上と共に、マイクロカプセル化された形態であることができる。
直腸または膣投与のための調剤物は、坐剤として存在し得、それは、本開示の一以上の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチラートを含む一以上の非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製し得、およびそれは、室温では固形であるが、体温では液状であり、従って直腸または膣腔において溶け、および活性化合物を放出する。
膣投与に適した調剤物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは当該技術分野で適切であることが知られるような担体を含むスプレー調剤物も含まれる。
本開示のシクロデキストリン/細胞傷害性受容体結合小分子組成物の局所または経皮投与のための剤形には、粉体、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入薬が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下に製薬上受入れ可能な担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合し得る。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、この開示の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などのようなものを含み得る。
粉体およびスプレーは、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などのようなものを含むことができる。スプレーは、慣例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素などのようなもの、および揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンなどのようなものを追加的に含むことができる。
経皮パッチは、身体への制御されたデリバリーを提供するという追加の利益を有する。そのような剤形は、化合物を適当な媒体において溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤は、皮膚を通過する化合物のフラックスを増加させるためにも使用することができる。そのようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲルにおいて分散させることによって制御することができる。
眼科用調剤物、眼軟膏、粉体、溶液およびその他同種類のものは、また、この開示の視野内にあると考えられる。
非経口投与に適した製薬組成物は、滅菌等張水性または非水性溶液、分散物、懸濁物またはエマルション、または滅菌粉体を含むことができ、それは、使用のちょうど前に滅菌注射用溶液または分散物中に再構成し得、それは、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、調剤物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤または増粘剤を含み得る。
本開示の製薬組成物において採用し得る適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのようなもの)、およびそれらの適切な混合物、植物油で、例えば、オリーブオイルなどのようなもの、注射可能な有機エステルで、例えば、オレイン酸エチルなどのようなものが含まれる。適当な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンなどのようなものの使用によって、分散物の場合には必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
一定の実施態様では、上記の製薬組成物は、ここで提供される方法および組成物に従って当該技術分野において知られている他の薬理学的に活性な化合物(「第二の活性剤」)と組み合わせることができる。第二の活性剤は、大きな分子(例は、タンパク質)または小さな分子(例は、合成無機、有機金属、または有機分子)であることができる。一実施態様では、第二の活性剤は、独立してまたは相乗的にガンの処理を助ける。
例えば、化学療法剤は、抗ガン剤である。化学療法剤という用語には、制限を伴わず、白金ベースの薬剤で、例えば、カルボプラチンおよびシスプラチンなどのようなもの;窒素マスタードアルキル化剤;ニトロソ尿素アルキル化剤で、例えば、カルムスチン(BCNU)および他のアルキル化剤などのようなもの;代謝拮抗物質で、例えば、メトトレキサートなどのようなもの;プリン類似物代謝拮抗物質;ピリミジン類似物代謝拮抗物質で、例えば、フルオロウラシル(5-FU)およびゲムシタビンなどのようなもの;ホルモン性抗腫瘍薬(hormonal antineoplastics)で、例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、およびタモキシフェンなどのようなもの;自然な抗腫瘍薬で、例えば、タキサン(例は、ドセタキセルおよびパクリタキセル)、アルデスロイキン、インターロイキン-2、エトポシド(VP-16)、インターフェロンアルファ、およびトレチノイン(ATRA)などのようなもの;抗菌自然抗腫瘍薬(antibiotic natural antineoplastics)で、例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびマイトマイシンなどのようなもの;およびビンカアルカロイド自然抗腫瘍薬で、例えば、ビンブラスチンおよびビンクリスチンなどのようなものが含まれる。
さらに、以下の薬物は、また、それら自体が抗新生物剤とは見なされなくても、抗新生物剤と組み合わせて使用し得る:ダクチノマイシン;ダウノルビシンHCl;ドセタキセル;ドキソルビシンHCl;エポエチンアルファ;エトポシド(VP-16);ガンシクロビルナトリウム;硫酸ゲンタマイシン;インターフェロンアルファ;酢酸ロイプロリド;メペリジンHCl;メタドンHCl;ラニチジンHCl;硫酸ビンブラスチン(vinblastin sulfate);およびジドブジン(AZT)である。例えば、フルオロウラシルは近年、特に効果的な組合せを形成するために、エピネフリンおよびウシコラーゲンと組み合わせて調剤された。
アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、多糖類、および他の大きな分子の以下のリストも、さらに使用することもできる:インターロイキン1から18までで、変種および類似物を含み;インターフェロンまたはサイトカインで、例えば、インターフェロンα、β、およびγなどのようなもの;ホルモンで、例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)および類似物ならびに、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)などのようなもの;増殖因子で、例えば、形質転換増殖因子-β(TGF-β)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、神経増殖因子(NGF)、成長ホルモン放出因子(GHRF)、上皮増殖因子(EGF)、線維芽細胞増殖因子相同因子などの(FGFHF)、肝細胞増殖因子(HGF)、およびインスリン増殖因子(IGF)などのようなもの;腫瘍壊死因子-αおよびβ(TNF-α & β);浸潤抑制因子-2(IIF-2);骨形成タンパク質1-7(BMP 1-7);ソマトスタチン;サイモシン-α-1;γ-グロブリン;スーパーオキシドジスムターゼ(SOD);補体因子;抗脈管新生因子;抗原性物質;およびプロドラッグである。
ここに記載の組成物および処理方法と共に使用するための化学療法剤には、制限されないが、以下のものが含まれ、アルキル化剤で、チオテパおよびシクロホスファミドなどのようなもの;アルキルスルホナートで、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのようなもの;アジリジンで、ベンゾドーパ、カルボコン、メトルドーパ(meturedopa)、およびウレドーパなどのようなもの;エチレンイミンおよびメチルアメラミンで、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエティレンホスホラミド(trietylenephosphoramide)、トリエチイレンチオホスホラミド(triethiylenethiophosphoramide)およびトリメチロロメラミン(trimethylolomelamine)を含むもの;アセトゲニン(特にブラタシンおよびブラタシノン);カンプトテシン(合成類似物トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似物を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似物KW-2189およびCB1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミン酸化物塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのようなもの;ニトロスウレアス(nitrosureas)、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチン(ranimnustine)などのようなもの;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例は、カリケアミシン、特にカリケアミシンガンマlIおよびカリケアミシンオメガI1;ダイネミシン(dynemicin)で、ダイネミシンAを含むもの;ビスホスホナート、例えば、クロドロナートなどのようなもの;エスペラミシン;ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジインアンチオビオティック(antiobiotic)発色団、アクラシノミスイン(aclacinomysins)、アクチノマイシン、アウスラマイシン(authrarnycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カミノマイシン(caminomycin)、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシニス(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシンで、例えば、マイトマイシンCなどのようなもの、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗物質(anti-metabolites)、例えば、メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル(5-FU)などのようなもの;葉酸類似物、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキセートなどのようなもの;プリン類似物、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのようなもの;ピリミジン類似物、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのようなもの;アンドロゲン、例えば、カルステロン、ドロスタノロンプロピオネート(dromostanolone propionate)、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのようなもの;抗アドレナル、例えば、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充剤(folic acid replenisher)、例えば、フロリン酸(frolinic acid)などのようなもの;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトレキサート(edatraxate);デホファミン(defofamine);デメコルシン;ジアジコン;エルフォルミチン(elformithine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン(lonidainine);マイタンシノイド、例えば、マイタンシンおよびアンサマイトシンなどのようなもの;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK多糖類複合体;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン(sizofuran);スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T-2毒素、ベラクリンA(verracurin A)、ロリジンAおよびアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例は、パクリタキセルおよびドキセタキセル(doxetaxel);クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート白金配位化合物(platinum coordination complexes)、例えば、シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロナート;イリノテカン(例は、CPT-11);トポイソメラーゼインヒビターRFS 2000;ジフルオロメチルオミチン(difluoromethylomithine)(DMFO);レチノイド、例えば、レチノイン酸などのようなもの;カペシタビン;および上記のいずれかの製薬上受入れ可能な塩、酸または誘導体である。
別の実施態様では、本開示の組成物は、治療薬またはプロドラッグ、例えば、他の化学療法剤、スカベンジャー化合物、抗生物質、抗ウイルス物質、抗真菌物質、抗炎症薬、血管収縮薬および抗凝固薬、ガンワクチン用途に有用な抗原または対応するプロドラッグを含め、他の生物活性物質を含み得る。
例示的なスカベンジャー化合物には、制限されないが、チオール含有化合物、例えば、グルタチオン、チオ尿素、およびシステインなどのようなもの;アルコール、例えば、マンニトール、置換フェノールなどのようなもの;キノン、置換フェノール、アリールアミンおよびニトロ化合物が含まれる。
様々な形態の化学療法剤および/または他の生物活性剤を使用し得る。これらには、制限を伴わず、生物学的に活性な非荷電分子、分子複合体、塩、エーテル、エステル、アミド、およびその他同種類のものなどのような形態が含まれる。
(5.シクロデキストリン/細胞傷害性受容体結合小分子組成物の製造方法)
シクロデキストリン/細胞傷害性受容体結合小分子組成物およびその調剤物を調製する方法には、本開示の化合物を担体および、随意に、一以上の補助原料と会合させるステップを含む。大抵は、調剤物は、ここに記載の細胞傷害性受容体結合小分子をシクロデキストリンと均一に、および親密に会合させることによって調製される。概して、そのような複合体は、治療剤(例は、一以上の細胞傷害性受容体結合小分子を含む溶液)を滴下して添加する際に、シクロデキストリン(例は、シクロデキストリンを含む溶液)を揺り動かし、および混合することによって、またはその逆によって得ることができる。多くの混合手段は、インヒビターとシクロデキストリンとを組み合わせるのを助けるために、当該技術分野において知られており、例えば、制限を伴わず、超音波処理、ボルテックス、撹拌、加熱、共沈、中和、スラリー化、混練、磨砕、およびその他同種類のものである。治療剤の物性に応じて、溶媒に溶解した物質または固形物を治療剤として使用することが可能である。溶媒には特に制限がなく、およびあるものは、例えば、シクロデキストリン外相と同一の物質を用いることができる。シクロデキストリンと混合される治療剤の量は、望ましい組込みレベルに応じて、等モル量または異なる比率であることができる。いくらかの実施態様では、細胞傷害性受容体結合小分子の絶対量は、シクロデキストリンの量に関して0.01より1モル当量までの間、またはこれを含む任意の範囲に及ぶことができ、また、加熱温度についての特に唯一の制限は、加熱が室温より高くならないようにすることである。
シクロデキストリン/細胞傷害性受容体結合小分子組成物およびその調剤物を調製する方法には、本開示の化合物を担体および、随意に、一以上の補助原料と会合させるステップを含む。大抵は、調剤物は、ここに記載の細胞傷害性受容体結合小分子をシクロデキストリンと均一に、および親密に会合させることによって調製される。概して、そのような複合体は、治療剤(例は、一以上の細胞傷害性受容体結合小分子を含む溶液)を滴下して添加する際に、シクロデキストリン(例は、シクロデキストリンを含む溶液)を揺り動かし、および混合することによって、またはその逆によって得ることができる。多くの混合手段は、インヒビターとシクロデキストリンとを組み合わせるのを助けるために、当該技術分野において知られており、例えば、制限を伴わず、超音波処理、ボルテックス、撹拌、加熱、共沈、中和、スラリー化、混練、磨砕、およびその他同種類のものである。治療剤の物性に応じて、溶媒に溶解した物質または固形物を治療剤として使用することが可能である。溶媒には特に制限がなく、およびあるものは、例えば、シクロデキストリン外相と同一の物質を用いることができる。シクロデキストリンと混合される治療剤の量は、望ましい組込みレベルに応じて、等モル量または異なる比率であることができる。いくらかの実施態様では、細胞傷害性受容体結合小分子の絶対量は、シクロデキストリンの量に関して0.01より1モル当量までの間、またはこれを含む任意の範囲に及ぶことができ、また、加熱温度についての特に唯一の制限は、加熱が室温より高くならないようにすることである。
任意の望ましくないまたは組み込まれていない複合体または組成物、例えば、シクロデキストリンによって封入されていない治療剤またはリポソームによって封入されていない治療剤シクロデキストリン複合体などのようなものを除去するためのよく知られる方法が存在する。代表的な例には、制限を伴わずに、透析、遠心分離、およびゲルろ過が含まれる。透析は、例えば、透析膜を用いて行うことができる。透析膜としては、あるものは分子量カットオフを有する膜、例えば、セルロースチューブまたはSpectra/Por(スペクトラ/ポア)などのようなものを引用し得る。遠心分離に関しては、遠心加速を100,000g以上で行うことが好ましく、および300,000g以上で行うことがより一層好ましい。ゲルろ過は、例えば、カラム、例えば、セファデックス、セファロースなどのようなものを用いて分子量による分画を行うことによって遂行し得る。
いくらかの場合には、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を修飾する(例は、遅くする)ことが望ましい。これは、乏しい水溶性を有する結晶質または非晶質物質の液状懸濁物を使用することによって達成し得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に、結晶サイズおよび結晶質形態に依存し得る。あるいはまた、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成することができる。いくらかの実施態様では、ここに記載のシクロデキストリン封入細胞傷害性受容体結合小分子組成物をリポソーム中に負荷することができる。
注射可能なデポ形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド-ポリグリコリドなどのようなもの中に対象化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が含まれる。デポ注射可能な調剤物も、また、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルションにおいて薬物を捕捉することによって調製される。
(6.治療方法)
本開示は、ガン性腫瘍を含め、ガンを予防、遅延、軽減、および/または処理する新規治療法をさらに提供する。一実施態様では、処理方法は、対象(例は、それを必要とする対象)に有効量のシクロデキストリン/細胞傷害性受容体結合小分子組成物を投与することを含む。それを必要とする対象には、例えば、前ガン性腫瘍、ガンを含め、腫瘍と診断された対象、または以前の処理に抵抗性であった対象を含め、処理された対象が含まれ得る。
本開示は、ガン性腫瘍を含め、ガンを予防、遅延、軽減、および/または処理する新規治療法をさらに提供する。一実施態様では、処理方法は、対象(例は、それを必要とする対象)に有効量のシクロデキストリン/細胞傷害性受容体結合小分子組成物を投与することを含む。それを必要とする対象には、例えば、前ガン性腫瘍、ガンを含め、腫瘍と診断された対象、または以前の処理に抵抗性であった対象を含め、処理された対象が含まれ得る。
治療剤の「治療上有効な量」のような「有効量」という用語は、望ましい生物学的応答を誘発するのに必要な薬剤の量に言及する。この技術において通常の技量の者(当業者とも言う)によって認められるように、薬剤の有効量は、望ましい生物学的終点、送られる薬剤、製薬組成物の組成、標的組織または細胞、およびその他同種類のものなどのそのような因子次第で変動し得る。より一層具体的には、「有効量」という用語は、望ましい効果を生み出す、例は、疾患、障害、または状態、またはそれらの一以上の症状の重症度、期間、進行、または発症を軽減または改善し;疾患、障害、または状態の進行を防ぎ、疾患、障害、または状態の退行を引き起こし;疾患、障害、または状態に関連する症状の再発、発症、発症または進行を防止し、または別の療法の予防効果または治療効果(複数形)を増強または改善するのに十分な量に言及する。
本開示の方法は、任意のガン性または前ガン性腫瘍を処理するために使用され得る。より一層具体的には、本開示の方法は、MCT-1を発現する任意のガン性または前ガン性腫瘍を処理するために使用することができる。例えば、処理することができるガン性または前ガン性腫瘍には、肝臓ガン、膵臓ガン、胆管ガン、結腸直腸ガン、中皮腫、白血病(例は、例えば;リンパ性白血病;形質細胞白血病;赤白血病;リンパ肉腫細胞性白血病;骨髄性白血病;好塩基球性白血病;好酸球性白血病;単球性白血病;マスト細胞白血病;巨核芽球性白血病;骨髄肉腫;および有毛細胞白血病などのようなもの)、胚細胞腫瘍、神経膠腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、肺ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、頭頸部ガン、メラノーマ、胃ガン、骨ガン、腎臓ガン、膀胱ガン、および乳ガンが含まれる。いくらかの態様において、ガンが乳ガンであるとき、それはトリプルネガティブ乳ガンである。
ここに記載の組成物は、適切な任意の投与経路で、以下の、経口、経鼻、経粘膜、眼、直腸、膣内を含むもの、非経口で、筋肉内、皮下、髄内注射を含むもの、ならびに髄腔内、直接脳室内、静脈内、髄腔内、関節内、胸骨内(intra-sternal)、滑膜内(intra-synovial)、肝内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射、大槽内(intracisternally)に、局所で、粉体、軟膏または滴下(drops)(点眼薬を含む)、口腔内および舌下を含むものによるようなもの、経皮で、吸入スプレー、または当該技術分野で知られている他のデリバリーの様式を通してのものによってデリバリーし得る。
一定の実施態様において、製薬組成物は、概して(例は、経口または非経口投与を介して)送られる。一定の他の実施態様では、製薬組成物は、腫瘍中への直接注射または腫瘍の血液供給(例は、動脈または静脈の血液供給)中への直接注射によって局所的に送られる。いくらかの実施態様では、製薬組成物は、全般(general)および局所投与の両方によって送られる。例えば、腫瘍を有する対象は、本開示の製薬組成物の経口投与と組み合わせて、ここに記載の組成物を含む組成物を腫瘍または腫瘍の血液供給中への直接注射を通して処理され得る。局所投与および全般投与の両方を使用する場合、局所投与は全般投与の前、それと同時、および/または後に行うことができる。
一定の実施態様では、ガン性または前ガン性腫瘍の処理を含めて、本開示の処理方法は、ここに記載の組成物を第二の薬剤および/または療法と組み合わせて対象に施すことを含む。「と組み合わせて」によって、細胞傷害性受容体結合小分子/シクロデキストリン複合体を同時に、逐次的に、またはそれらの組合せのいずれでもで、一以上の治療剤と共に投与することを意味する。したがって、細胞傷害性受容体結合小分子/シクロデキストリン複合体および/または治療剤の組合せを投与された対象は、ここに記載の細胞傷害性受容体結合小分子/シクロデキストリン複合体、および一以上の治療剤は、両方の薬剤の組合せの効果が対象で達成される限り、同じ時に(即ち、同時に)または異なる時間に(即ち、逐次的に、いずれかの順序で、同じ日または別の日に)受け取ることができる。逐次的に投与するとき、薬剤は、互いに1、5、10、30、60、120、180、240分またはそれらより長い範囲内で投与することができる。他の実施態様では、逐次的に投与される薬剤は、互いに1、5、10、15、20日またはそれらより多くの日の範囲内で投与することができる。
組み合わせて投与されるとき、特定の生物学的応答を誘発するために、各々の薬剤の有効濃度は、単独で投与されるときの各薬剤の有効濃度未満であり得、それによって、薬剤が単一の薬剤として投与された場合に必要とされるであろう用量に関して薬剤の一以上の用量における減少が可能にされる。複数の薬剤の効果は、そうである必要はないが、相加的または相乗的であり得る。薬剤は、複数回投与し得る。そのような併用療法では、最初に投与された薬剤の治療効果は、その後の薬剤(複数形)の逐次的、同時または個別の投与によって減少しない。
一定の実施態様におけるそのような方法は、ここに記載の化学療法剤、ならびに当該技術分野で知られている他の薬剤を含めて、一以上の化学療法剤および/またはスカベンジャー化合物と併せて、ここに記載の組成物を含む製薬組成物を投与することを含む。接続的な療法(Conjunctive therapy)は、投与された最初の選択的細胞傷害性受容体結合小分子の治療効果が、その後の化合物が投与されるとき完全には消失しないような仕方において、組成物を逐次的に、同時に、および別々に、または共に投与すること(co-administration)を含む。一実施態様では、第二の薬剤は、化学療法剤である。別の実施態様では、第二の薬剤は、スカベンジャー化合物である。別の実施態様では、第二の薬剤は、放射線療法である。さらなる実施態様では、組成物に加えて放射線療法を施し得る。一定の実施態様において、第二の薬剤は、別個の製薬組成物において共調剤され(co-formulated)得る。
いくらかの実施態様では、本開示の主題の製薬組成物は、予防または治療的処理の一部として組み込まれた治療剤または他の材料の治療上有効な量をペイシェントに送るのに十分な量において送られる物質または物質群を組み込む。粒子において活性化合物の望ましい濃度は、薬物の吸収、不活化、および排泄速度、ならびに化合物のデリバリー速度に依存する。投薬値(dosage values)は、軽減される状態の重症度によっても変動し得ることに注目される。任意の特定の対象について、個々の必要性、および組成物の投与をする者または投与を監督する者の専門的判断に従って、特定の投薬レジメンを経時的に調整すべきであることをさらに理解すべきである。典型的には、投薬は、当業者に知られる技術を使用して決定される。
投与量は、ペイシェントの体重1kgあたりの組成物またはその活性化合物(例は、細胞傷害性受容体結合小分子)の量に基づき得る。例えば、組成物またはその中に封入された化合物の量の範囲は、ペイシェントの体重1kgあたりのそのような組成物の約0.001、0.01、0.1、0.5、1、10、15、20、25、50、75、100、150、200もしくは250mgまたはそれらよりも多くを含めて、企図される。他の量は、当業者に知られ、および容易に決定される。
一定の実施態様では、組成物またはその活性化合物(例は、細胞傷害性受容体結合小分子)の投与量は、概して、体重1kgあたり約0.001mgより約800mgまでの範囲に、具体的にはkgあたり約50mgより約800mgまでの範囲に、およびより一層具体的にはkgあたり約100mgより約800mgまでの範囲にある。別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約50mgより約700mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約100mgより約700mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約50mgより約600mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約100mgより約600mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約50mgより約500mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約100mgより約500mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約50mgより約400mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約100mgより約400mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約50mgより約300mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約100mgより約300mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約50mgより約200mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約100mgより約200mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約50mgより約100mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約0.001mgより約200mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約0.001mgより約100mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約0.1mgより約200mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約0.1mgより約100mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約1mgより約200mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約1mgより約100mgまでである。
一定の実施態様では、組成物またはその活性化合物(例は、細胞傷害性受容体結合小分子)の投与量は、概して、体重1kgあたり約0.001mgより約800mgまでの範囲に、具体的にはkgあたり約50mgより約800mgまでの範囲に、およびより一層具体的にはkgあたり約100mgより約800mgまでの範囲にある。別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約50mgより約700mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約100mgより約700mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約50mgより約600mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約100mgより約600mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約50mgより約500mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約100mgより約500mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約50mgより約400mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約100mgより約400mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約50mgより約300mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約100mgより約300mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約50mgより約200mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約100mgより約200mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約50mgより約100mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約0.001mgより約200mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約0.001mgより約100mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約0.1mgより約200mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約0.1mgより約100mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約1mgより約200mgまでである。さらに別の実施態様では、投与量範囲は、kgあたり約1mgより約100mgまでである。
いくらかの実施態様では、製薬組成物中の組成物またはその活性化合物(例は、細胞傷害性受容体結合小分子)のモル濃度は、約2.5M、2.4M、2.3M、2.2M、2.1M、2M、1.9M、1.8M、1.7M、1.6M、1.5M、1.4M、1.3M、1.2M、1.1M、1M、0.9M、0.8M、0.7M、0.6M、0.5M、0.4M、0.3Mまたは0.2Mより少ないか、またはそれに等しい。いくらかの実施態様では、組成物またはその活性化合物(例は、細胞傷害性受容体結合小分子)の濃度は、約0.10mg/ml、0.09mg/ml、0.08mg/ml、0.07mg/ml、0.06mg/ml、0.05mg/ml、0.04mg/ml、0.03mg/mlまたは0.02mg/mlより少ないか、またはそれに等しい。
あるいはまた、投薬量は、組成物またはその活性化合物(例は、細胞傷害性受容体結合小分子)の血しょう濃度を参照することによって決定され得る。例えば、最大血しょう濃度(Cmax)および0時間から無限大までの血しょう濃度-時間曲線下面積(AUC(0-4))を使用し得る。本開示についての投薬量には、CmaxおよびAUC(0-4)について上記の値を生じるもの、およびそれらのパラメータについてより一層大きな値またはより一層小さな値をもたらす他の投薬量が含まれる。
本開示の組成物における活性原料の実際の投薬量レベルは、特定のペイシェント、組成物、および投与様式について望ましい治療応答を達成するのに有効な活性原料の量が、ペイシェントに有毒ではなくて得られるように変動し得る。
選定される投薬量レベルは、採用される調剤物における特定の治療剤、もしくはそのエステル、それらの塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、排泄速度、採用される特定の治療剤の代謝、処理の持続期間、採用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および/または材料、ペイシェントの齢、性別、重量、状態、一般的な健康状態および以前の処理を受けているペイシェントの病歴、および医療技術においてよく知られる同様の要因を含めて、様々な要因に依存する。
当該技術分野において通常の技量を有する医師または獣医師は、必要な製薬組成物の有効量を容易に定め、および処方することができる。例えば、医師または獣医師は、望ましい治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで製薬組成物において採用される本開示の化合物の用量を処方および/または投与し、および望ましい効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることができた。
大抵、本開示の化合物の適切な一日量は、治療効果を生成するのに有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は概して上記の要因に依存する。
必要に応じて、活性化合物の有効な一日量は、一日を通して適切な間隔で別々に投与される二、三、四、五、六またはそれらよりも多くのサブ用量として、随意に単位剤形において投与され得る。
与えられたペイシェントにおいて最も効果的な処理をもたらす任意の特定の化合物の正確な投与時間および量は、特定の化合物の活性、薬物動態、およびバイオアベイラビリティ、ペイシェントの生理的状態(齢、性別、疾患の種類および病期、一般的な身体状態、与えられた投薬量および薬物療法の種類に対する応答性を含む)、投与経路、およびその他同種類のものに依存する。ここに示すガイドラインは、処理を最適化するために使用し、例は、最適な投与時間および/または投与量の決定をし得、それは、対象を監視すること、ならびに投薬量および/またはタイミングを調整することからなる日常的な実験を必要とするだけである。
対象が治療される間、ペイシェントの健康は、24時間の間のあらかじめ定められる時間にて一以上の関連指標を測定することによって監視され得る。サプリメント、投与量、投与時間、および調剤物を含めて、処理のすべての態様は、そのようなモニタリングの結果に従って最適化し得る。ペイシェントは、同じパラメータを測定することによって改善の程度を定めるために定期的に再見積りされ得、最初のそのような再見積りは、典型的に、治療開始から4週間の終わりに行われ、およびその後の再見積りは、治療中に四より八週間までごとに行われ、およびその後はそれから三か月毎回行われる。治療は、数か月または数年間続く場合があり、人間についての典型的な治療の長さは、最低でも一か月である。例えば、投与される薬剤の量(複数形)および投与時間に対する調整は、これらの再見積りに基づいて行い得る。
処理は、化合物の最適用量よりも少ないより一層少量の投薬量で開始し得る。その後、最適な治療効果が達せられるまで、投薬量を少しずつ増やすことによってもよい。
上記のように、組成物またはその活性化合物(例は、細胞傷害性受容体結合小分子)は、放射線療法と組み合わせて施すことができる。放射線療法の最適化された線量は、一日量として対象に与えられ得る。放射線療法の最適化された一日量は、例えば、約0.25から0.5Gyまで、約0.5より1.0Gyまで、約1.0より1.5Gyまで、約1.5より2.0Gyまで、約2.0より2.5Gyまで、および約2.5より3.0Gyまでであり得る。模範的な一日の線量は、例えば、約2.0から3.0Gyであり得る。例えば、腫瘍がより一層低い線量の放射線に耐性がある場合、より一層高い線量の放射線を施し得る。高線量の放射線は、例えば、4Gyに到達し得る。さらに、治療過程にわたって施される放射線の合計線量は、例えば、約50から200Gyまでに及び得る。模範的な実施態様では、処理過程にわたって施される放射線の合計線量は、例えば、約50から80Gyまでに及ぶ。一定の実施態様において、放射線の線量は、例えば、1、2、3、4、または5分の時間間隔にわたって与えられ得、そこで時間の長さは放射線源の線量率に依存する。
一定の実施態様では、最適化された放射線の一日量は、例えば、週に4または5日、およそ4より8週間まで施し得る。代わりの実施態様では、最適化された放射線の一日量は、週七日、毎日、およそ4より8週間まで施し得る。一定の実施態様では、一日量の放射線は、単回線量を与え得る。あるいはまた、放射線の一日の線量を複数回の線量として与え得る。さらなる実施態様では、最適化された放射線の線量は、ペイシェントが日常的に許容することができるよりも高い線量であり得る。それ自体、高線量の放射線をペイシェントに施し得るが、投与計画の頻度は少なくなる。
ガン処理において使用し得る放射線のタイプは、当該技術分野でよく知られており、および電子ビーム、線形加速器からの、または放射線源、例えば、コバルトまたはセシウムなどのようなものからの高エネルギー光子、陽子、および中性子が含まれる。模範的な電離放射線は、X線放射線である。
放射線を施す方法は、当該技術分野でよく知られている。例示的な方法には、制限されないが、外部ビーム放射、内部ビーム放射、および放射性医薬品が含まれる。外部ビーム放射では、ガンによって影響を受けた身体の領域に高エネルギーのX線を送るために、線形加速器を使用する。放射線源は、体外から生じさせるものであるため、外部ビーム放射は、放射線の均一な線量により体の広い領域を処理するために使用することができる。内照射療法、また密封小線源治療(brachytherapy)としても知られるものは、体内での特定の部位に高線量の放射線を送ることに関与する。内照射療法の二つの主要なタイプには、影響を受けた組織において放射線源を配置する組織内照射(interstitial radiation)、および放射線源を患部から少し離れた内部体腔において配置する腔内照射(intracavity radiation)が含まれる。放射性物質は、また、腫瘍特異的抗体への付着によって腫瘍細胞に送られ得る。内照射療法において使用される放射性物質は、典型的に、小カプセル、ペレット、ワイヤー、チューブ、またはインプラントに含まれる。対照的に、放射性医薬品は、閉じていない放射線源であり、それは、経口、静脈内または直接体腔中に与えられ得る。
放射線療法には、また、定位手術(stereotactic surgery)または定位放射線療法が含まれ得、そこで正確な量の放射線は、線形加速器またはガンマナイフおよび三次元原体放射線療法(3DCRT)を使用して小さな腫瘍領域にデリバリーすることができ、それは、放射線処理に先立ち腫瘍の位置をマッピングするためのコンピュータ支援療法である。
対象化合物の毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順、例は、LD50およびED50を決定するためのものによって決定され得る。大きな治療指数を見せる組成物が好ましい。いくらかの実施態様では、LD50(致死投薬量)を測定することができ、および例えば、任意のシクロデキストリン封入がない細胞傷害性受容体結合小分子に関してここに記載したシクロデキストリン封入選択的細胞傷害性受容体結合小分子組成物について少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%またはそれらよりも多く減少することができる。同様に、ED50(即ち、症状の最大値の半分抑制(half-maximal inhibition)を達成する濃度)を測定することができ、および例えば、任意のシクロデキストリン封入がない選択的細胞傷害性受容体結合小分子に関してここに記載したシクロデキストリン封入選択的細胞傷害性受容体結合小分子組成物について少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%またはそれらよりも多く増加することができる。また、同様に、IC50(即ち、ガン細胞に対する細胞傷害性または細胞増殖抑制効果の最大値の半分を達成する濃度)を測定することができ、および例えば、任意のシクロデキストリン封入がない細胞傷害性受容体結合小分子に関してここに記載のシクロデキストリン封入選択的細胞傷害性受容体結合小分子組成物について少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%またはそれらよりも多く増加することができる。有毒な副作用を見せる化合物が使用され得るが、副作用を軽減するために、化合物を望ましい部位に標的化するデリバリーシステムを設計するように注意する必要がある。
いくらかの実施態様では、目下開示した方法は、アッセイにおけるガン細胞増殖の少なくとも約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、またはさらには100%の抑制を生成する。
上述の方法のいずれにおいても、細胞傷害性受容体結合小分子/シクロデキストリン複合体の投与は、細胞傷害性受容体結合小分子/シクロデキストリン複合体の投与前の固形悪性腫瘍に比べて、対象における固形悪性腫瘍の少なくとも約10%、15%、20%、25%、30%、35%、 40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、またはさらには100%の減少をもたらすことができる。
いくらかの実施態様では、治療上有効な量の細胞傷害性受容体結合小分子/シクロデキストリンの複合体は、対象における固形悪性腫瘍の形成を防止するために、予防的に投与される。
いくらかの実施態様では、対象は、ヒトである。他の実施態様では、対象は、非ヒト、例えば、哺乳動物などのようなものである。
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトで使用するための投薬量の範囲を調剤することにおいて使用し得る。任意のサプリメント、または代替的にその中の任意の原料の投薬量は、毒性がほとんどまたはまったくないED50を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投薬量は、採用される剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。本開示の薬剤について、治療上有効な用量は、細胞培養アッセイから初期に推定し得る。用量は、細胞培養において定められるようなIC50を含む循環血しょう濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて調剤され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより一層正確に定めるために使用し得る。血しょうにおけるレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定し得る。
(7.キット)
ここに記載の細胞傷害性受容体結合小分子/シクロデキストリン複合体および組成物は、疾患、例えば、ガンなどのようなものの処理または防止に使用するためのキットまたは薬学的システムに組み立てることができる。いくらかの実施態様では、細胞傷害性受容体結合小分子シクロデキストリン複合体および組成物は、ガンによって引き起こされる固形悪性腫瘍を防止または処理するために使用することができる。大抵、目下開示するキットは、本開示の主題に従って方法を実践するために、構成要素、試薬、供給物、およびその他同種類のものなどのいくらか、またはすべてを含む。キットは、典型的に、望まない疾患(例は、固形悪性腫瘍)を防止、遅延、軽減、または処理するために有効な量の複合体を含む。一実施態様では、キットには、ここに記載の細胞傷害性受容体結合小分子/シクロデキストリン複合体および/またはその組成物を含む少なくとも一の容器(例は、カートン、ボトル、バイアル、チューブ、またはアンプル)が含まれる。典型的に、複合体および/または組成物は、一以上の容器において供給され、各容器には、固形悪性腫瘍の退行、遅延、または停止を可能にする有効量の複合体が含まれる。
ここに記載の細胞傷害性受容体結合小分子/シクロデキストリン複合体および組成物は、疾患、例えば、ガンなどのようなものの処理または防止に使用するためのキットまたは薬学的システムに組み立てることができる。いくらかの実施態様では、細胞傷害性受容体結合小分子シクロデキストリン複合体および組成物は、ガンによって引き起こされる固形悪性腫瘍を防止または処理するために使用することができる。大抵、目下開示するキットは、本開示の主題に従って方法を実践するために、構成要素、試薬、供給物、およびその他同種類のものなどのいくらか、またはすべてを含む。キットは、典型的に、望まない疾患(例は、固形悪性腫瘍)を防止、遅延、軽減、または処理するために有効な量の複合体を含む。一実施態様では、キットには、ここに記載の細胞傷害性受容体結合小分子/シクロデキストリン複合体および/またはその組成物を含む少なくとも一の容器(例は、カートン、ボトル、バイアル、チューブ、またはアンプル)が含まれる。典型的に、複合体および/または組成物は、一以上の容器において供給され、各容器には、固形悪性腫瘍の退行、遅延、または停止を可能にする有効量の複合体が含まれる。
したがって、いくらかの実施態様では、本開示の主題は、少なくとも一のシクロデキストリン担体内に封入された少なくとも一の細胞傷害性受容体結合小分子を含むキットを提供する。他の実施態様では、キットは、少なくとも一のシクロデキストリン担体内に封入された少なくとも一の細胞傷害性受容体結合小分子を使用するための一連の指示をさらに含む。
細胞傷害性受容体結合小分子およびシクロデキストリンを別個に貯蔵し、および次いでそれらを使用前に組み合わせることが望ましい場合がある。したがって、さらに他の実施態様では、キットは、一の容器において少なくとも一の細胞傷害性受容体結合小分子を含み、および別の容器において少なくとも一のシクロデキストリン担体を含む。
(8.アッセイ)
別の実施態様では、本開示は、シクロデキストリン、例えば、β-シクロデキストリンなどのようなものに封入された少なくとも一の薬剤を含む組成物の安定性を評価するための方法を提供する。方法は、少なくとも次のステップである:
別の実施態様では、本開示は、シクロデキストリン、例えば、β-シクロデキストリンなどのようなものに封入された少なくとも一の薬剤を含む組成物の安定性を評価するための方法を提供する。方法は、少なくとも次のステップである:
少なくとも一のシクロデキストリン(例は、β-シクロデキストリンなどのようなもの)および少なくとも一の薬剤を提供することであって、そこで少なくとも一の薬剤は、少なくとも一のシクロデキストリン封入薬剤組成物を提供するために、少なくとも一のシクロデキストリンにおいて封入されること;
細胞傷害性アッセイを用いて3-ブロモピルバートの存在または不存在について組成物を評価すること;および
組成物の安定性を定めることである。
少なくとも一のシクロデキストリンにより封入することができる任意の薬剤は、上記の方法において使用することができる。例えば、少なくとも一の薬剤は、MCT-1の少なくとも一のインヒビターまたは少なくとも一の細胞傷害性受容体結合小分子であることができる。
当該技術分野で知られている任意の細胞傷害性アッセイを上記の方法で使用することができる。上記の方法において使用することができる細胞傷害性アッセイの例には、Promega(プロメガ)(Madison(マディソン)、WI(ウィスコンシン州))から入手可能なCellToxTM(セルトックス、TMは米国等でのトレードマーク表示)Green Cytotoxicity Assay(グリーン・サイトトクシシティー・アッセイ)、またはLonza(ロンザ)(Basel(バーゼル)、CH(スイス))から入手可能なToxiLightTM(トクシライト)Non-Destructive Cytotoxicity Bioassay Kit(ノン-デストラクティブ・サイトトクシシティー・バイオアッセイ・キット)が含まれる。
加えて、上記の方法は、細胞傷害性アッセイを実行するのに先立ち、組成物を血清において少なくとも30分間インキュベーションすることを含むことができる。
(9.例)
本開示は、以下の非制限的な例によって示される複数の態様を有する。
本開示は、以下の非制限的な例によって示される複数の態様を有する。
前述の詳細な説明および付随する例は、単なる例示であり、および範囲における制限として受け取るものではなく、それは、添付の請求の範囲およびそれらの等価物によって規定されにすぎないことが理解される。
例1:CD-3BP複合体のパネルの生成および安定性見積
β-CDs上の異なる置換基が封入効率およびβ-シクロデキストリン(β-CD)空洞からの3-ブロモピルバート(3BP)の放出速度にどのように影響し、および続いて生物学的成果を変え得るかを明らかにするために、CD-3BP複合体を二つの追加のシクロデキストリン、i)2-ヒドロキシプロピル-β-CD(HPCD)およびii)スルホブチルエーテル-β-CD(SBECD)により合成した(表1)。さらに、CD-3BPは、臨床開発に適した最適化された調剤物を識別するために、CD:薬物の異なる比率(1:1、2:1、3:1、4:1)にて合成した。β-CDにおける3-BPの封入は、望ましいβ-CDの撹拌溶液に正しいモル当量の3-BPを少しずつ添加することによって達成した。
CD-3BP-1、CD-3BP-2、およびCD-3BP-3(1:1複合体)のための方法
3BPの固形サンプル(1ミリモル、167mg)を少量ずつ、25mlの脱イオン(DI)水中の対応するシクロデキストリン(1ミリモル)の溶液に絶えずかき混ぜながら加えた。十分に添加した後(15-20分)、サンプルを25℃で1-4時間さらにかき混ぜた。最後に、サンプルは、液体窒素またはドライアイスアセトンを使用して急速冷凍し、および1:1複合体を生成させるために、夜通し凍結乾燥した。
CD-3BP-4、CD-3BP-5、CD-3BP-6のための方法
3BPの固形サンプル(1ミリモル、167mg)を少量ずつ、DI水中の対応するシクロデキストリン(2、3、または4ミリモル)の溶液(濃度40-50mM)に、絶えずかき混ぜながら加えた。十分に添加した後、サンプルをさらに25℃で1-4時間かき混ぜた。最後に、サンプルは、液体窒素またはドライアイスアセトンを使用して急速冷凍し、および望ましい複合体を生成させるために、夜通し凍結乾燥させた。
複合体を分析するためのサイズ排除HPLC法
マイクロカプセル化された複合体を特徴付け、および封入のレベルを概算する(estimate)ために、Shodex-OHPak(ショウデックス-OHパック)カラムを使用するSECクロマトグラフィーを使用した。効率的な封入により、CD-3BPは、使用した親シクロデキストリンと同じ保持時間を示すであろうと仮定した。テストするために、Shodex-OHを使用し、均一溶媒の(isocratic)条件下で1ml/分のPBSにて15分間動かして、個々の成分を特徴付けた。サンプルは、次のものを使用した:i)遊離の3BP(1mg/mL);ii)サクシニル-β-CD(20mg/mL);iii)10μLの遊離3BPおよび10μLのサクシニル-β-CDの混合物;およびiv)CD-3BP(10mg/mL)。サンプルi)およびii)は、20μLを注入するのに先立ち1mg/mLおよび10mg/mLにさらに希釈した。サンプルは、図1A-1Dに示すように220nmにて監視した。具体的には、遊離の3BP(1mg/mL)は図1Aに示し、サクシニル-β-CD(20mg/mL)は図1Bに示し、10μlの3BPのおよび10μlのサクシニル-β-CDの混合物を図1Cに示し、およびCD-3BP(10mg/mL)は図1Dに示す。
サクシニル-β-CD-3BPは、血清タンパク質によって急速な分解から3BPを保護する
Chapiro(チャピロ), J.ら, Clinical Cancer research : An official journal of the American Association for Cancer Research(クリニカル・キャンサー・リサーチ:アン・オフィシャル・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・アソシエーション・フォー・キャンサー・リサーチ)20, 6406-6417, doi:10.1158/1078-0432.ccr-14-1271 (2014)は、毒性の劇的な減少を有するCD-3BPの強力なインビボ抗腫瘍活性を以前に論証した。しかしながら、CDにおけるマイクロカプセル化が3BPの溶解度および安定性をどのように変えるか、およびCDsの化学的修飾が薬物の物理化学的特性を変えることができるかどうかは、不明のままである。これらの問題に対処し、およびマイクロカプセル化の生物学的効果を明らかにするために、ヒト血清中の遊離3BPと比較したときの様々なCD-3BP複合体の安定性を概算するためにアッセイを設計した。
二つの異なるタイプの複合体、以前に使用されたsCD-3BP(Chapiro, J.ら, Clinical Cancer research : An official journal of the American Association for Cancer Research 20, 6406-6417, doi: 10.1158/1078-0432.ccr-14-1271 (2014))および新しく生じたHPCD-3BPを並行して比較した。両方のシクロデキストリン(HPCDおよびsCD)の内部空洞は、同じであるが、これらのシクロデキストリンの表面は、HPCDが中性ヒドロキシルプロピル基をもち、一方でsCDがアニオンのサクシニルモイエティを伴い、著しく異なる。3つの異なる薬剤(遊離3BP、sCD-3BPおよびHPCD-3BP)の等モル量を等量のヒト血清と37°Cにてインキュベーションした。アリコートを様々な時点で収集し、および細胞傷害性アッセイによって残存3BPについて評価した。遊離の3BPは、血清中で急速に分解されたが、マイクロカプセル化されたバージョンは、様々な程度の保護を提供した(図2)。sCD-3BP複合体は、これらの条件下に最大で8時間まで最も安定しているように見え、および様々な濃度でほぼ完全なレベルの活性を維持したが、HPCD-3BP複合体は、2時間後に活性の著しい損失を伴う中間の保護レベルを与えた(図2)。これらの予備的な結果を考慮して、その後のインビトロおよびインビボ実験は、sCD-3BPを使用して行った。
生体液における限られた安定性を有する薬剤に対するマイクロカプセル化によって与えられた保護を評価する方法
遊離3BP、sCD-3BPおよびHPCD-3BPを様々な濃度(12.5μM、25μM、50μM、100μMおよび200μM)にて90μLのマウス血清と共に37℃で最大で8時間までインキュベーションした。アリコートを30分、1時間、2時間、4時間および8時間にて収集し、およびさらなる分析まで-80℃で貯蔵した。次いで、分解されてない生物学的に活性な3BPをそれぞれの時点で細胞傷害性アッセイによって評価した。簡単に説明すると、DMEMにおいて35-40%の集密度で播種したHCT-116細胞を3BP調剤物が含まれる収集した各血清サンプルの希釈系列(二連)により処理した。細胞死は、製造元の推奨に従って、IncuCyte(R)(インキュサイト、(R)は米国等での登録商標表示)Live Cell-Analysis System(ライブ・セル-アナリシス・システム)(Essen Bioscience(エッセン・バイオサイエンス))を使用して、およびCellToxTM Green Cytotoxicity Assay(Promega)を使用して、72時間後に細胞を画像化することによって測定した。データは、図2においてコントロールとして未処理の細胞と比較した各希釈にて生きている細胞のパーセンテージとして現す。
例2:ヒト膵臓ガン細胞系の代表的なパネルにおけるsCD-3BPの強力な細胞死の論証
膵臓ガン系の代表的なパネルにおいて用量依存的な細胞死を誘導するsCD-3BPの能力を評価するために、sCD-3BPを五つの膵臓ガン細胞系にて試験した:AsPC-1、BxPC-3、CFPAC-1、PSN-1、およびPanc02.13。MiaPaCa-2およびSuit-2におけるCD-3BPのローバストな細胞傷害性効果が以前に論証された(Chapiro, J.ら, Clinical Cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 20, 6406-6417, doi:10.1158/1078-0432.ccr-14-1271 (2014))。また、遊離の3BPおよびマイクロカプセル化された3BPが同様の細胞傷害性プロファイルを表示し、およびCD単独が濃度に関係なく細胞の生存率に影響を与えることも示された(Chapiro, J.ら, Clinical Cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 20, 6406 -6417, doi:10.1158/1078-0432.ccr-14-1271 (2014))。膵臓ガンに対する幅広い活性を論証するために、細胞系を0から220uMまでに及ぶ範囲の様々な濃度のsCD-3BPにより処理した。すべての細胞系は、CFPAC-1を除いて、絶妙な(exquisite)感度のsCD-3BPを見せ、27-33uMからに及ぶそれらのIC50sを有した(図3Aおよび3Bならびに表2)。驚くべきことに、CFPAC-1は、テストされた最高濃度(220uM)にて生存率の下限に近い損失を伴い、まったく感受性がないように見えた。
細胞培養および生存率アッセイ
以下の細胞系をインビトロアッセイで試験した:MiaPaCa-2、BxPC-3、CFPAC-1、AsPC-1、PSN-1、Panc 02.13(膵臓腺ガン系)、DLD-1、HCT-116、Colo-205。細胞系は、DMEM(MiaPaCa-2、CFPAC-1、DLD-1およびHCT-116について)、RPMI 1640(AsPC-1、BxPC-3、Colo-205、PSN-1およびPanc02.13)およびIMDM(LS-180)培地で、すべて10%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン-ストレプトマイシンを添加したものを用いて培養した。細胞(3,000-10,000)を96ウェルプレートに播種し、および指示された量のCD-3BPにより処理した。処理後、未処理細胞と比較した各濃度の細胞死のパーセンテージを測定するために、IncuCyte(R) Live Cell-Analysis System(Essen Bioscience)を使用して細胞を8時間ごとに96時間画像化した。すべてのインビトロ実験は三重において行った。
モノカルボキシラートトランスポーター-1(MCT-1)の低発現は、CD-3BPに対する耐性を付与する
この感受性の欠如に対する洞察を得るために、3つの細胞表面チャネル、GLUT-1の発現レベル(Yu(ユー), M.ら、The prognostic value of GLUT1 in cancers: a systematic review and meta-analysis(ガンにおけるGLUT1の予後的価値:系統的レビューおよびメタアナリシス). Oncotarget(オンコターゲット) 8.、43356-43367、doi:10.18632/oncotarget.17445 (2017))、MCT-1およびMCT-4(Hong(ホン), C. S.ら、MCT1 Modulates Cancer Cell Pyruvate Export and Growth of Tumors that Co-express MCT1 and MCT4(MCT1は、MCT1およびMCT4を共発現するがん細胞のピルバート搬出およびがんの成長を調節する). Cell Reports(セル・レポーツ)14, 1590-1601, doi:10.1016/j.celrep.2016.01.057 (2016))の発現レベルは、RNA発現アトラスを使用して7つの膵臓ガン細胞系すべてにおいて比較した(図4A)。GLUT1(主にグルコース取込み、および従ってFDG-PET陽性表現型の原因であり)もCFPAC-1のMCT-4発現レベルも、パネルにおける他の細胞系よりも低くはなかったが、CFPAC-1におけるMCT-1の発現レベル(22TPM)は、細胞系パネルにおいて次に低いエクスプレッサー(expressor)(BxPC-3、64 TPM)よりもほぼ三倍低かった(図4B)。MCT-1は、乳ガン細胞系における3BPの細胞取込みの調節因子として既に関係しているため(Birsoy(ビルソイ), K.ら、MCT1-mediated transport of a toxic molecule is an effective strategy for targeting glycolytic tumors(MCT1を介した毒性分子の輸送は、解糖系腫瘍を標的とするための効果的な戦略である). Nature Genetics(ネイチャー・ジェネティクス)45, 104 -108, doi:10.1038/ng.2471 (2013))、MCT-1の既知のインヒビター(AZD3965)(Noble(ノーブル), R. A.ら、Inhibition of monocarboxyate transporter 1 by AZD3965 as a novel therapeutic approach for lymphoma and Burkitt lymphoma(びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫およびバーキットリンパ腫についての新規な治療上の取組みとしてのAZD3965によるモノカルボキシエート輸送体の抑制). Haematologica(ヘマトロジカ)102, 1247-1257, doi:10.3324/haematol.2016.163030 (2017))による薬理学的封鎖かどうかを定めるテストは、以前は感受性であった細胞をCD-3BP媒介細胞死から保護するであろう。CD-3BPと同時に様々に変わる用量のAZD3965により共処理したMiaPaCa-2細胞は、CD-3BP媒介細胞傷害性からの細胞の明確な用量依存的な救済を示した(図4C)。CD-3BP感作におけるこのトランスポーターの重要性を考えると、この現象は、遺伝子モデルを使用した解明のために選ばれた。
例3:SLC16A1の遺伝子欠失は、3BPに対する細胞感受性を抑止する
膵臓ガン細胞系におけるMCT-1状態と3BP感受性との間の関係を調査するために、DLD-1ならびにMiaPaCa-2細胞で、CD-3BPに対して最も感受性な細胞系(MCT-1発現-367 TPM)において、CRISPR-Cas9を使用して、MCT-1の標的欠失を誘導した。六つの単一クローンを選定した後、次世代シーケンシングを使用してアブレーションの成功を確認し、およびIHCを使用して検証した。ノックアウトクローン{MCT-1(-)}のいずれも、親細胞と比較して異常な表現型または動作を示さず、およびインビトロで同様の生存率および増殖パターンを見せた。
ヒトガン細胞におけるSLC16A1(MCT-1)の遺伝子欠失のための方法
DLD-1およびMiaPaCa-2細胞系において、Alt-R CRISPRシステム(Integrated DNA Technologies(インテグレーテッドDNAテクノロジーズ)、IDT)を使用して、SLC16A1で、MCT-1タンパク質をコードする遺伝子であるものを欠失させた。gRNA配列は、CHOPCHOP v.3 12を使用して設計した。簡単に説明すると、Alt-R CRISPR Cas9 crRNAs(ACCATGCCATTCAGGCTAGT、IDT;配列番号1)およびAlt-R CRISPR-Cas9 tracrRNA(1072532、IDT)をNuclease-Free Duplex Buffer(ヌクレアーゼ-フリー・デュープレックス・バッファー)(IDT)による100μMにて再懸濁した。crRNAsおよびtracrRNAを1:1のモル比にて混合し、および95oCにて5分間変性させ、次いでCas9 Nuclease(Cas9ヌクレアーゼ)(1081059、IDT)との1.2:1のモル比にて15分間混合するのに先立ち二本鎖(duplex)にするために、室温までゆっくり冷却した。tracrRNA/MCT-1 crRNA二本鎖を含む40pmolのCas9リボ核タンパク質(RNP)を20μLのOptiMEM(31985088、ThermoFisher Scientific(サーモフィッシャー・サイエンティフィック))において2×105 DLD-1細胞と混合した。この混合物を0.1cmのキュベット(1652089、Bio Rad(バイオ・ラッド))に装填し、およびECM 2001(Harvard Apparatus(ハーバード・アパレイタス))を使用して16ms(ミリ秒)間120Vにてエレクトロポレーションした。細胞を直ちに完全増殖培地に移し、および一週間培養した。コンフルエンスに達したら、ポリクローナルプールを96ウェルプレートにおいてウェルあたり0.5より2細胞までの密度にて播種し、および3週間培養した。単一のコロニーを二つのレプリカ96ウェルプレートに移した。Quick-DNATM96 Kit(クイック-DNA96キット)(Zymo Research(ザイモ・リサーチ))を使用してプレートの一つからゲノムDNAを収穫し、およびQ5(R) Hot Start High-Fidelity 2X Master Mix(Q5(R)ホット・スタート・ハイ-フィデリティー2Xマスター・ミックス)(New England BioLabs(ニュー・イングランド・バイオラボズ))を使用してPCR増幅した。MiaPaCa-2細胞系についても同じプロセスを実行した。
例4:Next Gen Sequencing(次世代シーケンシング)(NGS)による編集細胞におけるMCT-1の喪失の検証
ターゲット化次世代シーケンシングは、SafeSeqS(セーフシーケンスシステム)(Isaac Kinde 1(アイザック・キンデ1), Jian Wu(チエン・ウー), Nick Papadopoulos(ニック・パパドプロス), Kenneth W Kinzler(ケネス・W・キンズラー), Bert Vogelstein(バート・フォーゲルシュタイン);Proc Natl Acad Sci U S A(プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ), 2011 Jun 7;108(23):9530-5. doi: 10.1 073/pnas.1105422108. Epub 2011 May 17)を用いて実行して、表3に記載されているように、選択されたクローンの変異状態を確認した。
CD-3BPに対する細胞の感受性でのMCT-1損失の影響
NGSで検証されたノックアウトクローンのポリクローナル混合物でのCD-3BPの効力を親細胞と比較した。DLD-1親細胞を様々な用量の3BP(0-200uM)により処理すると、予想どおり、親クローンにおいて劇的な細胞死が生じた。注目すべきことに、DLD-1 MCT-1(-)細胞は、200uMでさえ、生存率を失うことなく、3BPに対する完全な耐性を維持する(図5)。これは共培養された親MiaPaCa-2およびMiaPaCa-2 MCT-1(-)細胞でもそうであった。
例5:ペイシェント層別化のためのMCT-1免疫組織化学(IHC)プロトコルの最適化
配列決定において好首尾なMCT-1欠失の証拠を有する単一クローンは、一致する第二レプリカプレートから収集した。簡単に説明すると、細胞をトリプシン処理し、トリプシンを不活性化するために培地およびPBSにおいて洗浄し、および次いでプラグを形成するために400gにて10分間回転させ、それは次に10%ホルマリンにおいて固定し、およびパラフィンにおいて包埋した。ホルマリン固定パラフィン包埋ブロックから厚さ4μmの切片を切り取り、MCT-1について染色した。DLD-1親細胞を陽性として、およびMCT-1(-)クローンを陰性コントロールとして使用して、5つの商業上入手可能な抗体の特異性をテストし、その一つは図6に示すように絶妙な特異性を論証した(図6Aは、DLD-1親におけるMCT-1染色を示し、および図6Bは、DLD-1 MCTノックアウトにおけるMCT-1染色を示す)。
プロトコルは、外科的に切除した膵臓腺ガン(膵臓アデノカルシノーマ)における、ならびにいくらかの正常組織におけるMCT-1発現のパターンを調べるために、さらに最適化した。Human Protein Atlas(ヒトタンパク質アトラス)(http://www.proteinatlas.org)は、正常組織のMCT-1発現プロファイルを決定するために最初に問い合わせた(Uhlen(ウーレン), M.ら、Proteomics. Tissue-based map of the human proteome(プロテオミクス.ヒトプロテオームの組織別マップ). Science(サイエンス)347, 1260419, doi:10.1126/science.1260419 (2015))。結果として、正常な胃腸管および精巣は、最高のMCT-1発現レベルを表示するのに対し、正常なヒト膵臓(pancreas)は、IHCにて無視できるMCT-1発現を有することが定められた。したがって、これらの組織は、我々の染色プロトコルの最適化のために、それぞれ陽性および陰性コントロールとして選ばれた。予想どおり、結腸粘膜および精巣は、顕著な染色を表示した(図7A(精巣での染色)および図7B(結腸での染色)、20×の倍率)が、正常な膵組織(pancreatic tissues)では、染色は観察されなかった(図7C(膵臓での染色)、20×の倍率)。
次いで、MCT-1 IHCは、77の外科的に切除された膵臓腺ガン(HPanA150CS03、Biomax(バイオマックス)、米国)、75の胆管カルシノーマ(GA802A、Biomax、米国)、85の結腸直腸ガン(BC000110、Biomax、米国)、および110の乳ガン(BC08013dおよびBR10010e Biomax、米国)を含む組織マイクロアレイにおける発現を評価した。追加的に、20例の膵臓カルシノーマ(BC001130、Biomax、米国)を有する別のマイクロアレイをさらなる見積りのために取得した(図16)。表4に示すように、77例の膵臓腺ガンの中の八(10%)は、びまん性に高いMCT-1発現を論証したが(図8)、残余は、低い、斑状の、または非存在の発現を見せた。75の胆管カルシノーマのうち5つ(7%)は、高いMCT-1発現を示した。結腸直腸ガン85例のうち23(27%)がMCT-1の高発現を見せ、および乳ガン110例中の16(15%)は、MCT-1の高発現を見せた(表4)。興味深いことに、乳ガンをサブタイプによって分け、および調べるとき、高MCT-1発現の有病率は、トリプルネガティブ乳ガン(10/32例)において31%にまで増加した。
MCT-1免疫組織化学染色プロトコル
未染色の4μm切片は、ホルマリン固定の、パラフィン包埋ブロックから切り出した。
免疫染色は、ジョンズ・ホプキンス大学医学部のオンコロジー・ティッシュ・サービス・コア(the Oncology Tissue Services Core of Johns Hopkins University School of Medicine)で行った。MCT-1の免疫標識は、Ventana Discovery Ultra autostainer(ベンタナ・ディスカバリー・ウルトラ・オートステーナー)(Roche Diagnostics(ロシュ・ダイアグノスティックス))でのホルマリン固定、パラフィン包埋切片上で実行した。簡単に説明すると、ボード上での脱ワックスおよび再水和の後、Ventana Ultra(ベンタナ・ウルトラ)CC1バッファー(カタログ番号6414575001、Roche Diagnostics)を使用して、96℃にて64分間、エピトープの回復を実行した。一次抗体、抗MCT-1(1:最適希釈、カタログ番号sc-365501、ロット番号D2319、SantaCruz Biotechnology(サンタクルーズ・バイオテクノロジー))を36℃で60分間適用した。一次抗体は、抗マウスHQ検出システム(カタログ番号7017936001および7017782001、Roche Diagnostics)を適切な用に使用して検出し、次いでChromomap(クロモマップ)DAB IHC検出キット(カタログ番号5266645001、Roche Diagnostics)、マイヤーのヘマトキシリン(Mayer's hematoxylin)による対比染色、脱水および取付けが続いた。次に、スライドを脱水し、および見積りのために永久にマウントした。
異なるシステムについての最適希釈は次のとおりであった:
・細胞ペレットスライド(過剰発現およびノックアウト):1:2000
・PDxシステム:1:200
・ヒト結腸組織およびTMA:1:100
・細胞ペレットスライド(過剰発現およびノックアウト):1:2000
・PDxシステム:1:200
・ヒト結腸組織およびTMA:1:100
例6:sCD-3BPのインビトロ見積り
3BPによって引き起こされる細胞死の急速な誘導:
代表的な膵臓ガン細胞MiaPaCa-2(MCT-1:163 TPM, Expression Atlas(エクスプレション・アトラス))を96ウェルプレートに12,000細胞/ウェルにて播種した。次に、これらの細胞をsCD-3BPおよび遊離3BPの2倍希釈系列に異なる時間の長さ(曝露時間:15分、30分、1時間、2時間、4時間および8時間)曝露し、およびそれらの成果をIncucyte(R)Live-Cell Analysis Systems(インキュサイト・ライブ-セル・アナリシス・システムズ)によって36時間を超えて記録した。望ましい時限の暴露後、細胞をPBSにより洗浄し、およびそれぞれのウェルに薬剤が残存しないのを確実にするために新鮮な培地を加えた。結果は、双方のsCD-3BPおよび3BPがMiaPaCa-2細胞を殺すのに等しく強力であり、およびケージング(caging)によって導入された損失や遅延がないことを指し示した。加えて、MiaPaCa-2細胞をsCD-3BPおよび3BPに非常に短い時間でも曝露すると、細胞死は、効率的に誘導された。細胞が薬物にわずか15分間曝露されたとき、両方の薬剤のIC50は、84-90μMであると算出された。30分間の曝露でIC50の30-40uMがもたらされ、およびより一層長い時間曝露してもIC50は劇的に低下しなかった。処理された細胞は、薬物の洗い流し後、初期に健康に見えたが、細胞死は、曝露の24時間後に識別可能になった。結論として、sCD-3BPへのわずか15分間の曝露で細胞死メカニズムが活性化され、それは、薬物への継続的な曝露を必要とせずに24時間内に細胞クリアランスをもたらす(図9)。sCD-3BPによる細胞死のこの急速な誘導は、膵臓ガンにおける潜在的な治療戦略としてのsCD-3BPの有効性および有望性の明確な論証である。
インビボでのCD-3BPの評価
sCD-3BPによって論証されたインビトロ特異性および有効性により助長されて、膵臓ガンのMCT-1高同所性モデルにおけるその性能を見積もった。最初の試験では、我々は、Panc 02.13で、高レベルのMCT-1(137 TPM-Expression Atlas)を発現する膵臓腺ガン系であるものを使用した。
方法:Cellomics Tech(セロミクス・テク)からのルシフェラーゼレンチウイルスを用いてホタルルシフェラーゼを発現するように、IVIS(R)Optical Imaging(IVIS(R)オプティカル・イメージング)による生細胞追跡のための生物発光を提供するために標準技術を用い、Panc 02.13細胞を操作した。150万のluc-Panc 02.13細胞および10% Matrigel(マトリゲル)を0日目に20匹のヌードマウスの膵臓において移植した。腫瘍を13日間増殖させ、およびホタルD-ルシフェリン(D-Luciferin Firefly)、カリウム塩、IVISによる1.0g/バイアル(PerkinElmer(R)(パーキンエルマー))により見積もった。腫瘍採取率は、75%であった。次に、同様の生物発光シグナルを有する15匹の動物を3つのコホートに無作為に分けた(コントロール、400mg/kg sCD-3BP、および500mg/kg sCD-3BP)。16日目に二番目のベースライン画像を記録し、および17日目に処理を開始した。動物は、4週間、3投薬/週(月曜、水曜、金曜)、静脈内ボーラスによって処理し、および生物発光は、週に1回記録した(図10)。4週間の終わりに、最終的な生物発光画像を撮影し、各グループでの動物を安楽死させ、および腫瘍を評価した。
結果:同所移植luc-Panc02.13保有マウスの400mg/kgまたは500mg/kg用量のsCD-3BPによる処理は、腫瘍進行の劇的な減速をもたらした。静脈内投与により、sCD-3BPは、400mg/kgの用量にて非常に良好に許容され、重大な重量減少はなかった。両方の用量にて強力な抗ガン効果が観察され、処理開始後14日という早い時期に効果が顕著であった。ビヒクル処理コントロール群での動物は、ベースラインからのシグナルの140-200倍の増加を論証した(図11および12)が、両方の処理コホートでの動物は、コントロールアームより5-6倍低いシグナルを有する最小限の進行を示した。処理の終わりに動物を安楽死させ、および剖検を行った。更なる分析のため、残存腫瘍および主要器官を採取した。sCD-3BP処理の効果は、腫瘍の検査により非常に明白であった。sCD-3BP処理群での動物からの残存腫瘍は、サイズが著しくより一層小さく、重さが少なく、および切片にするときかなりより一層小さい直径を有した(図13および14)。
例7:CD-3BPは、同所移植されたヒトペイシェント由来の異種移植片における腫瘍負荷を中-高のMCT-1発現(NSGにおけるPDx)で減少させる。
sCD-3BPの治療用物質としての可能性を厳密に見積もるために、ヒト膵臓ガンのより一層複雑なモデルを探索した。膵管腺ガン(PDAC)を有するペイシェントから集収した新鮮な腫瘍組織を免疫抑制マウスの皮下に移植することによって生成されたペイシェント由来の異種移植片(PDx)は、ガン細胞系の異種移植片モデルよりも薬物の前臨床評価において著しく良好なモデルを表す(Izumchenko(イヅムチェンコ)E,ら、Patient-derived xenografts effectively capture responses to oncology therapy in a heterogeneous cohort of patients with solid tumors(ペイシェント由来の異種移植片は、固形腫瘍を有するペイシェントの異種コホートにおける腫瘍治療への反応を効果的に捕捉する).Ann Oncol.(アナールズ・オブ・オンコロジー)2017;28(10):2595-2605. doi: 10.1093/annonc/mdx416)。非同所性または細胞系由来モデルが原疾患の特性、それらの治療に対する反応、またはそれらの転移の可能性を十分に再現していないことは、十分に確立されている(Martinez-Garcia(マーティネス-ガルシア)R, Juan(ジュアン)D, Rausell(ラウゼル)A,ら、Transcriptional dissection of pancreatic tumors engrafted in mice(マウスに移植された膵臓腫瘍の転写性解剖).Genome Med.(ゲノム・メディシン)2014;6(4):27. doi:10.1186/gm544)。それにもかかわらず、およびPDxの取得および維持の複雑さを考えると、PDAC研究においてPDxを利用するグループは、ほとんどない。ヒト疾患の局所的および全身的態様をより一層忠実に模倣した同所移植PDxモデルが作り出された。これらの実験を実行するために、利用可能な12のうち、中程度より高レベルまでのMCT-1を論証する二つのPDxサンプル(表5)を十分なゲノムの、およびトランスクリプトームの特徴付けと共に、Jackson labs(ジャクソン研究所)から取得し、およびそれらのMCT-1状態をIHCによって確認した(図15)。興味深いことに、それらのモデルは、膵臓浸潤、膵臓炎症、管形成、腹膜壁への局所転移、および肝臓と肺への遠隔転移を伴う分散型および浸潤性増殖を含む、いくらかのPDACに典型的な特定の組織病理学的特徴を有する(図22)。
サンプルTM01212は、齢不特定の雄性から得られたステージ不特定の膵臓腺ガンサンプルであった。NSG(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)マウスにおいて皮下異種移植片として増殖させた後、これらの腫瘍を切除し、規定の断片に切断し、および次いでNSGマウスの膵臓中に移植した。膵臓では、これらの腫瘍はより一層急速に増殖し、膵臓への著しい浸潤を示し、進行した膵臓ガンを有するペイシェントにおいてまさに同様に、宿主での肺および肝臓に転移した。
生物発光シグナルがない場合、非侵襲的超音波技術は、これらの内部腫瘍の成長およびsCD-3BPに対する応答を日常的に追跡するために開発し、そのような腫瘍が実際のペイシェントでどのように追跡され得るかに似ている。マウスのPDACsでの超音波測定に関連する技術的課題を解決した後、TM01212を使用したこのユニークなモデルにおけるsCD-3BPの応答を評価した。
同所性PDx腫瘍の超音波測定のための方法
マウスの左脇腹を標準的なやり方で剃毛した。Vevo(ヴェボ)2100超音波システムは、同所移植されたPDACのインビボ超音波視覚化に使用した。誘導チャンバーにおける2%イソフルランによる麻酔誘導後、マウスに2mLの滅菌セーリーンを腹腔内に(intraperitoneally)注射した。次に、左脇腹の画像化のために、マウスを加熱パッドでの右横臥位(right recumbent position)に置いた。連続麻酔は、イメージング全体でノーズコーンを使用して提供した。視覚化を可能にするために、左脇腹上に超音波ゲルの層を使用した。イメージングプロトコルは、各マウスについて同じ向きでイメージング(図17)および測定値を得るために標準化した。腫瘍は、正常なイントラブドミナル(intrabdominal)構造、例えば、脾臓および胃などのようなものの識別後に観察した。各腫瘍の測定のために、軸方向および縦方向の画像およびビデオを取得した(Stephen(スティーブン)A. Sastra1(サストラ1)およびKenneth P. Olive(オリーブ). Quantification of Mouse Pancreatic Tumors by High Resolution Ultrasound(高解像度超音波によるマウス膵臓腫瘍の定量化).Methods Mol Biol.(メソッズ・イン・モレキュラー・バイオロジー)2013; 980: doi:10.1007/978-1-62703-287-2_13)..
膵臓移植のための方法
20匹のNSGマウスに、2×1×1 mmのサイズのTM01212腫瘍片で、これらの皮下バージョンを有する3人の宿主から採取したものを移植した。最初の超音波測定は、移植後13日目に記録した。移植したTM01212腫瘍が効率的に移植されたことが確認されたら(生着率90%)、これらの動物を二つのコホートに無作為に分けた(n=10)。コントロール群には、毎週月曜、水曜、および金曜に静脈内尾静脈ボーラスを介してビヒクル(270mg/kg sCD)と共に注入し、その一方で処理群は、同じスケジュールにて300mg/kg sCD-3BPにより処理した(図18)。超音波測定は毎週木曜に行った。宿主動物をこのレジメンに4週間受けさせ、および処理開始後30日目に安楽死させた。膵臓での、ならびに遠隔部位にての腫瘍負荷量は剖検によって評価した。
結果:宿主マウスの膵臓に移植されたTM01212は、ヒトPDACsの著しく類似した臨床的特徴を見せた。TM01212の皮下移植と比較して、同所移植モデルは、肺および肝臓への転移病変、膵臓への重大な浸潤、および腫瘍内の構造のような管の発達を生成した。しかし、この系統のマウス(NSG)は、毎週月曜、水曜、金曜に4週間処理したとき、わずかに減少した300mg/kg sCD-3BPの用量に耐えることが可能であった。加えて、これらの実験では、処理群での2匹の動物の尻尾における繰り返した穿刺のため、瘢痕/かさぶたの形成が注目された。これにより、残りのコホートよりも低い累積用量(コホートの仲間と比較して70%)を投与された2匹の動物がもたらされた。このモデルにおけるより一層少ない投与用量にもかかわらず、sCD-3BPは、ローバストな抗腫瘍応答を生成し、これらの攻撃的な腫瘍の進行を大幅に減速させた(図19A)。安楽死およびフォローアップ剖検により、sCD-3BP処理動物は、それらのビヒクル処理対応物と比較してより一層低い転移負荷を有した(図19B)。sCD-3BPによるTM01212の処理は、また、より一層少ない転移病変をもたらした。処理群における十分な累積用量を受けなかった2匹の動物がそのコホートにおいて最も高い腫瘍負荷量を有し、このように応答がsCD-3BPのデリバリー用量とさらに相関されることが注目された(図20および21)。
上記の詳細な説明および付随する例は単なる例示であり、および添付の請求の範囲およびそれらの等価物によってだけで規定される本開示の範囲に対する制限として解釈されるべきではないことが理解される。
開示された実施態様に対する様々な変化および修飾は、当業者には明らかであり、およびその精神および範囲から離れることなく行い得る。
ここに記載された本開示の方法の他の適切な修飾および適応が難なく適用可能であり、および認められ、およびここに開示される本発明の範囲または態様および実施態様から離れることなく適切な均等物を用いて行い得ることは、当業者にはたやすく明らかであろう。今回本開示を詳細に説明したが、同じことが次に続く例を参照することによってより一層明確に理解されるであろうが、それらは、単に本開示のいくらかの態様および実施態様を説明することだけを意図しており、および本開示の範囲を制限するものと見られるべきではない。ここで参照されているすべての定期刊行物の参考文献、米国特許、および刊行物の開示は、参照によってそれらの全体がここに組み込まれる。
Claims (25)
- 少なくとも一のβ-シクロデキストリンおよび少なくとも一の細胞傷害性受容体結合小分子を含み、β-シクロデキストリンは細胞傷害性受容体結合小分子を封入する、組成物。
- シクロデキストリンの少なくとも一のα-D-グルコピラノシド単位は、負の電荷をもたらすイオン化可能な化学基により置換された少なくとも一のヒドロキシル化学基を有し、およびシクロデキストリンは、少なくとも一の細胞障害性受容体結合小分子を封入する、請求項1の組成物。
- シクロデキストリンの少なくとも一のα-D-グルコピラノシド単位の少なくとも一のC2、C3、およびC6ヒドロキシル化学基は、イオン化可能な化学基により置換される、請求項2の組成物。
- シクロデキストリンの少なくとも一のα-D-グルコピラノシド単位は、シクロデキストリンの二、三、四、五、六、七、八、およびすべてのα-D-グルコピラノシド単位からなる群より選ばれる、請求項2-3のいずれかの組成物。
- イオン化可能な化学基は、すべての置換位置にて同じである、請求項2-4のいずれかの組成物。
- イオン化可能な化学基は、弱塩基性官能基または弱酸性官能基である、請求項2-5のいずれかの組成物。
- 弱塩基性または弱酸性官能基は、アミノ、エチレンジアミノ、ジメチルエチレンジアミノ、ジメチルアニリノ、ジメチルナフチルアミノ、サクシニル、カルボキシル、スルホニル、およびスルファート官能基からなる群より選ばれる、請求項6の組成物。
- 組成物は、液状または固形の製薬調剤物である、請求項1-7のいずれかの組成物。
- β-シクロデキストリンは、6'修飾β-シクロデキストリン、6'モノサクシニルβ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、およびサクシニル-β-シクロデキストリンからなる群より選ばれる、請求項1-8のいずれかの組成物。
- 細胞傷害性受容体結合小分子は、ハロアセタート、ハロピルバート、ハロラクタート、ハロプロピオナートもしくはハロブチラートまたはそれらの組合せである、請求項1-9のいずれかの組成物。
- 組成物は、全身投与用に調剤される、請求項1-10のいずれかの組成物。
- 請求項1-11のいずれかの組成物、および使用のための指示を含む、キット。
- 請求項1-12のいずれかの組成物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、ガンを有する対象を処理する方法。
- 組成物は、全身的に投与される、請求項13の方法。
- 全身投与は、経口、静脈内、髄腔内、腹腔内、皮下、および筋肉内投与からなる群より選ばれる、請求項14の方法。
- 対象は、少なくとも一の追加の抗ガン療法により処理される、請求項14-15のいずれかの方法。
- ガンはMCT-1を発現している、請求項14-16のいずれかの方法。
- ガンは、肝臓ガン、膵臓ガン、胆管ガン、結腸直腸ガン、中皮腫、白血病、胚細胞腫瘍、神経膠腫、肺ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、頭頸部ガン、メラノーマ、胃ガン、骨ガン、腎臓ガン、膀胱ガン、および乳ガンからなる群より選ばれる、請求項14-17のいずれかの方法。
- ガンは、乳ガンである、請求項18の方法。
- 乳ガンは、トリプルネガティブ乳ガンである、請求項19の方法。
- 対象は、哺乳動物である、請求項14-20のいずれかの方法。
- 哺乳動物は、ヒトである、請求項21の方法。
- β-シクロデキストリンにおいて封入された少なくとも一の薬剤を含む組成物の安定性を評価するための方法であって、次のステップ:
a.少なくとも一のβ-シクロデキストリンおよび少なくとも一の薬剤を提供することであり、そこで少なくとも一の薬剤は、少なくとも一のβ-シクロデキストリン封入薬剤組成物を提供するために、少なくとも一のβ-シクロデキストリンにおいて封入されていること;
b.細胞傷害性アッセイを使用して3-ブロモピルバートの存在または不存在について組成物を評価すること;および
c.組成物の安定性を定めること
を含む、方法。 - 細胞傷害性アッセイを実行するのに先立ち、組成物は、血清において少なくとも30分間インキュベーションされる、請求項23の方法。
- 薬剤は、少なくとも一の細胞傷害性受容体結合小分子である、請求項23または24の方法。
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