JP2023536463A - コンジュゲート型ヘプシジン模倣体 - Google Patents

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アショク バンダーリー，
ジエ ザン，
ブライアン トロイ フレデリック，
マーク レスリー スマイス，
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プロタゴニスト セラピューティクス， インコーポレイテッド
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Abstract

本発明は、インビボ半減期が改善されたヘプシジンアナログ、ならびにその関連医薬組成物および使用方法を提供する。本発明は概して、ヘプシジンアナログペプチド、ならびにその作製方法および使用方法に関する。特定の実施形態では、ヘプシジンアナログは、一つ以上のヘプシジン活性を呈する。特定の実施形態では、本発明は、一つ以上のペプチドサブユニットを含むヘプシジンペプチドアナログに関するものであり、当該ペプチドサブユニットは、分子内結合、例えば分子内ジスルフィド結合を介して環化構造を形成する。特定の実施形態では、環化構造は、非環化ヘプシジンペプチドおよびそのアナログと比較して、効力および選択性が増加している。特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログペプチドは、経口送達されたとき、ヘプシジンまたは従来のヘプシジンアナログと比較して半減期の延長を呈する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／０５７，５８２号、２０２０年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／０５７，５７７号、２０２１年４月１日に出願された米国仮特許出願第６３／１６９，５２７号、２０２１年４月１日に出願された米国仮特許出願第６３／１６９，５３３号、２０２１年４月１日に出願された米国仮特許出願第６３／１６９，５１５号、２０２０年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／０５７，５８３号、２０２０年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／０５７，５７４号の優先の利益を主張するものであり、それら出願の開示内容は、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、当該配列表は、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年７月２８日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、ＰＲＴＨ＿０５４＿０２ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称であり、１５４ＫＢのサイズである。
本発明は特に、ペプチド単量体とペプチド二量体の両方を含む、特定のヘプシジンペプチドアナログ、ならびにそのコンジュゲートおよび誘導体、ならびに当該ペプチドアナログを含む組成物、ならびに例えば真性多血症、鉄過剰性疾患、例えば遺伝性ヘモクロマトーシス、鉄過剰貧血、ならびに本明細書に記載される他の状態および障害の治療ならびに／または予防を含む、様々な疾患、状態または障害の治療および／または予防における、当該ペプチドアナログの使用に関する。
肝臓によって産生されるペプチドホルモンであるヘプシジン（ＬＥＡＰ－１とも呼ばれる）は、ヒトおよび他の哺乳動物において、鉄ホメオスタシスの調節因子である。ヘプシジンは、その受容体である鉄輸送チャンネルのフェロポーチンに結合し、内部移行と分解が生じることにより作用する。ヒトのヘプシジンは、２５アミノ酸のペプチド（Ｈｅｐ２５）である。Ｋｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ４８０：１４７－１５０、およびＰａｒｋ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６：７８０６－７８１０を参照のこと。ヘプシジンの生物活性型の２５アミノ酸形態の構造は、Ｊｏｒｄａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８４：２４１５５－６７に記載されるように、シンプルなヘアピン構造であり、８個のシステインが４個のジスルフィド結合を形成する。Ｎ末端領域が鉄調節機能に必要であり、５個のＮ末端アミノ酸残基が欠失すると、鉄調節機能が失われる。Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０７：３２８－３３を参照のこと。
ヘプシジンの異常な活性は、遺伝性ヘモクロマトーシス（ＨＨ）および鉄過剰貧血を含む、鉄過剰性疾患と関連している。遺伝性ヘモクロマトーシスは、遺伝的な鉄過剰性疾患であり、主にヘプシジンの欠損症、または一部の症例ではヘプシジン抵抗性によって引き起こされる。その結果、食事から鉄が過剰吸収され、鉄過剰症が発生する。ＨＨの臨床兆候としては、肝疾患（例えば、肝硬変ＮＡＳＨ、および肝細胞がん腫）、糖尿病、および心不全が挙げられる。現在、ＨＨに対する唯一の治療法は定期的な瀉血であり、患者にとっての負担が非常に大きい。鉄過剰性貧血は遺伝性貧血であり、例えばβサラセミアなどの赤血球産生不良が伴う。鉄過剰による合併症が、これらの患者の罹患と死亡の主な原因である。ヘプシジン欠損症は、非輸血患者における鉄過剰の主な原因であり、輸血患者における鉄過剰にも寄与する。これらの患者における鉄過剰症に対する現在の治療法は、鉄をキレートすることであるが、非常に負担が大きい。さらに一部の症例では効果が無く、副作用が頻繁に伴う。
ヘプシジンには薬剤としてのその使用を限定するいくつかの制限があり、そのような制限としては合成プロセスの困難性が挙げられ、その原因は、部分的にはタンパク質のフォールディング中の凝集や沈殿である。フォールディング中の凝集や沈殿は、生体利用効率の低さ、注射部位反応、免疫原性、および商品コストの高さにもつながる。当分野で必要とされるのは、ヘプシジン活性を有し、そして例えば可溶性、安定性および／または効力の向上など、他の有益な物理的特性も有する化合物であり、そのようなヘプシジン様化合物は、安価で製造することができ、そして例えば本明細書に記載される疾患や障害などのヘプシジン関連性の疾患および障害を治療するために使用され得る。
本発明はそのようなニーズに対応するものであり、ペプチド単量体アナログとペプチド二量体アナログの両方を含む、ヘプシジン活性と他の有益な性質を有する新規ペプチドアナログを提供するものであり、そのような有益な性質によって、本発明ペプチドは好適なヘプシジン代替物となる。
Ｋｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ４８０：１４７－１５０ Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６：７８０６－７８１０ Ｊｏｒｄａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８４：２４１５５－６７ Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０７：３２８－３３
本発明は概して、単量体と二量体の両方を含む、ヘプシジン活性を呈するペプチドアナログ、およびその使用方法に関する。
一つの態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ１－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（Ｉａ）
のペプチドを含むヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１２アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ２０アルカノイル、またはＣ１－Ｃ２０シクロアルカノイルであり、
Ｒ２は、ＮＨ２、置換アミノ、ＯＨ、または置換ヒドロキシであり、
Ｘ１は、存在しないか、またはＡｓｐ、ｉｓｏＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｕ、ＧｌｕＯＭｅ、ｂｈＧｌｕ、ｂＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｇｌａ、Ｇｌｐ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｔｅｔ１もしくはＴｅｔ２、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ２は、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、またはＳｅｒであり、
Ｘ３は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、または置換Ｈｉｓであり、
Ｘ４は、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｄｐａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、または２Ｐａｌであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、Ｄ－ＮＰＣ、Ｇａｂａ、２－ピロリジンプロパン酸（Ｐｐａ）、２－ピロリジンブタン酸（Ｐｂａ）、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ６は、存在しないか、またはＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、ｈＣｙｓもしくはＰｅｎ以外の任意のアミノ酸であり、
Ｘ７は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ８は、存在しないか、またはＡｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、置換（Ｄ）Ｌｙｓ、ａＭｅＬｙｓもしくは１２３トリアゾールであり、
Ｘ９は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ１０は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ１１は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｐｒｏ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓもしくは（Ｄ）Ｌｙｓであり、
および
Ｘ１２～Ｘ１４の各々は、存在しないか、または独立して任意のアミノ酸であるが、
ただし、以下を条件とする：
ｉ）ペプチドは、任意のアミノ酸でさらにコンジュゲートされてもよく、
ｉｉ）ペプチドのアミノ酸のいずれかは、当該アミノ酸の対応する（Ｄ）－アミノ酸であってもよく、またはＮ－置換されてもよく、および
ｉｉｉ）ペプチドは、線形ペプチドであるか、または環化ラクタムであり、ならびに
式中、Ｄａｐａは、ジアミノプロパン酸であり、ＤｐａまたはＤＩＰは、３，３－ジフェニルアラニンまたはｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅは、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐは、ビフェニルアラニンであり、ｂｈＰｒｏは、ｂ－ホモプロリンであり、Ｔｉｃは、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、ＮＰＣは、Ｌ－ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐは、ｂ－ホモトリプトファンであり、１－Ｎａｌは、１－ナフチルアラニンであり、２－Ｎａｌは、２－ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎは、オリニチン（ｏｒｉｎｉｔｈｉｎｅ）であり、Ｎｌｅｕは、ノルロイシンであり、２Ｐａｌは、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｐａは、２－（Ｒ）－ピロリジンプロパン酸であり、Ｐｂａは、２－（Ｒ）－ピロリジンブタン酸であり、置換Ｐｈｅは、フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮまたはグアニジンで置換されるフェニルアラニンであり、置換ｂｈＰｈｅは、フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮまたはグアニジンで置換されるｂ－ホモフェニルアラニンであり、置換Ｔｒｐは、Ｎ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨもしくはｔ－Ｂｕで置換されるトリプトファンであり、置換ｂｈＴｒｐは、Ｎ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモトリプトファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨもしくはｔ－Ｂｕで置換されるｂ－ホモトリプトファンであり、Ｔｅｔ１は、（Ｓ）－（２－アミノ）－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸であり、およびＴｅｔ２は、（Ｓ）－（２－アミノ）－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ブタン酸であり、
１２３トリアゾールは、
Figure 2023536463000001
 であり、ならびに
Ｄａｂは、
Figure 2023536463000002
 である。
一つの態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ１－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（Ｉｂ）
のペプチドを含むヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１２アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ２０アルカノイル、またはＣ１－Ｃ２０シクロアルカノイルであり、
Ｒ２は、ＮＨ２、置換アミノ、ＯＨ、または置換ヒドロキシであり、
Ｘ１は、存在しないか、またはＡｓｐ、ｉｓｏＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｕ、ｂｈＧｌｕ、ｂＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｇｌａ、Ｇｌｐ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｔｅｔ１もしくはＴｅｔ２であり、
Ｘ２は、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、またはＳｅｒであり、
Ｘ３は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、または置換Ｈｉｓであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ｄｐａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、または２Ｐａｌであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、Ｄ－ＮＰＣ、Ｇａｂａ、２－ピロリジンプロパン酸（Ｐｐａ）、または２－ピロリジンブタン酸（Ｐｂａ）であり、
Ｘ６は、存在しないか、またはＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、ｈＣｙｓもしくはＰｅｎ以外の任意のアミノ酸であり、
Ｘ７は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ８は、存在しないか、またはＡｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、置換（Ｄ）Ｌｙｓ、もしくはａＭｅＬｙｓであり、
Ｘ９は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ１０は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ１１は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｐｒｏ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓもしくは（Ｄ）Ｌｙｓであり、
および
Ｘ１２～Ｘ１４の各々は、存在しないか、または独立して任意のアミノ酸であるが、
ただし、以下を条件とする：
ｉ）当該ペプチドは、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を含まない、ｉｉ）当該ペプチドは、任意のアミノ酸でさらにコンジュゲートされてもよい、ｉｉｉ）当該ペプチドのアミノ酸のいずれかは、当該アミノ酸の対応する（Ｄ）－アミノ酸であってもよく、またはＮ置換されてもよく、式中、Ｄａｐａは、ジアミノプロパン酸であり、ＤｐａまたはＤＩＰは、３，３－ジフェニルアラニンまたはｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅは、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐは、ビフェニルアラニンであり、ｂｈＰｒｏは、ｂ－ホモプロリンであり、Ｔｉｃは、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、ＮＰＣは、Ｌ－ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐは、ｂ－ホモトリプトファンであり、１－Ｎａｌは、１－ナフチルアラニンであり、２－Ｎａｌは、２－ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎは、オリニチン（ｏｒｉｎｉｔｈｉｎｅ）であり、Ｎｌｅｕは、ノルロイシンであり、２Ｐａｌは、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｐａは、２－（Ｒ）－ピロリジンプロパン酸であり、Ｐｂａは、２－（Ｒ）－ピロリジンブタン酸であり、置換Ｐｈｅは、フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮまたはグアニジンで置換されるフェニルアラニンであり、置換ｂｈＰｈｅは、フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮまたはグアニジンで置換されるｂ－ホモフェニルアラニンであり、置換Ｔｒｐは、Ｎ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨもしくはｔ－Ｂｕで置換されるトリプトファンであり、置換ｂｈＴｒｐは、Ｎ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモトリプトファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨもしくはｔ－Ｂｕで置換されるｂ－ホモトリプトファンであり、Ｔｅｔ１は、（Ｓ）－（２－アミノ）－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸であり、ならびに
Ｔｅｔ２は、（Ｓ）－（２－アミノ）－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ブタン酸である。
一つの実施形態では、Ｘ１は、Ｇｌｕであり、Ｘ２は、Ｔｈｒであり、Ｘ４は、Ｄｐａであり、またはＸ５は、Ｐｒｏである。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘ３－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＩＩ）
のペプチドを含むヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ３、Ｘ６～Ｘ１４は、式（Ｉ）に記載される通りである。
別の態様では、本発明は、式（ＩＸａ）：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＩＸａ）；
のペプチドを含むヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１１～Ｘ１４は、式（Ｉ）で記載されるとおりである。
別の態様では、本発明は、式（ＸＸＩ）：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＩ）、
のペプチドを含むヘプシジンアナログを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、式（Ｉ）で記載される通りであり、
Ｘ６は、存在しない、Ａｌａ、または置換Ｌｙｓであり、Ｘ７は、存在しない、Ｉｌｅ、置換Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、Ｘ９は、存在しないか、またはｂｈＰｈｅであり、
およびＸ８は、Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）または（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）であり、式中、Ｌ１は、リンカーであり、Ｚは、半減期延長部分である。
一つの実施形態では、Ｒ１は、ＩＶＡまたはイソ吉草酸である。
一つの実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。一つの実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。
本発明のヘプシジンアナログのいずれかの特定の実施形態では、置換Ｌｙｓまたは置換（Ｄ）Ｌｙｓは、Ｃ１２（ラウリン酸）、Ｃ１４（ミステリン酸）、Ｃ１６（パルミチン酸）、Ｃ１８（ステアリン酸）、Ｃ２０、Ｃ１２二酸、Ｃ１４二酸、Ｃ１６二酸、Ｃ１８二酸、Ｃ２０二酸、ビオチン、およびイソ吉草酸から選択される酸、またはそれらの残基で、直接、またはリンカーを介して置換されるＬｙｓもしくは（Ｄ）Ｌｙｓである。一つの実施形態では、リンカーは、Ａｈｘ、ＰＥＧ、またはＰＥＧ－Ａｈｘである。
本発明のヘプシジンアナログのいずれかの特定の実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、Ｌｙｓ、またはＬ１Ｚで置換される（Ｄ）Ｌｙｓであり、式中、Ｌ１は、存在しない、Ｄａｐａ、Ｄ－ＤａｐａまたはｉｓｏＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、ｉｓｏＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－ｉｓｏＧｌｕ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、ｉｓｏＧｌｕ－Ａｈｘ、またはｉｓｏＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘであり、Ａｈｘは、アミノヘキサン酸部分であり、ＰＥＧは、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－であり、およびＰｅｇは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍは、１、２または３であり、およびｎは、１～１００Ｋの間の整数であり、およびＺは、半減期延長部分である。一つの実施形態では、半減期延長部分は、Ｃ１０－Ｃ２１アルカノイルである。
特定の実施形態では、本発明のペプチドアナログまたは二量体は、Ｎ末端のＸ１残基にコンジュゲートされたイソ吉草酸部分を含む。特定の実施形態では、本発明のペプチドアナログまたは二量体は、Ｎ末端のＡｓｐ残基にコンジュゲートされたイソ吉草酸部分を含む。特定の実施形態では、本発明のペプチドアナログまたは二量体は、Ｎ末端のＧｌｕ残基にコンジュゲートされたイソ吉草酸部分を含む。
特定の実施形態では、本発明のペプチドアナログは、アミド化されたＣ末端残基を含む。
関連実施形態では、本発明は、本発明のヘプシジンアナログまたは二量体（または二量体の単量体サブユニット）のペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
さらなる関連実施形態では、本発明は、本発明のポリヌクレオチドを含むベクターを含む。特定の実施形態では、当該ベクターは、例えばポリヌクレオチドの発現を促進する様式で、当該ポリヌクレオチドに作動可能に連結されたプロモーターを含む発現ベクターである。
別の実施形態では、本発明は、本発明のヘプシジンアナログ、二量体、ポリヌクレオチド、またはベクター、ならびに薬学的に許容可能な担体、賦形剤、またはビヒクルを含む医薬組成物を含む。
別の実施形態では、本発明は、フェロポーチンに結合する方法、またはフェロポーチンの内部移行および分解を誘導する方法を提供するものであり、当該方法は、フェロポーチンと、本発明の少なくとも一つのヘプシジンアナログ、二量体または組成物を接触させることを含む。
さらなる実施形態では、本発明は、その必要のある対象において、鉄代謝の疾患を治療する方法を含み、当該方法は、本発明のヘプシジンアナログ、または医薬組成物の有効量を当該対象に提供することを含む。特定の実施形態では、ヘプシジンアナログまたは医薬組成物は、経口、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、気化、噴霧、舌下、口腔、非経口、直腸、膣、または局所的な投与経路によって対象に提供される。特定の実施形態では、ヘプシジンアナログまたは医薬組成物は、経口または皮下の投与経路によって対象に提供される。特定の実施形態では、鉄代謝の疾患は、鉄過剰症である。特定の実施形態では、ヘプシジンアナログまたは医薬組成物は、一日で最大もしくは約二回、一日で最大もしくは約一回、二日で最大もしくは約一回、一週で最大もしくは約一回、または一カ月で最大もしくは約一回、対象に提供される。特定の実施形態では、ヘプシジンアナログは、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、または約１ｍｇ～約５ｍｇの用量で、対象に提供される。
別の実施形態では、本発明は、本発明のヘプシジンアナログまたは二量体を、任意選択で経口または皮下で対象に送達するための本発明のヘプシジンアナログまたは医薬組成物を含むデバイスを提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、試薬、デバイスもしくは参考資料、またはそれらの組み合わせとともにパッケージされる、本発明のヘプシジンアナログまたは医薬組成物を含むキットを含む。
本発明は概して、ヘプシジンアナログペプチド、ならびにその作製方法および使用方法に関する。特定の実施形態では、ヘプシジンアナログは、一つ以上のヘプシジン活性を呈する。特定の実施形態では、本発明は、一つ以上のペプチドサブユニットを含むヘプシジンペプチドアナログに関するものであり、当該ペプチドサブユニットは、分子内結合、例えば分子内ジスルフィド結合を介して環化構造を形成する。特定の実施形態では、環化構造は、非環化ヘプシジンペプチドおよびそのアナログと比較して、効力および選択性が増加している。特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログペプチドは、経口送達されたとき、ヘプシジンまたは従来のヘプシジンアナログと比較して半減期の延長を呈する。
定義および用語体系
本明細書において別段に定義がない限り、本明細書で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有するものとする。概して、本明細書に記載される化学、分子生物学、細胞およびがんの生物学、免疫学、微生物学、薬理学、ならびにタンパク質化学および核酸化学に関連して使用される用語体系、およびそれらの技術は公知であり、当分野で一般的に使用されるものである。
本明細書で使用される場合、別段の指定が無い限り、以下の用語は、それらに属する意味を有する。
本明細書全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、または例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、指定された整数（または構成要素）または整数（構成要素）群を含むが、任意の他の整数（または構成要素）または整数（または構成要素）群を排除しないことを示唆するものと理解される。
単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈において別段であることが明白に指定されない限り、複数形を含む。
「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「以下を含むがこれらに限定されないこと」を意味するために使用される。「含むこと」および「以下を含むがこれらに限定されないこと」は、相互互換可能に使用される。
「患者」、「対象」、および「個体」という用語は相互交換可能に使用される場合があり、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語には、例えば、ヒト、霊長類、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ）、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物が含まれる。「哺乳動物」という用語は、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギ、家畜などの任意の哺乳動物種を指す。
本明細書で使用される場合、「ペプチド」という用語は、ペプチド結合によって一緒に結合される二つ以上のアミノ酸の配列を広く指す用語である。この用語は、特定の長さのアミノ酸ポリマーを暗示するものではなく、ましてやポリペプチドが組み換え技術、化学合成もしくは酵素合成を使用して作成されたか、または自然発生的であるかを示唆したり識別したりすることも意図していないことを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「ペプチドアナログ」または「ヘプシジンアナログ」という用語は、ヘプシジンまたはその機能性領域と共通する一つ以上の構造的特徴および／または機能的活性を備えるペプチド単量体およびペプチド二量体を広く指す用語である。特定の実施形態では、ペプチドアナログは、ヘプシジンと実質的なアミノ酸配列同一性を共有するペプチドを含み、例えば、ヒトヘプシジンなどの野生型ヘプシジンのアミノ酸配列と比較して、一つ以上のアミノ酸の挿入、欠失、または置換を含むペプチドを含む。特定の実施形態では、ペプチドアナログは、例えば、別の化合物へのコンジュゲートなどの一つ以上の追加の改変を含む。「ペプチドアナログ」という用語には、本発明の任意のペプチド単量体またはペプチド二量体が包含される。特定の例では、本明細書において「ペプチドアナログ」は、「ヘプシジンアナログ」、「ヘプシジンペプチドアナログ」または「ヘプシジンアナログペプチド」と代替的に呼称される場合もあり得る。
「配列同一性」、「同一性パーセント」、「相同性パーセント」、または例えば、「～に対して５０％同一である配列」などの記載は、本明細書で使用される場合、比較ウインドウ上で各ヌクレオチド基準で、または各アミノ酸基準で配列が同一である程度を指す。ゆえに「配列同一性の百分率」は、比較ウインドウ上の二つの最適アライメント配列を比較すること、同一核酸塩基（例えばＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｉ）または同一アミノ酸残基（例えば、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、ＣｙｓおよびＭｅｔ）が、両方の配列中に存在する位置の数を決定して、合致位置数を算出すること、合致位置数を、比較ウインドウ中の総位置数（すなわちウインドウサイズ）で割ること、および結果に１００を掛けて、配列同一性の百分率を算出すること、により計算され得る。
配列間の配列類似性または配列同一性の計算（当該用語は本明細書において相互交換可能に使用される）、以下のように実施され得る。二つのアミノ酸配列または二つの核酸配列の同一性のパーセントを決定するために、最適比較を目的として配列を位置合わせすることができる（例えば、最適アライメントを目的として第一および第二のアミノ酸配列または核酸配列のうちの一つまたは両方にギャップが導入されてもよく、非相同配列は、比較目的に対し、無視されてもよい）。特定の実施形態では、比較目的で位置合わせされる参照配列の長さは、参照配列の少なくとも３０％、例えば少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％の長さである。次いで対応するアミノ酸の位置またはヌクレオチドの位置にあるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第一の配列中の位置が、第二の配列中の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドにより占められているとき、当該分子は、当該位置で同一である。
二つの配列間の同一性パーセントは、当該配列によって共有される同一の位置の数の関数であり、当該二つの配列を最適に位置合わせするために導入が必要なギャップ数、および各ギャップの長さを考慮する。
配列の比較、および二つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して実施されてもよい。一部の実施形態では、二つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，（１９７０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４－４５３）のアルゴリズムを使用して、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、および１６、１４、１２、１０、８、６または４のギャップ重量、および１、２、３、４、５、または６の長さ重量を使用して決定される。さらに別の好ましい実施形態では、二つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムを使用して、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクス、および４０、５０、６０、７０、または８０のギャップ重量、および１、２、３、４、５、または６の長さ重量を使用して決定される。パラメータの別の例示的な設定としては、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ、および５のフレームシフトギャップペナルティを用いた、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２のスコアリングマトリックスが挙げられる。二つのアミノ酸配列またはヌクレオチド配列の間の同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれた、Ｅ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（１９８９，Ｃａｂｉｏｓ，４：１１－１７）のアルゴリズムを使用して、ＰＡＭ１２０重量残基表、１２のギャップ長ペナルティ、および４のギャップペナルティを使用して決定されてもよい。
本明細書に記載されるペプチド配列を「クエリ配列」として使用して、公共データベースに対して検索を実施し、例えば、他のファミリー種の特定、または関連配列の特定を行ってもよい。そのような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，（１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２１５：４０３－１０）のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施することができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実施して、本発明の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を取得してもよい。ＢＬＡＳＴタンパク質検索を、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実施して、本発明のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を取得してもよい。比較目的でのギャップ化アライメントを取得するために、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２，１９９７）に記載されるように利用してもよい。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、各プログラム（例えばＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用してもよい。
本明細書で使用される場合、「保存的置換」という用語は、一つ以上のアミノ酸が、別の生物学的に類似した残基によって置換されることを示す。例としては、例えば小アミノ酸、酸性アミノ酸、極性アミノ酸、塩基性アミノ酸、疎水性アミノ酸および芳香族アミノ酸などの類似した特性を有するアミノ酸残基の置換が挙げられる。例えば、以下の表を参照のこと。本発明の一部の実施形態では、一つ以上のＭｅｔ残基が、ノルロイシン（Ｎｌｅ）で置換される。Ｎｌｅは、Ｍｅｔの生物学的等価体であるが、Ｍｅｔとは対照的に容易には酸化されない。一部の実施形態では、一つ以上のＴｒｐ残基がＰｈｅで置換され、または一つ以上のＰｈｅ残基がＴｒｐで置換される。一方で一部の実施形態では、一つ以上のＰｒｏ残基がＮｐｃで置換され、または一つ以上のＮｐｃ残基がＰｒｏで置換される。内因性の哺乳動物ペプチドやタンパク質中には通常存在しない残基を用いた保存的置換の別の例は、例えば、オルニチン、カナバニン、アミノエチルシステイン、または別の塩基性アミノ酸を用いたＡｒｇまたはＬｙｓの保存的置換である。一部の実施形態では、別の保存的置換は、一つ以上のＰｒｏ残基と、ｂｈＰｒｏまたはＬｅｕまたはＤ－Ｎｐｃ（イソニペコチン酸）の置換である。ペプチドおよびタンパク質における表現型的にサイレントな置換に関する詳細は、例えば、Ｂｏｗｉｅ ｅｔ．ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４７，１３０６－１３１０，１９９０を参照のこと。以下のスキームにおいて、アミノ酸の保存的置換は、物理化学的な特性によってグループ分けされる：Ｉ：中性、親水性、ＩＩ：酸およびアミド、ＩＩＩ：塩基性、ＩＶ：疎水性、Ｖ：芳香族、巨大なアミノ酸。
以下のスキームにおいて、アミノ酸の保存的置換は、物理化学的な特性によってグループ分けされる：ＶＩ：中性または疎水性、ＶＩＩ：酸性、ＶＩＩＩ：塩基性、ＩＸ：極性、Ｘ：芳香族。
本明細書で使用される場合、「アミノ酸」または「任意のアミノ酸」という用語は、天然アミノ酸（例えば、ａ－アミノ酸）、非天然アミノ酸、改変アミノ酸、および天然ではないアミノ酸を含む、あらゆるアミノ酸を指す。Ｄアミノ酸およびＬアミノ酸の両方も含む。天然アミノ酸としては例えば、ペプチド鎖内に統合されて、無数のタンパク質の構成要素を形成する２３アミノ酸など、自然界に存在するアミノ酸が挙げられる。これらは主にＬ立体異性体であるが、細菌のエンベロープや一部の抗生物質ではいくつかＤ－アミノ酸が存在する。２０個の「標準」天然アミノ酸を上記の表に列挙する。「非標準」天然アミノ酸は、ピロリシン（メタン生成生物や他の真核生物に存在する）、セレノシステイン（多くの非真核生物ならびにほとんどの真核生物に存在する）、およびＮ－ホルミルメチオニン（細菌、ミトコンドリアおよび葉緑体中の開始コドンＡＵＧによりコードされる）である。「非天然」または「天然ではない」アミノ酸は、自然界には存在しないか、または化学的に合成される、非タンパク質性のアミノ酸（すなわち、天然にはコードされない、または遺伝子コードに存在しない）である。１４０を超える天然アミノ酸が知られており、数千もの組み合わせが可能である。「非天然」アミノ酸の例としては、β－アミノ酸（β３およびβ２）、ホモ－アミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、３－置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、線形コアアミノ酸、ジアミノ酸、Ｄ－アミノ酸、およびＮ－メチルアミノ酸が挙げられる。非天然アミノ酸または天然ではないアミノ酸としては、改変アミノ酸も挙げられる。「改変された」アミノ酸としては、自然界ではアミノ酸上に存在しない基、複数の基、または化学部分を含むように化学的に改変されたアミノ酸（例えば、天然アミノ酸）が挙げられる。
当業者には明白であるように、本明細書に開示されるペプチド配列は、左から右へと進行して示されており、配列の左末端は、ペプチドのＮ末端であり、配列の右末端は、ペプチドのＣ末端である。本明細書に開示される配列の中には、配列のアミノ末端（Ｎ末端）に「Ｈｙ－」部分を組み込み、および配列のカルボキシ末端（Ｃ末端）に「－ＯＨ」部分または「－ＮＨ２」部分のいずれかを組み込む配列がある。そのような場合、および別段の示唆がない限り、対象の配列のＮ末端の「Ｈｙ－」部分は、水素原子を示し、当該水素原子は、Ｎ末端に遊離一級アミノ基または遊離二級アミノ基が存在することに相当し、配列のＣ末端の「－ＯＨ」部分または「－ＮＨ２」部分は、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、当該基は、Ｃ末端にアミド（ＣＯＮＨ２）基が存在することに相当する。本発明の各配列において、Ｃ末端の「－ＯＨ」部分は、Ｃ末端の「－ＮＨ２」部分と置換されてもよく、その逆も同様である。アミノ末端またはカルボキシ末端の部分は、特にアミノ末端またはカルボキシ末端がリンカー、またはＰＥＧ部分などの別の化学部分に結合されている場合に、共有結合などの結合であり得ることがさらに理解される。
本明細書で使用される場合、「ＮＨ２」という用語は、ポリペプチドのアミノ末端に存在する遊離アミノ基を指す。本明細書で使用される場合、「ＯＨ」という用語は、ペプチドのカルボキシ末端に存在する遊離カルボキシ基を指す。さらに、本明細書で使用される場合、「Ａｃ」という用語は、ポリペプチドのＣ末端またはＮ末端のアシル化を介したアセチル保護を指す。
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」という用語は、－ＣＯ２Ｈを指す。
ほとんどの場合、本明細書で使用される天然または非天然のアミノアシル残基の名称は、“Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ α－Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，１９７４）”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１４（２），（１９７５）に記載されるように、ＩＵＰＡＣ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙおよびＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅにより提唱される命名規則に従っている。本明細書および添付の特許請求の範囲において採用されるアミノ酸およびアミノアシル残基の名称および略語が、それら提唱と異なる限りにおいて、それらは読者に対して明確にされる。本発明の記述に有用ないくつかの略語を、以下の表１Ａおよび表１Ｂで以下に定義する。
本明細書全体を通して、天然アミノ酸がそのフルネーム（例えば、アラニン、アルギニンなど）で言及されない限り、それらは、従来的な三文字または一文字の略語（例えば、アラニンについてはＡｌａまたはＡ、アルギニンについてはＡｒｇまたはＲなど）により指定される。あまり一般的でないアミノ酸、または非天然アミノ酸の場合、それらがフルネーム（例えば、サルコシン、オルニチンなど）で言及されない限り、それら残基について頻繁に採用される三文字または四文字のコードが採用される。例えば、ＳａｒまたはＳａｒｃ（サルコシン、すなわち、Ｎ－メチルグリシン）、Ａｉｂ（α－アミノイソ酪酸）、Ｄａｂａ（２，４－ジアミノブタン酸）、Ｄａｐａ（２，３－ジアミノプロパン酸）、γ－Ｇｌｕ（γ－グルタミン酸）、ｐＧｌｕ（ピログルタミン酸）、Ｇａｂａ（γ－アミノブタン酸）、β－Ｐｒｏ（ピロリジン－３－カルボン酸）、８Ａｄｏ（８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸）、Ａｂｕ（４－アミノ酪酸）、ｂｈＰｒｏ（β－ホモ－プロリン）、ｂｈＰｈｅ（β－ホモ－Ｌ－フェニルアラニン）、ｂｈＡｓｐ（β－ホモ－アスパラギン酸］）、Ｄｐａ（β，βジフェニルアラニン）、Ｉｄａ（イミノ二酢酸）、ｈＣｙｓ（ホモシステイン）、ｂｈＤｐａ（β－ホモ－β，β－ジフェニルアラニン）が挙げられる。
さらに、Ｒ１は、すべての配列において、イソ吉草酸または均等物で置換されることができる。一部の実施形態では、本発明のペプチドが、例えばイソ吉草酸、イソ酪酸、吉草酸などの酸性化合物にコンジュゲートされる場合、そのようなコンジュゲートの存在は、酸性型で言及される。したがって例えば限定されないが、イソ吉草酸のペプチドへのコンジュゲートをイソバレロイルと言及することにより示す代わりに、一部の実施形態では、本出願はそのようなコンジュゲートを、イソ吉草酸と言及する場合がある。
本明細書に提供されるヘプシジンアナログの式のそれぞれについて、結合は、「－」によって示される場合があり、または式および構成要素に基づいて暗示される場合もあることを理解されたい。例えば、「Ｂ７（Ｌ１Ｚ）」とは、Ｌ１が存在する場合にはＢ７とＬ１との間に結合を含み、Ｌ１が存在しない場合にはＢ７とＺとの間に結合を含むと理解される。同様に、「Ｂ５（Ｌ１Ｚ）」とは、Ｌ１が存在する場合にはＢ５とＬ１との間に結合を含み、Ｌ１が存在しない場合にはＢ５とＺとの間に結合を含むと理解される。さらに、Ｌ１とＺの両方が存在する場合には、Ｌ１とＺの間にも結合が存在すると理解される。したがって、例えば、Ｂ７、Ｌ１およびＪなどの特定の置換基の定義は、定義された置換基の前および／または後に「－」を含む場合がある。ただし各場合において、置換基は一重結合を介して他の置換基に結合されることを理解されたい。例えば、「Ｊ」が、Ｌｙｓ、Ｄ－Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－などとして定義される場合、Ｊは、一重結合を介してＸａａ２およびＹ１に結合すると理解される。したがって、置換基の定義に「－」が含まれる場合も、含まれない場合もあるが、いずれにしても隣接置換基に結合されていると理解されたい。
本明細書で使用される場合、「Ｌ－アミノ酸」という用語は、ペプチドの「Ｌ」異性体型を指し、逆に「Ｄ－アミノ酸」という用語は、ペプチドの「Ｄ」異性体型を指す。特定の実施形態では、本明細書に記載のアミノ酸残基は、Ｌ異性体型であるが、所望の機能性がペプチドに保持される限りにおいて、「Ｄ」異性体型中の残基を、任意のＬアミノ酸残基と置換することができる。
別段の示唆が無い限り、キラル中心を有する、対象の天然アミノ酸および非天然アミノ酸のＬ異性体型に対して言及が為される。適切な場合、アミノ酸のＤ異性体型は、従来的な三文字コードの前に「Ｄ」の接頭辞をつける従来的な様式で示される（例えば、Ｄａｓｐ、（Ｄ）ＡｓｐまたはＤ－Ａｓｐ；Ｄｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、またはＤ－Ｐｈｅ）。
本明細書で使用される場合、「Ｌｙｓの低級ホモログ」とは、リシンの構造を有するが、リシンと比較して側鎖中の炭素が一つ以上少ないアミノ酸を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｌｙｓの高級ホモログ」とは、リシンの構造を有するが、リシンと比較して側鎖中に炭素が一つ以上追加されているアミノ酸を指す。
本明細書で使用される場合、「ＤＲＰ」という用語は、ジスルフィドリッチなペプチドを指す。
本明細書で使用される場合、「二量体」という用語は、二つ以上の単量体サブユニットを含むペプチドを広く指す。特定の二量体は、二つのＤＲＰを含む。本発明の二量体は、ホモ二量体とヘテロ二量体を含む。二量体の単量体サブユニットは、そのＣ末端またはＮ末端で連結されてもよく、または内部アミノ酸残基を介して連結されてもよい。二量体の各単量体サブユニットは、同じ部位を介して連結されてもよく、または各々が異なる部位（例えば、Ｃ末端、Ｎ末端、または内側部位）を介して連結されてもよい。
「アイソスター交換（ｉｓｏｓｔｅｒｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）」または「アイソスター置換（ｉｓｏｓｔｅｒｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用され、指定のアミノ酸と類似した化学的特性および／または構造的特性を有する任意のアミノ酸または他のアナログ部分を指す。特定の実施形態において、アイソスター交換は、天然または非天然のアミノ酸との保存的置換である。
本明細書で使用される場合、「環化」という用語は、ポリペプチド分子の一つの部分が、ポリペプチド分子の別の部分に連結されて、ジスルフィド架橋または他の類似した結合を形成することによって、閉じた環を形成する反応を指す。
本明細書で使用される場合、「サブユニット」という用語は、ポリペプチド単量体のペアのうちの一つを指し、それら単量体は結合されて二量体ペプチド組成物を形成する。
本明細書で使用される場合、「リンカー部分」という用語は、二つのペプチド単量体サブユニットを連結または結合して二量体を形成させることができる化学的構造を広く指す。
本発明の文脈において、「溶媒和物」という用語は、溶質（例えば、本発明によるヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩）と溶媒との間に既定の化学量論的に形成される複合体を指す。この関連性において溶媒は、例えば、水、エタノール、または別の薬学的に許容可能な、典型的には低分子の有機物、例えば限定されないが酢酸または乳酸であってもよい。対象の溶媒が水である場合、かかる溶媒和物は通常、水和物と呼称される。
本明細書で使用される場合、「鉄代謝の疾患」には、異常な鉄代謝が直接疾患の原因となる疾患、または鉄の血中レベルが調節不全であるために生じる疾患、または鉄の調節不全が別の疾患の結果である疾患、または鉄レベルの調節によって治療され得る疾患が含まれる。より具体的には、本開示による鉄代謝の疾患としては、鉄過剰症、鉄欠乏症、鉄の生体分布の障害、鉄代謝の他の障害、および鉄代謝に関連する可能性がある他の障害などが挙げられる。鉄代謝の疾患としては、ヘモクロマトーシス、ＨＦＥ変異型ヘモクロマトーシス、フェロポーチン変異型ヘモクロマトーシス、トランスフェリン受容体２変異型ヘモクロマトーシス、ヘモジュベリン変異型ヘモクロマトーシス、ヘプシジン変異型ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠損症、輸液性鉄過剰症、サラセミア、中間型サラセミア、アルファサラセミア、鉄芽球性貧血、ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症、アフリカ型鉄過剰症、高フェリチン血症、セルロプラスミン欠損症、無トランスフェリン血症、先天性赤血球形成異常性貧血、低色素性小赤血球性貧血、鎌状赤血球症、真性多血症（原発性および続発性）、続発性赤血球増加症、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎移植後、Ｃｈｕｖａｓｈ、ＨＩＦおよびＰＨＤ変異、ならびに特発性骨髄異形成、ピルビン酸キナーゼ欠損症、肥満の鉄欠乏症、他の貧血、ヘプシジンを過剰産生するもしくは過剰産生を誘導する良性腫瘍または悪性腫瘍、ヘプシジン過剰状態、フリードライヒ失調症、グレイシル症候群、ハラーフォルデン－シュパッツ病、ウイルソン病、肺ヘモジデローシス、肝細胞がん腫、がん、肝炎、肝硬変、異食症、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病が挙げられる。
一部の実施形態では、疾患および障害は、例えば鉄ヘモクロマトーシス、ＨＦＥ変異型ヘモクロマトーシス、フェロポーチン変異型ヘモクロマトーシス、トランスフェリン受容体２変異型ヘモクロマトーシス、ヘモジュベリン変異型ヘモクロマトーシス、ヘプシジン変異型ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠損症、輸液性鉄過剰症、サラセミア、中間型サラセミア、アルファサラセミア、鎌状赤血球症、骨髄異形成、鉄芽球性感染症、糖尿病性網膜症、およびピルビン酸キナーゼ欠損症など、鉄過剰性疾患に関連する。
一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、通常では鉄に関連すると特定されない疾患および障害を治療するために使用される。例えば、ヘプシジンはマウスの膵臓で高度に発現されていることから、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、インスリン抵抗性、耐糖能低下、および他の障害が、根底にある鉄代謝性障害の治療によって改善され得ることが示唆される。Ｉｌｙｉｎ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．（２００３）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．５４２ ２２－２６を参照のこと。当該文献は、参照により本明細書に組み込まれる。そのため本発明のペプチドは、これらの疾患および状態を治療するために使用され得る。当業者は、当分野に公知の方法を使用して、本発明によるペプチドを用いて所与の疾患を治療することができるかどうかを容易に判定することができ、そのような方法としては、ＷＯ ２００４０９２４０５のアッセイが挙げられる。当該特許出願は参照により本明細書に組み込まれ、当該アッセイは、ヘプシジン、ヘモジュベリンまたは鉄のレベルと発現をモニタリングするものであり、例えば米国特許第７，５３４，７６４号に記載されるアッセイなどが当分野において公知である。当該特許は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の特定の実施形態では、鉄代謝の疾患は、鉄過剰症であり、当該疾患には、遺伝性ヘモクロマトーシス、鉄過剰貧血、アルコール性肝疾患、および慢性Ｃ型肝炎が含まれる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、水もしくは油に可溶性である、または分散性であり、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応を伴わずに疾患の治療に適しており、合理的な利益／リスク比に見合ったものであり、ならびにその使用目的に対して有効である、本発明のペプチドもしくは化合物の塩または両性イオン型を表す。塩は、化合物の最終単離および精製中に調製することができ、またはアミノ基を適切な酸と反応させることによって別々に調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロプリオン酸塩（３－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また本発明化合物中のアミノ基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物ならびにヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリル（ｓｔｅｒｙｌ）の塩化物、臭化物ならびにヨウ化物；ならびにベンジルおよびフェネチルの臭化物で四級化されてもよい。治療的に許容可能な付加塩を形成するために採用され得る酸の例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびに例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。薬学的に許容可能な塩は、好適には酸付加塩および塩基性塩の中から選択された塩であり得る。酸付加塩の例としては、塩化物塩、クエン酸塩、および酢酸塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、カチオンが、例えばナトリウムイオンまたはカリウムイオンなどのアルカリ金属カチオン、例えばカルシウムまたはマグネシウムイオンなどのアルカリ土類金属カチオン、ならびに例えばＮ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）＋タイプのイオンなどの置換アンモニウムイオンから選択される塩が挙げられ、この場合においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、典型的には水素、任意で置換されるＣ１－６－アルキル、または任意で置換されるＣ２－６－アルケニルを示す。関連するＣ１－６－アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、１－プロピル基、および２－プロピル基が挙げられる。関連する可能性のあるＣ２－６－アルケニル基の例としては、エテニル、１－プロペニル、および２－プロペニルが挙げられる。薬学的に許容可能な塩の他の例は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ （Ｅｄ．），Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ，１９８５ （およびその最新版）、“Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊａｍｅｓ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ （Ｅｄ．），Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＵＳＡ （Ｉｎｃ．），ＮＹ，ＵＳＡ，２００７、およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：２（１９７７）に記載されている。また、適切な塩に関する概要はＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照のこと。他の適切な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。代表的な例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩が形成されてもよく、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Ｎ（アルファ）メチル化」という用語は、アミノ酸のアルファアミンのメチル化を記述するものであり、一般的にはＮ－メチル化とも称される。
本明細書で使用される場合、「ｓｙｍメチル化」または「Ａｒｇ－Ｍｅ－ｓｙｍ」という用語は、アルギニンのグアニジン基の二つの窒素の対称性メチル化を記述する用語である。さらに「ａｓｙｍメチル化」または「Ａｒｇ－Ｍｅ－ａｓｙｍ」という用語は、アルギニンのグアニジン基の一つの窒素のメチル化を記述する用語である。
本明細書において使用される場合、「アシル化有機化合物」という用語は、Ｃ末端二量体を形成する前にアミノ酸サブユニットのＮ末端をアシル化するために使用されるカルボン酸官能基を有する様々な化合物を指す。アシル化有機化合物の非限定的な例としては、シクロプロピル酢酸、４－フルオロ安息香酸、４－フルオロフェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、シクロペンタンカルボン酸、３，３，３－トリフルオロプロペオン酸、３－フルオロメチル酪酸、テトラヘドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸が挙げられる。
「アルキル」という用語には、１～２４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖、非環式または環式の飽和脂肪族炭化水素が含まれる。代表的な飽和直鎖アルキルとしては限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられ、飽和分岐鎖アルキルとしては限定されないが、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとしては限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ、不飽和環状アルキルとしては限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、本発明のペプチドアゴニストの「治療有効量」は、限定されないが、本明細書に記載の疾患および障害（例えば、鉄代謝の疾患）のいずれかをはじめとするヘプシジン関連疾患を治療するために充分な量のペプチドアゴニストを記述することが意図される。特定の実施形態では、治療有効量は、任意の医療的処置に適用可能な望ましい利益／リスクの比率を達成する。
ヘプシジンのペプチドアナログ
本発明は、ヘプシジンのペプチドアナログを提供し、当該アナログは、単量体または二量体であってもよい（集合的に「ヘプシジンアナログ」）。
一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、フェロポーチン、例えばヒトフェロポーチンに結合する。特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヒトフェロポーチンに特異的に結合する。本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」とは、サンプル中の他の物質よりも所与のリガンドと特異的結合物質が優先的に相互作用することを指す。例えば、所与のリガンドに特異的に結合する特異的結合物質は、適切な条件下で、サンプル中の他の構成要素との任意の非特異的相互作用を超えて観測される量または程度に、所与のリガンドに結合する。適切な条件は、所与の特異的結合物質と所与のリガンドとの間の相互作用が可能になる条件である。これらの条件には、ｐＨ、温度、濃度、溶媒、インキュベーション時間などが含まれ、所与の特異的結合物質とリガンドのペアによって異なっている場合もあるが、当業者により容易に決定可能である。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物（例えば、本明細書に提供されるヘプシジン参照化合物のうちのいずれか一つ）よりも高い特異性でフェロポーチンに結合する。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物（例えば、本明細書に提供されるヘプシジン参照化合物のいずれか一つ）よりも少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、７００％、１０００％、または１０，０００％高いフェロポーチン特異性を呈する。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物（例えば、本明細書に提供されるヘプシジン参照化合物のいずれか一つ）よりも少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍、２０倍、５０倍、もしくは１００倍高いフェロポーチン特異性を呈する。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン活性を呈する。一部の実施形態では、活性は、インビトロ活性またはインビボ活性であり、例えば本明細書に記載されるインビトロ活性またはインビボ活性である。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物（例えば、本明細書に提供されるヘプシジン参照化合物のいずれか一つ）によって呈される活性の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超を呈する。
一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物によって呈されるフェロポーチン結合能力の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超を呈する。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物と比較して、フェロポーチン（例えば、ヒトフェロポーチン）に対する結合に関し、低いＥＣ５０またはＩＣ５０（すなわち、高い結合アフィニティ）を有する。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、フェロポーチン競合結合アッセイにおいて、ヘプシジン参照化合物よりも少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、７００％、または１０００％低いＥＣ５０またはＩＣ５０を有する。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物と比較して、ヘプシジン活性の増加を呈する。一部の実施形態では、活性は、インビトロ活性またはインビボ活性であり、例えば本明細書に記載されるインビトロ活性またはインビボ活性である。特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物よりも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、または２００倍高いヘプシジン活性を呈する。特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物よりも少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超、１００％超、２００％超、３００％超、４００％超、５００％超、７００％超、または１０００％超高い活性を呈する。
一部の実施形態では、本発明のペプチドアナログは、ヒトフェロポーチンタンパク質の分解誘導に関し、ヘプシジン参照化合物の活性の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超、１００％超、２００％超、３００％超、４００％超、５００％超、７００％超、または１０００％超高いインビトロ活性を呈し、この場合において当該活性は、本明細書に記載される方法に従って測定される。
一部の実施形態では、本発明のペプチドまたはペプチド二量体は、遊離血漿鉄の低下の誘導に関し、ヘプシジン参照化合物の活性の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超、１００％超、２００％超、３００％超、４００％超、５００％超、７００％超、または１０００％超高いインビボ活性を呈し、この場合において当該活性は、本明細書に記載される方法に従って測定される。
一部の実施形態では、活性は、インビトロ活性またはインビボ活性であり、例えば本明細書に記載されるインビトロ活性またはインビボ活性である。特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物よりも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０もしくは２００倍高い、または少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％ 、７００％もしくは１０００％高い活性を呈し、この場合において活性は、例えば本明細書の実施例に従い測定されたときにフェロポーチン分解を誘導するインビトロ活性であるか、または活性は、例えば本明細書の実施例に従い測定されたときに遊離血漿鉄を低下させるインビボ活性である。
一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、生物活性ヒト２５アミノ酸型であるＨｅｐ２５のヘプシジン活性を模倣し、本明細書において、「ミニ－ヘプシジン」と呼称される。本明細書で使用される場合、特定の実施形態では、「ヘプシジン活性」を有する化合物（例えば、ヘプシジンアナログ）とは、当該化合物が、対象に投与された（例えば、非経口注射または経口投与）ときに、用量依存性に、および時間依存性に、対象（例えば、マウスまたはヒト）において血漿鉄濃度を低下させる能力を有することを意味する。例えば、Ｒｉｖｅｒａ ｅｔ ａｌ．（２００５），Ｂｌｏｏｄ １０６：２１９６－９を参照のこと。一部の実施形態では、本発明のペプチドは、対象において血漿鉄濃度を、少なくとも約１．２、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍、または少なくとも約５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または約９９％低下させる。
一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、インビトロ活性を有しており、Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０７：３２８－３３において教示されるように、フェロポーチン発現細胞株において、フェロポーチンの内部移行および分解をもたらす能力により分析される。一部の実施形態では、Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０７：３２８－３３により提示されるように、緑色蛍光タンパク質に融合されたフェロポーチンを提示するように操作された細胞の用量依存性の蛍光消失によってインビトロ活性は測定される。細胞分注物を、段階的な濃度のＨｅｐ２５の参照調製物またはミニ－ヘプシジンとともに２４時間インキュベートする。本明細書に提供されるように、ＥＣ５０値は、参照化合物によって生じる蛍光の最大値の５０％が消失する所与の化合物（例えば、本発明のヘプシジンアナログペプチドまたはペプチド二量体）の濃度として提供される。当該アッセイにおけるＨｅｐ２５調製物のＥＣ５０は、５～１５ｎＭの範囲であり、特定の実施形態では、本発明の好ましいヘプシジンアナログは、インビトロ活性分析において約１，０００ｎＭ以下のＥＣ５０値を有する。特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、インビトロ活性分析（Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０７：３２８－３３または本明細書の実施例に記載される）において、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００または５００ｎＭのおよそいずれか一つより小さいＥＣ５０を有する。一部の実施形態では、ヘプシジンアナログまたはバイオ医薬組成物（例えば、本明細書に記載の医薬組成物のいずれか一つ）は、約１ｎＭ以下のＥＣ５０値またはＩＣ５０値を有する。
本発明によるヘプシジンアナログのヘプシジン活性およびインビトロを活性を計算するための当分野において公知の他の方法を使用してもよい。例えば、特定の実施形態では、ヘプシジンアナログまたは参照ペプチドのインビトロ活性は、細胞フェロポーチンを内部移行させる能力によって測定され、当該能力は、フェロポーチンの細胞外エピトープを認識する抗体を使用した免疫組織化学法またはフローサイトメトリーによって判定される。あるいは特定の実施系チアでは、ヘプシジンアナログまたは参照ペプチドのインビトロ活性は、Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０７：３２８－３３に記載されるように、放射性同位体または安定同位体を予め搭載したフェロポーチン発現細胞からの鉄の流出を用量依存性に阻害する能力によって判定される。
一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物と比較して、安定性の増加（例えば、半減期、タンパク質分解速度によって測定される）を呈する。特定の実施形態において、本発明のヘプシジンアナログの安定性は、ヘプシジン参照化合物よりも少なくとも約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、または２００倍高く、または少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、または５００％高く増加している。一部の実施形態では、安定性は、本明細書に記載される安定性である。一部の実施形態では、安定性は、血漿安定性であり、例えば、本明細書に記載される方法に従って任意で測定される安定性である。一部の実施形態では、安定性は、経口送達されたときの安定性である。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物よりも長い半減期を呈する。特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、所与の条件設定（例えば、温度、ｐＨ）下で、少なくとも約５分、少なくとも約１０分、少なくとも約２０分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約４日、少なくとも約７日、少なくとも約１０日、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月以上、またはそれらの間の任意の半減期もしくは範囲、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約４日、約７日、約１０日、約２週間、約３週間、約１カ月、約２カ月、約３カ月以上、またはそれらの間の任意の半減期もしくは範囲の半減期を有する。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログの半減期は、一つ以上の親油性置換基または半減期延長部分、例えば、本明細書に開示される親油性置換基または半減期延長部分のいずれかにコンジュゲートされることによって、延長される。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログの半減期は、一つ以上のポリマー部分、例えば、本明細書に開示されるポリマー部分または半減期延長部分のいずれかにコンジュゲートされることによって、延長される。特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、所与の条件設定下で、上述の半減期を有し、この場合において温度は、約２５℃、約４℃、または約３７℃であり、ｐＨは、生理学的ｐＨ、または約７．４のｐＨである。
特定の実施形態では、コンジュゲートされた半減期延長部分を含む本発明のヘプシジンアナログは、当該コンジュゲートされた半減期延長部分が無い同アナログと比較して、経口投与、静脈内投与、または皮下投与された後の血清半減期が増加する。特定の実施形態では、経口投与、静脈内投与、または皮下投与のいずれかの後の本発明のヘプシジンアナログの血清半減期は、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３０時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、または少なくとも１６８時間である。特定の実施形態では、当該血清半減期は、１２～１６８時間、２４～１６８時間、３６～１６８時間、または４８～１６８時間である。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログ、例えば、コンジュゲートされた半減期延長部分を含むヘプシジンアナログは、対象への経口投与、静脈内投与、または皮下投与の後、血清鉄濃度を低下させる。特定の実施形態では、対象の血清鉄濃度は、対象にヘプシジンアナログを投与しなかった場合の血清鉄濃度の１０％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、または９０％未満まで低下する。特定の実施形態では、血清鉄濃度の低下は、対象への投与後、少なくとも１時間、少なくとも４時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、または少なくとも７２時間、維持される。特定の実施形態では、血清鉄濃度の低下は、１２～１６８時間、２４～１６８時間、３６～１６８時間、または４８～１６８時間、維持される。一つの実施形態では、対象の血清鉄濃度は、対象への例えば静脈内投与、経口投与または皮下投与などの投与の後、約４時間または約１０時間で、２０％未満に低下する。一つの実施形態では、対象の血清鉄濃度は、例えば静脈内投与、経口投与または皮下投与などの投与の後、約２４時間～約３０時間、５０％未満または６０％未満に低下する。
一部の実施形態では、半減期は、当分野に公知の任意の適切な方法を使用してインビトロで測定される。例えば一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログの安定性は、３７℃で予め温められたヒト血清（Ｓｉｇｍａ社）とヘプシジンアナログとをインキュベートすることにより決定される。典型的には最大２４時間まで様々な時点でサンプル採取され、サンプルの安定性は、血清タンパク質からヘプシジンアナログを分離させ、次いでＬＣ－ＭＳを使用して対象のヘプシジンアナログの存在を分析することにより分析される。
一部の実施形態では、ヘプシジンアナログの安定性は、当分野に公知の任意の適切な方法を使用してインビボで測定される。例えば一部の実施形態では、ヘプシジンアナログの安定性は、例えばヒトまたは任意の哺乳動物（例えば、マウス）などの対象にペプチドまたはペプチド二量体を投与して、次いで典型的には最大２４時間まで様々な時点で採血により対象からサンプルを採取することによりインビボで決定される。次いで半減期を測定するインビトロの方法に関して上述されるようにサンプルが分析される。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログのインビボ安定性は、本明細書の実施例に開示される方法により決定される。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載のヘプシジンアナログを提供するものであり、当該ヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物と比較して、溶解性の改善または凝集特性の改善を呈する。溶解性は、当分野で公知の任意の適切な方法によって決定され得る。一部の実施形態では、溶解性を決定するための当分野に公知の適切な方法としては、様々な緩衝液（酢酸塩ｐＨ４．０、酢酸塩ｐＨ５．０、Ｐｈｏｓ／クエン酸ｐＨ５．０、Ｐｈｏｓクエン酸塩ｐＨ６．０、Ｐｈｏｓ ｐＨ６．０、Ｐｈｏｓ ｐＨ７．０、Ｐｈｏｓ ｐＨ７．５、強ＰＢＳ ｐＨ７．５、Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、グリシンｐＨ９．０、水、酢酸（ｐＨ５．０、および当分野に公知の他の緩衝液）中でペプチド（例えば、本発明のヘプシジンアナログ）をインキュベートすること、および標準的な方法を使用して凝集または溶解性を検査すること、が挙げられる。これらの方法としては限定されないが、例えば表面疎水性を測定し、凝集または細動を検出するための沈殿目視、動的光散乱、円偏光二色性、および蛍光色素が挙げられる。一部の実施形態では、溶解性の改善とは、ペプチド（例えば、本発明のヘプシジンアナログ）が、ヘプシジン参照化合物よりも所与の液体中により多く溶解することを意味する。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるヘプシジンアナログを提供するものであり、当該ヘプシジンアナログは、例えば水、または当分野に公知もしくは本明細書に開示される緩衝液などの特定の溶液または緩衝液中で、ヘプシジン参照化合物よりも少なくとも約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０もしくは２００倍高く、または少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％もしくは５００％高く増加した溶解性を呈する。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるヘプシジンアナログを提供するものであり、当該ヘプシジンアナログは、凝集の減少を呈し、当該溶液中のペプチドの凝集は、例えば水、または当分野に公知もしくは本明細書に開示される緩衝液などの特定の溶液または緩衝液中で、ヘプシジン参照化合物よりも少なくとも約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０もしくは２００倍低い、または少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％もしくは５００％低い。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるヘプシジンアナログを提供するものであり、当該ヘプシジンアナログは、ヘプシジン参照化合物よりも例えば約１０％高いもしくは低い、約２０％高いもしくは低い、約３０％高いもしくは低い、約４０％高いもしくは低い、または約５０％高いもしくは低い分解の低下（すなわち、分解安定性が高い）を呈する。一部の実施形態では、分解安定性は、当分野で公知の任意の適切な方法によって決定される。一部の実施形態では、分解安定性を決定するための当分野で公知の適切な方法としては、Ｈａｗｅ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，ＶＯＬ．１０１，ＮＯ．３，２０１２，ｐ８９５－９１３が挙げられ、当該文献はその全体で本明細書に組み込まれる。当該方法は、一部の実施形態において、保存可能期間が長い有力な配列を選択するために使用される。
一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、合成的に製造される。他の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、組み換え製造される。
本発明の様々なヘプシジンアナログの単量体ペプチドおよび二量体ペプチドは、天然アミノ酸のみから構築されてもよい。あるいは、これらのヘプシジンアナログは、限定されないが改変アミノ酸を含む非天然アミノ酸または天然ではないアミノ酸を含んでもよい。特定の実施形態では、改変アミノ酸としては、自然界ではアミノ酸上に存在しない基、複数の基、または化学部分を当該アミノ酸上に含むように化学的に改変された天然アミノ酸が挙げられる。本発明のヘプシジンアナログは、Ｄ－アミノ酸を追加的に含んでもよい。さらに、本発明のヘプシジンアナログペプチド単量体および二量体は、アミノ酸アナログを含んでもよい。特定の実施形態では、本発明のペプチドアナログは、本明細書に記載のもののいずれかを含み、当該ペプチドアナログの一つ以上の天然アミノ酸残基は、非天然アミノ酸または天然ではないアミノ酸、またはＤ－アミノ酸で置換される。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、一つ以上の改変アミノ酸または非天然アミノ酸を含む。例えば特定の実施形態では、ヘプシジンアナログは、Ｄａｂａ、Ｄａｐａ、Ｐｅｎ、Ｓａｒ、Ｃｉｔ、Ｐｂａ、Ｃａｖ、ＨＬｅｕ、２－Ｎａｌ、１－Ｎａｌ、ｄ－１－Ｎａｌ、ｄ－２－Ｎａｌ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（４－ＯＭｅ）、Ｔｙｒ（４－ＯＭｅ）、βｈＴｒｐ、βｈＰｈｅ、Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）、２－２－インダン、１－１－インダン、シクロブチル、βｈＰｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｇｌａ、Ｐｈｅ（４－ＮＨ２）、ｈＰｈｅ、１－Ｎａｌ、Ｎｌｅ、３－３－ｄｉＰｈｅ、シクロブチル－Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｂｉｐ、β－Ｇｌｕ、Ｐｈｅ（４－Ｇｕａｎ）、ホモアミノ酸、Ｄ－アミノ酸、および様々なＮ－メチル化アミノ酸のうちの一つ以上を含む。当業者であれば、同様の望ましい結果を達成するために、改変アミノ酸または非天然アミノ酸と、天然アミノ酸の他の改変アミノ酸または非天然アミノ酸および様々な他の置換を行ってもよいこと、および当該置換は、本発明の教示および主旨の範囲内であることを認識するであろう。
本発明は、遊離形態または塩形態の本明細書に記載のヘプシジンアナログのいずれかを含む。
本明細書に記載の化合物は、本明細書に提示される様々な式および構造に列挙されるものと同一であるが、一つ以上の原子が通常自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実の点で異なる、同位体標識化合物を含む。本発明化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどが挙げられる。例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた、本明細書に記載される特定の同位体標識化合物は、薬剤組織分布アッセイおよび／または基質組織分布アッセイに有用である。さらに例えば重水素、すなわち２Ｈなどの同位体を用いて置換を行うことによって、代謝安定性の高さから得られる特定の治療上の有益性、例えばインビボ半減期の延長または必要用量の低下が得られる。特定の実施形態では、化合物は重水素で同位体置換される。さらに特定の実施形態では、最も不安定な水素が、重水素で置換される。
本発明のヘプシジンアナログは、本明細書に記載される特定のリンカー部分のいずれかを含む、リンカー部分に連結された本明細書に記載のペプチド単量体または二量体のいずれかを含む。
本発明のヘプシジンアナログは、限定されないが、表２および表３に示されるアミノ酸配列のいずれかを含む、本明細書に記載されるヘプシジンアナログペプチド配列（例えば、本明細書に開示されるペプチドのいずれか一つ）に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列の同一性を有するペプチド単量体サブユニットを含む、例えば単量体または二量体のペプチドを含む。
特定の実施形態では、本発明のペプチドアナログ、または本発明の二量体ペプチドアナログの単量体サブユニットは、７～３５アミノ酸残基、８～３５アミノ酸残基、９～３５アミノ酸残基、１０～３５アミノ酸残基、７～２５アミノ酸残基、８～２５アミノ酸残基、９～２５アミノ酸残基、１０～２５アミノ酸残基、７～１８アミノ酸残基、８～１８アミノ酸残基、９～１８アミノ酸残基、または１０～１８アミノ酸残基、および任意選択的に例えば半減期延長部分、ＰＥＧまたはリンカー部分などのコンジュゲート化学部分など、一つ以上の追加的な非アミノ酸部分を含み、またはこれらからなる。特定の実施形態では、ヘプシジンアナログの単量体サブユニットは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５アミノ酸残基を含み、またはこれらからなる。特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログの単量体サブユニットは、１０～１８個のアミノ酸残基、および任意選択的に例えばＰＥＧまたはリンカー部分などのコンジュゲート化学部分などの一つ以上の追加的な非アミノ酸部分を含むか、またはこれらからなる。様々な実施形態では、単量体サブユニットは、７～３５アミノ酸残基、９～１８アミノ酸残基、または１０～１８アミノ酸残基を含むか、またはこれらからなる。本明細書に記載される様々な式のいずれかの特定の実施形態では、Ｘは、７～３５アミノ酸残基、８～３５アミノ酸残基、９～３５アミノ酸残基、１０～３５アミノ酸残基、７～２５アミノ酸残基、８～２５アミノ酸残基、９～２５アミノ酸残基、１０～２５アミノ酸残基、７～１８アミノ酸残基、８～１８アミノ酸残基、９～１８アミノ酸残基、または１０～１８個のアミノ酸残基を含むか、またはこれらからなる。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログまたは二量体は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３０３５２またはＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３８３７０に記載される化合物をいずれも含まない。
ペプチドヘプシジンアナログ
特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、単一のペプチドサブユニットを含み、当該サブユニットは任意選択的に酸部分にコンジュゲートされる。特定の実施形態では、酸部分は、直接的に、またはリンカーを介してコンジュゲートされる。
一つの態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ１－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （Ｉａ）
のペプチドを含むヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１２アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ２０アルカノイル、またはＣ１－Ｃ２０シクロアルカノイルであり、
Ｒ２は、ＮＨ２、置換アミノ、ＯＨ、または置換ヒドロキシであり、
Ｘ１は、存在しないか、またはＡｓｐ、ｉｓｏＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｕ、ｂｈＧｌｕ、ｂＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｇｌａ、Ｇｌｐ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｔｅｔ１もしくはＴｅｔ２、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ２は、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、またはＳｅｒであり、
Ｘ３は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、または置換Ｈｉｓであり、
Ｘ４は、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｄｐａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、または２Ｐａｌであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、Ｄ－ＮＰＣ、Ｇａｂａ、２－ピロリジンプロパン酸（Ｐｐａ）、２－ピロリジンブタン酸（Ｐｂａ）、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ６は、存在しないか、またはＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、ｈＣｙｓもしくはＰｅｎ以外の任意のアミノ酸であり、
Ｘ７は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ８は、存在しないか、またはＡｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、置換（Ｄ）Ｌｙｓ、ａＭｅＬｙｓもしくは１２３トリアゾールであり、
Ｘ９は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ１０は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ１１は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｐｒｏ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓもしくは（Ｄ）Ｌｙｓであり、
および
Ｘ１２～Ｘ１４の各々は、存在しないか、または独立して任意のアミノ酸であるが、
ただし、以下を条件とする：
ｉ）ペプチドは、任意のアミノ酸でさらにコンジュゲートされてもよく、
ｉｉ）ペプチドのアミノ酸のいずれかは、当該アミノ酸の対応する（Ｄ）－アミノ酸であってもよく、またはＮ－置換されてもよく、および
ｉｉｉ）ペプチドは、線形ペプチドであるか、または環化ラクタムであり、ならびに
式中、Ｄａｐａは、ジアミノプロパン酸であり、ＤｐａまたはＤＩＰは、３，３－ジフェニルアラニンまたはｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅは、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐは、ビフェニルアラニンであり、ｂｈＰｒｏは、ｂ－ホモプロリンであり、Ｔｉｃは、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、ＮＰＣは、Ｌ－ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐは、ｂ－ホモトリプトファンであり、１－Ｎａｌは、１－ナフチルアラニンであり、２－Ｎａｌは、２－ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎは、オリニチン（ｏｒｉｎｉｔｈｉｎｅ）であり、Ｎｌｅｕは、ノルロイシンであり、２Ｐａｌは、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｐａは、２－（Ｒ）－ピロリジンプロパン酸であり、Ｐｂａは、２－（Ｒ）－ピロリジンブタン酸であり、置換Ｐｈｅは、フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮまたはグアニジンで置換されるフェニルアラニンであり、置換ｂｈＰｈｅは、フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮまたはグアニジンで置換されるｂ－ホモフェニルアラニンであり、置換Ｔｒｐは、Ｎ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨもしくはｔ－Ｂｕで置換されるトリプトファンであり、
置換ｂｈＴｒｐは、Ｎ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモトリプトファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨもしくはｔ－Ｂｕで置換されるｂ－ホモトリプトファンであり、Ｔｅｔ１は、（Ｓ）－（２－アミノ）－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸であり、およびＴｅｔ２は、（Ｓ）－（２－アミノ）－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ブタン酸であり、
１２３トリアゾールは、
Figure 2023536463000017
 であり、ならびに
Ｄａｂは、
Figure 2023536463000018
 である。
一つの態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ１－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（Ｉｂ）
のペプチドを含むヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１２アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ２０アルカノイル、またはＣ１－Ｃ２０シクロアルカノイルであり、
Ｒ２は、－ＮＨ２または－ＯＨであり、
Ｘ１は、存在しないか、またはＡｓｐ、ｉｓｏＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｕ、ｂｈＧｌｕ，ｂＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｇｌａ、Ｇｌｐ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｔｅｔ１もしくはＴｅｔ２であり、
Ｘ２は、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、またはＳｅｒであり、
Ｘ３は、Ａｌａ、Ｈｉｓ、または置換Ｈｉｓであり、
Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ｄｐａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、または２Ｐａｌであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、Ｄ－ＮＰＣ、Ｇａｂａ、２－ピロリジンプロパン酸（Ｐｐａ）、または２－ピロリジンブタン酸（Ｐｂａ）であり、
Ｘ６は、存在しないか、またはＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、ｈＣｙｓもしくはＰｅｎ以外の任意のアミノ酸であり、
Ｘ７は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ８は、存在しないか、またはＡｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、置換（Ｄ）Ｌｙｓ、もしくはａＭｅＬｙｓであり、
Ｘ９は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ１０は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ１１は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｐｒｏ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓもしくは（Ｄ）Ｌｙｓであり、
および
Ｘ１２～Ｘ１４の各々は、存在しないか、または独立して任意のアミノ酸であるが、
ただし、以下を条件とする：
ｉ）当該ペプチドがジスルフィドまたはチオエーテル結合からなるものではなく、ｉｉ）当該ペプチドは、任意のアミノ酸でさらにコンジュゲートされていてもよく、ｉｉｉ）当該ペプチドのアミノ酸のいずれかが、当該アミノ酸の対応する（Ｄ）－アミノ酸であってもよく、またはさらにＮ－置換されていてもよく、
Ｄａｐａは、ジアミノプロパン酸であり、ＤｐａまたはＤＩＰは、３，３－ジフェニルアラニンまたはｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅは、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐは、ビフェニルアラニンであり、ｂｈＰｒｏは、ｂ－ホモプロリンであり、Ｔｉｃは、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、ＮＰＣは、Ｌ－ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐは、ｂ－ホモトリプトファンであり、１－Ｎａｌは、１－ナフチルアラニンであり、２－Ｎａｌは、２－ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎは、オリニチン（ｏｒｉｎｉｔｈｉｎｅ）であり、Ｎｌｅｕは、ノルロイシンであり、２Ｐａｌは、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｂａは、２－（Ｒ）－ピロリジンブタン酸であり、置換Ｐｈｅは、フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮまたはグアニジンで置換されるフェニルアラニンであり、置換ｂｈＰｈｅは、フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮまたはグアニジンで置換されるｂ－ホモフェニルアラニンであり、置換Ｔｒｐは、Ｎ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨもしくはｔ－Ｂｕで置換されるトリプトファンであり、置換ｂｈＴｒｐは、Ｎ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモトリプトファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨもしくはｔ－Ｂｕで置換されるｂ－ホモトリプトファンであり、Ｔｅｔ１は、（Ｓ）－（２－アミノ）－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸であり、およびＴｅｔ２は、（Ｓ）－（２－アミノ）－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ブタン酸である。
本発明のヘプシジンアナログのいずれかの特定の実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、Ｌｙｓ、またはＬ１Ｚで置換される（Ｄ）Ｌｙｓであり、式中、Ｌ１は、存在しない、Ｄａｐａ、Ｄ－ＤａｐａまたはｉｓｏＧｌｕ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、ｉｓｏＧｌｕ－ＰＥＧ、ＰＥＧ－ｉｓｏＧｌｕ、ＰＥＧ－Ａｈｘ、ｉｓｏＧｌｕ－Ａｈｘ、またはｉｓｏＧｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘであり、Ａｈｘは、アミノヘキサン酸部分であり、ＰＥＧは、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－であり、およびＰｅｇは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍは、１、２または３であり、およびｎは、１～１００Ｋの間の整数であり、およびＺは、半減期延長部分である。一つの実施形態では、半減期延長部分は、Ｃ１０－Ｃ２１アルカノイルである。
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のものを含むがこれに限定されないペプチドのいずれかの一つの実施形態では、
Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ｔｅｔ１、またはＴｅｔ２であり、
Ｘ２は、ＴｈｒまたはＳｅｒであり、
Ｘ３は、Ｈｉｓまたは置換Ｈｉｓであり、
Ｘ７は、存在しない、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓまたは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ８は、存在しないか、またはＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、置換（Ｄ）Ｌｙｓ、もしくはａＭｅＬｙｓであり、
Ｘ９は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ１０は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、および
Ｘ１１は、存在しないか、またはＰｒｏ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓもしくは（Ｄ）Ｌｙｓである。
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のものを含むがこれに限定されないペプチドのいずれかの一つの実施形態では、
Ｘ１は、Ｇｌｕ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、ＬｙｓまたはＴｅｔ１であり、
Ｘ２は、Ｔｈｒであり、
Ｘ３は、Ｈｉｓまたは１ＭｅＨｉｓであり、
Ｘ４は、Ｄｐａであり、
Ｘ５は、Ｐｒｏであり、
Ｘ６は、存在しない、Ａｌａ、Ｇｌｕ、または置換Ｌｙｓであり；
Ｘ７は、存在しないか、またはＩｌｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
Ｘ８は、存在しないか、またはＩｌｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、１２３トリアゾール、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、置換（Ｄ）Ｌｙｓ、もしくはａＭｅＬｙｓであり、
Ｘ９は、存在しないか、またはｂｈＰｈｅであり、
Ｘ１０は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、および
Ｘ１１は、存在しないか、またはＰｒｏ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓもしくは（Ｄ）Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ１は、Ｇｌｕである。
一つの実施形態では、Ｘ２は、Ｔｈｒである。
一つの実施形態では、Ｘ４は、Ｄｐａである。
一つの実施形態では、Ｘ５は、Ｐｒｏである。
一つの実施形態では、ペプチドは式ＩＩ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘ３－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＩＩ）
に従い、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ３、Ｘ６～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りである。
一つの実施形態では、Ｘ９は、存在しない、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ９は、存在しない。
一つの実施形態では、Ｘ９は、ｂｈＰｈｅである。
一つの実施形態では、ペプチドは式ＩＩＩ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘ３－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＩＩＩ）
に従い、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ３、Ｘ６～Ｘ８、およびＸ１０～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りである。
一つの実施形態では、Ｘ６は、Ａｌａ、Ｌｙｓ、または置換Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ６は、Ａｌａである。
一つの実施形態では、ペプチドは式ＩＶ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘ３－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｘ７－Ｘ８－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＩＶ）
に従い、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ３、Ｘ７～Ｘ８、およびＸ１０～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りである。
一つの実施形態では、Ｘ７は存在しない、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、または置換Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ７は、存在しない。
一つの実施形態では、Ｘ７は、Ｉｌｅである。
一つの実施形態では、ペプチドは式Ｖ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘ３－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－Ｘ８－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （Ｖ）
に従い、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ３、Ｘ８、およびＸ１０～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りである。
一つの実施形態では、Ｘ８は、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ８は、（Ｄ）Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ８は、ＬｙｓまたはＬｙｓ（Ａｃ）である。
一つの実施形態では、Ｘ８は、（Ｄ）Ｌｙｓまたは（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）である。
一つの実施形態では、Ｘ８は、コンジュゲートされたアミノ酸である。
一つの実施形態では、Ｘ８は、コンジュゲートされたＬｙｓまたは（Ｄ）Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ８は、Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）または（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）であり、式中、Ｌ１は、リンカーであり、Ｚは、半減期延長部分である。
一つの実施形態では、ペプチドは式ＶＩａまたはＶＩｂ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘ３－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＶＩａ）；または
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘ３－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＶＩｂ）
に従い、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ３およびＸ１０～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りである。
一つの実施形態では、ペプチドは式ＶＩｃ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘ３－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＶＩｃ）；
に従い、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ３およびＸ１０～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りである。
一つの実施形態では、Ｘ３は、Ｈｉｓである。
一つの実施形態では、ペプチドは式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＶＩＩａ）；または
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＶＩＩｂ）
に従い、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りである。
一つの実施形態では、ペプチドは式ＶＩＩｃ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＶＩＩｃ）；
に従い、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りである。
一つの実施形態では、Ｘ３は、（１－Ｍｅ）Ｈｉｓである。
一つの実施形態では、ペプチドは式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－［（１－Ｍｅ）Ｈｉｓ］－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＶＩＩＩａ）；または
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－［（１－Ｍｅ）Ｈｉｓ］－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＶＩＩＩｂ）
に従い、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りである。
一つの実施形態では、Ｘ１０は、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ１０は、（Ｄ）Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ１０は、（Ｄ）Ｌｙｓまたは（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）である。
一つの実施形態では、Ｘ１０は、Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）である。
一つの実施形態では、Ｘ１０は、コンジュゲートされたアミノ酸である。
一つの実施形態では、Ｘ１０は、コンジュゲートされたＬｙｓまたは（Ｄ）Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ１０は、Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）または（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）であり、式中、Ｌ１は、リンカーであり、Ｚは、半減期延長部分である。
一つの実施形態では、ＰＥＧは、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－であり、Ｐｅｇは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍは、１、２または３であり、およびｎは、１～１００、または１０Ｋ、２０Ｋもしくは３０Ｋの間の整数である。
一つの実施形態では、ｍは、１である。別の実施形態では、ｍは、２である。
一つの実施形態では、ｎは、２である。別の実施形態では、ｎは、４である。別の実施形態では、ｎは、８である。別の実施形態では、ｎは、１１である。別の実施形態では、ｎは、１２である。別の実施形態では、ｎは、２０Ｋである。
一つの実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ２であり、２Ｐｅｇ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、各１Ｐｅｇ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２は、－［（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ４であり、２Ｐｅｇ４は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）４－Ｎ（Ｈ）－、または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ８であり、１Ｐｅｇ８は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－、または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ８であり、２Ｐｅｇ８は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－、または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ１１であり、１Ｐｅｇ１１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）－、または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ１１であり、２Ｐｅｇ１１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）－、または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である。
別の実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ１１’または２Ｐｅｇ１２であり、２Ｐｅｇ１１’または２Ｐｅｇ１２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１２－Ｎ（Ｈ）－、または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ］－である。
一つの実施形態では、ＰＥＧがＬｙｓに結合するとき、ＰＥＧの－Ｃ（Ｏ）－は、ＬｙｓのＮεに結合する。
一つの実施形態では、ＰＥＧがｉｓｏＧｌｕに結合するとき、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、ｉｓｏＧｌｕの－Ｃ（Ｏ）－に結合する。
一つの実施形態では、ＰＥＧがＡｈｘに結合するとき、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、Ａｈｘの－Ｃ（Ｏ）－に結合する。
一つの実施形態では、ＰＥＧがＰａｌｍに結合するとき、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、Ｐａｌｍの－Ｃ（Ｏ）－に結合する。
一つの実施形態では、ペプチドは式ＩＸ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｘ６－Ｘ７－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＩＸａ）；
に従い、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ６、Ｘ７およびＸ１１～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載されるとおりである。
一つの実施形態では、ペプチドは式ＩＸａまたはＩＸｂ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＩＸａ）；または
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＩＸｂ）
に従い、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１１～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りである。
一つの実施形態では、ペプチドは、式ＸａまたはＸｂ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－［（１－Ｍｅ）Ｈｉｓ］－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （Ｘａ）；または
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－［（１－Ｍｅ）Ｈｉｓ］－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （Ｘｂ）
に従うペプチド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１１～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りである。
一つの実施形態では、ペプチドは、線形ペプチドである。
一つの実施形態では、ペプチドは、ラクタムである。
一つの実施形態では、ペプチドは、ラクタムであり、この場合において任意の遊離－ＮＨ２は、任意の遊離－Ｃ（Ｏ）２Ｈで環化される。
一つの実施形態では、ペプチドは式ＸＸＩ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＩ）、
に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りであり、
Ｘ６は、存在しない、Ａｌａ、または置換Ｌｙｓであり、Ｘ７は、存在しない、Ｉｌｅ、置換Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、Ｘ９は、存在しないか、またはｂｈＰｈｅであり、
およびＸ８は、Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）または（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）であり、式中、Ｌ１は、リンカーであり、Ｚは、半減期延長部分である。
一つの実施形態では、Ｘ８は、Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）である。
一つの実施形態では、Ｘ８は、（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）である。
一つの実施形態では、ペプチドは式ＸＸＩＩ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｘ６－Ｘ７－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＩＩ）、
に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りであり、
Ｘ６は、存在しない、Ａｌａ、または置換Ｌｙｓであり、Ｘ７は、存在しない、Ｉｌｅ、置換Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、Ｘ９は、存在しないか、またはｂｈＰｈｅである。
一つの実施形態では、Ｘ６は、存在しない。
一つの実施形態では、Ｘ６は、置換Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ６は、Ａｌａである。
一つの実施形態では、ペプチドは式ＸＸＩＩＩａまたはＸＸＩＩＩｂ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｘ７－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＩＩＩａ）、
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｘ７－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＩＩＩｂ）、
に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りであり、
Ｘ７は、存在しない、Ｉｌｅ、置換Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、Ｘ９は、存在しないか、またはｂｈＰｈｅである。
一つの実施形態では、Ｘ７は、存在しない。
一つの実施形態では、Ｘ７は、置換（Ｄ）Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ７は、置換Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ７は、Ｉｌｅである。
一つの実施形態では、ペプチドは、式ＸＸＩＶａ、ＸＸＩＶｂ、ＸＸＩＶｃ、またはＸＸＩＶｄ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＩＶａ）、
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＩＶｂ）、
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＩＶｃ）、
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＩＶｄ）、
に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りであり、
Ｘ９は、存在しないか、またはｂｈＰｈｅである。
一つの実施形態では、Ｘ９は、存在しない。
一つの実施形態では、ペプチドは、式ＸＸＶａ、ＸＸＶｂ、ＸＸＶｃ、またはＸＸＶｄ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＶａ）、
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＶｂ）、
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＶｃ）、
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＶｄ）、
に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りである。
一つの実施形態では、Ｘ９は、ｂｈＰｈｅである。
一つの実施形態では、ペプチドは、式ＸＸＶＩａ、ＸＸＶＩｂ、ＸＸＶＩｃ、またはＸＸＶＩｄ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＶＩａ）、
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＶＩｂ）、
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＶＩｃ）、
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＶＩｄ）、
に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りである。
一つの実施形態では、Ｘ１０は、Ｌｙｓまたは（Ｄ）Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ１０は、（Ｄ）Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、ペプチドは、式ＸＸＶＩＩａ、ＸＸＶＩＩｂ、ＸＸＶＩＩｃ、またはＸＸＶＩＩｄ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＶＩＩａ）、
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）ＬＹＳ］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＶＩＩｂ）、
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）ＬＹＳ］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＶＩＩｃ）、
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）ＬＹＳ］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＶＩＩｄ）、
に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１１～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りである。
一つの実施形態では、Ｘ１０は、存在しない。
一つの実施形態では、ペプチドは、式ＸＸＶＩＩＩａ、ＸＸＶＩＩＩｂ、ＸＸＶＩＩＩｃ、またはＸＸＶＩＩＩｄ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＶＩＩＩａ）、
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＶＩＩＩｂ）、
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＶＩＩＩｃ）、
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＶＩＩＩｄ）、
に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１１～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りである。
一つの実施形態では、Ｌ１は、一重結合である。
一つの実施形態では、Ｌ１は、ｉｓｏ－Ｇｌｕである。
一つの実施形態では、Ｌ１は、Ａｈｘである。
一つの実施形態では、Ｌ１は、ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ａｈｘである。
一つの実施形態では、Ｌ１は、ＰＥＧである。
Ｌ１が、ＰＥＧ－Ａｈｘである、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
一つの実施形態では、Ｌ１は、ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘである。
一つの実施形態では、ＰＥＧは、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－、または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－であり、Ｐｅｇは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍは、１、２または３であり、およびｎは、１～１００、または１０Ｋ、２０Ｋもしくは３０Ｋの間の整数である。
一つの実施形態では、ｍは、１である。
一実施形態では、ｍは２である。
一つの実施形態では、ｎは、２である。
一つの実施形態では、ｎは、４である。
一つの実施形態では、ｎは、８である。
一つの実施形態では、ｎは、１１である。
一つの実施形態では、ｎは、１２である。
一つの実施形態では、ｎは、２０Ｋである。
一つの実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である。
一つの実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ２であり、２Ｐｅｇ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である。
一つの実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、各１Ｐｅｇ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である。
一つの実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２は、－［（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－］－である。
一つの実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ４であり、２Ｐｅｇ４は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）４－Ｎ（Ｈ）－、または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ］－である。
一つの実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ８であり、１Ｐｅｇ８は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－、または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である。
一つの実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ８であり、２Ｐｅｇ８は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－、または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である。
一つの実施形態では、ＰＥＧは、１Ｐｅｇ１１であり、１Ｐｅｇ１１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）－、または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である。
一つの実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ１１であり、２Ｐｅｇ１１は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）－、または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である。
一つの実施形態では、ＰＥＧは、２Ｐｅｇ１１’または２Ｐｅｇ１２であり、２Ｐｅｇ１１’または２Ｐｅｇ１２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１２－Ｎ（Ｈ）－、または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ］－である。
一つの実施形態では、ＰＥＧがＬｙｓに結合するとき、ＰＥＧの－Ｃ（Ｏ）－は、ＬｙｓのＮｅに結合する。
一つの実施形態では、ＰＥＧがｉｓｏＧｌｕに結合するとき、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、ｉｓｏＧｌｕの－Ｃ（Ｏ）－に結合する。
一つの実施形態では、ＰＥＧがＡｈｘに結合するとき、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、Ａｈｘの－Ｃ（Ｏ）－に結合する。
一つの実施形態では、ＰＥＧがＰａｌｍに結合するとき、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、Ｐａｌｍの－Ｃ（Ｏ）－に結合する。
一つの実施形態では、Ｚは、Ｐａｌｍである。
一つの実施形態では、Ｌ１Ｚは、－Ａｈｘ＿Ｐａｌｍである。
一つの実施形態では、Ｌ１Ｚは、－ｂＡｌａ＿Ｐａｌｍである。
一つの実施形態では、Ｌ１Ｚは、－ＩｓｏＧｌｕ＿Ｐａｌｍである。
一つの実施形態では、Ｌ１Ｚは、ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍである。
一つの実施形態では、Ｌ１Ｚは、－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸である。
一つの実施形態では、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４のそれぞれが、存在しない。
一つの実施形態では、ペプチドは式ＸＸＩ：
Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｘ６－Ｘ７－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２（ＸＸＩ）、
に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で記載される通りであり、
Ｘ６は、存在しないか、または置換Ｌｙｓであり、Ｘ７は、存在しないか、または置換Ｌｙｓであり、Ｘ９は、存在しないか、またはｂｈＰｈｅである。
一つの実施形態では、－Ｌ１Ｚの各々は独立して：
ＰＥＧ１１＿ＯＭｅ；
ＰＥＧ１２＿Ｃ１８酸；
１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ；
１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ；
Ａｄｏ＿Ｐａｌｍ；
Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ；
Ａｈｘ＿ＰＥＧ２０Ｋ；
ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｂｅｈｅｎｉｃ；
ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ；
ＰＥＧ１２＿ＤＥＫＨＫＳ＿Ｐａｌｍ；
ＰＥＧ１２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１８酸；
ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８酸；
ＰＥＧ１２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｐａｌｍ；
ＰＥＧ１２＿ＫＫＫ＿Ｐａｌｍ；
ＰＥＧ１２＿ＫＫＫＧ＿Ｐａｌｍ；
ＰＥＧ１２＿ＤＥＫＨＫＳ＿Ｐａｌｍ；
ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍ；
ＰＥＧ１２＿ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍ；
ＰＥＧ２０Ｋ；
ＰＥＧ４＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ；
ＰＥＧ４＿Ｐａｌｍ；
ＰＥＧ８＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ；または
ＩｓｏＧｌｕ＿Ｐａｌｍ；
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸；
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１０＿二酸；
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１２＿二酸；
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１４＿二酸；
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１６＿二酸；
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸；
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ２２＿二酸；
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸；
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｃ１８＿二酸；
－１ＰＥＧ８＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸；
－ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸；
－ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸；
－ＰＥＧ１２＿Ｃ１６＿二酸；
－ＰＥＧ１２＿Ｃ１８＿二酸；
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｃ１８＿二酸；
－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸；
－ＰＥＧ１２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸；
－ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸；または
－ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸であり、
式中、
ＰＥＧ１１＿ＯＭｅは、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＯＭｅ］であり、
１ＰＥＧ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－であり、
ＰＥＧ４は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ－であり、
ＰＥＧ８は、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ－であり、
１ＰＥＧ８は、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ－であり、
ＰＥＧ１２は、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ－であり、
Ａｄｏは、－［Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１１－ＮＨ］－であり、
Ｃｎ酸は、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－２－ＣＨ３であり、Ｃ１８酸は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１６－Ｍｅであり、
Ｐａｌｍは、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１４－Ｍｅであり、
ｉｓｏＧｌｕは、イソグルタミン酸であり、
ｉｓｏＧｌｕ＿Ｐａｌｍは、
Figure 2023536463000019
 であり、
Ａｈｘは、－［Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）５－ＮＨ］－であり、
Ｃｎ＿二酸は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－２－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは、１０、１２、１４、１６、１８または２２である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、および（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000020
 であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、（Ｄ）Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、および（Ｄ）Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000021
 であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ８＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、およびＬｙｓ（１ＰＥＧ８＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000022
 であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、（Ｄ）Ｌｙｓ（１ＰＥＧ８＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、および（Ｄ）Ｌｙｓ（１ＰＥＧ８＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000023
 であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃｎ＿二酸）であり、およびＬｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000024
 であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、Ｌｙｓ（ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、およびＬｙｓ（ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000025
 ；
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、および（Ｄ）Ｌｙｓ（ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000026
 ；
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、およびＬｙｓ（ＰＥＧ１２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000027
 ；
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、および（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000028
 ；
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、（ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、およびＬｙｓ（ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000029
 ；
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、および（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000030
 ；
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、およびＬｙｓ（ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000031
 であり、およびｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、および（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000032
 であり、およびｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、Ｌｙｓ（ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、およびＬｙｓ（ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000033
 ；
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、および（Ｄ）Ｌｙｓ（ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000034
 ；
であり、およびｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）であり、およびＬｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000035
 であり、およびｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）であり、およびＬｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000036
 ；
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）であり、および（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000037
 ；
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ｃｎ＿二酸）であり、およびＬｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000038
 ；
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ｃｎ＿二酸）であり、および（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ｃｎ＿二酸）は、
Figure 2023536463000039
 ；
であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である。
一つの実施形態では、Ｘ８またはＸ１０は、１２３トリアゾールである。
一つの実施形態では、Ｘ１１は存在しない、Ａｌａ、（Ｄ）Ｌｙｓ、または置換Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ１１は、存在しない。
Ｘ１１が、Ａｌａである、請求項１～１５６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
一つの実施形態では、Ｘ１１は、（Ｄ）Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ１１は、Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）である。
一つの実施形態では、Ｘ１２は、存在しない、またはＡｌａである。
一つの実施形態では、Ｘ１２は、存在しない。
一つの実施形態では、Ｘ１２は、Ａｌａである。
一つの実施形態では、Ｘ１３は、存在しない。
一つの実施形態では、Ｘ１４は、存在しない。
一つの実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。
一つの実施形態では、Ｒ２は、置換アミノである。
一つの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ－アルキルアミノである。
一つの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ－アルキルアミノであり、この場合においてアルキルはさらに置換されるか、または非置換である。
一つの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ－アルキルアミノであり、この場合においてアルキルはさらに置換されるアリールか、またはヘテロアリールである。
一つの実施形態では、Ｒ２は、アルキルアミノであり、この場合においてアルキルは、非置換であるか、またはアリールで置換され、およびアルキルは、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。
一つの実施形態では、Ｒ２は、アルキルアミノであり、この場合においてアルキルは、非置換であるか、またはフェニルで置換され、およびアルキルは、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。
一つの実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。
一つの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ２０アルカノイルである。
一つの実施形態では、Ｒ１は、ＩＶＡまたはイソ吉草酸である。
一つの実施形態では、ペプチドは、線形ペプチドである。
一つの実施形態では、ペプチドは、ラクタムである。
一つの実施形態では、ペプチドは、ラクタムであり、この場合において任意の遊離－ＮＨ２は、任意の遊離－Ｃ（Ｏ）２Ｈで環化される。
一つの実施形態では、Ｘ１１は存在しない、Ａｌａ、（Ｄ）Ｌｙｓ、または置換Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ１１は、存在しない。
一つの実施形態では、Ｘ１１は、Ａｌａである。
一つの実施形態では、Ｘ１１は、（Ｄ）Ｌｙｓである。
一つの実施形態では、Ｘ１１は、Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）である。
一つの実施形態では、Ｘ１２は、存在しない、またはＡｌａである。
一つの実施形態では、Ｘ１２は、存在しない。
一つの実施形態では、Ｘ１２は、Ａｌａである。
一つの実施形態では、Ｘ１３は、存在しない。
一つの実施形態では、Ｘ１４は、存在しない。
一つの実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ２は、置換アミノである。別の実施形態では、Ｒ２は、アルキルアミノ、または（置換アルキル）アミノである。別の実施形態では、Ｒ２は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ベンジルアミノ、またはフェネチルアミノである。
一つの実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。
一つの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ２０アルカノイルである。
一つの実施形態では、Ｒ１は、ＩＶＡまたはイソ吉草酸である。
本明細書に記載される様々な式のいずれかを有するペプチドアナログのいずれかの特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル、ならびにラウリン酸、ヘキサデカン酸およびγ－Ｇｌｕ－ヘキサデカン酸のコンジュゲート化アミドから選択される。
特定の実施形態では、置換Ｌｙｓは、Ａｃ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、ｉｓｏＧｌｕ、Ｃ１０－Ｃ２０アルカノイル、ＰＥＧ－Ａｈｘ、ＰＥＧ－ｉｓｏＧｌｕ、Ａｈｘ－Ｃ１０－Ｃ２０アルカノイル、ｉｓｏＧｌｕ－Ｃ１０－Ｃ２０アルカノイル、ＰＥＧ－Ａｈｘ－Ｃ１０－Ｃ２０アルカノイル、ＰＥＧ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｃ１０－Ｃ２０アルカノイル、または本明細書に記載されるその他のいずれかと置換されるＬｙｓである。一つの実施形態では、Ｌｙｓは、ＬｙｓのＮεに対して置換される。
特定の実施形態では、置換（Ｄ）Ｌｙｓは、Ａｃ、ＰＥＧ、Ａｈｘ、ｉｓｏＧｌｕ、Ｃ１０－Ｃ２０アルカノイル、ＰＥＧ－Ａｈｘ、ＰＥＧ－ｉｓｏＧｌｕ、Ａｈｘ－Ｃ１０－Ｃ２０アルカノイル、ｉｓｏＧｌｕ－Ｃ１０－Ｃ２０アルカノイル、ＰＥＧ－Ａｈｘ－Ｃ１０－Ｃ２０アルカノイル、ＰＥＧ－ｉｓｏＧｌｕ－Ｃ１０－Ｃ２０アルカノイル、または本明細書に記載されるその他のいずれかと置換される（Ｄ）Ｌｙｓである。一つの実施形態では、（Ｄ）Ｌｙｓは、（Ｄ）ＬｙｓのＮεに対して置換される。
特定の実施形態では、Ｃ１０－Ｃ２０のアルカノイルは、Ｐａｌｍである。
特定の実施形態では、本発明は、表６Ａ～Ｃに記載されるアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはこれらのアミノ酸配列のいずれかに対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、または少なくとも９５％の同一性を有する任意のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。
特定の実施形態では、本発明は、以下に記載される構造を有する、または以下に記載されるアミノ酸配列を含むヘプシジンアナログを含む：
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［ｂｈＰｈｅ］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｌ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ｌ－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［Ｌｙｓ（１Ｐｅｇ２＿１Ｐｅｇ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸）］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［Ｌｙｓ（１Ｐｅｇ２＿１Ｐｅｇ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｓ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｉ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｆ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ｅ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ａ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［Ｌｙｓ（１Ｐｅｇ２＿１Ｐｅｇ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［Ｌｙｓ（１Ｐｅｇ２＿１Ｐｅｇ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［（Ｄ）Ａｌａ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ａ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ａ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ａ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ａ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－［（１－Ｍｅ）Ｈｉｓ］－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－ＮＨ２；
イソ吉草酸－［Ｔｅｔ１］－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－ＮＨ２；
イソ吉草酸－［Ｔｅｔ２］－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－ＮＨ２；
イソ吉草酸－［Ｔｅｔ１］－Ｔ－［（１－Ｍｅ）Ｈｉｓ］－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－ＮＨ２；
イソ吉草酸－［Ｔｅｔ２］－Ｔ－［（１－Ｍｅ）Ｈｉｓ］－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－ＮＨ２；
イソ吉草酸－［Ｔｅｔ２］－Ｔ－［（１－Ｍｅ）Ｈｉｓ］－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－ＮＨ２；
イソ吉草酸－Ｅ－Ｔ－Ｈ－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－ＮＨ２；
イソ吉草酸－［Ｔｅｔ１］－Ｔ－［（１－Ｍｅ）Ｈｉｓ］－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ａ－ＮＨ２、または
イソ吉草酸－［Ｔｅｔ１］－Ｔ－［（１－Ｍｅ）Ｈｉｓ］－［Ｄｐａ］－Ｐ－Ａ－Ｉ－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－ＮＨ２。
特定の実施形態では、本発明は、以下に記載される構造を有する、または以下に記載されるアミノ酸配列を含むヘプシジンアナログを含む：

ＩＤ番号３２１
Figure 2023536463000040
 ；
ＩＤ番号３１９
Figure 2023536463000041
 ；
ＩＤ番号３２２
Figure 2023536463000042
 ；
ＩＤ番号３１８
Figure 2023536463000043
 ；
ＩＤ番号３２０
Figure 2023536463000044
 ；
ＩＤ番号５６
Figure 2023536463000045
 ；
ＩＤ番号２８６
Figure 2023536463000046
 ；
ＩＤ番号５８
Figure 2023536463000047
 ；
ＩＤ番号２８７
Figure 2023536463000048
 ；
ＩＤ番号１５６
Figure 2023536463000049
 、または
ＩＤ番号２９２
Figure 2023536463000050
 ；
特定の実施形態では、ペプチドは、ＦＰＮ活性が１００ｎＭよりも小さい、ペプチドのいずれか一つである。別の特定の実施形態では、ペプチドは、ＦＰＮ活性が５０ｎＭよりも小さい、ペプチドのいずれか一つである。別の特定の実施形態では、ペプチドは、ＦＰＮ活性が２０ｎＭよりも小さい、ペプチドのいずれか一つである。別の特定の実施形態では、ペプチドは、ＦＰＮ活性が１０ｎＭよりも小さい、ペプチドのいずれか一つである。さらに特定の実施形態では、ペプチドは、ＦＰＮ活性が５ｎＭよりも小さい、ペプチドのいずれか一つである。
ペプチドアナログコンジュゲート
特定の実施形態では、単量体と二量体の両方を含む、本発明のヘプシジンアナログは、一つ以上のコンジュゲートされる化学置換基を含み、当該置換基としては例えば親油性置換基およびポリマー部分が挙げられ、それらは本明細書において半減期延長部分と総称される。特定の理論に拘束されることは望まないが、親油性置換基は血流中のアルブミンに結合し、それによってヘプシジンアナログを酵素分解から隠蔽し、その半減期を延長させると考えられている。さらにポリマー部分は半減期を延長して血流中のクリアランスを低下させ、一部の場合には上皮の透過性を上昇させ、固有層での保持を強化すると考えられている。さらに一部の場合にはこれら置換基は上皮の透過性を上昇させ、固有層での保持を強化し得るとも推測される。当業者であれば、本発明の状況下で採用される適切な化合物調製方法を充分に認識するであろう。非限定的な適切な化学法の例については、例えば、ＷＯ９８／０８８７１、ＷＯ００／５５１８４、ＷＯ００／５５１１９、Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，６１２６－３２）、およびＫｎｕｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２０００（Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．４３，１６６４－１６６９）を参照のこと。
一つの実施形態では、本発明のヘプシジンアナログ中の一つ以上のアミノ酸残基（例えば、Ｌｙｓ残基）の側鎖は、親油性置換基または他の半減期延長部分にさらにコンジュゲートされる（例えば、共有結合される）。親油性置換基は、アミノ酸側鎖中の原子に共有結合されてもよく、あるいは一つ以上のスペーサー部分またはリンカー部分を介してアミノ酸側鎖にコンジュゲートされてもよい。スペーサー部分またはリンカー部分は、存在する場合、ヘプシジンアナログと親油性置換基との間に間隔を提供し得る。
特定の実施形態では、親油性置換基または半減期延長部分は、４～３０個のＣ原子、例えば少なくとも８個または１２個のＣ原子、好ましくは２４個以下のＣ原子、または２０個以下のＣ原子を有する炭化水素鎖を含む。炭化水素鎖は、直鎖状または分岐状であってもよく、飽和であっても、不飽和であってもよい。特定の実施形態では、炭化水素鎖は、アミノ酸側鎖またはスペーサーへの結合部を形成する部分、例えば、アシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子、またはＳ原子と置換される。一部の実施形態では、炭化水素鎖はアシル基で置換され、それに伴い当該炭化水素鎖はアルカノイル基、例えば、パルミトイル、カプロイル、ラウロイル、ミリストイル、またはステアロイルの一部を形成し得る。
親油性置換基は、本発明のヘプシジンアナログ中の任意のアミノ酸側鎖にコンジュゲートされ得る。特定の実施形態では、アミノ酸側鎖は、スペーサーまたは親油性置換基とのエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、またはスルホンアミドを形成するためのカルボキシ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミド基またはアミン基を含む。例えば、親油性置換基は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＣｙｓもしくはＤｂｕ、ＤｐｒまたはＯｒｎにコンジュゲートされてもよい。特定の実施形態では、親油性置換基は、Ｌｙｓにコンジュゲートされる。本明細書に提供される式のいずれかにおいてＬｙｓとして示されるアミノ酸は、例えば、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、またはＯｒｎに置き換えられてもよく、それらに親油性置換基が付加される。
あるいは本発明のさらなる実施形態では、本発明のヘプシジンアナログ中の一つ以上のアミノ酸残基の側鎖は、例えば、溶解性を上げるために、および／またはインビボ半減期（例えば血漿半減期）を延長するために、および／または生体利用効率を上昇させるために、ポリマー部分または他の半減期延長部分にコンジュゲートされてもよい。そのような改変は、治療用タンパク質および治療用ペプチドのクリアランス（例えば、腎クリアランス）を低下させることも知られている。
本明細書で使用される場合、「ポリエチレングリコール」または「ＰＥＧ」は、一般式Ｈ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－ＯＨのポリエーテル化合物である。ＰＥＧは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）またはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）としても知られており、本明細書において使用される場合、その分子量に応じて、ＰＥＯ、ＰＥＥ、またはＰＯＧは、エチレンオキシドのオリゴマーまたはポリマーを指す。三つの名称は化学的には同義であるが、ＰＥＧは、２０，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有するオリゴマーやポリマーを指す傾向があり、ＰＥＯは、２０，０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有するポリマーを指す傾向があり、ＰＯＥは、任意の分子量のポリマーを指す傾向がある。ＰＥＧおよびＰＥＯは、その分子量に応じて、液体、または低融点固体である。本開示全体を通して、３つの名称は同じように使用される。ＰＥＧは、エチレンオキシドの重合によって調製され、３００ｇ／ｍｏｌ～１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの幅広い分子量にわたって市販されている。異なる分子量のＰＥＧおよびＰＥＯは、異なる用途で使用され、また鎖長効果によって異なる物理的特性（例えば、粘度）を有しているが、それらの化学的特性はほぼ同じである。ポリマー部分は、水溶性（両親媒性または親水性）、非毒性、および薬学的に不活性であることが好ましい。適切なポリマー部分としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧのホモポリマーもしくはコポリマー、ＰＥＧのモノメチル置換ポリマー（ｍＰＥＧ）、またはポリオキシエチレングリセロール（ＰＯＧ）が挙げられる。例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ６８：１（１９９８）；Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．６：１５０（１９９５）、およびＣｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓ．９：２４９（１９９２）を参照のこと。また半減期延長を目的として調製されるＰＥＧも包含され、例えば、モノ活性化アルコキシ末端ポリアルキレンオキシド（ＰＯＡ）、例えばモノ－メトキシ－末端ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）；ビス活性化ポリエチレングリコールオキシド（グリコール）、または他のＰＥＧ誘導体も包含される。適切なポリマーは、本発明の目的に対して通常選択される約２００～約４０，０００の範囲の重量まで、相当に変化する。特定の実施形態では、２００～２，０００ダルトン、または２００～５００ダルトンの分子量を有するＰＥＧが使用される。重合プロセスに使用される開始剤に応じて、様々な形態のＰＥＧも使用され得る。例えば一般的な開始剤は、一官能性メチルエーテルＰＥＧ、またはメトキシポリ（エチレングリコール）、短縮型ｍＰＥＧである。他の適切な開始剤も当分野で公知であり、本発明での使用に適している。
低分子量ＰＥＧは、純粋なオリゴマーとしても入手可能であり、一分散性、均一性または不連続性とも呼称される。これらは本発明の特定の実施形態において使用される。
ＰＥＧは、異なる構造でも利用可能である。分岐型ＰＥＧは、中心コア基から伸びる３～１０個のＰＥＧ鎖を有している。星型ＰＥＧは、中心コア基から伸びる１０～１００個のＰＥＧ鎖を有している。くし形ＰＥＧは、通常、ポリマー骨格上に接合された複数のＰＥＧ鎖を有する。またＰＥＧは線形であってもよい。ＰＥＧという名称にしばしば含まれている数は、それらの平均分子量を示す（例えば、ｎ＝９を有するＰＥＧは、およそ４００ダルトンの平均分子量を有し、ＰＥＧ４００と標識される）。
本明細書で使用される場合、「ＰＥＧ化」は、本発明のヘプシジンアナログにＰＥＧ構造を結合（例えば、共有結合）する作用であり、特定の実施形態では、「ＰＥＧ化ヘプシジンアナログ」と呼称される。特定の実施形態では、ＰＥＧ化された側鎖のＰＥＧは、約２００～約４０，０００の分子量を有するＰＥＧである。特定の実施形態では、コンジュゲートされる半減期延長部分のＰＥＧ部分は、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ６、ＰＥＧ７、ＰＥＧ８、ＰＥＧ９、ＰＥＧ１０またはＰＥＧ１１である。特定の実施形態では、ＰＥＧ１１である。特定の実施形態では、ＰＥＧ化されるスペーサーのＰＥＧは、ＰＥＧ３またはＰＥＧ８である。一部の実施形態では、スペーサーは、ＰＥＧ化される。特定の実施形態では、ＰＥＧ化されるスペーサーのＰＥＧは、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ６、ＰＥＧ７、ＰＥＧ８、ＰＥＧ９、ＰＥＧ１０またはＰＥＧ１１である。特定の実施形態では、ＰＥＧ化されるスペーサーのＰＥＧは、ＰＥＧ３またはＰＥＧ８である。
一部の実施形態では、本発明は、ＰＥＧとコンジュゲートされたヘプシジンアナログペプチド（またはその二量体）を含み、当該ＰＥＧは、例えばアミド、チオール、クリック化学を介して、または当分野で公知の任意の他の適切な手段を介して共有結合される。特定の実施形態では、ＰＥＧは、アミド結合を介して結合される。従って、使用される特定のＰＥＧ誘導体は適切に官能基化される。例えば特定の実施形態では、Ｏ－（２－アミノエチル）－Ｏ’－（２－カルボキシエチル）－ウンデカエチレングリコールであるＰＥＧ１１は、アミンとカルボン酸の両方を有し、本発明のペプチドに結合される。特定の実施形態では、ＰＥＧ２５は、二酸部分、および２５個のグリコール部分を含有する。
他の適切なポリマー部分としては、例えばポリ－リシン、ポリ－アスパラギン酸、およびポリ－グルタミン酸などのポリ－アミノ酸が挙げられる（例えば、Ｇｏｍｂｏｔｚ，ｅｔ ａｌ．（１９９５），Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．６：３３２－３５１；Ｈｕｄｅｃｚ，ｅｔ ａｌ．（１９９２），Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．３，４９－５７およびＴｓｕｋａｄａ，ｅｔ ａｌ．（１９８４），Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，ｖｏｌ．７３，：７２１－７２９を参照のこと。ポリマー部分は、直鎖状または分岐状であってもよい。一部の実施形態では、５００～４０，０００Ｄａの分子量、例えば、５００～１０，０００Ｄａ、１０００～５０００Ｄａ、１０，０００～２０，０００Ｄａ、または２０，０００～４０，０００Ｄａの分子量を有する。
一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、二つ以上の当該ポリマー部分を含んでもよく、その場合、当該部分のすべての合計分子量は概して、上述の範囲内である。
一部の実施形態では、ポリマー部分は、アミノ酸側鎖のアミノ基、カルボキシル基、またはチオール基に（共有結合により）結合されてもよい。特定の例は、Ｃｙｓ残基のチオール基、およびＬｙｓ残基のイプシロンアミノ基であり、Ａｓｐ残基およびＧｌｕ残基のカルボキシル基も含まれ得る。
当業者であれば、結合反応を行うために使用することができる適切な技術を認識するであろう。例えば、メトキシ基を担持するＰＥＧ部分は、Ｎｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＡＬ社から市販されている試薬を使用して、マレイミド結合によってＣｙｓチオール基に結合することができる。好適な化学法の詳細については、ＷＯ ２００８／１０１０１７、および上記に引用される参考文献も参照のこと。マレイミド官能基化ＰＥＧも、Ｃｙｓ残基の側鎖スルフヒドリル基にコンジュゲートされ得る。
本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合の酸化は、一つの工程内で発生させることができ、または二工程プロセスである。本明細書で使用される場合、一つの酸化工程では、アセンブリの間にトリチル保護基を採用することが多く、切断中の脱保護が可能で、その後に溶液酸化が行われる。第二のジスルフィド結合が必要な場合、自然酸化または選択的酸化の選択肢がある。オルソゴナル保護基を必要とする選択的酸化については、システインの保護基としてＡｃｍおよびトリチルが使用される。切断によって、システイン対を保護する基が除去され、当該対の酸化が可能となる。次いでＡｃｍ基保護されるシステインの第二の酸化脱保護工程が行われる。自然酸化については、トリチル保護基がすべてのシステインに使用され、ペプチド本来のフォールディングが行われる。
当業者であれば、酸化工程を行うために使用することができる適切な技術を認識するであろう。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、限定されないが以下から選択され得る半減期延長部分を含む：Ａｈｘ－Ｐａｌｍ、ＰＥＧ２－Ｐａｌｍ、ＰＥＧ１１－Ｐａｌｍ、ｉｓｏＧｌｕ－Ｐａｌｍ、ｄａｐａ－Ｐａｌｍ、ｉｓｏＧｌｕ－ラウリン酸、ｉｓｏＧｌｕ－ミステリン酸、およびｉｓｏＧｌｕ－イソ吉草酸。
特定の実施形態では、ヘプシジンアナログは、以下に示される構造を有する半減期延長部分を含み、式中、ｎ＝０～２４またはｎ＝１４～２４である。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、表２に示されるコンジュゲート半減期延長部分を含む。
ある実施形態では、半減期延長部分は、ヘプシジンアナログに直接コンジュゲートされ、一方で他の実施形態では、半減期延長部分は、例えば表３に示されるリンカーのいずれかなど、リンカー部分を介してヘプシジンアナログペプチドにコンジュゲートされる。
表３に示すリンカー構造に関し、ｎ＝１～２４またはｎ＝１～２５など（例えば、Ｌ４またはＬ５）に対する記載は、ｎが、当該列挙される範囲内の任意の整数であり得ることを示す。使用され得る追加的なリンカー部分は、「略語」表に示す。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、表３に示されるリンカー部分のいずれか、および表２に示される半減期延長部分のいずれかを含み、表４に示される以下の組み合わせのいずれかを含む。
特定の実施形態では、ヘプシジンアナログは、二つ以上のリンカーを含む。特定の実施形態では、二つ以上のリンカーは、コンカテマー化（ｃｏｎｃａｔａｍｅｒｉｚｅｄ）される。すなわち互いに結合される。
関連実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるヘプシジンアナログのいずれかに存在するペプチド配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
さらに、本発明は、本発明のポリヌクレオチドを含むベクター、例えば発現ベクターを含む。
治療方法
一部の実施形態では、本発明は、ヘプシジンのシグナル伝達の調節不全に関連する疾患または障害に罹患した対象を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、本発明のヘプシジンアナログを対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象に投与されるヘプシジンアナログは、組成物（例えば、医薬組成物）中に存在する。一実施形態では、フェロポーチンの活性または発現の増加を特徴とする疾患または障害に罹患した対象を治療するための方法が提供され、当該方法は、対象においてフェロポーチンに（部分的または完全に）結合し、アゴナイズする、またはヘプシジンを模倣するのに充分な量で、本発明のヘプシジンアナログまたは組成物を当該個体に投与することを含む。一つの実施形態では、鉄代謝の調節不全を特徴とする疾患または障害に罹患した対象を治療する方法が提供され、当該方法は、本発明のヘプシジンアナログまたは組成物を対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明のヘプシジンアナログまたは組成物を、その必要のある対象に提供することを含む。特定の実施形態では、その必要のある対象は、鉄レベルの調節不全を特徴とする疾患または障害（例えば、鉄代謝の疾患または障害、鉄過剰に関連する疾患または障害、および異常なヘプシジンの活性もしくは発現に関連する疾患または障害）と診断され、または発症するリスクがあると判定されている。特定の実施形態では、対象は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。
特定の実施形態では、疾患または障害は、例えば、鉄過剰性疾患、鉄欠損性の障害、鉄の生体分布の障害、または鉄代謝の別の障害、および鉄代謝に潜在的に関連する他の障害などの鉄代謝の疾患である。特定の実施形態では、鉄代謝の疾患は、ヘモクロマトーシス、ＨＦＥ変異型ヘモクロマトーシス、フェロポーチン変異型ヘモクロマトーシス、トランスフェリン受容体２変異型ヘモクロマトーシス、ヘモジュベリン変異型ヘモクロマトーシス、ヘプシジン変異型ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠損症、輸液性鉄過剰症、サラセミア、中間型サラセミア、アルファサラセミア、ベータサラセミア、鉄芽球性貧血、ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症、アフリカ型鉄過剰症、高フェリチン血症、セルロプラスミン欠損症、無トランスフェリン血症、先天性赤血球形成異常性貧血、低色素性小赤血球性貧血、鎌状赤血球症、真性多血症（原発性および続発性）、続発性赤血球増加症、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎移植後、Ｃｈｕｖａｓｈ、ＨＩＦおよびＰＨＤ変異、ならびに特発性の骨髄異形成、ピルビン酸キナーゼ欠損症、低色素性小赤血球性貧血、輸液依存性貧血、溶血性貧血、肥満の鉄欠乏症、他の貧血、ヘプシジンを過剰産生するもしくは過剰産生を誘導する良性腫瘍または悪性腫瘍、ヘプシジン過剰状態、フリードライヒ失調症、グレイシル症候群、ハラーフォルデン－シュパッツ病、ウイルソン病、肺ヘモジデローシス、肝細胞がん腫、がん（例えば、肝がん）、肝炎、肝硬変、異食症、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、認知症、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、またはアルツハイマー病である。
特定の実施形態では、疾患または障害は、例えば鉄ヘモクロマトーシス、ＨＦＥ変異型ヘモクロマトーシス、フェロポーチン変異型ヘモクロマトーシス、トランスフェリン受容体２変異型ヘモクロマトーシス、ヘモジュベリン変異型ヘモクロマトーシス、ヘプシジン変異型ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠損症、輸液性鉄過剰症、サラセミア、中間型サラセミア、アルファサラセミア、鎌状赤血球症、骨髄異形成、鉄芽球性感染症、糖尿病性網膜症、およびピルビン酸キナーゼ欠損症など、鉄過剰性疾患に関連する。
特定の実施形態では、疾患または障害は、典型的には鉄関連であると特定されない疾患または障害である。例えば、ヘプシジンはマウスの膵臓で高度に発現されていることから、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、インスリン抵抗性、耐糖能低下、および他の障害が、根底にある鉄代謝性障害の治療によって改善され得ることが示唆される。Ｉｌｙｉｎ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．（２００３）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．５４２ ２２－２６を参照のこと。当該文献は、参照により本明細書に組み込まれる。そのため本発明のペプチドは、これらの疾患および状態を治療するために使用され得る。当業者は、当分野に公知の方法を使用して、本発明によるペプチドを用いて所与の疾患を治療することができるかどうかを容易に判定することができ、そのような方法としては、ＷＯ２００４０９２４０５のアッセイが挙げられる。当該特許出願は参照により本明細書に組み込まれ、当該アッセイは、ヘプシジン、ヘモジュベリンまたは鉄のレベルと発現をモニタリングするものであり、例えば米国特許第７，５３４，７６４号に記載されるアッセイなどが当分野において公知である。当該特許は参照により本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、疾患または障害は、閉経後骨粗しょう症である。
本発明の特定の実施形態では、鉄代謝の疾患は、鉄過剰症であり、当該疾患には、遺伝性ヘモクロマトーシス、鉄過剰性貧血、アルコール性肝疾患、心疾患、および／または心不全、心筋ミオパチー、ならびに慢性Ｃ型肝炎が含まれる。
特定の実施形態では、これらの疾患、障害、または適応症のいずれかは、ヘプシジン欠損症または鉄過剰が原因であり、またはそれらに関連する。
一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明のヘプシジンアナログ（すなわち、第一の治療剤）を、第二の治療剤と組み合わせてその必要のある対象に提供することを含む。特定の実施形態では、第二の治療剤は、医薬組成物が対象に投与される前、および／または同時、および／または後に、対象に提供される。特定の実施形態では、第二の治療剤は、鉄キレート剤である。特定の実施形態では、第二の治療剤は、鉄キレート剤、デフェロキサミン、およびデフェラシロクス（Ｅｘｊａｄｅ（商標））から選択される。別の実施形態では、方法は、第三の治療剤を対象に投与することを含む。
本発明は、本発明の一つ以上のヘプシジンアナログ、および薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤とを含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とは、任意のタイプの非毒性の固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入材料、または製剤補助剤を指す。微生物の影響の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有させることにより確保されてもよい。また例えば、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることが望ましい場合もある。
「薬学的に許容可能な担体」という用語は、標準的な薬学的担体のいずれかを含む。治療用途に対する薬学的に許容可能な担体は、医薬分野において公知であり、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ （Ｅｄ．），Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ，１９８５に記載されている。例えば、弱酸性または生理学的ｐＨの滅菌生理食塩水およびリン酸緩衝生理食塩水を使用してもよい。適切なｐＨ緩衝剤は、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－３－アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、重炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ヒスチジン、アルギニン、リシンもしくは酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウムとして）、またはそれらの混合物であってもよい。当該用語はさらに、ヒトを含む動物での使用に関し、米国薬局方に列挙される任意の担体剤を包含する。
特定の実施形態では、組成物は、本明細書に開示される二つ以上のヘプシジンアナログを含む。特定の実施形態では、組み合わせは、以下のうちの一つから選択される：（ｉ）本明細書に示されるヘプシジンアナログペプチド単量体のうちの任意の二つ以上、（ｉｉ）本明細書に開示されるヘプシジンアナログペプチド二量体のうちの任意の二つ以上、（ｉｉｉ）本明細書に開示されるヘプシジンアナログペプチド単量体のうちの任意の一つ以上、および本明細書に開示されるヘプシジンアナログペプチド二量体のうちの任意の一つ以上。
医薬組成物中に本発明のヘプシジンアナログ（すなわち、本発明の一つ以上のヘプシジンアナログペプチド単量体、または本発明の一つ以上のヘプシジンアナログペプチド二量体）を含有するとは、本発明のヘプシジンアナログの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含有することも包含すると理解されたい。特定の実施形態では、医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、またはビヒクルもさらに含む。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書または他文献に開示される様々な状態、疾患、または障害（例えば、本明細書の治療方法を参照のこと）を治療するための、ヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本発明は、本明細書の別段に開示される様々な状態、疾患、または障害（例えば、本明細書の治療方法を参照のこと）を治療するための、ヘプシジンアナログペプチド単量体、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される様々な状態、疾患、または障害を治療するための、ヘプシジンアナログペプチド二量体、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
本発明のヘプシジンアナログは、医薬組成物として製剤化されてもよく、当該医薬組成物は、保管を伴う、または保管を伴わない投与に適しており、典型的には、薬学的に許容可能な担体、賦形剤またはビヒクルと共に、本発明の少なくとも一つのヘプシジンアナログの治療有効量を含む。
一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログ医薬組成物は、単位剤形である。そのような形態では、組成物は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、例えば、包装された錠剤、カプセル、またはバイアルもしくはアンプル中の粉末などの、個々の量の調製物を含有するパッケージである包装された調製物として提示されてもよい。単位剤形は、例えば、カプセル、カシェ、またはそれ自体の錠剤などであってもよく、または適切な数のこれら包装形態のいずれかであってもよい。単位剤形は、例えば、液相（典型的には水性）組成物を含有するペン型デバイスの形態で、単回投与の注射用形態で提供されてもよい。組成物は、任意の適切な投与経路および投与手段、例えば、本明細書に開示される投与経路および投与手段のうちのいずれか一つに対して製剤化されてもよい。
特定の実施形態では、ヘプシジンアナログ、またはヘプシジンアナログを含む医薬組成物は、徐放性マトリクス中に懸濁される。徐放性マトリクスは、本明細書で使用される場合、通常はポリマーである材料から作製されるマトリクスであり、当該ポリマーは酵素分解可能であり、または酸－塩基加水分解により分解可能であり、または溶解によって分解可能である。体内に挿入されると、マトリクスは酵素および体液によって作動する。徐放性マトリクスは、望ましくは例えば、リポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドコグリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、硫酸コンドロイチン、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖類、核酸、ポリアミノ酸、例えばフェニルアラニン、チロシン、イソロイシンなどのアミノ酸、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン、およびシリコンなどの生分解性材料から選択される。生分解性マトリクスの一つの実施形態は、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリラクチドコ－グリコリド（乳酸とグリコール酸のコポリマー）のいずれか一つのマトリクスである。
特定の実施形態では、組成物は、非経口的に、皮下に、または経口的に投与される。特定の実施形態では、組成物は、経口投与、脳槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、直腸内投与、局所投与（粉末、軟膏、点滴剤、座薬、または経皮パッチとして、硝子体内送達、鼻腔内送達、および吸入による送達を含む）、または口腔内投与される。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨下、皮下、皮内、および関節内の注射ならびに点滴を含む投与様式を指す。したがって特定の実施形態では、組成物は、これらの投与経路のいずれかによる送達に対して製剤化される。
特定の実施形態では、非経口注射用の医薬組成物は、薬学的に許容可能な滅菌された水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、または滅菌粉末を含み、使用直前に滅菌された注射溶液または分散液に再構成される。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの適切な混合物、ベータ－シクロデキストリン、植物油（例えば、オリーブオイル）、ならびに例えばオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。例えばレシチンなどのコーティング物質を使用することによって、分散液の場合には必要な粒子サイズを維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、適切な流動性が維持され得る。これらの組成物は、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。注射用医薬品の持続的吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの吸収を遅延させる剤を含有させることにより実現されてもよい。
注射用デポ型としては、例えばポリアクチド－ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、および（ポリ）グリコール、例えばＰＥＧなどの一つ以上の生分解性ポリマー中でヘプシジンアナログのマイクロカプセル化マトリクスを形成させることにより作製されるものが挙げられる。ペプチドとポリマーの比率、および採用される特定のポリマーの性質に応じて、ヘプシジンアナログの放出速度を制御することができる。またデポ型注射用製剤は、身体組織との適合性があるリポソームまたはマイクロエマルション中にヘプシジンアナログを封入することにより調製される。
注射用製剤は、例えば細菌保持フィルターを通じたろ過により、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌されてもよい。
本発明のヘプシジンアナログは、リポソームまたは他の脂質系担体中で投与されてもよい。当分野で公知のように、一般的にリポソームはリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散される、単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる任意の非毒性で生理学的に許容可能な、および代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明組成物は、本発明のヘプシジンアナログに加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有してもよい。特定の実施形態では、脂質は、天然および合成の両方のホスファチジルコリン（レシチン）ならびにセリンを含むリン脂質を含む。リポソームを形成する方法は、当分野に公知である。
非経口投与に適した本発明において使用される医薬組成物は、一般的に塩化ナトリウム、グリセリン、グルコース、マンニトール、ソルビトールなどを使用してレシピエントの血液と等張性となったペプチド阻害剤の滅菌水溶液および／または滅菌懸濁液を含んでもよい。
一部の態様では、本発明は、経口送達用の医薬組成物を提供する。本発明の組成物およびヘプシジンアナログは、本明細書に記載される方法、技術、および／または送達ビヒクルのいずれかに従い、経口投与用に調製されてもよい。さらに、当業者であれば、本発明のヘプシジンアナログが、本明細書に開示されていないが、当分野に公知であり、ペプチドの経口送達における使用に適合性があるシステムまたは送達ビヒクルに改変または統合され得ることを認識するであろう。
特定の実施形態では、経口投与用の製剤は、腸壁の透過性を人工的に増加させるためのアジュバント（例えば、レゾルシノールおよび／または例えばポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ－ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤）、および／または酵素分解を阻害するための酵素阻害剤（例えば、膵トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロリン酸塩（ＤＦＦ）またはトラジロール）を含んでもよい。特定の実施形態では、経口投与用の固体剤形のヘプシジンアナログは、例えばスクロース、ラクトース、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、デンプン、アガー、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアガム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成ポリマーもしくは半合成ポリマー、またはグリセリドなどの少なくとも一つの添加剤と混合されてもよい。これらの剤形は、他のタイプの添加剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、パラベン、例えば、ソルビン酸などの保存剤、アスコルビン酸、アルファ－トコフェロール、例えば、システインなどの抗酸化物質、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、香味剤、または芳香剤を含有してもよい。
特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログとの使用に適合性のある経口の剤形または単位用量は、ヘプシジンアナログおよび非薬剤成分または賦形剤の混合物、ならびに成分または包装材のいずれかとみなされ得る他の再利用できない材料を含んでもよい。経口組成物は、液体、固体、および半固体の剤形のうちの少なくとも一つを含んでもよい。一部の実施形態では、有効量のヘプシジンアナログを含む経口剤形が提供され、この場合において当該剤形は、丸薬、錠剤、カプセル、ゲル、ペースト、飲料、シロップ、軟膏、および座薬のうちの少なくとも一つを含む。一部の例では、対象の小腸および／または結腸においてヘプシジンアナログの放出遅延がなされるよう設計および構成された経口剤形が提供される。
一つの実施形態では、本発明のヘプシジンアナログを含む経口医薬組成物は、小腸においてヘプシジンアナログが放出遅延されるよう設計された腸溶性コーティングを含む。少なくとも一部の実施形態では、遅延放出医薬製剤中に本発明のヘプシジンアナログおよび例えばアプロチニンなどのプロテアーゼ阻害剤を含む医薬組成物が提供される。一部の例では、本発明の医薬組成物は、約５．０以上のｐＨで、胃液に可溶性である腸溶性コーティングを含む。少なくとも一つの実施形態では、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、酢酸セルロースフタル酸塩、および酢酸セルローストリメリテート、ならびにセルロースと他の炭水化物ポリマーの類似誘導体をはじめとするセルロース誘導体などの解離性カルボン酸基を有するポリマーを含む腸溶性コーティングを含む医薬組成物が提供される。
一つの実施形態では、本発明のヘプシジンアナログを含む医薬組成物は、腸溶性コーティング中で提供され、当該腸溶性コーティングは、対象の下部消化管系内で、制御された様式で医薬組成物を保護し、放出して、全身性の副作用を回避するように設計されている。腸溶性コーティングに加えて、本発明のヘプシジンアナログは、任意の適合性のある経口薬物送達システムまたは経口薬物送達構成要素内に封入、コーティング、係合、または別手段により関連付けられてもよい。例えば、一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ポリマーハイドロゲル、ナノ粒子、マイクロスフェア、ミセル、および他の脂質系のうちの少なくとも一つを含む脂質担体系中で提供される。
小腸でのペプチド分解を克服するために、本発明の一部の実施形態は、ハイドロゲルポリマー担体系を含み、当該担体系は本発明のヘプシジンアナログを含有し、それにより小腸および／または結腸において当該ハイドロゲルポリマーは、タンパク質分解からヘプシジンアナログを保護する。本発明のヘプシジンアナログはさらに、溶解動態を増加させ、ペプチドの腸吸収を強化するよう設計された担体系との使用に適合性があるように製剤化されてもよい。これらの方法としては、ペプチドのＧＩ管透過を増加させるためのリポソーム、ミセルおよびナノ粒子の使用が挙げられる。
様々な生体応答系を、本発明の一つ以上のヘプシジンアナログと組み合わせて、経口送達用の薬剤を提供してもよい。一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、例えばハイドロゲルと、水素結合基を有する粘膜接着性ポリマー（例えば、ＰＥＧ、ポリ（メタクリル）酸［ＰＭＡＡ］、セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、キトサン、およびアルギン酸塩）などの生体応答系と組み合わされて使用され、経口投与用の治療剤を提供する。他の実施形態は、本明細書に開示されるヘプシジンアナログの薬剤滞留時間を最適化する、または延長する方法を含み、この場合において当該ヘプシジンアナログの表面は改変されて、水素結合、連結ムチンを有するポリマー、または／および疎水性相互作用を介して粘膜接着性を備える。これらの改変ペプチド分子は、本発明の望ましい特徴に従って、対象内での薬物滞留時間の延長を示し得る。さらに、標的化された粘膜接着系は、腸細胞およびＭ細胞の表面の受容体に特異的に結合し、それによって、ヘプシジンアナログを含有する粒子の取込みがさらに増加され得る。
他の実施形態は、本発明のヘプシジンアナログの経口送達方法を含み、この場合において当該ヘプシジンアナログは、傍細胞透過または細胞間透過を増加させることによって、腸粘膜を横切るペプチド輸送を促進する透過促進剤と組み合わせて対象に提供される。例えば、一つの実施形態では、透過促進剤は、ヘプシジンアナログと組み合わされ、この場合において透過促進剤は、長鎖脂肪酸、胆汁塩、両親媒性界面活性剤、およびキレート剤のうちの少なくとも一つを含む。一つの実施形態では、本発明とのヘプシジンアナログとの弱い共有結合性結合を形成させるためにＮ－［ヒドロキシベンゾイル）アミノ〕カプリル酸ナトリウムを含む透過促進剤が使用され、この場合において当該透過促進剤は、血液循環に到達した際の膜輸送、およびさらなる解離に都合よく作用する。別の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、オリゴアルギニンにコンジュゲートされ、それによって様々な細胞型内へのペプチドの細胞浸透が増加する。さらに、少なくとも一つの実施形態では、本発明のペプチド阻害剤と、シクロデキストリン（ＣＤ）およびデンドリマーからなる群から選択される透過促進剤との間に非共有結合が形成され、この場合において当該透過促進剤は、ペプチド凝集を減少させ、ヘプシジンアナログ分子の安定性および溶解性を増加させる。
本発明の他の実施形態は、半減期が延長された本発明のヘプシジンアナログを用いて対象を治療する方法を提供する。一つの態様では、本発明は、インビトロまたはインビボ（例えば、ヒト対象に投与されたとき）において、一日一回（ｑ．ｄ．）、または一日二回（ｂ．ｉ．ｄ）の治療有効量の投与で充分な、少なくとも数時間から一日の半減期を有するヘプシジンアナログを提供する。別の実施形態では、ヘプシジンアナログは、週に一回（ｑ．ｗ．）の治療有効量の投与に充分な、三日以上の半減期を有する。さらに別の実施形態では、ヘプシジンアナログは、隔週（ｂ．ｉ．ｗ．）または月に一回の治療有効量の投与に充分な、八日以上の半減期を有する。別の実施形態では、ヘプシジンアナログは、誘導体化されていない、または改変されていないヘプシジンアナログと比較して長い半減期を有するように誘導体化され、または改変される。別の実施形態では、ヘプシジンアナログは、血清半減期を延長させる一つ以上の化学的改変を含有する。
本明細書に記載される治療または送達システムのうちの少なくとも一つにおいて使用される場合、本発明のヘプシジンアナログは、純粋な形態で採用されてもよく、またはそのような形態が存在する場合には、薬学的に許容可能な塩の形態で採用されてもよい。
用量
本発明のヘプシジンアナログおよび組成物の毎日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定することができる。任意の特定の対象に対する具体的な治療有効投与量のレベルは、ａ）治療される障害、および障害の重症度、ｂ）採用される特定の組成物の活性、ｃ）採用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事、ｄ）投与時間、投与経路、採用される特定のヘプシジンアナログの排泄速度、ｅ）治療の継続期間、ｆ）採用される特定のヘプシジンアナログと組み合わされて、または同時に使用される薬剤、および医薬分野において公知の同様の因子、を含む様々な因子に依存する。
特定の実施形態では、単回用量または分割用量で、ヒトまたは他の哺乳動物宿主に投与される本発明のヘプシジンアナログの１日総投与量は、例えば、１日で０．０００１～３００ｍｇ／体重ｋｇ、または１日で１～３００ｍｇ／体重ｋｇの量であってもよい。特定の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログの用量は、１日当たり約０．０００１～約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲、例えば、１日当たり約０．０００５～約５０ｍｇ／体重ｋｇ、例えば、１日当たり約０．００１～約１０ｍｇ／体重ｋｇ、例えば、１日当たり約０．０１～約１ｍｇ／体重ｋｇの範囲で、例えば１～３用量など、１以上の用量で投与される。特定の実施形態では、総用量は、例えば、ヒト患者に対して、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、または約１０ｍｇで週におよそ一回または二回である。特定の実施形態では、総用量は、ヒト患者当たり、約１ｍｇ～約５ｍｇ、または約１ｍｇ～約３ｍｇ、または約２ｍｇ～約３ｍｇの範囲で例えば週に一回である。
さまざまな実施形態で、本発明のヘプシジンアナログは、（例えば、静脈内投与または別の連続的薬剤投与方法によって）連続的に投与されてもよく、または特定の対象に対して当業者により選択される望ましい用量および医薬組成物に応じて、典型的には定期的な間隔など、定期的に対象に投与されてもよい。定期的な投与間隔としては、例えば、一日一回、一日二回、二日に一回、三日に一回、四日に一回、五日に一回、または六日に一回、週一回または週二回、月一回または月二回などが挙げられる。
本発明のそのような定期的なヘプシジンアナログの投与レジメンは、例えば慢性的な長期投与の間などの特定の状況下においては、ある期間にわたり中断することが有益である場合があり、その間、投薬治療を受ける対象は、医薬品のレベルを低下させる、または医薬品の摂取を停止する。これはしばしば「休薬期間」を取ると呼ばれる。休薬期間は、例えば特に長期間の慢性的な治療の間、薬物に対する感受性を維持するか、または感受性を回復させるのに有用であり、または薬剤を用いた対象の長期間の慢性的治療による望ましくない副作用を低下させるのに有用である。休薬期間のタイミングは、定期的な投与レジメンのタイミングと、休薬期間をとる目的に依存する（例えば、薬剤感受性を回復させるため、および／または連続的で長期間の投与による望ましくない副作用を低下させるため）。一部の実施形態では、休薬期間は、薬剤の用量の低下であってもよい（例えば、特定の期間にわたり、治療有効量を下回るまで用量を低下させる）。他の実施形態では、薬剤の投与は、特定の時間の間、停止され、その後、同じ投薬レジメンまたは異なる投薬レジメン（低用量もしくは高用量、および／または高い投与頻度もしくは低い投与頻度）を使用して投与が再び開始される。したがって本発明の休薬期間は、幅広い期間および投与レジメンから選択され得る。例示的な休薬期間は、二日以上、一週間以上、または一カ月以上から最大で約２４カ月の休薬期間である。したがって、例えば、本発明のペプチド、ペプチドアナログ、または二量体を用いた定期的な毎日の投薬レジメンは、例えば、一週間、または二週間、または四週間の休薬期間により中断されてもよく、その後、以前の定期的な投薬レジメン（例えば、毎日または毎週の投薬レジメン）が再開される。様々な他の休薬期間レジメンが、本発明のヘプシジンアナログの投与に有用であることが想定される。
したがって、ヘプシジンアナログは、投与レジメンによって送達されてもよく、当該レジメンは、二つ以上の投与フェーズを含み、それぞれ休薬期間フェーズによって分離されている。
各投与フェーズの間、ヘプシジンアナログは、予め決定された投与パターンに従って治療有効量でレシピエント対象に投与される。投与パターンは、投与フェーズ期間中、レシピエント対象に薬剤を連続投与することを含んでもよい。あるいは投与パターンは、レシピエント対象に複数の投与量のヘプシジンアナログを投与することを含んでもよく、この場合において当該投与量は、投与インターバルによって分けられている。
投与パターンは、一回の投与フェーズ当たり、少なくとも二つの投与量、一回の投与フェーズ当たり、少なくとも五つの投与量、一回の投与フェーズ当たり、少なくとも１０の投与量、一回の投与フェーズ当たり、少なくとも２０の投与量、一回の投与フェーズ当たり、少なくとも３０の投与量、またはそれ以上を含んでもよい。
当該投与インターバルは、上述のように設定され得る定期的な投与インターバルであってもよく、本発明のヘプシジンアナログの特定の投与製剤、生体利用効率、および薬物動態プロファイルに応じて、一日一回、一日二回、二日に一回、三日に一回、五日に一回、もしくは六日に一回、一週間に一回もしくは二回、一か月に一回もしくは二回、または定期的でさらに頻度が少ない投与インターバルを含む、定期的な投与インターバルであってもよい。
投与フェーズは、少なくとも二日間、少なくとも一週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも一か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも６か月、またはそれ以上の長さであってもよい。
投与パターンが複数の投与量を含む場合、次の休薬期間フェーズの長さは、当該投与パターンで使用された投与インターバルよりも長い。投与インターバルが不定期である場合、休薬期間フェーズの長さは、投与フェーズの過程での投与間の平均インターバルよりも長くてもよい。あるいは休薬期間の長さは、投与フェーズ中の連続的投与の間の最も長いインターバルよりも長くてもよい。
休薬期間の長さは、関連する投与インターバル（またはその平均）の少なくとも二倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または関連する投与インターバルまたはその平均の少なくとも２０倍であってもよい。
これら制約の範囲内で、休薬期間フェーズは、前の投与フェーズ中の投与パターンに応じて、少なくとも２日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも６か月、またはそれ以上の長さであってもよい。
投与レジメンは、少なくとも２つの投与フェーズを含む。連続的な投与フェーズはそれぞれ休薬期間フェーズによって分離される。したがって投与レジメンは、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、または少なくとも３０の投与フェーズ、またはそれ以上を含んでもよく、各フェーズはそれぞれ休薬期間フェーズによって分離される。
連続的な投与フェーズは、同じ投与パターンを利用してもよいが、これが必ず望ましいわけでも、必要なわけでもない。しかし他の薬剤または活性剤が本発明のヘプシジンアナログと組み合わされて投与される場合、典型的には、同じ組み合わせの薬剤または活性剤が連続的な投与フェーズで投与される。特定の実施形態では、レシピエント対象は、ヒトである。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される少なくとも一つのヘプシジンアナログを含む組成物および医薬品を提供する。一部の実施形態では、本発明は、例えば鉄過剰性疾患などの鉄代謝の疾患の治療のための、本明細書に開示される少なくとも一つのヘプシジンアナログを含む医薬品の製造方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、インスリン抵抗性、またはグルコース不耐性の治療のための、本明細書に開示される少なくとも一つのヘプシジンアナログを含む医薬品の製造方法を提供する。また例えば哺乳動物対象、および好ましくはヒト対象などの対象の鉄代謝の疾患を治療する方法も提供され、当該方法は、本明細書に開示される少なくとも一つのヘプシジンアナログ、または組成物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、ヘプシジンアナログまたは組成物は、治療有効量で投与される。また例えば哺乳動物対象、および好ましくはヒト対象などの対象の糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、インスリン抵抗性、またはグルコース不耐性を治療する方法も提供され、当該方法は、本明細書に開示される少なくとも一つのヘプシジンアナログ、または組成物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、ヘプシジンアナログまたは組成物は、治療有効量で投与される。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるヘプシジンアナログまたはヘプシジンアナログ組成物（例えば、医薬組成物）を製造するためのプロセスを提供する。
一部の実施形態では、本発明は、対象へヘプシジンアナログを送達するための、本発明の少なくとも一つのヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含むデバイスを提供する。
一部の実施形態では、本発明は、フェロポーチンに結合する方法、またはフェロポーチンの内部移行および分解を誘導する方法を提供するものであり、当該方法は、フェロポーチンと、本明細書に開示される少なくとも一つのヘプシジンアナログ、またはヘプシジンアナログ組成物を接触させることを含む。
一部の実施形態では、本発明は、フェロポーチンに結合して、フェロポーチンの内部移行を発生させることなく、孔をブロックし、外部輸送機能をブロックする方法を提供する。当該方法は、フェロポーチンと、本明細書に開示される少なくとも一つのヘプシジンアナログ、またはヘプシジンアナログ組成物とを接触させることを含む。
一部の実施形態では、本発明は、試薬、デバイス、説明書、またはそれらの組み合わせと一緒に包装される、本明細書に開示される少なくとも一つのヘプシジンアナログ、またはヘプシジンアナログ組成物（例えば、医薬組成物）を含むキットを提供する。
一部の実施形態では、本発明は、本発明のヘプシジンアナログまたはヘプシジンアナログ組成物（例えば、医薬組成物）を、当業者に公知であるように、インプラントまたは浸透圧ポンプを介して、カートリッジもしくはマイクロポンプにより、または当業者に認識されている他の手段により対象に投与する方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、フェロポーチン、好ましくはヒトフェロポーチンに結合した、または抗体、例えば本明細書に開示されるヘプシジンアナログ、Ｈｅｐ２５またはそれらの組み合わせに特異的に結合する抗体に結合した、本明細書に開示される少なくとも一つのヘプシジンアナログを含む複合体を提供する。
一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、ＦＰＮ内部移行アッセイにおいて、５００ｎＭ未満の測定値（例えば、ＥＣ５０）を有する。当業者に認識されるように、ヘプシジンアナログの機能は、ヘプシジンアナログの三次構造および提示される結合面に依存する。ゆえにヘプシジンアナログをコードする配列に、フォールディングに影響を与えない、または結合面上ではない軽微な変更を行い、機能を維持させることも可能である。他の実施形態では、本発明は、活性（例えば、ヘプシジン活性）を呈する、またはヘプシジンが関与する疾患もしくは適応症の症状を軽減する本明細書に記載される任意のヘプシジンアナログのアミノ酸配列に対し、８５％以上（例えば、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％）の同一性または相同性を有するヘプシジンアナログを提供する。
他の実施形態では、本発明は、本明細書に提示される任意のヘプシジンアナログ、または本明細書に記載される式またはヘプシジンアナログのいずれか一つに従うペプチドのアミノ酸配列に対し、８５％以上（例えば、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％）の同一性または相同性を有するヘプシジンアナログを提供する。
一部の実施形態では、本発明のヘプシジンアナログは、本明細書に列挙される特定のペプチドアナログ配列のうちの一つ以上と比較して、最大で１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１アミノ酸の置換を有する、機能的断片またはそのバリアントを含んでもよい。
本明細書の実施例に記載される方法に加えて、本発明のヘプシジンアナログは、化学合成、生合成、または組換えＤＮＡ法を使用したインビトロ合成、および固相合成を含む、当分野で公知の方法を使用して作製されてもよい。例えば、Ｋｅｌｌｙ ＆ Ｗｉｎｋｌｅｒ（１９９０）Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｖｏｌ．１２，Ｊ．Ｋ．Ｓｅｔｌｏｗ ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ｐｐ．１－１９；Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（１９６４）Ｊ Ａｍｅｒ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ ８５：２１４９；Ｈｏｕｇｈｔｅｎ（１９８５）ＰＮＡＳ ＵＳＡ ８２：５１３１－５１３５；およびＳｔｅｗａｒｔ ＆ Ｙｏｕｎｇ（１９８４）Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｅｄ．Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬを参照のこと。それら文献は、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。本発明のヘプシジンアナログは、例えば逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イオン交換もしくは免疫アフィニティクロマトグラフィ、ろ過もしくはサイズ排除、または電気泳動などの当分野で公知のタンパク質精製技術を使用して精製されてもよい。Ｏｌｓｎｅｓ，Ｓ．ａｎｄ Ａ．Ｐｉｈｌ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１２（１６）：３１２１－３１２６；およびＳｃｏｐｅｓ（１９８２）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，ＮＹを参照のこと。それら文献は、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。あるいは、本発明のヘプシジンアナログは、当分野で公知の組み換えＤＮＡ技術によって作製されてもよい。したがって、本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、本明細書において予期される。特定の好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドは、単離される。本明細書で使用される場合、「単離されたポリヌクレオチド」とは、ポリヌクレオチドが自然発生する環境とは異なる環境にあるポリヌクレオチドを指す。
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を示す。以下の実施例は、別途詳細に記載される場合を除き、当業者にとって公知であり、日常的な標準的な技術を使用して実施された。これらの実施例は例示のみを目的としており、本発明の条件または範囲に関して完全に決定的であるとは意味されないことを理解されたい。したがって、それらは本発明の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＨＢＴＵ：Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＡＴＵ：２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＮＨＳ：Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
Ｈｙ：水素
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＥＳＩ－ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル
Ｆｍｏｃ：フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ａｃｍ：アセトアミドメチル
ＩＶＡ：イソ吉草酸（またはイソバレリル）
Ｋ（ ）：本明細書において提供されるペプチド配列において、化合物または化学基がリシン残基のすぐ後に括弧内に提示される場合、当該括弧内の化合物または化学基は、リシン残基にコンジュゲートされた側鎖であると理解されるものとする。したがって例えば決して限定されないが、Ｋ－［（ＰＥＧ８）］－は、ＰＥＧ８部分が当該リシンの側鎖にコンジュゲートされていることを示す。
Ｐａｌｍ：とは、パルミチン酸（パルミトイル）のコンジュゲーションを示す。
合成プロトコル－１
ペプチド単量体の合成
本発明のペプチド単量体は、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ’ｓ Ｓｙｍｐｈｏｎｙマルチチャネル合成装置でメリフィールド固相合成法を使用して合成された。ペプチドを、ＨＢＴＵ（Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－ウロニウム－ヘキサフルオロ－リン酸塩）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）カップリング条件を使用して組み立てた。一部のアミノ酸カップリングについては、ＰｙＡＯＰ（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）およびＤＩＥＡ条件を使用した。Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ樹脂（１００～２００メッシュ、０．５７ｍｍｏｌ／ｇ）を、Ｃ末端アミドを有するペプチドに使用し、Ｎ－α－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いて予めローディングされたＷａｎｇ樹脂を、Ｃ末端酸を有するペプチドに使用した。カップリング試薬（ＨＢＴＵおよびＤＩＥＡを予め混合）を、１００ｍｍｏｌの濃度で調製した。同様に、アミノ酸溶液を、１００ｍｍｏｌの濃度で調製した。本発明のペプチド阻害剤は、医化学的な最適化および／またはファージディスプレイに基づいて特定され、スクリーニングを行い、優れた結合および／または阻害特性を有するものが特定された。
組み立て
ペプチドは、標準的なＳｙｍｐｈｏｎｙプロトコルを使用して組み立てられた。ペプチド配列は、以下のように組み立てられた：各反応バイアル中、樹脂（２５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのＤＭＦで二回洗浄し、続いて２．５ｍｌの２０％ ４－メチルピペリジン（Ｆｍｏｃ脱保護）を用いて１０分間処理した。次いで樹脂をろ過し、ＤＭＦ（４ｍｌ）で二回洗浄し、さらに３０分間、ピペリジンで再処理した。樹脂を再度ＤＭＦ（４ｍｌ）で３回洗浄し、続いて２．５ｍｌのアミノ酸および２．５ｍｌのＨＢＴＵ－ＤＩＥＡ混合物を添加した。４５分間の頻繁な攪拌の後、樹脂をろ過し、ＤＭＦ（各４ｍｌ）で３回洗浄した。本発明の典型的なペプチドについては、二重カップリングを実施した。カップリング反応が完了した後、樹脂をＤＭＦ（各４ｍｌ）で３回洗浄し、その後、次のアミノ酸カップリングに進めた。
切断
ペプチド組み立ての完了後、試薬Ｋ（８２．５％トリフルオロ酢酸、５％水、５％チオアニソール、５％フェノール、２．５％１，２－エタンジチオール）などの切断試薬で処理することによって樹脂からペプチドを切り離した。切断試薬によって樹脂からペプチドを切り離すことができ、ならびに残りのすべての側鎖保護基を切り離すことができた。
切断されたペプチドを、冷たいジエチルエーテル中で沈殿させ、続いてエチルエーテルで二回洗浄した。ろ過液を注いで、冷エーテルの第二の分注物を加え、この手順を繰り返した。粗ペプチドを、アセトニトリル：水（７：３、１％ＴＦＡを含む）の溶液中に溶解し、ろ過した。次いで線形ペプチドの品質を、エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＥＳＩ－ＭＳ）（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ）を使用して検証し、その後に精製した。
精製
分析的逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社）で実施した。半分取的逆相ＨＰＬＣを、Ｇｅｍｉｎｉ １０μｍ Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社）で実施した。分離は、１ｍＬ／分（分析的）および２０ｍＬ／分（分取的）の流量で、Ａ中Ｂ緩衝液（移動相Ａ：０．１５％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ））の線形勾配を使用して実施された。分離は、１ｍＬ／分（分析的）および１５ｍＬ／分（分取的）の流量で、Ａ中Ｂ緩衝液（移動相Ａ：０．１５％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ））の線形勾配を使用して実施された。
合成プロトコル－１
ペプチド単量体の合成
本発明のペプチド単量体は、ＣＥＭ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（商標）マイクロ波ペプチド合成装置で標準的なＦｍｏｃ固相合成技術を使用して合成された。ペプチドは、Ｏｘｙｍａ／ＤＩＣ（シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル／ジイソプロピルカルボジイミド）を使用して、マイクロ波加熱を行いながら組み立てられた。Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ－ＭＢＨＡ樹脂（１００～２００メッシュ、０．６６ｍｍｏｌ／ｇ）を、Ｃ末端アミドを有するペプチドに使用し、Ｎ－α－Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いて予めローディングされたＷａｎｇ樹脂を、Ｃ末端酸を有するペプチドに使用した。Ｏｘｙｍａは、０．１Ｍ ＤＩＥＡを含む、１ＭのＤＭＦ溶液として調製された。ＤＩＣは、ＤＭＦ中、０．５Ｍ溶液として調製された。アミノ酸は、２００ｍＭで調製された。本発明のペプチド阻害剤は、医薬化学的な最適化および／またはファージディスプレイに基づいて特定され、スクリーニングを行い、優れた結合および／または阻害特性を有するものが特定された。
組み立て
ペプチドは、標準的なＣＥＭ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（商標）プロトコルを使用して作製された。ペプチド配列は、以下のように組み立てられた：樹脂（４００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）は、１０ｍｌの５０／５０ ＤＭＦ／ＤＣＭ中に懸濁された。次いで樹脂をマイクロ波キャビティ中の反応容器に移した。ペプチドは、Ｆｍｏｃ脱保護と、Ｏｘｙｍａ／ＤＩＣカップリングサイクルを反復することで組み立てられた。脱保護については、２０％ ４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液を反応容器に加え、９０℃に６５秒間加熱した。脱保護溶液を排出し、樹脂をＤＭＦで３回洗浄した。５当量のアミノ酸の大半のアミノ酸については、次いでＯｘｙｍａおよびＤＩＣを反応容器に加え、マイクロ波照射によって混合反応液を９０℃で４分間、急速加熱した。アルギニン残基およびヒスチジン残基については、１０分間、７５℃および５０℃の各温度を使用した中程度条件を使用して、ラセミ化を予防した。希少で高価なアミノ酸はしばしば、１．５～２当量の試薬のみを使用して、室温で一晩、手動でカップリングされた。困難なカップリングは多くの場合、９０℃で２×４分のダブルカップリングが行われた。カップリング後、樹脂をＤＭＦで洗浄し、所望のペプチド組み立てが完了するまで全サイクルを繰り返した。
切断
ペプチド組み立ての完了後、次いで９１：５：２：２ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ／ＤＯＤＴの標準切断カクテルを用いて２時間処理することによって、ペプチドを樹脂から切り離した。複数のＡｒｇ（Ｐｂｆ）残基が存在する場合、さらに１時間追加で切断を行った。
切断されたペプチドを、冷たいジエチルエーテル中に沈殿させた。ろ過液をデカントして、冷エーテルの第二の分注物を加え、この手順を繰り返した。次いで線形ペプチドの品質を、エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＥＳＩ－ＭＳ）（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）ＺＱ（商標））を使用して検証し、その後に精製した。
精製
分析的逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社）で実施した。半分取的逆相ＨＰＬＣを、Ｇｅｍｉｎｉ １０μｍ Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社）、またはＪｕｐｉｔｅｒ（登録商標）１０μｍ、３００ＡＯ Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社）で実施した。分離は、１ｍＬ／分（分析的）および２０ｍＬ／分（分取的）の流量で、Ａ中Ｂ緩衝液（移動相Ａ：０．１５％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ））の線形勾配を使用して実施された。
実施例１Ａ
ペプチドアナログの合成
別段の指定がない限り、以下において採用される試薬および溶媒は、標準的な実験用試薬または分析用グレードで市販されており、さらに精製を行うことなく使用された。
ペプチドの固相合成の手順
方法Ａ
本発明のペプチドアナログは、最適化された９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）固相ペプチド合成プロトコルを使用して化学的に合成された。Ｃ末端アミドについては、ｒｉｎｋ－アミド樹脂を使用したが、ｗａｎｇ樹脂およびトリチル樹脂も使用して、Ｃ末端酸を生成した。側鎖保護基は以下の通りであった：Ｇｌｕ、ＴｈｒおよびＴｙｒ：Ｏ－ｔブチル；ＴｒｐおよびＬｙｓ：ｔ－Ｂｏｃ（ｔ－ブチルオキシカルボニル）；Ａｒｇ：Ｎ－ガンマ－２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル；Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ：トリチル。選択的ジスルフィド架橋の形成については、Ａｃｍ（アセトアミドメチル）もＣｙｓ保護基として使用した。カップリングについては、Ｆｍｏｃアミノ酸、ＨＢＴＵおよびＤＩＥＡを含有する（１：１：１．１）溶液の４～１０倍過剰量を、膨潤樹脂に添加した［ＨＢＴＵ：Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド］。ＨＢＴＵの代わりに、ＨＡＴＵ （Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３，－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）を使用して、困難な領域でのカップリング効率を向上させた。Ｆｍｏｃ保護基の除去は、ＤＭＦ、ピペリジン（２：１）溶液で処理することによって行われた。
方法Ｂ：
あるいは、ＣＥＭ ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ補助ペプチド合成装置を利用してペプチドを合成した。Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅを使用して、０．１Ｍ ＯｘｙｍａのＤＭＦ溶液を含む、２０％ ４－メチルピペルジンのＤＭＦ溶液を添加し、次いでマイクロ波照射を使用して４分間、９０℃に加熱することによって、ＦＭＯＣ脱保護を行った。ＤＭＦ洗浄後、ＦＭＯＣ－アミノ酸は、０．２Ｍ アミノ酸（４～６当量）、０．５Ｍ ＤＩＣ （４～６当量）および１Ｍ Ｏｘｙｍａ（０．１Ｍ ＤＩＥＡを含む）４～６当量（すべてＤＭＦ溶液）を添加することによって、カップリングされた。カップリング溶液は、マイクロ波放射を使用して４分間、９０℃に加熱される。Ａｒｇまたは他の立体障害アミノ酸をカップリングする場合、二回目のカップリングが行われた。ヒスチジンとのカップリングの場合、反応物は５０℃に１０分間加熱される。完全長ペプチドが得られるまで、サイクルを繰り返す。
樹脂からペプチドを切り離す手順
本発明のペプチドアナログ（例えば、化合物番号２）の側鎖の脱保護と切り離しは、トリフルオロ酢酸、水、エタンジチオール、およびトリ－イソプロピルシラン（９０：５：２．５：２．５）を含有する溶液中で乾燥樹脂を２～４時間攪拌することによって行われた。ＴＦＡ除去後、氷冷ジエチルエーテルを使用してペプチドを沈殿させた。溶液を遠心分離し、エーテルをデカントし、続いて二回目のジエチルエーテル洗浄を行った。ペプチドを、０．１％ ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を含有するアセトニトリル、水の溶液（１：１）中に溶解し、得られた溶液をろ過した。線形ペプチドの品質を、エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＥＳＩ－ＭＳ）を使用して評価した。
ペプチドの精製手順
本発明のペプチド（例えば、化合物番号２）の精製は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を使用して行われた。分析は、１ｍＬ／分の流量でＣ１８カラム（３μｍ、５０×２ｍｍ）を使用して行われた。線形ペプチドの精製は、２０ｍＬ／分の流量でＣ１８カラム（５μｍ、２５０×２１．２ｍｍ）を用いた分取的ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して行われた。分離は、Ａ中Ｂ緩衝液（緩衝液Ａ：０．０５％ ＴＦＡ水溶液、緩衝液Ｂ：０．０４３％ ＴＦＡ、９０％ アセトニトリルの水溶液）の線形勾配を使用して行われた。
当業者であれば、ペプチド合成の標準的な方法を使用して、本発明化合物を生成し得ることが理解される。
半減期延長部分のコンジュゲート
ペプチドのコンジュゲートは樹脂上で行われた。Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）を主要アミノ酸として使用した。樹脂上でのペプチド組み立て後、３×５分の２％ ヒドラジンのＤＭＦ溶液を使用して、５分間、ｉｖＤｄｅ基の選択的脱保護を行った。ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ １～２当量を使用して、３時間、リンカーの活性化とアシル化を行い、Ｆｍｏｃ除去に続いて二回目の脂質酸を用いたアシル化によって、コンジュゲートペプチドを得た。
実施例１Ｂ
ペプチドの合成：イソ吉草酸－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－ＤＩＰ－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ（Ａｈｘ－Ｐａｌｍ）－ｂｈＦ－ＮＨ２ （ペプチド番号 ９）
ペプチド番号９のＴＦＡ塩を、０．１３ｍｍｏｌのスケールで合成した。完了時に、４５．３１ｍｇの９５％を超える純度のペプチド番号９を、白色粉末として単離した。全体的な収率は２１．５％である。
ペプチド番号９は、メリフィールド固相合成法を使用して、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ’ｓ Ｓｙｍｐｈｏｎｙマルチチャンネル合成装置で合成し、標準的なＦｍｏｃ保護合成条件を使用して、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ（１００～２００メッシュ、０．６６ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂上に構築した。構築されたペプチドを、強酸を用いた切断、続いての沈殿により樹脂および保護基から単離した。次いで粗沈殿物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。純粋画分の凍結乾燥により、最終生成物のペプチド番号９を得た。
ペプチド組み立て
膨潤樹脂：２００ｍｇのＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ固相樹脂（０．６６ｍｍｏｌ／ｇ ローディング）を、２５ｍＬの反応容器（Ｓｙｍｐｈｏｎｙペプチド合成装置用）に移した。樹脂を、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×１０分）で膨潤した。
工程１：ＦＭＯＣ－βホモ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－βホモ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程２：ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｌｙｓ（ＩｖＤｄｅ）－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｌｙｓ（ＩｖＤｄｅ）－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程３：ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｄｐａ－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｉｌｅ－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程４：ＦＭＯＣ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程５：ＦＭＯＣ－Ｐｒｏ－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｐｒｏ－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程６：ＦＭＯＣ－Ｌ－ＤＩＰ－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｌ－ＤＩＰ－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程７：ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程８：ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程９：ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程１０：イソ吉草酸のカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのイソ吉草酸のＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程１１：Ｆｍｏｃ－Ａｈｘ－ＯＨのＩｖＤｄｅの除去およびカップリング：２～５％ ヒドラジンのＤＭＦ溶液を使用して（４×３０分）、樹脂結合ペプチドのＬｙｓ Ｃ末端からＩｖＤｄｅを除去し、続いてＤＭＦ洗浄を行った。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸Ｆｍｏｃ－Ａｈｘ－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．０ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程１２：パルミチン酸のカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのイソ吉草酸のＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程１３：ＴＦＡ切断およびエーテル沈殿：１０ｍｌの切断カクテル［ＴＦＡ切断カクテル（９０／５／２．５／２．５のＴＦＡ／水／Ｔｉｐｓ／ＤＯＤＴ）を、保護された樹脂結合ペプチドに添加し、２時間振とうした。冷ジエチルエーテルを添加して、白色の沈殿物を形成し、次いで遠心分離を行った。エーテルをデカントして廃棄し、沈殿物をさらに２回エーテル洗浄した。得られた白色の沈殿ケーキを、アセトニトリル／水（７：３）中に溶解し、ろ過して、その後に精製した。
工程１４：ＲＰ－ＨＰＬＣ精製：半分取的逆相ＨＰＬＣを、Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社）で実施した。分離は、２０ｍＬ／分（分取的）の流量で、Ａ中Ｂ緩衝液（移動相Ａ：０．１５％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ））の線形勾配を使用して実施された。
工程１５：最終的な凍結乾燥および分析：収集した画分を分析的ＲＰ－ＨＰＬＣにより分析し、９５％を超える純度の全ての画分を一つにまとめた。一つにまとめた画分を凍結乾燥することによって、ペプチド番号９を、純度９７％の白色粉末として得た。精製されたペプチド番号９の低分解能ＬＣ／ＭＳを行うことによって、ペプチドの１荷電状態、８０７．７０のＭ＋２／２、および１６１３．８０の分子イオン［Ｍ＋１］を得た。実験質量は、１６１４．０ Ｄａ［Ｍ＋１］の理論質量と一致する。
実施例１Ｃ
ペプチドの合成：イソ吉草酸－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－Ｄｐａ－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－（Ｄ）Ｌｙｓ－ｂｈＦ－Ｌｙｓ（Ａｈｘ－Ｐａｌｍ）－ＮＨ２ （ペプチド番号 ４）
ペプチド番号４のＴＦＡ塩を、０．１３ｍｍｏｌのスケールで合成した。完了時に、２７．７４ｍｇの９５％を超える純度のペプチド番号４を、白色粉末として単離した。全体的な収率は１２．２％である。
ペプチド番号４のペプチドは、メリフィールド固相合成法を使用して、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ’ｓ Ｓｙｍｐｈｏｎｙマルチチャンネル合成装置で合成し、標準的なＦｍｏｃ保護合成条件を使用して、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ（１００～２００メッシュ、０．６６ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂上に構築した。構築されたペプチドを、強酸を用いた切断、続いての沈殿により樹脂および保護基から単離した。次いで粗沈殿物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。純粋画分の凍結乾燥により、最終生成物のペプチド番号４を得た。
ペプチド組み立て
膨潤樹脂：２００ｍｇのＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ固相樹脂（０．６６ｍｍｏｌ／ｇ ローディング）を、２５ｍＬの反応容器（Ｓｙｍｐｈｏｎｙペプチド合成装置用）に移した。樹脂を、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×１０分）で膨潤した。
工程１：ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｌｙｓ（ＩｖＤｄｅ）－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｌｙｓ（ＩｖＤｄｅ）－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程２：ＦＭＯＣ－βホモ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－βホモ－Ｌ－Ｐｈｅ－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程３：ＦＭＯＣ－Ｄ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｄ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程４：ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｉｌｅ－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｉｌｅ－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程５：ＦＭＯＣ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｌ－Ａｌａ－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程６：ＦＭＯＣ－Ｐｒｏ－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｐｒｏ－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程７：ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｄｐａ－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｌ－ＤＩＰ－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程８：ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程９：ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程１０：ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨのカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸ＦＭＯＣ－Ｌ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程１１：イソ吉草酸のカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのイソ吉草酸のＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程１２：Ｆｍｏｃ－Ａｈｘ－ＯＨのＩｖＤｄｅの除去およびカップリング：２～５％ ヒドラジンのＤＭＦ溶液を使用して（４×３０分）、樹脂結合ペプチドのＬｙｓ Ｃ末端からＩｖＤｄｅを除去し、続いてＤＭＦ洗浄を行った。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのアミノ酸Ｆｍｏｃ－Ａｈｘ－ＯＨのＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程１３：パルミチン酸のカップリング：Ｆｍｏｃ基の脱保護は、膨潤Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に対して二倍である２．５ｍｌの２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いてそれぞれ５分および１０分の二回処置することにより行われた。脱保護の後、樹脂は、３．７５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄され、続いて２．５ｍＬのイソ吉草酸のＤＭＦ溶液（２００ｍＭ）を添加し、２．５ｍＬのカップリング試薬であるＨＢＴＵ－ＤＩＥＡのＤＭＦ混合溶液（２００および２２０ｍＭ）を添加した。カップリング反応物を１時間混合し、ろ過し、一回繰り返した（二重カップリング）。カップリング反応が完了した後、樹脂を６．２５ｍＬのＤＭＦ（３×０．１分）で洗浄し、その後、次の脱保護／カップリングサイクルを開始した。
工程１４：ＴＦＡ切断およびエーテル沈殿：１０ｍｌの切断カクテル［ＴＦＡ切断カクテル（９０／５／２．５／２．５のＴＦＡ／水／Ｔｉｐｓ／ＤＯＤＴ）を、保護された樹脂結合ペプチドに添加し、２時間振とうした。冷ジエチルエーテルを添加して、白色の沈殿物を形成し、次いで遠心分離を行った。エーテルをデカントして廃棄し、沈殿物をさらに２回エーテル洗浄した。得られた白色の沈殿ケーキを、アセトニトリル／水（７：３）中に溶解し、ろ過して、その後に精製した。
工程１５：ＲＰ－ＨＰＬＣ精製：半分取的逆相ＨＰＬＣを、Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社）で実施した。分離は、２０ｍＬ／分（分取的）の流量で、Ａ中Ｂ緩衝液（移動相Ａ：０．１５％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ））の線形勾配を使用して実施された。
工程１６：最終的な凍結乾燥および分析：収集した画分を分析的ＲＰ－ＨＰＬＣにより分析し、９５％を超える純度の全ての画分を一つにまとめた。一つにまとめた画分を凍結乾燥することによって、ペプチド番号４を、純度９７％の白色粉末として得た。精製されたペプチド番号４の低分解能ＬＣ／ＭＳを行うことによって、ペプチドの２荷電状態、５８１．５のＭ＋３／３、８７１．７０のＭ＋２／２、および１７４１．９０［Ｍ＋１］の分子イオンを得た。実験質量は、１７４２．０９Ｄａ［Ｍ＋１］の理論質量と一致する。
実施例２Ａ：
ペプチドアナログの活性
ペプチドアナログを、ヒトフェロポーチンタンパク質の内部移行の誘導について、インビトロで試験した。内部移行後、フェロポーチンタンパク質は分解される。使用したアッセイ（ＦＰＮ活性アッセイ）は、受容体の蛍光の減少を測定する。
ヒトフェロポーチン（ＳＬＣ４０Ａ１）をコードするｃＤＮＡを、Ｏｒｉｇｅｎｅ（ＮＭ＿０１４５８５）のｃＤＮＡクローンからクローニングした。サブクローニング用の末端制限部位もコードするが、終止コドンは含まないプライマーを使用して、フェロポーチンをコードするＤＮＡがＰＣＲにより増幅された。フェロポーチン受容体は、ネオマイシン（Ｇ４１８）耐性マーカーを含有する哺乳動物ＧＦＰ発現ベクターにサブクローニングされ、フェロポーチンのリーディングフレームはＧＦＰタンパク質とインフレームで融合された。タンパク質をコードするＤＮＡの忠実性を、ＤＮＡシーケンシングによって確認した。ＨＥＫ２９３細胞を、フェロポーチン－ＧＦＰ受容体発現プラスミドのトランスフェクションに使用した。増殖培地中で標準プロトコルに従い細胞を増殖させ、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅを使用して（製造業者プロトコル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）プラスミドをトランスフェクトした。フェロポーチン－ＧＦＰを安定的に発現する細胞を、増殖培地中でＧ４１８を使用して選択し（ｃＤＮＡ発現プラスミドを取り込み、および組み込んだ細胞のみが生存する）、Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ ＭｏＦｌｏ（商標）セルソーターで数回ソーティングを行い、ＧＦＰ陽性細胞（４８８ｎｍ／５３０ｎｍ）を取得した。細胞を増殖させ、分注物中で凍結させた。
ヒトフェロポーチンに対するヘプシジンアナログ（化合物）の活性を決定するために、フェノールレッドを含まない標準培地中、９６ウェルプレートにおいて細胞をインキュベートした。インキュベーター中、少なくとも１８時間、所望の最終濃度まで化合物を添加した。インキュベーション後、残留ＧＦＰ蛍光を、全細胞ＧＦＰ蛍光（Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー、４８５／５３５フィルターペア）、またはＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｑｕａｎｔａ（商標）フローサイトメーター（４８５ｎｍ／５２５ｎｍの蛍光強度の幾何平均として表される）のいずれかによって決定した。インキュベーター中、２４時間以下で少なくとも１８時間、所望の最終濃度まで化合物を添加した。
特定の実験では、参照化合物には、天然ヘプシジン、ミニヘプシジン、およびミニヘプシジンのアナログであるＲ１－ミニヘプシジンが含まれた。ＲＩ－ミニヘプシジンの「ＲＩ」とは、Ｒｅｔｒｏ Ｉｎｖｅｒｓｅを意味する。ｒｅｔｒｏ ｉｎｖｅｒｓｅペプチドは、全てのＤアミノ酸中に逆配列を有するペプチドである。一例としては、Ｈｙ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－ＮＨ２は、Ｈｙ－ＤＨｉｓ－ＤＴｈｒ－ＤＧｌｕ－ＮＨ２となる。フェロポーチン内部移行／分解に関するこれら参照化合物のＥＣ５０を、上述のＦＰＮ活性アッセイに従って決定した。これらのペプチドは、対照標準として使用された。
本発明の様々なペプチドアナログについて決定されたＥＣ５０効力値（ｎＭ）を、表６Ａ、表６Ｂ、および表６Ｃに提供する。これらの値は、本明細書に記載されるように決定された。化合物ＩＤ番号は、「化合物ＩＤ」で示され、参照化合物、「参照 化合物」によって示される。これらのデータから決定したＦＰＮ ＥＣ５０値を、表６Ａ、６Ｂおよび６Ｃに示す。Ｔ４７Ｄ（ＭＳＡ）ＩＣ５０値を、表６Ｄに示す。示されていない場合、データはまだ決定されていない。
実施例２Ｃ：
ペプチドアナログの活性
フェロポーチンの内部移行を発生させるペプチドの効力を、Ｔ４７Ｄ細胞をベースとしたアッセイで評価した。Ｔ４７Ｄ細胞株（ＨＴＢ １３３、ＡＴＣＣ）は、ヒト乳がん腫の接着細胞株であり、内因性にフェロポーチンを発現する。この内部移行アッセイにおいて、被験ペプチドの効力は、血液中の主要なタンパク質成分である血清アルブミンの存在下で評価された。Ｔ４７Ｄ細胞は、ＲＰＭＩ培地（必要量のウシ胎児血清を含有する）中で維持され、定期的に継代された。アッセイの準備については、細胞を、１００ｕｌ体積でウェル当たり８０～１００ｋ細胞の密度で９６ウェルプレートに播種し、一晩静置した。翌日、被験ペプチドは最初に希釈系列で調製され（１０点系列、約５μＭの濃度から始まり、典型的には３～４倍希釈とした）、それらすべて、０．５％マウス血清アルブミン（マウス血清から精製されたＭＳＡ；Ｓｉｇｍａ社、Ａ３１３９）を含んだ。被験ペプチドの希釈系列を、室温で３０分間インキュベートさせた。次いで、９６細胞ウェルプレートから培地を吸引し、被験ペプチド系列を添加した。１時間のインキュベーション後、被験ペプチドを含む培地を吸引し、ＡＦ６４７－コンジュゲート検出用ペプチドを２００ｎＭの固定濃度で添加した。ＡＦ６４７－コンジュゲート検出用ペプチドは、フェロポーチンに結合し、その内部移行を引き起こすことがすでに実証されている。２時間のインキュベーション後に細胞を再度洗浄して、フローサイトメトリー分析の準備とした。ＡＦ６４７－陽性集団の蛍光強度中央値（ＭＦＩ）を測定した（分析物から死細胞と単一細胞ではないものを取り除いた後）。ＭＦＩ値を使用して、用量反応曲線を作成し、被験ペプチドのＩＣ５０値を得た。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍの４パラメータ非線形適合関数を使用して、ＩＣ５０値を計算した（表６Ｄ）。
実施例２Ｄ
ペプチドアナログのＬＡＤ２活性
アナフィラキシー様の反応において、主要な機序として、肥満細胞または好塩基球の直接刺激による、例えばヒスタミンやβ－ヘキソサミニダーゼなどのアナフィラキシーメディエーターの放出が関与する。ＭｃＮｅｉｌら （ＭｃＮｅｉｌ ＢＤ ｅｔ ａｌ．，２０１５）による最近の研究において、ヒト肥満細胞上の特異的膜受容体であるＭｒｇｐｒＸ２が、アナフィラキシー様反応を誘導することが報告されている。ＬＡＤ２（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２）は、ヒト肥満細胞肉腫／白血病から誘導されたヒト肥満細胞株であり（Ｋｉｒｓｈｅｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．，２００３）、ＭｒｇｐｒＸ２受容体の過剰発現や脱顆粒ペプチドに対する感受性を含む、初代ヒト肥満細胞の生物学的特性と同一の特性があることから、アナフィラキシー様反応の研究によく採用されている（Ｋｕｌｋａ ｅｔ ａｌ．，２００８）。例えば、β－ヘキソサミニダーゼなどのアナフィラキシーメディエーターの放出は、蛍光定量により評価される。
ヘプシジン模倣体の脱顆粒能を、ＬＡＤ２細胞で評価した。アッセイ当日、化合物の段階希釈を、９６ウェルプレート中、２００００細胞／ウェルで播種されたＬＡＤ２細胞に添加した。３０分間のインキュベーション後、上清に放出された、および細胞溶解物中のβ－ヘキソサミニダーゼの量を蛍光性基質の４－メチルウンベリフェリル－Ｎ－アセチル－ｂ－Ｄ－グルコサミニドを使用して定量した。用量反応曲線は、被験ペプチドの濃度（ｘ軸）に対する、β－ヘキソサミニダーゼ放出の割合％（ｙ軸）をプロットすることにより作成された。ＥＣ５０値および標準誤差は、以下の式に基づいてＸＬｆｉｔ ５．５．０．５を使用して計算された。４パラメータシグモイドモデル：ｆ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））、式中、Ａ＝Ｅｍｉｎ、Ｂ＝Ｅｍａｘ、Ｃ＝ＥＣ５０およびＤ＝傾き。
参考資料：ＭｃＮｅｉｌ ＢＤ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１２，５１９（２０１５）；Ｋｉｒｓｈｅｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓ．２７，６７７ （２００３）；Ｋｕｌｋａ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２３，３９８（２００８）。
実施例３
ペプチドアナログのインビボ検証
本発明のヘプシジンアナログを、インビボ活性について試験し、血清中の遊離Ｆｅ２＋を減少させる能力について判定した。
ヘプシジンアナログまたはビヒクル対照を、１０００ｎｍｏｌ／ｋｇで、マウス（ｎ＝３匹／群）に静脈内投与または皮下投与のいずれかで投与した。投与から３０分、１時間、２時間、４時間、１０時間、２４時間、３０時間、３６時間、および４８時間後に、ヘプシジンアナログを投与されたマウス群から血清サンプルを採取した。血漿／血清中の鉄含有量を、アッセイの製造業者（アッセイ：ＩＲＯＮ２：ＡＣＮ ６６１）の指示に従って、Ｃｏｂａｓ ｃ １１１での比色分析を使用して測定した。
別の実験では、様々なヘプシジンアナログまたはビヒクル対照を、１０００ｎｍｏｌ／ｋｇで、マウス（ｎ＝３匹／群）に皮下投与した。投与から３０時間および３６時間後に、ビヒクルまたはヘプシジンアナログを投与されたマウス群から血清サンプルを採取した。血漿／血清中の鉄含有量を、アッセイの製造業者（アッセイ：ＩＲＯＮ２：ＡＣＮ ６６１）の指示に従って、Ｃｏｂａｓ ｃ １１１での比色分析を使用して測定した。
これらの研究によって、本発明のヘプシジンアナログが、少なくとも３０時間、血清鉄レベルを減少させることが示され、したがって、血清安定性の増加が示された。
実施例４
ペプチドアナログのインビトロ検証
本明細書に記載される実験の結果から決定された、構造活性相関（ＳＡＲ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）に部分的に基づいて、様々な本発明のヘプシジン様ペプチドが、実施例１に記載される方法を使用して合成され、実施例２に記載されるようにインビトロ活性が検証された。参照化合物としては、天然ヘプシジン、ミニヘプシジン、Ｒ１－ミニヘプシジン、参照化合物１および参照化合物２が含まれた。ペプチドのＥＣ５０値を、要約の表６Ａ～Ｃに示す。
実施例５
血漿安定性
インビボ結果を補完し、強力で安定的なフェロポーチンアゴニストの設計を補助するための血漿安定性実験が行われた。ラットおよびマウスの血漿における安定性を予測するために、これら物質において生体外安定性試験が最初に実施された。
対象ペプチド（２０μＭ）を、３７℃に予め加温された血漿（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ社）とともにインキュベートした。最大２４時間の様々な時点（例えば、０、０．２５、１、３、６および２４時間）で分注物を採取し、４体積の有機溶媒（アセトニトリル／メタノール（１：１）および０．１％ギ酸、１μＭの内部標準を含む）を用いて直ちにクエンチした。クエンチされたサンプルを実験終了まで４℃で保存し、１７，０００ｇで１５分間遠心分離した。脱イオン水を用いて上清を１：１に希釈し、ＬＣ－ＭＳを使用して分析した。各時点での残留割合は、ゼロ時点での初期値と比較した、ピーク面積比（内部標準に対する分析物）に基づいて計算された。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄを使用した一次指数関数的減衰式に当てはめて計算した。
実施例６
マウスにおける血清鉄の減少
経口安定性に対して設計されたヘプシジン模倣化合物を、野生型マウスモデルＣ５７ＢＬ／６において、ＰＯ投与による全身吸収について試験した。動物は、試験開始前の４～５日間、通常の齧歯類の飼料で馴化され、試験開始前に一晩絶食された。４匹の動物群はそれぞれビヒクルまたは化合物のいずれかを投与された。化合物は、５ｍｇ／ｍＬの濃度で生理食塩水中で製剤化された。体重２０ｇの動物当たり２００μｌの体積で、強制経口投与によりマウスに溶液が投与された。各群は、５０ｍｇ／ｋｇ／用量で１投与量の化合物を投与された。ビヒクルと記された群は、製剤のみを投与された。投与から４時間で血液を採取し、ＰＫおよびＰＤの測定のために血清を調製した。化合物濃度は質量分析法によって測定され、サンプル中の鉄濃度は、Ｒｏｃｈｅ ｃｏｂａｓ ｃシステム上の比色分析法を使用して測定された。
実施例７
マウスにおける血清鉄の減少
別の実験では、野生型マウスモデルＣ５７ＢＬ／６において、ＰＯ投与による全身吸収について、新しい化合物セットを試験した。動物は、試験開始前の４～５日間、通常の齧歯類の飼料で馴化された。初回投与前の夜に、マウスは低鉄食（２ｐｐｍの鉄）に切り替えられ、この飼料は試験の残りの間も維持された。５匹の動物群はそれぞれビヒクルまたは化合物のいずれかを投与された。化合物の濃度を３０ｍｇ／ｍＬとし、０．７％ ＮａＣｌ＋１０ｍＭ 酢酸ナトリウム緩衝液中で製剤化された。各投与の約２時間前に食物を回収し、ＰＯ投与前に胃に食物残渣などが無いようにした。体重２０ｇの動物当たり２００μｌの体積で、強制経口投与によりマウスに溶液が投与された。各群は、３００ｍｇ／ｋｇ／用量の化合物を２回、連日で投与された。ビヒクルと記された群は、製剤のみを投与された。最後の投与から４．５時間で血液を採取し、ＰＤの測定のために血清を調製した。血清鉄濃度は、Ｒｏｃｈｅ ｃｏｂａｓ ｃシステム上の比色分析法を使用して測定された。
実施例８
マウスにおいて、代表的な化合物が血清鉄を減少させる能力に関する薬力学的効果
二回目のインビボ試験において、代表的な化合物を薬力学的効果について試験し、３００ｍｇ／ｋｇ／用量の単回投与と、二日間のＱＤ（一日一回）での３００ｍｇ／ｋｇの２回投与とを比較した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、試験開始前の４～５日間、通常の齧歯類の飼料で馴化された。初回投与前の夜に、マウスは低鉄食（２ｐｐｍの鉄）に切り替えられ、この飼料は試験の残りの間も維持された。５匹の動物群はそれぞれビヒクルまたは化合物のいずれかを投与された。化合物は、３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、０．７％ ＮａＣｌ＋１０ｍＭ 酢酸ナトリウム緩衝液中で製剤化された。各投与の約２時間前に食物を回収し、ＰＯ投与前に胃に食物残渣などが無いようにした。体重２０ｇの動物当たり２００μｌの体積で、強制経口投与によりマウスに溶液が投与された。
実施例９
マウスにおける、本発明の代表的な化合物の経口投与によるＰＫ／ＰＤ効果
健康な野生型マウスモデルＣ５７／ＢＬ６を用いた別のインビボ試験において、代表的な化合物を、３日間にわたり複数回投与して、ＰＫおよびＰＤ効果について試験した。馴化の間、マウスは通常の齧歯類の飼料で維持され、初回投与前の一晩、鉄欠乏食（約２ｐｐｍの鉄を含む）に切り替えた。５匹のマウス群はそれぞれ、３日間にわたりＢＩＤで、様々な用量強度の本発明の代表的化合物、またはビヒクルのいずれかを合計で６投与量を投与された。マウスは、０．７％生理食塩水および１０ｍＭ酢酸ナトリウム中で製剤化された代表的化合物を強制経口投与された。それぞれの群が、ビヒクル、１５０ｍｇ／ｋｇ／用量のＢＩＤ、７５ｍｇ／ｋｇ／用量のＢＩＤ、３７．５ｍｇ／ｋｇ／用量のＢＩＤ、または１８．７５ｍｇ／ｋｇ／用量のＢＩＤ、のいずれかを投与された。追加の群は、飲料水（ＤＷ）中に合計１００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物に加えて、１００ｍｇ／ｋｇ／日のＢＩＤを投与された。その結果、合計で３００ｇ／ｋｇ／日の投与量となった。最終投与から３時間後に、鉄投与を受けたビヒクル群と、すべての化合物投与群が、動物１匹当たり４ｍｇ／ｋｇの鉄の鉄溶液を強制経口投与された。ＰＫおよびＰＤ測定用の血清を調製するために、鉄投与から９０分後に血液を採取した。化合物濃度は質量分析法によって測定され、サンプル中の鉄濃度は、Ｒｏｃｈｅ ｃｏｂａｓ ｃシステム上の比色分析法を使用して測定された。
実施例１０
マウスにおける血清鉄の減少
別の選別において、野生型マウスモデルＣ５７ＢＬ／６に経口的に投与したときの薬力学的効果について、新たな化合物セットを試験した。動物は、試験開始前の４～５日間、通常の齧歯類の飼料で馴化された。代表的化合物を二回投与されるよう指定された５匹の動物群は、一回目投与の前の夜に鉄欠乏食（２－ｐｐｍの鉄を含む）を与えられ、別の化合物の単回投与を受けるよう指定された他のすべての群は、化合物投与前の二晩、鉄欠乏食で処理された。投与溶液中の化合物の濃度を３０ｍｇ／ｍＬとし、０．７％ ＮａＣｌ＋１０ｍＭ 酢酸ナトリウム緩衝液中で製剤化された。すべての投与の約２時間前に食物を回収し、ＰＯ投与前に胃に食物残渣などが無いようにした。体重２０ｇの動物当たり２００μｌの体積で、強制経口投与によりマウスに溶液が投与された。ビヒクルと記された群は、製剤のみを投与された。最後の投与から４．５時間で血液を採取し、ＰＤの測定のために血清を調製した。血清鉄濃度は、Ｒｏｃｈｅ ｃｏｂａｓ ｃシステム上の比色分析法を使用して測定された。
実施例１１
擬似胃液中での安定性
ブランクＳＧＦは、２ｇの塩化ナトリウム、７ｍＬの塩酸（３７％）を最終体積１Ｌの水に添加し、ｐＨを１．２に調整することによって調製された。
ＳＧＦは、３２０ｍｇのペプシン（Ｓｉｇｍａ（登録商標）、Ｐ６８８７、ブタ胃粘膜由来）を１００ｍＬのブランクＳＧＦに溶解し、室温で３０分間攪拌することによって調製された。溶液を０．４５μｍの膜を通してろ過し、分注して、－２０℃で保存した。
対象の実験化合物（２０μＭの濃度）を、３７℃に予め加温されたＳＧＦとともにインキュベートした。最大２４時間の様々な時点（例えば、０、０．２５、１、３、６および２４時間）で分注物を採取し、４体積の有機溶媒（アセトニトリル／メタノール（１：１）および０．１％ギ酸、１μＭの内部標準を含む）を用いて直ちにクエンチした。クエンチされたサンプルを実験終了まで４℃で保存し、４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。脱イオン水を用いて上清を１：１に希釈し、ＬＣ－ＭＳを使用して分析した。各時点での残留割合は、ゼロ時点での初期値と比較した、ピーク面積比（内部標準に対する分析物）に基づいて計算された。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄを使用した一次指数関数的減衰式に当てはめて計算した。
実施例１２
疑似腸管液での安定性
ブランクＦａＳＳＩＦは、０．３４８ｇのＮａＯＨ、３．９５４ｇのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物、および６．１８６ｇのＮａＣｌを、最終体積１リットルの水に溶解させる（ｐＨを６．５に調整）ことによって調製された。
ＦａＳＳＩＦは、１．２ｇのブタパンクレアチン（Ｃｈｅｍ－ｓｕｐｐｌｙ社、ＰＬ３７８）を１００ｍＬのブランクＦａＳＳＩＦに溶解し、室温で３０分間攪拌することによって調製された。溶液を０．４５μｍの膜を通してろ過し、分注して、－２０℃で保存した。
対象の実験化合物（２０μＭ）を、３７℃に予め加温されたＦａＳＳＩＦ（最終インキュベーション混合物中、１％パンクレアチン）とともにインキュベートした。最大２４時間の様々な時点（例えば、０、０．２５、１、３、６および２４時間）で分注物を採取し、４体積の有機溶媒（アセトニトリル／メタノール（１：１）および０．１％ギ酸、１μＭの内部標準を含む）を用いて直ちにクエンチした。クエンチされたサンプルを実験終了まで４℃で保存し、４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。脱イオン水を用いて上清を１：１に希釈し、ＬＣ－ＭＳを使用して分析した。各時点での残留割合は、ゼロ時点での初期値と比較した、ピーク面積比（内部標準に対する分析物）に基づいて計算された。半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄを使用した一次指数関数的減衰式に当てはめて計算した。
実施例１３
「非特異結合」する傾向があるペプチドに対する改変実験
対象化合物（２０μＭの濃度）を、予め加温されたＦａＳＳＩＦ（最終ワーキング溶液中、１％パンクレアチン）と混合した。溶液混合物を分注し、３７℃でインキュベートした。必要な分注物の数は、時点の数（例えば、０、０．２５、１、３、６および２４時間）と同じとした。各時点で一つの分注物を採取し、直ちに４体積の有機溶媒（アセトニトリル／メタノール（１：１）および０．１％ギ酸、１μＭ 内部標準を含有する）を用いてクエンチした。残りの工程は、包括実験と同じとした。
本明細書において言及される、および／または出願データシートにおいて列記される上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許公表文献はすべて、その全体で参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において提示され、記載される本発明の化学名および配列の少なくとも一部は、市販の化学名命名ソフトウェアプログラムを使用して自動的に作成された場合もあり、単独で検証はされていない。示される化学名または配列と、図示される構造が異なる場合、図示される構造が優先される。構造中にキラル中心が存在するが、キラル中心に対して特定の立体化学が示されていない化学構造において、キラル構造に関連するエナンチオマーの両方が、当該構造に包含される。同様に、Ｅ／Ｚ異性体が存在するが、具体的には言及されていないペプチドについては、両異性体が具体的に開示され、網羅されるものとする。
前述より、解説を目的として、本発明の特定の実施形態が本明細書に記述されているが、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく、様々な修正がなされ得ることが理解されよう。

Claims (196)

  1. 式Ｉａ：
    Ｒ１－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （Ｉａ）
    に従うペプチドを含むヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
    式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１２アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ２０アルカノイル、またはＣ１－Ｃ２０シクロアルカノイルであり、
    Ｒ２は、ＮＨ２、置換アミノ、ＯＨ、または置換ヒドロキシであり、
    Ｘ１は、存在しないか、またはＡｓｐ、ｉｓｏＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｕ、Ｇｌｕ－ＯＭｅ、ｂｈＧｌｕ、ｂＧｌｕ、置換Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｇｌａ、Ｇｌｐ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｔｅｔ１もしくはＴｅｔ２、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
    Ｘ２は、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、またはＳｅｒであり、
    Ｘ３は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、または置換Ｈｉｓであり、
    Ｘ４は、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｄｐａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、または２Ｐａｌであり、
    Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、Ｄ－ＮＰＣ、Ｇａｂａ、２－ピロリジンプロパン酸（Ｐｐａ）、２－ピロリジンブタン酸（Ｐｂａ）、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
    Ｘ６は、存在しないか、またはＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、ｈＣｙｓもしくはＰｅｎ以外の任意のアミノ酸であり、
    Ｘ７は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
    Ｘ８は、存在しないか、またはＡｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、置換（Ｄ）Ｌｙｓ、ａＭｅＬｙｓもしくは１２３トリアゾールであり、
    Ｘ９は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
    Ｘ１０は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
    Ｘ１１は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｐｒｏ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓもしくは（Ｄ）Ｌｙｓであり、
    および
    Ｘ１２～Ｘ１４の各々は、存在しないか、または独立して任意のアミノ酸であるが、
    ただし、以下を条件とする：
    ｉ）前記ペプチドは、任意のアミノ酸でさらにコンジュゲートされてもよく、
    ｉｉ）前記ペプチドの前記アミノ酸のいずれかは、前記アミノ酸の対応する（Ｄ）－アミノ酸であってもよく、またはＮ－置換されてもよく、および
    ｉｉｉ）前記ペプチドは、線形ペプチドであるか、または環化ラクタムであり、ならびに
    式中、Ｄａｐａは、ジアミノプロパン酸であり、ＤｐａまたはＤＩＰは、３，３－ジフェニルアラニンまたはｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅは、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐは、ビフェニルアラニンであり、ｂｈＰｒｏは、ｂ－ホモプロリンであり、Ｔｉｃは、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、ＮＰＣは、Ｌ－ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐは、ｂ－ホモトリプトファンであり、１－Ｎａｌは、１－ナフチルアラニンであり、２－Ｎａｌは、２－ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎは、オリニチンであり、Ｎｌｅｕは、ノルロイシンであり、２Ｐａｌは、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｐａは、２－（Ｒ）－ピロリジンプロパン酸であり、Ｐｂａは、２－（Ｒ）－ピロリジンブタン酸であり、置換Ｐｈｅは、フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮまたはグアニジンで置換されるフェニルアラニンであり、
    置換ｂｈＰｈｅは、フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮまたはグアニジンで置換されるｂ－ホモフェニルアラニンであり、
    置換Ｔｒｐは、Ｎ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨもしくはｔ－Ｂｕで置換されるトリプトファンであり、
    置換ｂｈＴｒｐは、Ｎ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモトリプトファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨもしくはｔ－Ｂｕで置換されるｂ－ホモトリプトファンであり、
    Ｔｅｔ１は、（Ｓ）－（２－アミノ）－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸であり、Ｔｅｔ２は、（Ｓ）－（２－アミノ）－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ブタン酸であり、
    １２３トリアゾールは、
    Figure 2023536463000082
     であり、ならびに
    Ｄａｂは、
    Figure 2023536463000083
     である、ヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  2. 式Ｉｂ：
    Ｒ１－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （Ｉｂ）
    に従うペプチドを含むヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
    式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１２アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ２０アルカノイル、またはＣ１－Ｃ２０シクロアルカノイルであり、
    Ｒ２は、ＮＨ２、置換アミノ、ＯＨ、または置換ヒドロキシであり、
    Ｘ１は、存在しないか、またはＡｓｐ、ｉｓｏＡｓｐ、Ａｓｐ（ＯＭｅ）、Ｇｌｕ、Ｇｌｕ－ＯＭｅ、ｂｈＧｌｕ，ｂＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｇｌａ、Ｇｌｐ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｔｅｔ１もしくはＴｅｔ２であり、
    Ｘ２は、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、またはＳｅｒであり、
    Ｘ３は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、または置換Ｈｉｓであり、
    Ｘ４は、Ｐｈｅ、Ｄｐａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、ｂｈＰｈｅ、ａ－ＭｅＰｈｅ、ＮＭｅ－Ｐｈｅ、Ｄ－Ｐｈｅ、または２Ｐａｌであり、
    Ｘ５は、Ｐｒｏ、Ｄ－Ｐｒｏ、ｂｈＰｒｏ、Ｄ－ｂｈＰｒｏ、ＮＰＣ、Ｄ－ＮＰＣ、Ｇａｂａ、２－ピロリジンプロパン酸（Ｐｐａ）、または２－ピロリジンブタン酸（Ｐｂａ）であり、
    Ｘ６は、存在しないか、またはＣｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、ａＭｅＣｙｓ、ｈＣｙｓもしくはＰｅｎ以外の任意のアミノ酸であり、
    Ｘ７は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
    Ｘ８は、存在しないか、またはＡｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、置換（Ｄ）Ｌｙｓ、もしくはａＭｅＬｙｓであり、
    Ｘ９は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
    Ｘ１０は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
    Ｘ１１は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｐｒｏ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓもしくは（Ｄ）Ｌｙｓであり、
    および
    Ｘ１２～Ｘ１４の各々は、存在しないか、または独立して任意のアミノ酸であるが、
    ただし、以下を条件とする：
    ｉ）前記ペプチドは、任意のアミノ酸でさらにコンジュゲートされてもよく、
    ｉｉ）前記ペプチドの前記アミノ酸のいずれかは、前記アミノ酸の対応する（Ｄ）－アミノ酸であってもよく、またはＮ－置換されてもよく、および
    式中、Ｄａｐａは、ジアミノプロパン酸であり、ＤｐａまたはＤＩＰは、３，３－ジフェニルアラニンまたはｂ，ｂ－ジフェニルアラニンであり、ｂｈＰｈｅは、ｂ－ホモフェニルアラニンであり、Ｂｉｐは、ビフェニルアラニンであり、ｂｈＰｒｏは、ｂ－ホモプロリンであり、Ｔｉｃは、Ｌ－１，２，３，４，－テトラヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸であり、ＮＰＣは、Ｌ－ニペコチン酸であり、ｂｈＴｒｐは、ｂ－ホモトリプトファンであり、１－Ｎａｌは、１－ナフチルアラニンであり、２－Ｎａｌは、２－ナフチルアラニンであり、Ｏｒｎは、オリニチン（ｏｒｉｎｉｔｈｉｎｅ）であり、Ｎｌｅｕは、ノルロイシンであり、２Ｐａｌは、２－ピリジルアラニンであり、Ｐｐａは、２－（Ｒ）－ピロリジンプロパン酸であり、Ｐｂａは、２－（Ｒ）－ピロリジンブタン酸であり、置換Ｐｈｅは、フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮまたはグアニジンで置換されるフェニルアラニンであり、
    置換ｂｈＰｈｅは、フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メトキシ、ジメトキシ、ジクロロ、ジメチル、ジフルオロ、ペンタフルオロ、アリルオキシ、アジド、ニトロ、４－カルバモイル－２，６－ジメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、カルバモイル、ｔ－Ｂｕ、カルボキシル、ＣＮまたはグアニジンで置換されるｂ－ホモフェニルアラニンであり、
    置換Ｔｒｐは、Ｎ－メチル－Ｌ－トリプトファン、ａ－メチルトリプトファン、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨもしくはｔ－Ｂｕで置換されるトリプトファンであり、
    置換ｂｈＴｒｐは、Ｎ－メチル－Ｌ－ｂ－ホモトリプトファン、ａ－メチル－ｂ－ホモトリプトファン、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨもしくはｔ－Ｂｕで置換されるｂ－ホモトリプトファンであり、
    Ｔｅｔ１は、（Ｓ）－（２－アミノ）－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン酸であり、Ｔｅｔ２は、（Ｓ）－（２－アミノ）－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ブタン酸である、ヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  3. Ｘ１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ｔｅｔ１、またはＴｅｔ２であり、
    Ｘ２は、ＴｈｒまたはＳｅｒであり、
    Ｘ３は、Ｈｉｓまたは置換Ｈｉｓであり、
    Ｘ７は、存在しないか、またはＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
    Ｘ８は、存在しないか、またはＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、置換（Ｄ）Ｌｙｓ、もしくはａＭｅＬｙｓであり、
    Ｘ９は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｎ－置換Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＮＬｅｕ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
    Ｘ１０は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、および
    Ｘ１１は、存在しないか、またはＰｒｏ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓもしくは（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項１に記載のヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  4. Ｘ１は、Ｇｌｕ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、ＬｙｓまたはＴｅｔ１であり、
    Ｘ２は、Ｔｈｒであり、
    Ｘ３は、Ｈｉｓまたは１ＭｅＨｉｓであり、
    Ｘ４は、Ｄｐａであり、
    Ｘ５は、Ｐｒｏであり、
    Ｘ６は、存在しない、Ａｌａ、Ｇｌｕ、または置換Ｌｙｓであり；
    Ｘ７は、存在しないか、またはＩｌｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、
    Ｘ８は、存在しないか、またはＩｌｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、１２３トリアゾール、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、置換（Ｄ）Ｌｙｓ、もしくはａＭｅＬｙｓであり、
    Ｘ９は、存在しないか、またはｂｈＰｈｅであり、
    Ｘ１０は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓもしくは置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、および
    Ｘ１１は、存在しないか、またはＰｒｏ、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓもしくは（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項１に記載のヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｘ１が、Ｇｌｕである、請求項１～４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｘ２が、Ｔｈｒである、請求項１～４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  7. Ｘ４が、Ｄｐａである、請求項１～４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  8. Ｘ５が、Ｐｒｏである、請求項１～４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  9. 前記ペプチドが、式ＩＩ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘ３－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＩＩ）
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ３、Ｘ６～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じである、請求項１～８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  10. Ｘ９が、存在しない、ｂｈＰｈｅ、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項１～９のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  11. Ｘ９が、存在しない、請求項１～９のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  12. Ｘ９が、ｂｈＰｈｅである、請求項１～９のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  13. 前記ペプチドが、式ＩＩＩ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘ３－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＩＩＩ）
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ３、Ｘ６～Ｘ８、およびＸ１０～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じである、請求項１～１２のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  14. Ｘ６が、Ａｌａ、Ｌｙｓ、または置換Ｌｙｓである、請求項１～１３のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  15. Ｘ６が、Ａｌａである、請求項１～１３のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  16. 前記ペプチドが、式ＩＶ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘ３－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｘ７－Ｘ８－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＩＶ）
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ３、Ｘ７～Ｘ８、およびＸ１０～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じである、請求項１～１５のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  17. Ｘ７が、存在しない、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、または置換Ｌｙｓである、請求項１～１６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  18. Ｘ７が、存在しない、請求項１～１６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  19. Ｘ７が、Ｉｌｅである、請求項１～１６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  20. 前記ペプチドが、式Ｖ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘ３－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－Ｘ８－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （Ｖ）
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ３、Ｘ８、およびＸ１０～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じである、請求項１～１８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  21. Ｘ８が、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項１～２０のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  22. Ｘ８が、（Ｄ）Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項１～２０のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  23. Ｘ８が、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、または（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）である、請求項１～２０のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  24. 前記ペプチドが、式ＶＩａ、ＶＩｂまたはＶＩｃ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘ３－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＶＩａ）；
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘ３－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＶＩｂ）；または
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｘ３－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＶＩｃ）；
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ３、およびＸ１０～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じである、請求項１～２３のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  25. Ｘ８が、コンジュゲートされたアミノ酸である、請求項１～２４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  26. Ｘ８が、コンジュゲートされたＬｙｓまたは（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項１～２４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  27. Ｘ８が、Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）または（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）であり、Ｌ１が、リンカーであり、Ｚが、半減期延長部分である、請求項１～２４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  28. Ｘ３が、Ｈｉｓである、請求項１～２４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  29. 前記ペプチドが、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂまたはＶＩＩｃ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＶＩＩａ）；
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＶＩＩｂ）；または
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＶＩＩｃ）；
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じである、請求項１に記載のヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  30. Ｘ３が、（１－Ｍｅ）Ｈｉｓである、請求項１～２９のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  31. 前記ペプチドが、式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－［（１－Ｍｅ）Ｈｉｓ］－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＶＩＩＩａ）；または
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－［（１－Ｍｅ）Ｈｉｓ］－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＶＩＩＩｂ）
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じである、請求項１～３０のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  32. Ｘ１０が、Ｌｙｓ、置換Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項１～３１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  33. Ｘ１０が、（Ｄ）Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項１～３１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  34. Ｘ１０が、（Ｄ）Ｌｙｓ、または（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ）である、請求項１～３１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  35. Ｘ１０が、Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）である、請求項１～３１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  36. Ｘ１０が、コンジュゲートされたアミノ酸である、請求項１～３５のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  37. Ｘ１０が、コンジュゲートされたＬｙｓまたは（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項１～３５のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  38. Ｘ１０が、Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）または（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）であり、Ｌ１が、リンカーであり、Ｚが、半減期延長部分である、請求項１～３５のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  39. Ｌ１が、一重結合である、請求項３０または３８のいずれかに記載のヘプシジンアナログ。
  40. Ｌ１が、ｉｓｏ－Ｇｌｕである、請求項３０または３６のいずれかに記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  41. Ｌ１が、Ａｈｘである、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  42. Ｌ１が、ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ａｈｘである、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  43. Ｌ１が、ＰＥＧである、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  44. Ｌ１が、ＰＥＧ－Ａｈｘである、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  45. Ｌ１が、ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘである、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  46. ＰＥＧが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－であり、Ｐｅｇが、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍが１、２、または３であり、ｎが１～１００の間の整数、または１０Ｋ、２０Ｋもしくは３０Ｋである、請求項４１に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  47. ｍが、１である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  48. ｍが、２である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  49. ｎが、２である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  50. ｎが、４である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  51. ｎが、８である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  52. ｎが、１１である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  53. ｎが、１２である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  54. ｎが、２０Ｋである、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  55. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  56. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ２であり、２Ｐｅｇ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  57. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２はそれぞれ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  58. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２が、－［（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－］－である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  59. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ４であり、２Ｐｅｇ４が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）４－Ｎ（Ｈ）－または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ］－である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  60. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ８であり、１Ｐｅｇ８が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  61. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ８であり、２Ｐｅｇ８が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  62. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ１１であり、１Ｐｅｇ１１が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）－または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  63. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ１１であり、２Ｐｅｇ１１が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）－または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  64. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ１１’または２Ｐｅｇ１２であり、２Ｐｅｇ１１’または２Ｐｅｇ１２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１２－Ｎ（Ｈ）－または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ］－である、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  65. ＰＥＧが、Ｌｙｓに結合する場合、ＰＥＧの－Ｃ（Ｏ）－は、ＬｙｓのＮｅに結合する、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  66. ＰＥＧが、ｉｓｏＧｌｕに結合する場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、ｉｓｏＧｌｕの－Ｃ（Ｏ）－に結合する、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  67. ＰＥＧが、Ａｈｘに結合する場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、Ａｈｘの－Ｃ（Ｏ）－に結合する、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  68. ＰＥＧが、Ｐａｌｍに結合する場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、Ｐａｌｍの－Ｃ（Ｏ）－に結合する、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  69. Ｚが、Ｐａｌｍである、請求項１～３８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  70. 前記ペプチドが、式ＩＸａまたはＩＸｂ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＩＸａ）；または
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＩＸｂ）
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１１～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じである、請求項１に記載のヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  71. 前記ペプチドが、式ＸａまたはＸｂ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－［（１－Ｍｅ）Ｈｉｓ］－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （Ｘａ）；または
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－［（１－Ｍｅ）Ｈｉｓ］－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （Ｘｂ）
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１１～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じである、請求項１に記載のヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  72. 前記ペプチドが、線形ペプチドである、請求項１～７１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  73. 前記ペプチドが、ラクタムである、請求項１～７１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  74. 前記ペプチドが、ラクタムであり、任意の遊離－ＮＨ２が、任意の遊離－Ｃ（Ｏ）２Ｈで環化される、請求項１～７１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  75. 前記ペプチドが、式ＸＸＩ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＩ）、
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じであり、
    Ｘ６は、存在しない、Ａｌａ、または置換Ｌｙｓであり、Ｘ７は、存在しない、Ｉｌｅ、置換Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、Ｘ９は、存在しないか、またはｂｈＰｈｅであり、
    およびＸ８は、Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）または（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）であり、式中、Ｌ１は、リンカーであり、Ｚは、半減期延長部分である、請求項１に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  76. Ｘ８は、Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）である、請求項７５に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  77. Ｘ８は、（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）である、請求項７５に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  78. 前記ペプチドが、式ＸＸＩＩ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｘ６－Ｘ７－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＩＩ）、
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じであり、
    Ｘ６は、存在しない、Ａｌａ、または置換Ｌｙｓであり、Ｘ７は、存在しない、Ｉｌｅ、置換Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、Ｘ９は、存在しないか、またはｂｈＰｈｅである、請求項１に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  79. Ｘ６が、存在しない、請求項７５～７８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  80. Ｘ６が、置換Ｌｙｓである、請求項７５～７８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  81. Ｘ６が、Ａｌａである、請求項７５～７８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  82. 前記ペプチドが、式ＸＸＩＩＩａまたはＸＸＩＩＩｂ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｘ７－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＩＩＩａ）、
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｘ７－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＩＩＩｂ）、
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じであり、
    Ｘ７は、存在しない、Ｉｌｅ、置換Ｌｙｓ、または置換（Ｄ）Ｌｙｓであり、Ｘ９は、存在しないか、またはｂｈＰｈｅである、請求項１に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  83. Ｘ７が、存在しない、請求項７８～８２のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  84. Ｘ７が、置換（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項７８～８２のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  85. Ｘ７が、置換Ｌｙｓである、請求項７８～８２のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  86. Ｘ７が、Ｉｌｅである、請求項７８～８２のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  87. 前記ペプチドが、式ＸＸＩＶａ、ＸＸＩＶｂ、ＸＸＩＶｃまたはＸＸＩＶｄ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＩＶａ）、
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＩＶｂ）、
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－ ［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＩＶｃ）、
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＩＶｄ）、
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じであり、
    Ｘ９は、存在しないか、またはｂｈＰｈｅである、請求項１に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  88. Ｘ９が、存在しない、請求項７８～８７のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  89. 前記ペプチドが、式ＸＸＶａ、ＸＸＶｂ、ＸＸＶｃまたはＸＸＶｄ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＶａ）、
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＶｂ）、
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－ ［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＶｃ）、
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＶｄ）、
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じである、請求項１に記載のヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  90. Ｘ９が、ｂｈＰｈｅである、請求項７８～８７のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  91. 前記ペプチドが、ＸＸＶＩａ、ＸＸＶＩｂ、ＸＸＶＩｃまたはＸＸＶＩｄ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＶＩａ）、
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＶＩｂ）、
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－ ［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＶＩｃ）、
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＶＩｄ）、
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じである、請求項１に記載のヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  92. Ｘ１０が、Ｌｙｓまたは（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項７８～９１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  93. Ｘ１０が、（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項７８～９１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  94. 前記ペプチドが、ＸＸＶＩＩａ、ＸＸＶＩＩｂ、ＸＸＶＩＩｃまたはＸＸＶＩＩｄ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）Ｌｙｓ］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＶＩＩａ）、
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）ＬＹＳ］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＶＩＩｂ）、
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－ ［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）ＬＹＳ］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＶＩＩｃ）、
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－［（Ｄ）ＬＹＳ］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＶＩＩｄ）、
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１１～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じである、請求項１に記載のヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  95. Ｘ１０が、存在しない、請求項７８～９１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  96. 前記ペプチドが、ＸＸＶＩＩＩａ、ＸＸＶＩＩＩｂ、ＸＸＶＩＩＩｃまたはＸＸＶＩＩＩｄ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＶＩＩＩａ）、
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｉｌｅ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＶＩＩＩｂ）、
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－ ［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＶＩＩＩｃ）、
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ａｌａ－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－［ｂｈＰｈｅ］－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＶＩＩＩｄ）、
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１１～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じである、請求項１に記載のヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  97. Ｌ１が、一重結合である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログ。
  98. Ｌ１が、ｉｓｏ－Ｇｌｕである、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  99. Ｌ１が、Ａｈｘである、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  100. Ｌ１が、ｉｓｏ－Ｇｌｕ－Ａｈｘである、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  101. Ｌ１が、ＰＥＧである、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  102. Ｌ１が、ＰＥＧ－Ａｈｘである、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  103. Ｌ１が、ｉｓｏ－Ｇｌｕ－ＰＥＧ－Ａｈｘである、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  104. ＰＥＧが、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）ｎ－Ｎ（Ｈ）］ｍ－であり、Ｐｅｇが、－ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、ｍが１、２、または３であり、ｎが１～１００の間の整数、または１０Ｋ、２０Ｋもしくは３０Ｋである、請求項４１に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  105. ｍが、１である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  106. ｍが、２である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  107. ｎが、２である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  108. ｎが、４である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  109. ｎが、８である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  110. ｎが、１１である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  111. ｎが、１２である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  112. ｎが、２０Ｋである、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  113. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  114. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ２であり、２Ｐｅｇ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  115. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２はそれぞれ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）２－Ｎ（Ｈ）－である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  116. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２であり、１Ｐｅｇ２－１Ｐｅｇ２が、－［（Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－］－である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  117. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ４であり、２Ｐｅｇ４が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）４－Ｎ（Ｈ）－または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ］－である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  118. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ８であり、１Ｐｅｇ８が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  119. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ８であり、２Ｐｅｇ８が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）８－Ｎ（Ｈ）－または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ］－である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  120. ＰＥＧが、１Ｐｅｇ１１であり、１Ｐｅｇ１１が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）－または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  121. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ１１であり、２Ｐｅｇ１１が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１１－Ｎ（Ｈ）－または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＮＨ］－である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  122. ＰＥＧが、２Ｐｅｇ１１’または２Ｐｅｇ１２であり、２Ｐｅｇ１１’または２Ｐｅｇ１２が、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｐｅｇ）１２－Ｎ（Ｈ）－または－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ］－である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  123. ＰＥＧが、Ｌｙｓに結合する場合、ＰＥＧの－Ｃ（Ｏ）－は、ＬｙｓのＮｅに結合する、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  124. ＰＥＧが、ｉｓｏＧｌｕに結合する場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、ｉｓｏＧｌｕの－Ｃ（Ｏ）－に結合する、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  125. ＰＥＧが、Ａｈｘに結合する場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、Ａｈｘの－Ｃ（Ｏ）－に結合する、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  126. ＰＥＧが、Ｐａｌｍに結合する場合、ＰＥＧの－Ｎ（Ｈ）－は、Ｐａｌｍの－Ｃ（Ｏ）－に結合する、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  127. Ｚが、Ｐａｌｍである、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  128. Ｌ１Ｚが、－Ａｈｘ＿Ｐａｌｍである、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  129. Ｌ１Ｚが、－ｂＡｌａ＿Ｐａｌｍである、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  130. Ｌ１Ｚが、－ＩｓｏＧｌｕ＿Ｐａｌｍである、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  131. Ｌ１Ｚが、ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍである、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  132. Ｌ１Ｚが、－１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸である、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  133. Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３およびＸ１４がそれぞれ、存在しない、請求項７８～９６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  134. 前記ペプチドが、式ＸＸＩ：
    Ｒ１－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｈｉｓ－［Ｄｐａ］－Ｐｒｏ－Ｘ６－Ｘ７－［Ｌｙｓ（Ｌ１Ｚ）］－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｒ２ （ＸＸＩ）、
    に従い、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＸ１０～Ｘ１４は、請求項１または請求項２と同じであり、
    Ｘ６は、存在しないか、または置換Ｌｙｓであり、Ｘ７は、存在しないか、または置換Ｌｙｓであり、Ｘ９は、存在しないか、またはｂｈＰｈｅである、請求項７８～７８のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  135. －Ｌ１Ｚはそれぞれ独立して、
    ＰＥＧ１１＿ＯＭｅ；
    ＰＥＧ１２＿Ｃ１８酸；
    １ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ；
    １ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ；
    Ａｄｏ＿Ｐａｌｍ；
    Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ；
    Ａｈｘ＿ＰＥＧ２０Ｋ；
    ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｂｅｈｅｎｉｃ；
    ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ；
    ＰＥＧ１２＿ＤＥＫＨＫＳ＿Ｐａｌｍ；
    ＰＥＧ１２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１８酸；
    ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８酸；
    ＰＥＧ１２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｐａｌｍ；
    ＰＥＧ１２＿ＫＫＫ＿Ｐａｌｍ；
    ＰＥＧ１２＿ＫＫＫＧ＿Ｐａｌｍ；
    ＰＥＧ１２＿ＤＥＫＨＫＳ＿Ｐａｌｍ；
    ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍ；
    ＰＥＧ１２＿ＰＥＧ１２＿Ｐａｌｍ；
    ＰＥＧ２０Ｋ；
    ＰＥＧ４＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ；
    ＰＥＧ４＿Ｐａｌｍ；
    ＰＥＧ８＿Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ；または
    ＩｓｏＧｌｕ＿Ｐａｌｍ；
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃ１８＿二酸；
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１０＿二酸；
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１２＿二酸；
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１４＿二酸；
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１６＿二酸；
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸；
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ２２＿二酸；
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸；
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｃ１８＿二酸；
    －１ＰＥＧ８＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸；
    －ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸；
    －ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃ１８＿二酸；
    －ＰＥＧ１２＿Ｃ１６＿二酸；
    －ＰＥＧ１２＿Ｃ１８＿二酸；
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｃ１８＿二酸；
    －１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸；
    －ＰＥＧ１２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸；
    －ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸；または
    －ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃ１８＿二酸であり、
    式中、
    ＰＥＧ１１＿ＯＭｅは、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１１－ＯＭｅ］であり、
    １ＰＥＧ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－ＮＨ－であり、
    ＰＥＧ４は、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）４－ＮＨ－であり、
    ＰＥＧ８は、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ－であり、
    １ＰＥＧ８は、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）８－ＮＨ－であり、
    ＰＥＧ１２は、－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－ＣＨ２－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１２－ＮＨ－であり、
    Ａｄｏは、－［Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１１－ＮＨ］－であり、
    Ｃｎ酸は、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－２－ＣＨ３であり、Ｃ１８酸は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１６－Ｍｅであり、
    Ｐａｌｍは、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）１４－Ｍｅであり、
    ｉｓｏＧｌｕは、イソグルタミン酸であり、
    ｉｓｏＧｌｕ＿Ｐａｌｍは、
    Figure 2023536463000084
     であり、
    Ａｈｘは、－［Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）５－ＮＨ］－であり、
    Ｃｎ＿二酸は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－２－ＣＯＯＨであり、式中、ｎは、１０、１２、１４、１６、１８または２２である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  136. Ｘ８またはＸ１０が、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000085
     であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  137. Ｘ８またはＸ１０が、（Ｄ）Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000086
     であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  138. Ｘ８またはＸ１０が、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ８＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ８＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000087
     であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  139. Ｘ８またはＸ１０が、（Ｄ）Ｌｙｓ（１ＰＥＧ８＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（１ＰＥＧ８＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000088
     であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  140. Ｘ８またはＸ１０が、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（１ＰＥＧ２＿１ＰＥＧ２＿Ｄａｐ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000089
     であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  141. Ｘ８またはＸ１０が、Ｌｙｓ（ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000090
     ；
    であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  142. Ｘ８またはＸ１０が、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000091
     ；
    であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  143. Ｘ８またはＸ１０が、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000092
     ；
    であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  144. Ｘ８またはＸ１０が、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000093
     ；
    であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  145. Ｘ８またはＸ１０が、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000094
     ；
    であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  146. Ｘ８またはＸ１０が、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000095
     ；
    であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  147. Ｘ８またはＸ１０が、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000096
     であり、およびｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  148. Ｘ８またはＸ１０が、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ４＿ＰＥＧ４＿ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000097
     であり、およびｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  149. Ｘ８またはＸ１０が、Ｌｙｓ（ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000098
     ；
    であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  150. Ｘ８またはＸ１０が、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＩｓｏＧｌｕ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000099
     ；
    であり、およびｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  151. Ｘ８またはＸ１０が、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000100
     であり、およびｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  152. Ｘ８またはＸ１０が、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000101
     ；
    であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  153. Ｘ８またはＸ１０が、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ａｈｘ＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000102
     ；
    であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  154. Ｘ８またはＸ１０が、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ｃｎ＿二酸）であり、Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000103
     ；
    であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  155. Ｘ８またはＸ１０が、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ｃｎ＿二酸）であり、（Ｄ）Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２＿Ｃｎ＿二酸）が、
    Figure 2023536463000104
     ；
    であり、ｎは、１０、１２、１４、１６、または１８である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  156. Ｘ８またはＸ１０が、１２３トリアゾールである、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  157. Ｘ１１が、存在しない、Ａｌａ、（Ｄ）Ｌｙｓ、または置換Ｌｙｓである、請求項１～１５６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  158. Ｘ１１が、存在しない、請求項１～１５６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  159. Ｘ１１が、Ａｌａである、請求項１～１５６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  160. Ｘ１１が、（Ｄ）Ｌｙｓである、請求項１～１５６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  161. Ｘ１１が、Ｌｙｓ（Ａｈｘ＿Ｐａｌｍ）である、請求項１～１５６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  162. Ｘ１２が、存在しない、またはＡｌａである、請求項１～１６１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  163. Ｘ１２が、存在しない、請求項１～１６１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  164. Ｘ１２が、Ａｌａである、請求項１～１６１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  165. Ｘ１３が、存在しない、請求項１～１６４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  166. Ｘ１４が、存在しない、請求項１～１６５のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  167. Ｒ２が、ＮＨ２である、請求項１～１６６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  168. Ｒ２が、置換アミノである、請求項１～１６６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  169. Ｒ２が、Ｎ－アルキルアミノである、請求項１～１６６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  170. Ｒ２が、Ｎ－アルキルアミノであり、アルキルがさらに置換され、または置換されない、請求項１～１６６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  171. Ｒ２が、Ｎ－アルキルアミノであり、アルキルがさらに置換アリールまたはヘテロアリールである、請求項１～１６６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  172. Ｒ２が、アルキルアミノであり、アルキルは置換されず、またはアリールで置換され、アルキルが、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項１～１６６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  173. Ｒ２が、アルキルアミノであり、アルキルは置換されず、またはフェニルで置換され、アルキルが、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項１～１６６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  174. Ｒ２が、ＯＨである、請求項１～１６６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  175. Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ２０アルカノイルである、請求項１～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  176. Ｒ１が、ＩＶＡまたはイソ吉草酸である、請求項１～１７４のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  177. 前記ペプチドが、線形ペプチドである、請求項１～１７６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  178. 前記ペプチドが、ラクタムである、請求項１～１７６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  179. 前記ペプチドが、ラクタムであり、任意の遊離－ＮＨ２が、任意の遊離－Ｃ（Ｏ）２Ｈで環化される、請求項１～１７６のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  180. ペプチドを含む、もしくはペプチドからなるヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、前記ペプチドが、表６Ａ～Ｃに列挙されるペプチドのいずれか一つである、ヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  181. ペプチドを含む、もしくはペプチドからなるヘプシジンアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、前記ペプチドが、
    ＩＤ番号３２１
    Figure 2023536463000105
     ；
    ＩＤ番号３１９
    Figure 2023536463000106
     ；
    ＩＤ番号３２２
    Figure 2023536463000107
     ；
    ＩＤ番号３１８
    Figure 2023536463000108
     ；
    ＩＤ番号３２０
    Figure 2023536463000109
     ；
    ＩＤ番号５６
    Figure 2023536463000110
     ；
    ＩＤ番号２８６
    Figure 2023536463000111
     ；
    ＩＤ番号５８
    Figure 2023536463000112
     ；
    ＩＤ番号２８７
    Figure 2023536463000113
     ；
    ＩＤ番号１５６
    Figure 2023536463000114
     、または
    ＩＤ番号２９２
    Figure 2023536463000115
     ；
    である、ヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  182. 請求項１～１８１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物中に存在するペプチドをコードするポリヌクレオチド。
  183. 請求項１８２に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
  184. 請求項１～１８１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、請求項１８２に記載のポリヌクレオチド、または請求項８６に記載のベクター、ならびに薬学的に許容可能な担体、賦形剤、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
  185. フェロポーチンに結合する方法、またはフェロポーチンの内部移行および分解を誘導する方法であって、請求項１～１８１のいずれか一項に記載の少なくとも一つのヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または請求項１８４に記載の医薬組成物と、前記フェロポーチンを接触させることを含む、方法。
  186. その必要のある対象において鉄代謝の疾患を治療する方法であって、請求項１～１８１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または請求項１８４に記載の医薬組成物の有効量を前記対象に提供することを含む、方法。
  187. その必要のある対象においてヘプシジンシグナル伝達の調節不全に関連する疾患または障害を治療する方法であって、請求項１～１８１のいずれか一項に記載のヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または請求項１８４に記載の医薬組成物の有効量を前記対象に提供することを含む、方法。
  188. 前記医薬組成物は、経口、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、気化、噴霧、舌下、口腔、非経口、直腸、膣、または局所的な投与経路によって前記対象に提供される、請求項１８６または請求項１８７に記載の方法。
  189. 前記医薬組成物は、経口または皮下の投与経路によって前記対象に提供される、請求項１８８に記載の方法。
  190. 前記疾患または障害が、鉄代謝の疾患である、請求項１８６～１８９のいずれか一項に記載の方法。
  191. 前記鉄代謝の疾患が、鉄過剰症である、請求項１９０に記載の方法。
  192. 前記疾患または障害が、ヘモクロマトーシス、サラセミア、または真性多血症である、請求項１８６～１８９のいずれか一項に記載の方法。
  193. 前記ヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または前記医薬組成物が、前記対象に、最大で一日二回、最大で一日一回、最大で二日に一回、最大で週一回、または最大で月一回、提供される、請求項１８６～１９２のいずれか一項に記載の方法。
  194. 前記ヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または前記医薬組成物が、約１ｍｇ～約１００ｍｇの用量で前記対象に提供される、請求項１８６～１９２のいずれか一項に記載の方法。
  195. 任意選択的に経口または皮下で、前記ヘプシジンアナログまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を対象に送達するための、請求項１８４に記載の医薬組成物を含むデバイス。
  196. 試薬、デバイス、もしくは説明書、またはそれらの組み合わせとともに包装された、請求項１８４に記載の医薬組成物を含むキット。
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