KR20240018404A - 항-tnf 요법에 대한 반응을 예측하기 위한 방법 및 시스템 - Google Patents
항-tnf 요법에 대한 반응을 예측하기 위한 방법 및 시스템 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립된 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는 것으로 결정된 대상체에게 요법을 투여하기 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 9월 1일에 출원된 미국 가출원 제63/073,336호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
종양 괴사 인자(TNF: tumor necrosis factor)는 면역 세포의 조절 및 아폽토시스와 관련된 세포 신호전달 단백질이며 다양한 면역 및 자가면역-매개 장애와 관련되어 있다. 특히, TNF는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 만성 건선, 화농성 한선염, 천식, 소아 특발성 관절염, 백반증, 그레이브스 안병증(Graves' ophthalmopathy) (갑상선 눈 질환 또는 그레이브스 안와병증으로도 알려져 있음), 및 다발성 경화증과 같은 자가면역 장애와 연관된 많은 문제를 야기하는 염증 반응을 촉진하는 것으로 알려져 있다.
TNF-매개 장애는 현재 TNF의 억제에 의해, 특히 항-TNF 제제의 투여에 의해(즉, 항-TNF 요법에 의해) 치료되고 있다. 미국에서 승인된 항-TNF 제제의 예는 TNF를 표적으로 하는 단클론 항체, 예컨대 아달리무맙(Humira®), 세르톨리주맙 페골(Cimiza®), 골리무맙(Simponi® 및 Simponi Aria®), 및 인플릭시맙(Remicade®), 데코이 순환 수용체 융합 단백질, 예컨대 에타네르셉트(Enbrel®), 및 바이오시밀러, 예컨대 아달리무맙 ABP 501(AMGEVITATM), 및 에타네르셉트 바이오시밀러 GP2015(Erelzi)를 포함한다.
발명의 개요
항-TNF 요법의 중요한 알려진 문제는 반응률이 일관되지 않다는 것이다. 실제로, 면역학 및 류마티스학 분야에서 선도하는 과학자들 및 임상의들을 모아 이러한 분야에서 충족되지 않은 요구를 확인하기 위해 계획된 최근 국제 회의들은 거의 보편적으로 반응률의 불확실성을 지속적인 과제로서 확인하고 있다. 예를 들어, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 축성 척추관절염, 전신 홍반성 루푸스, 및 결합 조직 질환(예를 들어, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 베체트병을 포함한 혈관염 및 IgG4 관련 질환)을 포함한 다양한 질환의 치료에서의 과제와 관련된 브레이크아웃 세션을 개최한 19회 연례 국제 표적 요법 회의는 이러한 모든 질환에 공통적인 특정 문제, 특히 "치료 반응에 대한 예측 도구가 개발될 수 있도록 ... 각 질환 내의 이질성을 더 잘 이해할 필요성"을 확인하였다. 문헌[Winthrop, et al., "The unmet need in rheumatology: Reports from the targeted therapies meeting 2017," Clin. Immunol. pii: S1521-6616(17)30543-0, Aug. 12, 2017]을 참조한다. 유사하게도, 크론병을 항-TNF 요법으로 치료하는 것에 관한 광대한 문헌은 일관되게 불규칙한 반응률 및 어떤 환자가 이익을 얻을지 예측할 수 없음을 개탄하고 있다. 예를 들어, 문헌[M.T. Abreu, "Anti-TNF Failures in Crohn's Disease," Gastroenterol Hepatol (N.Y.), 7(1):37-39 (Jan. 2011)]을 참조하며, 또한 문헌[Ding et al., "Systematic review: predicting and optimising response to anti-TNF therapy in Crohn's disease - algorithm for practical management," Aliment Pharmacol. Ther., 43(1):30-51 (Jan. 2016)(reporting that "primary nonresponse to anti-TNF treatment affect 13-40% of patients.")]을 참조한다.
따라서, 항-TNF 요법이 현재 투여되고 있는 상당수의 환자들은 그 치료로부터 이익을 얻지 못하고, 심지어 해를 입을 수도 있다. 항-TNF 요법과 연관된 심각한 감염 및 악성 종양의 알려진 위험이 매우 중대해서 제품 승인에는 전형적으로 소위 "블랙 박스 경고"가 라벨에 포함될 것을 요구한다. 상기 요법의 다른 잠재적인 부작용은, 예를 들어, 울혈성 심부전, 탈수초 질환 및 다른 전신 부작용을 포함한다. 또한, 환자가 항-TNF 요법에 반응하지 않은 것으로(즉, 항-TNF 요법에 대한 무반응자인 것으로) 확인되기 전에 수주 내지 수개월의 치료가 필요하다는 점을 감안할 때, 현재 반응자 대 무반응자 대상체를 확인하지 못한 결과로서 상기 환자의 적절한 치료가 상당히 지연될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Roda et al., "Loss of Response to Anti-TNFs: Definition, Epidemiology, and Management," Clin. Tranl. Gastroenterol., 7(1):e135 (Jan. 2016) (Hanauer et al., "ACCENT I Study group. Maintenance Infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomized trial," Lancet 59:1541-1549 (2002); Sands et al., "Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease," N. Engl. J. Med. 350:876-885 (2004))을 인용함]을 참조한다.
종합하면, 특히 이러한 항-TNF 요법이 상당히 고가일 수 있다는 점을 감안할 때(전형적으로 환자당 연간 $40,000-60,000 이상의 비용이 소요됨), 이러한 과제는 반응자 대 무반응자 환자 집단을 정의, 확인 및/또는 특성화할 수 있는 기술이 유의적인 기술적 진보를 나타내고, 의사, 규제 기관 및 약물 개발자를 포함하여 환자와 의료 산업에 유의적인 가치를 보다 광범위하게 제공한다는 것임을 분명하게 한다. 본 개시내용은 그러한 기술을 제공한다.
제공된 기술은 무엇보다도 치료 제공자가 항-TNF 요법으로부터 이익을 얻을 가능성이 있는 대상체와 그렇지 않은 대상체를 구별하고, 환자에 대한 위험을 감소시키고, 무반응자 환자 집단에 대한 치료의 타이밍 및 품질을 증가시키고, 약물 개발의 효율성을 증가시키고, 무반응자 환자에게 비효과적인 요법을 투여하거나 항-TNF 요법을 받을 때 상기 환자가 경험하는 부작용을 치료하는 것과 연관된 비용을 피할 수 있게 한다.
제공된 기술은 무엇보다도, 예를 들어, 반응자 대 무반응자 집단을 정의하는 특정 기존 접근법의 문제의 원인을 확인하는 것을 포함하고/하거나 상기 집단을 구별하는 분류기를 정의하기 위한 특히 유용한 전략을 나타내는 특정 통찰력을 구현하고/하거나 이로부터 발생한다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 집단에서의 유전자 발현 차이를 고려하여 반응자 대 무반응자 집단을 정의하기 위한 많은 기존 전략에 대한 문제의 한 가지 원인이 그 전략이 전형적으로 가장 높은 배수 변화에 우선순위를 두거나 그렇지 않으면 그 변화에 초점을 맞추는 것임을 확인하고; 본 개시내용은 상기 접근법이 질환 생물학과 관련된 미묘하지만 의미 있는 차이를 놓치는 것을 교시한다. 더욱이, 본 개시내용은 인간 상호작용체(human interactome) 맵 상에(특히, 일부 실시양태에서, 제안되었지만 실험적으로 검증되지 않은 임의의 이론적, 계산적 또는 기타 상호작용을 명시적으로 배제하는 세포 구성요소 간의 실험적으로 지원된 물리적 상호작용을 나타내는 인간 상호작용체 맵 상에) 변경된 발현 수준을 갖는 유전자의 맵핑이 항-TNF 요법에 대한 반응자 대 무반응자를 정의하기 위한 유용하고 효과적인 분류기를 제공할 수 있다는 통찰력을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 분류기에 포함된 유전자는 인간 상호작용체 상의 연결된 모듈을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 또는 크론병)를 앓고 있는 대상체를 항-TNF 요법으로 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체(prior subject)를 구별하도록 확립된 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내는 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법을 투여하는 단계를 포함한다(예를 들어, 여기서 "사전 대상체"는 이전에 항-TNF 요법을 받고 상기 항-TNF 요법에 반응성 또는 무반응성으로 분류된 대상체를 지칭한다).
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환, 장애, 또는 병태(예를 들어, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 또는 크론병)를 앓고 있는 대상체를 항-TNF 요법으로 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립된 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 항-TNF 요법으로 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성 대상체("사전 대상체")를 구별하도록 결정된 분류기를 통해 반응성인 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 분류기는 변수 세트에 기반하여 반응성 및 무반응성 대상체를 구별하고, 변수 세트는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 포함한다:
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일부 실시양태에서, 본 개시내용은 자가면역 장애를 앓고 있는 대상체가 항-TNF 요법에 반응하지 않을 가능성(likelihood)을 평가하기 위한 키트를 제공하는 것으로, 상기 키트는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하기 위한 시약 세트를 포함한다:
.
정의
투여 : 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여"는 전형적으로, 예를 들어 조성물이거나, 또는 조성물에 포함되거나 달리 조성물에 의해 전달되는 제제의 전달을 달성하기 위해, 대상체 또는 시스템에 조성물을 투여하는 것을 지칭한다.
제제 : 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제제"는 개체(entity)(예를 들어, 지질, 금속, 핵산, 폴리펩타이드, 폴리사카라이드, 소분자 등, 또는 이의 복합체, 조합물, 혼합물 또는 시스템[예를 들어, 세포, 조직, 유기체]), 또는 현상(예를 들어, 열, 전류 또는 전계, 자기력 또는 자기장 등)을 지칭한다.
아미노산 : 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은, 예를 들어, 하나 이상의 펩타이드 결합의 형성을 통해, 폴리펩타이드 사슬 내로 혼입될 수 있는 임의의 화합물 및/또는 물질을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 일반 구조 H2N-C(H)(R)-COOH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 자연 발생 아미노산이다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 비자연 아미노산이고; 일부 실시양태에서, 아미노산은 D-아미노산이며; 일부 실시양태에서, 아미노산은 L-아미노산이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "표준 아미노산"은 자연 발생 펩타이드에서 일반적으로 발견되는 20개의 L-아미노산 중 어느 것을 지칭한다. "비표준 아미노산"은 그것이 천연 공급원에서 발견되는지 또는 발견될 수 있는 여부에 관계없이 표준 아미노산 이외의 임의의 아미노산을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩타이드 내의 카르복시- 및/또는 아미노-말단 아미노산을 포함하는 아미노산은 상기 일반 구조와 비교하여 구조적 변형을 함유할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 아미노산은 일반 구조와 비교하여 메틸화, 아미드화, 아세틸화, 페길화, 글리코실화, 인산화, 및/또는 치환(예를 들어, 아미노기, 카르복실산기, 하나 이상의 양성자, 및/또는 하이드록실기)에 의해 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 변형은, 예를 들어, 그렇지 않으면 동일한 변형되지 않은 아미노산을 함유하는 폴리펩타이드와 비교하여 변형된 아미노산을 함유하는 폴리펩타이드의 안정성 또는 순환 반감기를 변경할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 변형은 그렇지 않으면 동일한 변형되지 않은 아미노산을 함유하는 폴리펩타이드와 비교하여 변형된 아미노산을 함유하는 폴리펩타이드의 관련 활성을 유의하게 변경하지 않는다. 문맥으로부터 명백한 바와 같이, 일부 실시양태에서, 용어 "아미노산"은 유리 아미노산을 지칭하기 위해 사용될 수 있고; 일부 실시양태에서 그것은 폴리펩타이드의 아미노산 잔기, 예를 들어, 폴리펩타이드 내의 아미노산 잔기를 지칭하기 위해 사용될 수 있다.
유사체 : 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유사체"는 참조 물질과 하나 이상의 특정한 구조적 특징, 요소, 구성요소, 또는 모이어티를 공유하는 물질을 지칭한다. 전형적으로, "유사체"는, 예를 들어, 코어 또는 공통 구조를 공유하는 참조 물질과 상당한 구조적 유사성을 나타내지만, 또한 특정 별개 방식에서 상이하다. 일부 실시양태에서, 유사체는, 예를 들어, 참조 물질의 화학적 조작에 의해, 참조 물질로부터 생성될 수 있는 물질이다. 일부 실시양태에서, 유사체는 참조 물질을 생성하는 것과 실질적으로 유사한(예를 들어, 이와 복수의 단계를 공유하는) 합성 과정의 수행을 통해 생성될 수 있는 물질이다. 일부 실시양태에서, 유사체는 참조 물질을 생성하는 데 사용된 것과 상이한 합성 과정의 수행을 통해 생성되거나 생성될 수 있다.
길항제 : 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "길항제"는 그의 존재, 수준, 정도, 유형, 또는 형태가 표적의 감소된 수준 또는 활성과 연관된 제제 또는 조건을 지칭할 수 있다. 길항제는, 예를 들어, 소분자, 폴리펩타이드, 핵산, 탄수화물, 지질, 금속, 및/또는 관련 억제 활성을 나타내는 임의의 다른 개체를 포함하는, 임의의 화학적 부류의 제제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 길항제는 그것이 그의 표적에 직접 결합한다는 점에서 "직접 길항제"일 수 있고, 일부 실시양태에서, 길항제는 그것이 그의 표적에 직접 결합하지 않는 수단에 의해, 예컨대 표적의 수준 또는 활성이 변경되도록 표적의 조절인자와 상호작용함으로써, 그의 영향을 발휘한다는 점에서 "간접 길항제"일 수 있다. 일부 실시양태에서, "길항제"는 "억제제"로서 지칭될 수 있다.
항체 : 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 특정한 표적 항원에 특이적 결합을 부여하기에 충분한 표준 면역글로불린 서열 요소를 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 자연에서 생산된 온전한 항체는 일반적으로 "Y-형상의" 구조로 지칭되는 것으로 서로 회합하는 2개의 동일한 중쇄 폴리펩타이드(각각 약 50 kD) 및 2개의 동일한 경쇄 폴리펩타이드(각각 약 25 kD)로 구성된 대략 150 kD 사량체성 제제이다. 각각의 중쇄는 적어도 4개의 도메인(각각 약 110개의 아미노산 길이)인 아미노-말단 가변(VH) 도메인(Y 구조의 끝에 위치함) 다음에 3개의 불변 도메인: CH1, CH2, 및 카르복시-말단 CH3(Y의 줄기(stem)의 맨 아래에 위치함)으로 구성된다. "스위치(switch)"로 알려진 짧은 영역은 중쇄 가변 및 불변 영역을 연결한다. "힌지(hinge)"는 CH2 및 CH3 도메인을 항체의 나머지에 연결한다. 이러한 힌지 영역에 있는 2개의 디설파이드 결합은 온전한 항체에서 2개의 중쇄 폴리펩타이드를 서로 연결한다. 각각의 경쇄는 또 다른 "스위치"에 의해 서로 분리된, 2개의 도메인인 아미노-말단 가변(VL) 도메인 다음에 카르복시-말단 불변(CL) 도메인으로 구성된다. 온전한 항체 사량체는 중쇄 및 경쇄가 단일 디설파이드 결합에 의해 서로 연결된 2개의 중쇄-경쇄 이량체로 구성되고; 2개의 다른 디설파이드 결합은 중쇄 힌지 영역을 서로 연결하여, 이량체가 서로 연결되고 사량체가 형성된다. 자연적으로 생산된 항체는 또한 전형적으로 CH2 도메인에서 글리코실화된다. 자연 항체 내의 각 도메인은 압축된 역평행 베타 배럴로 서로에 대해 패킹된 2개의 베타 시트(예컨대, 3, 4, 또는 5 가닥 시트)로부터 형성된 "면역글로불린 접힘"을 특징으로 하는 구조를 갖는다. 각 가변 도메인은 "보체 결정 영역"(CDR1, CDR2, 및 CDR3)으로 알려진 3개의 초가변 루프 및 4개의 다소 불변인 "프레임워크" 영역(FR1, FR2, FR3, 및 FR4)을 함유한다. 자연 항체가 접힐 때, FR 영역은 도메인에게 구조적 프레임워크를 제공하는 베타 시트를 형성하고, 중쇄 및 경쇄 둘 모두로부터의 CDR 루프 영역은 3차원 공간에서 합쳐져 Y 구조의 끝에 위치한 단일 초가변 항원 결합 부위를 생성한다. 자연 발생 항체의 Fc 영역은 보체 시스템의 요소에 결합하고, 예를 들어, 세포독성을 매개하는 이펙터 세포를 포함하는 이펙터 세포 상의 수용체에도 결합한다. 당업계에 알려진 바와 같이, Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 친화성 및/또는 다른 결합 속성은 글리코실화 또는 다른 변형을 통해 조절될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따라 생산되고/되거나 이용된 항체는 변형되거나 조작된 상기 글리코실화를 갖는 Fc 도메인을 포함하는 글리코실화된 Fc 도메인을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 특정 실시양태에서, 자연 항체에서 발견되는 바와 같은 충분한 면역글로불린 도메인 서열을 포함하는 임의의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드의 복합체는 상기 폴리펩타이드가 자연적으로 생산(예를 들어, 항원에 반응하는 유기체에 의해 생성)되는지, 또는 재조합 공학, 화학적 합성, 또는 다른 인공 시스템 또는 방법론에 의해 생산되는지 여부에 상관없이 "항체"로 지칭되고/되거나 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 다클론성이며; 일부 실시양태에서, 항체는 단클론성이다. 일부 실시양태에서, 항체는 마우스, 토끼, 영장류, 또는 인간 항체의 특징인 불변 영역 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 서열 요소는 당업계에 알려진 바와 같이 인간화, 영장류화, 키메라 등이다. 더욱이, 본원에 사용된 바와 같이 용어 "항체"는 적절한 실시양태에서(달리 언급되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한) 대안적인 표현으로 항체 구조적 및 기능적 특징을 이용하기 위한 당업계에 알려지거나 개발된 작제물 또는 형식 중 어느 것을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 실시양태에서, 본 발명에 따라 이용되는 항체는 온전한 IgA, IgG, IgE 또는 IgM 항체; 이중 또는 다중 특이적 항체(예를 들어, Zybodies® 등); 항체 단편, 예컨대 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 및 단리된 CDR 또는 이의 세트; 단일 사슬 Fv; 폴리펩타이드-Fc 융합; 단일 도메인 항체(예를 들어, 상어 단일 도메인 항체, 예컨대 IgNAR 또는 이의 단편); 카멜로이드 항체; 마스크된 항체(예컨대, Probodies®); Small Modular ImmunoPharmaceuticals("SMIPsTM"); 단일 사슬 또는 탠덤 디아바디(TandAb®); VHH; Anticalins®; Nanobodies® 미니바디; BiTE®; 안키린 반복 단백질 또는 DARPINs®; Avimers®; DART; TCR-유사 항체;, Adnectins®; Affilins®; Trans-bodies®; Affibodies®; TrimerX®; MicroProteins; Fynomers®, Centyrins®; 및 KALBITOR®로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 형태이다. 일부 실시양태에서, 항체는 자연적으로 생성되는 경우 가질 공유 변형(예를 들어, 글리칸의 부착)이 결여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 공유 변형(예를 들어, 글리칸, 페이로드[예를 들어, 검출 가능한 모이어티, 치료 모이어티, 촉매 모이어티 등], 또는 다른 펜던트 기[예를 들어, 폴리-에틸렌 글리콜 등]의 부착)을 포함할 수 있다.
연관된 : 2개의 사건 또는 개체는, 하나의 존재, 수준, 정도, 유형 및/또는 형태가 다른 것과 상관관계가 있는 경우, 해당 용어가 본원에 사용된 바와 같이 서로 "연관"된다. 예를 들어, 특정 개체(예를 들어, 폴리펩타이드, 유전적 시그니처, 대사산물, 미생물 등)는, 그의 존재, 수준 및/또는 형태가 질환, 장애, 또는 병태의 발생률 및/또는 감수성과 상관관계가 있는 경우(예컨대, 관련 집단에 걸쳐), 특정 질환, 장애, 또는 병태와 연관된 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 개체는, 이들이 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하여 서로 물리적으로 근접하고/하거나 그 근접을 유지하는 경우, 서로 물리적으로 "연관"된다. 일부 실시양태에서, 물리적으로 서로 연관된 2개 이상의 개체는 서로 공유적으로 연결되고; 일부 실시양태에서, 물리적으로 서로 연관된 2개 이상의 개체는 서로 공유적으로 연결되지 않지만, 예를 들어, 수소 결합, 반 데르 발스 상호작용, 소수성 상호작용, 자성, 및 이들의 조합에 의해 비공유적으로 연관된다.
생물학적 샘플 : 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 샘플"은 전형적으로 본원에 기재된 바와 같이 관심 있는 생물학적 공급원(예컨대, 조직 또는 유기체 또는 세포 배양물)으로부터 수득되거나 유래된 샘플을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 관심 있는 공급원은 유기체, 예컨대 동물 또는 인간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 조직 또는 유체이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 골수; 혈액; 혈액 세포; 복수; 조직 또는 미세 바늘 생검 샘플; 세포 함유 체액; 자유 부유 핵산; 가래; 타액; 소변; 뇌척수액, 복막액; 흉막액; 대변; 림프; 부인과 유체; 피부 면봉; 질 면봉; 구강 면봉; 비강 면봉; 세척액(washings) 또는 세척액(lavage), 예컨대 유관 세척액 또는 기관지폐포 세척액; 흡인액; 부스러기(scraping); 골수 표본; 조직 생검 표본; 수술 표본; 대변, 다른 체액, 분비물, 및/또는 배설물; 및/또는 이로부터의 세포 등이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 개체로부터 수득된 세포일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 수득된 세포는 샘플이 수득된 개체로부터의 세포이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 임의의 적절한 수단에 의해 관심 있는 공급원으로부터 직접 수득된 "일차 샘플"이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 일차 생물학적 샘플은 생검(예를 들어, 미세 바늘 흡인 또는 조직 생검), 수술, 체액(예를 들어, 혈액, 림프, 대변 등)의 수집 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 수득된다. 일부 실시양태에서, 문맥으로부터 명확한 바와 같이, 용어 "샘플"은 일차 샘플을 가공함으로써(예를 들어, 하나 이상의 구성요소를 제거함으로써 및/또는 하나 이상의 제제를 첨가함으로써), 예를 들어, 반투과성 막을 사용한 여과에 의해 수득되는 제제를 지칭한다. 상기 "가공된 샘플"은, 예를 들어 샘플로부터 추출된 핵산 또는 단백질을 포함할 수 있거나, 일차 샘플을 mRNA의 증폭 또는 역전사, 특정 구성요소의 단리 및/또는 정제 등과 같은 기술에 적용하여 수득된 핵산 또는 단백질을 포함할 수 있다.
생물학적 네트워크 : 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 네트워크"는 전체 웹에 연결된 종 유닛과 같이 전체에 연결된 서브유닛(예를 들어, "노드(node)")을 갖는 생물학적 시스템에 적용되는 임의의 네트워크를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 네트워크는 단백질-단백질 상호작용 네트워크(PPI: protein-protein interaction network)로, 세포에 존재하는 단백질 사이의 상호작용을 나타내고, 여기서 단백질은 노드이고 그들의 상호작용은 에지이다. 일부 실시양태에서, PPI에서 노드 사이의 연결은 실험적으로 검증된다. 일부 실시양태에서, 노드 사이의 연결은 실험적으로 검증된 것과 수학적으로 계산된 것의 조합이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 네트워크는 인간 상호작용(인간 세포에서 발생하는 실험적으로 유도된 상호작용의 네트워크로서, 단백질-단백질 상호작용 정보뿐만 아니라 유전자 발현 및 동시발현, 단백질의 세포 공동-국소화, 유전 정보, 대사 및 신호전달 경로 등을 포함함)이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 네트워크는 유전자 조절 네트워크, 유전자 동시발현 네트워크, 대사 네트워크, 또는 신호전달 네트워크이다.
조합 요법: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조합 요법"은 대상체가 2개 이상의 치료 요법(예컨대, 2개 이상의 치료제)에 동시에 노출되는 임상 개입을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 치료 요법은 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 치료 요법은 순차적으로 투여될 수 있다(예를 들어, 제1 요법은 제2 요법의 임의의 용량을 투여하기 전에 투여된다). 일부 실시양태에서, 2개 이상의 치료 요법은 중첩되는 투여 요법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법의 투여는 다른 제제(들) 또는 양식을 받고 있는 대상체에게 하나 이상의 치료제 또는 양상을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 개별 제제가 단일 조성물로 함께(또는 심지어 반드시 동시에) 투여되는 것을 반드시 요구하지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조합 요법의 2개 이상의 치료제 또는 양상은 개별적으로, 예를 들어, 별도의 조성물로, 별도의 투여 경로(예를 들어, 하나의 제제는 경구로, 또 다른 제제는 정맥내로)를 통해, 및/또는 상이한 시점에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 치료제는 조합 조성물로, 또는 심지어 조합 화합물로(예를 들어, 단일 화학적 복합체 또는 공유 개체의 일부로서), 동일한 투여 경로를 통해, 및/또는 동시에 함께 투여될 수 있다.
대등한 : 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대등한"은 서로 동일하지 않을 수 있지만 서로 비교를 허용하기에 충분히 유사한 2개 이상의 제제, 개체, 상황, 조건 세트 등을 지칭하므로, 당업자는 관찰된 차이 또는 유사에 기초하여 결론이 합리적으로 도출될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시양태에서, 조건, 상황, 개체, 또는 집단의 대등한 세트는 복수의 실질적으로 동일한 특징 및 하나 또는 소수의 다양한 특징에 의해 특성화된다. 당업자는 맥락에서 동등한 것으로 간주되기 위해 2개 이상의 상기 제제, 개체, 상황, 조건 세트 등에 대해 임의의 주어진 상황에서 어떤 정도의 동일성이 요구되는지 이해할 것이다. 예를 들어, 당업자는 상황, 개체, 또는 집단의 상이한 세트 하에 또는 이를 이용하여 수득된 결과 또는 관찰된 현상의 차이가 다양한 이들 특징의 변화에 의해 야기되거나 이를 나타낸다는 합리적인 결론을 보장하기에 충분한 수 및 유형의 실질적으로 동일한 특징에 의해 특성화될 때 상황, 개체, 또는 집단의 세트가 서로 대등한 것으로 이해할 것이다.
상응하는 : 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "상응하는"은 "상응하는" 속성이 명백하도록 합리적으로 대등하기에 충분한 특징을 공유하는 2개의 개체, 사건, 또는 현상 사이의 관계를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 용어는 적절한 참조 화합물 또는 조성물과의 비교를 통해 화합물 또는 조성물에서 구조적 요소의 위치 및/또는 동일성을 지정하기 위해 화합물 또는 조성물을 참조하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 중합체 내의 단량체성 잔기(예를 들어, 폴리펩타이드 내의 아미노산 잔기 또는 폴리뉴클레오타이드 내의 핵산 잔기)는 적절한 참조 중합체 내의 잔기에 "상응하는" 것으로서 확인될 수 있다. 예를 들어, 당업자는 단순함을 위해 폴리펩타이드 내의 잔기가 종종 참조 관련 폴리펩타이드를 기반으로 하는 표준 넘버링 시스템을 사용하여 지정된다는 것을 이해할 것이므로, 예를 들어 위치 190에서의 잔기에 "상응하는" 아미노산은 실제로 특정 아미노산 사슬 내의 190번째 아미노산일 필요는 없고 오히려 참조 폴리펩타이드 내의 190에서 발견되는 잔기에 상응하며; 당업자는 "상응하는" 아미노산을 확인하는 방법을 쉽게 인식한다. 예를 들어, 당업자는, 예를 들어, 본 개시내용에 따른 폴리펩타이드 및/또는 핵산에서 "상응하는" 잔기를 확인하는 데 이용될 수 있는, 예를 들어, BLAST, CS-BLAST, CUSASW++, DIAMOND, FASTA, GGSEARCH/GLSEARCH, Genoogle, HMMER, HHpred/HHsearch, IDF, Infernal, KLAST, USEARCH, parasail, PSI-BLAST, PSI-Search, ScalaBLAST, Sequilab, SAM, SSEARCH, SWAPHI, SWAPHI-LS, SWIMM, 또는 SWIPE와 같은 소프트웨어 프로그램을 포함하는 다양한 서열 정렬 전략을 알 것이다.
투여 요법: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여 요법"은 전형적으로 기간에 의해 분리된, 대상체에게 개별적으로 투여되는 단위 용량 세트(전형적으로 하나 초과)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 주어진 치료제는 하나 이상의 용량을 포함할 수 있는 권장된 투여 요법을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 각각이 다른 용량과 시간상 분리되는 복수의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개별 용량은 동일한 길이의 기간에 의해 서로 분리되고; 일부 실시양태에서, 투여 요법은 복수의 용량 및 개별 용량을 분리하는 적어도 2개의 상이한 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 요법 내의 모든 용량은 동일한 단위 용량 양이다. 일부 실시양태에서, 투여 요법 내의 상이한 용량은 상이한 양이다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 제1 용량 양의 제1 용량 다음에 제1 용량 양과 상이한 제2 용량 양의 하나 이상의 추가 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 제1 용량 양의 제1 용량 다음에 제1 용량 양과 동일한 제2 용량 양의 하나 이상의 추가 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 관련 집단에 걸쳐 투여될 때 원하는 또는 유익한 결과와 상관관계가 있다(즉, 치료 투여 요법이다).
개선된, 증가된 또는 감소된: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "개선된", "증가된" 또는 "감소된" 또는 이의 문법적으로 대등한 비교 용어는 대등한 참조 측정값에 대비한 값을 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 관심 있는 제제로 달성된 평가 값은 대등한 참조 제제로 수득된 평가 값에 비해 "개선"될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시양태에서, 관심 있는 대상체 또는 시스템에서 달성된 평가 값은 상이한 조건 하에(예를 들어, 관심 있는 제제의 투여와 같은 사건 전 또는 후에) 동일한 대상체 또는 시스템에서, 또는 상이한 대등한 대상체에서(예를 들어, 관심 있는 특정 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 지표의 존재하에, 또는 조건 또는 제제 등의 이전 노출 하에 관심 있는 대상체 또는 시스템과 상이한 대등한 대상체 또는 시스템에서) 수득된 평가 값에 비해 "개선"될 수 있다.
환자 또는 대상체: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"는, 예를 들어, 실험, 진단, 예방, 미용 및/또는 치료 목적을 위해 제공된 조성물이 투여되거나 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 환자 또는 대상체는 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 비인간 영장류 및/또는 인간과 같은 포유동물)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 하나 이상의 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉽다. 일부 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 하나 이상의 장애 또는 상태로 진단되었다. 일부 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 질환, 장애 또는 병태를 진단 및/또는 치료하기 위해 특정 요법을 받고 있거나 받았다.
약학 조성물: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학 조성물"은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화된 활성제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 활성제는 관련 대상체에 대한 치료 요법에서(예를 들어, 투여될 때 미리 결정된 치료 효과를 달성할 통계적으로 유의한 확률을 나타내는 것으로 입증된 양으로), 또는 상이한 대등한 대상체에서(예를 들어, 관심 있는 특정 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 지표의 존재하에, 또는 병태 또는 제제 등에 대한 이전 노출하에 관심 있는 대상체 또는 시스템과 상이한 대등한 대상체 또는 시스템에서) 투여에 적절한 단위 용량 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 비교 용어는 통계적으로 관련된 차이(예를 들어, 통계적 관련성을 달성하기에 충분한 유병률 및/또는 크기의 차이)를 지칭한다. 당업자는, 주어진 맥락에서, 상기 통계적 유의성을 달성하는 데 필요하거나 충분한 차이의 정도 및/또는 유병률을 인식할 수 있거나 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
약학적으로 허용되는: 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
반응자: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "반응자"는 일정 기간 동안 항-TNF 요법을 받은 후 임상 징후 및 증상의 개선을 나타내는 대상체를 지칭한다. 당업자는 의료계가 임의의 특정 질환 또는 병태에 대해, 또는 임의의 특정 환자 또는 환자 유형에 대해 적절한 기간을 설정할 수 있음을 이해할 것이다. 단지 몇 가지 예를 들면, 일부 실시양태에서, 기간은 적어도 8주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 기간은 적어도 12주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 기간은 14주일 수 있다.
무반응자 : 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "무반응자"는 일정 기간 동안 항-TN 요법을 받은 후 임상 징후 및 증상의 개선이 불충분한 대상체를 지칭한다. 당업자는 의료계가 임의의 특정 질환 또는 병태에 대해, 또는 임의의 특정 환자 또는 환자 유형에 대해 적절한 기간을 설정할 수 있음을 이해할 것이다. 단지 몇 가지 예를 들면, 일부 실시양태에서, 기간은 적어도 8주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 기간은 적어도 12주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 기간은 14주일 수 있다.
참조 : 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "참조"는 비교가 수행되는 표준 또는 대조군을 기술한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 관심 있는 제제, 동물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값은 참조 또는 대조군 제제, 동물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값과 비교된다. 일부 실시양태에서, 참조 또는 대조군은 관심 있는 시험 또는 결정과 실질적으로 동시에 시험 및/또는 결정된다. 일부 실시양태에서, 참조 또는 대조군은, 선택적으로 유형적 매체로 구현된, 과거의 참조 또는 대조군이다. 전형적으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 참조 또는 대조군은 평가 중인 것과 대등한 조건 또는 상황 하에서 결정 또는 특성화된다. 당업자는 특정한 가능한 참조 또는 대조군에 대한 의존 및/또는 비교를 정당화하기 위해 충분한 유사성이 존재할 때를 이해할 것이다.
치료제 : 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "치료제"는 일반적으로 유기체에 투여될 때 원하는 약리학적 효과를 이끌어내는 임의의 제제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 제제는 적절한 집단에 걸쳐 통계적으로 유의한 효과를 입증하는 경우 치료제로 간주된다. 일부 실시양태에서, 적절한 집단은 모델 유기체의 집단일 수 있다. 일부 실시양태에서, 적절한 집단은 특정 연령 군, 성별, 유전적 배경, 기존 임상 상태 등과 같은 다양한 기준에 의해 정의될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 경감, 개선, 완화, 억제, 예방하고, 이의 발병을 지연하고, 이의 중증도를 감소하고/하거나 이의 발생률을 감소시키는 데 사용될 수 있는 물질이다. 일부 실시양태에서, "치료제"는 인간에게 투여하기 위해 시판될 수 있기 전에 정부 기관에 의해 승인되었거나 승인될 것이 요구되는 제제이다. 일부 실시양태에서, "치료제"는 인간에게 투여하기 위해 의료 처방이 필요한 제제이다.
치료 유효량: 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 치료 요법의 일부로서 투여될 때 원하는 생물학적 반응을 이끌어내는 물질(예컨대, 치료제, 조성물, 및/또는 제제)의 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 물질의 치료 유효량은 질환, 장애, 및/또는 병태를 앓고 있거나 이에 민감한 대상체에게 투여될 때, 질환, 장애, 및/또는 병태를 치료, 진단, 예방, 및/또는 이의 발병을 지연시키기에 충분한 양이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 물질의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 전달될 물질, 표적 세포 또는 조직 등과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 질환, 장애, 및/또는 병태를 치료하기 위한 제제 내의 화합물의 유효량은 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 경감, 개선, 완화, 억제, 예방하고, 이의 발병을 지연하고, 이의 중증도를 감소하고/하거나 이의 발생률을 감소시키는 양이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 단일 용량으로 투여되고; 일부 실시양태에서, 치료 유효량을 전달하기 위해 다중 단위 용량이 필요하다.
치료하다 : 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 부분적으로 또는 완전히 경감, 개선, 완화, 억제, 예방, 이의 발병 지연, 이의 중증도 감소 및/또는 이의 발병률 감소에 사용되는 모든 방법을 지칭한다. 치료는 질환, 장애 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는, 예를 들어, 질환, 장애 및/또는 병태와 연관된 병리 현상이 발생할 위험을 감소시키기 위해 질환, 장애 및/또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 궤양성 대장염(UC: ulcerative colitis) 코호트로부터의 인간 상호작용체(HI: human interactome)를 사용하여 검출된 궤양성 대장염(UC) 반응 시그니처 유전자 모듈을 도시하는 플롯이다. 유전자 발현 데이터에서 발견된 반응 시그니처 유전자는 HI에 맵핑될 때 유의한 클러스터를 형성하고(도 1a), 반응의 기저 생물학을 반영하는 우연히 예상되는 것보다 훨씬 더 크다(도 1b).
도 2a 및 도 2b는 리브-원-아웃(leave-one-out) 교차-검증을 사용하여 거의 완벽한 분류기의 반응 예측의 코호트 내 성능을 도시하는 플롯이다. 도 2a는 수신자 작동 특성(ROC: receiver operating characteristic) 곡선이고 도 2b는 음성 예측값(NPV: Negative Predictive Value) 대 진음성률(TNR: True Negative Rate) 곡선을 도시한다. 분류기는 100% 정확도로 무반응자의 70%를 검출할 수 있고 90% 정확도로 무반응자의 100%를 검출할 수 있다.
도 3a 및 도 3b는 독립적인 코호트에 대해 시험할 때 반응 예측 분류기의 교차-코호트 성능을 도시하는 플롯이다. 도 3a는 ROC 곡선이고 도 3b는 NPV 대 TNR 곡선을 도시한다. 분류기는 100% 정확도로 무반응자의 50%를 검출할 수 있다.
도 4a, 4b, 4c 및 4d는 특징 세트 1(도 4a 및 4b) 및 상위 9개의 시그니처 유전자(도 4c 및 4d)에 대해 훈련할 때 리브-원-아웃 교차 검증을 사용하는 코호트 내 류마티스 관절염(RA: rheumatoid arthritis) 분류기 검증을 도시하는 플롯이다.
도 5a 및 5b는 RA 분류기에 대한 교차 코호트 분류기 시험 결과(도 5a에서) 및 음성 예측 성능(도 5b에서)의 ROC 곡선을 도시하는 플롯이다.
도 6은 분류기를 개발하기 위한 예시적인 작업흐름이다.
도 7a 내지 도 7c는 코호트 B에서 반응 차별적인 유전자의 확인을 제공한다. 도 7a는 관찰된 유전자 발현 데이터 대 무작위화된 유전자 발현 데이터에서의 반응 결과와 유전자 발현 값의 피어슨(Pearson) 상관관계 분포를 제공한다. 실제 및 무작위화된 피어슨 상관관계의 신호 대 잡음비는 무작위 값을 관찰 값으로 나누어 도출되었다. 도 7b는 신호-잡음비가 가장 높은 상위 200개의 유전자가 네트워크에 맵핑되어 음영 영역에 나타난 유의하게 큰 연결 구성요소(LCC: large connected component)의 관찰을 초래함을 제공한다. 도 7c는 환자에 걸친 분류기 훈련에 사용되는 LCC 유전자의 기준선 유전자 발현 값을 나타내는 히트맵(heatmap)을 제공한다. 적색은 더 높은 상대적 발현 값에 해당하고 황색은 더 낮은 상대적 발현 값에 해당한다.
도 8a 내지 도 8d는 반응 예측 분류기의 교차-코호트 성능을 제공한다. 도 8a는 2개의 독립적인 코호트에서 분류기 검증의 ROC 곡선을 제공한다. 분류기 A는 코호트 A에 대해 훈련되고 코호트 B에 대해 검증되며 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 도 8b는 독립적인 코호트에서 무반응자(예를 들어, 불충분한) 반응자를 예측하는 데 있어서 정확도의 묘사를 제공한다. 도 8c는 코호트 B 환자에 대한 분류기 A 예측 스코어를 제공한다. 도 8d는 코호트 A 환자에 대한 분류기 B 예측 스코어를 제공한다.
도 9a-9b는 인간 상호작용체의 동일한 네트워크 영역 상에 맵핑된 별개의 유전자 목록을 제공하여 반응의 공통적인 기저 생물학을 나타낸다. 도 9a는 2개의 코호트로부터의 반응 시그니처 유전자에 의해 코딩되는 단백질에 의해 형성된 가장 큰 연결된 구성요소를 도시한다. 코호트 A 유전자에 의해 코딩된 단백질은 주황색이고 코호트 B 유전자에 의해 코딩된 단백질은 청색이다. 도 9b는 무작위 예측으로부터의 LCC 크기의 분포를 도시한다.
도 10은 코호트 A로부터의 인간 상호작용체를 사용하여 검출된 UC 반응 모듈의 맵이다. 각 코호트에서 발견된 반응 시그니처 유전자는 우연히 예상보다 훨씬 큰 유의한 클러스터(LCC)를 형성하며 UC 환자의 인플릭시맙에 대한 반응의 기저 생물학을 반영한다. 단백질은 원으로 나타낸다. 물리적 상호작용은 선으로 나타낸다. 또 다른 상위 200개 유전자에 의해 코딩된 단백질과 적어도 하나의 물리적 상호작용이 결여된 각각의 클러스터에서 확인된 상위 200개 유전자에 의해 코딩된 단백질은 나타내지 않는다.
도 11은 다양한 실시양태에서 사용하기 위한 예시적인 네트워크 환경 및 컴퓨팅 장치이다.
도 12는 본 개시내용에 기재된 기술을 구현하는 데 사용될 수 있는 컴퓨팅 장치(500) 및 모바일 컴퓨팅 장치(550)의 예를 나타낸다.
도 2a 및 도 2b는 리브-원-아웃(leave-one-out) 교차-검증을 사용하여 거의 완벽한 분류기의 반응 예측의 코호트 내 성능을 도시하는 플롯이다. 도 2a는 수신자 작동 특성(ROC: receiver operating characteristic) 곡선이고 도 2b는 음성 예측값(NPV: Negative Predictive Value) 대 진음성률(TNR: True Negative Rate) 곡선을 도시한다. 분류기는 100% 정확도로 무반응자의 70%를 검출할 수 있고 90% 정확도로 무반응자의 100%를 검출할 수 있다.
도 3a 및 도 3b는 독립적인 코호트에 대해 시험할 때 반응 예측 분류기의 교차-코호트 성능을 도시하는 플롯이다. 도 3a는 ROC 곡선이고 도 3b는 NPV 대 TNR 곡선을 도시한다. 분류기는 100% 정확도로 무반응자의 50%를 검출할 수 있다.
도 4a, 4b, 4c 및 4d는 특징 세트 1(도 4a 및 4b) 및 상위 9개의 시그니처 유전자(도 4c 및 4d)에 대해 훈련할 때 리브-원-아웃 교차 검증을 사용하는 코호트 내 류마티스 관절염(RA: rheumatoid arthritis) 분류기 검증을 도시하는 플롯이다.
도 5a 및 5b는 RA 분류기에 대한 교차 코호트 분류기 시험 결과(도 5a에서) 및 음성 예측 성능(도 5b에서)의 ROC 곡선을 도시하는 플롯이다.
도 6은 분류기를 개발하기 위한 예시적인 작업흐름이다.
도 7a 내지 도 7c는 코호트 B에서 반응 차별적인 유전자의 확인을 제공한다. 도 7a는 관찰된 유전자 발현 데이터 대 무작위화된 유전자 발현 데이터에서의 반응 결과와 유전자 발현 값의 피어슨(Pearson) 상관관계 분포를 제공한다. 실제 및 무작위화된 피어슨 상관관계의 신호 대 잡음비는 무작위 값을 관찰 값으로 나누어 도출되었다. 도 7b는 신호-잡음비가 가장 높은 상위 200개의 유전자가 네트워크에 맵핑되어 음영 영역에 나타난 유의하게 큰 연결 구성요소(LCC: large connected component)의 관찰을 초래함을 제공한다. 도 7c는 환자에 걸친 분류기 훈련에 사용되는 LCC 유전자의 기준선 유전자 발현 값을 나타내는 히트맵(heatmap)을 제공한다. 적색은 더 높은 상대적 발현 값에 해당하고 황색은 더 낮은 상대적 발현 값에 해당한다.
도 8a 내지 도 8d는 반응 예측 분류기의 교차-코호트 성능을 제공한다. 도 8a는 2개의 독립적인 코호트에서 분류기 검증의 ROC 곡선을 제공한다. 분류기 A는 코호트 A에 대해 훈련되고 코호트 B에 대해 검증되며 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 도 8b는 독립적인 코호트에서 무반응자(예를 들어, 불충분한) 반응자를 예측하는 데 있어서 정확도의 묘사를 제공한다. 도 8c는 코호트 B 환자에 대한 분류기 A 예측 스코어를 제공한다. 도 8d는 코호트 A 환자에 대한 분류기 B 예측 스코어를 제공한다.
도 9a-9b는 인간 상호작용체의 동일한 네트워크 영역 상에 맵핑된 별개의 유전자 목록을 제공하여 반응의 공통적인 기저 생물학을 나타낸다. 도 9a는 2개의 코호트로부터의 반응 시그니처 유전자에 의해 코딩되는 단백질에 의해 형성된 가장 큰 연결된 구성요소를 도시한다. 코호트 A 유전자에 의해 코딩된 단백질은 주황색이고 코호트 B 유전자에 의해 코딩된 단백질은 청색이다. 도 9b는 무작위 예측으로부터의 LCC 크기의 분포를 도시한다.
도 10은 코호트 A로부터의 인간 상호작용체를 사용하여 검출된 UC 반응 모듈의 맵이다. 각 코호트에서 발견된 반응 시그니처 유전자는 우연히 예상보다 훨씬 큰 유의한 클러스터(LCC)를 형성하며 UC 환자의 인플릭시맙에 대한 반응의 기저 생물학을 반영한다. 단백질은 원으로 나타낸다. 물리적 상호작용은 선으로 나타낸다. 또 다른 상위 200개 유전자에 의해 코딩된 단백질과 적어도 하나의 물리적 상호작용이 결여된 각각의 클러스터에서 확인된 상위 200개 유전자에 의해 코딩된 단백질은 나타내지 않는다.
도 11은 다양한 실시양태에서 사용하기 위한 예시적인 네트워크 환경 및 컴퓨팅 장치이다.
도 12는 본 개시내용에 기재된 기술을 구현하는 데 사용될 수 있는 컴퓨팅 장치(500) 및 모바일 컴퓨팅 장치(550)의 예를 나타낸다.
언급된 바와 같이, 항-TNF 요법을 받는 환자에 대한 반응률은 일관성이 없다. 반응성 또는 무반응성 대상체를 신뢰성 있게 확인하는 기술은 반응하지 않는 대상체에게 낭비적이고 심지어 잠재적으로 손상을 줄 수 있는 치료 투여를 방지하고 더 나아가 상기 대상체에 대해 보다 적절한 치료를 적시에 결정할 수 있게 하므로 유익할 것이다. 본 개시내용은 상기 기술을 제공하여 현재 시스템 하에 각각 고통받고 있는 환자, 그 가족, 약물 개발자 및 의료 전문가의 요구를 해결한다.
반응성을 신뢰성 있게 예측하는 기술(예를 들어, 반응성 대 무반응성 집단을 확인함으로써) 또는 특정 치료제, 요법 또는 양식에 대한 내성 발달을 개발하기 위한 상당한 노력을 기울였지만 성공은 파악하기 어려웠고 거의 독점적으로 종양학 분야로 제한되었다. 자가면역 및/또는 심혈관 질환과 같은 복합 장애는 특히 어려운 것으로 입증되었다.
암은 전형적으로 특정 강력한 드라이버 유전자와 연관이 있으며, 이는 반응자 대 무반응자 환자 집단을 확인하는 데 필요한 분석을 극적으로 단순화하고 성공률을 유의하게 향상시킨다. 대조적으로, 보다 복잡한 유전적 (및/또는 후생적) 기여와 연관된 질환은 지금까지 이용 가능한 기술에 대해 극복할 수 없는 난제를 제시하였다.
실제로, 다수의 공개된 보고서는 염증 상태(예를 들어, 류마티스 관절염)에서 항-TNF 요법에 대한 반응성을 예측하기 위한 기술을 개발하기 위한 노력을 설명하며, 가장 일반적으로 혈액 기반 유전자 발현 분류기에 의존한다. 예를 들어, 문헌[Nakamura et al. "Identification of baseline gene expression signatures predicting therapeutic responses to three biologic agents in rheumatoid arthritis: a retrospective observational study" Arthritis Research & Therapy (2016) 18:159 DOI 10.1186/s13075-016-1052-8]을 참조한다. 그러나, 임상적으로 이용 가능한 분류기는 아직 확인되지 않았다. 특히, Toonen 등은 항-TNF에 대한 반응을 예측하는 8개의 상이한 유전자 발현 시그니처를 시험한 독립적인 연구를 수행하였으며, 대부분의 시그니처가 유용할 만큼 충분한 예측값을 입증하지 못했다고 보고하였다. 문헌[M. Toonen et al., "Validation Study of Existing Gene Expression Signatures for Anti-TNF Treatment in Patients with Rheumatoid Arthritis," PLOS ONE 7(3): e33199. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033199]을 참조한다. Toonen 등은 류마티스 관절염에서 하나의 항-TNF 요법인 인플릭시맙에 대한 무반응자를 확인하기 위해 혈액 기반 분류기를 설명하려고 시도하였다[Thomson et al., "Blood-based identification of non-responders to anti-TNF therapy in rheumatoid arthritis," BMC Med Genomics, 8:26, *1-12 (2015)]. 그들이 제안한 분류기는 기준선에서 반응자에서 더 높은 TNF-매개 염증 신호전달 대 기준선에서 무반응자에서 더 높은 수준의 특정 대사 활동을 나타내는 18개의 신호전달 메커니즘을 포함하였다. 그러나, 시험은 상용화에 필요한 예측 정확도 수준에 도달하지 못하여 개발이 중단되었다.
전형적으로, 항-TNF 요법을 위한 반응자 대 무반응자 분류기를 정의하기 위한 기존 전략은 반응 클래스 전반에 걸쳐 평균값을 사용하고 종종 경로 기반 맥락에서 가장 높은 배수 변화를 가진 유전자에 초점을 맞추는 기계-학습 접근법에 의존한다. 본 개시내용은 이러한 기존 접근법으로 다양한 문제 원인을 확인하고, 더욱이 문제를 해결하거나 피하는 기술을 제공하여 정확하고/하거나 유용한 예측 분류기에 대한 커뮤니티 내에서 오랫동안 느꼈던 요구를 충족시킨다.
무엇보다도, 본 개시내용은 기계 학습이 환자의 데이터세트 사이의 상관관계를 발견하는 데 유용할 수 있지만, 코호트에 걸쳐 충분한 예측 정확도를 달성하지 못한다는 것을 인식한다. 또한, 본 개시내용은 가장 높은 배수 변화에 우선순위를 두거나 그렇지 않으면 이에 초점을 맞추는 것이 질환 생물학과 관련된 미묘하지만 의미 있는 차이를 놓치는 것을 확인한다. 또한, 본 개시내용은 변경된 발현 수준을 갖는 유전자를 인간 상호작용체 상으로 맵핑하는 것(예를 들어, 세포 구성요소 사이의 실험적으로 지원된 물리적 상호작용을 나타내고, 일부 실시양태에서는 제안되었지만 실험적으로 검증되지 않은 임의의 이론적, 계산된 또는 기타 상호작용을 명시적으로 배제하는 것)이 항-TNF 요법에 대한 반응자 대 무반응자를 정의하기 위한 유용하고 효과적인 분류기를 제공할 수 있다는 통찰력을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 분류기에 포함된 유전자는 인간 상호작용체에서 연결된 모듈을 나타낸다. 본 개시내용과 관련된 치료 방법 및 분류기 개발의 예는 WO 2019/178546에서 찾을 수 있으며, 상기 특허는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
항-TNF 요법
TNF-매개 장애는 현재 TNF의 억제에 의해, 특히 항-TNF 제제의 투여에 의해(즉, 항-TNF 요법에 의해) 치료된다. 미국에서 사용하도록 승인된 항-TNF 제제의 예는 단클론 항체, 예컨대 아달리무맙(Humira®), 세르톨리주맙 페골(Cimiza®), 인플릭시맙(Remicade®), 및 데코이 순환 수용체 융합 단백질, 예컨대 에타네르셉트(Enbrel®)를 포함한다. 이들 제제는 현재 아래 표 1에 제시된 바와 같이 투여 요법에 따라 적응증 치료에 사용하도록 승인되었다:
[표 1]
본 개시내용은 표 1에 제시된 바와 같이 치료 요법을 포함하는 항-TNF 요법과 관련된 기술을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙(Remicade®), 아달리무맙(Humira®), 세르톨리주맙 페골(Cimiza®), 에타네르셉트(Enbel®), 또는 이들의 바이오시밀러의 투여이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙(Remicade®) 또는 아달리무맙(Humira®)의 투여이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙(Remicade®)의 투여이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TNF 요법은 아달리무맙(Humira®)의 투여이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TNF 요법은 바이오시밀러 항-TNF 제제의 투여이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TNF 제제는 인플릭시맙 바이오시밀러, 예컨대 CT-P13, BOW015, SB2, 인플렉트라(Inflectra), 렌플렉시스(Renflexis), 및 익시피(Ixifi), 아달리무맙 바이오시밀러, 예컨대 ABP 501(AMGEVITATM), 아드프라르(Adfrar), 및 HulioTM 및 에타네르셉트 바이오시밀러, 예컨대 HD203, SB4(Benepali®), GP2015, 에렐지(Erelzi), 및 인타셉트(Intacept)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 항-TNF 요법이 투여되어야 하는(또는 투여되어서는 안 되는) 환자 집단을 정의한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 기술은 항-TNF 요법이 반응자 집단에게 투여되고/되거나 무반응자 집단에게 투여되지 않는 것을 보장하고자 하는 의사, 제약 회사, 지불자, 및/또는 규제 기관에 유용한 정보를 생성한다.
질환, 장애 또는 병태
일반적으로, 제공된 개시내용은 항-TNF 요법의 투여가 고려되거나 구현되는 임의의 맥락에서 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 기술은 비정상적인(예를 들어, 상승된) TNF 발현 및/또는 활성과 연관된 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있는 대상체의 진단 및/또는 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 기술은 항-TNF 요법을 받고 있거나 받은 대상체를 모니터링하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 기술은 대상체가 주어진 항-TNF 요법에 반응할지 또는 반응하지 않을지 여부를 확인한다. 일부 실시양태에서, 제공된 기술은 대상체가 주어진 항-TNF 요법에 대한 내성을 발생시킬지 여부를 확인한다.
따라서, 본 개시내용은 표 1에 열거된 것들을 포함하여 TNF와 관련된 다양한 질환, 장애 및 병태의 치료와 관련된 기술을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병(성인 또는 소아), 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 만성 건선, 판상 건선, 화농성 한선염, 천식, 포도막염, 소아 특발성 관절염, 백반증, 그레이브스 안병증(갑상선 눈 질환 또는 그레이브스 안와병증으로도 알려져 있음), 및 다발성 경화증으로부터 선택된 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 류마티스 관절염이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 건선성 관절염이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 강직성 척추염이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 크론병이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 성인 크론병이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 소아 크론병이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 염증성 장 질환이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 궤양성 대장염이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 만성 건선이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 판상 건선이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 화농성 한선염이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 천식이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 포도막염이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 소아 특발성 관절염이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 백반증이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 그레이브스 안병증(갑상선 눈 질환 또는 그레이브스 안와병증으로도 알려져 있음)이다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 다발성 경화증이다.
제공된 분류기(들)
본 개시내용은 환자가 항-TNF 요법에 반응할지 또는 반응하지 않을지 확인(즉, 예측)하는 유전자 발현 반응 시그니처이거나 이를 포함하는 분류기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 유전자 분류기는 반응성 및 무반응성의 사전 대상체(즉, "사전 대상체"는 이전에 항-TNF 요법을 받았으며 반응자 또는 무반응자로 분류된 대상체를 지칭함)를 구별하는 유전자 발현 반응 시그니처(예를 들어, 하나 이상의 유전자 세트)를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 유전자 발현 반응 시그니처, 및 항-TNF 반응자 또는 무반응자 집단의 특징인 유전자 발현 반응 시그니처를 결정하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 특정 유전자 발현 반응 시그니처는 특정 항-TNF 요법(예를 들어, 특정 항-TNF 제제 및/또는 요법)에 대한 반응자 또는 무반응자 집단을 분류한다. 일부 실시양태에서, 특정 유전자 발현 반응 시그니처는 특정 항-TNF 요법(예를 들어, 특정 항-TNF 제제 및/또는 요법)에 대한 특정 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 반응자 또는 무반응자 집단을 분류한다. 일부 실시양태에서, 상이한 항-TNF 요법(예를 들어, 상이한 항-TNF 제제 및/또는 요법)에 대한 반응자 및/또는 무반응자 집단은 중첩되거나 공존할 수 있고; 상기 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 항-TNF 요법에 걸쳐 반응자 및/또는 무반응자 집단에 대한 유전자 분류기로서 작용하는 유전자 발현 반응 시그니처를 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이, 유전자 발현 반응 시그니처는 항-TNF 요법을 받았고 반응하는 것(즉, "반응자") 또는 반응하지 않는 것(즉, "무반응자")으로 결정된 대상체(즉, "사전 대상체")로부터의 생물학적 샘플에서 유전자 발현 수준의 후향적 분석에 의해 확인된다. 일부 실시양태에서, 상기 모든 대상체는 동일한 항-TNF 요법(선택적으로 동일하거나 상이한 기간 동안)을 받았고; 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시양태에서, 상기 모든 환자는 동일한 질환, 장애, 또는 병태로 진단받았다. 일부 실시양태에서, 그의 생물학적 샘플이 후향적 분석에서 분석되는 대상체는 상이한 항-TNF 요법을 받았고(예를 들어, 상이한 항-TNF 제제로 및/또는 상이한 요법에 따라); 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시양태에서, 그의 생물학적 샘플이 후향적 분석에서 분석되는 대상체는 상이한 질환, 장애, 또는 병태로 진단되었다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 유전자 발현 반응 시그니처는 본원에 기술된 바와 같이 그의 생물학적 샘플이 후향적 분석에서 분석되는 반응자 대 무반응자 집단에서의 유전자 발현 수준을 비교함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 그의 개별 발현 수준이 반응자 집단과 무반응자 집단 사이에 통계적으로 유의적인 차이를 나타내는 유전자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 발현 수준의 선형 조합이 반응자 집단과 무반응자 집단 사이에 통계적으로 유의적인 차이를 나타내는 유전자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 발현 수준의 비선형 조합이 반응자 집단과 무반응자 집단 사이에 통계적으로 유의적인 차이를 나타내는 유전자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 반응자 대상체와 무반응자 대상체를 구별하기 위해 분류기에 통합된다. 일부 실시양태에서, 분류기는 하기 각각을 평가함으로써 개발된다: 그의 발현 수준이 임상적 반응성 또는 무반응성(즉, 유전자 발현 반응 시그니처)과 유의한 상관관계(예를 들어, 선형 및/또는 비선형 방식으로)인 하나 이상의 유전자; 및 선택적으로 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형체(SNP)의 존재와 적어도 하나의 임상적 특징 중 하나 이상.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유전자 발현 반응 시그니처를 확인하거나 제공하기 위한 특정한 이전 노력의 문제의 원인이 반응자 대 무반응자 집단에서의 유전자 발현 수준의 비교가 집단 사이의 발현 수준에서 가장 큰 차이(예를 들어, 2배 초과 변화)를 나타내는 유전자를 강조하고/하거나 이에 초점을 맞춘(종종 단독으로) 것을 통해서라는 통찰력을 구현한다. 본 개시내용은 유전자의 발현 수준 차이가 상대적으로 작더라도(예를 들어, 발현에서 2배 미만 변화) 차이가 중요한 경우 유용한 정보를 제공하고 본원에 기재된 실시양태에서 유전자 발현 반응 시그니처에 가치있게 포함된다는 것을 인식한다.
더욱이, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같이 그의 발현 수준이 반응자 집단과 무반응자 집단 사이에서 통계적으로 유의적인 차이(선택적으로 작은 차이 포함)를 나타내는 유전자의 상호작용 패턴의 분석이 유전자 발현 반응 시그니처의 품질과 예측력을 실질적으로 개선하는 새롭고 가치 있는 정보를 제공한다는 통찰력을 구현한다.
또한, 언급된 바와 같이, 본 개시내용은 의사가 대상체의 코호트(예를 들어, 치료 경험이 없는 대상체, 즉 항-TNF 요법을 받지 않은 대상체)에서 항-TNF 요법에 대한 반응을 신뢰성있고 일관되게 예측하도록 하는 기술을 제공한다. 특히, 예를 들어, 일부 항-TNF 요법에 대한 반응률은 대상체의 주어진 코호트 내에서 35% 미만이다. 제공된 기술은 대상체의 코호트 내에서 65% 초과 정확도로 반응률(즉, 특정 대상체가 주어진 요법에 반응할지 또는 반응하지 않을지 여부)의 예측을 허용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 시스템은 주어진 코호트 내에서 반응자(즉, 항-TNF 요법에 반응할)인 대상체를 65% 이상 예측한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 시스템은 주어진 코호트 내에서 반응자인 대상체를 70% 이상 예측한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 시스템은 주어진 코호트 내에서 반응자인 대상체를 80% 이상 예측한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 시스템은 주어진 코호트 내에서 반응자인 대상체를 90% 이상 예측한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 시스템은 주어진 코호트 내에서 반응자인 대상체를 100% 예측한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 시스템은 주어진 코호트 내에서 무반응자(즉, 항-TNF 요법에 반응하지 않을)인 대상체를 65% 이상 예측한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 시스템은 주어진 코호트 내에서 무반응자인 대상체를 70% 이상 예측한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 시스템은 주어진 코호트 내에서 무반응자인 대상체를 80% 이상 예측한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 시스템은 주어진 코호트 내에서 무반응자인 대상체를 90% 이상 예측한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 시스템은 주어진 코호트 내에서 무반응자인 대상체를 100% 예측한다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 표 A 또는 표 B로부터 선택된 하나 이상의 유전자를 평가함으로써 개발된다.
[표 A]
[표 B]
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 표 C 및 표 D로부터 선택된 하나 이상의 유전자를 평가함으로써 개발된다.
[표 C]
[표 D]
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 표 E로부터 선택된 하나 이상의 유전자를 평가함으로써 개발된다.
[표 E]
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 SUMO2 및/또는 PKM을 평가함으로써 개발된다.
분류기(들) 정의
제공된 유전자 발현 반응 시그니처는 대상체가 특정 요법(예를 들어, 항-TNF 요법)에 반응할지 또는 반응하지 않을지 여부를 결정하는 데 사용될 수 있는 유전자 또는 유전자 세트이다. 유전자 발현 반응 시그니처 자체는 분류기일 수 있거나, 그렇지 않으면 반응성 및 무반응성 대상체를 구별하는 분류기의 일부일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는, 예를 들어, 검증된 생물학적 데이터(예컨대, 유전자 발현 옴니버스("GEO": Gene Expression Omnibus)와 같은 공개적으로 이용 가능한 데이터베이스로부터 유래된 생물학적 데이터)로부터 준비될 수 있거나 이로부터 준비된 mRNA 및/또는 단백질 발현 데이터세트를 사용하여 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 특정 요법(예를 들어, 항-TNF 요법)에 대해 알려진 반응성 및 알려진 무반응성의 사전 대상체의 유전자 발현 수준을 비교함으로써 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, 특정 유전자(즉, 시그니처 유전자)는 유전자 발현 반응 시그니처를 개발하는 데 사용될 이러한 유전자 발현 데이터의 코호트로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 시그니처 유전자는 본원에 참조로 포함된 문헌[Santolini, "A personalized, multiomics approach identifies genes involved in cardiac hypertrophy and heart failure," Systems Biology and Applications, (2018)4:12; doi:10.1038/s41540-018-0046-3]에 의해 보고된 방법과 유사한 방법에 의해 확인된다. 일부 실시양태에서, 시그니처 유전자는 알려진 반응성 및 무반응성의 사전 대상체의 유전자 발현 수준을 비교하고 두 군 사이의 유의한 변화를 확인함으로써 확인되며, 여기서 유의한 변화는 발현의 큰 차이(예를 들어, 2배 초과의 변화), 발현의 작은 차이(예를 들어, 2배 미만의 변화), 또는 둘 모두일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유전자는 발현 차이의 유의성에 의해 순위가 매겨진다. 일부 실시양태에서, 유의성은 유전자 발현과 반응 결과 사이의 피어슨 상관관계에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 시그니처 유전자는 발현 차이의 유의성에 의한 순위에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 선택된 시그니처 유전자의 수는 분석된 유전자의 총 수보다 적다. 일부 실시양태에서, 200개 이하의 시그니처 유전자가 선택된다. 일부 실시양태에서 100개 이하의 유전자가 선택된다.
일부 실시양태에서, 시그니처 유전자는 단백질-단백질 상호작용의 맵인 인간 상호작용체(HI)에 그들의 위치와 함께 선택된다. 이러한 방식으로 HI의 사용은 mRNA 활성이 동적이라는 인식을 포함하며, 특정 질환을 이해하는 데 중요한 단백질의 실제 과발현 및 과소발현을 결정한다. 일부 실시양태에서, 특정 요법(즉, 항-TNF 요법)에 대한 반응과 연관된 유전자는 HI 맵 상에서 별개의 모듈로 클러스터링(즉, 유전자의 클러스터를 형성)할 수 있다. 상기 클러스터의 존재는 근본적인 기저 질환 생물학의 존재와 연관된다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 HI 맵 상의 유전자의 클러스터에서 선택된 시그니처 유전자로부터 유래된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 인간 상호작용체 맵 상의 항-TNF 요법에 대한 반응과 연관된 유전자의 클러스터로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 특정 요법에 대한 반응과 연관된 유전자는 인간 상호작용체 맵 상에 맵핑될 때 특정 위상학적 특성을 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항-TNF 요법에 대한 반응과 연관된 복수의 유전자는 인간 상호작용체 맵 상에서의 이들의 위치(즉, 위상학적 특성, 예를 들어, 서로에 대한 그들의 근접성)에 의해 특성화된다.
일부 실시양태에서, 특정 요법(즉, 항-TNF 요법)에 대한 반응과 연관된 유전자는 HI 맵 상에서 서로 근접하여 존재할 수 있다. 상기 근접한 유전자들은 반드시 근본적인 기저 질환 생물학을 공유할 필요는 없다. 즉, 일부 실시양태에서, 근접한 유전자는 중요한 단백질 상호작용을 공유하지 않는다. 따라서, 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 인간 상호작용체 맵 상의 근접한 유전자로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 인간 상호작용체 맵 상의 다른 특정한 위상학적 특징으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 특정 요법(즉, 항-TNF 요법)에 대한 반응과 연관된 유전자는 HI 맵과 조합하여 사용될 때 확산 상태 거리(DSD: Diffusion State Distance)에 의해 결정될 수 있다[참조: Cao, et al., PLOS One, 8(10): e76339(Oct. 23, 2013)].
일부 실시양태에서, 시그니처 유전자는 (1) 알려진 반응자 및 알려진 무반응자와 비교하여 유전자의 발현 차이의 유의성에 기초하여 유전자의 순위를 매기는 단계; (2) 순위를 매긴 유전자로부터 유전자를 선택하고 선택된 유전자를 인간 상호작용체 맵 상에 맵핑하는 단계; 및 (3) 인간 상호작용체 맵 상에 맵핑된 유전자로부터 시그니처 유전자를 선택하는 단계에 의해 선택된다.
일부 실시양태에서, 시그니처 유전자(예를 들어, Santolini 방법으로부터, 또는 클러스터링, 근접성 및 확산-기반 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 네트워크 위상학적 특성을 사용하여 선택됨)는 확률적 신경망에 제공되어 유전자 발현 반응 시그니처를 제공(즉, "훈련")한다. 일부 실시양태에서, 확률적 신경망은 본원에 참조로 포함된 문헌[D. F. Specht in "Probabilistic Neural Networks," Neural Networks, 3(1):109-118 (1990)]에 의해 제안된 알고리즘을 구현한다. 일부 실시양태에서, 확률적 신경망은 R-통계 언어로 작성되며, 정량적 변수의 벡터에 의해 기술된 관찰 세트를 아는 것은 관찰을 주어진 수의 군(예를 들어, 반응자 및 무반응자)으로 분류한다. 알고리즘은 알려진 반응자 및 무반응자로부터 취한 시그니처 유전자의 데이터의 세트로 훈련되고, 제공된 새로운 관찰을 추측한다. 일부 실시양태에서, 확률적 신경망은 https://CRAN.R-project.org/package=pnn으로부터 유래된 것이다.
대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 리브-원-아웃 교차 및/또는 k배 교차 검증을 사용하여 알려진 반응자 및 무반응자의 코호트를 사용하는 확률적 신경망에서 훈련될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 과정은 분석에서 하나의 샘플을 제외하고(즉, 리브-원-아웃) 나머지 샘플만을 기초로 분류기를 훈련한다. 일부 실시양태에서, 상기 업데이트된 분류기는 이어서 제외된 샘플의 반응 확률을 예측하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 이러한 과정은, 예를 들어, 모든 샘플이 한 번 제외될 때까지 반복적으로 반복될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 과정은 알려진 반응자 및 무반응자의 코호트를 k개의 동일한 크기 군으로 무작위로 분할한다. k 군 중에서, 단일 군은 모델을 시험하기 위한 검증 데이터로서 유지되고, 나머지 군은 훈련 데이터로서 사용된다. 이러한 과정은 k번 반복될 수 있으며, k 군 각각은 검증 데이터로서 정확히 한 번 사용된다. 일부 실시양태에서, 결과는 훈련 세트 내의 각 샘플의 확률 스코어이다. 상기 확률 스코어는 실제 반응 결과와 상관관계가 있을 수 있다. 반복 작동 곡선(ROC: Recursive Operating Curve)은 분류기의 성능을 추정하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 0.6 이상의 곡선하 면적(AUC)은 적합한 검증된 분류기를 반영한다. 일부 실시양태에서, 0.9의 음성 예측값(NPV)은 적합한 검증된 분류기를 반영한다. 일부 실시양태에서, 분류기는, 예를 들어, 적합성을 확인하기 위해(즉, 리브-원-아웃 및/또는 k배 교차 검증을 사용하여) 완전히 독립적인(즉, 맹검) 코호트에서 시험될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제공된 방법은, 예를 들어, 알려진 반응자 및 무반응자의 군에 반응 확률을 할당하고; 반응자 및 무반응자의 맹검 군에 대해 유전자 발현 반응 시그니처를 확인함으로써, 유전자 발현 반응 시그니처를 검증하는 하나 이상의 단계를 추가로 포함한다. 이러한 과정의 출력은 대상체가 특정 요법(예를 들어, 항-TNF 요법)에 반응할지 또는 반응하지 않을지 여부를 확립하는 데 유용한 훈련된 유전자 발현 반응 시그니처이다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 이전에 항-TNF 요법으로 치료를 받은 대상체의 코호트를 사용하여 검증되지만 분류기를 준비하는 데 사용된 대상체의 코호트와는 독립적이다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 무반응 대상체의 90% 이상이 검증 코호트 내에서 50% 이상의 정확도로 예측될 때 "검증된" 것으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 대상체의 집단에 걸쳐 적어도 50% 정확도로 대상체의 반응성을 예측한다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 대상체의 집단에 걸쳐 반응성을 예측하는 적어도 60% 정확도로 대상체의 반응성을 예측한다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 대상체의 집단에 걸쳐 적어도 80% 정확도로 대상체의 반응성을 예측한다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 대상체의 집단에 걸쳐 적어도 90% 정확도로 대상체의 반응성을 예측한다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 대상체의 집단에 걸쳐 적어도 95% 정확도로 대상체의 반응성을 예측한다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 대상체의 집단에 걸쳐 적어도 97% 정확도로 대상체의 반응성을 예측한다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 대상체의 집단에 걸쳐 적어도 98% 정확도로 대상체의 반응성을 예측한다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 대상체의 집단에 걸쳐 적어도 99% 정확도로 대상체의 반응성을 예측한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 치료 유형, 예를 들어, 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립된다. 이러한 사전 반응자 및 무반응자로부터 유래된 이러한 유전자 발현 반응 시그니처는 (이전에 확인된 코호트 외부의) 대상체를 반응자 또는 무반응자로서 분류하는 데 사용되는데, 즉, 대상체가 주어진 요법에 반응할지 또는 반응하지 않을지 여부를 예측할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응성 및 무반응성의 사전 대상체는 동일한 질환, 장애 또는 병태를 앓았다.
일부 실시양태에서, 분류기는 반응자와 무반응자 사이의 발현 수준에서 통계적으로 유의적인 차이를 나타내는 유전자("시그니처 유전자")를 확인하기 위해 항-TNF 요법에 대해 이전에 항-TNF 요법을 받았고 반응하거나("반응자") 또는 반응하지 않는("무반응자") 것으로 결정된 대상체("사전 대상체")의 제1 코호트로부터의 생물학적 샘플에서 유전자 발현 수준을 분석함으로써 검증된다. 일부 실시양태에서, 시그니처 유전자는 생물학적 네트워크(예를 들어, 인간 상호작용체) 상에 맵핑된다. 일부 실시양태에서, 시그니처 유전자의 서브세트는 후보 유전자 목록을 제공하기 위해 생물학적 네트워크에서의 그들의 연결성에 기반하여 선택된다. 일부 실시양태에서, 분류기를 검증하는 방법은 대상체(예를 들어, 사전 대상체, 즉 이전에 항-TNF 요법에 반응성 또는 무반응성으로 분류되었던 대상체)의 제1 코호트로부터 후보 유전자 목록의 유전자의 발현 수준에 대해 분류기(예를 들어, 비검증된 분류기)를 훈련시켜 사전 대상체의 서브세트가 항-TNF 요법에 반응할 가능성이 없음을 나타내는 후보 유전자 목록의 발현 패턴을 갖는 사전 대상체의 서브세트를 확인하여 훈련된 분류기를 얻는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 훈련된 분류기는 반응자 및 무반응자의 독립적인 맹검 군을 포함하는 제2 코호트의 분석을 통해 검증되고, 검증된 분류기가 항-TNF 요법에 무반응성인(즉, 약 0.5의 TNR을 가짐) 사전 대상체의 약 50%를 구별하도록 컷오프 스코어를 선택한다. 일부 실시양태에서, 검증된 분류기는 항-TNF 요법에 대해 무반응인(즉, 약 0.65의 TNR을 가짐) 사전 대상체의 약 65%를 구별한다. 일부 실시양태에서, 검증된 분류기는 항-TNF 요법에 대해 무반응인(즉, 약 0.7의 TNR을 가짐) 사전 대상체의 약 70%를 구별한다. 일부 실시양태에서, 검증된 분류기는 항-TNF 요법에 대해 무반응인(즉, 약 0.8의 TNR을 가짐) 사전 대상체의 약 80%를 구별한다. 일부 실시양태에서, 검증된 분류기는 항-TNF 요법에 대해 무반응인(즉, 약 0.9의 TNR을 가짐) 사전 대상체의 약 90%를 구별한다. 일부 실시양태에서, 검증된 분류기는 항-TNF 요법에 대해 무반응인(즉, 약 0.95의 TNR을 가짐) 사전 대상체의 약 95%를 구별한다. 일부 실시양태에서, 검증된 분류기는 항-TNF 요법에 대해 무반응인(즉, 약 1.0의 TNR을 가짐) 사전 대상체의 약 100%를 구별한다.
일부 실시양태에서, 검증된 분류기는 적어도 60% NPV(즉, 약 0.6의 NPV를 가짐)로 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 적어도 50%를 구별한다. 일부 실시양태에서, 검증된 분류기는 적어도 70% NPV(즉, 약 0.7의 NPV를 가짐)로 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 적어도 50%를 구별한다. 일부 실시양태에서, 검증된 분류기는 적어도 80% NPV(즉, 약 0.8의 NPV를 가짐)로 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 적어도 50%를 구별한다. 일부 실시양태에서, 검증된 분류기는 적어도 90% NPV(즉, 약 0.9의 NPV를 가짐)로 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 적어도 50%를 구별한다. 일부 실시양태에서, 검증된 분류기는 적어도 95% NPV(즉, 약 0.95의 NPV를 가짐)로 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 적어도 50%를 구별한다. 일부 실시양태에서, 검증된 분류기는 적어도 100% NPV(즉, 약 1.0의 NPV를 가짐)로 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 적어도 50%를 구별한다.
분류기(들) 검출
일단 유전자 분류기가 확인되면 대상체에서 유전자 분류기를 검출하는 것은 당업자에게 일상적인 것이다. 다시 말해, 먼저 유전자 분류기를 정의함으로써, 다양한 방법이 대상체 또는 대상체 군이 확립된 유전자 분류기를 발현하는지 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 의사는 요법의 투여 전에 대상체로부터 혈액 또는 조직 샘플을 얻고, 상기 혈액 또는 조직 샘플로부터 mRNA 프로파일을 추출 및 분석할 수 있다. 유전자 발현 프로파일의 분석은 혼성화-기반 RNA 검출 검정(예컨대, 마이크로어레이, 비드 어레이, 및 NANOSTRING(색상-코딩 혼성화 프로브의 직접 검출) 기술을 기반으로 하는 검정), RNA 시퀀싱 검정, 증폭-기반 RNA 검출 검정(예컨대, 실시간 정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR) 또는 역전사 루프 매개 등온 증폭(RT-LAMP)), 질량 분석-기반 단백질 검출 검정(예컨대, 표적 질량 분석법(MRM 또는 SRM) 또는 면역친화성 액체 크로마토그래피 - 탠덤 질량 분석법(IA LC-MS/MC)) 및 면역검정-기반 단백질 검출 검정(예컨대, 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA), 면역조직화학, 또는 유세포 분석법)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 마이크로어레이, RNA 시퀀싱, 실시간 정량적 역전사 PCR(qRT-PCR), 비드 어레이, 및 ELISA 중 적어도 하나에 의해 유전자 발현을 측정하는 단계를 포함하는, 대상체가 반응자 또는 무반응자로 분류되는지 여부를 결정하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 RNA 시퀀싱(즉, RNAseq)에 의해 대상체의 유전자 발현을 측정하는 단계를 포함하는, 대상체가 반응자 또는 무반응자로 분류되는지 여부를 결정하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 제공된 기술은 항-TNF 요법을 투여하기 전에 대상체가 항-TNF 요법에 대한 반응과 연관된 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내는지를 결정하는 단계; 및 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내는 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제공된 기술은 항-TNF 요법을 투여하기 전에 대상체가 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는다는 것을 결정하는 단계; 및 유전자 발현 시그니처를 나타내지 않는 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법에 대안적인 요법을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 항-TNF 요법에 대안적인 요법은 리툭시맙(Rituxan®), 사릴루맙(Kevzara®), 토파시티닙 시트레이트(Xeljanz®), 레푸노미드(Arava®), 베돌리주맙(Entyvio®), 토실리주맙(Actemra®), 아나킨라(Kineret®), 및 아바타셉트(Orencia®)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현은 배경 데이터를 차감하고, 배치 효과(batch effect)를 보정하고, 하우스키핑 유전자의 평균 발현으로 나눔으로써 측정된다. 문헌[Eisenberg & Levanon, "Human housekeeping genes, revisited," Trends in Genetics, 29(10):569-574 (October 2013)]을 참조한다. 마이크로어레이 데이터 분석의 맥락에서, 배경 차감은 각 프로브 특징의 형광 신호 강도로부터, 임의의 mRNA 서열에 상보적이지 않은 칩 상의 프로브 특징으로부터 발생하는 평균 형광 신호, 즉 비특이적 결합으로부터 발생하는 신호를 차감하는 것을 지칭한다. 배경 차감은 어피메트릭스 유전자 발현 콘솔(Affymetrix Gene Expression Console)과 같은 상이한 소프트웨어 패키지로 수행될 수 있다. 하우스키핑 유전자는 기본적인 세포 유지에 관여하므로 모든 세포 및 조건에서 일정한 발현 수준을 유지할 것으로 예측된다. 관심 있는 유전자, 즉, 반응 시그니처에서의 유전자의 발현 수준은 발현 수준을 선택된 하우스키핑 유전자의 군에 걸쳐 평균 발현 수준으로 나눔으로써 정규화될 수 있다. 이러한 하우스키핑 유전자 정규화 절차는 실험 가변성에 대해 유전자 발현 수준을 보정한다. 또한, 강력한 다중-어레이 평균("RMA")과 같은 정규화 방법은 마이크로어레이의 상이한 배치에 걸쳐 가변성을 보정하고, 일루미나(Illumina) 및/또는 어피메트릭스(Affymetrix) 플랫폼에 의해 권장되는 R 패키지에서 이용 가능하다. 정규화된 데이터는 로그 변환되고, 샘플에 걸쳐 낮은 검출률을 가진 프로브는 제거된다. 또한, 이용 가능한 유전자 기호 또는 Entrez ID가 없는 프로브는 분석으로부터 제거된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립된 유전자 발현 반응 시그니처를 검출하기 위한 수단을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키트는 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립된 유전자 발현 반응 시그니처(즉, 유전자 분류기)에 대한 대상체의 유전자 발현 수준 비교를 용이하게 한다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 유전자 발현 반응 시그니처에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하기 위한 시약 세트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있고 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립된 유전자 발현 반응 시그니처를 검출하기 위한 수단을 포함하는 키트를 제공하고, 여기서 유전자 발현 반응 시그니처는 PKM 및 SUMO2의 발현 수준을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 자가면역 장애를 갖는 환자가 항-TNF 요법에 반응하지 않을 가능성을 평가하기 위한 키트를 제공하고, 상기 키트는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하기 위한 시약 세트를 포함한다:
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본원에 기재된 바와 같이, 키트는 본원에 기재된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출 및/또는 측정하기 위한 시약 세트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 혼성화-기반 RNA 검출 검정(예컨대, 마이크로어레이, 비드 어레이, 및 NANOSTRING(색상-코딩 혼성화 프로브의 직접 검출) 기술을 기반으로 하는 검정), RNA 시퀀싱 검정, 증폭-기반 RNA 검출 검정(예컨대, 실시간 정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR) 또는 역전사 루프 매개 등온 증폭(RT-LAMP)), 질량 분석-기반 단백질 검출 검정(예컨대, 표적 질량 분석법(MRM 또는 SRM) 또는 면역친화성 액체 크로마토그래피 - 탠덤 질량 분석법(IA LC-MS/MC)) 및 면역검정-기반 단백질 검출 검정(예컨대, 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA), 면역조직화학, 또는 유세포 분석법)을 위한 구성요소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 (1) PKM 및 SUMO2; 및 (2) 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 포함한다:
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일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 (1) PKM 및 SUMO2; 및 (2) 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 포함한다:
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일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 (1) PKM 및 SUMO2; 및 (2) 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 포함한다:
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분류기 사용
환자 계층화
무엇보다도, 본 개시내용은 항-TNF 요법에 대한 반응성을 예측하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제공된 기술은 이전 방법보다 우수한 코호트에 걸쳐 일관성 및/또는 정확도를 나타낸다.
따라서, 본 개시내용은 반응자 집단 및 무반응자 집단을 정의 및/또는 구별하는, 환자 계층화를 위한 기술을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 항-TNF 요법으로 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 일부 실시양태에서, 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립된 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 주어진 항-TNF 요법에 대해 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립된 복수의 유전자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 복수의 유전자는 인간 상호작용체 맵에서 서로 군집하는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 복수의 유전자는 인간 상호작용체 맵에서 근접하다. 일부 실시양태에서, 복수의 유전자는 반응성 및 무반응성의 사전 대상체 사이에 통계적으로 유의하게 상이한 것으로 나타난 유전자를 포함한다.
치료 방법 및 요법 모니터링
또한, 본 개시내용은 주어진 대상체 또는 대상체의 코호트에 대한 요법을 모니터링하기 위한 기술을 제공한다. 대상체의 유전자 발현 수준은 시간이 경과함에 따라 변할 수 있기 때문에, 일부 경우에, 하나 이상의 시점에, 예를 들어, 특정 및 또는 주기적인 간격으로 대상체를 평가하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환, 장애, 또는 병태(예를 들어, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 또는 크론병)를 앓고 있는 대상체를 항-TNF 요법으로 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립된 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 유전자 발현 반응 시그니처는 PKM 및 SUMO2의 발현 수준을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 항-TNF 요법으로 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성 대상체("사전 대상체")를 구별하도록 결정된 분류기를 통해 반응성으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법을 투여하는 단계를 포함하며, 분류기는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자(예를 들어, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 실질적으로 전부)의 발현을 측정한다:
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일부 실시양태에서, 분류기는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자(예를 들어, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 실질적으로 전부)의 발현을 측정한다:
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일부 실시양태에서, 분류기는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자(예를 들어, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 실질적으로 전부)의 발현을 측정한다:
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일부 실시양태에서, 분류기는 SUMO2 및 PKM의 발현을 측정한다.
일부 실시양태에서, 분류기는 하기로부터 선택된 2개 이상의 유전자의 발현 수준을 측정한다:
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일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 (1) PKM 및 SUMO2, 및 (2) 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 포함한다:
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일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 (1) PKM 및 SUMO2, 및 (2) 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 포함한다:
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일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 (1) PKM 및 SUMO2; 및 (2) 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 포함한다:
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일부 실시양태에서, 시간 제약 하에 반복된 모니터링은 진행 중인 치료 요법에 영향을 미칠 수 있는 대상체의 유전자 발현 프로파일 또는 특징의 하나 이상의 변화의 검출을 허용하거나 달성한다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여된 특정 요법이 계속되거나, 변경되거나, 중단되는 것에 대한 반응으로 변화가 검출된다. 일부 실시양태에서, 요법은, 예를 들어, 대상체가 이미 치료되고 있는 하나 이상의 제제 또는 치료의 투여의 빈도 및/또는 양을 증가시키거나 감소시킴으로써 변경될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시양태에서, 요법은 하나 이상의 새로운 제제 또는 치료를 사용한 요법의 추가에 의해 변경될 수 있다. 일부 실시양태에서, 요법은 하나 이상의 특정 제제 또는 치료의 중단 또는 중지에 의해 변경될 수 있다.
한 가지 예를 들면, 대상체가 처음에 반응성으로 분류되면(대상체의 유전자 발현이 질환, 장애, 또는 병태와 연관된 유전자 발현 반응 시그니처와 상관관계가 있기 때문에), 주어진 항-TNF 요법이 이어서 투여될 수 있다. 주어진 간격으로(예컨대, 6개월마다, 매년마다 등), 대상체는 주어진 항-TNF 요법에 대해 여전히 "반응성"에 해당한다는 것을 보장하기 위해 다시 시험될 수 있다. 주어진 대상체에 대한 유전자 발현 수준이 시간이 지남에 따라 변하고, 대상체가 유전자 발현 반응 시그니처와 연관된 유전자를 더 이상 발현하지 않거나, 현재 무반응성과 연관된 유전자를 발현하는 경우, 대상체의 요법은 유전자 발현의 변화에 맞게 변경될 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 항-TNF 요법과 연관된 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는 것으로 이전에 결정된 대상체에게 요법을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 항-TNF 요법에 대한 반응과 관련된 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 항-TNF 요법으로 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립된 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 투여하기 전에, 대상체가 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는 것으로 결정하는 단계; 및 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 투여 전에, 대상체가 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내는 것으로 결정하는 단계; 및 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내는 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법에 대안적인 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 그의 발현 수준이 인간 상호작용체 맵에 대한 임상적 반응성 또는 무반응성과 상당히 상관관계가 있는 유전자를 맵핑하는 단계; 및 인간 상호작용체 맵에서 서로 군집하도록 결정된 복수의 유전자를 선택하여 유전자 발현 반응 시그니처를 확립하는 단계를 포함하는 방법에 의해 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립되었다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 그의 발현 수준이 인간 상호작용체 맵에 대한 임상적 반응성 또는 무반응성과 상당히 상관관계가 있는 유전자를 맵핑하는 단계; 및 인간 상호작용체 맵에서 서로 근접한 것으로 결정된 복수의 유전자를 선택하여 유전자 발현 반응 시그니처를 확립하는 단계를 포함하는 방법에 의해 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립되었다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 알려진 반응자 및 무반응자의 군에 대한 반응 확률을 할당함으로써 유전자 발현 반응 시그니처를 검정하는 단계; 및 반응자 및 무반응자의 맹검 군에 대한 유전자 발현 반응 시그니처를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 반응성 및 무반응성의 사전 대상체는 동일한 질환, 장애, 또는 병태를 앓았다.
일부 실시양태에서, 항-TNF 요법이 투여되는 대상체는 사전 반응성 및 무반응성의 사전 대상체와 동일한 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 인간 상호작용체 맵 상에서 항-TNF 요법에 대한 반응과 연관된 유전자 클러스터로부터 유래된 복수의 유전자의 발현 수준을 포함한다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 인간 상호작용체 맵 상에서 항-TNF 요법에 대한 반응과 연관된 유전자에 근접한 복수의 유전자의 발현 수준을 포함한다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 인간 상호작용체 맵에서 서로 군집하는 것으로 결정된 복수의 유전자의 발현 수준을 포함한다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 인간 상호작용체 맵에서 근접한 복수의 유전자의 발현 수준을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체의 유전자는 마이크로어레이, RNA 시퀀싱, 실시간 정량적 역전사 PCR(qRT-PCR), 비드 어레이, ELISA, 및 단백질 발현 중 적어도 하나에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 질환, 장애, 또는 병태는 자가면역 질환이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병(성인 또는 소아), 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 만성 건선, 판상 건선, 화농성 한선염, 천식, 포도막염, 소아 특발성 관절염, 백반증, 그레이브스 안병증(갑상선 눈 질환 또는 그레이브스 안와병증으로도 알려져 있음), 및 다발성 경화증으로부터 선택된 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병(성인 또는 소아), 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 만성 건선, 판상 건선, 화농성 한선염, 천식, 포도막염, 소아 특발성 관절염, 백반증, 그레이브스 안병증(갑상선 눈 질환 또는 그레이브스 안와병증으로도 알려져 있음), 및 다발성 경화증으로부터 선택된 자가면역 질환을 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙, 아달리무맙, 에타네르셉트, 시르톨리주맙 페골, 골리무맙, 또는 이들의 바이오시밀러의 투여이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙 또는 아달리무맙의 투여이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 항-TNF 요법을 투여하는 방법에서, 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립된 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내는 것으로 결정된 대상체에게 선택적으로 요법을 투여하는 것을 포함하는 개선을 제공한다.
일부 실시양태에서, 반응성 및 무반응성의 사전 대상체는 동일한 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 항-TNF 요법이 투여된 대상체는 사전 반응성 및 무반응성의 사전 대상체와 동일한 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 인간 상호작용체 맵 상에서 항-TNF 요법에 대한 반응과 연관된 유전자 클러스터로부터 유래된 복수의 유전자의 발현 수준을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙, 아달리무맙, 에타네르셉트, 시르톨리주맙 페골, 골리무맙, 또는 이들의 바이오시밀러의 투여이거나 이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 류마티스 관절염이다.
일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 궤양성 대장염이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립된 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내는 것으로 결정된 대상체의 치료에서 항-TNF 요법의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 항-TNF 요법을 사용하기 전에, 대상체가 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내는지 결정한다. 일부 실시양태에서, 항-TNF 요법을 사용하기 전에, 대상체가 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는지를 결정한다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 그의 발현 수준이 인간 상호작용체 맵에 대한 임상적 반응성 또는 무반응성과 상당히 상관관계가 있는 유전자를 맵핑하는 단계; 및 인간 상호작용체 맵에서 서로 군집하도록 결정된 복수의 유전자를 선택하여 유전자 발현 반응 시그니처를 확립하는 단계를 포함하는 방법에 의해 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립되었다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 그의 발현 수준이 인간 상호작용체 맵에 대한 임상적 반응성 또는 무반응성과 상당히 상관관계가 있는 유전자를 맵핑하는 단계; 및 인간 상호작용체 맵에서 서로 근접한 것으로 결정된 복수의 유전자를 선택하여 유전자 발현 반응 시그니처를 확립하는 단계를 포함하는 방법에 의해 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립되었다.
일부 실시양태에서, 유전자 발현 반응 시그니처는 알려진 반응자 및 무반응자의 군에 대한 반응 확률을 할당함으로써 유전자 발현 반응 시그니처를 검정하는 단계; 및 반응자 및 무반응자의 맹검 군에 대한 유전자 발현 반응 시그니처를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 방법에 의해 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립되었다.
시스템 및 아키텍처
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 항-TNF 요법에 대한 반응을 검증하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 컴퓨팅 장치의 프로세서에 의해, 항-TNF 요법에 대한 반응성 및 무반응성 대상체를 구별하도록 결정된 유전자 발현 반응 시그니처를 수신하는 단계; 프로세서에 의해, 대상체가 유전자 발현 반응 시그니처를 발현하는지 여부를 결정하기 위해 유전자 발현 반응 시그니처에 대한 대상체의 유전자 발현을 분석하는 단계를 포함하며, 여기서 유전자 발현 반응 시그니처는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자를 포함한다:
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일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환을 앓고 있는 대상체를 위한 항-TNF 요법에 대한 반응성을 결정하거나 검증하기 위한 시스템을 제공하는 것으로, 상기 시스템은 컴퓨팅 장치의 프로세서; 및 이에 저장된 명령어를 갖는 메모리로서, 명령어는 프로세서에 의해 실행될 때 프로세서가 본원에 기재된 방법의 단계를 수행하게 하는 것인 메모리를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 질환을 앓고 있는 대상체를 위한 항-TNF 요법에 대한 반응성을 결정하거나 검증하기 위한 시스템을 제공하는 것으로, 상기 시스템은 컴퓨팅 장치의 프로세서; 및 이에 저장된 명령어를 갖는 메모리로서, 명령어는 프로세서에 의해 실행될 때 프로세서가 프로세서에 의해, 항-TNF 요법에 대한 반응성 및 무반응성 대상체를 구별하도록 결정된 유전자 발현 반응 시그니처를 수신하는 단계; 프로세서에 의해, 대상체가 유전자 발현 반응 시그니처를 발현하는지 여부를 결정하기 위해 유전자 발현 반응 시그니처에 대한 대상체의 유전자 발현을 분석하는 단계를 수행하게 하는 것인 메모리를 포함하며, 여기서 유전자 발현 반응 시그니처는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자를 포함한다:
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도 11에 나타낸 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 시스템, 방법, 및 아키텍처를 제공하는 데 사용하기 위한 네트워크 환경(400)의 구현이 도시되고 설명된다. 개괄적으로, 이제 도 11을 참조하면, 예시적인 클라우드 컴퓨팅 환경(400)의 블록 다이어그램이 도시되고 설명된다. 클라우드 컴퓨팅 환경(400)은 하나 이상의 자원 제공자(402a, 402b, 402c)(집합적으로, 402)를 포함할 수 있다. 각각의 자원 제공자(402)는 컴퓨팅 자원을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 컴퓨팅 자원은 데이터를 처리하는 데 사용되는 임의의 하드웨어 및/또는 소프트웨어를 포함할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨팅 자원은 알고리즘, 컴퓨터 프로그램, 및/또는 컴퓨터 애플리케이션을 실행할 수 있는 하드웨어 및/또는 소프트웨어를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 예시적인 컴퓨팅 자원은 저장 및 검색 능력을 갖는 애플리케이션 서버 및/또는 데이터베이스를 포함할 수 있다. 각각의 자원 제공자(402)는 클라우드 컴퓨팅 환경(400)에서 임의의 다른 자원 제공자(402)에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 자원 제공자(402)는 컴퓨터 네트워크(408)를 통해 연결될 수 있다. 각각의 자원 제공자(402)는 컴퓨터 네트워크(408)를 통해 하나 이상의 컴퓨팅 장치(404a, 404b, 404c)(집합적으로, 404)에 연결될 수 있다.
클라우드 컴퓨팅 환경(400)은 자원 관리자(406)를 포함할 수 있다. 자원 관리자(406)는 컴퓨터 네트워크(408)를 통해 자원 제공자(402) 및 컴퓨팅 장치(404)에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 자원 관리자(406)는 하나 이상의 자원 제공자(402)에 의해 컴퓨팅 자원을 하나 이상의 컴퓨팅 장치(404)에 제공하는 것을 용이하게 할 수 있다. 자원 관리자(406)는 특정 컴퓨팅 장치(404)로부터 컴퓨팅 자원에 대한 요청을 수신할 수 있다. 자원 관리자(406)는 컴퓨팅 장치(404)에 의해 요청된 컴퓨팅 자원을 제공할 수 있는 하나 이상의 자원 제공자(402)를 식별할 수 있다. 자원 관리자(406)는 컴퓨팅 자원을 제공하기 위해 자원 제공자(402)를 선택할 수 있다. 자원 관리자(406)는 자원 제공자(402)와 특정 컴퓨팅 장치(404) 사이의 연결을 용이하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 자원 관리자(406)는 특정 자원 제공자(402)와 특정 컴퓨팅 장치(404) 사이의 연결을 확립할 수 있다. 일부 구현예에서, 자원 관리자(406)는 특정 컴퓨팅 장치(404)를 요청된 컴퓨팅 자원을 갖는 특정 자원 제공자(402)에게 다시 보낼 수 있다.
도 12는 본 개시내용에 기재된 기술을 구현하는 데 사용될 수 있는 컴퓨팅 장치(500) 및 모바일 컴퓨팅 장치(550)의 예를 나타낸다. 컴퓨팅 장치(500)는 다양한 형태의 디지털 컴퓨터, 예컨대 랩탑, 데스크탑, 워크스테이션, 개인 디지털 단말기, 서버, 블레이드 서버, 메인프레임, 및 다른 적절한 컴퓨터를 대표하는 것으로 의도된다. 모바일 컴퓨팅 장치(550)는 다양한 형태의 모바일 장치, 예컨대 개인 디지털 단말기, 휴대폰, 스마트폰, 및 다른 유사한 컴퓨팅 장치를 대표하는 것으로 의도된다. 본원에 나타낸 구성요소, 그들의 연결 및 관계, 및 그들의 기능은 단지 예시인 것으로 의도되며 제한하고자 하는 것이 아니다.
컴퓨팅 장치(500)는 프로세서(502), 메모리(504), 저장 장치(506), 메모리(504)에 연결되는 고속 인터페이스(508) 및 다중 고속 확장 포트(510), 및 저속 확장 포트(514)와 저장 장치(506)에 연결되는 저속 인터페이스(512)를 포함한다. 프로세서(502), 메모리(504), 저장 장치(506), 고속 인터페이스(508), 고속 확장 포트(510), 및 저속 인터페이스(512) 각각은 다양한 버스를 사용하여 상호연결되며, 일반적인 마더보드 상에 또는 적절한 다른 방식으로 장착될 수 있다. 프로세서(502)는 고속 인터페이스(508)에 연결된 디스플레이(516)와 같은 외부 입력/출력 장치 상에 GUI를 위한 그래픽 정보를 표시하기 위해 메모리(504)에 또는 저장 장치(506) 상에 저장된 명령어를 포함하는, 컴퓨팅 장치(500) 내에서 실행하기 위한 명령어를 처리할 수 있다. 다른 구현예에서, 다중 프로세서 및/또는 다중 버스는 다중 메모리 및 메모리 유형과 함께 적절하게 사용될 수 있다. 또한, 다중 컴퓨팅 장치가 연결될 수 있으며, 각각의 장치는 (예컨대, 서버 뱅크, 블레이드 서버의 그룹, 또는 다중-프로세서 시스템으로서) 필요한 작업의 일부를 제공한다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이, 복수의 기능이 "프로세서"에 의해 수행되는 것으로 설명되는 경우, 이것은 복수의 기능이 임의의 수의 컴퓨팅 장치(하나 이상)의 임의의 수의 프로세서(하나 이상)에 의해 수행되는 실시양태를 포함한다. 또한, 하나의 기능이 "프로세서"에 의해 수행되는 것으로 설명되는 경우, 이것은 상기 기능이 임의의 수의 컴퓨팅 장치(하나 이상)의 임의의 수의 프로세서(하나 이상) (예컨대, 분산 컴퓨팅 시스템에서)에 의해 수행되는 실시양태를 포함한다.
메모리(504)는 컴퓨팅 장치(500) 내에 정보를 저장한다. 일부 구현예에서, 메모리(504)는 휘발성 메모리 유닛 또는 유닛들이다. 일부 구현예에서, 메모리(504)는 비휘발성 메모리 유닛 또는 유닛들이다. 메모리(504)는 또 다른 형태의 컴퓨터-판독 가능한 매체, 예컨대 자기 또는 광 디스크일 수도 있다.
저장 장치(506)는 컴퓨팅 장치(500)를 위한 대용량 저장을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 저장 장치(506)는 컴퓨터-판독 가능한 매체, 예컨대 플로피 디스크 장치, 하드 디스크 장치, 광 디스크 장치, 또는 테이프 장치, 플래쉬 메모리 또는 다른 유사한 고체형 메모리 장치, 또는 저장 영역 네트워크 또는 다른 구성에 장치를 포함한 다수의 장치일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 명령어는 정보 캐리어에 저장될 수 있다. 명령어는, 하나 이상의 처리 장치(예를 들어, 프로세서(502))에 의해 실행될 때, 상기 기재된 것과 같은 하나 이상의 방법을 수행한다. 명령어는 또한 컴퓨터- 또는 기계-판독 가능한 매체(예를 들어, 메모리(504), 저장 장치(506), 또는 프로세서(502) 상의 메모리)와 같은 하나 이상의 저장 장치에 의해 저장될 수 있다.
고속 인터페이스(508)는 컴퓨팅 장치(500)를 위한 대역폭-집약적 동작을 관리하는 반면, 저속 인터페이스(512)는 더 낮은 대역폭-집약적 동작을 관리한다. 상기 기능 할당은 예시일 뿐이다. 일부 구현예에서, 고속 인터페이스(508)는 메모리(504), 디스플레이(516)(예를 들어, 그래픽 프로세서 또는 가속기를 통해), 및 다양한 확장 카드(나타내지 않음)를 수용할 수 있는 고속 확장 포트(510)에 연결된다. 구현예에서, 저속 인터페이스(512)는 저장 장치(506) 및 저속 확장 포트(514)에 연결된다. 다양한 통신 포트(예컨대, USB, Bluetooth®, 이더넷, 무선 이더넷)를 포함할 수 있는 저속 확장 포트(514)는 예를 들어, 네트워크 어댑터를 통해, 하나 이상의 입력/출력 장치, 예컨대 키보드, 포인팅 장치, 스캐너, 또는 네트워킹 장치, 예컨대 스위치 또는 라우터에 연결될 수 있다.
컴퓨팅 장치(500)는 도면에 나타낸 바와 같이 많은 상이한 형태로 구현될 수 있다. 예를 들어, 그것은 표준 서버(520)로서, 또는 상기 서버의 군에서 여러 번 구현될 수 있다. 또한, 그것은 개인용 컴퓨터, 예컨대 랩탑 컴퓨터(522)에서 구현될 수 있다. 그것은 또한 랙 서버 시스템(524)의 일부로서 구현될 수 있다. 대안적으로, 컴퓨팅 장치(500)로부터의 구성요소는 모바일 장치(나타내지 않음), 예컨대 모바일 컴퓨팅 장치(550) 내의 다른 구성요소와 조합될 수 있다. 상기 장치 각각은 컴퓨팅 장치(500) 및 모바일 컴퓨팅 장치(550) 중 하나 이상을 포함할 수 있고, 전체 시스템은 서로 통신하는 다수의 컴퓨팅 장치로 구성될 수 있다.
모바일 컴퓨팅 장치(550)는 다른 구성요소 중에서 프로세서(552), 메모리(564), 입력/출력 장치, 예컨대 디스플레이(554), 통신 인터페이스(566), 및 트랜스시버(568)를 포함한다. 모바일 컴퓨팅 장치(550)는 또한 추가 저장을 제공하기 위해 마이크로 장치 또는 다른 장치와 같은 저장 장치를 제공받을 수 있다. 프로세서(552), 메모리(564), 디스플레이(554), 통신 인터페이스(566), 및 트랜스시버(568) 각각은 다양한 버스를 사용하여 상호연결되고, 구성요소 중 몇 개는 일반 마더보드 상에 또는 적절한 다른 방식으로 장착될 수 있다.
프로세서(552)는 메모리(564)에 저장된 명령어를 포함하여, 모바일 컴퓨팅 장치(550) 내에서 명령어를 실행할 수 있다. 프로세서(552)는 개별 및 다중 아날로그 및 디지털 프로세서를 포함하는 칩의 칩셋으로서 구현될 수 있다. 프로세서(552)는, 예를 들어, 모바일 컴퓨팅 장치(550)의 다른 구성요소의 조율, 예컨대 사용자 인터페이스, 모바일 컴퓨팅 장치(550)에 의해 작동되는 애플리케이션, 및 모바일 컴퓨팅 장치(550)에 의한 무선 통신의 제어를 제공할 수 있다.
프로세서(552)는 제어 인터페이스(558) 및 디스플레이(554)에 연결된 디스플레이 인터페이스(556)를 통해 사용자와 통신할 수 있다. 디스플레이(554)는, 예를 들어, TFT(Thin-Film-Transistor Liquid Crystal Display) 디스플레이 또는 OLED(Organic Light Emitting Diode) 디스플레이, 또는 다른 적절한 디스플레이 기술일 수 있다. 디스플레이 인터페이스(556)는 그래픽 및 다른 정보를 사용자에게 제공하기 위해 디스플레이(554)를 구동하기 위한 적절한 회로를 포함할 수 있다. 제어 인터페이스(558)는 사용자로부터 명령어를 수신하고 이들을 프로세서(552)에 제출하기 위해 변환할 수 있다. 또한, 외부 인터페이스(562)는 모바일 컴퓨팅 장치(550)와 다른 장치와의 근거리 통신을 가능하게 하기 위해 프로세서(552)와의 통신을 제공할 수 있다. 외부 인터페이스(562)는, 예를 들어, 일부 구현예에서 유선 통신을 제공하거나, 또는 다른 구현예에서 무선 통신을 제공할 수 있고, 다중 인터페이스가 또한 사용될 수 있다.
메모리(564)는 모바일 컴퓨팅 장치(550) 내에 정보를 저장한다. 메모리(564)는 컴퓨터 판독 가능한 매체 또는 매체들, 휘발성 메모리 유닛 또는 유닛들, 또는 비휘발성 메모리 유닛 또는 유닛들 중 하나 이상으로서 구현될 수 있다. 확장 메모리(574)는 또한 확장 인터페이스(572)를 통해 모바일 컴퓨팅 장치(550)에 제공되고 연결될 수 있으며, 이는, 예를 들어, SIMM(Single In Line Memory Module) 카드 인터페이스를 포함할 수 있다. 확장 메모리(574)는 모바일 컴퓨팅 장치(550)를 위한 추가 저장 공간을 제공할 수 있거나, 또한 모바일 컴퓨팅 장치(550)를 위한 애플리케이션 또는 다른 정보를 저장할 수 있다. 구체적으로, 확장 메모리(574)는 상기 기재된 프로세스를 수행하거나 보완하기 위한 명령어를 포함할 수 있고, 보안 정보도 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 확장 메모리(574)는 모바일 컴퓨팅 장치(550)를 위한 보안 모듈로서 제공될 수 있고, 모바일 컴퓨팅 장치(550)의 안전한 사용을 허용하는 명령어로 프로그래밍될 수 있다. 또한, 보안 애플리케이션은 해킹할 수 없는 방식으로 SIMM 카드 상에 식별 정보를 배치하는 것과 같이, 추가 정보와 함께, SIMM 카드를 통해 제공될 수 있다.
메모리는, 예를 들어, 하기에 논의된 바와 같은 플래쉬 메모리 및/또는 NVRAM 메모리(비휘발성 랜덤 액세스 메모리)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 명령어는 정보 캐리어에 저장되고, 명령어는 하나 이상의 처리 장치(예를 들어, 프로세서(552))에 의해 실행될 때 상기 기재된 것과 같은 하나 이상의 방법을 수행한다. 명령어는 또한 하나 이상의 저장 장치, 예컨대 하나 이상의 컴퓨터 또는 기계 판독 가능한 매체(예를 들어, 메모리(564), 확장 메모리(574), 또는 프로세서(552) 상의 메모리)에 의해 저장될 수 있다. 일부 구현예에서, 명령어는, 예를 들어, 트랜스시버(568) 또는 외부 인터페이스(562)를 통해, 전파된 신호로 수신될 수 있다.
모바일 컴퓨팅 장치(550)는 통신 인터페이스(566)를 통해 무선으로 통신할 수 있고, 이는 필요한 경우 디지털 신호 처리 회로를 포함할 수 있다. 통신 인터페이스(566)는, 특히 GSM 음성 통화(Global System for Mobile communications), SMS(Short Message Service), EMS(Enhanced Messaging Service), 또는 MMS 메시징(Multimedia Messaging Service), CDMA(code division multiple access), TDMA(time division multiple access), PDC(Personal Digital Cellular), WCDMA(Wideband Code Division Multiple Access), CDMA2000, 또는 GPRS(General Packet Radio Service)와 같은 다양한 모드 또는 프로토콜 하에 통신을 제공할 수 있다. 상기 통신은, 예를 들어, 무선 주파수를 사용하여 트랜스시버(568)를 통해 발생할 수 있다. 또한, 근거리 통신은, 예컨대 Bluetooth®, Wi-Fi™ 또는 다른 상기 트랜스시버(나타내지 않음)를 사용하여 발생할 수 있다. 또한, GPS(Global Positioning System) 수신기 모듈(570)은 추가적인 네비게이션 및 위치 관련 무선 데이터를 모바일 컴퓨팅 장치(550)에 제공할 수 있고, 이는 모바일 컴퓨팅 장치(550) 상에서 작동하는 애플리케이션에 의해 적절하게 사용될 수 있다.
모바일 컴퓨팅 장치(550)는 또한 오디오 코덱(560)을 사용하여 청각적으로 통신할 수 있으며, 이는 사용자로부터 음성 정보를 수신하고 이를 사용 가능한 디지털 정보로 변환할 수 있다. 오디오 코덱(560)은 마찬가지로, 예를 들어, 모바일 컴퓨팅 장치(550)의 핸드셋에서, 예컨대 스피커를 통해, 사용자를 위한 가청 사운드를 생성할 수 있다. 상기 사운드는 음성 전화 통화로부터의 사운드를 포함할 수 있고, 녹음된 사운드(예를 들어, 음성 메시지, 음악 파일 등)를 포함할 수 있으며, 또한 모바일 컴퓨팅 장치(550) 상에서 작동하는 애플리케이션에 의해 생성된 사운드를 포함할 수 있다.
모바일 컴퓨팅 장치(550)는 도면에 나타낸 바와 같이 많은 상이한 형태로 구현될 수 있다. 예를 들어, 그것은 휴대폰(580)으로서 구현될 수 있다. 그것은 또한 스마트폰(582), 개인 디지털 단말기, 또는 다른 유사한 모바일 장치의 일부로서 구현될 수 있다.
본원에 기재된 시스템 및 기술의 다양한 구현은 디지털 전자 회로, 집적 회로, 특별히 설계된 ASIC(application specific integrated circuits), 컴퓨터 하드웨어, 펌웨어, 소프트웨어, 및/또는 이들의 조합으로 실현될 수 있다. 이러한 다양한 구현은 데이터 및 명령어를 수신하고 데이터 및 명령어를 저장하는 시스템, 적어도 하나의 입력 장치, 및 적어도 하나의 출력 장치에 전송하기 위해 연결된, 특수 또는 범용일 수 있는 적어도 하나의 프로그램 가능한 프로세서를 포함하는 프로그램 가능한 시스템 상에서 실행 가능하고/하거나 해석 가능한 하나 이상의 컴퓨터 프로그램에서의 구현을 포함할 수 있다.
이러한 컴퓨터 프로그램(프로그램, 소프트웨어, 소프트웨어 애플리케이션 또는 코드로도 알려짐)은 프로그램 가능한 프로세서에 대한 기계 명령어를 포함하고, 높은 수준 절차 및/또는 객체 지향 프로그래밍 언어로, 및/또는 어셈블리/기계 언어로 구현될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 기계 판독 가능한 매체 및 컴퓨터 판독 가능한 매체는 기계 판독 가능 신호로서 기계 명령어를 수신하는 기계 판독 가능한 매체를 포함하는 프로그램 가능한 프로세서에 기계 명령어 및/또는 데이터를 제공하는 데 사용되는 임의의 컴퓨터 프로그램 제품, 장치 및/또는 장치(예컨대, 자기 디스크, 광 디스크, 메모리, 프로그램 가능한 논리 장치(PLD: Programmable Logic Device))를 지칭한다. 기계 판독 가능 신호라는 용어는 기계 명령어 및/또는 데이터를 프로그램 가능한 프로세서에 제공하는 데 사용되는 임의의 신호를 지칭한다.
사용자와의 상호작용을 제공하기 위해, 본원에 기재된 시스템 및 기술은 사용자에게 정보를 표시하기 위한 디스플레이 장치(예컨대, CRT(cathode ray tube) 또는 LCD(liquid crystal display) 모니터) 및 사용자가 컴퓨터에 입력을 제공할 수 있는 키보드 및 포인팅 장치(예컨대, 마우스 또는 트랙볼)를 갖는 컴퓨터 상에 구현될 수 있다. 다른 종류의 장치도 사용자와의 상호작용을 제공하는 데 사용될 수 있고; 예를 들어, 사용자에게 제공되는 피드백은 임의의 형태의 감각 피드백(예컨대, 시각적 피드백, 청각적 피드백, 또는 촉각적 피드백)일 수 있으며, 사용자로부터의 입력은 음향, 음성, 또는 촉각적 입력을 포함하는 임의의 형태로 수신될 수 있다.
본원에 기재된 시스템 및 기술은 백 엔드 구성요소(예컨대, 데이터 서버로서)를 포함하거나, 또는 미들웨어 구성요소(예를 들어, 애플리케이션 서버)를 포함하거나, 또는 프론트 엔드 구성요소(예를 들어, 사용자가 본원에 기재된 시스템 및 기술의 구현과 상호작용할 수 있는 그래픽 사용자 인터페이스 또는 웹 브라우저를 갖는 클라이언트 컴퓨터)를 포함하는 컴퓨팅 시스템으로, 또는 이러한 백 엔드, 미들웨어, 또는 프론트 엔드 구성요소의 임의의 조합으로 구현될 수 있다. 시스템의 구성요소는 임의의 형태 또는 매체의 디지털 데이터 통신(예컨대, 통신 네트워크)에 의해 상호연결될 수 있다. 통신 네트워크의 예는 근거리 네트워크(LAN: local area network), 광역 네트워크(WAN: wide area network), 및 인터넷을 포함한다.
컴퓨팅 시스템은 클라이언트 및 서버를 포함할 수 있다. 클라이언트 및 서버는 일반적으로 서로 멀리 떨어져 있으며, 전형적으로 통신 네트워크를 통해 상호작용한다. 클라이언트 및 서버의 관계는 각각의 컴퓨터에서 작동되고 서로 클라이언트-서버 관계를 갖는 컴퓨터 프로그램에 의해 발생한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 모듈은 단일 또는 조합 모듈로 분리, 조합 또는 통합될 수 있다. 도면에 도시된 모듈은 본원에 기재된 시스템을 여기에 나타낸 소프트웨어 아키텍처로 제한하고자 하는 것은 아니다.
본원에 기재된 상이한 구현예의 요소는 상기에 구체적으로 제시되지 않은 다른 구현을 형성하기 위해 조합될 수 있다. 요소는 이들의 작동에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 본원에 기재된 프로세스, 컴퓨터 프로그램, 데이터베이스 등에서 제외될 수 있다. 또한, 도면에 도시된 논리 흐름은 원하는 결과를 달성하기 위해 나타낸 특정 순서, 또는 순차적 순서를 요구하지 않는다. 다양한 개별 요소는, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법의 구조, 기능 및 장치에 비추어, 본원에 기재된 기능을 수행하기 위해 하나 이상의 개별 요소로 조합될 수 있다.
청구된 발명의 시스템, 아키텍처, 장치, 방법, 및 프로세스는 본원에 기재된 실시양태로부터의 정보를 사용하여 개발된 변형 및 개조를 포함하는 것으로 고려된다. 본원에 기재된 시스템, 아키텍처, 장치, 방법, 및 프로세스의 개조 및/또는 변형은 본 설명에 의해 고려되는 바와 같이 수행될 수 있다.
설명 전반에 걸쳐, 물품, 장치, 시스템, 및 아키텍처가 특정 구성요소를 갖거나 포함하거나 구성하는 것으로 설명되거나, 또는 프로세스 및 방법이 특정 단계를 갖거나 포함하는 구성하는 것으로 설명되는 경우, 추가적으로, 언급된 구성요소로 본질적으로 이루어지거나 이루어진 본 발명의 장치, 장치, 시스템, 및 아키텍처가 있고, 언급된 처리 단계로 본질적으로 이루어지거나 이루어진 본 발명에 따른 프로세스 및 방법이 있는 것으로 고려된다.
단계의 순서 또는 특정 동작을 수행하기 위한 순서는 본 발명이 작동 가능한 상태로 유지되는 한 중요하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 동작은 동시에 수행될 수 있다.
예를 들어, 배경 기술 섹션에서, 임의의 간행물의 본원에서의 언급은 간행물이 본원에 제시된 모든 청구범위에 대해 선행 기술로서의 역할을 한다는 것을 인정하는 것은 아니다. 배경 기술 섹션은 명료함을 위해 제시되며, 모든 청구범위에 대해 선행 기술의 설명으로서 의미되지 않는다.
표제는 판독자의 편의를 위해 제공된다 - 표제의 존재 및/또는 배치는 본원에 기재된 주제의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
예시적인 실시양태
하기의 예시적인 실시양태는 본 개시내용의 특정 측면의 비제한적인 예인 것으로 의도된다.
1. 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 항-TNF 요법으로 치료하는 방법으로서,
유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법을 투여하는 단계
를 포함하고;
유전자 발현 반응 시그니처는 이전에 항-TNF 요법을 받고 항-TNF 요법에 반응하거나 반응하지 않는 것으로 결정된 대상체("사전 대상체")로부터의 생물학적 샘플에서 유전자 발현 수준을 분석함으로써 유도되고;
유전자 발현 반응 시그니처는 PKM 및 SUMO2의 발현 수준을 포함하는 것인 방법.
2. 실시양태 1에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 포함하는 것인 방법:
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3. 실시양태 1에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 포함하는 것인 방법:
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4. 실시양태 1에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 포함하는 것인 방법:
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5. 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 투여하는 단계는 제1 또는 제2 유전자 발현 시그니처 중 어느 것도 나타내지 않는 환자에게 항-TNF 요법을 투여하는 것을 포함하고,
제1 유전자 발현 시그니처는 하기 중 하나 이상 또는 이들 각각에 대한 발현 수준을 포함하거나 이로 이루어지며,
제2 유전자 발현 시그니처는 하기 중 하나 이상 또는 이들 각각에 대한 발현 수준을 포함하거나 이로 이루어진 것인 방법:
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6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙, 아달리무맙, 에타네르셉트, 시르톨리주맙 페골, 골리무맙, 또는 이들의 바이오시밀러의 투여이거나 이를 포함하는 것인 방법.
7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙 또는 아달리무맙의 투여이거나 이를 포하함하는 것인 방법.
8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙이거나 이를 포함하는 것인 방법.
9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서,
투여하기 전에, 대상체가 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는다는 것을 결정하는 단계; 및
유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법을 투여하는 단계
를 추가로 포함하는 방법.
10. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서,
투여하기 전에, 대상체가 유전자 발현 반응 시그니처를 나타낸다는 것을 결정하는 단계; 및
유전자 발현 반응 시그니처를 나타내는 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법에 대안적인 요법을 투여하는 단계
를 추가로 포함하는 방법.
11. 실시양태 10에 있어서, 항-TNF 요법에 대안적인 요법은 리툭시맙, 사릴루맙, 토파시티닙 시트레이트, 레푸노미드, 베돌리주맙, 토실리주맙, 아나킨라, 및 아바타셉트로부터 선택되는 것인 방법.
12. 실시양태 10 또는 11에 있어서, 결정하는 단계는 마이크로어레이, RNA 시퀀싱, 실시간 정량적 역전사 PCR(qRT-PCR), 비드 어레이, 및 ELISA 중 적어도 하나에 의해 유전자 발현을 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 항-TNF 요법에 반응성인 사전 대상체의 65%를 구별하는 것인 방법.
14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 항-TNF 요법에 반응성인 사전 대상체의 70%를 구별하는 것인 방법.
15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 항-TNF 요법에 반응성인 사전 대상체의 80%를 구별하는 것인 방법.
16. 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 항-TNF 요법에 반응성인 사전 대상체의 90%를 구별하는 것인 방법.
17. 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 항-TNF 요법에 반응성인 사전 대상체의 100%를 구별하는 것인 방법.
18. 실시양태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 항-TNF 요법에 무반응성인 사전 대상체의 65%를 구별하는 것인 방법.
19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 항-TNF 요법에 무반응성인 사전 대상체의 70%를 구별하는 것인 방법.
20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 항-TNF 요법에 무반응성인 사전 대상체의 80%를 구별하는 것인 방법.
21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 항-TNF 요법에 무반응성인 사전 대상체의 90%를 구별하는 것인 방법.
22. 실시양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 항-TNF 요법에 무반응성인 사전 대상체의 100%를 구별하는 것인 방법.
23. 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병(성인 또는 소아), 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 만성 건선, 판상 건선, 화농성 한선염, 천식, 포도막염, 소아 특발성 관절염, 백반증, 그레이브스 안병증(갑상선 눈 질환 또는 그레이브스 안와병증으로도 알려져 있음), 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 것인 방법.
24. 실시양태 23에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 궤양성 대장염인 방법.
25. 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있고 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립된 유전자 발현 반응 시그니처를 포함하는 키트로서, 유전자 발현 반응 시그니처는 PKM 및 SUMO2의 발현 수준을 포함하는 것인 키트.
26. 실시양태 25에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 포함하는 것인 키트:
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27. 실시양태 25에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 포함하는 것인 키트:
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28. 실시양태 25에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 포함하는 것인 키트:
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29. 실시양태 25 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 제1 또는 제2 유전자 발현 시그니처를 포함하고,
제1 유전자 발현 시그니처는 하기 중 하나 이상 또는 이들 각각에 대한 발현 수준을 포함하고,
제2 유전자 발현 시그니처는 하기 중 하나 이상 또는 이들 각각에 대한 발현 수준을 포함하는 것인 키트:
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30. 실시양태 25 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병(성인 또는 소아), 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 만성 건선, 판상 건선, 화농성 한선염, 천식, 포도막염, 소아 특발성 관절염, 백반증, 그레이브스 안병증(갑상선 눈 질환 또는 그레이브스 안와병증으로도 알려져 있음), 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 것인 키트.
31. 실시양태 25 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 또는 크론병인 키트.
32. 실시양태 25 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 궤양성 대장염인 키트.
33. 실시양태 25 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙, 아달리무맙, 에타네르셉트, 시르톨리주맙 페골, 골리무맙, 또는 이들의 바이오시밀러의 투여이거나 이를 포함하는 것인 키트.
34. 실시양태 25 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙 또는 아달리무맙의 투여이거나 이를 포함하는 것인 키트.
35. 실시양태 25 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙의 투여이거나 이를 포함하는 것인 키트.
36. 실시양태 25 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 키트는 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립된 유전자 발현 반응 시그니처와 대상체의 유전자 발현 수준을 비교하는 것인 키트.
37. 실시양태 25 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 유전자 발현 수준은 마이크로어레이, RNA 시퀀싱, 실시간 정량적 역전사 PCR(qRT-PCR), 비드 어레이, 및 ELISA 중 적어도 하나에 의해 측정되는 것인 키트.
38. 실시양태 25 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 유전자 발현 수준은 RNA 시퀀싱에 의해 측정되는 것인 키트.
39. 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 항-TNF 요법을 투여하는 방법에 있어서,
개선은 항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성의 사전 대상체를 구별하도록 확립된 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법을 투여하는 것을 포함하고,
유전자 발현 반응 시그니처는 PKM 및 SUMO2의 발현 수준을 포함하는 것인 방법.
40. 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 환자를 항-TNF 요법으로 치료하는 방법으로서,
환자로부터 생물학적 샘플을 얻거나 그 샘플이 얻어지는 과정; 및
환자가 특정 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내는지의 여부를 결정하기 위해 생물학적 샘플에 대한 검정을 수행하거나 그 검정이 수행되는 과정으로서, 유전자 발현 반응 시그니처는 이전에 항-TNF 요법을 받고 항-TNF 요법에 반응하거나 반응하지 않은 것으로 결정된 대상체("사전 대상체")로부터의 생물학적 샘플에서 유전자 발현 수준의 분석에 의해 유도되는 것인 과정
에 의해 환자가 항-TNF 요법에 반응자일 가능성이 있는지 여부를 결정하는 단계;
상기 검정 수행 과정이 환자가 반응자일 가능성이 있다는 것을 결정하는 경우, 항-TNF 요법을 투여하는 단계; 및
상기 검정 수행 과정이 환자가 무반응자일 가능성이 있다는 것을 결정하는 경우, 대안적인 요법을 투여하는 단계
를 포함하는 방법.
41. 실시양태 40에 있어서, 상기 검정 수행 과정은, 대상체가 무반응성과 상관관계가 있는 것으로 결정된 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내는 경우, 대상체가 무반응자일 가능성이 있다는 것을 결정하는 것인 방법.
42. 실시양태 40에 있어서, 상기 검정 수행 과정은, 대상체가 반응성과 상관관계가 있는 것으로 결정된 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는 경우, 대상체가 무반응자일 가능성이 있다는 것을 결정하는 것인 방법.
43. 실시양태 40에 있어서, 상기 검정 수행 과정은, 대상체가 반응성과 상관관계가 있는 것으로 결정된 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내는 경우, 대상체가 반응자일 가능성이 있다는 것을 결정하는 것인 방법.
44. 실시양태 40에 있어서, 상기 검정 수행 과정은, 대상체가 무반응성과 상관관계가 있는 것으로 결정된 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내지 않는 경우, 대상체가 반응자일 가능성이 있다는 것을 결정하는 것인 방법.
45. 염증성 장애를 앓고 있는 대상체를 항-TNF 요법에 대한 대안으로 치료하는 방법으로서,
특정 유전자 발현 반응 시그니처를 나타내는 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법에 대한 대안을 투여하는 단계
를 포함하고, 유전자 발현 반응 시그니처는 이전에 항-TNF 요법을 받고 항-TNF 요법에 반응하거나 반응하지 않는 것으로 결정된 대상체("사전 대상체")로부터의 생물학적 샘플에서 유전자 발현 수준의 후향적 분석에 의해 유도되는 것인 방법.
실시예
하기 실시예들은 항-TNF 요법에 반응하거나 반응하지 않는 대상체의 특징적인 유전자 발현 반응 시그니처(이하에서 "분류기"로 달리 지칭됨)를 입증한다.
실시예 1: 반응자 및 무반응자 환자 집단 결정 - 궤양성 대장염
본 개시내용에 따르면, 항-TNF 요법을 받았던 궤양성 대장염(UC)으로 진단된 대상체로부터의 유전자 발현 데이터를 사용하여 항-TNF 요법에 대한 반응자 및 무반응자인 환자를 결정하였다. 이 UC 코호트(GSE12251)에는 UC로 진단된 23명의 환자가 포함되었으며 그 중 11명은 항-TNF 요법에 반응하지 않았다. 이 코호트에 대한 유전자 발현 데이터는 어피메트릭스 플랫폼을 사용하여 생성되었다.
유전자 발현 데이터는 그의 발현 패턴이 반응자와 무반응자를 구별하는 유전자 세트(반응 시그니처 유전자)를 정의하여 분석되었다. 이를 위해, 반응자와 무반응자 사이에 유의한 유전자 발현 편차를 가진 유전자에 의존하였다. 두 군 사이의 유전자 발현에서 높은 배수 변화를 찾는 기존 차등 발현 방법과는 달리, 본 개시내용은 두 군의 환자 사이의 작지만 유의한 변화가 포함되어야 한다는 통찰력을 제공한다. 따라서, 본 개시내용은 기존 차등 발현 기술들이 갖는 문제의 원인을 확인한다.
임의의 특정 이론에 얽매이는 일 없이, 본 개시내용은 작지만 유의적인 차이가 요법에 대한 반응성에 영향을 미친다는 통찰력을 제공한다. 실제로, 본 개시내용은 이들 코호트 내 환자가 모두 동일한 질환으로 진단된다는 점을 감안할 때, 그들은 종종 유전자에 걸쳐 큰 FC를 나타내지 않을 수 있음을 주목한다. 본 개시내용은 유전자 발현에서의 매우 작지만 유의한 변화조차도 상이한 치료 결과를 유도할 것임을 입증한다.
추가로, 본 개시내용은 인간 "상호작용체" 맵의 맥락에서 작은(그러나 유의한) 발현 차이를 나타내는 유전자의 분석이 반응자와 무반응자를 신뢰성 있게 구별하는 시그니처를 정의한다는 것을 입증한다.
코호트 내 분석
반응의 기저 생물학의 특징을 밝히고 반응 시그니처 유전자를 이해하는 데 유용한 유전자 연결성의 인간 상호작용체("HI") 맵을 사용한다.
치료 후 환자에 걸친 발현 값이 임상 결과와 유의하게 상관관계가 있는 상위 200개 유전자(가장 낮은 값에서 가장 높은 값까지의 p-값에 의해 측정됨)를 선택하여 HI에 맵핑하였다. 이들 유전자가 유전자 발현 데이터만을 사용하여 발견되었지만, 이들은 HI 상에서 유의한 클러스터(모듈)를 형성하고 큰 연결된 구성요소("LCC," 즉, 분류기 유전자)가 우연히 HI에 의해 예상되는 것보다 훨씬 더 큰 것으로 관찰되었다(도 1a 및 1b). 상기 유의한 모듈(z-스코어 > 1.6)의 존재는 기저 질환 생물학과 연관이 있는 것으로 반복적으로 나타났다. 문헌[Barabasi, et al., "Network medicine: a network-based approach to human disease," Nat. Rev. Genet, 12(1):56-68 (Jan. 2011); Hall et al,. "Genetics and the placebo effect: the placebome," Trends Mol. Med., 21(5):285-294 (May 2015); del Sol, et al., "Diseases as network perturbations," Curr. Opin. Biotechnol., 21(4):566-571 (Aug. 2010)]을 참조한다.
도 1a 및 도 1b는 UC 코호트에서의 표현형 결과와 상관관계가 있는 유전자뿐만 아니라 그들의 상호작용을 포함하는 서브네트워크를 나타낸다. 유전자 발현 분석에 의해 발견된 상당수의 유전자는 하위그래프의 LCC를 형성한다. 이어서, LCC 유전자(분류기 유전자)를 사용하여 확률적 신경망을 공급하고 훈련하였다. 분석 결과는 곡선하 면적(AUC)이 0.98이고 무반응자를 예측하는 데 100% 정확도를 가진 거의 완벽한 분류기를 나타낸다.
훈련된 분류기의 성능은 리브-원-아웃 교차 검증 접근법을 사용하여 검증되었다. 도 2a 및 2b는 분류기의 수신기 작동 곡선(ROC)뿐만 아니라 음성 예측 력(무반응자 예측)을 나타낸다. 분류기는 코호트 내 무반응자의 70%를 검출할 수 있다.
[표 2]
표 2는 네트워크 상에 맵핑될 때 반응 시그니처 유전자의 수 및 위상학적 특성(즉, 네트워크 상의 가장 큰 구성요소의 크기 및 그 중요성)을 나타낸다.
전통적인 유전자 발현 분석의 알려진 주요 단점은 여러 연구에 걸쳐 결과를 재현할 수 없다는 것이다. 문헌[Ioannidis J.P.A., "Why most published research findings are false," PLoS Med. 2(8):e124 (2005); Goodman S.N., et al., "What does research reproducibility mean?" Sci. Transl. Med., 8(341):341-353 (2016); Ioannidis J.P., et al. "Replication validity of genetic association studies." Nat. Genet. 29:(3)306-309 (November 2001)]을 참조한다. 이하에서, 본원에 기재된 방법 및 시스템이 코호트에 걸쳐 높은 정확도의 예측을 할 수 있음을 나타낸다. 분류기의 예측력을 추정하려면, 분류기는 완전히 독립적인 코호트(GSE14580)에서 맹검 방식으로 시험된다. 독립적인 UC 코호트에는 16명의 무반응자와 8명의 반응자가 포함된다.
교차-플랫폼 검증을 위해, 두 코호트를 합하고 배치-조정 유전자 발현 데이터에 사용되는 도구인 R 패키지, ComBat를 사용하여 배치 효과를 제거하였다. 문헌[Johnson W. E., et al., "Adjusting batch effects in microarray expression data using empirical Bayes methods," Biostatistics 8(1), 118-127 (2007)]을 참조한다. 설계된 분류기의 성능은 독립적인 코호트에서 시험되었다(리브-원-배치-아웃 교차 검증). 도 3a 및 도 3b는 설계된 분류기의 교차-코호트 성능과 연관된 ROC 및 음성 예측 곡선을 나타낸다. 훈련된 분류기는 독립적인 코호트에서 AUC가 0.78인 상당히 높은 성능을 나타낸다.
AUC에 의해 평가된 높은 교차-코호트 성능 이외에, 맹검 코호트에서 무반응자를 검출하는 정확도를 나타내는 교차-코호트 NPV(음성 예측값) 및 TNR(진음성률)도 추정되었다(도 3b). 교차-코호트 검증은 분류기가 무반응자의 적어도 50%를 예측할 수 있음을 나타낸다(NPV = 1, TNR = 0.5). 분류기는 더 많은 무반응자(TNR > 0.5)를 검출할 수 있고, 이는 NPV의 약간의 감소를 초래한다(도 3b). 그럼에도 불구하고, 곡선에서 선택된 지점에 관계없이, 분류기는 건강 보험 회사에 의해 설정된 상업적 기준(NPV 0.9 및 TNR 0.5)을 충족하거나 초과한다.
무반응자의 질환 생물학
본원에 기재된 분석에 의해 정의된 네트워크는 이러한 반응 예측의 기저 생물학에 대한 통찰력을 제공한다. 반응 모듈 내의 분류기 유전자는 GO 용어를 사용하여 분석하여 가장 고도로 농축된 경로(enriched pathway)를 확인하였다. 본 발명자들은 염증 신호전달 경로(TNF 신호전달 포함)가 수모일화, 유비퀴틴화, 프로테아좀 기능, 단백질 분해 및 면역 세포에서 항원 제시와 관련된 경로와 마찬가지로 고도로 농축되었다는 것을 발견하였다. 따라서, 본원에 기재된 네트워크 접근법은 독립적인 환자 수준에서 질환 및 약물 반응의 생물학을 명확하게 반영하고 기준선 샘플로부터 항-TNF 요법에 대한 반응의 정확한 예측을 허용하는 반응 모듈 내에서 유전자를 선택하기 위한 단백질 상호작용을 포착하였다.
논의
기존의 항-TNF 요법 접근법의 알려진 중요한 문제는 "많은 환자들이..요법(1차 무반응 - PNR)에 반응하지 않거나, 치료 동안 반응을 상실한다(2차 반응 상실 - LOR)"는 것이다[예를 들어, 문헌(Roda et al., Clin Gastroentorl. 7:e135, Jan 2016) 참조]. 구체적으로, 동일 저자(Id)의 보고서에 따르면 "환자의 약 10-30%가 초기 치료에 반응하지 않고 환자의 23-46%가 시간이 경과함에 따라 반응을 상실한다"라는 것을 나타낸다. 따라서, 전반적으로, 항-TNF 요법에 대한 (특히 UC 환자를 치료하기 위한 항-TNF 요법에 대한) 약물 반응률은 65% 미만이며, 이는 대부분의 환자 집단에 대한 지속적인 질환 진행 및 치료 비용 상승을 초래한다. 또한, 반응하지 않는 환자에게 항-TNF 요법을 처방하는 데 수십억 달러가 소비된다. 요법 개시 전에, 요법(예를 들어, 특정 용량)을 투여한 시점에 및/또는 요법을 투여받았거나 투여받은 시간이 경과함에 따라 반응자 대 무반응자 대상체를 확인할 수 있는 기술의 개발이 크게 필요하다.
유전자 발현 데이터는 복합 질환에서 개별 환자의 질환 생물학을 밝혀낼 수 있는 가능성을 가지고 있다고 거론되어 왔지만, 지금까지는 데이터를 해석하기 어려웠고 치료 반응성에 대한 바이오마커(예를 들어, 발현 시그니처)를 개발하려는 노력은 교차-코호트 검증 시험에서 실패하였다. 본 개시내용은, 예를 들어, 발현 수준의 비교적 작은 변화 및/또는 인간 상호작용체의 관련 부분에서의 유전자의 참여를 고려하는 새로운 기술을 제공한다.
이미 언급된 바와 같이, 본 개시내용은 HI 상에서 항-TNF 요법에 무반응자인 UC 환자로부터의 기준선 유전자 발현 프로파일을 예측하는 것이 상기 프로파일이 무반응자의 질환 생물학을 기술하는 큰 연결된 모듈을 클러스터링하고 형성한다는 것을 드러낸다는 것을 입증한다. 본 발명에 따르면, 이러한 모듈에서 발현된 유전자로부터 개발된 분류기는 높은 수준의 정확도로 무반응을 예측하고, 완전히 독립적인 코호트에서 검증되었다(교차-코호트 검증). 또한, 이러한 분류기는 보험 회사에 의해 설정된 상업적 기준을 충족하며 따라서 임상 개발과 향후 상용화를 위한 준비가 되었다.
방법
마이크로어레이 분석
코호트 1, GSE14580: 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제에 대해 불응성인 활성 UC를 가진 24명의 환자는 체중 kg당 5 mg 인플릭시맙을 처음 정맥 내 주입 전 1주 이내에 질환이 있는 결장으로부터 생검으로 대장내시경 검사를 받았다. 인플릭시맙에 대한 반응은 MAYO 스코어를 사용하여 처음 인플릭시맙 치료 후 4-6주에 내시경 및 조직학적 치유로서 정의되었다. 정상적인 대장내시경 검사를 받은 6명의 대조군 환자가 포함되었다. 전체 RNA를 결장 점막 생검으로부터 단리하고, 표지화하고, 어피메트릭스 인간 게놈 U133 Plus 2.0 어레이에 혼성화시켰다.
코호트 2, GSE12251: 22명의 환자가 인플릭시맙 치료 전에 생검으로 대장내시경 검사를 받았다. 인플릭시맙에 대한 반응은 MAYO 스코어(반응자로서 P2, 5, 9, 10, 14, 15, 16, 17, 24, 27, 36 및 45; 무반응자로서 P3, 12, 13, 19, 28, 29, 32, 33, 34 및 47)를 사용하여 8주차에 내시경 및 조직학적 치유로서 정의되었다. 메신저 RNA를 프리-인플릭시맙 생검으로부터 단리하고, 표지화하고, 어피메트릭스 HGU133 Plus_2.0 어레이에 혼성화시켰다.
분류기 유전자 확인
치료 후 임상 척도와 유의한 상관관계가 있는 환자에 걸쳐 발현 값을 갖는 유전자가 최상의 반응 결정인자로서 선택되었다. 이들 유전자는 통합된 인간 상호작용체("HI")에 맵핑되었다. 통합된 인간 상호작용체는 실험 지원에 의존하는 세포의 분자 구성요소 간의 물리적 단백질 상호작용을 수집한다. 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌[Barabasi et al. in "Uncovering disease-disease relationships through the incomplete interactome," Science, 347(6224):1257601 (Feb. 2015)]에 의해 보고된 자료는 인간 상호작용체를 구축하고 큐레이팅하는 방법에 관한 지침을 제공한다. 인간 상호작용체에 대한 유전자는 네트워크에 무작위로 산포되지 않는다. 대신, 그들은 반응을 설명하는 기저 질환 생물학 모듈의 존재를 반영하여 서로 유의하게 상호작용한다.
인간 상호작용체
언급된 바와 같이, HI는 세포 구성요소 간의 실험적으로 지원된 물리적 상호작용을 포함한다. 이러한 상호작용은 여러 자원으로부터 질의되었지만 실험적 검증에 의해 지원된 상호작용만 선택하였다. HI에서 대부분의 상호작용은 Y2H와 같은 편향되지 않은 고처리량 연구로부터 비롯된다. 포함된 모든 데이터는 적어도 2개의 간행물에서 보고된 실험적으로 지원된 상호작용이었다. 이러한 상호작용에는 규제, 대사, 신호전달 및 이원 상호작용이 포함된다. HI에는 약 17000개 세포 구성요소와 그들 사이의 200000개 초과의 상호작용이 포함된다. 다른 상호작용 데이터베이스와 달리, 계산적으로 추론된 상호작용은 포함되지 않았으며 실험적 검증 없이 문헌의 텍스트 구문 분석으로부터 큐레이팅된 어떠한 상호작용도 포함되지 않았다.
분류기 설계 및 검증
상기 확인된 유전자는 확률적 신경망의 특징으로서 사용되었다. 분류기는 주어진 코호트 내에서 리브-원-아웃 및/또는 k배 교차 검증을 사용하여 검증되었다. 분류기는 제외된 환자 이외에는 모든 환자에 대해 제공된 결과 데이터를 기반으로 훈련되었다. 분류기는 제외된 환자의 반응 결과에 대해 맹검상태였다. 제외된 환자의 결과를 예측한 다음, 훈련된 분류기를 검증하였다. 이러한 절차를 반복하여 각 환자를 한 번씩 제외시켰다. 분류기는 각 환자가 반응자 또는 무반응자 군에 속하는지 여부를 반영하는 확률을 제공하였다. 가능성 비율(likelihood ratio)의 로그를 사용하여 각 환자에게 스코어를 할당하였다. 이어서, 그들의 스코어에 기초하여 환자의 순위를 매기고 ROC 곡선을 생성하는 분류기 임계값을 변경하여 예측 정확도 값을 예측하였다. 특히, 훈련된 분류기에 의해 각 환자에게 스코어가 부여된다. 예측 정확도는 전체 코호트에 대해 전체적으로 그리고 환자에 걸쳐 주어진 스코어가 반응자와 무반응자를 잘 구별하는지 여부를 확인하여 측정된다. 예측 성능은 일반적으로 곡선하 면적(AUC)으로 측정된다. 더 높은 수준의 정확도가 필요한 경우, 음성 예측값(NPV) 및 진음성률(TNR)을 사용할 수 있다. 최상의 군 분리(예를 들어, 가장 높은 NPV)를 초래하는 스코어 컷오프는 향후 예측을 위해 설정된다.
실시예 2: 반응자 및 무반응자 환자 집단 결정 - 류마티스 관절염
실시예 1과 유사하게, 본 실시예 2는 류마티스 관절염(RA)을 앓고 있는 환자에서 항-TNF 요법에 대한 반응 및/또는 무반응의 예측을 기술한다. 현재 기술된 예측들은 0.9의 음성 예측값(NPV) 및 0.5의 진음성률(TNR)의 지불자 및 의사에 의해 확인된 성능 임계값을 충족한다.
본 실시예에서, 총 89명의 RA 환자를 포함하는 2개의 코호트에 대한 기준선 혈액 샘플로부터의 유전자 발현 데이터를 분석하였다. 항-TNF 요법에 대한 반응 및/또는 무반응을 예측하는 분류기(즉, 유전자 발현 반응 시그니처)를 개발하기 위해 본 실시예에서 활용된 방법론은 4단계 프로세스를 포함하였다. 제1 단계, 초기 유전자는 항-TNF 요법에 대한 반응자와 무반응자 사이의 차등적 발현에 기초하여 선택되었다. 제2 단계, 상기 유전자는 인간 상호작용체에 투영되어 어떤 유전자가 중요하고 생물학적으로 관련된 클러스터를 형성하는지 결정하였다. 제3 단계, 상호작용체에 군집하는 유전자를 선택하고 확률적 신경망(PNN)에 입력하여 최종 분류기를 개발하였다. 제4 단계, 각각의 분류기는 훈련 세트에서 리브-원-아웃 검증을 사용하여 검증하고, 독립적인 환자 코호트(시험 세트)에서 교차 코호트를 검증하였다. RA의 경우, 최종 분류기는 9개의 유전자를 포함하고, 시험 세트에서 0.91의 NPV와 0.67의 TNR에 도달하였다.
개발된 분류기는 지불자와 의사가 설정한 성능과 임계값을 충족한다; 당업자는 이들 분류기가 요법의 개시 전에 항-TNF에 대한 무반응을 예측하고/하거나 투여된 요법을 변경하는 것이 바람직함을 평가하는 데 유용한 시험임을 인식할 것이다. 무엇보다도, 제공된 기술은 따라서 환자가 대체 요법으로 더 빨리 전환할 수 있게 하여 환자에게 상당한 임상적 이점을 제공하고 의료 시스템에 비용을 절감하는 것을 포함하여 요법(초기 요법이든 지속적이거나 변경된 요법이든)의 선택을 허용한다.
데이터 설명
본 실시예에서 활용된 RA에서의 반응 예측 분석은 2개의 개별 코호트에 기초하였다(표 3 및 4). 반응은 항-TNF 요법 개시 14주 후에 측정되었으며, 반응률(양호한 반응자; DAS28 개선 > 1.2, LDA 또는 관해에 해당)은 코호트 1 및 2에서 각각 30% 및 23%였다. 코호트 1은 분류기를 훈련시키는 데 사용되었고, 코호트 2는 분류기의 예측력을 검증하기 위해 독립적인 시험 코호트로서 사용되었다.
Illumina BeadArray 플랫폼을 사용하여 요법을 개시하기 전에 전혈로부터 생성된 RNA 발현 데이터에 대해 분석을 수행하였으며 BeadStudio의 표준 출력으로서 제공하였다. 원시 데이터는 R에서 lumi 패키지를 사용하여 정규화되고 처리되었다.
[표 3]
[표 4]
분류기 유전자 확인
10,000개 초과의 프로브(유전자)에 대한 발현 값이 각 환자에서 이용 가능했다; 당업자는 상기 양의 데이터로부터 반응을 효과적으로 구별하는 유전자 세트(특징)를 정의하는 것과 관련된 과제를 인식할 것이다. 분류기에 포함시키기에 특히 유용한 유전자를 포함하는 본 개시내용에 의해 제공된 통찰력은 일부 실시양태에서 비교적 작은 변화를 갖는 것일 수 있고, 분류기에서 사용하기 위한 유전자(특징) 세트(들)의 효과적인 선택을 허용한다.
본 실시예에서, RA 분류기에 포함시키기 위한 유전자는 다단계 분석을 통해 선택되었다: 제1 단계, 유전자는 피어슨 상관관계를 사용하여 환자의 반응 결과(14주차에 기준선 DAS28 스코어의 변화)에 대한 상관관계의 중요성에 기초하여 유전자 순위를 매겼고, 그 결과 상위 순위 200개 유전자(특징 세트 1)가 생성되었다. 두 군 사이의 유전자 발현에서 가장 높은 배수 변화를 찾는 기존 차등 발현 방법과는 달리, 본 실시예는 두 군의 환자 사이에서 작지만 유의한 변화를 포착한다.
제2 단계, 본 개시내용은 유전자 산물(단백질)이 별개로 기능하지 않는다는 것을 인식하고, 나아가 상호작용체에 대한 언급 - 단백질 상호연결성의 맵 -이 문맥에서(즉, 세포 및/또는 유기체의 생물학에서) 개별 유전자 산물에 의해 수행되는 역할을 이해하기 위한 청사진으로서 가치 있게 사용될 수 있음을 인식한다. 상기 확인된 200개 유전자를 상호작용체에 맵핑함으로써, 41개 단백질로 이루어진 유의한 클러스터 또는 반응 모듈을 확인하였다(표 5). 유의한 클러스터의 존재는 기저 질환 생물학과 연관되는 것으로 반복적으로 나타났다. 관찰된 반응 모듈은 반응의 기저 생물학을 밝힐 뿐만 아니라 특징 세트 2 역할도 한다. 특히, 도 6은 분류기의 특징을 확인하고(A), 확인된 특징을 사용하여 코호트 1에서 확률적 신경망을 훈련 및 검증하고(B), 독립적인 코호트에서 확인된 특징 유전자 발현을 사용하여 훈련된 분류기의 검증(C)을 포함하는 분류기 개발 흐름도를 도시한다. 최종 특징 세트는 최상의 성능을 기준으로 선택된다.
[표 5]
반응 분류기 훈련 및 코호트 내 검증
본 실시예에서, 반응 분류기는 특징 세트 1 및 2를 갖는 확률적 신경망을 공급함으로써 훈련되었다. 특징 세트 1에 대해 분류기를 훈련하면 리브-원-아웃 교차 검증을 사용하여 반응을 유의하게 예측하고 0.69의 AUC, 0.9의 NPV 및 0.52의 TNR(각각 도 4a 및 도 4b)에 도달하여 특징 세트 2보다 성능이 뛰어났다. 더 적은 수의 분류기 유전자를 갖는 것은 또한 필요한 유전자 발현 데이터 세트를 생성하기 위해 광범위한 설치 기반을 가진 다양한 저비용의 FDA 승인 발현 플랫폼을 사용할 기회를 열어준다. 따라서, 분류기는 n이 1에서 20으로 이동하는 상위 n 순위 유전자에 대해 훈련함으로써 특징 세트 1에서 유전자 수를 감소시킬 때 성능이 유지되는지 확인하기 위해 추가로 훈련되었다. NPV가 0.92이고 TNR이 0.76인 상위 9개 유전자(AUC = 0.74, 보정된 p-값 = 0.006)에 대해 훈련할 때 분류기 성능에서 국소 최대값이 관찰되었다(도 4c 및 도 4d). 아래의 교차 코호트 검증 분석을 위해 9-유전자 분류기가 선택되었다.
독립적인 코호트에서 훈련된 반응 분류기 검증(교차-코호트 검증)
진단 시험 및 분류기를 구축할 때 매우 중요한 것은 결과를 재현하고 독립적인 코호트에서 분류기의 성능을 성공적으로 시험하는 능력이다. 따라서, 개발된 9-유전자 분류기는 완전히 독립적인 환자 군(코호트 2)에 대해 맹검 방식으로 시험되었다. 결과는 분류기가 0.91의 NPV 및 0.67의 TNR로 잘 수행되었음을 나타낸다(교차-코호트 AUC = 0.78, p 값 = 0.01)(도 5b 및 표 6). 도 5a는 교차-코호트 분류기 시험 결과의 ROC 곡선이다.
[표 6]
논의
본 실시예는 본원에 기재된 바와 같이, 요법이 RA를 앓고 있는 환자에서 처방되기 전에 항-TNF 약물에 대한 무반응을 예측하는 분류기의 유효성을 문서화한다.
지불자 및 임상의와의 인터뷰에 따르면 현재 목표 사양은 높은 음성 예측 정확도(NPV > 90%)로 항-TNF 요법에 대한 무반응자의 적어도 절반을 확인하는 것을 목표로 한다는 것을 나타낸다. 무반응자로 확인된 환자는 대체 효과적인 요법에 배치될 수 있으며 여전히 항-TNF가 제공되는 환자에 대한 더 높은 반응률이 달성될 수 있다. 고가의 비효율적인 요법에 지출하지 않고 심각한 부작용과 지속적인 질환 진행을 피함으로써 재정적 절감을 얻는다. 무반응자의 50%를 확인함으로써 계층화가 없는 경우 환자의 3분의 2가 현재 LDA 또는 관해 목표를 달성하지 못하기 때문에 상당한 비용 및 치료 이점을 얻을 수 있다. 높은 NPV는 반응한 환자 중 혜택을 받았을 요법을 잘못 보류하지 않은 환자가 거의 없도록 보장하는 것이 바람직하다.
RA의 경우, 본 개시내용은 0.78의 AUC, 0.91의 NPV 및 0.67의 TNR을 입증하여 아래의 매트릭스를 생성하였다(표 7). 즉, 분류기는 91%의 정확도로 실제 무반응자의 67%를 확인한다. 이러한 분류기를 사용하여 환자를 계층화하면 항-TNF 치료군에 대한 반응률이 34%에서 58%로 71% 증가한다. 이에 비해, 다른 사람들이 개발한 분류기에 대해 보고된 가장 높은 교차-코호트 성능은 NPV가 0.71이고 TNR이 0.71이었다. 문헌[Toonen EJ. et al. "Validation study of existing gene expression signatures for anti-TNF treatment in patients with rheumatoid arthritis." PLoS One. 2012;7(3):e33199]을 참조한다. 해당 분류기를 사용하면 실제 반응자를 크게 잘못 분류하여 전혀 사용하지 않는 것보다 전체 응답률이 더 나빠진다. 현재 설명된 분류기는 독립적인 환자 코호트에서 시험될 때 성능 목표를 명확하게 충족한다.
[표 7]
분류기에서 감소된 유전자 수는 시험의 최종 상용 버전의 전달을 위해 여러 발현 분석 플랫폼을 고려할 수 있게 한다. 예를 들어, Nanostring nCounter 시스템은 디지털 바코드 기술을 사용하여 FDA 승인 플랫폼에서 최대 수백 개의 유전자 패널에 대한 핵산 분석물을 계수한다. 다중화된 qRT-PCR은 ~20개 미만의 유전자 패널에 대한 유전자 발현을 정량화하기 위한 최적 표준이며, 시험을 배포 가능한 키트로 제공할 수 있다. RA는 만성적이고 복합 자가면역 질환으로, 많은 유전적 위험 인자가 확인되었지만 그 중 어느 것도 진단 또는 예후 마커로서 유용하기에 충분한 영향을 미치지 않는다. 본 개시내용은 기준선 발현 수준과 반응 결과의 상관관계에 기초하여 순위가 매겨진 후보 유전자 목록을 제공한다. 순위 순서는 상관관계의 유의성으로부터 유도된다. 그러나, 본 개시내용은 반응자 및 무반응자의 범주에 걸쳐 배수 변화가 더 큰 유전자에 우선순위를 두지 않는다. 이 분야에서는 가장 높은 배수 변화를 보이는 유전자를 선호하는 것인 일반적인 관행이다. 이는 일반적으로 발현 수준의 큰 변화가 생물학적으로 더 의미가 있다고 믿어지고 높은 배경 및 기술적 가변성 변동성의 다른 자원을 보상하기 위한 높은 신호 대 잡음비의 기술적 이점 때문이다. 그러나, 본 개시내용은 많은 종래 기술에서 무시되거나 간과되는 작은 차이가 중요하고, 심지어 결정적인 판별 능력을 제공할 수 있음을 인식한다. 임의의 특정 이론에 얽매이는 일 없이, 본 개시내용은 미묘한 차등 섭동이 동일한 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체가 (예를 들어, 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있지 않은 "대조군" 대상체가 아닌) 서로 비교되는 현재와 같은 상황에서 특히 관련성이 있고/있거나 중요할 수 있음을 제안한다. 유전자 발현에서의 작지만 통계적으로 유의적인 차이가 RA와 같은 복합 질환에서 환자 집단을 구별할 수 있다. 이 연구는 유전자 발현의 매우 작지만 유의한 변화조차도 다른 치료 결과로 이어질 것임을 보여준다. 이 방법은 기존 차등 발현 분석에 의해 간과되는 유전자를 포착한다.
추가로, 본 개시내용은 인간 상호작용체인 세포에서 단백질-단백질 상호작용의 고도로 편향되지 않고 독립적으로 검증된 맵을 활용한다. 우선순위 유전자를 상호작용체에 맵핑하면 뚜렷하고 통계적으로 유의한 클러스터가 나타난다. 분류기를 정의하기 위해 상호작용체 네트워크 분석을 사용하는 것 이외에, 확인된 클러스터는 또한 항-TNF 반응의 생물학적 및 원인 유전자에 생물학적 통찰력을 제공한다. RA의 상위 9개 유전자에 해당하는 유전자는 ER 스트레스, 단백질 품질 제어 경로, 세포 주기 제어 및 유비퀴틴 프로테아좀 시스템과 관련된 면역학적 경로 및 기능에 유용하며, 주로 유비퀴틴화를 통해 프로테아좀에 대한 세포 주기의 주요 조절인자를 표적화하는 데 유용하다.
본원에 기재된 분류기는 중등도 내지 중증 질환을 가진 환자에 대한 항-TNF 무반응을 예측하고 생물학적 요법의 개시를 고려하는 진단 시험의 기초 역할을 한다. 무반응자로 확인된 환자에게는 승인된 대체 작용 기전 요법이 제공될 것이다. 이들 시험은 치료 목표에 도달하는 환자의 비율을 증가시킴으로써 현재의 임상 실습에 상당한 개선을 제공하고, 과학적 데이터에 기반하여 치료를 할당하여 그 결과 자원 낭비를 감소시키고 의료 시스템 내에서 상당한 재정적 절감을 창출할 것이다.
재료 및 방법
RA 코호트 설명 및 마이크로어레이 분석
둘 다 주로 노인 백인 여성으로 이루어진 2개의 개별 관찰 연구에서 미국 전역의 RA 환자로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 코호트 1은 2014년에 수행된 다기관 연구에서 얻었다. 이들 환자들은 Enbrel, Remicade, Humira, Cimzia 및 Simponi로 치료를 받았다. 코호트 2는 2003년에 RA 및 루푸스에 대한 바이오마커에 대한 새로운 접근법을 개발하기 위한 NIAMS 지원 계약인 자가면역 바이오마커 협력 네트워크(Autoimmune Biomarkers Collaborative Network)로부터 획득하였다. 이들 환자들은 Humira, Remicade 및 Enbrel로 치료를 받았다.
항-TNF 치료 14주 후에 평가된 EULAR DAS28 스코어링 기준을 사용하여 반응 수준을 정의하였다. 여성 TNF 나이브 환자에 대한 EULAR 반응률은 표 1에 나타낸다. EULAR 반응은 환자를 양호한 반응자, 중간 반응자 및 무반응자로 특성화된다. 이 연구의 경우, 반응은 EULAR 양호한 반응 또는 DAS28 개선 > 1.2로 정의되었다. 이것은 LDA 또는 관해에 해당한다.
유전자 발현 데이터 및 14주 반응 결과는 분류기 설계 및 검증을 위해 각각 코호트 1 및 2에서 50명 및 39명의 여성 및 TNF 나이브 샘플에 대해 이용 가능하였다.
모든 대상체는 치료를 시작하기 전 기준선에서 그리고 치료 시작 후 14주에 다시 PaxGene 튜브를 뽑았다. PaxGene 혈액 RNA에 대한 제조업체의 자동 프로토콜에 따라 QIAcube(Qiagen)를 사용하여 RNA를 단리하였다. 추출된 샘플을 80 ul의 용출 완충액(BR5)에서 용출시킨 후 RNA 6000 나노칩을 사용하여 RNA 무결성을 애질런트(Agilent)의 2100 바이오분석기에서 실행하였다. RNA 무결성 수(RIN)가 6.5 초과인 샘플을 총 11 μl의 RNAse가 없는 물에서 30 ng/μl로 희석하였다. 샘플은 Life Technologies의 Illumina RNA 총 프렙 증폭 키트(Total Prep Amplification Kit)를 사용하여 증폭시켰다. 750 ng의 cRNA를 Illumina Human HT-1.2v4 칩(코호트 1 샘플)에서 분석을 위해 5 μl의 RNAse가 없는 물에 재현탁시키고, Illumina WG6v3 비드 칩(코호트 2 샘플) 분석을 위해 1.2 μg을 10 μl의 RNAse가 없는 물에 재현탁시켰다. 모든 샘플은 제조업체의 지침에 따라 처리하였다.
원시 데이터를 GenomeStudio로부터 내보내고 R 프로그래밍 언어로 추가로 분석하였다. 모든 데이터 세트는 R/Bioconductor 패키지 "lumi"를 사용하여 배경 보정하였다. 데이터는 분산 안정화 변환(vst) 및 분위수 정규화를 사용하여 추가로 변환하였다. 검출 계수가 0이고 샘플에 걸쳐 검출률이 50% 미만인 프로브는 연구에서 제외되었다. 교차 코호트 분류기 시험을 가능하게 하기 위해, R의 ComBat 패키지를 사용하여 두 코호트를 합하고 정규화한 다음, 분리하여 완전한 맹검 시험을 보장하였다. 모든 마이크로어레이 분석 결과 두 코호트에서 약 10,000개의 공통 프로브가 있음이 밝혀졌다.
분류기 유전자의 확인
치료 후 임상 척도와 유의한 상관관계가 있는 발현 값을 갖는 유전자가 반응의 최상의 결정인자로서 선택된다. 반응 결과에 대한 유전자 발현의 발현 상관관계는 피어슨 상관관계에 의해 측정된다. 유전자는 상관관계 값에 기초하여 순위가 매겨지며, 분류기의 성능은 상위 n 순위의 유전자를 사용할 때 평가된다. 어떤 경우에는 상호작용체에 순위가 매겨진 유전자를 맵핑하면 반응의 기저 생물학을 반영하는 유의한 클러스터가 형성된다. 순위가 매겨진 유전자가 네트워크에 무작위로 산포되지 않는 것으로 관찰된다. 대신, 그들은 반응을 설명하는 기저 질환 생물학 모듈의 존재를 반영하여 서로 유의하게 상호작용한다.
분류기 설계 및 검증
이전 단계에서 확인된 유전자는 확률적 신경망의 특징으로서 사용되었다. 이 접근법에서는 훈련 샘플의 확률 분포 함수에 대한 각 샘플의 평균 거리가 계산된다. n차원 특징 공간에서 훈련 샘플에 대한 시험 샘플의 평균 거리는 하나의 군 대 다른 군에 속할 확률을 결정한다. 분류기는 주어진 코호트 내에서 리브-원-아웃 교차 검증을 사용하여 검증되었다. 이 접근법에서는 분류기는 제외된 환자 이외에는 모든 환자에 대해 제공된 결과 데이터를 기반으로 훈련되었다. 분류기는 제외된 환자의 반응 결과에 대해 맹검상태였다. 제외된 환자의 결과를 예측한 다음, 훈련된 분류기를 검증하였다. 이러한 절차를 반복하여 각 환자를 한 번씩 제외시켰다. 분류기는 각 환자가 반응했는지 여부를 반영하는 확률을 제공하였다. 이러한 확률은 각 환자에 대해 (가능성 비율의 로그를 사용함으로써) 스코어를 정의하는 데 사용되었다. 곡선하 면적(AUC)은 분류기의 성능을 결정하였다. 분류기의 교차-코호트 평가에서, 훈련된 분류기는 독립 코호트의 결과에 대해 완전히 맹검상태였다. 하나의 코호트에 대해 훈련된 데이터를 시험하여 독립적인 코호트에서 반응을 예측하는 그의 능력을 결정한다.
통계 분석
피셔(Fisher)의 t-검정은 두 분포 간의 차이의 유의성을 결정하는 데 사용되었다.
인간 상호작용체
인간 상호작용체는 세포 구성요소 간의 실험적으로 지원된 물리적 상호작용을 포함한다. 이러한 상호작용은 여러 자원으로부터 수집되었지만 단백질 간의 물리적 상호작용의 존재를 확인하는 엄격한 실험 검증에 의해 지원되는 것만 수집된다. 상호작용에서 대부분의 상호작용은 효모 2-하이브리드와 같은 편향되지 않은 고처리량 연구로부터 비롯된다. 적어도 두 간행물에서 보고된 실험적으로 지원된 상호작용도 포함된다. 이러한 상호작용에는 규제, 대사, 신호전달 및 이원 상호작용이 포함된다. 상호작용체에는 약 17,000개 세포 구성요소와 200,000개 초과의 상호작용이 포함된다. 다른 상호작용 데이터베이스와 달리, 본 방법에는 계산적으로 추론된 상호작용이 포함되지 않으며, 실험적인 검증 없이 문헌의 텍스트 구문 분석으로부터 큐레이팅된 상호작용도 포함되지 않는다. 따라서, 사용된 상호작용체는 현재까지 가장 완전하고 신중하게 선택되고 품질 관리된 버전이다.
실시예 3: 유전자 발현 반응 시그니처 결정 - 궤양성 대장염
본 실시예는 궤양성 대장염에서 치료 개시 시에 항-TNF 요법(TNF 억제제 또는 인플릭시맙을 포함하는 "TNFi" 또는 "TNFis"로도 지칭됨)에 대한 반응 또는 무반응을 예측하는 유전자 발현 바이오마커로 구성된 네트워크-기반 반응 모듈을 제공한다.
코호트 설명
본 실시예에서는 2개의 코호트가 연구되었다. 코호트 A(GSE14580)에는 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제에 불응성인 활성 궤양성 대장염(UC)을 가진 24명의 환자가 포함되었으며, 체중 kg당 5 mg의 인플릭시맙을 처음 정맥내 주입 전 1주일 이내에 질환이 있는 결장으로부터 생검으로 대장내시경 검사를 받았다. 인플릭시맙에 대한 반응은 처음 인플릭시맙 치료 후 4-6주에 내시경 및 조직학적 치유로서 정의되었다. 8명의 환자는 반응자로 결정되었고, 16명은 무반응으로 결정되었다. 정상적인 대장내시경 검사를 받은 6명의 대조군 환자가 포함되었다. 전체 RNA를 결장 점막 생검으로부터 단리하고, 표지화하고, 어피메트릭스 인간 게놈 U133 Plus_2.0 어레이에 혼성화시켰다.
코호트 B(GSE12251)에는 인플릭시맙 치료 전에 생검으로 대장내시경 검사를 받은 22명의 환자가 포함되었다. 인플릭시맙에 대한 반응은 8주차에 내시경 및 조직학적 치유로서 정의되었다(12명의 환자는 반응자로, 그리고 11명의 환자는 무반응자로). 메신저 RNA를 프리-인플릭시맙 생검으로부터 단리하고, 표지화하고, 어피메트릭스 인간 게놈 U133 Plus_2.0 어레이에 혼성화시켰다.
마이크로어레이 분석
두 데이터 세트는 GEOquery R 패키지를 사용하여 다운로드되었다. 치료 전 유전자 발현 데이터는 방문 시점을 기준선으로 설정하여 추출하였다. 프로브 ID는 hgu133plus2.db 데이터베이스를 사용하여 유전자 Entrez ID로 전환되었다. 두 데이터 세트는 공통 프로브 ID로 병합되었다. 배치 효과는 sva R 패키지로부터 ComBat를 사용하여 제거되었다. 반응자와 무반응자 사이의 생물학적 차이를 유지하기 위해, ComBat를 적용하기 전에 코호트-특이적 바이오마커를 도출하였다.
인간 상호작용체
이전에 문헌[Menche et al., Science, 347(6224):1257601 (Feb. 20, 2015)]에 기재된 인간 상호작용체는 실험적으로 결정된 단백질 간의 물리적 상호작용을 포함한다. 이러한 상호작용에는 규제, 대사, 신호전달 및 이원 상호작용이 포함된다. 인간 상호작용체는 그들 사이의 300,000개 초과의 상호작용으로부터 얻은 데이터를 합한다.
분류기 유전자(즉, 유전자 발현 반응 시그니처의 유전자)의 확인
각 코호트에서 모든 유전자에 대해, 그들의 유전자 발현 값과 치료에 대한 반응 사이의 피어슨 상관관계가 결정되었다. 각 유전자 상관관계의 신호 대 잡음비는 반응 결과를 100회 무작위로 셔플링함으로써 계산되었다. 이어서, 선택된 유전자를 통합된 인간 상호작용체에 맵핑하고 가장 큰 연결 구성요소(LCC)를 결정하였다.
분류기 설계 및 검증
LCC에 존재하는 인플릭시맙에 대해 반응자와 무반응자 사이에 차별적인 것으로 확인된 유전자는 확률적 신경망의 특징으로서 사용되었다[Gonzalez-Camacho, et al., BMC Genomics. 17:208. (Mar. 9, 2016)]. 하나의 코호트는 R 패키지 pnn을 사용하는 분류기 훈련을 위해 선택되었고, 두 번째 코호트는 맹검 독립적인 검증에 사용되었다. 코호트 내 모델 훈련 및 검증은 분류기가 제외된 환자의 반응 결과에 대해 맹검상태인 리브-원-샘플-아웃 교차 검증을 사용하여 수행되었다. 분류기는 하나의 코호트가 기능 선택 및 모델 훈련에 사용되고 다른 코호트가 독립적인 검증에 사용되는 리브-원-배치 아웃 교차-검증을 사용하여 검증되었다.
분류기는 디폴트 평활화 파라미터(σ= 0.8)를 사용하여 훈련되었다.
분류기는 각 환자에게 그 개체가 인플릭시맙에 반응했는지 여부를 반영하는 확률을 제공하였다. 반응 및 무반응 확률의 로그 가능성 비율을 사용하여 각 환자에 대한 스코어를 정의하고 스코어를 실제 반응 결과와 비교하여 수신자 작동 특징(ROC) 곡선을 그렸다. 곡선하 면적(AUC)은 분류기의 성능을 결정하였다. 분류기의 교차-코호트 평가에서, 훈련된 분류기는 독립적인 코호트의 결과에 대해 맹검상태였다.
반응 모듈 통계 및 무작위화
2개의 상위 200개 유전자 세트 사이의 공유 유전자(UBC) 중 하나는 인간 상호작용체에서 고도의 노드였으며, 이는 두 코호트로부터의 LCC 유전자 세트 사이에 고도의 인지된 연결성을 야기할 수 있었다. 고도의 노드와 유전자 세트 사이의 많은 공유 노드의 효과를 제어하고 보정하기 위해, 무작위화 동안 공유 유전자는 두 세트 사이에 보존되는 반면 노드는 하나의 코호트에 무작위로 할당되었다.
결과
플릭시맙에 대한 무반응을 예측하는 유전자 발현 특징 확인
발현이 인플릭시맙에 대한 반응자와 무반응자("불충분한 반응자"로도 지칭됨)를 가장 잘 구별하는 유전자를 확인하기 위해, 임상 결과 데이터를 이용 가능한 공개적으로 이용 가능한 2개의 UC 환자 유전자 발현 데이터세트를 다운로드했다[Arijs I, et al. Gut. 58(12):1612-9 (2009)]. 각 코호트를 개별적으로 분석하여 반응자와 불충분한 반응자 사이에 유의한 유전자 발현 편차가 있는 유전자를 찾았다[Santolini M, et al. NPJ Syst Biol Appl. 4 : 12 (2018)]. 두 군 사이의 유전자 발현에서 큰 배수 변화를 찾는 기존 차등 발현 방법과 달리, 이러 분석은 두 코호트 사이의 작지만 유의한 변화 - 높은 신호 대 잡음비 - 를 조사하였다. 신호 대 잡음비의 값을 감소시켜 유전자 순위를 매겼으며, 신호 대 잡음비가 가장 높은 상위 200개 유전자를 인플릭시맙 반응 차별적 유전자로서 선택하였다(도 7a).
인간 상호작용체를 사용한 분자 시그니처 유전자의 정제
단백질-단백질 상호작용의 인간 상호작용체 네트워크 맵은 반응 예측 유전자의 상호연결성 및 기저 생물학을 더 잘 이해하기 위한 청사진 역할을 할 수 있다. 인플릭시맙 치료 후 환자에 걸쳐 그의 발현 값이 임상 결과와 유의하게 상관관계가 있는 각 코호트로부터의 상위 200개 유전자를 선택하여 인간 상호작용체에 맵핑하였다(도 7b-7c). 이들 유전자는 유전자 발현 데이터로부터만 확인되었지만, 이들 유전자에 의해 코딩된 단백질은 코호트 A 및 B에 대해 각각 182개 및 193개의 단백질로 인간 상호작용체에 유의한 클러스터를 형성하였다. 각 반응 예측 유전자 세트에 대한 인간 상호작용체 상의 LCC는 우연히 예상했던 것보다 더 컸다; 코호트 A LLC는 39개의 유전자(z-스코어 2.91)이고 코호트 B LCC는 41개의 유전자(z-스코어 2.33)였다[Menche J, et al. Science. 347(6224):1257601 (2015); Sharma A, et al. Hum Mol Genet. 24(11):3005-20 (2015); Barabasi AL, et al., Nat Rev Genet. 12(1):56-68 (2011); Ghiassian SD, et al. Sci Rep.6:27414 (2016)]. 1.6 초과의 Z-스코어는 기저 질환 생물학의 하위네트워크와 연관되어 있다. LCC 유전자 목록 중, 2개의 유전자(PKM 및 SUMO2)가 두 코호트 간에 공통적이었다. 아래의 표 8을 참조한다.
[표 8]
분류기 훈련 및 맹검 교차-코호트 검증
각 코호트에 대해, LCC 유전자를 사용하여 확률적 신경망을 훈련시켰다. 문헌[Specht DF. IEEE Transactions on Electronic Computers. EC-16(3):308-19 (1967); Specht DF. IEEE Trans Neural Netw. 1(1):111-21 (1990)]을 참조한다. 확률적 신경망은 대상체를 고효율로 잘못 분류할 위험을 최소화하는 최적의 패턴 분류기이다[Gonzalez-Camacho JM, et al., BMC Genomics. 17:208 (2016)]. 각각의 코호트에 대해, 확률적 신경망은 LCC 유전자 및 환자 데이터를 사용하여 훈련되어, 예측 분류기에 각각의 입력(즉, LCC 유전자의 유전자 발현 수준)에 대한 적절한 환자 결과(즉, 인플릭시맙에 대한 반응 또는 불충분한 반응)를 알려주었다.
맹검, 독립적인 교차-코호트 검증은 두 예측 분류기의 성능을 평가하였다. 이 분석에서는 하나의 코호트의 알려진 데이터 및 결과에 대해 훈련된 분류기를 사용하여 다른 코호트에 대한 결과를 예측하여 궁극적으로는 보이지 않는 환자 집단에서 인플릭시맙에 대한 불충분한 반응을 정확하게 예측하는 예측 분류기의 능력을 시험하였다. 분류기의 성능을 평가하기 위해, 분류기 예측 확률은 로그-가능성 비율을 사용하여 연속 분류기 예측 스코어로 변환하였다. 위양성률 대 진양성률을 플롯팅하는 ROC 곡선을 사용하여 교차-코호트 성능을 평가하였다(도 8a). 두 LCC는 공통 유전자가 2개뿐이었지만 예측 분류기는 상당히 높은 성능을 보였다. 코호트 B 환자들 사이에서 인플릭시맙에 대한 반응을 예측하는 코호트 A에 대해 훈련된 분류기에 대해 0.85의 AUC가 관찰되었고, 코호트 A 환자들 사이에서 인플릭시맙에 대한 반응을 예측하는 코호트 B에 대해 훈련된 분류기에 대해 0.78의 AUC가 관찰되었다. 추가적으로, 교차-코호트 양성 예측값("PPV", 이는 이전 실시예에서 그리고 다른 사람들에 의한 작업에서 "음성 예측값" 또는 "NPV"로 이전에 지칭되었음) 및 민감도(이전에 그리고 다른 사람들에 의해 "특이도"로도 지칭됨)가 추정되었으며(도 8b), 이는 불충분한 반응 예측의 정확도를 설명하는 메트릭이다. 90% PPV에서, 분류기 A는 82%의 민감도를 가졌고, 분류기 B는 56%의 민감도를 가졌다. 독립적인 코호트에서 검증될 때 반응자 및 불충분한 반응자에서의 분류기 예측 스코어의 분포는 반응자 및 불충분한 반응자에 대한 분류기 예측 스코어 사이에 유의적인 차이를 나타냈다(도 8c-8d).
UC 인플릭시맙 반응 모듈은 인간 상호작용체 상의 하위네트워크이다.
LCC 유전자 세트 사이의 제한된 중복에도 불구하고 높은 교차-코호트 성능은 UC 환자에서 인플릭시맙에 대한 불충분한 반응의 생물학을 설명하는 기저 메커니즘에 대한 검색에 동기를 부여하였다. 두 코호트로부터의 상위 200개 유전자를 동시에 인간 상호작용체 상에 맵핑했을 때, 유전자는 네트워크에 무작위로 산포되지 않고 그 대신에 서로 유의하게 상호작용하여(z-스코어 8.34) 무작위 기대치(99개 유전자; z-스코어 2.64)보다 유의하게 큰 공통 LCC(도 9b)를 형성하였다. 인간 상호작용체에 고도의 노드(UBC)를 포함하여 두 코호트 유전자 목록 사이에 공유된 유전자를 설명하기 위해, 상호연결성의 중요성을 추정하기 위해 신중한 무작위화가 이루어졌다. 공통 LCC의 두 단백질(RBCK1 및 SGCB)은 인플릭시맙의 단백질 표적인 TNF-α의 직접적인 상호작용 파트너이다. 공통 LCC의 여러 단백질은 이전에 개별 코호트(예를 들어, GEMIN2 및 CSTF2)의 LCC의 일부가 아니었지만 이 공통 LCC에 통합된 고아 유전자였다(도 9a). 본 발명자들의 결과는 각 코호트로부터 확인된 바이오마커가 최소한의 중첩으로 명백하게 구별되었지만, 그들의 단백질 제품은 네트워크에서 유의하게 상호작용하는 경향이 있으며, 이는 UC 환자에서 인플릭시맙에 대한 불충분한 반응의 분자 시그니처를 정의하는 기저 질환 생물학 하위네트워크 또는 반응 모듈의 존재를 반영한다.
논의
이러한 본 실시예에는 단백질-단백질 상호작용의 인간 상호작용체 맵과 확률적 신경망 기계 학습 알고리즘으로부터의 지식을 사용하여 개발된 2개의 예측 분류기를 설명한다. 2개의 개별 환자 코호트로부터의 기준선 결장 생검 샘플로부터 확인된 인플릭시맙에 대한 반응을 예측하는 유전자는 동일성에서 제한된 중첩을 보였지만 인간 상호작용체에서는 유의한 중첩을 보였고, 교차-코호트 검증에서 인플릭시맙에 대한 반응을 예측하였다. 이 두 코호트의 환자는 모두 UC로 진단되며 따라서 이들 개체 간의 생물학적 차이는 유전자 발현의 큰 배수 변화로 나타나지 않을 수 있다. 전사 수준의 이러한 미묘한 차이는 기존 차등 유전자 발현 분석에서 간과될 수 있다. 그러나, 이러한 연구로부터 다른 치료 결과로 이어질 수 있는 유전자 발현의 작지만 유의한 변화를 확인하였다.
건강한 대조군과 비교하여 IBD 환자의 점막 유전자 발현 프로파일과 증가된 IBD 위험과 연관된 유전적 위험 대립유전자에서 명백한 유전적, 면역적, 환경적 요인 사이에는 상호작용이 있다[Jostins L, et al. Nature. 491(7422):119-24 (2012)]. 인간 상호작용체 상의 인플릭시맙 반응 모듈의 위상학적 및 생물학적 특성은 UC를 가진 환자에서 TNFi 요법에 대한 불충분한 반응에 대한 분자 시그니처를 결정할 수 있음을 시사한다. TNFi 요법은 중등도 내지 중증 IBD 치료에서 효능이 있는 것으로 입증되었다. 그러나, 반응률은 다양하며 초기에 환자의 40-60%가 초기 치료로 관해를 달성하지 못하고 치료 12주 후 환자의 23-46%에서 용량 증량이 필요하며 초기에 반응한 환자의 50% 이하는 요법 12개월 후 2차 반응 상실을 겪을 것이다[Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 106(4):644-59, quiz 60 (2011); Sandborn WJ, et al. Gastroenterology. 142(2):257-65 e1-3 (2012); Zampeli E, et al. World J Gastrointest Pathophysiol. 5(3):293-303 (2014); Rutgeerts P, et al. N Engl J Med. 353(23):2462-76 (2005); Roda G, et al. Clin Transl Gastroenterol. 7:e135 (2016); Fausel R, Afzali A. Ther Clin Risk Manag. 11:63-73 (2015); Fine S, et al., Gastroenterol Hepatol (N Y). 15(12):656-65 (2019)].
질환 발적을 신속하게 관리하고 수술을 피해야 할 필요성을 감안할 때, 어떤 UC 환자가 TNFi 요법의 혜택을 받을지, 그리고 누가 대체 치료 옵션을 고려해야 하는지를 예측할 수 있는 시험이 매우 필요하다.
본 연구에서 기술된 두 세트의 반응 예측 유전자는 거의 겹치지 않는다; 그러나, 그들은 인간 상호작용체에 대한 공통 응답 모듈로 통합된다. 이러한 관찰은 바이오마커의 재현불가능성에 대한 주요 관심사 중 하나를 해결한다; 반응 예측 바이오마커를 평가하는 연구는 동일한 유전자를 거의 보고하지 않는다. 많은 연구에서 UC에서 TNFi 요법에 대한 반응의 예후 지표를 보고하였다[Arijs I, et al. Gut. 58(12):1612-9 (2009); Subramaniam K, et al. Intern Med J. 44(5):464-70 (2014); Garcia-Bosch O, et al. J Crohns Colitis. 7(9):717-22 (2013); Rismo R, et al. Scand J Gastroenterol. 47(5):538-47 (2012); Olsen T, et al. Cytokine. 46(2):222-7 (2009)].
UC 점막 생검에 대한 유전자 어레이 연구는 95%의 민감도와 85%의 특이도로 인플릭시맙에 대한 반응을 예측하는 유전자 패널을 확인하였다[Arijs I, et al. Gut. 58(12):1612-9 (2009)]. 전향적 연구는 인플릭시맙에 대한 반응으로 치료 전 점막 T 세포 관련 사이토카인 유전자 발현 프로파일의 예측값을 결정하였다; IL-17A 및 IFN-γ를 코딩하는 전사체의 발현은 3회의 인플릭시맙 주입 후 관해와 연관되었다(각각 OR = 5.4, p = 0.013 및 OR = 5.5, p = 0.011) [Rismo R, et al. Scand J Gastroenterol. 47(5):538-47 (2012)]. 이들 연구는 기계 학습 접근법을 사용하고 평균 유전자 발현 값을 계산하고 유전자 발현에서 가장 높은 배수 변화를 평가하고/하거나 UC 질환 생물학을 설명하기 위한 경로 기반 접근법을 취하여 예측 모델을 개발하였다. 이러한 연구 중 어느 것도 UC 환자 치료를 위한 임상 시험으로 개발되지 않았다. 반응 모듈을 맵핑함으로써 이러한 연구에서 수행된 네트워크 분석으로 특정 질환 표현형(인플릭시맙에 대한 불충분한 반응)과 연관된 바이오마커를 확인할 수 있었고, 유전자 발현 데이터에 내재된 잡음을 감소시켰으며, 작은 샘플 크기와 특정 환자 코호트의 인구통계학에 특이적인 특성에서 발생할 수 있는 많은 위양성을 제거하였다.
이러한 네트워크 기반 접근법은 단백질 상호작용을 평가하여 개별 환자 수준에서 질환의 생물학을 반영하는 유전자를 선택한다. 인간 상호작용체에서 발견된 반응 모듈을 사용하여 개발된 2개의 예측 분류기의 교차-코호트 검증은 TNFi 요법에 대해 불충분한 반응을 보일 UC 환자를 특징짓는 기준선 조직 샘플에서 분자 시그니처가 존재함을 시사한다. 상기 시험의 추가 개발은 치료 반응까지의 시간을 감소시켜 환자가 정상적이고 생산적인 삶으로 더 빨리 돌아갈 수 있도록 하는 동시에 부양 가족 구성원의 부담을 감소시킬 수 있다. 또한, 이러한 바이오마커 발견 및 분류기 개발 방법은 복잡한 표현형과 분자 정보를 포함하는 데이터 세트를 가진 여러 질환 영역에 걸쳐 적용될 수 있다. 본원에 설명된 플랫폼은 새로운 약물 반응 모듈을 만들고, 복합 질환에서 약물 반응을 예측하고, 고유한 질환 생물학에 대한 가장 효과적인 치료법으로 환자를 치료한다는 목표를 달성할 수 있는 전례 없는 새로운 기회를 열어준다.
전술한 내용은 그 안에 기재된 주제의 특정한 비제한적인 실시양태에 대한 설명이었다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시양태는 그 안에 보고된 주제를 예시하는 것일 뿐이라는 것을 이해해야 한다. 예시된 실시양태의 세부사항에 대한 언급은 본질적인 것으로 간주되는 특징을 자체적으로 인용하는 청구범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
특허청구된 주제의 시스템 및 방법은 그 안에 기재된 실시양태로부터의 정보를 사용하여 개발된 변형예 및 적응예를 포함하는 것으로 고려된다. 그 안에 기재된 시스템 및 방법의 적응예, 변형예, 또는 둘 모두는 관련 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 수행될 수 있다.
명세서 전반에 걸쳐, 시스템이 특정 구성요소를 갖거나 포함하거나 구성하는 것으로 기재되는 경우, 또는 방법이 특정 단계를 갖거나 포함하거나 구성하는 것으로 기재되는 경우, 추가적으로, 언급된 구성요소로 본질적으로 이루어지거나 그 구성요소로 이루어지는 본 주제에 의해 포함되는 시스템이 있고, 언급된 처리 단계로 본질적으로 이루어지거나 그 단계로 이루어지는 본 주제에 의해 포함되는 방법이 있는 것으로 고려된다.
단계의 순서 또는 특정 동작을 수행하기 위한 순서는 그 안에 기재된 주제의 임의의 실시양태가 작동 가능한 상태로 유지되는 한 중요하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 동작은 동시에 수행될 수 있다.
Claims (47)
- 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 항-TNF 요법으로 치료하는 방법으로서,
항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성 대상체("사전 대상체(prior subject)")를 구별하도록 결정된 분류기를 통해 반응성인 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법을 투여하는 단계를 포함하고, 분류기는 변수 세트에 기반하여 반응성 및 무반응성 대상체를 구별하고, 변수 세트는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 포함하는 것인 방법:
. - 제1항에 있어서, 하나 이상의 유전자는 하기로부터 선택되는 것인 방법:
. - 제1항에 있어서, 하나 이상의 유전자는 하기로부터 선택되는 것인 방법:
. - 제1항에 있어서, 하나 이상의 유전자는 SUMO2 및 PKM을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 변수 세트는 하기로부터 선택된 2개 이상의 유전자의 발현 수준을 포함하는 것인 방법:
. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙, 아달리무맙, 에타네르셉트, 시르톨리주맙 페골, 골리무맙, 또는 이들의 바이오시밀러의 투여이거나 이를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙 또는 아달리무맙의 투여이거나 이를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙이거나 이를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 자가면역 장애인 방법.
- 제9항에 있어서, 자가면역 장애는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병(성인 또는 소아), 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 만성 건선, 판상 건선, 화농성 한선염, 천식, 포도막염, 소아 특발성 관절염, 백반증, 그레이브스 안병증(Graves' ophthalmopathy) (갑상선 눈 질환 또는 그레이브스 안와병증으로도 알려져 있음), 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 궤양성 대장염인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 분류는 대상체로부터의 생물학적 샘플의 분석에 의해 결정되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 생물학적 샘플은 마이크로어레이, RNA 시퀀싱, 실시간 정량적 역전사 PCR(qRT-PCR), 비드 어레이 또는 ELISA에 의해 분석되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 분류기는 반응자와 무반응자 사이의 발현 수준에서 통계적으로 유의적인 차이를 나타내는 유전자("시그니처 유전자")를 확인하기 위해 이전에 항-TNF 요법을 받고 항-TNF 요법에 반응하는 것("반응자") 또는 반응하지 않는 것("무반응자")으로 결정된 대상체("사전 대상체")의 제1 코호트로부터의 생물학적 샘플에서 유전자 발현 수준을 분석함으로써 이전에 검증되는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 시그니처 유전자는 생물학적 네트워크 상에 맵핑되는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 시그니처 유전자의 서브세트가 후보 유전자 목록을 제공하기 위해 생물학적 네트워크에서의 그의 연결성에 기반하여 선택되는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 사전 대상체의 서브세트가 항-TNF 요법에 반응할 가능성이 없음을 나타내는 후보 유전자 목록의 발현 패턴을 갖는 사전 대상체의 서브세트를 확인하기 위해 대상체의 제1 코호트로부터 후보 유전자 목록의 유전자의 발현 수준에 대해 분류기를 훈련시켜 훈련된 분류기를 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제17항에 있어서, 반응자 및 무반응자의 독립적인 맹검 군을 포함하는 제2 코호트의 분석을 통해 그 훈련된 분류기를 검증하는 단계, 및 분류기가 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 약 50%를 구별하도록 컷오프 스코어를 선택하여 검증된 분류기를 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제18항에 있어서, 검증된 분류기는 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 약 65%를 구별하는 것인 방법.
- 제19항에 있어서, 검증된 분류기는 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 약 70%를 구별하는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 검증된 분류기는 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 약 80%를 구별하는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 검증된 분류기는 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 약 90%를 구별하는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 검증된 분류기는 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 약 100%를 구별하는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 검증된 분류기는 적어도 60% NPV로 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 적어도 50%를 구별하는 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 검증된 분류기는 적어도 80% NPV로 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 적어도 50%를 구별하는 것인 방법.
- 제25항에 있어서, 검증된 분류기는 적어도 90% NPV로 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 적어도 50%를 구별하는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, 검증된 분류기는 적어도 95% NPV로 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 적어도 50%를 구별하는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 검증된 분류기는 약 100% NPV로 항-TNF 요법에 대해 무반응성인 사전 대상체의 적어도 50%를 구별하는 것인 방법.
- 대상체에서 항-TNF 요법에 대한 반응을 검증하는 방법으로서,
컴퓨팅 장치의 프로세서에 의해, 항-TNF 요법에 대한 반응성 및 무반응성 대상체를 구별하도록 결정된 유전자 발현 반응 시그니처를 수신하는 단계;
프로세서에 의해, 대상체가 유전자 발현 반응 시그니처를 발현하는지 여부를 결정하기 위해 유전자 발현 반응 시그니처에 대한 대상체의 유전자 발현 수준을 분석하는 단계
를 포함하고, 유전자 발현 반응 시그니처는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법:
. - 질환을 앓고 있는 대상체를 위한 항-TNF 요법에 대한 반응성을 결정하거나 검증하기 위한 시스템으로서,
컴퓨팅 장치의 프로세서; 및
이에 저장된 명령어를 갖는 메모리로서, 명령어는, 프로세서에 의해 실행될 때, 프로세서가 다음의 단계:
프로세서에 의해, 항-TNF 요법에 대한 반응성 및 무반응성 대상체를 구별하도록 결정된 유전자 발현 반응 시그니처를 수신하는 단계;
프로세서에 의해, 대상체가 유전자 발현 반응 시그니처를 발현하는지 여부를 결정하기 위해 유전자 발현 반응 시그니처에 대한 대상체의 유전자 발현 수준을 분석하는 단계
를 수행하게 하는 것인 메모리
를 포함하고, 유전자 발현 반응 시그니처는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자를 포함하는 것인 시스템:
. - 제30항에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 포함하는 것인 시스템:
. - 제30항에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 포함하는 것인 시스템:
. - 제30항에 있어서, 유전자 발현 반응 시그니처는 SUMO2 및/또는 PKM의 발현 수준을 포함하는 것인 시스템.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 질환은 자가면역 질환인 시스템.
- 제34항에 있어서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병(성인 또는 소아), 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 만성 건선, 판상 건선, 화농성 한선염, 천식, 포도막염, 소아 특발성 관절염, 백반증, 그레이브스 안병증(갑상선 눈 질환 또는 그레이브스 안와병증으로도 알려져 있음), 및 다발성 경화증으로부터 선택된 것인 시스템.
- 제35항에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 궤양성 대장염인 시스템.
- 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙, 아달리무맙, 에타네르셉트, 시르톨리주맙 페골, 골리무맙, 또는 이들의 바이오시밀러의 투여이거나 이를 포함하는 것인 시스템.
- 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙 또는 아달리무맙의 투여이거나 이를 포함하는 것인 시스템.
- 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TNF 요법은 인플릭시맙의 투여이거나 이를 포함하는 것인 시스템.
- 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 유전자 발현 수준은 마이크로어레이, RNA 시퀀싱, 실시간 정량적 역전사 PCR(qRT-PCR), 비드 어레이, 및 ELISA 중 적어도 하나에 의해 측정되는 것인 시스템.
- 제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 유전자 발현 수준은 RNA 시퀀싱에 의해 측정되는 것인 시스템.
- 질병, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 항-TNF 요법에 대한 대안으로 치료하는 방법으로서,
항-TNF 요법을 받은 반응성 및 무반응성 대상체("사전 대상체")를 구별하도록 결정된 분류기를 통해 무반응성인 것으로 결정된 대상체에게 항-TNF 요법에 대한 대안을 투여하는 단계를 포함하고, 분류기는 변수 세트에 기반하여 반응성 및 무반응성 대상체를 구별하고, 변수 세트는 하기로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현을 포함하는 것인 방법:
. - 제42항에 있어서, 항-TNF 요법에 대한 대안은 리툭시맙, 사릴루맙, 토파시티닙 시트레이트, 레푸노미드, 베돌리주맙, 토실리주맙, 아나킨라, 및 아바타셉트인 방법.
- 자가면역 장애를 가진 대상체가 항-TNF 요법에 반응하지 않을 가능성을 평가하기 위한 키트로서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 검출하기 위한 시약 세트를 포함하는 키트:
. - 제44항에 있어서, 시약 세트는 적어도 SUMO2 및 PKM을 검출하는 데 적합한 것인 키트.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 자가면역 장애는 궤양성 대장염인 키트.
- 항-TNF 요법을 받을 자가면역 장애를 가진 대상체를 선택하기 위한, 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 키트의 용도.
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