JP2023535527A

JP2023535527A - 抗菌活性を有する化合物

Info

Publication number: JP2023535527A
Application number: JP2023524493A
Authority: JP
Inventors: ゼメルギタイ、; ハーンキム、; ジェイムズケー．マーチン、; ジョセフピー．シーハン、; コナーチェイン、; ヨンフアン、; シュオリ、; シェミンチェン、; チェンランジアン、
Original assignee: Princeton University
Current assignee: Princeton University
Priority date: 2020-07-02
Filing date: 2021-07-01
Publication date: 2023-08-17
Also published as: EP4175958A1; US20230295164A1; CA3183770A1; CN116234808A; WO2022006447A1; AU2021299504A1; US20230242540A1; CN115867354A; AU2021301264A1; JP2023532128A; CA3183776A1; WO2022006432A1; EP4175953A1

Abstract

１つの側面では、様々な細菌感染および／または他の疾患の治療のための化合物および関連する医薬組成物がここに記載される。いくつかの実施形態では、例えば、式（Ｉ）の化合物および／またはその塩がここに記載される。

Description

関連出願のデータ
本願は、2020年7月2日に出願された米国仮特許出願第63/047,612号に対して特許協力条約第8条に基づく優先権を主張するものであり、該米国仮特許出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

政府の権利に関する声明
この発明は、国立衛生研究所 (NIH) から授与されたグラント第DP1AI124669のもとで政府の支援を受けてなされた。政府は、この発明に関して一定の権利を有する。

本発明は、抗菌化合物およびその化合物に関連する作用様式に関する。

1929年のペニシリンの発見は、抗生物質発見の「黄金時代」をもたらし、それに伴って、その後の30年間で20を超える抗生物質の固有の分類群が生み出された。命を救うこれらの分子の発見と開発は、深刻に衰退してきている。1962年における「黄金時代」の終焉以来、完全に新規な標的を有する２つの経口投与可能な抗生物質としてリネゾリドとダプトマイシンが市場にもたらされただけである。水平的な遺伝子移入と自発的突然変異によって抗生物質耐性細菌を絶えず選択する進化の絶え間ない攻撃さえなければ、抗生物質の発見率の低下は憂慮すべきことにはならないであろう。米国だけでも、これは記録的な200万件の抗生物質耐性感染として現れ、年間23,000人が死亡している。さらに、このような感染症は、年間350億ドルもの費用を医療システムに負わせていると推定されている。院内感染率を低下させることが示されている抗生物質管理改善のほかに、細菌感染症に対抗する唯一の方法は、まだ使い古されていない新規の作用機序（MOA：mechanisms of action）を持つ抗生物質やその他の治療剤を継続的に開発することである。

1つの側面において、様々な細菌感染および／または他の疾患の治療のための化合物および関連する医薬組成物が本明細書に記述される。いくつかの実施形態では、例えば、式 (I) の化合物および／またはその塩が提供される。

式中、
R₁、R₃、R₄およびR₅は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、酸、ハロ、および尿素からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、アミドおよびスルホンアミドは、任意で、(C₁～C₁₀)-アルキル、(C₁～C₁₀)-アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、スルホンアミド、尿素、ハロ、ヒドロキシ、C(O)OR₆およびC(O)R₇からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、R₆は水素、アルキルおよびアルケニルからなる群から選択され、R₇は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびNR₈R₉からなる群から選択され、R₈およびR₉は独立に水素、アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
R₂は、アリーレンアルキニル、ヘテロアリーレンアルキニル、アリーレンアルケニル、ヘテロアリーレンアルケニル、アルキルニレンアルキル、アルキニレンシクロアルキル、アルキニレンヘテロシクロアルキル、アルキニレンアリール、アルキニレンヘテロアリール、アルケニレンアリール、アルケニレンヘテロアリール、アルキニレンアミン、アルキニレン保護アミン、およびアルキニレンアルキルシランからなる群から選択され；
XおよびZは、独立に、C、N、O、S、SO₂、およびNR₁₀R₁₁からなる群から選択され、ここでR₁₀およびR₁₁は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素、およびC(O)R₁₂からなる群から選択され、R₁₂は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、R₁₀およびR₁₁は任意で環構造を形成してもよく、
Yは、OHおよびNR₁₂R₁₃からなる群から選択され、ここでR₁₂およびR₁₃は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素、およびC(O)R₁₅からなる群から選択され、R₁₅は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、R₁₃およびR₁₄は任意で環構造を形成してもよく、nは0から5までの整数である。

別の側面では、式 (II) の化合物および／またはその塩が提供される。

式中、R₁、R₃、R₄およびR₅は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、イミン、シアノイミン、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、酸、ハロ、および尿素からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、アミドおよびスルホンアミドは、任意で、(C₁～C₁₀)-アルキル、(C₁～C₁₀)-アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、スルホンアミド、尿素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C(O)OR₆およびC(O)R₇からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、R₆は水素、アルキルおよびアルケニルからなる群から選択され、R₇は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびNR₈R₉からなる群から選択され、R₈およびR₉は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
R₂は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルキルニレンアルキル、アルキニレン-シクロアルキル、アルキニレン-ヘテロシクロアルキル、アルキニレン-アリール、アルキニレン-ヘテロアリール、アルキニレンアミン、アルキニレン-保護アミン、アルキニレン-アルキルシラン、フルオロアルキル、フルオロ、ブロモ、B(OH)₂、ニトロ、シアノ、およびアルコキシからなる群から選択され、
Aは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
XおよびZは、独立に、C、N、O、S、SO₂、およびNR₁₀R₁₁からなる群から選択され、R₁₀およびR₁₁は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素、およびC(O)R₁₂からなる群から選択され、R₁₂は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、R₁₀およびR₁₁は任意で環構造を形成してもよく、
Yは、OH、アルコキシ、およびNR₁₃R₁₄からなる群から選択され、R₁₃およびR₁₄は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、およびC(O)R₁₅からなる群から選択され、R₁₅は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、R₁₃およびR₁₄は任意で環構造を形成してもよく、ここで、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリールおよびアルキレンヘテロアリールは任意でアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、とアルキニレン-アルキルシランからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
nは0から5までの整数である。

別の側面では、式 (III) の化合物および／またはその塩が提供される。

式中、R₁～R₆は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、ハロ、尿素、および-C(O)OR₇からなる群から選択され、R₇は水素およびアルキルからなる群から選択され、各Xは独立にC、N、O、S、SO_2、NR₈R₉からなる群から選択され、ここでR₈およびR₉は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素、およびC(O)R₁₀からなる群から選択され、R₁₀は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R₈およびR₉は任意で環構造を形成してもよく、Yは、OHおよびNR₁₁R₁₂からなる群から選択され、R₁₁およびR₁₂は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素およびC(O)R₁₃からなる群から選択され、ここでR₁₃は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R₁₁およびR₁₂は任意で環構造を形成してもよく、nは0から5までの整数である。

別の側面では、式 (IV) の化合物および／またはその塩が提供される。

式中、R₁～R₆は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、ハロ、尿素、および-C(O)OR₇からなる群から選択され、R₇は水素およびアルキルからなる群から選択され、各Xは独立にC、N、O、S、SO₂、およびNR₈R₉からなる群から選択され、R₈およびR₉は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素、およびC(O)R₁₀からなる群から選択され、R₁₀は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR₈およびR₉は任意で環構造を形成していてもよく；Yは、OHおよびNR₁₁R₁₂からなる群から選択され、R₁₁およびR₁₂は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素、およびC(O)R₁₃からなる群から選択され、R₁₃は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR₁₁およびR₁₂は任意で環構造を形成していてもよく；AAはアリレン、ヘテロアリレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、nは0から5までの整数である。

別の側面では、式 (V) の化合物および／またはその塩が提供される。

式中、R₁～R₆は、独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、ハロ、尿素、および-C(O)OR₇からなる群から選択され、R₇は水素およびアルキルからなる群から選択され、各Xは独立にC、N、O、S、SO₂、およびNR₈R₉からなる群から選択され、R₈およびR₉は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素、およびC(O)R₁₀からなる群から選択され、R₁₀は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR₈およびR₉は任意で環構造を形成していてもよく；Yは、OHおよびNR₁₁R₁₂からなる群から選択され、R₁₁およびR₁₂は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素、およびC(O)R₁₃からなる群から選択され、R₁₃は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR₁₁およびR₁₂は任意で環構造を形成していてもよく；nは0から5までの整数である。

別の側面では、式 (VI) の化合物および／またはその塩が提供される。

式中、R₁～R₆は、独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、ハロ、尿素、および-C(O)OR₇からなる群から選択され、R₇は水素およびアルキルからなる群から選択され、各Xは独立にC、N、O、S、SO₂、およびNR₈R₉からなる群から選択され、R₈およびR₉は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素、およびC(O)R₁₀からなる群から選択され、R₁₀は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR₈およびR₉は任意で環構造を形成していてもよく；Yは、OHおよびNR₁₁R₁₂からなる群から選択され、R₁₁およびR₁₂は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素、およびC(O)R₁₃からなる群から選択され、R₁₃は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR₁₁およびR₁₂は任意で環構造を形成していてもよく；AAは、アリレン、ヘテロアリレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、nは0から5までの整数である。

更なる側面では、式 (VII) の化合物および／またはその塩が提供される。

式中、R₁～R₄は、独立に水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル-アリール、アルキル-ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、および尿素からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル-アリール、アルキル-ヘテロアリール、アミド、およびスルホンアミドは、任意で(C₁～C₁₀)-アルキル、(C₁～C₁₀)-アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、スルホンアミド、尿素、ハロ、ヒドロキシ、C(O)OR₅、およびC(O)R₆からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R₅は水素、アルキル、およびアルケニルからなる群から選択され、R₆は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびNR₇R₈からなる群から選択され、R₇およびR₈は独立に水素、アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
XおよびZは、独立にC、N、およびOからなる群から選択され、
Yは、OHおよびNR₉R₁₀からなる群から選択され、R₉およびR₁₀は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素およびC(O)R₁₁からなる群から選択され、R₁₁は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、R₉およびR₁₀は任意で環構造を形成してもよく、
nは0から5までの整数である。

別の側面では、医薬組成物が本明細書に記載される。医薬組成物は、式I～VIIからなる群から選択される化合物を含み、該化合物は、細菌感染を治療するための最小阻害濃度（MIC）で医薬組成物中に存在する。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は医薬組成物中に0.0005μm/ml～200μg/mlの量で存在する。

別の側面では、細菌感染症を治療する方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、方法は、細菌感染症を有する患者に治療有効量の式I～VIIの1つ以上の化合物を投与することを含む。

これらおよび他の実施形態が以下の詳細な説明でさらに説明される。

本明細書に記載される実施形態は、以下の詳細な説明と例、およびそれらの前後の記述を参照することによって、より容易に理解することができる。ただし、ここに記載される要素、装置および方法は、詳細な説明と例に提示されている特定の実施形態に限定されない。これらの実施形態は、本発明の原理を例示しているにすぎないことが認識されるべきである。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、多数の修正および適応が当業者に容易に明らかになるであろう。

［定義］
本明細書において単独または組み合わせで使用される「アルキル」という用語は、任意で1つ以上の置換基で置換されてもよい直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を表す。例えば、アルキルはC₁～C₃₀またはC₁～C₁₈であり得る。

本明細書において単独または組み合わせで使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素－炭素二重結合を有し任意で1つ以上の置換基で置換されてもよい直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。

本明細書において単独または組み合わせで使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素－炭素三重結合を有し任意で1つ以上の置換基（アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミン、および／またはアルキルシランを含むがこれらに限定されない）で置換されてもよい直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。

本明細書において単独または組み合わせで使用される「アリール」という用語は、任意で1つ以上の環置換基で置換されてもよい芳香族単環または多環の環系を表す。

本明細書において単独または組み合わせで使用される「ヘテロアリール」という用語は、環原子のうちの1つ以上が窒素、酸素および／または硫黄などの炭素以外の元素である芳香族単環または多環の環系を表す。

本明細書において単独または組み合わせで使用される「シクロアルキル」という用語は、任意で1つ以上の環置換基で置換されてもよい非芳香族の単環または多環の環系を表す。

本明細書において単独または組み合わせで使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環系中の原子のうちの1つ以上が窒素、酸素または硫黄などの炭素以外の元素（単独または組み合わせ）である、非芳香族の単環または多環の環系を表し、該環系は任意で1つ以上の環置換基で置換されてもよい。

本明細書において単独または組み合わせで使用される「ヘテロアルキル」という用語は、上記で定義されたアルキル部分であって、鎖中の1つ以上の炭素原子（例えば1つ、2つまたは3つの炭素原子）が1つまたは複数のヘテロ原子（同じであっても異なっていてもよい）で置き換えられているものを表し、分子の残りの部分との結合点はヘテロアルキルラジカルの炭素原子を介する。

本明細書において単独または組み合わせで使用される「アルコキシ」という用語は、化学部分RO-を指し、ここでRは上記で定義されたアルキルまたはアルケニルである。

本明細書において単独または組み合わせで使用される「ハロ」という用語は、周期表のVIIA族の元素（ハロゲン）を表す。化学環境に応じて、ハロはニュートラル状態またはアニオン状態になり得る。ハロは例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。

［Ｉ．細菌感染症を治療するための化合物および医薬組成物］
様々な化合物が本明細書に記載されている。上で論じられ下記の実施例でさらに例示されているように、該化合物はいくつかの実施形態において抗菌特性を示すことができる。該化合物は、上記の式I～VIIのいずれかに該当することができる。

抗菌活性を示すそのような化合物を利用した医薬組成物も提供される。式I～VIIの化合物および／または塩（複数可）は、細菌感染症の治療と合致する任意の量において個別に投与され得る。いくつかの実施形態では、1つまたは複数の化合物が0.0005μg/ml～1 mg/mlの量または濃度で投与される。式I～VIIのいずれかの化合物を、表Iから選択された量または濃度で投与することもできる。

表I ― 式I～VIIの化合物の量（μg/ml）

さらに、式I～VIIの化合物および／または塩（複数可）は、生理学的に適切な任意の担体または賦形剤と組み合わせることができる。

本明細書に記載される医薬組成物に利用される式I～VIIの化合物の量または濃度は、処置される細菌のアイデンティティおよび／または性質に依存し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物で処置される感染症の細菌はグラム陽性である。あるいは、感染症の細菌はグラム陰性であってもよい。さらに、いくつかの実施形態では、式I～VIIから選択される2つ以上の異なる化合物が、細菌感染症の治療のために組み合わせられ得る。いくつかの実施形態では、式I～VIIのいくつかの化合物は、表IIに記載されている細菌種および菌株の処置に有効である。

表II ― 細菌株

いくつかの実施形態では、例えば、式I～VIIのいずれかに該当する1つ以上の化合物は、細菌種／株に対して10μg/ml未満または1μg/ml未満のMICを示すことができる。式I～VIIの1つ以上に該当する化合物の、細菌種／株に対する追加のMICを表IIIに示す。

表III ― 式I～VIIの化合物についての細菌種のMIC（μg/ml）

［ＩＩ．細菌感染を治療する方法］
別の側面では、細菌感染を治療する方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、方法は、細菌感染を有する患者に、治療有効量の式I～VIIの1つ以上の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、式I～VIIのいずれかの化合物は、本明細書の表Iまたは表IIIから選択される量で投与される。いくつかの実施形態では、細菌感染を治療することにおいて式I～VIIのいずれかの2つ以上の化合物の組合せが使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物で治療される細菌感染は、表IIから選択されるものである。

これらおよび他の実施形態は、以下の非限定的な実施例でさらに例示される。

実施例―抗菌活性を示す化合物
式I～VIIの1つ以上に該当する化合物は、次の一般的反応スキームに従って調製された。一般的な溶媒は使用前に精製された。すべての試薬は試薬グレードであり、必要に応じて精製された。Whatmanプレコートシリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー（TLC）によって反応を監視した。メルク社の超純シリカゲル（200～400メッシュ）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。¹H NMRスペクトルはBruker AVANCE 300（300 MHz）、400 MHzまたは500 MHzの分光器で記録された。¹H NMRの多重度は、s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、quint=五重項、sext=六重項、dd=二重項の二重項、dt=三重項の二重項、m=多重項、br=ブロードと指定される。エレクトロスプレイ衝突（ESI）質量スペクトルをISQEC質量分析計で記録した。

乾燥DMF（20 mL）中の7H-ピロロ[3, 2-f]キナゾリン-1,3-ジアミン（1.0 mmol）の撹拌溶液にNaH（1.2 mmol）を加えた。得られた反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次に、対応する臭化物（1.5 mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、1% Et₃Nを含む10:1 DCM:MeOHで溶出させ、目的の化合物を固体として得た。上記の手順に従って、以下の特定の化合物を合成した。

［化合物１］

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δ7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.14 (s, 1H). MS (ESI): [M+H⁺] 314.12.

［化合物２］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 5H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.84 - 3.66 (m, 4H).

［化合物３］

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 5H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.43 (s, 2H).
MS(ESI): [M+H+]314.12.

［化合物４］

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.52 - 6.46 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 5.09 - 5.01 (m, 2H).
MS(ESI): [M+H+]316.15.

［化合物５］

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 3H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 5.50 (s, 2H).
MS(ESI): [M+H+] 382.12.

［化合物６］

PPC-002-0036-1

［化合物７］

PPC-002-0053-1

［化合物８］

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.80 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
MS(ESI):[M+H+]332.42.

［化合物９］

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.47 - 6.30 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 0.68 - 0.57 (m, 2H), 0.48 - 0.39 (m, 2H).
MS(ESI): [M+H+] 354.15.

［化合物１０］

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.37 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 5.56 (s, 2H).
MS(ESI): [M+H+] 308.15.

［化合物１１］

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 2H).
MS(ESI): [M+H+] 282.24.

［化合物１２］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.55 (s, 2H).
MS(ESI): [M+H+] 308.06.

［化合物１３］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.49 (s, 2H).
MS(ESI): [M+H+] 326.10.

［化合物１４］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.54 (s, 2H).
MS(ESI): [M+H+] 326.10.

［化合物１５］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 1.15 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
MS (ESI): [M+H⁺] 356.20

［化合物１６］

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 3H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
MS (ESI): [M+H⁺] 443.53

［化合物１７］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 4H), 6.67 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.63 (m, 2H), 0.51 - 0.37 (m, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 396.50

［化合物１８］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 4H), 5.51 (s, 2H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 0.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.64 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 368.45

［化合物１９］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 4H), 7.42 (d, J = 3.2Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 0.64 (m, 2H), 0.52 - 0.40 (m, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 430.49

［化合物２０］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 4H), 6.69 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 4H), 0.73 - 0.59 (m, 4H)
MS (ESI): [M+H⁺] 394.19

［化合物２１］

PPC-002-0082-1

［化合物２２］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 1.50 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 2H), 0.72 - 0.64 (m, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 354.46

［化合物２３］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 4H), 7.42 (q, J = 2.8 Hz, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.58 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 390.41

［化合物２４］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 (d, J =9.0Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 3H), 5.64 (s, 2H), 3.98 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 343.38

［化合物２５］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 2.00 (s, 3H).
MS (ESI): [M+H⁺] 328.37

［化合物２６］

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.90 - 7.79 (m, 4H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.68 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 340.35

［化合物２７］

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 6H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.86 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.95 (m, 18H), 0.59 (m, 12H).
MS (ESI): [M+H⁺] 657.03

［化合物２８］

PPC-002-0091-1

［化合物２９］

PPC-002-0092-1

［化合物３０］

PPC-002-0093-1

［化合物３１］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J= 3.2 Hz, 5H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI): [M+H⁺] 318.36

［化合物３２］

PPC-002-0095-1

［化合物３３］

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 17.6, 11.0 Hz, 1H), 5.81 - 5.68 (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 10.9, 1.0 Hz, 1H).
MS (ESI): [M+H⁺] 316.40

［化合物３４］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 - 8.17 (m, 2H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.76 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H+] 335.08

［化合物３５］

PPC-002-0101

［化合物３６］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.95 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 1.90 (d, J = 6.8Hz, 3H).
MS (ESI): [M+H⁺] 322.32

［化合物３７］

PPC-002-0114

［化合物３８］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.07 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.73 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 4.4Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.95 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 341.33

［化合物３９］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.78 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.12 - 6.94 (m, 4H), 6.73 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 341.33

［化合物４０］

¹H NMR (300 MHz, Methanol-d₄) δ 7.78 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 294.30

［化合物４１］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.83 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
MS (ESI): [M+H⁺] 414.48

［化合物４２］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 - 8.13 (m, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.72 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
MS (ESI): [M+H⁺] 354.44

［化合物４３］

¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 8.70 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 5.56 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 385.41

［化合物４４］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.25 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 4H), 7.55 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.54 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.76 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 418.31

［化合物４５］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 8.9, 2.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 2H), 5.59 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 309.36

［化合物４６］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 6.85 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 5.51 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 386.21

［化合物４７］

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d+MeOD) δ 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.03 (s, 1H).
MS (ESI): [M+H⁺] 393.25

［化合物４８］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.00 - 7.86 (m, 2H), 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 5.63 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 309.33

［化合物４９］

¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 7.59 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 6.98 (m, 3H), 5.53 (s, 2H), 2.20 (m,1H), 1.15 - 1.03 (m, 2H), 0.76 - 0.65 (m, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 348.45

［化合物５０］

PPC-002-0134-1
¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d+MeOD) δ 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (m 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 359.30

［化合物５１］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.03 (m, 3H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 334.17

［化合物５２］

¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 5.55 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 402.40

［化合物５３］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.64 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 316.31

［化合物５４］

¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 3.2, 0.8Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.0Hz, 1H), 5.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H).
MS (ESI): [M+H⁺] 376.22

［化合物５５］

¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 7.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 3.2 Hz, 3H).
MS (ESI): [M+H⁺] 322.34

［化合物５６］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.64 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 309.36

［化合物５７］

PPC-002-0144-1
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.91 - 7.79 (m, 3H), 7.63 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.51 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 321.38

［化合物５８］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 5.65 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 367.41

［化合物５９］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 2.88 (m,1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
MS (ESI): [M+H⁺] 333.40

［化合物６０］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 5.71 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 365.33

［化合物６１］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (dt, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.93 - 5.80 (m, 2H), 5.58 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 367.41

［化合物６２］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.71 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
MS (ESI): [M+H⁺] 298.11

［化合物６３］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.47 - 8.25 (m, 1H), 7.91 - 7.55 (m, 2H), 7.01 (m,5H), 6.59 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
MS (ESI): [M+H+] 321.20.

［化合物６４］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.83 (s, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 284.30

［化合物６５］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 8.0, 2.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
MS (ESI): [M+H⁺] 354.79

［化合物６６］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.74 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.38 (t, J= 2.4Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.67 (s, 6H).
MS (ESI): [M+H⁺] 350.34

［化合物６７］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.79 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
MS (ESI): [M+H⁺] 321.37

［化合物６８］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.33 - 7.13 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.39 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.65 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 359.21

［化合物６９］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.78 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.0Hz, 1H), 7.08 (d, J= 3.0Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 6.76 - 6.73 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.38 (s, 2H).
MS (ESI): [M+H⁺] 334.36

［化合物７０］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
MS (ESI): [M+H+] 398.24.

［化合物７１］

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.59 (s, 3H).
MS (ESI): [M+H+] 398.24

その後、化合物1～71を試験して、以下の5つの細菌の種／株に関する化合物のMICを決定した：Staphylococcus aureus, NRS384; Enterococcus faecalis, ATCC 51575; Salmonella typhimurium, CMCC 50115; Escherichia coli, ATCC BAA-198; および Acinetobacter baumannii, ATCC 17978。化合物のMIC試験は以下のプロトコールに従って行われた。

［１．材料および試薬］

［２．細菌株群］

［２．１．菌株の調製および状態］
試験する各菌株について、-80℃のグリセロールストックからCAMHA上に新鮮なストリークを作った。

［２．２．培地調製］
CAMHB：精製水1 L当たり粉末22 gを溶かした。よく混ぜた。121℃で10分間オートクレーブした。室温 (RT) で1週間以内保存した。
食塩水：精製水1 L当たり粉末9 gを溶かした。よく混ぜた。121℃で30分間オートクレーブした。室温 (RT) で1週間以内保存した。

［２．３．化合物プレートの調製］
２．３．１．ストック溶液の調製
試験化合物のストック溶液を調製した。

２．３．２．マザープレート（96-V底プレート）の調製
化合物について、
ａ）カラム1のウェルに20 ulの化合物を、カラム2～12のウェルには20 ulのDMSOを分注した。
ｂ）カラム1からの10 ulの化合物を、カラム2中の20 ulのDMSOに移して化合物を希釈し、ピペットで混ぜる。
ｃ）カラム11まで繰り返して3倍段階希釈を得る。カラム12はDMSO対照であった。

［２．４．娘プレート（96-U底プレート）の調製］
マルチチャネルピペットを用いて、対応する娘プレートの各ウェルに1μlの希釈化合物を送達した。

［２．５．接種菌の調製］
寒天プレートから4～8個の単一コロニーをこすり取って14 mlのファルコンコニカルチューブ中の5 ml生理食塩水に移した。細菌を懸濁させるためにチューブをボルテックスした。Ultrospec 10 Cell密度計で濁度を約0.2（0.5 McFarland相当）に調整した。

［２．６．細菌の添加］
菌株懸濁液をCAMHB培地で200倍に希釈し、滅菌リザーバーに分注した。その後、マルチチャネルピペットを使用して、対応する娘プレートの各ウェルに99μlの希釈接種菌を送達した。

［２．７．インキュベーション］
娘プレートを37℃、湿度85%で、18～20時間インキュベートする。

［２．８．MICの計測］
MICは、インキュベーション後の微生物の目に見える増殖を完全に阻害する各薬剤の最低濃度として読み取られ、記録された。ウェル内の増殖の有無を簡単にスコアリングするために拡大鏡装置を使用した。96ウェルマイクロプレートは撮影された。

MICテストの結果を表IVに示す。
表IV ― 化合物のMIC（μg/ml）

上記のプロトコールに従って、P. aeruginosa PA14に対する化合物10、14、32、40、45、および48のMICも測定された。表Vに結果を示す。
表V ― P. aeruginosa PA14に対するMIC（μg/ml）

本発明の様々な課題を達成する本発明の様々な実施形態を記述してきた。これらの実施形態は、本発明の原理の単なる例示であることが認識されるべきである。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、その多数の修正および適応が当業者に容易に明らかになるであろう。

Claims

式 (I) の化合物および／またはその塩：

（式中、
R₁、R₃、R₄、およびR₅は、独立に水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、酸、ハロ、および尿素からなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、アミド、およびスルホンアミドは、任意で(C₁～C₁₀)-アルキル、(C₁～C₁₀)-アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、スルホンアミド、尿素、ハロ、ヒドロキシ、C(O)OR₆、およびC(O)R₇からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、R₆は、水素、アルキル、およびアルケニルからなる群から選択され、R₇は、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびNR₈R₉からなる群から選択され、R₈およびR₉は独立に水素、アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
R₂は、アリーレンアルキニル、ヘテロアリーレンアルキニル、アリーレンアルケニル、ヘテロアリーレンアルケニル、アルキルニレンアルキル、アルキニレンシクロアルキル、アルキニレンヘテロシクロアルキル、アルキニレンアリール、アルキニレンヘテロアリール、アルケニレンアリール、アルケニレンヘテロアリール、アルキニレンアミン、アルキニレン保護アミン、およびアルキニレンアルキルシランからなる群から選択され；
XおよびZは、独立にC、N、O、S、SO₂、およびNR₁₀R₁₁からなる群から選択され、R₁₀およびR₁₁は、独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素、およびC(O)R₁₂からなる群から選択され、R₁₂は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R₁₀およびR₁₁は任意で環構造を形成してもよく；
YはOHおよびNR₁₂R₁₃からなる群から選択され、R₁₃およびR₁₄は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素、およびC(O)R₁₅からなる群から選択され、R₁₅は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R₁₃およびR₁₄は任意で環構造を形成してもよく；nは0から5までの整数である）。
R₂が、アリーレン-アルキニル、ヘテロアリーレン-アルキニル、アルキルニレン-アルキル、アルキニレン-シクロアルキル、アルキニレン-ヘテロシクロアルキル、アルキニレン-アリール、およびアルキニレン-ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
R₁およびR₄が、独立に水素、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
YがNR₁₂R₁₃であり、R₁₂およびR₁₃が、独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
XおよびZが独立にCおよびNから選択される、請求項２に記載の化合物。
XおよびZがそれぞれCである、請求項２に記載の化合物。
R₃が水素およびアルキルからなる基から選択される、請求項２に記載の化合物。
下記の式を有し、

式中、Aはアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
XおよびZが、CおよびNからなる群から選択され、R₁、R₃およびR₄は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
式 (I) の化合物および／またはその塩を含む、医薬組成物であって、

式中、
R₁、R₃、R₄、およびR₅は、独立に水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、酸、および尿素からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、アルキレンヘテロアリール、アミド、およびスルホンアミドは、任意で(C₁～C₁₀)-アルキル、(C₁～C₁₀)-アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、スルホンアミド、尿素、ハロ、ヒドロキシ、C(O)OR₆、およびC(O)R₇からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、R₆は水素、アルキル、およびアルケニルからなる群から選択され、R₇は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびNR₈R₉からなる群から選択され、R₈およびR₉は独立に水素、アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
R₂は、アリーレンアルキニル、ヘテロアリーレンアルキニル、アリーレンアルケニル、ヘテロアリーレンアルケニル、アルキルニレンアルキル、アルキニレンシクロアルキル、アルキニレンヘテロシクロアルキル、アルキニレンアリール、アルキニレンヘテロアリール、アルケニレンアリール、アルケニレンヘテロアリール、アルキニレンアミン、アルキニレン保護アミン、およびアルキニレンアルキルシランからなる群から選択され；
XおよびZは、独立にC、N、O、S、SO₂、およびNR₁₀R₁₁からなる群から選択され、R₁₀およびR₁₁は、独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素、およびC(O)R₁₂からなる群から選択され、R₁₂は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R₁₀およびR₁₁は任意で環構造を形成してもよく；
YはOHおよびNR₁₂R₁₃からなる群から選択され、R₁₃およびR₁₄は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、尿素、およびC(O)R₁₅からなる群から選択され、R₁₅は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、R₁₃およびR₁₄は任意で環構造を形成してもよく；nは0から5までの整数であり、
式 (I) の化合物は、抗菌特性を示すのに十分な量で前記医薬組成物中に存在する、
医薬組成物。
式 (I) の化合物が、細菌増殖に対して0.0005μg/ml～1 mg/mlの最小阻害濃度で存在する、請求項１０に記載の医薬組成物。
式 (I) の化合物が、細菌増殖に対して0.001μg/ml～100μg/mlの最小阻害濃度で存在する、請求項１０に記載の医薬組成物。
式 (I) の化合物が、細菌増殖に対して0.001μg/ml～10μg/mlの最小阻害濃度で存在する、請求項１０に記載の医薬組成物。
R₂が、アリーレンアルキニル、ヘテロアリーレンアルキニル、アルキルニレンアルキル、アルキニレンシクロアルキル、アルキニレンヘテロシクロアルキル、アルキニレンアリール、およびアルキニレンヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
R₁およびR₄が、独立に水素、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
YがNR₁₂R₁₃であり、R₁₂およびR₁₃は独立に水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
XおよびZが、独立にCおよびNから選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
XおよびZがそれぞれCである、請求項１４に記載の医薬組成物。
前記化合物が下記の式のものであり、

式中、Aはアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
XおよびZが、CおよびNからなる群から選択され、R₁、R₃およびR₄は独立に水素、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
グラム陰性細菌に対して抗菌特性を示す、請求項１０に記載の医薬組成物。
前記細菌増殖はP. aeruginosaのものである、請求項１２に記載の医薬組成物。