JP2023532593A - トリアゾール誘導体及びタンキラーゼ阻害剤としてのそれらの使用。 - Google Patents

トリアゾール誘導体及びタンキラーゼ阻害剤としてのそれらの使用。 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩及びプロドラッグ、それらの調製方法、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びに療法におけるそれらの使用に関し、式中、破線が、任意の結合を示し、Ｘが、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－Ｎ（Ｒ）2、及び－ＳＯ2Ｒ（式中、各Ｒが、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換された５員若しくは６員の不飽和複素環基；Ｃ1～6アルキル（好ましくは、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１又は２個）の置換基によって任意に置換されたＣ3～5シクロアルキル基；又はハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換されたアリール基を表し、Ｙが、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基；Ｃ1～6アルキル（好ましくは、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換された５員若しくは６員の飽和複素環基；又はＣ1～6アルキル（好ましくは、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１又は２個）の置換基によって任意に置換されたＣ3～6シクロアルキル基を表し、かつＺが、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ’）2（式中、各Ｒ1が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｒ2（式中、Ｒ2が、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ１～３アルキルである）、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）２（式中、各Ｒ3が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、及び－Ｃ（０）Ｎ（Ｒ４）２（式中、各Ｒ４が、独立して、Ｈ若しくはＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ若しくはＣ1～3アルキルであるか、又は両方のＲ４基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環を形成する）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換されたアリール基；又はハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ’）2（式中、各Ｒ1が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｒ2（式中、Ｒ2が、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2（式中、各Ｒ3が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、各Ｒ4が、独立して、Ｈ若しくはＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ若しくはＣ1～3アルキルであるか、又は両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環を形成する）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換された不飽和の５～１０員単環式若しくは二環式複素環基を表し、但し、化合物が式（Ｉ）のＮ－オキシド以外である場合、Ｚが、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ3）2、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2から選択される少なくとも１個の置換基によって、好ましくは、－ＯＨ、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2から選択される少なくとも１個の置換基によって置換される必要がある。これらの化合物は、タンキラーゼ１及び／又は２の阻害に応答する疾患又は障害、例えば、がんなどのタンキラーゼ１及び／又は２によって媒介される障害の治療及び／又は予防において特定の用途を見出す。【化１】JPEG2023532593000093.jpg23159

Description

本発明は、特にタンキラーゼ（ＴＮＫＳ）阻害剤、より具体的には、ＷＮＴ／β－カテニン及びｈｉｐｐｏシグナル伝達経路の阻害剤としての新規化合物、それらを含有する薬学的製剤、及び治療におけるそれらの使用に関する。本発明は更に、そのような化合物の調製のためのプロセスに関する。
本発明の化合物は、ＷＮＴ／β－カテニンシグナル伝達関連がんなどのＷＮＴ／β－カテニンシグナル伝達経路における異常シグナル伝達に関連する障害、及びｈｉｐｐｏシグナル伝達関連がんなどのｈｉｐｐｏシグナル伝達経路における異常シグナル伝達に関連する障害を含む、タンキラーゼによって媒介される状態の治療において特定の用途を見出す。それらはまた、増殖性疾患、線維症、変形性関節症、代謝状態（例えば、異常な全身性グルコース代謝）及びウイルス感染症（例えば、インフルエンザ及び単純ヘルペスウイルス感染症）などのタンキラーゼによって影響を受ける他のシグナル伝達障害の処置において用途を見出す。
ＷＮＴ／β－カテニンシグナル伝達は、結腸直腸組織、子宮、膵臓、皮膚、肝臓、甲状腺、前立腺、卵巣、胃、肺、リンパ節、膀胱、脳、乳房、又は腎臓から出現する腫瘍を含む、様々な腫瘍において変化する。増加したβ－カテニンレベルは、黒色腫標本におけるＴ細胞浸潤の中心因子として同定されており（Ｓｐｒａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２０１５ Ｊｕｌ ９；５２３（７５５９）：２３１－５）、ＷＮＴ／β－カテニン経路活性化と免疫排除との間の相関が、多数のヒトのがんにわたって観察されている（Ｌｕｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１６；３４（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒａｃｔ ３００４））。ｈｉｐｐｏ経路における主なエフェクターであるＹＡＰもまた、様々なヒトがんにおいて発現が上昇するがんタンパク質として同定されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１５ Ｏｃｔ ２０；１３（３）：５２４－５３２）。
タンキラーゼ１及び２（ＴＮＫＳ１及びＴＮＫＳ２）（ＰＡＲＰ－５ａ、ＰＡＲＰ－５ｂ）は、酵素のポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ（ｐｏｌｙ－ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ、ＰＡＲＰ）ファミリーのメンバーである。タンキラーゼ１／２は、ＡＸＩＮ１／２タンパク質との相互作用を介したＷＮＴ／β－カテニンシグナル伝達経路の調節因子、及びタンパク質のＡＭＯＴファミリーのメンバーとの相互作用を介したｈｉｐｐｏシグナル伝達経路の調節因子として同定されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１５ Ｏｃｔ ２０；１３（３）：５２４－５３２）。タンキラーゼ１／２の阻害は、ＡＰＣタンパク質の機能不全及び切断形態の不在下であっても、ＡＸＩＮタンパク質レベルの上昇及び細胞β－カテニンレベルの低下を生じる。タンキラーゼ１／２の阻害はまた、ＡＭＯＴファミリータンパク質を安定化させ、それによってＹＡＰ発がん性機能を抑制する。ＴＮＫＳ１／２はまた、ＰＧＣ－１α、ＴＲＦ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＸ９、ＴＢＰ－４３及びＳＨ３ＢＰ２を含む他の生体標的に直接影響を及ぼす（例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．（Ｌｏｎｄ）．２０２０ Ａｐｒ ２１．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３６６－０２０－０５７３－ｚ．、Ｍｕｋａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｓ．２０１９，８（２），１９５、Ｋｉｍ，Ｏｎｃｏｌ．Ｌｅｔｔ．２０１８，１６（６），６８９５－６９０２、Ｈａｉｋａｒａｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２０１４，２０（４１），６４７２－６４８８、Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９，１９（１６），１９２０－１９３４、及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍ．，Ｖｏｌｕｍｅ １０，Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ：４８９８ （２０１９）を参照されたい）。
タンキラーゼ１及び２を阻害する化学物質のいくつかの群（ＸＡＶ９３９、ＭＮ－６４、ＣＭＰ８、ＣＭＰ１８、ＣＭＰ１１、ＣＭＰ３０、ＩＷＲ－１、ＣＭＰ４０、ＣＭＰ４、ＭＳＣ２５０４８７７、ＺＹＴＰ１、ＷＩＫＩ４、ＪＷ７４、ＪＷ５５、Ｇ００７－ＬＫ、ＣＭＰ２４、ＣＭＰ４ｂ、ＭＶＰ－ＴＮＫＳ６５６、ＡＺ０１０８、Ｅ７４４９、３－アリールイソキノリン－１－オン及び１，２，４－トリアゾールベースの阻害剤）が同定されている（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１００－１０７，２００９、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ：４６１：６１４－６２０，２００９、Ｗａａｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ Ｊａｎ １；７１（１）：１９７－２０５、Ｖｏｒｏｎｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３ Ａｐｒ １１；５６（７）：３０１２－２３、Ｂｒｅｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１３ Ｆｅｂ １４；５６（３）：１３４１－５、Ｂｒｅｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１３ Ｊｕｎ １３；５６（１１）：４３２０－４２、Ｈａｉｋａｒａｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２０（４１）：６４７２－８８，２０１４、ＭｃＧｏｎｉｇｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ６（３８）：４１３０７－２３，２０１５、Ｐａｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３（１７）：５８９１－９０８，２０１５、Ｎｋｉｚｉｎｋｉｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３（１５）：４１３９－４９，２０１５、Ｈａｉｋａｒａｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２６（２）：３２８－３３２０１６，２０１６、Ａｎｕｍａｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１７ Ｄｅｃ ２８；６０（２４）：１００１３－１００２５、Ｆｅｒｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１７ Ｄｅｃ １５；１４２：５０６－５２２、Ｗａａｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０２０ Ｊｕｎ ２３．ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｍｅｄｃｈｅｍ．０ｃ００２０８、Ｔｏｍａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０２０ １１（５），８６２－８６８、Ｓｈｉｒａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０２０，６３（８），４１８３－４２０４、Ａｂｄｅｌｒｅｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｒｇ Ｓｙｎｔｈ．２０２０，１７（３），２１１－２２３、Ｂｕｃｈｓｔａｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１９，６２（１７），７８９７－７９０９、Ｓｈｉｒａｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１９，６２（７），３４０７－３４２７、Ｍｅｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１９，９（１）：２０１、Ｍｉｚｕｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．２０１８，１０９，４００３－４０１４、Ｊａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１８，８２（４），６３５－６４７、及びＮｋｉｚｉｎｋｉｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１８８（１）：１６８０）。
タンキラーゼ１及び２の遮断において活性を示す化合物は、国際公開第２０１０／１３９９６６号、国際公開第２０１２／０７６８９８号及び国際公開第２０１８／１１８８６８号に記載されている。タンキラーゼ１及び２に対して高い標的親和性を示し、腫瘍異種移植片モデルにおいて有効であることが示されている他の化合物は、Ａｎｕｍａｌａ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６０（２４）：１００１３－１００２５，２０１７によって記載されている。より最近、本発明者らは、タンキラーゼ１及び２の遮断において非常に有効である他の化合物を同定した。これらは、国際公開第２０１９／２４３８２２号に記載されている。
本発明者らは今回、有効なタンキラーゼ１及び２阻害剤である更なる化合物を同定した。これらの化合物は、国際公開第２０１９／２４３８２２号において開示されているものに対して少なくとも代替物であり、場合によっては、改善されている。特に、これらの化合物のうちのいくつかは、改善された代謝安定性など、前の化合物と比較して改善された１個以上のＡＤＭＥパラメータ（吸着／分布／代謝／排泄）を示す。
広範囲のがんにおけるＷＮＴ／β－カテニンシグナル伝達及びｈｉｐｐｏシグナル伝達の中心的な重要性を考慮すると、本明細書に記載の新規化合物は、概して腫瘍細胞、特に、結腸直腸がん、胃腸腫瘍、非小細胞肺がん、乳がん、ＣＮＳがん、内分泌及び神経内分泌腫瘍、卵巣がん、精巣がん、肝臓がん、腎臓がん、黒色腫、軟部組織がん、骨がん並びに膵臓腺がんに関連する腫瘍細胞を阻害するのに好適であることが期待される。化合物はまた、例えば、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１などのチェックポイント阻害剤と併用される場合、がん免疫療法に好適である。
本明細書に記載の化合物はまた、タンキラーゼ１及び２活性に関連する他の障害の治療、例えば、線維性疾患、変形性関節症、代謝状態（例えば、異常な全身性グルコース代謝及び２型糖尿病）、インフルエンザ及び単純ヘルペスウイルス（herpes simplex virus、ＨＳＶ）感染症の治療において用途を見出す。
一態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、及びプロドラッグに関し、
式中、
破線が、任意の結合を示し、
Ｘが、
－ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－Ｎ（Ｒ）2、及び－ＳＯ2Ｒ（式中、各Ｒが、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換された５員若しくは６員の不飽和複素環基、
－Ｃ1～6アルキル（好ましくは、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１又は２個）の置換基によって任意に置換されたＣ3～5シクロアルキル基、又は
－ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換されたアリール基を表し、
Ｙが、
－ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基、
－Ｃ1～6アルキル（好ましくは、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換された５員若しくは６員の飽和複素環基、又は
－Ｃ1～6アルキル（好ましくは、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１又は２個）の置換基によって任意に置換されたＣ3～6シクロアルキル基を表し、及び
Ｚが、
－ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2（式中、各Ｒ1が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｒ2（式中、Ｒ2が、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2（式中、各Ｒ3が、独立してＨ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、各Ｒ4が、独立して、Ｈ若しくはＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ若しくはＣ1～3アルキルであるか、又は両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環を形成する）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換されたアリール基、又は
－ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2（式中、各Ｒ1が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｒ2（式中、Ｒ2が、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2（式中、各Ｒ3が、独立してＨ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、各Ｒ4が、独立して、Ｈ若しくはＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ若しくはＣ1～3アルキルであるか、又は両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環を形成する）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換された不飽和の５～１０員単環式若しくは二環式複素環基を表し、
但し、
化合物が式（Ｉ）のＮ－オキシド以外である場合、Ｚが、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2から選択される少なくとも１個の置換基によって、好ましくは、－ＯＨ、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2から選択される少なくとも１個の置換基によって置換される必要がある。
別の態様において、本発明は、１個以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と一緒に、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、又はプロドラッグを含む医薬組成物に関する。
更なる態様において、本発明は、両方における使用のため、又は薬剤としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、又はプロドラッグに関する。
なお更なる態様において、本発明は、タンキラーゼ１及び／又は２の阻害における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、又はプロドラッグに関する。
更なる態様において、本発明は、タンキラーゼ１及び／又は２の阻害に応答する疾患又は障害、例えば、タンキラーゼ１及び／又は２によって媒介される障害の治療又は予防における使用のための、好ましくは、がんなどの障害の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、又はプロドラッグに関する。
更なる態様において、本発明は、タンキラーゼ１及び／又は２の阻害に応答する疾患又は障害、例えば、タンキラーゼ１及び／又は２によって媒介される障害、好ましくはがんなどの障害の治療又は予防における使用のための薬剤の製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、又はプロドラッグの使用に関する。
本発明のなお更なる態様は、タンキラーゼ１及び／又は２の阻害に応答する疾患又は障害、例えば、タンキラーゼ１及び／又は２によって媒介される障害の治療又は予防の方法、好ましくは、がんなどの障害の治療又は予防の方法に関し、当該方法は、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、又はプロドラッグの薬学的有効量を投与するステップを含む。
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、飽和炭化水素基を指し、直鎖及び分枝状アルキル基の両方を網羅することが意図される。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルブチル、２－メチルペンチル、２－エチルブチル、３－メチルペンチル、及び４－メチルペンチルが挙げられる。アルキル基は、好ましくは１～６個の炭素原子、より好ましくは１～４個の炭素原子、例えば１～３個の炭素原子を含有する。「アルキル」基という用語はまた、１個以上（例えば、全て）の水素原子が重水素で置き換えられている任意の飽和炭化水素基も含む。そのような基の例としては、－ＣＤ3、－ＣＤ2ＣＤ3、－ＣＤ2ＣＤ2ＣＤ3、－ＣＤ（ＣＤ3）ＣＤ3などが挙げられる。特に明記しない限り、任意の「アルキル」基は、同一であっても異なっていてもよい１個以上の基によって置換され得る。好適な置換基としては、ヒドロキシル、Ｃ1～6アルコキシ、アミノ、シアノ、又はニトロ基、及びハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）が挙げられる。例えば、任意のアルキル基は、１個以上のヒドロキシル基、例えば、１又は２個のヒドロキシル基によって置換され得る。そのような基の例としては、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3及び－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）（ＣＨ3）が挙げられる。一実施形態において、本明細書に記載の任意のアルキル基は、非置換であってもよい。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキル又は－Ｏ－シクロアルキル基を指し、アルキル及びシクロアルキルは、本明細書で定義されるとおりであり、アルキルは、１個以上（例えば、全て）の水素原子が重水素で置き換えられている重水素化基を含む。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、シクロプロピルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。特に明記しない限り、任意のアルコキシ基は、好適な置換基によって１つ以上の位置で置換され得る。２個以上の置換基が存在する場合、これらは同じであっても異なっていてもよい。好適な置換基としては、ヒドロキシ、Ｃ1～6アルコキシ、アミノ、シアノ、又はニトロ基、及びハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）が挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、一価の飽和環状炭素系を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。特に指定しない限り、任意のシクロアルキル基は、１つ以上の位置で好適な置換基で置換され得る。２個以上の置換基が存在する場合、これらは同じであっても異なっていてもよい。
「ハロゲン」又は「ハロゲン原子」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉを指す。
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒによって置き換えられている、本明細書に定義されるアルキル基を指す。そのような基の例としては、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＨＦ2、－ＣＦ3、－ＣＣｌ3、－ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2ＣＦ3などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「不飽和複素環基」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の不飽和複素環を網羅することが意図される。そのような基は、単環式又は多環式、好ましくは単環式又は二環式であり得る。これらが二環式環を含有する場合、これらは縮合され得る。そのような環が二環式である場合、これらは、少なくとも１つの環が窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、最大１０個の環原子を含有し得る。複素環構造（単環式又は二環式にかかわらず）は、炭素原子を介して、又は存在する場合、窒素原子を介して分子の残りに連結され得る。典型的には、炭素原子を介して分子の残りに連結される。一実施形態において、不飽和複素環基は、１又は２個の窒素原子、例えば、２個の窒素原子を含有し得る。他の実施形態において、それは、１個の硫黄原子、又は１個の硫黄原子及び１個の窒素原子を含有し得る。不飽和複素環基は、芳香族又は非芳香族であり得る。一実施形態において、それは、芳香族であってもよく、すなわち、それは、「ヘテロアリール基」であってもよい。特に明記しない限り、本明細書に言及される任意の不飽和複素環基は、同一であっても異なっていてもよい、本明細書に定義される１個以上の基によって任意に置換され得る。「不飽和複素環基」の例は、複素環ピロール、２Ｈ－ピロール、ピロリン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアゾールである。これらのうち、ピラゾール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンが好ましい。ピリミジン及びピリジンが最も好ましい。
本明細書で使用される場合、「飽和複素環基」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の複素環を網羅することが意図される。環は、炭素原子を介して又は窒素原子を介して分子の残りに連結され得る。典型的には、それは、炭素原子を介して連結される。特に明記しない限り、本明細書に言及される任意の飽和複素環基は、同一であっても異なっていてもよい、本明細書に定義される１個以上の基によって任意に置換され得る。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香環系を指す。そのような環系は、単環式又は二環式であり得、少なくとも１つの不飽和芳香族環を含有し得る。これらが二環式環を含有する場合、これらは縮合され得る。好ましくは、そのような系は、６～２０個の炭素原子、例えば、６又は１０個の炭素原子のいずれかを含有する。
そのような基の例としては、フェニル、１－ナプチル、及び２－ナプチルが挙げられる。好ましいアリール基はフェニルである。特に明記しない限り、任意のアリール基は、本明細書に記載の１個以上の置換基によって置換され得る。２個以上の置換基が存在する場合、これらは同じであっても異なっていてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、複素環式芳香族基を指す。そのような基は、単環式又は二環式であり得、少なくとも１つの不飽和複素芳香族環系を含有し得る。これらが単環式である場合、これらは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、かつ、芳香族系を形成するのに十分な共役結合を含む、５員環又は６員環を含む。これらが二環式である場合、これらは、９～１１個の環原子を含有し得る。「ヘテロアリール基」の例としては、チオフェン、チエニル、ピリジル、チアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、チアゾロニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、オキサゾピリジル、チアゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、及びプリニルが挙げられる。特に明記しない限り、本明細書で言及される任意のヘテロアリール環は、本明細書に記載の１個以上の基によって任意に置換され得る。２個以上の置換基が存在する場合、これらは同じであっても異なっていてもよい。
本明細書で１個以上の置換基に言及する場合、これは、本明細書で定義される基から独立して選択され得る置換基による置換を指す。一実施形態において、１、２、３、４、５、又は６個の置換基、好ましくは１、２、又は３個、より好ましくは１又は２個、例えば、１個が存在し得る。
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性体形態で存在し得る。「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、原子又は基の空間配置に関して異なる化合物を指す。立体異性体の例は、鏡像異性体及びジアステレオマーである。「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせ不可能な鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する立体異性体を指す。本発明は、ジアステレオマー及び鏡像異性体、並びにラセミ混合物に及ぶと考えられる。
本明細書に記載の化合物は、それらの鏡像異性体及び／又はジアステレオマーに分解され得る。例えば、これらが１つのキラル中心のみを含有する場合、これらは、ラセミ化合物若しくはラセミ混合物（鏡像異性体の５０：５０混合物）の形態で提供され得るか、又は純粋な鏡像異性体として、すなわち、Ｒ形態又はＳ形態で提供され得る。ラセミ化合物として生じる化合物のいずれかは、キラル相上でのカラム分離などの当該技術分野で既知の方法によって、又は光学的に活性な溶媒からの再結晶化によって、それらの鏡像異性体に分離され得る。少なくとも２個の不斉炭素原子を有するこれらの化合物は、それ自体既知の方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分画結晶化によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらのジアステレオマーに分解され得、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合、それらはその後、それらの鏡像異性体に分解され得る。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、単一結合及び隣接二重結合の切り替えを伴うプロトンの移行を伴い得る化学反応によって容易に相互転換する構造異性体を指す。特に、ケト－エノール及びアミド－イミド酸互変異性体、並びに２個以上の環窒素原子を含有する任意の複素環式化合物の互変異性体形態（例えば、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾールなど）を含む。アミド－イミド酸互変異性体の例としては、窒素原子に隣接するヒドロキシル環置換を有する不飽和窒素含有複素環が挙げられる。条件に応じて、化合物は、互変異性体形態のうちの１つで主に存在し得、本発明は、本明細書に与えられる構造式のうちのいずれかに示される特定の形態に限定されることを意図するものではない。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物のいずれかの任意の薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。薬学的に許容される塩は、対イオン等の１つ以上の追加の分子を含み得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機基又は無機基であり得る。本発明の化合物が塩基である場合、好適な薬学的に許容される塩は、遊離塩基と有機又は無機酸との反応によって調製され得る。本発明の化合物が酸である場合、好適な薬学的に許容される塩は、遊離酸と有機又は無機塩基との反応によって調製され得る。好適な塩の非限定的な例が、本明細書に記載される。
「薬学的に許容される」という用語は、化合物又は組成物が、製剤の他の成分又は治療される患者（例えば、ヒト）と化学的及び／又は毒物学的に適合性があることを意味する。
「医薬組成物」とは、医療目的で使用するのに好適な任意の形態の組成物を意味する。
本明細書に記載の任意の化合物の「Ｎ－オキシド」形態は、少なくとも１個の三級窒素原子がＮ－オキシドに酸化されている化合物を指す。そのような化合物において、三級窒素は、「Ｎ+－０－」と表され得るＮ－Ｏ配位共有結合を形成する。
「プロドラッグ」という用語は、例えば体内で使用条件下で形質転換を受けて、活性薬物を放出する活性化合物の誘導体を指す。プロドラッグは、活性薬物に変換されるまで薬理学的に不活性であり得るが、必ずしも必要ではない。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で本明細書に記載される活性化合物のうちのいずれかに変換される任意の化合物に及ぶ。好適なプロドラッグとしては、生理学的条件下で所望の分子に加水分解される化合物が挙げられる。
プロドラッグは、典型的には、プログループを使用して活性に必要とされる少なくとも一部であると見なされる親分子内の１つ以上の官能基をマスクすることによって得ることができる。本明細書で使用される「プログループ」とは、活性薬物内の官能基をマスクするために使用され、官能基を放出し、したがって活性薬物を提供するために、特定の使用条件下（例えば、身体への投与）で切断などの形質転換を受ける基を意味する。プログループは、典型的には、使用条件下、例えば、インビボで切断可能な結合（複数可）を介して活性薬物の官能基に連結される。プログループの切断は、使用条件下で、例えば、加水分解によって自発的に生じ得るか、又は他の物理的若しくは化学的手段、例えば、酵素によって、光に曝露することによって、温度の変化に曝露することによって、若しくはｐＨの変化などによって触媒若しくは誘導され得る。切断が他の物理的又は化学的手段によって誘導される場合、これらは、使用条件、例えば、標的腫瘍部位でのｐＨ条件に対して内在性であり得るか、又はこれらは外在性で供給され得る。
本明細書で使用される場合、「治療」は、ヒト又は非ヒト動物（例えば、非ヒト哺乳動物）に利益をもたらし得る任意の治療用途を含む。ヒト及び動物の両方の治療が本発明の範囲内であるが、主に本発明はヒトの治療を目的としている。治療は、既存の疾患若しくは状態に関するものであってもよいか、又は予防的であってもよい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に有効な量」は、所望の薬理学的及び／又は治療効果につながる量、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な薬剤の量に関する。個々の患者のニーズは様々であり得るが、有効量の活性剤のための最適範囲の決定は、当業者の能力の範囲内である。一般に、本明細書に記載の化合物のいずれかで疾患又は状態を治療するための投与レジメンは、医療状態の性質及びその重症度を含む様々な要因に従って選択される。
本発明の化合物に関する本明細書における「タンキラーゼ阻害」への任意の言及は、タンキラーゼ活性を阻害することができる化合物、例えば、タンキラーゼ、例えば、タンキラーゼ１及び／又はタンキラーゼ２の有害作用を低減する、及び／又は排除する、及び／又はマスクする、及び／又は防止することができる化合物を意味する。タンキラーゼの作用の任意の低減は、完全である必要はないが、典型的には、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％の低減であるか、又は少なくとも９０％若しくは少なくとも９５％と同等の高さであり得る。「タンキラーゼ阻害剤」又は「タンキラーゼの阻害」への言及は、それに応じて解釈されるべきである。
「ＷＮＴシグナル伝達経路」という用語は、とりわけ、ＷＮＴ、ＬＲＰ（ＬＤＬ受容体関連タンパク質）、ｆｒｉｚｚｌｅｄ、ＡＸＩＮ、及びβ－カテニンによって通常媒介され、ＷＮＴ活性に典型的な遺伝子発現の変化及び他の表現型変化をもたらす一連の事象を指すために使用される。
「ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路」という用語は、遺伝子発現の変化、及びｈｉｐｐｏシグナル伝達経路活性に典型的な他の表現型変化をもたらす、ＹＡＰ／ＴＡＺタンパク質によって通常媒介される一連の事象を指すために使用される。
本発明は、少なくとも一部には、本明細書に開示される化合物がタンキラーゼ阻害剤、例えば、タンキラーゼ１及び／又は２の阻害剤であるという所見に基づいている。この発見は、ＷＮＴシグナル伝達関連障害、ｈｉｐｐｏシグナル伝達関連障害、並びに他のタンキラーゼ１及び／又は２（ＴＮＫＳ１／ＴＮＫＳ２）シグナル伝達関連障害を含む、タンキラーゼによって媒介される、対象、例えば、ヒトにおける状態又は疾患を治療するための化合物の使用につながる。
一態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、及びプロドラッグに関し、
式中、
破線が、任意の結合を示し、
Ｘが、
－ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－Ｎ（Ｒ）2、及び－ＳＯ2Ｒ（式中、各Ｒが、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換された５員若しくは６員の不飽和複素環基、
－Ｃ1～6アルキル（好ましくは、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１又は２個）の置換基によって任意に置換されたＣ3～5シクロアルキル基、又は
－ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換されたアリール基を表し、
Ｙが、
－ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基、
－Ｃ1～6アルキル（好ましくは、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換された５員若しくは６員の飽和複素環基、又は－Ｃ1～6アルキル（好ましくは、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１又は２個）の置換基によって任意に置換されたＣ3～6シクロアルキル基を表し、及び
Ｚが、
－ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2（式中、各Ｒ1が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｒ2（式中、Ｒ2が、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2（式中、各Ｒ3が、独立してＨ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、各Ｒ4が、独立して、Ｈ若しくはＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ若しくはＣ1～3アルキルであるか、又は両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環を形成する）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換されたアリール基、又は
－ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2（式中、各Ｒ1が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｒ2（式中、Ｒ2が、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2（式中、各Ｒ3が、独立してＨ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、各Ｒ4が、独立して、Ｈ若しくはＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ若しくはＣ1～3アルキルであるか、又は両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環を形成する）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換された不飽和の５～１０員単環式若しくは二環式複素環基を表し、
但し、
化合物が式（Ｉ）のＮ－オキシド以外である場合、Ｚが、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2、
－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2から選択される少なくとも１個の置換基によって、好ましくは、－ＯＨ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2から選択される少なくとも１個の置換基によって置換される必要がある。
当然のことながら、式（Ｉ）において、以下の基は、
以下の基のうちのいずれか１個であり得る。
一実施形態において、本発明による化合物は、少なくとも１個の三級窒素がその対応するＮ－オキシドの形態で存在する式（Ｉ）の化合物である。これらの化合物において、基Ｚは、本明細書で定義されるＺ基のうちのいずれかから選択され得る。したがって、一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物のＮ－オキシドを提供し、
式中、
破線が、任意の結合を示し、
Ｘ及びＹが、本明細書で定義されるとおりであり、
Ｚが、以下、
－ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2（式中、各Ｒ1が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｒ2（式中、Ｒ2が、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2（式中、各Ｒ3が、独立してＨ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、各Ｒ4が、独立して、Ｈ若しくはＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ若しくはＣ1～3アルキルであるか、又は両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環を形成する）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換されたアリール基、及び
－ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2（式中、各Ｒ1が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｒ2（式中、Ｒ2が、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2（式中、各Ｒ3が、独立してＨ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、各Ｒ4が、独立して、Ｈ若しくはＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ若しくはＣ1～3アルキルであるか、又は両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環を形成する）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換された不飽和の５～１０員単環式若しくは二環式複素環基から選択される。
一実施形態において、本発明による化合物は、Ｚが、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2から選択される少なくとも１個の置換基によって、好ましくは、－ＯＨ、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されている、一般式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである。これらの化合物において、基Ｚは、更に、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2及び－ＳＯ2Ｒ2（式中、Ｒ2が、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えばＨ又はＣ1～3アルキル）から選択される１個以上の置換基によって置換され得る。したがって、別の実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物、その互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩及びプロドラッグを提供し、
式中、
破線が、任意の結合を示し、
Ｘ及びＹが、本明細書で定義されるとおりであり、
Ｚが、以下、
－ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2（式中、各Ｒ1が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｒ2（式中、Ｒ2が、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2（式中、各Ｒが、独立してＨ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、各Ｒ4が、独立して、Ｈ若しくはＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ若しくはＣ1～3アルキルであるか、又は両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環を形成する）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換されたアリール基、及び
－ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2（式中、各Ｒ1が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｒ2（式中、Ｒ2が、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2（式中、各Ｒ3が、独立してＨ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、各Ｒ4が、独立して、Ｈ若しくはＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ若しくはＣ1～3アルキルであるか、又は両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環を形成する）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換された不飽和の５～１０員単環式若しくは二環式複素環基を表し、
但し、
Ｚが、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2から選択される少なくとも１個の置換基（例えば、１又は２個の置換基）によって、好ましくは、－ＯＨ、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2から選択される少なくとも１個の置換基（例えば、１又は２個の置換基）によって置換されている。
一実施形態において、本発明による化合物は、Ｚが、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2から選択される１又は２個の置換基によって置換されている、式（Ｉｂ）の化合物である。別の実施形態において、本発明による化合物は、Ｚが、－ＯＨ、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2から選択される１又は２個の置換基によって置換されている、式（Ｉｂ）の化合物である。
一実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物であり、式中、Ｘが、
－ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－Ｎ（Ｒ）2、及び－ＳＯ2Ｒ（式中、各Ｒが、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換された５員若しくは６員の不飽和複素環基、又は
－Ｃ1～6アルキル（好ましくは、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１又は２個）の置換基によって任意に置換されたＣ3～5シクロアルキル基を表す。
一実施形態において、Ｘは、任意に置換された５員又は６員の不飽和複素環基である。そのような基は、典型的には、少なくとも１個の窒素原子、例えば、１若しくは２個の窒素原子、又は１個の窒素原子及び１個の硫黄原子のいずれかを含有するであろう。一実施形態において、Ｘは、任意に置換されたヘテロアリール基であってもよい。任意の置換基は、環窒素又は環炭素原子のいずれかに存在し得る。別の実施形態において、Ｘは、非置換であってもよい。
Ｘは、例えば、以下の基、ピリジニル（例えば、２－ピリジニル）、ピリミジニル（例えば、２－又は４－ピリミジニル）、ピロリル（例えば、２－又は３－ピロリル）、ピラジニル（例えば、２－ピラジニル）、チアゾリル（例えば、２－又は５－チアゾリル）、ピラゾリル（例えば、４－ピラゾリル）、イミダゾリル（例えば、２－、４－又は５－イミダゾイル）及びチオフェニル（例えば、２－チオフェニル）のうちのいずれかから選択され得る。これらの基のうちのいずれも、本明細書に開示される置換基のうちの１個以上によって任意に置換され得る。一実施形態において、これらの基は、非置換であってもよい。
好ましくは、Ｘは、任意に置換されたピリジニル又はピリミジニル基、例えば、任意に置換された２－ピリジニル、２－ピリミジニル基、又は４－ピリミジニル基である。一実施形態において、これらの基は、非置換であってもよい。
一実施形態において、Ｘは、任意に置換されたＣ3～5シクロアルキル基、例えば、非置換Ｃ3～5シクロアルキル基を表し得る。そのような基の例としては、シクロプロピル及びシクロペンチルが挙げられる。
一実施形態において、Ｘは、任意に置換されたアリール基、例えば、任意に置換されたフェニル基を表し得る。例えば、Ｘは、非置換フェニル基であってもよい。
本明細書に記載のＸ基のうちのいずれも、１個以上の環置換基によって置換され得る。基Ｘが、置換されている場合、概して、これらは、１又は２個の置換基、例えば、１個の置換基によって置換されていることが好ましい。好適な置換基は、本明細書に記載されるとおりであり、例えば、Ｃ1～3アルキル、Ｃ1～3アルコキシ、及び－ＳＯ2Ｒ（式中、Ｒが、Ｈ又はＣ1～6アルキル、好ましくは、Ｈ又はＣ1～3アルキル、例えば、メチルである）が挙げられる。好適な置換基の例としては、－ＯＣＨ2ＣＨ3（及び重水素化類似体）、－ＣＨ3及び－ＳＯ2ＣＨ3が挙げられる。
一実施形態において、Ｘは、非置換である。
Ｘ基の具体的な例としては、以下が挙げられる。
一組の実施形態において、Ｘ基は、以下のうちのいずれかを表し得る。
ある特定の実施形態において、Ｘ基は、以下のうちのいずれかから選択され得る。
一実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物であり、式中、Ｙが、任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基である。
Ｙがアリール基である場合、これは、任意に置換されたフェニル基であってもよい。置換されている場合、フェニル環上の環置換基は、Ｃ1～3アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ1～3アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、Ｃ1～3ハロアルキル（例えば、－ＣＦ3）、及びハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）から独立して選択され得る。そのような基のうちの１個以上は、任意の環位置の環上に存在し得る。しかしながら、１又は２個の基が存在することが好ましい。一実施形態において、フェニル環は、オルト位、メタ位、又はパラ位のいずれかに、例えば、オルト位おいて単一のハロゲン原子（例えば、Ｆ又はＣｌ）によって置換されるであろう。
別の実施形態において、Ｙは、任意に置換されたヘテロアリール基を表す。そのような基は、典型的には、１又は２個のヘテロ原子、例えば、１個のヘテロ原子を含有するであろう。好ましくは、ヘテロ原子は、窒素又は硫黄のいずれか、例えば、窒素である。環が６員である場合、ヘテロ原子は、好ましくは窒素である。環が５員である場合、ヘテロ原子は、好ましくは硫黄である。一実施形態において、Ｙは、ピリジニル、例えば２－ピリジニルを表す。更なる実施形態において、Ｙは、チオフェニル（例えば、２－チオフェニル）であり得る。置換されている場合、ヘテロアリール環上の環置換基は、Ｃ1～3アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ1～3アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、Ｃ1～3ハロアルキル（例えば、－ＣＦ3）、及びハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）から独立して選択され得る。そのような基のうちの１個以上は、任意の環位置の環上に存在し得る。一実施形態において、単一の置換基が、存在し得る。
好ましくは、Ｙは、任意に置換されたフェニル、ピリジニル（例えば、２－ピリジニル）、又はチオフェニル（例えば、２－チオフェニル）基であり得る。
一実施形態において、Ｙは、５員又は６員の飽和複素環基を表し得る。この基は、置換又は非置換であってもよく、好ましくは、非置換である。そのような基は、典型的には、１又は２個のヘテロ原子、例えば、１個のヘテロ原子を含有するであろう。好ましくは、ヘテロ原子は、酸素である。そのような基の例は、テトラヒドロピラニルである。
別の実施形態において、Ｙは、任意に置換されたＣ3～6シクロアルキル基を表し得る。置換される場合、好適な置換基としては、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）が挙げられる。一実施形態において、シクロアルキル環は、非置換であってもよい。そのような基の例としては、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書に記載のＹ基のうちのいずれも、１個以上の環置換基によって置換され得る。これらが置換されている場合、概して、これらは、１又は２個の置換基、例えば、１個の置換基によって置換されることが好ましい。好適な置換基は、本明細書に記載されるとおりであり、例えば、Ｃ1～3アルキル、Ｃ1～3アルコキシ、Ｃ1～3ハロアルキル、及びハロゲン原子が挙げられる。好適な置換基の例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1～3アルキル、及び－ＣＦ3が挙げられる。
一実施形態において、Ｙは、非置換である。
Ｙ基の具体的な例としては、以下が挙げられる。
ある特定の実施形態において、Ｙ基は、以下のうちのいずれかから選択され得る。
一実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物であり、式中、Ｚが、１個以上（例えば、１、２又は３個）の置換基によって任意に置換されたアリール基を表す。
一実施形態において、Ｚは、任意に置換されたフェニル又はナフチル基である。置換されている場合、フェニル又はナフチル環上の環置換基は、Ｃ1～3アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ1～3アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、Ｃ1～3ハロアルキル（例えば、－ＣＦ3）、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、－ＯＨ、－ＮＨ2、－ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＮＨＣＨ3又は－ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－ＳＯ2ＮＨ2、－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ3）又は－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－ＳＯ2Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2又は－ＳＯ2Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環（例えば、３員又は４員の飽和複素環）を形成する）から独立して選択され得る。そのような基のうちの１個以上は、任意の環位置の環上に存在し得る。しかしながら、１又は２個の基が存在することが好ましい。
一実施形態において、フェニル又はナフチル環は、オルト位、メタ位、又はパラ位のいずれかにおいて単一のハロゲン原子（例えば、Ｆ又はＣｌ）によって置換されるであろう。別の実施形態において、フェニル又はナフチル環は、非置換であってもよい。
一実施形態において、フェニル又はナフチル環は、－ＯＨ、－ＮＨ2、－ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＮＨＣＨ3又は－ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－ＳＯ2ＮＨ2、－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ3）又は－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－ＳＯ2Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2又は－ＳＯ2Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環（例えば、３員又は４員の飽和複素環）を形成する）から選択される１個以上の基（例えば、１又は２個の基）によって置換されるであろう。
一実施形態において、フェニル又はナフチル環上の環置換基は、－ＯＨ、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、Ｒ3及びＲ4は、本明細書で定義されるとおりである）から独立して選択される。一実施形態では、環置換基は、－ＯＨ、－ＳＯ2ＮＨ2、－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ3）又は－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－ＳＯ2Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2又は－ＳＯ2Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環（例えば、３員又は４員の飽和複素環）を形成する）から独立して選択される。
一実施形態では、Ｚは、１個以上の－ＯＨ基、例えば、１又は２個の－ＯＨ基によって置換されたフェニル又はナフチル環である。一実施形態では、Ｚは、単一の－ＯＨ基によって置換されたフェニル又はナフチル環である。
一実施形態において、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物であり、式中、Ｚが、任意に置換された不飽和の５～１０員単環式又は二環式複素環基を表す。１個以上の窒素原子、例えば１又は２個の窒素原子を含有するそのような基が好ましい。例えば、Ｚは、１、２、又は３個のヘテロ原子、例えば、１、２、又は３個の窒素原子、好ましくは１又は２個の窒素原子を含有する６員、５－５縮合、５－６縮合、又は６－６縮合不飽和複素環を表し得る。置換されている場合、置換基は、Ｃ1～3アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ1～3アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、Ｃ1～3ハロアルキル（例えば、－ＣＦ3）、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、－ＯＨ、－ＮＨ2、－ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＮＨＣＨ3又は－ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－ＳＯ2ＮＨ2、－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ3）又は－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－ＳＯ2Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2又は－ＳＯ2Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環（例えば、３員又は４員の飽和複素環）を形成する）から独立して選択され得る。そのような基のうちの１個以上は、任意の環位置に存在し得る。しかしながら、１又は２個の基が存在することが好ましい。
Ｚは、例えば、以下の基のうちのいずれかから選択され得、
式中、ｎが、０、１、又は２、好ましくは０又は１であり、
Ｗが、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2（式中、各Ｒ1が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｒ2（式中、Ｒ2が、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2（式中、各Ｒ3が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、及び
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、各Ｒ4が、独立して、Ｈ若しくはＣ1～6アルキル、例えばＨ若しくはＣ1～3アルキルであるか、又は両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環を形成する）から選択される置換基であり、及び
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のいずれかが、各々ＣＨであるか、又は
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のうちの１個が、Ｎであり、かつ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のうちの残りの３個が、ＣＨであるか、
又は
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のうちの２個（例えば、Ｘ1及びＸ4）が、Ｎであり、かつ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のうちの残りの２個（例えば、Ｘ2及びＸ3）が、ＣＨである。
一組の実施形態において、Ｚ基は、以下の基のうちのいずれかから選択され得、
式中、ｎが、０、１、又は２、好ましくは０又は１であり、
Ｗが、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、
－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2（式中、各Ｒ1が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキル）、－ＳＯ2Ｒ２（式中、Ｒ２が、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2（式中、各Ｒ3が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3である）、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、各Ｒ4が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルであるか、又は両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環を形成する）から選択される置換基であり、及び
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のいずれかが、各々ＣＨであるか、又は
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のうちの１個が、Ｎであり、かつ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のうちの残りの３個が、ＣＨである。
一実施形態において、ｎは、０である。
ｎが、１又は２である場合、各Ｗは、好ましくは、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、Ｃ1～3アルキル、Ｃ1～3アルコキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ2、－ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＮＨＣＨ3又は－ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－ＳＯ2ＮＨ2、－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ3）又は－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－ＳＯ2Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2又は－ＳＯ2Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環（例えば、３員又は４員の飽和複素環）を形成する）から選択され得る。
一実施形態において、Ｚは、任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリジニル（例えば、２－、３－、又は４－ピリジニル、好ましくは２－、又は３－ピリジニル）、ピリミジニル（例えば、２－又は４－ピリミジニル、好ましくは４－ピリミジニル）、キノリニル（例えば、４－、５－、又は８－キノリニル）、１，５－ナフチリジニル（例えば、４－（１，５－ナフチリジニル））、ベンズイミダゾリル（例えば、２－ベンズイミダゾリル）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル（例えば、３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル））、ジアザナフタレニル（例えば、１，８－、１，６－、及び１，４－ナフチリジニルなどのナフチリジニル、又は１，４－ジアザナフタレニルなどのベンゾジアジニル）、アザインドリル（例えば、４－、５－、又は７－アザインドリル）、１Ｈ－インドリル、フロピロリル（例えば、４Ｈ－フロ［３，２－６］ピロリル）、及びチエノピロリル（例えば、４－チエノ［３，２－６］ピロリル）から選択される。別の実施形態において、Ｚは、任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、１，５－ナフチリジニル、及び１，４－ジアザナフタレニルから選択される。
Ｚは、好ましくは、任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリジニル（例えば、２－、３－、又は４－ピリジニル、好ましくは２－、又は３－ピリジニル）、ピリミジニル（例えば、２－又は４－ピリミジニル、好ましくは、４－ピリミジニル）、キノリニル（例えば、４－、５－、又は８－キノリニル）、１，５－ナフチリジニル（例えば、４－（１，５－ナフチリジニル））、ベンズイミダゾリル（例えば、２－ベンズイミダゾリル）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル（例えば、３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル））及びキノキサリニル（例えば、５－キノキサリニル）から選択される。より好ましくは、Ｚは、任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル及びキノキサリニルから選択される。
更なる実施形態において、Ｚは、任意に置換されたフェニル、ナフチル、５－キノリニル、８－キノリニル、２－ピリジニル及び５－キノキサリニルから選択される。
本明細書に記載のＺ基のうちのいずれも、１個以上の環置換基によって置換され得る。これらが置換されている場合、概して、これらは、１又は２個の置換基、例えば、１個の置換基によって置換されることが好ましい。好適な置換基は、本明細書に記載されるとおりであり、例えば、Ｃ1～3アルキル、Ｃ1～3アルコキシ、Ｃ1～3ハロルキル、－ＣＮ及びハロゲン原子、－ＯＨ、－ＮＨ2、－ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＮＨＣＨ3又は－ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｎ（ＣＨ3）2）又は－Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－ＳＯ2ＮＨ2、－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ3）又は－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－ＳＯ2Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2又は－ＳＯ2Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環（例えば、３員又は４員の飽和複素環）を形成する）が挙げられる。好適な置換基の好ましい例としては、Ｆ、ＣＮ、－ＯＣＨ3、－ＯＣＨ2ＣＨ3、－ＯＨ、－ＮＨ2、－ＳＯ2ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、及び以下が挙げられる。
一実施形態において、Ｚは、非置換である。
Ｚ基の具体的な例としては、以下が挙げられる。
ある特定の実施形態において、Ｚ基の例としては、以下が挙げられる。
別の実施形態において、Ｚ基の例としては、以下が挙げられる。
一実施形態において、本発明による化合物は、Ｎ－オキシドの形態で提供される。本発明のこの態様において、基Ｘ及びＺについて本明細書に記載される窒素含有複素環式基のうちのいずれかにおいて存在する三級環窒素原子のうちの少なくとも１個は、Ｎ－オキシドの形態で存在し得る。
一実施形態において、基Ｘにおいて存在する三級環窒素原子のうちの少なくとも１個（例えば、１個）は、Ｎ－オキシドの形態で提供され得る。例えば、基Ｘは、環窒素がＮ－オキシドとして存在する、任意に置換されたピリジニル（例えば、任意に置換された２－ピリジニル）であり得る。
一実施形態において、基Ｚにおいて存在する環窒素原子のうちの少なくとも１個（例えば、１個）は、Ｎ－オキシドの形態で提供され得る。例えば、基Ｚは、１、２、又は３個の窒素原子、好ましくは、１又は２個の窒素原子を含有する、任意に置換された６員、５－５縮合、５－６縮合、又は６－６縮合不飽和複素環であり得、三級環窒素原子のうちの少なくとも１個は、Ｎ－オキシドの形態で提供される。一実施形態において、複素環は、非置換である。
一組の実施形態において、基Ｚは、三級環窒素のうちの１個がＮ－オキシドの形態で示される以下の基のうちのいずれかから選択され得る。
これらの基において、ｎは、０、１又は２、好ましくは０又は１であり、Ｗは、本明細書に記載されるもののうちのいずれかから選択される置換基である。
当然のことながら、本明細書に記載の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物を含む、様々な立体異性体形態で存在し得る。本発明は、本明細書に記載の化合物の全ての光学異性体及び光学異性体の混合物を包含する。したがって、ジアステレオマー、ラセミ化合物、及び／又は鏡像異性体として存在する化合物は、本発明の範囲内である。特に、本発明は、キラル中心を有する化合物のうちのいずれかの鏡像異性体、ジアステレオマー、並びにジアステレオマー及び／又は鏡像異性体の混合物に及ぶ。
特に、本発明は、シクロブチル又は架橋シクロブチル連結部分にキラル中心を有する本明細書に記載の化合物のうちのいずれかの鏡像異性体、ジアステレオマー、並びにジアステレオマー及び／又は鏡像異性体の混合物に及ぶ。一実施形態において、この連結部分と分子の残りとの間の結合は、トランス関係にある。したがって、一実施形態において、本発明の化合物は、以下の一般式（Ｉ’）を有し得、
式中、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書に定義されるとおりである。
本発明による化合物の例としては、以下のもの、それらの互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、及びプロドラッグが挙げられる：
本発明による化合物は、当該技術分野で既知の合成方法を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。例えば、これらは、国際公開第２０１９／２４３８２２号に記載されている方法を使用して調製され得、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本化合物は、例えば、本発明の一部を形成する以下の方法に従って得られ得る：
（ａ）一般式（ＩＩ）の化合物を、
一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることであって、
式中、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書で定義されるとおりである、反応させること、
（ｂ）所望される場合、このようにして得られた化合物をその立体異性体に分解すること、並びに／又は
（ｃ）所望される場合、このようにして得られた化合物を、その塩、特にその薬学的に許容される塩に変換すること、並びに／又は、
（ｄ）所望される場合、このようにして得られた化合物をそのＮ－オキシドに変換すること。
上述の方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の任意の化合物を調製するために使用してもよい。式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＴＢＭＥ、若しくはＴＨＦなどの極性溶媒又はそれらの混合物などの溶媒若しくは溶媒混合物中で好都合に行われる。ＤＭＦは、好ましい溶媒である。反応は、好適には、室温で、典型的には１～５時間（例えば、１時間、２時間、又は３時間）行われ得る。
一実施形態において、一般式（ＩＩ）の化合物は、以下の方法によって得られ得る：
（ａａ）一般式（ＩＶ）の化合物を一般式（Ｖ）の化合物と反応させて、一般式（ＶＩ）の化合物を形成すること、
（ｂｂ）一般式（ＶＩ）の化合物をチオニル化剤と反応させて、一般式（ＶＩＩ）の化合物を形成すること、
（ｃｃ）一般式（ＶＩＩ）の化合物をメチル化して、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成すること、
（ｄｄ）一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を一般式（ＩＸ）の化合物と反応させて、一般式（Ｘ）の化合物を形成すること、
及び（ｅｅ）一般式（Ｘ）の化合物のＢｏｃ基を脱保護して、一般式（ＩＩ）の化合物を形成すること、
式中、式（ＩＶ）～（Ｘ）において、Ｘ及びＹは、本明細書で定義されるとおりである。
ステップ（ａａ）は、当業者に既知の従来のアミド形成条件下で好適に行われ得る。例えば、式（Ｖ）及び（ＩＶ）の化合物は、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下で、室温で１～２４時間（例えば、２時間）反応させてもよく、又は式（Ｖ）及び（ＩＶ）の化合物は、ＤＣＭ及びピリジンに溶解させてもよく、反応物を氷浴中で冷却し、ＰＯＣｌ3を滴加し、得られた混合物を室温で１～１８時間撹拌した。
ステップ（ｂｂ）は、トルエンなどの好適な溶媒中で、ローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジチオン）などの当業者に既知の従来のチオニル化剤を使用して行われ得る。好適には、約０．５～約１モル当量のチオネート剤が採用され得る。加硫反応は、最大１００℃（例えば、８０℃）の温度で２～２４時間（例えば、１６時間）好適に行われ得る。
ステップ（ｃｃ）は、当業者に既知の従来のメチル化反応を使用して行われ得る。例えば、一般式（ＶＩＩ）の化合物は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、少なくとも１つのモル当量のヨウ化メチルと好適に反応させ得る。
ステップ（ｄｄ）は、当業者に既知の従来のトリアゾール環化条件を使用して行われ得る。例えば、式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物を、好適な溶媒（例えば、
１－ブタノール）の存在下で一緒に組み合わせ、マイクロ波照射下で反応させるか、又は油浴中で加熱し得る。この反応は、１００～１４０℃の温度で１～２４時間（例えば、５～２０時間）好適に行われ得る。
ステップ（ｅｅ）は、当業者に既知の従来のＢｏｃ脱保護条件を使用して行われ得る。例えば、式（Ｘ）の化合物を、好適な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ又はＩＰＡ）に溶解し、ＨＣｌ（例えば、ＩＰＡ中の５Ｎ）を添加し得る。ＨＣｌ（例えば、ＩＰＡ中の５Ｎ）は、典型的には１０～４０当量で添加され、必要に応じて追加の部分を添加することができる。反応は、室温又は高温（例えば、５０～６０℃）で１～２４時間（例えば、２～１８時間）行われ得る。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、本発明の一部を形成する以下の方法によって得られ得る。
式（Ｉ）～（Ｘ）の化合物の調製方法において出発物質として使用される化合物は、文献から既知であるか、又は市販され得る。代替的に、これらは、文献から公知の方法、例えば、国際公開第２０１９／２４３８２２号において開示されている方法によって得られ得る。
一般式（Ｉ）の化合物は、それらの鏡像異性体及び／又はジアステレオマーに分解され得る。例えば、これらが１つのキラル中心又は軸のみを含有する場合、これらは、ラセミ形態で提供され得るか、又は純粋な鏡像異性体として、すなわち、Ｒ形態又はＳ形態で提供され得る。ラセミ化合物として生じる化合物のいずれかは、キラル相上でのカラム分離などの当該技術分野で既知の方法によって、又は光学的に活性な溶媒からの再結晶化によって、それらの鏡像異性体に分離され得る。少なくとも２個の不斉中心又は軸を有するこれらの化合物は、それ自体既知の方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分画結晶化によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらのジアステレオマーに分解され得、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合、それらはその後、それらの鏡像異性体に分解され得る。
本発明は、本明細書に開示される化合物のうちのいずれかの互変異性体に更に及ぶ。当然のことながら、本発明による特定の化合物は、互変異性形態、すなわち、単一結合及び隣接二重結合の切り替えを伴う陽子の移動を伴い得る化学反応によって容易に相互変換する形態で存在し得る。例えば、化合物は、アミド－イミド酸互変異性を経験し得る。条件に応じて、化合物は、アミド又はイミド酸形態で主に存在し得、本発明は、本明細書に与えられる構造式のうちのいずれかに示される特定の形態に限定されることを意図するものではない。窒素原子に隣接するヒドロキシル置換基を有する窒素含有複素環は、例えば、以下の互変異性型で存在し得る。
これらの構造において、分子の残りの部分への特定の結合点は単なる例示であり、限定することを意図するものではない。他の結合点も同様に可能であることが理解されるであろう。
本発明による化合物は、その塩、特に無機又は有機酸又は塩基を有するその薬学的に許容される塩に変換され得る。この目的のために使用され得る酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、及びアスコルビン酸が挙げられる。この目的のために好適であり得る塩基としては、アルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化セシウム、アンモニア、並びにジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、及びジシクロヘキシルアミンなどの有機アミンが挙げられる。塩形成のための手順は、当該技術分野の従来のものである。
本発明による化合物は、Ｎ－オキシドの形態で提供され得る。このような化合物は、三級窒素を含む式（Ｉ）の任意の化合物の酸化によって調製され得る。好適な酸化剤は、当業者によって容易に選択され得る。これらには、例えば、過酸化水素（触媒メチルトリオキソレニウムの存在下）、ペルオキシ一硫酸、過炭酸ナトリウム、又はｍＣＰＢＡなどの過酸が含まれる。更なる態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物のＮ－オキシドを調製するための方法を提供し、当該方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を酸化するステップを含む。
更なる態様において、１個以上の薬学的に許容される担体若しくは賦形剤と一緒に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグを含む薬学的製剤が提供される。
本発明による化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、有用な薬理学的特性、特に、それぞれタンキラーゼ１／２の触媒ドメインのアデノシン結合部位の阻害並びにＡＸＩＮタンパク質及びＡＭＯＴタンパク質の安定化を介したＷＮＴ／β－カテニン及びｈｉｐｐｏシグナル伝達に対する阻害効果を有する。ＷＮＴ及びｈｉｐｐｏシグナル伝達経路におけるシグナル伝達を阻害するそれらの能力を考慮すると、本発明による化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、ＷＮＴ及びｈｉｐｐｏシグナル伝達経路における脱制御シグナル伝達によって影響を受け得る任意の状態又は疾患、特にβ－カテニン又は改変されたＹＡＰ／ＴＡＺシグナル伝達の活性化を伴うそれらの状態又は疾患の治療及び／又は予防に好適である。本発明の化合物と及びそれらの薬学的に許容される塩はまた、タンキラーゼ１／２の他の標的タンパク質に影響を与えることを通じて有用な薬理学的特性を有する。
ＷＮＴ及びｈｉｐｐｏシグナル伝達経路は、種々のがんの病理学において中心的な役割を果たす。したがって、本発明の化合物は、腫瘍細胞、特に腺がんなどのがんの増殖及び転移の予防及び／又は遅延に特に好適である。より具体的には、本化合物は、結腸直腸組織、子宮、膵臓、皮膚、肝臓、甲状腺、前立腺、卵巣、胃、肺、リンパ節、膀胱、頸部、甲状腺、頭頸部、脳、乳房、及び腎臓から出現する腫瘍の治療及び／又は予防、並びに黒色腫の治療に有効である。特に好ましくは、本明細書に記載の化合物は、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、及び黒色腫の治療及び／又は予防に使用することができる。
本明細書で使用される場合、「増殖」という用語は、有糸分裂を受ける細胞を指す。「遅延増殖」という用語は、化合物ががん細胞の増殖を阻害することを示す。好ましい実施形態において、「遅延増殖」は、ＤＮＡ複製が、未処置細胞において観察されるものよりも少なくとも１０％低い、より好ましくは少なくとも２５％低い、更により好ましくは少なくとも５０％低い、例えば、未処置がん細胞において観察されるものよりも７５％、９０％、又は９５％低いことを示す。
「がん」という用語は、上皮細胞から生じる任意の悪性成長を指す。例示的ながんとしては、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、及び腺がんが挙げられる。腺がんは、腺上皮に由来する悪性腫瘍であり、結腸直腸がん、膵臓がん、乳がん、及び前立腺がんを含む。
本発明の化合物はまた、がん免疫療法において用途を見出す。それらは、例えば、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１などの既知の免疫チェックポイント阻害剤と併用療法で使用され得る。
本明細書で使用される場合、「免疫療法」という用語は、免疫系と腫瘍、感染症、又は他の疾患との相互作用の有益な治療的増強を指す。特に、免疫療法は、物質を使用して免疫系を刺激又は抑制して、身体ががん、感染、及び他の疾患と戦うのを助けるタイプの療法である。免疫療法のいくつかのタイプは、免疫系の特定の細胞のみを標的とする。他のものは、一般的な方法で免疫系に影響を及ぼす。
本発明に従う化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、ＷＮＴ及び／又はｈｉｐｐｏシグナル伝達に対するその影響に依存するか、又は独立して、タンキラーゼ１／２の活性によって影響を受ける非がん適応症の治療又は予防にも使用され得る有用な薬理学的特性を有する。これらには、非再生創傷治癒、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染症などのウイルス感染症、肺線維症、皮膚線維症、腎線維症、及び肝線維症などの線維症、心筋線維症、並びに異常な全身グルコース代謝及び２型糖尿病などの代謝状態が含まれる。
したがって、更なる態様から見ると、本発明は、両方における使用のための本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグを提供する。別途指定されない限り、本明細書で使用される「療法」という用語は、治療及び予防の両方を含むことが意図される。
なお更なる態様において、本発明は、胃腸管（例えば、胃又は結腸直腸組織）、子宮、膵臓、骨、軟部組織、皮膚、肝臓、甲状腺、前立腺、卵巣、精巣、肺、リンパ、膀胱、子宮頸部、内分泌器官、甲状腺、頭頸部、ＣＮＳ、脳、乳房若しくは腎臓から出現する腫瘍の治療若しくは予防、黒色腫及びトリプルネガティブ乳がんの治療、非再生創傷治癒の治療、又はウイルス感染症（例えば、インフルエンザ又は単純ヘルペスウイルス感染症）、線維症（例えば、肺線維症、皮膚線維症、腎線維症若しくは肝線維症、又は心筋線維症）、変形性関節症若しくは代謝状態（例えば、異常な全身性グルコース代謝又は２型糖尿病）の治療若しくは予防における使用のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の任意の疾患又は障害の治療又は予防のための薬剤の製造における、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグの使用を提供する。
なお更なる態様では、本発明は、本明細書に記載の任意の疾患又は障害の治療又は予防の方法を提供し、当該方法は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグを投与するステップを含む。
ＷＮＴ及びｈｉｐｐｏシグナル伝達経路を含む胚発生中にパターン形成を制御する発達経路を選択的に標的とする小分子は、多能性幹細胞の多くの所望の組織型への分化を誘導するために有用であると考えられる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１６ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１０を参照されたい）。ＷＮＴシグナル伝達の調節因子として、本明細書に記載の化合物はまた、細胞分化の発現における効果も有する。したがって、本明細書に記載の化合物は、再生医療、例えば、前駆細胞の系統特異的インビトロ分化のためのプロトコルにおける使用のための有用な特性を有する。「前駆細胞」は、別の細胞型に分化する能力を有する細胞、例えば、幹細胞を意味する。
この態様によると、本発明は、前駆細胞を、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグの有効量と接触させることを含む、細胞分化を促進及び／又は誘導する方法（例えば、インビトロ法）を提供する。特に、前駆細胞を、前駆細胞が新しい細胞型に分化するのに十分な時間、好適な条件下で当該少なくとも１つの化合物と接触させる。関連する態様において、本発明は、特にインビトロで前駆細胞の細胞分化を促進及び／又は誘導するために、本明細書で定義される少なくとも１個の化合物の使用を提供する。
好ましくは、前駆細胞は、全能性又は多能性細胞、特に胚性幹細胞などの幹細胞である。マウス、ラット、及びヒト細胞、特にヒト細胞などの哺乳動物前駆細胞が、好ましい。そのような幹細胞は、確立された細胞培養物から得られ得るか、又は非組織破壊的方法を含む当該技術分野で既知の方法によって哺乳動物組織に直接由来し得る。
好ましい実施形態において、前駆細胞は、筋細胞（例えば、心筋細胞）、ニューロン細胞（例えば、ドーパミン作動性ニューロン細胞）、内分泌膵細胞若しくは肝細胞である新しい細胞型、又は筋細胞、ニューロン細胞、内分泌膵細胞若しくは肝細胞に更に分化し得る細胞型に分化するように促進及び／又は誘導される。特に好ましくは、前駆細胞は、胚幹細胞であり、新しい細胞型は、心筋細胞、ドーパミン作動性ニューロン細胞、内分泌膵細胞、肝細胞、又は心筋細胞である。
本明細書に記載の化合物の所望の活性を達成するために必要な投薬量は、投与される化合物、患者、状態の性質及び重症度、投与の方法及び頻度に依存し、選択に従って変化又は調整され得る。典型的には、投与量は、１～１００ｍｇ、好ましくは１～３０ｍｇ（静脈内投与される場合）及び１～１０００ｍｇ、好ましくは１～２００ｍｇ（経口投与される場合）の範囲内であることが予想され得る。
本発明の化合物は、当該技術分野で周知の技法に従って、１つ以上の従来の担体及び／又は賦形剤とともに製剤化され得る。典型的には、組成物は、経口又は非経口投与のために、例えば、皮内、皮下、腹腔内、又は静脈内注射によって適合される。したがって、好適な薬学的形態としては、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、若しくは硬質脂肪（hard fat）などの脂肪物質、又は上記のうちのいずれかの好適な混合物などの、１つ以上の従来の不活性担体及び／又は希釈剤と任意に一緒に活性成分を含有する単純錠剤若しくは被覆錠剤、カプセル、懸濁液、及び溶液が挙げられる。
代替的に、本発明の化合物は、罹患部位又はその付近に局所投与され得る。局所組成物としては、ゲル、クリーム、軟膏、スプレー、ローション、サーブ、スティック、粉末、ペッサリー、座薬、エアゾール、ドロップ、溶液、及び当該技術分野における他の従来の薬学的形態のうちのいずれかが挙げられる。アクセス不可能な部位への局所投与は、当該技術分野で既知の技法によって、例えば、カテーテル又は他の適切な薬物送達システムの使用によって達成され得る。
化合物は、非経口投与、例えば、静脈内注射のための形態で好適に製剤化され得る。この目的のために、活性化合物を含有する滅菌溶液が採用され得る。
本発明の化合物の薬理学的特性は、機能活性のための標準アッセイを使用して分析することができる。本発明の化合物の試験のための詳細なプロトコルを実施例に提供する。
これより、本発明は、以下の非限定的な実施例でより詳細に説明される。
［実施例］
実施例１～５：
一般的手順Ａ：アミドカップリング
適切な酸（１．１当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を無水ＤＭＦ（０．１０Ｍ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）を添加した。３０分後、アミン（１当量）を添加した。粗反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８逆相カラムにおいて、０．１％のギ酸を含有する水／アセトニトリル３０～７０％で溶出して、精製した。生成物画分を凍結乾燥した。
実施例７～２９：
一般的手順Ａ：アミドカップリング
適切な酸（１．１当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を無水ＤＭＦ（０．１０Ｍ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）を添加した。３０分後、アミン７（１．０当量）を添加した。粗反応混合物を、ＲｅｐｒｏＳｉｌ－Ｐｕｒ Ｃ１８／ＸＳｅｌｅｃｔ Ｃ１８逆相カラムにおいて、０．１％のギ酸／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液を含有する水／アセトニトリル３０～７０％で溶出して、精製した。生成物画分を凍結乾燥した。
一般的手順Ａ－１：アミドカップリング
適切な酸（１．１当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を無水ＤＭＦ（０．１０Ｍ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）を添加した。３０分後、アミン７（１．０当量）を添加した。１時間後、水中のアンモニア（３２％）を添加した。粗反応混合物を、ＸＳｅｌｅｃｔ Ｃ１８逆相カラムにおいて、１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液を含有する水／アセトニトリル３０～７０％で溶出して、精製した。生成物画分を凍結乾燥した。
手順Ｂ：メチル６－（クロロカルボニル）ピコリネート（１７）。
ピリジン－２，６－ジカルボン酸モノメチルエステル（１．０当量）を塩化チオニル（３１．２当量）に添加した。７５℃で１時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。
一般的手順Ｂ－１：カルボン酸合成
適切なエステル（１．０当量）及び水酸化リチウム一水和物（５当量）をＴＨＦ及びＨ2Ｏに添加した。一晩後、混合物をＨＣｌの添加によって酸性化し（ｐＨ５～７）、濾過し、真空中で乾燥させた。
一般的手順Ｃ：メチルエステル合成。
Ｈ2ＳＯ４（濃縮２．５当量）をＭｅＯＨ中の適切な酸（１．０当量）（０．２～０．３Ｍ）に添加した。完了するまで７０℃で撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル／水を使用して集成し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。
一般的手順Ｄ：Ｎ－オキシド合成
０℃で、ＭＴＯ（０．１当量）及び過酸化水素（５当量）を、ＤＣＭ中の適切なエステル（０．２～０．３Ｍ）に添加した。アルゴン下で一晩後、混合物を真空中で濃縮し、シリカカラムにおいて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～１０％で溶出して、精製した。生成物画分を真空中で濃縮した。
実施例１－Ｎ－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）－３－ヒドロキシキノキサリン－５－カルボキサミドの調製
ステップ１：メチル３－ヒドロキシキノキサリン－５－カルボキシレート（３）及びメチル２－ヒドロキシキノキサリン－５－カルボキシレート（４）の調製：
８ｍＬのバイアルに、メタノール（２ｍｌ）中のメチル２，３－ジアミノベンゾエート（５０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の褐色溶液を入れた。混合物を０℃に冷却した後、エチル２－オキソアセテート（０．０６０ｍｌ、０．３０１ｍｍｏｌ）を添加し、４時間にわたって室温に温めた。１６時間後、溶媒を真空中で除去して黒色の固体を得た。粗生成物を１２ｇシリカカラムにおいて単離し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ０～３％で溶出した。生成物画分を真空中で蒸発させて、３（最初に溶出）、３９ｍｇ（０．１９１ｍｍｏｌ）、収率６３．５％、純度１００％及び４（２番目に溶出）、１３ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）、収率２１．３％、純度１００．０％を得た。生成物の同一性はＮＭＲによって帰属した。
ステップ２：３－ヒドロキシキノキサリン－５－カルボン酸（５）の調製：
水（１ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の３（４２．５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（７５．２ｍｇ、１．７９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で６６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、４ｍｌ）の添加によって酸性化した。灰色がかった白色の沈殿物が形成され、これを濾別した。残渣をトルエン（２５ｍｌ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）と共蒸発させ、乾燥させて、５、３９．６ｍｇ（０．２３０ｍｍｏｌ）、純度１００％、収率１００％を灰色がかった白色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）－３－フルオロキノキサリン－５－カルボキサミドの調製：
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物５５．４ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）、純度９９．９％、収率４５．８％を灰色がかった白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．５２（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４６－７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１－３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．８７－２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１８．４、９．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２－（１Ｒ，３ｒ）－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブタン－１－アミン二塩酸塩の調製
ステップ１：メチル２－ヒドロキシキノキサリン－５－カルボキシレート（４）の調製：
実施例１のステップ１に従って調製した。
ステップ２：メチル２－ヒドロキシキノキサリン－５－カルボキシレート（６）の調製：
水（１ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の４（６５．３ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（９７．１ｍｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で６６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、４ｍＬ）の添加によって酸性化した。灰色がかった白色の沈殿物が形成され、これを濾別した。残渣をトルエン（２５ｍｌ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）と共蒸発させ、乾燥させて、５、４２．２ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）、純度９９．５％、収率６９．０％を灰色がかった白色の固体として得た。
ステップ３：（１Ｒ，３ｒ）－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブタン－１－アミン二塩酸塩の調製：
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物５３．３ｍｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）、純度９９．４％、収率４５．４％を灰色がかった白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．５９（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４－７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．４６－７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．８、８．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．９、８．０、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｄｑ、Ｊ＝２４．９、９．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３－Ｎ－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロキシキノキサリン－５－カルボキサミドの調製
ステップ１：メチル２，３－ジヒドロキシキノキサリン－５－カルボキシレート（９）の調製：
２０ｍｌのチューブに、窒素雰囲気下で、１（０．４９９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、シュウ酸（８、０．２９７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びシリカ６０Å、６０～２００ミクロン（１．４９６ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ）を入れ、トルエン（無水）（９．０ｍｌ）を添加した。褐色の混合物を４時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、綿栓を通して濾過し、トルエンですすぎ（廃棄）、５０ｍｌのアセトニトリル及び５０ｍＬのメタノールで抽出して、粗生成物を得た。溶媒を真空中で蒸発させ、１２ｇシリカカラムにおいて、ジクロロメタン／メタノール０～１０％で溶出して、精製した。生成物画分を真空中で蒸発させて、９、１５８ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、純度９７．６％、収率２３．２％を淡褐色の固体として得た。
ステップ２：２，３－ジヒドロキシキノキサリン－５－カルボキシレート（１０）の調製：
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合物中の９（６０．６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（５７．４ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１７時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、黒色の油状物を得、これを２ｍＬの水で希釈し、４ｍＬの１ＭのＨＣｌで酸性化し、暗色の沈殿物を得た。これを濾別し、２ｍＬの１ＭのＨＣｌ、水ですすぎ、乾燥させて、１０、４０．０ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）、純度８５．７％、収率６０．４％を得た。
ステップ３：Ｎ－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロキシキノキサリン－５－カルボキサミドの調製：
ＨＡＴＵの代わりにＰｙＢＯＰ（１．１当量）を使用したことを除いて、一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物１３．８ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）、純度９９．１％、収率２０．８％を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．２０（ｓ、１Ｈ）、１２．０８（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、８．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｄｔ、Ｊ＝７．９、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｄｔ、Ｊ＝１９．９、９．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４－５－（（（１Ｒ，３ｒ）－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）キノキサリン１－オキシドの調製
ステップ１：５－（メトキシカルボニル）キノキサリン１－オキシド（１２）の調製：
メチルキノキサリン－５－カルボキシレート１１（１００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を褐色の８ｍＬガラスバイアル中の３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、アルゴンでフラッシュした。次いで、過酸化水素（０．２７１ｍｌ、２．６６ｍｍｏｌ）及びメチルトリオキソレニウム（１３．２４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２４時間撹拌した。次いで、粗反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去し、黄色の油状物を得た。粗生成物を、１２ｇシリカカラムにおいて、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ０～１％で溶出して、精製した。生成物画分を真空中で蒸発させて、５－（メトキシカルボニル）キノキサリン１－オキシド１２、１６．１ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）、純度９５．２％、収率１４．１％を灰色がかった白色の固体として得た。
ステップ２：５－カルボキシキノキサリン１－オキシド（１３）の調製：
５－（メトキシカルボニル）キノキサリン１－オキシド１２（４０．６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのテトラヒドロフラン及び水（０．３３３ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１．７ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、２ｍＬの１ＭのＨＣｌで酸性化した。白色の沈殿物を濾別し、乾燥させて、５－カルボキシキノキサリン１－オキシド１３、３７．７ｍｇ（０．１８９ｍｍｏｌ）、純度９５．５％、収率９５．０％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ステップ３：５－（（（１Ｒ，３ｒ）－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）キノキサリン１－オキシドの調製：
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物、６０．７ｍｇ（０．１１０ｍｍｏｌ）、純度９５．０％、収率５５．４％を淡褐色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．６０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１－７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄｔ、Ｊ＝９．３、８．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．１４（ｍ、４Ｈ）、４．８８－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｔｔ、Ｊ＝１０．３、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｔｔ、Ｊ＝１１．３、５．５、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１６．２、１３．２、９．８、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例５－５－エトキシ－２－（４－（２－フルオロフェニル）－５－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（キノキサリン－５－カルボキサミド）シクロブチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン１－オキシドの調製
国際公開第２０１９／２４３８２２号の実施例１５４に従って化合物１４（５２．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を調製し、２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、アルゴンでフラッシュし、過酸化水素（９．４２μｌ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びメチルトリオキソレニウム（４．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２４時間撹拌した。次いで、粗反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（約１ｍＬ）に再溶解し、濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８逆相カラムにおいて、０．１％のギ酸を含有する水／アセトニトリル３０～７０％で溶出して、精製した。生成物画分を真空中で凍結乾燥して、表題化合物、２４．０５ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）、純度９９．８％、収率４４．６％を灰色がかった白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．７０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４－７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔｔ、Ｊ＝１０．０、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄｔ、Ｊ＝２１．０、１２．６、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２－２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例６－ＡＤＭＥ特性
方法：
実施例１～５の化合物についての細胞ＩＣ50及び生化学的ＩＣ50値を以下のプロトコルに従って決定した（Ａｎｕｍａｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｔａｎｋｙｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｂｙ ａ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７も参照されたい）。国際公開第２０１９／２４３８２２号の実施例１５４の化合物を比較として使用した。これは以下の構造を有する。
ＩＣ50計算：
ＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ）を使用して、阻害実験のＩＣ５０値を決定した。以下の式は、データポイントに適合するように選択した（Ｌａｎｇｍｕｉｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｉｓｏｔｈｅｒｍ）：
ｆｉｔ＝（（Ａ＋（Ｂ*ｘ））＋（（（Ｃ－Ｂ）*（１－ｅｘｐ（（－１*Ｄ）*ｘ）））／Ｄ））、ｒｅｓ＝（ｙ－ｆｉｔ）。
代謝安定性を、マウス肝ミクロソーム（mouse liver microsomes、ＭＬＭ）及びヒト肝ミクロソーム（human liver microsomes、ＨＬＭ）において調べた。各化合物を１０ｍＭの濃度にＤＭＳＯに溶解し、更にアセトニトリルを使用して１００μＭに希釈した。選択された種由来の肝ミクロソームを、ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）の存在下又は非存在下で、３．３ｍＭのＭｇＣｌ2、０．５ｍｇ／ｍｌミクロソームタンパク質を含有する０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で、１μＭの最終濃度で、各化合物とともに二連でインキュベートした。インキュベーションを３７℃で行った。参照物質との対照インキュベーションを各実験に含めた。種々の時点（ｔ＝０、５、１５、３０、４５分）で、インキュベーション混合物の適切なアリコートを、４℃に冷却したアセトニトリル及び内部標準を含有するクエンチプレートに移した。最後の時点の後、クエンチプレートを完全に混合し、３７００ｒｐｍ及び１０℃で１５分間遠心分離した（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５８０４Ｒ）。上清を新しい９６ウェルプレートに移し、ＬＣ－ＭＳ分析に供した。親化合物の消失を測定した。
結果及び考察：
細胞ＩＣ50及び生化学ＩＣ50値を、計算されたＬｏｇＰと一緒に表１に示す。代謝安定性データを表２に示す。
国際公開第２０１９／２４３８２２号の参照化合物実施例１５４は、ＭＬＭにおいて高いクリアランスを有し、ＨＬＭにおいて中程度のクリアランスを有する。そのｃＬｏｇＰ値は３．４４である。本発明による化合物１～５の各々は、３未満のｃＬｏｇＰ値を有する。実施例１の化合物は、参照化合物と同様のミクロソーム安定性を保持する。しかしながら、実施例２～５の化合物は、より長いＭＬＭ及びＨＬＭ半減期を有し、したがって、ＭＬＭ及びＨＬＭ中で安定であると考えることができる。
実施例７－Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）ピリジン－２，６－ジカルボキサミドの調製
一般的手順Ａ－１に従って調製して、表題化合物、４３ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）、純度９８．４６％、収率７３．１％を白色の固体として得た。
Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ７Ｏ３５０１についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３－８．０９（ｍ、３Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９－７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６１－７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．８２－４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２－３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．８６－２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５７－２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４９－２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例８－Ｎ２－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（（Ｓ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）－Ｎ６－メチルピリジン－２，６－ジカルボキサミドの調製
ステップ１：メチル６－（クロロカルボニル）ピコリネート（１７）の調製：
手順Ｂに従って調製した。４４１ｍｇ（２．２０８ｍｍｏｌ）、収率１００％、純度９９％。得られた粗製物をそのまま次のステップで使用した。
ステップ２：メチル６－（クロロカルボニル）ピコリネート１７（１．０当量）及びメチルアミン（塩酸塩、１．１当量）をＤＣＭ（０．２８Ｍ）に溶解／懸濁し、ＴＥＡ（３．１当量）を添加した。週末が過ぎた後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１８、１０９ｍｇ（０．４３２ｍｍｏｌ）、収率７７％、純度７７％を得た。
ステップ３：６－（メチルカルバモイル）ピコリン酸（２１）の調製：
一般的手順Ｂ－１に従って調製した。３２ｍｇ（０．１７８ｍｍｏｌ）、収率３２％、純度９１％。
ステップ４：Ｎ２－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（（Ｓ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）－Ｎ６－メチルピリジン－２，６－ジカルボキサミドの調製：
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物、１１ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）、純度９８．２７％、収率３６．４％を白色の固体として得た。
Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３５１５についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｑ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１－８．１１（ｍ、３Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．８１－４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２－３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．８７－２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７０－２．５１（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）
実施例９－Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）ピリジン－２，６－ジカルボキサミドの調製
ステップ１：メチル６－（クロロカルボニル）ピコリネート（１７）の調製：
実施例８と同様に調製した。
ステップ２：メチル６－（クロロカルボニル）ピコリネート１７（１．０当量）及びジメチルアミン（塩酸塩、１．２当量）をＤＣＭ（０．２８Ｍ）に溶解／懸濁し、ＴＥＡ（３．１当量）を添加した。週末が過ぎた後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、１９、１０２ｍｇ（０．４９０ｍｍｏｌ）、収率８７％、純度９８％を得た。
ステップ３：６－（メチルカルバモイル）ピコリン酸（２２）の調製：
一般的手順Ｂ－１に従って調製した。３６ｍｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）、収率３８％、純度８１％。
ステップ４：Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）ピリジン－２，６－ジカルボキサミドの調製；
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物、７ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）、純度９７．３６％、収率２２．５％を白色の固体として得た。
Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３５２９についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）５３０（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３－８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４６－７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４－４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９－３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．７９－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５９－２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４９－２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１０－６－（アゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（（Ｓ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）ピコリンアミドの調製
ステップ１：メチル６－（クロロカルボニル）ピコリネート（１７）の調製：
実施例８と同様に調製した。
ステップ２：メチル６－（クロロカルボニル）ピコリネート１７（１．０当量）及びアゼチジン（塩酸塩、１．２当量）をＤＣＭ（０．２８Ｍ）に溶解／懸濁し、ＴＥＡ（３．１当量）を添加した。週末が過ぎた後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、２０、１２４ｍｇ（０．５６３ｍｍｏｌ）、収率１００％、純度９７％を得た。
ステップ３：６－（メチルカルバモイル）ピコリン酸（２３）の調製：
一般的手順Ｂ－１に従って調製した。５５ｍｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）、収率４７％、純度８６％。
ステップ４：６－（アゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（（Ｓ）－２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）ピコリンアミドの調製
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物、５ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）、純度９１．０１％、収率１５．７％を白色の固体として得た。
Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３５４１についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８－８．０１（ｍ、４Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４６－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３６－７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．８３－４．５９（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．２９－３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８１－２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６０－２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４９－２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３５－２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１１－Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミドの調製
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物、１２ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）、純度９９．３８％、収率４４．５％を白色の固体として得た。
Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３４７４についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）４７５（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．２４－９．４１（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６０－７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４５－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３６－７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２１－７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０－４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８－３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６１－２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４２－２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１２－Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）ピリジン－２，６－ジカルボキサミドの調製
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物、５ｍｇ（９．５５μｍｏｌ）、純度９７．６０％、収率１６．８％を白色の固体として得た。
Ｃ３０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３５２３についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）５２４（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．５２－９．２２（ｍ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００－７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４６－７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．１９－７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．７７－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０－３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．８７－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６６－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４１－２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１３－Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－５－カルボキサミドの調製
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物、２０ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）、純度９５．０５％、収率６７．０％を白色の固体として得た。
Ｃ２９Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３５２４についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）５２５（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．８６（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．４５－７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２－４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．８５－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６５－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３８－２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１４－Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）－４－ヒドロキシキノリン－８－カルボキサミドの調製
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物１９ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）、純度１００％、収率６３．７％を灰色がかった白色の固体として得た。
Ｃ２９Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３５２４についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）５２５（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．００（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６－７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６２－７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４６－７．２８（ｍ、３Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６－４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１－３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．９０－２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７１－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４８－２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１５－Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）－３－ヒドロキシベンズアミドの調製
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物５ｍｇ（１０．５６μｍｏｌ）、純度９７．３３％、収率１８．６％を灰色がかった白色の固体として得た。
Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３４７３についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）４７４（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．２５－８．９２（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．９２－６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．６８－４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９－３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８０－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６１－２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３８－２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１６－Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）－３－スルファモイルベンズアミドの調製
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物２０ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）、純度９５．１９％、収率６５．５％を灰色がかった白色の固体として得た。
Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４ＳについてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３６（計算値）５３７（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．９９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１－８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．０８－８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９７－７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４６－７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．３６－７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．７１－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３－３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．８２－２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６４－２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４３－２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１７－２－（（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）ピリジン１－オキシドの調製
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物、１５ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）、純度９８．０３％、収率５５．６％を白色の固体として得た。
Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３４７４についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）４７５（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．４１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５－７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．４５－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３６－７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．７４－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２－３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．８６－２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６６－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４１－２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１８－３－（（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）ピリジン１－オキシドの調製
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物、２１ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）、純度１００％、収率７８．０％を白色の固体として得た。
Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３４７４についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）４７５（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．９９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７－８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６１－７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３５－７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．７０－４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２－３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８４－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６４－２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４１－２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１９－４－（（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）ピリジン１－オキシドの調製
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物、１９ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）、純度１００％、収率７０．４％を白色の固体として得た。
Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３４７４についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）４７５（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．９４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４－８．２６（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４－７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６２－７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３６－７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．６７－４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３－３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．８４－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６５－２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４１－２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２０－６－アミノ－Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）ピコリンアミドの調製
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物、４ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）、純度９９．７８％、収率１８．０％を白色の固体として得た。
Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２４７３についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）４７４（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．４５－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、２Ｈ）、４．７４－４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０－３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６１－２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２１－Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）－８－ヒドロキシキノリン－２－カルボキサミドの調製
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物、１５ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）、純度９９．３２％、収率６１．０％を白色の固体として得た。
Ｃ２９Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３５２４についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）５２５（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．１１（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４－４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３－３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．９１－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７７－２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４８－２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２２－Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）フェナジン－１－カルボキサミドの調製
ステップ１：メチル４－ヒドロキシキノリン－８－カルボキシレート（４３）の調製：
手順Ｃに従って調製した。３５ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）、収率３３％、純度８４％。得られた油状物をそのまま次のステップで使用した。
ステップ２：メチル４－ヒドロキシキノリン－８－カルボキシレート４３（１．０当量）をＰＯＣｌ3（６２．３当量）に添加した。１００℃で２時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、シリカカラムにおいて、ヘプタン／酢酸エチル ０～１００％で溶出して、精製した。生成物画分を真空中で濃縮して、４４．４２ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）、収率８３％、純度７５％を得た。
ステップ３：４－クロロキノリン－８－カルボン酸（４５）の調製：
一般的手順Ｂ－１に従って調製した。残留物を、ＲｅｐｒｏＳｉｌ－Ｐｕｒ Ｃ１８逆相カラムにおいて、０．１％のギ酸を含有する水／アセトニトリル３０～７０％で溶出して精製して、４５．１７ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）、収率４３％、純度１００％を得た。
ステップ４：Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）フェナジン－１－カルボキサミドの調製；
４５（１．１当量）及びＨＡＴＵ（１．１当量）を無水ＤＭＦ（乾燥）（０．０２Ｍ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２．０当量）を添加した。１時間後、ＤＭＦ（乾燥）中のアミン７（１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２．０当量）（０．０２Ｍ）を添加した。１時間後、メタノール中の７Ｍのアンモニア（１０当量）を添加した。一晩後、粗反応混合物を、ＲｅｐｒｏＳｉｌ－Ｐｕｒ Ｃ１８逆相カラムにおいて、０．１％のギ酸を含有する水／アセトニトリル３０～７０％で溶出して、精製した。生成物画分を凍結乾燥して、表題化合物、９ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）、純度９９．７２％、収率２１．７％を白色の固体として得た。
Ｃ３１Ｈ３０ＦＮ７Ｏ２５５１についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）５５２（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８－７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５８－７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１－４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１－３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、６Ｈ）、２．９２－２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７２－２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４７－２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２３－Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）－３－ヒドロキシキノリン－８－カルボキサミドの調製
ステップ１：メチルキノリン－８－カルボキシレート（４７）の調製：
手順Ｃに従って調製した。１９５ｍｇ（１．０４２ｍｍｏｌ）、収率９３％、純度９３％。
得られた油状物をそのまま次のステップで使用した。
ステップ２：過酸化水素（３０％、２当量）を酢酸（２５当量）中の４７（１．０当量）に添加した。７０℃で一晩後、混合物を真空中で濃縮し、シリカカラムにおいて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～１０％で溶出して、精製した。生成物画分を真空中で濃縮して、４８．４３ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）、収率４０％、純度８０％を得た。生成物の同一性はＮＭＲによって帰属した。
ステップ３：３－ヒドロキシキノリン－８－カルボン酸（４９）の調製：
一般的手順Ｂ－１に従って調製した。残渣を、ＲｅｐｒｏＳｉｌ－Ｐｕｒ Ｃ１８逆相カラムにおいて、０．１％のギ酸を含有する水／アセトニトリル３０～７０％で溶出して精製して、４９を得た。１７ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）、収率４４％、純度１００％。
ステップ４：Ｎ－（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）－３－ヒドロキシキノリン－８－カルボキサミドの調製
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物、１６ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）、純度１００％、収率３５．３％、白色の固体を得た。
Ｃ２９Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３５２４についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）５２５（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．３４－９．８４（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１－７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．４７－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．８１－４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９－３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．９２－２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７０－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４６－２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２４－５－（（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）－２，３－ジメチルキノキサリン１－オキシドの調製
ステップ１：メチル２，３－ジメチルキノキサリン－５－カルボキシレート（５１）の調製：
手順Ｃに従って調製した。１１８ｍｇ（０．５４６ｍｍｏｌ）、収率５５％、純度５０％。得られた粗製物をそのまま次のステップで使用した。
ステップ２：５－（メトキシカルボニル）－２，３－ジメチルキノキサリン１－オキシド（５２）の調製：
手順Ｄに従って調製した。８ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）、収率６％、純度９９％。
ステップ３：５－カルボキシ－２，３－ジメチルキノキサリン１－オキシド（５３）の調製；
一般的手順Ｂ－１に従って調製した。７．５ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）、収率１００％、純度９９％。
ステップ４：５－（（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）－２，３－ジメチルキノキサリン１－オキシドの調製：
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物、４ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）、純度９８．２６％、収率２２．０％、白色の固体を得た。生成物の同一性はＮＭＲによって帰属した。
Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ７Ｏ３５５３についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）５５４（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．５４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９－４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３－２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、４Ｈ）、２．６１－２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．４４－２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２５－５－（（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）キノリン１－オキシドの調製
ステップ１：メチルキノリン－５－カルボキシレート（５５）の調製：
手順Ｃに従って調製した。２９ｍｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）、収率６７％、純度８８％。
得られた粗製物をそのまま次のステップで使用した。
ステップ２：５－（メトキシカルボニル）キノリン１－オキシド（５６）の調製：
手順Ｄに従って調製した。９ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）、収率２９％、純度５８％。
ステップ３：５－カルボキシキノリン１－オキシド（５７）の調製：
一般的手順Ｂ－１に従って調製した。８．４ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）、収率１００％、純度８４％。
ステップ４：５－（（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）キノリン１－オキシドの調製：
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物、９ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）、純度９７．６６％、収率４３．０％、白色の固体を得た。生成物の同一性はＮＭＲによって帰属した。
Ｃ２９Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３５２４についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）５２５（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９－８．５８（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８－７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６０－７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２－３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８９－２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７１－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４１－２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２６－４－（（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）－１，５－ナフチリジン１－オキシドの調製
ステップ１：メチル１，５－ナフチリジン－４－カルボキシレート（５９）の調製：
手順Ｃに従って調製した。１８１ｍｇ（０．９６２ｍｍｏｌ）、収率８４％、純度８７％。
得られた粗製物をそのまま次のステップで使用した。
ステップ２：４－（メトキシカルボニル）－１，５－ナフチリジン１－オキシド（６０）の調製：
手順Ｄに従って調製した。９０ｍｇ（０．４４１ｍｍｏｌ）、収率４６％、純度７８％。
ステップ３：４－カルボキシ－１，５－ナフチリジン１－オキシド（６１）の調製：
一般的手順Ｂ－１に従って調製した。６０ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）、収率７２％、純度９０％。
ステップ４：４－（（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）－１，５－ナフチリジン１－オキシドの調製：
一般的手順Ａに従って調製して、表題化合物１３ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）、純度９８．７８％、収率３５．２％、灰色がかった白色の固体を得た。生成物の同一性はＮＭＲによって帰属した。
Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ７Ｏ３５２５についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）５２６（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．５９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８－７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．６０－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４－４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０－３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．９２－２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７４－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４７－２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２７及び２８－４－（（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）－７－ヒドロキシ－１，５－ナフチリジン１－オキシド及び４－（（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）－７－メトキシ－１，５－ナフチリジン１－オキシドの調製
ステップ１：メチル７－フルオロ－１，５－ナフチリジン－４－カルボキシレート（６３）及びメチル７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－カルボキシレート（６４）の調製：
手順Ｃに従って調製した。６３及び６４を粗混合物１４３ｍｇ（０．６９４ｍｍｏｌ）、収率６７％、純度８２％として得た。
ステップ２：７－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－１，５－ナフチリジン１－オキシド（６５）及び７－メトキシ－４－（メトキシカルボニル）－１，５－ナフチリジン１－オキシド（６６）の調製：
手順Ｄに従って調製した。６５及び６６を粗混合物として得た（バッチ２）。バッチ２：２８ｍｇ（０．１１０ｍｍｏｌ、計算で含まれる純度）、６５及び６６に基づいて合わせた収率１６％、純度２０％（６５）及び純度７１％（６６）。
ステップ３：４－カルボキシ－７－ヒドロキシ－１，５－ナフチリジン１－オキシド（６７）及び４－カルボキシ－７－メトキシ－１，５－ナフチリジン１－オキシド（６８）の調製；
一般的手順Ｂ－１に従って調製した。６７及び６８は、粗混合物１８ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ、計算で含まれる純度）、６７及び６８に基づいて合わせた収率９３％、純度３７．６％（６７）及び純度６２．２％（６８）として得られた。
ステップ４：４－（（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）－７－ヒドロキシ－１，５－ナフチリジン１－オキシド及び４－（（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）－７－メトキシ－１，５－ナフチリジン１－オキシドの調製：
一般的手順Ａに従って調製し、一般的手順Ａに記載の精製後に得た（得られた生成物の同一性をＮＭＲによって帰属した）。
化合物実施例番号２７：７ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）、純度９９．６１％、収率１７．２％、灰色がかった白色の固体。
Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ７Ｏ４５４１についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．４９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０－４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９－２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７０－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４６－２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１個の信号（１Ｈ）はＨ2Ｏ信号と一致する。
化合物実施例番号２８：１２ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）、純度９５．４０％、収率２８．８％、灰色がかった白色の固体。
Ｃ２９Ｈ２６ＦＮ７Ｏ４５５５についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）５５６（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．２９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７－８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２－４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．１３－４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．９１－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．７１－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４７－２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２９－４－（（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）－７－フルオロ－１，５－ナフチリジン１－オキシドの調製
ステップ１：メチル７－フルオロ－１，５－ナフチリジン－４－カルボキシレート（６３）及びメチル７－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－カルボキシレート（６４）の調製：
手順Ｃに従って調製した。６３及び６４を粗混合物１４３ｍｇ（０．６９４ｍｍｏｌ）、収率６７％、純度８２％として得た。
ステップ２：７－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）－１，５－ナフチリジン１－オキシド（６５）の調製：
手順Ｄに従って調製した。バッチ１：３０ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）、収率１９％、純度９８％。
ステップ３：４－カルボキシ－７－フルオロ－１，５－ナフチリジン１－オキシド（６９）の調製：
ＢＢｒ3（３当量）を、ＤＣＭ中の６５の冷却溶液（０．０９Ｍ）に滴加した。室温で週末を過ぎた後、ＢＢｒ3（３当量）を反応混合物に添加した。室温で一晩後、反応混合物を氷にゆっくりと添加し、ＤＣＭ（＋５％のＭｅＣＮ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物を、ＲｅｐｒｏＳｉｌ－Ｐｕｒ Ｃ１８逆相カラムにおいて、０．１％のギ酸を含有する水／アセトニトリル３０～７０％で溶出して、精製した。生成物画分を真空中で濃縮して、６９を灰色がかった白色の固体として得た。７ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）、収率３７％、純度１００％。
ステップ４：４－（（トランス－３－（５－（５－エトキシピリジン－２－イル）－４－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）シクロブチル）カルバモイル）－７－フルオロ－１，５－ナフチリジン１－オキシドの調製：
４－カルボキシ－７－フルオロ－１，５－ナフチリジン１－オキシド６９（１当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量）及びＴＦＦＨ（１．１当量）をＤＭＦ（乾燥）（０．１４Ｍ）に添加した。１時間後、７及びＤＩＰＥＡ（２当量）を混合物に添加した。２時間後、粗反応混合物を、ＲｅｐｒｏＳｉｌ－Ｐｕｒ Ｃ１８逆相カラムにおいて、０．１％のギ酸を含有する水／アセトニトリル３０～７０％で溶出して、精製した。生成物画分を凍結乾燥して、表題化合物を白色の固体、９ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）、純度９８．９６％、５７．４％として得た。生成物の同一性はＮＭＲによって帰属した。
Ｃ２８Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ３５４３についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（計算値）５４４（［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．０９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０－８．７５（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．８１－４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９－３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．９１－２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７２－２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４８－２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３０－ＡＤＭＥ特性
実施例７～２９の化合物についての細胞ＩＣ50及び生化学ＩＣ50値を、実施例６に記載されるように決定した。結果を表３に示す。

Claims (25)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであって、
    式中、
    破線が、任意の結合を示し、
    Ｘが、
    －ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－Ｎ（Ｒ）2、及び－ＳＯ2Ｒ（式中、各Ｒが、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換された５員若しくは６員の不飽和複素環基、
    －Ｃ1～6アルキル（好ましくは、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１又は２個）の置換基によって任意に置換されたＣ3～5シクロアルキル基、又は
    －ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換されたアリール基を表し、
    Ｙが、
    －ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基、
    －Ｃ1～6アルキル（好ましくは、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換された５員若しくは６員の飽和複素環基、又は
    －Ｃ1～6アルキル（好ましくは、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１又は２個）の置換基によって任意に置換されたＣ3～6シクロアルキル基を表し、かつ
    Ｚが、
    －ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2（式中、各Ｒ1が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｒ２（式中、Ｒ２が、Ｈ又はＣ１～６アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）２（式中、各Ｒ3が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、各Ｒ4が、独立して、Ｈ若しくはＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ若しくはＣ1～3アルキルであるか、又は両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環を形成する）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換されたアリール基、又は
    －ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2（式中、各Ｒ1が、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｒ2（式中、Ｒ2が、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2（式中、各Ｒ3が、独立してＨ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、各Ｒ4が、独立して、Ｈ若しくはＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ若しくはＣ1～3アルキルであるか、又は両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環を形成する）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換された不飽和の５～１０員単環式若しくは二環式複素環基を表し、
    但し、
    前記化合物が式（Ｉ）のＮ－オキシド以外である場合、Ｚが、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2から選択される少なくとも１個の置換基によって、好ましくは、－ＯＨ、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2から選択される少なくとも１個の置換基によって置換される必要がある、一般式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
  2. 前記化合物が、Ｎ－オキシドの形態で提供される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｚが、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、請求項１において定義されるとおりである）から選択される少なくとも１個の置換基によって置換されており、好ましくは、Ｚが、－ＯＨ、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、Ｒ3及びＲ4は、請求項１において定義されるとおりである）から選択される少なくとも１個の置換基によって、より好ましくは、少なくとも１個の－ＯＨ基、例えば、１又は２個の－ＯＨ基によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘが、
    －ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－Ｎ（Ｒ）2、及び－ＳＯ2Ｒ（式中、各Ｒが、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基によって任意に置換された５員若しくは６員の不飽和複素環基、又は
    －Ｃ1～6アルキル（好ましくは、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、及びＣ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１又は２個）の置換基によって任意に置換されたＣ3～5シクロアルキル基を表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｘが、任意に置換された５員又は６員の不飽和複素環基であり、好ましくは、前記不飽和複素環基が、以下、ピリジニル（例えば、２－ピリジニル）、ピリミジニル（例えば、２－又は４－ピリミジニル）、ピロリル（例えば、２－又は３－ピロリル）、ピラジニル（例えば、２－ピラジニル）、チアゾリル（例えば、２－又は５－チアゾリル）、ピラゾリル（例えば、４－ピラゾリル）、イミダゾリル（例えば、２－、４－又は５－イミダゾリル）及びチオフェニル（例えば、２－チオフェニル）のうちのいずれかから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｘが、以下の基のうちのいずれかから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｙが、任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｙが、Ｃ1～3アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ1～3アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、Ｃ1～3ハロアルキル（例えば、－ＣＦ3）、及びハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）からなる群から選択される１又は２個の置換基によって（例えば、１個の置換基によって）任意に置換されたフェニル基である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｙが、任意に置換されたヘテロアリール基であり、好ましくは、Ｙが、Ｃ1～3アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ1～3アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、Ｃ1～3ハロアルキル（例えば、－ＣＦ3）、及びハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）からなる群から選択される１又は２個の置換基によって（例えば、１個の置換基によって）任意に置換されたピリジニル又はチオフェニル環（例えば、２－ピリジニル又は２－チオフェニル）である、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｙが、以下の基のうちのいずれかから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｚが、任意に置換されたアリール基を表し、好ましくは、Ｚが、Ｃ1～3アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ1～3アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、Ｃ1～3ハロアルキル（例えば、－ＣＦ3）、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、－ＯＨ、－ＮＨ2、－ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＮＨＣＨ3又は－ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－ＳＯ2ＮＨ2、－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ3）又は－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－ＳＯ2Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2又は－ＳＯ2Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環（例えば、３員又は４員の飽和複素環）を形成する）から独立して選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されたフェニル又はナフチル基である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｚが、－ＯＨ、－ＮＨ2、－ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＮＨＣＨ3又は－ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－ＳＯ2ＮＨ2、－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ3）又は－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－ＳＯ2Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2 （例えば、－ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2又は－ＳＯ2Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環（例えば、３員又は４員の飽和複素環）を形成する）から独立して選択される１又は２個の置換基によって任意に置換されたフェニル又はナフチル基であり、好ましくは、Ｚが、１又は２個の－ＯＨ基によって置換されたフェニル又はナフチル基である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｚが、任意に置換された不飽和の５～１０員単環式又は二環式複素環基であり、好ましくは、前記複素環基が、１、２又は３個のヘテロ原子、例えば１、２又は３個の窒素原子、好ましくは１又は２個の窒素原子を含有する、６員、５－５縮合、５－６縮合又は６－６縮合不飽和複素環である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記複素環基が、Ｃ1～3アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ1～3アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、Ｃ1～3ハロアルキル（例えば、－ＣＦ3）、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、－ＯＨ、－ＮＨ2、－ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＮＨＣＨ3又は－ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－ＳＯ2ＮＨ2、－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ3）又は－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－ＳＯ2Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2又は－ＳＯ2Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環（例えば、３員又は４員の飽和複素環）を形成する）から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｚが、以下の基のうちのいずれかから選択され、
    式中、ｎが、０、１、又は２、好ましくは０又は１であり、
    －Ｗが、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ1～6アルキル（例えば、Ｃ1～3アルキル）、Ｃ1～6ハロアルキル（例えば、Ｃ1～3ハロアルキル）、Ｃ1～6アルコキシ（例えば、Ｃ1～3アルコキシ）、－ＣＮ、－ＮＯ2、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ1）2（式中、各Ｒ1が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｒ２（式中、Ｒ2が、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、－ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2（式中、各Ｒ3が、独立して、Ｈ又はＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ又はＣ1～3アルキルである）、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、各Ｒ4が、独立して、Ｈ若しくはＣ1～6アルキル、例えば、Ｈ若しくはＣ1～3アルキルであるか、又は両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環を形成する）から選択される置換基であり、かつ
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のいずれかが、各々ＣＨであるか、又は
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のうちの１個が、Ｎであり、かつ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のうちの残りの３個が、ＣＨであるか、又は
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のうちの２個（例えば、Ｘ1及びＸ4）が、Ｎであり、かつ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のうちの残りの２個（例えば、Ｘ2及びＸ3）が、ＣＨである、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. ｎが、１又は２であり、各Ｗが、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、Ｃ1～3アルキル、Ｃ1～3アルコキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ2、－ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＮＨＣＨ3又は－ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｎ（ＣＨ3）2）又は－Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－ＳＯ2ＮＨ2、－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ3）又は－ＳＯ2ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－ＳＯ2Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2又は－ＳＯ2Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1～3アルキル）（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ2Ｈ5））、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1～3アルキル）2（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（式中、両方のＲ4基が、介在する窒素原子と一緒になって、３～６員の飽和複素環（例えば、３員又は４員の飽和複素環）を形成する）から独立して選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｚが、任意に置換されたフェニル、ナフチル、ピリジニル（例えば、２－、３－又は４－ピリジニル、好ましくは、２－又は３－ピリジニル）、ピリミジニル（例えば、２－又は４－ピリミジニル、好ましくは、４－ピリミジニル）、キノリニル（例えば、４－、５－又は８－キノリニル）、１，５－ナフチリジニル（例えば、４－（１，５－ナフチリジニル））、ベンズイミダゾリル（例えば、２－ベンズイミダゾリル）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル（例えば、３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル））及びキノキサリニル（例えば、５－キノキサリニル）から選択され、好ましくは、Ｚが、任意に置換されたフェニル、ナフチル、５－キノリニル、８－キノリニル、２－ピリジニル及び５－キノキサリニルから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｚが、－ＯＨ、－ＮＨ2－ＳＯ2ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2及び以下から選択される１個以上の基によって置換されている、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｚが、以下の基のうちのいずれかから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 一般式（Ｉ’）を有する請求項１に記載の化合物であって、
    式中、Ｘ、Ｙ、及びＺが、請求項１～１９のいずれか一項に定義されるとおりである、化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
  21. 以下の化合物のうちのいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
  22. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の調製のための方法であって、前記方法が、
    （ａ）一般式（ＩＩ）の化合物を、
    一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることであって、
    式中、Ｘ、Ｙ、及びＺが、請求項１～２１のいずれか一項に定義されるとおりである、反応させること、
    （ｂ）所望される場合、このようにして得られた化合物をその立体異性体に分解すること、並びに／又は
    （ｃ）所望される場合、このようにして得られた化合物を、その塩、特にその薬学的に許容される塩に変換すること、並びに／又は、
    （ｄ）所望により、このようにして得られた化合物をそのＮ－オキシドに変換すること、を含む、方法。
  23. １個以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、若しくは希釈剤と一緒に、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
  24. 療法における使用のための、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグ。
  25. タンキラーゼ１及び／又は２の阻害に応答する疾患又は障害、例えば、タンキラーゼ１及び／又は２によって媒介される障害の治療又は予防における使用のための、より好ましくはがんなどの障害の治療又は予防における使用のための、更により好ましくは、胃腸管（例えば、胃又は結腸直腸組織）、子宮、膵臓、骨、軟部組織、皮膚、肝臓、甲状腺、前立腺、卵巣、精巣、肺、リンパ、膀胱、子宮頸部、内分泌器官、甲状腺、頭頸部、ＣＮＳ、脳、乳房若しくは腎臓から出現する腫瘍の治療若しくは予防、黒色腫及びトリプルネガティブ乳がんの治療、非再生創傷治癒の治療、又はウイルス感染症（例えば、インフルエンザ又は単純ヘルペスウイルス感染症）、線維症（例えば、肺線維症、皮膚線維症、腎線維症若しくは肝線維症、又は心筋線維症）、変形性関節症若しくは代謝状態（例えば、異常な全身性グルコース代謝又は２型糖尿病）の治療若しくは予防における使用のための、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、Ｎ－オキシド、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグ。
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