JP2023540614A

JP2023540614A - 遺伝子異常に関係する稀なてんかん症候群に関連する発作の治療におけるカンナビジバリンの使用

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Publication number: JP2023540614A
Application number: JP2023515815A
Authority: JP
Inventors: ケヴィン・ジェームズ・クレイグ; ジョン・アンソニー・ローソン
Original assignee: ジーダブリュー・リサーチ・リミテッド
Priority date: 2020-09-10
Filing date: 2021-09-08
Publication date: 2023-09-25
Also published as: CN116234580A; GB202112440D0; AU2021341452A1; US20230346809A1; EP4210685A1; MX2023002837A; GB202014250D0; WO2022053486A1; CA3191266A1; GB2599492A; KR20230066417A

Abstract

本発明は、稀なてんかん症候群に関連する発作の治療のためのカンナビジバリン(CBDV)の使用に関する。特に、治療すべき稀なてんかん症候群に関連する発作は、レット症候群と診断された患者が経験する発作である。更なる実施形態では、発作の種類は、機能障害を伴う焦点運動発作、機能障害を伴う焦点非運動発作、全般運動発作、全般非運動発作、起始不明運動発作、及び非運動発作を含む。好ましくは、CBDVの用量は2.5mg/kg/日から10mg/kg/日の間である。

Description

本発明は、稀なてんかん症候群に関連する発作の治療のためのカンナビジバリン(CBDV)の使用に関する。特に、治療される稀なてんかん症候群に関連する発作は、レット症候群と診断された患者が経験する発作である。更なる実施形態では、発作の種類は、機能障害を伴う焦点運動発作、機能障害を伴う焦点非運動発作、全般運動発作、全般非運動発作、起始不明運動発作、及び非運動発作を含む。好ましくは、CBDVの用量は2.5mg/kg/日から10mg/kg/日の間である。

更なる実施形態では、使用されるCBDVは、CBDVが抽出物全体の95%(w/w)より多く存在し、カンナビノイドのテトラヒドロカンナビノール(THC)が、1.5%(w/w)以下のレベルまで実質的に除去されているように、高度に精製されたカンナビス抽出物の形態である。

好ましくは、使用されるCBDVは、95%(w/w)以上のCBDV及び5%(w/w)以下のその他のカンナビノイド類を含む植物由来の精製CBDVの形態であり、5%(w/w)以下のその他のカンナビノイド類は、カンナビノイドのテトラヒドロカンナビノール(THC)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、カンナビジオール-C1(CBD-C1)、カンナビジオール(CBD)、カンナビジバリン酸(CBDVA)、及びカンナビジオール-C4(CBD-C4)を含む。或いは、合成によって生成されたCBDVが使用される。

CBDVが1つ又は複数のその他の抗てんかん薬(AED)と同時に投与される場合、CBDVは、1つ又は複数のAEDと別々に、連続して、若しくは同時に投与するために製剤化されていてもよく、又は組み合わせが単一剤形で提供されていてもよい。

てんかんは、世界中の人口の約1%で生じ(Thurman等、2011)、そのうち70%は、利用可能な既存の抗てんかん薬(AED)で症状を適切に制御することができる。しかし、この患者群の30%(Eadie等、2012)は、利用可能なAEDによって発作のない状態を得ることができず、そのため、難治性又は「治療抵抗性てんかん」(TRE)に罹患しているとされる。

2009年に、国際抗てんかん連盟(ILAE)は、難治性又は治療抵抗性てんかんを、「発作のない状態の持続を達成するために、忍容性が有り、適切に選択され使用された2つのAEDスケジュール(単剤療法又は併用療法)の適切な試験の失敗」と定義した(Kwan等、2009)。

人生の最初の数年間にてんかんを発症した個体は、しばしば治療が困難であり、そのため、しばしば治療抵抗性と呼ばれることがある。小児期に頻繁に発作を起こす小児では、認知、行動、及び運動の遅れを引き起こす可能性のある神経学的損傷が残ることがよくある。

小児てんかんは、100,000人あたり約700人の有病率を有する、小児及び若年成人における比較的一般的な神経障害である。小児てんかんの人口あたりの数は、成人てんかんの2倍である。

小児又は若年成人が発作を示した場合、通常、原因を調査するために調査が行われる。小児てんかんは、多くの様々な症候群及び遺伝子変異によって引き起こされる可能性があるため、これらの小児の診断には時間がかかることがある。

てんかんの主な症状は、反復発作である。患者が罹患しているてんかん又はてんかん症候群の種類を判定するために、患者が経験している発作の種類の調査が行われる。臨床的観察及び脳波(EEG)検査が実施され、発作の種類はILEA分類に従って分類される。

発作が両側に分散したネットワーク内で発生して迅速に関与する全般発作は、6つのサブタイプ、強直間代(大発作)発作、欠神(小発作)発作、間代発作、強直発作、脱力発作、及びミオクロニー発作に分けることができる。

発作が1つの半球のみに限定されたネットワーク内で発生する焦点(部分)発作も、サブカテゴリに分けられる。ここで、発作は、前兆、運動性、自律神経、及び意識/応答性を含む、発作の1つ又は複数の特徴に従って特徴付けられる。発作が限局性発作として始まり、急速に進行して両側性ネットワーク内に分散する場合、この発作は両側性けいれん性発作として公知であり、二次性全般発作(焦点発作から進行して、局所に留まっていない全般発作)の代わりに提案された用語である。

対象の意識/応答性が変化する焦点発作は機能障害を伴う焦点発作と呼ばれ、対象の意識又は応答性が損なわれていない焦点発作は機能障害のない焦点発作と呼ばれる。

レット症候群はほぼ女児のみに生じる脳障害である。レット症候群の女児は、言語やコミュニケーション、学習、協調性、及びその他の脳機能に深刻な問題が発生するまで、生後6ヵ月から8ヵ月の間は見かけ上正常な発達を遂げる。

小児期の早い段階で、罹患した女児は手を意図的に使うことができず、手を絞ったり、洗ったり、又は拍手したりする動作を繰り返し始める。罹患した女児は他の小児よりもゆっくりと成長する傾向があり、約4分の3は頭のサイズが小さい(小頭症)。

発症する可能性のあるその他の徴候及び症状には、呼吸異常、唾吐き又は流涎、激しい凝視又は過度のまばたき等の異常な眼球運動、手足の冷え、易怒性、睡眠障害、発作、及び脊椎の異常な左右の湾曲(脊柱側弯症)が含まれる。

レット症候群のほぼ全ての症例は、メチルCpG結合タンパク質2、すなわちMECP2遺伝子の変異によって引き起こされる。MECP2遺伝子には、メチルシトシン結合タンパク質2(MeCP2)と呼ばれるタンパク質の合成に関する指示が含まれており、脳の発達に必要であり、遺伝子発現を増加させるか、又は他の遺伝子にいつスイッチを切って独自のタンパク質の産生を停止するかを伝えることができる多くの生化学的スイッチの1つとして機能する。レット症候群の個体ではMECP2遺伝子が適切に機能しないので、タンパク質の量が不十分であるか、又は構造的に異常な形態のタンパク質が産生され、その他の遺伝子の異常な発現を引き起こす可能性がある。

MECP2変異を有する人が全てレット症候群を有するわけではない。CDKL5及びFOXG1遺伝子の変異もレット症候群に関連している。

カンナビジオール(CBD)は、カンナビス植物由来の非精神賦活性誘導体であり、いくつかの事例報告、動物モデル及びヒトの両方での前臨床及び臨床研究で抗けいれん特性を示している。3件の無作為対照試験で、ドラベ症候群及びレノックス・ガストー症候群の患者におけるCBDの精製医薬製剤の有効性が示された。

これら3つの試験に基づいて、植物由来の精製CBD調製物は、ドラベ症候群及びレノックス・ガストー症候群に関連する発作の治療のために、2018年6月にFDAによって承認された。

レット症候群に関連する行動症状の治療において、植物由来の精製CBDの能力を試験するための治験が現在進行中である¹。

カンナビジバリン(CBDV)は、レット症候群のマウスモデルにおける行動変化を回復させることがわかっている²。別の研究では、CBDVはレット症候群のマウスモデルで記憶障害を回復させ、神経及び運動の障害の出現を遅らせた³。

英国特許第2487183号は、海馬脳切片のモデル、ラットのペンチレンテトラゾール(PTZ)発作モデル、及びラットのピロカルピンてんかんモデルにおけるCBDVの使用を開示している。しかし、レット症候群についての言及はなく、レット症候群の患者における有効性を示すデータもない。

Amada等、(2013)⁴は、PTZモデルにおけるCBDVの使用について更に記載しているが、レット症候群については言及していない。Hill等、(2013)⁵は、カンナビス由来の植物原薬(BDS)の抗けいれん特性を調査した研究を開示している。使用したBDSはCBDVを47から58%含有していた。やはり、レット症候群についての言及はない。以前の論文、Hill等、2012⁶は、実際にはCBDV単独ではピロカルピンで誘導された発作に何の影響も及ぼさなかったことを示した。

Huizenga等、(2019)⁷は、生後10及び20日(P)の動物の複数の発作モデルに対するCBDVの体系的な評価を実施した。CBDVは、P10動物のメチル-6,7-ジメトキシ-4-エチル-ベータ-カルボリン-3-カルボキシラート(DMCM)及び最大電気ショックモデルにおける発作を抑制しないことがわかった。

英国特許第2569961号は、CBDV製剤であってもよい、カンナビノイドを含む非油性経口医薬製剤を開示している。しかし、このような製剤のレット症候群の患者を治療する有効性を示すデータはない。

国際公開第2017/178807号パンフレットは、自閉症スペクトラム障害(ASD)及びレット症候群等のASD関連障害の治療におけるCBDVの使用に関する。レット症候群のMeCP2 KOマウスモデルを使用して、運動変化及び認知障害への影響を評価した。CBDVは、体重の減少及び生存率の低下を軽減し、全身状態並びに運動性及び呼吸の症状も改善することがわかった。レット症候群に関連する発作への影響は研究されなかった。

2018年の欧州医薬品庁による意見の公開要約⁸は、レット症候群の患者の発作を減少させる可能性のあるCBDVの使用について言及している。しかし、CBDV治療で減少した特定の種類の発作に関するデータはもちろん、提供されたデータもない。

出願人は、非盲検フェーズI試験によって、CBDVによる治療が、レット症候群と診断された患者における機能障害を伴う焦点運動発作、機能障害を伴う焦点非運動発作、全般運動発作、全般非運動発作、起始不明運動発作、及び非運動発作を含む特定の種類の発作の大幅な減少を引き起こしたことを発見した。

英国特許第2487183号英国特許第2569961号国際公開第2017/178807号パンフレット

Handbook of Cannabis、Roger Pertwee、第1章、3～15頁

本発明の第1の態様によれば、レット症候群に関連する発作の治療における使用のためのカンナビジバリン(CBDV)調製物が提供される。

更なる実施形態では、レット症候群に関連する発作は、機能障害を伴う焦点運動発作、機能障害を伴う焦点非運動発作、全般運動発作、全般非運動発作、起始不明運動発作、及び非運動発作である。

更なる実施形態では、CBDV調製物は、95%(w/w)より多いCBDV及び1.5%(w/w)以下のテトラヒドロカンナビノール(THC)を含む。

好ましくは、CBDV調製物は、95%(w/w)以上のCBDV及び5%(w/w)以下のその他のカンナビノイド類を含み、5%(w/w)以下のその他のカンナビノイド類はカンナビノイドのテトラヒドロカンナビノール(THC)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、カンナビジオール-C1(CBD-C1)、カンナビジオール(CBD)、カンナビジバリン酸(CBDVA)、及びカンナビジオール-C4(CBD-C4)を含む。

好ましくは、CBDV調製物は、1つ又は複数の併用抗てんかん薬(AED)と組み合わせて使用される。

好ましくは、1つ又は複数のAEDは、プリミドン、カルバマゼピン、ゾネグラン、フェノバルビトン、ラモトリギン、レベチラセタム、バルプロ酸ナトリウム、及びクロバザムからなる群から選択される。

一実施形態では、CBDVはカンナビス植物材料に存在し、から単離される。好ましくは、CBDV調製物に存在するカンナビノイド類の少なくとも1つの少なくとも一部は、カンナビス植物材料から単離される。

更なる実施形態では、CBDVは合成調製物として存在する。好ましくは、CBDV調製物に存在するカンナビノイド類の少なくとも1つの少なくとも一部は、合成によって調製される。

好ましくは、CBDVの用量は、2.5mg/kg/日を上回る。より好ましくは、CBDVの用量は、10mg/kg/日である。より好ましくは、CBDVの用量は、20mg/kg/日である。より好ましくは、CBDVの用量は、25mg/kg/日である。より好ましくは、CBDVの用量は、50mg/kg/日である。

本発明の第2の態様によれば、レット症候群に関連する発作を治療する方法であって、カンナビジバリン(CBDV)調製物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法が提供される。

定義
本発明を説明するために使用した用語のいくつかの定義は以下に詳述する:

100を超える様々なカンナビノイド類が特定されており、例えば、Handbook of Cannabis、Roger Pertwee、第1章、3～15頁を参照すること。これらのカンナビノイド類は、以下の通りに様々な群に分けることができる:フィトカンナビノイド、エンドカンナビノイド、及び合成カンナビノイド(新規カンナビノイド又は合成によって生成されたフィトカンナビノイド又はエンドカンナビノイドであってもよい)。

「フィトカンナビノイド」は、自然由来で、カンナビス植物に見いだすことができるカンナビノイドである。フィトカンナビノイドは、植物から単離されて高度に精製された抽出物を生成するか、又は合成によって再現され得る。

「高度に精製されたカンナビノイド」とは、カンナビス植物から抽出され、カンナビノイドと共抽出されるその他のカンナビノイド類及び非カンナビノイド成分が除去された程度まで精製されたカンナビノイドとして定義され、したがって高度に精製されたカンナビノイドの純度は95%(w/w)以上である。

「合成カンナビノイド」とは、カンナビノイド又はカンナビノイド様構造を有し、植物ではなく化学的手段を使用して製造される化合物である。

フィトカンナビノイドは、カンナビノイドを抽出するために使用される方法に応じて、中性(脱炭酸型)又はカルボン酸型のいずれかとして得ることができる。例えば、カルボン酸型を加熱すると、ほとんどのカルボン酸型が脱炭酸して中性型になることが公知である。

「治療抵抗性てんかん」(TRE)又は「難治性てんかん」は、2009年のILAE指針に従って、1つ又は複数のAEDの試験によって適切に制御されないてんかんとして定義されている。

「強直発作」は、脳の両側に影響を及ぼす全般起始発作であるか、又は脳の片側だけから始まる焦点起始発作であってもよい。強直発作が脳の両側で始まると、全ての筋肉が緊張し、対象の体は硬直する。立っていると、床に倒れたり、首が伸びたり、目が大きく開いて上転したり、腕が上の方に上がり、脚が伸びたり縮んだりする。強直発作が脳の片側で始まると、身体の1つの領域だけの筋肉が緊張する。強直発作が続くのは通常、1分未満である。

「間代発作」は、リズミカルなけいれんが持続することを特徴としている。間代発作の間、身体又は身体の一部のけいれんが主な症状である。脳の1つの領域から始まるか、又は脳の両側に影響を及ぼすことがある。このような発作は稀であるが、当人を拘束しても止めることはできない。

「強直間代発作」は、強直相及び間代相の2つの相で構成されている。強直相では、体全体が硬直し、間代相では制御不能なけいれんが起こる。強直間代発作の前には前兆がある場合とない場合があり、頭痛、混乱、及び睡眠が続くことがよくある。これらは、ほんの数秒続くこともあれば、数分間続くこともある。これらの発作は、大発作としても公知である。

「脱力発作」は、人が突然筋肉の緊張を失うときに生じ、頭又は体がだらんとする。これは転倒発作としても公知である。一部の子供では、頭だけが突然下がる。それらは、脳の1つの領域又は片側(焦点起始発作)又は脳の両側(全般起始発作)で始まる可能性がある。

「ミオクロニー発作」は「筋肉けいれん」が特徴である。ミオクロニー発作は短時間であるが、クラスターで起こる可能性があり(多くの発作が時間的に接近して起こる)、目覚めた直後に起こることがよくある。ミオクロニー発作では、当人は意識があるが、全般発作として分類される。

「欠神発作」は、「小発作」と呼ばれることもある。これらの種類の発作は、短時間の意識喪失を引き起こす。どの年齢でも起こる可能性があるが、主に子供に影響を及ぼす。欠神発作の間、当人は、ぼんやりと空間を見つめていたり、「白昼夢を見ている」ように見えたり、目が揺れたり、身体又は手足をわずかにけいれんさせたりすることがある。発作は通常、最大15秒間しか持続せず、1日に数回生じることがある。

「焦点発作」は、1つの半球のみに限定されたネットワーク内で発生する発作として定義される。発作中に何が起こるかは、発作が起こった脳の場所及び脳のその部分が通常何をしているかに依存する。

「機能障害を伴わない焦点発作」は、対象の意識又は応答性が損なわれない、1つの半球のみに限定されたネットワーク内で発生する発作である。

「機能障害を伴う焦点発作」は通常、脳の側頭葉又は前頭葉の小さな領域で始まり、覚醒及び意識に影響を及ぼす同じ半球内の脳の他の領域を巻き込む。ほとんどの対象は、意識障害を伴う焦点発作中に自動症(automatism)を経験する。

「二次性全般化を伴う焦点発作」は、脳の片側の限定された領域で始まり、広がって、両側を巻き込む。これは、脳の両側で始まる全般起始発作とは異なる。

「てんかん性スパズム」、「スパズム」、「乳児スパズム」、「若年性スパズム」、又は「ウェスト症候群」は、近位筋及び体幹筋の突然の屈曲、伸展、又は屈曲伸展の混合として定義され、1～2秒間続く。スパズムは典型的には相次いで、通常は覚醒時に生じる。あごの動き、しかめ面、又は頭のうなずきだけを伴う微妙な形態が生じる場合がある。スパズムは、全般起始か、又は焦点起始かに応じて、左右対称、非対称、又は片側性であることがある。

「全般発作」は、脳の両側又は脳の両側の細胞群に同時に影響を及ぼす。この用語は、強直間代、欠神、又は脱力等の種類の発作を含む。

「起始不明発作」は、発作の始まりがわからない場合に生じる。例えば、発作が夜間又は一人暮らしの人に起こり、誰にも目撃されていない、又は見られていない場合、発作は起始不明と呼ばれることもある。

発作は、運動症状が生じるかどうか、すなわち、「運動発作」として知られる、発作中に動きが起こるかどうかによっても説明することができる。運動症状が起こらない場合は、「非運動発作」と呼ばれることがある。

焦点起始発作について、運動発作は、間代発作、脱力発作、強直発作、ミオクロニー発作、又はてんかん性スパズムを含むことがある。また、手を叩いたりこすったり、唇を鳴らしたり噛んだり、又は走ったりするような、自動症又は反復自動運動がある場合もある。非運動性の症状は、感覚、感情、思考若しくは認知、自律神経機能の変化、又は動きの欠如(行動停止)を含む場合がある。

全般起始発作について、運動発作は通常、強直間代発作から構成される。その他の種類は、間代発作、脱力発作、強直発作、ミオクロニー発作、又はてんかん性スパズムも含む。非運動性の症状は通常欠神発作である。欠神発作は、身体の特定の部分又はまぶただけに影響を及ぼす可能性のあるミオクローヌスを有する可能性もある。

起始不明の発作について、運動発作は、強直間代又はてんかん性スパズムのいずれかとして記載される。非運動発作は通常、行動停止を含む。

高度に精製されたCBDV抽出物の調製
方法の概要
以下は、以下の実施例で使用された公知の一定の組成を有する植物由来の精製CBDV(>95%w/w)の生成を説明する。

カンナビス(Cannabis sativa L.)植物から採取された植物材料を液体二酸化炭素抽出に供し、その他のカンナビノイド類及び非カンナビノイド成分に加えてCBDVを含有する植物抽出物を生成した。次に、この抽出物を溶媒結晶化法によって更に精製し、植物由来の精製CBDVを得た。結晶化方法によって、その他のカンナビノイド類及び植物成分が特異的に除去され、95%(w/w)より多いCBDVが得られた。

植物出発材料及び植物抽出物はいずれも、仕様によって制御される場合がある。

植物由来の精製CBDVのCBDV調製物の例を、以下のTable 1.1(表1)に記載する。一部の実施形態では、各カンナビノイドの異性体含有量も指定され得る。

植物由来の精製CBDV調製物の純度は95%以上であった。植物由来の精製CBDVは、THC及びその他のカンナビノイド類、例えば、CBD、CBDVA、THCV、CBD-C1、及びCBD-C4を含む。

カンナビス植物の明確な化学種は、特定の化学成分であるカンナビノイドの生成量を最大化するために生成されている。ある種の化学変種は、主にCBDVを生成する。CBDVの(-)-トランス異性体のみが天然に生じると考えられている。精製中、CBDVの立体化学は影響を受けない。

CBDV植物原薬の生成
植物抽出物、中間体を生成する工程の概要は以下の通りである。
a.栽培
b.直接乾燥
c.脱炭酸
d.抽出-液体CO₂を使用
e.エタノールを使用した脱蝋
f.濾過
g.蒸発

高CBDV化学変種を栽培し、採取し、乾燥させ、梱包し、必要になるまで乾燥室で保管した。植物生原料(BRM)は、1mmスクリーンを取り付けたApexミルを使用して細かく破砕した。破砕されたBRMは、抽出前に冷凍庫で保管した。

CBDVAからCBDVへの脱炭酸を、熱を使用して実施した。BRMを115℃で60分間脱炭酸した。

液体CO₂を使用して抽出を実施し、植物原薬(BDS)を生成し、次にこれを結晶化して試験物質を生成した。粗CBDV BDSを標準条件下(2倍量のエタノールで-20℃で約50時間)で脱蝋して、抽出物を精製した。沈殿した蝋を濾過によって除去し、溶媒を除去してBDSを得た。

植物由来の精製CBDV調製物の生成
BDSから植物由来の精製CBDV調製物を生成するための製造工程は以下の通りである。
a.C₅～C₁₂直鎖又は分岐アルカンを使用した結晶化
b.濾過
c.真空乾燥

上記の方法論を使用して生成したBDSは、C₅～C₁₂直鎖又は分岐アルカン中に分散させた。混合物を手動でかき混ぜて塊を破壊し、次に密封した容器を冷凍庫に約48時間静置した。結晶を真空濾過によって単離し、少量の冷C₅～C₁₂直鎖又は分岐アルカンで洗浄し、<10mbの真空下で、60℃の温度で、乾燥するまで乾燥させた。植物由来の精製CBDV調製物は、FDA食品グレード承認のシリコン栓及び締付け具を備えた製薬グレードのステンレス鋼容器で、-20℃の冷凍庫で保管した。

明らかに、CBDV調製物は、重複した成分で組成物を生成することによって合成によって生成することができた。

以下の実施例1は、レット症候群と診断された患者の治療における、精製された医薬カンナビジバリン製剤(CBDV)の臨床効果及び安全性を調査するための非盲検フェーズI試験における植物由来の精製CBDVの使用を記載する。

レット症候群と診断された患者の治療における精製医薬カンナビジバリン(CBDV)の臨床効果及び安全性
研究設計
対象は、ベースライン前の最低4週間、1つ又は複数のAEDを安定した用量で使用していることが必要であった。対象は難治性てんかんと診断されていなければならなかった:2つ又はそれ以上の標準的な抗けいれん薬の適切な試験に失敗し、スクリーニング前の8週間以内に4つ又はそれ以上の定量化可能な発作があり、プロスペクティブベースライン期間(prospective baseline phase)に2つ又はそれ以上の定量化可能な発作があった。

患者は、1日あたり1キログラムあたり2.5ミリグラム(mg/kg/日)の初期用量に調整された、植物由来の精製CBDVの50mg/mLゴマ油ベース溶液を投与された。その後、用量を10mg/kg/日の目標まで増量した。

この研究には5人の患者がおり、それぞれが様々な期間CBDVを投与された。臨床適応症に従って、併用AEDに変更が加えられた。

発作の頻度、強度、及び期間は、少なくとも28日間のベースライン期間中、介護者によって日誌に記録された。ベースラインに対する発作頻度の変化は、少なくとも2週間後及び治療の定義された時点で計算された。

統計学的方法
患者は、ベースラインと比較して発作頻度が50%超減少した場合にレスポンダーと定義され得る。治療期間の終わりの発作頻度の増減率は、以下の通りに計算した:

結果
患者の記述
非盲検のフェーズI試験に登録された5人の患者は、レット症候群と診断された。これらの患者は、機能障害を伴う焦点発作、全般発作、起始不明の発作、非運動発作、及びその他の種類の発作を含む、様々な種類の発作の範囲を経験した。

患者の年齢の範囲は6～13歳で、以下のTable 1(表2)に詳述されているように、5人全員が女性であった。

試験薬及び併用薬
この試験に参加している患者は、CBDVの様々な用量まで調整した。

患者は平均3つのAEDを服用していた。

臨床変化
Table 2A～2E(表3～7)は、各患者の発作頻度を示す。

患者1は14ヵ月間治療を受け、治療期間中に発作の52.5%減少を経験した。

患者2は11ヵ月間治療を受け、治療期間中に発作の79.4%減少を経験した。

患者3は12ヵ月間治療を受け、治療期間中に発作の90.0%減少を経験した。

患者4は12.5ヵ月間治療を受け、治療期間中に発作の5.7%減少を経験した。

患者5は11ヵ月間治療を受け、治療期間中に発作の98.1%減少を経験した。

全体として、患者はCBDVによる治療期間中に、発作が5.7～98.1%減少したと報告した。

CBDVは、全種類の発作、すなわち、機能障害を伴う焦点運動発作、機能障害を伴う焦点非運動発作、全般運動発作、全般非運動発作、起始不明運動発作、非運動発作、及びその他の種類の発作の頻度を減少させるのに有効であった。

重要なことに、3人の患者(患者3～5)が全般発作に苦しんでおり、3人全員がこれらの発作の減少を経験した。4人の患者(患者1～4)は機能障害を伴う焦点発作に苦しんでおり、これらの患者のうち3人(患者1～3)はこれらの発作の減少を経験した。

結論
これらのデータは、CBDVがレット症候群に関連する発作の数を大幅に減らすことができたことを示している。5人の患者のうち4人が高レスポンダー率を経験したことを考えると、この治療は、この治療することが困難なてんかん症候群に大幅な利益をもたらすものであることは明らかである。

重要なことに、5人の患者のうち4人はCBDVを用いた治療の後にベースラインと比較して発作頻度が50%超減少し、その上3人は75%超の減少を経験したことがわかった。

結論として、この研究は、レット症候群に関連する発作の治療に対するCBDVの使用を示している。発作の種類は、機能障害を伴う焦点運動発作、機能障害を伴う焦点非運動発作、全般運動発作、全般非運動発作、起始不明運動発作、及び非運動発作を含み、それらの発作頻度率は大幅に、最大98%まで減少した。
参考文献
1.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03848832?term=cannabidiol&cond=Rett+Syndrome Accessed: 10 July 2020.

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8.European Medicines Agency (2018) “Public summary of opinion on orphan designation: Cannabidivarin for the treatment of Rett syndrome.”

Claims

レット症候群に関連する発作の治療における使用のためのカンナビジバリン(CBDV)調製物。
レット症候群に関連する発作が、機能障害を伴う焦点運動発作、機能障害を伴う焦点非運動発作、全般運動発作、全般非運動発作、起始不明運動発作、及び非運動発作である、請求項1に記載のCBDV調製物。
95%(w/w)より多いCBDV及び1.5%(w/w)以下のテトラヒドロカンナビノール(THC)を含む、請求項1又は2に記載のCBDV調製物。
95%(w/w)以上のCBDV及び5%(w/w)以下のその他のカンナビノイド類を含み、5%(w/w)以下のその他のカンナビノイド類が、カンナビノイドのテトラヒドロカンナビノール(THC)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、カンナビジオール-C1(CBD-C1)、カンナビジオール(CBD)、カンナビジバリン酸(CBDVA)、及びカンナビジオール-C4(CBD-C4)を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のCBDV調製物。
1つ又は複数の併用抗てんかん薬(AED)と組み合わせて使用される、請求項1から4のいずれか一項に記載のCBDV調製物。
1つ又は複数のAEDが、プリミドン、カルバマゼピン、ゾネグラン、フェノバルビトン、ラモトリギン、レベチラセタム、バルプロ酸ナトリウム、及びクロバザムからなる群から選択される、請求項5に記載のCBDV調製物。
CBDVが、カンナビス植物材料に存在し、カンナビス植物材料から単離される、請求項1から6のいずれか一項に記載のCBDV調製物。
CBDV調製物に存在するカンナビノイド類の少なくとも1つの少なくとも一部が、カンナビス植物材料から単離される、請求項1から7のいずれか一項に記載のCBDV調製物。
CBDVが合成調製物として存在する、請求項1から6のいずれか一項に記載のCBDV調製物。
CBDV調製物に存在するカンナビノイド類の少なくとも1つの少なくとも一部が、合成によって調製される、請求項9に記載のCBDV調製物。
CBDVの用量が2.5mg/kg/日を上回る、請求項1から10のいずれか一項に記載のCBDV調製物。
CBDVの用量が10mg/kg/日である、請求項1から11のいずれか一項に記載のCBDV調製物。
レット症候群に関連する発作を治療する方法であって、カンナビジバリン(CBDV)調製物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。