JP2023529719A - Ｃｃｒ３阻害剤を使用した網膜関連疾患の転帰改善方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、湿性加齢黄斑変性と診断された対象への抗ＶＥＧＦ剤の投与頻度を低減する方法を提供する。この方法は、ＣＣＲ３阻害剤を対象に投与することと、ＣＣＲ３阻害剤の投与後に対象に抗ＶＥＧＦ剤を投与することと、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を推奨頻度未満の頻度で対象に投与することと、を含む。本開示は更に、網膜関連疾患に罹患している対象を治療する方法を提供し、この方法は、網膜関連疾患に罹患しており、以前にＣＣＲ３阻害剤で治療された対象に抗ＶＥＧＦ剤を投与することを含み、抗ＶＥＧＦ剤は、抗ＶＥＧＦ剤の推奨頻度未満の頻度で投与される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
米国特許法第１１９条（ｅ）に従い、本出願は、２０２０年６月１１日に出願された米国仮出願第６３／０３７，９７０号及び２０２０年６月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／０４０，３４５号の出願日に対する優先権を主張し、それらの出願の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

様々な網膜関連疾患の中には、幼児期に現れるもの、並びに加齢に関連して現れるものがある。前者のタイプの疾患の一例は、未熟児網膜症（ＲＯＰ）及びシュタルガルト病がある。加齢性網膜関連疾患の例としては、黄斑の最も一般的な変性疾患である加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜中心静脈閉塞症症（ＲＶＯ）、近視性脈絡膜新血管新生（ｍＣＮＶ）及び糖尿病性網膜症（黄斑浮腫の有無にかかわらず）が挙げられる。未治療の網膜関連疾患は、法的盲につながる可能性がある。

ＡＭＤは、先進国の５０歳以上の人々における不可逆的失明の主な原因である。（Ｊａｇｅｒ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３５８（２６０６－１７），２００８）。ＡＭＤは、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜、及び／又は網膜色素上皮の異常に関連する進行性の中心視力の低下によって全て特徴付けられる疾患群を説明するために使用される用語である。加齢性黄斑症（ＡＲＭ）又は非滲出性若しくは「乾性」ＡＭＤ（初期及び中期の疾患）と呼ばれることが多いＡＭＤの初期段階では、ドルーゼン（ブルッフ膜に蓄積する光受容細胞の生化学的副産物であり、それらの外観によって分類される）の蓄積、及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）の障害がよく観察される。

臨床的に進行したＡＭＤは、「乾性」で非滲出性又は「地図状萎縮」と呼ばれる萎縮性ＡＭＤ、及び滲出型の「湿性」（ｗＡＭＤ）又は新生血管ＡＭＤ（ｎＡＭＤ）の２つの形態に分類される。進行した乾性ＡＭＤ又は地図状萎縮は、ＡＭＤ患者の約１５％、及び湿性ＡＭＤの１０％に生じる。湿性ＡＭＤは、ＡＭＤのより直接的に衰弱させ形態と見なされ、異常な脈絡膜新血管新生膜（ＣＮＶＭ）の成長によって引き起こされると考えられている。これらの新しい血管は、脈絡毛細管板から成長し、ＲＰＥ又は網膜の下で成長し、血清及び血液を漏出させる。この流体は、神経感覚網膜とともにＲＰＥ下腔及び腔網膜下腔及び網膜腔（例えば網膜流体）に蓄積し、黄斑の測定可能な肥厚を引き起こす。窩がＣＮＶＭに関与する場合、結果として生じる浮腫及び出血により、視力（ＶＡ）が著しく損なわれ、劇的な視力低下につながる可能性がある。

推定では、６５～７４歳の約１０％及び７５～８５歳以上の３０％がＡＭＤの兆候を示すことが示唆されている。湿性ＡＭＤの現在の標準治療は、硝子体内（ＩＶＴ）投与（すなわち、眼への直接注射）によるラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））及びアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））などの抗血管新生療法である。適応外で利用されるもう１つの標準治療は、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。そのような療法は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ）及びそれらの血管新生促進特性を標的とする。ＶＥＧＦを標的とする追加治療には、ブロルシズマブ、ＫＳＩ３０１（Ｋｏｄｉａｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アビシパル、ＧＢ－１０２（Ｇｒａｙｂｕｇ Ｖｉｓｉｏｎ）、及びＲＧＸ－３１４（ＲｅｇｅｎｘＢｉｏ）、ＡＤＶＭ－０２２（Ａｄｖｅｒｕｍ）などの抗ＶＥＧＦ遺伝子治療が挙げられる。濃縮されたベバシズマブ眼球送達系及びコンベルセプト（ＫＨ９０２）融合タンパク質も検討されている。標準治療への変更は、ほとんどの場合、新しい標的又は本出願のような多剤療法を特定することではなく、抗ＶＥＧＦ療法の耐久性又は薬理学を拡張する方法に集中している。しかしながら、年間投薬率を下げるために投与期間を延ばすこれらの試み（例えば、ブロルシズマブ）でさえ、安全上の懸念に直面している（Ｈｅｌｚｎｅｒ Ｊ，Ｒｅｔｉｎａｌ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，Ｊｕｎｅ ２０２０，Ｐ．Ｅ５）。

グルココルチコイド送達ＩＶＴは、網膜関連疾患の患者でも検討されている。しかしながら、抗ＶＥＧＦ ＩＶＴ治療は、一般的に、副作用及び眼合併症が少ないことに関連している。（Ｋｕｐｐｅｒｍａｎｎ ＢＤ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，２３４：４０－５４（２０１５））。例えば、グルココルチコイドで送達されたＩＶＴは、白内障形成及びステロイド緑内障の割合が高い可能性がある。（Ｈａｄａｙｅｒ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，１３（８）：１０８３－９１（２０１６）及びＣｏｒｐｕｓ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｉｌｉｐｐ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，４０：５２－５６ （２０１５））。更に、体内のほぼ全ての細胞がグルココルチコイドに敏感であり、人間の健康にとって望ましくない多面的効果を生み出する。（Ｑｕａｔｒｉｎｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１８：２６９－７８（２０２１））。

残念ながら、毎月のＩＶＴ抗ＶＥＧＦ注射は、地図状萎縮の有害効果と関連付けられている。（Ｄｅｓａｉ，ＳＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｒｅｐ．（Ｆｅｂ．０１，２０１７））。ｎＡＭＤでは、眼圧の上昇及び緑内障のリスクの増加に関する重大な懸念が提起されている。（Ｆｏｗｌｅｒ ＳＣ ａｎｄ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＥＷ，Ｍｏｒｅ ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｄｏｓｉｎｇ ｆｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｎＡＭＤ？，Ｒｅｔｉｎａ Ｓｐｅｃｉａｌｉｓｔ，Ｍａｙ １３，２０２０）。更に、ＩＶＴ注射は、眼内炎、網膜剥離、及び外傷性白内障などの深刻な有害事象と関連している可能性がある。現在、効果的で低侵襲性の療法が存在せず、ＡＭＤを治療するための経口投与形態などの非ＩＶＴ送達抗ＶＥＧＦベースの治療の満たされていない必要性を明白にしている。症状及び患者の視力に対する劇的な有害作用を緩和及び改善することに加えて、そのような療法は、コンプライアンスの向上という更なる利点を有する。ＩＶＴ注射は、患者に対して増大するリスクを負い、患者及び介護者の両方にとって負担である。コールドチェーン及びプレフィルドバイアル及びシリンジの要件には、多額の財政的投資が伴いる。また、注射が隔月で行われる場合でも、網膜の安定性を確認するための診断テストのために、患者はより頻繁に網膜専門医を受診する必要がある。患者の視力の状態のために、これらの来院には介護者を伴うことがよくある。最近の推定によると、運転時間、待ち時間、治療、回復、及び予約時間の間に、各来院には合計で１０時間以上かかる可能性がある。患者及び医療スタッフの負担のため、医師及び患者は同様に、注射及び来院の頻度を減らす「治療及び延長レジメン」の作成を試みた。しかしながら、これらの注射頻度の減少は、時間の経過とともに治療転帰の減少となる。

抗ＶＥＧＦ治療の補助的なグルココルチコイド療法が検討された場合、実用面と安全面の両方の懸念が残っている。グルココルチコイド（デキサメタゾン）を眼に移植し、抗ＶＥＧＦ剤を送達するＩＶＴと併用すると、新生血管型ＡＭＤにおける抗ＶＥＧＦ注射の頻度がわずかに減少する。せいぜい、補助療法により、抗ＶＥＧＦ注射の間隔を３０日未満延長することができた。更に、眼用インプラントは、インプラントの寿命（例えば、３～４ヶ月）にわたって継続的にグルココルチコイドを放出するため、それにより対象への一定の曝露が必要となる。（Ｋｕｐｐｅｒｍａｎｎ、前掲）。更に、インプラントは使用期限が切れ、交換用インプラントを患者の眼に侵襲的に再挿入する必要がある。（Ｃｏｒｐｕｓ、前掲）

抗ＶＥＧＦ療法の基本メカニズムもまたリスクを負う。ＶＥＧＦ、特にＶＥＧＦ－Ａは、網膜において生理学的な細胞保護の役割を果たす。ＶＥＧＦの発現と活性の調節は、複数の細胞型に対して毒性がある可能性がある。（Ａｍｂａｔｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ ７５（１）：２６－３９，Ｊｕｌ ２０１２）。抗ＶＥＧＦ－Ａ療法が、短期的には網膜血管構造の生理学的変化、並びに長期的にはＲＰＥ毒性にも寄与することが証拠によって示されている。（Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｕ ＤＮ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １１６（９）：１７５５－６１（２００９）、Ｓａｃｕ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．５２（６）：３０４６－５０（２０１１）、及びＲｏｆａｇｈａ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１５９（５）：９１５－２４（２０１５））。

アフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ薬の使用に対する追加の欠点は、月に１回（ｑ４ｗｋ）又は隔月（ｑ８ｗｋ）、又は月に２回という頻度で頻繁に投与する必要があることである。（Ｐｅｄｅｎ ＭＣ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ Ｓｐｅｃｉａｌｉｓｔ，Ｊｕｎ：２８－３２（２０１６））。このような頻繁な投薬は、費用が高くなり、影響を受けた眼への繰り返しの侵襲的注射をもたらすだけでなく、かなりの数の患者が、標準治療では抗ＶＥＧＦ剤に反応しない、又は反応しないことが証明されている。更に、多くの患者は、抗ＶＥＧＦ剤の有効性の喪失を経験しており、時間をかけて繰り返し投与した後、治療に難治性になっている。（Ｉｄ．）。光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）又は血管造影で観察されるように、網膜に液体が持続的に存在することが、ＩＶＴラニビズマブを投与された患者の５１．５％、及びＩＶＴベバシズマブを投与された患者の６７．４％で、２年間の毎月の注射後に観察された。（Ｉｄ．）同様に、ＩＶＴアフリベルセプトを毎月又は隔月で投与されている患者の１９．７％～３６．６％が、１年後にＯＣＴ又は血管造影法を介して活発な滲出を示す。（Ｉｄ．）

ｎＡＭＤを含む網膜障害の治療のための抗ＶＥＧＦ療法の有望性にもかかわらず、ＩＶＴ抗ＶＥＧＦ剤の欠点を克服するための新しい薬剤及び方法が必要とされている。

本開示の方法は、ＣＣモチーフケモカイン受容体３（ＣＣＲ３）経路アンタゴニストの使用により、治療ナイーブ患者及び治療難治性患者の両方において、そのような薬剤の必要な投薬頻度を減少させることによって、ＩＶＴ抗ＶＥＧＦ投薬レジメンの結果を改善するのに驚くほど効果的である。これらの方法は、抗ＶＥＧＦ剤、ステロイド、又はこの２つの組み合わせを使用する従来の方法と比較して、堅牢性及び耐久性において予想外に優れた反応を提供する。抗ＶＥＧＦ剤と併用した低分子ＣＣＲ３アンタゴニストによる治療を受けるナイーブ患者は、抗ＶＥＧＦ剤の投与頻度が大幅に少なくて済むが、難治性疾患の患者は驚くべきことに新たな感受性を経験する。

本開示は、例えば、萎縮型及び湿性加齢黄斑変性、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症（黄斑浮腫を伴う及び伴わない）、近視性脈絡膜新血管新生及び地図状萎縮を含む、網膜関連疾患について患者を治療する方法を提供する。方法の態様は、抗ＶＥＧＦ剤の推奨頻度を減少させるために、ＣＣＬ１１／ＣＣＲ３経路アンタゴニスト及び抗ＶＥＧＦ剤の投薬レジメンで患者を治療することを含む。この方法はまた、ＣＣＬ１１／ＣＣＲ３経路アンタゴニストを投与して、難治性疾患を有する患者を抗ＶＥＧＦ剤に対して再感作することを含む。

本明細書で言及される全ての出版物、及び特許出願は、各個々の出版物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示された場合と同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。

ナイーブな片側性ｗＡＭＤ（すなわち、片眼にｗＡＭＤがある）の３名の対象のスネレンに基づく視力比を報告するグラフである。対象は、それぞれ患者症例１、患者症例２、及び患者症例３と呼ばれている。ｘ軸は、化合物１ＣＣＲ３アンタゴニストの最後の用量が投与されてからの時間を示す。矢印は、抗ＶＥＧＦ剤が硝子体内（ＩＶＴ）に投与されたときを示す。グラフの上部にある注は、網膜、特に中心窩の形態学的特徴の変化に注釈を付けており、抗ＶＥＧＦ剤による再処置の決定となる。スネレン視力検査表は、臨床診療で一般的に採用され、よく知られている視力検査である。Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ（Ｅｙｌｅａ）：新生血管（湿性）加齢黄斑変性（ｗＡＭＤ）の治療［インターネット］を参照されたい。Ｏｔｔａｗａ（ＯＮ）：Ｃａｎａｄｉａｎ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ；２０１５ Ａｕｇ。付録５、評価項目の妥当性。 難治性の両側性ｗＡＭＤ（すなわち、両眼にｗＡＭＤを有する）の対象の各眼におけるスネレンに基づく視力比を報告する。対象は患者症例４と呼ばれる。ｘ軸は、化合物１の最後の用量が投与されてからの時間を示す。矢印は、抗ＶＥＧＦ剤が硝子体内（ＩＶＴ）に投与されたときを示す。 ナイーブな片側性ｗＡＭＤの３名の対象で読み取られたＥＴＤＲＳ文字の数を報告する。ｘ軸は、化合物１の最後の用量が投与されてからの時間を示す。矢印は、抗ＶＥＧＦ剤が硝子体内（ＩＶＴ）に投与されたときを示す。グラフの上部にある注は、網膜、特に中心窩の形態学的特徴の変化に注釈を付けており、抗ＶＥＧＦ剤による再処置の決定となる。読み取られたＥＴＤＲＳ文字の数は、図１～３のスネレン基準の視力比から換算された。ＲＷ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３５．１９４－２０５（２００３）を参照。 難治性の両側性ｗＡＭＤ患者の両眼で読み取られたＥＴＤＲＳ文字の数を報告する。ｘ軸は、化合物１の最後の用量が投与されてからの時間を示す。矢印は、抗ＶＥＧＦ剤が硝子体内（ＩＶＴ）に投与されたときを示す。グラフの上部にある注は、網膜、特に中心窩の形態学的特徴の変化に注釈を付けており、抗ＶＥＧＦ剤による再処置の決定となる。 ナイーブな片側性ｗＡＭＤの３名の対象の中心網膜厚（ＣＲＴ）を報告する。ｘ軸は、化合物１ＣＣＲ３アンタゴニストの最後の用量が投与されてからの時間を示す。矢印は、抗ＶＥＧＦ剤が硝子体内（ＩＶＴ）に投与されたときを示す。前の図と同様に、網膜下液、網膜内液、及び脈絡膜新血管新生（ＣＮＶ）の状態も経時的に記録される。 難治性の両側性ｗＡＭＤ患者の中心網膜厚を報告する。ｘ軸は、化合物１の最後の用量が投与されてからの時間を示す。矢印は、抗ＶＥＧＦ剤が硝子体内（ＩＶＴ）に投与されたときを示す。網膜下液、網膜内液、及び脈絡膜新血管新生（ＣＮＶ）の状態も経時的に記録される。 ナイーブな片側性ｗＡＭＤを有する３名の対象における中心網膜色素上皮（ＲＰＥ）剥離の高さを報告する。ｘ軸は、化合物１ＣＣＲ３アンタゴニストの最後の用量が投与されてからの時間を示す。矢印は、抗ＶＥＧＦ剤が硝子体内（ＩＶＴ）に投与されたときを示す。前の図と同様に、網膜下液、網膜内液、及び脈絡膜新血管新生（ＣＮＶ）の状態も経時的に記録される。 難治性の両側性ｗＡＭＤ患者の中心網膜色素上皮（ＲＰＥ）剥離の高さを報告する。ｘ軸は、化合物１ＣＣＲ３アンタゴニストの最後の用量が投与されてからの時間を示す。矢印は、抗ＶＥＧＦ剤が硝子体内（ＩＶＴ）に投与されたときを示す。前の図と同様に、網膜下液、網膜内液、及び脈絡膜新血管新生（ＣＮＶ）の状態も経時的に記録される。 各対象の治療順序を表した図である。患者症例１～３（ナイーブな片側対象）は、抗ＶＥＧＦ ＩＶＴ注射の前に６週間、化合物１を１日２回（ＢＩＤ）経口投与された。抗ＶＥＧＦ剤の投与間隔は、月単位で示される（「ｍｏ」又は「ｍｏｓ」）。抗ＶＥＧＦ剤の投与間の平均月数は、括弧内に示される標準偏差（ＳＤ）とともに「ナイーブ平均」と表示されたボックスに報告される。 難治性両側ｗＡＭＤ患者（患者症例４）の場合、化合物１による治療前に、左眼で１１回、右眼で１８回の抗ＶＥＧＦ ＩＶＴ治療を受けていた。投与間の平均月数（化合物１治療後）は、「難治性の平均」と表示されたボックスに報告されている。 対象１～３（ナイーブ）及び対象４（難治性）の各治療抗ＶＥＧＦ ＩＶＴ眼についての、投与間の日数、投与間の月数（又は最後の投与からの月数）、標準偏差を含む抗ＶＥＧＦ注射なしの平均月数、投与間の月の範囲、月当たりの投与量、及び年間の投与量を報告する表である。

本明細書で言及される全ての出版物、及び特許出願は、各個々の出版物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示された場合と同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。

ＰＣＴ特許公開第２０１８／１８７４７３号、米国特許出願第１２／７２７，３１８号、米国特許出願第１３／５９６，２２５号、米国特許出願第１４／１７５，０８２号、米国特許出願第１３／２６７，４１７号、米国特許出願第１４／１６０，６４６号、米国特許出願第１４／５７２，８８９号、米国特許出願第１３／８５１，５４７号、米国特許出願第１３／８５１，５６４号、及び米国特許出願第１３／８５１５３８号は、本明細書に記載されているかのようにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

網膜関連疾患の症状を治療する方法が提供され、方法は、以下で考察される式からの化合物並びに抗ＶＥＧＦ剤を投与することを含む。本開示の一態様は、網膜関連の障害又は疾患、例えば湿性加齢黄斑変性と診断された対象に抗ＶＥＧＦ剤を投与する頻度を低減する方法を含み、この方法は、ＣＣＲ３阻害剤を対象に投与することと、ＣＣＲ３阻害剤の投与後に対象に抗ＶＥＧＦ剤を投与することと、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を、推奨頻度又は標準的な実践で与えられる頻度未満の頻度で対象に投与することと、を含む。本開示の他の態様では、推奨頻度未満の頻度で対象に抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を投与することは、１回以上の後続用量を様々な異なる抗ＶＥＧＦ剤に置き換えることを含み得る。例えば、最初の後続用量は、ラニビズマブであってもよく、１回以上の追加の後続用量が、ベバシズマブ、アフリベルセプト、又はブロルシズマブであってもよい。したがって、抗ＶＥＧＦ剤を混合することは、本開示によって企図される。本開示の態様では、最初の投与で第１の抗ＶＥＧＦ剤が提供され、後続の投与で第２の抗ＶＥＧＦ剤が提供され、第１及び第２の抗ＶＥＧＦ剤が異なる場合、投与頻度は、後続の投与において、第２の抗ＶＥＧＦ剤の推奨頻度未満の（すなわち、それと比較して低減する）か、又は標準的な実践において与えられる第２の抗ＶＥＧＦ剤の頻度よりも少ない。

本開示の追加の態様は、ＣＣＲ３阻害剤としてＣＣＲ３アンタゴニストを使用することを含む。本開示の更なる態様は、ＣＣＲ３阻害剤としてエオタキシン－１アンタゴニストを使用することを含む。本開示の追加の態様は、ＣＣＲ３阻害剤又はＣＣＲ３アンタゴニストとして小分子剤を使用することを含む。本開示のなお更なる態様は、化合物１を小分子薬剤として利用する。本開示の更なる態様は、硝子体内注射又は他のタイプの眼への注射によって送達されないＣＣＲ３阻害剤を利用する。本開示の更なる態様は、網膜関連障害又は疾患と診断された対象に経口投与されるＣＣＲ３阻害剤を利用する。

本開示の更なる態様は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に対する抗体又は抗体断片の利用を含む。更なる態様は、ＶＥＧＦに選択的に結合するか、又はＶＥＧＦの活性を阻害する当該抗体の利用を含む。そのような抗体の例としては、限定ではなく一例として、ベバシズマブ、ラニビズマブ、及びブロルシズマブが挙げられる。本開示の追加の態様は、抗ＶＥＧＦ剤としての組換え融合タンパク質の使用を含む。そのような融合タンパク質は、限定ではなく一例として、アフリベルセプトであり得る。

本開示の別の態様は、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を、推奨頻度未満の頻度で対象に投与することを含み、当該推奨頻度は、１２ヶ月ごとに１２用量以上（すなわち、１２ヶ月のウィンドウ内で１２以上の用量が投与される）。更なる態様は、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を、推奨頻度未満の頻度で対象に投与することを含み、推奨頻度は、６ヶ月ごとに１用量未満である。更なる態様は、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を対象に投与することを含み、推奨頻度は５ヶ月ごとに１用量未満である。更なる態様は、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を対象に投与することを含み、推奨頻度は４ヶ月ごとに１用量未満である。更なる態様は、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を対象に投与することを含み、推奨頻度は、３ヶ月ごとに１用量未満である。追加の態様は、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を対象に投与することを含み、推奨頻度は２ヶ月ごとに１用量未満である。

更なる態様は、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を、推奨頻度未満の頻度で対象に投与することを含み、推奨頻度は、１２ヶ月ごとに１１用量以上である。更なる態様は、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を、推奨頻度未満の頻度で対象に投与することを含み、推奨頻度は、１２ヶ月ごとに１０用量以上である。更なる態様は、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を、推奨頻度未満の頻度で対象に投与することを含み、推奨頻度は、１２ヶ月ごとに９回以上である。更なる態様は、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を、推奨頻度未満の頻度で対象に投与することを含み、推奨頻度は、１２ヶ月ごとに８用量以上である。追加の態様は、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を、推奨頻度未満の頻度で対象に投与することを含み、推奨頻度は、１２ヶ月ごとに７用量以上である。

追加の態様は、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を、推奨頻度未満の頻度で対象に投与することを含み、推奨頻度は、１２ヶ月ごとに６用量以上である。追加の態様は、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を、推奨頻度未満の頻度で対象に投与することを含み、推奨頻度は、１２ヶ月ごとに５用量以上である。追加の態様は、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を、推奨頻度未満の頻度で対象に投与することを含み、推奨頻度は、１２ヶ月ごとに４用量以上である。追加の態様は、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を、推奨頻度未満の頻度で対象に投与することを含み、推奨頻度は、１２ヶ月ごとに３用量以上である。追加の態様は、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を、推奨頻度未満の頻度で対象に投与することを含み、推奨頻度は、１２ヶ月ごとに２用量以上である。本開示の別の態様は、前述の頻度に相当するものを含む（例えば、１２ヶ月ごとに１２用量の頻度は、１ヶ月当たり１用量を含むと理解することもでき、１２ヶ月ごとに６用量の頻度は、２ヶ月ごとに１用量を含む等と理解することもできる）。本開示の別の態様は、不規則な投薬頻度を含む（例えば、１２ヶ月ごとに１２用量の頻度は、１２ヶ月内に１２回用量を含むと理解することもでき、全体で１２ヶ月の期間内に１２用量が投与される限り、１２用量のうちの２用量が１ヶ月半にわたって投与されるなど、絶対的な規則的なスケジュールに従わないこともあり得る）。本開示の別の態様は、対象に抗ＶＥＧＦ剤を硝子体内投与するか、その他眼への注射によって投与することを含む。

本開示の別の態様は、湿性加齢黄斑変性（又は他の網膜関連疾患）と診断され、ＣＣＲ３アンタゴニストなどのＣＣＲ３／エオタキシン－１経路アンタゴニストの投薬レジメンを投与された後、抗ＶＥＧＦの１回以上の追加の後続用量を受けた対象の眼における形態変化又は機能変化を観察又は診断することを更に含む。別の言い方をすれば、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、方法は、任意選択的に対象の眼を検査して、眼の形態変化又は機能変化を検出することを更に含む。追加の態様は、湿性加齢黄斑変性又は他の網膜障害と診断された対象の眼における形態変化若しくは機能変化を観察又は診断した結果に基づいて、抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を投与するかどうかを決定することを更に含む。任意選択的に、本明細書に記載の方法のいずれも、対象の眼の検査後に抗ＶＥＧＦ剤の１回以上の用量を投与することを更に含んでもよく、又は対象への抗ＶＥＧＦ剤の１回以上の更なる投与を遅らせることを含んでもよい。本開示の更なる態様は、形態変化が、網膜内液の増加、網膜内液の増加、脈絡膜新血管新生の増加、及び中心網膜色素上皮剥離の高さの増加から選択される、前述の方法を含む。本開示の追加の態様は、機能変化が視力低下から選択される前述の方法を含む。形態特性又は機能特性の変化のタイプ及び程度は、医師又は当業者によって容易に決定されるであろう。本開示の追加の態様は、機能変化が、中心網膜厚さ（ＣＲＴ）、中心黄斑厚さ（ＣＭＴ）、又は中心１ｍｍの網膜サブフィールドの網膜厚さを指すＣＳＦ厚さにおける臨床関連の変化から選択される、前述の方法を含む。別の態様は、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）から決定される、臨床関連のＣＲＴ、ＣＭＴ、又はＣＳＦの機能変化を含む。

本開示の追加の態様は、網膜関連障害又は疾患と診断された対象に抗ＶＥＧＦ剤を投与する頻度を低減する方法を含み、方法は、抗ＶＥＧＦ剤をＣＣＲ３阻害剤と同時に投与することを含み、抗ＶＥＧＦ剤は、推奨頻度又は標準的な診療で与えられる頻度よりも少ない頻度で投与される。別の態様は、前述の抗ＶＥＧＦ剤とＣＣＲ３阻害剤との同時投与を含み、抗ＶＥＧＦ剤の投与頻度は、対象の眼における形態変化又は機能変化に基づいて調整される。追加の態様は、抗ＶＥＧＦ剤の負荷用量を投与すること、及び負荷用量期間の開始以降にＣＣＲ３阻害剤を同時に投与するか、又は抗ＶＥＧＦ負荷用量期間が完了した後にＣＣＲ３阻害剤の同時投与を開始するかのいずれかを含む。

本開示の更に別の態様は、網膜関連障害の治療に関して、最初にＣＣＲ３阻害剤をナイーブの対象に投与し、続いて抗ＶＥＧＦ剤を投与することを含む。

本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、ＣＣＲ３阻害剤は、抗ＶＥＧＦ剤の投与から約３６０日以内（例えば、抗ＶＥＧＦ剤の投与から約３３０日以内、約３００日以内、約２７０日以内、約２４０日以内、約２１０日以内、約１８０日以内、約１５０日以内、約１２０日以内、約９０日以内、約７５日以内、約６０日以内、約４５日以内、約３０日以内、約１４日以内、約７日以内、約３日以内、又は約１日以内）に投与されてよい。例えば、ＣＣＲ３阻害剤は、最初の抗ＶＥＧＦ剤投与の約１～１８０日前（すなわち、本開示の方法と関連して、対象への抗ＶＥＧＦ剤の最初の投与から６ヶ月以内、３ヶ月以内、２ヶ月以内、１ヶ月以内、３週間以内、２週間以内、又は１週間以内）に投与されてよい。本明細書に記載される方法の様々な態様において、ＣＣＲ３阻害剤は、対象の眼における形態変化又は機能変化が抗ＶＥＧＦ剤の投与を正当化するまで投与され得る。ＣＣＲ３阻害剤の投与は、抗ＶＥＧＦ剤の投与を開始した後に続けてもよいが、これは必須ではない。代替的に、方法は、ＣＣＲ３阻害剤の投与を中止することを含む。

本開示は更に、網膜関連疾患に罹患している対象を治療する方法を提供し、この方法は、網膜関連疾患に罹患し、以前にＣＣＲ３阻害剤で治療された対象に抗ＶＥＧＦ剤を投与することを含み、抗ＶＥＧＦ剤は、抗ＶＥＧＦ剤の推奨頻度未満の頻度で投与される。任意選択的に、対象は、抗ＶＥＧＦ剤の投与から６ヶ月以内にＣＣＲ３阻害剤で治療された。

本開示の追加の態様は、前述の方法を含み、対象は、限定ではなく例として、乾性黄斑変性（乾性ＡＭＤ）、分枝（ＢＲＶＯ）又は中心（ＣＲＶＯ）のいずれかの網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症（黄斑浮腫を伴う又は伴わない）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）及び地図状萎縮と診断されている。

ａ．ＣＣＲ３アンタゴニスト
ｉ．化合物１及びその類似体
本発明の方法は、以下の化合物１の対象への投与を更に含む。化合物１は、ＣＣＲ３に特異的かつ選択的に結合するＣＣＲ３の小分子アンタゴニストである。

化合物１の構造的類似体及び化学的類似体も、本開示の方法での使用が企図される。このような類似体及びそれらの構造及び化学式の例は、ＰＣＴ特許公開第２０１８／１８７４７３号、米国特許出願第１２／７２７，３１８号、米国特許出願第１３／５９６，２２５号、米国特許出願第１４／１７５，０８２号、米国特許出願第１３／２６７，４１７、米国特許出願第１４／１６０，６４６号、米国特許出願第１４／５７２，８８９号、米国特許出願第１３／８５１，５４７号、米国特許出願第１３／８５１，５６４号、及び米国特許出願第１３８５１５３８号に記載されており、これらは参照により全体が本明細書に記載されているかのように組み込まれる。

本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、ＣＣＲ３阻害剤は、式１の化合物を含んでもよい：

式中、
Ａが、ＣＨ_２、Ｏ、又はＮ－Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^１が、
・ＮＨＲ^１．１、ＮＭｅＲ^１．１、
・ＮＨＲ^１．２、ＮＭｅＲ^１．２、
・ＮＨＣＨ_２－Ｒ^１．３、
・ＮＨ－Ｃ_３～６－シクロアルキルであって、任意選択的に、１個の炭素原子が、窒素原子によって置き換えられ、環が、Ｃ_１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、ＮＨＳＯ_２－フェニル、ＮＨＣＯＮＨ－フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ_２－Ｃ_１～６－アルキル、ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキルからなる群から選択される１つ又は２つの残基で任意選択的に置換されている、ＮＨ－Ｃ_３～６－シクロアルキル、
・Ｃ_{９又は１０}－二環式環であって、１又は２個の炭素原子が、窒素原子によって置き換えられ、環系が、窒素原子を介して式１の基本構造に結合し、環系が、Ｃ_１～６－アルキル、ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ_２－Ｃ_１～６－アルキル、メトキシ－フェニルからなる群から選択される１つ又は２つの残基で任意選択的に置換されている、Ｃ_{９又は１０}－二環式環、
・ハロゲン又はＣＮで任意選択的に置換されたＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ_２ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ_２Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル）－ベンゾイミダゾリルから選択される基、
・あるいはメチル－オキサジアゾールで任意選択的に置換された１－アミノシクロペンチルから選択され、
Ｒ^１．１が、Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_２～６－アルケニル、Ｃ_２～６－アルキニル、Ｃ_１～６－ハロアルキル、Ｃ_１～６－アルキレン－ＯＨ、Ｃ_２～６－アルケニレン－ＯＨ、Ｃ_２～６－アルキニレン－ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１～６－アルキル）_２、ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨ－Ｃ_３～６－シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ－ピリジニル、ＣＯＮＲ^{１．１．１}Ｒ^{１．１．２}、ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキル、Ｎ（ＳＯ_２－Ｃ_１～６－アルキル）（ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１～４－アルキル）_２）Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、Ｏ－ピリジニル、ＳＯ_２－Ｃ_１～６－アルキル、ＳＯ_２－Ｃ_１～６－アルキレン－ＯＨ、ＳＯ_２－Ｃ_３～６－シクロアルキル、ＳＯ_２－ピペリジニル、ＳＯ_２ＮＨ－Ｃ_１～６－アルキル、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１～６－アルキル）_２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ－モルホリニル、ＣＨ_２－ピリジニルからなる群から選択される１つ若しくは２つの残基で任意選択的に置換されたフェニル、又はＣ_１～６－アルキル、ＮＨＣ_１～６－アルキル、及び＝Ｏからなる群から選択される１つ若しくは２つの残基で任意選択的に置換された複素環であり、
Ｒ^{１．１．１}が、Ｃ_１～６－アルキルで任意選択的に置換された、Ｈ、Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_３～６－シクロアルキル、Ｃ_１～６－ハロアルキル、ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１～６－アルキル）_２、ＣＨ_２ＣＯ－アゼチンジニル、Ｃ_１～６－アルキレン－Ｃ_３～６－シクロアルキル、ＣＨ_２－ピラニル、ＣＨ_２－テトラヒドロフラニル、ＣＨ_２－フラニル、Ｃ_１～６－アルキレン－ＯＨ、若しくはチアジアゾリルであり、
Ｒ^{１．１．２}は、Ｈ、Ｃ_１～６－アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１～６－アルキルであるか、
又はＲ^{１．１．１}及びＲ^{１．１．２}が一緒に、Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_１～４－アルキレン－ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群から選択される１つ若しくは２つの残基で任意選択的に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つのＮ若しくはＯを任意選択的に含有する、４、５、若しくは６員の炭素環を形成しているか、
あるいは
Ｒ^１．１が、フェニルであり、２つの隣接する残基が一緒に、環の炭素原子を置き換える、任意選択的に１つ若しくは２つのＮ、Ｓ、又はＳＯ_２を互いに独立して含有する、５又は６員の炭素環式芳香族又は非芳香族環を形成し、環が、Ｃ_１～４－アルキル又は＝Ｏで任意選択的に置換され、
Ｒ^１．２が、
・Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_２～６－アルケニル、Ｃ_２－６－アルキニル、Ｃ_３～６－シクロアルキル、ＣＨ_２ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキル、ＣＯＮＲ^{１．２．１}Ｒ^{１．２．２}、ＣＯＲ^{１．２．３}、ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１～６－アルキル）_２からなる群から選択される１つ若しくは２つの残基で任意選択的に置換されたヘテロアリール、又はＣ_１～６－アルキルからなる群から選択される１つ若しくは２つの残基で任意選択的に置換されたヘテロアリール、
・環の炭素原子を置き換える、２つのＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ_２を互いに独立して含有する、５又は６員の炭素環式非芳香族環で任意選択的に置換されたヘテロアリール、
・芳香族又は非芳香族のＣ_{９又は１０}－二環式環であって、１又は２個の炭素原子が、各々がＮ（Ｃ_１～６－アルキル）_２、ＣＯＮＨ－Ｃ_１～６－アルキル、＝Ｏからなる群から選択される１つ又は２つの残基で任意選択的に置換されたＮ、Ｏ、又はＳによって置き換えられる、芳香族又は非芳香族のＣ_{９又は１０}－二環式環、
・ピリジニルで任意選択的に置換された複素環式非芳香族環、
・ＮＨＣＯ－Ｃ_１～６－アルキルで任意選択的に置換された４，５－ジヒドロ－ナフト［２，１－ｄ］チアゾールから選択され、
Ｒ^{１．２．１}が、Ｈ、Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_１～６－アルキレン－Ｃ_３～６－シクロアルキル、Ｃ_１～４－アルキレン－フェニル、Ｃ_１－４－アルキレン－フラニル、Ｃ_３～６－シクロアルキル、Ｃ_１～４－アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４－アルキル、Ｃ_１～６－ハロアルキル、又は４－シクロプロピルメチル－ピペラジニルで任意選択的に置換された、環の炭素原子を置き換える、任意選択的に１つ若しくは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ_２を互いに独立して含有する、５又は６員の炭素環式非芳香族環であり、
Ｒ^{１．２．２}が、Ｈ、Ｃ_１～６－アルキルであり、
Ｒ^{１．２．３}が、環の炭素原子を置き換える、任意選択的に１つ若しくは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ_２を互いに独立して含有する、５又は６員の炭素環式非芳香族環であり、
Ｒ^１．３が、フェニル、ヘテロアリール、又はインドリルから選択され、各々がＣ_１～６－アルキル、Ｃ_３～６－シクロアルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択される１つ又は２つの残基で任意選択的に置換され、
Ｒ^２が、Ｃ_１～６－アルキレン－フェニル、Ｃ_１～６－アルキレン－ナフチル、及びＣ_１～６－アルキレン－ヘテロアリールからなる群から選択され、各々がＣ_１～６－アルキル、Ｃ_１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択される１、２、又は３つの残基で任意選択的に置換され、
Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ_１～６－アルキルであり、
Ｒ^４が、Ｈ、Ｃ_１～６－アルキルであり、
あるいはＲ^３及びＲ^４が一緒に、ＣＨ_２－ＣＨ_２基を形成している。

化合物１の拮抗効力は、いくつかのヒトＣＣＲ３依存アッセイで決定された（ＷＯ２０１８／１８７４７３を参照）。化合物１の効力を、受容体結合アッセイによって決定し、ＩＣ５０を４．０±１．８ｎＭで、Ｋｉを３．２±０．６ｎＭで測定した。ヒトＣＣＲ３トランスフェクトＣＨＥＭ１－Ｇα１５細胞を使用したカルシウム流入アッセイのＩＣ５０を、０．９±０．２ｎＭと決定した。ヒトエオタキシン－１によって誘発されたヒト全血中の好酸球の形状変化の化合物１による拮抗作用は、４２．５±４３．５ｎＭのＩＣ５０で達成された。

いくつかの他の哺乳類種の効力も、異なるアッセイで決定した。種には、カニクイザル（マカク）サル、マウス、ラット、及びイヌが含まれた。受容体結合アッセイに関して、マウスＣＣＲ３に対する化合物１のＫｉは、１２４．３±０．９ｎＭであり、ＩＣ５０は、８７．３±５．６ｎＭであった。ラットＣＣＲ３の場合、本発明の治験薬のＫｉは、１４８８．６±１２７．６ｎＭであり、ＩＣ５０は、１７１９．０±１２９．９ｎＭであった。

ｉｉ．追加のＣＣＲ３アンタゴニスト
１．小分子
本開示の一態様は、ヒトＣＣＲ３の強力かつ選択的なアンタゴニストであるＣＣＲ３小分子アンタゴニストである。本開示の追加の態様は、様々なアッセイのうちの１つ以上において５００ｎＭ以下の阻害濃度５０（ＩＣ５０）を示すＣＣＲ３小分子アンタゴニストである。本開示の更に別の態様は、様々なアッセイのうちの１つ以上において２００ｎＭ以下の阻害濃度５０（ＩＣ５０）を示すＣＣＲ３小分子アンタゴニストである。本開示の更なる態様は、様々なアッセイのうちの１つ以上において１００ｎＭ以下の阻害濃度５０（ＩＣ_５０）を示すＣＣＲ３小分子アンタゴニストである。本開示の別の態様は、１つ以上の様々なアッセイにおいて５０ｎＭ以下の阻害濃度５０（ＩＣ_５０）を示すＣＣＲ３小分子アンタゴニストである。本開示の更に別の態様は、１つ以上の様々なアッセイにおいて１０ｎＭ以下の阻害濃度５０（ＩＣ５０）を示すＣＣＲ３小分子アンタゴニストである。「ＩＣ_５０」は、アゴニストリガンドによって誘導される応答が半分に低減する阻害剤の濃度である。本開示の一態様は、応答が、ＣＣＲ３アンタゴニスト（小分子及び抗体アンタゴニストを含む）に結合するＣＣＲ３受容体タンパク質、ＣＣＲ３トランスフェクト細胞におけるカルシウム流入、好酸球の形状変化、ＣＣＲ３内部移行、又は走化性（移動性）のアッセイの活性であり得る。

ＣＣＲ３小分子アンタゴニストのＩＣ_５０値を決定するための様々なアッセイは、当業者に周知である。

好酸球形状変化アッセイ（ＥＳＣ）
好酸球は、免疫学的因子及び走化性因子に応答して劇的な形状変化を起こする。これは、好酸球形状変化（ＥＳＣ）アッセイで測定できる。例えば、全血試料を３０ｎｍｏｌ／Ｌのエオタキシン－１とともに３７℃で７分間インキュベートして測定することができる。次いで、試料を氷上で２０分間固定し、続いて室温で１５分間赤血球を溶解する。ＥＳＣは、細胞サイズの尺度として前方散乱（ＦＳＣ）及び粒度の尺度として側方散乱（ＳＳＣ）を使用するフローサイトメトリーによって決定される。次いで、ＩＣ_５０を決定するために、ＥＳＣの阻害パーセンテージを計算し、プロットする。

ＣＣＲ３の内部移行
ＣＣＲ３リガンド誘導内部移行は、刺激シグナルに対する好酸球の機能的反応における重要なステップである。ＣＣＲ３アンタゴニストによるＣＣＲ３内部移行の阻害は、３０ｎｍｏｌ／Ｌのエオタキシン－１とともに３７℃で３０分間インキュベートした血液試料を使用して決定できる。次いで、試料をＣＣＲ３に対するアロフィコシアニン（ＡＰＣ）結合抗体とともに室温で暗所で３０分間インキュベートし、続いて赤血球溶解及び細胞固定を行う。次いで、試料を洗浄し、フローサイトメトリーによってＦＳＣ、ＳＳＣ、及びＡＰＣ蛍光について分析する。次いで、ＣＣＲ３内部移行の阻害パーセンテージを計算し、プロットする。

カルシウム流入（カルシウム動員）アッセイ
ＣＣＲ３ Ｃａ^２＋動員試験は、以前に記載されたように行うことができる（Ｗｈｉｔｅ ＲＪ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７５（４７）：３６６２６－３１（２０００））。アッセイは、Ｆｌｕｏ ３負荷ＲＢＬ－２Ｈ３－ＣＣＲ３細胞と、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）とを使用したマイクロタイタープレートベースのアッセイを使用して実行できる。ＲＢＬ－２Ｈ３－ＣＣＲ３細胞は、Ｔ－１５０フラスコ中、５％ＣＯ_２、３７℃で１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ １６４０培地中でコンフルエントになるまで成長させる。細胞を、Ｔ－１５０フラスコから培地を除去し、次いで細胞を５ｍＬのＶｅｒｓｅｎｅで室温で５分間処理することにより除去する。次いで、細胞をＲＰＭＩ １６４０培地、１０％ウシ胎児血清で１回洗浄し、続いて無菌の９６ウェルブラックに４０，０００細胞／ウェルでプレーティングし、１８～２４時間インキュベートする。アッセイの日に、培地を除去し、Ｌ－グルタミン、０．１％ウシ血清アルブミン、４μＭＦｌｕｏ－３ アセトキシメチルエステル（Ｆｌｕｏ－３／ＡＭ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）、及び１．５ｍＭスルフィンピラゾンを含有するＥａｒｌｅ塩とともに１００μｌのＥａｒｌｅ最小必須培地と交換する。次いでプレートを３７℃で６０分間インキュベートし、培地を除去し、Ｆｌｕｏ－３／ＡＭを含まない同じ培地と交換し、プレートを３７℃で１０分間インキュベートする。細胞を３回洗浄し、１００μＬのアッセイ緩衝液（１２０ｍｍ ＮａＣｌ、４．６ｍｍ ＫＣｌ、１．０３ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．０ｍｍ ＣａＣｌ_２、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））中で３７℃で１．５ｍＭスルフィンピラゾンとともにインキュベートする。次いで、プレートを分析のためにＦＬＩＰＲに配置する。アゴニスト（エオタキシン－１）の添加後の蛍光の最大変化を定量化する。最大アゴニスト誘導Ｃａ^２＋動員のパーセンテージは、アンタゴニストの各濃度について決定され、ＩＣ_５０は、３３ｎＭのエオタキシン－１によって誘導される最大反応の５０％を阻害するアンタゴニストの濃度として定義される。

走化性（遊走）アッセイ
好酸球（ＣＣＲ３を発現する）の走化性反応は、ＣｈｅｍｏＴｘ（商標）プレートを使用して決定することができる（Ｗｉｓｅ ＥＬ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２８２（３８）：２７９３５－４３（２００７）を参照）。０．１％ＢＳＡを補充したＲＰＭＩのアッセイ緩衝液に、ＣＣＲ３アンタゴニストの存在下又は非存在下で、２倍の濃度のアゴニストを充填する。これらの溶液は、走化性チャンバーの下部ウェルに３１μＬの最終液量で適用される。フィルタを設置し、同じアッセイ緩衝液中の２×１０^５好酸球を上面に適用する。５％ＣＯ_２の存在下、３７℃（湿潤）で５時間インキュベーションした後、５μｍの細孔フィルタを通過する好酸球の遊走数を数え、遊走細胞の数を提供する。アンタゴニストによる阻害が大きいほど、観察される遊走は少なくなる。

本開示の別の態様は、受容体置換結合アッセイ（受容体結合アッセイとも呼ばれる）において２００ｎＭ以下のＫｉ値を有するＣＣＲ３小分子アンタゴニストである。Ｋｉ値は、阻害剤と受容体の間の結合親和性を表す解離定数である。本開示の更なる態様は、受容体置換結合アッセイにおいて１００ｎＭ以下のＫｉ値を有するＣＣＲ３小分子アンタゴニストである。本開示の更なる態様は、受容体置換結合アッセイにおいて５０ｎＭ以下のＫｉ値を有するＣＣＲ３小分子アンタゴニストである。本開示の更に別の態様は、受容体置換結合アッセイにおいて１０ｎＭ以下のＫｉ値を有するＣＣＲ３小分子アンタゴニストである。受容体置換のＩＣ５０値は、ＣＣＲ３受容体結合についても決定でき、ＣＣＲ３受容体との結合からアゴニストリガンド（エオタキシン－１）の５０％を阻害するのに必要なアンタゴニストの濃度の尺度である。

受容体置換結合アッセイ
ＣＣＲ３小分子アンタゴニストの解離定数（Ｋｉ）値は、当業者に知られている技術を使用して決定することができる。同様に、ＣＣＲ３アンタゴニストのＩＣ_５０値は、そのような技術で決定することができる。ＣＣＲ３などの受容体の解離定数を決定するための受容体置換結合アッセイの例は、同様に放射性リガンド置換を使用する（Ｗａｒｒｉｏｒ Ｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，８（３）：３２４－３１（２００３）及びＢｅｃｋｅｒ ＯＭ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，１０１（３１）：１１３０４－３０９（２００４）を参照）。標識されていない（コールド）アンタゴニスト化合物は、最初に、Ｋ５６２細胞膜（ＣＣＲ３受容体を含む）及び放射性リガンドを使用して１０μＭの濃度で２回試験される。１０μＭで＞５０％の阻害を示すヒットは、１０－１０Ｍ（．１ｎＭ）と１０－４ Ｍ（．１ｍＭ）の間で測定された完全濃度の用量反応曲線によって検証される。放射性リガンドは［１２５Ｉ］エオタキシン（０．１ｎＭ、Ｋｄ＝０．７ｎＭ）である。

したがって、本開示は、本明細書に記載の方法と関連して、他の小分子ＣＣＲ３アンタゴニスト（本開示の化合物１及びその類似体以外）の使用を企図する。多くの他の小分子ＣＣＲ３アンタゴニストが当業者に知られている。これらには、Ｐｅａｓｅ ＪＥ及びＨｏｒｕｋ Ｒ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，９（５）：４６７－８３（２０１４）及びＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ １９（１）（２００９）によって開示されたＣＣＲ３アンタゴニスト、（例として、及び非限定で）例えば、ＡＳＭ８、ＧＳＫ７６６９９４、ＧＷ８２４５７５、ＤＰＣ１６８、ＢＭＳ－６３９６２３、ＱＡＰ－６４２、ＡＺＤ３７７８、ＳＢ－３２８４３７、ＹＭ－３４４０３１、化合物８０、化合物２７、化合物３２、ＹＭ ３４４４８４、化合物３ａ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、化合物３ｂ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＺ１０５６５２５９、ＡＺ１２４３６０９２、２－（４－フルオロフェニル）－４－（２－（１－イソニコチノイルピペリジン－４－イル）－４－（４－ニトロフェニル）ブチル）－１，５－ジメチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、化合物２０（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、及び化合物６０（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）が挙げられる。本開示の態様は、これらの分子を、ＣＣＲ３阻害剤として機能する小分子ＣＣＲ３アンタゴニストとして使用し得る。

本開示の更なる態様は、米国特許第７，７０５，１５３号、米国特許第９，２０６，１８６号、米国特許第８，０３０，３０３号、米国特許第７，９３５，７００号、及び国際特許出願第ＥＰ２００４／００２４９６号に開示されている小分子ＣＣＲ３アンタゴニストとしての小分子の投与を含む。

本開示は、ＣＣＲ３阻害剤が以下の表からのＣＣＲ３アンタゴニスト化合物を含む態様を企図する：

本開示は更に、ＣＣＲ３阻害剤が以下の小分子ＣＣＲ３アンタゴニスト（米国特許第１０，１３０，６３４号（モルホリン化合物）及び同第７，９３５，７００号（モルホリン化合物）に更に記載ており、これらは５０ｎＭ未満、多くは１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有し、参照によりそれらの全体が、特に以下の化合物の説明に関して本明細書に組み込まれている）：のうちの１つから構成されている方法を企図する。
（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド
（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド臭化水素酸塩
（２Ｓ）－［４－（３－アミノフェニル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－［４－（３－カルバモイル－４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－２－イルチオ］Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝［４－（ピリジン－４－イル）チアゾール－２－イルチオ］アセトアミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝［４－（３，４－ジメトキシフェニル）チアゾール－２－イルチオ］アセトアミド、
（２Ｓ）－（４－カルバモイルチアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－｛４－［（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノカルボニル］チアゾール－２－イル－
チオ｝－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝［４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）チアゾール－２－イルチオ］アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ）－（５－アミノ－８Ｈ－インデノ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－（４－カルボキシフェニルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－｛４－［（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノカルボニル］フェニルチオ｝Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－｛４－［（２－カルボキシエチル）アミノカルボニル］チアゾール－２－イルチオ｝Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ）－（５－アセトアミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－４－（４－カルバモイルチアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝ブチルアミド塩酸塩、
（２Ｓ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝［４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チアゾール－２－イルチオ］アセトアミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝（［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルチオ）アセトアミド、
（２Ｓ）－（Ｅ）－［４－（２－カルバモイルエテン－１－イル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－［４－（カルバモイルメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－フルオロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－［４－（カルバモイルメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（４－フルオロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－（４－カルボキシ－５－メチルチアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－（４－カルバモイル－５－メチルチアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－（４－カルバモイルチアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－［４－（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノカルボニルチアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジフルオロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３－クロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジフルオロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝（ピリミジン－２－イルチオ）アセトアミド、
（２Ｓ）－（３－アセチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－６－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジフルオロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イルチオ）アセトアミド、
（２Ｓ）－［６－（カルバモイルメチル）ピラジン－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－４－（シクロペンタンスルホニル）－Ｎ－｛［４－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝ブチルアミド、
（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド臭化水素酸塩、
（２Ｓ）－［４－（２－カルボキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジフルオロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジフルオロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イルチオ）アセトアミド、
（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－［４－（カルボキシメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）［４－（３－アミノフェニル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－［４－（３－カルバモイル－４－ヒドロキシフェニル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－Ｎ｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝－［４－（ピリジン－４－イル）チアゾール－２－イルチオ］アセトアミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝－［４－（３，４－ジメトキシフェニル）チアゾール－２－イルチオ］アセトアミド、
（２Ｓ）－（４－カルバモイルチアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－｛４－［（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノカルボニル］チアゾール－２－イルチオ｝－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－Ｎ｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝－［４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）チアゾール－２－イルチオ］アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ）－（５－アミノ－ＳＨ－インデノ［１，２－ｄ］チアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］
メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－（４－カルボキシフェニルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－｛４－［（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノカルボニル］フェニルチオ｝－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－｛４－［（２－カルボキシエチル）アミノカルボニル］チアゾール－２－イルチオ｝Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド塩酸塩、
（２Ｓ）－（５－アセトアミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－
２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－４－（４－カルバモイルチアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］
メチル｝ブチルアミド塩酸塩、
（２Ｓ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝－［４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チアゾール－２－イルチオ］アセトアミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝－（［１，３］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イルチオ）アセトアミド、
（２Ｓ）－（Ｅ）－［４－（２－カルバモイルエテン－１－イル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－［４－（カルバモイルメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジフルオロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－［４－（カルバモイルメチル）チアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（４－フルオロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－（４－カルボキシ－５－メチルチアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－（４－カルバモイル－５－メチルチアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－（４－カルバモイルチアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛５［４－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－［４－（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノカルボニルチアゾール－２－イルチオ］－Ｎ－｛［４－（３，４－ジフルオロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３－クロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジフルオロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝－（ピリミジン－２－イルチオ）アセトアミド、
（２Ｓ）－（３－アセチル－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－６－イルチオ）－Ｎ－｛［４－（３，４－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－Ｎ｛［４－（３，４－ジフルオロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イルチオ）アセトアミド、
（２Ｓ）－［６－ジクロロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝アセトアミド、
（２Ｓ）－４－（シクロペンタンスルホニル）－Ｎ－｛［４－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）モルホリン－２－イル］メチル｝ブチルアミド。

本開示は更に、ＣＣＲ３阻害剤が、以下のフェノキシ又はフェニルスルホンアミド小分子ＣＣＲ３アンタゴニストの１つから構成され（米国特許第９，２０６，１８６号に更に記載され、その全体、特に以下の化合物のその記載に関して、参照により本明細書に組み込まれる）、それらの全てが１００ｎＭ未満の結合ＩＣ_５０及び１００ｎＭ未満のカルシウム流入アッセイＩＣ_５０を示す、方法を企図する：
Ｎ－（Ｒ）－（＋）－（１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル）－５－シアノ－２－（３，５－ジクロロ－フェノキシ）－ベンゼンスルホンアミド、
５－シアノ－２－（３，５－ジクロロ－フェノキシ）－Ｎ－（２－ジメチルアミノ－エチル）－Ｎ－［２－（２，５－ジオキソ－ピロリジン－１－イル）エチル］－ベンゼンスルホンアミド、
４－（３，５－ジクロロ－フェノキシ）－３－［（３Ｓ）－（１Ｈ－インドール－３－イルメチル）－ピペラジン－１－スルホニル］－ベンゾニトリル、
４－（３，５－ジクロロフェノキシ）－３－｛［２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イルメチル）－１－ピペラジニル］スルホニル｝ベンゾニトリル塩酸塩。

本開示はまた、ＣＣＲ３阻害剤が、米国特許第７，７０５．１５３号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるビピペリジンＣＣＲ３アンタゴニストから構成され、それらの全てが３ｎＭ～５０ｎＭのＫｉ値を示す方法も更に企図する。

２．抗体
任意選択的に、本開示の方法は、ＣＣＲ３又はそのリガンドであるエオタキシン－１／ＣＣＬ１１に特異的な抗体を対象に投与することを含む。このような抗体は当業者に知られている。これらには、限定ではなく例として、ＭＡＢ３２０－ＳＰ及びＭＡＢ１５５－ＳＰ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、ＭＡ５－２３８３１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）、及びＣａｔ＃１２－１９３９－４２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）。追加の例は、Ｓｅｎｅｃｈａｌ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ ８２：９２９－３９（２００２）及びＷｉｌｌｉａｍｓ ＴＪ，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（８４）（２０１５）（ＣＡＴ－２１３，ｉＣｏ－００８，Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）に記載されている。抗体は、全身（例えば、ＩＶ）又はＩＶＴ注射によって投与され得る。

ｂ．共結晶及び塩、製剤、剤形／成分及び投与量
本開示は、化合物１又はその類似体の共結晶及び塩がＣＣＲ３阻害剤として投与される態様を更に企図する。本開示は、化合物１及びその類似体の製剤を使用する態様を更に企図する。化合物１及びその類似体（又は本明細書に記載のＣＣＲ３阻害剤のいずれか）の様々な剤形、成分、及び投与量の使用も本開示によって企図され、本明細書に記載の方法のいずれかでの使用に適している。これらの態様の例は、ＰＣＴ特許公開第２０１８／１８７４７３号、米国特許出願第１２／７２７，３１８号、米国特許出願第１３／５９６，２２５号、米国特許出願第１４／１７５，０８２号、米国特許出願第１３／２６７，４１７号、米国特許出願第１４／１６０，６４６号、米国特許出願第１４／５７２，８８９号、米国特許出願第１３／８５１，５４７号、米国特許出願第１３／８５１，５６４号、及び米国特許出願第１３８５１５３８号に見出すことができ、これらが本明細書に記載されているかのようにその全体が参照により組み込まれる。

ｃ．定義
本明細書で特に定義されていない用語には、本開示及び本文脈を考慮して、当業者によってそれらに与えられる意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書で使用される場合、反対の定めがない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の規則が遵守される。

「約」という用語は、指定された値の５％前後を意味する。したがって、約１００分は、９５～１０５分とも読み取られ得る。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「細胞」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「ペプチド」への言及は、１つ以上のペプチド及び当業者に周知されるその均等物、例えば、ポリペプチドなどへの言及を含む。

本発明の方法を説明する際、「宿主」、「対象」、「個体」及び「患者」という用語は、交換可能に使用され、開示された方法によるそのような治療を必要とする任意の哺乳動物を指す。このような哺乳動物には、例えば、ヒト、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、非ヒト霊長類、マウス、及びラットが含まれる。特定の態様において、対象は、非ヒト哺乳動物である。いくつかの態様において、対象は、家畜である。他の態様では、対象は、ペットである。場合によっては、対象は、哺乳動物である。場合によっては、対象は、ヒトである。他の対象には、家庭用ペット（例えば、イヌ及びネコ）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヤギ、ウマなど）、齧歯類（例えば、マウス、モルモット、及びラット、例えば、動物モデルのように）、並びに非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー、サル）が含まれ得る。したがって、本発明の対象には、哺乳動物、例えば、ヒト、並びにチンパンジー及び他の類人猿及びサル種などの他の霊長類、が含まれるが、これらに限定されない。特定の態様において対象は、ヒトである。対象という用語はまた、成人、小児、乳児（未熟児を含む）又は新生児であり得る、あらゆる年齢、体重又は他の身体的特徴のヒト又は生物を含むことを意味する。

本明細書で使用される場合、「治療」は、（ｉ）疾患又は障害の予防、又は（ｉｉ）疾患又は障害の症状の低減又は排除のいずれかを指す。治療は、予防的（疾患の発症前）又は治療的（疾患の発症後）に行うことができる。効果は、疾患若しくはその症状を完全若しくは部分的に予防するという観点から予防的であり得、かつ／又は疾患及び／若しくは疾患に起因する副作用の部分的若しくは完全な治癒の観点から治療的であり得る。したがって、本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、哺乳動物における加齢関連疾患又は障害の任意の治療を包含し、（ａ）疾患にかかりやすい可能性があるが、それを有するとまだ診断されていない対象において、疾患が生じることを予防すること、（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること、又は（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、疾患の退縮を引き起こすことを含む。治療は、様々な異なる身体症状、例えば、遺伝子発現の調節、組織又は器官の若返りなどをもたらし得る。治療薬は、疾患の発症前、発症中、又は発症後に投与され得る。治療が患者の望ましくない臨床症状を安定化又は低減する進行中の治療は、特に興味深い。そのような治療は、罹患した組織の機能が完全に失われる前に実施され得る。主題の療法は、疾患の症候性段階中に、場合によっては疾患の症候性段階後に投与されてもよい。

本明細書で使用される場合、「推奨頻度」という用語は、規制機関によって承認され、製品ラベル又は他の文書によって義務付けられているか、又は示唆されている医薬品の経時的な投与速度を指す。前述の規制機関は、例えば、米国食品医薬品局、欧州医薬品庁、医薬品医療機器庁（日本）、中国食品医薬品局、又は他の同等の国家又は地域当局であり得る。適応外又は承認前又は承認されていない使用の場合、「推奨頻度」とは、分野の専門家によって推奨されているか、又は一般的な慣行で使用されるかどうかにかかわらず、医療従事者による指標として一般に認識されている医薬品の経時的な投与速度を指す。どちらの場合も、この用語には、当業者によって理解される標準的な慣行で与えられる頻度も含まれる。

本明細書で使用される場合、「負荷用量」という用語は、抗ＶＥＧＦ剤の毎月の用量を対象に６ヶ月を超えない期間投与し、続いて可変投薬レジメンを行うことを指す。したがって、「負荷用量」という用語は、６ヶ月の間に６用量、５ヶ月の間に５用量、４ヶ月の間に４用量、３ヶ月の間に３用量、又は２ヶ月の間に２用量投与することを含むが、これらに限定されない。本開示の例示的な態様では、この方法は、抗ＶＥＧＦ剤の初期「負荷用量」を投与することを含み、これは、抗ＶＥＧＦ剤の後続の追加用量を投与する前に、投与間の頻度を変更して（すなわち、１ヶ月に１回以外の間隔で、及び／又は抗ＶＥＧＦ剤の推奨投薬量よりも少ない頻度で）１ヶ月に１回の３用量（すなわち、３ヶ月ごとに１ヶ月当たり１用量）を投与することを含む。可変投薬レジメンは、ＰＲＮ（ｐｒｏ ｒｅ ｎａｔａ又は必要に応じて）であってもよく、隔月又は３ヶ月ごとの投薬などの所定のレジメンに従ってもよい。（Ｓｃｈｍｉｄｔ－Ｅｒｆｕｒｔｈ Ｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，９８：１１４４－６７（２０１４）及びＢａ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄｅｖｅｌｏｐ Ｔｈｅｒａｐｙ，９：５３９７－４０５（２０１５））。様々な態様において、可変投薬レジメンは、抗ＶＥＧＦ剤の毎月の投与を含まない。

アフリベルセプト
新生血管（湿性）ＡＭＤに対するアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））のＦＤＡ承認ラベル（リファレンスＩＤ ４１０２９０５の下ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１７／１２５３８７ｓ０５４ｌｂｌ．ｐｄｆで利用可能。参照により本明細書に組み込まれる）は、最初の３ヶ月間は４週間ごと（毎月）に２ｍｇ（０．０５ｍＬ）を硝子体内注射で投与し（負荷量）、続いて８週間ごと（２ヶ月）に２ｍｇ（０．０５ｍＬ）を硝子体内注射で投与する。ラベルによると、４週間ごとに２ｍｇの頻度で投与され得るが、アフリベルセプトを８週間ごとに投与する場合と比較して、４週間ごとに投与する場合は、ほとんどの患者で追加の有効性が実証されていない。一部の患者は、最初の１２週間（３ヶ月）以降、毎月の投薬が必要になる場合がある。

アフリベルセプト、ｎＡＭＤの最も一般的な用途では、表示された用量は、１年に７～８用量となる（１ヶ月に１用量）。冒頭で述べたように、抗ＶＥＧＦ剤の表示された使用は、使用の負担のため、実際のこれらの薬剤の使用に必ずしも結びついていない。２つのレトロスペクティブ分析では、ＩＶＴ抗ＶＥＧＦで治療された治療ナイーブ新生血管型ＡＭＤ患者の２つの大規模な請求データベースが評価された。抗ＶＥＧＦ療法の効力とｎＡＭＤ患者の視力変化との関係を評価した。アフリベルセプトの治療の最初の年における患者当たりの年間平均注射回数は、５．１（１ヶ月当たり０．４３）から７．３（１ヶ月当たり０．６１／中央値は７（１ヶ月当たり．５８）であり、治療の負担及び治療期間の延長への希望を反映している。２年目には４．８回の注射（１ヶ月当たり０．４回）であったが、それでも視力は低下した。（ＭａｃＣｕｍｂｅｒ Ｍ，Ｙｕ，ＪＳ，Ｓａｇｋｒｉｏｔｉｓ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｉｎｔｅｒｖａｌｓ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｎａｉｖｅ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ＡＭＤ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｏ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ａｎｔｉ－ＶＥＧＦ ａｇｅｎｔｓ：Ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ＩＲＩＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，２０１９：ＰＯ４７１）。

抗ＶＥＧＦ注射をあまり受けなかった患者は、一定の頻繁な抗ＶＥＧＦ治療を受けた患者と比較して、視覚的結果が悪いことが判明した。（Ｃｉｕｌｌａ ＴＡ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｒｅｔｉｎａ，４：１９－３０（２０２０））。更に、この最適以下の治療パラダイムでも、請求データベースの患者の３３％以上が、治療の１年目及び２年目の両方でアフリベルセプトによる治療頻度が８週間未満である必要があり、頻繁な追跡調査と注射の必要性を示す。

静脈閉塞（ＲＶＯ）後の黄斑浮腫の場合、アフリベルセプトの推奨用量は２ｍｇ（０．０５ｍＬ）で、４週間ごと（毎月）硝子体内注射により投与される。

糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）の場合、アフリベルセプトの推奨用量は、最初の５回の注射では４週間ごと（毎月）に２ｍｇ（０．０５ｍＬ）を硝子体内注射で投与し、続いて、２ｍｇ（０．０５ｍＬ）を硝子体内注射で８週間（２ヶ月）ごとに１回投与された。ラベルによると、アフリベルセプトは４週間ごとに２ｍｇ（毎月）の頻度で投与され得るが、アフリベルセプトが８週間ごとに投与された場合と比較して、４週間ごとに投与された場合、ほとんどの患者で追加の有効性は示されなかった。一部の患者は、最初の２０週間（５ヶ月）以降、４週間ごと（毎月）の投与が必要である。

糖尿病性網膜症（ＤＲ）の場合、アフリベルセプトの推奨用量は、最初の５回の注射では４週間ごと（毎月）に２ｍｇ（０．０５ｍＬ又は５０マイクロリットル）を硝子体内注射で投与し、続いて２ｍｇ（０．０５ｍＬ）を８週間（２ヶ月）ごとに１回硝子体内注射で投与する）。ラベルによると、アフリベルセプトは４週間ごとに２ｍｇ（毎月）の頻度で投与される可能性があるが、アフリベルセプトを８週間ごとに投与した場合と比較して、４週間ごとに投与した場合、ほとんどの患者で追加の有効性は実証されていない。一部の患者は、最初の２０週間（５ヶ月）以降、４週間ごと（毎月）の投与が必要になる場合がある。

ベバシズマブ
眼科では、腫瘍薬のベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））は、通常、調剤薬局によって微量に等分されて、後眼部への経結膜硝子体内注射によって投与される。網膜病変に対する硝子体内注射は、通常、４～６週間の間隔で投与されるが、これは疾患と反応に基づいて大きく異なる。典型的な用量は、成人では０．０５ｍｌ中１．２５ｍｇであり、未熟児ではその半分である。重要なことに、ベバシズマブは米国で眼科用として承認されたことはない。他の用量（２．５ｍｇ）が大規模試験で評価されているが、１．２５ｍｇの標準用量を超える有意な利点は示されていないが、特定の状況では「過剰用量」を提唱するヒトもいる。（Ｋａｒｔｈ ＰＡ ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，ＥｙｅＷｉｋｉ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，（２０２０）（ｅｙｅｗｉｋｉ．ａａｏ．ｏｒｇ／Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂで入手可能）を参照）。

ベバシズマブの最も一般的な用途では、表示された用量は、年間１２用量（１ヶ月に１用量）になる。冒頭で述べたように、抗ＶＥＧＦ剤の表示された使用は、使用の負担のため、実際のこれらの薬剤の使用に必ずしも結びついていない。レトロスペクティブ分析では、ＩＶＴ抗ＶＥＧＦで治療された治療ナイーブ新生血管型ＡＭＤ患者の大規模なデータベースが評価された。抗ＶＥＧＦ療法の効力及びｎＡＭＤ患者の視力変化との関係を評価した。ベバシズマブの患者１人当たりの年間注射回数の平均は７．３回（月当たり０．６１回）で、中央値は８回（月当たり０．６７回）であった。抗ＶＥＧＦ注射をあまり受けなかった患者は、一定の頻繁な抗ＶＥＧＦ治療を受けた患者と比較して、視覚的結果が悪いことが判明した。（Ｃｉｕｌｌａ ＴＡ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｒｅｔｉｎａ，４：１９－３０（２０２０））。

ラニビズマブ
新生血管（湿性）ＡＭＤに対するラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））のＦＤＡ承認ラベル（参照により本明細書に組み込まれる参照ＩＤ ４０３７５４７の下でｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１７／１２５１５６ｓ１１１ｌｂｌ．ｐｄｆで入手可能）に由来する推奨頻度は、１ヶ月に１回（約２８日）の硝子体内注射である。それほど効果的ではないが、患者はラベルに従って月に３回の用量で治療され、その後定期的な評価により頻度を減らして治療を受けることができる。最初の月３回の用量後の９ヶ月間で、平均４～５用量のより少ない頻度の投薬は、視力が維持されると予想されるが、１ヶ月１回の投薬では更に平均１～２文字の増加が期待され得る。ラベルによると、それほど効果的ではないが、患者は４ヶ月の用量後、３ヶ月ごとに１回の用量でも治療され得る。継続的な毎月の投薬と比較して、次の９ヶ月にわたって３ヶ月ごとに投薬すると、平均で約５文字（１ライン）の視力低下が見られる。

網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）後の黄斑浮腫には、０．５ｍｇ（０．０５ｍＬのルセンティス溶液）を１ヶ月に１回（約２８日間）ＩＶＴすることを推奨する。試験ＲＶＯ－１及びＲＶＯ－２では、患者は毎月ＬＵＣＥＮＴＩＳの注射を６ヶ月間受けた。光コヒーレンストモグラフィー及び視力再治療の基準に従っているにもかかわらず、６ヶ月目に治療を受けなかった患者は、平均して７ヶ月目に視力の喪失を経験したが、６ヶ月目に治療を受けた患者はそうではなかった。ＲＶＯの患者は毎月治療を受けるべきである。

糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）の場合、０．３ｍｇのルセンティスを１ヶ月に１回（約２８日間）ＩＶＴで投与することをお勧めする。糖尿病性網膜症の場合、ルセンティス溶液０．３ｍｇを１ヶ月に１回（約２８日間）ＩＶＴで投与することを推奨する。近視性脈絡膜新血管新生（ｍＣＮＶ）の場合、ルセンティス０．５ｍｇをＩＶＴにより１ヶ月に１回（約２８日間）最長３ヶ月間投与することをお勧めする。必要に応じて患者は再治療を受ける。

ラニビズマブの最も一般的な用途では、表示された用量は年間１２用量（月に１用量）になる。冒頭で述べたように、抗ＶＥＧＦ剤の表示された使用は、使用の負担のため、実際のこれらの薬剤の使用に必ずしも結びついていない。２つのレトロスペクティブ分析では、ＩＶＴ抗ＶＥＧＦで治療された治療ナイーブの新生血管型ＡＭＤ患者の２つの大規模なデータベースが評価された。抗ＶＥＧＦ療法の効力及びｎＡＭＤ患者の視力変化との関係を評価した。ラニビズマブによる治療の最初の１年間の患者１人当たりの年間平均注射回数は４．９（０．４１）～７．３（０．６１／月、中央値は７（０．５８／月））であり、治療の負担と治療期間の延長への希望を反映している。２年目には４．５回の注射（１ヶ月当たり０．３８回）であったが、それでも視力は低下した。ＭａｃＣｕｍｂｅｒ Ｍ，Ｙｕ，ＪＳ，Ｓａｇｋｒｉｏｔｉｓ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｉｎｔｅｒｖａｌｓ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｎａｉｖｅ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ ＡＭＤ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｏ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ａｎｔｉ－ＶＥＧＦ ａｇｅｎｔｓ：Ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ＩＲＩＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，２０１９：ＰＯ４７１。抗ＶＥＧＦ注射をあまり受けなかった患者は、一定の頻繁な抗ＶＥＧＦ治療を受けた患者と比較して、視覚的結果が悪いことが判明した。（Ｃｉｕｌｌａ ＴＡ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｒｅｔｉｎａ，４：１９－３０（２０２０））。

ブロルシズマブ
新生血管（湿性）加齢性黄斑変性（ｗＡＭＤ）用のブロルシズマブ（Ｂｅｏｖｕ（登録商標））のＦＤＡ承認ラベル（参照により本明細書に組み込まれるＢＬＡ参照 ＩＤ７６１１２５の下でｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１９／７６１１２５ｓ０００ｌｂｌ．ｐｄｆで入手可能）に由来する推奨頻度は、最初の３用量（負荷量）で毎月６ｍｇ（１２０ｍｇ／ｍＬ溶液０．０５ｍＬ）（約２５～３１日）、続いて６ｍｇ（０．０５ｍＬ）を８～１２週間ごと（医師の判断による）１用量である。ブロルシズマブは、単回投与バイアルで硝子体内注射により投与されるヒト血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤である。ブロルシズマブは、ＶＥＧＦ－Ａの３つの主要なアイソフォーム（ＶＥＧＦ１１０、ＶＥＧＦ１２１、及びＶＥＧＦ１６５など）に結合し、受容体ＶＥＧＦＲ－１及びＶＥＧＦＲ－２との相互作用を防ぐ。これは、内皮細胞の増殖、血管新生、及び血管透過性を阻害する。ブロルシズマブは、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）及び網膜静脈閉塞症に続発する黄斑浮腫の治療薬としての使用も検討されている。ＤＭＥについては、４週間ごとに６ｍｇ／０．０５ｍＬを１２ヶ月間使用した試験がある（参照により本明細書に組み込まれるｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖｅ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３９１７４７２ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＣＴ０３９１７４７２で入手可能）。また、糖尿病性網膜症（ＤＲ）の治療薬として、６ｍｇの用量を６週間間隔で３回（３×ｑ６ｗ）、続いて１２週間ごとに１回、合計９３週間で検討されている（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０４２７８４１７受入番号ＮＣＴ０４２７８４１７（参照により本明細書に組み込まれる）。ブロルシズマブは、分枝型（ＢＲＶＯ）及び中心型（ＣＲＶＯ）の両方の網膜静脈閉塞症の治療薬としても研究されている。ＢＲＶＯの場合、治療は、４週間ごとに６ｍｇを合計６回注射し、その後４８週間の個別柔軟治療（ＩＦＴ）を行う（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３８０２６３０受入番号ＮＣＴ０３８０２６３０参照により本明細書に組み込まれる）。ＣＲＶＯの場合、治療は、４週間ごとに６ｍｇを合計６回注射し、その後４８週間の個別柔軟治療（ＩＦＴ）を行う（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３８１０３１３受入番号ＮＣＴ０３８１０３１３は参照により本明細書に組み込まれる）。

したがって、「推奨頻度未満の頻度で」又は「標準的な実施で与えられる頻度未満の頻度で」は、本開示の様々な態様において、抗ＶＥＧＦ剤の後続投与が所定のタイミングで投与されることを意味する。投与間隔は、推奨される投与頻度又は標準的な診療で与えられる投与頻度によって採用される投与間の時間よりも長い。様々な態様において、用量間の時間は、抗ＶＥＧＦ剤の推奨投薬頻度における用量間の時間より少なくとも３０日間長い。例えば、投与間の時間は任意で、少なくとも（又はそれを超える）４週間、少なくとも（又はそれを超える）６週間、少なくとも（又はそれを超える）８週間、少なくとも（又はそれを超える）１０週間である。少なくとも（又はそれ以上）１２週間、少なくとも（又はそれ以上）１４週間、又は少なくとも（又はそれ以上）１６週間。様々な態様において、投与間の時間は、場合により、推奨される投与頻度よりも少なくとも４週間長く、推奨される投与頻度よりも少なくとも６週間長く、推奨される投与頻度よりも少なくとも８週間長く、少なくとも１０週間である。推奨される投与頻度よりも長い、推奨される投与頻度よりも少なくとも１２週間長い、推奨される投与頻度よりも少なくとも１４週間長い、又は推奨される投与頻度よりも少なくとも１６週間長い。したがって、例示のみのために、ブロルシズマブについてＦＤＡが推奨する投薬レジメンは、８～１２週間ごとに６ｍｇ（０．０５ｍＬ）の１回用量であり、本方法は、ＣＣＲ３阻害剤を投与すること、ＣＣＲ３阻害剤の投与後に、対象にブロルシズマブを投与すること、次いで、用量間隔が例えば１２週間を超えるように（推奨頻度より少ない用量頻度をもたらす）追加の後続用量のブロルシズマブを投与することを含む。

本明細書で使用される場合、抗ＶＥＧＦ治療に関連する「難治性」という用語は、抗ＶＥＧＦ剤の持続的なＩＶＴ投与に対して不完全な、乏しい、又は低下した反応を示す対象、又は長期間にわたる積極的な治療にもかかわらず治療に抵抗性である対象を指す。この用語はまた、抗ＶＥＧＦに対して非応答性、無応答性、不応性、又は抵抗性として分類される対象、又は抗ＶＥＧＦに対する耐性を示す、抗ＶＥＧＦ治療に対してタキフィラキシーを示す、又は抗ＶＥＧＦ治療に対して不応性である対象を含む。この用語には、例えば、ｎＡＭＤに罹患している対象の眼が、少なくとも３～５ヶ月の連続した抗ＶＥＧＦ注射にもかかわらず持続的な体液貯留を示し、少なくとも６ヶ月の定期的な抗ＶＥＧＦ治療後に持続的な滲出を示し、月間隔での抗ＶＥＧＦ剤の６回のＩＶＴ注射の最後の３０日以上後のスペクトルドメインＯＣＴ（ＳＤ－ＯＣＴ）での持続性液体、及び臨床検査及び画像検査（フルオレセイン血管造影、又はＳＤ－ＯＣＴで網膜内液（ＩＲＦ）又は網膜下液（ＳＲＦ）を伴う線維血管色素上皮剥離（ＰＥＤ））で明らかな持続性滲出を示し、又は月間隔で６回連続注射した後のベースラインと比較した出血の増加を示すことを含む。（例えば、Ｙａｎｇ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，１０：１８５７－６７（２０１６）を参照）。

ｄ．網膜関連疾患の兆候
ｉ．黄斑変性。
黄斑変性は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜、及び／又は網膜色素上皮の異常に関連する進行性の中心視力の低下によって全て特徴付けられる疾患群を説明するために使用される臨床的用語である。これらの障害としては、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）などの高齢の対象に影響を及ぼす非常に一般的な状態、並びに場合によっては生後１０年以内に検出され得る、より稀な早期発症型ジストロフィーが挙げられる。他の黄斑変性としては、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、ベスト病、及び家族性ドルーゼンが挙げられる。

ＡＭＤは、６５歳以上の個人の永久的な失明の主な原因であり、現在、約１５００万人のアメリカ人に影響を及ぼしている。ＡＭＤは、眼の網膜の中心である黄斑の光感受性光受容細胞及び色素上皮細胞に影響を及ぼす。初期の症例は、完全な失明を引き起こさない場合がある一方で、この疾患は、中心視力を破壊し、読書、電子モニター画面を観ること、及び運転を不可能にする。これは、文書化された治療法がなく、自然寛解は一度も実証されておらず、効果的な治療は制限され、患者及び介護者に対するかなりの負担並びに副作用を伴い、個人の生涯にわたり継続するであろう。

眼の網膜又は神経部分は、光を神経インパルスに変化させ、それらが視覚的なイメージとして解釈される脳に移動する、神経細胞の複雑なネットワークである。黄斑と呼ばれる網膜の中心部は、読書及び他の詳細な作業に必要とされる視覚に関与する。黄斑が損傷すると、視力が低下する。黄斑に影響を与える最も一般的な疾患プロセスは、ＡＭＤである。ＡＭＤ患者において、黄斑の網膜光受容体及び色素上皮細胞が数年にわたって死ぬ。細胞死及び漸進的な視力低下は通常、６０歳以上まで開始せず、したがって名前は、加齢黄斑変性である。

ＡＭＤには、乾性黄斑変性及び湿性黄斑変性の２種類がある。乾性黄斑変性は、より一般的ではあるが、通常、重篤度がより低く、徐々に視力が低下する。初期又は中期の乾性ＡＭＤに罹患している患者は、光受容体及びそれらの密接に関連したものである網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞の死により中心視力が徐々に低下し、「ドルーゼン」と呼ばれる複雑な蝋様アミロイド混合物の沈着を伴う。光を実際に「見る」網膜の細胞である光受容体は、視覚に不可欠である。マクロファージのＲＰＥ細胞は、光受容体の生存、機能、及び再生に必要である。地図状萎縮と呼ばれる乾性ＡＭＤの進行型は、ＡＭＤの約１０～１５％に相当する。地図状萎縮（ＧＡ）は、光受容体、ＲＰＥ、及びその下にある脈絡毛細血管の萎縮を引き起こす。これらの萎縮性暗点は、典型的には末梢で始まるが、時間の経過とともに周囲にリングを形成し、最終的には中心窩の周りを閉じて完全な失明に至る可能性がある。患者は当初、周辺視野に盲点があり、それが徐々に大きくなり、重度の視覚障害を引き起こす。ＧＡは、新生血管又は湿性ＡＭＤに発展することなく、失明につながり得る。現在、地図状萎縮症の治療法はない。湿性黄斑変性の患者は、網膜の下に新しい血管を発達させる。光受容体及びＲＰＥ細胞がゆっくりと変性するにつれて、血管が脈絡膜のそれらの正常な位置から網膜の下の異常な位置に成長する傾向がある。この異常な新しい血管の成長は、脈絡膜新血管新生（ＣＮＶ）と呼ばれる。異常な血管が漏れ、出血し、出血、腫れ、瘢痕組織、中心視力の重度の低下を引き起こす。ＡＭＤ患者の１０％のみが湿性又は滲出型を有するが、ＡＭＤに起因する全ての失明の９０％の原因である。ＣＣＲ３阻害剤の有用性の１つは、ｗＡＭＤ、ｄＡＭＤ、地図状萎縮などの障害に起因する炎症及び血管新生（特定のメカニズムによる）の治療である。

ｉｉ．網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）
ＲＶＯとしても既知の網膜中心静脈閉塞症は、静脈閉塞が、酸素を使い果たした血液が眼の血管構造から流出することを防ぐときに生じる。眼の酸素を使い果たした血液の流れが減少する結果として、酸素が豊富な血液が網膜の表面層に到達することが阻止され、低酸素状態をもたらす。それに応じて、網膜の表面層は、異常な黄斑浮腫及び血管新生の発症に寄与する新血管新生促進因子を生じさせる。ＲＶＯは、静脈閉塞の位置からＣＲＶＯ（中心）又はＢＲＶＯ（枝）と呼ばれる。ＣＣＲ３阻害剤の有用性のうちの１つは、ＲＶＯに起因する黄斑浮腫及び新血管新生の治療である。

ｉｉｉ．糖尿病性網膜症
糖尿病性網膜症は、失明を引き起こす可能性がある糖尿病による合併症である。糖尿病性網膜症は、血糖量の制御の喪失に関連する１型又は２型糖尿病のいずれかを有する対象において発症する可能性がある。血糖コントロールの長期的な欠如は、網膜の血管への損傷を引き起こし、最終的には血管新生のシグナル伝達を介して網膜組織への損傷を引き起こし、炎症、瘢痕化、及び浮腫を引き起こす可能性がある。これらの血管の成長の不適切な調節が後に続いて起こり、血管が容易に漏れることになる。症状としては、対象の視界の斑点及び濁り、ぼやけた視界、視界の揺らぎ、色覚障害、視界の暗い／空の領域、及び視力低下が挙げられ、通常両眼に影響を及ぼす。

糖尿病性網膜症には、初期糖尿病性網膜症又は非増殖性糖尿病性神経障害（ＮＰＤＲ）、及び進行した糖尿病性網膜症又は増殖性糖尿病性網膜症の２種類が存在する。ＮＰＤＲは、あまり目立たない血管新生及び血管の増大が特徴であるが、しかしながら、網膜血管の壁が弱くなり、微小動脈瘤が発生する可能性がある。これらの微細動脈瘤は突出し、液体及び血液を網膜に漏出させる可能性がある。より多くの血管が閉塞されると、ＮＰＤＲは、より重度になる。黄網膜神経線維並びに黄斑（網膜の中心部）が腫脹する可能性があり、黄斑浮腫として既知の状態である。進行した糖尿病性網膜症（又は増殖性糖尿病性網膜症）では、損傷した血管が塞がれ、新しい異常な血管の増大及び出血、眼の硝子体への漏出が一般化してくる。新しい血管の成長に起因する瘢痕組織は、網膜剥離を引き起こし、かつ眼圧の上昇を引き起こし、最終的には視神経の損傷及び緑内障を引き起こす可能性がある。網膜内に液体の漏れがある場合、これは糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）と呼ばれ、網膜の下又は網膜内に液体が蓄積して失明に至るＰＤＲの後遺症である。

ＤＭＥは、ＤＲカスケードの後半であるが、糖尿病性網膜症に最初に気付く症状になることがよくある。それは、糖尿病性網膜症の急性の一般的な兆候であるため、患者を医師に連れて行く頻繁な症状である。現在の抗ＶＥＧＦ薬は、ＤＭＥ及び／又は糖尿病性網膜症の両方の適応症を示す。この２つの用語は、ＤＲの基礎疾患を議論する際に同じ意味で使用されることもあるが、ＤＲは、ＡＭＤという用語と同様に、無症状から非常に重度で、直ちに視力を脅かす疾患まで、はるかに広い範囲を網羅している。ＣＣＲ３阻害剤の有用性の１つは、ＤＲ及びＤＭＥに起因する黄斑浮腫及び新血管新生の治療である。

ｉｖ．近視ＣＮＶ
病的近視又は近視は、網膜の層の伸張により脈絡膜新血管新生を引き起こし、その結果、新しい血管が形成される可能性がある。この疾患は、若い患者でも発生する可能性があるが、高齢の患者でより一般的である。Ｒａｅｃｋｅｒ ＭＥ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣＮＶ ｉｎ Ｍｙｏｐｉｃ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＥｙｅＮｅｔ Ｍａｇ，（Ａｐｒ ２０１５）：３５－３７。ＣＣＲ３阻害剤の有用性の１つは、ＣＮＶに起因する新血管新生の治療である。

ｖ．未熟児網膜症
未熟児に影響を及ぼす未熟児網膜症（ＲＯＰ）は、酸素毒性及び局所的低酸素症の両方に関連する眼疾患である。これらの条件は、ＲＯＰの発症に寄与すると考えられている。この疾患の根本的な病態生理は、低酸素状態が血管新生促進因子の刺激をもたらし、それが血管の無秩序な成長を引き起こし、瘢痕化及び網膜剥離をもたらすことである。それを軽症型で有し、治療的介入なしで完全に回復できることができるＲＯＰの患者もいるが、永久失明に至る可能性がある患者もいる。疾患の正確な原因は不明であるが、主要な仮説は、酸素補給が血管収縮を通して局所網膜低酸素症を引き起こし、新血管新生を引き起こすか、又は正常な血管プロセスが酸素補給によって鈍化するが、突然除去されると血管及び線維血管疾患の急速な増殖をもたらすかのいずれかである。手術及び治療的介入は、重症型の疾患を治療するための現在の療法である。外科的治療には、網膜剥離に対する強膜座屈及び／又は硝子体切除術、及び低用量の抗ＶＥＧＦ療法のいくつかの実験が含まれる場合があるが、乳児のＶＥＧＦを阻害することの長期的な影響は、幼児の急速に成長する体全体の血管新生における広範な役割を考えると不明である。しかしながら、レーザー誘起光凝固は現在、ＲＯＰ治療の中心である。ＣＣＲ３阻害剤は、ＲＯＰに関連する新血管新生の予防に有用性がある。

ｅ．網膜関連疾患の改善のための診断方法及び監視方法
ｉ．導入
本開示は更に、網膜関連疾患を診断する方法を提供する。そのような方法としては、限定ではなく一例として、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、黄斑変性又はアムスラーグリッド、瞳孔散大による網膜検査、眼底撮影、フルオレセイン血管造影、又は光干渉断層撮影（ＯＣＴ）を含み、中心網膜厚（ＣＲＴ）などのエンドポイントを決定することができる視力（ＶＡ）検査が挙げられ得る。本明細書に記載の技術のいずれかを用いて、対象の眼を検査し、抗ＶＥＧＦ剤による治療が正当化されるかどうかを決定することができる。

ｉｉ．視力（ＶＡ）
疾患の進行／改善を診断又は判断することができる一方法は、視力の検査である。視力を検査するための方法は、当業者に周知である。視力は、多くの場合「視力検査表」を使用して対象の視界の鮮明さを試験し、その最も一般的なものがスネレン視力表である。視力を試験する他の方法としては、早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）チャートの使用が挙げられ、これは、他のＶＡ検査と同様に、限定ではなく一例として、黄斑変性、網膜中心静脈閉塞症、未熟児網膜症、及び糖尿病性網膜症などの網膜関連疾患を有する対象の視力の進行／改善を診断及び測定するために使用され得る。（Ｂｏｋｉｎｎｉ，Ｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｙｅ ２９：１０８５－９１（２０１５）を参照されたい）。

患者の視力の改善を判断する一方法は、治療後の対象が、スネレン、ＥＴＤＲＳ、又は他の同様のチャート上の文字を治療前に可能であったよりも多く識別できるかどうかを判断することである。そのような視力検査は、対象と医療専門家との間のコミュニケーション（例えば、声に出して文字を読むこと）が必要であるため、前臨床試験で動物モデルを検査する際に、視力の類似した読み取り値を得ることは困難である。網膜の臨床診療で使用される視力検査は、通常、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）又は矯正（眼鏡、コンタクトレンズなど）で得られる視力を検査し、検査として屈折補正と関係しないが網膜の根底にある健康には関係する。

視力は、眼底撮影／観察、フルオレセイン血管造影、又は更に光干渉断層撮影などの網膜血管新生又は新血管新生の観察に依存する他の視覚検査から独立することができる臨床エンドポイントであるという利点を有する。つまり、視力に対する改善された効果が網膜血管構造に影響するメカニズムによるものではない場合、この検査はなおも、治療の有効性を明らかにすることができ、患者の機能の重要な実在の測定である。

ｉｉｉ．黄斑変性／アムスラーグリッド
黄斑変性の診断及び疾患の進行の判断に一般的に使用される一方法は、アムスラー（黄斑変性）グリッドの使用であり、その方法は、当業者に周知である。グリッドは、外観がグラフ用紙に似た正方形で構成され、正方形のグリッドを形成する暗い線及び正方形の中央に暗い点がある。各眼を連続して覆い、対象は、各個々の眼の焦点を暗い点に合わせ、グリッドの線のうちのいずれかが壊れている、歪んでいる、波打っている、又はぼやけているかに注目する。

ｉｖ．瞳孔拡張を用いた包括的な網膜検査
瞳孔拡張を用いた包括的な網膜検査は、検眼医又は眼科医などの開業医によって網膜を直接観察され得る方法であり、当業者に周知である。開業医は、患者に拡張点眼薬を投与する。点滴薬は、一緒又は別々のいずれかで投与される２種類の散瞳薬であり得る。一方は、瞳孔を拡張する筋肉の収縮を刺激し（例えば、フェニレフリン）、もう一方の種類は、瞳孔を収縮させる筋肉を弛緩させる（例えば、シクロペントラート塩酸塩）。瞳孔拡張により、開業医は眼の検査中に網膜のより広い領域をよりよく観察することができる。

瞳孔拡張を用いた包括的な網膜検査により、眼科医は、限定ではなく一例として、緑内障、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、及び加齢黄斑変性などの様々な眼疾患及び網膜関連疾患の疾患進行を診断及び判断することができる。眼底撮影によって判断され得るこれらの疾患の決定的な兆候としては、網膜の血管の腫れ又は漏れ、網膜の内側又は下の血管の異常な成長、及び網膜の黄斑の劣化が挙げられる。

ｖ．眼底撮影
瞳孔拡張を用いた網膜検査と同様に、眼底撮影は、網膜が直接撮影され得る方法であり、当業者に周知である。（Ｓａｉｎｅ，ＰＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｎｄｕｓ Ｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｙ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ＯＰＨＴＨＡＬＭＩＣ ＰＨＯＴＯＧＲＡＰＨＹ：ＲＥＴＩＮＡＬ ＰＨＯＴＯＧＲＡＰＨＹ，ＡＮＧＩＯＧＲＡＰＨＹ，ＡＮＤ ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣ ＩＭＡＧＩＮＧＢｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ－Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｍｅｄｉｃａｌ（２ｎｄ ｅｄ．））。手順には、瞳孔拡張が含まれ、患者は、眼底カメラの前に座っている。フラッシュは患者の眼に光を送り、網膜の眼底写真又は画像を作成する。撮影は、様々な色のフィルタを使用して実施され得るか、又は患者は、撮像を補助するためのフルオレセインなどの色素が投与され得る。

眼底カメラは、カメラに取り付けられた特殊な低倍率の顕微鏡である。レンズの受光角により、異なる出力が作成され得る。３０度の角度は、網膜の正常な視野であると当業者によって考えられている。広角眼底カメラは、４５～１４０度の画像を撮ることが可能であり、狭角眼底カメラは、２０度以下の視野角を有する。

瞳孔拡張を用いた包括的な網膜検査と同様に、眼底撮影により、眼科医は、限定ではなく一例として、緑内障、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、網膜中心静脈閉塞症、及び加齢黄斑変性などの様々な眼疾患及び網膜関連疾患の疾患進行を診断及び判断することができる。眼底撮影によって判断され得るこれらの疾患の決定的な兆候としては、網膜の血管の腫れ又は漏れ、網膜の内側又は下の血管の異常な成長、及び網膜の黄斑の劣化が挙げられる。

ｖｉ．フルオレセイン血管造影
フルオレセイン血管造影は、網膜の血管が評価され得る方法であり、当業者に周知である。これは、ｗＡＭＤ、ＤＭＥ、ＲＶＯ、及びＲＯＰを含むがこれらに限定されない、新しい血管の成長を特徴とする網膜疾患のいずれかにおける脈絡膜新血管新生の診断又は進行の測定に最も一般的に使用される。

フルオレセイン色素は、色素が眼及び網膜血管構造に移動するために、対象の静脈に注入される（対象の眼は事前に拡張されている）。色素が注入される前に、網膜のベースライン写真が撮影される。色素が網膜血管構造に入ったと判断された場合、網膜の追加の写真が１分～数分にわたって撮影される。写真を見て、眼科医は、何らかの血管増大が生じていないか、及び血管から色素が漏れているかどうかを判断することができ、これは、眼科医が新しく脆弱な血管が発達した場所、及び網膜への漏出が生じていないかを理解するのに役立つ。

ｖｉｉ．光干渉断層撮影（ＯＣＴ）
ＯＣＴは、網膜の高解像度の断面画像を提供し、光波を用いて画像を作成する非侵襲的試験である。（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，ＪＧ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２（１－２）：９－２５（Ｊａｎ．２０００））。ＯＣＴは、網膜の特徴的な各層が撮像されることを可能にする。したがって、眼科医には、網膜をマッピングし、その厚さを決定することができる手段が与えられる。網膜の中心部の厚さが増加している場合、網膜中心部の下又は内部に体液が蓄積している「網膜腫脹」を表し、ＯＣＴで測定できる。得られた値は、多くの場合、網膜の中心１ｍｍのサブフィールドの網膜の厚さを指すＣＳＦの厚さである。限定ではなく一例として、ＯＣＴは以下を可能にする。対象の網膜の中心網膜厚（ＣＲＴ）を網膜のどこでも正確に測定する。網膜の中心部（黄斑）で正確に測定される対象の網膜の中心黄斑厚（ＣＭＴ）。対象の網膜の中心サブフィールドの厚さ（ＣＳＦ又はＣＳＦＴ又はＣＳＴ）は、網膜の中心の１ｍｍサブフィールドで正確に測定される。ＯＣＴ検査を行う方法並びにＣＲＴ、ＣＭＴ、及びＣＳＴを決定する方法は、当業者に周知である。

ＯＣＴは、瞳孔を拡張し、対象の網膜のよりよい検査を可能にする点眼薬を使用して実施され得る。いったん瞳孔が完全に拡張すると、ＯＣＴスキャナが、対象の眼を非侵襲的にスキャンし得る。ＯＣＴは、黄斑浮腫、加齢黄斑変性、緑内障、糖尿病性網膜症、及び未熟児網膜症を含む、多くの網膜関連状態／疾患の診断に役立つことができる。

ｖｉｉｉ．血管造影ＯＣＴ（ａｎｇｉｏ－ＯＣＴ／ａＯＣＴ／ＯＣＴ－Ａ）
血管造影ＯＣＴは、網膜及び脈絡膜の微小血管系を画像化する非侵襲的技術である。（Ｆｉｎｇｌｅｒ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，４９（１１）：５０５５－５９（２００８））。移動する赤血球の表面にレーザー光の反射率が使用され、微小血管が描写される。したがって、対象の網膜のスキャンを取得するために注射用色素は不要である。複数のスキャンが時間の経過とともに行われるため、血流速度が高い、中程度、低い、又は血流量がない領域を検出できる。

Ａｎｇｉｏ－ＯＣＴは、いくつかの網膜の状態の診断及び研究に役立っている。（Ｓｏｕｓａ ＤＣ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｔｉｃａｌ Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ，ＥｙｅＷｉｋｉ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，（２０１９）（ｅｙｅｗｉｋｉ．ａａｏ．ｏｒｇ／Ｏｐｔｉｃａｌ＿Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ＿Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ＿Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙで入手可能）を参照してください）。これらには、乾性及び湿性加齢黄斑変性の両方が含まれる（Ｗａｈｅｅｄ ＮＫ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ５６：９１－１００（２０１６）及びｄｅ Ｃａｒｌｏ ＴＥ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｒｅｉｎ Ｖｉｔｒ．１（１）：５（２０１５））、糖尿病性網膜症（Ｓａｍａｒａ ＷＡ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１２４（２）：２３５－４４（２０１７））、中心性漿液性脈絡網膜症（ｄｅ Ｃａｒｌｏ ＴＥ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｌａｓｅｒｓ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｒｅｉｎ．４７（２）：１２８）－３３（２０１６））、網膜中心静脈閉塞症（Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉ Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，５８（４）：２０８７（２０１７））、黄斑毛細血管拡張症（Ｚｈａｎｇ Ｑ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｔｉｎａ，３５（１１）：２２８５－９９（２０１５））、脈絡膜新血管新生膜（Ｑｕｅｒｑｕｅｓ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，３０９１６２（２０１６））、緑内障（ｄｅ Ｃａｒｌｏ ＴＥ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｒｅｉｎ Ｖｉｔｒ．１（１）：５（２０１５））、及びブドウ膜炎（Ｋｉｍ ＡＹ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１７１：１０１－１２（２０１６））。Ａｎｇｉｏ－ＯＣＴとＯＣＴの両方を使用して、網膜下液（ＳＲＦ）、網膜内液（ＩＲＦ）、脈絡膜新血管新生（ＣＮＶ）、及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）の厚さと剥離を検出することもできる（Ｆａｒｉｄｉ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｒｅｔｉｎａ，１（４）：２９４－３０３（２０１７））対象の網膜の形態学的特徴を監視するために使用することができる。Ａｎｇｉｏ－ＯＣＴは、急速に発展しており、広視野ａＯＣＴは、網膜の更に大きな断面を提供でき、様々なタイプのＯＣＴ及びａＯＣＴは、より高いレベルの詳細を提供して画像の解像度を向上させることができる。

ｆ．抗ＶＥＧＦ療法による治療又は再治療が正当化されるかどうかを決定する方法
本開示の方法は、任意選択的に、対象の眼を検査して、ＣＣＲ３阻害剤で治療された対象を抗ＶＥＧＦ療法で治療すべきかどうかを決定することを更に含む。対象がナイーブであるか（すなわち、以前に抗ＶＥＧＦ剤で治療されていない）、以前に治療されて抗ＶＥＧＦ療法に反応したか、又は抗ＶＥＧＦ療法に難治性であるかに関係なく、決定ステップが方法に含まれ得る。様々な態様において、方法は、対象を治療すべきかどうかの決定に基づいて、対象に抗ＶＥＧＦ療法を施すことを更に含む。対象を抗ＶＥＧＦ剤で治療すべきかどうかを決定する方法は、本明細書に記載の技術などの任意の１つ以上の適切な技術を使用して対象の眼を検査することを含む。

例えば、方法は、例えばＯＣＴを使用して、網膜障害／状態を有する眼の中心網膜厚（ＣＲＴ）が増加したかどうかを決定することを含み得る。本開示の一態様では、５０μｍ、１００μｍ、１５０μｍ、２００μｍ以上のＣＲＴの増加に応答して、抗ＶＥＧＦ剤の追加用量が提供される。（例えば、Ｐａｔｅｌ ＡＶ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｃｌｉｎ，５５（４）：１０３－１２（２０１５）を参照。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。代替的に、又は追加で、この方法は、視力又は最良矯正視力の１文字、２文字、３文字、４文字、５文字、又はそれ以上の減少に基づいて、抗ＶＥＧＦ治療を施すべきかどうかを決定することを含み得る。（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる同上及びＭａｒｔｉｎ ＤＦ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１１９（７）：１３８８－９８（２０１２）を参照）。代替的に、又は更に、この方法は、新たな持続性出血、ＯＣＴでの液体の増加、フルオレセイン血管造影での漏出時の色素漏出、変視症（歪んだ画像）又は暗点（盲点）の報告又は対象によって報告された視力のその他の変化に基づいて、抗ＶＥＧＦ療法を投与すべきかどうかを決定することを含み得る。代替的に、又は追加で、この方法は、活性的な脈絡膜新血管新生の兆候、ＯＣＴで網膜下液、網膜内液、又はＲＰＥ液の存在、網膜下出血又は網膜内出血の存在、持続性の網膜下出血又は網膜内出血の存在、別の説明なしに前回の来院に比べて視力の低下、前回の血管造影に比べてフルオレセイン血管造影で病変サイズの増加、又はフルオレセイン血管造影での漏出があるかどうかを判断することを含み得る。（Ｍａｒｔｉｎ ｓｕｐｒａ及びｗｗｗ．ｍｅｄ．ｕｐｅｎｎ．ｅｄｕ／ｃｐｏｂ／ａｓｓｅｔｓ／ｕｓｅｒ－ｃｏｎｔｅｎｔ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ＣＡＴＴＭａｎｕａｌｏｆＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓＪａｎ２０１１．ｐｄｆで入手可能な２０１１年のＣＡＴＴ手順マニュアルを参照されたい。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。）次いで、この方法は、抗ＶＥＧＦ剤の１回以上の後続用量を投与することを含み得る。

対象が抗ＶＥＧＦ剤で治療されるべきかどうかの決定は、例えば、医師、眼科医、又は他の有資格の医療専門家への追跡調査来院時に行うことができる。そのような来院は、患者の要求に応じて、又は必要に応じて、定期的（例えば、毎月）であり得る。

ｇ．試薬、デバイス、及びキット
上記の方法のうちの１つ以上を実施するための試薬、デバイス、及びそのキットも提供される。主題の試薬、デバイス、及びそのキットは、大きく異なり得る。関心の対象となる試薬及びデバイスには、対象にＣＣＲ３阻害剤を投与する方法に関して上述したものが含まれる。

上記の構成要素に加えて、主題のキットは、主題の方法を実施するための使用説明書を更に含む。これらの使用説明書は、主題のキットに様々な形態で存在し得、そのうちの１つ以上が、キット内に存在し得る。これらの使用説明書が存在し得る１つの形態は、好適な媒体又は基板、例えば、情報が印刷された１枚又は複数枚の紙上、キットのパッケージ内、添付文書中などの印刷された情報としての形態である。更に別の手段は、情報が記録されているコンピュータ可読媒体、例えば、ディスケット、ＣＤ、ポータブルフラッシュドライブなどである。存在し得る更に別の手段は、リモートサイトの情報にアクセスするためにインターネット経由で使用され得るウェブサイトアドレスである。キットには任意選択の便利な手段が存在し得る。

以下の実施例は、限定ではなく例示として提供される。
ｈ．

ｉ．製剤
上記の化合物、共結晶、及び塩からなる網膜関連疾患を有する対象に投与される医薬組成物は、米国特許出願公開第２０１３／０２６６６４６号、同第２０１６／００８１９９８号、米国特許第８，２７８，３０２号、同第８，６５３，０７５号、同第ＲＥ４５３２３号、同第８，７４２，１１５号、同第９，２３３，９５０号、及び同第８，６８０，２８０号（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に開示される実施例を使用して合成、作製、及び製剤化され得る。追加のＣＣＲ３阻害剤も、上記セクション０に詳細に記述されている。

ｉｉ．治験薬
本発明の治験薬（「化合物１」）は、以下の化学構造に適合する：

当業者は、以前に米国特許出願第１２／７２７，３１８号、同第１３／５９６，２２５号、同第１４／１７５，０８２号、同第１３／２６７，４１７号、同第１４／１６０，６４６号、同第１４／５７２，８８９号、同第１３／８５１，５４７号、同第１３／８５１，５６４号、同第１３／８５１，５３８号、及びＰＣＴ特許出願第２０１８／１８７４７３号に記載された化合物、共結晶、塩、及び製剤が、これらの実施例で使用できることを認識するであろう。関連分野の当業者は、前述の任意のＣＣＲ３アンタゴニストもこれらの実施例で使用できることも認識するであろう。

本発明の治験薬を、両凸、円形、又は楕円形、及び暗赤色の１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び４００ｍｇのフィルムコーティング錠として入手可能にした。錠剤を、乾式造粒プロセスによって生成され、不活性成分として微結晶セルロース、リン酸水素、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、酸化鉄赤、及び酸化鉄黄色を含んだ。治験薬と一致するプラセボ錠剤を、直接圧縮プロセスによって生成し、同じ不活性成分を含んだ。

ｉ．臨床例
ｉ．難治性対象の眼
難治性湿性加齢黄斑変性（ｗＡＭＤ）の対象に、４００ｍｇの化合物１ＣＣＲアンタゴニストを１日２回（ＢＩＤ）、１日当たり８００ｍｇの総用量で経口投与した。化合物１の治療レジメンは６週間続いた。この６週間のレジメンの難治性対象は、持続的な網膜下液、網膜内液を有し、かつ少なくとも３回連続（約４～６週間の間隔で）のＩＶＴ抗ＶＥＧＦ注射後に視力の改善が見られないと記述された。

６週間の化合物１ ＣＣＲアンタゴニスト治療、及び追加治療なしの４週間の臨床試験追跡調査からなる臨床試験の終了後、かなりの前処置を受けた両側性疾患を有する対象は、医師による通常の治療に戻り、ＯＣＴ／血管造影ＯＣＴ（ａｎｇｉｏ－ＯＣＴ又はａＯＣＴ）又は中心網膜下液（ＳＲＦ）／網膜内液（ＩＲＦ）若しくはＰＥＤでの新しいＣＮＶ活性などの標準的な基準によって導かれる医師の判断に従って、α－ＶＥＧＦ剤で治療又は再治療された。異なるα－ＶＥＧＦ剤（図４～５、９～１０、１４～１５、１９～２１及び表Ｄ及びＨに記載）を硝子体内注射により投与した。アフリベルセプトの場合、１回の硝子体内注射当たり０．０５ｍＬ中２ｍｇを投与した。ベバシズマブの場合、１回の硝子体内注射当たり０．０５ｍＬ中１．２５ｍｇを投与した。ラニビズマブの場合、１回の硝子体内注射当たり０．０５ｍＬ中０．５ｍｇを投与した。ブロルシズマブは、当時承認されておらず、これらの臨床例では使用しなかった。

全てのＯＣＴ検査は、ＲＥＶＯ ＮＸ（Ｏｐｔｏｐｏｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｏｌａｎｄ）を使用して行った。７×７ｍｍの領域をカバーする三次元（３Ｄ）スキャンプロトコルを使用した（１０２４Ａスキャン×６４断層像）。中心網膜厚（ＣＲＴ）は、自動的に測定された（ソフトウェアバージョン９．６）。中心窩の検出及び層セグメンテーションの精度は、オペレーターによってチェックされた。必要に応じて、中心窩の位置及び網膜の外側の境界は、ポインターを目的の位置に移動することにより手動で修正した。そういった場合、中心窩黄斑厚値を再計算した。網膜下液及び網膜内液の存在を手動で評価した。ＳＲＦは、網膜色素上皮と感覚網膜の間の低反射空間として定義されたが、ＩＲＦは、網膜内の低反射卵形空間又は円形空間として定義された。ＳＲＦ及びＩＲＦは、外側網膜細管（ＯＲＴ）及び変性ＩＲＦから区別された。後者は、ＣＮＶ活性の兆候として認識されなかった。ＯＣＴ血管造影で見られる血管新生血管系などのＣＮＶ活性兆候を監視した。更に、脂質滲出液及びＲＰＥ上昇の拡大が認められた。

現在、難治性ｎＡＭＤを克服するために様々な方法が検討されている。これらには、非常に限られた再感作の成功がもたらされる抗ＶＥＧＦ剤の切り替え、再感作のわずかな改善のみがもたらされる抗ＶＥＧＦ用量の増加、ＳＲＦの解像度の改善がもたらされるが機能改善は限定的である抗ＶＥＧＦ投与頻度の増加が挙げられる。（Ｆｏｗｌｅｒ ＳＣ ａｎｄ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＥＷ，Ｍｏｒｅ ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｄｏｓｉｎｇ ｆｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｎＡＭＤ？，Ｒｅｔｉｎａ Ｓｐｅｃｉａｌｉｓｔ，Ｍａｙ １３，２０２０）。

データが標準化された投薬又は投薬頻度の価値を明確に強調しているにもかかわらず、図４～５、９～１０、１４～１５、１９～２１、及び表Ｄ及びＨに記載されている結果は、まったく予想外で驚くべきものであった。これらの実施例で使用した抗ＶＥＧＦ剤の投与量は変更されていないが、ＳＲＦ、ＩＲＦ、及びＣＮＶの解像度はより顕著であった。更に驚くべきことに、難治性の眼では、ＩＶＴ抗ＶＥＧＦ投与の頻度を大幅に減らす必要があり（例えば、全ての眼で７．３という標準的な媒体と比較して、年間０．６９～１．３７の用量が必要であり、これらの非反応患者の治療では年間の投薬頻度が高い可能性がある。（図２１及び２２、及びＪａｎｇ Ｌ ｅｔ ａｌ．のレトロスペクティブ分析（Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２５３（８）：１２１１－１６（２０１５））を参照、またＦｏｗｌｅｒ ＳＣ ａｎｄ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＥＷ，Ｍｏｒｅ ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｄｏｓｉｎｇ ｆｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｎＡＭＤ？，Ｒｅｔｉｎａ Ｓｐｅｃｉａｌｉｓｔ，Ｍａｙ １３，２０２０も参照）。更に、難治性の眼の再感作が予想外の程度に達成された。例えば、ＥＴＤＲＳ文字の読み取り数が改善され、安定した（図９～１０及び表Ｄ）。これは予期せぬことであり、並びに難治性の患者は、標準治療では改善を示さない傾向があり、視覚的又は解剖学的状態を維持するためだけに毎月（又はより頻繁に）注射する必要があり、更にこれらの特定の対象はすでに重度の障害があった。

ＣＲＴは安定し、抗ＶＥＧＦ ＩＶＴ注射に対して再び反応するようになった（図１４～１５及び表Ｄ）。中心網膜色素上皮剥離の高さも低減し、たまの抗ＶＥＧＦ ＩＶＴ注射で維持できた（図１９～２１及び表Ｄ）。更に、ＩＲＦ及びＳＲＦの存在、並びにＣＮＶの存在によって決定される体液滲出は、再び反応性になり、投薬頻度が大幅に低減した場合でも、抗ＶＥＧＦ ＩＶＴ投与によってうまく管理された（表Ｈ）。化合物１ ＣＣＲ３／エオタキシン－１経路アンタゴニスト、それに続くＩＶＴ抗ＶＥＧＦのレジメンの組み合わせは、補完的であり、相乗的に機能するように思われた。抗ＶＥＧＦ注射の前に投与された選択的抗炎症剤が、著しくより顕著で持続的な効果をもたらしたことは、非常に驚くべきことである。

ｉｉ．ナイーブな対象の眼
ｗＡＭＤに続発する脈絡膜新血管新生（ＣＮＶ）を有する新たに診断された対象に、４００ｍｇの化合物１ ＣＣＲアンタゴニストを１日２回（ＢＩＤ）、１日当たり８００ｍｇの総用量で経口投与した。臨床試験治療レジメンには、６週間の化合物１とそれに続く４週間の安全性追跡調査（７週目と８週目は外来診療、１０週目は電話による追跡調査）が含まれ、追加の化合物１の治療はなかった。対象の治療のための来院は週に１回行われ、ＥＴＤＲＳによって測定されたＢＣＶＡの平均変化が記録され、細隙灯及びＳＤ－ＯＣＴが実行され、眼圧が測定された。次いで、対象は、臨床試験後に医師による通常の治療に戻り、ＯＣＴ／ａｎｇｉｏ－ＯＣＴ（ａＯＣＴ）での新しいＣＮＶ活性又は中心網膜下液（ＳＲＦ）／網膜内液（ＩＲＦ）の増加などの標準的な基準に基づいて、医師の判断に従ってα－ＶＥＧＦ剤で治療又は再治療された。異なるα－ＶＥＧＦ剤（図１～３、６～８、１１～１３、及び１６～１８、２１並びに表Ａ～Ｃ及びＥ～Ｇに記載）を硝子体内注射により投与した。アフリベルセプトの場合、１回の硝子体内注射当たり０．０５ｍＬ中２ｍｇを投与した。ベバシズマブの場合、１回の硝子体内注射当たり０．０５ｍＬ中１．２５ｍｇを投与した。ラニビズマブの場合、１回の硝子体内注射当たり０．０５ｍＬ中０．５ｍｇを投与した。

全てのＯＣＴ検査は、ＲＥＶＯ ＮＸ（Ｏｐｔｏｐｏｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｏｌａｎｄ）を使用して行った。７×７ｍｍの領域をカバーする三次元（３Ｄ）スキャンプロトコルを使用した（１０２４Ａスキャン×６４断層像）。中心網膜厚（ＣＲＴ）は、自動的に測定された（ソフトウェアバージョン９．６）。中心窩の検出及び層セグメンテーションの精度は、オペレーターによってチェックされた。必要に応じて、中心窩の位置及び網膜の外側の境界は、ポインターを目的の位置に移動することにより手動で修正した。そういった場合、中心窩黄斑厚値を再計算した。網膜下液及び網膜内液の存在を手動で評価した。ＳＲＦは、網膜色素上皮と感覚網膜の間の低反射空間として定義されたが、ＩＲＦは網膜内の卵形又は円形の空間であり、反射率の低い空間として定義された。ＳＲＦ及びＩＲＦは、外側網膜細管（ＯＲＴ）及び変性ＩＲＦから区別された。後者は、ＣＮＶ活性の兆候として認識されなかった。ＯＣＴ血管造影で見られる血管新生血管系などのＣＮＶ活性兆候を監視した。更に、脂質滲出液及びＲＰＥ上昇の拡大が認められた。

実際の試験では、最初の抗ＶＥＧＦ ＩＶＴ療法における患者１人当たりの年間平均注射回数は、ベバシズマブ、アフリベルセプト、及びラニビズマブの場合７．３回であり、ベバシズマブ又はラニビズマブではラベルごとに１２回の注射になる。（Ｃｉｕｌｌａ ＴＡ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｒｅｔｉｎａ，４：１９－３０（２０２０））。比較すると、化合物１ ＣＣＲ３／エオタキシン－１経路アンタゴニストと後続抗ＶＥＧＦ ＩＶＴ治療との組み合わせは、薬剤（すなわち、アフリベルセプト、ベバシズマブ、又はラニビズマブ）の同一性とは無関係に、著しく少ない平均注射回数をもたらした。患者症例１、ベバシズマブで治療され、年間平均１回未満の用量を必要とした（０．６６７）（図１、６、１１、１６、及び２２並びに表Ａ及びＥを参照）。患者症例２、アフリベルセプトで治療され、年間多くても平均３回未満の用量を必要とした（２．３６）。（図２、７、１２、１７、及び２２並びに表Ｂ及びＦを参照）。患者症例３、ラニビズマブで１回治療され、その後ベバシズマブで治療され、年間平均約１回の投与を必要とした（１．２３）。（図３、８、１３、１８、及び２２並びに表Ｃ及びＧを参照）。

ＩＶＴ 抗ＶＥＧＦ注射の必要な頻度は、レトロスペクティブ分析と比較して、これらのナイーブな患者では劇的に低減する。（Ｃｉｕｌｌａ、前出）。別のレトロスペクティブ試験では、ＩＶＴ 抗ＶＥＧＦ注射のタイミングがＰＲＮ投薬レジメン（ｐｒｏ ｒｅ ｎａｔａ、ＰＲＮ、又は「必要に応じた」投薬）に対してであった場合でも、投薬平均は、年間４．９～８投与回の範囲であった（Ｗｙｋｏｆ ＣＣ ｅｔ ａｌ．，ＪＭＣＰ，２４（２－ａ）：Ｓ３－Ｓ１５（２０１８））。したがって、ＣＣＲ３／エオタキシン－１経路アンタゴニスト（化合物１）と様々な抗ＶＥＧＦ剤とのこの組み合わせの効果は、抗ＶＥＧＦ ＩＶＴ注射の推奨度を予想外に劇的な程度まで低減することであった。このようなＩＶＴ注射の頻度の低下により、費用、医師の診察、及び患者にとって不快で侵襲的な処置が大幅に削減されることになる。

抗ＶＥＧＦ剤の投与頻度が低いレトロスペクティブ分析では、ＣＲＴ、網膜内液及び網膜下液の発生、並びに色素上皮剥離は、時間の経過とともに鋸歯状の曲線を生成する傾向がある。つまり、より頻繁に投薬を受ける集団で生成される滑らかな曲線とは対照的に、山と谷の半規則的なパターンである。（Ｗａｌｄｓｔｅｉｎ ＳＭ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １２３：１５２１－２９（２０１６）及びＪａｆｆｅＧＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１２３：１８５６－６４（２０１６）を参照）。予期せぬことに、患者症例１から３のナイーブな患者は、全て、これらの測定における標準的治療の抗ＶＥＧＦ治療の一般的に観察される半規則的な鋸歯状パターンと比較して、抗ＶＥＧＦ ＩＶＴ治療頻度の大幅な削減にもかかわらず、比較的平坦な視覚的及び解剖学的パターンを経験した。

ｉｉｉ．表

Claims (34)

1. 湿性加齢黄斑変性と診断された対象への抗ＶＥＧＦ剤の投与頻度を低減する方法であって、
   前記対象にＣＣＲ３阻害剤を投与することと、
   前記ＣＣＲ３阻害剤の前記投与後に前記対象に前記抗ＶＥＧＦ剤を投与することと、
   前記抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を、推奨頻度未満の頻度で前記対象に投与することと、を含む、方法。
2. 前記ＣＣＲ３阻害剤が、ＣＣＲ３アンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
3. 前記ＣＣＲ３阻害剤が、エオタキシン－１アンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
4. 前記ＣＣＲ３アンタゴニストが、小分子である、請求項２に記載の方法。
5. 前記小分子が、化合物１である、請求項４に記載の方法。
6. 前記抗ＶＥＧＦ剤が、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に選択的に結合する抗体又は抗体断片である、請求項１に記載の方法。
7. 前記抗体又は抗体断片が、ベバシズマブ及びラニビズマブから選択される、請求項６に記載の方法。
8. 前記抗ＶＥＧＦ剤が、組換え融合タンパク質である、請求項１に記載の方法。
9. 前記組換え融合タンパク質が、アフリベルセプトである、請求項８に記載の方法。
10. 前記推奨頻度未満の頻度が、１２ヶ月ごとに７回未満の用量である、請求項１に記載の方法。
11. 前記推奨頻度未満の頻度が、３ヶ月ごとに１回未満の用量である、請求項１に記載の方法。
12. 前記推奨頻度未満の頻度が、２ヶ月ごとに１回未満の用量である、請求項１に記載の方法。
13. 前記対象への抗ＶＥＧＦ剤の投与が、硝子体内に行われる、請求項１に記載の方法。
14. 湿性加齢黄斑変性と診断された対象への抗ＶＥＧＦ剤の投与頻度を低減する方法であって、
    前記対象にＣＣＲ３阻害剤を投与することと、
    前記ＣＣＲ３阻害剤の前記投与後に前記対象に前記抗ＶＥＧＦ剤を投与することと、
    前記抗ＶＥＧＦ剤の追加の後続用量を、推奨頻度未満の頻度で前記対象に投与することと、
    湿性加齢黄斑変性と診断された前記対象の眼の形態変化を診断することによって、前記抗ＶＥＧＦ剤の前記追加の後続用量を投与するかどうかを決定することと、を含む、方法。
15. 前記形態変化が、臨床関連の網膜内液の増加、臨床関連の網膜内液の増加、臨床関連の脈絡膜新血管新生の増加、及び臨床関連の中心網膜色素上皮剥離高さの増加から選択される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記対象が、前記抗ＶＥＧＦ剤に対して難治性である、請求項１に記載の方法。
17. 前記対象が、前記抗ＶＥＧＦ剤でまだ治療されていない、請求項１に記載の方法。
18. 前記ＣＣＲ３阻害剤の前記投与後の前記対象への前記抗ＶＥＧＦ剤の前記投与が、前記抗ＶＥＧＦ剤の負荷用量の投与から始まる、請求項１に記載の方法。
19. 前記ＣＣＲ３アゴニストが、式１の化合物であり、
    

    

    
    式中、
    Ａが、ＣＨ_２、Ｏ、又はＮ－Ｃ_１～６アルキルであり、
    Ｒ^１が、
    ・ＮＨＲ^１．１、ＮＭｅＲ^１．１、
    ・ＮＨＲ^１．２、ＮＭｅＲ^１．２、
    ・ＮＨＣＨ_２－Ｒ^１．３、
    ・ＮＨ－Ｃ_３～６－シクロアルキルであって、任意選択的に、１個の炭素原子が、窒素原子によって置き換えられ、環が、Ｃ_１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、ＮＨＳＯ_２－フェニル、ＮＨＣＯＮＨ－フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ_２－Ｃ_１～６－アルキル、ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキルからなる群から選択される１つ又は２つの残基で任意選択的に置換されている、ＮＨ－Ｃ_３～６－シクロアルキル、
    ・Ｃ_{９又は１０}－二環式環であって、１又は２個の炭素原子が、窒素原子によって置き換えられ、環系が、窒素原子を介して式１の基本構造に結合し、前記環系が、Ｃ_１～６－アルキル、ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ_２－Ｃ_１～６－アルキル、メトキシ－フェニルからなる群から選択される１つ又は２つの残基で任意選択的に置換されている、Ｃ_{９又は１０}－二環式環、
    ・ハロゲン又はＣＮで任意選択的に置換されたＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ_２ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ_２Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル）－ベンゾイミダゾリルから選択される基、
    ・あるいはメチル－オキサジアゾールで任意選択的に置換された１－アミノシクロペンチルから選択され、
    Ｒ^１．１が、Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_２～６－アルケニル、Ｃ_２～６－アルキニル、Ｃ_１～６－ハロアルキル、Ｃ_１～６－アルキレン－ＯＨ、Ｃ_２～６－アルケニレン－ＯＨ、Ｃ_２～６－アルキニレン－ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１～６－アルキル）_２、ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨ－Ｃ_３～６－シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ－ピリジニル、ＣＯＮＲ^{１．１．１}Ｒ^{１．１．２}、ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキル、Ｎ（ＳＯ_２－Ｃ_１～６－アルキル）（ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１～４－アルキル）_２）Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、Ｏ－ピリジニル、ＳＯ_２－Ｃ_１～６－アルキル、ＳＯ_２－Ｃ_１～６－アルキレン－ＯＨ、ＳＯ_２－Ｃ_３～６－シクロアルキル、ＳＯ_２－ピペリジニル、ＳＯ_２ＮＨ－Ｃ_１～６－アルキル、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１～６－アルキル）_２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ－モルホリニル、ＣＨ_２－ピリジニルからなる群から選択される１つ若しくは２つの残基で任意選択的に置換されたフェニル、又はＣ_１～６－アルキル、ＮＨＣ_１～６－アルキル、及び＝Ｏからなる群から選択される１つ若しくは２つの残基で任意選択的に置換された複素環であり、
    Ｒ^{１．１．１}が、Ｃ_１～６－アルキルで任意選択的に置換された、Ｈ、Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_３～６－シクロアルキル、Ｃ_１～６－ハロアルキル、ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１～６－アルキル）_２、ＣＨ_２ＣＯ－アゼチンジニル、Ｃ_１～６－アルキレン－Ｃ_３～６－シクロアルキル、ＣＨ_２－ピラニル、ＣＨ_２－テトラヒドロフラニル、ＣＨ_２－フラニル、Ｃ_１～６－アルキレン－ＯＨ、若しくはチアジアゾリルであり、
    Ｒ^{１．１．２}が、Ｈ、Ｃ_１～６－アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１～６－アルキルであるか、
    又はＲ^{１．１．１}及びＲ^{１．１．２}が一緒に、Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_１～４－アルキレン－ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群から選択される１つ若しくは２つの残基で任意選択的に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つのＮ若しくはＯを任意選択的に含有する、４、５、若しくは６員の炭素環を形成しているか、
    あるいは
    Ｒ^１．１が、フェニルであり、２つの隣接する残基が一緒に、環の炭素原子を置き換える、任意選択的に１つ若しくは２つのＮ、Ｓ、又はＳＯ_２を互いに独立して含有する、５又は６員の炭素環式芳香族環又は非芳香族環を形成し、前記環が、Ｃ_１～４－アルキル又は＝Ｏで任意選択的に置換され、
    Ｒ^１．２が、
    ・Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_２～６－アルケニル、Ｃ_２－６－アルキニル、Ｃ_３～６－シクロアルキル、ＣＨ_２ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキル、ＣＯＮＲ^{１．２．１}Ｒ^{１．２．２}、ＣＯＲ^{１．２．３}、ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１～６－アルキル）_２からなる群から選択される１つ若しくは２つの残基で任意選択的に置換されたヘテロアリール、又はＣ_１～６－アルキルからなる群から選択される１つ若しくは２つの残基で任意選択的に置換されたヘテロアリール、
    ・環の炭素原子を置き換える、２つのＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ_２を互いに独立して含有する、５又は６員の炭素環式非芳香族環で任意選択的に置換されたヘテロアリール、
    ・芳香族又は非芳香族のＣ_{９又は１０}－二環式環であって、１又は２個の炭素原子が、各々がＮ（Ｃ_１～６－アルキル）_２、ＣＯＮＨ－Ｃ_１～６－アルキル、＝Ｏからなる群から選択される１つ又は２つの残基で任意選択的に置換されたＮ、Ｏ、又はＳによって置き換えられる、芳香族又は非芳香族のＣ_{９又は１０}－二環式環、
    ・ピリジニルで任意選択的に置換された複素環式非芳香族環、
    ・ＮＨＣＯ－Ｃ_１～６－アルキルで任意選択的に置換された４，５－ジヒドロ－ナフト［２，１－ｄ］チアゾールから選択され、
    Ｒ^{１．２．１}が、Ｈ、Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_１～６－アルキレン－Ｃ_３～６－シクロアルキル、Ｃ_１～４－アルキレン－フェニル、Ｃ_１－４－アルキレン－フラニル、Ｃ_３～６－シクロアルキル、Ｃ_１～４－アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４－アルキル、Ｃ_１～６－ハロアルキル、又は４－シクロプロピルメチル－ピペラジニルで任意選択的に置換された、環の炭素原子を置き換える、任意選択的に１つ若しくは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ_２を互いに独立して含有する、５又は６員の炭素環式非芳香族環であり、
    Ｒ^{１．２．２}が、Ｈ、Ｃ_１～６－アルキルであり、
    Ｒ^{１．２．３}が、環の炭素原子を置き換える、任意選択的に１つ若しくは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ_２を互いに独立して含有する、５又は６員の炭素環式非芳香族環であり、
    Ｒ^１．３が、フェニル、ヘテロアリール、又はインドリルから選択され、各々がＣ_１～６－アルキル、Ｃ_３～６－シクロアルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択される１つ又は２つの残基で任意選択的に置換され、
    Ｒ^２が、Ｃ_１～６－アルキレン－フェニル、Ｃ_１～６－アルキレン－ナフチル、及びＣ_１～６－アルキレン－ヘテロアリールからなる群から選択され、各々がＣ_１～６－アルキル、Ｃ_１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択される１、２、又は３つの残基で任意選択的に置換され、
    Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ_１～６－アルキルであり、
    Ｒ^４が、Ｈ、Ｃ_１～６－アルキルであり、
    あるいはＲ^３及びＲ^４が一緒に、ＣＨ_２－ＣＨ_２基を形成している、請求項４に記載の方法。
20. 網膜関連疾患を罹患する対象を治療する方法であって、網膜関連疾患を罹患し、ＣＣＲ３阻害剤で以前に治療された対象に抗ＶＥＧＦ剤を投与することを含み、前記抗ＶＥＧＦ剤が、前記抗ＶＥＧＦ剤の推奨頻度未満の頻度で投与される、方法。
21. 前記対象が、前記抗ＶＥＧＦ剤の投与から６ヶ月以内に前記ＣＣＲ３阻害剤で治療された、請求項２０に記載の方法。
22. 前記ＣＣＲ３阻害剤が、ＣＣＲ３アンタゴニストである、請求項２０に記載の方法。
23. 前記ＣＣＲ３阻害剤が、エオタキシン－１アンタゴニストである、請求項２０に記載の方法。
24. 前記ＣＣＲ３アンタゴニストが、小分子である、請求項２２に記載の方法。
25. 前記小分子が、化合物１である、請求項２４に記載の方法。
26. 前記抗ＶＥＧＦ剤が、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に選択的に結合する抗体又は抗体断片である、請求項２０に記載の方法。
27. 前記抗体又は抗体断片が、ベバシズマブ及びラニビズマブから選択される、請求項２７に記載の方法。
28. 前記抗ＶＥＧＦ剤が、組換え融合タンパク質である、請求項２０に記載の方法。
29. 前記組換え融合タンパク質が、アフリベルセプトである、請求項２８に記載の方法。
30. 前記推奨頻度未満の頻度が、１２ヶ月ごとに７回未満の用量である、請求項２０に記載の方法。
31. 前記推奨頻度未満の頻度が、３ヶ月ごとに１回未満の用量である、請求項２０に記載の方法。
32. 前記推奨頻度未満の頻度が、２ヶ月ごとに１回未満の用量である、請求項２０に記載の方法。
33. 対象への抗ＶＥＧＦ剤の前記投与が、硝子体内に行われる、請求項２０に記載の方法。
34. 前記ＣＣＲ３アンタゴニストが式１の化合物であり、
    

    

    
    式中、
    Ａが、ＣＨ_２、Ｏ、又はＮ－Ｃ_１～６アルキルであり、
    Ｒ^１が、
    ・ＮＨＲ^１．１、ＮＭｅＲ^１．１、
    ・ＮＨＲ^１．２、ＮＭｅＲ^１．２、
    ・ＮＨＣＨ_２－Ｒ^１．３、
    ・ＮＨ－Ｃ_３～６－シクロアルキルであって、任意選択的に、１個の炭素原子が、窒素原子によって置き換えられ、環が、Ｃ_１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、ＮＨＳＯ_２－フェニル、ＮＨＣＯＮＨ－フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ_２－Ｃ_１～６－アルキル、ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキルからなる群から選択される１つ又は２つの残基で任意選択的に置換されている、ＮＨ－Ｃ_３～６－シクロアルキル、
    ・Ｃ_{９又は１０}－二環式環であって、１又は２個の炭素原子が、窒素原子によって置き換えられ、環系が、窒素原子を介して式１の基本構造に結合し、前記環系が、Ｃ_１～６－アルキル、ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、ＮＯ_２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ_２－Ｃ_１～６－アルキル、メトキシ－フェニルからなる群から選択される１つ又は２つの残基で任意選択的に置換されている、Ｃ_{９又は１０}－二環式環、
    ・ハロゲン又はＣＮで任意選択的に置換されたＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ_２ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ_２Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル）－ベンゾイミダゾリルから選択される基、
    ・あるいはメチル－オキサジアゾールで任意選択的に置換された１－アミノシクロペンチルから選択され、
    Ｒ^１．１が、Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_２～６－アルケニル、Ｃ_２～６－アルキニル、Ｃ_１～６－ハロアルキル、Ｃ_１～６－アルキレン－ＯＨ、Ｃ_２～６－アルケニレン－ＯＨ、Ｃ_２～６－アルキニレン－ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１～６－アルキル）_２、ＣＨ_２ＮＨＣＯＮＨ－Ｃ_３～６－シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ－ピリジニル、ＣＯＮＲ^{１．１．１}Ｒ^{１．１．２}、ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキル、Ｎ（ＳＯ_２－Ｃ_１～６－アルキル）（ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１～４－アルキル）_２）Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、Ｏ－ピリジニル、ＳＯ_２－Ｃ_１～６－アルキル、ＳＯ_２－Ｃ_１～６－アルキレン－ＯＨ、ＳＯ_２－Ｃ_３～６－シクロアルキル、ＳＯ_２－ピペリジニル、ＳＯ_２ＮＨ－Ｃ_１～６－アルキル、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１～６－アルキル）_２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ－モルホリニル、ＣＨ_２－ピリジニルからなる群から選択される１つ若しくは２つの残基で任意選択的に置換されたフェニル、又はＣ_１～６－アルキル、ＮＨＣ_１～６－アルキル、及び＝Ｏからなる群から選択される１つ若しくは２つの残基で任意選択的に置換された複素環であり、
    Ｒ^{１．１．１} Ｃ_１～６－アルキルで任意選択的に置換された、Ｈ、Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_３～６－シクロアルキル、Ｃ_１～６－ハロアルキル、ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｃ_１～６－アルキル）_２、ＣＨ_２ＣＯ－アゼチンジニル、Ｃ_１～６－アルキレン－Ｃ_３～６－シクロアルキル、ＣＨ_２－ピラニル、ＣＨ_２－テトラヒドロフラニル、ＣＨ_２－フラニル、Ｃ_１～６－アルキレン－ＯＨ、若しくはチアジアゾリル、
    Ｒ^{１．１．２} Ｈ、Ｃ_１～６－アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１～６－アルキル、
    又はＲ^{１．１．１}及びＲ^{１．１．２}が一緒に、Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_１～４－アルキレン－ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群から選択される１つ若しくは２つの残基で任意選択的に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つのＮ若しくはＯを任意選択的に含有する、４、５、若しくは６員の炭素環を形成しているか、
    あるいは
    Ｒ^１．１が、フェニルであり、２つの隣接する残基が一緒に、環の炭素原子を置き換える、任意選択的に１つ若しくは２つのＮ、Ｓ、又はＳＯ_２を互いに独立して含有する、５又は６員の炭素環式芳香族環又は非芳香族環を形成し、前記環が、Ｃ_１～４－アルキル又は＝Ｏで任意選択的に置換され、
    Ｒ^１．２が、
    ・Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_２～６－アルケニル、Ｃ_２－６－アルキニル、Ｃ_３～６－シクロアルキル、ＣＨ_２ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキル、ＣＯＮＲ^{１．２．１}Ｒ^{１．２．２}、ＣＯＲ^{１．２．３}、ＣＯＯ－Ｃ_１～６－アルキル、ＣＯＮＨ_２、Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１～６－アルキル）_２からなる群から選択される１つ若しくは２つの残基で任意選択的に置換されたヘテロアリール、又はＣ_１～６－アルキルからなる群から選択される１つ若しくは２つの残基で任意選択的に置換されたヘテロアリール、
    ・環の炭素原子を置き換える、２つのＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ_２を互いに独立して含有する、５又は６員の炭素環式非芳香族環で任意選択的に置換されたヘテロアリール、
    ・芳香族又は非芳香族のＣ_{９又は１０}－二環式環であって、１又は２個の炭素原子が、各々がＮ（Ｃ_１～６－アルキル）_２、ＣＯＮＨ－Ｃ_１～６－アルキル、＝Ｏからなる群から選択される１つ又は２つの残基で任意選択的に置換されたＮ、Ｏ、又はＳによって置き換えられる、芳香族又は非芳香族のＣ_{９又は１０}－二環式環、
    ・ピリジニルで任意選択的に置換された複素環式非芳香族環、
    ・ＮＨＣＯ－Ｃ_１～６－アルキルで任意選択的に置換された４，５－ジヒドロ－ナフト［２，１－ｄ］チアゾール、から選択され、
    Ｒ^{１．２．１} Ｈ、Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_１～６－アルキレン－Ｃ_３～６－シクロアルキル、Ｃ_１～４－アルキレン－フェニル、Ｃ_１－４－アルキレン－フラニル、Ｃ_３～６－シクロアルキル、Ｃ_１～４－アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４－アルキル、Ｃ_１～６－ハロアルキル、又は４－シクロプロピルメチル－ピペラジニルで任意選択的に置換された、環の炭素原子を置き換える、任意選択的に１つ若しくは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ_２を互いに独立して含有する、５又は６員の炭素環式非芳香族環、
    Ｒ^{１．２．２} Ｈ、Ｃ_１～６－アルキル、
    Ｒ^{１．２．３}環の炭素原子を置き換える、任意選択的に１つ若しくは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ_２を互いに独立して含有する、５又は６員の炭素環式非芳香族環、
    Ｒ^１．３が、フェニル、ヘテロアリール、又はインドリルから選択され、各々がＣ_１～６－アルキル、Ｃ_３～６－シクロアルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択される１つ又は２つの残基で任意選択的に置換され、
    Ｒ^２が、Ｃ_１～６－アルキレン－フェニル、Ｃ_１～６－アルキレン－ナフチル、及びＣ_１～６－アルキレン－ヘテロアリールからなる群から選択され、各々がＣ_１～６－アルキル、Ｃ_１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ_１～６－ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択される１、２、又は３つの残基で任意選択的に置換され、
    Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ_１～６－アルキルであり、
    Ｒ^４が、Ｈ、Ｃ_１～６－アルキルであり、
    あるいはＲ^３及びＲ^４が一緒に、ＣＨ_２－ＣＨ_２基を形成している、請求項２４に記載の方法。

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