JP2022510292A - てんかんの治療におけるカンナビノイドの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、GRIN2A遺伝子の変異に起因するてんかんの治療におけるカンナビジオール(CBD)の使用に関する。使用されるCBDは、CBDが総抽出物の98%超(w/w)で存在し、抽出物の他の成分が特定されているような、アサの高純度抽出物の形態である。特にカンナビノイドのテトラヒドロカンナビノール(THC)は、0.02～0.1%(w/w)の量で存在する。別の実施形態では、CBDは合成形態であってもよい。使用するとき、CBDは1種又は複数の他の抗てんかん薬(AED)と併用することもできる。CBDは1種若しくは複数のAEDと別々に、逐次的に、若しくは同時に投与するために製剤化されてもよく、又はその組合せが単一剤形で提供されてもよい。CBDが別々に、逐次的に、又は同時に投与するために製剤化される場合、それはキットとして提供されてもよく、又は指示された方法で1種若しくは複数の成分を投与するための指示書と一緒に提供されてもよい。CBDは唯一の薬剤として、即ち単剤療法として使用することもできる。
Description
本発明は、GRIN2A遺伝子の変異に起因するてんかんの治療におけるカンナビジオール(CBD)の使用に関する。
使用されるCBDは、CBDが総抽出物の98%超(w/w)で存在し、抽出物の他の成分が特定されているような、アサの高純度抽出物の形態である。特にカンナビノイドのテトラヒドロカンナビノール(THC)は、0.02～0.1%(w/w)の量で存在する。別の実施形態では、CBDは合成形態であってもよい。
使用するとき、CBDは1種又は複数の他の抗てんかん薬(AED)と併用することもできる。CBDは1種若しくは複数のAEDと別々に、逐次的に、若しくは同時に投与するために製剤化されてもよく、又はその組合せが単一剤形で提供されてもよい。CBDが別々に、逐次的に、又は同時に投与するために製剤化される場合、それはキットとして提供されてもよく、又は指示された方法で1種若しくは複数の成分を投与するための指示書と一緒に提供されてもよい。CBDは唯一の薬剤として、即ち単剤療法として使用することもできる。
てんかんは世界人口の約1%に生じ(Thurmanら、2011)、そのうち70%は、利用可能な既存の抗てんかん薬(AED)でその症状を適切に抑制することができる。しかし、この患者群の30%は(Eadieら、2012)、利用可能なAEDを使用して発作消失を得ることができないため、難治性てんかん又は「治療抵抗性てんかん」(TRE)を患っていると称される。
難治性又は治療抵抗性てんかんは、国際抗てんかん連盟(ILAE)によって2009年に、「2種類の忍容性のある、適切に選択され使用されたAEDスケジュール(単剤療法としてであれ、組合せであれ)の適正な試行が、持続的な発作消失を達成することができないこと」と定義された(Kwanら、2009)。
生後数年の間にてんかんを発症する個体は、治療するのが難しいことが多いため、治療抵抗性と称されることが多い。小児期に頻繁な発作を経験する小児は、認知、行動及び運動遅滞を引き起こし得る神経損傷が残ることが多い。
小児期てんかんは、小児及び若年成人において比較的よくある神経障害であり、有病率は100,000人当たり約700人である。これは人口当たりのてんかん成人数の2倍である。
小児又は若年成人が発作を示す場合、原因を調べるために検査が通常行われる。小児期てんかんは多くの異なる症候群及び遺伝子変異によって引き起こされることがあるため、それらの小児の診断にはある程度時間がかかりうる。
てんかんの主な症状は、繰り返される発作である。患者が患っているてんかんの型又はてんかん症候群を確定するために、患者が経験している発作の型の検査が行われる。臨床観察及び脳波記録(EEG)検査が行われ、発作の型が下記のILAE分類に従って分類される。
ILAEによって提案された発作型の国際分類は1981年に採択され、改定案は2010年にILAEによって公開され、まだ1981年の分類と換えられていない。図1は、2010年の改定専門用語の提案から編集したものであり、部分という専門用語を焦点に置き換える提案された変更を含む。更に、用語「単純部分発作」は用語「意識/反応性が障害されない焦点発作」に置き換えられ、用語「複雑部分発作」は用語「意識(awareness/consciousness)が障害される焦点発作」に置き換えられた。
発作が両側に分布したネットワーク内で発生し、そのネットワークを急速に巻き込む全般発作は、6つのサブタイプ:強直間代(大発作)発作、欠神(小発作)発作、間代発作、強直発作、脱力発作及びミオクロニー発作に分けることができる。
発作が一側半球だけに限定されたネットワーク内に起始する焦点(部分)発作も下位カテゴリーに分けられる。ここで発作は、前兆、運動、自律神経及び意識/反応性を含む、発作の1つ又は複数の特徴に従って特徴付けられる。発作が局在発作として始まり、急速に進展して両側ネットワーク内に分布する場合、この発作は両側性痙攣発作として既知であり、これは二次性全般発作(焦点発作から進展し、もはや局在に留まらない全般発作)を置き換えるために提案された専門用語である。
対象の意識/反応性が変化する焦点発作は障害がある焦点発作と称され、対象の意識又は反応性が障害されない焦点発作は障害がない焦点発作と称される。
てんかん症候群は多くの異なる型の発作を示すことが多く、標準的なAEDの多くは、所与の発作型/サブタイプを治療するように標的化されているか、又はそれに対してだけ有効であるので、患者が患っている発作の型を同定することは重要である。
毎年200人の小児のうち約1人が遺伝性てんかんと診断されている。言語障害、認知障害及び頭痛を含む併存状態又は症状も、この群においてよく起こる。
2013年に、小児期てんかん並びに関連する発話及び言語障害の多くの症例の原因である遺伝子が同定された。GRIN2Aとして既知のこの遺伝子は、神経細胞の末端で見出されるタンパク質を担っている。この遺伝子の変異は小児期てんかんを引き起こすことが既知である。
GRIN2A関連発語障害及びてんかんは、ディサースリア及び言語協調障害、並びに受容及び表出言語遅滞/後退の両方を含みうる。より軽度に罹患した個体では、会話音声の理解度のわずかな障害が生じる。GRIN2A変異を有する小児におけるてんかんの特徴は、通常3～6歳での発作開始、言語及び/又は全般的発達後退を伴う焦点てんかん、並びに徐波睡眠時持続性棘徐波放電又は非常に活発な中心側頭部放電を示す脳波図(EEG)を含む。
発作型は、口周囲の異常感覚の前兆を伴う発作、焦点又は焦点運動発作(全般強直間代に進展することが多い)、及び非定型欠神発作を含む。
GRIN2A変異を伴うてんかん症候群は、ランドー・クレッフナー症候群(LKS)、徐波睡眠時持続性棘徐波を伴うてんかん性脳症(ECSWS)、中心側頭部棘波を伴う小児期てんかん(CECTS)、中心側頭部棘波を伴う非定型小児期てんかん(ACECTS)、言語協調障害を伴う常染色体優性ローランドてんかん(ADRESD)、及び幼児発症型てんかん性脳症を含む。
GRIN2A変異てんかんと診断された小児は治療に不応性であることが多いので、有効な治療が必要とされている。
過去40年にわたって、発作を治療するための非向精神性カンナビノイドであるカンナビジオール(CBD)の使用についていくつかの動物研究があった。例えば、Consroeら(1982)は、痙攣誘発薬又は電流の適用後に、CBDがマウスにおいて発作を防止することができたことを確定した。
てんかん成人における研究もCBDを用いて過去40年間に行われた。Cunhaらは、二次性全般化てんかんを有する8人の成人患者へのCBDの投与が、患者のうち4人において発作の著しい減少をもたらしたことを報告した(Cunhaら、1980)。
1978年の研究は200mg/日の純粋なCBDを4人の成人患者に与え、4人の患者のうち2人は発作消失になったが、残りの患者では発作の頻度は変わらなかった(Mechoulam及びCarlini、1978)。
上記の研究とは対照的に、オープンラベル研究は、200mg/日の純粋なCBDが、12人の施設に収容された成人患者において発作を抑制するのに効果がないことを報告した(Ames及びCridland、1986)。
てんかんを有する患者におけるCBDの有効性を検討する年代順に最後の研究が、CBDが発作を抑制できないことを証明した事実に基づいて、CBDが抗痙攣剤として有用であるかもしれないという期待はないであろう。
過去40年間の研究において、てんかんの治療のために承認された30種を超える薬物があったが、そのうちのどれもカンナビノイドではない。実際、カンナビノイドに対する先入観があったようであり、それはおそらく、これらの化合物の指定された性質及び/又は既知の向精神薬であるTHCが痙攣誘発薬とされてきた事実に起因する(Consroeら、1977)。
特許出願GB 2,487,712はCBDと抗てんかん薬との使用を記載しており、WO 2015/193667は治療抵抗性てんかんの治療におけるCBDの使用を記載しており、特にFIRESを有する患者は特に治療から利益を得ることが示されている。
最近公開された論文は、カンナビジオールが強化されたアサがてんかんの治療において有効でありうることを示唆した。Porter及びJacobson(2013)は、治療抵抗性てんかんを有する小児におけるCBDが強化されたアサの使用を調査していたFacebookグループを介して行われた親の調査を報告している。調査した19人の親のうち16人が、彼らの子供のてんかんの改善を報告したことがわかった。この論文のために調査された小児は全て、CBDを高濃度で含有するとされているアサを摂取していたが、存在するCBDの量及びTHCを含む他の構成成分は、多くの場合わかっていなかった。実際、CBDレベルは0.5～28.6mg/kg/日(試験した抽出物において)の範囲であったが、0.8mg/kg/日と等しい高さのTHCレベルが報告された。
Pressら(2015)による論文は、経口アサ抽出物を与えられた75人の小児及び青年期の若者の報告を記載している。レノックス・ガストー症候群を有する患者のレスポンダー率は88.9%で非常に高かったが、ドゥーズ症候群及びドラベ症候群等の他の小児期てんかん症候群のレスポンダー率は、はるかに低い、又は全く改善を示さなかった。
TREを有する小児に、痙攣誘発薬として記載されている(Consroeら、1977)THCを含むアサ抽出物を0.8mg/kg/日の潜在的に向精神性の用量で与えることには懸念があるため、CBDが実際に有効であるかどうかを確定する必要がある。
より最近では2016年3月にGW Pharmaceuticals社は、ドラベ症候群の治療に関するCBDの第3相試験において良い結果を発表した。
これまで、GRIN2A変異を伴うてんかんを有する小児及び若年成人におけるCBDの試験も研究もなかった。
本出願人は、CBDの特定の組成物の投与がGRIN2A変異関連不応性てんかんを有する小児の治療に顕著な影響を有することを示した。
使用されるCBDは、CBDが総抽出物の98%超(w/w)で存在し、抽出物の他の成分が特定されているような、アサの高純度抽出物の形態である。特にカンナビノイドのテトラヒドロカンナビノール(THC)は、0.02～0.1%(w/w)の量で存在する。
本発明の第1の態様によれば、GRIN2A変異を伴うてんかんの治療における使用のためのカンナビジオール(CBD)が提供される。
更なる実施形態では、CBDはGRIN2A変異を伴うてんかんにおける非発作症状の治療において使用される。
好ましくは、てんかんは治療抵抗性てんかん(TRE)である。
更なる実施形態では、CBDは1種又は複数の併用抗てんかん薬(AED)と組み合わせて使用するためのものである。
更なる実施形態では、CBDは少なくとも98%(w/w)のCBDを含む、アサの高純度抽出物として存在する。好ましくは、抽出物は最大0.1%のTHCを含む。より好ましくは、抽出物は0.2～0.1%(w/w)を含む。より好ましくは、抽出物は最大1.0%(w/w)のCBDVを更に含む。
別の実施形態では、CBDは合成化合物として存在する。
好ましくは、CBDの用量は5mg/kg/日を超える。したがって、15kgの患者には、1日当たり75mgを超える用量のCBDが与えられる。5mg/kg/日を超える用量、例えば、10/mg/kg/日を超える、15mg/kg/日を超える、20mg/kg/日を超える、及び25mg/kg/日を超える用量も有効であると想定される。
好ましくは、CBDの用量は5～50mg/kg/日である。
本発明の第2の態様によれば、カンナビジオール(CBD)を対象に投与することを含む、GRIN2A変異を伴うてんかんを治療する方法が提供される。
好ましくは、対象は、ヒトであり、より好ましくは小児又は若年成人である。
本発明の実施形態は、添付の図面を参照して以下に更に記載される。
定義
本発明を記載するために使用される用語の一部の定義は下に詳述される。
本発明を記載するために使用される用語の一部の定義は下に詳述される。
本出願において記載されるカンナビノイドは、それらの標準の略語と共に下に一覧表にされている。
上の表は網羅的ではなく、本出願において同定されるカンナビノイドを参照のために挙げているだけである。これまで60種を超える異なるカンナビノイドが同定されており、これらのカンナビノイドは、以下の通り異なる群に分けることができる:植物性カンナビノイド、内因性カンナビノイド及び合成カンナビノイド(これは新規のカンナビノイド又は合成的に生産された植物性カンナビノイド若しくは内因性カンナビノイドでありうる)。
「植物性カンナビノイド」は自然由来のカンナビノイドであり、アサ植物において見出すことができる。植物性カンナビノイドは、高純度抽出物を生産するために植物から単離することができ、又は合成的に複製することができる。
「高純度カンナビノイド抽出物」は、アサ植物から抽出され、他のカンナビノイド及びカンナビノイドと共抽出された非カンナビノイド成分が実質的に除去され、その結果、高純度カンナビノイドが98%(w/w)以上純粋である程度まで精製されたカンナビノイドと定義される。
「合成カンナビノイド」は、カンナビノイド又はカンナビノイド様構造を有し、植物によってではなく化学的手段を使用して製造される化合物である。
植物性カンナビノイドは、カンナビノイドを抽出するために使用される方法によって、中性(脱炭酸形態)又はカルボン酸形態として得ることができる。例えば、カルボン酸形態を加熱することは、ほとんどのカルボン酸形態を脱炭酸して中性形態にすることが既知である。
「治療抵抗性てんかん」(TRE)、「不応性てんかん」又は「難治性てんかん」は、2009年のILAEガイダンスにより、1種又は複数のAEDの試行によって適切に抑制されないてんかんと定義されている。
「小児期てんかん」は、小児期におけるてんかんを引き起こすもととなりうる、多くの異なる症候群及び遺伝子変異を指す。これらの一部の例は以下の通りである:ドラベ症候群、ミオクロニー欠神てんかん、レノックス・ガストー症候群、原因不明全般てんかん、CDKL5変異、アイカルディ症候群、両側性多小脳回症、Dup15q、SNAP25、及び熱性感染関連てんかん症候群(FIRES)、良性ローランドてんかん、若年性ミオクロニーてんかん、スタージ・ウェーバー症候群(SWS)、乳児点頭てんかん(ウエスト症候群)、及びランドー・クレッフナー症候群。多くの異なる小児期てんかんが存在するので、上のリストは非網羅的である。
「焦点発作」は、一側半球だけに限定されたネットワーク内に起始する発作と定義される。発作の間に起こることは、発作が起こる脳内の場所及び脳のその部分が通常行っていることに依存する。
「意識(awareness/consciousness)が障害される焦点発作」は、用語「複雑部分発作」で置き換えた。これらの発作は通常、脳の側頭葉又は前頭葉の小さな領域で始まり、覚醒及び意識に影響を及ぼす、同じ半球内の脳の他の領域を巻き込む。ほとんどの対象は、意識障害がある焦点発作の間に自動症を経験する。
「発作頻度減少率」は、14週目の発作回数からベースライン時の発作回数を引いたものをベースライン時の発作回数で割って、100を掛けたものと定義される。既存のAEDに対して不良なレスポンダーである患者において、特に改善が中枢神経系への運動副作用等の副作用を伴わない、応答の任意の改善が非常に望ましい。
詳細な説明
高純度CBD抽出物の調製
以下は、下の実施例で使用した、既知の一定の組成を有する植物起源の高純度(>98%w/w)カンナビジオール抽出物の生産を記載している。
高純度CBD抽出物の調製
以下は、下の実施例で使用した、既知の一定の組成を有する植物起源の高純度(>98%w/w)カンナビジオール抽出物の生産を記載している。
要約すると、使用される原薬は、CBDを得るために溶媒結晶化法によって更に精製されている、カンナビス・サティバ・エル(Cannabis sativa L.)の高CBD含有化学種の液体二酸化炭素抽出物である。結晶化プロセスは、他のカンナビノイド及び植物成分を特に除去し、98%を超えるCBDをもたらす。CBDは、合成ではなくアサ植物から生産されるので高純度であるが、CBDと一緒に共生産及び共抽出された少量の他のカンナビノイドが存在する。これらのカンナビノイドの詳細及び薬剤中に存在するそれらの量は以下の通りである。
薬物製品の生産
薬物製品は経口溶液として提供される。経口溶液を提示すると、25mg/ml又は100mg/mlのCBDを、賦形剤であるゴマ油、エタノール、スクラロース及び香味料と一緒に含有する。幅広い用量範囲にわたって用量設定できるように2つの製品濃度が利用可能である。
薬物製品は経口溶液として提供される。経口溶液を提示すると、25mg/ml又は100mg/mlのCBDを、賦形剤であるゴマ油、エタノール、スクラロース及び香味料と一緒に含有する。幅広い用量範囲にわたって用量設定できるように2つの製品濃度が利用可能である。
低用量では溶液1ml当たり25mgが適切であり、高用量では溶液1ml当たり100mgが適切である。
薬物製品配合は下記の通りである。
原薬であるCBDは水に不溶性である。原薬を可溶化するために、ゴマ油を賦形剤として選択した。
甘味料及びフルーツ香味料は、ゴマ油溶液の嗜好性を改善するために必要とされる。
エタノールは、甘味料及び香味料を可溶化するために必要とされた。
組成物は実質的に当量であり、これは機能成分が上で規定された定性的組成から最大10%の量で変わりうることを意味する。
下の実施例1は、カンナビジオール(CBD)を含む高純度アサ抽出物の使用を記載している。カンナビジオールは、選択された化学変種において最も豊富な非向精神性カンナビノイドである。動物における以前の研究は、CBDが複数の種及びモデルにおいて抗痙攣効果を有することを実証した。
実施例1は、不応性てんかんを有する小児の拡大アクセス治療プログラムの一部として、高純度カンナビジオールを与えられたGRIN2A変異を有する小児の症例研究を記載する。
GRIAN2A変異を伴うてんかんを有する小児及び若年成人における発作及び他の症状の低減におけるカンナビジオールの有効性
材料及び方法
14歳の小児を、CBDの拡大アクセスコンパッショネート使用プログラムに登録した。この対象を、アサ植物から得られたカンナビジオール(CBD)の高純度抽出物で治療した。発作の頻度を各来院時に記録し、気分、行動、及び認知機能を含むQOLの変化と同様に報告した。
材料及び方法
14歳の小児を、CBDの拡大アクセスコンパッショネート使用プログラムに登録した。この対象を、アサ植物から得られたカンナビジオール(CBD)の高純度抽出物で治療した。発作の頻度を各来院時に記録し、気分、行動、及び認知機能を含むQOLの変化と同様に報告した。
患者は4歳で初めて発作を示した。彼は、30秒～15分続く、ミオクロニー反射及び非定型欠神発作を伴うてんかん発作重積状態を経験した。
患者は10種の異なる抗てんかん薬、ケトン食、ビタミンB6及び迷走神経刺激を試しては失敗してきたが、彼の発作は不応性のままであった。
患者は初期の定型発達を有したが、これは発作が始まった4歳以降に著しく低下した。
ベースライン抗てんかん薬(AED)レジメンに加えて、5mg/kg/日の用量で、既知の一定の組成のゴマ油中の高純度CBD抽出物(98%CBDw/wを超える)による治療を2014年9月に開始し、4年間継続していた。
1日用量は2～5mg/kgの増分で25mg/kg/日の最大用量まで徐々に増加させた。
患者を2～4週間の一定の間隔で診た。血液、肝臓、腎臓機能及び併用AEDレベルの臨床検査をベースライン時及びCBD療法の毎4週後に行った。
結果
図1はベースライン時に記録したEEGを示す。全般化した2～2.5Hzの遅棘波、左前頭側頭部放電及び徐波睡眠時てんかん放電重積状態がある。
図1はベースライン時に記録したEEGを示す。全般化した2～2.5Hzの遅棘波、左前頭側頭部放電及び徐波睡眠時てんかん放電重積状態がある。
図2はCBDによる治療後の繰り返しEEGを示す。EEGは、9Hzアルファ活動の後頭部優位律動、眼の開閉との反応性、左前頭領域における稀なてんかん様放電を示し、以前に記録された徐波睡眠時てんかん放電重積状態を示さなかった。
患者は、治療の開始以来4年間発作消失である。
クロバザム及びVNS以外の全てのAEDを停止した。
発作の改善に加えて、患者の認知機能が著しく改善した。患者は今では普通の学校に通い、治療前にはできなかったスポーツ活動等に取り組むことができている。
結論
これらのデータは、CBDがGRIN2A変異を伴うてんかんの治療において有効であることを示す。
これらのデータは、CBDがGRIN2A変異を伴うてんかんの治療において有効であることを示す。
この非常に不応性の患者において、認知の改善を伴う発作の完全な解消があったことは驚くべきことである。
[参考文献]
[参考文献]
Claims (11)
- GRIN2A変異を伴うてんかんの治療における使用のためのカンナビジオール(CBD)。
- GRIN2A変異を伴うてんかんにおける非発作症状の治療のための、請求項1に記載の使用のためのカンナビジオール(CBD)。
- てんかんが治療抵抗性てんかん(TRE)である、請求項1又は2に記載の使用のためのCBD。
- 1種又は複数の併用抗てんかん薬(AED)と組み合わせて使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のためのCBD。
- 少なくとも98%(w/w)のCBDを含む、アサの高純度抽出物として存在する、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のためのCBD。
- 抽出物が最大0.1%(w/w)のTHCを含む、請求項5に記載の使用のためのCBD。
- THCが0.02～0.1%(w/w)の濃度で存在する、請求項6に記載の使用のためのCBD。
- 抽出物が最大1%(w/w)のCBDVを更に含む、請求項5又は6に記載の使用のためのCBD。
- 合成化合物として存在する、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のためのCBD。
- CBDの用量が5～50mg/kg/日である、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のためのCBD。
- カンナビジオール(CBD)を対象に投与する工程を含む、GRIN2A変異を伴うてんかんを治療する方法。
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