JP2023538963A - 抗ｔｎｆ治療に対する応答を予測するための方法およびシステム - Google Patents
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Abstract
抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象とを鑑別するように確立された遺伝子発現応答シグネチャを示さないと判定された対象に、治療を施すための方法とシステムが開示される。【選択図】図１
Description
関連出願への相互参照
本出願は、２０２０年９月１日に出願の米国仮特許出願第６３／０７３，３３６号に基づく優先権を主張し、その全体は参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０２０年９月１日に出願の米国仮特許出願第６３／０７３，３３６号に基づく優先権を主張し、その全体は参照により本明細書に援用される。
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、免疫細胞およびアポトーシスの調節に関連する細胞シグナル伝達タンパク質であり、様々な免疫媒介性および自己免疫媒介性障害に関与する。特に、ＴＮＦは炎症反応を促進すると知られており、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性乾癬、化膿性汗腺炎、喘息、若年性特発性関節炎、白斑、グレーヴス眼症（甲状腺眼症またはグレーヴス眼窩疾患とも知られる）、および多発性硬化症などの自己免疫異常に関連する多くの問題を生じさせる。
ＴＮＦ媒介性障害は現在、ＴＮＦの阻害により、具体的には抗ＴＮＦ剤の投与により（すなわち、抗ＴＮＦ治療により）処置されている。米国で承認された抗ＴＮＦ剤の例には、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｉｚａ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）やＳｉｍｐｏｎｉ Ａｒｉａ（登録商標））、およびインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などＴＮＦを標的とするモノクローナル抗体、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））などのデコイ循環受容体融合タンパク質（ｄｅｃｏｙ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）、ならびにアダリムマブＡＢＰ ５０１（ＡＭＧＥＶＩＴＡ（商標））やエタネルセプトバイオシミラーＧＰ２０１５（Ｅｒｅｌｚｉ）などのバイオシミラーが挙げられる。
抗ＴＮＦ治療で把握されている大きな問題は、奏効率が一貫しないということである。実際に、近年、免疫学およびリウマチ学の分野の科学者と臨床医らに両分野で満たされていない必要性を特定させることを目的とした国際会議では、目下の課題として奏効率の不確実性がほぼ普遍的に特定されている。例えば、第１９回ａｎｎｕａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｍｅｅｔｉｎｇでは、関節リウマチ、乾癬性関節炎、体軸性脊椎関節炎、全身性狼瘡、紅斑、および結合組織疾患（例えば、シェーグレン症候群、全身性硬化症、ベーチェット病やＩｇＧ４関連疾患を含む脈管炎）を含む、様々な疾患の処置における課題に関する分科会が開かれ、これらの疾患すべてに共通する特定の課題、具体的に「治療応答の予測ツールを開発できるように、疾患それぞれにおける不均一性をより良く理解する必要性」が特定された。Ｗｉｎｔｈｒｏｐらによる「Ｔｈｅ ｕｎｍｅｔ ｎｅｅｄ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ：Ｒｅｐｏｒｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｍｅｅｔｉｎｇ ２０１７」，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐｉｉ：Ｓ１５２１－６６１６（１７）３０５４３－０，Ａｕｇ．１２，２０１７を参照されたい。同様に、抗ＴＮＦ治療によるクローン病の処置に関する包括的な文献では、奏効率が不安定であること、どの患者が利益を得るか予測できないことが一貫して嘆かれている。例えば、Ｍ．Ｔ．Ａｂｒｅｕによる「Ａｎｔｉ－ＴＮＦ Ｆａｉｌｕｒｅｓ ｉｎ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ（Ｎ．Ｙ．），７（１）：３７－３９（Ｊａｎ．２０１１）、さらにＤｉｎｇらによる「Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ：ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ａｎｄ ｏｐｔｉｍｉｓｉｎｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａｎｔｉ－ＴＮＦ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，４３（１）：３０－５１（Ｊａｎ．２０１６）（「［ｐ］ｒｉｍａｒｙ ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａｎｔｉ－ＴＮＦ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｆｆｅｃｔｓ １３－４０％ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ」と報告されている）を参照されたい。
このため、現在抗ＴＮＦ治療を施されている患者の相当数が、処置による利益を得られず、危害を受けるおそれもある。抗ＴＮＦ治療に関連する重篤な感染症および悪性病変で知られるリスクは非常に重要であるため、製品の承認には、一般的にラベルに付されるいわゆる「黒枠警告」が必要になる。このような治療で起こり得る他の副作用として、例えば、うっ血性心不全、脱髄疾患、および他の全身性副作用が挙げられる。さらに、患者が抗ＴＮＦ治療に応答しない（すなわち、抗ＴＮＦ治療に対する非応答者である）と特定される前に数週間から数か月の処置が必要となることを考慮すると、現時点では応答者と非応答者を特定できないため、かかる患者に対する適切な処置を大幅に遅れる可能性がある。例えば、Ｒｏｄａらによる「Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ａｎｔｉ－ＴＮＦｓ：Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，７（１）：ｅ１３５（Ｊａｎ．２０１６）（Ｈａｎａｕｅｒらによる「ＡＣＣＥＮＴ Ｉ Ｓｔｕｄｙ ｇｒｏｕｐ．Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ｆｏｒ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ ＡＣＣＥＮＴ Ｉ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ」，Ｌａｎｃｅｔ ５９：１５４１－１５４９（２００２）；Ｓａｎｄｓらによる「Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｆｉｓｔｕｌｉｚｉｎｇ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：８７６－８８５（２００４）を引用）を参照されたい。
まとめて、具体的にこれら抗ＴＮＦ治療はかなり高価となり得る（一般的に、患者１人あたり年間４０，０００～６０，０００ドルもの費用がかかる）ことを考慮すると、患者集団において応答者と非応答者を定義、特定、かつ／または特徴解析することが可能な技法は有意な技術的進歩を示し、患者、さらに広くは医師、規制当局、医薬品開発者を含む医療産業に大きな価値をもたらすことになることが、上述の課題から明らかとなる。本開示はこのような技法を提供する。
提供される技法により、とりわけ、医療提供者は、抗ＴＮＦ治療の利益を受ける可能性がある対象とそうでない対象を鑑別し、患者に対するリスクを減らし、非応答者患者集団に対する治療のタイミングと質を増加させ、医薬品開発の有効性を増加させ、かつ、非応答者患者への有効でない治療の実施、または抗ＴＮＦ治療を受けたあとにこのような患者が受ける副作用の処置に伴うコストを回避することが可能となる。
提供された技法は、とりわけ、例えば応答者集団と非応答者集団を定義する特定の従来手法における問題の原因の特定を含み、および／またはこれらの集団を鑑別する分類子を定義するのに特に有用な戦略を表す、特定の見識を具体化する、および／またはそこから生じる。例えば、本明細書に記載されるように、本開示は、応答者集団と非応答者集団を、両集団での遺伝子発現の差異を考慮して定義する多くの従来戦略に伴う問題の１つの原因は、その戦略において一般的に、最高の倍率変化に優先順位を付けるか、またはその他の方法で焦点を当てることであると特定している。本開示は、かかる手法では疾患の生態に関連する微細であるが有意な差異が見逃されていることを教示している。さらに、本開示は、ヒトインタラクトームのマップ上への（具体的に、いくつかの実施形態では、提唱されてはいるが実験により検証されていないあらゆる理論的な、算出された、または他の相互作用を明らかに除外する細胞成分間での実験により裏付けられた物理的相互作用を表すヒトインタラクトームのマップ上への）発現レベルが改変している遺伝子のマッピングにより、抗ＴＮＦ治療に対する応答者と非応答者を定義するのに有用かつ有効な分類子を得られるという見識を提示する。いくつかの実施形態では、かかる分類子に含まれる遺伝子は、ヒトインタラクトーム上で接続されたモジュールを表す。
いくつかの実施形態では、本開示は、疾患、障害、または疾病（例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、またはクローン病）を患う対象を抗ＴＮＦ治療により処置する方法であって、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象とを鑑別するように確立された遺伝子発現応答シグネチャを表すと判定された対象に、抗ＴＮＦ治療を施す工程（例えば、「治療前対象（ｐｒｉｏｒ ｓｕｂｊｅｃｔｓ）」は、抗ＴＮＦ治療を受けたことがあり、当該抗ＴＮＦ治療に応答するまたは応答しないと分類された対象を指す）を含む方法を、提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、疾患、障害、または疾病（例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、またはクローン病）を患う対象を抗ＴＮＦ治療により処置する方法であって、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象とを鑑別するように確立された遺伝子発現応答シグネチャを示さないと判定された対象に、抗ＴＮＦ治療を施す工程を含む方法を、提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、疾患、障害、または疾病を患う対象を抗ＴＮＦ治療により処置する方法であって、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性対象と非応答性対象（「治療前対象」）を鑑別するように判定される分類子を介して応答性であると判定された対象に抗ＴＮＦ治療を施す工程であって、分類子は一組の変数から応答性対象と非応答性対象とを鑑別し、一組の変数は、
いくつかの実施形態では、本開示は、自己免疫異常を患う対象が抗ＴＮＦ治療に応答しない可能性を精査するためのキットであって、
定義
投与：本明細書で使用するとき、「投与」という用語は、一般的に例えば、組成物である薬剤、またはそのに含まれるかまたはその他の方法で送達される薬剤の送達を達成するための、対象または系への組成物の投与を指す。
投与：本明細書で使用するとき、「投与」という用語は、一般的に例えば、組成物である薬剤、またはそのに含まれるかまたはその他の方法で送達される薬剤の送達を達成するための、対象または系への組成物の投与を指す。
薬剤：本明細書で使用するとき、「薬剤（ａｇｅｎｔ）」という用語は、実体（例えば、脂質、金属、核酸、ポリペプチド、多糖類、小分子など、またはそれらの複合体、組合せ、混合物、もしくは系（例えば、細胞、組織、生物））、または現象（例えば、熱、電流もしくは電界、磁力もしくは磁界など）を指す。
アミノ酸：本明細書で使用するとき、「アミノ酸」という用語は、例えば１つまたは複数のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込むことができるあらゆる化合物および／または物質を指す。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然発生のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は非天然アミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。本明細書で使用するとき、「標準アミノ酸」という用語は、自然発生のペプチドによくみられる２０個のＬ－アミノ酸のいずれかを指す。「非標準アミノ酸」は、自然源で見出されるか見出すことができるかに関係なく、標準アミノ酸以外のあらゆるアミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、ポリペプチド中のカルボキシ末端アミノ酸および／またはアミノ末端アミノ酸を含むアミノ酸は、上記の一般構造と比較して構造的な修飾を包含することができる。例えば、いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造と比較して、メチル化、アミド化、アセチル化、ペグ化、グリコシル化、リン酸化、および／または置換（例えば、アミノ基、カルボン酸基、１つもしくは複数のプロトン、および／またはヒドロキシル基の）により修飾される場合がある。いくつかの実施形態では、かかる修飾は、例えば、他の点で同一の未修飾アミノ酸を含有するポリペプチドと比較して、修飾アミノ酸を含有するポリペプチド安定性または循環半減期を改変する場合がある。いくつかの実施形態では、かかる修飾は、他の点で同一の未修飾のアミノ酸を含有するポリペプチドと比較して、修飾アミノ酸を含有するポリペプチドの関連活性を有意に改変しない。前後関係から明らかなように、いくつかの実施形態では、「アミノ酸」という用語は、遊離アミノ酸を示すために使用されてよい。いくつかの実施形態では、この用語は、ポリペプチドのアミノ酸残基、例えば、ポリペプチド内のアミノ酸残基を示すために使用されてもよい。
アナログ：本明細書で使用するとき、「アナログ」という用語は、１つもしくは複数の特定の構造的な特徴、要素、成分、または部分を基準物質と共有する物質を指す。典型的に「アナログ」は、例えば中枢構造またはコンセンサス構造を共有する基準物質との有意な構造的類似性を示すだけでなく、特定の個々の点で相違する。いくつかの実施形態では、アナログは、基準物質から、例えば基準物質の化学操作により生成可能な物質である。いくつかの実施形態では、アナログは、基準物質を精製するプロセスと構造的に同様の（例えば、複数の工程を共有する）合成プロセスのパフォーマンスを通じて生成可能な物質である。いくつかの実施形態では、アナログは、基準物質の生成に使用されるプロセスと異なる合成プロセスのパフォーマンスを通じて生成されるか、または生成できる。
アンタゴニスト：本明細書で使用するとき、「アンタゴニスト」という用語は、その存在、レベル、程度、種類、または形態が、標的のレベルまたは活性の低下に関連する薬剤または状態を指す場合がある。アンタゴニストは、例えば、小分子、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、金属、および／または関連する阻害活性を示す他のあらゆる実態を含むあらゆる化学分類の薬剤を含む場合がある。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは、その標的に直接結合するという点で「直接アンタゴニスト」の場合がある。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは、その標的に直接に結合する以外の手段により、例えば、標的のレベルまたは活性が改変されるように標的の調節因子と相互作用することにより、その影響を及ぼすという点で「間接アンタゴニスト」の場合がある。いくつかの実施形態では、「アンタゴニスト」は「阻害剤」と称される場合もある。
抗体：本明細書で使用するとき、「抗体」という用語は、特定の標的抗原への特異的結合をもたらす十分な標準免疫グロブリン配列要素を含むポリペプチドを指す。当該技術分野で知られるように、自然に生じるインタクト抗体は、２つの同一の重鎖ポリペプチド（それぞれ約５０ｋＤ）と、互いに会合して一般的に「Ｙ字」構造と称されるものとなる２つの同一の軽鎖ポリペプチド（それぞれ約２５ｋＤ）とで構成される約１５０ｋＤの四量体薬剤（ｔｅｔｒａｍｅｒｉｃ ａｇｅｎｔ）である。各重鎖は、少なくとも４つのドメイン（それぞれ約１１０のアミノ酸長）として、１つのアミノ末端可変（ＶＨ）ドメイン（Ｙ構造の先端にある）、続いて３つの定常領域としてＣＨ１、ＣＨ２、およびカルボキシ末端ＣＨ３（Ｙの幹の塩基にある）で構成される。「スイッチ」と知られる短い領域は、重鎖可変量と定常領域を接続する。「ヒンジ」は、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを抗体の残部に接続する。このヒンジ領域中の２つのジスルフィド結合は、インタクト抗体中で２つの重鎖ポリペプチドを互いに接続する。各軽鎖は、２のドメインとして、１つのアミノ末端可変（ＶＬ）ドメイン、続いて１つのカルボキシ末端定常（ＣＬ）ドメインで構成され、互いに別の「スイッチ」により隔てられているインタクト抗体四量体は、重鎖と軽鎖が単一のジスルフィド結合により互いに連結されている２つの重鎖－軽鎖二量体で構成されており、他の２つのジスルフィド結合は重鎖ヒンジ領域を互いに接続し、それによりこの二量体は互いに接続されて、四量体が形成される。自然に生成された抗体も、一般的にはＣＨ２ドメイン上でグリコシル化される。天然抗体中の各ドメインは、圧縮逆平行ベータバレル（ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｔｉｐａｒａｌｌｅｌ ｂｅｔａ ｂａｒｒｅｌ）において互いに対して束ねられた２つのベータシート（例えば、３本、４本、または５本鎖シート）から形成される「免疫グロブリンフォールド」を特徴とする構造を有する。各可変ドメインは、「相補性決定領域」として知られる３つの超可変ループ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３）、および幾分インバリアントな４つの「フレームワーク」領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４）を包含する。天然抗体がフォールディングされると、ＦＲ領域は、ドメインに構造的フレームワークを提供するベータシートを形成し、重鎖と軽鎖両方からのＣＤＲループ領域は、３次元空間で一体となって、Ｙ構造の先端に位置する単一の超可変抗原結合部位を作り出す。自然発生の抗体のＦｃ領域は、補体系の要素に、および例えば細胞毒性を媒介するエフェクター細胞を含むエフェクター細胞上の受容体にも結合する。当該技術分野で知られるように、Ｆｃ受容体に対するＦｃ領域の親和性および／または他の結合特質は、グリコシル化または他の修飾により調節できる。いくつかの実施形態では、本発明に従い産生および／または利用される抗体は、かかるグリコシル化が修飾または操作されたＦｃ領域を含むグリコシル化Ｆｃドメインを含む。本発明の目的において、特定の実施形態では、天然抗体に見出される十分な免疫グロブリンドメイン配列を含むあらゆるポリペプチドまたはポリペプチド複合体は、かかるポリペプチドが自然に産生されるものであっても（例えば、高原に反応する生物により生成される）、組換え操作、化学合成、または他の人工系もしくは方法論により産生されるものであっても、「抗体」と称され、および／または「抗体」として使用され得る。いくつかの実施形態では、抗体はポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒトの抗体の特徴である定常領域配列を有する。いくつかの実施形態では、当該技術分野で知られるように、抗体配列要素は、ヒト化、霊長類化、キメラなどである。さらに、「抗体」という用語は、本明細書で使用するとき、適切な実施形態では、（別段の定めがないか、前後関係から明らかでない限り）、代案提示において構造的および機能的特徴の抗体を利用するための当該技術分野で公知であるか開発された構築物のいずれかを指す可能性がある。例えば、ある実施形態では、本発明に従って利用される抗体は、インタクトＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、またはＩｇＭ抗体、二重特異性抗体または多特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄ’フラグメント、Ｆｄフラグメント、および単離されたＣＤＲ、もしくはそれらのセットなどの抗体フラグメント、単鎖Ｆｖ、ポリペプチド－Ｆｃ融合体、単一ドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲまたはそのフラグメントなどのサメ単一ドメイン抗体）、ラクダ科抗体、マスク抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））、小モジュラー免疫医薬（Ｓｍａｌｌ Ｍｏｄｕｌａｒ ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（「ＳＭＩＰｓ（商標）」）、単鎖もしくはタンデムダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））、ＶＨＨ、Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）、Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、ミニボディ、ＢｉＴＥ（登録商標）、アンキリン反復タンパク質もしくはＤＡＲＰＩＮｓ（登録商標）、Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）、ＤＡＲＴ、ＴＣＲ様抗体、Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（登録商標）、Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）、Ｔｒａｎｓ－ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）、ＭｉｃｒｏＰｒｏｔｅｉｎｓ、Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）、ならびにＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択されるが、これらに限定されないフォーマットにある。いくつかの実施形態では、抗体は、自然に産生される場合に有する共有結合修飾（例えば、グリカンの結合）を欠く場合がある。いくつかの実施形態では、抗体は、共有結合修飾（例えば、グリカンの結合、ペイロード（例えば、検出可能部分、治療部分、触媒部分など）、または他のペンダント基（例えば、ポリエチレングリコールなど））を含有する場合もある。
関連：２つの事象または実態は、「関連」という用語が本明細書で使用されるとき、一方の存在、レベル、程度、種類、および／または形態が他方のものと相関する場合に、互いに「関連」する。例えば、特定の実体（例えば、ポリペプチド、遺伝子シグネチャ、代謝産物、微生物など）は、その存在、レベル、および／または形態が、（例えば、関連集団にわたって）疾患、障害、または疾病の発生および／またはそれに対する感受性と相関する場合に、特定の疾患、障害、または疾病に関連すると考慮される。いくつかの実施形態では、２つ以上の実体は、互いに物理的に近接する、および／または依然として物理的に近接した状態にあるように直接または間接的に相互作用する場合に、互いに物理的に「関連」する。いくつかの実施形態では、互いに物理的に関連する２つ以上の実体は、互いに共有結合により連結される。いくつかの実施形態では、互いに物理的に関連する２つ以上の実体は、互いに共有結合により連結されないが、例えば水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水的相互作用、磁気、およびそれらの組合せを用いて非共有結合的に会合される。
生体試料：本明細書で使用するとき、「生体試料」という用語は、典型的に本明細書に記載されるように目的の生体源（例えば、組織、生物、または細胞培養物）から得られるか由来する試料を指す。いくつかの実施形態では、目的の源は、動物やヒトなどの生物を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、生体組織または体液であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、骨髄、血液、血液細胞、腹水、組織もしくは細針生検試料、細胞を含有する体液、遊離浮遊核酸（ｆｒｅｅ ｆｌｏａｔｉｎｇ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ）、痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹膜液、胸膜液、糞便、リンパ液、婦人科に関する液体（ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｌｕｉｄｓ）、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ鼻腔スワブ、乳管洗浄液や気管支肺胞洗浄液などの洗浄液（ｗａｓｈｉｎｇｓ ｏｒ ｌａｖａｇｅｓ）、吸引液、剥離物、骨髄検体、組織生検標本、外科検体、糞便、他の体液、分泌物、および／もしくは排泄物、ならびに／またはそれらから得た細胞などであるか、またはこれらを含む場合がある。いくつかの実施形態では、生体試料は、個体から得た細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、得られた細胞は、試料を得た個体の細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、試料は、あらゆる適切な手段により目的の源から直接得られる「一次試料」である。例えば、いくつかの実施形態では、一次生体試料は、生検（例えば、細針吸引または組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ液、糞便など）の採取などからなる群から選択される方法により得られる。いくつかの実施形態では、前後関係から明らかなように、「試料」という用語は、一次試料を処理すること（例えば、一次試料の１つもしくは複数の成分を除去する、および／または一次試料に１つもしくは複数の薬剤を添加すること）により得られる調製物を指す。例えば、半透膜を用いた濾過により処理される。このように「処理された試料」は、例えば、試料から抽出されるか、または一次試料をｍＲＮＡの増幅もしくは逆転写、特定成分の単離および／もしくは精製などの技法にかけることにより得られる核酸またはタンパク質を含む場合がある。
生体ネットワーク：本明細書で使用するとき、「生体ネットワーク」という用語は、生物系に適用されるあらゆるネットワークを指し、全網（ｗｈｏｌｅ ｗｅｂ）へと連結される種のユニットなど、全体に連結されるサブユニット（例えば、「節」）を有している。いくつかの実施形態では、生体ネットワークは、細胞に存在するタンパク質間の相互作用を表すタンパク質間相互作用ネットワーク（ＰＰＩ）であり、このときタンパク質は節であり、それらの相互作用は縁である。いくつかの実施形態では、ＰＰＩでの節間にある接続部は実験により検証される。いくつかの実施形態では、節間にある接続部は、実験により検証し数学的に算出されたものの組合せである。いくつかの実施形態では、生体ネットワークは、ヒトインタラクトーム（実験により導き出したヒト細胞に生じる相互作用のネットワークであり、タンパク質間相互作用の情報のほか、遺伝子発現および同時発現、タンパク質の細胞内同時局在化、遺伝子情報、代謝経路やシグナル伝達経路などを含む）である。いくつかの実施形態では、生体ネットワークは、遺伝子調節ネットワーク、遺伝子同時発現ネットワーク、代謝ネットワーク、またはシグナル伝達ネットワークである。
併用療法：本明細書で使用するとき、「併用療法」という用語は、対象を２つ以上の治療レジメン（例えば、２つ以上の治療剤）に同時に晒す臨床的介入を指す。いくつかの実施形態では、２つ以上の治療レジメンが同時に行われてもよい。いくつかの実施形態では、２つ以上の治療レジメンは連続して行われてもよい（例えば、第１のレジメンを行ってから、第２のレジメンの用量を投与する）。いくつかの実施形態では、２つ以上の治療レジメンは、重複した用量レジメンで行われてもよい。いくつかの実施形態では、併用療法の実施は、１つもしくは複数の治療薬または物理療法を、別の薬剤または物理療法を受けている対象へ投与することを含む場合がある。いくつかの実施形態では、併用療法は、必ずしも個々の薬剤を単一の組成物にまとめて投与することを必要としない（すなわち必ずしも同時でなくてもよい）。いくつかの実施形態では、併用療法の２つ以上の治療剤または物理療法は、対象に別々に投与され、例えば、別個の組成物中で、別個の投与経路を介して（例えば、一方の薬剤は経口投与、他方の薬剤は静脈内投与）、および／または異なる時点で投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の治療剤は、組み合わせた組成物中で、または組み合わせた化合物（例えば、単一の化学複合体または共有結合実体の一部として）中で、同じ投与経路経由および／または同じ時間で投与されてもよい。
比較可能：本明細書で使用するとき、「比較可能（ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ）」という用語、２つ以上の薬剤、実体、複数組の条件など、互いに同一ではないが、観察された差異または類似性を基に結論が合理的に導き出され得ることを当業者が認識するように両者の比較を可能とするようなものを指す。いくつかの実施形態では、比較可能な複数組の条件、状況、個体、または集団は、複数の実質的に同一の特徴、および１つまたは少数の変動した特徴により特徴解析される。当業者は、前後関係から、比較可能とみなされるこのような２つ以上の薬剤、実体、状態、複数組の条件などに関する所与の状況においてどの程度の同一性が必要であるかを理解する。例えば当業者は、別の組の状況、個体、もしくは集団の下で、または別の組の状況、個体、または集団で得られた結果、または観察された現象の差異は、変動したそれらの特徴の変動に起因するか、またはそれを示しているという妥当な結論を保証するのに十分な数と種類の実質的に同一の特徴により特徴解析されたときに、複数組の状況、個体、または集団が互いに比較可能であることを認識するであろう。
～に相当する：本明細書で使用するとき、「～に相当する」という句は、「相当する」の特質が明白となるように合理的に比較可能となるのに十分な特徴を共有する２つの実体、事象、または現象における関連性を指す。例えば、いくつかの実施形態では、この用語は、適切な参照化合物または組成物との比較により、化合物または組成物中の構造要素の位置および／または同一性を指定するために、化合物または組成物に関して使用される場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、ポリマー中のモノマー残基（例えば、ポリペプチド中のアミノ酸残基、またはポリヌクレオチド中の核酸残基）は、適切な参照ポリマー中の残基「に相当する」と特定される場合がある。例えば当業者であれば、単純さを目的に、ポリペプチド中の残基は、関連する参照ポリペプチドに基づく標準のナンバリングシステムを用いて指定されることが多く、これにより、例えば１９０位の残基「に相当する」アミノ酸は、特定のアミノ酸鎖において実際に１９０番目のアミノ酸である必要はなく、参照ポリペプチドの１９０位に見られる残基に相当することを認識するであろう。当業者であれば、「相当する」アミノ酸を特定する方法を容易に認識する。例えば当業者は、例えば本開示に従いポリペプチドおよび／または核酸中の「対応する」残基を特定するために、例えばＢＬＡＳＴ、ＣＳ－ＢＬＡＳＴ、ＣＵＳＡＳＷ＋＋、ＤＩＡＭＯＮＤ、ＦＡＳＴＡ、ＧＧＳＥＡＲＣＨ／ＧＬＳＥＡＲＣＨ、Ｇｅｎｏｏｇｌｅ、ＨＭＭＥＲ、ＨＨｐｒｅｄ／ＨＨｓｅａｒｃｈ、ＩＤＦ、Ｉｎｆｅｒｎａｌ、ＫＬＡＳＴ、ＵＳＥＡＲＣＨ、パラセイル、ＰＳＩ－ＢＬＡＳＴ、ＰＳＩ－Ｓｅａｒｃｈ、ＳｃａｌａＢＬＡＳＴ、Ｓｅｑｕｉｌａｂ、ＳＡＭ、ＳＳＥＡＲＣＨ、ＳＷＡＰＨＩ、ＳＷＡＰＨＩ－ＬＳ、ＳＷＩＭＭ、またはＳＷＩＰＥなどの利用可能であるソフトウエアプログラムを含む、様々な配列アライメント戦略を把握するであろう。
投与レジメン：本明細書で使用するとき、「投与レジメン」という用語は、一般的には期間を隔てて対象に個別に投与される一組の単位用量（一般的に１つより多く）を指す。いくつかの実施形態では、所与の治療剤には推奨された投与レジメンがあり、１つまたは複数の用量を含む場合がある。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、それぞれ別の用量と時間を隔てられる複数の用量を含む。いくつかの実施形態では、個々の用量は、同じ長さの期間により互いに隔てられる。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量と、個々の用量を隔てる少なくとも２つの異なる期間とを含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の用量はすべて同じ単位投与量にある。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は、異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量中の第１の用量、続いて第１の投与量と異なる第２の投与量における１つまたは複数の追加の用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量の第１の用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量における１つまたは複数の追加の用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連集団全体に投与されたときに所望または有益な成果と相関する（すなわち、治療投与レジメンである）。
改善、増加、または減少：本明細書で使用するとき、「改善された（ｉｍｐｒｏｖｅｄ）」、「増加した（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ）」、もしくは「減少した（ｒｅｄｕｃｅｄ）」という用語、またはそれらの文法上同等な用語は、比較可能な基準測定値と比較した値を示す。例えば、いくつかの実施形態では、目的の薬剤により得られた評価値は、比較可能な参照値とともに得られた値と比較して「改善される」場合がある。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、目的の対象または系において得られた評価値は、異なる条件下（例えば、目的の薬剤の投与などの事象の前または後）にある同じ対象もしくは系において、または異なる比較可能な対象（例えば、目的となる特定の疾患、障害、もしくは疾病の１つまたは複数の指標の存在下、または条件や薬剤などに事前に曝露させた目的の対象または系とは異なる、比較可能な対象または系）において得られた値と比較して「改善される」場合がある。
患者または対象：本明細書で使用するとき、「患者」または「対象」という用語は、提供された組成物が例えば実験、診断、予防、美容、および／または治療目的で投与されるか、投与される場合があるあらゆる生物を指す。一般的な患者または対象として、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、および／またはヒトなどの哺乳動物）が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、患者または対象は、１もしくは複数の障害または疾病を患っているか、罹患しやすい。いくつかの実施形態では、患者または対象は、障害または疾病の１つまたは複数の症状を示す。いくつかの実施形態では、患者または対象は、１つもしくは複数の障害または疾病と診断されたことがある。いくつかの実施形態では、患者または対象は、疾患、障害、または疾病を診断かつ／または処置するために特定の治療を受けているか、受けたことがある。
医薬組成物：本明細書で使用するとき、「医薬組成物」という用語は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な単体と一体的に製剤化された活性薬剤を指す。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、関連対象、または異なる比較可能な対象（例えば、目的となる特定の疾患、障害、もしくは疾病の１つまたは複数の指標の存在下、または条件や薬剤などに事前に曝露させた目的の対象または系とは異なる、比較可能な対象または系）への治療レジメンでの投与に適した単位投与量（例えば、投与時に所定の治療効果を達成する統計的に優位な可能性を示すと実証されている量）で存在する。いくつかの実施形態では、比較可能という用語は、統計的に関連する差異（例えば、統計的関連性を達成するのに十分な有病率および／または規模である差異）を指す。当業者であれば、所与の前後関係から、このような統計的有意差を達成することが求められるか、その達成に十分である差異の程度および／または有病率を把握するか、または容易に判断できるであろう。
薬学的に許容可能な：本明細書で使用するとき、「薬学的に許容可能な」という句は、適切な医学的良識の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を生じることなく人間および動物の組織と接触させて使用するのに適しているとともに、合理的なベネフィット・リスク比と釣り合っている、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
応答者：本明細書で使用するとき、「応答者」という用語は、一定期間にわたり抗ＴＮＦ治療を受けた後に臨床的徴候および症状の改善を示す対象を指す。当業者であれば、医学界はあらゆる任意の特定の疾患もしくは疾病、またはあらゆる特定の患者もしくは患者タイプに適切な期間を確立できることを理解するであろう。しかし、数個の例を挙げると、いくつかの実施形態では、期間は少なくとも８週間の場合がある。いくつかの実施形態では、期間は少なくとも１２週間の場合がある。いくつかの実施形態では、期間は１４週間の場合がある。
非応答者：本明細書で使用するとき、「非応答者」という用語は、一定期間にわたり抗ＴＮＦ治療を受けた後の臨床的徴候および症状の改善が不十分な対象を指す。当業者であれば、医学界はあらゆる任意の特定の疾患もしくは疾病、またはあらゆる特定の患者もしくは患者タイプに適切な期間を確立できることを理解するであろう。しかし、数個の例を挙げると、いくつかの実施形態では、期間は少なくとも８週間の場合がある。いくつかの実施形態では、期間は少なくとも１２週間の場合がある。いくつかの実施形態では、期間は１４週間の場合がある。
参照：本明細書で使用するとき、「参照」という用語は、比較が実施されるものと比べられる標準または対照を記述する。例えば、いくつかの実施形態では、目的の薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値は、参照または対照の薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値と比較される。いくつかの実施形態では、参照または対照は、目的の試験または判定と実質的に同時に試験および／または判定される。いくつかの実施形態では、参照または対照は、任意選択で触知可能な媒体に包埋される過去の参照または対照である。一般的に、当業者が理解するように、参照または対照は、評価中のものに対して比較可能な条件または状況下で判定されるか、特徴解析される。当業者であれば、候補となる特定の参照または対照に対する信頼性および／または比較を正当化するのに十分な類似度がいつ存在するのかを認識するであろう。
治療剤：本明細書で使用するとき、「治療剤」という句は、概して生物に投与したときに所望の薬学的作用を誘発するあらゆる薬剤を指す。いくつかの実施形態では、薬剤は、適切な集団全体で統計的に有意な作用を実証する場合に治療剤であると認められる。いくつかの実施形態では、適切な集団は、モデル生物の集団の場合がある。いくつかの実施形態では、適切な集団は、特定の年齢群、性別、遺伝的背景、既存の臨床症状などの様々な基準により定められる場合がある。いくつかの実施形態では、治療剤は、疾患、障害、および／または疾病の１つもしくは複数の症状または特徴を緩和し、軽快し、軽減し、阻害し、予防し、その発症を遅らせ、その重症度を低下させ、および／またはその発生を低下させるのに使用可能な物質である。いくつかの実施形態では、「治療剤」は、ヒトへの投与用に市販可能となる前に政府系機関の承認を受けていたか、または受ける必要がある薬剤である。いくつかの実施形態では、「治療剤」は、処方箋がヒトへの投与に必要となる薬剤である。
治療有効量：本明細書で使用するとき、「治療有効量」という用語は、治療レジメンの一部として投与した時に所望の生態応答を誘発する物質（例えば、治療剤、組成物、および／または製剤）の量を指す。いくつかの実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害、および／または疾病を患っているかそれらに罹患しやすい対象に投与したときに、その疾患、障害、および／または疾病を処置し、診断し、予防し、および／またはその発生を遅らせるのに十分な量である。当業者が認識するように、物質の有効量は、所望の生体エンドポイント、送達される物質、標的の細胞または組織などの因子に応じて変動する場合がある。例えば、疾患、障害、および／または疾病を処置するのに有効な組成物中の化合物の量は、疾患、障害、および／または疾病を緩和し、軽快し、軽減し、阻害し、予防し、その発症を遅らせ、その重症度を低下させ、および／またはその発生を低下させる量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は一回量で投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量を送達するのに複数の単位用量が必要である。
処置する：本明細書で使用するとき、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、疾患、障害、および／または疾病を部分的もしくは完全に緩和し、軽快し、軽減し、阻害し、予防し、その発症を遅らせ、その重症度を低下させ、および／またはその発生を低下させるのに使用されるあらゆる方法を指す。処置は、疾患、障害、および／または疾病の徴候を示さない対象に投与される場合がある。いくつかの実施形態では、処置は、例えば疾患、障害、および／または疾病に関連する病態を進行させるリスクを低下する目的で、疾患、障害、および／または疾病の徴候のみを早期に示す対象に投与される場合がある。
これまでに述べたように、抗ＴＮＦ治療を受けている患者における奏効率は、一貫していない。応答を示さない対象に対して無駄で被害を受ける可能性のある治療の実施を回避し、さらにはこのような対象に対してより適切な処置を適時決定可能となることから、応答性対象または非応答性対象を確実に特定する技法が有益である。本開示はこのような技法を提供して、各々現行のシステムに悩まされている患者、その家族、医薬品開発者、および医療専門家の必要性に対処する。
（例えば、応答性集団と非応答性集団を特定することにより）応答性、または特定の治療剤、レジメン、または物理療法に対する耐性の発達を確実に予測する技法の開発において相当な努力がなされてきたが、成功したとは言い難く、ほぼ完全に腫瘍内科部門に限定された。自己免疫疾患および／または循環器疾患などの複合障害は、特に難題であると証明されている。
癌は、一般的に特定の強力なドライバー遺伝子に関連しており、これにより、応答者患者集団と非応答者患者集団を特定することが必要な解析が劇的に単純化されて、成功率が有意に改善する。対照的に、より複雑な遺伝的（および／または、後成的）寄与に関連する疾患は、利用可能な技法において解消できない難題をこれまでに提示してきた。
実際、多くの公開レポートには、最もよく見られるものとして血液を用いた遺伝子発現分類子に頼って、炎症性疾病（例えば、関節リウマチ）における抗ＴＮＦ治療への応答性を予測するための技法を開発するための努力が記載されている。例えば、Ｎａｋａｍｕｒａらによる「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｔｈｒｅｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ａ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ」Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ（２０１６）１８：１５９ ＤＯＩ １０．１１８６／ｓ１３０７５－０１６－１０５２－８を参照されたい。しかし、臨床上利用可能な分類子は依然として特定されていない。顕著なことに、Ｔｏｏｎｅｎらは、抗ＴＮＦへの応答を予測する８つの異なる遺伝子発現シグネチャを試験する独立試験を実施し、大半のシグネチャで有用となるのに十分な予測値を実証できなかった報告した。Ｍ．Ｔｏｏｎｅｎらによる「Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｅｘｉｓｔｉｎｇ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉ－ＴＮＦ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，ＰＬＯＳ ＯＮＥ ７（３）：ｅ３３１９９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００３３１９９を参照されたい。Ｔｈｏｍｓｏｎらは、関節リウマチにおいて抗ＴＮＦ治療の１つであるインフリキシマブに対し非応答者を特定するために、血液を用いた分類子の記述を試みた。Ｔｈｏｍｓｏｎらによる「Ｂｌｏｏｄ－ｂａｓｅｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ－ｒｅｓｐｏｎｄｅｒｓ ｔｏ ａｎｔｉ－ＴＮＦ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，ＢＭＣ Ｍｅｄ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，８：２６，＊１－１２（２０１５）。彼らが提唱した分類子は、非応答者におけるベースラインで高レベルの特異的代謝活性に対して、応答者におけるベースラインで高いＴＮＦ媒介型炎症性シグナル伝達を示す１８個のシグナル伝達メカニズムを含んでいた。しかし、この試験は、商業化に必要な予測精度のレベルに達しなかったため、開発は中止された。
典型的に、抗ＴＮＦ治療に対する応答者と非応答者を定める従来戦略は、機械学習手法に頼り、応答の分類における平均値を使用し、多くの場合は経路に基づく前後関係から倍率変化が最高の遺伝子に焦点を当てたものである。本開示は、これらの従来手法における問題の様々な原因を特定し、さらにはその問題を解決または回避する技法を提供することで、正確かつ／または有用な予測分類子について業界内での長きにわたる必要性を満たすものである。
本開示はとりわけ、機械学習は患者のデータセット間の相関を見出すのに有用であり得るが、コホート間で十分な予測精度を達成できないことを認識する。さらに本開示は、最高の倍率変化に優先順位を付けるかまたはその他の方法で焦点を当てるだけでは、疾患の生態に関連する微細ではあるが有意な差異を見逃してしまうことを特定する。またさらに、本開示は、ヒトインタラクトーム（例えば、細胞成分間での実験により裏付けられた物理的相互作用を表し、いくつかの実施形態では、提唱されてはいるが実験により検証されていないあらゆる理論的な、算出された、または他の相互作用を明らかに除外するもの）の上への、発現レベルが改変している遺伝子のマッピングにより、抗ＴＮＦ治療に対する応答者と非応答者を定めるのに有用かつ有効な分類子を得られるという見識を提示する。いくつかの実施形態では、かかる分類子に含まれる遺伝子は、ヒトインタラクトームにて接続されたモジュールを表す。本開示に関連する処置および分類子開発の方法の例は、参照により全体が本明細書に援用される国際公開第２０１９／１７８５４６号に見られる。
抗ＴＮＦ治療
ＴＮＦ媒介性障害は現在、ＴＮＦの阻害により、具体的には抗ＴＮＦ剤の投与により（すなわち、抗ＴＮＦ治療により）処置されている。米国での使用に承認されている抗ＴＮＦ剤の例として、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｉｚａ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、および、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））などのデコイ循環受容体融合タンパク質といったモノクローナル抗体が挙げられる。これらの薬剤は、下記表１に明記されるように、投与レジメンに応じて適応症の処置への使用に現在承認されている。
ＴＮＦ媒介性障害は現在、ＴＮＦの阻害により、具体的には抗ＴＮＦ剤の投与により（すなわち、抗ＴＮＦ治療により）処置されている。米国での使用に承認されている抗ＴＮＦ剤の例として、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｉｚａ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、および、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））などのデコイ循環受容体融合タンパク質といったモノクローナル抗体が挙げられる。これらの薬剤は、下記表１に明記されるように、投与レジメンに応じて適応症の処置への使用に現在承認されている。
本開示は、表１に明記される治療レジメンを含む抗ＴＮＦ治療に関連する技法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療は、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｉｚａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｅｌ（登録商標））、またはそれらのバイオシミラーの投与であるか、その投与を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療は、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））またはアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））の投与であるか、またはその投与を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療は、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））の投与であるか、またはその投与を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療は、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））の投与であるか、またはその投与を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療は、抗ＴＮＦ剤のバイオシミラーの投与であるか、またはその投与を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ剤は、ＣＴ－Ｐ１３、ＢＯＷ０１５、ＳＢ２、Ｉｎｆｌｅｃｔｒａ、Ｒｅｎｆｌｅｘｉｓ、およびＩｘｉｆｉなどのインフリキシマブのバイオシミラー、ＡＢＰ５０１（ＡＭＧＥＶＩＴＡ（商標））、Ａｄｆｒａｒ、およびＨｕｌｉｏ（商標）などのアダリムマブのバイオシミラー、ならびにＨＤ２０３、ＳＢ４（Ｂｅｎｅｐａｌｉ（登録商標））、ＧＰ２０１５、Ｅｒｅｌｚｉ、およびＩｎｔａｃｅｐｔなどのエタネルセプトのバイオシミラーから選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、抗ＴＮＦ治療が施されるべき（または施されるべきではない）患者集団を定める。いくつかの実施形態では、本開示が提供する技法は、抗ＴＮＦ治療が応答者集団に施され、および／または非応答者集団には施されないことが確実となるのを望む医師、製薬会社、支払者、および／または規制当局に有用な情報を生成する。
疾患、障害、または疾病
概して、提供された開示は、抗ＴＮＦ治療の投与が企図されるか実施されるいずれかの状況で有用である。いくつかの実施形態では、提供された技法は、異常な（例えば、上昇した）ＴＮＦ発現および／または活性に関連する疾患、障害、または疾病を患う対象の診断および／または処置に有用である。いくつかの実施形態では、提供された技法は、抗ＴＮＦ治療を受けているか受けたことがある対象をモニタリングするのに有用である。いくつかの実施形態では、提供された技法は、対象が所与の抗ＴＮＦ治療に応答するか応答しないかを特定する。いくつかの実施形態では、提供された技法は、対象が所与の抗ＴＮＦ治療に対し耐性を発達させるかどうかを特定する。
概して、提供された開示は、抗ＴＮＦ治療の投与が企図されるか実施されるいずれかの状況で有用である。いくつかの実施形態では、提供された技法は、異常な（例えば、上昇した）ＴＮＦ発現および／または活性に関連する疾患、障害、または疾病を患う対象の診断および／または処置に有用である。いくつかの実施形態では、提供された技法は、抗ＴＮＦ治療を受けているか受けたことがある対象をモニタリングするのに有用である。いくつかの実施形態では、提供された技法は、対象が所与の抗ＴＮＦ治療に応答するか応答しないかを特定する。いくつかの実施形態では、提供された技法は、対象が所与の抗ＴＮＦ治療に対し耐性を発達させるかどうかを特定する。
したがって、本開示は、表１に列記したものを含む、ＴＮＦに関する様々な疾患、障害、および疾病の処置に関連する技法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病（成人もしくは小児）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性乾癬、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、喘息、ブドウ膜炎、若年性特発性関節炎、白斑、グレーヴス眼症（甲状腺眼症またはグレーヴス眼窩疾患とも知られる）、および多発性硬化症から選択される疾患、障害、または疾病を患っている。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、関節リウマチである。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、乾癬性関節炎である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、強直性脊椎炎である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、クローン病である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、成人クローン病である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、小児クローン病である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、慢性乾癬である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、尋常性乾癬である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、化膿性汗腺炎である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、喘息である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、ブドウ膜炎である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、若年性特発性関節炎である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、白斑である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、グレーヴス眼症（甲状腺眼症またはグレーヴス眼窩疾患とも知られる）である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、多発性硬化症である。
提供された分類子
本開示は、どの患者が抗ＴＮＦ治療に応答するかしないかを特定（すなわち、予測）する遺伝子発現応答シグネチャを含む分類子を提供する。いくつかの実施形態では、遺伝子分類子は、応答性治療前対象と非応答性治療前対象（すなわち、「治療前対象」は、以前に抗ＴＮＦ治療を受けたことがあり、応答者または非応答者と分類された対象を指す）を鑑別する遺伝子発現応答シグネチャ（例えば、１つまたは複数の遺伝子の組）を含む。
本開示は、どの患者が抗ＴＮＦ治療に応答するかしないかを特定（すなわち、予測）する遺伝子発現応答シグネチャを含む分類子を提供する。いくつかの実施形態では、遺伝子分類子は、応答性治療前対象と非応答性治療前対象（すなわち、「治療前対象」は、以前に抗ＴＮＦ治療を受けたことがあり、応答者または非応答者と分類された対象を指す）を鑑別する遺伝子発現応答シグネチャ（例えば、１つまたは複数の遺伝子の組）を含む。
本明細書に記載されるように、本開示は、抗ＴＮＦ応答者集団または非応答者集団の特徴である遺伝子発現応答シグネチャ、および遺伝子発現応答シグネチャを判定するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、特定の遺伝子発現応答シグネチャは、特定の抗ＴＮＦ治療（例えば、特定の抗ＴＮＦ剤および／またはレジメン）に対する応答者集団または非応答者集団を分類する。いくつかの実施形態では、特定の遺伝子発現応答シグネチャは、特定の抗ＴＮＦ治療（例えば、特定の抗ＴＮＦ剤および／またはレジメン）に対する、特定の疾患、障害、または疾病を患う応答者集団または非応答者集団を分類する。いくつかの実施形態では、異なる抗ＴＮＦ治療（例えば、異なる抗ＴＮＦ剤および／またはレジメン）に対する応答者集団および／または非応答者集団は、重複するか、または同程度（ｃｏ－ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）の場合がある。いくつかのそのような実施形態では、本開示は、抗ＴＮＦ治療全体での応答者集団および／または非応答者集団に対する遺伝子分類子として機能する遺伝子発現応答シグネチャを提供する場合がある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、遺伝子発現応答シグネチャは、抗ＴＮＦ治療を受けたことがあり（すなわち、「治療前対象」）、応答する（すなわち、応答者である）または応答しない（すなわち、非応答者である）と判定された対象から得た生体試料中の遺伝子発現レベルを後ろ向き解析することにより特定される。いくつかの実施形態では、このような対象はすべて、同じ抗ＴＮＦ治療を（任意選択で同じまたは異なる期間にわたり）受けたことがある。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、このような対象はすべて、同じ疾患、障害、または疾病と診断されたことがある。いくつかの実施形態では、自身の生体試料が後ろ向き解析にて解析される対象は、異なる抗ＴＮＦ治療（例えば、異なる抗ＴＮＦ剤による、および／または異なるレジメンに従う）を受けたことがある。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、自身の生体試料が後ろ向き解析にて解析される対象は、異なる疾患、障害、または疾病と診断されたことがある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される遺伝子発現応答シグネチャは、自身の生体試料が本明細書に記載されるように後ろ向き解析にて解析される応答者集団と非応答者集団における遺伝子発現レベルを比較することで判定される。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、それ自体の個々の発現レベルが応答者集団と非応答者集団との統計的有意差を示す遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、それ自体の発現レベルの線形的な組合せが応答者集団と非応答者集団との統計的有意差を示す遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、それ自体の発現レベルの非線形的な組合せが応答者集団と非応答者集団との統計的有意差を示す遺伝子を含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、応答者対象と非応答者対象とを鑑別するための分類子に組み込まれる。いくつかの実施形態では、分類子は、それ自体の発現レベルが臨床的応答性または非応答性に有意に相関する（例えば、線形的および／または非線形的に）１つまたは複数の遺伝子（すなわち、遺伝子発現応答シグネチャ）、ならびに任意選択で、１つまたは複数の単一ヌクレオチド多形（ＳＮＰ）および少なくとも１つの臨床的特徴の存在のうち１つまたは複数のそれぞれに対処することにより、開発される。
いくつかの実施形態では、本開示は、応答者集団と非応答者集団の遺伝子発現レベルの比較により遺伝子発現応答シグネチャを特定または提供するこれまでの特定の努力に関する問題の原因は、集団間での発現レベルの最大差（例えば、２倍を超える変化）を示す遺伝子を強調した、および／またはそれに（多くの場合は単独で）焦点を当てたという見識を具体化する。本開示は、その発現レベル差が比較的小さな（例えば、発現において２倍未満の変化）遺伝子でも、その差が有意な場合には有用な情報を提供し、本明細書に記載の実施形態にて遺伝子発現応答シグネチャに有益に含まれることを認識する。
さらに、いくつかの実施形態では、本開示は、それ自体の発現レベルが本明細書に記載されるように応答者集団と非応答者集団との統計的有意差（任意選択で小さな差を含む）を示す遺伝子の相互作用パターンの解析により、遺伝子発現応答シグネチャの質と予測力を大いに改善する新たな有益な情報が得られるという見識を具体化する。
さらに、これまでに述べたように、本開示は、対象（例えば、処置を受けていない対象、すなわち抗ＴＮＦ治療を受けていない対象）のコホートにおいて抗ＴＮＦ治療に対する応答を医療従事者が確実かつ一貫して予測するのを可能にする技法を提供する。具体的に、例えば、一部の抗ＴＮＦ治療に対する奏効率は、所与の対象のコホート内で３５％未満である。提供された技法は、対象のコホート内で６５％を超える精度で奏効率（すなわち、特定の対象が所与の治療に応答するかしないか）の予測を可能にする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびシステムは、所与のコホート内で応答者である（すなわち、抗ＴＮＦ治療に応答する）対象の６５％以上を予測する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびシステムは、所与のコホート内で応答者である対象の７０％以上を予測する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびシステムは、所与のコホート内で応答者である対象の８０％以上を予測する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびシステムは、所与のコホート内で応答者である対象の９０％以上を予測する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびシステムは、所与のコホート内で応答者である対象の１００％を予測する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびシステムは、所与のコホート内で非応答者である（すなわち、抗ＴＮＦ治療に応答しない）対象の６５％以上を予測する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびシステムは、所与のコホート内で非応答者である対象の７０％以上を予測する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびシステムは、所与のコホート内で非応答者である対象の８０％以上を予測する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびシステムは、所与のコホート内で非応答者である対象の９０％以上を予測する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法およびシステムは、所与のコホート内で非応答者である対象の１００％以上を予測する。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、表Ａまたは表Ｂから選択される１つまたは複数の遺伝子を評価することにより開発される。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、表Ｃまたは表Ｄから選択される１つまたは複数の遺伝子を評価することにより開発される。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、表Ｅから選択される１つまたは複数の遺伝子を評価することにより開発される。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、ＳＵＭＯ２および／またはＰＫＭを評価することにより開発される。
分類子の定義
提供された遺伝子発現応答シグネチャは、対象が特定の治療（例えば、抗ＴＮＦ治療）に応答するかしないかを判定するのに使用可能な遺伝子または一組の遺伝子である。遺伝子発現応答シグネチャ自体が分類子、またはそうでなければ応答性対象と非応答性対象を鑑別する分類子の一部であり得る。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、例えば検証済みの生体データ（例えば、Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｍｎｉｂｕｓ（「ＧＥＯ」）などの公衆が利用可能なデータベースから得た生体データ）から調製され得るか、または調製されているような、ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質発現データセットを使用して特定できる。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、特定の治療（例えば、抗ＴＮＦ治療）に対して応答性および非応答性であることが明らかな治療前対象たちの遺伝子発現レベルを比較することにより導き出される場合がある。いくつかの実施形態では、特定の遺伝子（すなわち、シグネチャ遺伝子）は、このような遺伝子発現応答シグネチャを開発するのに使用される遺伝子発現データのコホートから選択される。
提供された遺伝子発現応答シグネチャは、対象が特定の治療（例えば、抗ＴＮＦ治療）に応答するかしないかを判定するのに使用可能な遺伝子または一組の遺伝子である。遺伝子発現応答シグネチャ自体が分類子、またはそうでなければ応答性対象と非応答性対象を鑑別する分類子の一部であり得る。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、例えば検証済みの生体データ（例えば、Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｍｎｉｂｕｓ（「ＧＥＯ」）などの公衆が利用可能なデータベースから得た生体データ）から調製され得るか、または調製されているような、ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質発現データセットを使用して特定できる。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、特定の治療（例えば、抗ＴＮＦ治療）に対して応答性および非応答性であることが明らかな治療前対象たちの遺伝子発現レベルを比較することにより導き出される場合がある。いくつかの実施形態では、特定の遺伝子（すなわち、シグネチャ遺伝子）は、このような遺伝子発現応答シグネチャを開発するのに使用される遺伝子発現データのコホートから選択される。
いくつかの実施形態では、シグネチャ遺伝子は、参照により本明細書に援用されるＳａｎｔｏｌｉｎｉによる「Ａ ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉｏｍｉｃｓ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｇｅｎｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ ａｎｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ」，Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，（２０１８）４：１２；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５４０－０１８－００４６－３で報告されたものに類似する方法により特定される。いくつかの実施形態では、シグネチャ遺伝子は、応答性および非応答性であることが明らかな治療前対象の遺伝子発現レベルを比較し、二群間の有意な変化を特定することにより特定され、有意な変化とは、大きな発現差（例えば、２倍を超える変化）、小さな発現差（例えば、２倍未満の変化）、またはその両方であり得る。いくつかの実施形態では、遺伝子は発現差の有意要性によりランク付けされる。いくつかの実施形態では、有意性は、遺伝子発現と応答成果とのピアソン相関により測定される。いくつかの実施形態では、シグネチャ遺伝子は、発現差の有意性によるランク付けから選択される。いくつかの実施形態では、選択されたシグネチャ遺伝子の数は、解析された遺伝子の総数未満である。いくつかの実施形態では、２００個以下のシグネチャ遺伝子が選択される。いくつかの実施形態では、１００個以下の遺伝子が選択される。
いくつかの実施形態では、シグネチャ遺伝子は、ヒトインタラクトーム（ＨＩ）すなわちタンパク質間相互作用のマップ上のシグネチャ遺伝子の位置と合わせて選択される。このようなＨＩの使用はｍＲＮＡ活性が動的であるという認識を包含し、特定の疾患の理解に不可欠である実際のタンパク質の過剰発現および過小発現を判定する。いくつかの実施形態では、特定の治療（すなわち、抗ＴＮＦ治療）に対する応答に関連する遺伝子は、ＨＩマップ上で別個のモジュール中のクラスタをマッピングする（すなわち、遺伝子のクラスタを形成する）。このようなクラスタの存在は、根本的な原疾患生態の存在に関連する。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、ＨＩマップ上の遺伝子のクラスタから選択されたシグネチャ遺伝子に由来する。したがって、いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、ヒトインタラクトームのマップ上にある抗ＴＮＦ治療への応答に関連する遺伝子のクラスタから得られる。
いくつかの実施形態では、特定の治療に対す応答に関連する遺伝子は、ヒトインタラクトームのマップ上へとマッピングされると、特定のトポロジカルな性質を示す。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療に対する応答に関連するとともに、ヒトインタラクトームのマップ上のその位置（すなわち、トポロジカルな性質、例えば互いに対する近接性）を特徴とする、複数の遺伝子。
いくつかの実施形態では、特定の治療（すなわち、抗ＴＮＦ治療）に対する応答に関連する遺伝子は、ＨＩ上で互いに接近して存在する場合がある。このように接近した遺伝子は、必ずしも根本的な原疾患生態を共有する必要はない。すなわち、いくつかの実施形態では、接近した遺伝子は有意なタンパク質相互作用を共有しない。したがって、いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、ヒトインタラクトームのマップ上で近接する遺伝子から得られる。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、ヒトインタラクトームのマップ上にある他の特定のトポロジカルな特徴から得られる。
いくつかの実施形態では、特定の治療（すなわち、抗ＴＮＦ治療）に対する応答に関連する遺伝子は、ＨＩと組み合わせて使用されると、拡散状態距離（ＤＳＤ）により判定される場合がある（ＣａｏらによるＰＬＯＳ Ｏｎｅ，８（１０）：ｅ７６３３９ Ｏｃｔ．２３，２０１３を参照）。
いくつかの実施形態では、シグネチャ遺伝子は、（１）把握された応答者と把握された非応答者を比較したときの遺伝子発現差の有意性に基づき遺伝子をランク付けし、（２）ランク付けした遺伝子から遺伝子を選択して、選択した遺伝子をヒトインタラクトームのマップ上にマッピングし、（３）ヒトインタラクトームのマップ上へとマッピングされた遺伝子からシグネチャ遺伝子を選択することにより、選択される。
いくつかの実施形態では、シグネチャ遺伝子（例えば、Ｓａｎｔｏｌｉｎｉ法から、または、クラスタリング、近接および拡散を用いた方法を含むがこれらに限定されない様々なネットワークトポロジカルな性質を用いて選択したもの）は、確率的ニューラルネットワークに提供されることにより、遺伝子発現応答シグネチャを提供する。いくつかの実施形態では、確率的ニューラルネットワークは、参照により本明細書に援用されるＤ．Ｆ．Ｓｐｅｃｈｔ ｉｎ 「Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｓｔｉｃ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ」，Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ，３（１）：１０９－１１８（１９９０）で提唱されたアルゴリズムを実装する。いくつかの実施形態では、確率的ニューラルネットワークはＲ統計的言語で書かれており、量的変数のベクトルにより記載された一組の観察を把握し、観察を所与の数の群（例えば、応答者および非応答者）へと分類する。このアルゴリズムは、把握された応答者と非応答者から得たシグネチャのデータセットを用いて訓練され、提供される新たな観察を推測する。いくつかの実施形態では、確率的ニューラルネットワークはｈｔｔｐｓ：／／ＣＲＡＮ．Ｒ－ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ／ｐａｃｋａｇｅ＝ｐｎｎから得たものである。
代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、確率的ニューラルネットワーク中、把握された応答者と非応答者のコホートを使用し、一つ抜き交差検証および／またはｋ分割交差検証により訓練可能である。いくつかの実施形態では、このようなプロセスは離れる、１つの試料を解析から除外し（すなわち、一つ抜き）、残る試料のみに基づき分類子を訓練する。その後、いくつかの実施形態では、更新された分類子は、除外された試料に対する応答の蓋然性を予測するために使用される。いくつかの実施形態では、このようなプロセスは反復的に、例えば、全試料が１回除外されるまで繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、このようなプロセスにより、把握された応答者と非応答者のコホートは、ｋ個の等分サイズ群（ｋ ｅｑｕａｌ ｓｉｚｅｓ ｇｒｏｕｐｓ）へと無作為に分けられる。ｋ個の群のうち１つの群が、このモデルの試験における検証データとして保持され、残りの群は訓練データとして使用される。このようなプロセスはｋ回繰り返され、ｋ個の群のそれぞれは検証データとして正確に一回使用される。いくつかの実施形態では、成果は訓練セット中の各試料に対する蓋然性スコアである。このような蓋然性スコアは、実際の応答成果と相関させることが可能である。分類子のパフォーマンスを精査するのに、受信者操作特性曲線（ＲＯＣ）分類子が使用できる。いくつかの実施形態では、曲線下面積（ＡＵＣ）が約０．６以上の場合、分類子が適切に検証されたことが反映される。いくつかの実施形態では、陰性的中率（ＮＰＶ）が０．９の場合、分類子が適切に検証されたことが反映される。いくつかの実施形態では、分類子は、完全に独立した（すなわち、盲検化された）コホートに対して試験を行うことができ、例えば適切性（すなわち、一つ抜き交差検証および／またはｋ分割交差検証を使用する）を確認できる。したがって、いくつかの実施形態では、提供された方法は、例えば把握された応答者と非応答者の群に答の蓋然性を割り当てることにより遺伝子発現応答シグネチャを検証する工程、ならびに応答者と非応答者の盲検群に対して遺伝子発現応答シグネチャを確認する工程のうち、１つまたは複数の工程をさらに含む。これらプロセスから作り出されるものは、対象が特定の治療（例えば、抗ＴＮＦ治療）に応答するか応答しないかを確立するのに有用な訓練済み遺伝子発現応答シグネチャである。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、抗ＴＮＦ治療による処置を受けたことがあるが、分類子の調製のために使用される対象のコホートから独立している、対象のコホートを用いて検証される。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、非応答者対象の９０％以上が検証コホート内で５０％以上の精度をもって予測されると、「検証済」と認められる。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、対象の集団全体において少なくとも５０％の精度をもって対象の応答性を予測する。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、対象の集団全体において応答性を予測する少なくとも６０％の精度をもって対象の応答性を予測する。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、対象の集団全体において少なくとも８０％の精度をもって対象の応答性を予測する。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、対象の集団全体において少なくとも９０％の精度をもって対象の応答性を予測する。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、対象の集団全体において少なくとも９５％の精度をもって対象の応答性を予測する。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、対象の集団全体において少なくとも９７％の精度をもって対象の応答性を予測する。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、対象の集団全体において少なくとも９８％の精度をもって対象の応答性を予測する。いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、対象の集団全体において少なくとも９９％の精度をもって対象の応答性を予測する。
したがって、いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、一種の治療、例えば抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象を鑑別するように確立される。この遺伝子発現応答シグネチャは、これら治療前応答者と治療前非応答者から得られ、（以前に特定したコホートを除く）対象を応答者または非応答者と分類するのに使用され、すなわち、対象が所与の治療に応答するか応答しないかを予測することができる。いくつかの実施形態では、応答性治療前対象と非応答性治療前対象は、同じ疾患、障害、または疾病を患っている。
いくつかの実施形態では、分類子は、抗ＴＮＦ治療を受けたことがあり（「治療前対象」）、抗ＴＮＦ治療に応答する（「応答者」）または応答しない（「非応答者」）と判定された対象の第１のコホートから得た生体試料中の遺伝子発現レベルを解析して、応答者と非応答者との間の発現レベルの統計的有意差を示す遺伝子（「シグネチャ遺伝子」）を特定することによって検証される。いくつかの実施形態では、シグネチャ遺伝子は、生体ネットワーク（例えば、ヒトインタラクトーム）上へとマッピングされる。いくつかの実施形態では、シグネチャ遺伝子の部分集合は、候補遺伝子リストを提供するために生体ネットワークでのそれらの接続性に基づき選択される。いくつかの実施形態では、分類子（例えば、検証されていない分類子）を、対象（例えば治療前対象、すなわち、抗ＴＮＦ治療に対し応答性または非応答性と分類されたことがある対象）の第１のコホートからの候補遺伝子リストの遺伝子の発現レベルに基づき訓練して、治療前対象の部分集合が抗ＴＮＦ治療に応答する可能性が低いことを示す候補遺伝子リストの発現パターンを有する治療前対象の部分集合を特定することにより、訓練済み分類子を得る工程を含む、分類子を検証する方法。
いくつかの実施形態では、訓練済み分類子は、応答者と非応答者の独立群と盲検群を含む第２のコホートを解析し、検証済み分類子が抗ＴＮＦ治療に対し非応答性（すなわち、ＴＮＲが約０．５）である治療前対象の約５０％を鑑別するようにカットオフスコアを選択することにより、検証される。いくつかの実施形態では、検証済み分類子は、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性（すなわち、ＴＮＲが約０．６５）である治療前対象の約６５％を鑑別する。いくつかの実施形態では、検証済み分類子は、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性（すなわち、ＴＮＲが約０．７）である治療前対象の約７０％を鑑別する。いくつかの実施形態では、検証済み分類子は、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性（すなわち、ＴＮＲが約０．８）である治療前対象の約８０％を鑑別する。いくつかの実施形態では、検証済み分類子は、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性（すなわち、ＴＮＲが約０．９）である治療前対象の約９０％を鑑別する。いくつかの実施形態では、検証済み分類子は、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性（すなわち、ＴＮＲが約０．９５）である治療前対象の約９５％を鑑別する。いくつかの実施形態では、検証済み分類子は、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性（すなわち、ＴＮＲが約１．０）である治療前対象の約１００％を鑑別する。
いくつかの実施形態では、検証済み分類子は、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性であってＮＰＶが少なくとも６０％（すなわち、ＮＰＶが約０．６）である治療前対象の少なくとも５０％を鑑別する。いくつかの実施形態では、検証済み分類子は、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性であってＮＰＶが少なくとも７０％（すなわち、ＮＰＶが約０．７）である治療前対象の少なくとも５０％を鑑別する。いくつかの実施形態では、検証済み分類子は、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性であってＮＰＶが少なくとも８０％（すなわち、ＮＰＶが約０．８）である治療前対象の少なくとも５０％を鑑別する。いくつかの実施形態では、検証済み分類子は、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性であってＮＰＶが少なくとも９０％（すなわち、ＮＰＶが約０．９）である治療前対象の少なくとも５０％を鑑別する。いくつかの実施形態では、検証済み分類子は、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性であってＮＰＶが少なくとも９５％（すなわち、ＮＰＶが約０．９５）である治療前対象の少なくとも５０％を鑑別する。いくつかの実施形態では、検証済み分類子は、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性であってＮＰＶが少なくとも１００％（すなわち、ＮＰＶが約１．０）である治療前対象の少なくとも５０％を鑑別する。
分類子の検出
対象における遺伝子分類子の検出は、遺伝子分類子が特定されると、当業者にとっては慣例的に進められる。言い換えれば、最初に遺伝子分類子を定義することによって、対象または対象群が確立された遺伝子分類子を発現するかどうかを判定する様々な方法を使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では医療従事者は、治療実施前に対象から血液または組織試料を得て、この血液または組織試料からｍＲＮＡプロファイル抽出して解析することができる。遺伝子発現プロファイルの解析は、ハイブリダイゼーションを用いたＲＮＡ検出アッセイ（マイクロアレイ、ビーズアレイ、およびＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（色分けされハイブリダイズされたプローブの直接検出）技法を用いたアッセイなど）、ＲＮＡシーケンシングアッセイ、増幅によるＲＮＡ検出アッセイ（リアルタイム量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ－ＰＣＲ）や逆転写ループ介在等温増幅（ＲＴ－ＬＡＭＰ）など）、質量分析によるタンパク質検出アッセイ（ターゲット質量分析法（ＭＲＭまたはＳＲＭ）や免疫親和性液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法（ＩＡ ＬＣ－ＭＳ／ＭＣ）など）、およびイムノアッセイを用いたタンパク質検出アッセイ（酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、免疫組織化学法、フローサイトメトリーなど）を含むがこれらに限定されない当業者に公知のいずれかの方法により実施できる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、対象が応答者または非応答者に分類されるかを判定する方法であって、マイクロアレイ、ＲＮＡシーケンシング、リアルタイム量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、ビーズアレイ、およびＥＬＩＳＡのうち少なくとも１つにより遺伝子発現を測定する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象が応答者または非応答者に分類されるかを判定する方法であって、ＲＮＡシーケンシング（すなわち、ＲＮＡｓｅｑ）により対象の遺伝子発現を測定する工程を含む方法を提供する。
対象における遺伝子分類子の検出は、遺伝子分類子が特定されると、当業者にとっては慣例的に進められる。言い換えれば、最初に遺伝子分類子を定義することによって、対象または対象群が確立された遺伝子分類子を発現するかどうかを判定する様々な方法を使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では医療従事者は、治療実施前に対象から血液または組織試料を得て、この血液または組織試料からｍＲＮＡプロファイル抽出して解析することができる。遺伝子発現プロファイルの解析は、ハイブリダイゼーションを用いたＲＮＡ検出アッセイ（マイクロアレイ、ビーズアレイ、およびＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（色分けされハイブリダイズされたプローブの直接検出）技法を用いたアッセイなど）、ＲＮＡシーケンシングアッセイ、増幅によるＲＮＡ検出アッセイ（リアルタイム量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ－ＰＣＲ）や逆転写ループ介在等温増幅（ＲＴ－ＬＡＭＰ）など）、質量分析によるタンパク質検出アッセイ（ターゲット質量分析法（ＭＲＭまたはＳＲＭ）や免疫親和性液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法（ＩＡ ＬＣ－ＭＳ／ＭＣ）など）、およびイムノアッセイを用いたタンパク質検出アッセイ（酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、免疫組織化学法、フローサイトメトリーなど）を含むがこれらに限定されない当業者に公知のいずれかの方法により実施できる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、対象が応答者または非応答者に分類されるかを判定する方法であって、マイクロアレイ、ＲＮＡシーケンシング、リアルタイム量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、ビーズアレイ、およびＥＬＩＳＡのうち少なくとも１つにより遺伝子発現を測定する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象が応答者または非応答者に分類されるかを判定する方法であって、ＲＮＡシーケンシング（すなわち、ＲＮＡｓｅｑ）により対象の遺伝子発現を測定する工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、提供された技法は、抗ＴＮＦ治療を施す前に、対象が抗ＴＮＦ治療に対する応答に関連する遺伝子発現反応シグネチャを示すと判定する工程と、遺伝子発現応答シグネチャを示すと判定された対象に抗ＴＮＦ治療を施す工程とを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、提供された技法は、抗ＴＮＦ治療を施す前に、対象が抗ＴＮＦ治療に対する応答に関連する遺伝子発現反応シグネチャを示さないと判定する工程と、遺伝子発現応答シグネチャを示さないと判定された対象に抗ＴＮＦ治療に代わる治療を施す工程とを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療に代わる治療は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、サリルマブ（Ｋｅｖｚａｒａ（登録商標））、トファシチニブクエン酸塩（Ｘｅｌｊａｎｚ（登録商標））、レフノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ（登録商標））、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、およびアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））から選択される。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現は、バックグラウンドデータを控除し、バッチ効果を補正し、ハウスキーピング遺伝子の平均発現で割ることにより測定される。Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ ＆ Ｌｅｖａｎｏｎによる「Ｈｕｍａｎ ｈｏｕｓｅｋｅｅｐｉｎｇ ｇｅｎｅｓ，ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ」，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２９（１０）：５６９－５７４（Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１３）を参照されたい。マイクロアレイデータ解析の前後関係から、バックグラウンド控除とは、ｍＲＮＡ配列に相補的でないチップ上のプローブ特徴から生じる平均蛍光シグナル、すなわち非特異的結合から生じるシグナルを、各プローブ特徴の蛍光シグナル強度から控除することをいう。バックグラウンド控除は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃｏｎｓｏｌｅなどの様々なソフトウェアパッケージを用いて実施可能である。ハウスキーピング遺伝子は基礎的な細胞維持に関与するので、すべての細胞の発現レベルと状態を一定に維持することが期待される。目的の遺伝子の発現レベル、すなわち応答シグネチャにおける発現レベルは、選択したハウスキーピング遺伝子の群全体における平均発現レベルで発現レベルを割ることにより正規化できる。このハウスキーピング遺伝子の正規化手順により、遺伝子発現レベルの実験上の変動が較正される。さらに、マイクロアレイの様々なバッチ全体における変動に対するロバストマルチアレイ平均（「ＲＭＡ」）較正などの正規化方法は、Ｉｌｌｕｍｉｎａおよび／またはＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘのいずれかのプラットフォームにより推奨されたＲパッケージで利用可能である。正規化されたデータは対数変換され、試料全体における検出速度が低いプローブが除外される。さらに、利用可能な遺伝子シンボルもＥｎｔｒｅｚ ＩＤもないプローブは、解析から除外される。
いくつかの実施形態では、本開示は、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象を鑑別するように確立された遺伝子発現応答シグネチャを検出するための手段を備えるキットを提供する。いくつかの実施形態では、このキットにより、対象の遺伝子発現レベルと、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象を鑑別するように確立された遺伝子発現応答シグネチャ（すなわち、遺伝子分類子）との比較が容易になる。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の遺伝子発現応答シグネチャ中の１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを検出するための一組の試薬を備えている。
いくつかの実施形態では、本開示は、疾患、障害、または疾病を患い、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象を鑑別するように確立された遺伝子発現応答シグネチャを検出するための手段を備えるキットであって、遺伝子発現応答シグネチャは、ＰＫＭおよびＳＵＭＯ２の発現レベルを含む、キットを提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、自己免疫異常の患者が抗ＴＮＦ治療に応答しない可能性を精査するためのキットであって、
本明細書に記載されるように、キットは、本明細書に記載の１つまたは複数の遺伝子の発現レベルを検出および／または測定するための一組の試薬を備える。いくつかの実施形態では、キットは、ハイブリダイゼーションを用いたＲＮＡ検出アッセイ（マイクロアレイ、ビーズアレイ、およびＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（色分けされハイブリダイズされたプローブの直接検出）技法を用いたアッセイなど）、ＲＮＡシーケンシングアッセイ、増幅によるＲＮＡ検出アッセイ（リアルタイム量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ－ＰＣＲ）や逆転写ループ介在等温増幅（ＲＴ－ＬＡＭＰ）など）、質量分析によるタンパク質検出アッセイ（ターゲット質量分析法（ＭＲＭまたはＳＲＭ）や免疫親和性液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法（ＩＡ ＬＣ－ＭＳ／ＭＣ）など）、およびイムノアッセイを用いたタンパク質検出アッセイ（酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、免疫組織化学法、フローサイトメトリーなど）のための要素を備える。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、（１）ＰＫＭおよびＳＵＭＯ２、ならびに（２）
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、（１）ＰＫＭおよびＳＵＭＯ２、ならびに（２）
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、（１）ＰＫＭおよびＳＵＭＯ２、ならびに（２）
分類子の使用
患者の階層化
とりわけ本開示は、抗ＴＮＦ治療への応答性を予測するための技法を提供する。いくつかの実施形態では、提供された技法は、コホート全体において従来の方法より優れた一貫性および／または精度を示す。
患者の階層化
とりわけ本開示は、抗ＴＮＦ治療への応答性を予測するための技法を提供する。いくつかの実施形態では、提供された技法は、コホート全体において従来の方法より優れた一貫性および／または精度を示す。
したがって、本開示は、患者を階層化し、応答者集団と非応答者集団を定義および／または鑑別するための技法を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、対象を抗ＴＮＦ治療により処置する方法であって、いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象とを鑑別するように確立された遺伝子発現応答シグネチャを示さないと判定された対象に、抗ＴＮＦ治療を施す工程を含む方法を、提供する。このようないくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、所与の抗ＴＮＦ治療に対し応答性治療前対象と非応答性治療前対象を鑑別するように確立された複数の遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子が、ヒトインタラクトームのマップ中で互いに対してクラスタリングを行うために判定される。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子が、ヒトインタラクトームのマップ中で近接している。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子は、応答性治療前対象と非応答性治療前対象の間で統計的有意差を示す遺伝子を含む。
処置方法および治療モニタリング
さらに本開示は、所与の対象または対象のコホートに対する治療をモニタリングするための技法を提供する。対象の遺伝子発現レベルが経時的に変化し得るため、いくつかの例では、１つまたは複数の時点で、例えば特定のおよび／または周期的な間隔で対象を精査することが必要であるか、または望ましい場合がある。
さらに本開示は、所与の対象または対象のコホートに対する治療をモニタリングするための技法を提供する。対象の遺伝子発現レベルが経時的に変化し得るため、いくつかの例では、１つまたは複数の時点で、例えば特定のおよび／または周期的な間隔で対象を精査することが必要であるか、または望ましい場合がある。
いくつかの実施形態では、本開示は、疾患、障害、または疾病（例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、またはクローン病）を患う対象を抗ＴＮＦ治療により処置する方法であって、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象とを鑑別するように確立された遺伝子発現応答シグネチャを示さないと判定された対象に、抗ＴＮＦ治療を施す工程を含み、遺伝子発現応答シグネチャはＰＫＭおよびＳＵＭＯ２の発現レベルを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、疾患、障害、または疾病を患う対象を抗ＴＮＦ治療により処置する方法であって、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性対象と非応答性対象（「治療前対象」）を鑑別すると判定された分類子を介して、応答性であると判定された対象に抗ＴＮＦ治療を施す工程を含み、分類子は、
いくつかの実施形態では、分類子は、
いくつかの実施形態では、分類子は、
いくつかの実施形態では、分類子はＳＵＭＯ２およびＰＫＭの発現を測定する。
いくつかの実施形態では、分類子は、
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、（１）ＰＫＭおよびＳＵＭＯ２、ならびに（２）
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、（１）ＰＫＭおよびＳＵＭＯ２、ならびに（２）
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、（１）ＰＫＭおよびＳＵＭＯ２、ならびに（２）
いくつかの実施形態では、時間制限下でモニタリングを繰り返すことにより、進行中の処置レジメンに影響を及ぼし得る対象の遺伝子発現プロファイルまたは特徴における１つまたは複数の変化の検出が可能となるか、または達成される。いくつかの実施形態では、対象に施される特定の治療が継続されるか、変更されるか、または中断されるかに応じて変化が検出される。いくつかの実施形態では、治療は、例えば、対象への処置がすでに行われている１つもしくは複数の薬剤または処置の投与頻度および／または投与量を増加または減少させることにより変更される場合がある。代替的または付加的に、いくつかの実施形態では、治療は、１つもしくは複数の新規の薬剤または処置を治療に追加することにより変更される場合がある。いくつかの実施形態では、治療は、１つもしくは複数の薬剤または処置の中断または中止により変更される場合がある。
一例を挙げると、対象が最初に応答性と分類された場合（対象の遺伝子発現が、疾患、障害、または疾病に関連する遺伝子発現応答シグネチャに相関されたことによる）、所与の抗ＴＮＦ治療を施すことができる。対象が依然として所与の抗ＴＮＦ治療に対し「応答性」とみなされるのを確実にするために、対象に所与の間隔（例えば、６カ月毎、１年毎など）で再び試験を行うことができる。所与の対象の遺伝子発現レベルが経時的に変化し、かつ、対象が遺伝子発現応答シグネチャに関連する遺伝子を発現していない、または現時点で非応答性に関連する遺伝子を発現している場合、対象への治療は遺伝子発現の変化に合わせて変更することができる。
したがっていくつかの実施形態では、本開示は、以前に抗ＴＮＦ治療に関連する遺伝子発現応答シグネチャを示さないと判定された対象に治療を施す方法であって、対象は抗ＴＮＦ治療への応答に関連する遺伝子発現応答シグネチャを示さない、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象を抗ＴＮＦ治療により処置する方法であって、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象とを鑑別するように確立された遺伝子発現応答シグネチャを示さないと判定された対象に、抗ＴＮＦ治療を施す工程を含む方法を、提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、投与前に対象が遺伝子発現応答シグネチャを示していないと判定する工程と、遺伝子発現応答シグネチャを示さないと判定された対象に抗ＴＮＦ治療を施す工程とをさらに含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、投与前に対象が遺伝子発現応答シグネチャを示すと判定する工程と、遺伝子発現応答シグネチャを示すと判定された対象に抗ＴＮＦ治療に代わる治療を施す工程とをさらに含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、発現レベルが臨床的応答性または非応答性に有意に相関される遺伝子をヒトインタラクトームのマップにマッピングする工程と、ヒトインタラクトームのマップ中で互いに対しクラスタリングを行うと判定された複数の遺伝子を選択することにより遺伝子発現応答シグネチャを確立する工程とを含む方法により、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象を鑑別するように確立されたものである。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、発現レベルが臨床的応答性または非応答性に有意に相関される遺伝子をヒトインタラクトームのマップにマッピングする工程と、ヒトインタラクトームのマップ中で互いに近接していると判定された複数の遺伝子を選択することにより遺伝子発現応答シグネチャを確立する工程とを含む方法により、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象を鑑別するように確立されたものである。
いくつかの実施形態では、本開示は、把握された応答者と非応答者の群に応答の確率を割り当てることにより遺伝子発現応答シグネチャを検証する工程と、応答者と非応答者の盲検群に対して遺伝子発現応答シグネチャを確認する工程とをさらに含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、応答性治療前対象と非応答性治療前対象は、同じ疾患、障害、または疾病を患っている。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療が施される対象は、応答性治療前対象および非応答性治療前対象と同じ疾患、障害、または疾病を患っている。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、ヒトインタラクトームのマップ上の抗ＴＮＦ治療に対する応答に関連する遺伝子のクラスタから得た複数の遺伝子の発現レベルを含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、ヒトインタラクトームのマップ上の抗ＴＮＦ治療に対する応答に関連する遺伝子に近接している複数の遺伝子の発現レベルを含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、ヒトインタラクトームのマップ中の互いにクラスタリングを行うと判定された複数の遺伝子の発現レベルを含む。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、ヒトインタラクトームのマップ中の近接している複数の遺伝子の発現レベルを含む。
いくつかの実施形態では、対象の遺伝子は、マイクロアレイ、ＲＮＡシーケンシング、リアルタイム量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、ビーズアレイ、ＥＬＩＳＡ、およびタンパク質発現のうち少なくとも１つにより測定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病は、自己免疫疾患である。
いくつかの実施形態では、対象は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病（成人もしくは小児）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性乾癬、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、喘息、ブドウ膜炎、若年性特発性関節炎、白斑、グレーヴス眼症（甲状腺眼症またはグレーヴス眼窩疾患とも知られる）、および多発性硬化症から選択される疾患、障害、または疾病を患っている。
いくつかの実施形態では、対象は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病（成人もしくは小児）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性乾癬、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、喘息、ブドウ膜炎、若年性特発性関節炎、白斑、グレーヴス眼症（甲状腺眼症またはグレーヴス眼窩とも知られる）、および多発性硬化症から選択される自己免疫疾患を患っている。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療は、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、もしくはそれらのバイオシミラーの投与であるか、またはその投与を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療は、インフリキシマブまたはアダリムマブの投与であるか、またはその投与を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、抗ＴＮＦ治療を施す方法において、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象を鑑別するように確立された遺伝子発現応答シグネチャを示すと判定された対象に治療を選択的に施すことを含む改善を提供する。
いくつかの実施形態では、応答性治療前対象と非応答性治療前対象は、同じ疾患、障害、または疾病を患っている。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療が施される対象は、応答性治療前対象および非応答性治療前対象と同じ疾患、障害、または疾病を患っている。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、ヒトインタラクトームのマップ上の抗ＴＮＦ治療に対する応答に関連する遺伝子のクラスタから得た複数の遺伝子の発現レベルを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療は、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、もしくはそれらのバイオシミラーの投与であるか、またはその投与を含む。
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、関節リウマチである。
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または疾病は、潰瘍性大腸炎である。
いくつかの実施形態では、本開示は、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象を鑑別するように確立された遺伝子発現応答シグネチャを示すと判定された対象の処置における、抗ＴＮＦ治療の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療の使用前に、対象が遺伝子発現応答シグネチャを示すと判定する。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療の使用前に、対象が遺伝子発現応答シグネチャを示さないと判定する。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、発現レベルが臨床的応答性または非応答性に有意に相関される遺伝子をヒトインタラクトームのマップにマッピングする工程と、ヒトインタラクトームのマップ中で互いに対しクラスタリングを行うと判定された複数の遺伝子を選択することにより遺伝子発現応答シグネチャを確立する工程とを含む方法により、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象を鑑別するように確立されたものである。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、発現レベルが臨床的応答性または非応答性に有意に相関される遺伝子をヒトインタラクトームのマップにマッピングする工程と、ヒトインタラクトームのマップ中で互いに近接していると判定された複数の遺伝子を選択することにより遺伝子発現応答シグネチャを確立する工程とを含む方法により、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象を鑑別するように確立されたものである。
いくつかの実施形態では、遺伝子発現応答シグネチャは、把握された応答者と非応答者の群に応答の確率を割り当てることにより遺伝子発現応答シグネチャを検証する工程と、応答者と非応答者の盲検群に対して遺伝子発現応答シグネチャを確認する工程とをさらに含む方法により、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象を鑑別するように確立されたものである。
システムおよびアーキテクチャ
いくつかの実施形態では、本開示は、対象において抗ＴＮＦ治療への応答を検証する方法であって、コンピューティングデバイスのプロセッサにより、抗ＴＮＦ治療に対して応答性の対象と非応答性の対象とを鑑別するように判定される遺伝子発現応答シグネチャを受け取る工程と、プロセッサにより、遺伝子発現応答シグネチャに対する対象の遺伝子発現を解析することで、対象が前記遺伝子発現応答シグネチャを発現するかどうかを判定する工程であって、遺伝子発現応答シグネチャは、
いくつかの実施形態では、本開示は、対象において抗ＴＮＦ治療への応答を検証する方法であって、コンピューティングデバイスのプロセッサにより、抗ＴＮＦ治療に対して応答性の対象と非応答性の対象とを鑑別するように判定される遺伝子発現応答シグネチャを受け取る工程と、プロセッサにより、遺伝子発現応答シグネチャに対する対象の遺伝子発現を解析することで、対象が前記遺伝子発現応答シグネチャを発現するかどうかを判定する工程であって、遺伝子発現応答シグネチャは、
いくつかの実施形態では、本開示は、疾患を患う対象において抗ＴＮＦ治療への応答性を判定または検証するためのシステムであって、コンピューティングデバイスのプロセッサと、命令が記憶されているメモリであって、当該命令は、プロセッサによる実行時にプロセッサに対して本明細書に記載の方法の工程を実行させる、メモリとを備えるシステムを提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、疾患を患う対象において抗ＴＮＦ治療への応答性を判定または検証するためのシステムであって、コンピューティングデバイスのプロセッサと、命令が記憶されているメモリであって、当該命令は、プロセッサによる実行時にプロセッサに対して、プロセッサにより、抗ＴＮＦ治療に対して応答性の対象と非応答性の対象とを鑑別するように判定される遺伝子発現応答シグネチャを受け取る工程、およびプロセッサにより、遺伝子発現応答シグネチャに対する対象の遺伝子発現を解析することで、対象が遺伝子発現応答シグネチャを発現するかどうかを判定する工程であって、遺伝子発現応答シグネチャは、
図１１に示すように、本明細書に記載されるシステム、方法、およびアーキテクチャを提供するのに使用されるネットワーク環境（４００）の実装が示され、かつ記述される。
簡潔にまとめると、図１１では、例示的なクラウドコンピューティング環境（４００）のブロック図が示され、かつ記述される。クラウドコンピューティング環境（４００）は、１つまたは複数のリソースプロバイダ（４０２ａ）、（４０２ｂ）、（４０２ｃ）（まとめて（４０２）と称す）を備える場合がある。各リソースプロバイダ（４０２）は、コンピューティングリソースを備える場合がある。いくつかの実施では、コンピューティングリソースは、データを処理するのに使用されるあらゆるハードウェアおよび／またはソフトウェアを備える場合がある。例えば、コンピューティングリソースは、アルゴリズム、コンピュータプログラム、および／またはコンピュータアプリケーションを実行可能なハードウェアおよび／またはソフトウェアを備える場合がある。いくつかの実施では、例示的なコンピューティングには、記憶および検索の能力を備えたアプリケーションサーバおよび／またはデータベースが挙げられる場合がある。各リソースプロバイダ（４０２）は、クラウドコンピューティング環境（４００）でその他いずれかのリソースプロバイダ（４０２）に接続される場合がある。いくつかの実施では、リソースプロバイダ（４０２）は、コンピュータネットワーク（４０８）上で接続されてもよい。各リソースプロバイダ（４０２）は、コンピュータネットワーク（４０８）上で、１つまたは複数のコンピューティングデバイス（４０４ａ）、（４０４ｂ）、（４０４ｃ）（まとめて（４０４）と称す）に接続されてもよい。
簡潔にまとめると、図１１では、例示的なクラウドコンピューティング環境（４００）のブロック図が示され、かつ記述される。クラウドコンピューティング環境（４００）は、１つまたは複数のリソースプロバイダ（４０２ａ）、（４０２ｂ）、（４０２ｃ）（まとめて（４０２）と称す）を備える場合がある。各リソースプロバイダ（４０２）は、コンピューティングリソースを備える場合がある。いくつかの実施では、コンピューティングリソースは、データを処理するのに使用されるあらゆるハードウェアおよび／またはソフトウェアを備える場合がある。例えば、コンピューティングリソースは、アルゴリズム、コンピュータプログラム、および／またはコンピュータアプリケーションを実行可能なハードウェアおよび／またはソフトウェアを備える場合がある。いくつかの実施では、例示的なコンピューティングには、記憶および検索の能力を備えたアプリケーションサーバおよび／またはデータベースが挙げられる場合がある。各リソースプロバイダ（４０２）は、クラウドコンピューティング環境（４００）でその他いずれかのリソースプロバイダ（４０２）に接続される場合がある。いくつかの実施では、リソースプロバイダ（４０２）は、コンピュータネットワーク（４０８）上で接続されてもよい。各リソースプロバイダ（４０２）は、コンピュータネットワーク（４０８）上で、１つまたは複数のコンピューティングデバイス（４０４ａ）、（４０４ｂ）、（４０４ｃ）（まとめて（４０４）と称す）に接続されてもよい。
クラウドコンピューティング環境（４００）は、リソースマネージャ（４０６）を備える場合がある。リソースマネージャ（４０６）は、コンピュータネットワーク（４０８）上でリソースプロバイダ（４０２）およびコンピューティングデバイス（４０４）に接続される場合がある。いくつかの実施では、リソースマネージャ（４０６）によって、１つまたは複数のリソースプロバイダ（４０２）によりコンピューティングリソースを１つまたは複数のコンピューティングデバイス（４０４）へ提供するのが容易となり得る。リソースマネージャ（４０６）は、特定のコンピューティングデバイス（４０４）からコンピューティングリソースに関する要求を受信する場合がある。リソースマネージャ（４０６）は、コンピューティングデバイス（４０４）が要求するコンピューティングリソースを提供可能な１つまたは複数のリソースプロバイダ（４０２）を特定する場合がある。リソースマネージャ（４０６）は、リソースプロバイダ（４０２）を選択してコンピューティングリソースを提供することができる。リソースマネージャ（４０６）により、リソースプロバイダ（４０２）と特定のコンピューティングデバイス（４０４）との接続が容易となり得る。いくつかの実装では、リソースマネージャ（４０６）は、特定のリソースプロバイダ（４０２）と特定のコンピューティングデバイス（４０４）との接続を確立する場合がある。いくつかの実施では、リソースマネージャ（４０６）は、特定のコンピューティングデバイス（４０４）を、要求されたコンピューティングリソースを有する特定のリソースプロバイダ（４０２）に向け直す場合がある。
図１２は、本開示に記載の技法を実装するために使用できるコンピューティングデバイス（５００）とモバイルコンピューティングデバイス（５５０）の例を示す図である。コンピューティングデバイス（５００）は、ラップトップ、デスクトップ、ワークステーション、携帯情報端末、サーバ、ブレードサーバ、メインフレーム、およびその他適切なコンピュータなどのデジタルコンピュータの様々な形態を呈することが意図される。モバイルコンピューティングデバイス（５５０）は、携帯情報端末、携帯電話、スマートフォン、およびその他同様のコンピューティングデバイスなどのモバイルデバイスの様々な形態を呈することが意図される。本明細書に示すコンポーネント、それらの接続と関連性、およびそれらの機能は単なる例であり、限定的なものとは意図されていない。
コンピューティングデバイス（５００）は、プロセッサ（５０２）、メモリ（５０４）、記憶デバイス（５０６）、メモリ（５０４）と多数の高速拡張ポート（５１０）に接続する高速インターフェース（５０８）、および低速拡張ポート（５１４）と記憶デバイス（５０６）に接続する低速インターフェース（５１２）を備えている。プロセッサ（５０２）、メモリ（５０４）、記憶デバイス（５０６）、高速インターフェース（５０８）、高速拡張ポート（５１０）、および低速インターフェース（５１２）のそれぞれは、様々なバスを用いて相互に接続されており、一般に用いられるマザーボード上に、または必要に応じてその他の形で搭載されてもよい。プロセッサ（５０２）は、コンピューティングデバイス（５００）内で、メモリ（５０４）内または記憶デバイス（５０６）上に記憶した命令を含む実行命令を処理し、高速インターフェース（５０８）に繋げたディスプレイ（５１６）などの外部入力／出力デバイスのＧＵＩにグラフィック情報を表示することができる。他の実装では、必要に応じて、複数のプロセッサおよび／または複数のバスが複数のメモリおよび複数種のメモリとともに使用されてもよい。また、複数のコンピューティングデバイスが接続されてもよく、それぞれ、（例えば、サーババンク、１グループのブレードサーバ、またはマルチプロセッサシステムとして）必要な動作部分を提供する。このため、「プロセッサ」という用語を本明細書で使用するとき、複数の機能が「プロセッサ」により実行されていると記述される場合、任意数のコンピューティングデバイス（１つまたは複数）の任意数のプロセッサ（１つまたは複数）によって複数の機能が実行される実施形態が包含される。さらに、機能が「プロセッサ」により実行されていると記述される場合、（例えば、分散コンピューティングシステム中で）任意数のコンピューティングデバイス（１つまたは複数）の任意数のプロセッサ（１つまたは複数）によって機能が実行される実施形態が包含される。
メモリ（５０４）は、コンピューティングデバイス（５００）内の情報を記憶する。いくつかの実施では、メモリ（５０４）は、揮発性メモリユニット（複数可）である。いくつかの実施では、メモリ（５０４）は、不揮発性メモリユニット（複数可）である。メモリ（５０４）はまた、磁気または光ディスクなどのコンピュータ可読媒体の他の形態であってもよい。
記憶デバイス（５０６）は、コンピューティングデバイス（５００）に対しマスストレージを提供可能である。いくつかの実装では、記憶デバイス（５０６）は、フロッピーディスクデバイス、ハードディスクデバイス、光ディスクデバイス、もしくはテープデバイスなどのコンピュータ可読媒体、フラッシュメモリもしくは同様のソリッドステート・メモリデバイス、または記憶域ネットワークもしくは他の構成にあるデバイスを含むデバイスのアレイであるか、またはそれらを包含する場合がある。命令は情報担体に記憶することができる。命令は、１つまたは複数の処理デバイス（例えば、プロセッサ（５０２））により実行されると、上述のものなどの１つまたは複数の方法を実行する。命令はまた、コンピュータ可読媒体や機械可読媒体（例えば、メモリ（５０４）、記憶デバイス（５０６）、またはプロセッサ（５０２）上のメモリ）などの１つまたは複数の記憶デバイスが記憶できる。
高速インターフェース（５０８）はコンピューティングデバイス（５００）に対する帯域依存動作（ｂａｎｄｗｉｄｔｈ－ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ）を管理するが、低速インターフェース（５１２）は低帯域依存動作を管理する。このような機能の割当ては、ほんの一例である。いくつかの実装では、高速インターフェース（５０８）は、メモリ（５０４）、ディスプレイ（５１６）（例えば、グラフィックプロセッサまたはアクセラレータを介する）、および高速拡張ポート（５１０）に繋がれて、様々な拡張カード（図示せず）を受け入れる場合がある。この実装では、低速インターフェース（５１２）は、記憶デバイス（５０６）および低速拡張ポート（５１４）に繋がれる。低速拡張ポート（５１４）には、様々な通信ポート（例えば、ＵＳＢ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、イーサネット、ワイヤレスイーサネット）が挙げられる場合があり、キーボード、ポインティングデバイス、スキャナ、またはスイッチやルータなどのネットワークデバイスなどの１つまたは複数の入力／出力デバイスに、例えばネットワークアダプタを介して繋げられる場合がある。
コンピューティングデバイス（５００）は、図に示すように多数の異なる形態で実装されてもよい。例えば、標準サーバ（５２０）として、またはこのようなサーバの群で複数回実装されてもよい。加えて、ラップトップコンピュータ（５２２）などのパーソナルコンピュータに実装されてもよい。また、ラック・サーバ・システム（５２４）の一部として実装されてもよい。代替的に、コンピューティングデバイス（５００）のコンポーネントは、モバイルコンピューティングデバイス（５５０）などのモバイルデバイス（図示せず）中の他のコンポーネントと組み合わされてもよい。このようなデバイスのそれぞれは、コンピューティングデバイス（５００）およびモバイルコンピューティングデバイス（５５０）の１つまたは複数を備えていてもよく、システム全体は、互いに通信を行う複数の数コンピューティングデバイスで構成されてもよい。
モバイルコンピューティングデバイス（５５０）は、コンポーネントの中でもとりわけ、プロセッサ（５５２）、メモリ（５６４）、ディスプレイ（５５４）などの入力／出力デバイス、通信インターフェース（５６６）、およびトランシーバ（５６８）を備える。モバイルコンピューティングデバイス（５５０）には、追加のストレージを提供するためにマイクロドライブや他のデバイスなどの記憶デバイスが設けられてもよい。プロセッサ（５５２）、メモリ（５６４）、ディスプレイ（５５４）、通信インターフェース（５６６）、およびトランシーバ（５６８）のそれぞれは、様々なバスを用いて相互に接続されており、これらコンポーネントのいくつかは、一般に用いられるマザーボード上に、または必要に応じて他の形で搭載されてもよい。
プロセッサ（５５２）は、メモリ（５６４）に記憶した命令を含む、モバイルコンピューティングデバイス（５５０）内の命令を実行できる。プロセッサ（５５２）は、別個および多数のアナログおよびデジタルプロセッサを備えるチップのチップセットとして実装されてもよい。プロセッサ（５５２）は、例えば、ユーザインターフェースの制御、モバイルコンピューティングデバイス（５５０）が実行するアプリケーション、およびモバイルコンピューティングデバイス（５５０）による無線通信など、モバイルコンピューティングデバイス（５５０）の他のコンポーネントを同調させる場合がある。
プロセッサ（５５２）は、ディスプレイ（５５４）に繋げたコントロールインターフェース（５５８）とディスプレイインターフェース（５５６）を通じてユーザと通信し得る。ディスプレイ（５５４）は、例えば、ＴＦＴ（薄膜トランジスタ液晶ディスプレイ）ディスプレイもしくはＯＬＥＤ（有機発光ダイオード）ディスプレイ、または他の適切なディスプレイ技術製品であってもよい。ディスプレイインターフェース（５５６）は、ディスプレイ（５５４）を起動させてユーザにグラフィック情報およびその他の情報を提示するのに適切な回路を備える場合がある。コントロールインターフェース（５５８）は、ユーザからのコマンドを受信し、それらをプロセッサ（５２２）に提出するために変換する場合がある。加えて、外部インターフェース（５６２）は、プロセッサ（５５２）と通信することで、モバイルコンピューティングデバイス（５５０）と他のデバイスとの近隣区域通信を可能にする場合がある。外部インターフェース（５６２）は、例えば、いくつかの実装では有線通信、または他の実装では無線通信を提供し、複数のインターフェースも使用される場合がある。
メモリ（５６４）は、モバイルコンピューティングデバイス（５５０）内の情報を記憶する。メモリ（５６４）は、コンピュータ可読媒体（複数可）、揮発性メモリユニット（複数可）、または不揮発性メモリユニット（複数可）のうち１つまたは複数として実装できる。増設メモリ（５７４）も提供されてよく、例えばＳＩＭＭ（シングル・インライン・メモリ・モジュール）カードインターフェースを含み得る拡張インターフェース（５７２）を介してモバイルコンピューティングデバイス（５５０）に接続されてよい。増設メモリ（５７４）は、モバイルコンピューティングデバイス（５５０）に追加の記憶スペースを設ける場合があり、または、モバイルコンピューティングデバイス（５５０）のアプリケーションもしくは他の情報を記憶する場合がある。具体的に、増設メモリ（５７４）は、上述のプロセスを実行または補足する命令を含むほか、安全な情報も備える場合がある。このため、例えば増設メモリ（５７４）は、モバイルコンピューティングデバイス（５５０）のセキュリティモジュールとして設けられ、モバイルコンピューティングデバイス（５５０）の安全な使用を可能にする命令によってプログラムされる場合がある。加えて、安全なアプリケーションが、識別情報をＳＩＭＭカード上にハッキング不能に配するなど、ＳＩＭＭカードを介して追加情報とともに設けられてもよい。
以下に論じるように、メモリには、例えばフラッシュメモリおよび／またはＮＶＲＡＭメモリ（不揮発性ランダムアクセスメモリ）が挙げられる場合がある。いくつかの実施では、命令は情報担体に記憶される。この命令は、１つまたは複数の処理デバイス（例えば、プロセッサ（５５２））により実行されると、上記のものなどの１つまたは複数の方法を実行する。命令はまた、１つまたは複数のコンピュータ可読媒体や機械可読媒体（例えば、メモリ（５６４）、拡張メモリ（５７４）、またはプロセッサ（５５２）上のメモリ）などの１つまたは複数の記憶デバイスが記憶できる。いくつかの実施では、命令は、例えばトランシーバ（５６８）または外部インターフェース（５６２）上で、伝播信号の形で受信できる。
モバイルコンピューティングデバイス（５５０）は、通信インターフェース（５６６）を介して無線通信することができ、必要な場合にはデジタル信号処理回路を備える場合がある。通信インターフェース（５６６）は、とりわけＧＳＭ音声電話（汎欧州デジタル移動体通信システム）、ＳＭＳ（ショート・メッセージ・サービス）、ＥＭＳ（拡張メッセージサービス）、もしくはＭＭＳメッセージング（マルチメディア・メッセージ・サービス）、ＣＤＭＡ（符号分割多元アクセス）、ＴＤＭＡ（時分割多重アクセス）、ＰＤＣ（パーソナル・デジタル・セルラー）、ＷＣＤＭＡ（登録商標）（広帯域符号分割多元アクセス）、ＣＤＭＡ２０００、またはＧＰＲＳ（汎用パケット無線サービス）などの様々なモードまたはプロトコル下で通信を提供する場合がある。このような通信は、例えば無線周波数を用いるトランシーバ（５６８）を介して行われる場合がある。加えて、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、Ｗｉ－Ｆｉ（商標）、または他のこのようなトランシーバ（図示せず）などを用いて近距離通信が行われる場合がある。加えて、ＧＰＳ（全地球測位システム）レシーバモジュール（５７０）は、案内および位置に関連する追加の無線通信データをモバイルコンピューティングデバイス（５５０）への提供する場合があり、これらはモバイルコンピューティングデバイス（５５０）上で実行するアプリケーションにより適宜使用される場合がある。
モバイルコンピューティングデバイス（５５０）はまた、オーディオコーデック（５６０）を用いて可聴式に通信を行い、ユーザの口から発せられた情報を受信して、それを使用可能なデジタル情報に変換する。オーディオコーデック（５６０）は、同様にスピーカなどを介して、例えばモバイルコンピューティングデバイス（５５０）のハンドセット中、ユーザが可聴できる音を生成する場合がある。かかる音声は、音声電話からの音を含み、録音された音（例えば、音声メール、音楽ファイルなど）を含み、さらにはモバイルコンピューティングデバイス（５５０）上で作動するアプリケーションにより生成された音も含む場合がある。
モバイルコンピューティングデバイス（５５０）は、図に示すように多数の異なる形態で実装されてもよい。例えば、携帯電話（５８０）として実装されてもよい。また、スマートフォン（５８２）、携帯情報端末、または他の同様のモバイルデバイスの一部として実装されてもよい。
本明細書に記載のシステムおよび技術製品の様々な実装は、デジタル電子回路、集積回路設計、特別に設計されたＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）、コンピュータハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、および／またはそれらの組合せに実現することができる。これらの様々な実装は、ストレージシステム、少なくとも１つの入力デバイス、および少なくとも１つの出力デバイスからデータおよび命令を受信し、それらにデータおよび命令を送信するように繋げられた、特別目的または多目的の少なくとも１つのプログラム可能なプロセッサを備えるプログラム可能なシステム上で実行可能および／または解釈可能である１つまたは複数のコンピュータ・プログラムでの実装を含むことができる。
これらコンピュータプログラム（プログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション、またはコードとしても知られる）は、プログラム可能プロセッサに対するマシン命令を備えており、高レベルの手続き型および／もしくはオブジェクト指向のプログラミング言語、ならびに／またはアセンブリ／マシン言語で実装できる。本明細書で使用するとき、機械可読媒体およびコンピュータ可読媒体という用語は、マシン命令および／またはデータを、マシン命令を機械可読信号として受信する機械可読媒体を含むプログラム可能プロセッサに提供するのに使用される、あらゆるコンピュータプログラム製品、装置、および／またはデバイス（例えば、磁気ディスク、光ディスク、メモリ、プログラム可能論理回路（ＰＬＤ））を指す。機械可読信号という用語は、マシン命令および／またはデータをプログラム可能プロセッサに提供するのに使用されるあらゆる信号を指す。
ユーザとのインタラクションを提供するために、本明細書に記載のシステムおよび技術製品は、ユーザに情報を表示するためのディスプレイデバイス（例えば、ＣＲＴ（ブラウン管）またはＬＣＤ（液晶ディスプレイ）モニタ）、ならびに、ユーザがコンピュータに入力を行うことができるキーボードおよびポインティングデバイス（例えば、マウスまたはトラックボール）を備えたコンピュータに実装できる。他の種類のデバイスを使用して、ユーザとのインタラクションを同様に提供することもできる。例えば、ユーザに提供されたフィードバックは、感覚フィードバックのあらゆる形態（例えば、視覚フィードバック、聴覚フィードバック、または触覚フィードバック）であり、ユーザからの入力は、聴覚入力、発話入力、または触覚入力を含むあらゆる形態で受信することができる。
本明細書に記載のシステムおよび技術製品は、バックエンドコンピュータ（例えば、データサーバとして）を備えるか、ミドルウェアコンポーネント（例えば、アプリケーションサーバ）を備えるか、フロントエンドコンポーネント（例えば、ユーザと本明細書に記載のシステムおよび技術製品の実装とのインタラクションを可能にするグラフィカルユーザインターフェースまたはウェブブラウザを備えたクライアントコンピュータ）、またはこのようなバックエンドコンポーネント、ミドルウェアコンポーネント、もしくはフロントエンドコンポーネントのあらゆる組合せを備えているコンピューティングデバイスに実装することができる。システムのコンポーネントは、デジタルデータ通信のあらゆる形態または媒体（例えば、通信ネットワーク）により相互に作用することができる。通信ネットワークの例には、ローカル・エリア・ネットワーク（ＬＡＮ）、広域ネットワーク（ＷＡＮ）、インターネットが挙げられる。
コンピューティングシステムは、クライアントおよびサーバを備えることができる。クライアントおよびサーバは、全体的に互いに離れており、一般的には通信ネットワークを介して相互に作用する。クライアントとサーバの関連性は、それぞれのコンピュータ上で実行するとともに互いに対するクライアント・サーバ関連性を有するコンピュータプログラムにより生じる。
いくつかの実装では、本明細書に記載のモジュールは、単一のモジュールまたは組み合わされたモジュールへと分離されるか、組み合わされるか、または組み込むことができる。図に表すモジュールは、本明細書に示すソフトウェアアーキテクチャに本明細書に記載のシステムを限定するように意図されていない。
本明細書に記載の様々な実装の要素は、上記で具体的に明記されていない他の実装を形成するように組み合わされてもよい。要素は、本明細書に記載のプロセス、コンピュータプログラム、データベースなどの動作に影響を及ぼすことなく、それらから除外される場合がある。加えて、図に表す論理フローは、望ましい結果を達するために、示された特定の順序、または連続する順序を必要としない。本明細書に記載の機能を実行するために、様々な別個の要素が１つまたは複数の個々の要素に組み合わされてもよい。構造上の観点から、システムおよび方法の機能と装置は、いくつかの実装で本明細書に記載される。
特許請求された発明のシステム、アーキテクチャ、デバイス、方法、およびプロセスは、本明細書に記載の実施形態からの情報を用いて開発された変形および適応物を包含することが企図される。本明細書に記載のシステム、アーキテクチャ、デバイス、方法、およびプロセスの適応物ならびに／または改変は、この記載により企図されるように実施される場合がある。
本記載全体を通じて、物品、デバイス、システム、およびアーキテクチャが特定のコンポーネントを有するか、備えるか、または含んでいると記載される場合、または、プロセスもしくは方法が特定の工程を有するか、備えるか、または含んでいると記載される場合、列記したコンポーネントから本質的になるか当該コンポーネントからなる物品、デバイス、システム、およびアーキテクチャ、ならびに、列記したプロセス工程から本質的になるか当該プロセス工程からなる本発明のプロセスおよび方法が付加的に存在するが企図される。
工程の順序、または特定の行為を実行するための順序は、本発明が実施可能である限り重要ではないことを理解されたい。さらに、２つ以上の工程または行為が同時に行われる場合もある。
例えば背景技術のセクションにおける、あらゆる刊行物に対する本明細書中での言及は、その刊行物が、本明細書で提示される請求項のいずれに対しても先行技術として機能するものであると認めるものではない。背景技術のセクションは、明確性を目的として提示されており、いずれの請求項に対する先行技術の記載としては意図されていない。
見出しは読者の利便性のために提供されており、見出しの存在および／または配置は、本明細書に記載の発明特定事項の範囲を限定するように意図されていない。
例示的実施形態
以下の例示的実施形態は、本開示の特定の態様の非限定的な例であるように意図される。
１．疾患、障害、または疾病を患う対象を抗ＴＮＦ治療により処置する方法であって、
遺伝子発現応答シグネチャを示さないと判定された対象に抗ＴＮＦ治療を施す工程を含み、
遺伝子発現応答シグネチャは、抗ＴＮＦ治療を受けたことがあり（「処置前対象」）、抗ＴＮＦ治療に応答するまたは応答しないと判定された対象から得た生体試料中の遺伝子発現レベルの解析により導き出され、
遺伝子発現応答シグネチャは、ＰＫＭおよびＳＵＭＯ２の発現レベルを含む、
方法。
２．遺伝子発現応答シグネチャが、
以下の例示的実施形態は、本開示の特定の態様の非限定的な例であるように意図される。
１．疾患、障害、または疾病を患う対象を抗ＴＮＦ治療により処置する方法であって、
遺伝子発現応答シグネチャを示さないと判定された対象に抗ＴＮＦ治療を施す工程を含み、
遺伝子発現応答シグネチャは、抗ＴＮＦ治療を受けたことがあり（「処置前対象」）、抗ＴＮＦ治療に応答するまたは応答しないと判定された対象から得た生体試料中の遺伝子発現レベルの解析により導き出され、
遺伝子発現応答シグネチャは、ＰＫＭおよびＳＵＭＯ２の発現レベルを含む、
方法。
２．遺伝子発現応答シグネチャが、
３．遺伝子発現応答シグネチャが、
４．遺伝子発現応答シグネチャが、
５．施す工程が、第１または第２の遺伝子発現応答シグネチャのいずれも示さない患者に抗ＴＮＦ治療を施すことを含み、
第１の遺伝子発現シグネチャは、
第２の遺伝子発現シグネチャは、
６．抗ＴＮＦ治療が、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、もしくはそれらのバイオシミラーの投与であるか、またはその投与を含む、実施形態１から５のいずれかに記載の方法。
７．抗ＴＮＦ治療が、インフリキシマブもしくはアダリムマブの投与であるか、またはその投与を含む、実施形態１から６のいずれかに記載の方法。
８．抗ＴＮＦ治療が、インフリキシマブであるか、またはインフリキシマブを含む、実施形態１から７のいずれかに記載の方法。
９．投与前に、対象が遺伝子発現応答シグネチャを示さないと判定する工程と、
遺伝子発現応答シグネチャを示さないと判定された対象に抗ＴＮＦ治療を施す工程と
をさらに含む、実施形態１から８のいずれかに記載の方法。
１０．投与前に、対象が遺伝子発現応答シグネチャを示すと判定する工程と、
遺伝子発現応答シグネチャを示すと判定された対象に抗ＴＮＦ治療に代わる治療を施す工程と
をさらに含む、実施形態１から８のいずれかに記載の方法。
１１．抗ＴＮＦ治療に代わる治療が、リツキシマブ、サリルマブ、トファシチニブクエン酸塩、レフノミド、ベドリズマブ、トシリズマブ、アナキンラ、およびアバタセプトから選択される、実施形態１０に記載の方法。
１２．判定する工程が、マイクロアレイ、ＲＮＡシーケンシング、リアルタイム量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、ビーズアレイ、およびＥＬＩＳＡのうち少なくとも１つにより遺伝子発現を測定することを含む、実施形態１０または１１に記載の方法。
１３．遺伝子発現応答シグネチャが、抗ＴＮＦ治療に対し応答性である治療前対象の６５％を鑑別する、実施形態１から１２のいずれかに記載の方法。
１４．遺伝子発現応答シグネチャが、抗ＴＮＦ治療に対し応答性である治療前対象の７０％を鑑別する、実施形態１から１３のいずれかに記載の方法。
１５．遺伝子発現応答シグネチャが、抗ＴＮＦ治療に対し応答性である治療前対象の８０％を鑑別する、実施形態１から１４のいずれかに記載の方法。
１６．遺伝子発現応答シグネチャが、抗ＴＮＦ治療に対し応答性である治療前対象の９０％を鑑別する、実施形態１から１５のいずれかに記載の方法。
１７．遺伝子発現応答シグネチャが、抗ＴＮＦ治療に対し応答性である治療前対象の１００％を鑑別する、実施形態１から１６のいずれかに記載の方法。
１８．遺伝子発現応答シグネチャが、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性である治療前対象の６５％を鑑別する、実施形態１から１７のいずれかに記載の方法。
１９．遺伝子発現応答シグネチャが、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性である治療前対象の７０％を鑑別する、実施形態１から１８のいずれかに記載の方法。
２０．遺伝子発現応答シグネチャが、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性である治療前対象の８０％を鑑別する、実施形態１から１９のいずれかに記載の方法。
２１．遺伝子発現応答シグネチャが、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性である治療前対象の９０％を鑑別する、実施形態１から２０のいずれかに記載の方法。
２２．遺伝子発現応答シグネチャが、抗ＴＮＦ治療に対し非応答性である治療前対象の１００％を鑑別する、実施形態１から２１のいずれかに記載の方法。
２３．疾患、障害、または疾病が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病（成人もしくは小児）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性乾癬、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、喘息、ブドウ膜炎、若年性特発性関節炎、白斑、グレーヴス眼症（甲状腺眼症またはグレーヴス眼窩疾患とも知られる）、および多発性硬化症から選択される、実施形態１から２２のいずれかに記載の方法。
２４．疾患、障害、または疾病が潰瘍性大腸炎である、実施形態２３に記載の方法。
２５．疾患、障害、または疾病を患い、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象を鑑別するように確立された遺伝子発現応答シグネチャを含むキットであって、遺伝子発現応答シグネチャは、ＰＫＭおよびＳＵＭＯ２の発現レベルを含む、キット。
２６．遺伝子発現応答シグネチャが、
２７．遺伝子発現応答シグネチャが、
２８．遺伝子発現応答シグネチャが、
２９．遺伝子発現応答シグネチャは第１または第２の遺伝子発現シグネチャを含み、
第１の遺伝子発現シグネチャは、
第２の遺伝子発現シグネチャは、
３０．疾患、障害、または疾病が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病（成人もしくは小児）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性乾癬、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、喘息、ブドウ膜炎、若年性特発性関節炎、白斑、グレーヴス眼症（甲状腺眼症またはグレーヴス眼窩疾患とも知られる）、および多発性硬化症から選択される、実施形態２５から２９のいずれかに記載のキット。
３１．疾患、障害、または疾病が、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、またはクローン病である、実施形態２５から３０のいずれかに記載のキット。
３２．疾患、障害、または疾病が潰瘍性大腸炎である、実施形態２５から３１のいずれかに記載のキット。
３３．抗ＴＮＦ治療が、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、もしくはそれらのバイオシミラーの投与であるか、またはその投与を含む、実施形態２５から３２のいずれかに記載のキット。
３４．抗ＴＮＦ治療が、インフリキシマブもしくはアダリムマブの投与であるか、またはその投与を含む、実施形態２５から３３のいずれかに記載のキット。
３５．抗ＴＮＦ治療が、インフリキシマブの投与であるか、その投与を含む、実施形態２５から３４のいずれかに記載のキット。
３６．対象の遺伝子発現レベルを、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象を鑑別するように確立された遺伝子発現応答シグネチャと比較する、実施形態２５から３５のいずれかに記載のキット。
３７．対象の遺伝子発現レベルが、マイクロアレイ、ＲＮＡシーケンシング、リアルタイム量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、ビーズアレイ、およびＥＬＩＳＡのうち少なくとも１つにより測定される、実施形態２５から３６のいずれかに記載のキット。
３８．対象の遺伝子発現レベルがＲＮＡシーケンシングにより測定される、実施形態２５から３７のいずれかに記載のキット。
３９．疾患、障害、または疾病を患う対象に抗ＴＮＦ治療を施す方法において、抗ＴＮＦ治療を受けた応答性治療前対象と非応答性治療前対象を鑑別するように確立された遺伝子発現応答シグネチャ示さないと判定された対象に抗ＴＮＦ治療を施すことを含む改善であって、遺伝子発現応答シグネチャはＰＫＭおよびＳＵＭＯ２の発現レベルを含む。
４０．疾患、障害、または疾病を患う患者を抗ＴＮＦ治療により処置するための方法であって、
患者が抗ＴＮＦ治療に対して応答者である可能性があるかどうかを、
患者から生体試料を得るか、または得ていること、および
患者が特定の遺伝子発現応答シグネチャを示すかどうかを判定するために生体試料に対しアッセイを実施するか、または実施していることであって、遺伝子発現応答シグネチャは、抗ＴＮＦ治療を受けたことがあり（「治療前対象」）、抗ＴＮＦ治療に応答するまたは応答しないと判定された対象から得た生体試料中の遺伝子発現レベルの解析によって導き出される、アッセイを実施するか、または実施していること
により判定する工程と、
上記実施により患者が応答者の可能性があると判定された場合、抗ＴＮＦ治療を施す工程と、
上記実施により患者が非応答者の可能性があると判定された場合、代わりの治療を施す工程と
を含む方法。
４１．上記実施が、非応答性に相関すると判定された遺伝子発現応答シグネチャを対象が示す場合に、対象が非応答者の可能性があると判定する、実施形態４０に記載の方法。
４２．上記実施が、応答性に相関すると判定された遺伝子発現応答シグネチャを対象が示さない場合に、対象が非応答者の可能性があると判定する、実施形態４０に記載の方法。
４３．上記実施が、応答性に相関すると判定された遺伝子発現応答シグネチャを対象が示す場合に、対象が応答者の可能性があると判定する、実施形態４０に記載の方法。
４４．上記実施が、非応答性に相関すると判定された遺伝子発現応答シグネチャを対象が示さない場合に、対象が応答者の可能性があると判定する、実施形態４０に記載の方法。
４５．炎症性障害を患う対象を、抗ＴＮＦ治療に代わる治療により処置する方法であって、
特定の遺伝子発現応答シグネチャを示すと判定された対象に抗ＴＮＦ治療に代わる治療を施す工程を含み、遺伝子発現応答シグネチャは、抗ＴＮＦ治療を受けたことがあり（「治療前対象」）、抗ＴＮＦ治療に応答するまたは応答しないと判定された対象から得た生体試料中の遺伝子発現レベルの後ろ向き解析によって導き出される、方法。
下記の実施例で、抗ＴＮＦ治療に応答するまたは応答しない対象の遺伝子発現応答シグネチャ（それ以外には下記で「分類子」と称する）特徴を実証する。
実施例１：応答者患者集団と非応答者患者集団の判定 － 潰瘍性大腸炎
本開示に従い、抗ＴＮＦ治療を受けたことがある潰瘍性大腸炎（ＵＣ）と診断された対象の遺伝子発現データを使用して、患者が抗ＴＮＦ治療に対する応答者であるか非応答者であるかを判定した。このＵＣコホート（ＧＳＥ１２２５１）はＵＣと診断された患者２３名を対象とし、うち１１名は抗ＴＮＦ治療に応答しなかった。本コホートでの遺伝子発現データは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘプラットフォームを用いて生成した。
本開示に従い、抗ＴＮＦ治療を受けたことがある潰瘍性大腸炎（ＵＣ）と診断された対象の遺伝子発現データを使用して、患者が抗ＴＮＦ治療に対する応答者であるか非応答者であるかを判定した。このＵＣコホート（ＧＳＥ１２２５１）はＵＣと診断された患者２３名を対象とし、うち１１名は抗ＴＮＦ治療に応答しなかった。本コホートでの遺伝子発現データは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘプラットフォームを用いて生成した。
遺伝子発現データを解析して、発現パターンにより応答者と非応答者が鑑別される一組の遺伝子（応答シグネチャ遺伝子）を定義した。このために、応答者と非応答者と間に有意な遺伝子発現偏差がある遺伝子に依拠した。２群間の遺伝子発現に高度な倍率変化を見つけ出す従来の差動的発現方法とは異なり、本開示では、２つの患者群間で小さいが有意な変化を含めるべきであるという見識を提供する。このため本開示は、従来の差動的な発現技法に伴う問題の原因を特定する。
本開示は、いずれの特定の理論にも縛られることなく、小さいが有意な差異は治療への応答性に影響を及ぼすという見識を提供する。実際、本開示は、これらコホート内の患者がすべて同じ疾患と診断されることを考慮し、患者はしばしば遺伝子全体において大きなＦＣを示さない場合があることを注記している。本開示は、遺伝子発現中の非常に小さくはあるが有意な変化でも異なる治療成果に繋がることを実証する。
加えて、本開示は、小さな（しかし有意な）発現差を示す遺伝子の解析により、ヒト「インタラクトーム」の観点で、応答者と非応答者を確実に鑑別するシグネチャが定義されることを実証する。
コホート内解析
根本的な応答生態の特徴を明らかにするとともに、応答シグネチャ遺伝子を理解するのに有用である、遺伝子接続性のヒトインタラクトーム（「ＨＩ」）のマップを使用する。
根本的な応答生態の特徴を明らかにするとともに、応答シグネチャ遺伝子を理解するのに有用である、遺伝子接続性のヒトインタラクトーム（「ＨＩ」）のマップを使用する。
患者全体における発現値を処置後の臨床成果と有意に相関された上位２００の遺伝子（ｐ値により最低から最高まで測定したもの）を選択し、ＨＩにマッピングした。これら遺伝子は、遺伝子発現データのみを用いて見出されたものであったとしても、ＨＩ上で有意なクラスタ（モジュール）を形成し、大きな接続要素（「ｌａｒｇｅ ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ；ＬＣＣ」、すなわち分類子遺伝子）はＨＩで偶然にも予想されるものより遥かに大きく大きいことを観察した（図１Ａと図１Ｂ）。このような有意なモジュールの存在（ｚスコアは１．６超）は、根本的な疾患生態に関連すると繰り返し示されている。Ｂａｒａｂａｓｉらによる「Ｎｅｔｗｏｒｋ ｍｅｄｉｃｉｎｅ：ａ ｎｅｔｗｏｒｋ－ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ，１２（１）：５６－６８（Ｊａｎ．２０１１）、Ｈａｌｌらによる「Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｌａｃｅｂｏ ｅｆｆｅｃｔ：ｔｈｅ ｐｌａｃｅｂｏｍｅ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２１（５）：２８５－２９４（Ｍａｙ ２０１５）、ｄｅｌ Ｓｏｌらによる「Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｓ ｎｅｔｗｏｒｋ ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２１（４）：５６６－５７１（Ａｕｇ．２０１０）を参照されたい。
図１Ａと図１Ｂは、ＵＣコホートでの表現型成果と相関された遺伝子のほか、遺伝子同士の相互作用を伴うサブネットワークに示す図である。遺伝子発現解析により認めた相当数の遺伝子が、サブグラフのＬＣＣを形成する。次いで、ＬＣＣ遺伝子（分類子遺伝子）を利用して、確率的ニューラルネットを供給し、これを訓練した。解析結果より、非応答者の予測において曲線下面積（ＡＵＣ）０．９８、精度１００％で理想に近い分類子を認める。
訓練済み分類子のパフォーマンスを、一つ抜き交差検証手法を用いて検証した。図２Ａと図２Ｂは、受信者操作曲線（ＲＯＣ）のほか、分類子の陰性予測力（非応答者の予測）を示す図である。分類子は、コホート内の非応答者の７０％を検出可能である。
表２は、ネットワーク上へとマッピングされたときの応答シグネチャ遺伝子の数とトポロジカルな性質（すなわち、ネットワークおよびその有意性上の最大成分のサイズ）を表す。
従来の遺伝子発現解析で明らかである主要な欠点は、様々な試験にわたって結果を再現できないということである。Ｉｏａｎｎｉｄｉｓ Ｊ．Ｐ．Ａ．による「Ｗｈｙ ｍｏｓｔ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ａｒｅ ｆａｌｓｅ」，ＰＬｏＳ Ｍｅｄ．２（８）：ｅ１２４（２００５）、Ｇｏｏｄｍａｎ Ｓ．Ｎ．らによる「Ｗｈａｔ ｄｏｅｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｍｅａｎ？」Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，８（３４１）：３４１－３５３（２０１６）、Ｉｏａｎｎｉｄｉｓ Ｊ．Ｐ．らによる「Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２９：（３）３０６－３０９（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００１）を参照されたい。以下、本明細書に記載の方法とシステムが、コホート全体に高精度の予測をすることが可能であることを示す。分類子の力を推計するために、完全に独立したコホート（ＧＳＥ１４５８０）を対象に盲検を実施して分類子を試験する。独立ＵＣ集団は、非応答者１６名と応答者８名を対象とする。
クロスプラットフォーム検証において２つのコホートを統合し、Ｒパッケージ、ＣｏｍＢａｔ、バッチを調整する遺伝子発現データに用いたツールを使用して、バッチ効果を除去した。Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｗ．Ｅ．らによる「Ａｄｊｕｓｔｉｎｇ ｂａｔｃｈ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄａｔａ ｕｓｉｎｇ ｅｍｐｉｒｉｃａｌ Ｂａｙｅｓ ｍｅｔｈｏｄｓ」，Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ８（１），１１８－１２７（２００７）を参照されたい。独立コホートで指定した分類子のパフォーマンスを試験した（一つ抜き交差検証）。図３Ａと図３Ｂは、指定した分類子のコホート間パフォーマンスに関連するＲＯＣおよび陰性予測曲線を示す図である。訓練済み分類子は、ＡＵＣ０．７８で、独立コホートにおいて有意に高いパフォーマンスを示す。
ＡＵＣにより評価した高度なコホート間パフォーマンスとは別に、盲検コホートでの非応答者検出の精度を示すコホート間ＮＰＶ（陰性的中率）およびＴＮＲ（真陰性率）も、推計した（図３Ｂ）。コホート間検証により、分類子は非応答者の少なくとも５０％を予測可能であることを認める（ＮＰＶ＝１、ＴＮＲ＝０．５）。分類子はより多くの非応答者を検出可能であり（ＴＮＲは０．５超）、その結果ＮＰＶに僅かな低下を認める（図３Ｂ）。それにもかかわらず、曲線上の選択された点に関係なく、分類子は、保険会社が設定した市販基準（ＮＰＶ０．９、およびＴＮＲ０．５）を満たしているか、または超過している。
非応答者の疾患生態
本明細書に記載の解析により定めたネットワークは、この応答予測の根本的な生態に対する見識を提供する。応答モジュール内の分類子遺伝子を、ＧＯ用語を用いて解析し、最も高度に豊富な経路を特定した。炎症性シグナル伝達経路（ＴＮＦシグナル伝達を含む）は、経路が免疫細胞でのｓｕｍｏ化（ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ）、ユビキチン化、プロテアソーム機能、タンパク質分解、および抗原提示に関連するのと同様に、高度に豊富化されたことを見出した。このため、本明細書に記載のネットワークアプローチは、疾患および薬物応答の生態を独立した患者レベルで明白に反映するとともに、ベースライン試料からの抗ＴＮＦ治療に対する応答の正確な予測を可能にする、反応モジュール内の遺伝子を選択するためのタンパク質相互作用を捕捉した。
本明細書に記載の解析により定めたネットワークは、この応答予測の根本的な生態に対する見識を提供する。応答モジュール内の分類子遺伝子を、ＧＯ用語を用いて解析し、最も高度に豊富な経路を特定した。炎症性シグナル伝達経路（ＴＮＦシグナル伝達を含む）は、経路が免疫細胞でのｓｕｍｏ化（ｓｕｍｏｙｌａｔｉｏｎ）、ユビキチン化、プロテアソーム機能、タンパク質分解、および抗原提示に関連するのと同様に、高度に豊富化されたことを見出した。このため、本明細書に記載のネットワークアプローチは、疾患および薬物応答の生態を独立した患者レベルで明白に反映するとともに、ベースライン試料からの抗ＴＮＦ治療に対する応答の正確な予測を可能にする、反応モジュール内の遺伝子を選択するためのタンパク質相互作用を捕捉した。
考察
既存の抗ＴＮＦ治療手法で明らかである大きな問題は、「多くの患者が（中略）治療に応答しないか（一次非応答－ ＰＮＲ）、または処置中に応答をなくす（二次応答損失－ＬＯＲ）」ということである。例えば、ＲｏｄａらによるＣｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｏｒｌ．７：ｅ１３５，（Ｊａｎ ２０１６）を参照されたい。レポートでは具体的に、同文献の「患者の約１０～３０％は最初の処置に応答せず、患者の２３～４６％が時間とともに応答をなくす」ことを示している。このため、全体的に抗ＴＮＦ治療（具体的には、ＵＣ患者を処置する抗ＴＮＦ治療）に対する薬物奏効率は６５％未満であるため、疾患の進行は継続し、患者集団の大多数で処置のコストが急上昇する。さらに、応答を示さない患者に抗ＴＮＦ治療を処方するのに数十億ドルが消費される。治療開始前、治療（例えば、特定の用量）を施す時点で、および／または治療を受けながら経時的に、応答者対象と非応答者対象を特定できる技術の開発が大いに必要とされる。
既存の抗ＴＮＦ治療手法で明らかである大きな問題は、「多くの患者が（中略）治療に応答しないか（一次非応答－ ＰＮＲ）、または処置中に応答をなくす（二次応答損失－ＬＯＲ）」ということである。例えば、ＲｏｄａらによるＣｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｏｒｌ．７：ｅ１３５，（Ｊａｎ ２０１６）を参照されたい。レポートでは具体的に、同文献の「患者の約１０～３０％は最初の処置に応答せず、患者の２３～４６％が時間とともに応答をなくす」ことを示している。このため、全体的に抗ＴＮＦ治療（具体的には、ＵＣ患者を処置する抗ＴＮＦ治療）に対する薬物奏効率は６５％未満であるため、疾患の進行は継続し、患者集団の大多数で処置のコストが急上昇する。さらに、応答を示さない患者に抗ＴＮＦ治療を処方するのに数十億ドルが消費される。治療開始前、治療（例えば、特定の用量）を施す時点で、および／または治療を受けながら経時的に、応答者対象と非応答者対象を特定できる技術の開発が大いに必要とされる。
遺伝子発現データは、複合疾患における患者個別の疾患生態を明らかにすることが可能な見込みを持つとうたわれていたが、今日までその解釈は困難であり、治療応答性に対するバイオマーカ（例えば、発現シグネチャ）の開発に多くの努力がなされてきたが、コホート間検証試験で失敗に終わった。本開示は、例えば、発現レベル内の比較的小さな変化、および／またはヒトインタラクトームの関連部分への遺伝子関与を検討する新規な技法を提供する。
既に注記したように、本開示は、ＨＩ上で抗ＴＮＦ治療に対し非応答者であるＵＣ患者のベースライン遺伝子発現プロファイルを予測する（ｐｒｏｊｅｃｔｉｎｇ）ことで、かかるプロファイルが、非応答者の疾患生態を記述する大きな接続モジュールをクラスタ化し、それを形成することが明らかとなるのを実証する。本発明によれば、このモジュール中で発現された遺伝子から開発した分類子は、高レベルの精度で非応答を予測し、完全に独立した集団で検証された（コホート間検証）。さらにこの分類子は、保険会社が設定した市販基準を満たすので、臨床開発および将来的な商業化のための準備ができている。
方法
マイクロアレイ解析
コホート１、ＧＳＥ１４５８０：コルチコステロイドおよび／または免疫抑制に耐性を示し、体重１ｋｇにつきインフリキシマブ５ｍｇの初回静注前１週間以内に罹患結腸の生検に対する結腸内視鏡検査を受けた活動性ＵＣ患者２４名。ＭＡＹＯスコアを用いて、インフリキシマブに対する応答は、初回のインフリキシマブ処置後４～６週間で内視鏡検査および組織学検査上での治癒として定めた。結腸内視鏡検査が正常な対照患者６名を含めた。全ＲＮＡを結腸粘膜生検から単離し、標識化して、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｕ１３３ Ｐｌｕｓ ２．０アレイにハイブリダイズした。
マイクロアレイ解析
コホート１、ＧＳＥ１４５８０：コルチコステロイドおよび／または免疫抑制に耐性を示し、体重１ｋｇにつきインフリキシマブ５ｍｇの初回静注前１週間以内に罹患結腸の生検に対する結腸内視鏡検査を受けた活動性ＵＣ患者２４名。ＭＡＹＯスコアを用いて、インフリキシマブに対する応答は、初回のインフリキシマブ処置後４～６週間で内視鏡検査および組織学検査上での治癒として定めた。結腸内視鏡検査が正常な対照患者６名を含めた。全ＲＮＡを結腸粘膜生検から単離し、標識化して、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｕ１３３ Ｐｌｕｓ ２．０アレイにハイブリダイズした。
コホート２、ＧＳＥ１２２５１：インフリキシマブ投与前に生検に対する結腸内視鏡検査を受けた患者２４名。ＭＡＹＯスコアを用いて、インフリキシマブに対する応答は、８週間で内視鏡検査および組織学検査上での治癒として定めた（Ｐ２、５、９、１０、１４、１５、１６、１７、２４、２７、３６、および４５は応答者、Ｐ３、１２、１３、１９、２８、２９、３２、３３、３４、および４７は非応答者）。メッセンジャーＲＮＡをインフリキシマブ投与前の生検から単離し、標識化し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＨＧＵ１３３ Ｐｌｕｓ＿２．０アレイにハイブリダイズした。
分類子遺伝子の特定
患者全体における発現値が処置後の臨床測定と有意に相関された遺伝子を、最良の応答の決定因子として選択した。これら遺伝子を統合ヒトインタラクトーム（「ＨＩ」）にマッピングした。統合ヒトインタラクトームにより、細胞の分子成分間にあり実験による裏付けに左右される物理的タンパク質相互作用を集めた。全体が参照により本明細書に援用されるＢａｒａｂａｓｉらによる「Ｕｎｃｏｖｅｒｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ－ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍｅ」，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３４７（６２２４）：１２５７６０１（Ｆｅｂ．２０１５）で報告されている題材では、いかにしてヒトインタラクトームを構築かつキュレート（ｃｕｒａｔｅ）するかに関する命令が提供されている。ヒトインタラクトーム上の遺伝子は、ネットワーク上で無作為に散乱していない。その代わり、これら遺伝子は互いに有意に相互作用しており、応答を説明する根本的な疾患生態モジュールの存在が反映される。
患者全体における発現値が処置後の臨床測定と有意に相関された遺伝子を、最良の応答の決定因子として選択した。これら遺伝子を統合ヒトインタラクトーム（「ＨＩ」）にマッピングした。統合ヒトインタラクトームにより、細胞の分子成分間にあり実験による裏付けに左右される物理的タンパク質相互作用を集めた。全体が参照により本明細書に援用されるＢａｒａｂａｓｉらによる「Ｕｎｃｏｖｅｒｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ－ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍｅ」，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３４７（６２２４）：１２５７６０１（Ｆｅｂ．２０１５）で報告されている題材では、いかにしてヒトインタラクトームを構築かつキュレート（ｃｕｒａｔｅ）するかに関する命令が提供されている。ヒトインタラクトーム上の遺伝子は、ネットワーク上で無作為に散乱していない。その代わり、これら遺伝子は互いに有意に相互作用しており、応答を説明する根本的な疾患生態モジュールの存在が反映される。
ヒトインタラクトーム
注記したように、ＨＩは、細胞成分間にある実験により裏付けられた物理的相互作用を包含する。これらの相互作用は様々なリソースから照会されるだけでなく、実験的検証により裏付けられるものを選択した。ＨＩ中の相互作用の大半は、Ｙ２Ｈなどの普遍的高スループット試験（ｕｎｂｉａｓｅｄ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｔｕｄｉｅｓ）からのものである。含まれるデータはすべて、少なくとも２つの刊行物で報告されている実験により裏付けられた相互作用であった。これらの相互作用は、調節相互作用、代謝相互作用、シグナル伝達相互作用、および二成分相互作用を含む。ＨＩは、約１７ｋの細胞成分、およびとりわけ２００Ｋ超の相互作用を包含する。他の相互作用データベースと異なり、計算により推測した相互作用は含まれておらず、実験による検証がない文献のテキスト解析からキュレートされた相互作用も含まれていない。
注記したように、ＨＩは、細胞成分間にある実験により裏付けられた物理的相互作用を包含する。これらの相互作用は様々なリソースから照会されるだけでなく、実験的検証により裏付けられるものを選択した。ＨＩ中の相互作用の大半は、Ｙ２Ｈなどの普遍的高スループット試験（ｕｎｂｉａｓｅｄ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｔｕｄｉｅｓ）からのものである。含まれるデータはすべて、少なくとも２つの刊行物で報告されている実験により裏付けられた相互作用であった。これらの相互作用は、調節相互作用、代謝相互作用、シグナル伝達相互作用、および二成分相互作用を含む。ＨＩは、約１７ｋの細胞成分、およびとりわけ２００Ｋ超の相互作用を包含する。他の相互作用データベースと異なり、計算により推測した相互作用は含まれておらず、実験による検証がない文献のテキスト解析からキュレートされた相互作用も含まれていない。
分類子の設計と検証
上記で特定した遺伝子は、確率的ニューラルネットの特徴として使用した。所与のコホート内での一つ抜きおよび／またはｋ分割交差検証を用いて、分類子を検証した。１人を除外したすべての患者に提供された成果データに基づき、分類子を訓練した。除外された患者の応答成果に対する盲検化を分類子に行った。次いで、除外された患者の成果を予測し、訓練済み分類子を検証した。この手順を繰り返すことにより、患者はそれぞれ１回除外された。分類子は、自身が応答者群か非応答者群であるかを反映する蓋然性を患者ごとに提供した。尤度比の対数を使用して患者ごとにスコアを割り付けた。次いで、スコアに基づき患者をランク付けし、ＲＯＣ曲線に生じる分類子閾値を変動させることにより予測精度値を推計した。具体的に、訓練済み分類子により患者ごとにスコアを与える。全体的にコホート全体を対象に、および患者全体の所与のスコアが応答者と非応答者を十分に鑑別するかどうかを確認することにより、予測精度を測定した。予測パフォーマンスは全体として曲線下面積（ＡＵＣ）により測定される。より高度の精度レベルが求められる場合、陰性的中率（ＮＰＶ）および真陰性率（ＴＮＲ）を使用できる。さらなる予測のために、群の選別が最良（すなわち、ＮＰＶが最高）となるスコアのカットオフを設定する。
上記で特定した遺伝子は、確率的ニューラルネットの特徴として使用した。所与のコホート内での一つ抜きおよび／またはｋ分割交差検証を用いて、分類子を検証した。１人を除外したすべての患者に提供された成果データに基づき、分類子を訓練した。除外された患者の応答成果に対する盲検化を分類子に行った。次いで、除外された患者の成果を予測し、訓練済み分類子を検証した。この手順を繰り返すことにより、患者はそれぞれ１回除外された。分類子は、自身が応答者群か非応答者群であるかを反映する蓋然性を患者ごとに提供した。尤度比の対数を使用して患者ごとにスコアを割り付けた。次いで、スコアに基づき患者をランク付けし、ＲＯＣ曲線に生じる分類子閾値を変動させることにより予測精度値を推計した。具体的に、訓練済み分類子により患者ごとにスコアを与える。全体的にコホート全体を対象に、および患者全体の所与のスコアが応答者と非応答者を十分に鑑別するかどうかを確認することにより、予測精度を測定した。予測パフォーマンスは全体として曲線下面積（ＡＵＣ）により測定される。より高度の精度レベルが求められる場合、陰性的中率（ＮＰＶ）および真陰性率（ＴＮＲ）を使用できる。さらなる予測のために、群の選別が最良（すなわち、ＮＰＶが最高）となるスコアのカットオフを設定する。
実施例２：応答者患者集団と非応答者患者集団の判定 － 関節リウマチ
実施例１と同様に、本実施例２では、関節リウマチ（ＲＡ）を患う患者の抗ＴＮＦ治療に対する応答および／または非応答の予測を記載する。本実施例で記載する予測は、医療保険者（ｐａｙｅｒｓ）および医師により陰性的中率（ＮＰＶ）０．９および真陰性率（ＴＮＲ）０．５と特定されたパフォーマンス閾値を満たすものである。
実施例１と同様に、本実施例２では、関節リウマチ（ＲＡ）を患う患者の抗ＴＮＦ治療に対する応答および／または非応答の予測を記載する。本実施例で記載する予測は、医療保険者（ｐａｙｅｒｓ）および医師により陰性的中率（ＮＰＶ）０．９および真陰性率（ＴＮＲ）０．５と特定されたパフォーマンス閾値を満たすものである。
本実施例では、計８９名のＲＡ患者を含む２つのコホートにおけるベースライン血液試料からの遺伝子発現データを解析した。抗ＴＮＦ治療への応答および／または非応答を予測する分類子（すなわち、遺伝子発現応答シグネチャ）を開発するべく本実施例で利用される方法は、４工程のプロセスを含んでいた。先ず、抗ＴＮＦ治療に対する応答者と非応答者との発現差に基づき最初の遺伝子を選択した。次に、これら遺伝子をヒトインタラクトームに投射し、どの遺伝子が有意かつ生物学的に関連のあるクラスタを生じさせるのかを判定した。第３に、インタラクトーム上でクラスタ化する遺伝子を選択して確率的ニューラルネット（ＰＮＮ）へと供給し、最終の分類子を開発する。最後に、訓練セットに対し一つ抜き検証を用いて各分類子を検証し、患者の独立コホート（試験セット）に対しコホート間で検証を行った。ＲＡでは、最終の分類子に９個の遺伝子が含まれており、試験セットではＮＰＶ０．９１およびＴＮＲ０．６７を達成した。
開発された分類子は、医療保険者および医師が設定したパフォーマンス閾値を満たす。当業者であれば、これら分類子は、治療開始前に抗ＴＮＦ治療に対する非応答性を予測する試験において、および／または施された治療を改変するのが望ましいかどうかを評価するのに有用であることを認識するであろう。したがって、特に提供された技法では、治療の選択（初期の治療とするか、治療を継続するか、または治療を変更するか）が可能とされ、患者に対して変わりの治療へと速やかに切り替えることが可能となり、患者は相当な臨床上の利益を得て、医療システムにかかる費用を抑えることができる。
データの記述
本実施例で利用するＲＡの応答予測解析は、２つの個々のコホートに基づくものであった（表３と表４）。抗ＴＮＦ治療の開始後１４週間の応答を測定し、コホート１と２の奏効率（良好な応答者；ＤＡＳ２８の改善が１．２超、ＬＤＡまたは寛解に相当）はそれぞれ３０％と２３％であった。コホート１は分類子の訓練に使用し、コホート２は、分類子の予測力を検証するための独立試験コホートとして使用した。
本実施例で利用するＲＡの応答予測解析は、２つの個々のコホートに基づくものであった（表３と表４）。抗ＴＮＦ治療の開始後１４週間の応答を測定し、コホート１と２の奏効率（良好な応答者；ＤＡＳ２８の改善が１．２超、ＬＤＡまたは寛解に相当）はそれぞれ３０％と２３％であった。コホート１は分類子の訓練に使用し、コホート２は、分類子の予測力を検証するための独立試験コホートとして使用した。
治療開始前、ＢｅａｄＳｔｕｄｉｏの標準出力として提供されるＩｌｌｕｍｉｎａ ＢｅａｄＡｒｒａｙプラットフォームを用いて、全血から生成したＲＮＡ発現データに対して解析を行った。生データを正規化し、Ｒ中のｌｕｍｉパッケージを用いて処理した。
分類子遺伝子の特定
１０，０００を超えるプローブ（遺伝子）の発現値が患者ごとに利用可能であった。当業者であれば、このようなデータ量から応答を効率的に鑑別する一組の遺伝子（特徴）の定義に伴う課題を認識するであろう。本開示により提供される見識には、分類子に含めるのに特に有用な遺伝子が一部の実施形態で比較的小さな変化を伴う遺伝子であり得るという見識が含まれ、分類子での使用に有効な遺伝子（特徴）組の選択が可能になる。
１０，０００を超えるプローブ（遺伝子）の発現値が患者ごとに利用可能であった。当業者であれば、このようなデータ量から応答を効率的に鑑別する一組の遺伝子（特徴）の定義に伴う課題を認識するであろう。本開示により提供される見識には、分類子に含めるのに特に有用な遺伝子が一部の実施形態で比較的小さな変化を伴う遺伝子であり得るという見識が含まれ、分類子での使用に有効な遺伝子（特徴）組の選択が可能になる。
本実施例では、ＲＡ分類子に含めるための遺伝子を複数工程の解析により選択した。先ず、ピアソン相関を用いて患者の応答成果に対する相関の有意性（１４週目でのベースラインＤＡＳ２８スコアの変化）に基づき遺伝子をランク付けし、ランク上位２００の遺伝子（特徴セット１）を得た。２群間の遺伝子発現に最高の倍率変化を見つけ出す従来の差動的発現方法とは異なり、本実施例では、２つの患者群間で小さいが有意な変化を捕捉する。
次に、本開示では、遺伝子産物（タンパク質）が単離において機能しないことを認識し、さらに、インタラクトームすなわちタンパク質相互接続性のマップに対する言及は、前後関係で（すなわち、細胞および／または生物の生態で）遺伝子産物個別により果たされる役割を理解するための青写真として有用に使用可能であることを認識する。上記で特定された２００個の遺伝子をインタラクトーム上でマッピングすることで、４１個のタンパク質からなる有意なクラスタ、すなわち応答モジュールを特定した（表５）。有意なクラスタの存在は、根本的な疾患生態に関連することが繰り返し示された。観察された応答モジュールは、根本的な応答生態を明らかにするだけでなく、特徴セット２としても機能する。特に、図６は、分類子開発フローチャートを例示する図であり、分類子の特徴の特定（Ａ）、特定した分類子を用いてのコホート１に対する確率的ニューラルネットの訓練と検証（Ｂ）、および独立コホートにおいて特定された特徴遺伝子発現を用いての訓練済み分類子の検証（Ｃ）が含まれている。最良のパフォーマンスに基づき最終の特徴セットを選択する。
応答分類子の訓練およびコホート内検証
本実施例では、特徴セット１および２を確率的ニューラルネットに供給することで、応答分類子を訓練した。特徴セット１での分類子の訓練により、一つ抜き交差検証を用いて応答を有意に予測し、ＡＵＣは０．６９、ＮＰＶは０．９、ＴＮＲは０．５２を達成し（それぞれ、図４Ａおよび図４Ｂ）、特徴セット２よりもパフォーマンスが優れていた。また、分類子遺伝子の数がさらに少ない場合、低コストで広範なインストールベースを有する様々ＦＤＡ認可の発現プラットフォームを使用して、必要な遺伝子発現データセットを生成する機会も生まれる。そのため、ランク上位ｎ個の遺伝子（ｎは１～２０である）に対する訓練により特徴セット１の遺伝子の数を減少させた場合にパフォーマンスが持続するかどうかを確認するために、分類子をさらに訓練した。上位９個の遺伝子（ＡＵＣ＝０．７４、補正ｐ値＝０．００６）に訓練を行った場合の分類子パフォーマンスに局所最大値を観察し、ＮＰＶは０．９２、ＴＮＲは０．７６であった（図４Ｃおよび図４Ｄ）。下記の交差コホート検証解析のために９個の遺伝子分類子を選択した。
本実施例では、特徴セット１および２を確率的ニューラルネットに供給することで、応答分類子を訓練した。特徴セット１での分類子の訓練により、一つ抜き交差検証を用いて応答を有意に予測し、ＡＵＣは０．６９、ＮＰＶは０．９、ＴＮＲは０．５２を達成し（それぞれ、図４Ａおよび図４Ｂ）、特徴セット２よりもパフォーマンスが優れていた。また、分類子遺伝子の数がさらに少ない場合、低コストで広範なインストールベースを有する様々ＦＤＡ認可の発現プラットフォームを使用して、必要な遺伝子発現データセットを生成する機会も生まれる。そのため、ランク上位ｎ個の遺伝子（ｎは１～２０である）に対する訓練により特徴セット１の遺伝子の数を減少させた場合にパフォーマンスが持続するかどうかを確認するために、分類子をさらに訓練した。上位９個の遺伝子（ＡＵＣ＝０．７４、補正ｐ値＝０．００６）に訓練を行った場合の分類子パフォーマンスに局所最大値を観察し、ＮＰＶは０．９２、ＴＮＲは０．７６であった（図４Ｃおよび図４Ｄ）。下記の交差コホート検証解析のために９個の遺伝子分類子を選択した。
独立コホートにおける訓練済み応答分類子の検証（コホート間検証）
診断試験および分類子を構築するときに重要なのは、結果を再現し、かつ独立コホートにおける分類子のパフォーマンスを成功裏に試験できるということである。そのため、開発された９個の遺伝子分類子を盲検的に完全に独立した患者群（コホート２）で試験した。結果が示すところでは、分類子のパフォーマンスは良好であり（コホート間ＡＵＣ＝０．７８、ｐ値＝０．０１）、ＮＰＶは０．９１、ＴＮＲは０．６７であった（図５Ｂおよび表６）。図５Ａは、コホート間分類子試験の結果のＲＯＣ曲線である。
診断試験および分類子を構築するときに重要なのは、結果を再現し、かつ独立コホートにおける分類子のパフォーマンスを成功裏に試験できるということである。そのため、開発された９個の遺伝子分類子を盲検的に完全に独立した患者群（コホート２）で試験した。結果が示すところでは、分類子のパフォーマンスは良好であり（コホート間ＡＵＣ＝０．７８、ｐ値＝０．０１）、ＮＰＶは０．９１、ＴＮＲは０．６７であった（図５Ｂおよび表６）。図５Ａは、コホート間分類子試験の結果のＲＯＣ曲線である。
考察
本実施例では、ＲＡを患う患者に治療を処方する前に抗ＴＮＦ薬物に対する非応答を予測する、本明細書に記載される分類子の有効性を文書化する。
本実施例では、ＲＡを患う患者に治療を処方する前に抗ＴＮＦ薬物に対する非応答を予測する、本明細書に記載される分類子の有効性を文書化する。
医療保険者および臨床医との面談は、現行の標的仕様が、高い陰性予測精度（ＮＰＶ９０％超）をもって抗ＴＮＦ治療に対する非応答者の少なくとも半数を特定することを目的としていることを示す。非応答者と特定される患者は代わりの有効な治療を受けることができ、依然として抗ＴＮＦを受けている患者において高い奏効率を達成できる。高価で無用な治療に費用を費やし、重篤な副作用を回避し、疾患進行を継続させることなく、費用の節約が成し遂げられる。階層化を行わずとも患者の３分の２は今日のＬＤＡまたは寛解の標的を達成しないので、非応答者の５０％を特定することにより、費用および治療面で有意な利益を達成することができる。応答を示した僅かな患者が、自身が利益を得ることとなる治療を不正確に中止されないのを確実とするために、高いＮＰＶが望ましい。
ＲＡにおいて、本開示はＡＵＣ０．７８、ＮＰＶ０．９１、およびＴＮＲ０．６７を実証し、下記のマトリックスを得た（表７）。すなわち、分類子は９１％の精度で真の非応答者の６７％を特定する。この分類子を用いて患者を階層化することで、抗ＴＮＦで処置した群の奏効率は３４％から５８％まで７１％上昇する。対照的に、他者により開発された分類子で報告された最高のコホート間パフォーマンスは、ＮＰＶ０．７１、ＴＮＲ０．７１であった。Ｔｏｏｎｅｎ ＥＪ．らによる「Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｘｉｓｔｉｎｇ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ－ＴＮＦ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．」ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１２；７（３）：ｅ３３１９９を参照されたい。その分類子を使用することで、純粋な応答者の分類に有意な誤りが生じてしまい、全く使用しない場合と比べて全体的な奏効率が悪化する。本実施例に記載の分類師は、独立した集団コホートに対して試験を行った場合に、パフォーマンス標的を明らかに満たしている。
分類子中の遺伝子数を減らすことで、様々な発現解析プラットフォームを、試験の最終市販版を送り出すことに向けて検討することができる。例えば、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ ｎＣｏｕｎｔｅｒシステムではデジタルバーコード技術を使用して、最大数百個の遺伝子のパネルに関する核酸解析物をＦＤＡ承認のプラットフォーム上で計数する。約２０個未満の遺伝子のパネルについて遺伝子発現を定量するためのゴールドスタンダードは多重ｑＲＴ－ＰＣＲであり、流通可能なキットとして試験を提供することが可能になる。ＲＡは慢性で複雑な自己免疫疾患であり、多くの遺伝的リスク因子が特定されているが、いずれも診断マーカまたは予後マーカとして有用となるほどの影響はない。本開示は、ベースライン発現レベルと応答成果との相関に基づきランク付けした候補遺伝子リストを提供する。ランク順位は相関の有意性に基づく。しかし、本開示は、応答者と非応答者のカテゴリ全体における倍率変化が大きな遺伝子を優先的に順序付けしない。当該技術分野では、最高の倍率変化を示す遺伝子を優先することが一般的とされている。これは、全体的に発現レベルの大きな変化が生物学的により有意であると考えられているからであり、高度なバックグラウンドを補償する高いシグナル対ノイズ比の技術的利点、および他の技術的変動の原因が理由とされている。しかし、本開示は、多くの従来技術で無視されるか見落とされる小さな差異が、重要で重大でもある鑑別能を提供できることを認識している。いずれの特定の理論にも縛られることなく、本開示により提唱されるところでは、微細で差動的な乱れは、本開示のような、同じ疾患、障害、または疾病を患う対象が（例えば、疾患、障害、または疾病を患っていない「対照」を用いずに）互いに比較される状況において、特に関連性があり、および／または重要であり得る。それは、遺伝子発現において小さくはあるが統計的に有意な差により、ＲＡなどの複合疾患に対し患者集団が鑑別されるということであり得る。本試験は、遺伝子発現中の非常に小さくはあるが有意な変化でも異なる治療成果に繋がることを示している。本方法は、従来の差動的発現解析で見落とされる遺伝子を捕捉する。
加えて、本開示は、細胞中のタンパク質間相互作用の高度に不偏的で独立して検証されたマップ、すなわちヒトインタラクトームを利用する。優先的に順位を付けた遺伝子をインタラクトームにマッピングすることで、明瞭で統計的に有意なクラスタが現れる。インタラクトームのネットワークの解析を用いて分類子を定めることに加えて、特定された分類子により、抗ＴＮＦ応答の生物学的かつ原因となる遺伝子に対する生物学的な見識が得られる。ＲＡの上位９個の遺伝子に相当する遺伝子は、主にユビキチン化を通じて細胞周期の主要な調節因子をプロテアソームへと標的化することにおいて、ＥＲストレスに関連する免疫学的経路および機能、タンパク質品質を制御する経路、細胞周期およびユビキチンプロテアソーム系の制御に有益である。
本明細書に記載の分類子は、中等度から重度の疾患を患っており生物学的治療の開始を検討している患者の抗ＴＮＦ非応答を予測する診断試験の基礎として役立つ。非応答者と特定された患者には、代わりの承認された治療行為のメカニズムを提供される。これらの試験は、処置の目標を達成する患者の割合を増加させ、科学的データに基づき処置の割付を行うことで現行の臨床試験実施基準に有意な改善をもたらし、その結果、資源の浪費が減少し、医療システム内で費用を大幅に削減することができる。
材料と方法
Ｒａコホートの記述とマイクロアレイ解析
米国全土での２つ個別の観察試験のＲＡ患者から血液試料を採取し、両試験では優勢的に白人の高齢女性が占めていた。コホート１は、２０１４年に実施した多施設試験から得た。これらの患者は、Ｅｎｂｒｅｌ、Ｒｅｍｉｃａｄｅ、Ｈｕｍｉｒａ、Ｃｉｍｚｉａ、およびＳｉｍｐｏｎｉで処置された。コホート２は、２００３年のＲＡおよび狼瘡のバイオマーカに対する新たな手法を開発するためにＮＩＡＭＳが支援した契約であるＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｎｅｔｗｏｒｋから得た。これらの患者は、Ｈｕｍｉｒａ、Ｒｅｍｉｃａｄｅ、およびＥｎｂｒｅｌで処置された。
Ｒａコホートの記述とマイクロアレイ解析
米国全土での２つ個別の観察試験のＲＡ患者から血液試料を採取し、両試験では優勢的に白人の高齢女性が占めていた。コホート１は、２０１４年に実施した多施設試験から得た。これらの患者は、Ｅｎｂｒｅｌ、Ｒｅｍｉｃａｄｅ、Ｈｕｍｉｒａ、Ｃｉｍｚｉａ、およびＳｉｍｐｏｎｉで処置された。コホート２は、２００３年のＲＡおよび狼瘡のバイオマーカに対する新たな手法を開発するためにＮＩＡＭＳが支援した契約であるＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｎｅｔｗｏｒｋから得た。これらの患者は、Ｈｕｍｉｒａ、Ｒｅｍｉｃａｄｅ、およびＥｎｂｒｅｌで処置された。
ＥＵＬＡＲ ＤＡＳ２８スコアリング基準を用いて応答レベルを定め、抗ＴＮＦ処置後１４週間、評価を行った。ＴＮＦを受けなかった女性患者でのＥＵＬＡＲ奏効率を表１に示す。ＥＵＬＡＲ応答では、患者を良好な応答者、中程度の応答者、および非応答者へと特徴づけた。本試験で応答は、ＥＵＬＡＲで良好な応答、またはＤＡＳ２８改善が１．２超として定めた。これはＬＤＡまたは寛解に相当する。
遺伝子発現データおよび１４週間の応答成果は、分類子の設計および検証のために、コホート１で５０個、およびコホート２で３９個のＴＮＦを受けなかった女性の試料において入手可能であった。
処置の開始前にベースラインとして、および処置開始後１４週間で再度、すべての対象に採血を行い、ＰａｘＧｅｎｅ管に入れた。ＰａｘＧｅｎｅ血液ＲＮＡについての製造業者の自動プロトコルに従い、ＱＩＡｃｕｂｅ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてＲＮＡを単離した。抽出試料を溶出緩衝液（ＢＲ５）８０μＬに溶出し、続いてＲＮＡ６０００ Ｎａｎｏｃｈｉｐ用いてＲＮＡ完全性のＡｇｉｌｅｎｔ’ｓ ２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒで解析を実施した。ＲＮＡ完全性数（ＲＩＮ）が６．５を超える試料を、計１１μＬの非ＲＮＡｓｅ含有水中で３０ｎｇ／μＬまで希釈した。Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＲＮＡ Ｔｏｔａｌ Ｐｒｅｐ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔを用いて試料を増幅させた。７５０ｎｇのｃＲＮＡを５μＬの非ＲＮＡｓｅ含有水中で再懸濁し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｈｕｍａｎ ＨＴ－１．２ｖ４チップ上で解析を行い（コホート１の試料）、１．２μｇのｃＲＮＡを１０μＬの非ＲＮＡｓｅ含有水中で再懸濁し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＷＧ６ｖ３ Ｂｅａｄ Ｃｈｉｐ上で解析を行った（コホート２の試料）。試料はすべて、製造業者の指示に従い処理した。
ＧｅｎｏｍｅＳｔｕｄｉｏから生データが送られ、これをＲプログラミング言語を用いてさらに解析した。Ｒ／Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージ「ｌｕｍｉ」を用いて、すべてのデータセットのバックグラウンドを補正した。分散安定化変換（ｖｓｔ）を用いてデータをさらに変換し、ｑｕａｎｔｉｌｅ正規化を行った。試料全体で検出数が０、検出率が５０％以下のプローブは試験から除外した。コホート間での分類子試験を可能とするために、２つのコホートを組み合せ、ＣｏｍＢａｔパッケージをＲで用いて正規化した後、分離することで完全に盲検の試験を確実とした。マイクロアレイ解析はすべて、２つのコホートで約１０，０００の共通のプローブを持つものをもたらした。
分類子遺伝子の特定
全体における発現値が処置後の臨床測定と有意に相関される遺伝子を、最良の応答の決定因子として選択する。遺伝子発現の応答成果に対する発現相関をピアソン相関により測定する。相関値に基づき遺伝子をランク付けし、ランク上位ｎ個の遺伝子を用いたときの分類子のパフォーマンスを評価する。場合により、ランク付けした遺伝子をインタラクトームにマッピングすることで、根本的な応答生態を反映する有意なクラスタが形成される。ランク付けした遺伝子はネットワーク上で無作為に散乱していないことが観察される。その代わり、これら遺伝子は互いに有意に相互作用しており、応答を説明する根本的な疾患生態モジュールの存在が反映される。
全体における発現値が処置後の臨床測定と有意に相関される遺伝子を、最良の応答の決定因子として選択する。遺伝子発現の応答成果に対する発現相関をピアソン相関により測定する。相関値に基づき遺伝子をランク付けし、ランク上位ｎ個の遺伝子を用いたときの分類子のパフォーマンスを評価する。場合により、ランク付けした遺伝子をインタラクトームにマッピングすることで、根本的な応答生態を反映する有意なクラスタが形成される。ランク付けした遺伝子はネットワーク上で無作為に散乱していないことが観察される。その代わり、これら遺伝子は互いに有意に相互作用しており、応答を説明する根本的な疾患生態モジュールの存在が反映される。
分類子の設計と検証
前述の工程で特定した遺伝子は、確率的ニューラルネットの特徴として使用した。この手法では、各試料から訓練試料の確率分布関数までの平均距離を算出する。ｎ次元の特徴空間での試験試料から訓練試料までの平均距離から、１つの群または別の群に属する確率を判定する。所与のコホート内で一つ抜き交差検証を用いて分類子を検証した。この手法では、１人を除外したすべての患者に一つ抜きで提供された成果データに基づき、分類子を訓練した。除外された患者の応答成果に対する盲検化を分類子に行った。次いで、除外された患者の成果を予測し、訓練済み分類子を検証した。この手順を繰り返すことにより、患者はそれぞれ１回除外された。分類子から、各患者が応答を示すか否かを反映する確率を得た。これらの確率を使用して、（尤度比の対数を用いて）各患者のスコアを定めた。曲線下面積（ＡＵＣ）から分類子のパフォーマンスを判定した。分類子のコホート間評価では、訓練済み分類子を独立コホートの成果に対し完全に盲検化した。１つのコホートで訓練されたデータを試験し、独立コホート中での応答予測能を判定する。
前述の工程で特定した遺伝子は、確率的ニューラルネットの特徴として使用した。この手法では、各試料から訓練試料の確率分布関数までの平均距離を算出する。ｎ次元の特徴空間での試験試料から訓練試料までの平均距離から、１つの群または別の群に属する確率を判定する。所与のコホート内で一つ抜き交差検証を用いて分類子を検証した。この手法では、１人を除外したすべての患者に一つ抜きで提供された成果データに基づき、分類子を訓練した。除外された患者の応答成果に対する盲検化を分類子に行った。次いで、除外された患者の成果を予測し、訓練済み分類子を検証した。この手順を繰り返すことにより、患者はそれぞれ１回除外された。分類子から、各患者が応答を示すか否かを反映する確率を得た。これらの確率を使用して、（尤度比の対数を用いて）各患者のスコアを定めた。曲線下面積（ＡＵＣ）から分類子のパフォーマンスを判定した。分類子のコホート間評価では、訓練済み分類子を独立コホートの成果に対し完全に盲検化した。１つのコホートで訓練されたデータを試験し、独立コホート中での応答予測能を判定する。
統計解析
Ｆｉｓｈｅｒのｔ検定を使用して、２つの分布間の有意差を判定した。
Ｆｉｓｈｅｒのｔ検定を使用して、２つの分布間の有意差を判定した。
ヒトインタラクトーム
ヒトインタラクトームには、細胞要素間にある実験により裏付けられた物理相互作用が含まれる。これらの相互作用は様々なリソースから集められるが、タンパク質間の物理的相互作用の存在を確認する厳密な実験検証により裏付けられたもののみを選択する。インタラクトーム中の相互作用の大半は、酵母菌２－ハイブリッドなどの普遍的高スループット試験からのものである。少なくとも２つの刊行物で報告されている実験により裏付けられた相互作用も含まれる。これらの相互作用は、調節相互作用、代謝相互作用、シグナル伝達相互作用、および二成分相互作用を含む。インタラクトームには、約１７，０００個の細胞成分、および２００，０００を超える相互作用が含まれる。他の相互作用データベースとは異なり、本開示の方法は、計算により推測したあらゆる相互作用も、実験による検証がない文献のテキスト解析からキュレートされた相互作用も含まれていない。そのため、使用されるインタラクトームは、現時点で最も完全であり、慎重に選択され、かつ品質制御されたバージョンである。
ヒトインタラクトームには、細胞要素間にある実験により裏付けられた物理相互作用が含まれる。これらの相互作用は様々なリソースから集められるが、タンパク質間の物理的相互作用の存在を確認する厳密な実験検証により裏付けられたもののみを選択する。インタラクトーム中の相互作用の大半は、酵母菌２－ハイブリッドなどの普遍的高スループット試験からのものである。少なくとも２つの刊行物で報告されている実験により裏付けられた相互作用も含まれる。これらの相互作用は、調節相互作用、代謝相互作用、シグナル伝達相互作用、および二成分相互作用を含む。インタラクトームには、約１７，０００個の細胞成分、および２００，０００を超える相互作用が含まれる。他の相互作用データベースとは異なり、本開示の方法は、計算により推測したあらゆる相互作用も、実験による検証がない文献のテキスト解析からキュレートされた相互作用も含まれていない。そのため、使用されるインタラクトームは、現時点で最も完全であり、慎重に選択され、かつ品質制御されたバージョンである。
実施例３：
遺伝子発現応答シグネチャの判定 － 潰瘍性大腸炎
本実施例では、潰瘍性大腸炎に対する処置開始時点で抗ＴＮＦ治療（インフリキシマブを含むＴＮＦ阻害剤、「ＴＮＦｉ」、または「ＴＮＦｉｓ」とも称する）に対する応答性または非応答性を予測する遺伝子発現バイオマーカで構成される、ネットワークベースの応答モジュールを提供する。
遺伝子発現応答シグネチャの判定 － 潰瘍性大腸炎
本実施例では、潰瘍性大腸炎に対する処置開始時点で抗ＴＮＦ治療（インフリキシマブを含むＴＮＦ阻害剤、「ＴＮＦｉ」、または「ＴＮＦｉｓ」とも称する）に対する応答性または非応答性を予測する遺伝子発現バイオマーカで構成される、ネットワークベースの応答モジュールを提供する。
コホートの記述
本実施例では２つのコホートを試験した。コホートＡ（ＧＳＥ１４５８０）では、コルチコステロイドおよび／または免疫抑制に耐性を示し、体重１ｋｇにつきインフリキシマブ５ｍｇの初回静注前１週間以内に罹患結腸の生検に対する結腸内視鏡検査を受けた活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者２４名を対象とした。インフリキシマブに対する応答は、初回のインフリキシマブ処置後４～６週間で内視鏡検査および組織学検査上での治癒として定めた。患者８名を応答者、１６名を非応答性と判定した。結腸内視鏡検査が正常な対照患者６名を含めた。全ＲＮＡを結腸粘膜生検から単離し、標識化して、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｕ１３３ Ｐｌｕｓ ２．０アレイにハイブリダイズした。
本実施例では２つのコホートを試験した。コホートＡ（ＧＳＥ１４５８０）では、コルチコステロイドおよび／または免疫抑制に耐性を示し、体重１ｋｇにつきインフリキシマブ５ｍｇの初回静注前１週間以内に罹患結腸の生検に対する結腸内視鏡検査を受けた活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者２４名を対象とした。インフリキシマブに対する応答は、初回のインフリキシマブ処置後４～６週間で内視鏡検査および組織学検査上での治癒として定めた。患者８名を応答者、１６名を非応答性と判定した。結腸内視鏡検査が正常な対照患者６名を含めた。全ＲＮＡを結腸粘膜生検から単離し、標識化して、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｕ１３３ Ｐｌｕｓ ２．０アレイにハイブリダイズした。
コホートＢ（ＧＳＥ１２２５１）では、インフリキシマブ投与前に生検に対する結腸内視鏡検査を受けた患者２２名を対象とした。インフリキシマブに対する応答は、８週間で内視鏡検査および組織学検査上での治癒として定めた（患者１２名は応答者、１１名は非応答者と定めた）。メッセンジャーＲＮＡをインフリキシマブ投与前の生検から単離し、標識化し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｕ１３３ Ｐｌｕｓ＿２．０アレイにハイブリダイズした。
マイクロアレイ解析
ＧＥＯｑｕｅｒｙ Ｒパッケージを用いて２つのデータセットをダウンロードした。処置の前に、訪問時点をベースラインに設定することにより遺伝子発現データを抽出した。ｈｇｕ１３３ｐｌｕｓ２．ｄｂデータベースを用いて、プローブＩＤを遺伝子Ｅｎｔｒｅｚ ＩＤに変換した。２つのデータセットを共通のプローブＩＤにより統合した。ｓｖａ ＲパッケージのＣｏｍＢａｔを用いてバッチ効果を除去した。応答者と非応答者との間の生物学的な差異を保持するために、ＣｏｍＢａｔの適用前にコホートに特異的なバイオマーカを導き出した。
ＧＥＯｑｕｅｒｙ Ｒパッケージを用いて２つのデータセットをダウンロードした。処置の前に、訪問時点をベースラインに設定することにより遺伝子発現データを抽出した。ｈｇｕ１３３ｐｌｕｓ２．ｄｂデータベースを用いて、プローブＩＤを遺伝子Ｅｎｔｒｅｚ ＩＤに変換した。２つのデータセットを共通のプローブＩＤにより統合した。ｓｖａ ＲパッケージのＣｏｍＢａｔを用いてバッチ効果を除去した。応答者と非応答者との間の生物学的な差異を保持するために、ＣｏｍＢａｔの適用前にコホートに特異的なバイオマーカを導き出した。
ヒトインタラクトーム
ヒトインタラクトームは、過去にＭｅｎｃｈｅらによるＳｃｉｅｎｃｅ，３４７（６２２４）：１２５７６０１（Ｆｅｂ．２０，２０１５）に記述されたものであり、タンパク質間にある実験により裏付けられた物理的相互作用が含まれている。これらの相互作用は、調節相互作用、代謝相互作用、シグナル伝達相互作用、および二成分相互作用を含む。ヒトインタラクトームは、タンパク質間の３０万を超える相互作用からのデータを合わせている。
ヒトインタラクトームは、過去にＭｅｎｃｈｅらによるＳｃｉｅｎｃｅ，３４７（６２２４）：１２５７６０１（Ｆｅｂ．２０，２０１５）に記述されたものであり、タンパク質間にある実験により裏付けられた物理的相互作用が含まれている。これらの相互作用は、調節相互作用、代謝相互作用、シグナル伝達相互作用、および二成分相互作用を含む。ヒトインタラクトームは、タンパク質間の３０万を超える相互作用からのデータを合わせている。
分類子遺伝子（すなわち、遺伝子発現応答シグネチャを持つ遺伝子）の特定
各コホートの遺伝子すべてにおいて、それらの遺伝子発現値と処置に対する反応とのピアソン相関を判定した。各遺伝子相関のシグナル対ノイズ比は、応答成果を無作為に１００回シャッフリングすることにより算出した。次いで、選択した遺伝子を統合ヒトインタラクトーム上にマッピングし、最大接続成分（ＬＣＣ）を判定した。
各コホートの遺伝子すべてにおいて、それらの遺伝子発現値と処置に対する反応とのピアソン相関を判定した。各遺伝子相関のシグナル対ノイズ比は、応答成果を無作為に１００回シャッフリングすることにより算出した。次いで、選択した遺伝子を統合ヒトインタラクトーム上にマッピングし、最大接続成分（ＬＣＣ）を判定した。
分類子の設計と検証
ＬＣＣ中にある、インフリキシマブに対する応答者と非応答者とを鑑別する能力を持つと特定された遺伝子を、確率的ニューラルネットの特徴として使用した。Ｇｏｎｚａｌｅｚ－ＣａｍａｃｈｏらによるＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．１７：２０８．（Ｍａｒ．９，２０１６）。Ｒパッケージｐｎｎを用いた分類子訓練のために１つのコホートを選択し、一方で別のコホートを盲検化独立検証に使用した。一つ抜き交差検証を用いて、コホート内モデルの訓練と検証を行い、このときに分類子を除外した患者の応答成果に対して盲検化した。ｌｅａｖｅ－ｏｎｅ－ｂａｔｃｈ ｏｕｔの交差検証を用いて分類子を検証し、このときに１つのコホートを特徴選択とモデル訓練に使用し、別のコホートを独立検証に使用した。
ＬＣＣ中にある、インフリキシマブに対する応答者と非応答者とを鑑別する能力を持つと特定された遺伝子を、確率的ニューラルネットの特徴として使用した。Ｇｏｎｚａｌｅｚ－ＣａｍａｃｈｏらによるＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．１７：２０８．（Ｍａｒ．９，２０１６）。Ｒパッケージｐｎｎを用いた分類子訓練のために１つのコホートを選択し、一方で別のコホートを盲検化独立検証に使用した。一つ抜き交差検証を用いて、コホート内モデルの訓練と検証を行い、このときに分類子を除外した患者の応答成果に対して盲検化した。ｌｅａｖｅ－ｏｎｅ－ｂａｔｃｈ ｏｕｔの交差検証を用いて分類子を検証し、このときに１つのコホートを特徴選択とモデル訓練に使用し、別のコホートを独立検証に使用した。
デフォルト平滑化パラメータ（σ＝０．８）を用いて分類子を訓練した。
分類子から、各患者がインフリキシマブに対し応答したか否かに関する確率を得た。応答および非応答の確率の対数尤度比を使用して各患者のスコアを定め、スコアを実際の応答成果と比較することにより受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線を描いた。曲線下面積（ＡＵＣ）から分類子のパフォーマンスを判定した。分類子のコホート間評価では、訓練済み分類子を独立コホートの成果に対し盲検化した。
応答モジュール統計および無作為化
上位２００個の遺伝子の２つのセット間で共有される遺伝子（ＵＢＣ）の１つは、ヒトインタラクトーム中の２つのノードであり、２つのコホートのＬＣＣ遺伝子セット間に高度の連続性を知覚させる可能性がある。遺伝子セット間の高度のノードおよび共有された多くのノードの効果を制御し補正するために、ノードを１つのコホートに無作為に割り付け、一方で共有された遺伝子は無作為化中に２つのセット間に保存した。
上位２００個の遺伝子の２つのセット間で共有される遺伝子（ＵＢＣ）の１つは、ヒトインタラクトーム中の２つのノードであり、２つのコホートのＬＣＣ遺伝子セット間に高度の連続性を知覚させる可能性がある。遺伝子セット間の高度のノードおよび共有された多くのノードの効果を制御し補正するために、ノードを１つのコホートに無作為に割り付け、一方で共有された遺伝子は無作為化中に２つのセット間に保存した。
結果
インフリキシマブに対する非応答を予測する遺伝子発現特徴の特定
インフリキシマブに対する非応答を予測する遺伝子発現特徴の特定
その発現が最も良好に応答者と非応答者（「不適当な応答者」とも称する）を鑑別する遺伝子を特定するために、公的に利用可能な２つのＵＣ患者遺伝子発現データセットをダウンロードし、これにおいて臨床成果のデータが利用可能であった。Ａｒｉｊｓ ＩらによるＧｕｔ．５８（１２）：１６１２－９（２００９）。各コホートを別々に解析し、応答者と不適当な応答者との間に有意な遺伝子発現偏差がある遺伝子を見出した。Ｓａｎｔｏｌｉｎｉ ＭらによるＮＰＪ Ｓｙｓｔ Ｂｉｏｌ Ａｐｐｌ．４：１２（２０１８）。２群間の遺伝子発現での大きな倍率変化を見つけ出す従来の差動的発現方法とは異なり、この解析では、２つのコホート間の小さくはあるが有意な変化、すなわち高いシグナル対ノイズ比を調べた。シグナル対ノイズ比の値を減らすことにより遺伝子をランク付けし、シグナル対ノイズ比が最高の上位２００個の遺伝子を、インフリキシマブ応答を鑑別可能な遺伝子として選択した（図７Ａ）。
ヒトインタラクトームを用いた分子シグネチャ遺伝子の洗練化
タンパク質間相互作用に関するヒトインタラクトームのネットワークマップは、応答予測遺伝子の相互接続性と根本的な生態をより良く理解するための青写真として機能することができる。その患者全体での発現値がインフリキシマブ投与後の臨床成果と有意に相関された上位２００個の遺伝子を選択し、ヒトインタラクトーム上にマッピングした（図７Ｂ～図７Ｃ）。これらの遺伝子は遺伝子発現データのみから特定されたが、これらの遺伝子がコードするタンパク質はヒトインタラクトーム上で有意なクラスタを形成し、タンパク質数はコホートＡで１８２個、コホートＢで１９３個であった。応答予測遺伝子の各セットにおけるヒトインタラクトーム上のＬＣＣは、偶然予想されたものよりも大きかった。コホートＡのＬＬＣは３９個の遺伝子（ｚスコア２．９１）、コホートＢのＬＣＣは４１個の遺伝子（ｚスコア２．３３）であった。Ｍｅｎｃｈｅ ＪらによるＳｃｉｅｎｃｅ．３４７（６２２４）：１２５７６０１（２０１５）、Ｓｈａｒｍａ ＡらによるＨｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２４（１１）：３００５－２０（２０１５）、Ｂａｒａｂａｓｉ ＡＬらによるＮａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ．１２（１）：５６－６８（２０１１）、Ｇｈｉａｓｓｉａｎ ＳＤらによるＳｃｉ Ｒｅｐ．６：２７４１４（２０１６）。ｚスコアが１．６を超える場合、根本的な疾患生態のサブネットワークに関連付けた。ＬＣＣ遺伝子のリストのうち、２つの遺伝子（ＰＫＭとＳＵＭＯ２）が２つのコホート間で共通していた。以下の表８を参照されたい。
分類子訓練および盲検化コホート間検証
各コホートにおいて、ＬＣＣ遺伝子を使用して確率的ニューラルネットを訓練した。Ｓｐｅｃｈｔ ＤＦ．によるＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ．ＥＣ－１６（３）：３０８－１９（１９６７）、Ｓｐｅｃｈｔ ＤＦ．によるＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗ．１（１）：１１１－２１（１９９０）を参照されたい。確率的ニューラルネットは、高効率のオブジェクトを不正確に分類してしまうリスクを最小限に抑える最適なパターン分類子である。Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｃａｍａｃｈｏ ＪＭによるＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．１７：２０８（２０１６）。各コホートにおいて、ＬＣＣ遺伝子および患者データを用いて確率的ニューラルネットを訓練することで、予測分類子に対し入力（すなわち、ＬＣＣ遺伝子の遺伝子発現レベル）ごとに適切な患者成果（すなわち、インフリキシマブに対する応答または不適当な応答）を教示させた。
盲検化独立コホート間検証で、２つの予測分類子のパフォーマンスを評価した。この解析では、１つのコホートから把握されたデータおよび成果に対し訓練された分類子を使用して別のコホートに関する成果を予測し、最終的に、まだ見ぬ患者集団におけるインフリキシマブに対する不適当な応答を予測分類子が正確に予測する能力を試験した。分類子のパフォーマンスを評価するために、分類子が予測した確率を、対数尤度比を用いて連続的な分類子予測スコアに変換した。偽陽性の割合と真陽性の割合をプロットするＲＯＣ曲線を使用して、コホート間のパフォーマンスを評価した（図８Ａ）。２つのＬＣＣには共通して２個の遺伝子しかなかったが、予測分類子は有意に高度なパフォーマンスを示した。コホートＢ患者でのインフリキシマブに対する応答を予測するコホートＡで訓練された分類子でのＡＵＣは０．８５であり、コホートＡ患者でのインフリキシマブに対する応答を予測するコホートＢで訓練された分類子でのＡＵＣは０．７８であると観察した。加えて、コホート間の陽性的中率（「ＰＰＶ」、先の実施例や他者の研究では「陰性予測値」すなわち「ＮＰＶ」と称される）および感度（先の実施例や他者の研究では「特異度」とも称される）を精査し（図８Ｂ）、これらは不適当な応答予測の精度を記述するメトリックである。ＰＰＶが９０％の場合、分類子Ａの感度は８２％、分類子Ｂの感度は５６％であった。独立コホートに対し検証を行ったときの応答者と不適当な応答者における分類子予測スコアの分布より、応答者と不適当な応答者の分類子予測スコア間に有意差を認めた（図８Ｃ～図８Ｄ）。
ＵＣインフリキシマブ応答モジュールは、ヒトインタラクトーム上のサブネットワークである。
ＬＣＣ遺伝子セット間の重複が限定的であるにもかかわらず、高度なコホート間パフォーマンスにより、ＵＣ患者におけるインフリキシマブに対する不適当な応答の生態を説明する根本的なメカニズムの捜索が促進された。２つのコホートの上位２００個の遺伝子がヒトインタラクトーム上に同時にマッピングされると、遺伝子はネットワーク上で無作為に散乱しなかったが、その代わり、互いに有意に相互作用し（ｚスコア８．３４）、無作為の予測よりも有意に大きな共通のＬＣＣ（図９Ｂ）を形成した（９９個の遺伝子、ｚスコア２．６４）。ヒトインタラクトーム上の高度のノード（ＵＢＣ）を含む、２つのコホート遺伝子リスト間で共有された遺伝子を把握するために、慎重に無作為化を行い相互接続性の有意性を推計した。共通のＬＣＣにおける２つのタンパク質（ＲＢＣＫ１およびＳＧＣＢ）は、インフリキシマブのタンパク質標的であるＴＮＦ－αの直接相互作用パートナである。共通のＬＣＣにおける様々なタンパク質は、以前は個々のコホートのＬＣＣの一部（例えば、ＧＥＭＩＮ２およびＣＳＴＦ２）であったがこの共通のＬＣＣに統合されたオーファン遺伝子であった（図９Ａ）。本発明者らによる結果が示すところでは、各コホートから特定されたバイオマーカは重複が最小限で見かけ上別個のものであったとしても、それらのタンパク質生成物はネットワーク上で有意に相互作用する傾向があり、ＵＣ患者におけるインフリキシマブに対する不適当な応答の分子シグネチャを定める根本的な疾患生態サブネットワーク、すなわち応答モジュールの存在が反映される。
考察
本実施例では、タンパク質間相互作用のヒトインタラクトームのマップから得た情報、および確率的ニューラルネット機械学習アルゴリズムを用いて開発された２つの予測分類子を説明する。２つ別個の患者コホートから得たベースラインの大腸生検法サンプルから特定されるインフリキシマブに対する応答を予測する遺伝子は、同一性において重複は限定的であるが、ヒトインタラクトーム上での重複は有意であったことを示しており、コホート間検証においてインフリキシマブに対する応答を予測した。これら２つのコホート内の患者はすべてＵＣと診断されており、そのため、これらの個体間の生態の差は遺伝子発現の大きな倍率変化に現われない場合がある。これらの転写産物レベルで微細な差は、従来の差動的遺伝子発現解析では見落とされるおそれがある。しかし、本試験では、小さくはあるが有意であり、異なる治療成果を生じさせ得る遺伝子発現変化を特定した。
本実施例では、タンパク質間相互作用のヒトインタラクトームのマップから得た情報、および確率的ニューラルネット機械学習アルゴリズムを用いて開発された２つの予測分類子を説明する。２つ別個の患者コホートから得たベースラインの大腸生検法サンプルから特定されるインフリキシマブに対する応答を予測する遺伝子は、同一性において重複は限定的であるが、ヒトインタラクトーム上での重複は有意であったことを示しており、コホート間検証においてインフリキシマブに対する応答を予測した。これら２つのコホート内の患者はすべてＵＣと診断されており、そのため、これらの個体間の生態の差は遺伝子発現の大きな倍率変化に現われない場合がある。これらの転写産物レベルで微細な差は、従来の差動的遺伝子発現解析では見落とされるおそれがある。しかし、本試験では、小さくはあるが有意であり、異なる治療成果を生じさせ得る遺伝子発現変化を特定した。
遺伝学的要因、免疫要因、および環境要因の間に相互作用が存在し、健康な対照と比較した場合のＩＢＤ患者の粘膜遺伝子発現プロファイル、およびＩＢＤのリスク上昇に関連する遺伝的リスクアレルにおいて明らかである。Ｊｏｓｔｉｎｓ ＬらによるＮａｔｕｒｅ．４９１（７４２２）：１１９－２４（２０１２）。ヒトインタラクトームにおけるインフリキシマブ応答モジュールのトポロジカルな特性と生体特性は、ＵＣ患者に対するＴＮＦｉ治療への不適当な反応に関する分子シグネチャを判定可能であることを示唆している。ＴＮＦｉ治療法は、中等度から重度のＩＢＤの処置における有効性を実証している。しかし、奏効率は変動し、最初に患者の４０～６０％は初回の処置で寛解を達成できず、処置後１２週間で患者の２３～６４％では用量を漸増させる必要があり、最初に応答した患者の最大５０％で治療の１２か月後に二次応答損失が生じる。Ｆｏｒｄ ＡＣらによるＡｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０６（４）：６４４－５９，ｑｕｉｚ ６０（２０１１）、Ｓａｎｄｂｏｒｎ ＷＪらによるＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１４２（２）：２５７－６５ ｅ１－３（２０１２）、Ｚａｍｐｅｌｉ ＥらによるＷｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌ．５（３）：２９３－３０３（２０１４）、Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ ＰらによるＮ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３５３（２３）：２４６２－７６（２００５）、Ｒｏｄａ ＧらによるＣｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．７：ｅ１３５（２０１６）、Ｆａｕｓｅｌ ＲとＡｆｚａｌｉ ＡによるＴｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ．１１：６３－７３（２０１５）、Ｆｉｎｅ ＳらによるＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ（Ｎ Ｙ）．１５（１２）：６５６－６５（２０１９）。
疾患の拡大（ｆｌａｒｅｓ）を速やかに管理して手術を回避する必要があることを考慮すると、どのＵＣ患者がＴＮＦｉ治療による利益を得るか、および誰に対し代わりの処置選択肢を考慮すべきかを予測できる試験が大いに必要とされる。
本試験に記載する２つの応答予測遺伝子セットには重複がほとんどないが、ヒトインタラクトーム上の共通の応答モジュールにおいて一体となっている。この観察は、バイオマーカの再現不能性に関する主要な懸念の１つに対応する。応答予測バイオマーカを精査する試験では、同じ遺伝子が報告されるのはまれである。多くの試験で、ＵＣに対するＴＮＦｉ治療への応答の予後的指標が報告されている。Ａｒｉｊｓ ＩらによるＧｕｔ．５８（１２）：１６１２－９（２００９）、Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ ＫらによるＩｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｊ．４４（５）：４６４－７０（２０１４）、Ｇａｒｃｉａ－Ｂｏｓｃｈ ＯらによるＪ Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ．７（９）：７１７－２２（２０１３）、Ｒｉｓｍｏ ＲらによるＳｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．４７（５）：５３８－４７（２０１２）、Ｏｌｓｅｎ ＴらによるＣｙｔｏｋｉｎｅ．４６（２）：２２２－７（２００９）。
ＵＣ粘膜生検に対する遺伝子アレイ試験では、感度９５％、特異度８５％でインフリキシマブに対する応答を予測する遺伝子パネルを特定した。Ａｒｉｊｓ ＩらによるＧｕｔ．５８（１２）：１６１２－９（２００９）。前向き試験では、インフリキシマブへの応答における処置前の粘膜Ｔ細胞関連サイトカイン遺伝子発現の予測値を判定した。ＩＬ－１７ＡおよびＩＦＮ－γをコードする転写産物の発現は、インフリキシマブ注入の３か月後の寛解に関連付けた（それぞれＯＲ＝５．４、ｐ＝０．０１３、およびＯＲ＝５．５、ｐ＝０．０１１）。Ｒｉｓｍｏ ＲらによるＳｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．４７（５）：５３８－４７（２０１２）。これらの試験により、機械学習手法を使用し、平均遺伝子発現値を算出し、遺伝子発現の最高の倍率変化を精査し、および／または経路を用いた手法を機械学習アプローチを使用して、ＵＣ疾患生態を記載するために経路ベースのアプローチを利用して、ＵＣ疾患生態を記述する、予測モデルを開発した。これらの試験はいずれも、ＵＣ患者の治療のための臨床試験には進んでいない。反応モジュールをマッピングすることにより、本試験で実施したネットワーク解析は、特異的疾患表現型（インフリキシマブに対する不適当な応答）に関連するバイオマーカの特定を可能とし、遺伝子発現データに固有のノイズを減少させ、小さな試料サイズから生じ得る多くの偽陽性、および特定の患者集団の人口統計に特異的である特徴を排除した。
このネットワークベースの手法では、タンパク質相互作用を評価して、個々の患者レベルで疾患生態を反映する遺伝子を選択する。２つの予測分類子のコホート間を、ヒトインタラクトームに見出される応答モジュールを用いて進めることで、ベースラインの組織試料中に、ＴＮＦｉ治療に対し不適当な応答を示すであろうＵＣ患者を特徴づける分子シグネチャが存在することが示唆される。かかる試験をさらに進めることで、処置に応答する時間が短くなり、これにより、患者は従来よりも早く正常で生産性のある生活に戻ることができ、患者を支える家族への負担が減少する。さらに、このバイオマーカ発見と分類子開発の方法は、分子情報を含有する複雑な表現型およびデータセットを用いて、多数の疾患領域にわたって適用することができる。本明細書に記載のプラットフォームにより、新規な薬物応答モジュールを作り出し、複合疾患における薬物応答を予測し、かつ、患者特有の疾患生態に対し最も有効な処置により患者を処置する目標を達成する、先例のない新たな機会が明らかとなる。
前述の内容は、その中に記載する発明特定事項の特定の非限定的な実施形態の記載である。したがって、本明細書に記載の実施形態は、その中で知らされる発明特定事項の単なる例示であることを理解されたい。例示された実施形態の詳細についての言及は、特許請求の範囲を制限するようには意図されておらず、特許請求の範囲はそれ自体で必須とみなされる特徴を列記するものである。
請求された発明特定事項のシステムと方法は、中に記載される実施形態からの情報を用いて開発された変形および適応物も包含することが企図される。中に記載されるシステムと方法の適応物、修正物、またはその両方は、関連技術分野の当業者により実施される場合がある。
本明細書全体において、システムが特定のコンポーネントを有する、含む、もしくは備えると記載されているか、または、方法が特定の工程を有する、含む、もしくは備えると記載されている場合、付加的に、列挙されたコンポーネントから本質的になるか、もしくはそのコンポーネントからなる本発明特定事項に包含されるシステムが存在し、かつ、列挙されたプロセス工程から本質的になるか、もしくはそのコンポーネントからなる本発明特定事項に包含される方法が存在することが企図される。
工程の順序、または特定の行為を実施するための順序は、中に記載される発明特定事項のあらゆる実施形態が実施可能である限り重要ではないことを理解されたい。さらに、２つ以上の工程または行為が同時に行われる場合もある。
Claims (47)
- 疾患、障害、または疾病を患う対象を抗ＴＮＦ治療により処置する方法であって、
前記抗ＴＮＦ治療を受けた応答性対象と非応答性対象（「治療前対象」）を鑑別するように判定される分類子を介して応答性であると判定された対象に抗ＴＮＦ治療を施す工程であって、前記分類子は一組の変数から応答性対象と非応答性対象とを鑑別し、前記一組の変数は、
を含む方法。 - 前記１つまたは複数の遺伝子が、
- 前記１つまたは複数の遺伝子が、
- 前記１つまたは複数の遺伝子がＳＵＭＯ２およびＰＫＭを含む、請求項１に記載の方法。
- 前記一組の変数が、
- 前記抗ＴＮＦ治療が、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、もしくはそれらのバイオシミラーの投与であるか、または該投与を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ＴＮＦ治療が、インフリキシマブもしくはアダリムマブの投与であるか、または該投与を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ＴＮＦ治療が、インフリキシマブであるか、またはインフリキシマブを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患、障害、または疾病が自己免疫異常である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己免疫異常が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病（成人もしくは小児）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性乾癬、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、喘息、ブドウ膜炎、若年性特発性関節炎、白斑、グレーヴス眼症（甲状腺眼症またはグレーヴス眼窩疾患とも知られる）、および多発性硬化症から選択される、請求項９に記載の方法。
- 前記疾患、障害、または疾病が潰瘍性大腸炎である、請求項１０に記載の方法。
- 前記対象の分類が、前記対象の生体試料を解析することで判定される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、マイクロアレイ、ＲＮＡシーケンシング、リアルタイム量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、ビーズアレイ、またはＥＬＩＳＡにより解析される、請求項１２に記載の方法。
- 前記分類子が、抗ＴＮＦ治療を受けたことがあり（「治療前対象」）、抗ＴＮＦ治療に応答する（「応答者」）または応答しない（「非応答者」）と判定された対象の第１のコホートから得た生体試料中の遺伝子発現レベルを解析して、前記応答者と前記非応答者との間の発現レベルの統計的有意差を示す遺伝子（「シグネチャ遺伝子」）を特定することによって、以前に検証されている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シグネチャ遺伝子が生体ネットワーク上へとマッピングされる、請求項１４に記載の方法。
- シグネチャ遺伝子の部分集合が、候補遺伝子リストを提供するために生体ネットワークでのそれらの接続性に基づき選択される、請求項１５に記載の方法。
- 対象の前記第１のコホートから得た候補遺伝子リストの遺伝子の発現レベルで分類子を訓練して、治療前対象の部分集合が前記抗ＴＮＦ治療に応答しない可能性があることを示す候補遺伝子リストの発現パターンを有する治療前対象の前記部分集合を特定することにより、訓練済み分類子を得る工程をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
- 応答者と非応答者の独立した盲検群を含む第２のコホートの解析により前記訓練された分類子を検証し、前記抗ＴＮＦ治療に応答しない治療前対象の約５０％を鑑別するようにカットオフスコアを選択することにより、検証済み分類子を提供する工程をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
- 前記検証済み分類子が、前記抗ＴＮＦ治療に応答しない治療前対象の約６５％を鑑別する、請求項１８に記載の方法。
- 前記検証済み分類子が、前記抗ＴＮＦ治療に応答しない治療前対象の約７０％を鑑別する、請求項１９に記載の方法。
- 前記検証済み分類子が、前記抗ＴＮＦ治療に応答しない治療前対象の約８０％を鑑別する、請求項２０に記載の方法。
- 前記検証済み分類子が、前記抗ＴＮＦ治療に応答しない治療前対象の約９０％を鑑別する、請求項２１に記載の方法。
- 前記検証済み分類子が、前記抗ＴＮＦ治療に応答しない治療前対象の約１００％を鑑別する、請求項２２に記載の方法。
- 前記検証済み分類子が、少なくとも６０％のＮＰＶをもって前記抗ＴＮＦ治療に応答しない治療前対象の少なくとも５０％を鑑別する、請求項１８に記載の方法。
- 前記検証済み分類子が、少なくとも８０％のＮＰＶをもって前記抗ＴＮＦ治療に応答しない治療前対象の少なくとも５０％を鑑別する、請求項２４に記載の方法。
- 前記検証済み分類子が、少なくとも９０％のＮＰＶをもって前記抗ＴＮＦ治療に応答しない治療前対象の少なくとも５０％を鑑別する、請求項２５に記載の方法。
- 前記検証済み分類子が、少なくとも９５％のＮＰＶをもって前記抗ＴＮＦ治療に応答しない治療前対象の少なくとも５０％を鑑別する、請求項２６に記載の方法。
- 前記検証済み分類子が、約１００％のＮＰＶをもって前記抗ＴＮＦ治療に応答しない治療前対象の少なくとも５０％を鑑別する、請求項２７に記載の方法。
- 対象の抗ＴＮＦ治療に対する応答を検証する方法であって、
コンピューティングデバイスのプロセッサにより、前記抗ＴＮＦ治療に対して応答性の対象と非応答性の対象とを鑑別するように判定される遺伝子発現応答シグネチャを受け取る工程と、
前記プロセッサにより、遺伝子発現応答シグネチャに対する前記対象の遺伝子発現レベルを解析することで、前記対象が前記遺伝子発現応答シグネチャを発現するかどうかを判定する工程であって、前記遺伝子発現応答シグネチャは、
を含む方法。 - 疾患を患う対象において抗ＴＮＦ治療への応答性を判定または検証するためのシステムであって、該システムは、
コンピューティングデバイスのプロセッサと、
命令が記憶されているメモリであって、前記命令は、前記プロセッサによる実行時に、前記プロセッサに対して
前記プロセッサにより、前記抗ＴＮＦ治療に対して応答性の対象と非応答性の対象とを鑑別するように判定される遺伝子発現応答シグネチャを受け取る工程、および
前記プロセッサにより、遺伝子発現応答シグネチャに対する前記対象の遺伝子発現レベルを解析することで、前記対象が前記遺伝子発現応答シグネチャを発現するかどうかを判定する工程であって、前記遺伝子発現応答シグネチャは、
を実行させる、メモリと
を備えるシステム。 - 前記遺伝子発現応答シグネチャが、
- 前記遺伝子発現応答シグネチャが、
- 前記遺伝子発現応答シグネチャが、ＳＵＭＯ２および／またはＰＫＭの発現レベルを含む、請求項３０に記載のシステム。
- 前記疾患が自己免疫疾患である、請求項３０から３３のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病（成人もしくは小児）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性乾癬、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、喘息、ブドウ膜炎、若年性特発性関節炎、白斑、グレーヴス眼症（甲状腺眼症またはグレーヴス眼窩疾患とも知られる）、および多発性硬化症から選択される、請求項３４に記載のシステム。
- 前記疾患、障害、または疾病が潰瘍性大腸炎である、請求項３５に記載のシステム。
- 前記抗ＴＮＦ治療が、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、もしくはそれらのバイオシミラーの投与であるか、または該投与を含む、請求項３０から３６のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記抗ＴＮＦ治療が、インフリキシマブもしくはアダリムマブの投与であるか、または該投与を含む、請求項３０から３７のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記抗ＴＮＦ治療が、インフリキシマブの投与であるか、または該投与を含む、請求項３０から３８のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記対象の遺伝子発現レベルが、マイクロアレイ、ＲＮＡシーケンシング、リアルタイム量的逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）、ビーズアレイ、およびＥＬＩＳＡのうち少なくとも１つにより測定される、請求項３０から３９のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記対象の遺伝子発現レベルがＲＮＡシーケンシングにより測定される、請求項３０から４０のいずれか一項に記載のシステム。
- 疾患、障害、または疾病を患う対象を、抗ＴＮＦ治療に代わる治療により処置する方法であって、
前記抗ＴＮＦ治療を受けた応答性対象と非応答性対象（「治療前対象」）を鑑別するように判定される分類子を介して非応答性であると判定された対象に、抗ＴＮＦ治療に代わる治療を施す工程であって、前記分類子は一組の変数から応答性対象と非応答性対象とを鑑別し、前記一組の変数は、
を含む方法。 - 前記抗ＴＮＦ治療に代わる治療が、リツキシマブ、サリルマブ、トファシチニブクエン酸塩、レフノミド、ベドリズマブ、トシリズマブ、アナキンラ、およびアバタセプトである、請求項４２に記載の方法。
- 自己免疫異常を有する対象が抗ＴＮＦ治療に応答しない可能性を精査するためのキットであって、
- 前記一組の試薬が、少なくともＳＵＭＯ２およびＰＫＭを検出するのに適している、請求項４４に記載のキット。
- 前記自己免疫異常が潰瘍性大腸炎である、請求項４４または４５に記載のキット。
- 抗ＴＮＦ治療を受けるための自己免疫疾患を患う対象の選択における、請求項４４から４６のいずれか一項に記載のキットの使用。
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