JP2023540679A - コンジュゲートされたヘプシジン模倣物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、改善されたインビボ半減期を有するヘプシジン類似体、及び関連する医薬組成物、並びにそれらを使用する方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／０５７，５８２号、２０２０年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／０５７，５７７号、及び２０２１年４月１日に出願された米国仮特許出願第６３／１６９，５２７号、２０２１年４月１日に出願された米国仮特許出願第６３／１６９，５３３号、２０２１年４月１日に出願された米国仮特許出願第６３／１６９，５１５号、２０２０年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／０５７，５８３号、２０２０年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／０５７，５７４号の優先権益を主張し、これらの各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されている配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年７月２８日に作成された上記のＡＳＣＩＩコピーは、ＰＲＴＨ＿０５７＿０２ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称であり、サイズは２７５ＫＢである。
発明の分野
本発明は、特に、ペプチド単量体及びペプチド二量体の両方を含む、特定のヘプシジンペプチド類似体、並びにそれらのコンジュゲート及び誘導体、並びにペプチド類似体を含む組成物と、真正赤血球増加症などの赤血球増加症、遺伝性ヘモクロマトーシスなどの鉄過剰疾患、鉄負荷性貧血、並びに本明細書に記載の他の状態及び障害を含む、様々な疾患、状態、又は障害の治療及び／又は予防におけるペプチド類似体の使用と、に関する。
発明の背景
肝臓によって生成されるペプチドホルモンであるヘプシジン（ＬＥＡＰ－１とも称される）は、ヒト及び他の哺乳動物における鉄恒常性の調節因子である。ヘプシジンは、その受容体である鉄輸出チャネルフェロポルチンに結合して作用し、その内在化及び分解を引き起こす。ヒトヘプシジンは、２５アミノ酸ペプチド（Ｈｅｐ２５）である。Ｋｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ．（２０００） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ４８０：１４７－１５０（非特許文献1）、及びＰａｒｋ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：７８０６－７８１０（非特許文献2）を参照されたい。ヘプシジンの生物活性２５アミノ酸形態の構造は、Ｊｏｒｄａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８４：２４１５５－６７（非特許文献3）に記載されるように、４つのジスルフィド結合を形成する８個のシステインを有する単純なヘアピンである。Ｎ末端領域が鉄調節機能に必要であり、５個のＮ末端アミノ酸残基の欠失によって鉄調節機能が失われる。Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０７：３２８－３３（非特許文献4）を参照されたい。
異常なヘプシジン活性は、遺伝性ヘモクロマトーシス（ＨＨ）及び鉄負荷性（ｉｒｏｎ－ｌｏａｄｉｎｇ）貧血を含む、鉄過剰疾患に関連する。遺伝性ヘモクロマトーシスは、主にヘプシジン欠乏によって、又はいくつかの場合ではヘプシジン耐性によって引き起こされる遺伝性鉄過剰疾患である。これにより、食事からの鉄の過剰な吸収及び鉄過剰の発症になり得る。ＨＨの臨床的症状は、肝疾患（例えば、肝硬変ＮＡＳＨ及び肝細胞がん）、糖尿病、及び心不全を含み得る。現在、ＨＨに対する唯一の治療は定期的な瀉血であり、これは患者にとって非常に負担が大きい。鉄負荷性貧血は、重度の鉄過剰を伴うβ－サラセミアなどの無効赤血球形成を伴う遺伝性貧血である。鉄過剰による合併症が、これらの患者における罹患率及び死亡率の主な原因である。ヘプシジン欠乏は、非輸血患者における鉄過剰の主な原因であり、輸血患者における鉄過剰の原因となる。これらの患者における鉄過剰に対する現在の治療は、鉄キレート化であり、これは、非常に負担がかかり、時には無効であり、頻繁な副作用を伴う。
ヘプシジンは、フォールディングの際のタンパク質の凝集及び沈殿に部分的に起因する困難な合成プロセスを含み、次いでそれが低いバイオアベイラビリティ、注射部位反応、免疫原性、及び高い商品コストをもたらす、薬物としてのその使用を制限するいくつかの限界を有する。当技術分野で必要とされるのは、ヘプシジン様化合物が手頃に製造され、例えば、本明細書に記載されるものなどのヘプシジン関連疾患及び障害を治療するために使用され得るように、ヘプシジン活性を有し、改善された溶解性、安定性、及び／又は効力などの他の有益な物理的特性も有する化合物である。
本発明は、かかる必要性に対処し、ヘプシジン活性を有し、また、本発明のペプチドをヘプシジンの好適な代替物にする他の有益な特性も有する、ペプチド単量体類似体及びペプチド二量体類似体の両方を含む新規ペプチド類似体を提供する。
Ｋｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ．（２０００） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ４８０：１４７－１５０ Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：７８０６－７８１０ Ｊｏｒｄａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８４：２４１５５－６７ Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０７：３２８－３３
本発明は、概して、ヘプシジン活性を示す単量体及び二量体の両方を含むペプチド類似体並びにそれらの使用方法に関する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｘａａ１－Ｂ６－Ｘａａ２－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｉ）
のペプチドを含むヘプシジン類似体、若しくは式Ｉによる２つのペプチドを含むペプチド二量体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
Ｒ２が、ＮＨ２又はＯＨであり；
Ｘｂｂ１が、イソＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、置換Ｇｌｕ、ｂｈＧｌｕ、ｂＧｌｕ、Ｇｌａ、又はＧｌｐであり；
各Ｘａａ１及びＸａａ２が、独立して、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、若しくは（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）であるか、
又は
Ｘａａ１が、Ｂ５であり、Ｂ５が、非存在、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｌａ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、若しくはａ－Ｍｅ－Ｌｙｓであるか、
又は
Ｘａａ１が、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７であり、Ｂ７が、Ｇｌｕであるか若しくは存在せず；
Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり；
Ｂ２が、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり；
Ｂ３が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ａ－ＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
Ｂ４が、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、（Ｍｅ）Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＮＬｅｕであり；
Ｌ１が、非存在、Ｄａｐａ、Ｄ－Ｄａｐａ、又はイソＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－イソＧｌｕ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、又はイソＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘであり、Ａｈｘが、アミノヘキサン酸部分であり、ＰＥＧが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍであり、Ｐｅｇが、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍが、１、２、又は３であり、ｎが、１～１００Ｋの整数であり；
Ｚが、半減期延長部分であり；
Ｊが、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号２５１）、Ｈｉｓ－（Ｄ）Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－であるか若しくは存在しない、又はＪが、任意のアミノ酸であり；
Ｙ１が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ＮＭｅＣｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
Ｙ２が、アミノ酸であるか又は存在せず；
Ｄａｐａが、ジアミノプロパン酸であり、Ｄｐａ又はＤＩＰが、３，３－ジフェニルアラニン又はｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐが、ビフェニルアラニンであり、ｂｈＰｒｏが、ｂ－ホモプロリンであり、Ｔｉｃが、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、ＮＰＣが、Ｌ－ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐが、ｂ－ホモトリプトファンであり、１－Ｎａｌが、１－ナフチルアラニンであり、２－Ｎａｌが、２－ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎが、オリニチンであり、Ｎｌｅｕが、ノルロイシンであり、Ａｂｕが、２－アミノ酪酸であり、２Ｐａｌが、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｅｎが、ペニシラミンであり；
置換Ｐｈｅが、フェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
置換ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
置換Ｔｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、又はトリプトファンであり；
置換ｂｈＴｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモトリプトファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、又はｂ－ホモトリプトファンであり；
ここで：
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）前記ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されている。
一実施形態では、半減期延長部分は、Ｃ１０～Ｃ２１アルカノイルである。
一実施形態では、Ｘａａ１は、Ｂ５であり、Ｂ５は、非存在、Ｌｙｓ、又はＤ－Ｌｙｓであり、Ｘａａ２は、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７は、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、又はａ－Ｍｅ－Ｌｙｓである。
別の実施形態では、Ｘａａ１は、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５は、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓであり、Ｘａａ２は、Ｂ７であり、Ｂ７は、Ｇｌｕであるか又は存在しない。
一実施形態では、Ｘａａ１は、Ｌｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２は、（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）である。
別の態様では、本発明は、式（Ａ－Ｉ）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５－Ｂ６－Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ａ－Ｉ）
のペプチドを含むヘプシジン類似体、若しくは式Ｉによる２つのペプチドを含むペプチド二量体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｂ１～Ｂ６、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（Ｉ）について記載される通りであり；
Ｂ７が、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓであり；
ここで：
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
ｉｉｉ）ペプチドが、ペプチド二量体である場合、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２が、存在せず；
ｉｖ）ペプチドが、ペプチド二量体である場合、ペプチド二量体が、
ａ）リンカー部分を介して、
ｂ）各単量体サブユニット中の１つで、２つのＢ３残基間の分子間ジスルフィド結合を介して、又は
ｃ）リンカー部分及び２つのＢ３残基の間の分子間ジスルフィド結合の両方を介して、
二量体化され、
ｄ）リンカー部分は、半減期延長部分を含む。
一実施形態では、半減期延長部分は、Ｃ１０～Ｃ２１アルカノイルである。
別の態様では、本発明は、式（Ｂ－Ｉ）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｂ－Ｉ）
のペプチドを含むヘプシジン類似体、若しくは式Ｂ－Ｉによる２つのペプチドを含むペプチド二量体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｂ１～Ｂ６、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（Ｉ）について記載される通りであり；
ここで：
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
ｉｉｉ）Ｂ６が、Ｐｈｅであり、Ｙ１がＣｙｓであり、Ｙ２がＬｙｓである場合、Ｊが、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ－Ａｒｇ、Ｐｒｏ－Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ、Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（配列番号２４９）であるか又は存在しない。
一態様では、本発明は、式（Ｉ’）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘ３－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｘａａ１－Ｂ６－Ｘａａ２－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｉ’）
のペプチドを含むヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、Ｃ２～Ｃ２０アルケノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
Ｒ２が、ＮＨ２又はＯＨであり；
Ｘｂｂ１が、Ａｓｐ、イソＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、置換Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）イソＧｌｕ、ｂｈＧｌｕ、ｂＧｌｕ、Ｇｌａ、又はＧｌｐであり；
Ｘ３が、Ｈｉｓ又は置換Ｈｉｓであり；
各Ｘａａ１及びＸａａ２が、独立して、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、若しくは（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）であるか、
又は
Ｘａａ１が、Ｂ５であり、Ｂ５が、非存在、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｌａ、ａ－Ｍｅ－Ｌｙｓ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、若しくはａ－Ｍｅ－Ｌｙｓであるか、
又は
Ｘａａ１が、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７であり、Ｂ７が、Ｇｌｕであるか若しくは存在せず；
Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、Ｄｐａ、置換Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり；
Ｂ２が、Ｐｒｏ、置換Ｐｒｏ、プロパン酸Ｐｒｏ、ブタン酸Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり；
Ｂ３が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ａ－ＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
Ｂ４が、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、（Ｍｅ）Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＮＬｅｕであり；
Ｌ１が、非存在、Ｄａｐａ、Ｄ－Ｄａｐａ、又はイソＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、又はイソＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘであり、
Ａｈｘが、アミノヘキサン酸部分であり、ＰＥＧが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍであり、Ｐｅｇが、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍが、１、２、又は３であり、ｎが、１～１００Ｋの整数であり；
Ｚが、半減期延長部分であり；
Ｊが、非存在、任意のアミノ酸、又は１～５個のアミノ酸からなるペプチド鎖であり、各アミノ酸が、独立して、Ｐｒｏ、（Ｄ）Ｐｒｏ、ヒドロキシＰｒｏ、ヒドロキシ（Ｄ）Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＭｅＡｒｇ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓａｒ、及びＧｌｙから選択され；
Ｙ１が、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ＮＭｅＣｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
Ｙ２が、アミノ酸であるか又は存在せず；
Ｄａｐａが、ジアミノプロパン酸であり、Ｄｐａ又はＤＩＰが、３，３－ジフェニルアラニン又はｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐが、ビフェニルアラニンであり、ｂｈＰｒｏが、ｂ－ホモプロリンであり、Ｔｉｃが、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、ＮＰＣが、Ｌ－ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐが、ｂ－ホモトリプトファンであり、１－Ｎａｌが、１－ナフチルアラニンであり、２－Ｎａｌが、２－ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎが、オリニチンであり、Ｎｌｅｕが、ノルロイシンであり、Ａｂｕが、２－アミノ酪酸であり、２Ｐａｌが、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｅｎが、ペニシラミンであり；
置換Ｐｈｅが、フェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
置換ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
置換Ｔｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、又はトリプトファンであり；
置換ｂｈＴｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモトリプトファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、又はｂ－ホモトリプトファンであり；
ここで：
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、Ｒ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２のうちの１つ以上においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
但し、Ｘｂｂ１が、Ａｓｐである場合、Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ２０アルケノイルである。
一態様では、本発明は、式（ＸＸＩ）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＸＸＩ）
のペプチドを含むヘプシジン類似体を含み、
式中：
Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（Ｉ）について記載される通りであり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、Ｃ２～Ｃ２０アルケノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
Ｒ２が、ＮＨ２又はＯＨであり；
Ｘｂｂ１が、Ｇｌｕ、置換Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）イソＧｌｕ、ｂｈＧｌｕ、又はｂＧｌｕであり；
Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、Ｄｐａ、置換Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり、
Ｂ２が、Ｐｒｏ、置換Ｐｒｏ、プロパン酸Ｐｒｏ、ブタン酸Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり；
Ｂ５が、Ｌｙｓ又は（Ｄ）Ｌｙｓであり；
Ｂ７が、Ｇｌｕであるか又は存在しない。
一態様では、本発明は、式（ＸＸＩＩ）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＸＸＩＩ）
のペプチドを含むヘプシジン類似体を含み、
式中：
Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（Ｉ）について記載される通りであり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、Ｃ２～Ｃ２０アルケノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
Ｒ２が、ＮＨ２又はＯＨであり；
Ｘｂｂ１が、Ｇｌｕ、置換Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）イソＧｌｕ、ｂｈＧｌｕ、又はｂＧｌｕであり；
Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、Ｄｐａ、置換Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり；
Ｂ２が、Ｐｒｏ、置換Ｐｒｏ、プロパン酸Ｐｒｏ、ブタン酸Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり；
Ｂ５が、Ｌｙｓ又は（Ｄ）Ｌｙｓであり；
Ｂ７が、Ｌｙｓ又は（Ｄ）Ｌｙｓである。
特定の実施形態では、－Ｌ１Ｚは、
－ＰＥＧ１１＿ＯＭｅ、
－ＰＥＧ１２＿Ｃ１８酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－Ａｄｏ＿Ｐａｌｍ、
－Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－Ａｈｘ＿ＰＥＧ２０Ｋ、
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿イソＧｌｕ＿ベヘン酸、
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＤＥＫＨＫＳ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８酸、
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８酸、
－ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＫＫＫ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＫＫＫＧ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＤＥＫＨＫＳ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ２０Ｋ、
－ＰＥＧ４＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ４＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ８＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、若しくは
－イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍ、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１０＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１２＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１４＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１６＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ２２＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ８＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸、
－ＰＥＧ１２＿Ｃ１６＿二酸、
－ＰＥＧ１２＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、又は
－ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸であり、
式中：
ＰＥＧ１１＿ＯＭｅが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＯＭｅ］であり、
１ＰＥＧ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－であり、
ＰＥＧ４が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ－であり、
ＰＥＧ８が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ－であり、
１ＰＥＧ８が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ－であり、
ＰＥＧ１２が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ－であり、
Ａｄｏが、－［Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１１－ＮＨ］－であり、
Ｃｎ酸が、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－２－ＣＨ３であり、Ｃ１８酸が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１６－Ｍｅであり、
Ｐａｌｍが、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１４－Ｍｅであり、
イソＧｌｕが、イソグルタミン酸であり、
イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍが、
Figure 2023540679000001
であり、
Ａｈｘが、－［Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）５－ＮＨ］－であり、
Ｃｎ＿二酸が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－２－ＣＯＯＨであり、ｎが、１０、１２、１４、１６、１８、又は２２である。
本明細書に開示されるヘプシジン類似体の特定の実施形態では、半減期延長部分は、Ｃ１０～Ｃ２１アルカノイルである。
特定の一実施形態では、Ｂ７は、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、又はａ－Ｍｅ－Ｌｙｓである。
本発明のヘプシジン類似体又は二量体のいずれかの特定の実施形態では、リンカー部分は、イソＧｌｕ、Ｄａｐａ、ＰＥＧｎ（ｎ＝１～２５）、ＰＥＧ１１（４０個の原子）、ＯＥＧ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＯＥＧ－ＯＥＧ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ５、イソＧｌｕ－ＰＥＧｎ、ＰＥＧｎ－イソＧｌｕ、ＰＥＧｎ－Ａｈｘ（ｎ＝１～２５）、βＡｌａ－ＰＥＧ２）、及びβＡｌａ－ＰＥＧ１１（４０個の原子）から選択される。特定の実施形態では、２つ以上のリンカー部分は、ヘプシジン類似体又は二量体のペプチドにコンジュゲートされる。
一実施形態では、Ｂ５は、Ｌｙｓである。別の実施形態では、Ｂ７は、Ｌｙｓである。
一実施形態では、Ｂ５は、Ｄ－Ｌｙｓである。別の実施形態では、Ｂ７はＤ－Ｌｙｓである。
一態様では、本発明は、式（ＬＩ）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｘｄｄ１－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｘａａ１－Ｂ６－Ｘａａ２－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩ）
のペプチドを含むヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
Ｒ２が、ＮＨ２又はＯＨであり；
Ｘｂｂ１が、イソＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｕ、ｂｈＧｌｕ、ｂＧｌｕ、Ｇｌａ、又はＧｌｐであり；
Ｘｃｃ１が、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘｄｄ１が、任意のアミノ酸であるか、又はＸｃｃ１が、任意のアミノ酸であり、Ｘｄｄ１が、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸であり、
Ｘａａ１が、Ｂ５であり、
ｉ）Ｂ５が、非存在、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、若しくはａ－Ｍｅ－Ｌｙｓであるか、
又は、
ｉｉ）Ｘａａ１が、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７であり、Ｂ７が、Ｇｌｕであるか若しくは存在せず；
Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｐｈｅ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり；
Ｂ２が、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり；
Ｂ３が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ａ－ＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
Ｂ４が、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＮＬｅｕであり；
Ｌ１が、非存在、Ｄａｐａ、Ｄ－Ｄａｐａ、又はイソＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－イソＧｌｕ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、又はイソＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘであり、Ａｈｘが、アミノヘキサン酸部分であり、ＰＥＧが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－であり、Ｐｅｇが、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍが、１、２、又は３であり、ｎが、１～１００Ｋの整数であり；
Ｚが、半減期延長部分であり；
Ｊが、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）であるか若しくは存在しない、又はＪが、任意のアミノ酸であり；
Ｙ１が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ＮＭｅＣｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり、Ｙ２が、アミノ酸であるか又は存在せず；
Ｄａｐａが、ジアミノプロパン酸であり、Ｄｐａ又はＤＩＰが、３，３－ジフェニルアラニン又はｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐが、ビフェニルアラニンであり、ｂｈＰｒｏが、ｂ－ホモプロリンであり、Ｔｉｃが、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、ＮＰＣが、Ｌ－ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐが、ｂ－ホモトリプトファンであり、１－Ｎａｌが、１－ナフチルアラニンであり、２－Ｎａｌが、２－ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎが、オリニチンであり、Ｎｌｅｕが、ノルロイシンであり、Ａｂｕが、２－アミノ酪酸であり、２Ｐａｌが、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｅｎが、ペニシラミンであり；
置換Ｐｈｅが、フェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
置換ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
置換Ｔｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、又はトリプトファンであり；
置換ｂｈＴｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモトリプトファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、又はｂ－ホモトリプトファンであり；
ここで：
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されている。
一実施形態では、半減期延長部分は、Ｃ１０～Ｃ２１アルカノイルである。
一実施形態では、Ｘａａ１は、Ｂ５であり、Ｂ５は、非存在、Ｌｙｓ、又はＤ－Ｌｙｓであり、Ｘａａ２は、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７は、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、又はａ－Ｍｅ－Ｌｙｓである。
別の実施形態では、Ｘａａ１は、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５は、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓであり、Ｘａａ２は、Ｂ７であり、Ｂ７は、Ｇｌｕであるか又は存在しない。
別の態様では、本発明は、式（ＬＩ－ＡＩ）若しくは（ＬＩ－Ａ２）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５－Ｂ６－Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩ－Ａ１）、若しくは
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５－Ｂ６－Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩ－Ａ２）
のペプチドを含むヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｘｂｂ１、Ｘｃｃ１、Ｘｄｄ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ１～Ｂ６、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（ＬＩ）について記載される通りであり；
Ｂ７が、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓであり；
ここで：
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
ｉｉｉ）ペプチドが、ペプチド二量体である場合、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２が、存在せず；
ｉｖ）ペプチドが、ペプチド二量体である場合、ペプチド二量体が、
ａ）リンカー部分を介して、
ｂ）各単量体サブユニット中の１つで、２つのＢ３残基間の分子間ジスルフィド結合を介して、又は
ｃ）リンカー部分及び２つのＢ３残基の間の分子間ジスルフィド結合の両方を介して、
二量体化され、
ｄ）リンカー部分は、半減期延長部分を含む。
一実施形態では、半減期延長部分は、Ｃ１０～Ｃ２１アルカノイルである。
別の態様では、本発明は、式（ＬＩ－Ｂ１）若しくは（ＬＩ－Ｂ２）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩ－Ｂ１）、若しくは
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩ－Ｂ２）
のペプチドを含むヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｘｂｂ１、Ｘｃｃ１、Ｘｄｄ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ１～Ｂ６、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（ＬＩ）について記載される通りであり；
ここで：
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
ｉｉｉ）Ｂ６が、Ｐｈｅであり、Ｙ１がＣｙｓであり、Ｙ２がＬｙｓである場合、Ｊが、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ、－Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）であるか又は存在しない。
本明細書で開示されるヘプシジン類似体の特定の実施形態では、半減期延長部分は、Ｃ１０－Ｃ２１アルカノイルである。
特定の一実施形態では、Ｂ７は、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、又はａ－Ｍｅ－Ｌｙｓである。
本発明のヘプシジン類似体又は二量体のいずれかの特定の実施形態では、リンカー部分は、イソＧｌｕ、Ｄａｐａ、ＰＥＧｎ（ｎ＝１～２５）、ＰＥＧ１１（４０個の原子）、ＯＥＧ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＯＥＧ－ＯＥＧ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ５、イソＧｌｕ－ＰＥＧｎ、ＰＥＧｎ－イソＧｌｕ、ＰＥＧｎ－Ａｈｘ（ｎ＝１～２５）、βＡｌａ－ＰＥＧ２、及びβＡｌａ－ＰＥＧ１１（４０個の原子）から選択される。特定の実施形態では、２つ以上のリンカー部分は、ヘプシジン類似体又は二量体のペプチドにコンジュゲートされる。
一実施形態では、Ｂ５は、Ｌｙｓである。別の実施形態では、Ｂ７は、Ｌｙｓである。
一実施形態では、Ｂ５は、Ｄ－Ｌｙｓである。別の実施形態では、Ｂ７はＤ－Ｌｙｓである。
本発明のヘプシジン類似体又は二量体のいずれかの特定の実施形態では、半減期延長部分は、Ｃ１２（ラウリン酸）、Ｃ１４（ミリスチン酸）、Ｃ１６（パルミチン酸）、Ｃ１８（ステアリン酸）、Ｃ２０、Ｃ１２二酸、Ｃ１４二酸、Ｃ１６二酸、Ｃ１８二酸、Ｃ２０二酸、ビオチン、及びイソ吉草酸、又はそれらの残基から選択される。特定の実施形態では、半減期延長部分は、ペプチドに結合されるリンカー部分に結合されている。特定の実施形態では、半減期延長部分は、ヘプシジン類似体の分子量を約５０Ｄ～約２ＫＤ増加させる。様々な実施形態では、半減期延長部分は、ヘプシジン類似体の血清半減期を増加させ、溶解性を向上させ、及び／又はバイオアベイラビリティを改善する。
特定の実施形態では、本発明のペプチド類似体又は二量体は、Ｎ末端Ａｓｐ残基にコンジュゲートされたイソ吉草酸部分を含む。
特定の実施形態では、本発明のペプチド類似体は、アミド化Ｃ末端残基を含む。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される任意のヘプシジン類似体若しくはペプチドを含むか、あるいは本明細書に開示される配列若しくは構造を含むか又はそれからなるヘプシジン類似体を提供し、ヘプシジン類似体又はペプチドは、２つのＣｙｓ残基間のジスルフィド結合を含むが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体又は二量体は、Ａｓｐ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｌｙｓ（配列番号２５２）、又はこの配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％若しくは少なくとも９４％の同一性を有する配列を含む。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体又は二量体は、Ａｓｐ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｌｙｓ（配列番号１）、又はこの配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％若しくは少なくとも９４％の同一性を有する配列を含む。
関連する実施形態では、本発明は、本発明のヘプシジン類似体又は二量体（又は二量体の単量体サブユニット）のペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
更なる関連する実施形態では、本発明は、本発明のポリヌクレオチドを含むベクターを含む。特定の実施形態では、ベクターは、例えば、ポリヌクレオチドの発現を促進する手段で、ポリヌクレオチドに操作可能に連結されたプロモーターを含む発現ベクターである。
別の実施形態では、本発明は、本発明のヘプシジン類似体、二量体、ポリヌクレオチド又はベクターと、薬学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルとを含む医薬組成物を含む。
別の実施形態では、本発明は、フェロポルチンを結合する方法又はフェロポルチン内在化及び分解を誘導する方法であって、フェロポルチンを本発明の少なくとも１つのヘプシジン類似体、二量体又は組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
更なる実施形態では、本発明は、その必要のある対象において鉄代謝の疾患を治療するための方法を含み、対象に、有効量の本発明の医薬組成物を提供することを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、対象に、経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、気化、噴霧、舌下、頬側、非経口、直腸、膣、又は局所の投与経路によって提供される。特定の実施形態では、医薬組成物は、対象に、経口又は皮下の投与経路によって提供される。特定の実施形態では、鉄代謝の疾患は、鉄過剰疾患である。特定の実施形態では、医薬組成物は、対象に、１日に最大若しくは約２回、１日に最大若しくは約１回、２日毎に最大若しくは約１回、１週間に最大若しくは約１回、又は１ヶ月に最大若しくは約１回、提供される。
特定の実施形態では、ヘプシジン類似体は、対象に、約１ｍｇ～約１００ｍｇ又は約１ｍｇ～約５ｍｇの投与量で提供される。
別の実施形態では、本発明は、本発明のヘプシジン類似体又は二量体を対象に任意で経口又は皮下送達するための、本発明の医薬組成物を含むデバイスを提供する。
更に別の実施形態では、本発明は、試薬、デバイス若しくは説明書、又はそれらの組み合わせとともにパッケージングされた、本発明の医薬組成物を含むキットを含む。
発明の詳細な説明
本発明は、概して、ヘプシジン類似体ペプチド並びにそれを作製及び使用する方法に関する。特定の実施形態では、ヘプシジン類似体は、１つ以上のヘプシジン活性を示す。特定の実施形態では、本発明は、分子内結合、例えば、分子内ジスルフィド結合によって環化構造を形成する１つ以上のペプチドサブユニットを含む、ヘプシジンペプチド類似体に関する。特定の実施形態では、環化構造は、非環化ヘプシジンペプチド及びその類似体と比較して、増加した効力及び選択性を有する。特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体ペプチドは、ヘプシジン又は従前のヘプシジン類似体と比較して、例えば、経口で送達されたときに、増大した半減期を示す。
定義及び用語
本明細書で別途定義されない限り、本出願で使用される科学用語及び技術用語は、当業者に一般的に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載される化学、分子生物学、細胞及びがん生物学、免疫学、微生物学、薬理学、並びにタンパク質及び核酸化学と関連して使用される用語及びそれらの技法は、周知であり、当該技術分野で一般的に使用されている。
本明細書で使用される場合、以下の用語は、別段の指定がない限り、それらに帰属する意味を有する。
本明細書全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変型は、示された整数（若しくは構成要素）又は整数（若しくは構成要素）の群を包含することを意味するが、任意の他の整数（若しくは構成要素）又は整数（若しくは構成要素）の群を除外することを意味するものではないことが理解されるであろう。
単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別段で明示しない限り、複数を含む。
「を含む」という用語は、「を含むが、これに限定されない」を意味するために使用される。「含む」及び「含むがこれらに限定されない」は、互換的に使用される。
「患者」、「対象」及び「個体」という用語は、互換的に使用され得、ヒト又は非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語には、ヒト、霊長類、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ）、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物が含まれる。「哺乳動物」という用語は、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギ、家畜などの任意の哺乳動物種を指す。
「ペプチド」という用語は、本明細書で使用される場合、ペプチド結合によってつながれた２つ以上のアミノ酸の配列に広く言及する。この用語が、特定の長さのアミノ酸のポリマーを暗示するものではなく、そのポリペプチドが、組換え技術、化学合成若しくは酵素合成を使用して産生されるか、又は自然に生じるかどうかを意味するかを、又は区別することを意図するものでもないことを理解される必要がある。
「ペプチド類似体」又は「ヘプシジン類似体」、という用語は、本明細書で使用される場合、広義には、ヘプシジン又はその機能性領域と共通する１つ以上の構造的特徴及び／又は機能的活性を含むペプチド単量体及びペプチド二量体を指す。特定の実施形態では、ペプチド類似体は、ヘプシジンと実質的なアミノ酸配列同一性を有するペプチド、例えば、野生型ヘプシジン、例えば、ヒトヘプシジンのアミノ酸配列と比較して、１個以上のアミノ酸の挿入、欠失、又は置換を含むペプチドを含む。特定の実施形態では、ペプチド類似体は、例えば、別の化合物へのコンジュゲーションなどの１つ以上の追加の修飾を含む。本発明の任意のペプチド単量体又はペプチド二量体は、「ペプチド類似体」という用語に包含される。特定の場合では、「ペプチド類似体」はまた、又はあるいは、本明細書で「ヘプシジン類似体」、「ヘプシジンペプチド類似体」又は「ヘプシジン類似体ペプチド」と称され得る。
「配列同一性」、「同一性パーセント」、「相同性パーセント」という記載、又は例えば「と５０％同一の配列」を含む記載は、本明細書で使用される場合、比較ウィンドウにわたって、配列がヌクレオチド単位（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｙ－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｂａｓｉｓ）で又はアミノ酸単位（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ－ｂｙ－ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｂａｓｉｓ）で同一である程度を指す。したがって、「配列同一性のパーセンテージ」は、比較ウィンドウにわたって２つの最適にアラインした配列を比較し、同一の核酸塩基（例えば、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｉ）又は同一のアミノ酸残基（例えば、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ及びＭｅｔ）が両方の配列で存在している位置の数を決定し、一致している位置の数を得て、一致している位置の数を比較ウィンドウ中の位置の総数（すなわち、ウィンドウサイズ）で割り、結果に１００掛けて、配列同一性のパーセンテージを得てもよい。
配列間の配列類似性又は配列同一性（用語は本明細書で互換的に使用される）の計算は、以下のように行うことができる。２つのアミノ酸配列又は２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、配列を最適な比較目的のためにアラインすることができる（例えば、最適なアライメントのために第１及び第２のアミノ酸又は核酸配列の一方又は両方にギャップを導入することができ、比較目的のために非相同配列を無視することができる）。特定の実施形態では、比較目的のためにアラインされる参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、更により好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次いで、対応するアミノ酸位置又はヌクレオチド位置でアミノ酸残基又はヌクレオチドが比較される。第１の配列における位置が第２の配列における対応する位置と同じアミノ酸残基又はヌクレオチドによって占有されている場合、分子はその位置で同一である。
２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適な整列のために導入される必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮した、配列によって共有される同一位置数の関数である。
２つの配列間の配列の比較及び同一性パーセントの決定は、数学アルゴリズムを使用して達成することができる。いくつかの実施形態では、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージにおけるＧＡＰプログラムに組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，（１９７０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４－４５３）アルゴリズムを使用し、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２行列又はＰＡＭ２５０行列、並びにギャップ重み（ｇａｐ ｗｅｉｇｈｔ）１６、１４、１２、１０、８、６、又は４及び長さ重み（ｌｅｎｇｔｈ ｗｅｉｇｈｔ）１、２、３、４、５、又は６のいずれかを使用して決定される。更に別の好ましい実施形態では、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージにおけるＧＡＰプログラムを使用し、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰ行列、並びにギャップ重み４０、５０、６０、７０又は８０及び長さ重み１、２、３、４、５、又は６を使用して決定される。パラメータの別の例示的なセットは、ギャップペナルティ１２、ギャップ延長ペナルティ４、及びフレームシフトギャップペナルティ５を用いたＢｌｏｓｓｕｍ６２スコアリング行列を含む。２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列間の同一性パーセントはまた、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（１９８９，Ｃａｂｉｏｓ，４：１１－１７）のアルゴリズムを使用し、ＰＡＭ１２０重み付け残基表、ギャップ長ペナルティ１２、及びギャップペナルティ４を使用して決定することができる。
本明細書に記載されるペプチド配列を「問い合わせ（ｑｕｅｒｙ）配列」として使用して公開データベースに対する検索を行って、例えば、他のファミリーメンバー又は関連配列を同定することができる。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，（１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２１５：４０３－１０）のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して行うことができる。ＮＢＬＡＳＴプログラムを用いて、スコア＝１００、ワード長（ｗｏｒｄｌｅｎｇｔｈ）＝１２で、ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を行い、本発明の核酸分子と相同のヌクレオチド配列を得ることができる。ＸＢＬＡＳＴプログラムを用いて、スコア＝５０、ワード長＝３で、ＢＬＡＳＴタンパク質検索を行い、本発明のタンパク質分子と相同のアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップドアライメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２，１９９７）に記載されるギャップドＢＬＡＳＴを使用することができる。ＢＬＡＳＴ及びギャップドＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。
本明細書で使用される「保存的置換」という用語は、１つ以上のアミノ酸が、生物学的に類似した別の残基に置き換えられることを示す。例には、同様の特徴を有するアミノ酸残基、例えば、小さなアミノ酸、酸性アミノ酸、極性アミノ酸、塩基性アミノ酸、疎水性アミノ酸及び芳香族アミノ酸の置換が含まれる。例えば、以下の表を参照されたい。本発明のいくつかの実施形態では、１つ以上のＭｅｔ残基は、Ｍｅｔの生体異性体であるがＭｅｔとは対照的に容易に酸化されないノルロイシン（Ｎｌｅ）で置換される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＴｒｐ残基がＰｈｅで置換されるか、又は１つ以上のＰｈｅ残基がＴｒｐで置換されるが、いくつかの実施形態では、１つ以上のＰｒｏ残基がＮｐｃで置換されるか、又は１つ以上のＮｐｃ残基がＰｒｏで置換される。内因性の哺乳動物ペプチド及びタンパク質に通常見出されない残基による保存的置換の別の例は、例えば、オルニチン、カナバニン、アミノエチルシステイン又は別の塩基性アミノ酸によるＡｒｇ又はＬｙｓの保存的置換である。いくつかの実施形態では、別の保存的置換は、ｂｈＰｒｏ又はＬｅｕ又はＤ－Ｎｐｃ（イソニペコチン酸）による１つ以上のＰｒｏ残基の置換である。ペプチド及びタンパク質における表現型的にサイレントな（ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃａｌｌｙ ｓｉｌｅｎｔ）置換に関する更なる情報については、例えば、Ｂｏｗｉｅ ｅｔ．ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４７，１３０６－１３１０，１９９０を参照されたい。以下のスキームでは、アミノ酸の保存的置換は、物理化学的特性によってグループ化されている。Ｉ：中性、親水性、ＩＩ：酸及びアミド、ＩＩＩ：塩基性、ＩＶ：疎水性、Ｖ：嵩高い芳香族アミノ酸。
Figure 2023540679000002
以下のスキームでは、アミノ酸の保存的置換は、物理化学的特性によってグループ化されている。ＶＩ：中性又は疎水性、ＶＩＩ：酸性、ＶＩＩＩ：塩基性、ＩＸ：極性、Ｘ：芳香族。
Figure 2023540679000003
本明細書で使用される「アミノ酸」又は「任意のアミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸（例えば、ａ－アミノ酸）、非天然アミノ酸、修飾アミノ酸及び非天然アミノ酸を含む、任意の及びすべてのアミノ酸を指す。これには、Ｄ－アミノ酸とＬ－アミノ酸との両方が含まれる。天然アミノ酸には、例えば、組み合わさってペプチド鎖になり、多種多様なタンパク質の構成要素を形成する２３種のアミノ酸など天然で見出されるものが含まれる。これらは主にＬ立体異性体であるが、数種のＤ－アミノ酸は、細菌外被及び一部の抗生物質において発生する。２０種の「標準的な」天然アミノ酸が上記の表に列挙されている。「非標準的」な天然アミノ酸は、ピロールリジン（メタン生成生物及び他の真核生物中で見出される）、セレノシステイン（ほとんどの真核生物のみならず多くの非真核生物中に存在する）、及びＮ－ホルミルメチオニン（細菌、ミトコンドリア、及び葉緑体中の開始コドンＡＵＧによってコードされる）である。「非天然（Ｕｎｎａｔｕｒａｌ）」又は「非天然（ｎｏｎ－ｎａｔｕｒａｌ）」アミノ酸は、天然で存在するか、あるいは化学的に合成される、非タンパク新生アミノ酸（すなわち、天然にコードされていないか、遺伝コードに見出されないアミノ酸）である。１４０種を超える天然アミノ酸が知られており、数千のより多くの組み合わせが可能である。「非天然」アミノ酸の例には、β－アミノ酸（β３及びβ２）、ホモアミノ酸、プロリン及びピルビン酸誘導体、３置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニン及びチロシン誘導体、直鎖状コアアミノ酸、ジアミノ酸、Ｄ－アミノ酸、並びにＮ－メチルアミノ酸が含まれる。非天然（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）又は非天然（ｎｏｎ－ｎａｔｕｒａｌ）アミノ酸には、修飾アミノ酸も含まれる。「修飾」アミノ酸には、アミノ酸上に天然には存在しない１つの基、複数の基、又は化学的部分を含むように化学修飾されているアミノ酸（例えば、天然アミノ酸）が含まれる。
当業者に明らかであるように、本明細書で開示されるペプチド配列は、左から右に進むように示され、配列の左端は、ペプチドのＮ末端であり、配列の右端は、ペプチドのＣ末端である。本明細書で開示される配列の中には、配列のアミノ末端（Ｎ末端）において「Ｈｙ－」部分を組み込んだ配列、及び配列のカルボキシ末端（Ｃ末端）において「－ＯＨ」部分又は「－ＮＨ２」部分のいずれかを組み込んだ配列がある。このような場合、別段で示されてない限り、該当する配列のＮ末端における「Ｈｙ－」部分は、Ｎ末端における遊離一級又は二級アミノ基の存在に対応する水素原子を示し、配列のＣ末端における「－ＯＨ」又は「－ＮＨ２」部分は、それぞれ、Ｃ末端におけるアミド（ＣＯＮＨ２）基の存在に対応するヒドロキシ基又はアミノ基を示す。本発明の各配列では、Ｃ末端の「－ＯＨ」部分は、Ｃ末端の「－ＮＨ２」部分に置換され得、その逆もまた同様である。アミノ末端又はカルボキシ末端の部分は、特に、アミノ末端又はカルボキシ末端がリンカー又は別の化学的部分、例えば、ＰＥＧ部分に結合している状況において、結合、例えば、共有結合であり得ることが更に理解される。
「ＮＨ２」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドのアミノ末端に存在する遊離アミノ基を指す。「ＯＨ」という用語は、本明細書で使用される場合、ペプチドのカルボキシ末端に存在する遊離カルボキシ基を指す。更に、「Ａｃ」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドのＣ末端又はＮ末端のアシル化を通したアセチル保護を指す。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、－ＣＯ２Ｈを指す。
大部分について、本明細書で使用される天然に存在するアミノアシル残基及び天然に存在しないアミノアシル残基の名称は、“Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ α－Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，１９７４）”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１４（２），（１９７５）に提示されるように、ＩＵＰＡＣ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、及びＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによって提案される呼称の慣習に従う。本明細書並びに添付の特許請求の範囲において用いられるアミノ酸及びアミノアシル残基の名称並びに略語がこれらの提案と異なる範囲では、それらは読者に対して明記される。本発明の説明に有用ないくつかの略語が、次の表１Ａ及び１Ｂにおいて以下に定義される。
（表１Ａ）非天然アミノ酸及び化学部分の略語
Figure 2023540679000004
Figure 2023540679000005
Figure 2023540679000006
Figure 2023540679000007
Figure 2023540679000008
Figure 2023540679000009
Figure 2023540679000010
Figure 2023540679000011
Figure 2023540679000012
Figure 2023540679000013
（表１Ｂ）非天然アミノ酸及び化学部分の略語
Figure 2023540679000014
Figure 2023540679000015
Figure 2023540679000016
Figure 2023540679000017
Figure 2023540679000018
本明細書全体にわたって、天然アミノ酸は、それらのフルネーム（例えば、アラニン、アルギニンなど）によって称されない限り、それらは、それらの従来の３文字又は１文字の略語（例えば、アラニンについてＡｌａ又はＡ、アルギニンについてＡｒｇ又はＲなど）によって指定される。あまり一般的ではないアミノ酸又は天然に存在しないアミノ酸の場合、それらのフルネーム（例えば、サルコシン、オルニチンなど）によって称されない限り、多くの場合に使用される３文字又は４文字コードがそれらの残基について使用され、Ｓａｒ又はＳａｒｃ（サルコシン、すなわちＮ－メチルグリシン）、Ａｉｂ（α－アミノイソ酪酸）、Ｄａｂａ（２，４－ジアミノブタン酸）、Ｄａｐａ（２，３－ジアミノプロパン酸）、γ－Ｇｌｕ（γ－グルタミン酸）、ｐＧｌｕ（ピログルタミン酸）、Ｇａｂａ（γ－アミノブタン酸）、β－Ｐｒｏ（ピロリジン－３－カルボン酸）、８Ａｄｏ（８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸）、Ａｂｕ（４－アミノ酪酸）、ｂｈＰｒｏ（β－ホモ－プロリン）、ｂｈＰｈｅ（β－ホモ－Ｌ－フェニルアラニン）、ｂｈＡｓｐ（β－ホモ－アスパラギン酸］）、Ｄｐａ（β，βジフェニルアラニン）、Ｉｄａ（イミノ二酢酸）、ｈＣｙｓ（ホモシステイン）、ｂｈＤｐａ（β－ホモ－β，β－ジフェニルアラニン）が含まれる。
更に、Ｒ１は、全ての配列において、イソ吉草酸又は同等物で置換することができる。いくつかの実施形態では、本発明のペプチドは、例えば、イソ吉草酸、イソ酪酸、吉草酸などの酸性化合物にコンジュゲートされ、そのようなコンジュゲーションの存在は、酸形態で言及される。したがって、例えば、決して限定されるものではないが、イソバレロイルに言及することによるペプチドへのイソ吉草酸のコンジュゲーションを示す代わりに、いくつかの実施形態では、本出願は、そのようなコンジュゲーションをイソ吉草酸として言及し得る。
本明細書に提供されるヘプシジン類似体の式の各々について、結合は、「－」によって示され得るか、又は式及び構成要素に基づいて暗示され得ることが理解される。例えば、「Ｂ７（Ｌ１Ｚ）」は、Ｌ１が存在する場合、Ｂ７とＬ１との間、又はＬ１が存在しない場合、Ｂ７とＺとの間の結合を含むと理解される。同様に、「Ｂ５（Ｌ１Ｚ）」は、Ｌ１が存在する場合、Ｂ５とＬ１との間、又はＬ１が存在しない場合、Ｂ５とＺとの間の結合を含むと理解される。更に、両方が存在する場合、結合が、Ｌ１とＺとの間に存在することが理解される。したがって、例えば、Ｂ７、Ｌ１、及びＪなどの特定の置換基の定義は、定義された置換基の前及び／又は後に「－」を含み得るが、各場合において、置換基が単結合を介して他の置換基に結合されることが理解される。例えば、「Ｊ」は、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－などとして定義され、Ｊは、単結合を介してＸａａ２及びＹ１に結合することが理解される。したがって、置換基の定義は、「－」を含み得るか、又は含み得ないが、依然として隣接する置換基に結合されることが理解される。
「Ｌ－アミノ酸」という用語は、本明細書で使用される場合、「Ｌ」異性体形態のペプチドを指し、逆に「Ｄ－アミノ酸」という用語は「Ｄ」異性体形態のペプチドを指す。特定の実施形態では、本明細書に記載のアミノ酸残基は、「Ｌ」異性体形態であるが、所望する機能がペプチドによって保持されている限り、「Ｄ」異性体形態の残基を任意のＬ－アミノ酸残基に置換することができる。
別段で示されていない限り、キラル中心を有する該当の天然及び非天然アミノ酸のＬ異性体形態について言及する。適切な場合、アミノ酸のＤ異性体形態は、従来の３文字コードの前にある接頭辞「Ｄ」によって従来の様式で示される（例えば、Ｄａｓｐ、（Ｄ）Ａｓｐ又はＤ－Ａｓｐ；Ｄｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ又はＤ－Ｐｈｅ）。
本明細書で使用される場合、「Ｌｙｓの下級（ｌｏｗｅｒ）相同体」」は、リジンの構造を有するが、リジンと比較してその側鎖に１つ以上のより少ない炭素を有するアミノ酸を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｌｙｓの上級（ｈｉｇｈｅｒ）相同体」は、リジンの構造を有するが、リジンと比較してその側鎖に１つ以上の追加の炭素原子を有するアミノ酸を指す。
「ＤＲＰ」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィドに富むペプチドを指す。
「二量体」という用語は、本明細書で使用される場合、広義には、２つ以上の単量体サブユニットを含むペプチドを指す。特定の二量体は、２つのＤＲＰを含む。本発明の二量体は、ホモ二量体及びヘテロ二量体を含む。二量体の単量体サブユニットは、そのＣ末端又はＮ末端で連結されてもよく、又は内部アミノ酸残基を介して連結されてもよい。二量体の各単量体サブユニットは、同じ部位を介して連結されてもよく、又は各々が、異なる部位（例えば、Ｃ末端、Ｎ末端、又は内部部位）を介して連結されてもよい。
「イソスター置換（ｉｓｏｓｔｅｒｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）」又は「イソスター置換（ｉｓｏｓｔｅｒｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）」という用語は、本明細書では互換的に使用され、特定のアミノ酸と同様の化学的及び／又は構造的特性を有する、任意のアミノ酸又は他の類似体部分を指す。特定の実施形態では、イソスター置換は、天然又は非天然アミノ酸による保存的置換である。
「環化」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチド分子の一部がポリペプチド分子の別の一部に連結して、ジスルフィド架橋又は他の類似する結合などによって閉環を形成する反応を指す。
「サブユニット」という用語は、本明細書で使用される場合、結合して二量体ペプチド組成物を形成する一対のポリペプチド単量体のうちの１つを指す。
「リンカー部分」という用語は、本明細書で使用される場合、広義には、２つのペプチド単量体サブユニットを連結又は結合して二量体を形成することができる化学構造を指す。
本発明の文脈における「溶媒和物」という用語は、溶質（例えば、本発明によるヘプシジン類似体又はその薬学的に許容される塩）と溶媒との間に形成される定義された化学量論の複合体を指す。この関連における溶媒は、例えば、水、エタノール、又は酢酸若しくは乳酸などであるがこれらに限定されない、別の薬学的に許容される種、典型的には小分子有機種であってもよい。問題としている溶媒が水である場合、そのような溶媒和物は、通常、水和物と称される。
本明細書で使用される場合、「鉄代謝の疾患」は、異常な鉄代謝が疾患を直接引き起こすか、又は鉄血中レベルが疾患を引き起こす調節不全にあるか、又は鉄調節不全が別の疾患の結果であるか、又は疾患が鉄レベルを調節することによって治療することができるなどの疾患を含む。より具体的には、本開示による鉄代謝の疾患には、鉄過剰疾患、鉄欠乏性障害、鉄生体分布の障害、鉄代謝の他の障害、及び鉄代謝に潜在的に関連する他の障害などが含まれる。鉄代謝の疾患には、ヘモクロマトーシス、ＨＦＥ変異ヘモクロマトーシス、フェロポルチン変異ヘモクロマトーシス、トランスフェリン受容体２変異ヘモクロマトーシス、ヘモジュベリン変異ヘモクロマトーシス、ヘプシジン変異ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠乏症、輸血による鉄過剰症、サラセミア、中間サラセミア、アルファサラセミア、鉄芽球性貧血、ポルフィリン症、遅発性皮膚ポルフィリン症、アフリカ鉄過剰症、高フェリチン血症、セルロプラスミン欠乏症、トランスフェリン血症、先天性赤血球生成異常性貧血、慢性疾患による貧血、炎症による貧血、感染による貧血、低色素性小球性貧血、鎌状赤血球症、真性多血症（原発性及び続発性）、骨髄異形成、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、鉄欠乏性貧血、鉄不応性鉄欠乏性貧血、慢性腎臓病の貧血、エリスロポエチン抵抗性、肥満の鉄欠乏症、その他の貧血、ヘプシジンを過剰産生するか、その過剰産生を誘導する良性又は悪性腫瘍、ヘプシジン過剰の状態、フリードライヒ運動失調症、薄弱症候群、ハラーフォルデン・スパッツ病、ウィルソン病、肺ヘモジデリン症、肝細胞がん、がん、肝炎、肝硬変、異食症、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、及びアルツハイマー病が含まれる。
いくつかの実施形態では、疾患及び障害は、鉄ヘモクロマトーシス、ＨＦＥ変異ヘモクロマトーシス、フェロポルチン変異ヘモクロマトーシス、トランスフェリン受容体２変異ヘモクロマトーシス、ヘモジュベリン変異ヘモクロマトーシス、ヘプシジン変異ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠乏症、輸血による鉄過剰症、サラセミア、サラセミア中間体、アルファサラセミア、鎌状赤血球症、真性多血症（原発性及び続発性）、骨髄異形成、及びピルビン酸キナーゼ欠損症などの鉄過剰疾患に関連する。
いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、典型的には鉄関連であると特定されない疾患及び障害を治療するために使用される。例えば、ヘプシジンは、ネズミ膵臓において高度に発現され、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、インスリン耐性、耐糖能異常、及び他の障害が、基礎となる鉄代謝障害を治療することによって改善され得ることを示唆する。Ｉｌｙｉｎ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．（２００３）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．５４２ ２２－２６を参照されたく、参照により本明細書に組み込まれる。したがって、本発明のペプチドは、これらの疾患及び状態を治療するために使用され得る。当業者は、所与の疾患を本発明によるペプチドで治療できるかを当技術分野で既知の方法を使用して容易に決定することができ、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０９２４０５のアッセイ、及び参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，５３４，７６４号に記載されるものなどの当該技術分野で既知である、ヘプシジン、ヘモジュベリン、又は鉄レベル及び発現を監視するアッセイが含まれる。
本発明の特定の実施形態では、鉄代謝の疾患は、遺伝性ヘモクロマトーシス、鉄負荷性貧血、アルコール性肝疾患、及び慢性Ｃ型肝炎を含む、鉄過剰疾患である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、水可溶性若しくは油可溶性又は分散性であり、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応なく、疾患の治療にとって好適であり、妥当な利益／リスク比に合致し、それらの意図される使用に有効である、本発明の化合物の塩又は双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離及び精製中に、又はアミノ基を好適な酸と反応させることによって別個に調製され得る。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロプリオン酸塩（３－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ－トルエンスルホン酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、本発明の化合物中のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、並びにヨウ化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミル；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリルの塩化物、臭化物、並びにヨウ化物；並びに臭化ベンジル及び臭化フェネチルで四級化することができる。治療上許容される付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。薬学的に許容される塩は、好適には、例えば、酸付加塩及び塩基性塩の中から選択される塩であり得る。酸付加塩の例としては、塩化物塩、クエン酸塩及び酢酸塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、カチオンが、ナトリウム又はカリウムイオンなどのアルカリ金属カチオン、カルシウム又はマグネシウムイオンなどのアルカリ土類金属カチオン、並びにＮ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）＋型イオンなどの置換アンモニウムイオン（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、典型的には、水素、任意で置換されたＣ１－６－アルキル、又は任意で置換されたＣ２－６－アルケニルを示す）から選択される塩が挙げられる。関連するＣ１－６－アルキル基の例としては、メチル、エチル、１－プロピル及び２－プロピル基が挙げられる。可能な関連性のあるＣ２－６－アルケニル基の例としては、エテニル、１－プロペニル及び２－プロペニルが挙げられる。薬学的に許容される塩の他の例は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄ．），Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ，１９８５（及びそのより最近の版）、“Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊａｍｅｓ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ（Ｅｄ．），Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＵＳＡ（Ｉｎｃ．），ＮＹ，ＵＳＡ，２００７、及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：２（１９７７）に記載されている。好適な塩の総説について、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）も参照されたい。他の好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。代表的な例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩が挙げられる。酸及び塩基の半塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）、例えば、ヘミサルフェート塩及びヘミカルシウム塩も形成され得る。
「Ｎ（アルファ）メチル化」という用語は、本明細書で使用される場合、一般的にＮ－メチル化とも称される、アミノ酸のアルファアミンのメチル化を記載する。
「対称メチル化」又は「Ａｒｇ－Ｍｅ－ｓｙｍ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルギニンのグアニジン基の２つの窒素の対称的なメチル化を記載する。更に、「非対称メチル化（ａｓｙｍ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）」又は「Ａｒｇ－Ｍｅ－ａｓｙｍ」という用語は、アルギニンのグアニジン基の単一の窒素のメチル化を説明する。
「アシル化有機化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃ末端二量体を形成する前にアミノ酸サブユニットのＮ末端をアシル化するために使用されるカルボン酸官能基を有する様々な化合物を指す。アシル化有機化合物の非限定的な例としては、シクロプロピル酢酸、４－フルオロ安息香酸、４－フルオロフェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、シクロペンタンカルボン酸、３，３，３－トリフルオロプロペオン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｅｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、３－フルオロメチル酪酸、テトラヘドロ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸が挙げられる。
「アルキル」という用語は、１～２４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状、非環状又は環状の飽和脂肪族炭化水素を含む。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、飽和分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な飽和環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、不飽和環状アルキルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」の本発明のペプチドアゴニストは、本明細書に記載される疾患及び障害（例えば、鉄代謝疾患）のいずれかを含むがこれらに限定されない、ヘプシジン関連疾患を治療するために十分な量のペプチドアゴニストを記載することを意図する。特定の実施形態では、治療有効量は、任意の医学的治療に適用可能な所望の利益／リスク比を達成する。
ヘプシジンのペプチド類似体
本発明は、単量体又は二量体であり得る、ヘプシジンのペプチド類似体（総称して「ヘプシジン類似体」）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、フェロポルチン、例えば、ヒトフェロポルチンに結合する。特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ヒトフェロポルチンに特異的に結合する。本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」とは、試料中の他の薬剤を上回る、所与のリガンドとの特異的結合剤の優先的相互作用を指す。例えば、所与のリガンドに特異的に結合する特異的結合剤は、好適な条件下で、試料中の他の成分との任意の非特異的相互作用の量又は程度を上回る観察可能な量又は程度で、所与のリガンドに結合する。好適な条件は、所与の特異的結合剤と所与のリガンドとの間の相互作用を可能にする条件である。これらの条件としては、ｐＨ、温度、濃度、溶媒、インキュベーション時間などが挙げられ、所与の特異的結合剤及びリガンド対間で異なり得るが、当業者によって容易に決定され得る。いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ヘプシジン参照化合物（例えば、本明細書に提供されるヘプシジン参照化合物のうちのいずれか１つ）よりも高い特異性でフェロポルチンに結合する。いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ヘプシジン参照化合物（例えば、本明細書に提供されるヘプシジン参照化合物のうちのいずれか１つ）よりも少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、７００％、１０００％、又は１０，０００％高いフェロポルチン特異性を示す。いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ヘプシジン参照化合物（例えば、本明細書に提供されるヘプシジン参照化合物のうちのいずれか１つ）より少なくとも約５倍、又は少なくとも約１０倍、２０倍、５０倍、若しくは１００倍高いフェロポルチン特異性を示す。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ヘプシジン活性を示す。いくつかの実施形態では、活性は、インビトロ又はインビボ活性、例えば、本明細書に記載されるインビボ又はインビトロ活性である。いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ヘプシジン参照化合物（例えば、本明細書で提供されるヘプシジン参照化合物のうちのいずれか１つ）によって示される活性の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は９９％超を示す。
いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ヘプシジン参照化合物によって示されるフェロポルチン結合能の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は９９％超を示す。いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ヘプシジン参照化合物と比較して、フェロポルチン（例えば、ヒトフェロポルチン）に対する結合について、低いＥＣ５０又はＩＣ５０（すなわち、より高い結合親和性）を有する。いくつかの実施形態では、本発明におけるヘプシジン類似体は、フェロポルチン競合結合アッセイにおいて、ヘプシジン参照化合物よりも少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、７００％、又は１０００％低いＥＣ５０を有する。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ヘプシジン参照化合物と比較して増加したヘプシジン活性を示す。いくつかの実施形態では、活性は、インビトロ又はインビボ活性、例えば、本明細書に記載されるインビボ又はインビトロ活性である。特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ヘプシジン参照化合物よりも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、又は２００倍超のヘプシジン活性を示す。特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ヘプシジン参照化合物よりも少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、又は９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、７００％、又は１０００％超の活性を示す。
いくつかの実施形態では、本発明のペプチド類似体は、ヘプシジン参照化合物と比較して、ヒトフェロポルチンタンパク質の分解を誘導するインビトロ活性において、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、又は９９％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、７００％、又は１０００％超のインビトロ活性を示し、活性は、本明細書に記載の方法に従って測定される。
いくつかの実施形態では、本発明のペプチド又はペプチド二量体は、ヘプシジン参照化合物と比較して、個体における遊離血漿鉄の低減を誘導するインビボ活性において、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％若しくは９９％超、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、７００％又は１０００％超を示し、活性は、本明細書に記載の方法に従って測定される。
いくつかの実施形態では、活性は、インビトロ又はインビボ活性、例えば、本明細書に記載されるインビボ又はインビトロ活性である。特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ヘプシジン参照化合物よりも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、若しくは２００倍、又は少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、７００％、若しくは１０００％大きい活性を示し、活性は、例えば本明細書の実施例に従って測定される、フェロポルチンの分解を誘導するためのインビトロ活性であるか、又は活性は、例えば本明細書の実施例に従って測定される、遊離血漿鉄を低減するためのインビボ活性である。
いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、生物活性ヒト２５アミノ酸形態であるＨｅｐ２５のヘプシジン活性を模倣しており、本明細書では「ミニヘプシジン」と称される。本明細書で使用される場合、特定の実施形態では、「ヘプシジン活性」を有する化合物（例えば、ヘプシジン類似体）は、化合物が、対象（例えば、マウス又はヒト）に投与された場合（例えば、非経口的に注射された場合、又は経口的に投与された場合）、用量依存的かつ時間依存的な様式で対象において血漿鉄濃度を低下させる能力を有することを意味する。例えば、Ｒｉｖｅｒａ ｅｔ ａｌ．（２００５），Ｂｌｏｏｄ １０６：２１９６－９に示されている通りに参照されたい。いくつかの実施形態では、本発明のペプチドは、対象における血漿鉄濃度を少なくとも約１．２、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０倍、又は少なくとも約５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％若しくは約９９％低下させる。
いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０７：３２８－３３において教示されるフェロポルチン発現細胞株におけるフェロポルチンの内部移行及び分解を引き起こす能力によってアッセイされるインビトロ活性を有する。いくつかの実施形態では、インビトロ活性は、Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０７：３２８－３３にあるように、緑色蛍光タンパク質に融合したフェロポルチンを示すように操作された細胞の蛍光の用量依存性損失によって測定される。細胞のアリコートを、Ｈｅｐ２５又はミニヘプシジンの参照調製物の勾配濃度で２４時間インキュベートする。本明細書で提供されるように、ＥＣ５０値は、参照化合物によって生成される蛍光の最大損失の５０％を引き起こす所与の化合物（例えば、本発明のヘプシジン類似体ペプチド又はペプチド二量体）の濃度として提供される。このアッセイにおけるＨｅｐ２５調製物のＥＣ５０は、５～１５ｎＭの範囲であり、特定の実施形態では、本発明の好ましいヘプシジン類似体は、インビトロ活性アッセイにおいて、約１，０００ｎＭ以下のＥＣ５０値を有する。特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、インビトロ活性アッセイ（例えば、Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０７：３２８－３３又は本明細書の実施例に記載される）において、約０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００又は５００ｎＭのうちのいずれか１つ未満のＩＣ５０又はＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、ヘプシジン類似体、又は生体治療用組成物（例えば、本明細書に記載の医薬組成物のうちのいずれか１つ）は、約１ｎＭ以下のＩＣ５０又はＥＣ５０値を有する。
本発明によるヘプシジン類似体のヘプシジン活性及びインビトロ活性を計算するための当該技術分野で知られる他の方法を使用し得る。例えば、特定の実施形態では、ヘプシジン類似体又は参照ペプチドのインビトロ活性は、フェロポルチンの細胞外エピトープを認識する抗体を使用した免疫組織化学又はフローサイトメトリーによって決定される、細胞フェロポルチンを内在化するそれらの能力によって測定される。あるいは、特定の実施形態では、ヘプシジン類似体又は参照ペプチドのインビトロ活性は、Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０７：３２８－３３にあるように、鉄の放射性同位体又は安定同位体が予め充填されたフェロポルチン発現細胞からの鉄の流出を阻害するそれらの用量依存的能力によって測定される。
いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ヘプシジン参照化合物と比較して、増加した安定性（例えば、半減期、タンパク質分解速度によって測定される）を示す。特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体の安定性は、ヘプシジン参照化合物よりも少なくとも約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０若しくは２００倍、又は少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％若しくは５００％増加する。いくつかの実施形態では、安定性は、本明細書に記載される安定性である。いくつかの実施形態では、安定性は、例えば本明細書に記載の方法に従って任意で測定される、血漿安定性である。いくつかの実施形態では、安定性は、経口的に送達される場合の安定性である。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ヘプシジン参照化合物よりも長い半減期を示す。特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、所与の条件設定（例えば、温度、ｐＨ）下で、少なくとも約５分、少なくとも約１０分、少なくとも約２０分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約４日、少なくとも約７日、少なくとも約１０日、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月以上の半減期、又は任意の中間の半減期若しくは中間の範囲、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約４日、約７日、約１０日、約２週間、約３週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月以上の半減期、又は任意の中間の半減期若しくは中間の範囲を有する。いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体の半減期は、１つ以上の親油性置換基又は半減期延長部分、例えば、本明細書で開示される親油性置換基又は半減期延長部分のいずれかへのコンジュゲーションにより延長される。いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体の半減期は、１つ以上のポリマー部分、例えば、本明細書で開示されるポリマー部分又は半減期延長部分のいずれかへのコンジュゲーションにより延長される。特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、温度が約２５℃、約４℃、又は約３７℃であり、ｐＨが生理的ｐＨ又はｐＨ約７．４である所与の条件設定下で上記の半減期を有する。
特定の実施形態では、コンジュゲートされた半減期延長部分を含む本発明のヘプシジン類似体は、同じ類似体であるがコンジュゲートされた半減期延長部分を欠くものと比較して、経口、静脈内、又は皮下投与後に、増加した血清半減期を有する。特定の実施形態では、経口、静脈内又は皮下のいずれかでの投与後の本発明のヘプシジン類似体の血清半減期は、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３０時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、又は少なくとも１６８時間である。特定の実施形態では、これは、１２～１６８時間、２４～１６８時間、３６～１６８時間、又は４８～１６８時間である。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体、例えば、コンジュゲートされた半減期延長部分を含むヘプシジン類似体は、対象への経口、静脈内、又は皮下投与後に血清鉄濃度の低下をもたらす。特定の実施形態では、対象の血清鉄濃度は、対象へのヘプシジン類似体の投与がない場合の血清鉄濃度の１０％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満又は９０％未満に低下する。特定の実施形態では、低下した血清鉄濃度は、対象への投与後、少なくとも１時間、少なくとも４時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間又は少なくとも７２時間維持される。特定の実施形態では、これは、１２～１６８時間、２４～１６８時間、３６～１６８時間、又は４８～１６８時間維持される。一実施形態では、対象の血清鉄濃度は、例えば静脈内、経口、又は皮下での対象への投与後約４時間又は約１０時間に、２０％未満に低減される。一実施形態では、対象の血清鉄濃度は、例えば静脈内、経口、又は皮下での投与後約２４～約３０時間、５０％未満又は６０％未満に低減される。
いくつかの実施形態では、半減期は、当技術分野で知られている任意の好適な方法を使用してインビトロで測定され、例えば、いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体の安定性は、ヘプシジン類似体を予熱されたヒト血清（Ｓｉｇｍａ）と３７℃でインキュベートすることによって決定される。典型的には２４時間までの様々な時点で試料を採取し、血清タンパク質からヘプシジン類似体を分離し、次いで、ＬＣ－ＭＳを使用して目的のヘプシジン類似体の存在を分析することによって、試料の安定性を分析する。
いくつかの実施形態では、ヘプシジン類似体の安定性は、当該技術分野で知られる任意の好適な方法を使用してインビボで測定され、例えば、いくつかの実施形態では、ヘプシジン類似体の安定性は、ペプチド又はペプチド二量体をヒト又は任意の哺乳動物（例えば、マウス）などの対象に投与することによってインビボで決定され、次いで、試料は、様々な時点、典型的には２４時間までの採血により対象から採取される。次いで、半減期を測定するインビトロ方法に関して、上述のように試料を分析する。いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体のインビボ安定性は、本明細書の実施例に開示される方法により決定される。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘプシジン類似体が、ヘプシジン参照化合物と比較して改善された溶解性又は改善された凝集特性を示す、本明細書に記載のヘプシジン類似体を提供する。溶解性は、当該技術分野で知られる任意の好適な方法によって決定され得る。いくつかの実施形態では、溶解性を決定するための当該技術分野で知られる好適な方法には、様々な緩衝液（酢酸塩ｐＨ４．０、酢酸塩ｐＨ５．０、リン酸／クエン酸塩（Ｐｈｏｓ／Ｃｉｔｒａｔｅ）ｐＨ５．０、クエン酸リン酸塩（Ｐｈｏｓ Ｃｉｔｒａｔｅ）ｐＨ６．０、リン酸ｐＨ６．０、リン酸ｐＨ７．０、リン酸ｐＨ７．５、強ＰＢＳ ｐＨ７．５、トリスｐＨ７．５、トリスｐＨ８．０、グリシンｐＨ９．０、水、酢酸（ｐＨ ５．０及び当該技術分野で知られる他のもの））中でペプチドをインキュベートし、標準的技法を使用して凝集又は溶解性について試験することが含まれる。これらには、例えば、可視的沈殿、動的光散乱、円二色性、及び表面疎水性を測定し、凝集又は細動を検出するための蛍光染料が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、改善された溶解性は、ペプチド（例えば、本発明のヘプシジン類似体）が所与の液体中でヘプシジン参照化合物よりも可溶性であることを意味する。
特定の実施形態では、本発明は、ヘプシジン類似体が、特定の溶液又は緩衝液中、例えば、水中、又は当技術分野で知られているか若しくは本明細書で開示される緩衝液中で、ヘプシジン参照化合物よりも少なくとも約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、若しくは２００倍大きいか、又は少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、若しくは５００％より大きい溶解度を示す、本明細書に記載のヘプシジン類似体を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ヘプシジン類似体が低下した凝集を示し、溶液中のペプチドの凝集が、特定の溶液又は緩衝液中、例えば、水中、又は当技術分野で知られているか若しくは本明細書で開示される緩衝液中で、ヘプシジン参照化合物よりも少なくとも約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、若しくは２００倍低いか、又は少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、若しくは５００％低い、本明細書に記載のヘプシジン類似体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘプシジン類似体が、例えば、ヘプシジン参照化合物よりも１０％超未満若しくは約１０％未満、２０％超未満若しくは約２０％未満、又は約３０％超未満若しくは約３０％未満、又は約４０％超未満若しくは約４０％未満、あるいは約５０％超未満若しくは約５０％未満のより少ない分解（すなわち、より大きい分解安定性）を示す、本明細書に記載のヘプシジン類似体を提供する。いくつかの実施形態では、分解安定性は、当該技術分野で知られる任意の好適な方法によって決定される。いくつかの実施形態では、分解安定性を決定するための当該技術分野で知られる好適な方法には、Ｈａｗｅ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，ＶＯＬ．１０１，ＮＯ．３，２０１２，ｐ ８９５－９１３に記載される方法が含まれ、これはその全体が本明細書に組み込まれる。このような方法は、いくつかの実施形態では、延長された貯蔵寿命を有する強力な配列を選択するために使用される。
いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、合成により製造される。他の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、組換えにより製造される。
本発明の様々なヘプシジン類似体単量体及び二量体ペプチドは、天然アミノ酸のみから構築されてもよい。あるいは、これらのヘプシジン類似体は、修飾アミノ酸を含むがこれらに限定されない、非天然又は非天然アミノ酸を含み得る。特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、アミノ酸上に天然には存在しない１つの基、複数の基、又は化学的部分を含むように化学修飾されている天然アミノ酸を含む。本発明のヘプシジン類似体は、Ｄ－アミノ酸を更に含み得る。なお更に、本発明のヘプシジン類似体ペプチド単量体及び二量体は、アミノ酸類似体を含み得る。特定の実施形態では、本発明のペプチド類似体は、ペプチド類似体の１つ以上の天然アミノ酸残基が非天然若しくは非天然アミノ酸、又はＤ－アミノ酸で置換されている、本明細書に記載されるもののいずれかを含む。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、１つ以上の修飾又は非天然アミノ酸を含む。例えば、特定の実施形態では、ヘプシジン類似体は、Ｄａｂａ、Ｄａｐａ、Ｐｅｎ、Ｓａｒ、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、ＨＬｅｕ、２－Ｎａｌ、１－Ｎａｌ、ｄ－１－Ｎａｌ、ｄ－２－Ｎａｌ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４－ＯＭｅ）、Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）、βｈＴｒｐ、βｈＰｈｅ、Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）、２－２－インダン、１－１－インダン、シクロブチル、βｈＰｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｇｌａ、Ｐｈｅ（４－ＮＨ２）、ｈＰｈｅ、１－Ｎａｌ、Ｎｌｅ、３－３－ｄｉＰｈｅ、シクロブチル－Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｂｉｐ、β－Ｇｌｕ、Ｐｈｅ（４－Ｇｕａｎ）、ホモアミノ酸、Ｄ－アミノ酸及び様々なＮ－メチル化アミノ酸のうちの１つ以上を含む。当業者は、同様の所望の結果を達成するために、他の修飾若しくは非天然アミノ酸、及び修飾若しくは非天然アミノ酸による天然アミノ酸の様々な他の置換がなされ得ること、並びにそのような置換が本発明の教示及び趣旨の範囲内であることを理解するであろう。
本発明には、例えば遊離又は塩形態の、本明細書に記載されるヘプシジン類似体のいずれかが含まれる。
本明細書に記載の化合物は、同位体標識化合物を含み、これは、１つ以上の原子が天然で通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されるという事実を除いて、本明細書に提示される様々な式及び構造で記載される化合物と同一である。本化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが挙げられる。本明細書に記載の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。更に、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は投与量要件の低減から生じる特定の治療上の利点を提供することができる。特定の実施形態では、本化合物は、重水素で同位体的に置換される。より特定の実施形態では、最も不安定な水素は、重水素で置換される。
本発明のヘプシジン類似体は、本明細書に記載の特定のリンカー部分を含むリンカー部分に連結した本明細書に記載のペプチド単量体又は二量体のうちのいずれかを含む。
本発明のヘプシジン類似体は、表２及び３に示すアミノ酸配列のいずれかを含むがこれらに限定されない、本明細書に記載のヘプシジン類似体ペプチド配列（例えば、本明細書で開示されるペプチドのいずれか１つ）と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するペプチド単量体サブユニットを含む、ペプチド、例えば、単量体又は二量体を含む。
特定の実施形態では、本発明のペプチド類似体又は本発明の二量体ペプチド類似体の単量体サブユニットは、７～３５個のアミノ酸残基、８～３５個のアミノ酸残基、９～３５個のアミノ酸残基、１０～３５個のアミノ酸残基、７～２５個のアミノ酸残基、８～２５個のアミノ酸残基、９～２５個のアミノ酸残基、１０～２５個のアミノ酸残基、７～１８個のアミノ酸残基、８～１８個のアミノ酸残基、９～１８個のアミノ酸残基、又は１０～１８個のアミノ酸残基、及び任意で、１つ以上の追加の非アミノ酸部分、例えば、コンジュゲートされた化学的部分、例えば、半減期延長部分、ＰＥＧ若しくはリンカー部分を含むか、又はそれらからなる。特定の実施形態では、ヘプシジン類似体の単量体サブユニットは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４若しくは３５個のアミノ酸残基を含むか、又はそれらからなる。特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体の単量体サブユニットは、１０～１８アミノ酸残基、及び任意で、１つ以上の追加の非アミノ酸部分、例えば、コンジュゲートされた化学的部分、例えば、ＰＥＧ若しくはリンカー部分を含むか、又はそれらからなる。様々な実施形態では、単量体サブユニットは、７～３５アミノ個の酸残基、９～１８個のアミノ酸残基若しくは１０～１８個のアミノ酸残基を含むか、又はそれらからなる。本明細書に記載の様々な式のうちのいずれかの特定の実施形態では、Ｘは、７～３５個のアミノ酸残基、８～３５個のアミノ酸残基、９～３５個のアミノ酸残基、１０～３５個のアミノ酸残基、７～２５個のアミノ酸残基、８～２５個のアミノ酸残基、９～２５個のアミノ酸残基、１０～２５個のアミノ酸残基、７～１８個のアミノ酸残基、８～１８個のアミノ酸残基、９～１８個のアミノ酸残基若しくは１０～１８個のアミノ酸残基を含むか、又はそれらからなる。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体又は二量体は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３０３５２又はＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３８３７０に記載されている化合物のいずれも含まない。
ペプチドヘプシジン類似体
特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、任意で半減期延長部分にコンジュゲートされた、単一のペプチドサブユニットを含む。特定の実施形態では、これらのヘプシジン類似体は、分子内ジスルフィド又は他の結合を介して環化構造を形成する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｘａａ１－Ｂ６－Ｘａａ２－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｉ）
のペプチドを含むヘプシジン類似体、若しくは式Ｉによる２つのペプチドを含むペプチド二量体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
Ｒ２が、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
Ｘｂｂ１が、イソＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、置換Ｇｌｕ、ｂｈＧｌｕ、ｂＧｌｕ、Ｇｌａ、又はＧｌｐであり；
各Ｘａａ１及びＸａａ２が、独立して、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、若しくは（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）であるか、
又は
Ｘａａ１が、Ｂ５であり、Ｂ５が、非存在、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｌａ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、若しくはａ－Ｍｅ－Ｌｙｓであるか、
又は
Ｘａａ１が、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７であり、Ｂ７が、Ｇｌｕであるか若しくは存在せず；
Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり；
Ｂ２が、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり；
Ｂ３が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ａ－ＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
Ｂ４が、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、（Ｍｅ）Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＮＬｅｕであり；
Ｌ１が、非存在、Ｄａｐａ、Ｄ－Ｄａｐａ、又はイソＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－イソＧｌｕ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、又はイソＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘであり、Ａｈｘが、アミノヘキサン酸部分であり、ＰＥＧが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－であり、Ｐｅｇが、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍが、１、２、又は３であり、ｎが、１～１００Ｋの整数であり；
Ｚが、半減期延長部分であり；
Ｊが、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）、－Ｈｉｓ－（Ｄ）Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ－であるか若しくは存在しない、又はＪが、任意のアミノ酸であり；
Ｙ１が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ＮＭｅＣｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり、Ｙ２が、アミノ酸であるか又は存在せず；
Ｄａｐａが、ジアミノプロパン酸であり、Ｄｐａ又はＤＩＰが、３，３－ジフェニルアラニン又はｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐが、ビフェニルアラニンであり、ｂｈＰｒｏが、ｂ－ホモプロリンであり、Ｔｉｃが、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、ＮＰＣが、Ｌ－ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐが、ｂ－ホモトリプトファンであり、１－Ｎａｌが、１－ナフチルアラニンであり、２－Ｎａｌが、２－ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎが、オリニチンであり、Ｎｌｅｕが、ノルロイシンであり、Ａｂｕが、２－アミノ酪酸であり、２Ｐａｌが、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｅｎが、ペニシラミンであり；
置換Ｐｈｅが、フェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
置換ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
置換Ｔｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、又はトリプトファンであり；
置換ｂｈＴｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモトリプトファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、又はｂ－ホモトリプトファンであり；
ここで：
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されている。
一態様では、本発明は、式（Ｉ’）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘ３－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｘａａ１－Ｂ６－Ｘａａ２－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｉ’）
のペプチドを含むヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、Ｃ２～Ｃ２０アルケノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
Ｒ２が、ＮＨ２又はＯＨであり；
Ｘｂｂ１が、Ａｓｐ、イソＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、置換Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）イソＧｌｕ、ｂｈＧｌｕ、ｂＧｌｕ、Ｇｌａ、又はＧｌｐであり；
Ｘ３が、Ｈｉｓ又は置換Ｈｉｓであり；
各Ｘａａ１及びＸａａ２が、独立して、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、若しくは（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）であるか、
又は
Ｘａａ１が、Ｂ５であり、Ｂ５が、非存在、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｌａ、ａ－Ｍｅ－Ｌｙｓ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、若しくはａ－Ｍｅ－Ｌｙｓであるか、
又は
Ｘａａ１が、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７であり、Ｂ７が、Ｇｌｕであるか若しくは存在せず；
Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、Ｄｐａ、置換Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり；
Ｂ２が、Ｐｒｏ、置換Ｐｒｏ、プロパン酸Ｐｒｏ、ブタン酸Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり；
Ｂ３が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ａ－ＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
Ｂ４が、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、（Ｍｅ）Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＮＬｅｕであり；
Ｌ１が、非存在、Ｄａｐａ、Ｄ－Ｄａｐａ、又はイソＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、又はイソＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘであり、
Ａｈｘが、アミノヘキサン酸部分であり、ＰＥＧが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍであり、Ｐｅｇが、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍが、１、２、又は３であり、ｎが、１～１００Ｋの整数であり；
Ｚが、半減期延長部分であり；
Ｊが、非存在、任意のアミノ酸、又は１～５個のアミノ酸からなるペプチド鎖であり、各アミノ酸が、独立して、Ｐｒｏ、（Ｄ）Ｐｒｏ、ヒドロキシＰｒｏ、ヒドロキシ（Ｄ）Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＭｅＡｒｇ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓａｒ、及びＧｌｙから選択され；
Ｙ１が、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ＮＭｅＣｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
Ｙ２が、アミノ酸であるか又は存在せず；
Ｄａｐａが、ジアミノプロパン酸であり、Ｄｐａ又はＤＩＰが、３，３－ジフェニルアラニン又はｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐが、ビフェニルアラニンであり、ｂｈＰｒｏが、ｂ－ホモプロリンであり、Ｔｉｃが、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、ＮＰＣが、Ｌ－ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐが、ｂ－ホモトリプトファンであり、１－Ｎａｌが、１－ナフチルアラニンであり、２－Ｎａｌが、２－ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎが、オリニチンであり、Ｎｌｅｕが、ノルロイシンであり、Ａｂｕが、２－アミノ酪酸であり、２Ｐａｌが、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｅｎが、ペニシラミンであり；
置換Ｐｈｅが、フェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
置換ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
置換Ｔｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、又はトリプトファンであり；
置換ｂｈＴｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモトリプトファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、又はｂ－ホモトリプトファンであり；
ここで：
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、Ｒ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２のうちの１つ以上においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
但し、Ｘｂｂ１が、Ａｓｐである場合、Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ２０アルケノイルである。
一実施形態では、Ｘ１は、Ａｓｐであり、Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ２０アルケノイルである。
一実施形態では、Ｘｂｂ１は、（Ｄ）Ｇｌｕ、又は（Ｄ）イソＧｌｕである。
一実施形態では、Ｘｂｂ１は、イソＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、置換Ｇｌｕ、ｂｈＧｌｕ、ｂＧｌｕ、Ｇｌａ、又はＧｌｐである。
一実施形態では、Ｂ１は、Ｄｐａである。
一実施形態では、Ｘａａ１は、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５は、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｄａｐ、又はＤａｐ－Ｄａｐであり、Ｘａａ２は、Ｂ７であり、Ｂ７は、Ｇｌｕであるか又は存在しない。
一実施形態では、Ｐｒｏ又はＮＰＣ。
一実施形態では、Ｘ７は、Ｉｌｅである。
一実施形態では、Ｂ９は、Ｐｈｅ又はｂｈＰｈｅである。
一実施形態では、Ｊは、非存在、任意のアミノ酸、又は１～５個のアミノ酸からなるペプチド鎖であり、各アミノ酸は、独立して、Ｐｒｏ、（Ｄ）Ｐｒｏ、ヒドロキシＰｒｏ、ヒドロキシ（Ｄ）Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＭｅＡｒｇ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓａｒ、及びＧｌｙから選択される。
一実施形態では、Ｊは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｓｐｉｒｏ＿ｐｉｐ、Ａｒｇ（ニトロ）、Ａｒｇ（ジメチル）、Ｃｉｔ、Ｐｒｏ（４－アミノ）、Ｃａｖ、Ｐｒｏ－、Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－、－Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｓａｒ－（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｇｌｙ－、－ヒドロキシＰｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）、－Ｐｒｏ－ＭｅＡｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－ＭｅＳｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）、（配列番号２５１）、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｇｌｙ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｇｌｙ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｓａｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－ＭｅＬｙｓ－Ｇｌｙであるか若しくは存在しない、又はＪは、任意のアミノ酸である。
一実施形態では、Ｊは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｓｐｉｒｏ＿ｐｉｐ、Ａｒｇ（ニトロ）、Ａｒｇ（ジメチル）、Ｃｉｔ、Ｐｒｏ（４－アミノ）、Ｃａｖ、Ｐｒｏ－、Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）であるか若しくは存在しない、又はＪは、任意のアミノ酸である。
一実施形態では、半減期延長部分は、Ｃ１０～Ｃ２１アルカノイルである。
一実施形態では、Ｘａａ１は、Ｂ５であり、Ｂ５は、非存在、Ｌｙｓ、又はＤ－Ｌｙｓであり、Ｘａａ２は、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７は、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、又はａ－Ｍｅ－Ｌｙｓである。
別の実施形態では、Ｘａａ１は、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５は、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓであり、Ｘａａ２は、Ｂ７であり、Ｂ７は、Ｇｌｕであるか又は存在しない。
一実施形態では、本発明は、式（Ａ－Ｉ）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５－Ｂ６－Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ａ－Ｉ）
のペプチドを含むヘプシジン類似体、若しくは式Ｉによる２つのペプチドを含むペプチド二量体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｂ１～Ｂ６、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（Ｉ）について記載される通りであり；
Ｂ７が、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓであり；
ここで：
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
ｉｉｉ）Ｂ６が、Ｐｈｅである場合、Ｂ５が、Ｌｙｓ以外であり；
ｉｖ）ペプチドが、ペプチド二量体である場合、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２が、存在せず；
ｖ）ペプチドが、ペプチド二量体である場合、ペプチド二量体が、
ａ）リンカー部分を介して、
ｂ）各単量体サブユニット中の１つで、２つのＢ３残基間の分子間ジスルフィド結合を介して、又は
ｃ）リンカー部分及び２つのＢ３残基の間の分子間ジスルフィド結合の両方を介して、
二量体化され、
ｄ）リンカー部分は、半減期延長部分を含む。
一実施形態では、式（Ａ－Ｉ）のペプチドに関して、
Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり、Ｒ２が、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、
ｉ）Ｐｈｅ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、若しくはＤ－Ｐｈｅ、
ｉｉ）２－Ｎａｌ、１－Ｎａｌ、Ｄ－１－Ｎａｌ、Ｄ－２－Ｎａｌ、３，３－ジフェニルＧｌｙ、Ｔｉｃ、Ｂｉｐ、Ｔｒｐ、ｂｈＴｒｐ、ｈＰｈｅ、若しくはＴｙｒ（Ｍｅ）、又は
ｉｉｉ）置換Ｐｈｅ、置換ｂｈＰｈｅ、若しくは置換Ｔｒｐ、若しくは置換ｂｈＴｒｐであり；
Ｂ２が、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり、Ｂ３が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、又はＰｅｎであり、Ｂ４が、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、（Ｍｅ）Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＮＬｅｕであり、Ｂ５が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ホモＳｅｒ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｉｌｅ、Ａｂｕ、Ｌｅｕ、又はＮｌｅｕであり、Ｂ７が、Ｌｙｓのより低いか又はより高いホモログであり；
Ｌ１が、存在しないか、又はイソＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－イソＧｌｕ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、若しくはイソＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘであり、Ａｈｘが、アミノヘキサン酸部分であり、Ｌ１が、Ｂ７のＮεに結合され、Ｚが、半減期延長部分であり；
Ｊが、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）であるか若しくは存在せず、Ｙ１は、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、又はＰｅｎであり、Ｙ２は、アミノ酸であるか又は存在しない。
一実施形態では、式（Ａ－Ｉ）のペプチドに関して、
Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり、Ｒ２が、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり；
Ｂ２が、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり、Ｂ３が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、又はＰｅｎであり、Ｂ４が、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、（Ｍｅ）Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＮＬｅｕであり、Ｂ５が、非存在、Ｌｙｓ、又はＤ－Ｌｙｓであり、Ｂ７が、Ｌｙｓ、ａ－ＭｅＬｙｓ、又はＤ－Ｌｙｓのより低いか若しくはより高いホモログであり；
Ｌ１が、存在しないか、又はイソＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－イソＧｌｕ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、若しくはイソＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘであり、
Ａｈｘが、アミノヘキサン酸部分であり、Ｌ１が、Ｂ７のＮεに結合されており、Ｚが、半減期延長部分であり、Ｊが、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）、－Ｈｉｓ－（Ｄ）Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－であるか若しくは存在しない、又はＪが、任意のアミノ酸であり、Ｙ１が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、ＮＭｅＣｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり、Ｙ２が、アミノ酸であるか又は存在しない。
特定の実施形態では、Ｂ５は、Ｄ－Ｌｙｓである。
一実施形態では、本発明は、式（Ｂ－Ｉ）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｂ－Ｉ）
のペプチドを含むヘプシジン類似体、若しくは式Ｂ－Ｉによる２つのペプチドを含むペプチド二量体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｂ１～Ｂ６、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、記載された式（Ｉ）の通りであり；
ここで：
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
ｉｉｉ）Ｂ６が、Ｐｈｅであり、Ｙ１が、Ｃｙｓであり、Ｙ２が、Ｌｙｓである場合、Ｊが、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）であるか又は存在しない。
一実施形態では、式（Ｂ－Ｉ）のペプチドに関して、
Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
Ｒ２が、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり；
Ｂ２が、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり；
Ｂ３が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
Ｂ４が、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、（Ｍｅ）Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＮＬｅｕであり；
Ｂ５が、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓであり；
Ｂ７が、Ｇｌｕであるか又は存在せず；
Ｌ１が、存在しないか、又はイソＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－イソＧｌｕ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、若しくはイソＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘであり、ＰＥＧが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－であり、Ｐｅｇが、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍが、１、２、又は３であり、ｎが、１～１００Ｋの整数であり、
Ａｈｘが、アミノヘキサン酸部分であり、Ｌ１が、Ｂ７のＮεに結合しており；
Ｚが、半減期延長部分であり；
Ｊが、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）であるか又は存在せず；
Ｙ１が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
Ｙ２が、アミノ酸であるか又は存在せず；
半減期延長部分が、Ｃ１０～Ｃ２１アルカノイルであり；
Ｄｐａが、３，３－ジフェニルアラニン又はｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐが、ビフェニルアラニンであり、βｈＰｒｏが、β－ホモプロリンであり、Ｔｉｃが、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、Ｎｐｃが、ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐが、Ｌ－β－ホモトリプトファンであり、Ｎａｌが、ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎが、オルニチンであり、Ｎｌｅｕが、ノルロイシンであり、Ａｂｕが、２－アミノ酪酸であり、２Ｐａｌが、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｅｎが、ペニシラミンであり；
置換Ｐｈｅが、フェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
置換β－ｈＰｈｅが、β－ホモフェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
置換Ｔｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、又はトリプトファンであり；
置換β－ｈＴｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモタイプファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、又はｂ－ホモトリプトファンであり、
ここで：
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、Ｒ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、及びＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されている。
一実施形態では、Ｒ１は、水素、又はＣ１～Ｃ２０アルカノイルである。
一実施形態では、Ｒ１は、水素、イソ吉草酸、イソ酪酸、又はアセチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、イソ吉草酸である。
一実施形態では、Ｂ２は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣである。
一実施形態では、Ｂ３は、Ｃｙｓである。別の実施形態では、Ｂ３は、ホモＣｙｓである。
一実施形態では、Ｂ４は、Ｉｌｅである。
一実施形態では、Ｂ５は、存在しない。
別の実施形態では、Ｂ５は、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓである。
別の実施形態では、ペプチドは、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されている。
一実施形態では、Ｙ１は、Ｃｙｓ又はホモＣｙｓである。
一実施形態では、半減期延長部分は、Ｃ１４～Ｃ２０アルカノイルである。
一実施形態では、Ｂ７は、Ｌｙｓのより低いホモログである。別の実施形態では、Ｂ７は、Ｌｙｓのより高いホモログである。更なる実施形態では、Ｂ７は、ホモＬｙｓ、ａ－ＭｅＬｙｓ、又はａｂｕである。特定の実施形態では、Ｂ７は、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓである。
別の実施形態では、Ｂ７は、Ｄａｐａである。
別の実施形態では、Ｂ２は、Ｐｒｏ又はＮＰＣであり、Ｂ３は、Ｃｙｓであり、Ｂ４は、Ｉｌｅであり、Ｂ６は、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、又は２Ｐａｌである。
一実施形態では、Ｌｙｓのより低いホモログは、２，３－ジアミノプロパン酸又は２，４－ジアミノ酪酸である。一実施形態では、Ｌｙｓのより低いホモログは、Ｌ－２，３－ジアミノプロパン酸である。別の実施形態では、Ｌｙｓのより低いホモログは、Ｄ－２，３－ジアミノプロパン酸である。別の実施形態では、Ｌｙｓのより低いホモログは、Ｌ－２，４－ジアミノ酪酸である。別の実施形態では、Ｌｙｓのより低いホモログは、Ｄ－２，４－ジアミノ酪酸である。
一実施形態では、Ｌｙｓのより高いホモログは、ホモＬｙｓ又はＬ－２，６－ジアミノヘキサン酸である。別の実施形態では、Ｌｙｓのより高いホモログは、Ｄ－ホモＬｙｓ又はＤ－２，６－ジアミノヘキサン酸である。
特定の実施形態では、ペプチドは、式ＩＩ若しくはＩＩＩによるものであり、
Ｒ１－Ａｓｐ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｉｌｅ－Ｂ５－Ｂ６－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＩＩ）
Ｒ１－Ａｓｐ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｉｌｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｂ６－Ｂ７－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＩＩＩ）
又は式（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）による２つのペプチドを含むペプチド二量体、あるいはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、Ｂ２は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、又はｂｈＰｒｏである。特定の実施形態では、Ｂ２は、Ｐｒｏである。
一実施形態では、Ｂ３は、Ｃｙｓである。別の実施形態では、Ｂ３は、Ｐｅｎである。別の実施形態では、Ｂ３は、ホモＣｙｓである。
より特定の実施形態では、式Ａ－Ｉによるペプチドに関して、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－であり、ｍは、０又は１である。
一実施形態では、式Ａ－Ｉに記載のペプチドに関して、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－である。
最も特定の実施形態では、式Ａ－Ｉによるペプチドに関して、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－である。
特定の態様では、本発明は、式ＩＶ若しくはＶ：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－Ｂ５－Ｂ６－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＩＶ）、若しくは
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－Ｂ５－Ｂ６－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｖ）
によるペプチドを含むヘプシジン類似体、又はそのペプチド二量体、あるいはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（Ｉ）について記載される通りであり、Ｂ１が、Ｆ又はＤｐａであり、Ｂ５が、（Ｄ）Ｌｙｓであり、Ｂ６が、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３，５－トリフルオロ）、ｂｈＰｈｅ、２Ｐａｌであり；
ここで：
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
ｉｉｉ）Ｂ６が、Ｐｈｅであり、Ｙ１が、Ｃｙｓであり、Ｙ２が、Ｌｙｓである場合、Ｊが、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）であるか又は存在しない。
より特定の実施形態では、Ｂ５は、（Ｄ）Ｌｙｓである。
特定の実施形態では、ペプチドは、式ＶＩ若しくはＶＩＩ：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｂ６－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＶＩ）、若しくは
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｂ６－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＶＩＩ）
によるものであり、又はそのペプチド二量体、あるいはその薬学的に許容される塩であり、
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（Ｉ）について記載される通りであり；
Ｂ１が、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３，５－トリフルオロ）、又はＤｐａであり、Ｂ６が、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、又は２Ｐａｌである。
より具体的な実施形態では、Ｂ１は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）、又はＰｈｅ（２，３，５－トリフルオロ）である。より特定の実施形態では、Ｂ１は、Ｐｈｅである。別の実施形態では、Ｂ１は、Ｄｐａである。別の実施形態では、Ｂ１は、ｂ－ｈＰｈｅである。
特定の実施形態では、ペプチドは、式ＶＩＩＩ若しくはＩＸ：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｆ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｂ６－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＶＩＩＩ）、若しくは
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｄｐａ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｂ６－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＩＸ）
によるものであり、又はそのペプチド二量体、あるいはその薬学的に許容される塩であり、
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２は、式（Ｉ）について記載される通りであり、Ｂ６は、Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）、又はＰｈｅ（２，３，５－トリフルオロ）、ｂｈＰｈｅ、２Ｐａｌである。
より特定の実施形態では、Ｂ６は、Ｐｈｅである。別の実施形態では、Ｂ６は、ｂｈＰｈｅである。
一実施形態では、ペプチドは、式Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、若しくはＸｄ：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｆ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｘａ）、
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｄｐａ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｘｂ）、
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｆ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｘｃ）、
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｄｐａ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｘｄ）
によるものであり、又はそのペプチド二量体、あるいはその薬学的に許容される塩であり、
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２は、式（Ｉ）に記載される通りである。
一実施形態では、本発明のペプチドに関して、－Ａｓｐ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－Ｂ５－Ｂ６－のＰｒｏは、ｄＰｒｏ又はＮｐｃで置き換えられる。
特定の実施形態では、本発明のペプチドに関して、ペプチドは、２つのＣｙｓ間のジスルフィド結合を介して環化されている。
一実施形態では、本発明のペプチドに関して、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－は、Ｌ－アミノ酸である。別の実施形態では、本発明のペプチドに関して、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－は、Ｄ－アミノ酸である。
一実施形態では、本発明のペプチドに関して、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－は、Ｌ－アミノ酸である。別の実施形態では、本発明のペプチドに関して、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－は、Ｄ－アミノ酸である。
一実施形態では、各Ｘａａ１及びＸａａ２は、独立して、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、又は（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）である。
一実施形態では、Ｘａａ１は、Ｌｙｓ（Ａｃ）又は（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）である。
一実施形態では、Ｘａａ２は、Ｌｙｓ（Ａｃ）又は（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）である。
一実施形態では、Ｘａａ１は、Ｌｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２は、（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）である。
一実施形態では、Ｘｂｂ１は、Ｇｌｕ、ｈＧｌｕ、又はｂｈＧｌｕである。
別の実施形態では、Ｘｂｂ１は、イソＡｓｐ又はＡｓｐ（ＯＭｅ）である。
別の実施形態では、Ｘｂｂ１は、Ｇｌａ又はＧｌｐである。特定の実施形態では、Ｘｂｂ１は、Ｇｌｕである。
一実施形態では、Ｊは、任意のアミノ酸である。別の実施形態では、Ｊは、存在しない。別の実施形態では、Ｊは、Ａｒｇである。別の実施形態では、Ｊは、Ｌｙｓである。別の実施形態では、Ｊは、（Ｄ）Ｌｙｓである。
一実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－、－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－Ｄａｐ－Ｃｙｓ－、－Ｃｙｓ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｄａｐ－ｈＣｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－（配列番号２５３）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－（配列番号２５４）、又は－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－Ｃｙｓ－（配列番号２５５）である。
一実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－、－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－Ｄａｐ－Ｃｙｓ－、－Ｃｙｓ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｄａｐ－ｈＣｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－（配列番号２５３）、又は－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－（配列番号２５４）である。
一実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、Ｈｉｓ－（Ｄ）Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ－である。
一実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－Ａｒｇ，－Ｃｙｓ－、－Ｄａｐ－Ｃｙｓ－、－Ｃｙｓ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｄａｐ－ｈＣｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、又は－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－（配列番号２５３）である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－又は－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－（配列番号２５４）である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－Ｌｙｓ－（配列番号２５５）である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｃｙｓ－である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｐｅｎ－である。
一実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。
一実施形態では、Ｌ１は、単結合である。別の実施形態では、Ｌ１は、イソ－Ｇｌｕである。別の実施形態では、Ｌ１は、Ａｈｘである。別の実施形態では、Ｌ１は、イソ－Ｇｌｕ－Ａｈｘである。別の実施形態では、ＰＥＧ。別の実施形態では、Ｌ１は、ＰＥＧ－イソ－Ｇｌｕである。別の実施形態では、Ｌ１は、ＰＥＧ－Ａｈｘである。
別の実施形態では、Ｌ１は、イソ－Ｇｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘである。別の実施形態では、ＰＥＧは、ＰＥＧ１、ＰＥＧ２、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５３、又はＰＥＧ１１である。
一実施形態では、Ｚは、Ｃ８～Ｃ２０アルカン酸又はＣ８～Ｃ２０アルカンジオ酸である。一実施形態では、Ｃ８～Ｃ２０アルカン酸は、ＣＨ３（ＣＨ２）６－１８ＣＯ２Ｈである。一実施形態では、Ｃ８～Ｃ２０アルカンジオ酸は、（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）７－１８ＣＯ２Ｈである。一実施形態では、Ｃ８～Ｃ２０アルカンジオ酸は、Ｃ８～Ｃ２０二酸とも称される。
別の実施形態では、Ｚは、Ｐａｌｍである。
別の実施形態では、Ｌ１は、Ａｈｘであり、Ｚは、Ｐａｌｍである。
別の実施形態では、Ｌ１は、ＰＥＧ１１であり、Ｚは、Ｐａｌｍである。
別の実施形態では、Ｌ１は、Ｄａｐであり、Ｚは、Ｐａｌｍである。
別の実施形態では、Ｌ１は、ｄＤａｐであり、Ｚは、Ｐａｌｍである。
一実施形態では、ＰＥＧは、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－でありＰｅｇは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍは、１、２、又は３であり、ｎは、１～１００の整数であるか、又は１０Ｋ、２０Ｋ、又は３０Ｋである。
一実施形態では、ｍは、１である。別の実施形態では、ｍは、２である。
一実施形態では、ｎは、２である。別の実施形態では、ｎは、４である。別の実施形態では、ｎは、８である。別の実施形態では、ｎは、１１である。別の実施形態では、ｎは、１２である。別の実施形態では、ｎは、２０Ｋである。
一実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ２であり、２Ｐｅｇ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、各１Ｐｅｇ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、１ＰＥＧ２－１ＰＥＧ２であり、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２は、－［（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ４であり、２Ｐｅｇ４は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）４－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ８であり、１Ｐｅｇ８は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ８であり、２Ｐｅｇ８は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ１１であり、１Ｐｅｇ１１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ１１であり、２Ｐｅｇ１１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ１１’又は２Ｐｅｇ１２であり、２Ｐｅｇ１１’又は２Ｐｅｇ１２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１２－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ］－である。
一実施形態では、ＰＥＧがＬｙｓに結合される場合、ＰＥＧの－Ｃ（Ｏ）－は、ＬｙｓのＮεに結合される。
一実施形態では、ＰＥＧがイソＧｌｕに結合される場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、イソＧｌｕの－Ｃ（Ｏ）－に結合される。
一実施形態では、ＰＥＧがＡｈｘに結合される場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、Ａｈｘの－Ｃ（Ｏ）－に結合される。
一実施形態では、ＰＥＧがＰａｌｍに結合される場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、Ｐａｌｍの－Ｃ（Ｏ）－に結合される。
一実施形態では、ペプチドは、式（ＸＸＩ）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＸＸＩ）
によるものであり、
式中：
Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、請求項１に記載の通りであり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、Ｃ２～Ｃ２０アルケノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
Ｒ２が、ＮＨ２又はＯＨであり；
Ｘｂｂ１が、Ｇｌｕ、置換Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）イソＧｌｕ、ｂｈＧｌｕ、又はｂＧｌｕであり；
Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、Ｄｐａ、置換Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり；
Ｂ２が、Ｐｒｏ、置換Ｐｒｏ、プロパン酸Ｐｒｏ、ブタン酸Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり；
Ｂ５が、Ｌｙｓ又は（Ｄ）Ｌｙｓであり；
Ｂ７が、Ｇｌｕであるか又は存在しない。
一実施形態では、－Ｌ１Ｚは、
－ＰＥＧ１１＿ＯＭｅ、
－ＰＥＧ１２＿Ｃ１８酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－Ａｄｏ＿Ｐａｌｍ、
－Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－Ａｈｘ＿ＰＥＧ２０Ｋ、
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿イソＧｌｕ＿ベヘン酸、
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＤＥＫＨＫＳ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８酸、
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８酸、
－ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＫＫＫ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＫＫＫＧ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＤＥＫＨＫＳ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ２０Ｋ、
－ＰＥＧ４＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ４＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ８＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、又は
－イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍであり、
式中：
ＰＥＧ１１＿ＯＭｅが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＯＭｅ］であり、
１ＰＥＧ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－であり、
ＰＥＧ４が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ－であり、
ＰＥＧ８が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ－であり、
１ＰＥＧ８が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ－であり、
ＰＥＧ１２が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ－であり、
Ａｄｏが、－［Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１１－ＮＨ］－であり、
Ｃｎ酸が、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－２－ＣＨ３であり、Ｃ１８酸が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１６－Ｍｅであり、
Ｐａｌｍが、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１４－Ｍｅであり、
イソＧｌｕが、イソグルタミン酸であり、
イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍが、
Figure 2023540679000019
であり、
Ａｈｘが、－［Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）５－ＮＨ］－である。
一実施形態では、－Ｌ１Ｚは、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１０＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１２＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１４＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１６＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ２２＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ８＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸、
－ＰＥＧ１２＿Ｃ１６＿二酸、
－ＰＥＧ１２＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、又は
－ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸であり、
式中：
１ＰＥＧ２、１ＰＥＧ８、ＰＥＧ４、及びＰＥＧ１２が、本明細書に記載の通りであり；
Ｃｎ＿二酸が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－２－ＣＯＯＨであり、ｎが、１０、１２、１４、１６、１８、又は２２である。
一実施形態では、ペプチドは、式（ＸＸＩＩ）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＸＸＩＩ）
によるものであり、
式中：
Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、請求項に記載の通りであり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、Ｃ２～Ｃ２０アルケノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
Ｒ２が、ＮＨ２又はＯＨであり；
Ｘｂｂ１が、Ｇｌｕ、置換Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）イソＧｌｕ、ｂｈＧｌｕ、又はｂＧｌｕであり；
Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、Ｄｐａ、置換Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり；
Ｂ２が、Ｐｒｏ、置換Ｐｒｏ、プロパン酸Ｐｒｏ、ブタン酸Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり；
Ｂ５が、Ｌｙｓ又は（Ｄ）Ｌｙｓであり；
Ｂ７が、Ｌｙｓ又は（Ｄ）Ｌｙｓである。
一実施形態では、－Ｌ１Ｚの各々は、独立して、
－ＰＥＧ１１＿ＯＭｅ、
－ＰＥＧ１２＿Ｃ１８酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－Ａｄｏ＿Ｐａｌｍ、
－Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－Ａｈｘ＿ＰＥＧ２０Ｋ、
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿イソＧｌｕ＿ベヘン酸、
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＤＥＫＨＫＳ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８酸、
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８酸、
－ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＫＫＫ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＫＫＫＧ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＤＥＫＨＫＳ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ２０Ｋ、
－ＰＥＧ４＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ４＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ８＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、若しくは
－イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍ、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１０＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１２＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１４＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１６＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ２２＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ８＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸、
－ＰＥＧ１２＿Ｃ１６＿二酸、
－ＰＥＧ１２＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、又は
－ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸であり、
式中：
ＰＥＧ１１＿ＯＭｅが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＯＭｅ］であり、
１ＰＥＧ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－であり、
ＰＥＧ４が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ－であり、
ＰＥＧ８が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ－であり、
１ＰＥＧ８が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ－であり、
ＰＥＧ１２が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ－であり、
Ａｄｏが、－［Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１１－ＮＨ］－であり、
Ｃｎ酸が、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－２－ＣＨ３であり、Ｃ１８酸が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１６－Ｍｅであり、
Ｐａｌｍが、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１４－Ｍｅであり、
イソＧｌｕが、イソグルタミン酸であり、
イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍが、
Figure 2023540679000020
であり、
Ａｈｘが、－［Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）５－ＮＨ］－であり、
Ｃｎ＿二酸が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－２－ＣＯＯＨであり、ｎが、１０、１２、１４、１６、１８、又は２２である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000021
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、（Ｄ）Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000022
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ８＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ８＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000023
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、（Ｄ）Ｌｙｓ（１ＰＥＧ８＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（１ＰＥＧ８＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000024
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000025
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、Ｌｙｓ（イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000026
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、（Ｄ）Ｌｙｓ（イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000027
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000028
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000029
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000030
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000031
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000032
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000033
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、Ｌｙｓ（イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000034
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、（Ｄ）Ｌｙｓ（イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000035
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000036
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000037
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000038
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000039
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））は、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023540679000040
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、又は１８である。
一実施形態では、Ｘｂｂ１は、Ｇｌｕ、（Ｍｅ）Ｇｌｕ、（ＯＭｅ）Ｇｌｕ、ｈＧｌｕ、又はｂｈＧｌｕである。
一実施形態では、Ｘｂｂ１は、イソＡｓｐ又はＡｓｐ（ＯＭｅ）である。
一実施形態では、Ｘｂｂ１は、Ｇｌａ又はＧｌｐである。
一実施形態では、Ｘｂｂ１は、Ｇｌｕである。
一実施形態では、Ｘｂｂ１は、Ｇｌｕ、Ｇｌｕ－ＯＭｅ、イソＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、又は（Ｄ）イソＧｌｕである。
一実施形態では、Ｂ１は、Ｄｐａ又はＰｈｅである。
一実施形態では、Ｂ１は、Ｄｐａである。
一実施形態では、Ｂ２は、Ｐｒｏ、プロパン酸Ｐｒｏ、ブタン酸Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、又はＮＰＣである。
一実施形態では、Ｂ２は、Ｐｒｏである。
一実施形態では、Ｂ６は、ｂｈＰｈｅ又はＰｈｅである。
一実施形態では、Ｂ６は、ｂｈＰｈｅである。
一実施形態では、Ｂ７は、Ｇｌｕであるか又は存在しない。
一実施形態では、Ｂ７は、Ｇｌｕである。
一実施形態では、Ｂ７は、存在しない。
一実施形態では、Ｊは、（Ｄ）Ｌｙｓ、ＭｅＬｙｓ、又はＡｒｇである。
一実施形態では、Ｊは、（Ｄ）Ｌｙｓである。
一実施形態では、Ｙ１は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ＮＭｅＣｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎである。
一実施形態では、Ｙ１は、Ｃｙｓである。
一実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。
一実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。
一態様では、本発明は、式（ＬＩ）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｘｄｄ１－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｘａａ１－Ｂ６－Ｘａａ２－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩ）
のペプチドを含むヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
Ｒ２が、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
Ｘｂｂ１が、イソＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｕ、ｂｈＧｌｕ、ｂＧｌｕ、Ｇｌａ、又はＧｌｐであり；
Ｘｃｃ１が、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘｄｄ１が、任意のアミノ酸であるか、又はＸｃｃ１が、任意のアミノ酸であり、Ｘｄｄ１が、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ１が、Ｂ５であり、
ｉ）Ｂ５が、非存在、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、若しくはａ－Ｍｅ－Ｌｙｓであるか、
又は
ｉｉ）Ｘａａ１が、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７であり、Ｂ７が、Ｇｌｕであるか若しくは存在せず；
Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｐｈｅ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり；
Ｂ２が、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり；
Ｂ３が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ａ－ＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
Ｂ４が、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＮＬｅｕであり；
Ｌ１が、非存在、Ｄａｐａ、Ｄ－Ｄａｐａ、又はイソＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－イソＧｌｕ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、又はイソＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘであり、Ａｈｘが、アミノヘキサン酸部分であり、ＰＥＧが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－であり、Ｐｅｇが、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍが、１、２、又は３であり、 ｎが、１～１００Ｋの整数であり；
Ｚが、半減期延長部分であり；
Ｊが、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）であるか若しくは存在しない、又はＪが、任意のアミノ酸であり；
Ｙ１が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ＮＭｅＣｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり、Ｙ２が、アミノ酸であるか又は存在せず；
Ｄａｐａが、ジアミノプロパン酸であり、Ｄｐａ又はＤＩＰが、３，３－ジフェニルアラニン又はｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐが、ビフェニルアラニンであり、ｂｈＰｒｏが、ｂ－ホモプロリンであり、Ｔｉｃが、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、ＮＰＣが、Ｌ－ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐが、ｂ－ホモトリプトファンであり、１－Ｎａｌが、１－ナフチルアラニンであり、２－Ｎａｌが、２－ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎが、オリニチンであり、Ｎｌｅｕが、ノルロイシンであり、Ａｂｕが、２－アミノ酪酸であり、２Ｐａｌが、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｅｎが、ペニシラミンであり；
置換Ｐｈｅが、フェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
置換ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
置換Ｔｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、又はトリプトファンであり；
置換ｂｈＴｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモトリプトファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、又はｂ－ホモトリプトファンであり；
ここで：
ｉ）式ＬＩのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されている。
一実施形態では、Ｘｃｃ１は、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘｄｄ１は、任意のアミノ酸である。一実施形態では、Ｘｄｄ１は、Ｈｉｓである。
一実施形態では、ヘプシジン類似体は、式ＩＩ：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｘａａ１－Ｂ６－Ｘａａ２－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩＩ）
によるペプチド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｘｃｃ１は、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｘａａ１、Ｘｂｂ１、Ｂ１～Ｂ４、Ｂ６、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２は、式（ＬＩ）について記載される通りである。
一実施形態では、Ｘｃｃ１は、置換されたＴｈｒ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｈｙｐ、Ｄａｐ、（Ｄ）Ａｓｐ、又はＤａｂである。別の実施形態では、Ｘｃｃ１は、置換されたＴｈｒ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、又はＡｌａである。
一実施形態では、Ｘｃｃ１は、任意のアミノ酸であり、Ｘｄｄ１は、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である。
一実施形態では、Ｘｃｃ１は、Ｔｈｒである。
一実施形態では、ヘプシジン類似体は、式ＩＩＩ：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｘａａ１－Ｂ６－Ｘａａ２－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩＩＩ）
によるペプチド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｘｄｄ１は、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｘａａ１、Ｘｂｂ１、Ｂ１～Ｂ４、Ｂ６、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２は、式（ＬＩ）について記載される通りである。
一実施形態では、Ｘｄｄ１は、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｄａｂ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、３Ｑｕｉｎ、又は置換Ｈｉｓである。
一実施形態では、Ｘｄｄ１は、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｄａｂ、Ａｌａ、又はＬｅｕである。
一実施形態では、半減期延長部分は、Ｃ１０～Ｃ２１アルカノイルである。
一実施形態では、Ｘａａ１は、Ｂ５であり、Ｂ５は、非存在、Ｌｙｓ、又はＤ－Ｌｙｓであり、Ｘａａ２は、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７は、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、又はａ－Ｍｅ－Ｌｙｓである。
別の実施形態では、Ｘａａ１は、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５は、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓであり、Ｘａａ２は、Ｂ７であり、Ｂ７は、Ｇｌｕであるか又は存在しない。
一実施形態では、本発明は、式（ＬＩ－Ａ１）若しくは（ＬＩ－Ａ２）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５－Ｂ６－Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩ－Ａ１）、若しくは
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５－Ｂ６－Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩ－Ａ２）
のペプチドを含むヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｘｂｂ１、Ｘｃｃ１、Ｘｄｄ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ１～Ｂ６、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（ＬＩ）について記載される通りであり；
Ｂ７が、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓであり；
ここで：
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
ｉｉｉ）Ｂ６が、Ｐｈｅである場合、Ｂ５が、Ｌｙｓ以外であり；
ｉｖ）ペプチドが、ペプチド二量体である場合、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２が、存在せず；
ｖ）ペプチドがペプチド二量体である場合、ペプチド二量体が、
ａ）リンカー部分を介して、
ｂ）各単量体サブユニット中の１つで、２つのＢ３残基間の分子間ジスルフィド結合を介して、又は
ｃ）リンカー部分及び２つのＢ３残基の間の分子間ジスルフィド結合の両方を介して、
二量体化され、
ｄ）リンカー部分は、半減期延長部分を含む。
一実施形態では、ヘプシジン類似体は、式（ＬＩ－Ｂ１）若しくは（ＬＩ－Ｂ２）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩ－Ｂ１）、若しくは
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩ－Ｂ２）
によるペプチド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｘｂｂ１、Ｘｃｃ１、Ｘｄｄ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ１～Ｂ６、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（ＬＩ）について記載される通りであり；
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
ｉｉｉ）Ｂ６が、Ｐｈｅであり、Ｙ１が、Ｃｙｓであり、Ｙ２が、Ｌｙｓである場合、Ｊが、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）であるか又は存在しない。
一実施形態では、Ｂ１は、Ｆ、Ｄｐａ、ＢＩＰ、又はｂｈＰｈｅであり、Ｂ２は、Ｐｒｏ、ＮＣＰ、（Ｄ）Ｐｒｏ、又は（Ｄ）ＮＣＰであり、Ｂ３は、Ｃｙｓ、ａ－ＭｅＣｙｓ、又はホモＣｙｓであり、Ｂ４は、Ｉｌｅであり、Ｂ５は、Ｌｙｓ又は（Ｄ）Ｌｙｓであり、Ｂ６は、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、又は２Ｐａｌであり、Ｂ７は、Ｌｙｓ又は（Ｄ）Ｌｙｓである。
一実施形態では、Ｂ１は、Ｄｐａである。
一実施形態では、Ｂ２は、Ｐｒｏである。
一実施形態では、Ｂ３は、Ｃｙｓである。
一実施形態では、Ｂ４は、Ｉｌｅである。
一実施形態では、Ｂ５は、（Ｄ）Ｌｙｓである。
別の実施形態では、Ｂ５はＬｙｓ（Ａｃ）である。
一実施形態では、Ｂ６は、ｂｈＰｈｅである。
一実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－であり、ｍは、０又は１である。
一実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－である。
一実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－である。
一実施形態では、ヘプシジン類似体は、式ＬＩＶ若しくはＬＶ：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩＶ）、若しくは
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＶ）
によるペプチド、又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中：
Ｘｂｂ１、Ｘｃｃ１、Ｘｄｄ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２は、式（ＬＩ）について記載される通りである。
一実施形態では、Ｘｂｂ１は、Ｇｌｕ、ｈＧｌｕ、又はｂｈＧｌｕである。
一実施形態では、Ｘｂｂ１は、イソＡｓｐ又はＡｓｐ（ＯＭｅ）である。
一実施形態では、Ｘｂｂ１は、Ｇｌｕである。
一実施形態では、ヘプシジン類似体は、式ＬＶＩ若しくはＬＶＩＩ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＶＩ）、若しくは
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＶＩＩ）
によるペプチド、又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中：
Ｘｃｃ１、Ｘｄｄ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（ＬＩ）について記載される通りである。
一実施形態では、Ｘｃｃ１は、置換されたＴｈｒ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｈｙｐ、Ｄａｐ、（Ｄ）Ａｓｐ、又はＤａｂである。
一実施形態では、Ｘｃｃ１は、置換されたＴｈｒ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、又はＡｌａである。
一実施形態では、Ｘｃｃ１は、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、又はＡｌａである。
一実施形態では、Ｘｄｄ１は、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｄａｂ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、３Ｑｕｉｎ、又は置換Ｈｉｓである。
一実施形態では、Ｘｄｄ１は、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｄａｂ、Ａｌａ、又はＬｅｕである。
一実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－、－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、－Ｄａｐ－Ｃｙｓ－、－Ｃｙｓ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｄａｐ－ｈＣｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－（配列番号２５３）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－（配列番号２５４）、又は－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－Ｃｙｓ－（配列番号２５５）である。
一実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、又は－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－である。
一実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓである。
一実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ａｒｇ－Ｃｙｓである。
一実施形態では、Ｌ１は、単結合である。
一実施形態では、Ｌ１は、イソ－Ｇｌｕである。
一実施形態では、Ｌ１は、Ａｈｘである。
一実施形態では、Ｌ１は、イソ－Ｇｌｕ－Ａｈｘである。
一実施形態では、Ｌ１は、ＰＥＧである。
一実施形態では、Ｌ１は、ＰＥＧ－Ａｈｘである。
一実施形態では、Ｌ１は、イソ－Ｇｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘである。
一実施形態では、ＰＥＧは、ＰＥＧ１、ＰＥＧ２、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５３、又はＰＥＧ１１である。
一実施形態では、Ｚは、Ｐａｌｍである。
一実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。
一実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイルである。
一実施形態では、Ｒ１は、イソ吉草酸である。
一実施形態では、ＰＥＧは、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－でありＰｅｇは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍは、１、２、又は３であり、ｎは、１～１００の整数であるか、又は１０Ｋ、２０Ｋ、又は３０Ｋである。
一実施形態では、ｍは、１である。別の実施形態では、ｍは、２である。
一実施形態では、ｎは、２である。別の実施形態では、ｎは、４である。別の実施形態では、ｎは、８である。別の実施形態では、ｎは、１１である。別の実施形態では、ｎは、１２である。別の実施形態では、ｎは、２０Ｋである。
一実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ２であり、２Ｐｅｇ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、各１Ｐｅｇ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２は、－［（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ４であり、２Ｐｅｇ４は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）４－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ８であり、１Ｐｅｇ８は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ８であり、２Ｐｅｇ８は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ１１であり、１Ｐｅｇ１１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ１１であり、２Ｐｅｇ１１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ１１’又は２Ｐｅｇ１２であり、２Ｐｅｇ１１’又は２Ｐｅｇ１２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１２－Ｎ（Ｈ）－又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ］－である。
一実施形態では、ＰＥＧがＬｙｓに結合される場合、ＰＥＧの－Ｃ（Ｏ）－は、ＬｙｓのＮεに結合される。
一実施形態では、ＰＥＧがイソＧｌｕに結合される場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、イソＧｌｕの－Ｃ（Ｏ）－に結合される。
一実施形態では、ＰＥＧがＡｈｘに結合される場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、Ａｈｘの－Ｃ（Ｏ）－に結合される。
一実施形態では、ＰＥＧがＰａｌｍに結合される場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、Ｐａｌｍの－Ｃ（Ｏ）－に結合される。
一態様では、本発明は、式（ＬＶＩＩＩ）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｘｄｄ１－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｘａａ１－Ｂ６－Ｘａａ２－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＶＩＩＩ）
のペプチドを含むヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
Ｒ２が、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
Ｘｂｂ１が、イソＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｄａｐ、Ｄ－Ａｒｇ、Ｇｌｕ、置換Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、ｂｈＧｌｕ、ｂＧｌｕ、Ｇｌａ、又はＧｌｐであり；
Ｘｃｃ１が、任意のアミノ酸であり；
Ｘｄｄ１が、任意のアミノ酸であり；
Ｘａａ２が、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｔｌｅ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、又は（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）であり；
Ｘａａ１が、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、ＮＭｅＬｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、若しくは（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）であるか、又は
Ｘａａ１が、Ｂ５であり、
ｉ）Ｂ５が、非存在、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｅｕ、Ｄ－Ａｌａ、ＮＭｅ－Ｌｙｓ、ａ－Ｍｅ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７若しくはＢ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７が、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、若しくはａ－Ｍｅ－Ｌｙｓであるか、
又は
ｉｉ）Ｘａａ１が、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５が、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｅｕ、Ｄ－Ａｌａ、ＮＭｅ－Ｌｙｓ、ａ－Ｍｅ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７であり、Ｂ７が、Ｇｌｕであるか若しくは存在せず；
Ｂ１は、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり；
Ｂ２が、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり；
Ｂ３が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、Ｄ－Ｃｙｓ、ａ－ＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
Ｂ４が、Ｆ、Ｃｈａ、Ａｃｈｃ、Ｔｌｅ、ｈＬ、Ｄ－Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、（Ｍｅ）Ｉｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＮＬｅｕであり；
Ｂ６が、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、２Ｐａｌ、ＢＨ＿Ｐｈｅ＿４Ｍｅ、Ａｉｃ、Ａｃｈｃ、Ｈｐｈ、ｈＬ、又はＩｇｌであり；
Ｌ１が、非存在、Ｄａｐ、Ｄａｐａ、Ｄ－Ｄａｐａ、又はイソＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－イソＧｌｕ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘ、１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ、１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ、Ｄａｐ＿ＤＩＰ、ＤＭＧ＿Ｎ＿２ａｅ、Ａｈｘ－ＤＭＧ＿Ｎ＿２ａｅ、又はＰＥＧ－ＰＥＧ－ＤＭＧ＿Ｎ＿２ａｅであり、［Ａｈｘが、アミノヘキサン酸部分であり、ＤＭＧ＿Ｎ＿２ａｅが、２－アミノ－Ｎ－（カルボキシメチル）－Ｎ、Ｎ－ジメチルエタン－１－アミニウム部分であり、ＰＥＧが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－であり、ＰＥＧが、－ＯＣＨ２ＣＨ２であり、ｍが、１、２、又は３であり、ｎが、１～１００Ｋ間の整数であり］；
Ｚが、半減期延長部分であり；
Ｊが、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－であるか若しくは存在しない、又はＪが、任意のアミノ酸であり；
Ｙ１が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ＮＭｅＣｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
Ｙ２が、アミノ酸であるか又は存在せず；
Ｄａｐａが、ジアミノプロパン酸であり、Ｄｐａ又はＤＩＰが、３，３－ジフェニルアラニン又はｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐが、ビフェニルアラニンであり、ｂｈＰｒｏが、ｂ－ホモプロリンであり、Ｔｉｃが、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、ＮＰＣが、Ｌ－ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐが、ｂ－ホモトリプトファンであり、１－Ｎａｌが、１－ナフチルアラニンであり、２－Ｎａｌが、２－ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎが、オリニチンであり、Ｎｌｅｕが、ノルロイシンであり、Ａｂｕが、２－アミノ酪酸であり、２Ｐａｌが、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｅｎが、ペニシラミンであり；
置換Ｐｈｅが、フェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
置換ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
置換Ｔｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、又はトリプトファンであり；
置換ｂｈＴｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモトリプトファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、又はｂ－ホモトリプトファンであり；
ここで：
ｉ）式ＬＶＩＩＩのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されている。
一実施形態では、（Ｌ１Ｚ）は、１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸、１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸、１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸、１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸である。
一実施形態では、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）はＬｙｓ＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸、Ｌｙｓ＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸、ＮＭｅ＿Ｌｙｓ＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸、ｍｅＬｙｓ＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸である。
一実施形態では、Ｘｂｂ１は、Ｄ－Ａｒｇである。
別の実施形態では、Ｘｂｂ１は、Ｄａｐである。
別の実施形態では、Ｘｃｃ１は、Ｔｈｒである。
別の実施形態では、Ｘｄｄ１は、Ｔｒｐ＿５ＯＨ、Ｐｈｅ＿４ＣＦ３、Ｔｒｐ＿６ＯＭｅ、Ｐｈｅ＿４ＣＦ３、Ｔｒｐ＿６ＯＭｅ、３Ｐａｌ、Ｂｉｐ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、又は４Ｐａｌである。
特定の実施形態では、Ｘｄｄ１は、Ｔｒｐ＿５ＯＨである。
特定の実施形態では、Ｘｄｄ１は、Ｐｈｅ＿４ＣＦ３である。
特定の実施形態では、Ｘｄｄ１は、Ｔｒｐ＿５ＯＭｅである。
特定の実施形態では、Ｘｄｄ１は、Ｔｒｐ＿５ＯＨである。
特定の実施形態では、Ｘｄｄ１は、Ｐｈｅ＿４ＣＦ３である。
特定の実施形態では、Ｘｄｄ１は、Ｔｒｐ＿６ＯＭｅである。
特定の実施形態では、Ｘｄｄ１は、３Ｐａｌである。
特定の実施形態では、Ｘｄｄ１は、Ｂｉｐである。
特定の実施形態では、Ｘｄｄ１は、Ｔｙｒである。
特定の実施形態では、Ｘｄｄ１は、Ｔｒｐである。
特定の実施形態では、Ｘｄｄ１は、４Ｐａｌである。
別の実施形態では、Ｂ４は、Ｆである。
別の実施形態では、Ｂ４は、Ｃｈａである。
別の実施形態では、Ｂ４は、Ａｃｈｃである。
別の実施形態では、Ｂ４は、Ｔｌｅである。
別の実施形態では、Ｂ４は、ｈＬである。
別の実施形態では、Ｂ４は、Ｄ－Ａｒｇである。
一実施形態では、Ｘａａ１は、ＮＭｅＬｙｓである。
一実施形態では、Ｘａａ２は、Ｔｌｅである。
一実施形態では、Ｘａａ２は、Ｄ－Ａｒｇである。
一実施形態では、Ｂ６は、ＢＨ＿Ｐｈｅ＿４Ｍｅ、Ａｉｃ、Ａｃｈｃ、Ｈｐｈ、ｈＬ、又はＩｇｌである。
特定の実施形態では、Ｂ６は、ＢＨ＿Ｐｈｅ＿４Ｍｅである。
特定の実施形態では、Ｂ６は、Ａｉｃである。
特定の実施形態では、Ｂ６は、Ａｃｈｃである。
特定の実施形態では、Ｂ６は、Ｈｐｈである。
特定の実施形態では、Ｂ６は、ｈＬである。
特定の実施形態では、Ｂ６は、Ｉｇｌである。
一実施形態では、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）は、Ｌｙｓ＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸、Ｌｙｓ＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸、ＮＭｅ＿Ｌｙｓ＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸、又はｍｅＬｙｓ＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸である。
一実施形態では、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）は、Ｌｙｓ＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸である。
一実施形態では、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）は、Ｌｙｓ＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸である。
一実施形態では、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）は、ＮＭｅ＿Ｌｙｓ＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸である。
一実施形態では、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）は、ｍｅＬｙｓ＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸である。
一実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、Ｄａｐシクロヘキサン酸、Ｄａｐ＿１＿５＿ペンタン二酸、Ｄａｐ＿イミダゾール＿酢酸、Ｄａｐ＿ブタン酸＿３ＯＨ、Ｄａｐ＿ＤＩＰ＿ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｄａｐ＿フェニル酢酸＿４Ｆ、Ｄａｐ＿Ａｈｘ、又はＤａｐ＿ＩＶＡである。
一実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、Ｄａｐ＿シクロヘキサン酸である。
一実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、Ｄａｐ＿１＿５＿ペンタン二酸である。
一実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、Ｄａｐ＿イミダゾール＿酢酸である。
一実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、Ｄａｐ＿ブタン酸＿３ＯＨである。
一実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、Ｄａｐ＿ＤＩＰ＿ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
一実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、Ｄａｐ＿フェニル酢酸＿４Ｆである。
一実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、Ｄａｐ＿Ａｈｘである。
一実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、Ｄａｐ＿ＩＶＡである。
一実施形態では、Ｘｃｃ１は、任意のアミノ酸である。一実施形態では、Ｘｃｃ１は、Ｔｈｒである。
一実施形態では、Ｘｄｄ１は、任意のアミノ酸である。一実施形態では、Ｘｄｄ１は、Ｈｉｓである。
特定の実施形態では、－Ｌ１Ｚは、独立して、以下のうちのいずれかである。
－ＰＥＧ１１＿ＯＭｅ、
－ＰＥＧ１２＿Ｃ１８酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－Ａｄｏ＿Ｐａｌｍ、
－Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－Ａｈｘ＿ＰＥＧ２０Ｋ、
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿イソＧｌｕ＿ベヘン酸、
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＤＥＫＨＫＳ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８酸、
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８酸、
－ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＫＫＫ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＫＫＫＧ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＤＥＫＨＫＳ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ１２＿ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ２０Ｋ、
－ＰＥＧ４＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ４＿Ｐａｌｍ、
－ＰＥＧ８＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、若しくは
－イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍ、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１０＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１２＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１４＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１６＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ２２＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ８＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸、
－ＤＭＧ＿Ｎ＿２ａｅ、
－Ａｈｘ－ＤＭＧ＿Ｎ＿２ａｅ、
－１ＰＥＧ２－１ＰＥＧ２－ＤＭＧ＿Ｎ＿２ａｅ、
－ＰＥＧ１２＿Ｃ１６＿二酸、
－ＰＥＧ１２＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｃ１８＿二酸、
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
－ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、又は
－ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８二酸であり、
式中：
ＰＥＧ１１＿ＯＭｅが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＯＭｅ］であり、
１ＰＥＧ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－であり、
ＰＥＧ４が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ－であり、
ＰＥＧ８が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ－であり、
１ＰＥＧ８が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ－であり、
ＰＥＧ１２が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ－であり、
Ａｄｏが、－［Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１１－ＮＨ］－であり、
Ｃｎ酸が、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－２－ＣＨ３であり、Ｃ１８酸が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１６－Ｍｅであり、
Ｐａｌｍが、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１４－Ｍｅであり、
イソＧｌｕが、イソグルタミン酸であり、
イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍが、
Figure 2023540679000041
であり、
Ａｈｘが、－［Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）５－ＮＨ］－であり、
Ｃｎ＿二酸は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－２－ＣＯＯＨであり、ｎが、１０、１２、１４、１６、１８、又は２２である。
ＤＭＧ＿Ｎ＿２ａｅが、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）－２－オキソプロパン－１－アミニウム
Figure 2023540679000042
、又は
Ａｈｘ＿ＤＭＧ＿Ｎ＿２ａｅ＿Ｐａｌｍである。
一実施形態では、ヘプシジン類似体は、式ＬＩＸ：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｘａａ１－Ｂ６－Ｘａａ２－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩＸ）
によるペプチド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｘｃｃ１が、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｘａａ１、Ｘｂｂ１、Ｂ１～Ｂ４、Ｂ６、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（ＬＶＩＩＩ）について記載される通りである。
一実施形態では、Ｘｃｃ１は、置換されたＴｈｒ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｈｙｐ、Ｄａｐ、（Ｄ）Ａｓｐ、又はＤａｂである。別の実施形態では、Ｘｃｃ１は、置換されたＴｈｒ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、又はＡｌａである。
一実施形態では、Ｘｃｃ１は、任意のアミノ酸であり、Ｘｄｄ１は、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である。
一実施形態では、Ｘｃｃ１は、Ｔｈｒである。
一実施形態では、ヘプシジン類似体は、式ＩＩＩ：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｘａａ１－Ｂ６－Ｘａａ２－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＸ）
によるペプチド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｘｄｄ１が、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｘａａ１、Ｘｂｂ１、Ｂ１～Ｂ４、Ｂ６、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（ＬＶＩＩＩ）について記載される通りである。
一実施形態では、Ｘｄｄ１は、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｄａｂ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、３Ｑｕｉｎ、又は置換Ｈｉｓである。
一実施形態では、Ｘｄｄ１は、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｄａｂ、Ａｌａ、又はＬｅｕである。
一実施形態では、半減期延長部分は、Ｃ１０～Ｃ２１アルカノイルである。
一実施形態では、Ｘａａ１は、Ｂ５であり、Ｂ５は、非存在、Ｌｙｓ、又はＤ－Ｌｙｓであり、Ｘａａ２は、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７は、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、又はａ－Ｍｅ－Ｌｙｓである。
別の実施形態では、Ｘａａ１は、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５は、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓであり、Ｘａａ２は、Ｂ７であり、Ｂ７は、Ｇｌｕであるか又は存在しない。
一実施形態では、本発明は、式（ＬＶＩＩＩ－Ａ１）若しくは（ＬＶＩＩＩ－Ａ２）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５－Ｂ６－Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＶＩＩＩ－Ａ１）、若しくは
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５－Ｂ６－Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＶＩＩＩ－Ａ２）
のペプチドを含むヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｘｂｂ１、Ｘｃｃ１、Ｘｄｄ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ１～Ｂ６、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（ＬＶＩＩＩ）について記載される通りであり；
Ｂ７が、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓであり；
ここで：
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
ｉｉｉ）Ｂ６が、Ｐｈｅである場合、Ｂ５が、Ｌｙｓ以外であり；
ｉｖ）ペプチドが、ペプチド二量体である場合、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２が、存在せず；
ｖ）ペプチドがペプチド二量体である場合、ペプチド二量体が、
ａ）リンカー部分を介して、
ｂ）各単量体サブユニット中の１つで、２つのＢ３残基間の分子間ジスルフィド結合を介して、又は
ｃ）リンカー部分及び２つのＢ３残基の間の分子間ジスルフィド結合の両方を介して、
二量体化され、
ｄ）リンカー部分は、半減期延長部分を含む。
一実施形態では、ヘプシジン類似体は、式（ＬＶＩＩＩ－Ｂ１）若しくは（ＬＶＩＩＩ－Ｂ２）：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＶＩＩＩ－Ｂ１）、若しくは
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＶＩＩＩ－Ｂ２）
によるペプチド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、
式中：
Ｘｂｂ１、Ｘｃｃ１、Ｘｄｄ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ１～Ｂ６、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（ＬＶＩＩＩ）について記載される通りであり；
ここで：
ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
ｉｉ）ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
ｉｉｉ）Ｂ６が、Ｐｈｅであり、Ｙ１が、Ｃｙｓであり、Ｙ２が、Ｌｙｓである場合、Ｊが、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）であるか又は存在しない。
一実施形態では、Ｂ１は、Ｆ、Ｄｐａ、ＢＩＰ、又はｂｈＰｈｅであり、Ｂ２は、Ｐｒｏ、ＮＣＰ、（Ｄ）Ｐｒｏ、又は（Ｄ）ＮＣＰであり、Ｂ３は、Ｃｙｓ、ａ－ＭｅＣｙｓ、又はホモＣｙｓであり、Ｂ４は、Ｉｌｅであり、Ｂ５は、Ｌｙｓ又は（Ｄ）Ｌｙｓであり、Ｂ６は、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、又は２Ｐａｌであり、Ｂ７は、Ｌｙｓ又は（Ｄ）Ｌｙｓである。
一実施形態では、Ｂ１は、Ｄｐａである。
一実施形態では、Ｂ２は、Ｐｒｏである。
一実施形態では、Ｂ３は、Ｃｙｓである。
一実施形態では、Ｂ４は、Ｉｌｅである。
一実施形態では、Ｂ５は、（Ｄ）Ｌｙｓである。
別の実施形態では、Ｂ５はＬｙｓ（Ａｃ）である。
一実施形態では、Ｂ６は、ｂｈＰｈｅである。
一実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－であり、ｍは、０又は１である。
一実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－である。
１つの実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－である。
一実施形態では、ヘプシジン類似体は、式ＬＸＩ若しくはＬＸＩＩ：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＸＩ）、若しくは
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＸＩＩ）
によるペプチド、又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中：
Ｘｂｂ１、Ｘｃｃ１、Ｘｄｄ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２は、式（ＬＶＩＩＩ）について記載される通りである。
一実施形態では、Ｘｂｂ１は、Ｇｌｕ、ｈＧｌｕ、又はｂｈＧｌｕである。
一実施形態では、Ｘｂｂ１は、イソＡｓｐ又はＡｓｐ（ＯＭｅ）である。
一実施形態では、Ｘｂｂ１は、Ｇｌｕである。
一実施形態では、ヘプシジン類似体は、式ＬＸＩＩＩ若しくはＬＸＩＶ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＸＩＩＩ）、若しくは
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＸＩＶ）
によるペプチド、又はその薬学的に許容される塩を含み、
式中：
Ｘｃｃ１、Ｘｄｄ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２は、式（ＬＶＩＩＩ）に記載される通りである。
一実施形態では、Ｘｃｃ１は、置換されたＴｈｒ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｈｙｐ、Ｄａｐ、（Ｄ）Ａｓｐ、又はＤａｂである。
一実施形態では、Ｘｃｃ１は、置換されたＴｈｒ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、又はＡｌａである。
一実施形態では、Ｘｃｃ１は、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、又はＡｌａである。
一実施形態では、Ｘｄｄ１は、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｄａｂ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、３Ｑｕｉｎ、又は置換Ｈｉｓである。
一実施形態では、Ｘｄｄ１は、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｄａｂ、Ａｌａ、又はＬｅｕである。
一実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－、－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、－Ｄａｐ－Ｃｙｓ－、－Ｃｙｓ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｄａｐ－ｈＣｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－（配列番号２５３）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－（配列番号２５４）、又は－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－Ｃｙｓ－（配列番号２５５）である。
一実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、又は－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－である。
一実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓである。
一実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ａｒｇ－Ｃｙｓである。
一実施形態では、Ｌ１は、単結合である。
一実施形態では、Ｌ１は、イソ－Ｇｌｕである。
一実施形態では、Ｌ１は、Ａｈｘである。
一実施形態では、Ｌ１は、イソ－Ｇｌｕ－Ａｈｘである。
一実施形態では、Ｌ１は、ＰＥＧである。
一実施形態では、Ｌ１は、ＰＥＧ－Ａｈｘである。
一実施形態では、Ｌ１は、イソ－Ｇｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘである。
一実施形態では、ＰＥＧは、ＰＥＧ１、ＰＥＧ２、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５３、又はＰＥＧ１１である。
一実施形態では、Ｚは、Ｐａｌｍである。
一実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。
一実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイルである。
一実施形態では、Ｒ１は、イソ吉草酸である。
一実施形態では、ＰＥＧは、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－でありＰｅｇは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍは、１、２、又は３であり、ｎは、１～１００の整数であるか、又は１０Ｋ、２０Ｋ、又は３０Ｋである。
一実施形態では、ｍは、１である。別の実施形態では、ｍは、２である。
一実施形態では、ｎは、２である。別の実施形態では、ｎは、４である。別の実施形態では、ｎは、８である。別の実施形態では、ｎは、１１である。別の実施形態では、ｎは、１２である。別の実施形態では、ｎは、２０Ｋである。
一実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ２であり、２Ｐｅｇ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、各１Ｐｅｇ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２は、－［（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ４であり、２Ｐｅｇ４は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）４－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ８であり、１Ｐｅｇ８は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ８であり、２Ｐｅｇ８は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ１１であり、１Ｐｅｇ１１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ１１であり、２Ｐｅｇ１１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ１１’又は２Ｐｅｇ１２であり、２Ｐｅｇ１１’又は２Ｐｅｇ１２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１２－Ｎ（Ｈ）－又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ］－である。
一実施形態では、ＰＥＧがＬｙｓに結合される場合、ＰＥＧの－Ｃ（Ｏ）－は、ＬｙｓのＮεに結合される。
一実施形態では、ＰＥＧがイソＧｌｕに結合される場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、イソＧｌｕの－Ｃ（Ｏ）－に結合される。
一実施形態では、ＰＥＧがＡｈｘに結合される場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、Ａｈｘの－Ｃ（Ｏ）－に結合される。
一実施形態では、ＰＥＧがＰａｌｍに結合される場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、Ｐａｌｍの－Ｃ（Ｏ）－に結合される。
一実施形態では、ヘプシジン類似体は、ペプチドを含むか又はそれからなり、ペプチドは、表２に列挙されるペプチド又はその二量体のうちのいずれか１つであり、ペプチドは、２つのＣｙｓ間のジスルフィド結合を介して環化されている。特定の実施形態では、本発明は、表２に示されるアミノ酸配列を含むか、又はこれらのアミノ酸配列のうちのいずれかと少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、若しくは少なくとも９５％の同一性を有する任意のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。
一実施形態では、ヘプシジン類似体は、表２に列挙されるペプチドのうちのいずれか１つを含むか、又はそれからなり、ペプチドは、２つのＣｙ間のジスルフィド結合を介して環化されており、＊は、Ｐｅｇ１１がＰｅｇ１１－ＯＭｅであることを表す。
一実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり、Ｒ２は、－ＮＨ２又は－ＯＨである。
一実施形態では、Ｂ１及びＢ６の各々は、独立して、
ｉ）Ｐｈｅ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、若しくはＤ－Ｐｈｅ、
ｉｉ）２－Ｎａｌ、１－Ｎａｌ、Ｄ－１－Ｎａｌ、Ｄ－２－Ｎａｌ、３，３－ジフェニルＧｌｙ、Ｔｉｃ、Ｂｉｐ、Ｔｒｐ、ｂｈＴｒｐ、ｈＰｈｅ、若しくはＴｙｒ（Ｍｅ）、又は
ｉｉｉ）置換Ｐｈｅ、置換ｂｈＰｈｅ、若しくは置換Ｔｒｐ、若しくは置換ｂｈＴｒｐである。
一実施形態では、Ｂ２は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり、Ｂ３は、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、又はＰｅｎであり、Ｂ４は、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＮＬｅｕであり、Ｂ５は、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ホモＳｅｒ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｉｌｅ、Ａｂｕ、Ｌｅｕ、又はＮｌｅｕであり、Ｂ７は、Ｌｙｓのより低いか又はより高いホモログである。
一実施形態では、Ｌ１は、存在しないか、又はイソＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－イソＧｌｕ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、若しくはイソＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘであり、Ａｈｘは、アミノヘキサン酸部分であり、Ｌ１は、Ｂ７のＮεに結合され、Ｚは、半減期延長部分である。
一実施形態では、Ｊは、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）であるか又は存在せず、Ｙ１は、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、又はＰｅｎであり、Ｙ２は、アミノ酸であるか又は存在しない。
一実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり、Ｒ２は、－ＮＨ２又は－ＯＨである。
一実施形態では、Ｂ１及びＢ６の各々は、独立して、Ｐｈｅ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌである。
一実施形態では、Ｂ２は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり、Ｂ３は、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、又はＰｅｎであり、Ｂ４は、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＮＬｅｕであり、Ｂ５は、非存在、Ｌｙｓ、又はＤ－Ｌｙｓであり、Ｂ７は、Ｌｙｓ、ａ－ＭｅＬｙｓ、又はＤ－Ｌｙｓのより低いか若しくはより高いホモログである。
一実施形態では、Ｌ１は、存在しないか、又はイソＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－イソＧｌｕ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、若しくはイソＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘであり；
Ａｈｘは、アミノヘキサン酸部分であり、Ｌ１は、Ｂ７のＮεに結合しており、Ｚは、半減期延長部分であり、Ｊは、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）であるか若しくは存在しない、又はＪは、任意のアミノ酸であり、Ｙ１は、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、ＮＭｅＣｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり、Ｙ２は、アミノ酸であるか又は存在しない。
特定の実施形態では、Ｂ５は、Ｄ－Ｌｙｓである。
一実施形態では、Ｒ１は、水素、又はＣ１～Ｃ２０アルカノイルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、水素、イソ吉草酸、イソ酪酸、又はアセチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、イソ吉草酸である。
一実施形態では、Ｂ２は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣである。
一実施形態では、Ｂ３は、Ｃｙｓである。別の実施形態では、Ｂ３は、ホモＣｙｓである。
一実施形態では、Ｂ４は、Ｉｌｅである。
一実施形態では、Ｂ５は、存在しない。
別の実施形態では、Ｂ５は、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓである。
別の実施形態では、ペプチドは、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されている。
一実施形態では、Ｙ１は、Ｃｙｓ又はホモＣｙｓである。
一実施形態では、半減期延長部分は、Ｃ１４～Ｃ２０アルカノイルである。
一実施形態では、Ｂ７は、Ｌｙｓのより低いホモログである。別の実施形態では、Ｂ７は、Ｌｙｓのより高いホモログである。更なる実施形態では、Ｂ７は、ホモＬｙｓ、ａ－ＭｅＬｙｓ、又はａｂｕである。特定の実施形態では、Ｂ７は、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓである。
別の実施形態では、Ｂ７は、Ｄａｐａである。
別の実施形態では、Ｂ２は、Ｐｒｏ又はＮＰＣであり、Ｂ３は、Ｃｙｓであり、Ｂ４は、Ｉｌｅであり、Ｂ６は、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、又は２Ｐａｌである。
一実施形態では、Ｌｙｓのより低いホモログは、２，３－ジアミノプロパン酸又は２，４－ジアミノ酪酸である。一実施形態では、Ｌｙｓのより低いホモログは、Ｌ－２，３－ジアミノプロパン酸である。別の実施形態では、Ｌｙｓのより低いホモログは、Ｄ－２，３－ジアミノプロパン酸である。別の実施形態では、Ｌｙｓのより低いホモログは、Ｌ－２，４－ジアミノ酪酸である。別の実施形態では、Ｌｙｓのより低いホモログは、Ｄ－２，４－ジアミノ酪酸である。
一実施形態では、Ｌｙｓのより高いホモログは、ホモＬｙｓ又はＬ－２，６－ジアミノヘキサン酸である。別の実施形態では、Ｌｙｓのより高いホモログは、Ｄ－ホモＬｙｓ又はＤ－２，６－ジアミノヘキサン酸である。
一実施形態では、Ｂ２は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、又はｂｈＰｒｏである。特定の実施形態では、Ｂ２は、Ｐｒｏである。
一実施形態では、Ｂ３は、Ｃｙｓである。別の実施形態では、Ｂ３は、Ｐｅｎである。別の実施形態では、Ｂ３は、ホモＣｙｓである。
一実施形態では、ペプチドは、式Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、若しくはＸｄ：
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－Ｄｐａ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｘａ）、
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－Ｄｐａ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｘｂ）、
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－Ｄｐａ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｘｃ）、
Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－Ｄｐａ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｘｄ）
によるものであり、又はその薬学的に許容される塩であり、
式中：
Ｘｂｂ１、Ｘｃｃ１、Ｘｄｄ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、式（Ｉ）について記載される通りである。
一実施形態では、本発明のペプチドに関して、－Ａｓｐ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－Ｂ５－Ｂ６－のＰｒｏは、ｄＰｒｏ又はＮｐｃで置き換えられる。
特定の実施形態では、本発明のペプチドに関して、ペプチドは、２つのＣｙｓ間のジスルフィド結合を介して環化されている。
一実施形態では、本発明のペプチドに関して、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－は、Ｌ－アミノ酸である。別の実施形態では、本発明のペプチドに関して、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－は、Ｄ－アミノ酸である。
一実施形態では、本発明のペプチドに関して、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－は、Ｌ－アミノ酸である。別の実施形態では、本発明のペプチドに関して、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－は、Ｄ－アミノ酸である。
一実施形態では、Ｘｂｂ１は、Ｇｌｕ、ｈＧｌｕ、又はｂｈＧｌｕである。
特定の実施形態では、Ｘｂｂ１は、Ｇｌｕである。
一実施形態では、Ｊは、任意のアミノ酸である。別の実施形態では、Ｊは、存在しない。別の実施形態では、Ｊは、Ａｒｇである。別の実施形態では、Ｊは、Ｌｙｓである。別の実施形態では、Ｊは、（Ｄ）Ｌｙｓである。
一実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－、－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－Ｄａｐ－Ｃｙｓ－、－Ｃｙｓ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｄａｐ－ｈＣｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－（配列番号２５３）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－（配列番号２５４）、又は－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－Ｃｙｓ－（配列番号２５５）である。
一実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－、－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－Ｄａｐ－Ｃｙｓ－、－Ｃｙｓ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｄａｐ－ｈＣｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－（配列番号２５３）、又は－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－（配列番号２５４）である。
一実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－Ａｒｇ、－Ｃｙｓ－、－Ｄａｐ－Ｃｙｓ－、－Ｃｙｓ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｄａｐ－ｈＣｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、又は－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－（配列番号２５３）である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－又は－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－（配列番号２５４）である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－Ｌｙｓ－（配列番号２５５）である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－Ｃｙｓ－である。
別の実施形態では、－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－は、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｐｅｎ－である。
特定の実施形態では、Ｘｃｃ１は、置換Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、又はＡｌａである。より特定の実施形態では、Ｘｃｃ１は、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、又はＡｌａである。
特定の実施形態では、Ｘｄｄ１は、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｄａｂ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、３Ｑｕｉｎ、又は置換Ｈｉｓである。より特定の実施形態では、Ｘｄｄ１は、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｄａｂ、Ａｌａ、又はＬｅｕである。
一実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。
一実施形態では、Ｌ１は、単結合である。別の実施形態では、Ｌ１は、イソ－Ｇｌｕである。別の実施形態では、Ｌ１は、Ａｈｘである。別の実施形態では、Ｌ１は、イソ－Ｇｌｕ－Ａｈｘである。別の実施形態では、ＰＥＧ。別の実施形態では、Ｌ１は、ＰＥＧ－イソ－Ｇｌｕである。別の実施形態では、Ｌ１は、ＰＥＧ－Ａｈｘである。
別の実施形態では、Ｌ１は、イソ－Ｇｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘである。別の実施形態では、ＰＥＧは、ＰＥＧ１、ＰＥＧ２、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５３、又はＰＥＧ１１である。別の実施形態では、Ｚは、Ｐａｌｍである。
別の実施形態では、Ｌ１は、Ａｈｘであり、Ｚは、Ｐａｌｍである。
別の実施形態では、Ｌ１は、ＰＥＧ１１であり、Ｚは、Ｐａｌｍである。
別の実施形態では、Ｌ１は、Ｄａｐであり、Ｚは、Ｐａｌｍである。
別の実施形態では、Ｌ１は、ｄＤａｐであり、Ｚは、Ｐａｌｍである。
本明細書に示される様々な式のうちのいずれかを有するペプチド類似体の特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル、並びにラウリン酸、ヘキサデカン酸、及びγ－Ｇｌｕ－ヘキサデカン酸のコンジュゲート化アミドから選択される。
特定の実施形態では、ペプチドと半減期延長部分との間のリンカーは、ＰＥＧ１１、Ａｈｘ、又は本明細書に記載の他のうちのいずれかである。
特定の実施形態では、半減期延長部分は、Ｐａｌｍである。
一実施形態では、ペプチドは、表２Ａ～２Ｂに列挙されるペプチドのうちのいずれか１つであり、ペプチドは、２個のＣｙ間のジスルフィド結合を介して環化されている。
一実施形態では、ペプチドは、表２Ａ～２Ｂに列挙されるペプチドのうちのいずれか１つを含むか、又はそれらからなり、ペプチドは、２つのＣｙｓ間のジスルフィド結合を介して環化されており、＊は、Ｐｅｇ１１がＰｅｇ１１－ＯＭｅであることを表す。
一実施形態では、ペプチドは、以下である。
化合物ＩＤ番号１２
Figure 2023540679000043
化合物ＩＤ番号１９
Figure 2023540679000044
化合物ＩＤ番号１０７
Figure 2023540679000045
化合物ＩＤ番号１１３
Figure 2023540679000046
化合物ＩＤ番号２５６
Figure 2023540679000047
化合物ＩＤ番号２５７
Figure 2023540679000048
化合物ＩＤ番号２８０
Figure 2023540679000049
化合物ＩＤ番号２８１
Figure 2023540679000050
特定の実施形態では、ペプチドは、
化合物ＩＤ番号２５５
Figure 2023540679000051
又は、
化合物ＩＤ番号２８０
Figure 2023540679000052
である。
一実施形態では、Ｘ３は、１－ＭｅＨｉｓ又はＨｉｓ（１－Ｍｅ）である。
一実施形態では、Ｂ２は、Ｌｙｓである。一実施形態では、Ｂ２は、アクリルアミドで置換されたＬｙｓである。
一実施形態では、Ｂ３は、ａ－ＭｅＣｙｓである。
一実施形態では、Ｂ４は、Ｍｅ置換Ｉｌｅである。
一実施形態では、Ｂ５は、ａ－ＭｅＬｙｓである。
一実施形態では、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）は、アクリルアミドで置換されたＬｙｓである。
一実施形態では、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）は、１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿ＯＭｅで置換されたＬｙｓである。
一実施形態では、Ｂ６は、Ｍｅで置換されたＰｈｅである。
一実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、Ａｈｘ＿Ｐａｌｍで置換されたａＭｅＬｙｓである。
一実施形態では、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）は、ＰＥＧ３０Ｋ又はＰＥＧ４０Ｋで置換されたＬｙｓである。
本明細書に示される様々な式のうちのいずれかを有するペプチド類似体の特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル、並びにラウリン酸、ヘキサデカン酸、及びγ－Ｇｌｕ－ヘキサデカン酸のコンジュゲート化アミドから選択される。
特定の実施形態では、ペプチドと半減期延長部分との間のリンカーは、ＰＥＧ１１、Ａｈｘ、又は本明細書に記載の他のうちのいずれかである。
特定の実施形態では、半減期延長部分は、Ｐａｌｍである。
特定の実施形態では、本発明は、表２Ａ～２Ｂに示されるアミノ酸配列（示されるリンカー部分及び半減期延長部分を有するか又は有さない）を含むか、又はこれらのアミノ酸配列のうちのいずれかと少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、若しくは少なくとも９５％の同一性を有する任意のアミノ酸配列を有する、ポリペプチドを含む。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるか、又は表２Ａ若しくは表２Ｂのいずれかに列挙されるヘプシジン類似体のうちのいずれか１つの環化形態を提供し、２つのＣｙｓ及び／又はＰｅｎ残基間のジスルフィド結合を含む。コンジュゲートされた半減期延長部分及びそれがコンジュゲートされているアミノ酸残基は、それぞれ括弧及び角括弧によって示される。化合物ＩＤ番号は、「Ｃｏｍｐｄ ＩＤ」によって示され、参照化合物は、「Ｒｅｆ．Ｃｏｍｐｄ．」によって示される。
（表２Ａ）例示的な単量体ヘプシジン類似体
Figure 2023540679000053
Figure 2023540679000054
Figure 2023540679000055
Figure 2023540679000056
Figure 2023540679000057
Figure 2023540679000058
Figure 2023540679000059
Figure 2023540679000060
Figure 2023540679000061
Figure 2023540679000062
Figure 2023540679000063
（表２Ｂ）例示的な単量体ヘプシジン類似体
Figure 2023540679000064
Figure 2023540679000065
Figure 2023540679000066
Figure 2023540679000067
Figure 2023540679000068
Figure 2023540679000069
Figure 2023540679000070
Figure 2023540679000071
特定の実施形態では、本発明は、表２Ｃに示されるアミノ酸配列（示されるリンカー部分及び半減期延長部分を有するか又は有さない）を含むか、又はこれらのアミノ酸配列のいずれかと少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、若しくは少なくとも９５％の同一性を有する任意のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるか、又は表１に列挙されるヘプシジン類似体のいずれか１つの環化形態を提供し、２つのＣｙｓ及び／又はＰｅｎ残基間のジスルフィド結合を含む。コンジュゲートされた半減期延長部分及びそれがコンジュゲートされているアミノ酸残基は、それぞれ括弧及び角括弧によって示される。化合物ＩＤ番号は、「Ｃｏｍｐｄ ＩＤ」によって示され、参照化合物は、「Ｒｅｆ．Ｃｏｍｐｄ．」によって示される。これらのデータから決定されるＦＰＮ ＩＣ５０値を表１に以下のように示す。＊＊＊＊＝１ｎＭ～３０ｎＭ、＊＊＊＝３１ｎＭ～１００ｎＭ、＊＊＝１０１ｎＭ～５００ｎＭ、＊＝＞５００ｎＭ。これらのデータから決定したＴＤ４７Ｄ ＩＣ５０値を表１に以下のように示す。＊＊＊＊＝１ｎＭ～１０ｎＭ、＊＊＊＝１１ｎＭ～１００ｎＭ、＊＊＝１０１ｎＭ～５００ｎＭ、＊＝＞５００ｎＭ。示されていない場合、データはまだ決定されなかった。
（表２Ｃ）例示的な単量体ヘプシジン類似体
Figure 2023540679000072
Figure 2023540679000073
特定の実施形態では、本発明は、表２Ｄに示されるアミノ酸配列（示されるリンカー部分及び半減期延長部分を有するか又は有さない）を含むか、又はこれらのアミノ酸配列のいずれかと少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、若しくは少なくとも９５％の同一性を有する任意のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。
（表２Ｄ）例示的な単量体ヘプシジン類似体
Figure 2023540679000074
Figure 2023540679000075
Figure 2023540679000076
Figure 2023540679000077
Figure 2023540679000078
Figure 2023540679000079
Figure 2023540679000080
Figure 2023540679000081
Figure 2023540679000082
Figure 2023540679000083
Figure 2023540679000084
特定の実施形態では、本発明は、以下に示される構造を有するか、又はアミノ酸配列を含むヘプシジン類似体を含み、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－Ｆ－Ｐ－Ｃ－Ｉ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｆ－Ｌｙｓ［２Ｐｅｇ１１’－Ｐａｌｍ］－Ｋ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－ＤＩＰ－Ｐ－Ｃ－Ｉ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ＤＩＰ－Ｌｙｓ［２Ｐｅｇ１１’－Ｐａｌｍ］－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－ＤＩＰ－Ｐ－Ｃ－Ｉ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－Ｌｙｓ［２Ｐｅｇ１１’－Ｐａｌｍ］－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－ＤＩＰ－Ｐ－Ｃ－Ｉ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－Ｌｙｓ［２Ｐｅｇ１１’－Ｐａｌｍ］－Ｃ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－イソＡｓｐ－Ｔ－Ｈ－Ｆ－Ｐ－Ｃ－Ｉ－Ｋ（イソＧｌｕ－Ｐａｌｍ）－Ｆ－Ｅ－Ｐ－Ｒ－Ｓ－Ｋ－Ｇ－Ｃ－Ｋ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－［Ｎｐｃ］－Ｃ－Ｉ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ－Ｐａｌｍ）］－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ－Ｐａｌｍ）］－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－ｂｈＧｌｕ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ－Ｐａｌｍ）］－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－ｂＥ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ－Ｐａｌｍ）］－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ａｓｐ（ＯＭｅ）－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ－Ｐａｌｍ）］－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｇｌａ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ－Ｐａｌｍ）］－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ－Ｐａｌｍ）］－Ｒ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－Ｌｙｓ［１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２－Ａｈｘ－Ｐａｌｍ］－ｂｈＰｈｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－Ｌｙｓ［１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２－Ａｈｘ－Ｐａｌｍ］－ｂｈＰｈｅ－Ｒ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－Ｌｙｓ［１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２－イソＧｌｕ－Ｐａｌｍ］－ｂｈＰｈｅ－Ｒ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－Ｌｙｓ［１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２－Ａｈｘ－Ｐａｌｍ］－Ｒ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－Ｌｙｓ［１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２－イソＧｌｕ－Ｐａｌｍ］－Ｒ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ－Ｐａｌｍ）］－ｂｈＰｈｅ－Ｒ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－（Ｄ）Ｌｙｓ［２ＰＥＧ１１’］－ｂｈＰｈｅ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ－Ｐａｌｍ）］－Ｒ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－（Ｄ）Ｌｙｓ［２ＰＥＧ１１’］－ｂｈＰｈｅ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ－Ｐａｌｍ）］－（Ｄ）Ｌｙｓ［２Ｐｅｇ１１＿ＯＭｅ］－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｇｌｐ－Ｔ－Ｈ－Ｆ－Ｐ－Ｃ－Ｉ－Ｋ（イソＧｌｕ－Ｐａｌｍ）－Ｆ－Ｅ－Ｐ－Ｒ－Ｓ－Ｋ－Ｇ－Ｃ－Ｋ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ－Ｐａｌｍ）］－２Ｐａｌ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ－Ｐａｌｍ）］－２Ｐａｌ－Ｒ－Ｃ－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－Ｌｙｓ［１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２－Ａｈｘ－Ｐａｌｍ］－２Ｐａｌ－Ｒ－Ｃ－ＮＨ２、又は
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｃ－Ｉ－Ｌｙｓ［１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２－イソＧｌｕ－Ｐａｌｍ］－２Ｐａｌ－Ｒ－Ｃ－ＮＨ２
ペプチドは、２つのＣｙｓ間のジスルフィド結合を介して環化されている。
特定の実施形態では、本発明は、以下に示される構造を有するか、又はアミノ酸配列を含むヘプシジン類似体を含み、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－［３Ｐａｌ］－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（２Ｐｅｇ１１’＿Ｐａｌｍ）］－Ｒ－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－［２Ｐａｌ］－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（２Ｐｅｇ１１’＿Ｐａｌｍ）］－Ｒ－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－［３Ｑｕｉｎ］－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（２Ｐｅｇ１１’＿Ｐａｌｍ）］－Ｒ－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｄａｂ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（２Ｐｅｇ１１’＿Ｐａｌｍ）］－Ｒ－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｄａｐ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（２Ｐｅｇ１１’＿Ｐａｌｍ）］－Ｒ－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｏｒｎ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（２Ｐｅｇ１１’＿Ｐａｌｍ）］－Ｒ－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｓ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（２Ｐｅｇ１１’＿Ｐａｌｍ）］－Ｒ－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｄａｐ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（２Ｐｅｇ１１’＿Ｐａｌｍ）］－Ｒ－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－［（Ｄ）Ａｓｐ］－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（２Ｐｅｇ１１’＿Ｐａｌｍ）］－Ｒ－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｓ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（２Ｐｅｇ１１’＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－［（Ｄ）Ｓｅｒ］－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（２Ｐｅｇ１１’＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｄａｂ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（２Ｐｅｇ１１’＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｓ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ａ－ＭｅＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（２Ｐｅｇ１１’＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ａ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ａ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ａ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－［Ｍｅ＿Ｔｈｒ］－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－［ＭｅＨｉｓ］－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｌ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｌ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２、又は
イソ吉草酸－Ｅ－Ｈｙｐ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｃｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［Ｃｙｓ］－ＮＨ２
ペプチドは、２つのＣｙｓ間のジスルフィド結合を介して環化されている。
特定の実施形態では、本発明は、以下に示される構造を有するか、又はアミノ酸配列を含むヘプシジンペプチドを含む。
（表２Ｅ）本発明の例示的なペプチド
Figure 2023540679000085
Figure 2023540679000086
Figure 2023540679000087
Figure 2023540679000088
Figure 2023540679000089
Figure 2023540679000090
Figure 2023540679000091
Figure 2023540679000092
Figure 2023540679000093
Figure 2023540679000094
Figure 2023540679000095
Figure 2023540679000096
Figure 2023540679000097
Figure 2023540679000098
Figure 2023540679000099
Figure 2023540679000100
Figure 2023540679000101
Figure 2023540679000102
特定の実施形態では、本発明は、ペプチド又はそのペプチド二量体を提供し、ペプチドは、本明細書に開示されるか、又は表２Ａ～２Ｅ及び３のうちのいずれかに列挙されるペプチドのうちのいずれか１つを含むか、又はそれからなる。一実施形態では、ペプチドは、２つのＣｙｓ間、ＣｙｓとＮ－ＭｅＣｙｓの間、又はＣｙｓとＰｅｎ残基の間にジスルフィド結合を含む。特定の実施形態では、ペプチドは、ＦＰＮ活性が＜１００ｎＭであるペプチドのうちのいずれか１つである。別の特定の実施形態では、ペプチドは、ＦＰＮ活性が＜５０ｎＭであるペプチドのうちのいずれか１つである。別の特定の実施形態では、ペプチドは、ＦＰＮ活性が＜２０ｎＭであるペプチドのうちのいずれか１つである。別の特定の実施形態では、ペプチドは、ＦＰＮ活性が＜１０ｎＭであるペプチドのうちのいずれか１つである。より特定の実施形態では、ペプチドは、ＦＰＮ活性が＜５ｎＭであるペプチドのうちのいずれか１つである。
特定の実施形態では、ペプチドは、表２Ａ～２Ｅに列挙されるペプチドの群から選択され、ＳＩＦ半減期は、＞２４時間である。
ペプチド類似体コンジュゲート
特定の実施形態では、単量体及び二量体の両方を含む本発明のヘプシジン類似体は、本明細書ではまとめて半減期延長部分と称される、親油性置換基及びポリマー部分などの１つ以上のコンジュゲートされた化学置換基を含む。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、親油性置換基は、血流中のアルブミンに結合し、それによってヘプシジン類似体を酵素分解から妨げ、したがってその半減期を増大させると考えられる。更に、ポリマー部分は、半減期を増大させ、血流中のクリアランスを低減させ、いくつかの場合では、上皮を介した透過性及び粘膜固有層における保持性を増強し得ると推測される。更に、いくつかの場合では、これらの置換基は、上皮を介した透過性及び粘膜固有層における保持性を増強し得ると推測される。当業者は、本発明の文脈で使用される化合物を調製するための好適な技法を熟知しているであろう。非限定的な好適な化学の例については、例えば、ＷＯ９８／０８８７１、ＷＯ００／５５１８４、ＷＯ００／５５１１９、Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，６１２６－３２）、及びＫｎｕｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２０００（Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．４３，１６６４－１６６９）を参照されたい。
一実施形態では、本発明のヘプシジン類似体中の１つ以上のアミノ酸残基（例えば、Ｌｙｓ残基）の側鎖は、親油性置換基又は他の半減期延長部分に更にコンジュゲートされる（例えば、共有結合される）。親油性置換基は、アミノ酸側鎖中の原子に共有結合され得、あるいは、１つ以上のスペーサー又はリンカー部分を介してアミノ酸側鎖にコンジュゲートされ得る。スペーサー又はリンカー部分は、存在する場合、ヘプシジン類似体と親油性置換基との間の間隔を提供し得る。
特定の実施形態では、親油性置換基又は半減期延長部分は、４～３０個のＣ原子、例えば、少なくとも８個若しくは１２個のＣ原子、好ましくは２４個以下のＣ原子、又は２０個以下のＣ原子を有する炭化水素鎖を含む。炭化水素鎖は、直鎖状又は分枝状であり得、飽和又は不飽和であり得る。特定の実施形態では、炭化水素鎖は、アミノ酸側鎖又はスペーサーへの結合の一部を形成する部分、例えば、アシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子で置換されている。いくつかの実施形態では、炭化水素鎖は、アシル基で置換されており、したがって、炭化水素鎖は、アルカノイル基、例えば、パルミトイル、カプロイル、ラウロイル、ミリストイル又はステアロイルの一部を形成し得る。
親油性置換基は、本発明のヘプシジン類似体中の任意のアミノ酸側鎖にコンジュゲートされ得る。特定の実施形態では、アミノ酸側鎖は、スペーサー又は親油性置換基とエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドを形成するためのカルボキシ、ヒドロキシル、チオール、アミド又はアミン基を含む。例えば、親油性置換基は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、又はＤｂｕ、Ｄｐｒ若しくはＯｒｎにコンジュゲートされ得る。特定の実施形態では、親油性置換基は、Ｌｙｓにコンジュゲートされる。本明細書で提供される式のいずれかにおいてＬｙｓとして示されるアミノ酸は、例えば、親油性置換基が付加されたＤｂｕ、Ｄｐｒ又はＯｒｎによって置き換えられ得る。
本発明の更なる実施形態では、あるいは又は更に、本発明のヘプシジン類似体中の１つ以上のアミノ酸残基の側鎖は、例えばインビボ（例えば、血漿中）での溶解性及び／又は半減期及び／又はバイオアベイラビリティを増加させるために、ポリマー部分又は他の半減期延長部分にコンジュゲートされ得る。そのような修飾はまた、治療用タンパク質及びペプチドのクリアランス（例えば、腎クリアランス）を低減させることが知られている。
本明細書で使用される場合、「ポリエチレングリコール」又は「ＰＥＧ」は、一般式Ｈ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－ＯＨのポリエーテル化合物である。ＰＥＧは、分子量に応じて、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）又はポリオキシエチレン（ＰＯＥ）としても知られており、本明細書で使用されるＰＥＯ、ＰＥＥ又はＰＯＧは、エチレンオキシドのオリゴマー又はポリマーを指す。３つの名称は化学的に同義であるが、ＰＥＧは、２０，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有するオリゴマー及びポリマーを指し、ＰＥＯは２０，０００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有するポリマーを指し、ＰＯＥは任意の分子量を有するポリマーを指す傾向がある。ＰＥＧ及びＰＥＯは、その分子量に応じて、液体又は低融点固体である。本開示全体にわたって、３つの名称は区別なく使用される。ＰＥＧは、エチレンオキシドの重合によって調製され、３００ｇ／ｍｏｌ～１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの広範囲の分子量で市販されている。異なる分子量を有するＰＥＧ及びＰＥＯは、異なる用途での使用が見出され、鎖長効果により異なる物理的特性（例えば、粘度）を有するが、それらの化学的特性はほぼ同一である。ポリマー部分は、好ましくは、水溶性（両親媒性又は親水性）、無毒性、かつ薬学的に不活性である。好適なポリマー部分としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧのホモポリマー又はコポリマー、ＰＥＧのモノメチル置換ポリマー（ｍＰＥＧ）、又はポリオキシエチレングリセロール（ＰＯＧ）が挙げられる。Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ６８：１（１９９８）、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．６：１５０（１９９５）及びＣｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓ．９：２４９（１９９２）を参照されたい。半減期延長の目的で調製されるＰＥＧ、例えば、モノメトキシ末端化ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）などのモノ活性化アルコキシ末端化ポリアルキレンオキシド（ＰＯＡ）も企図され、ビス活性化ポリエチレンオキシド（グリコール）又は他のＰＥＧ誘導体も企図される。好適なポリマーは、約２００～約４０，０００の範囲の重量によって実質的に変動し、本発明の目的のために通常選択される。特定の実施形態では、２００～２，０００ダルトン又は２００～５００ダルトンの分子量を有するＰＥＧが使用される。異なる形態のＰＥＧはまた、重合プロセスに使用される開始剤に応じて使用され得、例えば、一般的な開始剤は、単官能性メチルエーテルＰＥＧ、又はｍＰＥＧと略されるメトキシポリ（エチレングリコール）である。他の好適な開始剤は、当該技術分野において知られており、本発明における使用に好適である。
低分子量ＰＥＧはまた、単分散、均一、又は別個と称される純粋なオリゴマーとして入手可能である。これらは、本発明の特定の実施形態で使用される。
ＰＥＧはまた、異なる形状で利用可能であり、分枝状ＰＥＧは、中央コア基から出る３～１０個のＰＥＧ鎖を有し、星型ＰＥＧは、中央コア基から出る１０～１００個のＰＥＧ鎖を有し、櫛型ＰＥＧは、通常、ポリマー骨格にグラフト化された複数のＰＥＧ鎖を有する。ＰＥＧはまた、直鎖状であり得る。ＰＥＧの名称に多くの場合含まれる数は、それらの平均分子量を示す（例えば、ｎ＝９のＰＥＧは、およそ４００ダルトンの平均分子量を有し、ＰＥＧ４００と分類される）。
本明細書で使用される場合、「ＰＥＧ化」は、本発明のヘプシジン類似体にＰＥＧ構造を（例えば、共有結合により）結合する作用であり、特定の実施形態では、「ＰＥＧ化ヘプシジン類似体」と称される。特定の実施形態では、ＰＥＧ化側鎖のＰＥＧは、約２００～約４０，０００の分子量を有するＰＥＧである。特定の実施形態では、コンジュゲートされた半減期延長部分のＰＥＧ部分は、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ６、ＰＥＧ７、ＰＥＧ８、ＰＥＧ９、ＰＥＧ１０又はＰＥＧ１１である。特定の実施形態では、それは、ＰＥＧ１１である。特定の実施形態では、ＰＥＧ化スペーサーのＰＥＧは、ＰＥＧ３又はＰＥＧ８である。いくつかの実施形態では、スペーサーは、ＰＥＧ化されている。特定の実施形態では、ＰＥＧ化スペーサーのＰＥＧは、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ６、ＰＥＧ７、ＰＥＧ８、ＰＥＧ９、ＰＥＧ１０又はＰＥＧ１１である。特定の実施形態では、ＰＥＧ化スペーサーのＰＥＧは、ＰＥＧ３又はＰＥＧ８である。
いくつかの実施形態では、本発明は、例えば、アミド、チオールを介して、クリック化学によって、又は当該技術分野で知られる任意の他の好適な手段によって共有結合されるＰＥＧとコンジュゲートされたヘプシジン類似体ペプチド（又はその二量体）を含む。特定の実施形態では、ＰＥＧはアミド結合を介して結合され、したがって、使用される特定のＰＥＧ誘導体は適切に官能化される。例えば、特定の実施形態では、Ｏ－（２－アミノエチル）－Ｏ’－（２－カルボキシエチル）－ウンデカエチレングリコールであるＰＥＧ１１は、本発明のペプチドへの結合のためのアミン及びカルボン酸の両方を有する。特定の実施形態では、ＰＥＧ２５は、二酸及び２５個のグリコール部分を含む。
他の好適なポリマー部分は、ポリ－アミノ酸、例えば、ポリ－リジン、ポリ－アスパラギン酸、及びポリ－グルタミン酸（例えば、Ｇｏｍｂｏｔｚ， ｅｔ ａｌ．（１９９５），Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．６：３３２－３５１；Ｈｕｄｅｃｚ，ｅｔ ａｌ．（１９９２），Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．３，４９－５７及びＴｓｕｋａｄａ，ｅｔ ａｌ．（１９８４），Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，ｖｏｌ．７３，：７２１－７２９を参照されたい）。ポリマー部分は、直鎖又は分枝鎖であり得る。いくつかの実施形態では、これは、５００～４０，０００Ｄａ、例えば、５００～１０，０００Ｄａ、１０００～５０００Ｄａ、１０，０００～２０，０００Ｄａ、又は２０，０００～４０，０００Ｄａの分子量を有する。
いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、２つ以上のかかるポリマー部分を含み得、この場合、全てのかかる部分の総分子量は、一般に、上記で提供される範囲内である。
いくつかの実施形態では、ポリマー部分は、アミノ酸側鎖のアミノ基、カルボキシル基、又はチオール基に（共有結合によって）結合し得る。特定の例は、Ｃｙｓ残基のチオール基及びＬｙｓ残基のイプシロンアミノ基であり、Ａｓｐ及びＧｌｕ残基のカルボキシル基も使用し得る。
当業者は、結合反応を行うために使用することができる好適な技法を熟知しているであろう。例えば、メトキシ基を有するＰＥＧ部分は、Ｎｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＡＬから市販されている試薬を使用して、マレイミド結合によってＣｙｓチオール基に結合され得る。また、好適な化学物質の詳細について、ＷＯ２００８／１０１０１７及び上記に列挙された参考文献を参照されたい。マレイミド官能化ＰＥＧはまた、Ｃｙｓ残基の側鎖スルフヒドリル基にコンジュゲートされ得る。
本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合酸化は、単一ステップで行うことができ、又は２ステップのプロセスである。本明細書で使用される場合、単一の酸化ステップのために、トリチル保護基が組み立ての際にしばしば使用され、これにより、切断中の脱保護、続いて溶液酸化が可能になる。第２のジスルフィド結合が必要な場合、天然（ｎａｔｉｖｅ）酸化又は選択的酸化の選択肢がある。直交保護基を必要とする選択的酸化には、Ａｃｍ及びトリチルがシステインの保護基として使用される。切断は、システインの１つの保護対の除去をもたらし、この対の酸化を可能にする。次いで、システインで保護されたＡｃｍ基の第２の酸化的脱保護ステップを行う。自然酸化については、トリチル保護基をすべてのシステインに使用し、ペプチドの自然なフォールディングを可能にする。
当業者は、酸化ステップを行うために使用することができる好適な技法を熟知しているであろう。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、Ａｈｘ－Ｐａｌｍ、ＰＥＧ２－Ｐａｌｍ、ＰＥＧ１１－Ｐａｌｍ、イソＧｌｕ－Ｐａｌｍ、ｄａｐａ－Ｐａｌｍ、イソＧｌｕ－ラウリン酸、イソＧｌｕ－ミリスチン酸及びイソＧｌｕ－イソ吉草酸から選択され得るがこれらに限定されない、半減期延長部分を含む。
特定の実施形態では、ヘプシジン類似体は、以下に示される構造を有する半減期延長部分を含み、ｎ＝０～２４又はｎ＝１４～２４である。
Figure 2023540679000103
特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、表３に示されるコンジュゲートされた半減期延長部分を含む。
（表３）例示的な半減期延長部分
Figure 2023540679000104
Figure 2023540679000105
特定の実施形態では、半減期延長部分は、ヘプシジン類似体に直接コンジュゲートされ、他の実施形態では、半減期延長部分は、リンカー部分、例えば、表４に示されるもののいずれかを介して、ヘプシジン類似体ペプチドにコンジュゲートされる。
（表４）例示的なリンカー部分＊
Figure 2023540679000106
Figure 2023540679000107
*(Peg)は、-(OCH2CH2)-である。
表７に示されるリンカー構造に関して、ｎ＝１～２４又はｎ＝１～２５など（例えば、Ｌ４又はＬ５に記載）への言及は、ｎが、記載される範囲内の任意の整数であり得ることを示す。使用することができる追加のリンカー部分が、「略語」表に示される。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、表４に示されるリンカー部分のいずれか及び表３に示される半減期延長部分のいずれかを含み、表５に示される以下の組み合わせのいずれかを含む。
（表５）ヘプシジン類似体中のリンカー及び半減期延長部分の例示的な組み合わせ
Figure 2023540679000108
Figure 2023540679000109
特定の実施形態では、ヘプシジン類似体は、２つ以上のリンカーを含む。特定の実施形態では、２つ以上のリンカーは、コンカテマー化され（ｃｏｎｃａｔａｍｅｒｉｚｅｄ）、すなわち、互いに結合される。
関連する実施形態では、本発明は、本明細書に記載のヘプシジン類似体のいずれかに存在するペプチド配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
更に、本発明は、本発明のポリヌクレオチドを含むベクター、例えば、発現ベクターを含む。
治療方法
いくつかの実施形態では、本発明は、調節不全ヘプシジン情報伝達に関連する疾患又は障害を患う対象を治療するための方法であって、対象に本発明のヘプシジン類似体を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象に投与されるヘプシジン類似体は、組成物（例えば、医薬組成物）中に存在する。一実施形態では、フェロポルチンの活性又は発現の増加を特徴とする疾患又は障害を患う対象を治療するための方法であって、対象においてフェロポルチンに（部分的又は完全に）結合し、フェロポルチン又は模倣ヘプシジンを刺激する（ａｇｏｎｉｚｅ）のに十分な量の本発明のヘプシジン類似体又は組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態では、鉄代謝の調節不全を特徴とする疾患又は障害を患う対象を治療するための方法であって、本発明のヘプシジン類似体又は組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、その必要のある対象に本発明のヘプシジン類似体又は組成物を提供することを含む。特定の実施形態では、その必要のある対象は、鉄レベルの調節不全を特徴とする疾患又は障害（例えば、鉄代謝の疾患又は障害、鉄過剰に関連する疾患又は障害、及び異常なヘプシジン活性又は発現に関連する疾患又は障害）を発症するリスクがあると診断されているか、又は発症するリスクがあると決定されている。特定の実施形態では、対象は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。
特定の実施形態では、疾患又は障害は、鉄代謝の疾患、例えば、鉄過剰疾患、鉄欠乏症、鉄生体分布の障害、又は鉄代謝の別の障害、及び鉄代謝に潜在的に関連する他の障害などである。特定の実施形態では、鉄代謝疾患は、ヘモクロマトーシス、ＨＦＥ変異ヘモクロマトーシス、フェロポルチン変異ヘモクロマトーシス、トランスフェリン受容体２変異ヘモクロマトーシス、ヘモジュベリン変異ヘモクロマトーシス、ヘプシジン変異ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠乏症、輸血鉄過剰、サラセミア、中間型サラセミア、アルファサラセミア、ベータサラセミア、鉄芽球性貧血、ポルフィリン症、ポルフィリン症皮膚タルダ、アフリカ鉄過負荷、高フェリチン血症、セルロプラスミン欠乏症、無トランスフェリン血症、先天性赤血球異形成貧血、低色素性小球性貧血、鎌状赤血球症、真性赤血球増加症（原発性及び続発性）、二次赤血球増加症である、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎移植後、チュバシ、ＨＩＦ及びＰＨＤ変異、特発性骨髄異形成など、ピルビン酸キナーゼ欠損症、低色素性小球性貧血、輸血依存性貧血、溶血性貧血、肥満の鉄欠乏症、その他の貧血、ヘプシジンを過剰産生するか又はその過剰産生を誘発する良性又は悪性腫瘍、ヘプシジン過剰を有する状態、フリードライヒ運動失調症、グラシル症候群、ハラーボーデン・スパッツ病、ウィルソン病、肺ヘモジデリン沈着症、肝細胞がん、がん（例えば、肝臓がん）、肝炎、肝硬変、異食症、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、認知症、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、又はアルツハイマー病である。
特定の実施形態では、疾患及び障害は、鉄ヘモクロマトーシス、ＨＦＥ変異ヘモクロマトーシス、フェロポルチン変異ヘモクロマトーシス、トランスフェリン受容体２変異ヘモクロマトーシス、ヘモジュベリン変異ヘモクロマトーシス、ヘプシジン変異ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠乏症、輸血鉄過剰、サラセミア、中間型サラセミア、アルファサラセミア、鎌状赤血球症、骨髄異形成、鉄芽球感染症、糖尿病性網膜症、及びピルビン酸キナーゼ欠損症などの鉄過剰疾患に関連する。
特定の実施形態では、疾患又は障害は、典型的には、鉄関連であると特定されないものである。例えば、ヘプシジンは、ネズミ膵臓において高度に発現され、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、インスリン耐性、耐糖能異常、及び他の障害が、基礎となる鉄代謝障害を治療することによって改善され得ることを示唆する。Ｉｌｙｉｎ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．（２００３）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．５４２ ２２－２６を参照されたく、参照により本明細書に組み込まれる。したがって、本発明のペプチドは、これらの疾患及び状態を治療するために使用され得る。当業者は、所与の疾患を本発明によるペプチドで治療できるかを当技術分野で既知の方法を使用して容易に決定することができ、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０９２４０５のアッセイ、及び参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，５３４，７６４号に記載されるものなどの当該技術分野で既知である、ヘプシジン、ヘモジュベリン、又は鉄レベル及び発現を監視するアッセイが含まれる。
特定の実施形態では、疾患又は障害は、閉経後骨粗しょう症である。
本発明の特定の実施形態では、鉄代謝の疾患は、遺伝性ヘモクロマトーシス、鉄負荷性貧血、アルコール性肝疾患、心臓疾患及び／又は不全、心筋症、並びに慢性Ｃ型肝炎を含む、鉄過剰疾患である。
特定の実施形態では、これらの疾患、障害、又は適応症のうちのいずれかは、ヘプシジンの欠乏又は鉄過剰によって引き起こされるか、又はそれに関連する。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、その必要のある対象において、本発明のヘプシジン類似体（すなわち、第１の治療剤）を第２の治療剤と組み合わせて提供することを含む。特定の実施形態では、第２の治療剤は、医薬組成物が対象に投与される前に、及び／又はそれと同時に、及び／又はその後に、対象に提供される。特定の実施形態では、第２の治療剤は、鉄キレート剤である。特定の実施形態では、第２の治療剤は、鉄キレート剤であるデフェロキサミン及びデフェラシロックス（Ｅｘｊａｄｅ（商標））から選択される。別の実施形態では、方法は、第３の治療剤を対象に投与することを含む。
本発明は、本発明の１つ以上のヘプシジン類似体、及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤は、非毒性の固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は任意の種類の製剤補助剤を指す。微生物の活動の阻止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含によって確実にされ得る。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることも望ましい場合がある。
「薬学的に許容される担体」という用語は、標準的な薬学的担体のいずれかを含む。治療的使用のための薬学的に許容される担体は、薬学業界で周知であり、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄ．），Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ，１９８５に記載されている。例えば、わずかに酸性又は生理的ｐＨでの滅菌生理食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水が使用され得る。好適なｐＨ緩衝剤は、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－３－アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、重炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ヒスチジン、アルギニン、リジン又は酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）、又はそれらの混合物であり得る。用語は、ヒトを含む動物で使用するために米国薬局方に記載されている任意の担体剤を更に包含する。
特定の実施形態では、組成物は、本明細書で開示される２つ以上のヘプシジン類似体を含む。特定の実施形態では、組み合わせは、以下のうちの１つから選択される：（ｉ）本明細書に示されるヘプシジン類似体ペプチド単量体のうちのいずれか２つ以上、（ｉｉ）本明細書で開示されるヘプシジン類似体ペプチド二量体のうちのいずれか２つ以上、（ｉｉｉ）本明細書で開示されるヘプシジン類似体ペプチド単量体のうちのいずれか１つ以上、及び本明細書で開示されるヘプシジン類似体ペプチド二量体のうちのいずれか１つ以上。
本発明のヘプシジン類似体（すなわち、本発明の１つ以上のヘプシジン類似体ペプチド単量体又は本発明の１つ以上のヘプシジン類似体ペプチド二量体）を医薬組成物に含めることはまた、本発明のヘプシジン類似体の薬学的に許容される塩又は溶媒和物を含めることを包含することを理解されたい。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルを更に含む。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書又は他の箇所で開示される様々な状態、疾患又は障害を治療するための、ヘプシジン類似体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する（例えば、本明細書の治療方法を参照されたい）。特定の実施形態では、本発明は、本明細書の他の箇所で開示される様々な状態、疾患又は障害を治療するための、ヘプシジン類似体ペプチド単量体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する（例えば、本明細書の治療方法を参照されたい）。特定の実施形態では、本発明は、本明細書で開示される様々な状態、疾患又は障害を治療するための、ヘプシジン類似体ペプチド二量体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
本発明のヘプシジン類似体は、貯蔵の有無にかかわらず投与に好適であり、かつ、薬学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルとともに、治療有効量の本発明の少なくとも１つのヘプシジン類似体を典型的に含む、医薬組成物として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体医薬組成物は、単位剤形である。そのような形態では、組成物は、適切な量の活性成分（複数可）を含む単位用量に分割される。単位剤形は、パッケージングされた調製物として提供され得、パッケージは、別個の量の調製物、例えば、パッケージングされた錠剤、カプセル剤又は散剤をバイアル又はアンプル中に含む。単位剤形はまた、例えば、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤自体であり得、又は適切な数のこれらのパッケージング形態のいずれかであってもよい。単位剤形はまた、単回投与での注射可能な形態、例えば、液相（典型的には水性）組成物を含むペンデバイスの形態で提供され得る。組成物は、任意の好適な投与経路及び手段、例えば、本明細書で開示される投与経路及び手段のうちのいずれか１つのために製剤化され得る。
特定の実施形態では、ヘプシジン類似体又はヘプシジン類似体を含む医薬組成物は、徐放性マトリクスに懸濁される。本明細書で使用される徐放性マトリクスは、酵素的加水分解若しくは酸－塩基加水分解によって、又は溶解によって分解可能である材料（通常ポリマー）で作製されるマトリクスである。体内に挿入されると、このマトリクスに酵素及び体液が作用する。徐放性マトリクスは、望ましくは、リポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドコグリコリド（乳酸とグリコール酸とのコポリマー）ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸塩、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖、核酸、ポリアミノ酸、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシンなどのアミノ酸、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン、及びシリコーンなどの生体適合性材料から選択される。好ましい生分解性マトリクスは、ポリラクチド、ポリグリコリド、又はポリラクチドｃｏ－グリコリド（乳酸とグリコール酸とのコポリマー）のうちのいずれか１つのマトリクスである。
特定の実施形態では、組成物は、非経口、皮下、又は経口投与される。特定の実施形態では、組成物は、経口、大槽内、膣内、腹腔内、直腸内、局所（硝子体内、鼻腔内及び吸入による送達を含む、散剤、軟膏剤、滴剤、坐剤、又は経皮パッチなどによって）、又は頬側投与される。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、皮内及び関節内の注射及び注入を含む投与様式を指す。したがって、特定の実施形態では、組成物は、これらの投与経路のいずれかによる送達のために製剤化される。
特定の実施形態では、非経口注射のための医薬組成物は、使用直前に滅菌注射可能溶液又は分散液に再構成するための、薬学的に許容される滅菌水溶液又は非水性溶液、分散液、懸濁液若しくは乳濁液、又は滅菌粉末を含む。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース及びそれらの好適な混合物、ベータシクロデキストリン、植物油（オリーブオイル）、並びにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、また界面活性剤の使用によって維持され得る。これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含有し得る。注射可能な薬学的剤形の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによってもたらされ得る。
注射可能なデポー形態としては、ポリラクチド－ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、及びＰＥＧなどの（ポリ）グリコールなどの１つ以上の生分解性ポリマー中にヘプシジン類似体のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製されたものが挙げられる。ペプチドとポリマーとの比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、ヘプシジン類似体の放出速度を制御することができる。デポー注射可能な製剤はまた、体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中にヘプシジン類似体を捕捉することによって調製される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持濾過器を通した濾過によって、あるいは無菌水又は他の無菌注射可能培地内で使用の直前に溶解又は分散され得る、無菌固体組成物の形態の無菌化剤を組み込むことによって無菌化され得る。
本発明のヘプシジン類似体はまた、リポソーム又は他の脂質ベースの担体中で投与され得る。当該技術分野で知られているように、リポソームは、一般的にリン脂質又は他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散している単層又は多層状の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、いかなる無毒性の生理学的に許容可能かつ代謝可能な脂質を使用してもよい。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明のヘプシジン類似体に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含むことができる。特定の実施形態では、脂質は、天然及び合成の両方のホスファチジルコリン（レシチン）及びセリンを含むリン脂質を含む。リポソームを形成する方法は当該技術分野で既知である。
非経口投与に好適な本発明で使用される医薬組成物は、塩化ナトリウム、グリセリン、グルコース、マンニトール、ソルビトールなどを一般的に使用してレシピエントの血液と等張にしたペプチド阻害剤の滅菌水溶液及び／又は懸濁液を含み得る。
いくつかの態様では、本発明は経口送達のための薬学的組成物を提供する。本発明の組成物及びヘプシジン類似体は、本明細書に記載の方法、技法及び／又は送達ビヒクルのいずれかに従って経口投与のために調製することができる。更に、当業者は、本発明のヘプシジン類似体は、本明細書に開示されないが、当該技術分野で知られており、ペプチドの経口送達における使用に適合する系又は送達ビヒクル内に修飾又は統合され得ることを理解するであろう。
特定の実施形態では、経口投与のための製剤は、腸壁の透過性を人為的に増加させるためのアジュバント（例えば、レゾルシノール及び／又はポリオキシエチレンオレイルエーテル及びｎ－ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤）、及び／又は酵素分解を阻害するための酵素阻害剤（例えば、膵トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロホスフェート（ＤＦＦ）又はトラシロール）を含み得る。特定の実施形態では、経口投与のための固体型剤形のヘプシジン類似体は、スクロース、ラクトース、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成若しくは半合成ポリマー、又はグリセリドなどの少なくとも１つの添加剤と混合することができる。これらの剤形はまた、他の種類（複数可）の添加剤、例えば、不活性希釈剤、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、パラベン、保存剤、例えば、ソルビン酸、アスコルビン酸、アルファ－トコフェロール、抗酸化剤、例えば、システイン、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、香味剤又は芳香剤を含むことができる。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体との使用に適合した経口剤形又は単位用量は、ヘプシジン類似体と非薬物成分又は賦形剤との混合物、及び成分又はパッケージングとしてみなされ得る他の再利用不可能な材料を含み得る。経口組成物は、液体、固体、及び半固体用量形態のうちの少なくとも１つを含み得る。いくつかの実施形態では、有効量のヘプシジン類似体を含む経口剤形が提供され、剤形は、丸剤、錠剤、カプセル剤、ゲル剤、ペースト剤、飲料、シロップ剤、軟膏及び坐剤のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの場合では、対象の小腸及び／又は結腸においてヘプシジン類似体の遅延放出を達成するように設計及び構成された経口剤形が提供される。
一実施形態では、本発明のヘプシジン類似体を含む経口医薬組成物は、小腸においてヘプシジン類似体の放出を遅延させるように設計された腸溶コーティングを含む。少なくともいくつかの実施形態では、遅延放出製剤中に本発明のヘプシジン類似体及びアプロチニンなどのプロテアーゼ阻害剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの場合では、本発明の医薬組成物は、約５．０以上のｐＨで胃液に可溶な腸溶性コートを含む。少なくとも１つの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、及びセルロースアセテートトリメリテートを含むセルロースの誘導体、並びにセルロース及び他の炭水化物ポリマーの同様の誘導体などの解離可能なカルボキシル基を有するポリマーを含む、腸溶コーティングを含む、薬学的組成物が提供される。
一実施形態では、本発明のヘプシジン類似体を含む医薬組成物は、腸溶コーティングで提供され、腸溶コーティングは、対象の下部消化器系内において制御された様式で医薬組成物を保護及び放出し、全身副作用を回避するように設計される。腸溶コーティングに加えて、本発明のヘプシジン類似体は、任意の適合する経口薬物送達系又は成分内にカプセル化、コーティング、係合又はその他の方法で関連付けられ得る。例えば、いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ポリマーヒドロゲル、ナノ粒子、ミクロスフェア、ミセル及び他の脂質系のうちの少なくとも１つを含む脂質担体系中に提供される。
小腸におけるペプチド分解を克服するために、本発明のいくつかの実施形態は、本発明のヘプシジン類似体が含まれるヒドロゲルポリマー担体系を含み、それにより、ヒドロゲルポリマーは、小腸及び／又は結腸におけるタンパク質分解からヘプシジン類似体を保護する。本発明のヘプシジン類似体は、溶解動態を増大させ、ペプチドの腸管吸収を増強するように設計された担体系との適合する使用のために更に製剤化され得る。これらの方法は、ペプチドのＧＩ管浸透を増大させるためのリポソーム、ミセル及びナノ粒子の使用を含む。
様々な生体応答系を本発明の１つ以上のヘプシジン類似体と組み合わせて、経口送達のための医薬品を提供し得る。いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ヒドロゲル、及び水素結合基を有する粘膜接着性ポリマー（例えば、ＰＥＧ、ポリ（メタクリル）酸［ＰＭＡＡ］、セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、キトサン及びアルギン酸塩）などの生物反応性系との組み合わせで使用されて、経口投与のための治療剤を提供する。他の実施形態は、本明細書で開示されるヘプシジン類似体の薬物滞留時間を最適化又は延長するための方法を含み、ヘプシジン類似体の表面は、水素結合、連結したムチンを有するポリマー、又は／及び疎水性相互作用を介して粘膜接着性特性を含むように修飾される。これらの修飾ペプチド分子は、本発明の所望の特徴に従って、対象内での増大薬物滞留時間を実証し得る。更に、標的化粘膜接着系は、腸細胞及びＭ細胞表面で受容体に特異的に結合し、それにより、ヘプシジン類似体を含む粒子の取り込みを更に増大させ得る。
他の実施形態は、本発明のヘプシジン類似体の経口送達のための方法を含み、ヘプシジン類似体は、傍細胞浸透又は経細胞浸透を増大させることによって腸粘膜を横切るペプチドの輸送を促進する透過促進剤と組み合わせて対象に提供される。例えば、一実施形態では、浸透促進剤は、ヘプシジン類似体と組み合わされ、浸透促進剤は、長鎖脂肪酸、胆汁酸塩、両親媒性界面活性剤、及びキレート剤のうちの少なくとも１つを含む。一実施形態では、Ｎ－［ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウムを含む浸透促進剤は、本発明のヘプシジン類似体と弱い非共有会合を形成するために使用され、浸透促進剤は、血液循環に達すると膜輸送及び更なる解離に有利に働く。別の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体はオリゴアルギニンにコンジュゲートし、それにより、ペプチドの様々な細胞種内への細胞透過を増大させる。更に、少なくとも１つの実施形態では、非共有結合は、本発明のペプチド阻害剤と、シクロデキストリン（ＣＤ）及びデンドリマーからなる群から選択される浸透促進剤との間に提供され、浸透促進剤は、ペプチド凝集を低減し、ヘプシジン類似体分子の安定性及び溶解性を増大させる。
本発明の他の実施形態は、増加した半減期を有する本発明のヘプシジン類似体で対象を治療するための方法を提供する。一態様では、本発明は、１日１回（ｑ．ｄ．）又は１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の治療有効量の投与のために十分な、インビトロ又はインビボ（例えば、ヒト対象に投与される場合）で、少なくとも数時間から１日の半減期を有するヘプシジン類似体を提供する。別の実施形態では、ヘプシジン類似体は、１週間に１回（ｑ．ｗ．）の治療有効量の投与のために十分な、３日以上の半減期を有する。更に、別の実施形態では、ヘプシジン類似体は、２週間に１回（ｂ．ｉ．ｗ．）又は１ヶ月に１回の治療有効量の投与のために十分な、８日間以上の半減期を有する。別の実施形態では、ヘプシジン類似体は、それが非誘導体化又は未修飾ヘプシジン類似体と比較してより長い半減期を有するように、誘導体化又は修飾される。別の実施形態では、ヘプシジン類似体は、血清半減期を増大させるための１つ以上の化学修飾を含む。
本明細書に記載される治療又は送達系のうちの少なくとも１つにおいて使用される場合、本発明のヘプシジン類似体は、純粋な形態で、又は薬学的に許容される塩形態が存在する場合はそのような形態で使用され得る。
投与量
本発明のヘプシジン類似体及び組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定することができる。任意の特定の対象に対する具体的な治療有効用量レベルは、ａ）治療される障害及び障害の重症度、ｂ）用いられる特定の化合物の活性、ｃ）用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事、ｄ）用いられる特定のヘプシジン類似体の投与時間、投与経路及び排泄速度、ｅ）治療の期間、ｆ）用いられる特定のヘプシジン類似体と組み合わせて又は同時に使用される薬物を含む多様な要因、並びに医学分野で周知の同様の要因に依存する。
特定の実施形態では、単回用量又は分割用量でヒト又は他の哺乳動物宿主に投与される本発明のヘプシジン類似体の総１日用量は、例えば、１日０．０００１～３００ｍｇ／体重ｋｇ又は１日１～３００ｍｇ／体重ｋｇの量であり得る。特定の実施形態では、本発明のヘプシジン類似体の投与量は、１日約０．０００１～約１００ｍｇ／体重ｋｇ、例えば１日約０．０００５～約５０ｍｇ／体重ｋｇ、例えば１日約０．００１～約１０ｍｇ／体重ｋｇ、例えば１日約０．０１～約１ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲であり、１～３回の用量などの１つ以上の用量で投与される。特定の実施形態では、総投与量は、例えばヒト患者について、週に約１回又は２回、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ又は約１０ｍｇである。特定の実施形態では、総投与量は、ヒト患者当たり、例えば週に約１回で、約１ｍｇ～約５ｍｇ、又は約１ｍｇ～約３ｍｇ、又は約２ｍｇ～約３ｍｇの範囲である。
様々な実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、継続的に（例えば、静脈内投与又は別の継続的薬物投与方法によって）投与され得、又は特定の対象のために当業者によって選択される所望の投与量及び医薬組成物に応じて、間隔を空けて、典型的には、規則的な間隔を空けて対象に投与され得る。規則的な投与間隔には、例えば、１日１回、１日２回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回又は６日に１回、週に１回又は２回、月に１回又は２回などが含まれる。
そのような規則的な本発明のヘプシジン類似体投与レジメンは、例えば慢性的長期投与中などの特定の状況では、薬剤適用を受ける対象が、しばしば「休薬」を取ると称される、薬剤のレベルを低減させるか又は薬剤適用を中止するように、一定期間にわたって有利に中断され得る。休薬は、例えば、特に長期慢性治療中の薬物に対する感受性の維持若しくは回復、又は薬物による対象の長期慢性治療の望ましくない副作用の低減に有用である。休薬のタイミングは、規則的な投与レジメンのタイミング、及び休薬を取る目的（例えば、薬物感受性を回復するため、及び／又は継続的で長期的な投与の望ましくない副作用を低減するため）に依存する。いくつかの実施形態では、休薬は、薬物の投与量の低減（例えば、特定の間隔にわたって治療有効量を下回るように）であり得る。他の実施形態では、薬物の投与は、同じ又は異なる投与レジメン（例えば、より低い又はより高い用量及び／又は投与頻度）を使用して再び投与が開始される前に、一定の間隔で停止される。したがって、本発明の休薬は、広範囲の期間及び投与レジメンから選択され得る。例示的な休薬は、２日以上、１週間以上、又は１ヶ月以上、最大約２４ヶ月の休薬である。したがって、例えば、本発明のペプチド、ペプチド類似体又は二量体を用いた規則的な１日投与レジメンは、１週間、又は２週間、又は４週間の休薬によって中断され得、その後、前の規則的な投与レジメン（例えば、毎日又は１週間に１回の投与レジメン）が再開される。様々な他の休薬レジメンは、本発明のヘプシジン類似体を投与するのに有用であることが企図される。
したがって、ヘプシジン類似体は、それぞれの休薬期によって隔てられた２つ以上の投与期を含む投与レジームによって送達され得る。
各投与期中、ヘプシジン類似体は、予め決められた投与パターンに従って、治療有効量でレシピエント対象に投与される。投与パターンは、投与期の期間にわたってレシピエント対象に薬物を継続的に投与することを含み得る。あるいは、投与パターンは、複数の用量のヘプシジン類似体をレシピエント対象に投与することを含み得、上記投与は、投与間隔によって間隔を設ける。
投与パターンは、１投与期当たり少なくとも２回の投与、１投与期当たり少なくとも５回の投与、１投与期当たり少なくとも１０回の投与、１投与期当たり少なくとも２０回の投与、１投与期当たり少なくとも３０回の投与又はそれ以上を含み得る。
上記投与間隔は、本発明のヘプシジン類似体の特定の剤形、バイオアベイラビリティ及び薬物動態プロファイルに応じて、１日１回、１日２回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回若しくは６日に１回、１週間に１回若しくは２回、１ヶ月に１回若しくは２回、又は規則的かつ更に頻度の低い投与間隔を含む、上記で設定されたものであり得る、規則的な投与間隔であり得る。
投与期は、少なくとも２日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月又はそれ以上の期間を有し得る。
投与パターンが複数の投与を含む場合、以下の休薬期の時間は、その投与パターンで使用される投与間隔よりも長い。投与間隔が不規則である場合、休薬期の時間は、投与期の過程にわたる投与間の平均間隔より長いものであり得る。あるいは、休薬の持続時間は、投与期中の連続投与間の最長間隔より長いものであり得る。
休薬期の時間は、関連する投与間隔（又はその平均）の少なくとも２倍、関連する投与間隔又はその平均の少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍又は少なくとも２０倍であり得る。
これらの制約の中で、休薬期は、前の投与期中の投与パターンに応じて、少なくとも２日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月又はそれ以上の期間を有し得る。
投与レジームは、少なくとも２つの投与期を含む。連続投与期は、それぞれの休薬期によって隔てられている。したがって、投与レジームは、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、若しくは少なくとも３０の投与期又はそれ以上を含み得、各々は休薬期によって隔てられている。
連続投与期は、同じ投与パターンを利用し得るが、これは常に望ましいとは限らない又は必要とされない場合がある。しかしながら、他の薬物又は活性剤が、本発明のヘプシジン類似体と組み合わせて投与される場合、典型的には、薬物又は活性剤の同じ組み合わせが連続投与期で与えられる。特定の実施形態では、レシピエント対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で開示される少なくとも１つのヘプシジン類似体を含む組成物及び薬剤を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、鉄過剰疾患などの鉄代謝疾患の治療のための、本明細書で開示される少なくとも１つのヘプシジン類似体を含む薬剤を製造する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、インスリン耐性又は耐糖能異常の治療のための、本明細書で開示される少なくとも１つのヘプシジン類似体を含む薬剤を製造する方法を提供する。哺乳動物対象、好ましくはヒト対象などの対象において鉄代謝疾患を治療する方法であって、本明細書で開示される少なくとも１つのヘプシジン類似体、又は組成物を対象に投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、ヘプシジン類似体又は組成物は、治療有効量で投与される。哺乳動物対象、好ましくはヒト対象などの対象において糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、インスリン耐性又は耐糖能異常を治療する方法であって、本明細書で開示される少なくとも１つのヘプシジン類似体又は組成物を対象に投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、ヘプシジン類似体又は組成物は、治療有効量で投与される。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で開示されるヘプシジン類似体又はヘプシジン類似体組成物（例えば、医薬組成物）を製造するためのプロセスを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヘプシジン類似体を対象に送達するための、少なくとも１つの本発明のヘプシジン類似体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含むデバイスを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、フェロポルチンに結合するか、又はフェロポルチンの内在化及び分解を誘導する方法であって、フェロポルチンを本明細書で開示される少なくとも１つのヘプシジン類似体又はヘプシジン類似体組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、フェロポルチンを結合させて、フェロポルチン内在化を引き起こすことなく、ポア及び輸送体機能をブロックする方法を提供する。かかる方法は、フェロポルチンを、本明細書に開示される少なくとも１つのヘプシジン類似体又はヘプシジン類似体組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、試薬、デバイス、説明書又はそれらの組み合わせとともにパッケージングされる、本明細書で開示される少なくとも１つのヘプシジン類似体又はヘプシジン類似体組成物（例えば、医薬組成物）を含むキットを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明のヘプシジン類似体又はヘプシジン類似体組成物（例えば、医薬組成物）を、当該技術分野で周知であるように、インプラント若しくは浸透圧ポンプによって、カートリッジ若しくはマイクロポンプによって、又は当業者に認識される他の手段によって、対象に投与する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、フェロポルチン、好ましくはヒトフェロポルチン、又は抗体、例えば、本明細書で開示されるヘプシジン類似体、Ｈｅｐ２５、若しくはそれらの組み合わせに特異的に結合する抗体に結合する、本明細書で開示される少なくとも１つのヘプシジン類似体を含む複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、ＦＰＮ内在化アッセイ内で５００ｎＭ未満の測定値（例えば、ＥＣ５０）を有する。当業者は、ヘプシジン類似体の機能は、提示されるヘプシジン類似体の三次構造及び結合表面に依存すると理解するであろう。したがって、フォールディングに影響を与えないか又は結合表面上になく、かつ、機能を維持するヘプシジン類似体をコードする配列にわずかな変更を加えることが可能である。他の実施形態では、本発明は、活性（例えば、ヘプシジン活性）を示すか、又はヘプシジンが関与する疾患若しくは適応症の症状を軽減する、本明細書に記載の任意のヘプシジン類似体のアミノ酸配列と８５％以上（例えば、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％）の同一性又は相同性を有するヘプシジン類似体を提供する。
他の実施形態では、本発明は、本明細書に提示される任意のヘプシジン類似体のアミノ酸配列、又は本明細書に記載の式若しくはヘプシジン類似体のいずれか１つによるペプチドと８５％以上（例えば、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％）の同一性又は相同性を有するヘプシジン類似体を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明のヘプシジン類似体は、本明細書に記載の特定のペプチド類似体配列のうちの１つ以上と比較して、最大１０、９、８、７、６、５、４、３、２又は１個のアミノ酸置換を有する機能的断片又はその変異体を含み得る。
本明細書の実施例に記載される方法に加えて、本発明のヘプシジン類似体は、化学合成、生合成、又は組換えＤＮＡ法を用いたインビトロ合成、及び固相合成を含む当該技術分野で知られている方法を用いて製造され得る。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｋｅｌｌｙ＆Ｗｉｎｋｌｅｒ（１９９０）Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｖｏｌ．１２，Ｊ．Ｋ．Ｓｅｔｌｏｗ ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ｐｐ．１－１９、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（１９６４）Ｊ Ａｍｅｒ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ ８５：２１４９；Ｈｏｕｇｈｔｅｎ（１９８５）ＰＮＡＳ ＵＳＡ ８２：５１３１－５１３５、及びＳｔｅｗａｒｔ ＆ Ｙｏｕｎｇ（１９８４）Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｅｄ．Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬを参照されたい。本発明のヘプシジン類似体は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イオン交換クロマトグラフィー若しくは免疫親和性クロマトグラフィー、濾過若しくはサイズ排除、又は電気泳動などの当該技術分野で知られているタンパク質精製技法を使用して精製され得る。参照により本明細書に組み込まれる、Ｏｌｓｎｅｓ，Ｓ．ａｎｄ Ａ．Ｐｉｈｌ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１２（１６）：３１２１－３１２６及びＳｃｏｐｅｓ（１９８２）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，ＮＹを参照されたい。あるいは、本発明のヘプシジン類似体は、当該技術分野で知られる組換えＤＮＡ技法によって作製され得る。したがって、本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが本明細書で企図される。特定の好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドは単離される。本明細書で使用される場合、「単離されたポリヌクレオチド」は、ポリヌクレオチドが天然に存在する環境とは異なる環境にあるポリヌクレオチドを指す。
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を示す。以下の実施例は、別段で詳細に記載されている場合を除き、当業者に周知であり、日常的である標準的な技法を使用して実施した。これらの実施例は、例示的な目的のためだけであり、本発明の条件又は範囲に関して完全に限定的であることを意図するものではないことを理解されたい。したがって、それらは、本発明の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
略語：
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ： Ｎ－メチルピロリドン
ＨＢＴＵ： Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＡＴＵ： ２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＣ： ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＮＨＳ： Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド
ＤＩＥＡ： ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ： エタノール
Ｅｔ２Ｏ： ジエチルエーテル
Ｈｙ： 水素
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ： トリイソプロピルシラン
ＡＣＮ： アセトニトリル
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＥＳＩ－ＭＳ： エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＰＢＳ： リン酸緩衝生理食塩水
Ｂｏｃ： ｔ－ブトキシカルボニル
Ｆｍｏｃ： フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ａｃｍ： アセトアミドメチル
ＩＶＡ： イソ吉草酸（又はイソバレリル）
Ｋ（）： 本明細書で提供するペプチド配列において、化合物又は化学基がリジン残基の直後の括弧内に提示される場合、括弧内の化合物又は化学基は、リジン残基にコンジュゲートされた側鎖であると理解されたい。したがって、例えば、Ｋ－［（ＰＥＧ８）］－は、ＰＥＧ８部分がこのリジンの側鎖にコンジュゲートされていることを示すが、これに決して限定されない。
Ｐａｌｍ： パルミチン酸（パルミトイル）のコンジュゲーションを示す。
本明細書で使用される場合、「Ｃ（）」は、特定のジスルフィド架橋に関与するシステイン残基を指す。例えば、ヘプシジンでは、４つのジスルフィド架橋：２個のＣ（１）残基間の第１のもの、２個のＣ（２）残基間の第２のもの、２個のＣ（３）残基間の第３のもの、及び２個のＣ（４）残基間の第４のものが存在する。したがって、いくつかの実施形態では、ヘプシジンの配列は、以下：
Ｈｙ－ＤＴＨＦＰＩＣ（１）ＩＦＣ（２）Ｃ（３）ＧＣ（２）Ｃ（４）ＨＲＳＫＣ（３）ＧＭＣ（４）Ｃ（１）ＫＴ－ＯＨ（配列番号１５６）
のように記述され、他のペプチドの配列も任意で同じ様式で記述され得る。
実施例１
ペプチド類似体の合成
別段で特定しない限り、以下に用いる試薬及び溶媒は、標準実験試薬又は分析グレードで市販されており、更に精製することなく使用した。
ペプチド固相合成の手順
方法Ａ
本発明のペプチド類似体を、最適化された９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）固相ペプチド合成プロトコルを使用して化学的に合成した。Ｃ末端アミドについては、ｒｉｎｋアミド樹脂を使用したが、Ｃ末端の酸を生成するためにｗａｎｇ及びトリチル樹脂も使用した。側鎖保護基は以下のとおりとした：Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、及びＴｙｒ：Ｏ－ｔブチル；Ｔｒｐ及びＬｙｓ：ｔ－Ｂｏｃ（ｔ－ブチルオキシカルボニル）；Ａｒｇ：Ｎ－ガンマ－２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル；Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ：トリチル。選択的ジスルフィド架橋形成のために、Ａｃｍ（アセトアミドメチル）もＣｙｓ保護基として使用した。結合のために、ＤＭＦ中にＦｍｏｃアミノ酸、ＨＢＴＵ及びＤＩＥＡ（１：１：１．１）を含む４～１０倍過剰の溶液を膨潤した樹脂［ＨＢＴＵ：Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド］に添加した。困難な領域における結合効率を改善するために、ＨＢＴＵの代わりに、ＨＡＴＵ（Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３，－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）を使用した。Ｆｍｏｃ保護基の除去は、ＤＭＦ、ピペリジン（２：１）溶液での処理によって達成した。
方法Ｂ
代替的に、ペプチドは、ＣＥＭ ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅマイクロウェーブ支援ペプチドシンセサイザーを利用して合成した。Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅを使用して、ＦＭＯＣ脱保護を、ＤＭＦ中の２０％ ４－メチルピペルジンを、ＤＭＦ中の０．１ＭのＯｘｙｍａとともに添加し、次いでマイクロ波照射を使用して９０℃に４分間加熱することによって実行した。ＤＭＦ洗浄後、０．２Ｍのアミノ酸（４～６当量）、０．５ＭのＤＩＣ（４～６当量）、及び１ＭのＯｘｙｍａ（０．１ＭのＤＩＥＡ添加）４～６当量（全てＤＭＦ中）の添加によって、ＦＭＯＣ－アミノ酸を結合させた。カップリング溶液を、マイクロ波照射を使用して９０℃に４分間加熱する。Ａｒｇ又は他の立体障害アミノ酸をカップリングするときに、第２のカップリングが用いられる。ヒスチジンとカップリングさせる場合、反応は、５０℃に１０分間加熱される。サイクルは、全長ペプチドが得られるまで繰り返される。
樹脂からのペプチド切断の手順
本発明のペプチド類似体（例えば、化合物番号２）の側鎖脱保護及び切断は、トリフルオロ酢酸、水、エタンジチオール及びトリイソプロピルシラン（９０：５：２．５：２．５）を含む溶液中で、乾燥樹脂を２～４時間撹拌することによって達成した。ＴＦＡ除去後、氷冷ジエチルエーテルを使用してペプチドを沈殿させた。溶液を遠心分離し、エーテルをデカントし、続いて第２のジエチルエーテル洗浄を行った。０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を含むアセトニトリル水溶液（１：１）にペプチドを溶解させ、得られた溶液を濾過した。エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ－ＭＳ）を使用して、直鎖状ペプチドの質を評価した。
ペプチドの精製手順
本発明のペプチド（例えば、化合物番号２）の精製は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を使用して達成した。１ｍＬ／分の流量でのＣ１８カラム（３μｍ、５０×２ｍｍ）を使用して、分析を行った。２０ｍＬ／分の流量でのＣ１８カラム（５μｍ、２５０×２１．２ｍｍ）を用いた分取ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して、直鎖状ペプチドの精製を達成した。Ａ中の緩衝液Ｂの線形勾配を使用して、分離を達成した（緩衝液Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、緩衝液Ｂ：０．０４３％ＴＦＡ、水中の９０％アセトニトリル）。
ペプチドの酸化の手順
方法Ａ（単一ジスルフィド酸化）。 本発明の非保護ペプチドの酸化は、ＭｅＯＨ中のヨウ素（１ｍｇ当たり１ｍＬ）を溶液（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、７：３、０．５％ＴＦＡ）中のペプチドに滴加することによって達成した。２分間撹拌した後、溶液が清澄になるまでアスコルビン酸を少量ずつ添加し、試料を精製のために直ちにＨＰＬＣに充填した。
方法Ｂ（２つのジスルフィドの選択的酸化）。 ２つ以上のジスルフィドが存在する場合、選択的酸化をしばしば行った。遊離システインの酸化は、１ｍｇ／１０ｍＬのペプチドでのｐＨ７．６のＮＨ４ＣＯ３溶液で達成した。２４時間撹拌した後及び精製の前に、溶液をＴＦＡでｐＨ３に酸性化し、続いて凍結乾燥を行った。次いで、得られた単一の酸化ペプチド（ＡＣＭ保護システインを含む）を、ヨウ素溶液を使用して、酸化／選択的脱保護した。ペプチド（２ｍＬ当たり１ｍｇ）をＭｅＯＨ／Ｈ２０ ８０：２０に溶解させ、反応溶媒に溶解させたヨウ素を室温で反応物に添加した（最終濃度：５ｍｇ／ｍＬ）。溶液を７分間撹拌した後、溶液が清澄になるまでアスコルビン酸を少量ずつ添加した。次いで、溶液をＨＰＬＣに直接充填した。
方法Ｃ（自然酸化）。 ２つ以上のジスルフィドが存在し、選択的酸化を行わない場合、自然酸化を行った。自然酸化は、酸化及び還元されたグルタチオン（ペプチド／ＧＳＨ／ＧＳＳＧ、１：１００：１０モル比）（ペプチド：ＧＳＳＧ：ＧＳＨ、１：１０、１００）の存在下で、１００ｍＭのＮＨ４ＣＯ３（ｐＨ７．４）溶液を用いて達成した。２４時間撹拌した後及びＲＰ－ＨＰＬＣ精製の前に、溶液をＴＦＡでｐＨ３に酸性化し、続いて凍結乾燥を行った。
二量体を生成するためのシステイン酸化の手順
本発明の非保護ペプチドの酸化は、ＭｅＯＨ中のヨウ素（１ｍｇ当たり１ｍＬ）を溶液（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、７：３、０．５％ＴＦＡ）中のペプチドに滴加することによって達成した。２分間撹拌した後、溶液が清澄になるまでアスコルビン酸を少量ずつ添加し、試料を精製のために直ちにＨＰＬＣに充填した。
二量体化の手順
グリオキシル酸（ＤＩＧ）、ＩＤＡ、又はＦｍｏｃ－β－Ａｌａ－ＩＤＡを、１当量（略して「ｅｑ」）の酸を２．２当量の０．１Ｍの最終濃度のＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）中のＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の両方で処理することによって、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルとして予め活性化した。ＰＥＧ１３及びＰＥＧ２５リンカーのために、これらの化学物質を購入し、活性化されたスクシンイミドエステルとして予め形成した。約０．４当量の活性化エステルを、ＮＭＰ中のペプチド（１ｍｇ／ｍＬ）にゆっくりと少量ずつ添加した。溶液を１０分間撹拌した後、約０．０５当量のリンカーの２～３つの追加のアリコートをゆっくりと添加した。溶液を更に３時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＤＭＦ中の２０％ピペリジン中のペプチドを撹拌する追加のステップ（２×１０分）の後、追加の逆相ＨＰＬＣ精製を行った。
当業者は、ペプチド合成の標準的な方法が本発明の化合物を生成するために使用され得ることを理解するであろう。
リンカーの活性化及び二量体化
以下に記載されるように、ペプチド単量体サブユニットを連結して、ヘプシジン類似体ペプチド二量体を形成した。
少規模のＤＩＧリンカー活性化手順： ５ｍＬのＮＭＰを、ＩＤＡ二酸（３０４．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、２５３．２ｍｇ、２．２当量、２．２ｍｍｏｌ）及び撹拌棒を含むガラスバイアルに添加した。この混合物を室温で撹拌して、固体の出発材料を完全に溶解させた。その後、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、４５３．９ｍｇ、２．２当量、２．２ｍｍｏｌ）を、この混合物に添加した。１０分以内に沈殿物が現れ、反応混合物を室温で一晩更に撹拌した。その後、この反応混合物を濾過して、沈殿したジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を除去した。活性化されたリンカーを、二量体化に使用する前に、密閉したバイアル内に保持した。活性化されたリンカーの公称濃度は、およそ０．２０Ｍであった。
ＰＥＧリンカーを使用した二量体化では、事前の活性化ステップは含んでいなかった。市販の事前に活性化された二官能性ＰＥＧリンカーを使用した。
二量体化手順： ２ｍＬの無水ＤＭＦを、ペプチド単量体（０．１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに添加した。ペプチドのｐＨをＤＩＥＡで８～９に調整した。次いで、活性化リンカー（ＩＤＡ又はＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５）（単量体に対して０．４８当量、０．０４８ｍｍｏｌ）を単量体溶液に添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。分析的ＨＰＬＣを使用して、二量体化反応の完了を監視した。二量体化反応の完了にかかった時間は、リンカーに応じて異なった。反応の完了後、ペプチドを冷エーテル中に沈殿させ、遠心処理した。上清エーテル層を廃棄した。この沈殿ステップを２回繰り返した。次いで、粗製の二量体を、逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ Ｃ１８支持体、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル（ＡＣＮ）、１５％Ｂの勾配及び４５％Ｂに変化、６０分間にわたる、流量１５ｍｌ／分）を使用して精製した。次いで、純粋な生成物を含む画分を凍結乾燥器で凍結乾燥した。
半減期延長部分のコンジュゲーション
樹脂上でペプチドのコンジュゲーションを行った。キーのアミノ酸としてＬｙｓ（ｉｖＤｄｅ）を使用した。樹脂上でのペプチドの組み立て後、ｉｖＤｄｅ基の選択的脱保護を、３×５分でのＤＭＦ中の２％ヒドラジンを使用して５分間行った。ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ１～２当量を使用してリンカーの活性化及びアシル化を３時間行い、Ｆｍｏｃを除去し、続いて脂肪酸による第２のアシル化により、コンジュゲートされたペプチドを得た。
実施例２Ａ
ペプチド類似体の活性
ヒトフェロポルチンタンパク質の内在化の誘導について、ペプチド類似体をインビトロで試験した。内在化後、フェロポリンタンパク質が分解される。このアッセイを使用して（ＦＰＮ活性アッセイ）、受容体の蛍光の減少を測定する。
ヒトフェロポルチン（ＳＬＣ４０Ａ１）をコードするｃＤＮＡを、Ｏｒｉｇｅｎｅ（ＮＭ＿０１４５８５）のｃＤＮＡクローンからクローン化した。サブクローニングのために末端制限部位をコードするプライマーも使用したが終端コドンは使用せずに、ＰＣＲによって、フェロポルチンをコードするＤＮＡを増幅した。フェロポルチンのリーディングフレームがＧＦＰタンパク質とフレーム内で融合するように、フェロポルチン受容体を、ネオマイシン（Ｇ４１８）耐性マーカーを含む哺乳動物ＧＦＰ発現ベクターにサブクローニングした。タンパク質をコードするＤＮＡのフィデリティは、ＤＮＡ配列決定によって確認された。フェロポルチンＧＦＰ受容体発現プラスミドのトランスフェクションのために、ＨＥＫ２９３細胞を使用した。細胞を増殖培地中の標準プロトコルに従って増殖させ、リポフェクタミン（製造業者のプロトコル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してプラスミドでトランスフェクトした。フェロポルチン－ＧＦＰを安定的に発現する細胞を、増殖培地中のＧ４１８を使用して（ｃＤＮＡ発現プラスミドを取り込んだ細胞のみが生存するという点で）選択し、Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ ＭｏＦｌｏ（商標）細胞選別器で数回選別して、ＧＦＰ陽性細胞（４８８ｎｍ／５３０ｎｍ）を得た。細胞を増殖させ、アリコートとして凍結させた。
ヒトフェロポルチン上のヘプシジン類似体（化合物）の活性を決定するために、９６ウェルプレートにおいて、フェノールレッドを含まない標準培地中で細胞をインキュベートした。化合物を添加して所望の最終濃度とし、インキュベーター中で少なくとも１８時間おいた。インキュベーション後、残存するＧＦＰ蛍光を、全細胞のＧＦＰ蛍光（Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー、４８５／５３５フィルター対）、又はＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｑｕａｎｔａ（商標）フローサイトメーター（４８５ｎｍ／５２５ｎｍにおける蛍光強度の幾何平均として表す）のいずれかによって決定した。化合物を添加して所望の最終濃度とし、インキュベーター中で少なくとも１８時間であるが２４時間未満おいた。
特定の実験では、参照化合物は、天然ヘプシジン、ミニヘプシジン、及びミニヘプシジンの類似体であるＲ１－ミニヘプシジンを含んだ。ＲＩ－ミニヘプシジンの「ＲＩ」は、レトロかつ逆（Ｒｅｔｒｏ Ｉｎｖｅｒｓｅ）を指す。レトロ逆ペプチドは、すべてのＤアミノ酸において逆配列を有するペプチドである。一例は、Ｈｙ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－ＮＨ２がＨｙ－ＤＨｉｓ－ＤＴｈｒ－ＤＧｌｕ－ＮＨ２となることである。フェロポルチン内在化／分解のためのこれらの参照化合物のＥＣ５０を上記のＦＰＮ活性アッセイに従って決定した。これらのペプチドは、対照標準として機能した。
（表６）参照化合物
Figure 2023540679000110
本発明の様々なペプチド類似体について決定された効力EC50値(nM)は、表2A～2Eに提供される。これらの値は、本明細書に記載されるように決定された。
実施例２Ｃ
ペプチド類似体の活性
フェロポルチン内在化を引き起こす際のペプチドの効力を、Ｔ４７Ｄ細胞ベースのアッセイにおいて評価した。Ｔ４７Ｄ細胞株（ＨＴＢ１３３、ＡＴＣＣ）は、フェロポルチンを内因的に発現するヒト乳がん付着細胞株である。この内在化アッセイでは、血液中の主要なタンパク質成分である血清アルブミンの存在下で試験ペプチドの効力を評価した。Ｔ４７Ｄ細胞をＲＰＭＩ培地（必要量のウシ胎児血清を含有する）中で維持し、定期的に継代培養した。アッセイのための調製では、細胞を９６ウェルプレートに１００ｕｌ体積で１ウェル当たり細胞８０～１００ｋ個の密度で播種し、一晩置いた。翌日、試験ペプチドについて、最初に希釈系列（１０系列、約５μＭの開始濃度、典型的には３～４倍の希釈ステップ）を、全て０．５％マウス血清アルブミン（マウス血清から精製したＭＳＡ、Ｓｉｇｍａ、Ａ３１３９）を用いて調製した。試験ペプチド希釈系列を、室温で３０分間インキュベートした。次いで、９６ウェル細胞プレートから培地を吸引し、試験ペプチド希釈系列を添加した。１時間のインキュベーション後、試験ペプチド添加培地を吸引し、ＡＦ６４７コンジュゲート化検出ペプチドを、２００ｎＭの固定濃度で添加した。ＡＦ６４７コンジュゲート化検出ペプチドは、フェロポルチンに結合し、その内在化を引き起こすことが既に確証されていた。細胞は、フローサイトメトリー分析のための調製における２時間インキュベーション後に再び洗浄した。ＡＦ６４７陽性集団の蛍光強度中央値（ＭＦＩ）を測定した（分析から死細胞及び非シングレットを除去した後）。ＭＦＩ値を使用して用量反応曲線を生成し、試験ペプチドについてＩＣ５０効力を得た。ＩＣ５０効力は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍの４パラメータ非線形フィッティング関数を使用して計算し、結果が表２Ｃに提供される。
（表２Ｃ）代表的なペプチド類似体のT47D活性
Figure 2023540679000111
Figure 2023540679000112
Figure 2023540679000113
実施例２Ｄ
ペプチド類似体のＬＡＤ２活性
アナフィラキシー様反応において、主な機序は、肥満細胞又は好塩基球の直接的な刺激を伴い、ヒスタミン及びβ－ヘキソサミニダーゼなどのアナフィラキシー媒介物質の放出をもたらす。ＭｃＮｅｉｌ ｅｔ ａｌ．（ＭｃＮｅｉｌ ＢＤ ｅｔ ａｌ．，２０１５）による最近の研究は、ヒト肥満細胞上の特異的膜受容体であるＭｒｇｐｒＸ２がアナフィラキシー様反応を誘発することを報告した。ヒト肥満細胞肉腫／白血病に由来するＬＡＤ２（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２）ヒト肥満細胞株（Ｋｉｒｓｈｅｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．， ２００３）は、その生物学的特性が、ＭｒｇｐｒＸ２受容体の過剰発現及び脱顆粒化ペプチドに対する感受性を含む、初代ヒト肥満細胞のものと同一であるため、アナフィラキシー反応を研究するために一般的に用いられる（Ｋｕｌｋａ ｅｔ ａｌ．，２００８）。β－ヘキソサミニダーゼなどのアナフィラキシー媒介物質の放出を、蛍光測定定量によって評価する。
ヘプシジン模倣物の脱顆粒能力を、ＬＡＤ２細胞において評価した。アッセイの日に、化合物の連続希釈液を、９６ウェルプレート中で細胞２００００個／ウェルで播種したＬＡＤ２細胞に添加した。３０分間のインキュベーション後、上清及び細胞溶解物中に放出されたβ－ヘキソサミニダーゼの量を、蛍光生成基質４－メチルウンベリフェリル－Ｎ－アセチル－ｂ－Ｄ－グルコサミニドを使用して定量した。用量応答曲線は、試験したペプチドの濃度（ｘ軸）に対してβ－ヘキソサミニダーゼ放出の％（ｙ軸）をプロットすることによって生成した。ＥＣ５０値及び標準誤差は、以下の式に基づいたＸＬｆｉｔ５．５．０．５を使用して計算した。
４パラメータシグモイドモデル：ｆ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
式中、Ａ＝Ｅｍｉｎ、Ｂ＝Ｅｍａｘ、Ｃ＝ＥＣ５０、及びＤ＝傾きである。（表２Ｄ）。
参考文献：ＭｃＮｅｉｌ ＢＤ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１２，５１９（２０１５）、Ｋｉｒｓｈｅｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓ．２７，６７７（２００３）、Ｋｕｌｋａ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２３，３９８（２００８）。結果を表２Ｄに示す。
（表２Ｄ）代表的なペプチド類似体のLAD2活性
Figure 2023540679000114
実施例３
ペプチド類似体のインビボ検証
本発明のヘプシジン類似体を、血清中の遊離Ｆｅ２＋を減少させる能力を決定するためにインビボ活性について試験した。
ヘプシジン類似体又はビヒクル対照を、マウス（ｎ＝３／群）に１０００ｎｍｏｌ／ｋｇで静脈内又は皮下に投与した。ヘプシジン類似体を投与したマウスの群から血清試料を、用量投与の３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、１０時間後、２４時間後、３０時間後、３６時間後、及び４８時間後に採取した。血漿／血清中の鉄含有量を、アッセイ（アッセイ：ＩＲＯＮ２：ＡＣＮ６６１）の製造業者の説明書に従って、Ｃｏｂａｓ ｃ １１１で比色アッセイを使用して測定した。
別の実験では、様々なヘプシジン類似体（陽性対照を含む）又はビヒクル対照を、マウス（ｎ＝３／群）に１０００ｎｍｏｌ／ｋｇで皮下に投与した。投与の３０時間後及び３６時間後に、ビヒクル又はヘプシジン類似体を投与したマウスの群から血清試料を採取した。血漿／血清中の鉄含有量を、アッセイ（アッセイ：ＩＲＯＮ２：ＡＣＮ６６１）の製造業者の説明書に従って、Ｃｏｂａｓ ｃ １１１で比色アッセイを使用して測定した。
これらの試験は、本発明のヘプシジン類似体が、血清鉄レベルを少なくとも３０時間低下させることを示し、そのため、それらの増加した血清安定性を実証する。
実施例４
ペプチド類似体のインビトロ検証
本明細書に記載される実験の結果から決定された構造活性関係（ＳＡＲ）に部分的に基づいて、本発明の様々なヘプシジン様ペプチドを実施例１に記載される方法を使用して合成し、インビトロ活性を実施例２Ａ又は２Ｂに記載されるように試験した。参照化合物には、天然ヘプシジン、ミニヘプシジン、Ｒ１－ミニヘプシジン、参照化合物１、及び参照化合物２が含まれた。ペプチドのＥＣ５０値を要約表２Ａ～２Ｅに示す。
実施例５
血漿安定性
インビボでの結果を補完し、強力で安定なフェロポルチンアゴニストの設計を支援するために、血漿安定性実験を行った。ラット及びマウス血漿中の安定性を予測するために、エクスビボ安定性試験を、最初にこれらのマトリクスで行った。
目的のペプチド（２０μＭ）を予め加温した血漿（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ）とともに３７℃でインキュベートした。最大２４時間までの様々な時点（例えば、０、０．２５、１、３、６、及び２４時間）でアリコートを採取し、４体積の有機溶媒（１μＭの内部標準物質を含有する、アセトニトリル／メタノール（１：１）及び０．１％ギ酸）で直ちにクエンチした。クエンチした試料を実験の終了まで４℃で保存し、１７，０００ｇで１５分間、遠心分離した。上清を脱イオン水で１：１に希釈し、ＬＣ－ＭＳを使用して分析した。各時点で残存する割合を、時間ゼロでの初期レベルに対するピーク面積比（内部標準に対する分析物）に基づいて計算した。半減期を、ＧｒａｐｈＰａｄを使用して一次指数関数的減衰式にフィッティングさせることによって計算した。
実施例６
マウスにおける血清鉄の低下
経口安定性のために設計されたヘプシジン模倣化合物を、野生型マウスモデルＣ５７ＢＬ／６におけるＰＯ投与による全身吸収について試験した。動物は、試験開始前に４～５日間、通常のげっ歯類食に順応させ、試験開始前に一晩絶食させた。４匹の動物の群は、各々、ビヒクル又は化合物のいずれかを受けた。化合物を生理食塩水に５ｍｇ／ｍＬの濃度で配合した。マウスは、体重２０ｇの動物１匹当たり２００μｌの体積で、経口胃管を介して投与溶液を受けた。各群は、１用量の化合物を５０ｍｇ／ｋｇ／用量で受けた。ビヒクルに割り当てられた群は、配合組成のみを受けた。血液を投与の４時間後に採取し、血清をＰＫ及びＰＤ測定のために調製した。化合物濃度を質量分析法によって測定し、試料中の鉄濃度をＲｏｃｈｅ ｃｏｂａｓ ｃ ｓｙｓｔｅｍで比色法を使用して測定した。
実施例７
マウスにおける血清鉄の低下
別の実験では、新たな化合物セットを、野生型マウスモデルＣ５７ＢＬ／６におけるＰＯ投与による全身吸収について試験した。動物は、試験開始前に、通常のげっ歯類食で４～５日間順応させた。最初の用量の前の晩にわたって、マウスは低鉄食（２ｐｐｍの鉄を有する）に切り替えられ、この食餌は、試験の残りの期間中維持された。５匹の動物の群は、各々、ビヒクル又は化合物のいずれかを受けた。化合物の濃度は、３０ｍｇ／ｍＬであり、０．７％ＮａＣｌ＋１０ｍＭ酢酸Ｎａ緩衝液に配合された。各投与の約２時間前に食餌を取り除き、ＰＯ投与の前に胃に食物粒子がないことを確実にした。マウスは、体重２０ｇの動物当たり２００μｌの体積で、経口胃管を介して投与溶液を受けた。各群は、２用量の化合物を３００ｍｇ／ｋｇ／用量で連続した日で受けた。ビヒクルに割り当てられた群は、配合組成のみを受けた。血液を投与の４．５時間後に採取し、血清をＰＤ測定のために調製した。血清鉄濃度を、Ｒｏｃｈｅ ｃｏｂａｓ ｃ ｓｙｓｔｅｍで比色法を使用して測定した。
実施例８
マウスにおける代表的な化合物の血清鉄低下能力に関する薬力学的効果
第２のインビボ試験において、本発明の代表的な化合物を、薬力学的効果について、３００ｍｇ／ｋｇ／用量の単回用量と、２日ＱＤ（１日に１回）にわたる３００ｍｇ／ｋｇの２回用量との比較を用いて試験した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、試験開始前に通常のげっ歯類食で４～５日間順応させた。最初の用量の前の晩にわたって、マウスは低鉄食（２ｐｐｍの鉄を有する）に切り替えられ、この食餌は、試験の残りの期間中維持された。５匹の動物の群は、各々、ビヒクル又は化合物のいずれかを受けた。化合物を、０．７％ＮａＣｌ＋１０ｍＭ酢酸Ｎａ緩衝液に、３０ｍｇ／ｍＬの濃度で配合した。各投与の約２時間前に食餌を取り除き、ＰＯ投与の前に胃に食物粒子がないことを確実にした。マウスは、体重２０ｇの動物１匹当たり２００μｌの体積で、経口胃管を介して投与溶液を受けた。
実施例９
マウスにおける代表的な化合物の経口投与のＰＫ／ＰＤ効果
健常な野生型マウスモデルＣ５７／ＢＬ６を用いた別のインビボ試験では、本発明の代表的な化合物を、３日間にわたる複数回投与を用いてＰＫ及びＰＤ効果について試験した。マウスは、順応期間中、通常のげっ歯類飼料下で維持し、最初の投与の１晩前に鉄欠乏食（約２ｐｐｍの鉄を有する）に切り替えた。５匹のマウスの群は各々、ビヒクル又は異なる用量強度の代表的な化合物のいずれかの合計６用量を、３日間にわたってＢＩＤ方式で受けた。マウスに、０．７％の生理食塩水及び１０ｍＭ酢酸ナトリウムに配合された代表的な化合物を、経口胃管を介して投与した。異なる群は、ビヒクル、１５０ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ、７５ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ、３７．５ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤ、又は１８．７５ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤのいずれかを受けた。追加の群は、合計１００ｍｇ／ｋｇ／日の飲料水中の化合物（ＤＷ）に加えて、１００ｍｇ／ｋｇ／用量ＢＩＤを受け、それによって、３００ｇ／ｋｇ／日の総用量を受けた。最後の投与の３時間後、ビヒクル群は鉄負荷とマークされ、全ての化合物投与群は、鉄溶液を動物あたり４ｍｇ／ｋｇの鉄で経口胃管を介して受けた。ＰＫ及びＰＤ測定用に血清を調製するために、鉄負荷の９０分後に血液を収集した。化合物濃度を質量分析法によって測定し、試料中の鉄濃度をＲｏｃｈｅ ｃｏｂａｓ ｃ ｓｙｓｔｅｍで比色法を使用して測定した。
実施例１０
マウスにおける血清鉄の低下
別のトリアージでは、新たな化合物セットをそれらの薬力学的効果について、野生型マウスモデルＣ５７ＢＬ／６に経口投与したときに試験した。動物は、試験開始前に、通常のげっ歯類食で４～５日間順応させた。代表的な化合物の２回用量を受けるように指定された５匹の動物群は、最初の投与の前の晩に鉄欠乏食（２－ｐｐｍ鉄を有する）を受け、異なる化合物の単回用量が指定された他の全ての群は、化合物投与の前の２晩にわたって鉄欠乏食で処理された。投与溶液中の化合物の濃度は、３０ｍｇ／ｍＬであり、０．７％ＮａＣｌ＋１０ｍＭ酢酸Ｎａ緩衝液に配合された。いずれの投与も約２時間前に食餌を取り除き、ＰＯ投与の前に胃に食物粒子がないことを確実にした。マウスは、体重２０ｇの動物１匹当たり２００μｌの体積で、経口胃管を介して投与溶液を受けた。ビヒクルにマークされた群は、配合組成のみを受けた。血液を投与の４．５時間後に採取し、血清をＰＤ測定のために調製した。血清鉄濃度を、Ｒｏｃｈｅ ｃｏｂａｓ ｃ ｓｙｓｔｅｍで比色法を使用して測定した。
実施例１１
模擬胃液における安定性
２ｇの塩化ナトリウム、７ｍＬの塩酸（３７％）を１Ｌの最終体積の水に添加し、ｐＨを１．２に調整することによって、ブランクＳＧＦを調製した。
ＳＧＦは、３２０ｍｇのペプシン（Ｓｉｇｍａ（登録商標）、Ｐ６８８７、ブタ胃粘膜由来）を１００ｍＬのブランクＳＧＦ中に溶解することによって調製し、室温で３０分間撹拌した。溶液を０．４５μｍメンブランに通してろ過し、アリコートを－２０℃で保存した。
目的の実験化合物（２０μＭの濃度）を、予め加温したＳＧＦとともに３７℃でインキュベートした。最大２４時間までの様々な時点（例えば、０、０．２５、１、３、６、及び２４時間）でアリコートを採取し、４体積の有機溶媒（１μＭの内部標準物質を含有する、アセトニトリル／メタノール（１：１）及び０．１％ギ酸）で直ちにクエンチした。クエンチした試料を実験の終了まで４℃で保存し、４，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離した。上清を脱イオン水で１：１に希釈し、ＬＣ－ＭＳを使用して分析した。各時点で残存する割合を、時間ゼロでの初期レベルに対するピーク面積比（内部標準に対する分析物）に基づいて計算した。半減期を、ＧｒａｐｈＰａｄを使用して一次指数関数的減衰式にフィッティングさせることによって計算した。結果を表２Ａ及び２Ｂに示す。
実施例１２
模擬腸液における安定性
０．３４８ｇのＮａＯＨ、３．９５４ｇの塩基性リン酸ナトリウム一水和物、及び６．１８６ｇのＮａＣｌを、最終体積１リットルの水（ｐＨを６．５に調整）に溶解することによって、ブランクＦａＳＳＩＦを調製した。
ＦａＳＳＩＦは、１．２ｇのブタパンクレアチン（Ｃｈｅｍ－ｓｕｐｐｌｙ、ＰＬ３７８）を１００ｍＬのブランクＦａＳＳＩＦに溶解することによって調製し、室温で３０分間撹拌した。溶液を０．４５μｍメンブランに通してろ過し、アリコートを－２０℃で保存した。
目的の実験化合物（２０μＭ）を、予め加温したＦａＳＳＩＦ（最終インキュベーション混合物中の１％パンパンクレアチン）とともに３７℃でインキュベートした。最大２４時間までの様々な時点（例えば、０、０．２５、１、３、６、及び２４時間）でアリコートを採取し、４体積の有機溶媒（１μＭの内部標準物質を含有する、アセトニトリル／メタノール（１：１）及び０．１％ギ酸、）で直ちにクエンチした。クエンチした試料を実験の終了まで４℃で保存し、４，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離した。上清を脱イオン水で１：１に希釈し、ＬＣ－ＭＳを使用して分析した。各時点で残存する割合を、時間ゼロでの初期レベルに対するピーク面積比（内部標準に対する分析物）に基づいて計算した。半減期を、ＧｒａｐｈＰａｄを使用して一次指数関数的減衰式にフィッティングさせることによって計算した。結果を表２Ａ及び２Ｂに示す。
実施例１３
「非特異的結合」を起こし易いペプチドの修飾実験
対象の化合物（２０μＭの濃度）を、予め加温したＦａＳＳＩＦ（最終作業溶液中の１％パンクレアチン）と混合した。溶液混合物を小分けし、３７℃でインキュベートした。必要なアリコートの数は、時点の数（例えば、０、０．２５、１、３、６、及び２４時間）に相当した。各時点で、１つのアリコートを採取し、４体積の有機溶媒（１μＭの内部標準物質を含有する、アセトニトリル／メタノール（１：１）及び０．１％ギ酸）で直ちにクエンチした。残りのステップは、一般的な実験ステップと同じだった。
本出願で言及され、及び／又は本出願データシートに記載されている、上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び／又は非特許公開のすべては、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
本出願に与えられ、示される本発明の化合物の化学名及び配列の少なくともいくつかは、市販の化学命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動化ベースで生成されている場合があり、独立して検証されていない。示される化学名又は配列と、示される構造とが異なる場合、示される構造が優先される。キラル中心が構造に存在するが、特定の立体化学がキラル中心について示されていない化学構造では、キラル構造に関連する両方の鏡像異性体が構造によって包含される。同様に、Ｅ／Ｚ異性体が存在するが、具体的に言及されていないペプチドについては、両方の異性体が具体的に開示され、網羅される。
上記から、本発明の特定の実施形態は、例示の目的のために本明細書に記載されているが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な修正を行い得ることが理解されるであろう。

Claims (218)

  1. 式Ｉ’：
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘ３－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｘａａ１－Ｂ６－Ｘａａ２－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｉ’）
    によるペプチドを含むヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
    式中：
    Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、Ｃ２～Ｃ２０アルケノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
    Ｒ２が、ＮＨ２又はＯＨであり；
    Ｘｂｂ１が、Ａｓｐ、イソＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、置換Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）イソＧｌｕ、ｂｈＧｌｕ、ｂＧｌｕ、Ｇｌａ、又はＧｌｐであり；
    Ｘ３が、Ｈｉｓ又は置換Ｈｉｓであり；
    各Ｘａａ１及びＸａａ２が、独立して、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、若しくは（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）であるか、
    又は
    Ｘａａ１が、Ｂ５であり、Ｂ５が、非存在、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｌａ、ａ－Ｍｅ－Ｌｙｓ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、若しくはａ－Ｍｅ－Ｌｙｓであるか、
    又は
    Ｘａａ１が、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７であり、Ｂ７が、Ｇｌｕであるか若しくは存在せず；
    Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、Ｄｐａ、置換Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり；
    Ｂ２が、Ｐｒｏ、置換Ｐｒｏ、プロパン酸Ｐｒｏ、ブタン酸Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり；
    Ｂ３が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ａ－ＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
    Ｂ４が、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、（Ｍｅ）Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＮＬｅｕであり；
    Ｌ１が、非存在、Ｄａｐａ、Ｄ－Ｄａｐａ、又はイソＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、又はイソＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘであり、
    Ａｈｘが、アミノヘキサン酸部分であり、ＰＥＧが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍであり、Ｐｅｇが、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍが、１、２、又は３であり、ｎが、１～１００Ｋの整数であり；
    Ｚが、半減期延長部分であり；
    Ｊが、非存在、任意のアミノ酸、又は１～５個のアミノ酸からなるペプチド鎖であり、各アミノ酸が、独立して、Ｐｒｏ、（Ｄ）Ｐｒｏ、ヒドロキシＰｒｏ、ヒドロキシ（Ｄ）Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＭｅＡｒｇ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓａｒ、及びＧｌｙから選択され；
    Ｙ１が、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ＮＭｅＣｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
    Ｙ２が、アミノ酸であるか又は存在せず；
    Ｄａｐａが、ジアミノプロパン酸であり、Ｄｐａ又はＤＩＰが、３，３－ジフェニルアラニン又はｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐが、ビフェニルアラニンであり、ｂｈＰｒｏが、ｂ－ホモプロリンであり、Ｔｉｃが、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、ＮＰＣが、Ｌ－ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐが、ｂ－ホモトリプトファンであり、１－Ｎａｌが、１－ナフチルアラニンであり、２－Ｎａｌが、２－ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎが、オリニチンであり、Ｎｌｅｕが、ノルロイシンであり、Ａｂｕが、２－アミノ酪酸であり、２Ｐａｌが、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｅｎが、ペニシラミンであり；
    置換Ｐｈｅが、フェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
    置換ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
    置換Ｔｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、又はトリプトファンであり；
    置換ｂｈＴｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモトリプトファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、又はｂ－ホモトリプトファンであり；
    ここで：
    ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、Ｒ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２のうちの１つ以上においてＰＥＧ化されており；
    ｉｉ）前記ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
    但し、Ｘｂｂ１が、Ａｓｐである場合、Ｒ１が、Ｃ２～Ｃ２０アルケノイルである、
    前記ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. Ｘｂｂ１が、Ａｓｐであり、Ｒ１が、Ｃ２～Ｃ２０アルケノイルである、請求項１に記載のペプチドを含むヘプシジン類似体。
  3. Ｘｂｂ１が、（Ｄ）Ｇｌｕ又は（Ｄ）イソＧｌｕである、請求項１に記載のペプチドを含むヘプシジン類似体。
  4. Ｘｂｂ１が、イソＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、置換Ｇｌｕ、ｂｈＧｌｕ、ｂＧｌｕ、Ｇｌａ、又はＧｌｐである、請求項１に記載のペプチドを含むヘプシジン類似体。
  5. Ｂ１が、Ｄｐａである、請求項１に記載のペプチドを含むヘプシジン類似体。
  6. Ｘａａ１が、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｄａｐ、又はＤａｐ－Ｄａｐであり、Ｘａａ２が、Ｂ７であり、Ｂ７が、Ｇｌｕであるか又は存在しない、請求項１に記載のペプチドを含むヘプシジン類似体。
  7. Ｐｒｏ又はＮＰＣである、請求項１に記載のペプチドを含むヘプシジン類似体。
  8. Ｘ７が、Ｉｌｅである、請求項１に記載のペプチドを含むヘプシジン類似体。
  9. Ｂ９が、Ｐｈｅ又はｂｈＰｈｅである、請求項１に記載のペプチドを含むヘプシジン類似体。
  10. Ｊが、非存在、任意のアミノ酸、又は１～５個のアミノ酸からなるペプチド鎖であり、各アミノ酸が、独立して、Ｐｒｏ、（Ｄ）Ｐｒｏ、ヒドロキシＰｒｏ、ヒドロキシ（Ｄ）Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＭｅＡｒｇ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｓｅｒ、ＭｅＳｅｒ、Ｓａｒ、及びＧｌｙから選択される、請求項１に記載のペプチドを含むヘプシジン類似体。
  11. Ｊが、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｓｐｉｒｏ＿ｐｉｐ、Ａｒｇ（ニトロ）、Ａｒｇ（ジメチル）、Ｃｉｔ、Ｐｒｏ（４－アミノ）、Ｃａｖ、Ｐｒｏ－、Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－、－Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｓａｒ－（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｇｌｙ－、－ヒドロキシＰｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）、－Ｐｒｏ－ＭｅＡｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－ＭｅＳｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）、（配列番号２５１）、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｇｌｙ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｇｌｙ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｓａｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－ＭｅＬｙｓ－Ｇｌｙであるか若しくは存在しない、又はＪが、任意のアミノ酸である、請求項１に記載のペプチドを含むヘプシジン類似体。
  12. Ｊが、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ｓｐｉｒｏ＿ｐｉｐ、Ａｒｇ（ニトロ）、Ａｒｇ（ジメチル）、Ｃｉｔ、Ｐｒｏ（４－アミノ）、Ｃａｖ、Ｐｒｏ－、Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）であるか若しくは存在しない、又はＪが、任意のアミノ酸である、請求項１に記載のペプチドを含むヘプシジン類似体。
  13. 式Ｉ：
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｘａａ１－Ｂ６－Ｘａａ２－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｉ）
    によるペプチドを含むヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
    式中：
    Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
    Ｒ２が、ＮＨ２又はＯＨであり；
    Ｘｂｂ１が、イソＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、置換Ｇｌｕ、ｂｈＧｌｕ、ｂＧｌｕ、Ｇｌａ、又はＧｌｐであり；
    各Ｘａａ１及びＸａａ２が、独立して、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、若しくは（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）であるか、
    又は
    Ｘａａ１が、Ｂ５であり、Ｂ５が、非存在、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｌａ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、若しくはａ－Ｍｅ－Ｌｙｓであるか、
    又は
    Ｘａａ１が、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７であり、Ｂ７が、Ｇｌｕであるか若しくは存在せず；
    Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｇｌｙ、置換Ｇｌｙ、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり；
    Ｂ２が、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり；
    Ｂ３が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ａ－ＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
    Ｂ４が、Ｇｌｙ、Ｎ置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、（Ｍｅ）Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＮＬｅｕであり；
    Ｌ１が、非存在、Ｄａｐａ、Ｄ－Ｄａｐａ、又はイソＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、又はイソＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘであり、
    Ａｈｘが、アミノヘキサン酸部分であり、ＰＥＧが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－であり、Ｐｅｇが、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍが、１、２、又は３であり、ｎが、１～１００Ｋの整数であり；
    Ｚが、半減期延長部分であり；
    Ｊが、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）、－Ｈｉｓ－（Ｄ）Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ－であるか若しくは存在しない、又はＪが、任意のアミノ酸であり；
    Ｙ１が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ＮＭｅＣｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
    Ｙ２が、アミノ酸であるか又は存在せず；
    Ｄａｐａが、ジアミノプロパン酸であり、Ｄｐａ又はＤＩＰが、３，３－ジフェニルアラニン又はｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐが、ビフェニルアラニンであり、ｂｈＰｒｏが、ｂ－ホモプロリンであり、Ｔｉｃが、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、ＮＰＣが、Ｌ－ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐが、ｂ－ホモトリプトファンであり、１－Ｎａｌが、１－ナフチルアラニンであり、２－Ｎａｌが、２－ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎが、オリニチンであり、Ｎｌｅｕが、ノルロイシンであり、Ａｂｕが、２－アミノ酪酸であり、２Ｐａｌが、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｅｎが、ペニシラミンであり；
    置換Ｐｈｅが、フェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
    置換ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
    置換Ｔｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、又はトリプトファンであり；
    置換ｂｈＴｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモトリプトファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、又はｂ－ホモトリプトファンであり；
    ここで：
    ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、Ｒ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２のうちの１つ以上においてＰＥＧ化されており；
    ｉｉ）前記ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されている、
    前記ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  14. 各Ｘａａ１及びＸａａ２が、独立して、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ｌｙｓ、又は（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）である、請求項１に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  15. Ｘａａ１が、Ｌｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）である、請求項１に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  16. Ｘａａ１が、Ｂ５であり、Ｂ５が、非存在、Ｌｙｓ、又はＤ－Ｌｙｓであり、Ｘａａ２が、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、又はａ－Ｍｅ－Ｌｙｓである、請求項１に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  17. Ｘａａ１が、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５が、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓであり、Ｘａａ２が、Ｂ７であり、Ｂ７が、Ｇｌｕであるか又は存在しない、請求項１に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  18. 前記ペプチドが、式Ａ－Ｉ：
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５－Ｂ６－Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ａ－Ｉ）
    によるものであり、
    式中：
    Ｒ１、Ｒ２、Ｂ１～Ｂ６、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、請求項１に記載の通りであり；
    Ｂ７が、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓであり；
    ここで：
    ｉ）前記ペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
    ｉｉ）前記ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
    ｉｉｉ）Ｂ６が、Ｐｈｅである場合、Ｂ５が、Ｌｙｓ以外である、
    請求項１に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  19. 前記ペプチドが、式Ｂ－Ｉ：
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｂ－Ｉ）
    によるものであり、
    式中：
    Ｒ１、Ｒ２、Ｂ１～Ｂ６、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、請求項１に記載の通りであり；
    ここで：
    ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
    ｉｉ）前記ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
    ｉｉｉ）Ｂ６が、Ｐｈｅであり、Ｙ１が、Ｃｙｓであり、Ｙ２が、Ｌｙｓである場合、Ｊが、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）であるか又は存在しない、
    請求項１に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  20. Ｂ１が、Ｆ、Ｄｐａ、ＢＩＰ、又はｂｈＰｈｅであり、Ｂ２が、Ｐｒｏ、ＮＣＰ、（Ｄ）Ｐｒｏ、又は（Ｄ）ＮＣＰであり、Ｂ３が、Ｃｙｓ、ａ－ＭｅＣｙｓ、又はホモＣｙｓであり、Ｂ４が、Ｉｌｅであり、Ｂ５が、Ｌｙｓ、又は（Ｄ）Ｌｙｓであり、Ｂ６が、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、又は２Ｐａｌであり、Ｂ７が、Ｌｙｓ又は（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項１～７のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  21. Ｂ２が、Ｐｒｏ又はＮＰＣであり、Ｂ３が、Ｃｙｓであり、Ｂ４が、Ｉｌｅであり、Ｂ６が、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、又は２Ｐａｌである、請求項１～７のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  22. Ｂ７（Ｌ１Ｚ）が、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－であり、ｍが、０又は１である、請求項４～９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  23. Ｂ７（Ｌ１Ｚ）が、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－である、請求項４～９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  24. Ｂ７（Ｌ１Ｚ）が、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－である、請求項４～９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  25. 前記ペプチドが、式ＩＶ又はＶ：
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－Ｂ５－Ｂ６－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＩＶ）、又は
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－Ｂ５－Ｂ６－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｖ）
    によるものであり、
    式中：
    Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、請求項１にある通りであり；
    Ｂ１が、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３，５－トリフルオロ）であり、Ｂ５が、（Ｄ）Ｌｙｓであり、Ｂ６が、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、２Ｐａｌである、
    請求項１に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  26. Ｂ５が、（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項１３に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  27. 前記ペプチドが、式ＶＩ又はＣＩＩｂ：
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｂ６－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＶＩ）、又は
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｂ６－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＶＩＩ）
    によるものであり、
    式中：
    Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、請求項１にある通りであり；
    Ｂ１が、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３，５－トリフルオロ）であり、Ｂ６が、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、又は２Ｐａｌである、
    請求項１に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  28. Ｂ１が、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３，５－トリフルオロ）である、請求項１３～１５のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  29. Ｂ１が、Ｄｐａである、請求項１３～１５のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  30. 前記ペプチドが、式ＶＩＩＩ又はＩＸ：
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｆ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｂ６－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＶＩＩＩ）、又は
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｄｐａ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｂ６－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＩＸ）
    によるものであり、
    式中：
    Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、請求項１にある通りであり；
    Ｂ６が、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４－Ｆ）、Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３，５－トリフルオロ）、ｂｈＰｈｅ、２Ｐａｌである、
    請求項４に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  31. Ｂ６が、Ｐｈｅである、請求項１～１８のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  32. Ｂ６が、ｂｈＰｈｅである、請求項１～１８のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  33. 前記ペプチドが、式Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、又はＸｄ：
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｆ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｘａ）、
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｄｐａ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｘｂ）、
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｆ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｘｃ）、
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｄｐａ－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（Ｘｄ）
    によるものであり、
    式中：
    Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、請求項１にある通りである、
    請求項１３～２０のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  34. －Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－が、－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－、－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、－Ｄａｐ－Ｃｙｓ－、－Ｃｙｓ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｄａｐ－ｈＣｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－（配列番号２５３）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－（配列番号２５４）、－Ｈｉｓ－（Ｄ）Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ－、又は－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－Ｃｙｓ－（配列番号２５５）である、請求項１～２１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  35. －Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－が、－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、又は－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－である、請求項１～２１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  36. －Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－が、－Ｃｙｓ－（Ｄ）Ｌｙｓ－である、請求項１～２１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  37. －Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－が、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－（配列番号２５４）である、請求項１～２１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  38. －Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－が、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－Ｌｙｓ－（配列番号２５５）である、請求項１～２１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  39. －Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－が、－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－である、請求項１～２１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  40. －Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－が、－Ｃｙｓ－である、請求項１～２１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  41. －Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－が、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｐｅｎ－である、請求項１～２１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  42. Ｌ１が、単結合である、請求項１～２９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  43. Ｌ１が、イソ－Ｇｌｕである、請求項１～２９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  44. Ｌ１が、Ａｈｘである、請求項１～２９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  45. Ｌ１が、イソ－Ｇｌｕ－Ａｈｘである、請求項１～２９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  46. Ｌ１が、ＰＥＧである、請求項１～２９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  47. Ｌ１が、ＰＥＧ－Ａｈｘである、請求項１～２９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  48. Ｌ１が、イソ－Ｇｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘである、請求項１～２９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  49. ＰＥＧが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－であり、Ｐｅｇが、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍが、１、２、又は３であり、ｎが、１～１００の整数であるか、又は１０Ｋ、２０Ｋ、若しくは３０Ｋである、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  50. ｍが、１である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  51. ｍが、２である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  52. ｎが、２である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  53. ｎが、４である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  54. ｎが、８である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  55. ｎが、１１である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  56. ｎが、１２である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  57. ｎが、２０Ｋである、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  58. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体。
  59. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ２であり、２Ｐｅｇ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  60. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、各１Ｐｅｇ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  61. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２が、－［（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－］－である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  62. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ４であり、２Ｐｅｇ４が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）４－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ］－である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  63. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ８であり、１Ｐｅｇ８が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  64. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ８であり、２Ｐｅｇ８が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  65. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ１１であり、１Ｐｅｇ１１が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  66. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ１１であり、２Ｐｅｇ１１が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体。
  67. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ１１’又は２Ｐｅｇ１２であり、２Ｐｅｇ１１’又は２Ｐｅｇ１２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１２－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ］－である、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  68. ＰＥＧが、Ｌｙｓに結合される場合、ＰＥＧの－Ｃ（Ｏ）－が、ＬｙｓのＮｅに結合される、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  69. ＰＥＧが、イソＧｌｕに結合される場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－が、イソＧｌｕの－Ｃ（Ｏ）－に結合される、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体。
  70. ＰＥＧが、Ａｈｘに結合される場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－が、Ａｈｘの－Ｃ（Ｏ）－に結合される、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  71. ＰＥＧが、Ｐａｌｍに結合される場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－が、Ｐａｌｍの－Ｃ（Ｏ）－に結合される、請求項１～３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  72. Ｚが、Ｐａｌｍである、請求項１～５９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  73. Ｚが、二酸である、請求項１～５９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  74. Ｚが、Ｃ８～Ｃ２０二酸である、請求項１～５９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  75. Ｚが、Ｃ８～Ｃ２０二酸であり、前記酸基のうちの一方が、Ｌ１と結合され、他方の酸基が、遊離－Ｃ（Ｏ）２Ｈである、請求項１～５９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  76. Ｚが、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、又はＣ１８二酸である、請求項７３～７５のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  77. 前記ペプチドが、式ＸＸＩ：
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＸＸＩ）
    によるものであり、
    式中：
    Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、請求項１に記載の通りであり；
    Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、Ｃ２～Ｃ２０アルケノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
    Ｒ２が、ＮＨ２又はＯＨであり；
    Ｘｂｂ１が、Ｇｌｕ、置換Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）イソＧｌｕ、ｂｈＧｌｕ、又はｂＧｌｕであり；
    Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、Ｄｐａ、置換Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり；
    Ｂ２が、Ｐｒｏ、置換Ｐｒｏ、プロパン酸Ｐｒｏ、ブタン酸Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり；
    Ｂ５が、Ｌｙｓ又は（Ｄ）Ｌｙｓであり；
    Ｂ７が、Ｇｌｕであるか又は存在しない、
    請求項１に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  78. －Ｌ１Ｚが、
    －ＰＥＧ１１＿ＯＭｅ、
    －ＰＥＧ１２＿Ｃ１８酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
    －１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
    －Ａｄｏ＿Ｐａｌｍ、
    －Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
    －Ａｈｘ＿ＰＥＧ２０Ｋ、
    －ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿イソＧｌｕ＿ベヘン酸、
    －ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ１２＿ＤＥＫＨＫＳ＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８酸、
    －ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８酸、
    －ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ１２＿ＫＫＫ＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ１２＿ＫＫＫＧ＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ１２＿ＤＥＫＨＫＳ＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ１２＿ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ２０Ｋ、
    －ＰＥＧ４＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ４＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ８＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、又は
    －イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍであり、
    式中：
    ＰＥＧ１１＿ＯＭｅが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＯＭｅ］であり、
    １ＰＥＧ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－であり、
    ＰＥＧ４が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ－であり、
    ＰＥＧ８が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ－であり、
    １ＰＥＧ８が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ－であり、
    ＰＥＧ１２が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ－であり、
    Ａｄｏが、－［Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１１－ＮＨ］－であり、
    Ｃｎ酸が、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－２－ＣＨ３であり、Ｃ１８酸が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１６－Ｍｅであり、
    Ｐａｌｍが、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１４－Ｍｅであり、
    イソＧｌｕが、イソグルタミン酸であり、
    イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍが、
    Figure 2023540679000115
    であり、
    Ａｈｘが、－［Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）５－ＮＨ］－である、
    請求項１～７７のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  79. －Ｌ１Ｚが、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１０＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１２＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１４＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１６＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ２２＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｃ１８＿二酸、
    －１ＰＥＧ８＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
    －イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
    －ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸、
    －ＰＥＧ１２＿Ｃ１６＿二酸、
    －ＰＥＧ１２＿Ｃ１８＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｃ１８＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
    －ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
    －ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、又は
    －ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、であり、
    式中：
    １ＰＥＧ２、１ＰＥＧ８、ＰＥＧ４、及びＰＥＧ１２が、請求項７８に記載の通りであり、
    Ｃｎ＿二酸が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－２－ＣＯＯＨであり、ｎが、１０、１２、１４、１６、１８、又は２２である、
    請求項１～７７のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  80. 前記ペプチドが、式ＸＸＩＩ：
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＸＸＩＩ）
    によるものであり、
    式中：
    Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、請求項に記載の通りであり；
    Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、Ｃ２～Ｃ２０アルケノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
    Ｒ２が、ＮＨ２又はＯＨであり；
    Ｘｂｂ１が、Ｇｌｕ、置換Ｇｌｕ、イソＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）イソＧｌｕ、ｂｈＧｌｕ、又はｂＧｌｕであり；
    Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、Ｄｐａ、置換Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、又は２Ｐａｌであり；
    Ｂ２が、Ｐｒｏ、置換Ｐｒｏ、プロパン酸Ｐｒｏ、ブタン酸Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、又はＤ－ＮＰＣであり；
    Ｂ５が、Ｌｙｓ又は（Ｄ）Ｌｙｓであり；
    Ｂ７が、Ｌｙｓ又は（Ｄ）Ｌｙｓである、
    請求項１に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  81. －Ｌ１Ｚの各々が、独立して、
    －ＰＥＧ１１＿ＯＭｅ、
    －ＰＥＧ１２＿Ｃ１８酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
    －１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
    －Ａｄｏ＿Ｐａｌｍ、
    －Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
    －Ａｈｘ＿ＰＥＧ２０Ｋ、
    －ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿イソＧｌｕ＿ベヘン酸、
    －ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ１２＿ＤＥＫＨＫＳ＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８酸、
    －ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８酸、
    －ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ１２＿ＫＫＫ＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ１２＿ＫＫＫＧ＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ１２＿ＤＥＫＨＫＳ＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ１２＿ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ２０Ｋ、
    －ＰＥＧ４＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ４＿Ｐａｌｍ、
    －ＰＥＧ８＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ、又は
    －イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍ、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１０＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１２＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１４＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１６＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ２２＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｃ１８＿二酸、
    －１ＰＥＧ８＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
    －イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
    －ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸、
    －ＰＥＧ１２＿Ｃ１６＿二酸、
    －ＰＥＧ１２＿Ｃ１８＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｃ１８＿二酸、
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
    －ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、
    －ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸、又は
    －ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸であり、
    式中：
    ＰＥＧ１１＿ＯＭｅが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＯＭｅ］であり、
    １ＰＥＧ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－であり、
    ＰＥＧ４が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ－であり、
    ＰＥＧ８が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ－であり、
    １ＰＥＧ８が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ－であり、
    ＰＥＧ１２が、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ－であり、
    Ａｄｏが、－［Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１１－ＮＨ］－であり、
    Ｃｎ酸が、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－２－ＣＨ３であり、Ｃ１８酸が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１６－Ｍｅであり、
    Ｐａｌｍが、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１４－Ｍｅであり、
    イソＧｌｕが、イソグルタミン酸であり、
    イソＧｌｕ＿Ｐａｌｍが、
    Figure 2023540679000116
    であり、
    Ａｈｘが、－［Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）５－ＮＨ］－であり、
    Ｃｎ＿二酸が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－２－ＣＯＯＨであり、ｎが、１０、１２、１４、１６、１８、又は２２である、
    請求項８０に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  82. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000117
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  83. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、（Ｄ）Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000118
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  84. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ８＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ８＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000119
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  85. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、（Ｄ）Ｌｙｓ（１ＰＥＧ８＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（１ＰＥＧ８＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000120
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  86. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000121
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  87. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、Ｌｙｓ（イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000122
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  88. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、（Ｄ）Ｌｙｓ（イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000123
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  89. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000124
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  90. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000125
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  91. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000126
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  92. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000127
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  93. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000128
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  94. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000129
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  95. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、Ｌｙｓ（イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000130
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  96. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、（Ｄ）Ｌｙｓ（イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（イソＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000131
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  97. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000132
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  98. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000133
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  99. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000134
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  100. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000135
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  101. Ｘａａ１（Ｂ５（Ｌ１Ｚ））又はＸａａ２（Ｂ７（Ｌ１Ｚ））が、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023540679000136
    であり、ｎが、１０、１２、１４、１６、又は１８である、請求項１～８１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  102. Ｘｂｂ１が、Ｇｌｕ、（Ｍｅ）Ｇｌｕ、（ＯＭｅ）Ｇｌｕ、ｈＧｌｕ、又はｂｈＧｌｕである、請求項１～１０２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  103. Ｘｂｂ１が、イソＡｓｐ又はＡｓｐ（ＯＭｅ）である、請求項１～１０２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  104. Ｘｂｂ１が、Ｇｌａ又はＧｌｐである、請求項１～１０２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  105. Ｘｂｂ１が、Ｇｌｕである、請求項１～１０２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  106. Ｘｂｂ１が、Ｇｌｕ、Ｇｌｕ－ＯＭｅ、イソＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、又は（Ｄ）イソＧｌｕである、請求項１～１０２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  107. Ｂ１が、Ｄｐａ又はＰｈｅである、請求項１～１０６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  108. Ｂ１が、Ｄｐａである、請求項１～１０６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  109. Ｂ２が、Ｐｒｏ、プロパン酸Ｐｒｏ、ブタン酸Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、又はＮＰＣである、請求項１～１０８のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  110. Ｂ２が、Ｐｒｏである、請求項１～１０８のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  111. Ｂ６が、ｂｈＰｈｅ又はＰｈｅである、請求項１～１１０のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  112. Ｂ６が、ｂｈＰｈｅである、請求項１～１１０のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  113. Ｂ７が、Ｇｌｕであるか又は存在しない、請求項１～１１２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  114. Ｂ７が、Ｇｌｕである、請求項１～１１２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  115. Ｂ７が、存在しない、請求項１～１１２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  116. Ｊが、（Ｄ）Ｌｙｓ、ＭｅＬｙｓ、又はＡｒｇである、請求項１～１１５のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  117. Ｊが、（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項１～１１５のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  118. Ｙ１が、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ＮＭｅＣｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎである、請求項１～１１７のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  119. Ｙ１が、Ｃｙｓである、請求項１～１１７のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  120. Ｒ２が、ＮＨ２である、請求項１～１９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  121. Ｒ２が、ＯＨである、請求項１～１９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  122. ペプチドを含むか、又はそれからなる、ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
    前記ペプチドが、表２Ａ～２Ｂに列挙されるペプチドのうちのいずれか１つであり、前記ペプチドが、２つのＣｙｓ間のジスルフィド結合を介して環化されている、
    前記ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  123. ペプチドであって、
    前記ペプチドが、表２Ａ～２Ｂに列挙されるペプチドのうちのいずれか１つを含むか、又はそれからなり、
    前記ペプチドが、２つのＣｙｓ間のジスルフィド結合を介して環化されており、
    ＊が、Ｐｅｇ１１がＰｅｇ１１－ＯＭｅであることを表す、前記ペプチド。
  124. ペプチドを含むか、又はそれからなる、ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
    前記ペプチドが、
    化合物ＩＤ番号１２
    Figure 2023540679000137
    化合物ＩＤ番号１９
    Figure 2023540679000138
    化合物ＩＤ番号１０７
    Figure 2023540679000139
    化合物ＩＤ番号１１３
    Figure 2023540679000140
    化合物ＩＤ番号２５６
    Figure 2023540679000141
    化合物ＩＤ番号２５７
    Figure 2023540679000142
    化合物ＩＤ番号２８０
    Figure 2023540679000143
    化合物ＩＤ番号２８１
    Figure 2023540679000144
    である、前記ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  125. ペプチドを含むか、又はそれからなる、ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
    前記ペプチドが、
    化合物ＩＤ番号２５５
    Figure 2023540679000145
    又は
    化合物ＩＤ２８０
    Figure 2023540679000146
    である、前記ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  126. 式ＬＩ：
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｘｄｄ１－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｘａａ１－Ｂ６－Ｘａａ２－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩ）
    Ｘｃ
    によるペプチドを含むヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
    式中：
    Ｒ１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１２アリール、Ｃ６～Ｃ１２アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイル、又はＣ１～Ｃ２０シクロアルカノイルであり；
    Ｒ２が、ＮＨ２又はＯＨであり；
    Ｘｂｂ１が、イソＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｕ、ｂｈＧｌｕ、ｂＧｌｕ、Ｇｌａ、又はＧｌｐであり；
    Ｘｃｃ１が、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘｄｄ１が、任意のアミノ酸であるか、又はＸｃｃ１が、任意のアミノ酸であり、Ｘｄｄ１が、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸であり；
    Ｘａａ１が、Ｂ５であり、
    ｉ）Ｂ５が、非存在、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、又はＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、若しくはａ－Ｍｅ－Ｌｙｓであるか、
    又は
    ｉｉ）Ｘａａ１が、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、若しくはＬｙｓ（Ａｃ）であり、Ｘａａ２が、Ｂ７であり、Ｂ７が、Ｇｌｕであるか若しくは存在せず；
    Ｂ１及びＢ６の各々が、独立して、Ｐｈｅ、Ｄｐａ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、２Ｐａｌ、又はＡｌａであり；
    Ｂ２が、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、Ｄ－ＮＰＣ、Ａｌａ、ＭｅＡｌａ、又はＬｅｕであり；
    Ｂ３が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ａ－ＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
    Ｂ４が、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、若しくはＮＬｅｕ、Ａｌａ、又はＭｅＩＬｅであり；
    Ｌ１が、非存在、Ｄａｐａ、Ｄ－Ｄａｐａ、又はイソＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、イソＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、イソＧｌｕ－Ａｈｘ、又はイソＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘであり、
    Ａｈｘが、アミノヘキサン酸部分であり、ＰＥＧが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍであり、Ｐｅｇが、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍが、１、２、又は３であり、ｎが、１～１００Ｋの整数であり；
    Ｚが、半減期延長部分であり；
    Ｊが、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－（配列番号２５０）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－（配列番号２５１）であるか若しくは存在しない、又はＪが、任意のアミノ酸であり；
    Ｙ１が、Ｃｙｓ、ホモＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ＮＭｅＣｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、又はＰｅｎであり；
    Ｙ２が、アミノ酸であるか又は存在せず；
    Ｄａｐａが、ジアミノプロパン酸であり、Ｄｐａ又はＤＩＰが、３，３－ジフェニルアラニン又はｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐが、ビフェニルアラニンであり、ｂｈＰｒｏが、ｂ－ホモプロリンであり、Ｔｉｃが、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、ＮＰＣが、Ｌ－ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐが、ｂ－ホモトリプトファンであり、１－Ｎａｌが、１－ナフチルアラニンであり、２－Ｎａｌが、２－ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎが、オリニチンであり、Ｎｌｅｕが、ノルロイシンであり、Ａｂｕが、２－アミノ酪酸であり、２Ｐａｌが、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｅｎが、ペニシラミンであり；
    置換Ｐｈｅが、フェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
    置換ｂｈＰｈｅが、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮ、又はグアニジンで置換されており；
    置換Ｔｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、又はトリプトファンであり；
    置換ｂｈＴｒｐが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、若しくはｔ－Ｂｕで置換されているＮ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモトリプトファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、又はｂ－ホモトリプトファンであり；
    ここで：
    ｉ）式Ｉのペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
    ｉｉ）前記ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されている、
    前記ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  127. Ｘｃｃ１が、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘｄｄ１が、任意のアミノ酸である、請求項１２６に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  128. Ｘｄｄ１が、Ｈｉｓである、請求項１２７に記載のヘプシジン類似体。
  129. 式ＬＩＩ：
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｘａａ１－Ｂ６－Ｘａａ２－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩＩ）
    によるペプチドを含み、
    式中：
    Ｘｃｃ１が、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｘａａ１、Ｘｂｂ１、Ｂ１～Ｂ４、Ｂ６、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、請求項１２６に記載の通りである、
    請求項１２６に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  130. Ｘｃｃ１が、置換されたＴｈｒ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｈｙｐ、Ｄａｐ、（Ｄ）Ａｓｐ、又はＤａｂである、請求項１２９に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  131. Ｘｃｃ１が、置換されたＴｈｒ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、又はＡｌａである、請求項１２９に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  132. Ｘｃｃ１が、任意のアミノ酸であり、Ｘｄｄ１が、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である、請求項１２６に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  133. Ｘｃｃ１が、Ｔｈｒである、請求項１３２に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  134. 式ＬＩＩＩ：
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｘａａ１－Ｂ６－Ｘａａ２－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩＩＩ）
    によるペプチドを含み、
    式中：
    Ｘｄｄ１が、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｘａａ１、Ｘｂｂ１、Ｂ１～Ｂ４、Ｂ６、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、請求項１２６に記載の通りである、
    請求項１２６に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  135. Ｘｄｄ１が、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｄａｂ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、３Ｑｕｉｎ、又は置換Ｈｉｓである、請求項１３４に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  136. Ｘｄｄ１が、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｄａｂ、Ａｌａ、又はＬｅｕである、請求項１３４に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  137. Ｘａａ１が、Ｂ５であり、Ｂ５が、非存在、Ｌｙｓ、又はＤ－Ｌｙｓであり、Ｘａａ２が、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ７が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、ホモＬｙｓ、又はａ－Ｍｅ－Ｌｙｓである、請求項１２６～１３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  138. Ｘａａ１が、Ｂ５（Ｌ１Ｚ）であり、Ｂ５が、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓであり、Ｘａａ２が、Ｂ７であり、Ｂ７が、Ｇｌｕであるか又は存在しない、請求項１２６～１３６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  139. 式（ＬＩ－Ａ１）又は（ＬＩ－Ａ２）：
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５－Ｂ６－Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩ－Ａ１）、又は
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５－Ｂ６－Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩ－Ａ２）
    によるペプチドを含み、
    式中：
    Ｘｂｂ１、Ｘｃｃ１、Ｘｄｄ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ１～Ｂ６、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、請求項１２６に記載の通りであり；
    Ｂ７が、Ｌｙｓ又はＤ－Ｌｙｓであり；
    ここで：
    ｉ）前記ペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
    ｉｉ）前記ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
    ｉｉｉ）Ｂ６が、Ｐｈｅである場合、Ｂ５が、Ｌｙｓ以外であり；
    ｉｖ）前記ペプチドが、ペプチド二量体である場合、Ｂ７（Ｌ１Ｚ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２が、存在せず；
    ｖ）前記ペプチドが、ペプチド二量体である場合、前記ペプチド二量体が、
    ａ）リンカー部分を介して、
    ｂ）各単量体サブユニット中の１つで、２つのＢ３残基間の分子間ジスルフィド結合を介して、又は
    ｃ）リンカー部分及び２つのＢ３残基の間の分子間ジスルフィド結合の両方を介して、
    二量体化され、
    ｄ）前記リンカー部分が、半減期延長部分を含む、
    請求項１２６に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  140. 式（ＬＩ－Ｂ１）又は（ＬＩ－Ｂ２）：
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩ－Ｂ１）、又は
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－Ｂ１－Ｂ２－Ｂ３－Ｂ４－Ｂ５（Ｌ１Ｚ）－Ｂ６－Ｂ７－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩ－Ｂ２）
    によるペプチドを含み、
    式中：
    Ｘｂｂ１、Ｘｃｃ１、Ｘｄｄ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ１～Ｂ６、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、請求項１２６に記載の通りであり；
    ここで：
    ｉ）前記ペプチドが、任意で、１つ以上のＲ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ６、Ｂ７、Ｊ、Ｙ１、Ｙ２、又はＲ２においてＰＥＧ化されており；
    ｉｉ）前記ペプチドが、任意で、Ｂ３とＹ１との間のジスルフィド結合を介して環化されており；
    ｉｉｉ）Ｂ６が、Ｐｈｅであり、Ｙ１が、Ｃｙｓであり、Ｙ２が、Ｌｙｓである場合、Ｊが、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－（配列番号２４９）であるか又は存在しない、
    請求項１２６に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  141. Ｂ１が、Ｆ、Ｄｐａ、ＢＩＰ、又はｂｈＰｈｅであり、Ｂ２が、Ｐｒｏ、ＮＣＰ、（Ｄ）Ｐｒｏ、又は（Ｄ）ＮＣＰであり、Ｂ３が、Ｃｙｓ、ａ－ＭｅＣｙｓ、又はホモＣｙｓであり、Ｂ４が、Ｉｌｅであり、Ｂ５が、Ｌｙｓ、又は（Ｄ）Ｌｙｓであり、Ｂ６が、Ｐｈｅ、置換Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、又は２Ｐａｌであり、Ｂ７が、Ｌｙｓ又は（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項１２６～１４０のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  142. Ｂ１が、Ｄｐａである、請求項１２６～１４０のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  143. Ｂ２が、Ｐｒｏである、請求項１２６～１４２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  144. Ｂ３が、Ｃｙｓである、請求項１２６～１４３のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  145. Ｂ４が、Ｉｌｅである、請求項１２６～１４４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  146. Ｂ５が、（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項１２６～１４５のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  147. Ｂ５が、Ｌｙｓ（Ａｃ）である、請求項１２６～１４６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  148. Ｂ６が、ｂｈＰｈｅである、請求項１２６～１４７のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  149. Ｂ７（Ｌ１Ｚ）が、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｍＮ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－であり、ｍが、０又は１である、請求項１２６～１４８のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  150. Ｂ７（Ｌ１Ｚ）が、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１２６～１４９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体。
  151. Ｂ７（Ｌ１Ｚ）が、－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１２６～１４９のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  152. 式ＬＩＶ又はＬＶ：
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＩＶ）、又は
    Ｒ１－Ｘｂｂ１－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＶ）
    によるペプチドを含み、
    式中：
    Ｘｂｂ１、Ｘｃｃ１、Ｘｄｄ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、請求項１２６にある通りである、
    請求項１２６に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  153. Ｘｂｂ１が、Ｇｌｕ、ｈＧｌｕ、又はｂｈＧｌｕである、請求項１２６～１５２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  154. Ｘｂｂ１が、イソＡｓｐ又はＡｓｐ（ＯＭｅ）である、請求項１２６～１５２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  155. Ｘｂｂ１が、Ｇｌｕである、請求項１２６～１５２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  156. 式ＬＶＩ又はＬＶＩＩ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｘｃｃ１－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＶＩ）、又は
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘｄｄ１－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－ｂｈＰｈｅ－Ｎ（Ｈ）Ｃ［ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｌ１Ｚ］（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－Ｒ２（ＬＶＩＩ）
    によるペプチドを含み、
    式中：
    Ｘｃｃ１、Ｘｄｄ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｚ、Ｊ、Ｙ１、及びＹ２が、請求項１２６にある通りである、
    請求項１２６に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  157. Ｘｃｃ１が、置換されたＴｈｒ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｈｙｐ、Ｄａｐ、（Ｄ）Ａｓｐ、又はＤａｂである、請求項１２６～１５６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  158. Ｘｃｃ１が、置換されたＴｈｒ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、又はＡｌａである、請求項１２６～１５６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  159. Ｘｃｃ１が、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、又はＡｌａである、請求項１２６～１５６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  160. Ｘｄｄ１が、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｄａｂ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、３Ｑｕｉｎ、又は置換Ｈｉｓである、請求項１２６～１５６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  161. Ｘｄｄ１が、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、Ｄａｂ、Ａｌａ、又はＬｅｕである、請求項１２６～１５６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  162. －Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－が、－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ｃｙｓ－、－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、－Ｄａｐ－Ｃｙｓ－、－Ｃｙｓ－（Ｄ）Ｌｙｓ－、－Ｄａｐ－ｈＣｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ－（配列番号２５３）、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－（配列番号２５４）、又は－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｓａｒ－Ｃｙｓ－（配列番号２５５）である、請求項１２６～１６１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  163. －Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－が、－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－、又は－Ｌｙｓ－Ｃｙｓ－である、請求項１２６～１６１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  164. －Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－が、－（Ｄ）Ｌｙｓ－Ｃｙｓである、請求項１２６～１６１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  165. －Ｊ－Ｙ１－Ｙ２－が、－Ａｒｇ－Ｃｙｓである、請求項１２６～１６１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  166. Ｌ１が、単結合である、請求項１２６～１６１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  167. Ｌ１が、イソ－Ｇｌｕである、請求項１２６～１６１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  168. Ｌ１が、Ａｈｘである、請求項１２６～１６１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  169. Ｌ１が、イソ－Ｇｌｕ－Ａｈｘである、請求項１２６～１６１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  170. Ｌ１が、ＰＥＧである、請求項１２６～１６１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  171. Ｌ１が、ＰＥＧ－Ａｈｘである、請求項１２６～１６１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  172. Ｌ１が、イソ－Ｇｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘである、請求項１２６～１６１のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  173. ＰＥＧが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－であり、Ｐｅｇが、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍが、１、２、又は３であり、ｎが、１～１００の整数であるか、又は１０Ｋ、２０Ｋ、若しくは３０Ｋである、請求項１２６～１７２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  174. ｍが、１である、請求項１２６～１７３のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  175. ｍが、２である、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  176. ｎが、２である、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  177. ｎが、４である、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  178. ｎが、８である、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  179. ｎが、１１である、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  180. ｎが、１２である、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  181. ｎが、２０Ｋである、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  182. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  183. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ２であり、２Ｐｅｇ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  184. ＰＥＧが１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、各１Ｐｅｇ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  185. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２が、－［（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－］－である、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  186. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ４であり、２Ｐｅｇ４が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）４－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ］－である、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  187. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ８であり、１Ｐｅｇ８が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  188. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ８であり、２Ｐｅｇ８が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  189. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ１１であり、１Ｐｅｇ１１が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  190. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ１１であり、２Ｐｅｇ１１が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  191. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ１１’又は２Ｐｅｇ１２であり、２Ｐｅｇ１１’又は２Ｐｅｇ１２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１２－Ｎ（Ｈ）－、又は－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ］－である、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  192. ＰＥＧが、Ｌｙｓに結合される場合、ＰＥＧの－Ｃ（Ｏ）－が、ＬｙｓのＮｅに結合される、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  193. ＰＥＧが、イソＧｌｕに結合される場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－が、イソＧｌｕの－Ｃ（Ｏ）－に結合される、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  194. ＰＥＧが、Ａｈｘに結合される場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－が、Ａｈｘの－Ｃ（Ｏ）－に結合される、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  195. ＰＥＧが、Ｐａｌｍに結合される場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－が、Ｐａｌｍの－Ｃ（Ｏ）－に結合される、請求項１２６～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  196. Ｚが、Ｐａｌｍである、請求項１２６～１９５のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  197. Ｒ２が、ＮＨ２である、請求項１２６～１９６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  198. Ｒ２が、ＯＨである、請求項１２６～１９６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  199. Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ２０アルカノイルである、請求項１２６～１９６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  200. Ｒ１が、イソ吉草酸である、請求項１２６～１９６のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  201. ペプチドを含むか、又はそれからなるヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
    前記ペプチドが、表２に列挙されるペプチドのうちのいずれか１つか、又はその二量体であり、
    前記ペプチドが、２つのＣｙｓ間のジスルフィド結合を介して環化されている、
    前記ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  202. ペプチド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
    前記ペプチドが、表２に列挙されるペプチドのうちのいずれか１つを含むか、又はそれからなり、
    前記ペプチドが、２つのＣｙｓ間のジスルフィド結合を介して環化されており、
    ＊が、Ｐｅｇ１１がＰｅｇ１１－ＯＭｅであることを表す、
    前記ペプチド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  203. 請求項１～２０２のいずれか一項に記載のペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
  204. 請求項２０３に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
  205. 請求項１～２０２のいずれか一項に記載の、ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいはペプチドと、
    薬学的に許容される担体、賦形剤、又はビヒクルと
    を含む、医薬組成物。
  206. フェロポルチンに結合するか、又はフェロポルチンの内在化及び分解を誘導する方法であって、
    前記フェロポルチンを、請求項１～２０２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの、ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいはペプチドと、接触させることを含む、前記方法。
  207. その必要のある対象において鉄代謝の疾患を治療するための方法であって、
    前記対象に、有効量の、請求項１～２０２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいは請求項２０５に記載の医薬組成物を提供することを含む、前記方法。
  208. その必要のある対象において調節不全ヘプシジンシグナル伝達に関連する疾患又は障害を治療するための方法であって、
    前記対象に、有効量の、請求項１～２０２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいは請求項２０５に記載の医薬組成物を提供することを含む、前記方法。
  209. 前記ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいは前記医薬組成物が、前記対象に、経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、気化、噴霧、舌下、頬側、非経口、直腸、膣、又は局所の投与経路によって提供される、請求項２０７又は２０８に記載の方法。
  210. 前記ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいは前記医薬組成物が、前記対象に、経口又は皮下の投与経路によって提供される、請求項２０９に記載の方法。
  211. 前記疾患又は障害が、疾患又は鉄代謝である、請求項２０７～２１０のいずれか一項に記載の方法。
  212. 前記鉄代謝疾患が、鉄過剰疾患である、請求項２１１に記載の方法。
  213. 前記疾患又は障害が、ヘモクロマトーシス、サラセミア、又は赤血球増加症である、請求項２０７～２１０のいずれか一項に記載の方法。
  214. 前記ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいは前記医薬組成物が、前記対象に、１日に最大２回、１日に最大１回、２日に最大１回、１週間に最大１回、又は１ヶ月に最大１回、提供される、請求項２０７～２１３のいずれか一項に記載の方法。
  215. 前記ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が、前記対象に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの投与量で提供される、請求項２０７～２１４のいずれか一項に記載の方法。
  216. 対象への、任意で経口又は皮下による、前記ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の送達のための、請求項１～２０２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいは請求項２０５に記載の医薬組成物を含む、デバイス。
  217. 試薬、デバイス、若しくは説明書、又はそれらの組み合わせとともにパッケージングされた、請求項１～２０２のいずれか一項に記載のヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、あるいは請求項２０５に記載の医薬組成物を含む、キット。
  218. ペプチドを含むか又はそれからなり、前記ペプチドが、以下：
    Figure 2023540679000147
    Figure 2023540679000148
    Figure 2023540679000149
    Figure 2023540679000150
    Figure 2023540679000151
    Figure 2023540679000152
    Figure 2023540679000153
    Figure 2023540679000154
    Figure 2023540679000155
    Figure 2023540679000156
    Figure 2023540679000157
    Figure 2023540679000158
    Figure 2023540679000159
    Figure 2023540679000160
    Figure 2023540679000161
    Figure 2023540679000162
    Figure 2023540679000163
    である、ヘプシジン類似体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
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