JP2023529306A - 鼻腔内または吸入送達のためのカンナビノイド組成物及び投薬形態 - Google Patents

鼻腔内または吸入送達のためのカンナビノイド組成物及び投薬形態 Download PDF

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Abstract

本発明は、薬学的組成物ならびにその使用及び製造のための方法を提供する。薬学的組成物は、治療的有効量のカンナビノイドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物ならびに少なくとも１つの親水性成分及び少なくとも１つの疎水性成分を含む両親媒性コポリマーを含む。カンナビノイドは、両親媒性コポリマーに封入されており、組成物は、鼻腔内または吸入送達に好適である。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月２６日に出願された米国仮特許出願番号６３／０３０，０８３の利益及び優先権を主張する。その出願の内容全体は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、カンナビノイドの鼻腔内または吸入送達のための組成物及び投薬形態に関する。本発明はまた、投薬形態及び組成物の使用及び製造のための方法に関する。より具体的には、本発明は、ミセルを形成するためにコポリマーによって封入されたカンナビノイドを含む組成物及び投薬形態に関する。
カンナビノイドは、脳において神経伝達物質放出を変化させる、細胞内のカンナビノイド受容体（ＣＢ１またはＣＢ２）に作用する多様な化学的化合物のクラスである。これらの受容体タンパク質に対するリガンドには、動物によって体内で天然に生成されるエンドカンナビノイド、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ及びいくつかの他の植物に見られるフィトカンナビノイド、及び人工的に製造される合成カンナビノイドが含まれる。最も有名なカンナビノイドは、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａにおける主な精神活性化合物であるフィトカンナビノイドテトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）である。カンナビジオール（ＣＢＤ）は、植物の別の主要な構成要素であり、ＣＢ１またはＣＢ２受容体に結合しない。
アルツハイマー病は、脳細胞が衰弱し（劣化し）、死んでいく進行性の神経性障害である。アルツハイマー病は、認知症（人が独立して機能する能力を妨害する思考、行動性及び社会的技能における継続的低下）の最も一般的な原因である。アルツハイマー病を治癒する、または脳における疾患プロセスを変化させる処置は存在しない。その疾患の進行した段階では、脳機能の重度喪失からの合併症（例えば、脱水、栄養不良または感染症）は、死をもたらす。斑及び絡み（ｔａｎｇｌｅ）は、アルツハイマー病患者における神経損傷の主要な原因と考えられている。斑は、神経細胞間の空間に構築するβ－アミロイドタンパク質の堆積物であり、絡みは、神経細胞内に構築するタウタンパク質の捻じれた線維である。
内因性カンナビノイド系の標的化は、アルツハイマーを処置するための潜在的治療的アプローチとして現れた（非特許文献１および２）。この系（エンドカンナビノイド系とも呼ばれる）は、よく特性化されたＣＢ１及びＣＢ２受容体を含む多数のカンナビノイド受容体によって構成され、それらの内因性リガンド及び酵素は、これらのエンドカンナビノイド化合物の合成及び分解に関連する（同書）。いくつかの知見は、非精神活性用量での天然または合成アゴニストによるＣＢ１及びＣＢ２受容体の両方の活性化は、有害なβ－アミロイドペプチド作用及びタウリン酸化を減少させることによって、及び脳の固有の修復メカニズムを促進することによって、アルツハイマー実験モデルにおいて有益な効果を有し得ることを示している（非特許文献３および４）。よって、研究は、カンナビノイドが脳細胞から斑形成アルツハイマー病タンパク質（例えば、β－アミロイドペプチド）を除去し、それによりアルツハイマー病タンパク質によって引き起こされる細胞炎症及び高率のニューロン死を減少させることを実証した（非特許文献４および５）。
ドロナビノール、または（－）－ｔｒａｎｓ－Δ９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）は、合成的に生成されるΔ９－ＴＨＣである。ドロナビノールは、食欲刺激剤、制吐剤及び鎮痛剤として使用される。それは以下の構造式を有する：
Figure 2023529306000001
 ドロナビノールは、透明から黄褐色の樹脂油であり、室温で粘着質であり、冷却すると硬化する。それは、水に不溶性であるが、油、例えば、ゴマ油中で製剤化され得る。
ドロナビノールは、商品名Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）で市販されており、１）ＡＩＤＳを有する患者における体重減少に関連する拒食症及び２）従来の制吐処置に失敗した患者におけるがん化学療法に関連する吐き気及び嘔吐を適応症とする。それは、経口投与のための軟ゼラチンカプセル中の溶液として、２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇの投薬量で提供される。製剤には、ゴマ油、ゼラチン、グリセリン（グリセロール）、メチルパラベン、プロピルパラベン、及び二酸化チタンが含まれる。この製剤は、室温で非常に不安定であり、保存のために冷蔵（２～８℃）または冷却条件（８～１５℃）を必要とする。それは、暗くてよく密閉された容器内に包装され、８℃～１５℃（４６°Ｆ～５９°Ｆ）の間の涼しい環境で保存されなければならない。Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）パッケージラベル、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標），ｅｄ．２００３を参照されたい。この製剤におけるドロナビノールのバイオアベイラビリティは、血流において循環に利用可能な薬物の濃度を減少させる肝臓における初回通過代謝のため低い。
活性カンナビノイドは、有効な非精神活性用量で脳に到達させ、そのカンナビノイド受容体を活性化するために、過度の代謝を伴うことなく、好適な量で血液脳関門を通過しなければならないため、これらの欠点は、アルツハイマー病を処置するためのドロナビノールの投与について公表されている。アルツハイマー病のためのカンナビノイド療法に関連する抗炎症及び自己修復の利益はまた、脳におけるメカニズムを関与させる。脳を有効に標的とし、保存安定であり、不都合な、例えば、精神活性的な代謝産物への急速な変換に耐性であるカンナビノイド組成物及び投薬形態が必要とされている。
現時点で、ナビロン、ドロナビノール（例えば、Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標））、ナビロン（例えば、Ｃｅｓａｍｅｔ（登録商標））及びカンナビジオール（例えば、Ｅｐｉｄｏｌｅｘ、てんかん用）のみが米国において市販されている承認されたカンナビノイド薬である。欧州及びカナダでは、ドロナビノール及びカンナビジオールを５２：４８の比で含有する舌下スプレーであるＳａｔｉｖｅｘ（登録商標）も多発性硬化症の痙縮の処置のために利用可能である。ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって製造されているＳａｔｉｖｅｘ（登録商標）は特許文献１に記載されている。Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）のように、Ｓａｔｉｖｅｘ（登録商標）もまた、化学的安定性を維持するために冷却されなければならない。Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）と同様に、Ｓａｔｉｖｅｘ（登録商標）の制限には、低い保存安定性及び薬物動態が含まれる。
カンナビノイド薬組成物の安定性ならびに投薬量の正確性及び均一性は、カンナビノイドの低い安定性、高い粘度、及び低い水溶性の観点から、技術的課題である。特に、鼻腔内投与のための安定な水溶性カンナビノイド製剤及び投薬形態の製造が課題である。
よって、鼻腔内送達のためのカンナビノイドを含む改善された水溶性組成物及び投薬形態に対するアンメットニーズが存在する。
米国特許第８，５１２，７６７号明細書
Aso and Ferrer,"Cannabinoids for treatment of Alzheimer’s disease: moving toward the clinic," Front Pharmacol., 5: 37 (2014)； Cao, et al.,"The Potential Therapeutic Effects of THC on Alzheimer’s Disease," Journal of Alzheimer’s disease 42: 973 (2014) Gemma Navarro et al.,"Receptor-heteromer mediated regulation of endocannabinoid signalingin activated microglia:Role of CB1and CB2receptors and relevance forAlzheimer’s disease and levodopa-induced dyskinesia" Bele’n G.Rami’rez,et al.,"Prevention of Alzheimer’s Disease Pathology by Cannabinoids:Neuroprotection Mediated by Blockade of Microglial Activation" Currais, et al., "Amyloid proteotoxicity initiates an inflammatory response blocked by cannabinoids," npj Aging and Mechanisms of Disease, doi:10.1038/npjamd.2016.12 (2016)
本発明の様々な非限定的な態様及び実施形態が以下に記載される。
本発明は、治療的有効量のカンナビノイド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの親水性成分及び少なくとも１つの疎水性成分を含む両親媒性コポリマーと組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。カンナビノイドは、両親媒性コポリマーに封入されている。組成物は、鼻腔内投与または吸入による送達に好適である。所定の実施形態では、親水性成分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、疎水性成分は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、及びポリラクチドコ－グリコリド（ＰＬＧＡ）から選択される。所定のコポリマーの実施形態における親水性成分の疎水性成分に対する比は、約１：１～約１：５（数平均分子量で）の範囲である。一実施形態では、疎水性成分は、ＰＬＧＡである。
ＰＥＧ及びＰＬＧＡ成分を含む所定の実施形態では、ＰＥＧの分子量（Ｍｎ）は、約２０００～約５０００であり、ＰＬＧＡの分子量（Ｍｎ）は、約４５００～約９０００である。所定の実施形態では、これらのＰＥＧ－ＰＬＧＡポリマーは、一般式
Figure 2023529306000002
 を有する。
この式において、ｍは、ＰＬＧＡの繰り返し単位の数を表し、ｎは、ＰＥＧの繰り返し単位の数を表す（モルで）。同様に、ｘ及びｙは、各ＰＬＧＡ成分の繰り返し単位の数を表す（モルで）。ｘ、ｙ、ｍ、及びのための任意の好適な値は、本発明の範囲内である。所定の実施形態では、ｘ及びｙの各々は、１～３の範囲であり得、ｍ及びｎの各々は、１～５の範囲であり得る。１つの好適なＰＥＧ－ＰＬＧＡの実施形態では、ＰＥＧ成分は、２０００の分子量（Ｍｎ）を有し、ＰＬＧＡ成分は、４５００の分子量（Ｍｎ）を有する。このコポリマーについてのＰＥＧのＰＬＧＡに対する比は、２０００：４５００＝１：２．２５（数平均分子量で）である。別の好適なＰＥＧ－ＰＬＧＡの実施形態では、ＰＥＧ成分は、５０００の分子量（Ｍｎ）を有し、ＰＬＧＡ成分は、７０００の分子量（Ｍｎ）を有する。このコポリマーについてのＰＥＧのＰＬＧＡに対する比は、５０００：７０００＝１：１．４（数平均分子量で）である。カンナビノイドは、好ましくは、Δ９－ＴＨＣ（ドロナビノール）またはカンナビンジオール（ＣＢＤ）である。
本発明の組成物は、神経性病態、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経障害性疼痛、痙縮、脊髄損傷誘発疼痛、片頭痛、多発性硬化症、トゥレット症候群、または外傷後ストレス疾患（ＰＴＳＤ）を処置するのに好適な有効量のカンナビノイドを提供する。所定の実施形態では、有効量の組成物は、これらの病態のうちの１つ、例えば、アルツハイマー病を処置するために対象に投与される。投与経路は、鼻腔内であり、または吸入による。よって、本発明はまた、封入コポリマー及び有効量のカンナビノイドを含む組成物を、鼻腔内または吸入によって、それを必要とするヒト患者を含む対象に投与することによって、疼痛を含む神経性疾患を処置するための方法を提供する。
所定の実施形態では、ヒトへの投与のための好適な１日用量は、約０．５～約７．５ｍｇであり、これは、１日１回、分割用量で、好ましくは１日２回投与され得る。所定の実施形態では、ヒトのための好適な用量は、１日を通して１回以上の用量で、例えば、１日１回、１日２回、または１日に３回以上で投与される２．５ｍｇである。所定の実施形態では、合計１日用量は、約２．５～約３０ｍｇである。例えば、１日用量は、約２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、または３０ｍｇであり得る。所定の実施形態では、合計１日用量は、これらの１日用量の各々の約１０％～約３０％であり得る。所定の実施形態では、合計１日用量は、これらの１日用量の各々の約３０％～約５０％であり得る。所定の実施形態では、合計１日用量は、これらの１日用量の各々の約５０％～約７０％であり得る。所定の実施形態では、送達デバイス、例えば、鼻腔内スプレーまたは計量用量吸入具が、約２．５ｍｇのカンナビノイドの単位用量を与え得る。所定の実施形態では、単位用量は、約２．５ｍｇ未満、例えば、約０．５ｍｇ以上約２．５ｍｇ未満、例えば、０．２、０．３、０．５、１．０、及び２．０ｍｇの単位用量であり得る。組成物は、１つ以上のカンナビノイド、例えば、Δ９－ＴＨＣ及びＣＢＤの組み合わせを含み得、これは、重量で等しいまたは等しくない比で提供され得る。複数のカンナビノイドを含む実施形態では、各カンナビノイドの単位用量及び１日用量は、別々にまたは一緒に提供され得る。所定の実施形態では、２つ以上のカンナビノイドの組み合わされた単位及び／または１日用量は、本明細書で提供される範囲及び量に入り得る。所定の実施形態では、２つ以上のカンナビノイドの組み合わされた単位及び／または１日用量は、本明細書で提供される範囲及び量に比例し得る。
本発明は、有利には、望ましくない初回通過代謝を回避しつつ、脳を有効に標的とする改善された保存安定性カンナビノイド組成物を提供する。体内、主に肝臓において、カンナビノイドΔ９－ＴＨＣは、ＯＨ－ＴＨＣとも呼ばれる精神活性化合物１１－ヒドロキシΔ９－テトラヒドロカンナビノール（１１－ＯＨ－ＴＨＣ）に加水分解される。さらに酸化は、ＴＨＣ－ＣＯＯＨとも呼ばれる不活性１１－ノル－９－カルボキシ－Δ９－テトラヒドロカンナビノールを生成する。本発明は、有利には、脳に到達するＯＨ－ＴＨＣの量を減少させる。特に鼻腔内または吸入送達のための改善された溶解性は、カンナビノイドのより一貫した標的化用量を提供する。
本発明のこれらの及び他の態様は、添付の特許請求の範囲を含む以下の発明の詳細な説明を読んだ後に当業者に明らかになる。
以下に示される図において、適用可能な場合、棒は平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）を表す；ＯＦＣ＝嗅皮質；ＣＴＸ＝前頭皮質；ＨＰＣ＝海馬；むき出し＝むき出しのΔ９－ＴＨＣ製剤（Δ９－ＴＨＣ油）；ナノ＝ナノ－エマルション製剤（Δ９－ＴＨＣの水及び油ナノ－エマルション）；液体＝水ベースのΔ９－ＴＨＣ製剤；油＝油ベースのΔ９－ＴＨＣ製剤；ポリ＝ポリマー性ミセルによって封入されたΔ９－ＴＨＣ。
動的光散乱（ＤＬＳ）データのプロットを提供する。プロットは、本発明の実施形態に従って調製されたポリマー性ミセル（ＰＭ）についての強度による粒度分布を示している。ｄ．ｎｍ＝直径（ナノメートル）。 鼻腔内送達から１５分後の血液及び脳組織における総Δ９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）レベル及び各々の示された製剤についての脳における総薬物分布を示している。図２Ａは、１５分後の血液における総薬物を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から１５分後の血液及び脳組織における総Δ９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）レベル及び各々の示された製剤についての脳における総薬物分布を示している。図２Ｂは、１５分後の脳における総薬物を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から１５分後の血液及び脳組織における総Δ９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）レベル及び各々の示された製剤についての脳における総薬物分布を示している。図２Ｃは、１５分後の脳における総薬物分布を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から１５分後の各々の示された製剤についてのΔ９－ＴＨＣからその代謝産物：１１－ＯＨ－ＴＨＣ（別名ＯＨ－ＴＨＣまたはＴＨＣ－ＯＨ；１１－ヒドロキシ－Δ９－テトラヒドロカンナビノール）及び１１－ＣＯＯＨ－ＴＨＣ（別名ＣＯＯＨ－ＴＨＣまたはＴＨＣ－ＣＯＯＨ；１１－ノル－９－ヒドロキシ－Δ９－テトラヒドロカンナビノール）への変換を示している。図３Ａは、１５分後の全血におけるΔ９－ＴＨＣからその代謝産物への変換を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から１５分後の各々の示された製剤についてのΔ９－ＴＨＣからその代謝産物：１１－ＯＨ－ＴＨＣ（別名ＯＨ－ＴＨＣまたはＴＨＣ－ＯＨ；１１－ヒドロキシ－Δ９－テトラヒドロカンナビノール）及び１１－ＣＯＯＨ－ＴＨＣ（別名ＣＯＯＨ－ＴＨＣまたはＴＨＣ－ＣＯＯＨ；１１－ノル－９－ヒドロキシ－Δ９－テトラヒドロカンナビノール）への変換を示している。図３Ｂは、１５分後の脳におけるΔ９－ＴＨＣからその代謝産物への変換を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から１５分後の各々の示された製剤についての投与された総Δ９－ＴＨＣがその代謝産物に変換された百分率を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から３０分後の各々の示された製剤についての血液及び脳組織における総薬物（Δ９－ＴＨＣ及びその代謝産物）レベル、及び脳組織における薬物分布を示している。図５Ａは、３０分後の血液における総薬物を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から３０分後の各々の示された製剤についての血液及び脳組織における総薬物（Δ９－ＴＨＣ及びその代謝産物）レベル、及び脳組織における薬物分布を示している。図５Ｂは、３０分後の脳における総薬物を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から３０分後の各々の示された製剤についての血液及び脳組織における総薬物（Δ９－ＴＨＣ及びその代謝産物）レベル、及び脳組織における薬物分布を示している。図５Ｃは、３０分後の脳における総薬物分布を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から３０分後の各々の示された製剤についてのΔ９－ＴＨＣからその代謝産物ＯＨ－ＴＨＣ及びＣＯＯＨ－ＴＨＣへの変換を示している。図６Ａは、３０分後の血液におけるΔ９－ＴＨＣからその代謝産物への変換を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から３０分後の各々の示された製剤についてのΔ９－ＴＨＣからその代謝産物ＯＨ－ＴＨＣ及びＣＯＯＨ－ＴＨＣへの変換を示している。図６Ｂは、３０分後の脳におけるΔ９－ＴＨＣからその代謝産物への変換を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から３０分後の各々の示された製剤についての投与された総Δ９－ＴＨＣがその代謝産物に変換された百分率を示している。 鼻腔内送達から４５分後の各々の示された製剤についての血液及び脳組織における総薬物（Δ９－ＴＨＣ及びその代謝産物）レベルを示している。図８Ａは、４５分後の血液における総薬物を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から４５分後の各々の示された製剤についての血液及び脳組織における総薬物（Δ９－ＴＨＣ及びその代謝産物）レベルを示している。図８Ｂは、４５分後の脳における総薬物を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から４５分後の各々の示された製剤についての血液及び脳組織における総薬物（Δ９－ＴＨＣ及びその代謝産物）レベルを示している。図８Ｃは、脳の異なる組織への総薬物の分布を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から４５分後の血液及び脳における各々の示された製剤についてのΔ９－ＴＨＣからその代謝産物への変換を示している。図９Ａは、４５分後の血液におけるΔ９－ＴＨＣ変換を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から４５分後の血液及び脳における各々の示された製剤についてのΔ９－ＴＨＣからその代謝産物への変換を示している。図９Ｂは、４５分後の脳におけるΔ９－ＴＨＣ変換を示す棒グラフを提供する。 ４５分後の各々の示された製剤についての鼻腔内に投与された総Δ９－ＴＨＣがその代謝産物に変換された百分率を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から２時間後の各々の示された製剤についての血液及び脳組織における総薬物（Δ９－ＴＨＣ及びその代謝産物）レベルを示している。図１１Ａは、血液における総薬物を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から２時間後の各々の示された製剤についての血液及び脳組織における総薬物（Δ９－ＴＨＣ及びその代謝産物）レベルを示している。図１１Ｂは、脳における総薬物を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から２時間後の各々の示された製剤についての血液及び脳組織における総薬物（Δ９－ＴＨＣ及びその代謝産物）レベルを示している。図１１Ｃは、脳における薬物分布を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から２時間後の各々の示された製剤についてのΔ９－ＴＨＣからその代謝産物ＯＨ－ＴＨＣ及びＣＯＯＨ－ＴＨＣへの変換を示している。図１２Ａは、血液におけるΔ９－ＴＨＣ変換を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から２時間後の各々の示された製剤についてのΔ９－ＴＨＣからその代謝産物ＯＨ－ＴＨＣ及びＣＯＯＨ－ＴＨＣへの変換を示している。図１２Ｂは、脳におけるΔ９－ＴＨＣ変換を示す棒グラフを提供する。 ２時間後の各々の示された製剤についての鼻腔内に投与された総Δ９－ＴＨＣがその代謝産物に変換された百分率を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達後の経時的な各々の示された製剤についてのΔ９－ＴＨＣ及びその代謝産物の検出を示している。経時的なΔ９－ＴＨＣ、ＴＨＣ－ＯＨ、ＴＨＣ－ＣＯＯＨ、及び総薬物の散布図をそれぞれ提供する。 鼻腔内送達後の経時的な各々の示された製剤についてのΔ９－ＴＨＣ及びその代謝産物の検出を示している。経時的なΔ９－ＴＨＣ、ＴＨＣ－ＯＨ、ＴＨＣ－ＣＯＯＨ、及び総薬物の散布図をそれぞれ提供する。 鼻腔内送達後の経時的な各々の示された製剤についてのΔ９－ＴＨＣ及びその代謝産物の検出を示している。経時的なΔ９－ＴＨＣ、ＴＨＣ－ＯＨ、ＴＨＣ－ＣＯＯＨ、及び総薬物の散布図をそれぞれ提供する。 鼻腔内送達後の経時的な各々の示された製剤についてのΔ９－ＴＨＣ及びその代謝産物の検出を示している。経時的なΔ９－ＴＨＣ、ＴＨＣ－ＯＨ、ＴＨＣ－ＣＯＯＨ、及び総薬物の散布図をそれぞれ提供する。 鼻腔内送達後の経時的な各々の示された製剤についての血液及び脳におけるΔ９－ＴＨＣ及びその代謝産物の検出を示している。経時的な血液におけるΔ９－ＴＨＣ、ＴＨＣ－ＯＨ、及びＴＨＣ－ＣＯＯＨの散布図をそれぞれ提供する。 鼻腔内送達後の経時的な各々の示された製剤についての血液及び脳におけるΔ９－ＴＨＣ及びその代謝産物の検出を示している。経時的な血液におけるΔ９－ＴＨＣ、ＴＨＣ－ＯＨ、及びＴＨＣ－ＣＯＯＨの散布図をそれぞれ提供する。 鼻腔内送達後の経時的な各々の示された製剤についての血液及び脳におけるΔ９－ＴＨＣ及びその代謝産物の検出を示している。経時的な血液におけるΔ９－ＴＨＣ、ＴＨＣ－ＯＨ、及びＴＨＣ－ＣＯＯＨの散布図をそれぞれ提供する。 鼻腔内送達後の経時的な各々の示された製剤についての血液及び脳におけるΔ９－ＴＨＣ及びその代謝産物の検出を示している。経時的な脳におけるΔ９－ＴＨＣ、ＴＨＣ－ＯＨ、及びＴＨＣ－ＣＯＯＨの散布図をそれぞれ提供する。 鼻腔内送達後の経時的な各々の示された製剤についての血液及び脳におけるΔ９－ＴＨＣ及びその代謝産物の検出を示している。経時的な脳におけるΔ９－ＴＨＣ、ＴＨＣ－ＯＨ、及びＴＨＣ－ＣＯＯＨの散布図をそれぞれ提供する。 鼻腔内送達後の経時的な各々の示された製剤についての血液及び脳におけるΔ９－ＴＨＣ及びその代謝産物の検出を示している。経時的な脳におけるΔ９－ＴＨＣ、ＴＨＣ－ＯＨ、及びＴＨＣ－ＣＯＯＨの散布図をそれぞれ提供する。 鼻腔内送達から３０分後の各々の示された製剤についての血液及び脳組織における総薬物（Δ９－ＴＨＣ及びその代謝産物）レベル及び変換ならびに脳内の薬物分布を示している。図１６Ａは、血液における総薬物を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から３０分後の各々の示された製剤についての血液及び脳組織における総薬物（Δ９－ＴＨＣ及びその代謝産物）レベル及び変換ならびに脳内の薬物分布を示している。図１６Ｂは、脳における総薬物（Δ９－ＴＨＣ及びその代謝産物）を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から３０分後の各々の示された製剤についての血液及び脳組織における総薬物（Δ９－ＴＨＣ及びその代謝産物）レベル及び変換ならびに脳内の薬物分布を示している。図１６Ｃは、脳における薬物分布を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から３０分後の各々の示された製剤についての血液及び脳におけるΔ９－ＴＨＣの変換を示している。図１７Ａは、血液におけるΔ９－ＴＨＣ変換を示す棒グラフを提供する。 鼻腔内送達から３０分後の各々の示された製剤についての血液及び脳におけるΔ９－ＴＨＣの変換を示している。図１７Ｂは、脳におけるΔ９－ＴＨＣ変換を示す棒グラフを提供する。 ３０分後の各々の示された製剤についての鼻腔内に投与された総薬物がその代謝産物に変換された百分率を示す棒グラフを提供する。
本発明の詳細な実施形態が本明細書に開示される；しかしながら、開示される実施形態は、様々な形態で具現化され得る本発明の例示にすぎないことが理解されるべきである。また、発明の様々な実施形態と組み合わせて与えられる例の各々は、例示的であり、限定的ではないことが意図される。そのため、本明細書に開示される特定の構造的及び機能的詳細は、限定するものとして解釈されるべきではなく、単に本発明を多様に用いるために当業者を教示するための代表的な基礎として解釈されるべきである。
本発明の薬学的組成物は、例えば、粉末、液体、または凍結乾燥された粉末である場合があり、またはそうでない場合がある粉末から再構成された液体を含む、任意の好適な投薬形態で提供され得る。様々な実施形態では、鼻腔内送達に好適なデバイスには、スプレーポンプ、計量用量ポンプもしくは吸入具、加圧スプレーもしくは吸入具、ネブライザー、噴霧器、エアロゾルデバイス、または液体もしくは粉末組成物の鼻腔内もしくは鼻吸入送達に好適な任意のデバイスが含まれる。
本発明の薬学的組成物及び投薬形態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経障害性疼痛、痙縮、脊髄損傷誘発疼痛、片頭痛、多発性硬化症、トゥレット症候群、外傷後ストレス疾患（ＰＴＳＤ）及びそれらの様々な組み合わせを含む病態の処置、進行の遅延、または症状の軽減のために使用され得る。様々な実施形態では、本発明による組成物及び投薬形態は、特にアルツハイマー病の処置、または進行の遅延のために使用され得る。所定の実施形態は、本発明の組成物及び投薬形態が、多発性硬化症（ＭＳ）による痙縮（筋肉硬直／痙攣）及び／または神経障害性疼痛を含む病態の症状緩和、ならびにオピオイド療法中であるが疼痛を経験しているがん患者のための鎮痛処置に有用であることを提供する。
所定の実施形態では、本発明による組成物及び投薬形態はまた、がんを有する患者における化学療法誘発嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、吐き気、及び／または嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）を含む病態を処置するために、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連拒食症を処置するために、及び／または食欲刺激剤として使用され得る。
本発明による組成物及び投薬形態はまた、片頭痛を処置するために使用され得る。
以下に詳細に記載されるように、本発明者は、カンナビノイドの水溶性組成物または製剤が、特定の両親媒性コポリマーを含むポリマー性ミセルによるカンナビノイドの封入によって、また、特定の方法を使用して調製され得ることを発見した。驚くべきことに、ポリマー性ミセル封入カンナビノイドは、哺乳動物に投与された場合に別の薬物形態と比べて有利な代謝及び薬物標的化特性をもたらす。さらに、ポリマー性ミセル封入カンナビノイドは、驚くべきことに、臨床的及び代謝的特性が、精神活性作用（例えば、「高揚感」）を伴わないにもかかわらず、むき出しのカンナビノイド（例えば、むき出しのΔ９－ＴＨＣ）のものと非常に似ていることを実証する。
一般的定義
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当該技術分野における当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、文脈が別途明確に示さない限り、複数の言及が含まれる。よって、例えば、「方法（ａ ｍｅｔｈｏｄ）」に対する言及には、１つ以上の方法、及び／または本明細書に記載されている及び／または本開示を読む当業者に明らかになるタイプの工程が含まれる。
測定された数、量または範囲と組み合わせて、用語「約」及び「およそ」は、測定の目的に適切であり、測定装置または方法の精度と一致する注意レベルに従って、通常の測定変動を指す。例えば、所定の実施形態では、用語「約」は、「約１０」が９～１１を含むように、±１０％を含む。範囲及び比は、本明細書において「約」または「およそ」ある特定の値から「約」または「およそ」別の特定の値までとして表され得る。例えば、別途記述されない限り、「約１～５」の範囲は、「約１～約５」の範囲と同義である。
用語「組成物」には、本明細書で使用される場合、組成物及び本明細書に記載される方法において投与される組成物の両方の開示が含まれる。さらに、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、代替的に投薬形態と称され得る「製剤」であり、またはそれを含む。
本明細書で使用される場合、治療量を含む用量または量に適用される用語「有効」は、それを必要とする対象に投与されると所望の活性をもたらすのに十分な化合物または薬学的組成物のその量を指す。活性成分の組み合わせが投与される場合、組み合わせの有効量には、個々に投与された場合に有効であったであろう各成分の量が含まれる場合があり、または含まれない場合があることに留意されたい。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全般的状態、処置されている病態の重症度、用いられる特定の１つの薬物または複数の薬物、投与様式などに応じて対象毎に異なる。
用語「ポリマー性ミセル」は、本明細書で使用される場合、水溶液における両親媒性成分コポリマーの自発的配置によって本開示の方法に従って形成されるナノ担体を指す。両親媒性ブロックコポリマーは、親水性ブロック及び疎水性ブロックを含むコポリマーである。ナノ構造は、カンナビノイドまたは他の疎水性薬物のコアへの搭載を容易化する疎水性コア－親水性シェル構成を有する。ポリマー性ミセルは、両親媒性ブロックコポリマーを含む水溶液において形成される自己集合コア－シェルナノ構造である。カンナビノイドがポリマー性ミセルのコア内に配置された場合に、カンナビノイドはポリマー性ミセルによって封入される。水溶液におけるミセルの形成は、ブロックコポリマーの濃度が、小胞またはコア－シェルミセル構造の形成をもたらす臨界凝集濃度または臨界ミセル濃度よりも増加した場合に生じる。ポリマー性ミセルは、有利には、製造が容易である。
用語「鼻腔内投与」、「鼻腔内送達」、「鼻送達」、または「鼻腔内」は、本明細書で使用される場合、薬物が対象の鼻管内の粘膜内または上皮表面上に接触し、最初に配置されることになるような鼻腔への薬物の投与を指す。薬物が鼻腔内に投与された場合、薬物は、鼻腔内に位置する上皮（例えば、呼吸器上皮または嗅上皮）を介して対象に侵入する。様々な実施形態では、「鼻腔内投与」は、対象に投与されたカンナビノイドの少なくとも１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、または２０％（重量）が嗅上皮を介してまたは鼻腔を被覆する上皮を介して対象の身体に侵入する（すなわち、嗅上皮に関連する表面及び細胞プロセスまたは鼻腔の表面を介してまたはそれよってそれぞれ身体に吸収される）ことをもたらす。様々な実施形態では、鼻腔内投与は、吸入によって達成される。様々な実施形態では、対象は、鼻腔内投与中に吸入しない。
語句「吸入による鼻腔内投与」または「吸入」は、本明細書で使用される場合、別途示されない限り、肺ではなく鼻腔への薬物の効率的な送達を容易化する手段として、鼻腔への空気の流れを生成するために薬物の鼻腔内投与中に患者が肺へ空気を取り入れることを指す。「吸入による鼻腔内投与」または「吸入」の同義語には、本明細書で使用される場合、「鼻から吸うこと」、「嗅ぐこと（ｓｎｕｆｆｉｎｇ）」、及び「嗅ぐこと（ｓｎｉｆｆｉｎｇ）」が含まれる。「吸入」及び「吸入による鼻腔内投与」は、鼻腔内投与の方法であり、そのため、用語「鼻腔内投与」に包含される投与方法の属に入る。
用語「レベル」及び「濃度」は、本明細書で使用される場合、互換的に使用される。
用語「溶媒和物」は、本明細書で使用される場合、溶質イオンまたは分子及び１つ以上の溶媒分子からなる凝集物を指す。用語「溶質」は、本明細書で使用される場合、溶媒によって溶解され得るまたは溶媒を含む溶液の少量成分であり得る物質を指し、用語「溶媒」は、本明細書で使用される場合、他の物質（すなわち、溶質）を溶解することが可能である、または溶液の主要な成分であり得る物質を指す。用語「水和物」は、本明細書で使用される場合、溶媒が水である溶媒和物を指す。薬物物質の溶媒和物及び水和物は、薬物及び溶媒分子を含む薬物物質の結晶改変物である。溶媒和物は、化合物（例えば、薬物）が、得られる結晶構造内に捕捉された溶媒と結晶化する場合に形成される。溶媒を含まない結晶は、「溶媒和物」ではなく「無水物」と称される。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量の溶媒を含有し、いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な溶媒、例えば、水、エタノールなどとの結晶化のプロセス中に形成される。アルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。通常、溶媒和形態は、本明細書で提供される組成物、製剤及び方法の目的のために非溶媒和形態と同等と考えられる。
用語「処置する」、「処置すること」または「処置」、及び他の文法的同等物には、本明細書で使用される場合、症状を軽減、阻害もしくは減少させること、疾患もしくは病態症状の重症度を減少または阻害すること、疾患もしくは病態症状の発生率を減少させること、疾患もしくは病態症状の再発を減少または阻害すること、疾患もしくは病態症状の発症を遅らせること、疾患もしくは病態症状の再発を遅らせること、疾患もしくは病態症状を減弱もしくは改善すること、症状の根底にある原因を改善すること、疾患もしくは病態を阻害すること、例えば、疾患もしくは病態の進行を止めること、疾患もしくは病態を緩和すること、疾患もしくは病態の退縮を引き起こすこと、疾患もしくは病態によって引き起こされる病態を緩和すること、または疾患もしくは病態の症状を停止させることが含まれる。その用語には、治療的利益を達成することがさらに含まれる。治療的利益とは、処置されている根底にある障害の根絶または改善、及び／または患者において改善が観察されるような根底にある障害に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または改善を意味する。
用語「対象」、「患者」、または「個体」は、本明細書で互換的に使用され、例えば、本明細書に記載の障害に罹患している、哺乳動物及び非哺乳動物を指す。哺乳動物の例には、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー、ならびに他の類人猿及びサル種；牧場動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；家庭動物、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ；齧歯類、例えば、ラット、マウス及びモルモットを含む実験動物などが含まれるがこれらに限定されない。非哺乳動物の例には、鳥、魚などが含まれるがこれらに限定されない。本明細書で提供される組成物及び方法の一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
用語「有効量」、「薬理学的有効量」、「生理的有効量」または「治療的有効量」は、本明細書で使用される場合、処置されている疾患または病態の症状の１つ以上をある程度緩和する、投与されている治療剤または化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の兆候、症状、もしくは原因の減少及び／または軽減、または生物学的システムの任意の他の所望の変化である。例えば、治療的使用のための「有効量」は、血流においてまたは処置される対象の作用部位（例えば、脳）で所望のレベルの薬物（例えば、Δ９－ＴＨＣ）を提供し、それにより疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすために必要とされる本明細書に記載の薬物を含む組成物の量である。正確な量は、多数の要因、例えば、特定の治療剤、治療剤の活性、用いられる送達デバイス、治療剤の物理的特性、対象による意図された使用（すなわち、１日当たり投与される用量の数）、対象の考慮事柄などに依存し、当業者によって容易に決定され得る。いくつかの実施形態では、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量増加研究などの技術を使用して決定される。所定の例では、治療的使用のための「有効量」は、疾患の臨床的に有意な軽減を提供するために必要とされる本明細書に示される薬剤を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、任意の好適な技術、例えば、用量増加研究を使用して決定される。
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」、「送達する」などは、本明細書で使用される場合、生物学的作用の所望の部位への薬剤または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法には、経口経路及び鼻経路が含まれるがこれらに限定されない。本明細書に記載の薬剤及び方法と共に任意に用いられる投与技術は、情報源、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに見られる。所定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤及び組成物は、鼻腔内に投与される。
製剤、組成物または成分に関する用語「許容可能な」は、本明細書で使用される場合、処置されている対象の全般的健康状態に対して永続的な有害作用を有しないことを意味する。
ポリマーは、等しくない長さの長鎖に化学的に結合した繰り返し単位（モノマー）からなる。本明細書で使用される場合、ポリマーの「分子量」（その分子質量とも呼ばれる）は、鎖長及び分子量の分布の平均であり、これはまた、ポリマー供給業者によってその公開された分子量または「グレード」として称され得る。数平均分子質量（「Ｍｎ」）は、個々のポリマー成分の分子質量の通常の算術平均（ｍｅａｎ）または平均（ａｖｅｒａｇｅ）；すなわち、ポリマーの総重量を分子の総数で除算したものである。ポリマーの重量平均分子量（「Ｍｗ」）は、その平均モル質量であり、これは、ポリマー成分の各々によって表される総重量の割合に依存する。
別途記述されない限り、特定のポリマーの分子量に対する本明細書における言及は、数平均分子量（「Ｍｎ」）、またはそのポリマーについての公開された分子量またはグレード（利用可能な場合）を指すが、その公開された分子量は測定される。
語句「薬学的に許容可能な」は、本発明の組成物と組み合わせて使用される場合、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与された場合に生理的に耐容可能であり、典型的には厄介な反応を生成しないそのような組成物の分子実体及び他の成分を指す。好ましくは、本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または哺乳動物での、より具体的にはヒトでの使用について米国薬局方もしくは他の一般的に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。
用語「薬学的組成物」は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の治療剤（例えば、Δ９－ＴＨＣ）と１つ以上の他の成分との混合物を指す。本発明の好ましい実施形態では、そのような他の成分には、ポリマー性ミセル、担体及び／または賦形剤、例えば、流動化剤、滑沢剤、防腐剤、界面活性剤、帯電防止剤、抗微生物剤、防腐剤などが含まれる。薬学的組成物は、例えば、鼻腔内投与による治療剤の生物への投与を容易化し得る。
用語「薬学的に許容可能な塩」または「塩」には、（１）治療剤の遊離塩基形態を薬学的に許容可能な無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などと反応させることによって形成される酸付加塩；（２）親治療剤に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、またはカルシウム）、またはアルミニウムイオンによって置き換えられた場合に形成される塩が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの場合では、治療剤は、有機塩基、例えば、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンと連携し得る。他の場合では、治療剤は、アミノ酸、例えば、限定されないが、アルギニン、リジンなどと塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれるがこれらに限定されない。
本発明の組成物は、送達ビヒクルとして少なくとも１つの推進剤を含み得る。本明細書で使用される場合、用語「推進剤」には、ディスペンサーから流体の動きを生成するために加圧容器において使用するための食品医薬品局によって承認された任意の揮発性短鎖炭化水素、ヒドロフルオロアルカン、またはクロロフルオロカーボンが含まれる。
用語「生分解性」は、本明細書で使用される場合、対象によって分解及び代謝され得る化合物を指す。
カンナビノイド
用語「カンナビノイド」または「カンナビノイド誘導体」は、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ植物から単離された任意のカンナビノイドまたはカンナビノイド受容体と相互作用し、またはカンナビノイド模倣体及び／または誘導体（非限定的な例としてテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、及びドデカ－Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１０Ｅ／Ｚ－テトラエノン酸－イソブチルアミド、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、及びナビロンを含む）である任意の合成的に生成された化合物に関する。カンナビノイド及びカンナビノイド誘導体のさらなる例には、カンナビゲロール酸、Δ９－テトラヒドロカンナビノール酸（ＣＯＯＨ－ＴＨＣ）、カンナビジオール酸、カンナビクロメン酸、カンナビゲロバリン酸、テトラヒドロカナビバリン酸、カンナビジバリン酸、カンナビクロメバリン酸、ＯＨ－ＴＨＣ、カンナビゲロール、Δ９－テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、カンナビクロメン、カンナビゲリバリン、テトラヒドロカンナビバリン、カンナビジバリン、カンナビノジオール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビトリオール、カンナビクロメバリン、またはそれらの様々な組み合わせが含まれる。様々な実施形態では、カンナビノイドは、Δ９－ＴＨＣ（ドロナビノール）、ナビロン、及びカンナビンジオール（ＣＢＤ）から選択される。
いくつかの実施形態では、組成物における活性薬学的成分は、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）またはその薬学的に許容可能な塩である。様々な実施形態では、組成物における活性薬学的成分は、ナビロンである。ＴＨＣは、（＋）－ｔｒａｎｓ－Δ８－テトラヒドロカンナビノール、（－）－ｔｒａｎｓ－Δ８－テトラヒドロカンナビノール、（＋）－ｔｒａｎｓ－Δ９－テトラヒドロカンナビノール、及び（－）－ｔｒａｎｓ－Δ９－テトラヒドロカンナビノール（またはドロナビノール；商品名Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標））を含む多くの異性体で存在する。ＴＨＣの位置及び立体異性体の構造には、以下が含まれる：
Figure 2023529306000003
（－）－ｔｒａｎｓ－Δ９－ＴＨＣ（ドロナビノール）は、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａの主要な天然構成要素である。Δ９－ＴＨＣ及びΔ８－ＴＨＣ異性体は、同様の薬理学的プロファイルを有するが、Δ９－ＴＨＣは、Δ８－ＴＨＣ異性体よりも高い効力を有し、それらの溶解性は、本質的に同一である。Δ８－ＴＨＣは、より安定であり、カンナビノールへの酸化を受けず、Δ９－ＴＨＣよりも長い保存可能期間を有するが、それは、ほとんどの薬理学的試験において効力が劣っている（例えば、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓ．（１９９２）２４：１４２－１４９を参照されたい）。よって、Δ９－ＴＨＣ（ドロナビノール）ならびに他の活性カンナビノイド化合物及び誘導体を含む安定化された製剤が必要とされている。
ＯＨ－ＴＨＣは、Δ９－ＴＨＣの主な活性代謝産物であり、ＣＯＯＨ－ＴＨＣは、Δ９－ＴＨＣの主な不活性代謝産物である（Ｓｈａｒｍａ，ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，” Ｉｒａｎ Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，７：１４９－１５６（２０１２）。Δ９－ＴＨＣのヒドロキシル化は、精神活性化合物ＯＨ－ＴＨＣを生成する。Δ９－ＴＨＣの摂取後、全身性吸収は、典型的には、１～２時間以内にピークとなる（同書）。
薬学的組成物
一態様では、本発明は、カンナビノイド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、及び両親媒性コポリマーを含む薬学的組成物を提供する。組成物は、治療的有効量のカンナビノイドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む。両親媒性コポリマーは、少なくとも１つの親水性成分またはブロック（複数可）及び少なくとも１つの疎水性成分またはブロック（複数可）を含む。カンナビノイドは、両親媒性コポリマーに封入され、得られる組成物は、特に室温で保存安定的であり、鼻腔内、鼻、または吸入送達に好適である。ポリマー性ミセルによる封入は、そうでなければ不安定な薬物の保存安定性を増加させ、薬物投与中に持続放出作用をもたらすものとして以前に実証されている（Ｈｕ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４５０：３３１－３３７（２０１３）（その開示は、ポリマー性ミセルによって封入された薬物に対するポリマー性ミセルの安定化及び持続放出の効果を実証するために参照により本明細書に組み込まれる））。
活性カンナビノイド成分
様々な実施形態では、本発明の薬学的組成物または投薬形態に含有される薬物または活性成分は、上で提供される任意のカンナビノイド、及びそれらの様々な混合物である。様々な実施形態では、カンナビノイドは、Δ９－ＴＨＣ（ドロナビノール）、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、またはそれらの様々な組み合わせである。様々な実施形態では、本発明の投与される薬学的組成物は、活性成分としてΔ９－ＴＨＣの代謝産物を含まない。様々な実施形態では、薬物または活性成分は、ナビロン、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、またはそれらの様々な組み合わせである。別の好適な活性成分は、カンナビドール（ＣＢＤ）である。いくつかの実施形態ではΔ９－ＴＨＣ及びＣＢＤは、互いに組み合わせて使用される。
ポリマー性ミセル
様々な実施形態では、両親媒性コポリマーは、カンナビノイドを封入するポリマー性ミセルを形成する。様々な実施形態では、ポリマー性ミセルは、約１０～約５００ｎｍ、約５０～約２５０ｎｍ、約５０～約２００ｎｍ、約１０ｎｍ～約５０ｎｍ、１０ｎｍ～約１００ｎｍ、１０ｎｍ～約７５ｎｍ、または約１００～約１５０ｎｍの平均直径を有する。様々な実施形態では、ポリマー性ミセルは、約または少なくとも約１０ｎｍ、２０ｎｍ、２５ｎｍ、３０ｎｍ、４０ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、１５０ｎｍ、１５５ｎｍ、１６０ｎｍ、１６５ｎｍ、１７０ｎｍ、１７５ｎｍ、１８０ｎｍ、１８５ｎｍ、１９０ｎｍ、１９５ｎｍ、２００ｎｍ、２２５ｎｍ、２５０ｎｍ、２７５ｎｍ、３００ｎｍ、３２５ｎｍ、３５０ｎｍ、３７５ｎｍ、または４００ｎｍの平均直径を有する。様々な実施形態では、ポリマー性ミセルは、約２０ｎｍ、２５ｎｍ、３０ｎｍ、４０ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、１５０ｎｍ、１５５ｎｍ、１６０ｎｍ、１６５ｎｍ、１７０ｎｍ、１７５ｎｍ、１８０ｎｍ、１８５ｎｍ、１９０ｎｍ、１９５ｎｍ、２００ｎｍ、２２５ｎｍ、２５０ｎｍ、２７５ｎｍ、３００ｎｍ、３２５ｎｍ、３５０ｎｍ、３７５ｎｍ、４００ｎｍ、または４５０ｎｍ以下の平均直径を有する。
様々な実施形態では、ポリマー性ミセルは、標的リガンド（例えば、レクチンまたは抗体）に結合される。非限定的な例として、レクチンは、鼻腔内の粘膜層内でのポリマー性ミセルの捕捉を容易化するためにポリマー性ミセルの外側表面に共有結合され得る。鼻腔内の粘膜層内でのポリマー性ミセルの捕捉は、鼻腔内でのポリマー性ミセルの滞留時間を増加させ、それにより鼻腔内での薬物の放出の効率を改善し得る。さらなる非限定的な例として、抗体は、鼻腔内の粘膜層または鼻腔内に位置する細胞の表面へのポリマー性ミセルの標的化を容易化するためにポリマー性ミセルの外側表面に共有結合され得る。様々な実施形態では、抗体は、鼻腔内に位置する上皮細胞の表面タンパク質に結合し得、または抗体は、鼻腔内の粘膜層の多糖またはペプチド成分に結合し得る。
両親媒性コポリマー
カンナビノイドを封入するポリマー性ミセルは、両親媒性コポリマーによって形成される。様々な実施形態では、両親媒性コポリマーは、疎水性ブロック成分及び親水性ブロック成分を含む。様々な実施形態では、両親媒性コポリマーは、ジ－ブロックコポリマー（Ａ－ＢまたはＢ－Ａタイプ（Ａは、親水性ブロックを表し、Ｂは、疎水性ブロックを表す））、トリ－ブロックコポリマー（Ａ－Ｂ－ＡタイプまたはＡ－Ｂ－Ｃタイプ（Ｃは、疎水性または親水性ブロックを表す））、グラフトコポリマー、または荷電コポリマーである。いくつかの実施形態では、両親媒性コポリマーは、単一の疎水性ブロック及び単一の親水性ブロックを含むジ－ブロックコポリマーである。様々な実施形態では、両親媒性コポリマーは、生分解性である。
ポリマーもしくはコポリマー、またはポリマー性成分の分子量は、任意の好適な方法によって、またはその任意の製造業者または供給業者によって特定される（例えば、ポリマー「グレード」）ように決定され得る。別途示されない限り、ポリマーもしくはコポリマー、またはポリマー性成分の分子量は、数平均分子量（「Ｍｎ」）を指す。様々な実施形態では、両親媒性コポリマーは、親水性ブロックを含む。いくつかの実施形態では、親水性ブロックは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、もしくはポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、またはそれらの様々な混合物を含む、またはそれからなる。様々な実施形態では、親水性ブロックは、約または少なくとも約１，０００Ｄａ、１，２５０Ｄａ、１，５００Ｄａ、１，７５０Ｄａ、２，０００Ｄａ、２，２５０Ｄａ、２，５００Ｄａ、２，７５０Ｄａ、３，０００Ｄａ、３，２５０Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，２５０Ｄａ、４，５００Ｄａ、４，７５０Ｄａ、５，０００Ｄａ、５，２５０Ｄａ、５，５００Ｄａ、５，７５０Ｄａ、または６，０００Ｄａの重量平均または数平均分子量（ダルトン）、好ましくは数平均分子量を有する。様々な実施形態では、親水性ブロックは、約１，５００Ｄａ、１，７５０Ｄａ、２，０００Ｄａ、２，２５０Ｄａ、２，５００Ｄａ、２，７５０Ｄａ、３，０００Ｄａ、３，２５０Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，２５０Ｄａ、４，５００Ｄａ、４，７５０Ｄａ、５，０００Ｄａ、５，２５０Ｄａ、５，５００Ｄａ、５，７５０Ｄａ、６，０００Ｄａ、または６，５００Ｄａ以下の分子量を有する。様々な実施形態では、親水性ブロックは、約５００Ｄａ～約７，０００Ｄａ、約７５０Ｄａ～約６，５００Ｄａ、約９００Ｄａ～約６，０００Ｄａ、約１，５００～約６，０００Ｄａ、約１，７５０～約６，０００Ｄａ、または約２，０００～約５，０００Ｄａの重量平均または数平均分子量、好ましくは数平均分子量を有する。
様々な実施形態では、両親媒性コポリマーは、疎水性ブロックを含む。様々な実施形態では、親水性ブロックは、ポリ（Ｌ－アミノ酸）、生分解性ポリ（エステル）、リン脂質／長鎖脂肪酸、ポリプロピレンオキシド、またはそれらの様々な混合物を含む、またはそれからなる。様々な実施形態では、疎水性ブロックは、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を含む、またはそれからなる。生分解性ポリ（エステル）の非限定的な例には、ポリ（グリコール酸）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）（例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）またはポリ（Ｄ－乳酸））、ラクチド／グリコリドのコポリマー、及びポリ（ε－カプロラクトン）／ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）が含まれる。様々な実施形態では、疎水性ブロックは、カンナビノイドと干渉しないようにまたは有害に化学的に相互作用しないようにカンナビノイドと適合するように、また、ポリマー性ミセルによるカンナビノイドの封入を有効に容易化するように選択される。
様々な実施形態では、疎水性ブロックは、約または少なくとも約３，０００Ｄａ、３，２５０Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，２５０Ｄａ、４，５００Ｄａ、４，７５０Ｄａ、５，０００Ｄａ、５，２５０Ｄａ、５，５００Ｄａ、５，７５０Ｄａ、６，０００Ｄａ、６，２５０Ｄａ、６，５００Ｄａ、６，７５０Ｄａ、７，０００Ｄａ、７，２５０Ｄａ、７，５００Ｄａ、７，７５０Ｄａ、８，０００Ｄａ、８，２５０Ｄａ、８，５００Ｄａ、８，７５０Ｄａ、または９，０００Ｄａの数平均分子量（ダルトン）を有する。様々な実施形態では、親水性ブロックは、約３，２５０Ｄａ、３，５００Ｄａ、４，０００Ｄａ、４，２５０Ｄａ、４，５００Ｄａ、４，７５０Ｄａ、５，０００Ｄａ、５，２５０Ｄａ、５，５００Ｄａ、５，７５０Ｄａ、６，０００Ｄａ、６，２５０Ｄａ、６，５００Ｄａ、６，７５０Ｄａ、７，０００Ｄａ、７，２５０Ｄａ、７，５００Ｄａ、７，７５０Ｄａ、８，０００Ｄａ、８，２５０Ｄａ、８，５００Ｄａ、８，７５０Ｄａ、または９，０００Ｄａ以下の数平均分子量を有する。様々な実施形態では、親水性ブロックは、約１，０００Ｄａ～約９，０００Ｄａ、約１，５００Ｄａ～約８，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ～約８，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ～約８，０００Ｄａ、約４，０００～約７，５００Ｄａ、約４，０００～約７，５００Ｄａ、約４，５００Ｄａ～約９，０００Ｄａ、または約４，０００～約１０，０００Ｄの分子量（Ｍｎ）を有する。
様々な実施形態では、両親媒性コポリマーは、数平均分子量で約１：１０～約１０：１、約１：１００～約１００：１、約１：５～約５：１、約１：２０～約２０：１、約３０：１～約１：３０、約１：２～約２：１、約３：１～約３：１、約４：１～約１：４、約６：１～約１：６、約１：７～約７：１、約８：１～約１：８、または約９：１～約１：９の比で親水性ブロック及び疎水性ブロックを含む。様々な実施形態では、両親媒性コポリマーは、数平均分子量で約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、または１：１０の比で親水性ブロック及び疎水性ブロックを含む。いかなる理論によっても縛られることなく、疎水性ポリマーは、好ましくは、好適なミセル内にカンナビノイドをより有効に封入するために親水性ポリマーに対して優勢であるが、親水性ポリマーは、水溶性を組成物に付与する。
様々な実施形態では、両親媒性コポリマーの親水性成分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、疎水性成分は、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、及びポリラクチドコ－グリコリド（ＰＬＧＡ）から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、液体または粉末として調製及び投与され、凍結乾燥される。他の実施形態では、粉末及び凍結乾燥された製剤は、投与前に再構成される。
嗅粘膜、または粘膜を介する薬物送達は、所定の薬物を送達するための実行可能な経路であることが当該技術分野で理解されている。カンナビノイドの鼻腔内送達のための製剤は、経口投薬形態を上回る複数の利点（例えば、極めて豊富な血管血液供給を有する粘膜内層を介して薬物が直接的に吸収され、より早い開始をもたらし、血液脳関門を迂回することが可能となる）を提供し得る（Ｇａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｉｎｄｏｗｓｋｉ，“Ｔａｉｌｏｒｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ Ｎｏｓｅ－ｔｏ－Ｂｒａｉｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ，Ｐｈｙｓｉｃｏ－Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ Ｍｕｃｏｃｉｌｉａｒｙ Ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｓａｌ Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ Ｍｕｃｏｓａ，” Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１０：１１６（２０１８））。さらに、鼻腔内薬物送達は、初回通過代謝に関連する問題を回避する。このように、鼻腔内送達は、早い作用開始、より良好な有効性、及び血液脳関門の迂回が所望である場合に有利であり得る。鼻腔内送達のための薬物は、嚥下困難を有する、または嘔吐及び拒食症を罹患している患者によって、経口で摂取される形態、例えば、錠剤またはカプセルよりも良好なコンプライアンスをもたらし得る。
本発明のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、鼻腔内または鼻送達に好適であり、または吸入によって送達される。
様々な実施形態では、鼻腔内送達に好適なデバイスには、スプレーポンプ、計量用量ポンプもしくは吸入具、加圧スプレーもしくは吸入具、ネブライザー、噴霧器、エアロゾルデバイス、または液体もしくは粉末組成物の鼻腔内もしくは鼻吸入送達に好適な任意のデバイスが含まれる。好ましい実施形態では、薬学的組成物は、粉末から再構成される場合があり、または再構成されない場合がある液体であり、粉末は、凍結乾燥される場合があり、または凍結乾燥されない場合がある。さらなる好ましい実施形態では、液体は、スプレーポンプを含むデバイスによって送達される。
賦形剤
様々な実施形態では、鼻腔内送達に好適な賦形剤が、本発明の組成物または製剤に添加され得る。しばしば賦形剤は、例えば、治療剤のより効率的で再現可能な送達を提供すること、粉末の取り扱い特性（例えば、流動性及び一貫性）、薬剤の安定性を改善すること、及び／または単位投薬形態の製造及び充填を容易化することによって組成物の特徴を改善する役割を果たす。所定の実施形態では、賦形剤物質は、カンナビノイドの物理的及び化学的安定性をさらに改善し、鼻粘膜層への製剤の接着または結合を補助し、粘膜細胞へのカンナビノイドの取り込みを向上させ、よって、カンナビノイドの有効性を増加させるように機能する。賦形剤はさらに、残留水分含有量を最小化し、及び／または水分取り込みを妨害し、粒子凝集を最小化し、粒子表面特性（すなわち、しわの多さ）を改変し、送達の容易性を増加させ、副鼻腔への粒子の標的化を改善する役割を果たし得る。いくつかの実施形態では、賦形剤はまた、製剤におけるカンナビノイドの濃度を減少させることが所望である場合に増量剤として役割を果たす。さらに、賦形剤は、不快な匂い及び／または味のためのマスキング剤として役割を果たし得る。
本発明の組成物及び製剤に添加され得る有用な賦形剤には、粘膜付着剤（例えば、架橋ポリアクリル酸、カルボキシメチレン、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、キトサン、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸、カーボポール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、高分子電解質及びそれらの誘導体）、流動化剤、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、接着剤、界面活性剤、酸性化剤、アルカリ化剤、ｐＨを調整するための薬剤、抗菌防腐剤（例えば、脂溶性防腐剤、クロロブトール、ヒドロキシベンゾエート、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、クロロブトール、酢酸フェニル水銀、チオマーサル、塩化ベンザルコニウム、メントール、ユーカリプトールキシロメタゾリン、オキシメタゾリン、及びそれらの様々な組み合わせ）、吸着向上剤（例えば、シクロデキスチン、胆汁塩、ラウレス－９硫酸塩、フシジン酸誘導体、脂肪酸、親水性ポリマー、界面活性剤、β－シクロデキストリンなど）、抗酸化剤、帯電防止剤、緩衝またはｐＨ調整剤、キレート剤、保湿剤、ゲル形成剤、または湿潤剤が含まれるがこれらに限定されない。賦形剤にはまた、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤ならびに他のマスキング剤が含まれる。
所定の実施形態では、本発明の組成物及び製剤には、個々の賦形剤を有するまたは複数の賦形剤を任意の好適な組み合わせで有する製剤が含まれる。いくつかの実施形態では、組成物の流動性を改善するために流動化剤が組成物に添加される。典型的には、流動化剤は、組成物の凝集または集合を防止することを補助し、改善された粉末取り扱いを可能とする。流動化剤の使用は、鼻投与デバイスの用量投与の一貫性及び効率を増加させると共に、カプセル充填効率及び一貫性を増加させ得る。流動化剤の例には、三塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、または米国特許番号５，０９８，９０７に開示されている無水ケイ酸が含まれる。流動化剤は、単独でまたは組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、三塩基性リン酸カルシウムが使用される。
ｐＨを調整するための薬剤には、例えば、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸、及びクエン酸ナトリウムが含まれる。薬学的に許容可能な抗酸化剤の例には、水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどが含まれるのに対し、そのような油溶性抗酸化剤の例には、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガレート、アルファ－トコフェロールなどが含まれる。防腐剤の例には、例えば、塩化ベンザルコニウムが含まれる。
好適な帯電防止剤は、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、及びアルキルアリールスルホン酸の脂肪アミン塩から選択され得る。好適な帯電防止剤はまた、国際出願ＷＯ９４／０４１３３に開示されている。
いくつかの実施形態では、接着剤は、生体接着及び／または粘膜接着促進剤である。いくつかの実施形態では、接着剤は、担体粒子であるのに対し、他の実施形態では、接着剤は、担体粒子または治療剤を被覆する。代替的には、接着剤は、担体または薬物に結合していないその遊離状態で製剤に添加され得る。生体接着及び／または粘膜接着剤は、鼻粘膜に対する治療剤または薬剤の接着性を増加させる。通常、生体接着及び／または粘膜接着促進剤は、水と接触した場合に膨潤し、膨張する。
典型的には、生体接着及び／または粘膜接着促進剤は、水和し、ポリマーの膨潤につながり得るポリマー性物質である。通常、ポリマーの膨潤が早いほど、生体接着及び／または粘膜接着の開始が早くなる。例示的な生体接着及び／または粘膜接着促進剤は、米国特許出願整理番号２００６０２１６３５２に開示されており、その開示は、生体接着及び／または粘膜接着促進剤の例を提供するために参照により本明細書に組み込まれる。生体及び／または粘膜接着促進剤の例には、ポリマー、例えば、セルロース（例えば、微結晶性セルロース）、セルロース誘導体、デンプン、デンプン誘導体、例えば、デンプン、セルロースを基礎とする架橋ポリマー、ポリビニルピロリドン、及びそれらの様々な組み合わせが含まれる。さらに、無機塩が生体及び／または粘膜接着促進剤として使用され得る；例えば、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム水和物、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、及びそれらの様々な組み合わせ。生体及び／または粘膜接着促進剤のさらなる具体的な非限定的な例には、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）；デンプン誘導体、例えば、適度に架橋されたデンプン；アクリルポリマー、例えば、カルボマー及びその誘導体（ポリカルボフィル、カーボポール（登録商標）など）；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）；キトサン（ポリ－（Ｄ－グルコサミン））；天然ポリマー、例えば、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン；スクレログルカン；キサンタンガム；グアーガム；ポリコ－（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）；及びクロスカラメロース；ならびにそれらの様々な組み合わせが含まれる。
ｐＨ調整剤の例には、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムが含まれる。キレート剤の例には、クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、及びリン酸が含まれる。有用な界面活性剤には、米国特許番号６，８１５，４２４に開示されている胆汁酸界面活性剤またはホスファチジルコリン、例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジホスファチジルグリセロール、ヘキサデカノール、脂肪アルコール、例えば、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル、表面活性脂肪酸、例えば、パルミチン酸もしくはオレイン酸、または米国特許番号５，８５５，９１３に開示されている他の界面活性剤が含まれる。
本発明のいくつかの実施形態では、水吸収性及びゲル形成性物質が、薬物吸収を改善するために組成物に添加される。典型的には、このゲル形成性物質は、担体として、単独でまたは水吸収性であるが非ゲル形成性の物質と組み合わせて使用される。例示的なゲル形成物質には、例えば、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。水吸収性及びゲル形成性物質ならびにそれらの使用のさらなる開示は、米国特許番号６，８３５，３８９に見られる。
湿潤剤の代表的な例には、例えば、ゼラチン、カゼイン、レシチン（フォスファチド）、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、マクロゴールエーテル、例えば、セトマクロゴール１０００）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＴＷＥＥＮ（商標））、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。
有用な甘味剤には、例えば、Ｄ－ソルビトール、カンゾウ、サッカリン、及びステビアが含まれる。
通常、薬学的賦形剤は、存在する場合、約０．０１重量％～約９５重量％の量の範囲である。より典型的には、賦形剤は、組成物の約０．５～約８０重量％、約１．０重量％～約５０重量％、または約５重量％～約３０重量％の範囲である。
治療剤、担体、賦形剤、及び他の成分は、使用前に粉砕、ミリング、噴霧乾燥、またはいくつかの他の処理工程を必要とし得る。しばしば、必要とされる処理は、治療剤を所望のメジアンサイズ及び／または定義された粒子サイズ分布範囲を有する粒子に変換する。いくつかの実施形態では、天然のまたは処理された治療剤、担体、賦形剤、及び他の成分は、そのまま鼻腔内使用に好適である。他の実施形態では、これらの成分は、所望のまたは必要な粒子サイズ分布を達成するために、ふるいなどのさらなる処理を必要とする。
製造方法
一態様では、本発明は、ドライダウンまたは溶媒蒸発法を使用してポリマー性ミセル封入カンナビノイドを製造するための方法を提供する。ドライダウンまたは溶媒蒸発法及び薬物がポリマー性ミセルによって封入され得る代替的方法の論述については、Ｃｈｏｌｋａｒ，ｅｔ ａｌ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：８２－９５（２０１２）（ポリマー性ミセルを使用する薬物の封入のための方法及び物質に関する限り参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。溶媒蒸発法は、両親媒性コポリマー及びカンナビノイドを溶媒に溶解し、続いて溶媒を蒸発させて、カンナビノイド及び両親媒性コポリマーを含むフィルムを生成することを含む。その後の事前加熱された水溶液または水を使用するフィルムの再水和は、カンナビノイドを封入するポリマー性ミセルの自発的形成をもたらす。方法は、均一な粒子サイズ及び／または非封入薬物の除去を確保するための超音波処理または濾過工程を任意に含む。よって、様々な実施形態では、製造のための方法は、溶媒中でカンナビノイドを両親媒性コポリマーと接触させること、次いでカンナビノイド及び両親媒性コポリマーを含む乾燥したフィルムを調製すること、及び、最後に、乾燥したフィルムを水または水溶液と接触させて、ポリマー性ミセルによって封入されたカンナビノイドを含む再水和された組成物を調製することを含む。
様々な実施形態では、製造のための方法は、ポリマー性ミセル封入カンナビノイド懸濁液を生成するための再水和された組成物の超音波処理をさらに含む。様々な実施形態では、製造のための方法は、ポリマー性ミセル封入カンナビノイド懸濁液を濾過することをさらに含む。所定の実施形態では、濾過は、約または少なくとも約１００ｎｍ、１１０ｎｍ、１２０ｎｍ、１３０ｎｍ、１４０ｎｍ、１５０ｎｍ、１６０ｎｍ、１７０ｎｍ、１８０ｎｍ、１９０ｎｍ、２００ｎｍ、２１０ｎｍ、２２０ｎｍ、２３０ｎｍ、２４０ｎｍ、２５０ｎｍ、２６０ｎｍ、２７０ｎｍ、２８０ｎｍ、２９０ｎｍ、３００ｎｍ、３５０ｎｍ、４００ｎｍ、または４５０ｎｍの平均細孔サイズを有するフィルターを使用して行われる。所定の実施形態では、濾過は、約１００ｎｍ、１１０ｎｍ、１２０ｎｍ、１３０ｎｍ、１４０ｎｍ、１５０ｎｍ、１６０ｎｍ、１７０ｎｍ、１８０ｎｍ、１９０ｎｍ、２００ｎｍ、２１０ｎｍ、２２０ｎｍ、２３０ｎｍ、２４０ｎｍ、２５０ｎｍ、２６０ｎｍ、２７０ｎｍ、２８０ｎｍ、２９０ｎｍ、３００ｎｍ、３５０ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、または５００ｎｍ以下の平均細孔サイズを有するフィルターを使用して行われる。様々な実施形態では、フィルターは、約１００ｎｍ～約５００ｎｍ、約５０ｎｍ～約５００ｎｍ、約２００ｎｍ～約３００ｎｍ、または約１２０ｎｍ～約３２０ｎｍの平均細孔サイズを有する。様々な実施形態では、フィルターは、ナイロン膜フィルターである。
様々な実施形態では、カンナビノイドを両親媒性コポリマーと接触させることは、カンナビノイド及び両親媒性コポリマーを一緒に溶媒に溶解することを含む。様々な実施形態では、溶媒は、有機溶媒または無機溶媒である。様々な実施形態では、溶媒は、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはメタノールである。所定の実施形態では、製造のための方法は、溶媒を除去することをさらに含む。溶媒は、真空または部分的真空下で蒸発を含む蒸発的プロセスによって除去され得る。様々な実施形態では、溶媒における両親媒性コポリマーの濃度は、約８ｍｇ／ｍｌ～約１６ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ～約１６０ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌである。
いくつかの実施形態では、カンナビノイドを両親媒性コポリマーと接触させることは、カンナビノイドを両親媒性コポリマーと、カンナビノイドの両親媒性コポリマーに対する特定の比（重量で）Ｃ：Ａで接触させることを含む。様々な実施形態では、比Ｃ：Ａは、約１：５０～約５０：１、約１：４０～約４０：１、約１：３０～約３０：１、約１：２０～約２０：１、または約１：１０～約１０：１である。様々な実施形態では、Ｃ：Ａの比は、約１：２０である。様々な実施形態では、比Ｃ：Ａは、約１：１０～約１：３０、約１：５～約１：５０、約１：１５～約１：３０、約１：１５～約１：５０、約１：２０～約１：４０、約１：２０～約１：５０、または約１：２０～約１：１００である。様々な実施形態では、比Ｃ：Ａは、両親媒性コポリマーによるカンナビノイドの最大封入を確保するように選択される。
いくつかの実施形態では、製造のための方法には、ポリマー性ミセル封入カンナビノイド懸濁液を凍結乾燥させることが含まれる。様々な実施形態では、凍結乾燥は、ポリマー性ミセル封入カンナビノイド粉末を生成する。ポリマー性ミセル封入カンナビノイド粉末は、ポリマー性ミセル封入カンナビノイドを含む投薬形態を生成するために溶液、水溶液、または水において再構成され得る。
様々な実施形態では、カンナビノイドを封入するポリマー性ミセルは、１）両親媒性コポリマー及びΔ９ＴＨＣを超臨界、臨界、または臨界点近傍二酸化炭素流体に溶解する工程、及び２）二酸化炭素流体混合物流を、緩衝液中に架橋剤（例えば、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ））を含む脱気溶液に注入して、粒子またはスフィアを形成する工程を含む、ＵＳ８，６２９，１７７で提供される方法に従って調製され得る。
様々な実施形態では、本発明の製造のための方法は、超臨界流体が使用される工程を含めないことによってＵＳ８，６２９，１７７の方法と比べて単純化される。さらに、様々な実施形態では、組成物は、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、架橋リンカー、または硬化剤を含まない。また、様々な実施形態では、製造のための方法は、硬化または架橋工程を含まない。
いくつかの実施形態では、ポリマー性ミセルは、単純溶解、透析、水中油エマルション、凍結乾燥または冷凍乾燥法、溶媒蒸発法、またはそれらの様々な組み合わせによって形成される。
様々な実施形態では、ポリマー性ミセル封入カンナビノイドを含む組成物は、ヘプタンまたはイソプロピルアルコールを含まない。
様々な実施形態では、方法には、両親媒性コポリマーによって形成されるポリマー性ミセルのコア内のカンナビノイドの物理的捕捉が含まれる。
投薬形態
一態様では、本発明は、ポリマー性ミセルに封入された治療的有効量のカンナビノイドを含む投薬形態を提供する。
様々な実施形態では、投薬形態は、約または少なくとも約１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、または１５ｍｇのカンナビノイドを含む。様々な実施形態では、投薬形態は、約１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、または１５ｍｇ以下のカンナビノイドを含む。いくつかの実施形態では、投薬形態は、約１ｍｇ～約１５ｍｇのカンナビノイドを含む。様々な実施形態では、投薬形態は、液体であり、カンナビノイドを約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１６ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。
様々な実施形態では、投薬形態は、液体、液体懸濁液、または粉末である。様々な実施形態では、粉末は、治療的有効量のカンナビノイドを封入する凍結乾燥されたポリマー性ミセルを含む。
所定の実施形態では、投薬形態は、鼻腔内送達に好適である。特定の実施形態では、投薬形態は、吸入による送達に好適である。様々な実施形態では、投薬形態は、水、水溶液、または極性溶媒中のポリマー性ミセル封入カンナビノイドの懸濁液を含む。
いくつかの実施形態では、投薬形態は、液体懸濁液、懸濁液、エマルション、または多相組成物である。様々な実施形態では、投薬形態は、等張性生理食塩水溶液及び薬学的に許容可能な緩衝液を含む。様々な実施形態では、投薬形態は、治療的有効量のカンナビノイドを封入するポリマー性ミセルを含む水性液体懸濁液である。
ポリマー性ミセル封入カンナビノイド投薬形態は、有利には、乱用（例えば、カンナビノイドの吸入のための投薬形態の純化または加熱）に簡単に適するものではない。有利には、鼻腔内での投薬形態の使用は、肺及び高揚感または他の形態の中毒を回避する効率的で急速な経路を介して脳に到達するカンナビノイドをもたらす。
様々な実施形態では、投薬形態は、鼻粘液に浸透し、局所上皮に接着して粘膜繊毛クリアランスを最小化し、最大の鼻腔内カンナビノイド取り込みを容易化するように製剤化される。様々な実施形態では、投薬形態は、鼻粘膜または嗅粘膜を標的とする。
様々な実施形態では、投薬形態は、吸入によって鼻腔内に投与される粉末である。粉末は、容器、例えば、硬ゼラチンカプセルまたはブリスターパッケージ、または複数用量デバイス内に配置され得る。カプセルまたはブリスターは、吸入具デバイス（以下にさらに論述される）内で破裂または開口され、それにより粉末を吸入することが可能となり得る。
様々な実施形態では、投薬形態は、不活性担体または賦形剤を含む。様々な実施形態では、投薬形態は、約０．１％～約２．０％、約０．１％～約９９．９％、約０．１％～約９５％、約０．１％～約９０％、約０．１％～約５０％、約９５％～約９９．９９％、約９７％～約９９．９％、または約７５％～約９９．９％の重量パーセントの不活性担体または賦形剤を含む。
様々な実施形態では、投薬形態には、カンナビノイドと組み合わせて投与される場合に病態の処置において相加または相乗効果を有し得る当該技術分野で知られている様々な追加の薬学的活性化合物のいずれかが含まれる。例えば、所定の実施形態では、カンナビノイドは、呼吸抑制を引き起こすことなく急性疼痛を処置するための実施形態において、オピオイドなどの鎮痛剤と同時に投与される。他の実施形態では、カンナビノイドは、メラトニン、カフェイン、またはビタミンＢ１２と同時に送達される。
処置方法及び投与方法
一態様では、本発明は、疼痛及び神経性疾患を処置するための方法を提供する。様々な実施形態では、神経性疾患は、アルツハイマー病である。方法は、治療的有効量のカンナビノイド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに少なくとも１つの親水性成分及び少なくとも１つの疎水性成分を含む両親媒性コポリマーを含む組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む。カンナビノイドは、両親媒性コポリマーによって形成されるポリマー性ミセルによって封入される。組成物は、鼻、鼻腔内、または吸入送達に好適である。
様々な実施形態では、治療的有効量のカンナビノイドは、必要とする同定された対象におけるアルツハイマー病を処置するために有効な量である。様々な実施形態では、治療的有効量のカンナビノイドは、カンナビノイドが投与された対象におけるβ－アミロイド斑の観察可能なまたは定量可能な減少をもたらす。様々な実施形態では、治療的有効量のカンナビノイドは、カンナビノイド組成物が投与された対象におけるアルツハイマー病の兆候または症状の減少をもたらす。例えば、所定の実施形態では、脳におけるアミロイドベータタンパク質凝集の減少が存在する。所定の実施形態では、対象における改善された記憶力の兆候が存在する。対象は、改善された短期間の記憶力、より少ない揺動、及び睡眠障害からの緩和を示し得る。
様々な実施形態では、治療的有効量のカンナビノイドは、約または少なくとも約１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、または３５ｍｇの１日用量である。様々な実施形態では、治療的有効量のカンナビノイドは、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、または３５ｍｇ未満の１日用量である。様々な実施形態では、カンナビノイドの１日用量は、約１ｍｇ～約３５ｍｇ、約１～約１５ｍｇ、約１～約１０ｍｇ、約１～約５ｍｇ、または約１～約２．５ｍｇである。様々な実施形態では、カンナビノイドは、１日１回（ＱＤ）投与される。様々な実施形態では、カンナビノイドは、１日２回（ＢＩＤ）投与される。
様々な実施形態では、カンナビノイドを含む組成物は、カンナビノイドが適応される対象における任意の病態を処置するために投与される。所定の実施形態では、組成物は、１８歳未満の小児患者または１８歳以上の成人に投与され得る。
様々な実施形態では、組成物の投与は、脳へのカンナビノイドの標的化送達をもたらす。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、特定の脳領域へのカンナビノイドの優先送達をもたらす。様々な実施形態では、特定の脳領域は、嗅覚複合体、内嗅皮質、海馬、前頭皮質、または後頭皮質である。様々な実施形態では、特定の脳領域への優先的送達は、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、１時間、２時間、またはそれらの組み合わせの後に別の脳領域と比べて特定の脳領域内でより高い濃度のカンナビノイドまたはその代謝産物として測定される。様々な実施形態では、組成物の投与は、５分、１０分、２０分、２５分、３０分、４５分、１時間、または２時間後に血液における濃度と比べて脳においてより高い濃度のカンナビノイドまたはその代謝産物をもたらす。
様々な実施形態では、対象への組成物の投与は、経時的な対象によるカンナビノイドの制御された代謝処理をもたらす。所定の実施形態では、制御された代謝処理は、ポリマー性ミセル封入カンナビノイドを含まない組成物と比べてカンナビノイドのその代謝産物への変換の遅延した速度を含む。様々な実施形態では、制御された代謝処理は、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、１時間、または２時間後に対象の特定の脳領域、脳、または血液においてＣＯＯＨ－ＴＨＣよりも高い濃度のＯＨ－ＴＨＣとして測定される。
様々な実施形態では、上で列挙された病態のいずれかに関連する症状の減少を含む治療的結果は、組成物の投与から約１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、１２時間、または２４時間以内に観察される。所定の実施形態では、治療的結果は、β－アミロイド斑の溶解、記憶力の改善、β－アミロイド合成の阻害、斑形成の阻害、またはＧＳＫ－３β及び／またはｐＧＳＫ－３βの下方制御、または上で列挙された病態のいずれかに関連する症状の軽減である。
様々な実施形態では、本発明の組成物は、鼻腔内に送達される。カンナビノイドの鼻腔内投与は、有利には、カンナビノイドを血液脳関門を迂回させることが可能である。組成物の鼻腔内投与は、脳に到達するカンナビノイドの機会を最大化する。
様々な実施形態では、組成物は、組成物の鼻腔内送達のためのデバイスを使用して対象に投与される。様々な実施形態では、鼻腔内送達のためのデバイスは、鼻ポンプスプレーまたは点滴器である。いくつかの実施形態では、組成物は、噴霧化された液体または粉末ベースエアロゾルの吸入によって鼻腔内に投与される。いくつかの実施形態では、デバイスは、電子噴霧器または二方向性呼吸動力鼻送達デバイスである。いくつかの実施形態では、デバイスは、ＯＰＴＩＭＩＳＴ（Ｄｊｕｐｅｓｌａｎｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ，１１６：４６６－７２（２００６）（その開示は、鼻腔内送達デバイスの例を提供するために参照により本明細書に組み込まれる））またはＶＩＡＮＡＳＥ（Ｇｉｒｏｕｘ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，５：４４－４９（２００５）（その開示は、鼻腔内送達デバイスの例を提供するために参照により本明細書に組み込まれる））である。いくつかの実施形態では、デバイスは、正確嗅覚送達（ＰＲＥＣＩＳＩＯＮ ＯＬＦＡＣＴＯＲＹ ＤＥＬＩＶＥＲＹ）（ＰＯＤ）デバイス（Ｓｈｒｅｗｓｂｕｒｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，５９：３９４－４０９（２０１９））である。様々な実施形態では、デバイスは、組成物を上側鼻腔に送達する。様々な実施形態では、デバイスは、スクイーズボトルまたは手動もしくは電動の鼻腔内ポンプディスペンサーである。様々な実施形態では、送達デバイスは、ネブライザーまたは加圧エアロゾル生成器を含む。様々な実施形態では、送達デバイスは、液体または粉末を鼻粘膜に送達する。
様々な実施形態では、組成物は、推進剤を含む。いくつかの実施形態では、推進剤は、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）である。ＨＦＡ推進剤は、揮発性、非毒性、非可燃性で環境に優しく、これによりスプレー製剤のために優れた送達ビヒクルとなる。いくつかの実施形態では、推進剤は、１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＣ－１３４ａ）及び１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ－２２７）、ならびにそれらの組み合わせから選択されるヒドロフルオロアルカンである。
様々な実施形態では、ポリマー性ミセル封入カンナビノイドの対象への投与は、対象の中毒または高揚感の経験をもたらさない。
キット
本発明は、疼痛及び神経性疾患の処置において使用するためのキットを提供する。キットは、好適な送達デバイス内に任意に配置された、上述した組成物または投薬形態の１つを含む。送達デバイスは、鼻腔内送達のためのデバイス、例えば、上述したデバイスである。様々な実施形態では、キットは、組成物の鼻腔内投与のための方法及び頻度を説明する指示書を含む。様々な実施形態では、キットには、送達デバイス内に配置された組成物の安全性及び成分に関する情報が含まれる。
様々な実施形態では、キットは、ポリマー性ミセルによって封入されたカンナビノイドを含む凍結乾燥された粉末を含む。所定の実施形態では、キットには、投与前にポリマー性ミセルによって封入されたカンナビノイドを懸濁させる溶液が含まれる。
所定の実施形態では、送達デバイスは、凍結乾燥された粉末を対象へ鼻腔内に送達するためのデバイスである。
いくつかの実施形態では、キットの使用は、任意にキットの一部において、ポリマー性ミセルによって封入されたカンナビノイドを含む凍結乾燥された粉末を溶液または溶媒に懸濁させて懸濁液を生成すること、及び次いで懸濁液を送達デバイス内に配置することを含む。
本発明はまた、以下の例によって記載及び実証される。しかしながら、本明細書のどこかにあるこれらの及び他の例の使用は、例示にすぎず、本発明のまたは任意の例示された用語の範囲及び意味をどのようにも限定しない。同様に、本発明は、本明細書に記載の任意の特定の好ましい実施形態に限定されない。本発明の多くの改変及び類型が本明細書を読むと当業者に明らかになり得、そのような類型は、趣旨または範囲が本発明から逸脱することなくなされ得る。本発明は、添付の特許請求の範囲（それらの特許請求の範囲に与えられる十分な範囲の均等物を含む）によってのみ限定される。
特定の実施例において別途記載されない限り、以下の物質及び方法を使用した。
物質及び方法
薬物投与
これらの実施例において活性成分として使用されたカンナビノイドは、Δ９－ＴＨＣであった。以下の例において、マウス重量に基づいて、０．２ｍｇ／ｋｇの用量をマウスに送達した。（マウスのための好適な用量は、典型的には、約０．２～約０．３ｍｇ／ｋｇである）。マウスを系統Ｃ５７Ｂ６、ＳＪＬ、及びＢ６Ｄ２Ｆ１、またはこれらの系統のミックスから選択した。系統Ｃ５７Ｂ６が概して好ましいが、任意の好適なマウス系統が使用され得る。例えば、５０グラムのマウスに、６．２５μＬの以下に記載される１．６ｍｇ／ｍｌのΔ９－ＴＨＣ製剤のうちの１つを投薬した。マウスに３ｕｌ未満の１．６ｍｇ／ｍｌの液体を投与した場合、全用量をピペッティングによって１秒で左鼻孔に送達した。３ｕｌ超を投与した場合、総体積を１．６ｍｇ／ｍｌのΔ９－ＴＨＣ製剤からピペットで吸い上げ、次いで全体積が与えられるまで２滴で左鼻孔に与えた。ピペットチップから与えられたΔ９－ＴＨＣ処置は、液体製剤がピペットのチップで泡立つほどの少ない体積であり、次いでマウス吸入中にマウス鼻腔に取り込まれた。ピペットチップは、マウスの鼻に直接接触することはない。
薬物の用量を送達するために、マウスを頸部のこすれた部分で優しく掴み、マウスの腹部が上方を向くように安定させた。マウスの鼻を水平な平面と平行に維持した。次いで製剤をピペットチップの端部で液滴となるようにピペットで測った。次いでこの液滴をマウスの左鼻孔に滴下した。ピペットチップ自体は、マウスの鼻に直接接触することはなかった。マウスを、鼻が水平な表面に対して平行に維持される位置で３０秒間保持した。３０秒後、次いでマウスをケージに戻した。ちょうど記載したこの同じ手順に従って、製剤を別々の液滴で鼻へピペットで移動させる改変を伴って製剤を３μｌ超の体積で、３μｌ超の全体積が投与されるまで投与する。
液体クロマトグラフィー（ＬＣ）タンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）
５．０～５．５ｍｇの異なる脳組織領域（前頭皮質（ＯＦＣ）、海馬（ＨＰＣ）、嗅覚）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳのために使用した。３５０～３７５ｕｌの全血をＬＣ／ＭＳ／ＭＳのために使用した。
サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳのために以下のように調製した。脳組織サンプルの場合、サンプルを３７℃で解凍し、次いで２００μｌのＰＢＳ中で３０秒間粉砕し、続いて６０％の出力で１０秒間超音波処理した。次いで超音波処理された脳組織サンプルを約６００μｌの水で８００μｌの最終体積まで希釈し、ガラスチューブに移してプレサンプルを生成した。全血サンプルの場合、サンプルを３７℃で解凍し、次いで６０％の出力で１０秒間超音波処理した。超音波処理された血液サンプルをガラスチューブに移し、８００μｌの最終体積まで水で希釈してプレサンプルを生成した。
次に、２００μｌの１０％酢酸を各プレサンプルに添加し、ボルテックスした。得られた溶液に２，０００μｌの９：１のヘキサン：酢酸エチル溶液を添加し、ローテーター上で４５分間混合した。次に、混合した溶液を２，８００ｘｇで１５分間１５℃で遠心分離した。遠心分離後、得られた上側（有機）層を２ｍｌのバイアルに移し、３７℃で窒素ガス下で完全に乾燥させた。得られた乾燥した組成物を、４０μｌの５０：５０のアセトニトリル：水の溶液中でボルテックスによって再構成して、調製されたサンプルを生成した。次いで調製されたサンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。
調製されたサンプル及び較正サンプルを、０．４５ｍｌ／分の流速及び１５μｌの最終注射体積でＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳをＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６４６０ Ｔｒｉｐｌｅ ｑｕａｄ ＬＣ／ＭＳ、モデル番号Ｇ６４６０Ａを使用して行った。以下のソフトウエアを使用した：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ＬＣ／ＭＳ Ｄａｔａ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ６４００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｂ．０５．００，Ｂｕｉｌｄ ５．０．５０２７．０及びＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｂ．０５．００，Ｂｕｉｌｄ ５．０．５１９．０。
すべてのＬＣ／ＭＳ／ＭＳの結果は、４０μｌの再構成されたサンプル中の濃度及び各サンプルを調製するためにそれぞれ使用された脳組織または血液の質量または体積に基づく。「総薬物」は、サンプル（複数可）について計算されたΔ９－ＴＨＣ、ＯＨ－ＴＨＣ、及びＣＯＯＨ－ＴＨＣ値の合計を示す。対照マウスは、いずれの実験においても評価されたいずれの時点でもΔ９－ＴＨＣ代謝産物は検出されなかった。
統計的分析
すべての統計的分析は、Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ ８．０を使用して行った。
動的光散乱（ＤＬＳ）を使用するポリマー性ミセルの平均サイズの測定
ＤＬＳを、ポリマー性ミセル及びナノ－エマルション粒子のサイズ分布を測定するために使用した。ＺｅｔａＳｉｚｅｒナノシリーズ装置（ｎａｎｏ－ＺＳ９０）を、ＺｅｔａＳｉｚｅｒソフトウエアと組み合わせて使用して、サイズ分布を測定及び計算した。
以下のプロトコルに従って、ＤＬＳを使用してポリマー性ミセルのサイズ分布を測定した。１００μｌのポリマー性ミセルサンプルを１００μｌの蒸留された脱イオン水に希釈して、希釈されたサンプルを生成した。希釈されたサンプルをＤＬＳキュベットに搭載し、ＺｅｔａＳｉｚｅｒナノシリーズ装置に挿入した。次いでＺｅｔａｓｉｚｅｒアプリケーションを以下のパラメータを使用して実行した：測定＝マニュアル；測定タイプ＝サイズ；分散剤タイプ＝水；温度＝２５℃。同様のプロトコルを使用して、ナノ－エマルション粒子のサイズ分布を測定した。
以下の表３及び図１は、本発明の実施形態に従って調製されたポリマー性ミセル封入Δ９－ＴＨＣ製剤の代表的なサンプルについての上記ＤＬＳプロトコルに従って得られた結果を提供する。代表的なサンプルのポリマー性ミセルは、約１４２．６ｎｍの平均直径を有していた。
Figure 2023529306000004
実施例１－ナノ－エマルション製剤
この例では、Δ９－ＴＨＣを油相に添加し、これを次いで水相と組み合わせてエマルションを形成した。（ＴＨＣは、水よりも油において可溶性である）。エマルションを超音波処理してナノサイズの粒子を提供した。ナノ－エマルション製剤の調製において使用された油相混合物及び水相混合物の組成が表１に提供されている。
Figure 2023529306000005
ナノ－エマルション製剤を調製するために、まず油相混合物を調製した。ココナッツ油（Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎ Ｆａｒｍｓ、純粋、未精製、低温圧搾）を水浴中で３７℃で溶解した。１．０ｇのレシチン（Ｆｉｓｈｅｒ，０３３７６－２５０，ロット１５３６２１）を量り分けた。２ｍｌのＭＣＴ（Ｎｏｗ Ｓｐｏｒｔｓ，１００％純粋のＭＣＴ油）をレシチンに添加して油相混合物を生成した。２ｍｌの魚油（Ｃａｒｌｓｏｎ ｔｈｅ Ｆｉｎｅｓｔ Ｎｏｒｗｅｇｉａｎ Ｆｉｓｈ ｏｉｌ，レモン味）を油相混合物に添加した。次いで１ｍｌのココナッツ油を油相混合物に添加した。次いで油相混合物を、撹拌ミキサーを使用して５００ｍｌのガラスビーカー内で２００ｒｐｍで３７℃で２時間、すべての添加成分が溶解するまで撹拌した。ビーカーをプラスチックラップでカバーした。油相混合物の成分が溶解した後、油相混合物を約１２時間（例えば、一晩）室温で撹拌した。次いで、２２０のΔ９－ＴＨＣ（１－７３７０－７５５４、１４５．９ｍｇ／ｍｌストック）（３２ｍｇのΔ９－ＴＨＣに相当する）を油相混合物に添加した。次いで油相混合物を２００ｒｐｍで室温で１時間撹拌した。
次いで５０ｍｌの円錐チューブにおいて１ｍｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００）（Ｓｉｇｍａ Ｐ－３２６５、ロット８１Ｋ０３２６）、０．５ｍｌのグリセロール（Ｓｉｇｍａ Ｇ５５１６－１Ｌ、ロットＳＨＢＤ３１０８Ｖ）、０．２ｇのナトリウムメチルパラベン（Ｐｆａｌｔｚ ａｎｄ Ｂａｕｓｅ、品番５０６１３０、ロット１８５５２、ｃａｓ＃５０２６－６２－０）、０．２ｇのプロピルパラベンナトリウム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐ１４５７、ロット２ＥＣ０３７５）、０．２ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ａ１２８８．０５００、ロット５Ｘ０１０７３６、ＣＡＳ９００３－１１－６）、及び水相混合物の総体積を１４ｍｌとするのに十分な水を組み合わせることによって水相混合物を調製した。水相混合物を室温で３０分間振盪した。
次いで油相混合物及び水相混合物（いずれとも上述したように調製した）を５０ｍｌの円錐チューブ内で組み合わせてエマルション組成物を生成した。水を得られたエマルション組成物に添加してエマルション組成物の総体積を２０ｍｌとした。次いでエマルション組成物を最大速度で２０分間ボルテックスした（ＶＷＲモデル：Ｇ５６０）。次いでエマルション組成物を氷浴において３回の１１分のサイクルの超音波処理によって乳化し、エマルション組成物を各々の１１分のサイクル間で冷却した。超音波処理サイクルは、ナノ－エマルション製剤を生成した。超音波処理プロトコルは、５４ｓのパルスオン、６ｓのパルスオフで、９０％の振幅であった。超音波処理器はＦｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのモデルＦＢ１２０であった：１２０Ｗ、１２０Ｖ、５０／６０Ｈｚ ＮＯＭ、周波数：２０ｋＨｚ、フルサイズ：３Ａ ＳＬ０－ＢＬＤ。
ナノ－エマルション製剤におけるΔ９－ＴＨＣの最終機能濃度は、２０ｍｌの最終体積中の１．５ｍｇ／ｍｌであった。ナノ－エマルション製剤を４℃で保存した。ナノ粒子についての平均粒子サイズは、約２１５．２ｎｍであった。
実施例２－ポリマー性ミセル封入Δ９－ＴＨＣ製剤
この例では、カンナビノイドを両親媒性コポリマーに封入して「ポリ」組成物を形成した。ポリマー性ミセル封入Δ９－ＴＨＣ製剤を、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル－ブロック－ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＥＧ－ＰＬＧＡ）（ＰＥＧ２０００及びＰＬＧＡ４５００（合計平均６５００）の数平均分子量をそれぞれ有する）（Ｓｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈＣａｔ＃：７６４８２５－１Ｇ））を使用して調製した。
ポリマー性ミセル封入Δ９－ＴＨＣ製剤を以下のように調製した。Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈからのＰＥＧ（Ｍｎ＝２０００）及びＰＬＧＡ（Ｍｎ＝４５００）を含むＰＥＧ－ＰＬＧＡポリマー（製品番号７６４８２５．Δ９－ＴＨＣ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃：Ｔ４７６４－１ＭＬ）を、３７℃で５分間または完全に乾燥するまで（最大１０分）窒素ガスを使用して乾燥させた。次に、１ｍｇのΔ９－ＴＨＣ及び１０ｍｇのＰＥＧ－ＰＬＧＡポリマーをジクロロメタン（最大で５～１０ｍｌ）に溶解した。次いで有機溶媒を減圧下でロータリー蒸発によって除去して、乾燥したフィルムを形成した。
乾燥したフィルムを５０℃に事前に温められた蒸留水で水和して懸濁液を生成した。次いで懸濁液を５０％の出力で１０分間、１０ｓのオン及び１０ｓのオフのプロトコルを使用して超音波処理して、溶液中にΔ９－ＴＨＣ封入ポリマー性ミセルを生成した。超音波処理のために使用された超音波処理器は、Ｆｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃモデルＦＢ１２０、１２０Ｗ、１２０Ｖ、５０／６０Ｈｚ ＮＯＭ、２０ｋＨｚ超音波処理器（３Ａ ＳＬ０－ＢＬＤのフルサイズを有する）であった。組み込まれていない試薬を２２０ｎｍのナイロン膜（Ｎｏｖａｔｅｃｈ ｃａｔ＃ ３７１－２２１５－ＯＥＭ）を介する濾過によって分離し、濾過されたミセル溶液を特性化、冷凍乾燥またはその両方に供した。
冷凍乾燥のため、０．５ｍｌの濾過したミセル溶液を５ｍｌのガラスバイアルに移し、冷凍乾燥機内で－２０℃で冷凍した。次いで冷凍した生成物を１０ｋＰａの陰圧下で２時間凍結乾燥させて、凍結乾燥した生成物を生成した。冷凍乾燥後、バイアルに栓をし、４℃で保存した。
凍結乾燥した生成物を１．６ｍｇ／ｍｌのΔ９－ＴＨＣの最終濃度となるように水に懸濁し、上述した超音波処理プロトコル及び超音波処理器を使用して透明になるまで超音波処理することによってポリマー性ミセル封入Δ９－ＴＨＣ製剤を調製した。
実施例３－水ベースのΔ９－ＴＨＣ製剤
Δ９－ＴＨＣを含む水ベースの液体組成物（５０ｍｌのバッチ）を、表２に提供される混合物Ｉ及び混合物ＩＩを組み合わせることによって調製した。
Figure 2023529306000006
水ベースのΔ９－ＴＨＣ製剤を調製するために、５０ｍｌの円錐チューブにおいて、（ａ）３．６ｍｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００）（Ｓｉｇｍａ Ｐ－３２６５、ロット８１Ｋ０３２６）、（ｂ）０．１２ｇのナトリウムメチルパラベン（Ｐｆａｌｔｚ ａｎｄ Ｂａｕｓｅ、品番５０６１３０、ロット１８５５２、ｃａｓ＃ ５０２６－６２－０）、（ｃ）０．１２ｇのプロピルパラベンナトリウム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐ１４５７、ロット２ＥＣ０３７５）、（ｄ）１５．０ｍｇのスクラロース９８％粉末（Ａｌｐｈａ Ａｅｓａｒ Ｊ６６７３６、ロットＴ２１Ｄ０５０）、及び（ｅ）１５．０ｍｇのブチル化ヒドロキシアニソール（ＭＰ Ｃａｔ番号１０１１５９、ロットＱＲ１１５７６）を、得られる混合物Ｉの最終体積を３０ｍｌとするのに十分な水に溶解することによって混合物Ｉを調製した。これを振盪機で室温で１０分間混合した。
（ｉ）１４５．９ｍｇ／ｍｌのヘプタン／ＩＰＡ中のΔ９－ＴＨＣを含む５４．８μｌのΔ９－ＴＨＣストック（合計で８．０ｍｇのΔ９－ＴＨＣ）を（ｉｉ）５０μｌのエタノール、２７５μｌのプロピレングリコール、及び（ｉｉｉ）１２０．２μｌの水と試験管内で組み合わせることによって混合物ＩＩを調製した。次いで得られた混合物ＩＩをボルテックスした。
次いで試験管内で４．５ｍｌの混合物Ｉを約０．５ｍｌの混合物ＩＩと組み合わせて５ｍｌの最終体積とすることによって水ベースのΔ９－ＴＨＣ製剤を調製した。次いで試験管を反転させて混合し、水ベースのΔ９－ＴＨＣ製剤を生成した。水ベースのΔ９－ＴＨＣ製剤中のΔ９－ＴＨＣの最終濃度は、１．６ｍｇ／ｍｌであった。
実施例４－油ベースのΔ９－ＴＨＣ製剤
油ベースの液体Δ９－ＴＨＣ組成物をこの例において調製した。油ベースの溶液を中国のＹｕｎｎａｎ ＴＩＡＮＦＵ Ｉｎｃから入手した。溶液は、茶抽出物、クルミ抽出物、霊芝、及びコーヒー抽出物の独自の混合物である。４９４．５μｌの独自の混合物に、１４５．９ｍｇ／ｍｌのヘプタン／ＩＰＡ中のΔ９－ＴＨＣを含む５．５μｌのΔ９－ＴＨＣストック（合計で８００μｇのΔ９－ＴＨＣ）を添加して油ベースのΔ９－ＴＨＣ製剤を生成した。油ベースのΔ９－ＴＨＣ製剤を約５回反転させて混合した。
実施例５－むき出しのΔ９－ＴＨＣ製剤
「むき出しの」Δ９－ＴＨＣ製剤を以下のように調製した。ヘプタン／ＩＰＡ溶液中のΔ９－ＴＨＣをＲｈｏｄｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから１４．６％濃度で入手した（１－３７０－７５５４）。ヘプタン／ＩＰＡ溶液中のΔ９－ＴＨＣをＰＢＳ中１．５ｍｇ／μｌの最終濃度まで希釈した。
実施例６－マウスへのΔ９－ＴＨＣ製剤の投与
４つの組成物：（１）むき出しのΔ９－ＴＨＣ製剤（むき出し）、（２）油ベースのΔ９－ＴＨＣ製剤（油）、（３）水ベースのΔ９－ＴＨＣ製剤（液体）、及び（４）ナノ－エマルション製剤（ナノ）の各々の投与（代替的に、「処置」）後にマウスにおけるΔ９－ＴＨＣ及びΔ９－ＴＨＣ代謝産物の分布を比較するために実験を行った。各製剤の投与後、マウスを１５分、３０分、４５分、及び２時間後に犠牲にした。血液サンプル（３７５μｌ）を心臓内穿刺によって収集し、脳を除去し、異なる領域：嗅皮質（ＯＦＣ）、前頭及び後頭皮質（まとめてＣＴＸ）、及び海馬（ＨＰＣ）に切断した。各脳組織サンプルは、５．５～５．５ｍｇであった。
６匹のマウスに５つの製剤の各々を投与し（各製剤についてｎ＝６）、１つの対照群（ｎ＝３）には製剤のいずれも投与しなかった。製剤は、鼻腔内送達によってそれぞれ送達した。
製剤投与から１５分後に取得した測定結果
すべてのΔ９－ＴＨＣ製剤の処置は、鼻腔内投与から１５分後に検出可能な薬物レベルをもたらした。図２Ａ～２Ｃを参照されたい。液体Δ９－ＴＨＣ製剤の処置は、油製剤よりも高い総薬物レベルをもたらしたが、液体製剤と他の製剤のいずれかとの間または他の製剤のいずれかの間で有意な差はなかった（ｎ＝６、ｐ＜０．０５）。図２Ａを参照されたい。また、１５分後に脳において製剤間で検出された薬物レベルの間で有意な差はなかった（ｎ＝６、ｐ＜０．０５）。図２Ｂを参照されたい。１５分後、ＣＴＸまたはＨＰＣにおいて製剤間で有意な差はなかった。図２Ｃを参照されたい。しかしながら、ＯＦＣにおいて、ナノ－エマルション群は、むき出しのΔ９－ＴＨＣ、液体Δ９－ＴＨＣ、及び油ベースのΔ９－ＴＨＣよりも有意に高いレベルの総薬物を有していた（ｐ＜０．０５）。図２Ｃを参照されたい。
他の製剤と比較して、液体－ＴＨＣ製剤の処置は、むき出しのΔ９－ＴＨＣ製剤及びナノ－エマルションΔ９－ＴＨＣ製剤と比較した場合（ｎ＝６、ｐ＜０．０１）及び油ベースのΔ９－ＴＨＣと比較した場合、全血においてより高いレベルのΔ９－ＴＨＣのＯＨ－ＴＨＣへの変換を有していた。図３Ａを参照されたい。ＴＨＣ－ＯＨに変換されたΔ９－ＴＨＣのより高いレベルは、液体製剤の欠点である。脳組織におけるΔ９－ＴＨＣのその代謝産物への変換において製剤のいずれかの間で有意な差はなかった。図３Ｂを参照されたい。
１５分後、Δ９－ＴＨＣの大部分は、５つすべての組成物において、少量のＴＨＣ－ＣＯＯＨ、及び微量の残されたΔ９－ＴＨＣを伴って、ＴＨＣ－ＯＨに変換された（ｎ＝６、ｐ＜０．００１）。図４を参照されたい。
製剤投与から３０分後に取得した測定結果
すべてのΔ９－ＴＨＣ製剤の処置は、鼻腔内投与から３０分後に検出可能な総薬物レベルをもたらした。図５Ａ～５Ｃに示されているように、血液、脳において、または脳領域間で製剤間の検出された総薬物のレベルの間に有意な差はなかった（ｎ＝６、ｐ＜０．０５）。
３０分後、全血におけるΔ９－ＴＨＣのその代謝産物への変換において群のいずれかの間で有意な差はなかった。図６Ａを参照されたい。微量の残存Δ９－ＴＨＣ、いくらかのＴＨＣ－ＯＨ、及び増加量のＴＨＣ－ＣＯＯＨが存在した。図６Ａを参照されたい。脳組織において、ナノ－ＴＨＣ処置は、むき出しのΔ９－ＴＨＣ（ｐ＜０．０１）及び油ベースのΔ９－ＴＨＣ製剤（ｐ＜０．０５）と比較して有意に高い量のＴＨＣ－ＣＯＯＨを示した。図６Ｂを参照されたい。
むき出しのΔ９－ＴＨＣ製剤は、Δ９－ＴＨＣのＴＨＣ－ＯＨへの有意な変換を有していた（ｐ＜０．０５）。図７を参照されたい。ナノ－エマルション製剤の処置は、３０分後にΔ９－ＴＨＣのＴＨＣ－ＣＯＯＨへの有意な変換を示した。これは、ナノ－エマルション製剤に関連する観察された欠点であった。
製剤投与から４５分後に取得した測定結果
すべてのΔ９－ＴＨＣ製剤の処置は、鼻腔内投与から４５分後に検出可能な総薬物レベルを示した。図８Ａ～８Ｂを参照されたい。製剤間で測定された総薬物レベルにおいて有意な差はなかった（ｎ＝６、ｐ＜０．０５）。図８Ａ～８Ｂを参照されたい。
むき出しのΔ９－ＴＨＣ製剤の処置は、液体及びポリマー封入Δ９－ＴＨＣ（ｎ＝６、ｐ＜０．０１）と比較して有意に高いＣＯＯＨ－ＴＨＣへの変換を有していた。図９Ａを参照されたい。ナノ－エマルション製剤で処置された動物は、他の製剤で処置された動物と比較して脳組織においてΔ９－ＴＨＣのＴＨＣ－ＯＨへのより高い変換を有していた（ｎ＝６、ｐ＜０．０５）。図９Ｂを参照されたい。ナノ－エマルション製剤での処置はまた、脳組織においてむき出しの処置と比較してΔ９－ＴＨＣのＴＨＣ－ＣＯＯＨへの有意に高い変換をもたらした（ｎ＝６、ｐ＜０．０５）。図９Ｂを参照されたい。
ナノ処置は、Δ９－ＴＨＣのＴＨＣ－ＯＨ及びＴＨＣ－ＣＯＯＨの両方への有意な変換をもたらした（それぞれｎ＝６、ｐ＜０．０５及びｐ＜０．００１）。図１０を参照されたい。液体処置もまた、Δ９－ＴＨＣのＴＨＣ－ＯＨ及びＴＨＣ－ＣＯＯＨの両方への有意な変換をもたらした（それぞれｎ＝６、ｐ＜０．０５及びｐ＜０．０１）。図１０を参照されたい。
製剤投与から２時間後に取得した測定結果
すべての処置は、鼻腔内投与から２時間後に検出可能な総薬物レベルをもたらした。図１１Ａ～１１Ｃを参照されたい。血液における測定された総薬物レベルにおいて液体と油処置との間で有意な差があり、液体は、２時間後により高い総薬物をもたらした（ｎ＝６、ｐ＜０．０５）。図１１Ａを参照されたい。
全血では、油製剤の処置は、すべての他の製剤よりも有意に高いＴＨＣ－ＣＯＯＨへの変換をもたらした。図１２Ａを参照されたい。これは、油製剤の観察された欠点であった。むき出し製剤の処置は、ナノ及び液体製剤と比較して２時間後にＴＨＣ－ＯＨへの有意に高い変換をもたらした（ｎ＝６、ｐ＜０．０５）。図１２Ｂを参照されたい。
むき出し製剤の処置は、Δ９－ＴＨＣからＯＨ－ＴＨＣへの有意な変換をもたらした（ｎ＝６、ｐ＜０．００１）。図１３を参照されたい。ナノ、液体、及び油製剤の処置は、Δ９－ＴＨＣがＴＨＣ－ＯＨ及びＴＨＣ－ＣＯＯＨの両方に有意に変換された。油製剤の処置は、２時間後に最も少ないΔ９－ＴＨＣのＴＨＣ－ＯＨへの変換をもたらした。図１４Ａ及び１４Ｂを参照されたい。
実施例７．マウスへのポリマー性ミセル封入Δ９－ＴＨＣの投与
ポリマー性ミセル封入Δ９－ＴＨＣ製剤（ポリマー－ＴＨＣ）及びむき出しのΔ９－ＴＨＣ製剤（むき出しのＴＨＣ）の投与（代替的に、「処置」）後のマウスにおけるΔ９－ＴＨＣ及びΔ９－ＴＨＣ代謝産物の分布を比較するために実験を行った。各製剤の投与後、マウスを３０分後に犠牲にした。血液サンプル（３５０μｌ）を心臓内穿刺によって収集し、脳を除去し、異なる領域：嗅覚（ＯＦＣ）、前頭皮質、後頭皮質（まとめてＣＴＸ）、及び海馬（ＨＰＣ）に切断した。各脳組織サンプルは、５．０～６．０ｍｇであった。製剤が投与されたマウスは、交配された背景（系統Ｃ５７Ｂ６、ＳＪＬ、及びＢ６Ｄ２Ｆ１の交配）の５ヶ月齢のマウスを使用した。
４匹のマウスに２つの製剤の各々を投与し（各製剤についてｎ＝４）、１つの対照群のマウス（ｎ＝４）には２つの製剤のいずれも投与しなかった。製剤は、鼻腔内送達によってそれぞれ送達した。
ポリマー－ＴＨＣ処置は、むき出しのＴＨＣ製剤での処置よりも３０分後に血液において有意に高い測定された総薬物をもたらした（ｐ＜０．０１）。図１６Ａを参照されたい。ポリマー－ＴＨＣ処置はまた、血液におけるむき出しのＴＨＣ処置よりも有意に高いレベルのΔ９－ＴＨＣ（ｐ＜０．００１）（図１６Ａを参照されたい）、及び脳におけるむき出しのＴＨＣ処置よりも高いレベルのΔ９－ＴＨＣ（図１６Ｂを参照されたい）をもたらした。また、ポリマーΔ９－ＴＨＣの処置は、３０分後に血液及び脳においてむき出しのＴＨＣの処置よりも低いレベルのΔ９－ＴＨＣのＯＨ－ＴＨＣ及びＣＯＯＨ－ＴＨＣへの変換をもたらした。図１６Ａ及び１６Ｂを参照されたい。
３０分後、両方の処置は、極めて少ないΔ９－ＴＨＣのＴＨＣ－ＣＯＯＨへの変換をもたらし（ｐ＜０．０５）、ＯＨ－ＴＨＣへの変換が測定された。ポリマー－ＴＨＣ処置は、３０分後にＯＨ－ＴＨＣまたはＣＯＯＨ－ＴＨＣよりも総薬物の百分率として有意に多いΔ９－ＴＨＣをもたらした（ｐ＜０．０１）。むき出しのＴＨＣの処置と比較して、ポリマーΔ９－ＴＨＣの処置は、Δ９－ＴＨＣのＯＨ－ＴＨＣまたはＣＯＯＨ－ＴＨＣへのより少ない変換をもたらした。
実施例２及び７は、カンナビノイドのための水溶性担体を形成するための所定の親水性及び疎水性ポリマーを使用した、Δ９－ＴＨＣを封入する安定なコポリマー性ミセルの成功裏の生成（実施例２）及びΔ９－ＴＨＣを封入する安定なポリマー性ミセルの哺乳動物への成功裏の投与（実施例７）を実証する。Δ９－ＴＨＣを封入するポリマー性ミセルは、脳に成功裏に送達された。ポリマー性ミセルは、薬物送達を容易化し、脳における薬物利用可能性を増加させる。Δ９－ＴＨＣはしばしば、取扱いしにくい場合があり、粘着な物質であり、これは、薬物投与及び用量測定における困難性につながり得る。そのため、Δ９－ＴＨＣを封入する水溶性で安定なポリマー性ミセルは、薬物送達のためのむき出しのＴＨＣに代わるより容易に取り扱い可能な代替手段である。ポリマー性ミセルにおけるΔ９－ＴＨＣの封入により、Δ９－ＴＨＣは、水において可溶性となり、むき出しのＴＨＣと比べてより一貫した手法で患者に送達される。実施例６及び７の観点から、Δ９－ＴＨＣ製剤を封入するポリマー性ミセルは、評価された他の製剤と比較して、わずかな成分、製造の容易性及び単純性、ならびに臨床的に関連する結果（例えば、送達の代謝産物制御及び速度）の最も良好なバランスを達成した。
ポリマー性ミセル封入Δ９－ＴＨＣ製剤（実施例２）は、いくつかの点で優れた性能を示した。第１に、ポリ製剤は、Δ９－ＴＨＣのその代謝産物へのより遅い変換によって実証されるように、３０分でむき出しのΔ９－ＴＨＣと比べてより高いΔ９－ＴＨＣ代謝安定性をもたらした（図１６～１７）。図５～６も参照されたい。第２に、ポリ製剤は、むき出しのΔ９－ＴＨＣと比べてΔ９－ＴＨＣの血液及び脳へのより効率的な送達をもたらした（図１５Ａ）。図４Ａ～４Ｂも参照されたい。第３に、ポリ製剤は、Δ９－ＴＨＣの嗅皮質及び／または海馬脳領域への選択的送達を示した一方で、むき出しのＴＨＣは、いずれの脳領域への選択的薬物送達も示さず、または前頭皮質へのいくらかの優先的送達を示す。図１５Ｃ及び４Ｃを参照されたい。
＊ ＊ ＊
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲が限定されない。実際に、本明細書に記載のものに加えて、本発明の様々な改変が、前述の記載及び添付の図面から当業者に明らかになる。そのような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲に入ることが意図されている。すべての値はおおよそであり、説明のために提供されることをさらに理解されたい。
本明細書における値の範囲の記述は、本明細書で別途示されない限り、その範囲に入る各々の別個の値及び各端点を個別に言及する簡略化された方法として機能することが意図されているにすぎず、各々の別個の値及び端点は、それが本明細書で記述されているかのように本明細書に組み込まれる。
特許、特許出願、刊行物、製品説明書、及びプロトコルが本出願を通して引用され、これらの開示は、すべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (35)

  1. 薬学的組成物であって、
    治療的有効量のカンナビノイドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物；及び
    少なくとも１つの親水性成分及び少なくとも１つの疎水性成分を含む両親媒性コポリマー；
    を含み、前記カンナビノイドは、前記両親媒性コポリマーに封入されており；
    前記組成物は、鼻腔内または吸入送達のための投薬形態で提供される、
    前記薬学的組成物。
  2. 前記親水性及び疎水性成分は、数平均分子量で、１：１～１：５の比である、請求項１に記載の組成物。
  3. カンナビノイドの両親媒性コポリマーに対する比は、重量で１：１０を超える、請求項１または請求項２に記載の組成物。
  4. カンナビノイドの両親媒性コポリマーに対する比は、重量で１：１０を超え約１：２０以下の範囲である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
  5. カンナビノイドの両親媒性コポリマーに対する比は、重量で約１：２０である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
  6. 前記親水性成分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、前記疎水性成分は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリラクチドコ－グリコリド（ＰＬＧＡ）、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記親水性成分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、前記疎水性成分は、ポリラクチドコ－グリコリド（ＰＬＧＡ）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記親水性成分は、約２０００の数平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、前記疎水性成分は、約４５００～約９０００の数平均分子量を有するポリラクチドコ－グリコリド（ＰＬＧＡ）である、請求項１に記載の組成物。
  9. 前記親水性及び疎水性成分は、数平均分子量で、約１：１～１：５の比であり、カンナビノイドの両親媒性コポリマーに対する比は、重量で１：１０を超え約１：２０以下の範囲である、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記カンナビノイドの両親媒性コポリマーに対する比は、重量で約１：２０である、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記投薬形態は、鼻腔内送達のためのものである、請求項９または請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記カンナビノイドは、ドロナビノール（Δ９－ＴＨＣ）もしくはカンナビンジオール（ＣＢＤ）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 薬学的組成物であって、
    Δ９－ＴＨＣ及びカンナビンジオール（ＣＢＤ）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物から選択される治療的有効量のカンナビノイド；及び
    ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む少なくとも１つの親水性成分ならびにポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリラクチドコ－グリコリド（ＰＬＧＡ）、及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの疎水性成分を含む両親媒性コポリマー；
    を含み、カンナビノイドの両親媒性コポリマーに対する比は、重量で１：１０を超え、前記カンナビノイドは、前記両親媒性コポリマーに封入されており；
    前記組成物は、鼻腔内または吸入送達のための投薬形態で提供される、
    前記薬学的組成物。
  14. 前記親水性及び疎水性成分は、数平均分子量で、約１：１～１：５の比である、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記親水性成分は、約２０００の数平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、前記疎水性成分は、約４５００の数平均分子量を有するポリラクチドコ－グリコリド（ＰＬＧＡ）である、請求項１３に記載の組成物。
  16. 前記親水性及び疎水性成分は、数平均分子量で、約１：１～１：５の比である、請求項１５に記載の組成物。
  17. 前記治療的有効量は、約０．５～７．５ｍｇの前記カンナビノイドである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記治療的有効量は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経障害性疼痛、痙縮、脊髄損傷誘発疼痛、片頭痛、多発性硬化症、トゥレット症候群、及び外傷後ストレス疾患（ＰＴＳＤ）のうちの少なくとも１つを処置するために有効である、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記カンナビノイドは、Δ９－ＴＨＣまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、前記治療的有効量は、アルツハイマー病を処置するのに好適である、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の組成物。
  20. 前記カンナビノイドは、ＣＢＤまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 神経性病態の処置を、それを必要とするものとして同定された患者において行う方法であって、
    前記患者に、鼻腔内にまたは吸入により、
    Δ９－ＴＨＣ及びカンナビンジオール（ＣＢＤ）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物から選択される治療的有効量のカンナビノイド；及び
    ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む少なくとも１つの親水性成分ならびにポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリラクチドコ－グリコリド（ＰＬＧＡ）、及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの疎水性成分を含む両親媒性コポリマー；
    を含む薬学的組成物を投与する工程を含み、
    前記カンナビノイドの前記両親媒性コポリマーに対する比は、重量で１：１０を超え、前記カンナビノイドは、前記両親媒性コポリマーに封入されている、
    前記方法。
  22. 前記親水性及び疎水性成分は、数平均分子量で、約１：１～１：５の比である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記親水性成分は、約２０００の数平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、前記疎水性成分は、約４５００の分子量を有するポリラクチドコ－グリコリド（ＰＬＧＡ）である、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記親水性及び疎水性成分は、数平均分子量で、重量で約１：１～１：５の比である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記治療的有効量のカンナビノイドは、用量当たり約０．２～７．５ｍｇである、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記神経性病態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経障害性疼痛、痙縮、脊髄損傷誘発疼痛、片頭痛、多発性硬化症、トゥレット症候群、及び外傷後ストレス疾患（ＰＴＳＤ）のうちの少なくとも１つである、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記カンナビノイドは、Δ９－ＴＨＣまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、前記治療的有効量は、アルツハイマー病を処置するために有効である、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記カンナビノイドは、ＣＢＤまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記患者には、前記薬学的組成物が１日１回投与される、請求項２１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記患者には、前記薬学的組成物が１日２回投与される、請求項２１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記患者は、ヒト患者である、請求項２１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記治療的有効量は、少なくとも約２．５ｍｇの用量である、請求項２１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記治療的有効量のカンナビノイドは、約２．５ｍｇの１つ以上の分割用量で投与される、約２．５ｍｇ～約３０ｍｇの１日用量である、請求項２１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記カンナビノイドは、Δ９－ＴＨＣ及びＣＢＤの組み合わせである、請求項２１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記カンナビノイドは、Δ９－ＴＨＣ及びＣＢＤの組み合わせであり、前記治療的有効量は、約２．５ｍｇの１つ以上の分割用量で投与される、約２．５ｍｇ～約３０ｍｇの組み合わされた１日用量である、請求項２１～３１のいずれか一項に記載の方法。
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