JP2023528880A - 線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼの阻害剤 - Google Patents

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JP2023528880A JP2022574351A JP2022574351A JP2023528880A JP 2023528880 A JP2023528880 A JP 2023528880A JP 2022574351 A JP2022574351 A JP 2022574351A JP 2022574351 A JP2022574351 A JP 2022574351A JP 2023528880 A JP2023528880 A JP 2023528880A
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ティホナス，ジョン
エー． マーフィー，エリック
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ディー． アーノルド，リー
カニア，ロバート
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キネート バイオファーマ インク．
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Abstract

線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼのヘテロアリール阻害剤、前記化合物を含む医薬組成物、および疾患の処置に前記化合物を使用する方法を本明細書に提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年６月５日に出願された米国特許出願公開第６３／０３５，２４３号の利益を主張し、その全容がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子ファミリー・メンバーのタンパク質に結合する、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーである。腫瘍において、線維芽細胞増殖因子／ＦＧＦ受容体ネットワークの制御不全が頻繁に発生する。したがって、異常なＦＧＦＲキナーゼ活性を標的とする治療が、がんおよび他の障害の処置における使用に所望される。
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼの阻害剤、前記化合物を含む医薬組成物、および疾患の処置に前記化合物を使用する方法を本明細書に提供する。
一実施形態は、式（Ｉ）
Figure 2023528880000001
 （式中、
Ｘは、Ｃ－ＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｃ－ＨまたはＮであり、
Ｚは、構造
Figure 2023528880000002
 を有する基から選択され、
ｔは、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、フッ素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒ４は、必要に応じて置換された窒素含有の９または１０原子ヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ７アルケニル、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯＮＨＲ５、または－ＣＯＮ（Ｒ５）２から選択され、
各Ｒ５は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリルアルキルから選択される）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における疾患または障害を処置する方法を提供する。別の実施形態は、疾患または障害が、がんである方法を提供する。
参照による組み込み
本明細書で言及する全ての刊行物、特許、および特許出願は、本明細書で明らかにされる特定の目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈により明確に別段の指示がない限り、複数の指示内容を含む。したがって、例えば、「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞（ｔｈｅ ｃｅｌｌ）」への言及は、１つまたは複数の細胞（または複数の細胞）および当業者に公知のそれらの等価物などへの言及を含む。本明細書で、分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関して範囲が使用される場合、範囲の全ての組合せおよび部分的組合せならびにその中の特定の実施形態が含まれることを意図する。用語「約」が数値または数値範囲を表す場合、表された数値または数値範囲は、実験上の可変性内（または統計的実験誤差内）の近似値であり、したがって、数値または数値範囲は、場合により、明記された数値または数値範囲の１％～１５％の間で変化することを意味する。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）などの関連用語）は、他の特定の実施形態、例えば、本明細書に記載される任意の組成の原料、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態において、記載された特色「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを除外することを意図するものではない。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、それに反して規定されない限り、以下の用語は、以下に示す意味を有する。
「アミノ」は、－ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は、－ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」は、－ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は、－Ｏ－ラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
「イミノ」は、＝Ｎ－Ｈラジカルを指す。
「オキシモ」は、＝Ｎ－ＯＨラジカルを指す。
「ヒドラジノ」は、＝Ｎ－ＮＨ２ラジカルを指す。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１～１５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１～Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態では、アルキルは、１～１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態では、アルキルは、１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ３アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ２アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、５～１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～Ｃ１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３～Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、分子の残りの部分に単結合により結合している。本明細書において別段に明記されない限り、アルキル基は、１つまたは複数の以下の置換基により必要に応じて置換されている、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）である。
「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、ここで、アルキルは上で定義したアルキル鎖である。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、２～１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルケニルは、分子の残りの部分に単結合により結合しており、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ－１－エニル（すなわち、アリル）、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどである。本明細書において別段に明記されない限り、アルケニル基は、１つまたは複数の以下の置換基により必要に応じて置換されている、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）である。
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有し、２～１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルキニルは、２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２～６個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２～４個の炭素原子を含む。アルキニルは、分子の残りの部分に単結合により結合しており、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段に明記されない限り、アルキニル基は、１つまたは複数の以下の置換基により必要に応じて置換されている、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）である。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、不飽和を含有せず、１～１２個の炭素原子を有する、分子の残りの部分をラジカル基に結び付ける直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素鎖を指し、例えばメチレン、エチレン、プロプレン、ｎ－ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に、かつ単結合を介してラジカル基に結合している。分子の残りの部分およびラジカル基とアルキレン鎖との結合点は、アルキレン鎖中の１個の炭素を介した、または鎖内の任意の２個の炭素を介した点である。特定の実施形態では、アルキレンは、１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３～Ｃ５アルキレン）。本明細書において別段に明記されない限り、アルキレン鎖は、１つまたは複数の以下の置換基により必要に応じて置換されている、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）である。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、２～１２個の炭素原子を有する、分子の残りの部分をラジカル基に結び付ける直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に、かつ単結合を介してラジカル基に結合している。特定の実施形態では、アルケニレンは、２～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ５アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ４アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、２～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３～Ｃ５アルケニレン）。本明細書において別段に明記されない限り、アルケニレン鎖は、１つまたは複数の以下の置換基により必要に応じて置換されている、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）である。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有し、２～１２個の炭素原子を有する、分子の残りの部分をラジカル基に結び付ける直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に、かつ単結合を介してラジカル基に結合している。特定の実施形態では、アルキニレンは、２～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ５アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ４アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、２～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ３アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは、３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３～Ｃ５アルキニレン）。本明細書において別段に明記されない限り、アルキニレン鎖は、１つまたは複数の以下の置換基により必要に応じて置換されている、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）である。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することによる、芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系は、水素および５～１８個の炭素原子の炭素のみを含有し、環系中の少なくとも１つの環は完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に基づいて、環状、非局在（４ｎ＋２）π電子系を含有する。アリール基が誘導される環系は、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンなどの基を含むが、これらに限定されない。本明細書において別段に明記されない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ－」（「アラルキル」など）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたアラルキニル、必要に応じて置換されたカルボシクリル、必要に応じて置換されたカルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）から独立して選択された１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されたアリール・ラジカルを含むことが意図され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）であり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、かつＲｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の指示がない限り、非置換である。
「アラルキル」は、式－Ｒｃ－アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上で定義したアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキル・ラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖に関して上で記載したように、必要に応じて置換されている。アラルキル・ラジカルのアリール部分は、アリール基に関して上で記載したように必要に応じて置換されている。
「アラルケニル」は、式－Ｒｄ－アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｄは、上で定義したアルケニレン鎖である。アラルケニル・ラジカルのアリール部分は、アリール基に関して上で記載したように、必要に応じて置換されている。アラルケニル・ラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基に関して上で定義したように、必要に応じて置換されている。
「アラルキニル」は、式－Ｒｅ－アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｅは、上で定義したアルキニレン鎖である。アラルキニル・ラジカルのアリール部分は、アリール基に関して上で記載したように、必要に応じて置換されている。アラルキニル・ラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖に関して上で定義したように、必要に応じて置換されている。
「アラルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃ－アリールの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上で定義したアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキル・ラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖に関して上で記載したように、必要に応じて置換されている。アラルキル・ラジカルのアリール部分は、アリール基に関して上で記載したように必要に応じて置換されている。
「カルボシクリル」は、炭素原子および水素原子のみからなる、安定な非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、３～１５個の炭素原子を有する縮合または架橋環系を含む。特定の実施形態では、カルボシクリルは、３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、５～７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは、分子の残りの部分に単結合により結合している。カルボシクリルは、飽和（すなわち、単Ｃ－Ｃ結合のみを含有）または不飽和（すなわち、１つまたは複数の二重結合または三重結合を含有）である。完全飽和カルボシクリル・ラジカルはまた、「シクロアルキル」とも称される。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルはまた、「シクロアルケニル」とも称される。単環式シクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリル・ラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。本明細書において別段に明記されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたアラルキニル、必要に応じて置換されたカルボシクリル、必要に応じて置換されたカルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）から独立して選択された１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されたカルボシクリル・ラジカルを含むことが意図され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）であり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、かつＲｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の指示がない限り、非置換である。
「カルボシクリルアルキル」は、式－Ｒｃ－カルボシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上で定義したアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリル・ラジカルは、上で定義したように、必要に応じて置換されている。
「カルボシクリルアルキニル」は、式－Ｒｃ－カルボシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上で定義したアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖およびカルボシクリル・ラジカルは、上で定義したように、必要に応じて置換されている。
「カルボシクリルアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃ－カルボシクリルの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上で定義したアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリル・ラジカルは、上で定義したように、必要に応じて置換されている。
本明細書で使用される場合、「カルボン酸等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」は、カルボン酸部分と同様の物理的、生物学的および／または化学的な特性を示す官能基または部分を指す。カルボン酸等価体の例は、
Figure 2023528880000003
 などを含むが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨード置換基を指す。
「フルオロアルキル」は、上で定義したように、１つまたは複数のフルオロ・ラジカルにより置換された、上で定義したようなアルキル・ラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどである。一部の実施形態では、フルオロアルキル・ラジカルのアルキル部分は、アルキル基に関して上で定義したように、必要に応じて置換されている。
「ヘテロシクリル」は、２～１２個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む、安定な３～１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において別段に明記されない限り、ヘテロシクリル・ラジカルは縮合または架橋環系を必要に応じて含む、単環式、二環式、三環式または四環式の環系である。ヘテロシクリル・ラジカル中のヘテロ原子は、必要に応じて酸化されている。１つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、必要に応じて四級化されている。ヘテロシクリル・ラジカルは、部分的または完全に飽和している。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。そのようなヘテロシクリル・ラジカルの例は、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。本明細書において別段に明記されない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたアラルキニル、必要に応じて置換されたカルボシクリル、必要に応じて置換されたカルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）から選択された１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換された、上で定義したヘテロシクリル・ラジカルを含むことが意図され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）であり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、かつＲｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の指示がない限り、非置換である。
「Ｎ－ヘテロシクリル」または「Ｎ－結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する、上で定義したヘテロシクリル・ラジカルを指し、ヘテロシクリル・ラジカルと分子の残りの部分との結合点は、ヘテロシクリル・ラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロシクリル・ラジカルは、ヘテロシクリル・ラジカルに関して上で記載したように、必要に応じて置換されている。そのようなＮ－ヘテロシクリル・ラジカルの例は、１－モルホリニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルを含むが、これらに限定されない。
「Ｃ－ヘテロシクリル」または「Ｃ－結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、上で定義したヘテロシクリル・ラジカルを指し、ヘテロシクリル・ラジカルと分子の残りの部分との結合点は、ヘテロシクリル・ラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロシクリル・ラジカルは、ヘテロシクリル・ラジカルに関して上で記載したように、必要に応じて置換されている。そのようなＣ－ヘテロシクリル・ラジカルの例は、２－モルホリニル、２－または３－または４－ピペリジニル、２－ピペラジニル、２－または３－ピロリジニルなどを含むが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式－Ｒｃ－ヘテロシクリルのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上で定義したアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが、窒素含有のヘテロシクリルである場合は、ヘテロシクリルは、必要に応じて窒素原子においてアルキル・ラジカルと結合している。ヘテロシクリルアルキル・ラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖に関して上で定義したように、必要に応じて置換されている。ヘテロシクリルアルキル・ラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基に関して上で定義したように、必要に応じて置換されている。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロシクリルの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上で定義したアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが、窒素含有のヘテロシクリルである場合は、ヘテロシクリルは、必要に応じて窒素原子においてアルキル・ラジカルと結合している。ヘテロシクリルアルコキシ・ラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖に関して上で定義したように、必要に応じて置換されている。ヘテロシクリルアルコキシ・ラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基に関して上で定義したように、必要に応じて置換されている。
「ヘテロアリール」は、２～１７個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む、３～１８員の芳香環ラジカル由来のラジカルを指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール・ラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり、環系中の少なくとも１つの環は完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に基づいて、環状、非局在（４ｎ＋２）π電子系を含有する。ヘテロアリールは、縮合または架橋環系を含む。ヘテロアリール・ラジカル中のヘテロ原子は、必要に応じて酸化されている。１つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、必要に応じて四級化されている。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。ヘテロアリールの例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）を含むが、これらに限定されない。本明細書において別段に明記されない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたアラルキニル、必要に応じて置換されたカルボシクリル、必要に応じて置換されたカルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）から選択された１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換された、上で定義したヘテロアリール・ラジカルを含むことが意図され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）、またはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている）であり、各Ｒｂは、独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、かつＲｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の指示がない限り、非置換である。
「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する、上で定義したヘテロアリール・ラジカルを指し、ヘテロアリール・ラジカルと分子の残りの部分との結合点は、ヘテロアリール・ラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロアリール・ラジカルは、ヘテロアリール・ラジカルに関して上で記載したように、必要に応じて置換されている。
「Ｃ－ヘテロアリール」は、上で定義したヘテロアリール・ラジカルを指し、ヘテロアリール・ラジカルと分子の残りの部分との結合点は、ヘテロアリール・ラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロアリール・ラジカルは、ヘテロアリール・ラジカルに関して上で記載したように、必要に応じて置換されている。
「ヘテロアリールアルキル」は、式－Ｒｃ－ヘテロアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上で定義したアルキレン鎖である。ヘテロアリールが、窒素含有のヘテロアリールである場合は、ヘテロアリールは、必要に応じて窒素原子においてアルキル・ラジカルと結合している。ヘテロアリールアルキル・ラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖に関して上で定義したように、必要に応じて置換されている。ヘテロアリールアルキル・ラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基に関して上で定義したように、必要に応じて置換されている。
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロアリールの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上で定義したアルキレン鎖である。ヘテロアリールが、窒素含有のヘテロアリールである場合は、ヘテロアリールは、必要に応じて窒素原子においてアルキル・ラジカルと結合している。ヘテロアリールアルコキシ・ラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖に関して上で定義したように、必要に応じて置換されている。ヘテロアリールアルコキシ・ラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基に関して上で定義したように、必要に応じて置換されている。
本明細書に開示される化合物は、一部の実施形態では、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがって、絶対立体化学の見地から、（Ｒ）－または（Ｓ）－と定義される、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態をもたらす。別段に明記されない限り、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性形態が本開示により企図されることを意図する。本明細書に記載される化合物が、アルケン二重結合を含有し、かつ別段に規定されない限り、本開示は、ＥとＺの幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）の両方を含むことを意図する。さらに、全ての可能な異性体、同様にそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態、ならびに全ての互変異性形態もまた含まれることを意図する。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を指す。用語「位置異性体」は、ベンゼン環周りのオルト－、メタ－、およびパラ－異性体などの、中心環周りの構造異性体を指す。
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能である分子を指す。本明細書に示される化合物は、特定の実施形態では、互変異性体として存在する。互変異性化が可能である状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、
Figure 2023528880000004
を含む。
本明細書に開示される化合物は、一部の実施形態では、さまざまに富化された同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有量が富化された形態で使用される。特定の一実施形態では、化合物は、少なくとも１つの位置で重水素化されている。そのような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載の手順により作製され得る。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は、代謝の安定性およびまたは有効性を改善することができ、したがって薬物の作用の持続時間を増加させる。
特に明記されない限り、本明細書に示された構造は、１つまたは複数の同位体的に富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意図する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ－もしくは１４Ｃ－富化された炭素による炭素の置き換えを除いて本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物は、必要に応じて、そのような化合物を構成する１つまたは複数の原子において、非自然的な割合の原子同位体を含有する。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）などの同位体で標識され得る。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉでの同位体置換は全て企図される。一部の実施形態では、１８Ｆでの同位体置換が企図される。本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射性であってもまたはそうでなくても、本発明の範囲内に包含される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、いくつかまたは全ての１Ｈ原子が２Ｈ原子で置き換えられたものを有する。重水素含有化合物の合成方法は、当技術分野で公知であり、単に非限定的な例として、以下の合成方法を含む。
重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ、Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．；Ｅｄｉｔｏｒ．Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００年；６（１０）］２０００年、１１０頁；Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．；Ｖａｒｍａ、Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ．Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９年、４５（２１）、６６０１－２１；およびＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１年、６４（１－２）、９－３２に記載されるものなどのさまざまな方法を使用して合成される。
重水素化出発材料は容易に入手でき、本明細書に記載される合成方法を施されて、重水素含有化合物の合成を提供する。多数の重水素含有試薬およびビルディング・ブロックは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの化学販売業者から市販されている。
求核置換反応における使用に好適な、ヨードメタン－ｄ３（ＣＤ３Ｉ）などの重水素移動試薬は容易に入手でき、求核置換反応条件下で、重水素置換炭素原子を反応基質に移動させるために利用され得る。単に一例として、以下の反応図式においてＣＤ３Ｉの使用を例示する。
Figure 2023528880000005
重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４）などの重水素移動試薬を利用して、還元条件下で、重水素を反応基質に移動させる。単に一例として、以下の反応図式においてＬｉＡｌＤ４の使用を例示する。
Figure 2023528880000006
重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４）などの重水素移動試薬を利用して、還元条件下で、重水素を反応基質に移動させる。単に一例として、以下の反応図式においてＬｉＡｌＤ４の使用を例示する。
Figure 2023528880000007
一実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１個の重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、２個の重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、３個の重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、４個の重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、５個の重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、６個の重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、７個以上の重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、重水素原子で完全に置換され、交換されていない１Ｈ水素原子を含有しない。一実施形態では、重水素取り込みのレベルを、重水素化合成のビルディング・ブロックを出発材料として使用する合成方法により決定する。
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）化合物の阻害剤のいずれか１つの薬学的に許容される塩は、任意のおよび全ての薬学的に好適な塩形態を包含することを意図する。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩である。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持し、生物学的またはそれ以外で所望されないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸を用いて形成される塩を指す。脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸など、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む有機酸を用いて形成される塩もまた含まれる。したがって、例示的な塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩もまた企図される（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１－１９（１９９７）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、一部の実施形態では、当業者が精通している方法および技術に基づいて、遊離塩基形態を、塩を製造するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより調製される。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持し、生物学的またはそれ以外で所望されないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することから調製される。薬学的に許容される塩基付加塩は、一部の実施形態では、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成される。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級、および第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含むが、これらに限定されない。Ｂｅｒｇｅらの前掲文献を参照されたい。
「薬学的に許容される溶媒和物」は、溶媒添加形態の物質の組成物を指す。一部の実施形態では、溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いて作製するプロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、またはアルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、好都合には、本明細書に記載されるプロセス中に調製されるか、または形成される。本明細書で提供される化合物は、必要に応じて、非溶媒和物と同様に溶媒和物のいずれかの形態で存在する。
用語「対象」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、哺乳綱の任意のメンバー、ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含むがこれらに限定されない。一態様では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「軽快すること」は、互換的に使用される。これらの用語は、治療利益および／または予防利益を含むが、これらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療利益」により、処置される基礎障害の根絶または軽快が意図される。また、治療利益は、患者が基礎障害に依然として苦しんでいるにもかかわらず、患者において改善が見られるような、基礎障害に関連する１つまたは複数の生理学的症状の根絶もしくは軽快で達成される。予防利益のために、一部の実施形態では、特定の疾患を発症するリスクのある患者に、または疾患の診断がなされてないけれども、この疾患の１つまたは複数の生理学的症状を報告している患者に、組成物が投与される。
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子ファミリー・メンバーのタンパク質に結合する、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーである。ＦＧＦＲ遺伝子は、一般に、１８個のエクソンを含有し、同様のエクソン－イントロン機構を持ち、ゲノム全体にわたりランダムに分散し、ＦＧＦ遺伝子の位置との明らかな関連を持たない。ＦＧＦＲは、発育期全体および成人期にかけて組織特異的に、差次的に発現し、細胞外リガンド結合ドメイン、１回膜貫通ドメイン、および分割細胞内キナーゼ・ドメインを含む。細胞外領域は、ＦＧＦ結合に関与する２～３の免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメインを含有する。これらのＩｇ様ドメインは、リガンド親和性とリガンド特異性の両方を制御する。細胞内領域は、ＦＧＦＲチロシンキナーゼ活性に関与する機能的ドメイン、同様に受容体分子のタンパク質結合およびリン酸化または自己リン酸化において役割を果たす付加的部位を有する。線維芽細胞増殖因子受容体の薬理学は、Ｐｏｒｔａら、（Ｃｒｉｔｉｃｉａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ １１３ （２０１７）２５６－６７）およびＢａｂｉｎａ ａｎｄ Ｔｕｒｎｅｒ（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ－Ｃａｎｃｅｒ ２０１７ ｄｏｉ： １０．１０３８／ｎｒｃ．２０１７．８）による科学文献に概説されている。
ＦＧＦＲファミリーは、４つのファミリー・メンバー－ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４を含むが、４つのメンバーは、一次転写産物の選択的スプライシングを介して、複数の受容体アイソフォームを産生することが可能である。ＦＧＦシグナル伝達チロシンキナーゼ・ドメインを欠いている密接に関連する受容体、ＦＧＦＲ５（ＦＧＦＲＬ１としても公知）が、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）としても公知の、ＦＧＦＲ－結合リガンドとの相互作用に基づいて、近年発見された（Ｔｒｕｅｂ Ｂ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ＦＧＦＲＬ１、ｔｈｅ ｆｉｆｔｈ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１１年；６８（６）：９５１～９６４頁）。総合的に、ＦＧＦＲシグナル伝達は、複数の細胞カスケードの活性化、ならびに細胞の成長、増殖、分化および生存などの応答と関連する（Ｔｈｉｓｓｅ Ｂら、Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ．２００５年；２８７（２）：３９０～４０２頁；Ｗｅｓｃｈｅ Ｊら、Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ． ２０１１年；４３７（２）：１９９～２１３頁；Ｈａｕｇｓｔｅｎ ＥＭら、Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０年；８（１１）：１４３９～１４５２頁）。
多くのヒトの病理学的状態は、ＦＧＦＲシグナル伝達の制御不全と関連する。異常なＦＧＦＲシグナル伝達は、遺伝子増幅、機能獲得コード突然変異（ｇａｉｎ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｃｏｄｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ）、遺伝子融合、一塩基多型（ＳＮＰ）、リガンド利用能およびＦＧＦ－媒介シグナル伝達における終了プログラムの欠陥に関わるいくつかの基礎的機構に主に起因する（Ｔｉｏｎｇ ＫＨら、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＦＧＦＲｓ）ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．２０１３年；１８（１２）：１４４７～６８頁）。加えて、ＦＧＦＲが選択的スプライシングを施され、異なる状況下で、腫瘍発生を促進または抑制し得る複数のアイソフォームを生じるという事実により、複雑性のさらなる積み重ねが加わる。
ＦＧＦＲ融合
ヒトがんにおけるＦＧＦＲ融合は、血液系悪性腫瘍における染色体転座により引き起される１型融合、および固形腫瘍における染色体再編により引き起こされる２型融合に分類される（ＦＧＦＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ、ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ａｎｄ ｗｈｏｌｅ－ｂｏｄｙ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ（Ｒｅｖｉｅｗ）．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１６年；３８（１）：３～１５頁）。両方の型のＦＧＦＲ融合タンパク質は、リガンド非依存性二量体化の融合パートナーからのタンパク質－タンパク質－相互作用モジュールの獲得および／または異常基質の漸増を介して、潜在的な発癌性が付与される。ヒトＦＧＦＲ融合タンパク質は、一般に、２つの主要なセグメント－パートナー遺伝子からの二量体化ドメインである前部および後部におけるチロシンキナーゼ・ドメインからなる（Ｇａｒｃｉａ－Ｃｌｏｓａｓ Ｍら、Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｆｉｖｅ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｌｏｃｉ ｂｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ．２００８年；４（４）：ｅ１００００５４）。野生型受容体とは異なり、突然変異ＦＧＦＲは細胞内に発現し、サイトゾル中に保持されるため、突然変異ＦＧＦＲは、典型的な受容体分解プロセスを回避し、活性化シグナルをさらに延長する。
腫瘍において、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）／ＦＧＦ受容体（ＦＧＦＲ）ネットワークの制御不全が頻繁に起こり、種々の基礎的、前臨床、および臨床研究の主眼として、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ－標的治療の開発をもたらす。
複素環式芳香族ＦＧＦＲ阻害化合物
一態様では、複素環式芳香族ＦＧＦＲ阻害化合物を本明細書で提供する。
一実施形態は、式（Ｉ）
Figure 2023528880000008
 (I)
（式中、
Ｘは、Ｃ－ＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｃ－ＨまたはＮであり、
Ｚは、構造
Figure 2023528880000009
 を有する基から選択され、
ｔは、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、フッ素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒ４は、必要に応じて置換された窒素含有の９または１０原子ヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ７アルケニル、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯＮＨＲ５、または－ＣＯＮ（Ｒ５）２から選択され、
各Ｒ５は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリルアルキルから選択される）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、ＸがＣ－Ｈであり、かつＹがＣ－Ｈである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、ＸがＣ－Ｈであり、かつＹがＮである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、ＸがＮであり、かつＹがＣ－Ｈである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、ＸがＮであり、かつＹがＮである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、Ｚが、
Figure 2023528880000010
 である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ２が水素である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ３が水素またはフッ素である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ２およびＲ３が水素である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が水素である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ２アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が、必要に応じて置換されたＣ１アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、必要に応じて置換されたアルキルが、必要に応じて置換されたアミノ基で置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、必要に応じて置換されたアミノ基が、ジメチルアミノである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、Ｒ４が、必要に応じて置換された窒素含有の９または１０原子ヘテロアリールから選択され、必要に応じて置換されたベンゾイミダゾール、必要に応じて置換された１Ｈ－インダゾール、必要に応じて置換された２Ｈ－インダゾール、必要に応じて置換されたベンゾトリアゾール、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾール、必要に応じて置換されたイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、または必要に応じて置換されたイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。一実施形態は、Ｒ４が、必要に応じて置換された窒素含有の９または１０原子ヘテロアリールから選択され、キノリン、キノキサリン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、またはピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が、必要に応じて置換されたベンゾイミダゾールである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が、必要に応じて置換された１Ｈ－インダゾールである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が、必要に応じて置換された２Ｈ－インダゾールである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾール、必要に応じて置換されたイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、または必要に応じて置換されたイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、必要に応じて置換された窒素含有の９または１０原子ヘテロアリールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、必要に応じて置換されたベンゾイミダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、必要に応じて置換された１Ｈ－インダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、必要に応じて置換された２Ｈ－インダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、Ｒが水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリルアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリルアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが－ＣＯ２Ｒ５である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが、－ＣＯＮＨＲ５または－ＣＯＮ（Ｒ５）２である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルが、Ｃ１～Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、式（ＩＩ）
Figure 2023528880000011
（式中、
Ｘは、Ｃ－ＨまたはＮであり、
Ｚは、構造
Figure 2023528880000012
 を有する基から選択され、
ｔは、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、フッ素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒ４は、必要に応じて置換された窒素含有の９または１０原子ヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ７アルケニル、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯＮＨＲ５、または－ＣＯＮ（Ｒ５）２から選択され、
各Ｒ５は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリルアルキルから選択される）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、ＸがＣ－Ｈである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、ＸがＮである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、Ｚが、
Figure 2023528880000013
 である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ２が水素である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ３が水素またはフッ素である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ２およびＲ３が水素である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が水素である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が、必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ２アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ１が、必要に応じて置換されたＣ１アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、必要に応じて置換されたアルキルが、必要に応じて置換されたアミノ基で置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、必要に応じて置換されたアミノ基が、ジメチルアミノである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、Ｒ４が、必要に応じて置換された窒素含有の９または１０原子ヘテロアリールから選択され、必要に応じて置換されたベンゾイミダゾール、必要に応じて置換された１Ｈ－インダゾール、必要に応じて置換された２Ｈ－インダゾール、必要に応じて置換されたベンゾトリアゾール、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾール、必要に応じて置換されたイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、または必要に応じて置換されたイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンから選択される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。一実施形態は、Ｒ４が、必要に応じて置換された窒素含有の９または１０原子ヘテロアリールから選択され、キノリン、キノキサリン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、またはピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンから選択される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が、必要に応じて置換されたベンゾイミダゾールである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が、必要に応じて置換された１Ｈ－インダゾールである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が、必要に応じて置換された２Ｈ－インダゾールである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒ４が、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾール、必要に応じて置換されたイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、または必要に応じて置換されたイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、必要に応じて置換された窒素含有の９または１０原子ヘテロアリールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、必要に応じて置換されたベンゾイミダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、必要に応じて置換された１Ｈ－インダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、必要に応じて置換された２Ｈ－インダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、Ｒが水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリルアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリルアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが－ＣＯ２Ｒ５である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、Ｒが、－ＣＯＮＨＲ５または－ＣＯＮ（Ｒ５）２である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。別の実施形態は、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルが、Ｃ１～Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に開示される複素環式芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害化合物は、表１に提供される構造を有する。
Figure 2023528880000014
Figure 2023528880000015
Figure 2023528880000016
Figure 2023528880000017
Figure 2023528880000018
Figure 2023528880000019
Figure 2023528880000020
Figure 2023528880000021
Figure 2023528880000022
Figure 2023528880000023
Figure 2023528880000024
Figure 2023528880000025
Figure 2023528880000026
Figure 2023528880000027
Figure 2023528880000028
Figure 2023528880000029
Figure 2023528880000030
Figure 2023528880000031
Figure 2023528880000032
Figure 2023528880000033
Figure 2023528880000034
Figure 2023528880000035
Figure 2023528880000036
Figure 2023528880000037
Figure 2023528880000038
Figure 2023528880000039
Figure 2023528880000040
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Figure 2023528880000042
Figure 2023528880000043
Figure 2023528880000044
Figure 2023528880000045
Figure 2023528880000046
Figure 2023528880000047
Figure 2023528880000048
Figure 2023528880000049
Figure 2023528880000050
Figure 2023528880000051
Figure 2023528880000052
Figure 2023528880000053
Figure 2023528880000054
Figure 2023528880000055
Figure 2023528880000056
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Figure 2023528880000058
Figure 2023528880000059
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Figure 2023528880000061
Figure 2023528880000062
Figure 2023528880000063
Figure 2023528880000064
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Figure 2023528880000066
Figure 2023528880000067
Figure 2023528880000068
Figure 2023528880000069
Figure 2023528880000070
Figure 2023528880000071
Figure 2023528880000072
Figure 2023528880000073
Figure 2023528880000074
Figure 2023528880000075
Figure 2023528880000076
Figure 2023528880000077
Figure 2023528880000078
Figure 2023528880000079
化合物の調製
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学文献に記載の化合物から出発し、当業者に公知の有機合成技術に基づいて作製される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ、Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ、ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ、Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．、（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ、ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ、ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ、Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ、ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ、Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ、Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ）を含む標準的な商業的供給源から得られる。
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述するか、または調製を記載する論説に参照文献を提供する好適な参考文献および論文は、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８３年、Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．１９７２年；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述するか、または調製を記載する論説に参照文献を提供する追加の好適な参考文献および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．およびＰｅｎｚｌｉｎ Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、第２改訂増補版（１９９４年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３－５２７－２９０７４－５；Ｈｏｆｆｍａｎ、Ｒ．Ｖ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ」（１９９６年）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５；Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」第２版、（１９９９年）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０３１－４；Ｍａｒｃｈ、Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」第４版、（１９９２年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０－４７１－６０１８０－２；Ｏｔｅｒａ、Ｊ．（編集）「Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００年）Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３－５２７－２９８７１－１；Ｐａｔａｉ、Ｓ．「Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」（１９９２年）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０－４７１－９３０２２－９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第７版（２０００年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０－４７１－１９０９５－０；Ｓｔｏｗｅｌｌ、Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２版、（１９９３年）Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０－４７１－５７４５６－２；「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３－５２７－２９６４５－Ｘ、全８巻；「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２－２０００年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、全５５巻超；および「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、全７３巻を含む。
特定の反応物および類似の反応物は、大部分の公共および大学の図書館で、同様にオンライン・データベース（より詳細はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．に連絡されたい）を介して入手可能なＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅにより調製される公知の化学物質の指標を介して必要に応じて同定される。公知であるがカタログ中で商業的に入手できない化学物質は、特注の化学合成場により必要に応じて調製され、多くの標準的な化学物質供給場（例えば、上に列記したもの）は、特注の合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の医薬的塩の調製および選択に有用な参照文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２年である。
医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載される複素環式芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される複素環式芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害化合物は、選択された投与経路および例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、第２１版 Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５年））に記載される標準的な薬務に基づいて選択された薬学的に好適なまたは許容される担体（また、本明細書では薬学的に好適な（または許容される）賦形剤、生理学的に好適な（または許容される）賦形剤、または生理学的に好適な（または許容される）担体とも称される）と組み合わせられる。
本明細書に記載される少なくとも１つの複素環式芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を、本明細書に提供する。担体（または賦形剤）は、担体が、組成物の他の原料と適合し、組成物の受容者（すなわち、対象または患者）にとって有害でない場合、許容されるかまたは好適である。
一実施形態は、薬学的に許容される賦形剤および式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物を調製する方法を提供する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）により記載される複素環式芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、例えば、合成方法の１つまたは複数のステップにおいて生成される、約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満の未反応の中間物質または合成副生成物などの他の有機小分子を含有するという点で、実質的に純粋である。
一実施形態は、薬学的に許容される賦形剤および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物を調製する方法を提供する。
特定の実施形態では、式（ＩＩ）により記載される複素環式芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、例えば、合成方法の１つまたは複数のステップにおいて生成される、約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満の、未反応の中間物質または合成副生成物などの他の有機小分子を含有するという点で、実質的に純粋である。
好適な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、小袋、またはハードもしくはソフトのゼラチン、メチルセルロースまたは消化管中で容易に溶解する別の好適な材料のカプセル剤を含む。一部の実施形態では、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む、好適な非毒性の固体担体が使用される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、第２１版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５年）を参照されたい））。
一部の実施形態では、式（Ｉ）により記載される複素環式芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、注射による投与用に製剤化される。場合により、注射製剤は、水性製剤である。場合により、注射製剤は、非水性製剤である。場合により、注射製剤は、ゴマ油などの油脂ベースの製剤である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）により記載される複素環式芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、注射による投与用に製剤化される。場合により、注射製剤は、水性製剤である。場合により、注射製剤は、非水性製剤である。場合により、注射製剤は、ゴマ油などの油脂ベースの製剤である。
本明細書に記載される少なくとも１つの複素環式芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害化合物を含む組成物の用量は、対象または患者（例えば、ヒト）の状態に応じて異なる。一部の実施形態では、そのような要因は、一般的な健康状態、年齢および他の要因を含む。
医薬組成物は、処置される（または防止される）疾患に適切な手法で投与される。適切な用量および好適な持続時間および投与頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類および重症度、有効成分の特定の形態、ならびに投与方法のような要因により決定される。一般に、適切な用量および処置レジメンは、組成物を、治療的および／または予防的な利益（例えば、より頻度の高い完全寛解もしく部分寛解、またはより長い無疾患および／もしくは全生存の期間、または症状の重症度の低下などの臨床転帰の改善）を提供するのに十分な量で提供する。最適用量は、一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適用量は、患者の肥満度、体重、または血液体積に依存する。
経口用量は、典型的には、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇ、１日１～４回以上の範囲である。
処置方法
一実施形態は、ヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、がんまたは新生物性疾患の処置方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、がんまたは新生物性疾患の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法を本明細書に記載する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法を本明細書に記載する。
一実施形態は、ヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、がんまたは新生物性疾患の処置方法における使用のための、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
一実施形態は、がんまたは新生物性疾患の処置のための医薬の製造における、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法を本明細書に記載する。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法を本明細書に記載する。
医薬組成物が経口的に投与される方法を、本明細書に提供する。医薬組成物が注射により投与される方法を、本明細書に提供する。
他の実施形態および使用は、本開示を考慮すれば、当業者には明らかであろう。以下の実施例は、さまざまな実施形態の単なる例示として提供され、本発明に何らかの制限を加えると考えられるべきではない。
Ｉ．化学合成
一部の実施形態では、本明細書に開示されるヘテロ芳香族ＦＧＦＲキナーゼ阻害性化合物は、以下の実施例に従って合成される。以下で使用されるとおり、本発明の記載全体を通じて、以下の略語は、他に指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
℃ セルシウス度
δＨ テトラメチルシランからのダウンフィールドを１００万分率で表した化学シフト
ＤＣＭ ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ エチル
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
Ｊ （ＮＭＲ分光分析における）結合定数
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
μ マイクロ
ｍ （分光の）多重線、メートル、ミリ
Ｍ モル
Ｍ＋ 親分子イオン
Ｍｅ メチル
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍｏｌ モル、分子（例えばｍｏｌ ｗｔ（分子量）の）
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量分析
ｎｍ ナノメートル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐＨ 水素イオン指数、水溶液の酸性度または塩基度の尺度
ＰＥ 石油エーテル
ＲＴ 室温
ｓ （分光の）一重線
ｔ （分光の）三重線
Ｔ 温度
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
中間体１：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000080
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－クロロ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（５００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４０．００ｇ、１７２．９４ｍｍｏｌ）、４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４５．９２ｇ、１６４．２９ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（５４．４３ｇ、２０７．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（４１．１４ｍＬ、２０３．４６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃にて滴下して添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で２５℃にて６０分間濃縮した。残留物をＥＡ（２０００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３×１０００ｍＬ）およびブライン（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４（５００ｇ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ中のＥＡ（１０～４５％）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－クロロ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８０ｇ、９４％）を淡黄色の固体として得た。Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＩＮ４Ｏ３のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９３．０４、実測値４９３．１０。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
鋼製密閉管に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－クロロ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４０．００ｇ、８１．１８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１００ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で２５℃にて６０分間濃縮し、乾燥させた。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～４．５％）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３２．３ｇ、８４％）を淡黄色の固体として得た。Ｃ１７Ｈ２４ＩＮ５Ｎ３のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７４．０９；実測値４７４．２５。
ステップ３：５－ヨード－７－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ＥＡ（２０．００ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）中の２Ｍ塩化水素溶液中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．７９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２０．００ｍＬ）との混合物をアルゴン雰囲気下で室温にて１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を以下の条件の逆相カラム・クロマトグラフィーによって精製した、カラム、ＡＱシリカゲル、移動相、水中ＭｅＣＮ（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、２５分で１０％から３５％の勾配。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、５－ヨード－７－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．９０ｇ、６４％）を淡黄色の固体として得た。Ｃ１２Ｈ１６ＩＮ５ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７４．０４、実測値３７４．０５。
ステップ４：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１２．００ｍＬ）中の５－ヨード－７－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．８０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５２ｍＬ、１１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（０．６２ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で０℃にて滴下して添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で０℃にて１０分間撹拌した。反応物を０℃にて水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ中のＥＡ（１０～５０％）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．７８ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ１５Ｈ１８ＩＮ５Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２８．０５；実測値４２８．１０。
中間体２：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000081
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５．００ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６．６５ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で０℃にてＰＰｈ３（７．５４ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（５．８１ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３×７０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～６％）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６．８ｇ、７４％）を淡黄色の固体として得た。Ｃ１６Ｈ２３ＩＮ６Ｏ３のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７５．０９、実測値４７５．１５。
ステップ２：３－ヨード－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩
ＤＣＭ（１７．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で０℃にてＥＡ中の２Ｍ塩化水素溶液（３５ｍＬ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で室温にて２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、３－ヨード－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１．３ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ１１Ｈ１５ＩＮ６ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７５．０４、実測値３７５．０８。
ステップ３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オン
ＤＣＭ（２８．００ｍＬ）中の３－ヨード－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．２５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にて塩化アクリロイル（０．２３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９５ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラム・クロマトグラフィーで精製し、水中４３％のＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１．０７ｇ、８９％）をオフホワイトの固体とし得た。Ｃ１４Ｈ１７ＩＮ６Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２９．０５、実測値４２９．１０。
中間体３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オン
Figure 2023528880000082
ステップ１：４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（５．００ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１４．６５ｇ、６５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で室温にて２日間撹拌した。得られた混合物を０℃にて水（１５０ｍＬ）で希釈した。析出した固体を濾過により回収し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、乾燥させて、４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（９．４ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として得、これをさらなる精製なしに次のステップにおいて直接使用した。Ｃ６Ｈ３ＣｌＩＮ３のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２７９．９１、２８１．９０；実測値２７９．９５、２８１．９５。
ステップ２：Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン
１－ブタノール（１２０ｍＬ）中の４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（６．１０ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で１－（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１０．９５ｇ、６５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１１０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨＣｌ３中アセトン（０～１４％）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（３．４７ｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ１５Ｈ１５ＩＮ４Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１１．０２，実測値４１１．０５。
ステップ３：３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン
ＴＦＡ（１５ｍＬ）中のＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（３．４７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で５０℃にて２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化し、得られた混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ（０～１２％）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（２ｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（２．５０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．２６ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（メタンスルホニルオキシ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．０７ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１６時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～８％）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．９２ｇ、７５％）を褐色の油として得た。Ｃ１７Ｈ２４ＩＮ５Ｏ３のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７４．０９；実測値４７４．２０。
ステップ５：３－ヨード－１－［（５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン
ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．９２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃にてＥＡ中４ＭのＨＣｌ（３０．００ｍＬ）を滴下して添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で逆フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中ＡＣＮ（ＮＨ４ＨＣＯ３ １ｇ／Ｌ）、３０分で１０％から３５％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、３－ヨード－１－［（５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（２．２ｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ１２Ｈ１６ＩＮ５ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７４．０４；実測値３７４．０５。
ステップ６：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－ヨード－１－［（５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にて塩化アクリロイル（２１．８３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８７ｍＬ、１０．７３６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～８％）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．９９ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ１５Ｈ１８ＩＮ５Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２８．０５；実測値４２８．１０。
中間体４：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000083
ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１００．０ｇ、４０８．２ｍｍｏｌ）とイミダゾール（３９．０ｇ、５７３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にてＴＢＤＰＳＣｌ（１２３．０ｇ、４４８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１．５Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（１．０Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＰＥ（１．５Ｌ）でトリチュレーションして、（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１２０．０ｇ、６０％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４８４．２；実測値、４８４．２。
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にてＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４（５５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１．０Ｌ）でクエンチし、ＥＡ（１．０Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９．６ｇ、１００％）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４５６．２；実測値４５６．２。
ステップ３：（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９．６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（１．３ｇ、６０％、３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＣＨ３Ｉ（６．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１．０Ｌ）でクエンチし、ＥＡ（１．０Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７．８ｇ、８１％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４７０．３；実測値、４７０．３。
ステップ４：（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２０．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（６４．０ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１．０Ｌ）でクエンチし、ＥＡ（１．０Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、５０％）を無色の油として得た。
ステップ５：（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシメチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＭｓＣｌ（３．４ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシメチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、１００％、粗製）を黄色の油として得た。
ステップ６：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および粗製（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシメチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．７ｇ、５３％）を黄色の固体とし得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４７５．１；実測値、４７５．１。
中間体５：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000084
ステップ１：４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン
４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（１．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）、水酸化カリウム（２．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４．９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で４時間反応させた（ｓｔｕｆｆｅｄ）。反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム五水和物（３０ｍＬ）でクエンチし、固体を濾過により回収して、４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２．５ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２８０．０；実測値、２８０．０
ステップ２：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の４－クロロ－３－ヨード－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（８．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１５．３ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－ヨード－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（８．６ｇ、７０％）を黄色の油として得、これをさらなる精製なしに次のステップのために使用した。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４１１．０；実測値、４１１．０
ステップ３：３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン
ＴＦＡ（５０ｍＬ）中のＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－ヨード－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（８．６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に３時間加熱した。溶媒を除去した後、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に塩基性化し、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をカラム・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、３－ヨード－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（４．３ｇ、６０％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２６０．７；実測値、２６０．７
ステップ４：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３－ヨード－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（３．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および粗製（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシメチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、５０％）を黄色の固体とし得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４７４．１；実測値、４７４．１。
中間体６：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000085
ステップ１：４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１０．０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＩＳ（２２．２ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物を室温まで温め、５時間撹拌した。反応混合物を飽和含水チオ硫酸ナトリウム五水和物（５０ｍＬ）でクエンチし、固体を濾過により回収し、４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１６．０ｇ、８７％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２７８．９；実測値、２７８．９
ステップ２：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）および粗製（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシメチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（７．１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（１１．７ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４，５ｇ、５１％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４９２．１；実測値、４９２．１。
実施例１：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オン
Figure 2023528880000086
ステップ１：２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＴＥＡ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２（５３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルトリメチルシラン（５．６ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて一晩撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を除去して残留物を得、これをフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）により精製して、２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４００ｍｇ、１８％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２２９．１；実測値、２２９．１。
ステップ２：５－エチニル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（２．４０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、５－エチニル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２１０ｍｇ、７７％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：１５７．１；実測値、１５７．１。
ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３０３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、５－エチニル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（４４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて１０時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュ（１００％ＥＡ）で精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ，５０％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０３．２；実測値、５０３．２。
ステップ４：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩
ＥＡ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１２８ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４０３．２；実測値、４０３．２
ステップ５：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１２８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（６４．８ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.37-8.34 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 6.65-6.39 (m, 2H), 5.95 (br s, 2H), 5.83-5.67 (m, 2H), 4.66-4.53 (m, 1H), 4.22-4.04 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.40-3.39 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.51-2.46 (m, 2H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４５７．２；実測値、４５７．２
実施例２：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オン
Figure 2023528880000087
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１Ｈ－インダゾール（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８１６ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、９７％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４８９．２；実測値、４８９．２。
ステップ２：３－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩
ＥＡ（４０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、３－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（２５０ｍｇ、９７％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：３８９．２；実測値、３８９．２
ステップ３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＤＭＡ（４ｍＬ）中の３－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの塩酸溶液（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（５３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロプ２エン－１－オン（１０９．０ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.32 (s, 1H), 8.27-8.16 (m, 3H), 7.65-7.60 (m, 2H), 6.78-6.53 (m, 1H), 6.20-6.14 (m, 1H), 5.69-5.62 (m, 2H), 4.59-4.46 (m, 1H), 4.08-3.81 (m, 2H), 3.64-3.47 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４４３．２；実測値、４４３．２。
実施例３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オン
Figure 2023528880000088
ステップ１：５－ヨード－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび６－ヨード－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＨ（３２２ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ、６０重量％）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＣＨ３Ｉ（１．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）で精製して、５－ヨード－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７０ｍｇ、１３％）および６－ヨード－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３７０ｍｇ、１７％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２７３．０；実測値、２７３．０
ステップ２：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、エチニルトリメチルシラン（６．２ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．３ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を除去して残留物を得、これをフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）で精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５４％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４４５．２；実測値、４４５．２。
ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－エチニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－エチニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値．：３７３．２；実測値、３７３．２。
ステップ４：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－エチニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２２３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、５－ヨード－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１３６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２Ｒ．４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１７．３；実測値、５１７．３。
ステップ５：３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩
ＥＡ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ．４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１２１ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４１７．２；実測値、４１７．２
ステップ６：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃から室温になるまで１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２エン－１－オン（５５．２ｍｇ、４１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 6.78-6.71 (m, 1H), 6.60-6.53 (m, 1H), 6.19-6.14 (m, 1H), 5.71-5.58 (m, 2H), 4.59-4.46 (m, 1H), 4.11-3.83 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.64-3.47 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.67-2.55 (m, 4H), 2.38-2.35 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４７１．２；実測値、４７１．２。
実施例４：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オン
Figure 2023528880000089
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－エチニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２６２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、６－ヨード－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１６０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１７．３；実測値、５１７．３。
ステップ２：３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩
ＥＡ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１８５ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４１７．２；実測値、４１７．２
ステップ３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃から室温になるまで１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２エン－１－オン（８２．３ｍｇ、４０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 6.78-6.53 (m, 2H), 6.19-6.14 (m, 1H), 5.71-5.58 (m, 2H), 4.59-4.48 (m, 1H), 4.11-3.83 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64-3.47 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.69-2.50 (m, 4H), 2.39-2.35 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４７１．２；実測値、４７１．２。
実施例５：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オン
Figure 2023528880000090
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－エチニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１８５ｍｇ、７１％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４８９．２；実測値、４８９．２。
ステップ２：３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩
ＥＡ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１５０ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：３８９．２；実測値、３８９．２
ステップ３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オン
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。混合物を－５０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２エン－１－オン（５４．７ｍｇ、３５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.36-8.35 (m, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 6.60-6.45 (m, 2H), 6.36-6.11 (m, 1H), 5.81-5.73 (m, 2H), 4.68-4.51 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.83-3.82 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.97-2.75 (m, 1H), 2.51-2.49 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４４３．２；実測値、４４３．２
実施例６：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オン
Figure 2023528880000091
ステップ１：５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび６－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＨ（４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次にＣＨ３Ｉ（１．７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１８０ｍｇ、７％）および６－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２５９．０；実測値、２５９．０
ステップ２：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－エチニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、３８％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０３．２；実測値、５０３．２。
ステップ３：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩
ＥＡ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（９６ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４０３．２；実測値、４０３．２
ステップ４：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２６ｍｇ、２４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.38-8.36 (m, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.56-7.44 (m, 2H), 6.61-6.39 (m, 2H), 6.15-6.05 (m, 2H), 5.83-5.68 (m, 2H), 4.66-4.48 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.96-2.77 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４５７．２；実測値、４５７．２
実施例７：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オン
Figure 2023528880000092
ステップ１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、５－エチニル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４５９．２；実測値、４５９．２。
ステップ２：（Ｓ）－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩
ＥＡ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、（Ｓ）－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１３３ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：３５９．２；実測値、３５９．２
ステップ３：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オン（３１．２ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 6.57-6.40 (m, 2H), 5.92 (br s, 2H), 5.75-5.53 (m, 2H), 4.11-3.98 (m, 3H), 3.82-3.75 (m, 1H), 2.66-2.49 (m, 5H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４１３．２；実測値、４１３．２。
実施例８：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１オン
Figure 2023528880000093
ステップ１：２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１．００ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下でトリメチルシリルアセチレン（４．０２ｍＬ、４０．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３．１７ｍＬ、１３０．１６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を３回窒素で脱気し、８０℃にて２４時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．３２ｇ、２７％）を褐色の固体として得た。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２ＳｉのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、２２９．１１；実測値２２９．１５。
ステップ２：５－エチニル－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
ＴＨＦ（２．７０ｍＬ、３３．３３ｍｍｏｌ）中の２－メチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．２７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で０℃にてＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（１．７７ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温にて１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（２０：１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、５－エチニル－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１２ｇ、６２％）を薄黄色の固体として得た。Ｃ１０Ｈ８Ｎ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１５７．０７、実測値１５７．１５。
ステップ３：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１オン
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５－エチニル－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（６０．３２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．８１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８．０７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、９０℃にて２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で２５Ｂから５０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．７５。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（４３．２ｍｇ、３５％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４５６．２１、実測値４５６．３０。H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17-8.16 (m, 2H), 7.77 -7.67 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77-6.53 (m, 2H), 6.21-6.15 (m, 1H), 5.73-5.53 (m, 2H), 4.61-4.44 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.61-3.32 (m, 8H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H).
実施例９：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000094
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－エチニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、６－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、５４％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０３．２；実測値、５０３．２。
ステップ２：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩
ＥＡ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１３６ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４０３．２；実測値、４０３．２
ステップ３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３４．７ｍｇ、２２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.39-8.38 (m, 1H), 7.99-7.71 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62-6.39 (m, 2H), 5.96 (br s, 2H), 5.84-5.67 (m, 2H), 4.66-4.48 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.96-2.77 (m, 1H), 2.51-2.48 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４５７．２；実測値、４５７．２。
実施例１０：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000095
ステップ１：５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２．０ｇ、１０，１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルトリメチルシラン（９．８ｇ、１００．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて一晩撹拌した。溶媒を除去して残留物を得、これをフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（８００ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２１６．１；実測値、２１６．１。
ステップ２：５－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（８００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（３．７２ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去して残留物を得、これをフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、５－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３５０ｍｇ、６６％）を茶色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：１４４．１；実測値、１４４．１。
ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（４４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、４８％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４９０．２；実測値、４９０．２。
ステップ４：３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩
ＥＡ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（９０ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：３９０．２；実測値、３９０．２。
ステップ５：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－３０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を－３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（６４．８ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.39-8.35 (m, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 6.62-6.42 (m, 2H), 5.79-5.64 (m, 2H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.27-3.84 (m, 3H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.53-2.49 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４４４．２；実測値、４４４．２。
実施例１１：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000096
ステップ１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１０．１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１３．６ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１７．１ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で－１０℃にて１時間かけてＤＩＡＤ（１０．９ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その後、得られた反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９．９ｇ、６０％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４４９．０、実測値：４４９．０
ステップ２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）の溶液をオートクレーブ内で１００℃にて一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させて、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、７３％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４３０．１、実測値：４３０．１
ステップ３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－５－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、５－エチニル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－５－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、２９％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４５８．２；実測値、４５８．２。
ステップ４：（Ｓ）－５－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７－（ピロリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－５－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、（Ｓ）－５－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７－（ピロリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＴＦＡ塩（３１ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：３５８．２；実測値、３５８．２。
ステップ５：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７－（ピロリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＴＦＡ塩（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にてＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（７．３ｍｇ、２０％）を白色の固体とし得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.30 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.51-6.41 (m, 2H), 5.94-5.90 (m, 2H), 5.80-5.72 (m, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 4.18-3.79 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.57-2.36 (m, 2H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４１２．２；実測値、４１２．２。
実施例１２：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000097
ステップ１：３，５－ジフルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－２－ニトロアニリン（８００ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１．１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３時間撹拌した。次にＡｃＯＨを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、３，５－ジフルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（１．０ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：３，５－ジフルオロ－２－ニトロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（８００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルトリメチルシラン（５２３ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４０４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。溶媒を除去して残留物を得、これをフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、３，５－ジフルオロ－２－ニトロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（６５０ｍｇ、９０％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２７１．１；実測値、２７１．１。
ステップ３：３，５－ジフルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－２－ニトロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（６５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、５０℃にて鉄（１．３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製し、３，５－ジフルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼン－１，２－ジアミン（２７０ｍｇ、４７％）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２４１．１；実測値、２４１．１。
ステップ４：４，６－ジフルオロ－２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼン－１，２－ジアミン（２７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて１，１，１－トリエトキシエタン（２１９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＺｒＣｌ４（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、４，６－ジフルオロ－２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１６０ｍｇ、５４％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２６５．１；実測値、２６５．１。
ステップ５：５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび６－エチニル－５，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＨ（２９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次にＣＨ３Ｉ（１０３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（１００％ＥＡ）で精製して、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５０ｍｇ、４０％）および６－エチニル－５，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０ｍｇ、２４％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２０７．１；実測値、２０７．１。
ステップ６：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５５３．２；実測値、５５３．２。
ステップ７：３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＴＦＡ塩（４１ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４５３．２；実測値、４５３．２
ステップ８：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＴＦＡ塩（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にてＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１９．２ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.42 (br s, 1H), 6.93-6.55 (m, 1H), 6.44-6.40 (m, 2H), 6.28 (br s, 2H), 5.85-5.67 (m, 2H), 4.66-4.50 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 4.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.95-2.76 (m, 1H), 2.62-2.45 (m, 4H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０７．２；実測値、５０７．２
実施例１３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（５，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000098
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（５，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、６－エチニル－５，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（５，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、１８％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５５３．２；実測値、５５３．２。
ステップ２：３－（（５，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３．４－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（５，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３－（（５，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＴＦＡ塩（２５ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４５３．２；実測値、４５３．２
ステップ３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（５，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（（５，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＴＦＡ塩（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にてＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（５，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（７．６ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.39 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.57-6.41 (m, 2H), 5.83-5.68 (m, 3H), 4.67-4.48 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.93-2.76 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０７．２；実測値、５０７．２
実施例１４：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000099
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、６－エチニル－１Ｈ－インダゾール（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４８９．２；実測値、４８９．２。
ステップ２：３－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＴＦＡ塩（１１９ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：３８９．２；実測値、３８９．２。
ステップ３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＴＦＡ塩（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－４０℃にてＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を－４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）エチニル）－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２１．７ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.32 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-6.52 (m, 4H), 6.19-6.18 (m, 1H), 5.86-5.65 (m, 2H), 4.61-4.47 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.82-3.47 (m, 3H), 3.31-3.29 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 1H), 2.40-2.37 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４４３．２；実測値、４４３．２
実施例１５：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000100
ステップ１：Ｎ－シクロプロピル－４－ヨード－２－ニトロアニリン
ＤＥＭ（２０ｍＬ）中の１－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロベンゼン（３．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（１．３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製Ｎ－シクロプロピル－４－ヨード－２－ニトロアニリン（３．０ｇ、９８％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：３０５．０；実測値、３０５．０。
ステップ２：Ｎ１－シクロプロピル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中のＮ－シクロプロピル－４－ヨード－２－ニトロアニリン（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（２．２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製し、Ｎ１－シクロプロピル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（１．８ｇ、６７％）を茶色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２７５．０；実測値、２７５．０。
ステップ３：１－シクロプロピル－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ１－シクロプロピル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（３．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて１，１，１－トリエトキシエタン（３．５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびＺｒＣｌ４（２３３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製し、１－シクロプロピル－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．５ｇ、５０％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２９９．０；実測値、２９９．０。
ステップ４：１－シクロプロピル－２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２（１４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルトリメチルシラン（７８９ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６１０ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。溶媒を除去して残留物を得、これをフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、１－シクロプロピル－２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８００ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２６９．１；実測値、２６９．１。
ステップ５：１－シクロプロピル－５－エチニル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して１－シクロプロピル－５－エチニル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４２０ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：１９７．１；実測値、１９７．１。
ステップ６：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－５－エチニル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５４３．３；実測値、５４３．３。
ステップ７：３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＴＦＡ塩（１４６ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４４３．２；実測値、４４３．２
ステップ８：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－４０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を－４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４９．３ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.38 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 6.54-6.39 (m, 2H), 5.97 (br s, 2H), 5.81-5.66 (m, 2H), 4.66-4.46 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.94-2.75 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.47-2.44 (m, 1H), 1.29-1.27 (m, 2H), 1.08-1.07 (m, 2H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４９７．３；実測値、４９７．３。
実施例１６：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000101
ステップ１：４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン
４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（１．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）、水酸化カリウム（２．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４．９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で４時間反応させた。反応混合物を飽和含水チオ硫酸ナトリウム五水和物（３０ｍＬ）でクエンチし、固体を濾過して回収し、４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２．５ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２８０．０；実測値、２８０．０。
ステップ２：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の４－クロロ－３－ヨード－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（８．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１５．３ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－ヨード－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（８．６ｇ、７０％）を黄色の油として得、これをさらなる精製なしに次のステップのために使用した。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４１１．０；実測値、４１１．０
ステップ３：３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン
ＴＦＡ（５０ｍＬ）中のＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－ヨード－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（８．６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に３時間加熱した。溶媒を除去した後、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に塩基性化し、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をカラム・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、３－ヨード－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（４．３ｇ、６０％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２６０．７；実測値、２６０．７。
ステップ４：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３－ヨード－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（３．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および粗製（２Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシメチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、５０％）を黄色の固体とし得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４７４．１；実測値、４７４．１。
ステップ５：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、６－エチニル－５，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１５５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５５２．２；実測値、５５２．２
ステップ６：３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミンのＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミンのＴＦＡ塩（１６３ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４５２．２；実測値、４５２．２
ステップ７：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（１６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３９．１ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.13 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.77-6.60 (m, 3H), 6.18-6.13 (m, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 5.50-5.48 (m, 1H), 4.59-4.48 (m, 1H), 4.04-3.75 (m, 5H), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.69-2.55 (m, 1H), 2.51-2.49 (m, 7H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０６．２；実測値、５０６．２
実施例１７：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000102
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－５－エチニル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５４２．３；実測値、５４２．３
ステップ２：３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミンのＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミンのＴＦＡ塩（５３ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４４２．２；実測値、４４２．２
ステップ３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミンのＴＦＡ塩（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１６．６ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 6.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.76-6.53 (m, 1H), 6.37 (s, 2H), 6.17-6.13 (m, 1H), 5.72-5.64 (m, 1H), 5.49-5.46 (m, 1H), 4.58-4.45 (m, 1H), 4.07-3.78 (m, 2H), 3.60-3.33 (m, 6H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.41-2.38 (m, 1H), 1.21-1.96 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 2H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４９６．２；実測値、４９６．２
実施例１８：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（５，７－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000103
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（５，７－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、６－エチニル－５，７－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（５，７－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５３８．２；実測値、５３８．２
ステップ２：３－（（５，７－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミンのＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（５，７－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３－（（５，７－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミンのＴＦＡ塩（６５ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４３８．２；実測値、４３８．２
ステップ３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（５，７－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）中の３－（（５，７－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミンのＴＦＡ塩（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（５，７－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（２２．１ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.21-12.91 (m, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.77-6.50 (m, 3H), 6.18-6.14 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 1H), 4.08-3.77 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.67-2.50 (m, 4H), 2.42-2.38 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４９２．２；実測値、４９２．２
実施例１９：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000104
ステップ１：（Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、６６％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０２．２；実測値、５０２．２
ステップ２：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミンのＨＣｌ塩
ＥＡ（５ｍＬ）中の（Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＨＣｌ／ＥＡ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミンの粗製ＨＣｌ塩（１３０ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４０２．２；実測値、４０２．２。
ステップ３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）中の１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミンのＨＣｌ塩（１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（５２．７ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63-7.44 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51-6.42 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 5.54-5.31 (m, 1H), 4.68-4.51 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.95-3.92(m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.56-3.55 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４５６．２；実測値、４５６．２。
実施例２０：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000105
ステップ１：Ｎ－エチル－４－ヨード－２－ニトロアニリン
無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４－ヨード－２－ニトロアニリン（１０．０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で０℃にて鉱油中６０重量％の水素化ナトリウム（１．５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次にヨードエタン（５．９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を水（２４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ－エチル－４－ヨード－２－ニトロアニリン（１０．８ｇ、９８％）を赤色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２９３．１；実測値、２９３．１
ステップ２：Ｎ１－エチル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＮ－エチル－４－ヨード－２－ニトロアニリン（５．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＦｅ（３．８ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．６ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を８０℃にて４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液をＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、Ｎ１－エチル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（４．２５ｇ、９５％）を黒色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２６３．１；実測値、２６３．１
ステップ３：１－エチル－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ１－エチル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（３．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、１，１，１－トリエトキシエタン（２．４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびＺｒＣｌ４（２８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃にて１時間撹拌した。次に、反応混合物を水（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、１－エチル－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．５０ｇ、７２％）を赤色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２８７．０；実測値、２８７．０。
ステップ４：１－エチル－２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１－エチル－５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２４７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、１－エチル－２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．０ｇ、９３％）を茶色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２５７．２；実測値、２５７．２
ステップ５：１－エチル－５－エチニル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－エチル－２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次に、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、１－エチル－５－エチニル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．４ｇ、９６％）を赤色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：１８５．１；実測値、１８５．１
ステップ６：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、９４％）を茶色の固体とし得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５３１．２；実測値、５３１．２
ステップ７：３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＨＣｌ塩
ＥＡ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＨＣｌ／ＥＡ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して、３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの粗製ＨＣｌ塩（１７０ｍｇ、９７％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４３１．２；実測値、４３１．２。
ステップ８：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）中の３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンのＨＣｌ塩（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ、４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（５２．７ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45-6.40 (m, 2H), 6.18 (br s, 2H), 5.85-5.67 (m, 2H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.22-4.04 (m, 4H), 3.82 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４８５．３；実測値、４８５．３
実施例２１：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000106
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、６６％）を茶色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５３０．２；実測値、５３０．２
ステップ２：３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン塩酸塩
ＥＡ（５ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＣｌ／ＥＡ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン塩酸塩（１１２ｍｇ、９３％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４３０．２；実測値、４３０．２。
ステップ３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）中の３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン塩酸塩（１１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（５７．６ｍｇ、５７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.56 (s, 1H), 7.94-7.65 (m, 3H), 7.47-7.27 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, 1H), 6.57-6.41 (m, 2H), 6.45-6.40 (m, 2H), 5.76-5.70 (m, 1H), 5.52-5.30 (m, 1H), 4.66-4.50 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.02-3.43 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.02-2.71 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.54-2.40 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４８４．２；実測値、４８４．２。
実施例２２：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000107
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５－エチニル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、９０％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０２．２；実測値、５０２．２
ステップ２：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン塩酸塩
ＥＡ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＨＣｌ／ＥＡ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン塩酸塩（１５０ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４０２．２；実測値、４０２．２。
ステップ３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）中の１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１１ｍｇ、７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.50-8.00 (m, 1H), 7.62 (s, 1 H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.69-6.65 (m,1H), 6.53-6.34 (m, 2H), 5.72-5.64 (m, 1H), 5.42-5.25 (m, 1H), 4.60-4.43 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.86-2.60 (m, 4H), 2.53-2.34 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４５６．２；実測値、４５６．２。
実施例２３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000108
ステップ１：１－エチル－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
トリエトキシメタン（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ１－エチル－４－ヨードベンゼン－１，２－ジアミン（２．２ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を濃縮して残留物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液中に溶解させ、ＥＡ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して１－エチル－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．９０ｇ、８３％）を茶色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２７３．０；実測値、２７３．０。
ステップ２：１－エチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１－エチル－５－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．７５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１．９８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して１－エチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．３０ｇ、９５％）を茶色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２４３．１；実測値、２４３．１。
ステップ３：１－エチル－５－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－エチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（９．５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して１－エチル－５－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．３５ｇ、９６％）を赤色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：１７１．１；実測値、１７１．１
ステップ４：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、（（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、９３％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１６．３；実測値、５１６．３。
ステップ５：３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン塩酸塩
ＥＡ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＨＣｌ／ＥＡ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン塩酸塩（１６０ｍｇ、９６％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４１６．２；実測値、４１６．２。
ステップ６：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）中の３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン塩酸塩（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オンホルメート（７５．２ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 0.4H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.79-6.52 (m, 1H), 6.40 (br s, 2H), 6.20-6.13 (m, 1H), 5.72-5.65 (m, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 4.48-4.47 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09-3.81 (m, 2H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４７０．２；実測値、４７０．２。
実施例２５：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000109
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－５－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、５４％）を茶色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５２８．３；実測値、５２８．３。
ステップ２：３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミンのＴＦＡ塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、ＴＦＡ塩３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン（９７ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４２８．２；実測値、４２８．２。
ステップ３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（９７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１０ｍｇ、９．１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.35 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.76-6.54 (m, 1H), 6.38 (br s, 2H), 6.18-6.14 (m, 1H), 5.70-5.66 (m, 1H), 5.54-5.42 (m, 1H), 4.59-4.48 (m, 1H), 4.07-3.81 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 5H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 1H), 1.13-1.06 (m, 4H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４８１．８；実測値、４８１．８。
実施例２５：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000110
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、３６％）を茶色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１６．２；実測値、５１６．２。
ステップ２：３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（４４ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４１６．２；実測値、４１６．２。
ステップ３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オンホルメート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（９７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンホルメート（５．８ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.17 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J =0.8, 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.4 Hz,1H), 6.79-6.53 (m, 1H), 6.38 (br s, 2H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H), 5.48-5.46 (m, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.08-3.77 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.42-2.37 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４７０．９；実測値、４７０．９
実施例２６：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000111
ステップ１：４，６－ジフルオロ－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびトリエトキシメタン（１５ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼン－１，２－ジアミン（２．２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴｓＯＨ（１５７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、４，６－ジフルオロ－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．６４ｇ、７１％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２５１．１；実測値、２５１．１。
ステップ２：６－エチニル－５，７－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．６４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＨ（３１２ｍｇ、７．８１８ｍｍｏｌ、６０重量％）を添加し、混合物を０℃にて２０分間撹拌し、次にＣＨ３Ｉ（１．１１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して６－エチニル－５，７－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよび５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの混合物を得た。混合物をキラルＨＰＬＣでさらに精製し、６－エチニル－５，７－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９０ｍｇ、２４％）および５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３００ｍｇ、２５％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：１９３．１；実測値１９３．１。
ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ｍｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、５７％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５３８．２；実測値、５３８．２。
ステップ４：３－（（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３－（（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（１０５ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４３８．２；実測値、４３８．２
ステップ５：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３－（（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロピ－２－エン－１－オン（５６ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.38 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.76-6.50 (m, 3H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.72-5.65 (m, 1H), 5.52-5.47 (m, 1H), 4.60-4.46 (m, 1H), 4.11-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.71-2.55 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４９１．８；実測値、４９１．８
実施例２７：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000112
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（７１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４７３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、９％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５２０．２；実測値、５２０．２。
ステップ２：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
トルエン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタニミン（４２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（３３３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で９０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、４３％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：６６５．３；実測値、６６５．３
ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７９０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９４９ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、１０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２２５ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０１．２実測値５０１．２
ステップ４：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン塩酸塩
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＡ／ＨＣｌ（１０ｍＬ）を室温にて添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン塩酸塩（２１０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４０１．２；実測値、４０１．２。
ステップ５：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンホルメート
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）中の１－（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン塩酸塩（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンホルメート（５８．４ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.76-6.53 (m, 1H), 6.29-6.11 (m, 3H), 5.74-5.56 (m, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 4.46-4.45 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.31(s, 3H), 2.67-2.55 (m, 1H), 243-2.40 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４５４．９；実測値、４５４．９。
実施例２８：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000113
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、６－ヨード－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（８６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、３９％）を茶色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：６７９．３；実測値６７９．３。
ステップ２：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３０９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、４６％）を茶色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１５．２；実測値、５１５．２。
ステップ３：３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（４０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４１５．２；実測値、４１５．２。
ステップ４：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を－５０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１０．６ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.71-7.67 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.82-6.53 (m, 1H), 6.22-6.15 (m, 1H), 5.99 (br s, 2H), 5.74-5.67 (m, 1H), 5.31-5.21 (m, 1H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.09-3.75 (m, 5H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４６９．２；実測値、４６９．２
実施例２９：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000114
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５８５ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５３４．２；実測値５３４．２。
ステップ２：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
トルエン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタニミン（２５３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（２０２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で９０℃にて１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、７８％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：６７９．３；実測値、６７９．３
ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９４５ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．１０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、４０％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１５．２ 実測値、５１５．２
ステップ４：３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（９７ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４１５．２；実測値、４１５．２。
ステップ５：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンホルメート
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）中の３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オンホルメート（５８．４ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.70 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.80-6.53 (m, 1H), 6.42-6.38 (m, 2H), 6.21-6.15 (m, 2H), 5.74-5.66 (m, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 4.63-4.45 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 3H), 3.62-3.40 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.60-2.58 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.41-2.35 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４６９．３；実測値、４６９．３。
実施例３０：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000115
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－５－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６８０ｍｇ、８１％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５４６．２；実測値、５４６．２
ステップ２：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
トルエン（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタニミン（４５３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（３６０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で９０℃にて１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５７０ｍｇ、６６％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：６９１．２；実測値、６９１．２
ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの溶液（５７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．７０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、７１％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５２７．２実測値、５２７．２
ステップ４：３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（２７０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４２７．２；実測値、４２７．２。
ステップ５：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンホルメート
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）中の３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（２７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（５２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、これを分取ＨＰＬＣで精製して１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンホルメート（７９．６ｍｇ、２９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.32 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.80-6.53 (m, 3H), 6.21-6.15 (m, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 4.64-4.45 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.62-3.46 (m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.64-2.52 (m, 1H), 243-2.36 (m, 1H), 1.14-1.02 (m, 4H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４８１．３；実測値、４８１．３
実施例３１：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000116
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３７４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、８３％）をオレンジ色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５３４．２；実測値、５３４．２
ステップ２：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
トルエン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタニミン（５７５ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１９９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（４５８ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で９０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、６５％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：６７９．３；実測値、６７９．３。
ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．５０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、７９％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１５．２ 実測値、５１５．２
ステップ４：３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（２３０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４１５．２；実測値、４１５．２。
ステップ５：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オンホルメート
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）中の３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、これを分取ＨＰＬＣで精製して１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１オンホルメート（３３．７ｍｇ、１４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.80-6.53 (m, 3H), 6.21-6.15 (m, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 5.36-5.28 (m, 1H), 4.64-4.45 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13-3.73 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 249-2.39 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４６９．２；実測値、４６９．２
実施例３２：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000117
ステップ１：Ｎ－エチル－３，５－ジフルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアルデヒド（４４０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃にて２０分間撹拌した。次に、混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製してＮ－エチル－３，５－ジフルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（２．３ｇ、７０％）を黄色の固体とし得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：３２９．０；実測値、３２９．０。
ステップ２：Ｎ－エチル－３，５－ジフルオロ－２－ニトロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ－エチル－３，５－ジフルオロ－４－ヨード－２－ニトロアニリン（２．３０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、エチニルトリメチルシラン（１．３７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去して残留物を得、これをフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、Ｎ－エチル－３，５－ジフルオロ－２－ニトロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（１．０ｇ、５０％）を茶色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２９９．１；実測値、２９９．１。
ステップ３：Ｎ１－エチル－３，５－ジフルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮ－エチル－３，５－ジフルオロ－２－ニトロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５０℃にて鉄（１．９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃にて２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、Ｎ１－エチル－３，５－ジフルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼン－１，２－ジアミン（７００ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２６９．１；実測値、２６９．１。
ステップ４：１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ１－エチル－３，５－ジフルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼン－１，２－ジアミン（７００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて１，１，１－トリメトキシエタン（５０８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＺｒＣｌ４（６１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝１／３）により精製して、１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６７０ｍｇ、８７％）をオフホワイトの固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２９３．１；実測値、２９３．１。
ステップ５：１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６７０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（２．７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して残留物を得、これをフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４３０ｍｇ、８５％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：２２１．１；実測値、２２１．１。
ステップ６：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、５４％）を茶色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５６７．３；実測値、５６７．３。
ステップ７：３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン２，２．２－トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（１０７ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４６７．２；実測値、４６７．２
ステップ８：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１９．２ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.42-8.36 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65-6.40 (m, 2H), 6.04 (br s, 2H), 5.80-5.65 (m, 2H), 4.71-4.48 (m, 1H), 4.19-3.96 (m, 4H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.03-2.78 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.52-2.42 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：５２１．２；実測値、５２１．２。
実施例３３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000118
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュ（１００％ＥＡ）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５６６．３；実測値、５６６．３。
ステップ２：３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（９８ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４６６．３；実測値、４６６．３。
ステップ３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＤＭＡ（５ｍＬ）中の３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１－（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４５．４ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.79-6.50 (m, 3H), 6.20-6.14 (m, 1H), 5.72-5.65 (m, 1H), 5.52-5.47 (m, 1H), 4.66-4.52 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12-3.80 (m, 2H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.72-2.52 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：５２０．２；実測値、５２０．２
実施例３４：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000119
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１－エチル－５－エチニルインダゾール（５９．６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温にてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．８９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７０．８９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分間で２５％Ｂから５５％Ｂまで；検出器：ＵＶ２５４および２１０ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（３９．５ｍｇ、３４％）を薄黄色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値４７１．２２；実測値４７１．１０。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.49-8.08 (m, 3H), 7.81-7.67 (m, 2H), 6.83-6.55 (m, 1H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.82-5.57 (m, 2H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 4.11-3.92 (m, 1H), 3.66-3.43 (m, 6H), 2.71-2.55 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例３５：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－メチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000120
ステップ１：５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１Ｈ－インダゾール
ＤＭＦ（１００．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（５．００ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１０．７６ｍＬ、１０９．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．５６ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でＴＥＡ（７０．５４ｍＬ、６９７．１５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８０℃にて１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１Ｈ－インダゾール（４．６８ｇ、６８％）を褐色の固体として得た。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２ＳｉのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、２１５．０９、実測値２１５．２０。
ステップ２：５－エチニル－１Ｈ－インダゾール
ＴＨＦ（４５．００ｍＬ）中の５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１Ｈ－インダゾール（４．６８ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で０℃にてＴＢＡＦ（３２．１９ｍＬ、３２．１９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、５－エチニル－１Ｈ－インダゾール（２．３ｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ９Ｈ６Ｎ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１４３．０５、実測値１４３．２０。
ステップ３：５－エチニル－１－メチルインダゾールおよび５－エチニル－２－メチルインダゾール
アセトン（１６．００ｍＬ）中の５－エチニル－１Ｈ－インダゾール（０．８０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３３ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ３Ｉ（０．５３ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０℃にて滴下して添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＰＥ中２３％のＥＡで溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、５－エチニル－１－メチルインダゾール（０．５０ｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ１０Ｈ８Ｎ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１５７．０７、実測値１５７．１５。ＰＥ中４０％のＥＡでも溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、５－エチニル－２－メチルインダゾール（０．３０ｇ、３０％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ１０Ｈ８Ｎ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、１５７．０７、実測値１５７．１０。
ステップ４：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－メチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１－メチルインダゾール（５４．８４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．９２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．４３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて２時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で２０Ｂから５０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．６５。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－メチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（５５．４ｍｇ、５１％）を淡黄色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４５６．２１、実測値４５６．１５。H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 7.84-7.55 (m, 5H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.78-6.51 (m, 1H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.74-5.57 (m, 2H), 4.61-4.47 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 3H), 3.89-3.63 (m, 2H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).
実施例３６：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（２－メチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（７０．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、５－エチニル－２－メチルインダゾール（３８．３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１．５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４９．７４ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．８分で３０Ｂから５５Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．５８。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（２－メチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（４０．９０ｍｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５６．２１、実測値４５６．１０。H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.27-8.00 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.22-6.10 (m, 1H), 5.76-5.62 (m, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 3H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.96-3.59 (m, 2H), 3.31 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.45-2.33 (m, 1H), 1.52-1.08 (m, 4H).
実施例３７：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000121
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１－エチル－５－エチニルインダゾール（５９．７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．４３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７１．０５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分間で３０％Ｂから５５％Ｂまで；検出器：ＵＶ２５４および２１０ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（３３ｍｇ、２９％）を薄黄色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４７０．２２ 実測値４７０．１０。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21-8.13 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.59-6.52 (m, 1H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.71-5.66 (m, 1H), 5.55-5.51 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.33 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.43-4.39 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例３８：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（２－エチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000122
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（７０．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－エチル－５－エチニルインダゾール（４１．８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１．５０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４９．７４ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で３０Ｂから５０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．５８。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（２－エチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（４１．１ｍｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７０．２３、実測値４７０．０５。H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.54 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09-7.78 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56-7.32 (m, 2H), 6.83-6.46 (m, 1H), 6.24-6.10 (m, 1H), 5.79-5.54 (m, 2H),4.69-4.41 (m, 3H), 4.14-3.79 (m, 2H), 3.74-3.41 (m, 4H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.52 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
実施例３９：２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－２－イル）アセトニトリル
Figure 2023528880000123
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、８０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５４７．２；実測値、５４７．２。
ステップ２：２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－２－イル）アセトニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－２－イル）アセトニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート（５７ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４４７．２；実測値、４４７．２。
ステップ３：２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－２－イル）アセトニトリルホルメート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－２－イル）アセトニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－２－イル）アセトニトリルホルメート（１７．８ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.13 (s, 0.3H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 5.59 (dd, J = 10.0, 16.4 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.73-5.61 (m, 2H), 4.87-4.50 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.42-2.37 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０１．３；実測値５０１．３。
実施例４０：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000124
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および５－エチニル－１－メチルインダゾール（５４．７１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で室温にてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．３９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．８９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７０．８９ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．８分で４０％Ｂから８０％Ｂまで；検出器：ＵＶ２５４および２１０ｎｍ；ＲＴ：５．５５分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－メチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－１－オン（１８．６ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４５７．２０ 実測値４５７．２０。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.08 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.83-6.53 (m, 1H), 6.34-6.25 (m, 1H), 5.82-5.69 (m, 2H), 4.62 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 4H), 3.92-3.77 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.41 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H).
実施例４１：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（２－メチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000125
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（７０．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、５－エチニル－２－メチルインダゾール（３８．３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１．４７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４９．６２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾液を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分間で３０Ｂから６０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（２－メチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１７．５０ｍｇ、２３％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４５７．２１、実測値４５７．１０。H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.46 (s, 1H), 8.26-8.20 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 1H), 6.18-6.12 (m, 1H), 5.68-5.62 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.73-3.31 (m, 7H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H).
実施例４２：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（２－メチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000126
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（７０．００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２－エチル－５－エチニルインダゾール（４１．７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１．４７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４９．６２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＮＨ４ＨＣＯ３、１０分で０％から３３％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を褐色の固体として得た。粗生成物（１６８．００ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で４０Ｂから６５Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．９５。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（２－エチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２８．１０ｍｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４７１．２３，；実測値４７１．１０。H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 8.25-8.21 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.19-6.12 (m, 1H), 5.75-5.55 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 3H), 4.17-3.74 (m, 2H), 3.71-3.45 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.75-2.55 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例４３：２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－２－イル）アセトニトリル
Figure 2023528880000127
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、３６％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１１．３；実測値、５１１．３。
ステップ２：２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－２－イル）アセトニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（シアノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－２－イル）アセトニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート（６４ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：４１１．２；実測値、４１１．２。
ステップ３：２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－２－イル）アセトニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－２－イル）アセトニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－５０℃にて、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を－５０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－４－（４－アミノ－３－（（１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－２－イル）アセトニトリル（７ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J =6.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1H), 6.39 (br, 2H), 6.19 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 1.6, 6.4 Hz, 1H), 5.59-5.57 (m, 1H), 4.87-4.49 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 6.4, 11.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 4.0, 10.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.19-2.97 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４６５．２；実測値、４６５．２。
実施例４４：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000128
ＤＭＦ中の１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（８９．７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．３９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８．８９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（７０．８９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラムＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で３５Ｂから６０Ｂまで；２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ：４．３５。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４３．４ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ８Ｏ２のＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４９３．１８；実測値４９３．２０。H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 6.74-6.53 (m, 1H), 6.12-6.18 (m, 1H), 5.77-5.50 (m, 2H), 4.54 (d, J = 57.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.15-3.80 (m, 2H), 3.66-3.45 (m, 2H), 3.33 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.77-2.57 (m, 1H), 2.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H).
実施例４５：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000129
ステップ１：４，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド
ＴＨＦ（７０．００ｍＬ）中のＬＤＡ（７．０３ｍＬ、１４．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で－７８℃にてＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－２－メチルインダゾール（１．７５ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を－７８℃にて２時間撹拌した。上記の混合物に、ＤＭＦ（１．６１ｍＬ、２０．８１ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して添加した。得られた混合物をさらに２時間撹拌した。得られた混合物を０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、４，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド（１．０９ｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 10.34 (s, 1H), 7.3-7.26 (m, 1H), 6.98-6.85 (m, 1H), 4.52 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
ステップ２：５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール
ＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド（１．０９ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３０ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下で室温にてジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（１．６７ｍＬ、１１．１３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチルインダゾール（０．８８ｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た。H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.14 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.57-6.68 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.92 (s, 1H).
ステップ３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（９０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８．９２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（７１．０５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラムＸｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－フェニルＯＢＤカラム １９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ｍｅＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．３分で３５Ｂから６５Ｂ；２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ：５．３。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（６８．８ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ２のＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４９２．１９；実測値４９２．２０。H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.84-6.39 (m, 3H), 6.18 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.55 (d, J = 39.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 4.15-3.76 (m, 2H), 3.67-3.49 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H).
実施例４６：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000130
ステップ１：４－ヨード－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
ＴＥＡ（２６．５３ｇ、２６２．１８ｍｍｏｌ）中の１－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロベンゼン（１０．００ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルアミン（５．８２ｇ、１８７．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。この結果、４－ヨード－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（１０．５ｇ、９６％）を黄色の固体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、２４８．９８、実測値２４９．００。
ステップ２：４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
ＥｔＯＨおよび水（ｗａｔｅｒａ）中の４－ヨード－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（５．００ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４．８１ｇ、８９．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｆｅ（４．０２ｇ、７１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で７０℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、乾燥させて、４－ヨード－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（４．５ｇ、９８％）を黒油として得、これをさらなる精製なしに次ステップで使用した。Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、２００．９９；実測値２０１．００。
ステップ３：５－ブロモ－１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
４－ブロモ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５．００ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下７５℃にて１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、５－ブロモ－１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．９０ｇ、６５％）を薄茶色の固体として得た。Ｃ９Ｈ６ＢｒＦ３Ｎ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、２７８．９７；実測値２７９．００。
ステップ４：１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＤＭＦ（２５．００ｍＬ、３４２．０１ｍｍｏｌ）中の５－ブロモ－１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．５０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリメチルシリルアセチレン（３．２５ｍＬ、３３．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２１．３１ｍＬ、２１０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８５℃にて１．５時間撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＰＥ中１４％のＥＡで溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．１ｇ、８３％）を茶黄色の固体として得た。Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ２ＳｉのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、２９７．１０、実測値２９７．１０。
ステップ５：５－エチニル－１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ＴＨＦ（２１．００ｍＬ）中の１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．１０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１０．６３ｍＬ）を窒素雰囲気下０℃にて滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、５－エチニル－１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．４８ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ１１Ｈ７Ｆ３Ｎ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、２２５．０６、実測値２２５．０５。
ステップ６：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８９．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（５２．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で５０Ｂから７０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：４．０２。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３１．５ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、５２５．１９；実測値５２５．１０。H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.52-6.83 (m, 1H), 6.12-6.25 (m, 1H), 5.76-5.55 (m, 2H), 4.70-4.40 (m, 1H), 4.12-4.08 (dd, J = 10.7, 7.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.86-3.3.79 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.76-2.57 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 1H).
実施例４７：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000131
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８９．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（５０．１１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で３０Ｂから６０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８。所望の生成物を含有する画分を合わせて濃縮し、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４８．４ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ２のＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、５２４．１９、実測値５２４．０５。H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.08-6.91 (m, 1H), 6.86-6.50 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.18 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 5.71 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.56 (d, J = 40.7 Hz, 1H), 4.30-3.97 (m, 4H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.72-3.44 (m, 2H), 3.35 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 2.65-2.64 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H).
実施例４８：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000132
ステップ１：３－ヨード－１－［（５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩
ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．４０ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃にてＥＡ（４Ｍ）中のＨＣｌ（５０．００ｍＬ）を滴下して添加した。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。析出した固体を濾過により収集し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。残留物を減圧下で乾燥させ、３－ヨード－１－［（５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（４．８ｇ、９２％）を薄黄色の固体として得た。Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＩＮ６ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］＋計算値、３７５．０４，実測値３７５．１０。
ステップ２：１－［（２Ｒ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
ＤＣＭ（１９．００ｍＬ）中の３－ヨード－１－［（５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（０．５７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２１ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、塩化アクリロイル（４．１６ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ中０．２５Ｍ）をアルゴン雰囲気下で０℃にて滴下して添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．４１ｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ１４Ｈ１７ＩＮ６Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４２９．０５、実測値４２８．９５。
ステップ３：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１－メチルインダゾール（０．１３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３．３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４．５９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で逆相フラッシュにより精製した。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で２０Ｂから５０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：４．０２。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（６５．１ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４９３．１８、実測値４９３．２０。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37-8.28 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 6.19-6.15 (m 1H), 5.75-5.58 (m, 2H), 4.54 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.67-3.45 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.74-2.55 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H).
実施例４９：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（２－エチル－４，６－ジフルオロ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000133
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロインダゾール（９３．８９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１．３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１．５６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（９２．１６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１．５時間撹拌した。残留物を以下の条件で逆フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相ＡＣＮ、水中ＮＨ４ＨＣＯ３０．０１ｍｍｏｌ、２０分で２０％から４０％までの勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（２－エチル－４，６－ジフルオロインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１０．２ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ８Ｏ２のＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、５０７．２；実測値５０７．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59-7.36 (m, 1H), 7.14-6.95 (m, 1H), 6.68-6.45 (m, 1H), 6.18-5.96 (m, 1H), 5.89-5.48 (m, 2H), 4.62 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 4.28-3.77 (m, 2H), 3.71-3.43 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.67-2.45 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 1H), 1.69-1.33 (m, 3H).
実施例５０：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000134
ステップ１：４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール
ＤＭＥ（２６０．００ｍＬ）中の２，４，６－トリフルオロベンズアルデヒド（２０．００ｇ、１２４．９３ｍｍｏｌ）およびＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．９６ｇ、１３１．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２６．０７ｇ、１８８．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で５０℃にて一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。上記の混合物に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（６．６８ｍＬ、１３３．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２６０．００ｍＬ）を室温にて添加した。得られた混合物を１００℃にてさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは４０％の生成物を示した。ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（６．６８ｍＬ、１３３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃にてさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは主要な生成物を示した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（９：１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール（１５．４ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ７Ｈ４Ｆ２Ｎ２［Ｍ－Ｈ］－のＭＳ ＥＳＩ計算値、１５３．０３、実測値１５３．００。
ステップ２：４，６－ジフルオロ－２－メチルインダゾールおよび６－ジフルオロ－２－メチルインダゾール
アセトン（１０．００ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール（０．５０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下で０℃にてＣＨ３Ｉ（０．３０ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、４，６－ジフルオロ－１－メチルインダゾール（０．２９ｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 4.04 (s, 3H).
所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、４，６－ジフルオロ－２－メチルインダゾール（０．２０ｇ、３７％）をオフホワイトの固体として得た。H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 4.20 (s, 3H).
ステップ３：４，６－ジフルオロ－１－メチルインダゾール－５－カルバルデヒド
ＴＨＦ（１００．００ｍＬ）中のＬＤＡ（１０．７０ｍＬ、２１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で－７８℃にてＴＨＦ（２５．００ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－１－メチルインダゾール（２．４ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を－７８℃にて２時間撹拌した。上記混合物に、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルホルムアミド（３．６１ｍＬ、２８．８５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた混合物を－７８℃にてさらに２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で０℃にてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、４，６－ジフルオロ－１－メチルインダゾール－５－カルバルデヒド（２ｇ、７１％）を淡黄色の固体として得た。H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.40 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
ステップ４：５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１－メチルインダゾール
ＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）中の４，６－ジフルオロ－１－メチルインダゾール－５－カルバルデヒド（２．００ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８２ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下で室温にてジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（２．３０ｍＬ、１１．９５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１－メチルインダゾール（０．８４ｇ、３８％）を薄茶色の固体として得た。H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.08-8.03 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.50 (s, 1H).
ステップ５：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１－メチルインダゾール（０．１３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３．３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＨ３）２Ｃｌ２（２４．６４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で逆相フラッシュにより精製した。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で３０Ｂから５０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．５６。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチルインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（５７ｍｇ、３３％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９２．１９、実測値４９２．２０。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.82-6.53 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H), 5.50 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67-4.39 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.84-3.77 ( m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.33 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.74-2.55 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 1H).
実施例５１：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（２－エチル－４，６－ジフルオロ－２Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000135
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロインダゾール（７２．３９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．４３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８．９２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（７１．０５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１．５時間撹拌した。残留物を以下の条件で逆フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相ＡＣＮ、水中ＮＨ４ＨＣＯ３０．０１ｍｍｏｌ、２０分で２０％から４０％までの勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（２－エチル－４，６－ジフルオロインダゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１１．３ｍｇ、９％）を淡黄色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ２のＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、５０６．２；実測値５０６．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.25 (m, 2H), 7.14-6.95 (m, 1H), 6.65-6.43 (m, 1H), 6.29-6.14 (m, 1H), 5.80-5.48 (m, 2H), 4.61 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 4.18-3.78 (m, 2H), 3.68-3.48 (m, 2H), 3.32 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.81-2.57 (m, 1H), 2.46-2.29 (m, 1H), 1.55 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例５２：２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－２－イル）アセトニトリル
Figure 2023528880000136
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（９７．９５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４．８８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１３．５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１．５時間撹拌した。得られた混合物を以下の条件で逆フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相ＡＣＮ、水中ＮＨ４ＨＣＯ３０．０１ｍｍｏｌ、２０分で２０％から４０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル（２９．５ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ９ＯのＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４８０．２；実測値４８０．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.71-7.42 (m, 2H), 6.71-6.52 (m, 2H), 6.32-6.14 (m, 1H), 5.90-5.64 (m, 2H), 4.96-4.46 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21-3.78 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.93-2.65 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.40-2.01 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例５３：２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル；ギ酸
Figure 2023528880000137
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル（７０．００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（６１．０９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１．６４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６．３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（５０．３３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて２時間撹拌した。得られた混合物を以下の条件で逆フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：水中ＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、２０分で２５％から４０％までの勾配；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル；ギ酸（１８．５０ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。Ｃ２７Ｈ２６Ｎ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７９．２０、実測値４７９．２１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.21-5.92 (m, 1H), 5.75-5.63 (m, 1H), 5.59-5.23 (m, 1H), 4.55-4.32 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.96-3.75 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.31-1.19 (m, 3H).
実施例５４：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000138
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（５１．８１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温にてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８．９２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８１．８４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で２５Ｂから５０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．５６分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（７５．７０ｍｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２４Ｈ１９Ｆ５Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、５４７．１６、実測値５４７．００；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H),7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.86-5.50 (m, 2H), 4.73-4.61 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.39-4.20 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.90-2.65 (m, 1H), 2.47-2.45 (m, 1H).
実施例５５：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000139
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（５８．３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１．５６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１．３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（９２．１６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件で逆相クロマトグラフィーにより精製した：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０μｍ、４０ｇ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：４０ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：３５分以内に５％から４０％、検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（５４．４０ｍｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４９３．１８、実測値４９３．２０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.79-6.54 (m, 1H), 6.20-6.14 (m, 1H), 5.75-5.57 (m, 2H), 4.54 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 4.14-3.91 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.69-3.46 (m, 2H), 3.32-3.31(m, 3H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H).
実施例５６：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000140
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－エチニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７７．００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温にてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８．７６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６．３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で１５Ｂから５５Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５６分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（６６．００ｍｇ、２７％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、５１１．１７、実測値５１１．２５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.3Hz, 1H), 5.60-5.69 (m, 1H), 4.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H).
実施例５７：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000141
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、５２９．１６、実測値５２９．１５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.66-5.58 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H).
実施例５８：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンホルメート
Figure 2023528880000142
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（７４．６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８．２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３３．５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で２５Ｂから３０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．５６分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンホルメート（６３．３０ｍｇ、２４％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ４のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ－４６］＋計算値、５１０．１８、実測値５１０．２０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.14-8.02 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 1H), 6.97 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.21 (dd, J = 16.9, 2.3 Hz, 1H), 5.79-5.67 (m, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 4.97-4.51 (m, 1H), 4.51-4.19 (m, 2H), 4.10-3.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.46-2.39 (m 1H).
実施例５９：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンホルメート
Figure 2023528880000143
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５－エチニル－６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（７２．３９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５．８３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２９．１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で２５Ｂから３０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．５６分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（（トリフルオロメチル）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンホルメート（３９．２０ｍｇ、１６％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ４Ｎ７Ｏ４のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ－４６］＋計算値５２８．１７、実測値５２８．１５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 1H), 7.82-7.77(m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.21-6.16 (m, 1H), 5.79-5.67 (m, 1H), 5.56-5.48 (m, 1H), 4.86-4.61 (m, 1H), 4.51-4.20 (m, 2H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.82-2.60 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H).
実施例６０：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000144
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（５１．９１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温にてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８．９６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８２．０１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で２５Ｂから５０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．５３分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（６２．１０ｍｇ、４１％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ５Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４６．１７、実測値５４５．９５；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.85-6.51 (m, 3H), 6.19 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.85-5.65 (m, 1H), 5.63-5.46 (m, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.44-4.43 (m, 1H), 4.37-4.22 (m, 1H), 4.09-4.08 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.85-2.62 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 1H).
実施例６１：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000145
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（５８．４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温にてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１．３６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１．５９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９２．３７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件での逆フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：水中ＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、１０分間で１０％から５０％の勾配；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（５８．９０ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９２．２０、実測値４９２．０５；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.53-6.49 (m, 1H), 6.27-6.08 (m, 1H), 5.81-5.64 (m, 1H), 5.47-5.43 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.08-4.07 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H), 3.62-3.43 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H).
実施例６２：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000146
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５－エチニル－６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（８１．３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３２．７８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７．７９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で逆フラッシュ・クロマトグラフィーによりさらに精製した。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ５μｍ１０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で２５Ｂから５０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．５６分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（７２．４０ｍｇ、３２％）をオフホワイト色の固体として得た。Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７５．１９、実測値４７５．２５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48-8.22 (m, 2H), 8.14 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.68-6.65 (m, 2H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.73-5.42 (m, 2H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.67-3.45 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 1H).
実施例６３：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000147
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５－エチニル－６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（８１．５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３２．８６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７．８３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件での逆フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：水中ＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、４０分で１０％から４０％の勾配；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（７０．７０ｍｇ、３１％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７４．２０、実測値４７４．２０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.81 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.19-6.16 (m, 1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 5.59-5.35 (m, 1H), 4.66-4.36 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.64-3.44 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 3H), 2.76-2.55 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H).
実施例６４：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000148
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の１－（ジフルオロメチル）－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（８０．００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４．６１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１３．３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．１１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて４０分間撹拌した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出して粗生成物を得、これを以下の条件で逆相フラッシュによりさらに精製した。カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０μｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：４５ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：２０分で２６％から３６％；検出器：２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１３ｇ、６８％）を白色の固体として得た。Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２９．１７、実測値５２９．１０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.31-8.27 (m, 1H), 8.05 (d, J = 58.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 6.60-6.52 (m, 1H), 6.21-6.17 (m, 1H), 5.74-5.57 (m, 2H), 4.62-4.44 (m, 1H), 4.12-3.79 (m, 2H), 3.66-3.46 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.73-2.56 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H).
実施例６５：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000149
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の１－（ジフルオロメチル）－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（５３．４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．４３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．９２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温にてＴＥＡ（７１．０５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させた。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して粗生成物を得た。次に、粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．８分で３５Ｂから６０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．５６分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（８６．１０ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２８．１７、実測値５２８．０９；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.79-6.54 (m, 3H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 4.83-4.43 (m, 1H), 4.11-3.78 (m, 2H), 3.68-3.44 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 3H), 2.78-2.54 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H).
実施例６６：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000150
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（８９．２６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９．７９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２２ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取フェニルＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で３０Ｂから７０Ｂまで；２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ１：４．２３分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（３８．２０ｍｇ、１４％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１０．１８、実測値５１０．２０；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.97 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.57-7.35 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.53-6.33 (m, 2H), 5.79 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 5.61-5.50 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 4H), 2.76-2.57 (m, 2H).
実施例６７：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－５－（（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000151
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、５－エチニル－６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（９０．４９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２２ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件の分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取フェニルＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で３０Ｂから５０Ｂまで；２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ１：４．２５分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－５－（（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４１．００ｍｇ、１５％）をオフホワイト色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２８．１７、実測値５２８．２０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94-7.78 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 2H), 6.24-6.19 (m, 1H), 5.74-5.71 (m, 1H), 5.52-5.38 (m, 1H), 4.85-4.59 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 3H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 1H).
実施例６８：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－５－（（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000152
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（９１．８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８．２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３３．５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２２ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件の分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取フェニルＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：４．３分で３０Ｂから５０Ｂまで；２５４／２１０ｎｍ；ＲＴ１：４．２５分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－５－（（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４１．００ｍｇ、１５％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ５Ｎ７Ｏ２のＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４６．１６、実測値５４６．１５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 6.23-6.19 (m, 1H), 5.74-5.71 (m, 1H), 5.54-5.51 (m, 1H), 4.85-4.59 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.94-3.86 (m, 4H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 1H).
実施例６９：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－５－［２－［１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000153
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－５－［２－［１－（ジフルオロメチル）－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２８．２７、実測値５２８．１０；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.31-8.11 (m, 2H),7.96-7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 6.81-6.72 (m, 1H), 6.61-6.52 (m, 1H), 6.20-6.14 (m, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 5.57-5.43 (m, 1H), 4.61-4.46 (m, 1H), 4.13-4.07(m, 2H), 3.62-3.45 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 3H), 2.86-2.60 (m, 1H), 2.49-2.35 (m, 1H).
実施例７０：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000154
ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（５５．５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８．９２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０．２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（８１．８４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出して粗生成物（０．１５ｇ）を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で３５Ｂから６０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．５６分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（７４．５０ｍｇ、４８％）をオフホワイト色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ５Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６１．４８、実測値５６１．００；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76-6.60 (m, 1H), 6.20 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.87-5.47 (m, 2H), 4.56 (d, J = 36.8 Hz,1H), 4.42-4.23 (m, 3H), 4.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例７１：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000155
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ４Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４３．１８、実測値５４３．２５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75-6.55 (m, 2H), 6.17-6.14 (m, 1H), 5.76-5.65 (m, 2H), 4.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.49-4.25 (m, 4H), 4.15-4.07 (m, 2H), 2.82-2.67 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H), 1.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例７２：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000156
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１９．２０、実測値５１９．１０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.04 (m, 2H), 6.76-6.41 (m, 2H), 6.27-6.20 (m, 2H), 5.95-5.63 (m, 2H), 4.76-4.48 (m, 1H), 4.26-3.94 (m, 2H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 6H), 3.07-2.77 (m, 1H), 2.51-2.47 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 2H).
実施例７３：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン；ギ酸
Figure 2023528880000157
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－シクロプロピル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（５１．３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－プロピルピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．５０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８．９６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（７１．３８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、７０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭｍｅＯＨ（１０／１）で溶出し、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｓｕｎ－Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で３５Ｂから５０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．３６分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン；ギ酸（４０．２０ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ－４６］＋、５１８．２０、実測値５１８．１５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.70-7.53 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.45-6.42 (m, 2H), 5.79-5.68 (m, 1H), 5.56-5.30 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 4H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.58-2.39 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.12-1.05 (m, 2H).
実施例７４：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000158
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２．００ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、５－エチニル－６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．９８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（２．００ｍＬ、１４．４１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、粗生成物を得た。粗生成物をＡＣＮ（２５ｍＬ）と共に粉砕することにより精製した。固体を濾過により回収し、ＡＣＮ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１．０７ｇ、４８％）をオフホワイト色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７４．２０、実測値４７４．３５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.76-6.53 (m, 3H), 6.18-6.13 (m, 1H), 5.72-5.65 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.60-4.47 (m, 1H), 4.09-4.08 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 4H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.50-2.33 (m, 2H).
実施例７５：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000159
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の１－シクロプロピル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メタキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４８．２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６．１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１．５時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。粗生成物（０．１８ｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で３５％Ｂから５０％Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（７５．５０ｍｇ、２１％）を淡黄色固体として得た。Ｃ２７Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１８．２０、実測値５１８．２５；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60-6.33 (m, 4H), 5.90-5.40 (m, 2H), 4.68-4.37 (m, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 3.86-3.52 (m, 3H), 3.44-3.41 (m, 4H), 2.64-2.51 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 2H), 1.14-1.04 (m, 2H).
実施例７６：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000160
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の１－シクロプロピル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．３３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４８．２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６．１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。粗生成物（０．１８ｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で３５％Ｂから５０％Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．５８分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（６０．５ｍｇ、１５％）を薄黄色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ２１Ｆ５Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５７３．１７、実測値５７３．２０；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.14 (s, 2H), 5.81-5.60 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.58-4.45 (m, 1H), 4.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.14-1.11 (m, 2H).
実施例７７：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000161
ＤＭＦ（４０．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（２．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、１－［４－アミノ－３－ヨード－３－ピリミジン－２］ピロリジン－１－イル（２．６７ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．８８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．４２ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。次に、粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３０分で２５Ｂから４０Ｂまで；２２０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１．５８ｇ、６９％）を白色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８９．２１、実測値４８９．１０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.10-7.93 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.67-6.37 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 5.88-5.80 (m, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 4.75-4.45 (m, 1H), 4.26-3.98 (m, 4H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.66-3.47 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.00-2.76 (m, 1H), 2.63-2.46 (m, 1H), 1.57-1.55 (m, 3H).
実施例７８：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000162
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２６Ｈ２２Ｆ４Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５５．１８、実測値５５５．１５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 28.1 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 2H), 6.86-6.50 (m, 2H), 6.19 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83-5.53 (m, 2H), 4.86-4.73 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.36-4.20 (m, 1H), 4.17-3.97 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 1.21-0.97 (m, 4H).
実施例７９：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000163
ＤＭＦ（８０．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（４．００ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（１．７６ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．８４ｇ、２８．０８ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下して添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。粗生成物を以下の条件で逆相フラッシュにより精製した。カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、３３０ｇ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１００ｍＬ／分；勾配（Ｂ％）：４０分以内に２０％から４０％まで；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：４０分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１．１３ｇ、２４％）を白色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８８．２１、実測値４８８．１０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06-7.99 (m, 2H), 7.89 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.58-6.41 (m, 2H), 5.84-5.71 (m, 3H), 5.57-5.31 (m, 1H), 4.68-4.47 (m, 1H), 4.27-4.09 (m, 4H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.06-2.67 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 1.58 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例８０：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000164
ＤＭＦ（４０．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１．８０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）および１－エチル－５－エチニル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．７９ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２８ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残留物を以下の条件で逆フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：水中ＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％から５０％の勾配；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１．１３ｇ、５４％）を薄黄色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８８．２１、実測値４８８．３０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.00-7.81 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.55-6.35 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 5.83-5.51 (m, 2H), 4.71-4.37 (m, 1H), 4.27-4.03 (m, 3H), 3.87-3.49 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.64-2.48 (m, 2H), 1.58 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例８１：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000165
ＤＭＦ（７０．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（４．００ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（１．５６ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．３２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．５２ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。次に、粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３０分で２５Ｂから４５Ｂまで；２２０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（１．１７ｇ、２６％）を白色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ４Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４２．１８、実測値５４２．１０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-7.94 (m, 2H), 7.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.55-6.36 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.80-5.73 (m, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 4.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.35-4.06 (m, 5H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 3H).
実施例８２：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000166
ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．４０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および１－（ジフルオロメチル）－５－エチニル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．２０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６５．５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５．５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件での逆フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：水中ＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、１０分間で０％から４５％の勾配；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．３０ｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１１．１８、実測値５１１．１０；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.64-7.33 (m, 2H), 6.68-6.37 (m, 2H), 6.21 (s, 2H), 5.96-5.63 (m, 2H), 4.65-4.45 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.94-3.48 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.07-2.71 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H).
実施例８３：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000167
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメチル）－５－エチニル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４９．２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２６．７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、粗生成物を得た。次に、粗生成物を、以下の条件のカラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｓｕｎ－Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３０分で２０Ｂから４５Ｂ；２２０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－［２－［１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－１－オン（０．２４ｇ、６８％）を白色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１０．１８、実測値５１０．１０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 6.2, 4.0 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 6.42 (d, J = 63.86 Hz, 1H), 6.77-6.76 (m, 1H), 6.61-6.41 (m, 2H), 5.85-5.72 (m, 3H), 5.59-5.31 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 1H), 4.19-3.93 (m, 3H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.63-2.38 (m, 1H).
実施例８４：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－５－［２－［１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000168
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－５－［２－［１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１０．１８、実測値５１０．２０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 6.55-6.35 (m, 2H), 5.95-5.90 (m, 2H), 5.82-5.54 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.6, 7.4 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.87-3.48 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.77-2.19 (m, 2H).
実施例８５：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000169
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．２９ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４．４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８１．９５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．４９ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｃ１８シリカゲル；移動相：水中ＭｅＣＮ（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、４０分で２５％から５０％の勾配；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１９ｇ、３３％）をオフホワイトの固体として獲得した。Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０７．２０、実測値５０７．３５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.31-7.93 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90-6.25 (m, 2H), 6.24-6.05 (m, 1H), 5.73-5.63 (m, 2H), 4.68-4.41 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14-3.85 (m, 2H), 3.82-3.60 (m, 2H), 3.33-3.32 (s, 3H), 2.80-2.53 (m, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例８６：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000170
ＤＭＦ（８０．００ｍＬ）中の１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．２２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７３．９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０．１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残留物を、以下の条件の逆フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：水中ＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で５％から７０％の勾配；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．３５ｇ、６５％）を薄黄色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０６．２１、実測値５０６．１０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86-7.71 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 6.81-6.54 (m, 3H), 6.17 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.52 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.66-4.44 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.13-3.74 (m, 2H), 3.65-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.77-2.52 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例８７：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000171
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－エチニル－４，６－ジフロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．２９ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４．５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８２．１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．５０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｃ１８シリカゲル；移動相：水中ＭｅＣＮ（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、４０分で２５％から５０％の勾配；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（１－エチル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．３９ｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０６．２０、実測値５０６．３５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82-6.71 (m, 1H), 6.62-6.54 (m, 1H), 6.21-6.15 (m, 1H), 5.71-5.67 (m, 1H), 5.60-5.39 (m, 1H), 4.67-4.41 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 2H), 4.16-3.78 (m, 2H), 3.65-3.42 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.76-2.54 (m, 1H), 2.43-2.31 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例８８：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000172
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および６－クロロ－１－エチル－５－エチニル－１，３－ベンゾジアゾール（０．２２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣｕＩ（４０．１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７３．９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１０ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５０ｍＬ／分；４０分以内に５％から１５％；検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２４ｇ、４５％）を白色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０４．１８、実測値５０４．０５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.02 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.80-5.71 (m, 3H), 5.56-5.50 (m, 1H), 4.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 3H).
実施例８９：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（６－クロロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000173
ＤＭＦ（４．５０ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－エチニル－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．２０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７３．９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４０．１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．４４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンガスで３回脱気し、９０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残留物を、以下の条件の逆フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：８０ｍＬ／分；勾配：３０分で１０Ｂから４０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（６－クロロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２３ｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９０．１７、実測値４９０．１０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.66 (d, J = 35.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.70-6.33 (m, 2H), 6.02 (brs, 2H), 5.85-5.67 (m, 1H), 5.59-5.51 (m, 1H), 4.71-4.52 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.88-3.74 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 1H), 3.40 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.73-2.40 (m, 5H).
実施例９０：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000174
ＤＭＦ（９．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．５５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および６－クロロ－５－エチニル－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．２５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９０．１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８．９２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５３ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．８分で３５Ｂから６０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．８５分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１８ｇ、２９％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９１．１６、実測値４９１．０５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.67-6.54 (m, 2H), 6.27-6.17 (m, 1H), 5.76-5.57 (m, 2H), 4.67-4.54 (m, 1H), 4.14-3.78 (m, 5H), 3.66-3.46 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.75-2.53 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H).
実施例９１：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（６－クロロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000175
ＤＭＦ（４．５０ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、６－クロロ－５－エチニル－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．２０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７３．９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４０．１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．４４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出して粗生成物（０．１５ｇ）を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．８分で３５Ｂから５０Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．５８分。所望の生成物を含む画分を合わせて濃縮し、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（６－クロロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２６ｇ、５６％）を白色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９０．１７、実測値４９０．９６；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.00-7.80 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.63-6.36 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 5.81-5.54 (m, 2H), 4.53 (d, J = 73.8 Hz, 1H), 4.27-3.94 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 5H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.58-2.52 (m, 2H).
実施例９２：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000176
ＤＭＦ（１１．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および６－クロロ－１－エチル－５－エチニル－１，３－ベンゾジアゾール（０．２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７３．７６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０．０３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残留物を、以下の条件の逆フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：水中ＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で５％から７０％の勾配；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２４ｇ、４３％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０５．１９、実測値５０５．２０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.32-8.16 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 6.81-6.58 (m, 1H), 6.58-6.20 (m, 1H), 6.20-6.13 (m, 1H), 5.69 (m, 2H), 4.55 (d, J = 57.1 Hz, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.33 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.76-2.54 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例９３：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000177
ＤＭＦ（１２．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および６－クロロ－１－エチル－５－エチニル－１，３－ベンゾジアゾール（０．２４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８２．１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４．５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３６ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残留物を、以下の条件の逆フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：水中ＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で５％から７０％の勾配；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２３ｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０４．１９、実測値５０４．２５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.65-6.31 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.77-5.53 (m, 2H), 4.68-4.36 (m, 1H), 4.26-4.00 (m, 3H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.66-2.45 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 3H).
実施例９４：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000178
ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．４７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、５－エチニル－４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．２１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７７．０４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２０．９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．３３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、粗生成物を得た。次に、粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５．８分で３５Ｂから５５Ｂで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．５８分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１５ｇ、２７％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９３．１８、実測値４９３．０５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.55-6.28 (m, 3H), 5.91-5.56 (m, 2H), 4.75-4.55 (m, 1H), 4.44-3.77 (m, 3H), 3.67-3.33 (m, 4H), 3.05-2.74 (m, 1H), 2.64 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 2.60-2.41 (m, 1H).
実施例９５：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000179
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９２．１９、実測値４９２．１０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.80 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.68-6.34 (m, 2H), 6.19-6.12 (m, 2H), 5.84-5.63 (m, 1H), 5.54-5.17 (m, 1H), 4.76-4.46 (m, 1H), 4.28-3.85 (m, 3H), 3.61-3.32 (m, 4H), 2.83-2.34 (m, 5H).
実施例９６：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000180
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０５．１４、実測値５０５．１５；1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.66-6.39 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.95-5.63 (m, 2H), 4.75-4.49 (m, 1H), 4.26-3.97 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.04-2.77 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.52-2.47 (m, 1H).
実施例９７：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000181
ＤＭＦ（１１．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および６－クロロ－５－エチニル－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール（０．２２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７３．９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０．１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、７０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残留物を以下の条件で逆フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：水中ＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％から５０％の勾配；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１６ｇ、３０％）をオフホワイトソリッドとして得た。Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０４．１９、実測値５０４．１０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.51-6.38 (m, 2H), 5.83-5.66 (m, 3H), 5.53 (m, 1H), 4.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.57-2.40 (m, 1H).
実施例９８：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000182
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９０．１７、実測値４９０．０５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.77-6.69 (m, 1H), 6.52-6.38 (m, 2H), 5.86-5.66 (m, 3H), 5.53-5.50 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H).
実施例９９：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000183
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．４０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－エチニル－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６５．５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３５．５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して添加した。反応混合物をアルゴンガスで３回脱気し、９０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残留物を、以下の条件の逆フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：水中ＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％から４０％の勾配；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１８ｇ、３９％）を白色の固体として得た。Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９１．２０、実測値４９１．１０；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.66-6.32 (m, 2H), 6.16-5.96 (m, 1H), 5.67-5.31 (m, 2H), 4.73-4.40 (m, 1H), 4.18-3.73 (m, 2H), 3.70-3.43 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.75-2.58 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.38-2.12 (m, 1H).
実施例１００：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000184
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－エチニル－２－メチル－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．２２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８２．１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４４．５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．３５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して添加した。反応混合物をアルゴンガスで３回脱気し、９０℃にて４０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で３５Ｂから５５Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２１ｇ、３６％）を白色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９０．２０、実測値４９０．０５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 7.99-7.86 (m, 1H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 6.97 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.86-6.46 (m, 3H), 6.17-5.96 (m, 1H), 5.79-5.64 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.97-3.75 (m, 2H), 3.67-3.43 (m, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 1H).
実施例１０１：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000185
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（６－クロロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０４．１８、実測値５０４．１５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.68-6.35 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 5.84-5.69 (m, 1H), 5.69-5.59 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.29-4.13 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.63-3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.71-2.48 (m, 5H).
実施例１０２：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－４－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000186
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－４－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２３．１７、実測値５２３．１５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 6.97-5.96 (m, 3H), 5.80-5.50 (m, 2H), 4.73-4.33 (m, 1H), 4.16-3.80 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.67-3.45 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.76-2.59 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
実施例１０３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－４－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000187
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－４－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２２．１７、実測値５２２．１５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.77 (m, 2H), 6.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.83-6.46 (m, 3H), 6.16 (dd, J = 16.8, 3.1 Hz, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H), 5.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.69-4.39 (m, 1H), 4.16-3.75 (m, 5H), 3.68-3.43 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.43-2.39 (m, 1H).
実施例１０４：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－４－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000188
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－４－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０９．１５、実測値５０９．２０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.51-6.37 (m, 2H), 6.32-5.95 (m, 1H), 5.92-5.80 (m, 1H), 5.78-5.68 (m, 1H), 4.77-4.46 (m, 1H), 4.24-3.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.05-2.78 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H).
実施例１０５：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－４－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000189
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－４－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０８．１６、実測値５０８．２０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.83 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.76-6.68 (m, 1H), 6.52-6.38 (m, 2H), 5.79-5.69 (m, 3H), 5.60-5.24 (m, 1H), 4.71-4.46 (m, 1H), 4.19-3.99 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.08-2.68 (m, 1H), 2.57-2.40 (m, 1H).
実施例１０６：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（６－クロロ－４－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000190
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（６－クロロ－４－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０８．１６、実測値５０８．２０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70-6.31 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 5.82-5.69 (m, 1H), 5.70-5.55 (m, 1H), 4.71-4.39 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 4.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.64-2.53 (m, 2H).
実施例１０７：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000191
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（４，６－ジフルオロ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９２．１９、実測値４９２．１０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 5.79-5.52 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.57 (m, 2H).
実施例１０８：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000192
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］－計算値５０１．２２、実測値５０１．３０；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.53-6.38 (m, 2H), 6.19 (s, 2H), 5.90-5.82 (m, 1H), 5.79-5.65 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.22-4.00 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.90-2.73 (m, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.11-1.07 (m, 2H).
実施例１０９：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000193
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５００．２２、実測値５００．３０；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09-7.79 (m, 3H), 7.39-7.31 (m, 1H), 6.80-6.63 (m, 1H), 6.49-6.37 (m, 2H), 5.89-5.63 (m, 3H), 5.59-5.22 (m, 1H), 4.74-4.44 (m, 1H), 4.21-3.99 (m, 2H), 3.96-3.82 (m, 1H), 3.62-3.45 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.87-2.65 (m, 1H), 2.57-2.32 (m, 1H), 1.27-1.13 (m, 2H), 1.13-0.93 (m, 2H).
実施例１１０：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000194
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５００．２２、実測値５００．１５；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50-7.16 (m, 3H), 6.69-6.32 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.83-5.68 (m, 1H), 5.68-5.49 (m, 1H), 4.74-4.34 (m, 1H), 4.27-4.01 (m, 1H), 3.88-3.46 (m, 3H), 3.41 (s, 4H), 2.57 (s, 2H), 1.30-1.12 (m, 2H), 1.08 (s, 2H).
実施例１１２：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルエチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000195
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルエチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ２ＳのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６０．１５、実測値４６０．１０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.56-8.51 (m, 1H), 8.31-8.24 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.17-6.10 (m, 1H), 5.75-5.57 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.24-3.75 (m, 2H), 3.70-3.42 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.74-2.56 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H).
実施例１１３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－５－（（６－クロロ－４－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000196
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－５－（（６－クロロ－４－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２２．１７、実測値５２２．２０；H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz,1H), 6.57 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 6.19-6.17 (m, 1H), 5.80-5.64 (m, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 4.66-4.38 (m, 1H), 4.14-3.80 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.40 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.37-2.33 (m, 1H).
実施例１１４：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－（２－［［１，２，４］トリアゾーロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル］エチニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000197
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－（２－［［１，２，４］トリアゾーロ［１，５－α］ピリジン－７－イル］エチニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ９Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４４．１８、実測値４４４．３０；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09-9.01 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 6.77-6.58 (m, 1H), 6.25-6.11 (m, 1H), 5.77-5.59 (m, 2H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.12-3.83 (m, 2H), 3.64-3.42 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 3H), 2.75-2.52 (m, 2H).
実施例１１５：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000198
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ３のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４４．２０、実測値４４４．１５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.66-6.96 (m, 2H), 6.73-6.35 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.91-5.68 (m, 2H), 4.79-4.46 (m, 1H), 4.23-3.95 (m, 2H), 3.91-3.49 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.89-2.66 (m, 1H), 2.51-2.32 (m, 1H).
実施例１１６：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－４－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000199
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－４－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２３．１７、実測値５２３．２５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67-6.45 (m, 1H), 6.46-6.09 (m, 2H), 5.92-5.79 (m, 1H), 5.78-5.67 (m, 1H), 4.75-4.46 (m, 1H), 4.30-3.97 (m, 4H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.07-2.76 (m, 1H), 2.56-2.45 (m, 1H), 1.60 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１１７：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－４－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000200
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－４－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２２．１７、実測値５２２．３０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.76-6.68 (m, 1H), 6.49-6.38 (m, 2H), 5.82-5.69 (m, 3H), 5.59-5.46 (m, 1H), 4.71-4.45 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 4.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07-3.88 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.06-2.71 (m, 1H), 2.57-2.40 (m, 1H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１１８：１－１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（６－クロロ－１－エチル－４－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000201
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（６－クロロ－１－エチル－４－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２２．１７、実測値５２２．２５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.71-6.37 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 5.81-5.56 (m, 2H), 4.74-4.37 (m, 1H), 4.29-4.18 (m, 3H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.64-2.54 (m, 2H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１１９：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000202
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ７Ｏ３のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６２．４６、実測値４６２．１６；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (t, J = 24 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.60-6.42 (m, 2H), 6.10 (s, 2H), 5.88-5.83 (m, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 1H), 4.19-4.03 (m, 2H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.95-2.77 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H).
実施例１２０：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000203
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９３．１８、実測値４９３．２０；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51-8.16 (m, 2H), 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.35-6.81 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.83-5.49 (m, 2H), 4.55 (d, J = 40.2 Hz, 1H), 4.27-3.75 (m, 5H), 3.70-3.41 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.85-2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 1H).
実施例１２１：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000204
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０９．１５、実測値５０９．２５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 6.70-6.36 (m, 2H), 6.20-6.10 (m, 2H), 5.90-5.70 (m, 2H), 4.42-4.00 (m, 6H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.12-2.70 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H).
実施例１２２：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000205
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０７．５２、実測値５０７．２０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.67 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.60-6.42 (m, 2H), 6.09 (s, 2H), 5.86-5.69 (m, 2H), 4.67-4.52 (m, 1H), 4.19-4.03 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.96-2.62 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 1H).
実施例１２３：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000206
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０７．２０、実測値５０７．３０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 6.09 (s, 2H), 5.90-5.77 (m, 1H), 5.71-5.70 (m, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.39-4.38 (m, 2H), 4.14-4.11 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.49-2.48 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 3H).
実施例１２４：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000207
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６１．１８、実測値４６１．１５；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36-8.23 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.51-6.87 (m, 1H), 6.10-6.23 (m, 1H), 5.78-5.55 (m, 2H), 4.55 (d, J = 40.6 Hz, 1H), 4.18-3.77 (m, 2H), 3.72-3.45 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.79-2.54 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H).
実施例１２５：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000208
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２３．１７、実測値５２３．１５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.47-6.34 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 5.88-5.83 (m, 1H), 5.72-5.67 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.20-4.04 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.02-2.77 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.54-2.40 (m, 1H).
実施例１２６：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000209
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１７．１８、実測値５１７．１５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.49-6.35 (m, 2H), 6.18 (s, 2H), 5.85-5.83 (m, 1H), 5.72-5.70 (m, 1H), 4.74-4.37 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.55-3.54 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 2H), 1.19-1.03 (m, 2H).
実施例１２７：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000210
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－５－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１６．１８、実測値５１６．２０；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91-7.78 (m, 2H), 6.83-6.54 (m, 4H), 6.24-6.16 (m, 1H), 5.75-5.68 (m, 1H), 5.59-5.45 (m, 1H), 4.72-4.36 (m, 1H), 4.18-3.77 (m, 1H), 3.70-3.41 (m, 3H), 3.34(s, 3H), 2.76-2.55 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.14-1.08 (m, 4H).
実施例１２８：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000211
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２３．１７、実測値５２３．１０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.23-6.10 (m, 1H), 5.78-5.57 (m, 2H), 4.53-4.45 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.73-2.54 (m, 1H), 2.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１２９：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－｛２－［６－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000212
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－｛２－［６－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４０．９６、実測値５４０．１６；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.39 (m, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 6.60-6.34 (m, 4H), 5.89-5.85 (m, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 4.7-4.53 (m, 1H), 4.19-4.04 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.53-2.49 (m, 1H).
実施例１３０：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－｛２－［６－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000213
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－｛２－［６－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４０．１６、実測値５４０．２５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 4Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.57-6.43 (m, 2H), 5.87-5.71 (m, 3H), 5.56-5.35 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 1H), 4.19-3.91 (m, 3H), 3.57-3.43 (m, 4H), 2.83-2.75 (m, 4H), 2.49-2.42 (m, 1H).
実施例１３１：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－５－｛２－［６－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000214
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－５－｛２－［６－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］エチニル｝ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４０．１６、実測値５４０．２５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 1H), 6.57-6.39 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.79-5.57 (m, 2H), 4.68-4.21 (m, 1H), 4.21-4.19 (m, 1H), 4.10-4.06 (s, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.58-2.51 (m, 2H).
実施例１３２：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000215
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６１．１５、実測値４６１．１０；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57-7.87 (m, 5H), 6.62-6.32 (m, 1H), 6.17-5.86 (m, 1H), 5.69-5.56 (m, 1H), 5.51-5.21 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.18-3.52 (m, 4H), 2.47-2.32 (m, 2H), 1.41-1.20 (m, 3H).
実施例１３３：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000216
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ７ＯのＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６０．１６、実測値４６０．２５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 6.1, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.2, 6.1 Hz, 1H), 6.74-6.46 (m, 3H), 6.13-6.27 (m, 1H), 5.63-5.78 (m, 1H), 5.53-5.34 (m, 1H), 4.27-4.39 (m, 2H), 4.19-3.55 (m, 4H), 2.30-2.47 (m, 2H), 1.36-1.48 (m, 3H).
実施例１３４：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－［（２Ｈ３）メトキシメチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000217
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－［（２Ｈ３）メトキシメチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ１９Ｄ３Ｆ２Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９６．２０、実測値４９６．２０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.49-6.37 (m, 2H), 6.25 (brs, 2H), 5.92-5.70 (m, 2H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.21-4.05 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H).
実施例１３５：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－［（２Ｈ３）メトキシメチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000218
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－２－［（２Ｈ３）メトキシメチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２２Ｄ３ＣｌＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０８．２０、実測値５０８．２５；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.81-6.55 (m, 2H), 6.21-6.16 (m, 1H), 5.81-5.52 (m, 2H), 4.61-4.48 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 2H), 4.17-3.77 (m, 2H), 3.69-3.43 (m, 2H), 2.76-2.57 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１３６：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000219
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦＮ７ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７８．１５、実測値４７８．１０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.20-6.17 (m, 1H), 5.78-5.70 (m, 1H), 5.49-5.44 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 2H), 4.17-3.84 (m, 2H), 3.82-3.53 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例１３７：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000220
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ７ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４６．１４、実測値４４６．２０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.1, 6.2 Hz, 1H), 6.76-6.38 (m, 3H), 6.20-6.17 (m, 1H), 5.79-5.70 (m, 1H), 5.44-5.34 (m, 1H), 4.19-3.88 (m, 2H), 3.79 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.46-2.42 (m, 2H).
実施例１３８：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000221
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１６．１８、５１８．１８、実測値５１６．０５、５１８．０５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.64-6.39 (m, 2H), 5.79-5.69 (m, 1H), 5.59-5.31 (m, 1H), 4.70-4.48 (m, 1H), 4.18-4.02 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.60-3.38 (m, 5H), 3.02-2.72 (m, 1H), 2.59-2.41 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.13-1.06 (m, 2H).
実施例１３９：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000222
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（４，６－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－２－［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５２９．１６、実測値５２９．１５；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04-6.67 (m, 1H), 6.62-6.45 (m, 1H), 6.16-6.11 (m, 1H), 5.7-5.52 (m, 2H), 4.63-4.45 (m, 1H), 4.25-4.09 (m, 1H), 4.09-3.90 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.86-2.57 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 1H).
実施例１４０：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000223
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。ＭＳ ＥＳＩはＣ２２Ｈ１９ＦＮ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３１．１７、実測値４３１．１０；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 8.16 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.65-6.56 (m, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.72-5.67 (m, 1H), 5.63-5.41 (m, 1H), 4.24-3.78 (m, 6H), 3.77-3.55 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 2H).
実施例１４１：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000224
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ７ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３０．１７、実測値４３０．０５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 35.8, 7.9 Hz, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.78-6.40 (m, 3H), 6.22-6.13 (m, 1H), 5.73-5.68 (m, 1H), 5.56-5.33 (m, 1H), 4.14-4.01 (m, 1H), 3.98-3.55 (m, 6H), 2.48-2.25 (m, 2H).
実施例１４２：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000225
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ７ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３０．１７、実測値４３０．１５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.53-6.72 (m, 2H), 6.13-6.23 (m, 1H), 5.65-5.77 (m, 1H), 5.24-5.41 (m, 1H), 4.18-3.86 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.66 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 1H), 2.49-2.30 (m, 2H).
実施例１４３：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（（６－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000226
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（（６－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ７ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６０．１６、実測値４６０．２５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 6.1, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.2, 6.1 Hz, 1H), 6.74-6.46 (m, 3H), 6.13-6.27 (m, 1H), 5.63-5.78 (m, 1H), 5.53-5.34 (m, 1H), 4.27-4.39 (m, 2H), 4.19-3.55 (m, 4H), 2.30-2.47 (m, 2H), 1.36-1.48 (m, 3H).
実施例１４４：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000227
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦＮ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７９．１４、実測値４７９．２５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.57-6.42 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 5.75-5.71 (m, 1H), 5.69-5.53 (m, 1H), 4.42 (q, J = 48 Hz, 2H), 4.15-4.01 (m, 3H), 3.82-3.74 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.56-2.45 (m, 1H), 1.60 (t, J = 16 Hz, 3H).
実施例１４５：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000228
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦＮ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６５．１３、実測値４６５．２５；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.17-6.04 (m, 1H), 5.86-5.39 (m, 2H), 4.35-3.40 (m, 7H), 2.38-2.31 (m, 2H).
実施例１４６：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000229
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５７．１８、実測値４５７．２５；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.78-5.35 (m, 2H), 4.03-3.77 (m, 2H), 3.76-3.46 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 4H).
実施例１４７：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000230
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４７．１４、実測値４４７．２０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.57-6.40 (m, 2H), 6.40-5.75 (m, 2H), 5.75-5.68 (m, 1H), 5.68-5.53 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.73 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H).
実施例１４８：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000231
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦＮ７ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋４６４．１３、実測値４６４．１０；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.75 -6.50 (m, 3H), 6.23-6.11 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.02 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.82-3.47 (m, 2H), 2.49-2.26 (m, 2H).
実施例１４９：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000232
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ７ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５６．１９、実測値４５６．１５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.74-6.44 (m, 3H), 6.18 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.54-5.33 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.00-3.46 (m, 5H), 2.44-2.27 (m, 1H), 1.18-0.96 (m, 4H).
実施例１５０：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000233
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ７ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４４．１９、実測値４４４．１５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.7, 8.0 Hz, 2H), 6.97-4.94 (m, 1H), 6.77-6.40 (m, 3H), 6.23-6.16 (m, 1H), 5.76-5.58 (m, 1H), 5.53-5.35 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17-3.54 (m, 4H), 2.46-2.26 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１５１：１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000234
１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－メチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.3s (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.51-6.73 (m, 1H), 6.11-6.20 (m, 1H), 5.57-5.73 (m, 2H), 4.38-4.54 (m, 1H), 3.96-4.16 (m, 1H), 3.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 1H). 1.28-1.30 (m, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４４５．２；実測値４４５．２。
実施例１５２：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000235
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４５．１８、実測値４４５．１０；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.19-6.11 (m, 1H), 5.80-5.40 (m, 2H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.18-3.61 (m, 4H), 2.41-2.35 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例１５３：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000236
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６３．１７、実測値４６３．１５；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.27-8.22 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 6.66-6.56 (m, 1H), 6.31-6.25 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.28-3.47 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 1.55 (m, 3H).
実施例１５４：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000237
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４９．１６、実測値４４９．１０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 18.6 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 6.66-6.61 (m, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.78-5.40 (m, 2H), 4.19-3.53 (m, 7H), 2.49-2.28 (m, 2H).
実施例１５５：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000238
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ７ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６２．１８、実測値４６２．１０；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89-6.26 (m, 3H), 6.19-6.11 (m, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 5.59-5.31 (m,1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23-3.52 (m, 4H), 2.40-2.35 (m, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１５６：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000239
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ７ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４８．１６、実測値４４８．１０；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.93-7.79 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.68-6.58(m, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.21-6.13 (m, 1H), 5.73-5.64 (m, 1H), 5.56-5.37 (m, 1H), 4.19-3.55 (m, 7H), 2.50-2.33 (m, 2H).
実施例１５７：２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル
Figure 2023528880000240
２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２Ｎ９Ｏ のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０２．１８、実測値５０２．１５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.45-6.39 (m, 2H), 6.19 (s, 2H), 5.80-5.70 (m, 2H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 1.61-1.59 (m, 3H).
実施例１５８：２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エンｏｙｌ）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル
Figure 2023528880000241
２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル。Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２Ｎ９ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８８．１７、実測値４８８．１０；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.90-6.54 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.84-5.60 (m, 2H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.25-4.08 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 3H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 2H).
実施例１５９：２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－Ａｃｒｙｌｏｙｌ－４－（４－アミノ－３－（（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－２－イル）アセトニトリル
Figure 2023528880000242
２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－アクリロイル－４－（４－アミノ－３－（（６，７－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピロリジン－２－イル）アセトニトリル。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８７．１７、実測値４８７．１５；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.99-7.90 (m, 1H), 7.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.69-6.41 (m, 3H), 6.20 (dd, J = 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.82-5.53 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.14-4.01 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 4H), 3.22-2.97 (m, 2H), 2.81-2.66 (m, 1H), 2.44-2.25 (m, 1H).
実施例１６０：２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル
Figure 2023528880000243
２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（１－エチル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エンｏｙｌ）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル。Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｎ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０１．１９、実測値５０１．１５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.43-6.40 (m, 2H), 6.09 (s, 2H), 5.77 (dd, J = 4, 4 Hz, 1H), 5.54-5.51 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.42 (q, J = 60 Hz, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.53-2.50 (m, 1H), 1.59 (t, J = 32 Hz, 3H).
実施例１６１：２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル
Figure 2023528880000244
２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル。Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦＮ９ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０４．１４、５０６．１４、実測値５０４．１０、５０６．１０；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.94 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H), 5.76-5.68 (m, 2H), 4.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H), 4.08-4.01 (m, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H).
実施例１６２：２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル
Figure 2023528880000245
２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル。Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＦＮ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１７．１６、実測値５１７．１０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.89 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.48-6.42 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 5.79-5.71 (m, 1H), 5.55-5.45 (m, 1H), 4.78-7.72 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 3H), 1.28-1.22 (m, 1H).
実施例１６３：１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000246
１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.51 (m, 1H), 6.16 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 5.76-5.52 (m, 2H), 4.57-4.37 (m, 3H), 4.19-3.87 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.30 (m, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４５５．２；実測値４５９．２。
実施例１６４：１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000247
１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93-7.29 (m, 2H), 6.75-6.50 (m, 1H), 6.10 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 5.74-5.57 (m, 2H), 4.58-4.35 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.81-2.64 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 1H), 1.28-1.30 (m, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４６１．２；実測値４６１．２。
実施例１６５：１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000248
１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.72-6.47 (m, 3H), 6.11-6.20 (m, 1H), 5.73-5.62 (m, 1H), 5.52 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.53-4.40 (m, 1H), 4.15-3.81 (m, 5H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 1.31-1.29 (m, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４４４．１；実測値４４４．１。
実施例１６６：１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000249
１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.48 (s, 1H), 8.04-8.08 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.73-6.42 (m, 3H), 6.16 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 5.78-5.71 (m, 1H), 5.60-5.49 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 2H), 4.22-3.78 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31-1.30 (m, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４５８．２；実測値４５８．２。
実施例１６７：１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000250
１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.73-6.53 (m, 3H), 6.17 (t, J = 16.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 29.6 Hz, 1H), 5.57-5.51 (m, 1H), 4.55-4.40 (m, 1H), 4.18-3.78 (m, 5H), 2.76-2.59 (m, 1H), 2.33-2.09 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４６０．２；実測値４６０．２。
実施例１６８：１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000251
１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.50 (br s, 1H), 8.30-8.22 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 6.73-6.51 (m, 2H), 6.21-6.11 (m, 1H), 5.73-5.57 (m, 2H), 4.54-4.37 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 2H), 4.17-3.97 (m, 1H), 3.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 1.31-1.28 (m, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４７５．２；実測値４７５．２。
実施例１６９：１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000252
１－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－メチルピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.46 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.73-6.52 (m, 3H), 6.21-6.12 (m, 1H), 5.73-5.62 (m, 1H), 5.56-5.52 (m, 1H), 4.53-4.40 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 2H), 4.18-3.80 (m, 2H), 2.76-2.61 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.30 (m, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４７４．２；実測値４７４．２。
実施例１７０：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000253
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.85-6.19 (m, 4H), 5.76-5.73 (m, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.98-4.72 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 2H). 4.13-3.80 (m, 2H), 2.80-2.54 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４９５．２；実測値４９５．２。
実施例１７１：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000254
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.51 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.81-6.50 (m, 3H), 6.41-6.13 (m, 2H), 5.77-5.72 (m, 1H), 5.50-5.47 (m, 1H), 4.97-4.69 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 4.14-3.77 (m, 2H), 2.80-2.54 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４９４．２；実測値４９４．２。
実施例１７２：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000255
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88-6.74 (m, 2H), 6.65-6.55 (m, 1H), 6.41-6.13 (m, 2H), 5.77-5.73 (m, 1H), 5.53-5.50 (m, 1H), 4.96-4.71 (m, 1H), 4.15-3.78 (m, 5H), 2.81-2.57 (m, 2H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４９６．１；実測値４９６．１。
実施例１７３：２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル
Figure 2023528880000256
２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－エチル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル。Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦＮ９ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１８．１５、実測値５１８．２５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.41-6.39 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.76-5.70 (m, 2H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 3H).
実施例１７４：２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル
Figure 2023528880000257
２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル。Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦＮ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０３．１４、５０５．１４、実測値５０３．１０、５０５．１０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.84 (m, 3H), 6.73 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.46-6.39 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 5.77-5.74 (m, 1H), 5.53-5.50 (m, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.06 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H).
実施例１７５：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000258
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74-6.51 (m, 1H), 6.21-6.11 (m, 1H), 5.76-5.58 (m, 2H), 4.63-4.46 (m, 1H), 4.17-3.92 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.76-2.57 (m, 1H), 2.26-2.11 (m, 1H), 1.30-1.38 (m, 3H), 1.14-1.03 (m, 4H).Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ７ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０７．２；実測値５０７．２。
実施例１７６：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000259
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.37 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.73-6.47 (m, 3H), 6.21-6.12 (m, 2H), 5.74-5.63 (m, 1H), 5.55-5.50 (m, 1H), 4.55-4.38 (m, 1H), 4.18-3.79 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.78-2.58 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 1H), 1.32-1.30 (m, 3H), 1.13-1.06 (m, 4H).Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ６ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］計算値．：５０６．２；実測値５０６．１。
実施例１７７：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000260
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.80-6.54 (m, 2H), 6.80-6.19 (m, 2H), 5.76-5.73 (m, 1H), 5.62-5.58 (m, 1H), 4.98-4.68 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.79-2.54 (m, 2H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４８１．２；実測値４８１．１。
実施例１７８：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000261
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.80-6.20 (m, 4H), 5.76-5.73 (m, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 2H), 1.14-1.03 (m, 4H).Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０７．２；実測値５０７．１。
実施例１７９：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000262
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.80-6.20 (m, 4H), 5.77-5.74 (m, 1H), 5.62-5.60 (m, 1H), 4.97-4.68 (m, 1H), 4.14-3.87 (m, 4H), 2.78-2.55 (m, 2H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４９７．１；実測値４９７．１。
実施例１８０：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000263
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－エチル－６－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.80-6.24 (m, 4H), 5.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.96-4.68 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H). 4.16-3.78 (m, 2H), 2.81-2.56 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１１．１；実測値５１１．２。
実施例１８１：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000264
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.81-6.49 (m, 3H), 6.41-6.20 (m, 2H), 5.76-5.72 (m, 1H), 5.50-5.47 (m, 1H), 4.97-4.70 (m, 1H), 4.14-3.77 (m, 5H), 2.80-2.56 (m, 2H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：４８０．２；実測値４８０．２。
実施例１８２：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000265
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.39 (s, 1H), 8.13-7.86 (m, 2H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.81-6.55 (m, 3H), 6.41-6.13 (m, 2H), 5.77-5.73 (m, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.96-4.68 (m, 1H), 4.13-3.76 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.80-2.56 (m, 2H), 1.13-1.09 (m, 4H).Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ６ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］計算値．：５０６．２；実測値５０６．１。
実施例１８３：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000266
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（６－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 0.4 H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.81-6.54 (m, 3H), 6.40-6.11 (m, 2H), 5.76-5.73 (m, 1H), 5.50-5.47 (m, 1H), 4.98-4.70 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 2H), 2.80-2.56 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１０．２；実測値５１０．２。
実施例１８４：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000267
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６３．１７、実測値４６３．２５；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38-8.28 (m, 2H), 8.17-7.92 (m, 1H), 7.72-7.42 (m, 1H), 6.62-6.42 (m, 1H), 6.21-5.96 (m, 1H), 5.84-5.48 (m, 2H), 4.92-4.44 (m, 3H), 4.09-3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.83-2.58 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 1H).
実施例１８５：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000268
１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ７ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６２．１８、実測値４６２．１５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86-7.51 (m, 3H), 7.08-6.38 (m, 4H), 6.19 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 5.58-5.38 (m, 1H), 4.88-4.44 (m, 3H), 4.12 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.68 (t, J = 22.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H).
実施例１８６：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－５－（（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000269
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－５－（（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ７ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６２．１８、実測値４６２．１５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39-8.11 (m, 2H), 8.01-7.55 (m, 3H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 5.49-5.46 (m, 1H), 4.89-4.37 (m, 3H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.84 (s, 4H), 2.81-2.58 (m, 1H), 2.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
実施例１８７：２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル
Figure 2023528880000270
２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル。Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＮ９ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５１２．１６、実測値５１２．１５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.08-7.96 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 6.47-6.39 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 5.75-5.46 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.2-4.17 (m, 2H), 3.52-3.24 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.86-2.65 (m, 1H), 2.56-2.13 (m, 1H), 1.25-1.16 (m, 2H), 1.14-1.06 (m, 2H).
実施例１８８：２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル
Figure 2023528880000271
２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－２－イル］アセトニトリル。Ｃ２６Ｈ２３Ｎ９ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７８．２０、実測値４７８．１５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.06 (brs, 2H), 7.65-7.57 (m, 2H), 6.47-6.39 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 5.79-5.68 (m, 2H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.50-3.34 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 1.30-1.06 (m, 4H).
実施例１８９：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000272
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－ヨードピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で室温にて６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－５－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１，３－ベンゾジアゾール（０．１７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（０．２９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．８３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．５４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、１００℃にて３．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出して粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で１５Ｂから５０Ｂ；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ：５．７５分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（４２．３０ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６３．１７、実測値４６３．１０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 6.71-6.56 (m, 1H), 6.21-6.15 (m, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 5.58-5.45 (m, 1H), 3.90-3.34 (m, 7H), 2.55 (s, 3H), 2.53-2.50 (m, 2H).
実施例１９０：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000273
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦＮ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９１．１４、実測値４９１．２０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 6.63-6.38 (m, 2H), 6.31 (brs, 1H), 5.82-5.50 (m, 2H), 4.19-3.93 (m, 3H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 2H), 1.36-1.22 (m, 4H).
実施例１９１：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000274
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－クロロ－１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７３．１５、実測値４７３．１０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.08-7.96 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 6.63-6.39 (m, 2H), 6.28 (brs, 2H), 5.86-5.47 (m, 2H), 4.19-3.98 (m, 3H), 3.88-3.71 (m, 1H), 3.41-3.21 (m, 1H), 2.83-2.37 (m, 2H), 1.30-1.06 (m, 4H).
実施例１９２：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000275
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（６－フルオロ－１，２－ジメチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４５．１８、実測値４４５．１０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 6.3, 2.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.18-6.11 (m, 1H), 5.70-5.62 (m, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.19-3.78 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70-3.57 (m, 1H), 2.54 (s, 4H), 2.42-2.27 (m, 1H).
実施例１９３：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000276
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３９．１９、実測値４３９．１０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 (brs, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 6.55-6.50 (m, 1H), 6.48-6.37 (m, 1H), 5.97-5.91 (m, 2H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.57-5.55 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 3H), 3.87-3.71 (m, 1H), 3.44-3.31 (m, 1H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.55-2.41 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 2H).
実施例１９４：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000277
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２０Ｆ２Ｎ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７５．１７、実測値４７５．２５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 6.55-6.42 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 5.77-5.70 (m, 1H), 5.60-5.56 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 3H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 4H).
実施例１９５：１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000278
１－［（３Ｓ）－３－｛４－アミノ－３－［２－（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２４Ｈ２０Ｆ２Ｎ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７５．１７、実測値４７５．１５；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49-8.44 (s, 1H), 8.32-8.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 6.79-6.64 (m, 1H), 6.20-6.18 (m, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.51-5.49 (s, 1H), 4.2-3.81 (m, 3H), 3.73-3.51 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.17-1.04 (m, 4H).
実施例１９６：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000279
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３７．１９、実測値５３７．２０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.51-6.39 (m, 3H), 6.33-6.10 (m, 2H), 5.74-5.71 (m, 2H), 4.71 (d, J = 39.9 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.5, 4.1 Hz, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 3.48-3.31 (m, 1H), 2.91 (q, J = 9.3, 8.8 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.32-1.17 (m, 2H), 1.09-1.00 (m, 2H).
実施例１９７：１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000280
１－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－３－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－２－（フルオロメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８９．１９、実測値４８９．２５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.19-7.92 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.64-6.38 (m, 2H), 6.29 (s, 2H), 5.86-5.62 (m, 2H), 4.98-4.87 (m, 1H), 4.82-4.44 (m, 2H), 4.25-4.09 (m, 2H), 3.56-3.32 (m, 1H), 2.90 (d, J = 12.6, 8.9 Hz, 1H), 2.66-2.45 (m, 1H), 1.19-1.15 (m, 4H).
実施例１９８：１－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛４－アミノ－５－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［４，３－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000281
ステップ１：ベンジル（２Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000282
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ）－４－（４－アミノ－５－ヨードイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－５－エチニル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（７９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７４．８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．８２ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃にて１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出させ、所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ベンジル（２Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０１ｇ、８８％）を黄色の固体として得た。Ｃ３１Ｈ２９ＦＮ８Ｏ３のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５８１．２３、実測値５８１．１５。
ステップ２：５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７－（（５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
Figure 2023528880000283
２０ｍＬバイアルに、ベンジル（２Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６．０６ｍＬ）を室温にて滴下して添加した。反応混合物を６０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基化した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１０Ｂから６５Ｂまで；２１０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．５０分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７－（（５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（０．６１ｇ、７９％）を淡黄色の固体として得た。Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４７．２０、実測値４４７．１０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 2H).
ステップ３：１－（（２Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000284
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７－（（５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（０．４８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．７６ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（３．９４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下して添加した。反応混合物を０℃にて５分間撹拌した。反応混合物を０℃にてＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を水（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＥＡ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させ、所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－（（２Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（０．４５ｇ、８２％）を白色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０１．２１、実測値５０１．１０。
ステップ４：１－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛４－アミノ－５－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［４，３－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000285
最後のステップから得た粗生成物（１－（（２Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン）を以下の条件でキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１（０．５％２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：１６ｍＬ／分；勾配：２０分で５０％Ｂから５０％Ｂまで；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１３．１１分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛４－アミノ－５－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［４，３－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（９６．３０ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０１．２１、実測値５０１．１５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.75-6.58 (m, 1H), 6.20-6.14 (s, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.23-4.05 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.43-2.25 (m, 1H), 1.14-1.04 (m, 4H).
実施例１９９：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－５－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［４，３－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000286
粗生成物（１－（（２Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン）を以下の条件でキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１（０．５％２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：１６ｍＬ／分；勾配：２０分で５０％Ｂから５０％Ｂまで；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ２：１６．４４分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛４－アミノ－５－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［４，３－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１６ｇ、３６％）を白色の固体として得た。
Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５０１．２１、実測値５０１．１５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76-6.61 (m, 1H), 6.20-6.14 (m, 1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 1.15-1.04 (m, 4H).
実施例２００：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000287
ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（Ｓ）－ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート
Figure 2023528880000288
１，４－ジオキサン（８０．００ｍＬ）中の（３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（８．０４ｇ、３７．３５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下で室温にてＮ－ヒドロキシスクシンイミド（４．３０ｇ、３７．３５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。上記混合物にＤＣＣ（７．７１ｇ、３７．３５ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを１，４－ジオキサン（３×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（Ｓ）－ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１１．００ｇ、粗製）を黄色の油として得た。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ６のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋計算値２５７．１３、実測値２５７．０５。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（３－アミノ－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000289
Ｈ２Ｏ（１１２．５０ｍＬ）中の３－アミノ－６－（アミノメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアジン－５－オン二塩酸塩（８．０２ｇ、５６．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、空気雰囲気下０℃にてＨ２Ｏ（５６．３０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（６．２８ｇ、７４．７３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。上記混合物に、ＡＣＮ（４６．６９ｍＬ）およびＴＨＦ（４６．６８ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（Ｓ）－ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１１．６７ｇ、３７．３６ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８／１）で溶出し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（３－アミノ－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．６０ｇ、３６％）をオフホワイトの固体とし得た。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ６Ｏ４のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３９．１７、実測値３３９．２０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.13 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.08 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.25 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.07-1.82 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
ステップ３：（Ｓ）－２－アミノ－７－（ピロリジン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2023528880000290
ＡＣＮ（３６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（３－アミノ－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．６０ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にてＰＯＣｌ３（１３．０５ｇ、８５．１２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃にて３．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件で逆フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：水中のＭｅＣＮ（１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３）、２０分で０％から２０％の勾配；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、（Ｓ）－２－アミノ－７－（ピロリジン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（６．４０ｇ、粗製）を白色の固体として得た。Ｃ９Ｈ１２Ｎ６ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２２１．１１、実測値２２１．２０。
ステップ４：ベンジル（Ｓ）－３－（２－アミノ－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000291
ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－７－（ピロリジン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（２．２７ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、大気雰囲気下で０℃にて水（２０．００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（２．６０ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。３分後、上記混合物に、ベンジル２，５－ジオキソピロリジン－１－イルカーボネート（３．８５ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して添加した。反応混合物を室温にて０．５時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）中に溶解させ、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１）で溶出し、所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ベンジル（Ｓ）－３－（２－アミノ－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、４９％）をオフホワイトの固体として生じた。１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ３のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５５．１４、実測値３５５．０５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 4H), 5.25-5.10 (m, 2H), 5.08-4.90 (m, 2H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.93-3.63 (m, 3H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.51-2.25 (m, 2H).
ステップ５：ベンジル（Ｓ）－３－（２－アミノ－５－ヨード－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000292
ＤＭＦ（１８．００ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）－３－（２－アミノ－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にてＮＩＳ（２．２９ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温にて１６時間撹拌した。得られた混合物を水（４０ｍＬ）中に溶解させ、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させ、所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ベンジル（Ｓ）－３－（２－アミノ－５－ヨード－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．１０ｇ、９５％）を茶色の油として得た。Ｃ１７Ｈ１７ＩＮ６Ｏ３のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８１．０４、実測値４８１．００；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 4H), 5.12 (d, J = 19.3 Hz, 4H), 4.06-3.50 (m, 5H), 2.39-2.32 (m, 3H).
ステップ６：ベンジル（Ｓ）－３－（５－ヨード－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000293
ＴＨＦ（１２０．００ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）－３－（２－アミノ－５－ヨード－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にてＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中のｔＢｕＯＮＯ（２．４７ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温にて２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させ、所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ベンジル（Ｓ）－３－（５－ヨード－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１，７６ｇ、７９％）を茶色の油として得た。Ｃ１７Ｈ１６ＩＮ５Ｏ３のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６６．０３、実測値４６６．０５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.37 (q, J = 12.4, 8.8 Hz, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.07-3.47 (m, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.43 (d, J = 46.4 Hz, 2H).
ステップ７：ベンジル（Ｓ）－３－（４－アミノ－５－ヨードイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000294
ピリジン（３０．００ｍＬ）中の１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１．２０ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にてＰＯＣｌ３（１．７８ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温にて１５分間撹拌した。上記混合物に、ピリジン（１２．００ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）－３－（５－ヨード－４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．９０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して添加した。反応混合物を３回窒素で脱気し、室温にてさらに１６時間撹拌した。ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１１５．００ｍＬ）の激しく撹拌された溶液に、温度が０℃未満になった時点で、上記の反応混合物を滴下して添加した。得られた混合物をＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させ、所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ベンジル（Ｓ）－３－（４－アミノ－５－ヨードイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４８ｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ１７Ｈ１７ＩＮ６Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６５．０５、実測値４６５．００；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 5H), 6.79-6.75 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.97 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.39 (s, 2H).
ステップ８：ベンジル（Ｓ）－３－（４－アミノ－５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000295
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）－３－（４－アミノ－５－ヨードイミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－５－エチニル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．３７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６５．０１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３５．２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を室温にて滴下添加した。反応混合物をアルゴンで３回脱気し、９０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出し、所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、ベンジル（Ｓ）－３－（４－アミノ－５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４９ｇ、９９％）を白色の固体として得た。Ｃ２９Ｈ２５ＦＮ８Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３７．２１、実測値５３７．４０。
ステップ９：（Ｓ）－５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７－（ピロリジン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
Figure 2023528880000296
１００ｍＬの瓶に、ベンジル（Ｓ）－３－（４－アミノ－５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１５．００ｍＬ）を室温にて滴下して添加した。反応混合物を大気雰囲気下で６０℃にて２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基化した。得られた混合物を、以下の条件の逆フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：水中ＡＣＮ（１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、２０分間で９５％；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、（Ｓ）－５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７－（ピロリジン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（０．３０ｇ、８１％）を茶色の固体として得た。Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ８のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０３．１７、実測値４０３．１０。
ステップ１０：（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000297
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－７－（ピロリジン－３－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．３２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（４５．５２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下して添加した。反応混合物を大気雰囲気下で０℃にて５分間撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出して粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で２０％Ｂから４０％Ｂまで；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：７．２分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（５０．７０ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ８ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５７．１８、実測値４５７．２０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.57-6.69 (m, 1H), 6.09-6.33 (m, 1H), 5.54-5.64 (m, 1H), 4.14-3.84 (m, 3H), 3.83-3.58 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 1H), 2.47-2.12 (m, 2H), 1.32-1.16 (m, 4H).
実施例２０１：１－［（３Ｓ）－３－｛８－アミノ－１－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000298
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（３－クロロピラジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000299
ＤＣＭ（６００．００ｍＬ）中の１－（３－クロロピラジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（１０．００ｇ、５５．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２３．６９ｇ、０．１７ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１．３３ｇ、５６．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温にて（３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（１０．００ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温にて１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（３－クロロピラジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（２１．７０ｇ、ｃｒｕｄｅ）を淡黄色の油として得た。Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ－５６］＋計算値２８５．１３、実測値２８５．２０。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000300
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）およびＥＡ（４００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（３－クロロピラジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（２０．００ｇ、５８．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてＰＯＣｌ３（７１．９８ｇ、０．４７ｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温にて４５分間撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。残留物をＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ９に塩基化した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛８－クロロイミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（１２．７０ｇ、６７％）を淡黄色の油として得た。Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２３．１２、実測値３２３．００。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛８－クロロ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000301
ＤＭＦ（６０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛８－クロロイミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（１２．００ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にてＮＩＳ（８．３６ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温にて１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛８－クロロ－１－ヨードイミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（１５．００ｇ、８９％）を淡黄色の油として得た。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＩＮ４Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４９．０２、実測値４４８．９０；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (d, J = 45.5 Hz, 2H), 3.90-3.51 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 1H), 2.25 (d, J = 35.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000302
１，４－ジオキサン（１６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛８－クロロ－１－ヨードイミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（８．００ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にてＮＨ３Ｈ２Ｏ（６４．００ｍＬ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃にて１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、３９％）を黄色の油として得た。Ｃ１５Ｈ２０ＩＮ５Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３０．０７、実測値４３０．００；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.96-3.81 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 3H), 3.48 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.53-2.15 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
ステップ５：１－ヨード－３－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン塩酸塩
Figure 2023528880000303
ＤＣＭ（７．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（０．７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてＥＡ（４Ｍ）中ＨＣｌ（７．００ｍＬ、２８．００ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温にて１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－ヨード－３－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］イミダゾ［１，５－α］ピラジン－８－アミン塩酸塩（０．７０ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＩＮ５のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］＋計算値３３０．０１、実測値３２９．９０。
ステップ６：１－［（３Ｓ）－３－｛８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000304
ＤＣＭ（７．００ｍＬ）中の１－ヨード－３－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］イミダゾ［１，５－α］ピラジン－８－アミン塩酸塩の撹拌溶液に、０℃にてＤＩＥＡ（０．８２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（６．８１ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、０℃にて１０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ）－３－｛８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝ピロリジン－１－イル｝プロパ－２－エン－１－オン（０．４０ｇ、４９％）を薄黄色の油として得た。Ｃ１３Ｈ１４ＩＮ５ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８４．０２、実測値３８４．２０
ステップ７：１－［（３Ｓ）－３－｛８－アミノ－１－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000305
ＤＭＦ（７．００ｍＬ）中の１－［（３Ｓ）－３－｛８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－５－エチニル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６４．１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３４．７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出して粗生成物を得、これを以下の条件で逆相フラッシュによりさらに精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で２０％Ｂから３５％Ｂまで；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．０５分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（３Ｓ）－３－｛８－アミノ－１－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１４ｇ、３５％）を白色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ７ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５６．１９、実測値４５６．３５；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10-7.90 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.27-6.83 (m, 2H), 6.79-6.33 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 5.78-5.67 (m, 1H), 4.39-3.46 (m, 5H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.84-2.21 (m, 2H), 1.33-1.11 (m, 2H), 1.14-0.75 (m, 2H).
実施例２０２：１－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛８－アミノ－１－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000306
最終ステップから得た残留生成物（１－［（２Ｒ）－４－｛８－アミノ－１－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－１－１））を以下の条件のキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１６．５分で５０％Ｂから５０％Ｂまで；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ２：１４．５２分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛８－アミノ－１－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル］－２－｛４－アミノ－１－［２－アミノ－６－エチニル］イミダゾ－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（５６．８０ｍｇ、７％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５００．２１、実測値５００．４０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.94 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.83-6.58 (m, 1H), 6.57-6.35 (m, 2H), 5.75 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.71-4.35 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.70-3.46 (m, 3H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.37 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.81-2.52 (m, 2H), 1.29-1.19 (m, 2H), 1.14-1.04 (m, 2H).
実施例２０３：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛８－アミノ－１－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000307
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－｛［（３－クロロピラジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000308
ＤＣＭ（０．４３Ｌ）中の（５Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－カルボン酸（５．９８ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０．６７ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）および１－（３－クロロピラジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（５．００ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下で室温にてＤＩＥＡ（１１．８５ｇ、９１．６５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温にて１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－｛［（３－クロロピラジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９．１０ｇ、８５％）を黄色の油として得た。Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８５．１６、実測値３８５．３０。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－｛８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン
Figure 2023528880000309
ＤＭＦ（９．００ｍＬ）およびＥＡ（１８０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－｛［（３－クロロピラジン－２－イル）メチル］カルバモイル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９．００ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で０℃にてＰＯＣｌ３（７．１７ｇ、４６．７７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。残留物をＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ１０に塩基化した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－｛８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン（４．００ｇ、６４％）を淡黄色油として得た。Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６７．１５、実測値３６７．１０；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83-7.58 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.32-3.38 (m, 9H), 2.65-2.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－｛８－クロロ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000310
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－｛８－クロロイミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン（４．００ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にてＮＩＳ（２．４５ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温にて１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－｛８－クロロ－１－ヨードイミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．５０ｇ、８３％）を淡黄色油として得た。Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＩＮ４Ｏ３のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９３．０４、実測値４９３．１５；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.39 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.70 (d, J = 28.0 Hz, 2H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.69-2.26 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－｛８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023528880000311
１，４－ジオキサン（９．２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－｛８－クロロ－１－ヨードイミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．６０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にてＮＨ３Ｈ２Ｏ（３６．８０ｍＬ、０．９４ｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃にて１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－｛８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．７０ｇ、６１％）を黄色の固体として得た。Ｃ１７Ｈ２４ＩＮ５Ｏ３のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７４．０９、実測値４７４．２０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.77-3.61 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.39 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 2.65-2.19 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
ステップ５：１－ヨード－３－［（５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン塩酸塩
Figure 2023528880000312
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－｛８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてＥＡ中のＨＣｌ（４Ｍ）（１０．００ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温にて１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。所望の生成物１－ヨード－３－［（５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］イミダゾ［１，５－α］ピラジン－８－アミン塩酸塩（０．９０ｇ、粗製）をさらに精製せずに次ステップで直接使用した。Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＩＮ５ＯのＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］＋計算値３７４．０４、実測値３７４．２０。
ステップ６：１－［（２Ｒ）－４－｛８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000313
ＤＣＭ（９．１８ｍＬ）中の１－ヨード－３－［（５Ｒ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン塩酸塩の撹拌溶液に、０℃にてＤＩＥＡ（０．９５ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（７．８７ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で０℃にて１０分間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ）－４－｛８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．６０ｇ、５７％）を淡黄色油として得た。Ｃ１５Ｈ１８ＩＮ５Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２８．０５、実測値４２８．０５。
ステップ７：１－［（２Ｒ）－４－｛８－アミノ－１－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000314
ＤＭＦ（１２．００ｍＬ）中の１－［（２Ｒ）－４－｛８－アミノ－１－ヨードイミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロプ２－エン－１－オン（０．６０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－５－エチニル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール（０．２９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９８．５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５３．４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（０．４３ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を室温にて滴下して添加した。反応混合物を窒素で３回脱気し、９０℃にて１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ）－４－｛８－アミノ－１－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．３５ｇ、４９％）を得た。Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５００．２１、実測値５００．３５。
ステップ８：１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛８－アミノ－１－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2023528880000315
最後のステップから得た残留物（１－［（２Ｒ）－４－｛８－アミノ－１－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）を以下の条件でキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１６．５分で５０％Ｂから５０％Ｂまで；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１１．２０分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、１－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－｛８－アミノ－１－［２－（１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）エチニル］イミダゾ［１，５－α］ピラジン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン（０．１４ｇ、２１％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ７Ｏ２のＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５００．２１、実測値５００．４０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27-7.12 (m, 2H), 6.60-6.31 (m, 2H), 6.18-5.88 (m, 2H), 5.72-5.78 (m, 1H), 4.65-4.36 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.95-3.79 (m, 1H), 3.62-3.49 (m, 1H), 3.47-3.32 (m, 4H), 2.54-2.25 (m, 2H), 1.25-0.97 (m, 4H).
ＩＩ．生物学的評価
実施例１：ＦＧＦＲ２キナーゼ・プロトコール－条件１
Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＨｏｔＳｐｏｔアッセイ・プラットフォーム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｅａｃｔｉｏｎｂｉｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ）を使用して、以前に記載したようにキナーゼ／阻害剤相互作用を測定した（Ａｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓら、２０１１）。簡単に言えば、各反応について、キナーゼおよび基質を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴおよび１％のＤＭＳＯを含有する緩衝液中に混合した。すべての化合物は粉末状であり、アッセイ用に新たにＤＭＳＯ中に溶解させた。次に、ＥＣＨＯ５５０ナノリットル・ディスペンサーを用いたアコースティック分注により、各反応混合物に化合物を添加した。ヒトＦＧＦＲ２野生型試験のために、ペプチド基質であるポリ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］（４：１）を０．２ｍｇ／ｍｌの濃度で使用して反応を促進させた。ヒトＦＧＦＲ２（Ｖ５６４Ｆ）試験では、ペプチド基質であるポリ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］（４：１）を用いて０．２ｍｇ／ｍｌの濃度で反応を促進させた。すべてのアッセイにおけるＡＴＰ濃度を１００マイクロモルに維持した。化合物を３倍連続希釈による１０回投与ＩＣ５０モードで試験した。２０分間のインキュベーション後、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ６３１７８）およびＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、０２１１８ Ｃａｔ＃ ＢＬＵ ００３Ｈ２５０ＵＣ）で購入した［ｇ３３Ｐ］ＡＴＰ（比活性１０マイクロＣｉ／マイクロリットル）を最終合計濃度１０ｍＭとなるように添加した。反応を室温にて２時間行い、Ｐ８１イオン交換セルロース・クロマトグラフィー紙（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ社製）にスポットした。濾紙を０．７５％リン酸で洗浄し、取り込まれていないＡＴＰを除去した。各キナーゼ／阻害剤ペアについて、ビヒクル含有（ＤＭＳＯ）キナーゼ反応に対する残存キナーゼ活性の割合を算出した。ＩＣ５０値を、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｓｔｕｄｉｅｓカーブ・フィッティング（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ、Ｂｉｓｈｏｐｓ Ｓｔｏｒｔｆｏｒｄ、ＵＫ、ＣＭ２３）を用いて算出した。
実施例２：ＦＧＦＲ２キナーゼ・プロトコール－条件２
Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＨｏｔＳｐｏｔアッセイ・プラットフォーム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｅａｃｔｉｏｎｂｉｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ）を使用して、以前に記載したようにキナーゼ／阻害剤相互作用を測定した（Ａｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓら、２０１１）。簡単に言えば、各反応について、キナーゼおよび基質を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴおよび１％のＤＭＳＯを含有する緩衝液中に混合した。すべての化合物は粉末状であり、アッセイ用に新たにＤＭＳＯ中に溶解させた。次に、ＥＣＨＯ５５０ナノリットル・ディスペンサーを用いたアコースティック分注により、各反応混合物に化合物を添加した。ヒトＦＧＦＲ２野生型試験のために、ペプチド基質であるポリ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］（４：１）を０．２ｍｇ／ｍｌの濃度で使用して反応を促進させた。ヒトＦＧＦＲ２（Ｖ５６４Ｆ）試験では、ペプチド基質であるポリ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］（４：１）を用いて０．２ｍｇ／ｍｌの濃度で反応を促進させた。すべてのアッセイにおけるＡＴＰ濃度を１００マイクロモルに維持した。化合物を３倍連続希釈による１０回投与ＩＣ５０モードで試験した。化合物をプレートに添加し、ＡＴＰをウェルに直接添加した。ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ６３１７８）とＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、０２１１８ Ｃａｔ＃ ＢＬＵ ００３Ｈ２５０ＵＣ）で購入した［ｇ３３Ｐ］ＡＴＰ（比活性１０マイクロＣｉ／マイクロリットル）を最終合計濃度１００マイクロＭで各ウェルにプレインキュベーションなしで添加した。反応を室温にて２時間行い、Ｐ８１イオン交換セルロース・クロマトグラフィー紙（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ社製）にスポットした。濾紙を０．７５％リン酸で洗浄し、取り込まれていないＡＴＰを除去した。各キナーゼ／阻害剤ペアについて、ビヒクル含有（ＤＭＳＯ）キナーゼ反応に対する残存キナーゼ活性の割合を算出した。ＩＣ５０値を、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｓｔｕｄｉｅｓカーブ・フィッティング（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ、Ｂｉｓｈｏｐｓ Ｓｔｏｒｔｆｏｒｄ、ＵＫ、ＣＭ２３）を用いて算出した。
Figure 2023528880000316
Figure 2023528880000317
Figure 2023528880000318
Figure 2023528880000319
Figure 2023528880000320
Figure 2023528880000321
Figure 2023528880000322
ＩＩＩ．医薬品製剤の調製
実施例１：経口カプセル
活性成分は、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。経口投与用のカプセルは、１～１０００ｍｇの活性成分をデンプンまたは他の好適な粉末ブレンドと混合することにより調製される。混合物は、経口投与に適した、硬質ゼラチンカプセルなどの経口投与ユニットに組み込まれる。
実施例２：注射用溶液
活性成分は、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、５０ｍｇ当量／ｍＬの濃度でゴマ油中の溶液として製剤化する。
本明細書に記載された例および実施形態は、説明のためのものであり、当業者に示唆された種々の修正または変更は、本願の趣旨および範囲ならびに添付された請求項の範囲に含まれる。

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023528880000323
     （式中、
    Ｘは、Ｃ－ＨまたはＮであり、
    Ｙは、Ｃ－ＨまたはＮであり、
    Ｚは、構造
    Figure 2023528880000324
    を有する基から選択され、
    ｔは、１または２であり、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、フッ素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキルから選択され、
    Ｒ４は、必要に応じて置換された窒素含有の９または１０原子ヘテロアリールであり、
    Ｒは、水素、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ７アルケニル、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯＮＨＲ５、または－ＣＯＮ（Ｒ５）２から選択され、
    各Ｒ５は、独立して、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリルアルキルから選択される）
    の構造を有する、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. ＸがＣ－Ｈであり、かつＹがＣ－Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. ＸがＣ－Ｈであり、かつＹがＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. ＸがＮであり、かつＹがＣ－Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. ＸがＮであり、かつＹがＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｚが
    Figure 2023528880000325
    である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. Ｒ２が水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. Ｒ３が水素またはフッ素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. Ｒ１が水素である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  11. Ｒ１が、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  12. Ｒ１が、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ２アルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  13. Ｒ１が、必要に応じて置換されたＣ１アルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  14. 必要に応じて置換されたアルキルが、必要に応じて置換されたアミノ基で置換されている、請求項１１、１２、または１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  15. 必要に応じて置換されたアミノ基が、ジメチルアミノである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  16. Ｒ４が、必要に応じて置換された窒素含有の９または１０原子ヘテロアリールから選択され、必要に応じて置換されたベンゾイミダゾール、必要に応じて置換された１Ｈ－インダゾール、必要に応じて置換された２Ｈ－インダゾール、必要に応じて置換されたベンゾトリアゾール、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾール、必要に応じて置換されたイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、または必要に応じて置換されたイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンから選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  17. Ｒ４が、必要に応じて置換された窒素含有の９または１０原子ヘテロアリールから選択され、キノリン、キノキサリン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、またはピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンから選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  18. Ｒ４が、必要に応じて置換されたベンゾイミダゾールである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  19. Ｒ４が、必要に応じて置換された１Ｈ－インダゾールである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  20. Ｒ４が、必要に応じて置換された２Ｈ－インダゾールである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  21. Ｒ４が、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾール、必要に応じて置換されたイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、または必要に応じて置換されたイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  22. 必要に応じて置換された窒素含有の９または１０原子ヘテロアリールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されている、請求項１６または１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  23. 必要に応じて置換されたベンゾイミダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されている、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  24. 必要に応じて置換された１Ｈ－インダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されている、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  25. 必要に応じて置換された２Ｈ－インダゾールが、アルキル、シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されている、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  26. Ｒが水素である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  27. Ｒが、必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  28. Ｒが、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリルである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  29. Ｒが、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７カルボシクリルアルキルである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  30. Ｒが、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリルである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  31. Ｒが、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７ヘテロシクリルアルキルである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  32. Ｒが－ＣＯ２Ｒ５である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  33. Ｒが、－ＣＯＮＨＲ５または－ＣＯＮ（Ｒ５）２である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  34. 必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６アルキルが、Ｃ１～Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  35. 請求項１から３４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
  36. 請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物を調製する方法。
  37. ヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  38. がんまたは新生物性疾患の処置方法における使用のための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  39. がんまたは新生物性疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  40. 請求項１から３４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法。
  41. 請求項１から３４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を、患者に投与することを含む、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法。
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