JP2023528709A - バリアントactriibタンパク質およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2020年2月3日に出願された米国仮出願第62/969,635号、および2020年9月4日に出願された米国仮出願第63/074,742号の利益およびそれらに対する優先権を主張する。前述の出願は、それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
トランスフォーミング増殖因子-ベータ(TGF-ベータ)スーパーファミリーは、共通配列エレメントおよび構造モチーフを共有する各種の増殖因子を含む。これらのタンパク質は、脊椎動物および無脊椎動物の両方において、多種多様な細胞型に対する生物学的効果を示すことが公知である。スーパーファミリーのメンバーは、パターン形成および組織特異化において胚発生の間に重要な機能を発揮し、脂質生成、筋形成、軟骨形成、心発生、造血発生、神経発生および上皮細胞分化を含む各種の分化プロセスに影響を及ぼし得る。ファミリーは、2つの一般的な分岐:BMP/GDFおよびTGF-ベータ/アクチビン/BMP10分岐に分けられ、そのメンバーは、多様な、多くの場合相補的な効果を有する。TGF-ベータファミリーのメンバーの活性を操作することによって、多くの場合、生物体における著しい生理学的変化を引き起こすことが可能である。例えば、ピエモンテ牛およびベルジアンブルー牛の品種は、GDF8(ミオスタチンとも呼ばれる)遺伝子に機能欠失突然変異を持ち、これは、筋肉の量の顕著な増加を引き起こす。Grobet et al., Nat Genet. 1997, 17(1):71-4。さらにまた、ヒトでは、GDF8の不活性対立遺伝子は、増加した筋肉の量、および伝えられるところによれば、並外れた強度に関連する。Schuelke et al., N Engl J Med 2004, 350:2682-8。
赤血球レベル、腎臓、肺、心臓、骨、軟骨および他の組織における変化は、適正なTGF-ベータファミリーのメンバーによって媒介されるシグナル伝達をアゴナイズまたはアンタゴナイズすることによって達成され得る。そのため、TGF-ベータシグナル伝達の強力な調節因子として機能する薬剤についての必要性がある。
ある特定の態様では、本開示は、ポリペプチド、特に、バリアントActRIIBポリペプチド、バリアントActRIIBホモ多量体タンパク質、およびバリアントActRIIBヘテロ多量体タンパク質を提供する。特に、本開示は、BMP9に対する結合親和性が低減されているが、アクチビンB、アクチビンA、GDF11、GDF8、およびBMP10のうちの1つまたは複数に対する結合親和性が保持されている、バリアントActRIIBポリペプチドを提供する。したがって、これらのバリアントActRIIBポリペプチドは、そのような選択的なアンタゴニズムが有利であるある特定の適用において、未改変ActRIIBポリペプチドよりも有用であり得る。例としては、BMP9のアンタゴニズムを低減しながら、アクチビンA、アクチビンB、GDF8、GDF11、およびBMP10のうちの1つまたは複数のアンタゴニズムを保持していることが望ましい治療適用が挙げられる。
一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号522のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号524のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF82に対応する位置にK置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号276のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号278のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF82に対応する位置にI置換、およびN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号279のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号332のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF82に対応する位置にK置換、およびN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号333のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号335のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF82に対応する位置にT置換、およびN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号336のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号338のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF82に対応する位置にT置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号339のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号341のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL79に対応する位置にH置換、およびF82に対応する位置にI置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号342のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号344のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL79に対応する位置にH置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号345のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号347のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL79に対応する位置にH置換、およびF82に対応する位置にK置換を含む。
一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号348のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号350のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE50に対応する位置にL置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号351のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号353のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL38に対応する位置にN置換、およびL79に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号354のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号356のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のV99に対応する位置にG置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号366のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号368のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のN35に対応する位置にE置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号369のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号371のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE52に対応する位置にN置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号372のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号374のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のY60に対応する位置にD置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号375のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号377のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のG68に対応する位置にR置換を含む。
一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号378のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号380のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のK74に対応する位置にE置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号381のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号383のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のW78に対応する位置にY置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号384のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号386のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL79に対応する位置にA置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号387のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号389のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL79に対応する位置にK置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号390のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号392のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL79に対応する位置にS置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号393のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号395のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL79に対応する位置にW置換を含む。
一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号396のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号398のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF82に対応する位置にD置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号399のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号401のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF82に対応する位置にE置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号402のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号404のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF82に対応する位置にL置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号405のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号407のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF82に対応する位置にS置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号408のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号410のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF82に対応する位置にY置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号411のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号413のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE94に対応する位置にK置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号414のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号416のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE52に対応する位置にD置換、および配列番号2のF82に対応する位置にD置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号417のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号419のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE52に対応する位置にD置換、および配列番号2のF82に対応する位置にT置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号420のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号422のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL57に対応する位置にR置換、および配列番号2のF82に対応する位置にD置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号423のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号425のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL57に対応する位置にR置換、および配列番号2のF82に対応する位置にS置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号426のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号428のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL57に対応する位置にR置換、および配列番号2のF82に対応する位置にT置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号429のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号431のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL79に対応する位置にF置換、および配列番号2のF82に対応する位置にD置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号432のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号434のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL79に対応する位置にF置換、および配列番号2のF82に対応する位置にT置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号435のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号437のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF82に対応する位置にD置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号438のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号440のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF82に対応する位置にE置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号441のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号443のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF82に対応する位置にS置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号444のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号446のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF82に対応する位置にW置換、および配列番号2のN83に対応する位置にA置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号447のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号449のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF82に対応する位置にI置換、および配列番号2のE94に対応する位置にK置換を含む。
一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号450のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号452のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE50に対応する位置にL置換、配列番号2のF82に対応する位置にD置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号453のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号455のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE52に対応する位置にD置換、配列番号2のF82に対応する位置にD置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号456のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号458のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE52に対応する位置にD置換、配列番号2のF82に対応する位置にE置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号459のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号461のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE52に対応する位置にD置換、配列番号2のF82に対応する位置にT置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号462のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号464のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE52に対応する位置にN置換、配列番号2のF82に対応する位置にI置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号465のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号467のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE52に対応する位置にN置換、配列番号2のF82に対応する位置にY置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号468のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号470のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE52に対応する位置にY置換、配列番号2のF82に対応する位置にD置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号471のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号473のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL57に対応する位置にE置換、配列番号2のF82に対応する位置にE置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号474のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号476のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL57に対応する位置にI置換、配列番号2のF82に対応する位置にD置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号477のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号479のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL57に対応する位置にI置換、配列番号2のF82に対応する位置にE置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。
一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号480のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号482のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL57に対応する位置にR置換、配列番号2のF82に対応する位置にD置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号483のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号485のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL57に対応する位置にR置換、配列番号2のF82に対応する位置にE置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号486のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号488のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL57に対応する位置にR置換、配列番号2のF82に対応する位置にL置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号489のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号491のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL57に対応する位置にT置換、配列番号2のF82に対応する位置にY置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号492のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号494のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL57に対応する位置にV置換、配列番号2のF82に対応する位置にD置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号495のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号497のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL57に対応する位置にV置換、配列番号2のF82に対応する位置にY置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号498のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号500のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のG68に対応する位置にR置換、配列番号2のW78に対応する位置にY置換、および配列番号2のF82に対応する位置にY置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号501のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号503のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のG68に対応する位置にR置換、配列番号2のF82に対応する位置にS置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号504のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号506のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE52に対応する位置にN置換、配列番号2のG68に対応する位置にR置換、配列番号2のF82に対応する位置にY置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号507のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号509のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のG68に対応する位置にR置換、配列番号2のL79に対応する位置にE置換、配列番号2のF82に対応する位置にT置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号510のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号512のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のG68に対応する位置にR置換、配列番号2のL79に対応する位置にE置換、配列番号2のF82に対応する位置にY置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号513のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号515のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のG68に対応する位置にR置換、配列番号2のL79に対応する位置にT置換、配列番号2のF82に対応する位置にT置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む。
一部の実施形態では、ヘテロ多量体は、(a)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;(b)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;(c)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;(d)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および(e)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、から選択されるFcドメインを含む。一部の実施形態では、ヘテロ多量体は、(a)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および(b)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、から選択されるFcドメインを含む。一部の実施形態では、ヘテロ多量体は、(a)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および(b)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、から選択されるFcドメインを含む。一部の実施形態では、ヘテロ多量体は、(a)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および(b)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、から選択されるFcドメインを含む。一部の実施形態では、ヘテロ多量体は、(a)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および(b)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、から選択されるFcドメインを含む。
一部の実施形態では、ヘテロ多量体は、(a)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および(b)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、から選択されるFcドメインを含む。一部の実施形態では、ヘテロ多量体は、(a)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および(b)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、から選択されるFcドメインを含む。一部の実施形態では、ヘテロ多量体は、(a)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および(b)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、から選択されるFcドメインを含む。一部の実施形態では、ヘテロ多量体は、(a)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および(b)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、から選択されるFcドメインを含む。一部の実施形態では、ヘテロ多量体は、(a)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および(b)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、から選択されるFcドメインを含む。一部の実施形態では、ヘテロ多量体は、(a)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および(b)バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、から選択されるFcドメインを含む。一部の実施形態では、バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質は、配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK4-Fc融合タンパク質は、配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む。一部の実施形態では、バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質は、配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質は、配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む。一部の実施形態では、バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質のFcドメインは、アミノ酸132位にシステイン、アミノ酸138位にグルタミン酸、アミノ酸144位にトリプトファン、およびアミノ酸217位にアスパラギン酸を含み、ALK4-Fc融合タンパク質のFcドメインは、アミノ酸127位にシステイン、アミノ酸144位にセリン、146位にアラニン、アミノ酸162位にアルギニン、アミノ酸179位にアルギニン、およびアミノ酸185位にバリンを含む。一部の実施形態では、バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質のFcドメインは、アミノ酸132位にシステイン、アミノ酸138位にグルタミン酸、アミノ酸144位にトリプトファン、およびアミノ酸217位にアスパラギン酸を含み、ALK7-Fc融合タンパク質のFcドメインは、アミノ酸127位にシステイン、アミノ酸144位にセリン、146位にアラニン、アミノ酸162位にアルギニン、アミノ酸179位にアルギニン、およびアミノ酸185位にバリンを含む。
一部の実施形態では、ALK4-Fc融合タンパク質は、配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質は、配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む。一部の実施形態では、ALK7-Fc融合タンパク質は、配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質は、配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む。一部の実施形態では、ALK4-Fc融合タンパク質のFcドメインは、アミノ酸132位にシステイン、アミノ酸138位にグルタミン酸、アミノ酸144位にトリプトファン、およびアミノ酸217位にアスパラギン酸を含み、バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質のFcドメインは、アミノ酸127位にシステイン、アミノ酸144位にセリン、146位にアラニン、アミノ酸162位にアルギニン、アミノ酸179位にアルギニン、およびアミノ酸185位にバリンを含む。一部の実施形態では、ALK7-Fc融合タンパク質のFcドメインは、アミノ酸132位にシステイン、アミノ酸138位にグルタミン酸、アミノ酸144位にトリプトファン、およびアミノ酸217位にアスパラギン酸を含み、バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質のFcドメインは、アミノ酸127位にシステイン、アミノ酸144位にセリン、146位にアラニン、アミノ酸162位にアルギニン、アミノ酸179位にアルギニン、およびアミノ酸185位にバリンを含む。一部の実施形態では、バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質は、配列番号30のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK4-Fc融合タンパク質は、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む。一部の実施形態では、バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質は、配列番号30のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、ALK7-Fc融合タンパク質は、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む。一部の実施形態では、バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質のFcドメインは、アミノ酸132位にシステイン、アミノ酸144位にトリプトファン、およびアミノ酸435位にアルギニンを含み、ALK4-Fc融合タンパク質のFcドメインは、アミノ酸127位にシステイン、アミノ酸144位にセリン、アミノ酸146位にアラニン、およびアミノ酸185位にバリンを含む。一部の実施形態では、バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質のFcドメインは、アミノ酸132位にシステイン、アミノ酸144位にトリプトファン、およびアミノ酸435位にアルギニンを含み、ALK7-Fc融合タンパク質のFcドメインは、アミノ酸127位にシステイン、アミノ酸144位にセリン、アミノ酸146位にアラニン、およびアミノ酸185位にバリンを含む。一部の実施形態では、ALK4-Fc融合タンパク質は、配列番号30のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質は、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む。一部の実施形態では、ALK7-Fc融合タンパク質は、配列番号30のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質は、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む。一部の実施形態では、ALK4-Fc融合タンパク質のFcドメインは、アミノ酸132位にシステイン、アミノ酸144位にトリプトファン、およびアミノ酸435位にアルギニンを含み、バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質のFcドメインは、アミノ酸127位にシステイン、アミノ酸144位にセリン、アミノ酸146位にアラニン、およびアミノ酸185位にバリンを含む。一部の実施形態では、ALK7-Fc融合タンパク質のFcドメインは、アミノ酸132位にシステイン、アミノ酸144位にトリプトファン、およびアミノ酸435位にアルギニンを含み、バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質のFcドメインは、アミノ酸127位にシステイン、アミノ酸144位にセリン、アミノ酸146位にアラニン、およびアミノ酸185位にバリンを含む。一部の実施形態では、ヘテロ多量体は、ヘテロ二量体である。
1.概要
ある特定の態様では、本開示は、ActRIIBポリペプチドに関する。本明細書で使用される場合、「ActRIIB」という用語は、任意の種に由来する、アクチビン受容体IIB型(ActRIIB)タンパク質およびActRIIBに関するタンパク質のファミリーを指す。ActRIIBファミリーのメンバーは、一般に、システインリッチ領域を有するリガンド結合細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および予測されるセリン/トレオニンキナーゼ特異性を有する細胞質ドメインで構成されるすべての膜貫通タンパク質である。ヒトActRIIB前駆体タンパク質のアミノ酸配列は、図4に示される(配列番号2)。バリアントActRIIBポリペプチドの例は、本開示全体を通して、ならびにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開番号WO2006/012627号、WO2008/097541号、WO2010/151426号、WO2011/020045号、WO2018/009624号、およびWO2018/067874号に提供される。
ある特定の具体的な実施形態では、本開示は、ActRIIBポリペプチドの細胞外ドメイン(リガンド結合ドメインとも称される)に突然変異を作製することを企図し、その結果、バリアント(または突然変異型)ActRIIBポリペプチドは、リガンド結合活性(例えば、結合親和性または結合選択性)が変化する。ある特定の場合では、そのようなバリアントActRIIBポリペプチドは、特異的リガンドに対する結合親和性が変化(上昇または低減)している。他の場合では、バリアントActRIIBポリペプチドは、それらのリガンドに対する結合選択性が変化している。例えば、本開示は、改変されていないActRIIBポリペプチドと比較して、BMP9への結合親和性が低減されているが、アクチビンA、アクチビンB、GDF8、GDF11、およびBMP10のうちの1つまたは複数に対する結合親和性が保持されているいくつかのバリアントActRIIBポリペプチドを提供する。必要に応じて、バリアントActRIIBポリペプチドは、それらの対応する野生型ActRIIBポリペプチドの類似するまたは同じ生物活性を有する。例えば、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドは、ActRIIBリガンド(例えば、アクチビンA、アクチビンB、GDF8、GDF11、またはBMP10)に結合し、その機能を阻害し得る。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドは、ヒトまたは動物の障害または状態、例えば、肺障害(例えば、肺高血圧症、間質性肺疾患、特発性肺線維症)、腎臓疾患または状態(例えば、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、多発性嚢胞腎、慢性腎臓疾患)、末梢神経障害、シャルコーマリートゥース病、および貧血(例えば、骨髄異形成症候群、サラセミアまたは骨髄線維症に関連する貧血)を処置する。ActRIIBポリペプチドの例としては、ヒトActRIIB前駆体ポリペプチド(配列番号2)、および可溶性ヒトActRIIBポリペプチド(例えば、配列番号1、5、6、12、276、278、279、332、333、335、336、338、339、341、342、344、345、347、348、350、351、353、354、356、357、366、368、369、371、372、374、375、377、378、380、381、383、384、386、387、389、390、392、393、395、396、398、399、401、402、404、405、407、408、410、411、413、414、416、417、419、420、422、423、425、426、428、429、431、432、434、435、437、438、440、441、443、444、446、447、449、450、452、453、455、456、458、459、461、462、464、465、467、468、470、471、473、474、476、477、479、480、482、483、485、486、488、489、491、492、494、495、497、498、500、501、503、504、506、507、509、510、512、513、515、516、518、519、520、522、および524)が挙げられる。一部の実施形態では、バリアントActRIIBポリペプチドは、ホモ多量体(例えば、ホモ二量体)のメンバーである。一部の実施形態では、バリアントActRIIBポリペプチドは、ヘテロ多量体(例えば、ヘテロ二量体)のメンバーである。一部の実施形態では、バリアントActRIIBポリペプチドのいずれかは、本明細書に開示されるタンパク質のいずれかと組み合わされてもよい(例えば、それらとヘテロ多量体化および/または融合されてもよい)。
配列番号12のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号31のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号31のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号33のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号34のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号34のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号36のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号37のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号39のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号39のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号40のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号40のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号42のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号42のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号43のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号43のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号45のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
配列番号45のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号46のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号46のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号48のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号49のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号49のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号50のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号50のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号51のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号51のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号52のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号52のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号276のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号276のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号278のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
配列番号278のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号279のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号279のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号332のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号332のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号333のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号333のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号335のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号335のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号336のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号336のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号338のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号338のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号339のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号339のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号341のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号341のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号342のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号342のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号344のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
配列番号344のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号345のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号345のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号347のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号347のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号348のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号348のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号350のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号350のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号351のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号351のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号353のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号353のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号354のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号354のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号356のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号356のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号357のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号366のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号366のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号368のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
配列番号368のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号369のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号369のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号371のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号371のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号372のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号372のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号374のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号374のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号375のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号375のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号377のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号377のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号378のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号378のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号380のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号380のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号381のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号381のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号383のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号383のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号384のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
配列番号384のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号386のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号386のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号387のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号387のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号389のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号389のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号390のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号390のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号392のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号392のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号393のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号393のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号395のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
配列番号395のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号396のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号396のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号398のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号398のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号399のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号399のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号401のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号401のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号402のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号402のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号404のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号404のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号405のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号405のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号407のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
配列番号407のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号408のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号408のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号410のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号410のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号411のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号411のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号413のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号413のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号414のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号414のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号416のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号416のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号417のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号417のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号419のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号419のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号420のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
配列番号420のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号422のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号422のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号423のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号423のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号425のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号425のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号426のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号426のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号428のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号428のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号429のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号429のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号431のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号431のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号432のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
配列番号432のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号434のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号434のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号435のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号435のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号437のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号437のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号438のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号438のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号440のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号440のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号441のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号441のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号443のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号443のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号444のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号444のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号446のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号446のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号447のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号447のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号449のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号449のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号450のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
配列番号450のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号452のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号452のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号453のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号453のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号455のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号455のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号456のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号456のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号458のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号458のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号459のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号459のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号461のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
配列番号461のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号462のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号462のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号464のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号464のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号465のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号465のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号467のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号467のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号468のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号468のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号470のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
配列番号470のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号471のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号471のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号473のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号473のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号474のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号474のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号476のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号476のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号477のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号477のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号479のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号479のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号480のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
配列番号480のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号482のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号482のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号483のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号483のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号485のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号485のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号486のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号486のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号488のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号488のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号489のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号489のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号491のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
配列番号491のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号492のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号492のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号494のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号494のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号495のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号495のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号497のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号497のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号498のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号498のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号500のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
配列番号500のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号501のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号501のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号503のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号503のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号504のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号504のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号506のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号506のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号507のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号507のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号509のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号509のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号510のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。
配列番号510のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号512のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号512のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号513のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号513のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号515のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号515のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号516のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号516のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号518のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号518のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。G1Fc領域はまた、234位でのアラニンへの突然変異もしくは235位でのアラニンへの突然変異、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号522のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号522のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。一部の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチドまたはバリアントActRIIB-Fc融合ポリペプチドは、配列番号524のアミノ酸配列と少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。配列番号524のアミノ酸配列は、必要に応じて、C末端からリシンが除去されて提供され得る。
例えば、一部の実施形態では、置換はL46Aである。例えば、一部の実施形態では、置換はL46Iである。例えば、一部の実施形態では、置換はL46Fである。例えば、一部の実施形態では、置換はL46Vである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE50に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はE50Kである。一部の実施形態では、置換はE50Lである。一部の実施形態では、置換はE50Pである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE52に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はE52Aである。一部の実施形態では、置換はE52Dである。一部の実施形態では、置換はE52Gである。一部の実施形態では、置換はE52Hである。一部の実施形態では、置換はE52Kである。一部の実施形態では、置換はE52Nである。一部の実施形態では、置換はE52Pである。一部の実施形態では、置換はE52Rである。一部の実施形態では、置換はE52Sである。一部の実施形態では、置換はE52Tである。一部の実施形態では、置換はE52Yである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のQ53に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はQ53Rである。例えば、一部の実施形態では、置換はQ53Kである。例えば、一部の実施形態では、置換はQ53Nである。例えば、一部の実施形態では、置換はQ53Hである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のD54に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はD54Aである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のK55に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はK55Aである。一部の実施形態では、置換はK55Eである。一部の実施形態では、置換はK55Dである。一部の実施形態では、置換はK55Rである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のR56に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はR56Aである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL57に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はL57Rである。一部の実施形態では、置換はL57Eである。一部の実施形態では、置換はL57Iである。一部の実施形態では、置換はL57Tである。一部の実施形態では、置換はL57Vである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のY60に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はY60Fである。一部の実施形態では、置換はY60Dである。一部の実施形態では、置換はY60Kである。一部の実施形態では、置換はY60Pである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のR64に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はR64Kである。一部の実施形態では、置換はR64Nである。一部の実施形態では、置換はR64Aである。一部の実施形態では、置換はR64Hである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のN65に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はN65Aである。
一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のS67に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はS67Nである。一部の実施形態では、置換はS67Tである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のG68に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はG68Rである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のK74に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はK74Aである。一部の実施形態では、置換はK74Eである。一部の実施形態では、置換はK74Fである。一部の実施形態では、置換はK74Iである。一部の実施形態では、置換はK74Yである。一部の実施形態では、置換はK74Rである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のW78に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はW78Aである。一部の実施形態では、置換はW78Yである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のL79に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はL79Dである。一部の実施形態では、置換は、配列番号2のL79に対応する位置に酸性アミノ酸を含まない。一部の実施形態では、置換は、配列番号2のL79に対応する位置にアスパラギン酸(D)を含まない。一部の実施形態では、置換はL79Aである。一部の実施形態では、置換はL79Eである。一部の実施形態では、置換はL79Fである。一部の実施形態では、置換はL79Hである。一部の実施形態では、置換はL79Kである。一部の実施形態では、置換はL79Pである。一部の実施形態では、置換はL79Rである。一部の実施形態では、置換はL79Sである。一部の実施形態では、置換はL79Tである。一部の実施形態では、置換はL79Wである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のD80に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はD80Aである。一部の実施形態では、置換はD80Fである。一部の実施形態では、置換はD80Kである。一部の実施形態では、置換はD80Gである。一部の実施形態では、置換はD80Mである。一部の実施形態では、置換はD80Iである。一部の実施形態では、置換はD80Nである。一部の実施形態では、置換はD80Rである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF82に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はF82Iである。一部の実施形態では、置換はF82Kである。一部の実施形態では、置換はF82Aである。一部の実施形態では、置換はF82Wである。一部の実施形態では、置換はF82Dである。一部の実施形態では、置換はF82Yである。一部の実施形態では、置換はF82Eである。一部の実施形態では、置換はF82Lである。一部の実施形態では、置換はF82Tである。一部の実施形態では、置換はF82Sである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のN83に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はN83Aである。一部の実施形態では、置換はN83Rである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のT93に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はT93Dである。一部の実施形態では、置換はT93Eである。一部の実施形態では、置換はT93Hである。一部の実施形態では、置換はT93Gである。一部の実施形態では、置換はT93Kである。一部の実施形態では、置換はT93Pである。一部の実施形態では、置換はT93Rである。一部の実施形態では、置換はT93Sである。一部の実施形態では、置換はT93Yである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE94に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はE94Kである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のQ98に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はQ98Dである。一部の実施形態では、置換はQ98Eである。一部の実施形態では、置換はQ98Kである。一部の実施形態では、置換はQ98Rである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のV99に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はV99Eである。一部の実施形態では、置換はV99Gである。一部の実施形態では、置換はV99Kである。
一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE105に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はE105Nである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE106に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はE106Nである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のF108に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はF108Iである。一部の実施形態では、置換はF108Lである。一部の実施形態では、置換はF108Vである。一部の実施形態では、置換はF108Yである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE111に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はE111Kである。一部の実施形態では、置換はE111Dである。一部の実施形態では、置換はE111Rである。一部の実施形態では、置換はE111Hである。一部の実施形態では、置換はE111Qである。一部の実施形態では、置換はE111Nである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のR112に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はR112Hである。一部の実施形態では、置換はR112Kである。一部の実施形態では、置換はR112Nである。一部の実施形態では、置換はR112Sである。一部の実施形態では、置換はR112Tである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のA119に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はA119Pである。一部の実施形態では、置換はA119Vである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のG120に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はG120Nである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のE123に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はE123Nである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のP129に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はP129Sである。一部の実施形態では、置換はP129Nである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のP130に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はP130Aである。一部の実施形態では、置換はP130Rである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号2のA132に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む。例えば、一部の実施形態では、置換はA132Nである。
本開示は、本明細書に開示される他のポリペプチドのいずれかに融合され得るか、または異種部分(例えば、Fc部分)に融合され得るバリアントActRIIBポリペプチドを提供する。これらの実施形態では、ポリペプチド部分(例えば、バリアントActRIIBポリペプチド)は、リンカーによって、他のポリペプチド(例えば、TGFβRIIポリペプチド)および/または異種部分(例えば、Fc部分)と接続される。一部の実施形態では、リンカーは、グリシンおよびセリンリッチリンカーである。一部の実施形態では、リンカーは、グリシン残基(例えば、2~10、2~5、2~4、2~3グリシン残基)またはグリシンおよびプロリン残基がリッチであってもよく、例えば、トレオニン/セリンおよびグリシンの単一配列、またはトレオニン/セリンおよび/もしくはグリシンの繰り返し配列、例えば、GGG(配列番号261)、GGGG(配列番号262)、TGGGG(配列番号263)、SGGGG(配列番号264)、TGGG(配列番号265)、もしくはSGGG(配列番号266)シングレット、またはリピートを含有し得る。他の中性に近いアミノ酸、例えば、限定されるものではないが、Thr、Asn、ProおよびAlaもリンカー配列中で使用され得る。一部の実施形態では、リンカーは、GlyおよびSerを含有するアミノ酸配列のさまざまな順列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、10アミノ酸長より大きい。さらなる実施形態では、リンカーは、少なくとも12、15、20、21、25、30、35、40、45または50アミノ酸の長さを有する。一部の実施形態では、リンカーは、40、35、30、25、22または20アミノ酸未満である。一部の実施形態では、リンカーは、10~50、10~40、10~30、10~25、10~21、10~15、10、15~25、17~22、20、または21アミノ酸長である。好ましい実施形態では、リンカーは、アミノ酸配列GlyGlyGlyGlySer(GGGGS)(配列番号267)、またはその反復の(GGGGS)n(式中、n≧2である)を含む。特定の実施形態では、n≧3またはn=3~10である。一部の実施形態では、n≧4またはn=4~10である。一部の実施形態では、nは、(GGGGS)nリンカーにおいて、4を超えない。一部の実施形態では、n=4~10、4~9、4~8、4~7、4~6、4~5、5~8、5~7、または5~6である。一部の実施形態では、n=3、4、5、6、または7である。特定の実施形態では、n=4である。一部の実施形態では、(GGGGS)n配列を含むリンカーは、N末端トレオニンも含む。一部の実施形態では、リンカーは、以下のいずれか1つである。
ある特定の態様では、本開示は、本明細書に開示されるバリアントのいずれかを含むバリアントActRIIBポリペプチド(例えば、可溶性ActRIIBポリペプチド)のいずれかをコードする単離された核酸および/または組換え核酸を提供する。例えば、配列番号4は、天然に存在するActRIIB前駆体ポリペプチドをコードするが、配列番号3は、可溶性ActRIIBポリペプチドをコードする。対象の核酸は、一本鎖または二本鎖であり得る。そのような核酸は、DNAまたはRNA分子であり得る。これらの核酸は、例えば、ActRIIBポリペプチドを作製するための方法において、または直接的な治療剤として(例えば、遺伝子治療手法における)、使用され得る。
ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号277と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号331と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号334と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号と337と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号340と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号343と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号346と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号349と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号352と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号355と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号367と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号370と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号373と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号376と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号379と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。
ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号382と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号385と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号388と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号391と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号394と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号397と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号400と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号403と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号406と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号409と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号412と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号415と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号418と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号421と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号424と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号427と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号430と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。
ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号433と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号436と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号439と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号442と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号445と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号448と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号451と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号454と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号457と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号460と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号463と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号466と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号469と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号472と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号475と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号478と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。
ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号481と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号484と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号487と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号490と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号493と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号496と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号499と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号502と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号505と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号508と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号511と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号514と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号517と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号521と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。ある特定の実施形態では、本開示のバリアントActRIIBポリペプチド(またはそのホモ多量体もしくはヘテロ多量体)は、配列番号523と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である単離された核酸配列および/または組換え核酸配列によってコードされる。
ある特定の態様では、本開示は、バリアントActRIIBポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストである化合物(薬剤)を同定するための対象のバリアントActRIIBポリペプチド(例えば、バリアントActRIIBポリペプチド)の使用に関する。このスクリーニングにより同定された化合物は、in vitroで組織成長をモジュレートするそれらの能力を評価するために、腎臓、肺、心臓、骨、軟骨、筋肉、脂肪、および/またはニューロンなどの組織において試験することができる。加えて、このスクリーニングにより同定された化合物は、ヒトまたは動物の障害または状態、例えば、肺障害(例えば、肺高血圧症、間質性肺疾患、特発性肺線維症)、腎臓疾患または状態(例えば、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、多発性嚢胞腎、慢性腎臓疾患)、末梢神経障害、シャルコーマリートゥース病、および貧血(例えば、骨髄異形成症候群、サラセミアまたは骨髄線維症に関連する貧血)を処置する際の有効性について試験することができる。必要に応じて、これらの化合物は、in vivoで組織成長をモジュレートするそれらの能力を評価するために、動物モデルにおいてさらに試験することができる。
ある特定の実施形態では、本開示の組成物(例えば、ホモマーまたはヘテロマー形態のいずれかのバリアントActRIIBタンパク質)は、TGFβスーパーファミリーのリガンド、例えば、ActRIIBおよび/またはActRIIBリガンド(例えば、アクチビンA、アクチビンB、GDF8、GDF11、またはBMP10)の異常な活性に関連する疾患または状態を処置または予防するために使用することができる。これらの疾患、障害または状態は、一般に、本明細書では「ActRIIB関連状態」と称される。ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される治療有効量のバリアントActRIIBタンパク質を個体に投与することによる、それを必要とする個体を処置または予防する方法を提供する。これらの方法は、動物、より詳細には、ヒトの治療的処置および予防的処置を特に目的としている。「対象」、「個体」または「患者」という用語は、本明細書全体を通して互換可能であり、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、哺乳動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、実験動物、家畜動物(ウシ、ブタ、ラクダなどを含む)、コンパニオン動物(例えば、イヌ、ネコ、他の飼育動物など)、およびげっ歯類(例えば、マウスおよびラット)を含む。特定の実施形態では、患者、対象または個体は、ヒトである。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物(例えば、ホモマー形態またはヘテロマー形態のどちらかのバリアントActRIIBタンパク質)は、薬学的に許容される担体を用いて製剤化される。例えば、バリアントActRIIBタンパク質を単独で投与することができ、または医薬製剤(治療用組成物)の成分として投与することができる。対象の化合物を、ヒト医学または獣医学に使用するための任意の適便な方法での投与のために製剤化することができる。
本発明を、今、一般的に説明しているが、本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。以下の実施例は、ある特定の実施形態および本発明の実施形態の説明を目的として単に含めるものに過ぎず、本発明を限定することを意図したものではない。
ActRIIB-Fc融合タンパク質の生成
本出願人は、ヒトG1Fcドメインにリンカー(3グリシンアミノ酸)を挟んで融合しているヒトActRIIBの細胞外ドメインを有する、可溶性ActRIIB融合タンパク質を構築した。この構築物をActRIIB-G1Fcと呼ぶ。
(i)ミツバチメリチン(HBML):MKFLVNVALVFMVVYISYIYA(配列番号7)
(ii)組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA):MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP(配列番号8)
(iii)ネイティブ:MTAPWVALALLWGSLCAG(配列番号9)。
コンピュータによる方法
アクチビンIIB受容体(ActRIIB)は、Smad2/3活性化を刺激するアクチビンA、アクチビンB、GDF8およびGDF11をはじめとする複数のTGFβスーパーファミリーリガンド、ならびにSmad1/5/8活性化を刺激するBMP9およびBMP10などの骨形成タンパク質(BMP)に結合する。ActRIIB-Fc融合タンパク質は、可溶性リガンドに結合し、リガンドが細胞表面受容体に結合するのを防止することによりSmad活性化を遮断する、リガンドトラップとして機能することができる。BMP9媒介Smad1/5/8活性化に対するActRIIB-Fcアンタゴニズムが、鼻血および毛細血管拡張症をはじめとする望ましくない副作用をもたらすことは公知であった(Campbell, C. et al. Muscle Nerve 55: 458-464, 2017)。Smad2/3活性化を刺激するリガンドへの結合を保持しつつBMP9結合を減少させるActRIIBの突然変異を設計するために、本発明者らは、次の3つのActRIIBリガンド複合体の結晶構造を比較した:(1)BMP9:ActRIIB:Alk1、PDB ID=4fao、(2)ActRIIB:アクチビンA、PDB ID:1s4y、および(3)GDF11:ActRIIB:Alk5、PDB ID:6mac(Protein Data Bank(PDB)https://www.rcsb.org/から入手可能)。結晶構造に基づくActRIIBと3つのリガンドとの接点の比較によって、同じ対応するActRIIB残基に接触しているリガンド残基の電荷、極性および疎水性の差に基づいて突然変異フォーカスの残基を明らかにした。突然変異の標的となる残基を同定した後、Schrodinger Bioluminate biologicsモデリングソフトウェアプラットフォーム(バージョン2017-4:Bioluminate、Schrodinger,LLC、New York、NY)を使用して、BMP9への結合を減少させるが他のリガンド結合活性を維持するActRIIBの突然変異をコンピュータにより予測した。
バリアントActRIIB-Fcタンパク質の生成
実施例1に記載した所見に基づいて、本出願人は、ActRIIBの細胞外ドメインに一連の突然変異(配列変異)を生じさせ、これらのバリアントポリペプチドを、必要に応じたリンカーにより連結されたバリアントActRIIB細胞外ドメインとFcドメインとを含む可溶性ホモ二量体融合タンパク質として産生した。バリアントActRIIB-Fcタンパク質の生成に使用したバックグラウンドActRIIB-Fc融合体は、ActRIIB-G1Fcであり、上の実施例1で配列番号5として示したものである。
バリアントActRIIB-Fcタンパク質の活性およびリガンド結合プロファイル
バリアントActRIIB-Fcホモ二量体のリガンド結合プロファイルを判定するために、Biacore(商標)に基づく結合アッセイを使用して、ある特定のバリアントActRIIB-Fcタンパク質のリガンド結合反応速度を比較した。試験することになるActRIIB-Fcタンパク質を、抗Fc抗体を使用してシステム上に独立して捕捉した。次いで、リガンドを注入し、捕捉された受容体タンパク質上を流動させた。37℃で解析したバリアントActRIIB-Fcタンパク質の結果を図8Aおよび8Bに示す。ActRIIB-G1Fcを対照タンパク質として使用した。
バリアントActRIIB-Fcタンパク質の生成
本出願人は、ActRIIBの細胞外ドメインに一連の突然変異(配列変異)を生じさせ、これらのバリアントポリペプチドを、必要に応じたリンカーにより連結されたバリアントActRIIB細胞外ドメインとFcドメインとを含む可溶性ホモ二量体融合タンパク質として産生した。バックグラウンドActRIIB-Fc融合体は、配列番号5で示されるようなActRIIB-G1Fcであった。
細胞に基づくアッセイにおけるバリアントActRIIB-Fcホモ二量体のリガンド結合プロファイルおよびバリアントActRIIB-Fcタンパク質の活性
バリアントActRIIB-Fcホモ二量体のリガンド結合プロファイルを判定するために、Biacore(商標)に基づく結合アッセイを使用して、ある特定のバリアントActRIIB-Fcタンパク質のリガンド結合反応速度を比較した。試験することになるActRIIB-Fcタンパク質を、抗Fc抗体を使用してシステム上に独立して捕捉した。次いで、リガンドを注入し、捕捉された受容体タンパク質上を流動させた。37℃で解析したバリアントActRIIB-Fcタンパク質の結果を図9に示す。未改変ActRIIB細胞外ドメインを含むFc融合タンパク質と比較して、バリアントタンパク質ActRIIB(K55A)-Fc、ActRIIB(K55E)-Fc、ActRIIB(F82I)-FcおよびActRIIB(F82K)-Fcは、GDF11に対するそれらの親和性と比べてBMP9に対するそれらの親和性の大きな低下を示した。25℃で解析した追加バリアントActRIIB-Fcタンパク質の結果を図10に示す。
ActRIIB-Fc:ActRIIB(L79E)-Fcヘテロ二量体の生成
本出願人は、未改変ヒトActRIIBの細胞外ドメインと、79位にロイシンのグルタミン酸への置換を有するヒトActRIIBの細胞外ドメインとを含む、可溶性ActRIIB-Fc:ActRIIB(L79E)-Fcヘテロマー複合体であって、細胞外ドメインがG1Fcドメインに各々別々に融合されており、リンカーが細胞外ドメインとG1Fcドメインの間に位置する、ヘテロマー複合体の生成を想定している。個々の構築物をActRIIB-Fc融合ポリペプチドおよびActRIIB(L79E)-Fc融合ポリペプチドとそれぞれ呼び、各々についての配列を下で提供する。
ActRIIB-Fc:ActRIIB(L79E)-Fcヘテロマーのリガンド結合プロファイル
Biacore(商標)に基づく結合アッセイを使用して、ActRIIB-Fc:ActRIIB(L79E)-Fcヘテロ二量体のリガンド結合反応速度と未改変ActRIIB-Fcホモ二量体のリガンド結合反応速度を比較した。融合タンパク質を、抗Fc抗体を使用してシステム上にして捕捉した。次いで、リガンドを注入し、捕捉された受容体タンパク質上を37℃で流動させた。結果を下の表に要約する。表中、最も有効なリガンドトラップを示すリガンド解離速度(kd)を太字で示す。
ActRIIB突然変異体の生成:
ActRIIB(F82K)-mFc処置は、腎線維症および炎症を抑制し、腎臓損傷を軽減する。
実施例5で説明したバリアントActRIIB F82K mFc融合体(ActRIIB(F82K)-mFc)の腎臓疾患に対する効果を、マウス片側性尿管閉塞モデルで評定した。例えば、Klahr and Morrissey (2002) Am J Physiol Renal Physiol 283: F861-F875を参照されたい。
ActRIIB(F82K)-mFc処置は、アルポートマウスモデルにおいてアルブミン尿を低下させ、腎機能を改善する。
実施例5におけるバリアントActRIIB F82K mFc融合体(「ActRIIB(F82K)-mFc」)の腎臓疾患に対する効果を、マウスアルポートモデル(Col4a3-/-)で評定した。例えば、Cosgrove D, et al (1996) Genes Dev 10(23): 2981-92を参照されたい。
ActRIIB(K55A)-mFc、ActRIIB(K55E)-mFc、およびActRIIB(F82I)-mFc処置は、腎線維症および炎症を抑制し、腎臓損傷を軽減する。
実施例5で説明したActRIIB(K55A)-mFc、ActRIIB(K55E)-mFc、およびActRIIB(F82I)-mFcの腎臓疾患に対する効果を、マウス片側性尿管閉塞モデルで評定した。例えば、Klahr and Morrissey (2002) Am J Physiol Renal Physiol 283: F861-F875を参照されたい。
バリアントActRIIB-Fcタンパク質の生成
本出願人は、ActRIIBの細胞外ドメインに一連の突然変異(配列変異)を生じさせ、これらのバリアントポリペプチドを、必要に応じたリンカーにより連結されたバリアントActRIIB細胞外ドメインとFcドメインとを含む可溶性ホモ二量体融合タンパク質として産生した。バックグラウンドActRIIB-Fc融合体は、配列番号5で示されるようなActRIIB-G1Fcであった。
細胞に基づくアッセイにおけるバリアントActRIIB-Fcホモ二量体のリガンド結合プロファイルおよびバリアントActRIIB-Fcタンパク質の活性
バリアントActRIIB-Fcホモ二量体のリガンド結合プロファイルを判定するために、Biacore(商標)に基づく結合アッセイを使用して、ある特定のバリアントActRIIB-Fcタンパク質のリガンド結合反応速度を比較した。試験することになるActRIIB-Fcタンパク質を、抗Fc抗体を使用してシステム上に独立して捕捉した。次いで、リガンドを注入し、捕捉された受容体タンパク質上を流動させた。37℃で解析したバリアントActRIIB-Fcタンパク質の結果を図15A、15B、16Aおよび16Bに示す。
本明細書において言及するすべての公表文献および特許は、個々の公表文献または特許の各々が参照により組み込まれると具体的にかつ個々に示されているかのごとく、これによりそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (488)
- 配列番号2のアミノ酸20~29(例えば、アミノ酸残基20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29)のいずれか1つで開始し、配列番号2のアミノ酸109~134(例えば、アミノ酸残基109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、または134)のいずれか1つで終了するアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、N35、E50、E52、K55、L57、Y60、G68、K74、W78、L79、F82、N83、およびE94からなる群から選択される配列番号2の位置に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、ポリペプチド。
- 配列番号2のアミノ酸29~109と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のアミノ酸25~131と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のアミノ酸20~134と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 第1のポリペプチドドメインおよび1つまたは複数の異種ポリペプチドドメインをさらに含む融合タンパク質である、請求項1~5のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- ActRIIB-Fc融合タンパク質である、請求項6に記載のポリペプチド。
- 前記融合タンパク質が、前記第1のポリペプチドドメインと、前記1つまたは複数の異種ドメインまたはFcドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む、請求項6または7に記載のポリペプチド。
- 前記リンカードメインが、TGGG、TGGGG、SGGGG、GGGGS、GGG、GGGG、SGGG、およびGGGGSから選択される、請求項8に記載のポリペプチド。
- 配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項8に記載のポリペプチド。
- 配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項8に記載のポリペプチド。
- 配列番号519のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項8に記載のポリペプチド。
- L38N、E50L、E52N、L57E、L57I、L57R、L57T、L57V、Y60D、G68R、K74E、W78Y、L79F、L79S、L79T、L79W、F82D、F82E、F82L、F82S、F82T、F82Y、N83R、E94K、およびV99Gからなる群から選択される、配列番号2のアミノ酸配列に対する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、請求項1~12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- L38N、E50L、E52D、E52N、E52Y、K55A、K55E、L57E、L57I、L57R、L57T、L57V、Y60D、G68R、K74E、W78Y、L79E、L79F、L79H、L79R、L79S、L79T、L79W、F82D、F82E、F82I、F82K、F82L、F82S、F82T、F82Y、N83R、E94K、およびV99Gからなる群から選択される、配列番号2のアミノ酸配列に対する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、請求項1~12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- A24、S26、N35、E37、L38、R40、S44、L46、E50、E52、Q53、D54、K55、R56、L57、Y60、R64、N65、S67、G68、K74、W78、L79、D80、F82、N83、T93、E94、Q98、V99、E105、E106、F108、E111、R112、A119、G120、E123、P129、P130、およびA132からなる群から選択される、配列番号2のアミノ酸配列に対する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、請求項1~12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のE50に対応する位置にL置換を含む、請求項1515に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL38に対応する位置にN置換を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のV99に対応する位置にG置換を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のF82に対応する位置にT置換を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL79に対応する位置にH置換を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号522のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号524のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のF82に対応する位置にK置換を含む、請求項22または請求項23に記載のポリペプチド。
- 配列番号276のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号278のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のF82に対応する位置にI置換、およびN83に対応する位置にR置換を含む、請求項25または請求項26に記載のポリペプチド。
- 配列番号279のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号332のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のF82に対応する位置にK置換、およびN83に対応する位置にR置換を含む、請求項28または請求項29に記載のポリペプチド。
- 配列番号333のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号335のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のF82に対応する位置にT置換、およびN83に対応する位置にR置換を含む、請求項31または請求項32に記載のポリペプチド。
- 配列番号336のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号338のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のF82に対応する位置にT置換を含む、請求項34または請求項35に記載のポリペプチド。
- 配列番号339のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号341のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL79に対応する位置にH置換、およびF82に対応する位置にI置換を含む、請求項37または請求項38に記載のポリペプチド。
- 配列番号342のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号344のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL79に対応する位置にH置換を含む、請求項40または請求項41に記載のポリペプチド。
- 配列番号345のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号347のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL79に対応する位置にH置換、およびF82に対応する位置にK置換を含む、請求項43または請求項44に記載のポリペプチド。
- 配列番号348のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号350のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のE50に対応する位置にL置換を含む、請求項46または請求項47に記載のポリペプチド。
- 配列番号351のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号353のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL38に対応する位置にN置換、およびL79に対応する位置にR置換を含む、請求項49または請求項50に記載のポリペプチド。
- 配列番号354のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号356のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のV99に対応する位置にG置換を含む、請求項52または請求項53に記載のポリペプチド。
- 配列番号366のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号368のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のN35に対応する位置にE置換を含む、請求項55または請求項56に記載のポリペプチド。
- 配列番号369のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号371のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のE52に対応する位置にN置換を含む、請求項58または請求項59に記載のポリペプチド。
- 配列番号372のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号374のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のY60に対応する位置にD置換を含む、請求項61または請求項62に記載のポリペプチド。
- 配列番号375のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号377のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のG68に対応する位置にR置換を含む、請求項64または請求項65に記載のポリペプチド。
- 配列番号378のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号380のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のK74に対応する位置にE置換を含む、請求項67または請求項68に記載のポリペプチド。
- 配列番号381のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号383のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のW78に対応する位置にY置換を含む、請求項70または請求項71に記載のポリペプチド。
- 配列番号384のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号386のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL79に対応する位置にA置換を含む、請求項73または請求項74に記載のポリペプチド。
- 配列番号387のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号389のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL79に対応する位置にK置換を含む、請求項76または請求項77に記載のポリペプチド。
- 配列番号390のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号392のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL79に対応する位置にS置換を含む、請求項79または請求項80に記載のポリペプチド。
- 配列番号393のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号395のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL79に対応する位置にW置換を含む、請求項82または請求項83に記載のポリペプチド。
- 配列番号396のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号398のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のF82に対応する位置にD置換を含む、請求項85または請求項86に記載のポリペプチド。
- 配列番号399のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号401のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のF82に対応する位置にE置換を含む、請求項88または請求項89に記載のポリペプチド。
- 配列番号402のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号404のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のF82に対応する位置にL置換を含む、請求項91または請求項92に記載のポリペプチド。
- 配列番号405のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号407のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のF82に対応する位置にS置換を含む、請求項94または請求項95に記載のポリペプチド。
- 配列番号408のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号410のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のF82に対応する位置にY置換を含む、請求項97または請求項98に記載のポリペプチド。
- 配列番号411のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号413のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のE94に対応する位置にK置換を含む、請求項100または請求項101に記載のポリペプチド。
- 配列番号414のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号416のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のE52に対応する位置にD置換、および配列番号2のF82に対応する位置にD置換を含む、請求項103または請求項104に記載のポリペプチド。
- 配列番号417のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号419のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のE52に対応する位置にD置換、および配列番号2のF82に対応する位置にT置換を含む、請求項106または請求項107に記載のポリペプチド。
- 配列番号420のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号422のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL57に対応する位置にR置換、および配列番号2のF82に対応する位置にD置換を含む、請求項109または請求項110に記載のポリペプチド。
- 配列番号423のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号425のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL57に対応する位置にR置換、および配列番号2のF82に対応する位置にS置換を含む、請求項112または請求項113に記載のポリペプチド。
- 配列番号426のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号428のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL57に対応する位置にR置換、および配列番号2のF82に対応する位置にT置換を含む、請求項115または請求項116に記載のポリペプチド。
- 配列番号429のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号431のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL79に対応する位置にF置換、および配列番号2のF82に対応する位置にD置換を含む、請求項118または請求項119に記載のポリペプチド。
- 配列番号432のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号434のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL79に対応する位置にF置換、および配列番号2のF82に対応する位置にT置換を含む、請求項121または請求項122に記載のポリペプチド。
- 配列番号435のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号437のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のF82に対応する位置にD置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項124または請求項125に記載のポリペプチド。
- 配列番号438のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号440のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のF82に対応する位置にE置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項127または請求項128に記載のポリペプチド。
- 配列番号441のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号443のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のF82に対応する位置にS置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項130または請求項131に記載のポリペプチド。
- 配列番号444のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号446のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のF82に対応する位置にW置換、および配列番号2のN83に対応する位置にA置換を含む、請求項133または請求項134に記載のポリペプチド。
- 配列番号447のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号449のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のF82に対応する位置にI置換、および配列番号2のE94に対応する位置にK置換を含む、請求項136または請求項137に記載のポリペプチド。
- 配列番号450のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号452のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のE50に対応する位置にL置換、配列番号2のF82に対応する位置にD置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項139または請求項140に記載のポリペプチド。
- 配列番号453のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号455のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のE52に対応する位置にD置換、配列番号2のF82に対応する位置にD置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項142または請求項143に記載のポリペプチド。
- 配列番号456のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号458のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のE52に対応する位置にD置換、配列番号2のF82に対応する位置にE置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項145または請求項146に記載のポリペプチド。
- 配列番号459のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号461のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のE52に対応する位置にD置換、配列番号2のF82に対応する位置にT置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項148または請求項149に記載のポリペプチド。
- 配列番号462のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号464のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のE52に対応する位置にN置換、配列番号2のF82に対応する位置にI置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項151または請求項152に記載のポリペプチド。
- 配列番号465のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号467のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のE52に対応する位置にN置換、配列番号2のF82に対応する位置にY置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項154または請求項155に記載のポリペプチド。
- 配列番号468のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号470のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のE52に対応する位置にY置換、配列番号2のF82に対応する位置にD置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項157または請求項158に記載のポリペプチド。
- 配列番号471のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号473のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL57に対応する位置にE置換、配列番号2のF82に対応する位置にE置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項160または請求項161に記載のポリペプチド。
- 配列番号474のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号476のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL57に対応する位置にI置換、配列番号2のF82に対応する位置にD置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項163または請求項164に記載のポリペプチド。
- 配列番号477のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号479のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL57に対応する位置にI置換、配列番号2のF82に対応する位置にE置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項166または請求項167に記載のポリペプチド。
- 配列番号480のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号482のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL57に対応する位置にR置換、配列番号2のF82に対応する位置にD置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項169または請求項170に記載のポリペプチド。
- 配列番号483のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号485のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL57に対応する位置にR置換、配列番号2のF82に対応する位置にE置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項172または請求項173に記載のポリペプチド。
- 配列番号486のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号488のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL57に対応する位置にR置換、配列番号2のF82に対応する位置にL置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項175または請求項176に記載のポリペプチド。
- 配列番号489のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号491のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL57に対応する位置にT置換、配列番号2のF82に対応する位置にY置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項178または請求項179に記載のポリペプチド。
- 配列番号492のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号494のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL57に対応する位置にV置換、配列番号2のF82に対応する位置にD置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項181または請求項182に記載のポリペプチド。
- 配列番号495のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号497のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のL57に対応する位置にV置換、配列番号2のF82に対応する位置にY置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項184または請求項185に記載のポリペプチド。
- 配列番号498のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号500のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のG68に対応する位置にR置換、配列番号2のW78に対応する位置にY置換、および配列番号2のF82に対応する位置にY置換を含む、請求項187または請求項188に記載のポリペプチド。
- 配列番号501のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号503のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のG68に対応する位置にR置換、配列番号2のF82に対応する位置にS置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項190または請求項191に記載のポリペプチド。
- 配列番号504のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号506のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のE52に対応する位置にN置換、配列番号2のG68に対応する位置にR置換、配列番号2のF82に対応する位置にY置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項193または請求項194に記載のポリペプチド。
- 配列番号507のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号509のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のG68に対応する位置にR置換、配列番号2のL79に対応する位置にE置換、配列番号2のF82に対応する位置にT置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項196または請求項197に記載のポリペプチド。
- 配列番号510のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号512のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のG68に対応する位置にR置換、配列番号2のL79に対応する位置にE置換、配列番号2のF82に対応する位置にY置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項199または請求項200に記載のポリペプチド。
- 配列番号513のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号515のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のポリペプチド。
- 配列番号2のG68に対応する位置にR置換、配列番号2のL79に対応する位置にT置換、配列番号2のF82に対応する位置にT置換、および配列番号2のN83に対応する位置にR置換を含む、請求項202または請求項203に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の著しい低減、GDF11結合の著しい低減、BMP10結合の検出なし、BMP6結合の小さな低減、およびBMP9結合の著しい低減を示す、請求項124~126または請求項139~141のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンB結合を示す、請求項124~126または請求項139~141のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の著しい低減、ほぼWTレベルのGDF11結合、ほぼWTレベルのBMP10結合、およびBMP6結合のわずかな増加、およびBMP9結合の中程度の低減を示す、請求項121~123のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンB結合を示す、請求項121~123のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の著しい低減、ほぼWTレベルのGDF11結合、BMP10結合の小さな低減、ほぼWTレベルのBMP6結合、およびBMP9結合の小さな低減を示す、請求項79~81のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンB結合を示す、請求項79~81のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の中程度の低減、GDF11結合の著しい低減、検出可能なBMP10結合なし、BMP6結合の小さな低減、およびBMP9結合の著しい低減を示す、請求項175~177のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンB結合を示す、請求項175~177のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の中程度の低減、GDF11結合の著しい低減、検出可能なBMP10結合なし、BMP6結合の小さな低減、およびBMP9結合の著しい低減を示す、請求項181~183のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンB結合の中程度の低減を示す、請求項181~183のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の中程度の低減、GDF11結合の著しい低減、検出可能なBMP10結合なし、BMP6結合の著しい低減、およびBMP9結合の著しい低減を示す、請求項169~171または請求項172~174のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンB結合の中程度の低減を示す、請求項169~171または請求項172~174のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の中程度の低減、GDF11結合の著しい低減、検出可能なBMP10結合なし、BMP6結合の小さな低減、およびBMP9結合の著しい低減を示す、請求項130~132または請求項154~156のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンB結合を示す、請求項130~132または請求項154~156のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の中程度の低減、GDF11結合の著しい低減、最小限のBMP10結合、BMP6結合の小さな低減、およびBMP9結合の著しい低減を示す、請求項178~180のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンB結合を示す、請求項178~180のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の中程度の低減、GDF11結合の著しい低減、最小限のBMP10結合、BMP6結合の小さな低減、およびBMP9結合の著しい低減を示す、請求項142~144のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンB結合の中程度の低減を示す、請求項142~144のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の中程度の低減、GDF11結合の著しい低減、最小限のBMP10結合、BMP6結合の中程度の低減、およびBMP9結合の著しい低減を示す、請求項163~165のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の中程度の低減を示す、請求項163~165のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の中程度の低減、GDF11結合の著しい低減、BMP10結合の中程度の低減、BMP6結合の小さな低減、およびBMP9結合の著しい低減を示す、請求項148~150のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンB結合を示す、請求項148~150のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の中程度の低減、GDF11結合の著しい低減、BMP10結合の中程度の低減、最小限のBMP6結合、およびBMP9結合の著しい低減を示す、請求項151~153のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンB結合を示す、請求項151~153のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の中程度の低減、GDF11結合の著しい低減、BMP10結合の中程度の低減、最小限のBMP6結合、およびBMP9結合の中程度の低減を示す、請求項157~159のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンB結合の中程度の低減を示す、請求項157~159のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の中程度の低減、GDF11結合の中程度の低減、検出可能なBMP10結合なし、BMP6結合の小さな低減、およびBMP9結合の著しい低減を示す、請求項127~129、請求項145~147、請求項166~168、または請求項160~162のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンB結合の小さな低減を示す、請求項127~129、請求項145~147、請求項166~168、または請求項160~162のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の中程度の低減、ほぼWTレベルのGDF11結合、ほぼWTレベルのBMP10結合、BMP6結合のわずかな増加、およびほぼWTレベルのBMP9結合を示す、請求項82~84のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンB結合を示す、請求項82~84のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の中程度の低減、ほぼWTレベルのGDF11結合、ほぼWTレベルのBMP10結合、BMP6結合のわずかな増加、およびほぼWTレベルのBMP9結合を示す、請求項118~120のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンB結合の中程度の低減を示す、請求項118~120のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンA結合の小さな低減、GDF11結合の中程度の低減、BMP10結合の中程度の低減、BMP6結合の著しい低減、およびBMP9結合の著しい低減を示す、請求項184~186のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンB結合を示す、請求項184~186のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンA結合、ほぼWTレベルのGDF11結合、BMP10結合の中程度の低減、BMP6結合の中程度の低減、およびBMP9結合の中程度の低減を示す、請求項109~111のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンB結合の小さな低減を示す、請求項109~111のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンA結合、ほぼWTレベルのGDF11結合、ほぼWTレベルのBMP10結合、BMP6への最小限の結合、およびBMP9結合の小さな低減を示す、請求項100~102のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンB結合を示す、請求項100~102のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンA結合、ほぼWTレベルのGDF11結合、ほぼWTレベルのBMP10結合、ほぼWTレベルのBMP6結合、およびBMP9結合の小さな低減を示す、請求項85~87、請求項88~90、請求項94~96、請求項91~93、または請求項106~108のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンB結合を示す、請求項88~90、請求項94~96、請求項91~93、または請求項106~108のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンA結合、ほぼWTレベルのGDF11結合、ほぼWTレベルのBMP10結合、ほぼWTレベルのBMP6結合、およびほぼWTレベルのBMP9結合を示す、請求項58~60、または請求項97~99のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンB結合を示す、請求項58~60または請求項97~99のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンA結合、ほぼWTレベルのGDF11結合、ほぼWTレベルのBMP10結合、ほぼWTレベルのBMP6結合、およびBMP9結合の中程度の低減を示す、請求項103~105のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンB結合の小さな低減を示す、請求項103~105のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンA結合、ほぼWTレベルのGDF11結合、BMP10結合の小さな低減、ほぼWTレベルのBMP6結合、およびBMP9結合の中程度の低減を示す、請求項115~117のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンB結合の小さな低減を示す、請求項115~117のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンA結合、ほぼWTレベルのGDF11結合、BMP10結合の小さな低減、ほぼWTレベルのBMP6結合、およびBMP9結合の中程度の低減を示す、請求項112~114のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンB結合を示す、請求項112~114のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、ほぼWTレベルのアクチビンA結合、ほぼWTレベルのGDF11結合、ほぼWTレベルのBMP10結合、BMP6結合の小さな低減、およびBMP9結合の中程度の低減を示す、請求項136~138のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 未改変ActRIIB-Fcタンパク質の結合プロファイルと比較して、アクチビンB結合の小さな低減を示す、請求項136~138のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- ホモ二量体タンパク質である、請求項1~254のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- バリアントActRIIBポリペプチドおよびALK4ポリペプチドを含むヘテロ多量体タンパク質であって、前記バリアントActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20~29(例えば、アミノ酸残基20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29)のいずれか1つで開始し、配列番号2のアミノ酸109~134(例えば、アミノ酸残基109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、または134)のいずれか1つで終了するアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列、ならびにL38N、E50L、E52N、L57E、L57I、L57R、L57T、L57V、Y60D、G68R、K74E、W78Y、L79F、L79S、L79T、L79W、F82D、F82E、F82L、F82S、F82T、F82Y、N83R、E94K、およびV99Gからなる群から選択される配列番号2の位置に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、ヘテロ多量体タンパク質。
- バリアントActRIIBポリペプチドおよびALK7ポリペプチドを含むヘテロ多量体タンパク質であって、前記バリアントActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20~29(例えば、アミノ酸残基20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29)のいずれか1つで開始し、配列番号2のアミノ酸109~134(例えば、アミノ酸残基109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、または134)のいずれか1つで終了するアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列、ならびにL38N、E50L、E52N、L57E、L57I、L57R、L57T、L57V、Y60D、G68R、K74E、W78Y、L79F、L79S、L79T、L79W、F82D、F82E、F82L、F82S、F82T、F82Y、N83R、E94K、およびV99Gからなる群から選択される配列番号2の位置に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、ヘテロ多量体タンパク質。
- バリアントActRIIBポリペプチドおよびALK4ポリペプチドを含むヘテロ多量体タンパク質であって、前記バリアントActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20~29(例えば、アミノ酸残基20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29)のいずれか1つで開始し、配列番号2のアミノ酸109~134(例えば、アミノ酸残基109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、または134)のいずれか1つで終了するアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列、ならびにL38N、E50L、E52D、E52N、E52Y、K55A、K55E、L57E、L57I、L57R、L57T、L57V、Y60D、G68R、K74E、W78Y、L79E、L79F、L79H、L79R、L79S、L79T、L79W、F82D、F82E、F82I、F82K、F82L、F82S、F82T、F82Y、N83R、E94K、およびV99Gからなる群から選択される配列番号2の位置に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、ヘテロ多量体タンパク質。
- バリアントActRIIBポリペプチドおよびALK7ポリペプチドを含むヘテロ多量体タンパク質であって、前記バリアントActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20~29(例えば、アミノ酸残基20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29)のいずれか1つで開始し、配列番号2のアミノ酸109~134(例えば、アミノ酸残基109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、または134)のいずれか1つで終了するアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列、ならびにL38N、E50L、E52D、E52N、E52Y、K55A、K55E、L57E、L57I、L57R、L57T、L57V、Y60D、G68R、K74E、W78Y、L79E、L79F、L79H、L79R、L79S、L79T、L79W、F82D、F82E、F82I、F82K、F82L、F82S、F82T、F82Y、N83R、E94K、およびV99Gからなる群から選択される配列番号2の位置に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、ヘテロ多量体タンパク質。
- バリアントActRIIBポリペプチドおよびALK4ポリペプチドを含むヘテロ多量体タンパク質であって、前記バリアントActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20~29(例えば、アミノ酸残基20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29)のいずれか1つで開始し、配列番号2のアミノ酸109~134(例えば、アミノ酸残基109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、または134)のいずれか1つで終了するアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列、ならびにA24N、S26T、N35E、E37A、E37D、L38N、R40A、R40K、S44T、L46V、L46I、L46F、L46A、E50K、E50P、E50L、E52A、E52D、E52G、E52H、E52K、E52N、E52P、E52R、E52S、E52T、E52Y、Q53R、Q53K、Q53N、Q53H、D54A、K55A、K55D、K55E、K55R、R56A、L57E、L57I、L57R、L57T、L57V、Y60D、Y60F、Y60K、Y60P、R64A、R64H、R64K、R64N、N65A、S67N、S67T、G68R、K74A、K74E、K74F、K74I、K74R、K74Y、W78A、W78Y、L79A、L79D、L79E、L79F、L79H、L79K、L79P、L79R、L79S、L79T、L79W、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80N、D80R、F82A、F82D、F82E、F82I、F82K、F82L、F82S、F82T、F82W、F82Y、N83A、N83R、T93D、T93E、T93G、T93H、T93K、T93P、T93R、T93S、T93Y、E94K、Q98D、Q98E、Q98K、Q98R、V99E、V99G、V99K、E105N、F108I、F108L、F108V、F108Y、E111D、E111H、E111K、111N、E111Q、E111R、R112H、R112K、R112N、R112S、R112T、A119P、A119V、G120N、E123N、P129N、P129S、P130A、P130R、およびA132Nからなる群から選択される配列番号2の位置に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、ヘテロ多量体タンパク質。
- バリアントActRIIBポリペプチドおよびALK7ポリペプチドを含むヘテロ多量体タンパク質であって、前記バリアントActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20~29(例えば、アミノ酸残基20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29)のいずれか1つで開始し、配列番号2のアミノ酸109~134(例えば、アミノ酸残基109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、または134)のいずれか1つで終了するアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列、ならびにA24N、S26T、N35E、E37A、E37D、L38N、R40A、R40K、S44T、L46V、L46I、L46F、L46A、E50K、E50P、E50L、E52A、E52D、E52G、E52H、E52K、E52N、E52P、E52R、E52S、E52T、E52Y、Q53R、Q53K、Q53N、Q53H、D54A、K55A、K55D、K55E、K55R、R56A、L57E、L57I、L57R、L57T、L57V、Y60D、Y60F、Y60K、Y60P、R64A、R64H、R64K、R64N、N65A、S67N、S67T、G68R、K74A、K74E、K74F、K74I、K74R、K74Y、W78A、W78Y、L79A、L79D、L79E、L79F、L79H、L79K、L79P、L79R、L79S、L79T、L79W、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80N、D80R、F82A、F82D、F82E、F82I、F82K、F82L、F82S、F82T、F82W、F82Y、N83A、N83R、T93D、T93E、T93G、T93H、T93K、T93P、T93R、T93S、T93Y、E94K、Q98D、Q98E、Q98K、Q98R、V99E、V99G、V99K、E105N、F108I、F108L、F108V、F108Y、E111D、E111H、E111K、111N、E111Q、E111R、R112H、R112K、R112N、R112S、R112T、A119P、A119V、G120N、E123N、P129N、P129S、P130A、P130R、およびA132Nからなる群から選択される配列番号2の位置に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、ヘテロ多量体タンパク質。56.前記バリアントActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸29~109と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項52~55のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記バリアントActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸25~131と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項256~261のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記バリアントActRIIBポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20~134と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項256~261のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記バリアントActRIIBポリペプチドが、配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項256~261のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記バリアントActRIIBポリペプチドが、L38N、E50L、E52D、E52N、E52Y、L57E、L57I、L57R、L57T、L57V、Y60D、G68R、K74E、W78Y、L79E、L79F、L79H、L79R、L79S、L79T、L79W、F82D、F82E、F82I、F82K、F82L、F82S、F82T、F82Y、N83R、E94K、およびV99Gからなる群から選択される、配列番号2のアミノ酸配列に対する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、請求項256~264のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記バリアントActRIIBポリペプチドが、A24N、S26T、N35E、E37A、E37D、L38N、R40A、R40K、S44T、L46V、L46I、L46F、L46A、E50K、E50P、E50L、E52A、E52D、E52G、E52H、E52K、E52N、E52P、E52R、E52S、E52T、E52Y、Q53R、Q53K、Q53N、Q53H、D54A、K55A、K55D、K55E、K55R、R56A、L57E、L57I、L57R、L57T、L57V、Y60D、Y60F、Y60K、Y60P、R64A、R64H、R64K、R64N、N65A、S67N、S67T、G68R、K74A、K74E、K74F、K74I、K74R、K74Y、W78A、W78Y、L79A、L79D、L79E、L79F、L79H、L79K、L79P、L79R、L79S、L79T、L79W、D80A、D80F、D80G、D80I、D80K、D80M、D80N、D80R、F82A、F82D、F82E、F82I、F82K、F82L、F82S、F82T、F82W、F82Y、N83A、N83R、T93D、T93E、T93G、T93H、T93K、T93P、T93R、T93S、T93Y、E94K、Q98D、Q98E、Q98K、Q98R、V99E、V99G、V99K、E105N、F108I、F108L、F108V、F108Y、E111D、E111H、E111K、111N、E111Q、E111R、R112H、R112K、R112N、R112S、R112T、A119P、A119V、G120N、E123N、P129N、P129S、P130A、P130R、およびA132Nからなる群から選択される、配列番号2のアミノ酸配列に対する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、請求項256~264のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK4ポリペプチドが、配列番号84、85、86、87、88、89、92、93、247、および249からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項256、請求項258、または請求項260に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK7ポリペプチドが、配列番号120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、133、および134からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項257、請求項259、または請求項261に記載のヘテロ多量体。
- 前記バリアントActRIIBポリペプチドが、ActRIIBポリペプチドドメインおよび1つまたは複数の異種ドメインを含む融合タンパク質である、請求項256~268のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK4ポリペプチドが、ALK4ポリペプチドドメインおよび1つまたは複数の異種ドメインを含む融合タンパク質である、請求項256~268のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK7ポリペプチドが、ALK7ポリペプチドドメインおよび1つまたは複数の異種ドメインを含む融合タンパク質である、請求項256~268のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記バリアントActRIIBポリペプチドが、ActRIIB-Fc融合タンパク質である、請求項269に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK4ポリペプチドが、ALK4-Fc融合タンパク質である、請求項270に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK7ポリペプチドが、ALK7-Fc融合タンパク質である、請求項271に記載のヘテロ多量体。
- 前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、前記ActRIIBポリペプチドドメインと、前記1つまたは複数の異種ドメインまたはFcドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む、請求項269または請求項272に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK4-Fc融合タンパク質が、前記ALK4ポリペプチドドメインと、前記1つまたは複数の異種ドメインまたはFcドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む、請求項270または請求項273に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK7-Fc融合タンパク質が、前記ALK7ポリペプチドドメインと、前記1つまたは複数の異種ドメインまたはFcドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む、請求項271または請求項274に記載のヘテロ多量体。
- 前記リンカードメインが、TGGG、TGGGG、SGGGG、GGGGS、GGG、GGGG、SGGG、およびGGGGSから選択される、請求項275~277のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- a.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;
b.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;
c.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;
d.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および
e.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、請求項272、273、275、または276のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。 - a.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;
b.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;
c.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;
d.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および
e.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、請求項272、274、275、または277のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。 - a.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および
b.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、請求項272、273、275、または276のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。 - a.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および
b.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、請求項272、274、275、または277のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。 - a.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および
b.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、請求項272、273、275、または276のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。 - a.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および
b.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、請求項272、274、275、または277のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。 - a.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および
b.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、請求項272、273、275、または276のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。 - a.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および
b.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、請求項272、274、275、または277のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。 - a.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および
b.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、請求項272、273、275、または276のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。 - a.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および
b.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、請求項272、274、275、または277のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。 - a.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および
b.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、請求項272、273、275、または276のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。 - a.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む;および
b.前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む
から選択されるFcドメインを含む、請求項272、274、275、または277のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。 - 前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、請求項272、273、275、または276のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、請求項272、274、275、または277のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質のFcドメインが、アミノ酸132位にシステイン、アミノ酸138位にグルタミン酸、アミノ酸144位にトリプトファン、およびアミノ酸217位にアスパラギン酸を含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質のFcドメインが、アミノ酸127位にシステイン、アミノ酸144位にセリン、146位にアラニン、アミノ酸162位にアルギニン、アミノ酸179位にアルギニン、およびアミノ酸185位にバリンを含む、請求項291に記載のヘテロ多量体。
- 前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質のFcドメインが、アミノ酸132位にシステイン、アミノ酸138位にグルタミン酸、アミノ酸144位にトリプトファン、およびアミノ酸217位にアスパラギン酸を含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質のFcドメインが、アミノ酸127位にシステイン、アミノ酸144位にセリン、146位にアラニン、アミノ酸162位にアルギニン、アミノ酸179位にアルギニン、およびアミノ酸185位にバリンを含む、請求項292に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、請求項272、273、275、または276のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、請求項272、274、275、または277のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK4-Fc融合タンパク質のFcドメインが、アミノ酸132位にシステイン、アミノ酸138位にグルタミン酸、アミノ酸144位にトリプトファン、およびアミノ酸217位にアスパラギン酸を含み、前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質のFcドメインが、アミノ酸127位にシステイン、アミノ酸144位にセリン、146位にアラニン、アミノ酸162位にアルギニン、アミノ酸179位にアルギニン、およびアミノ酸185位にバリンを含む、請求項295に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK7-Fc融合タンパク質のFcドメインが、アミノ酸132位にシステイン、アミノ酸138位にグルタミン酸、アミノ酸144位にトリプトファン、およびアミノ酸217位にアスパラギン酸を含み、前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質のFcドメインが、アミノ酸127位にシステイン、アミノ酸144位にセリン、146位にアラニン、アミノ酸162位にアルギニン、アミノ酸179位にアルギニン、およびアミノ酸185位にバリンを含む、請求項296に記載のヘテロ多量体。
- 前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号30のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、請求項272、273、275、または276のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号30のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、請求項272、274、275、または277のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質のFcドメインが、アミノ酸132位にシステイン、アミノ酸144位にトリプトファン、およびアミノ酸435位にアルギニンを含み、前記ALK4-Fc融合タンパク質のFcドメインが、アミノ酸127位にシステイン、アミノ酸144位にセリン、アミノ酸146位にアラニン、およびアミノ酸185位にバリンを含む、請求項299に記載のヘテロ多量体。
- 前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質のFcドメインが、アミノ酸132位にシステイン、アミノ酸144位にトリプトファン、およびアミノ酸435位にアルギニンを含み、前記ALK7-Fc融合タンパク質のFcドメインが、アミノ酸127位にシステイン、アミノ酸144位にセリン、アミノ酸146位にアラニン、およびアミノ酸185位にバリンを含む、請求項300に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK4-Fc融合タンパク質が、配列番号30のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、請求項272、273、275、または276のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK7-Fc融合タンパク質が、配列番号30のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含み、前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質が、配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるFcドメインを含む、請求項272、274、275、または277のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK4-Fc融合タンパク質のFcドメインが、アミノ酸132位にシステイン、アミノ酸144位にトリプトファン、およびアミノ酸435位にアルギニンを含み、前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質のFcドメインが、アミノ酸127位にシステイン、アミノ酸144位にセリン、アミノ酸146位にアラニン、およびアミノ酸185位にバリンを含む、請求項303に記載のヘテロ多量体。
- 前記ALK7-Fc融合タンパク質のFcドメインが、アミノ酸132位にシステイン、アミノ酸144位にトリプトファン、およびアミノ酸435位にアルギニンを含み、前記バリアントActRIIB-Fc融合タンパク質のFcドメインが、アミノ酸127位にシステイン、アミノ酸144位にセリン、アミノ酸146位にアラニン、およびアミノ酸185位にバリンを含む、請求項304に記載のヘテロ多量体。
- ヘテロ二量体である、請求項256~304のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
- 請求項256~307のいずれか一項に記載のALK4ポリペプチドについてのコード配列を含む単離された核酸および/または組換え核酸。
- 配列番号221、222、223、および224のいずれか1つに対応する核酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である、請求項308に記載の単離された核酸および/または組換え核酸。
- 請求項256~307のいずれか一項に記載のALK7ポリペプチドについてのコード配列を含む単離された核酸および/または組換え核酸。
- 配列番号233、234、235、236、237、238、239、240、および255のいずれか1つに対応する核酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である、請求項306に記載の単離された核酸および/または組換え核酸。
- 請求項1~255のいずれか一項に記載のポリペプチドについてのコード配列を含む単離された核酸および/または組換え核酸。
- 配列番号3、10、32、35、38、41、44、47、277、331、334、337、340、343、346、349、352、355、367、370、373、376、379、382、385、388、391、394、397、400、403、406、409、412、415、418、421、424、427、430、433、436、439、442、445、448、451、454、457、460、463、466、469、472、475、478、481、484、487、490、493、496、499、502、505、508、511、514、517、521、および523のいずれか1つに対応する核酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である、請求項312に記載の単離された核酸および/または組換え核酸。
- 請求項256~307のいずれか一項に記載のヘテロ多量体についてのコード配列を含む単離された核酸および/または組換え核酸。
- 請求項308、310、312、または314のいずれか一項に記載のコード配列に作動可能に連結されたプロモーター配列を含む組換えポリヌクレオチド配列。
- 請求項308~314のいずれか一項に記載の単離された核酸、または請求項315に記載の組換えポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項315に記載の組換えポリヌクレオチド配列または請求項316に記載のベクターを含む細胞。
- ポリペプチドを作製する方法であって、細胞をポリペプチドの発現に適した条件下で培養するステップを含み、前記細胞が、請求項1~255のいずれか一項に記載のポリペプチドについてのコード配列を含む核酸を含む、方法。
- バリアントActRIIBポリペプチドおよびALK4ポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、細胞をバリアントActRIIBポリペプチドおよび前記ALK4ポリペプチドの発現に適した条件下で培養するステップを含み、前記細胞が、請求項1~51のいずれか一項に記載のバリアントActRIIBポリペプチドについてのコード配列を含む第1の核酸、および請求項256~307のいずれか一項に記載のALK4ポリペプチドについてのコード配列を含む第2の核酸を含む、方法。
- バリアントActRIIBポリペプチドおよびALK7ポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、細胞をバリアントActRIIBポリペプチドおよび前記ALK7ポリペプチドの発現に適した条件下で培養するステップを含み、前記細胞が、請求項1~51のいずれか一項に記載のバリアントActRIIBポリペプチドについてのコード配列を含む第1の核酸、および請求項256~307のいずれか一項に記載のALK7ポリペプチドについてのコード配列を含む第2の核酸を含む、方法。
- 前記ヘテロ多量体を回収するさらなるステップを含む、請求項319または請求項320に記載の方法。
- バリアントActRIIBポリペプチドおよびALK4ポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、
a)第1の細胞をバリアントActRIIBポリペプチドの発現に適した条件下で培養するステップであって、前記細胞が、バリアントActRIIBポリペプチドについてのコード配列を含む核酸を含む、ステップ;
b)前記バリアントActRIIBポリペプチドを回収するステップ;
c)第2の細胞をALK4ポリペプチドの発現に適した条件下で培養するステップであって、前記細胞が、ALK4ポリペプチドについてのコード配列を含む核酸を含む、ステップ;
d)前記ALK4ポリペプチドを回収するステップ;
e)回収された前記バリアントActRIIBポリペプチドおよび前記ALK4ポリペプチドをヘテロ多量体形成に適した条件下で組み合わせるステップ
を含む、方法。 - バリアントActRIIBポリペプチドおよびALK7ポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、
a)第1の細胞をバリアントActRIIBポリペプチドの発現に適した条件下で培養するステップであって、前記細胞が、バリアントActRIIBポリペプチドについてのコード配列を含む核酸を含む、ステップ;
b)前記バリアントActRIIBポリペプチドを回収するステップ;
c)第2の細胞をALK7ポリペプチドの発現に適した条件下で培養するステップであって、前記細胞が、ALK7ポリペプチドについてのコード配列を含む核酸を含む、ステップ;
d)前記ALK7ポリペプチドを回収するステップ;
e)回収された前記バリアントActRIIBポリペプチドおよび前記ALK7ポリペプチドをヘテロ多量体形成に適した条件下で組み合わせるステップ
を含む、方法。 - 発現されたヘテロ多量体ポリペプチドを回収するステップをさらに含む、請求項322または請求項323に記載の方法。
- 患者における赤血球レベルまたはヘモグロビンレベルを増加させるための方法であって、先行する請求項のいずれかに記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
- 患者における貧血または貧血に関連する障害を処置するための方法であって、先行する請求項のいずれかに記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
- 前記貧血または貧血に関連する障害が、MDS、サラセミア、および骨髄線維症からなる群から選択される、請求項326に記載の方法。
- 患者における筋肉の量および/または筋肉の強度を増加させるための方法であって、先行する請求項のいずれかに記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
- 患者における筋肉に関する障害を処置するための方法であって、先行する請求項のいずれかに記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
- 前記筋肉に関する障害が、不所望に低い筋成長および/または筋力低下に関連する、請求項329に記載の方法。
- 前記筋肉に関する障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、ベッカー型筋ジストロフィー(BMD)、シャルコーマリートゥース病(CMT)、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSHまたはFSHD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および脊髄性筋萎縮症(SMA)からなる群から選択される、請求項330に記載の方法。
- 患者における肺動脈性肺高血圧症を処置するための方法であって、先行する請求項のいずれかに記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
- 患者における肺高血圧症を処置するための方法であって、先行する請求項のいずれかに記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
- 患者における間質性肺疾患を処置するための方法であって、先行する請求項のいずれかに記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
- 患者における腎臓に関連する疾患を処置するための方法であって、先行する請求項のいずれかに記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
- 前記腎臓に関連する疾患が、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、多発性嚢胞腎、または慢性腎臓疾患からなる群から選択される、請求項335に記載の方法。
- 患者における骨に関する障害を処置するための方法であって、先行する請求項のいずれかに記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
- 前記骨に関する障害が、骨粗しょう症、副甲状腺機能亢進症、クッシング病、甲状腺中毒症、慢性的な下痢状態もしくは吸収障害、尿細管性アシドーシス、神経性食欲不振症、または進行性骨化性線維異形成症(FOP)からなる群から選択される、請求項337に記載の方法。
- アクチビンA、アクチビンB、GDF11、GDF8、GDF3、BMP5、BMP6、およびBMP10からなる群から選択される1つまたは複数のリガンドに結合する、請求項1~255のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- アクチビンA、GDF8、GDF11、およびBMP10に結合する、請求項1~255のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 細胞に基づくアッセイにおいて、1つまたは複数のリガンドの活性を阻害する、請求項1~255のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- アクチビンA、アクチビンB、GDF11、GDF8、GDF3、BMP5、BMP6、およびBMP10からなる群から選択される1つまたは複数のリガンドに結合する、請求項256~307のいずれか一項に記載のヘテロ多量体タンパク質。
- アクチビンA、GDF8、GDF11、およびBMP10に結合する、請求項256~307のいずれか一項に記載のヘテロ多量体タンパク質。
- 細胞に基づくアッセイにおいて、1つまたは複数のリガンドの活性を阻害する、請求項256~307のいずれか一項に記載のヘテロ多量体タンパク質。
- 腎臓疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象にポリペプチドを投与するステップを含み、前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20~29(例えば、アミノ酸残基20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29)のいずれか1つで開始し、配列番号2のアミノ酸109~134(例えば、アミノ酸残基109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、または134)のいずれか1つで終了するアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み、前記ポリペプチドが、N35、E50、E52、K55、L57、Y60、G68、K74、W78、L79、F82、N83、E94からなる群から選択される配列番号2の位置に1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、方法。
- 前記ポリペプチドが、請求項1~51のいずれか一項から選択される、請求項345に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、請求項51~101のいずれか一項から選択される、請求項345に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号31のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項345に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項345に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号2のK55に対応する位置にA置換を含む、請求項348または請求項349に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号34のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項345に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項345に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号2のK55に対応する位置にE置換を含む、請求項351または請求項352に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号40のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項345に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号42のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項345に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号2のF82に対応する位置にK置換を含む、請求項354または請求項355に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項345に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号39のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項345に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号2のF82に対応する位置にI置換を含む、請求項357または請求項358に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号43のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項345に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号45のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項345に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号2のL79に対応する位置にE置換を含む、請求項360または請求項361に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、請求項22~204のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む、請求項345に記載の方法。
- 前記腎臓疾患または状態が、アルポート症候群である、請求項345~363のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腎臓疾患または状態が、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)である、請求項345~363のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腎臓疾患または状態が、多発性嚢胞腎である、請求項345~363のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腎臓疾患または状態が、常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)である、請求項345~363のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腎臓疾患または状態が、常染色体劣性多発性嚢胞腎(ARPKD)である、請求項345~363のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腎臓疾患または状態が、慢性腎臓疾患(CKD)である、請求項345~363のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、腎臓機能の低下を有する、請求項345~369のいずれか一項に記載の方法。
- 腎臓機能低下を遅らせる、請求項345~369のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に、腎臓疾患または状態を処置するための追加の活性薬剤および/または支持療法を投与するステップをさらに含む、請求項345~369のいずれか一項に記載の方法。
- 腎臓疾患または状態を処置するための前記追加の活性薬剤および/または支持療法が、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)(例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アジルサルタン、サルプリサルタン、およびテルミサルタン)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリル)、グルココルチコイド(例えば、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、およびトリアムシノロン)、カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス)、シクロホスファミド、クロラムブシル、ヤヌスキナーゼ阻害剤(例えば、トファシチニブ)、mTOR阻害剤(例えば、シロリムス、エベロリムス)、IMDH阻害剤(例えば、アザチオプリン、レフルノミド、ミコフェノレート)、生物学的物質(例えば、アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、バシリキシマブ、セルトリズマブ、ダクリズマブ、エタネルセプト、フレソリムマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ)、スタチン(例えば、ベナゼプリル、バルサルタン、フルバスタチン、プラバスタチン)、バルドキソロンメチル、Achtarゲル、トルバプタン、アバタセプトとスパルセンタンの組合せ、アリスキレン、アロプリノール、ANG-3070、アトルバスタチン、ブレセルマブ、ボスチニブ、CCX140-B、CXA-10、D6-25-ヒドロキシビタミンD3、ダパグリフロジン、デキサメタゾンとMMFの組合せ、エモジン、FG-3019、FK506、FK-506およびMMF、FT-011、ガラクトース、GC1008、GFB-887、イソトレチノイン、ラデミルセン、ランレオチド、レバミゾール、リキシバプタン、ロスマピモド、メトホルミン、ミゾリビン、N-アセチルマンノサミン、オクトレオチド、パリカルシトール、PF-06730512、ピオグリタゾン、プロパゲルマニウム、プロパゲルマニウムおよびイルベサルタン、ラパミューン、ラパマイシン、RE-021(例えば、スパルセンタン)、RG012、ロシグリタゾン(例えば、Avandia)、サキナビル、SAR339375、ソマトスタチン、スピロノラクトン、テセバチニブ(KD019)、テトラコサクチン、tripterygium wilfordii(TW)、バルプロ酸、VAR-200、ベングルスタット(GZ402671)、ベリヌラド、ボクロスポリン、VX-147、腎臓透析、腎臓移植、間葉系幹細胞療法、骨髄幹細胞、リポタンパク質除去、Liposorber LA-15デバイス、プラズマフェレーシス、血漿交換、ならびに食事の変更(例えば、食事によるナトリウム摂取)からなる群から選択される、請求項372に記載の方法。
- 腎臓疾患または状態を処置するための前記追加の活性薬剤および/または支持療法が、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アジルサルタン、サルプリサルタン、およびテルミサルタンからなる群から選択されるアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)である、請求項372に記載の方法。
- 腎臓疾患または状態を処置するための前記追加の活性薬剤および/または支持療法が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリルからなる群から選択されるアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤である、請求項372に記載の方法。
- 腎臓疾患または状態を処置するための前記追加の活性薬剤および/または支持療法が、ARBおよびACE阻害剤の組合せである、請求項372に記載の方法。
- 前記対象が、タンパク尿を有する、請求項345~376のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、アルブミン尿を有する、請求項345~376のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、中等度のアルブミン尿を有する、請求項345~376のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、重度のアルブミン尿を有する、請求項345~376のいずれか一項に記載の方法。
- アルブミン尿、タンパク尿、微量アルブミン尿、および顕性アルブミン尿のうちの1つまたは複数の重症度、発生率および/または期間の低減を必要とする対象におけるアルブミン尿、タンパク尿、微量アルブミン尿、および顕性アルブミン尿のうちの1つまたは複数の重症度、発生率および/または期間を低減する、請求項345~380のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、24時間の採尿あたり約30~約300mgアルブミンのアルブミン-クレアチニン比(ACR)を有する、請求項379に記載の方法。
- 前記対象が、約30~約300mgアルブミン/gクレアチニンのACRを有する、請求項379に記載の方法。
- 前記対象が、約300mgアルブミン/24時間を上回るアルブミン-クレアチニン比(ACR)を有する、請求項380に記載の方法。
- 前記対象が、約300mgアルブミン/gクレアチニンを上回るACRを有する、請求項380に記載の方法。
- 前記対象が、ステージA1のアルブミン尿、ステージA2のアルブミン尿、またはステージA3のアルブミン尿を有する、請求項345~378のいずれか一項に記載の方法。
- ステージA1のアルブミン尿の重症度、発生率および/または期間を低減する、請求項345~378のいずれか一項に記載の方法。
- ステージA2のアルブミン尿の重症度、発生率および/または期間を低減する、請求項345~378のいずれか一項に記載の方法。
- ステージA3のアルブミン尿の重症度、発生率および/または期間を低減する、請求項345~378のいずれか一項に記載の方法。
- ステージA1のアルブミン尿を有する対象のステージA2のアルブミン尿への進行、またはステージA2を有する対象のステージA3のアルブミン尿への進行を遅延させるか、または予防する、請求項345~378のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする対象におけるアルブミン尿のステージの進行の悪化を遅延させるか、および/または予防する、請求項345~378のいずれか一項に記載の方法。
- 対象におけるアルブミン尿の分類を1つまたは複数のステージ改善する、請求項345~378のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象のACRを低減する、請求項345~392のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象のACRを、約0.1~約100.0mgアルブミン/gクレアチニン(例えば、約0.1~約2.5mgアルブミン/g、約2.5~約3.5mgアルブミン/gクレアチニン、約3.5~約5.0mgアルブミン/gクレアチニン、約5.0~約7.5mgアルブミン/gクレアチニン、約7.5~約10.0mgアルブミン/gクレアチニン、約10.0~約15.0mgアルブミン/gクレアチニン、約15.0~約20.0mgアルブミン/gクレアチニン、約20.0~約25.0mgアルブミン/gクレアチニン、約30.0~約35.0mgアルブミン/gクレアチニン、約40.0~約45.0mgアルブミン/gクレアチニン、約45.0~約50.0mgアルブミン/gクレアチニン、約50.0~約60.0mgアルブミン/gクレアチニン、約60.0~約70.0mgアルブミン/gクレアチニン、約70.0~約80.0mgアルブミン/gクレアチニン、約80.0~約90.0mgアルブミン/gクレアチニン、約90.0~約100.0mgアルブミン/gクレアチニン)低減する、請求項393に記載の方法。
- 前記対象のACRを、ベースライン測定値と比較して、少なくとも2.5%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%)低減する、請求項380に記載の方法。
- 前記対象の尿タンパク質-クレアチニン比(UPCR)を低減する、請求項345~395のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象のUPCRを、約0.1~約100.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン(例えば、約0.1~約2.5mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約2.5~約3.5mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約3.5~約5.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約5.0~約7.5mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約7.5~約10.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約10.0~約15.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約15.0~約20.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約20.0~約25.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約30.0~約35.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約40.0~約45.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約45.0~約50.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約50.0~約60.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約60.0~約70.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約70.0~約80.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約80.0~約90.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約90.0~約100.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン)低減する、請求項396に記載の方法。
- 前記対象のUPCRを、ベースライン測定値と比較して、少なくとも2.5%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%)低減する、請求項396に記載の方法。
- 前記対象の推定糸球体濾過量(eGFR)および/または糸球体濾過量(GFR)を増加させる、請求項345~398のいずれか一項に記載の方法。
- 前記eGFRが、血清クレアチニン、年齢、民族性、および性別の変数を使用して測定される、請求項399に記載の方法。
- 前記eGFRが、コッククロフトゴールト式、MDRD(Modification of Diet in Renal Disease)式、CKD-EPI式、Mayoの二次方程式の解の公式、およびシュワルツ式のうちの1つまたは複数を使用して測定される、請求項399に記載の方法。
- 前記eGFRおよび/またはGFRが、ベースライン測定値と比較して、少なくとも2.5%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%)増加する、請求項399に記載の方法。
- 前記GFRが、ベースライン測定値と比較して、約1mL/分/1.73m2(例えば、3、5、7、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100mL/分/1.73m2)増加する、請求項399に記載の方法。
- 前記腎臓疾患または状態が、慢性腎臓疾患(CKD)のステージにおいて評価される、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ステージ1の慢性腎臓疾患(CKD)を有する、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ステージ2の慢性腎臓疾患(CKD)を有する、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ステージ3の慢性腎臓疾患(CKD)を有する、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ステージ4の慢性腎臓疾患(CKD)を有する、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ステージ5の慢性腎臓疾患(CKD)を有する、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ1のCKDの重症度、発生率および/または期間を低減する、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ2のCKDの重症度、発生率および/または期間を低減する、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ3のCKDの重症度、発生率および/または期間を低減する、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ3aのCKDの重症度、発生率および/または期間を低減する、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ3bのCKDの重症度、発生率および/または期間を低減する、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ4のCKDの重症度、発生率および/または期間を低減する、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ5のCKDの重症度、発生率および/または期間を低減する、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ1のCKDを有する対象のステージ2のCKDへの進行を予防するか、または遅延させる、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ2のCKDを有する対象のステージ3のCKDへの進行を予防するか、または遅延させる、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ2のCKDを有する対象のステージ3aのCKDへの進行を予防するか、または遅延させる、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ3aのCKDを有する対象のステージ3bのCKDへの進行を予防するか、または遅延させる、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ3のCKDを有する対象のステージ4のCKDへの進行を予防するか、または遅延させる、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ3bのCKDを有する対象のステージ4のCKDへの進行を予防するか、または遅延させる、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ4のCKDを有する対象のステージ5のCKDへの進行を予防するか、または遅延させる、請求項345~403のいずれか一項に記載の方法。
- CKDのステージの進行の悪化の遅延および/または予防を必要とする対象におけるCKDのステージの進行の悪化を遅延させるか、および/または予防する、請求項345~423のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における腎臓損傷のCKDの分類を1つまたは複数のステージ改善する、請求項345~424のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における総腎臓体積を低減する、請求項345~425のいずれか一項に記載の方法。
- 前記総腎臓体積が、ベースライン測定値と比較して、少なくとも2.5%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%)低減される、請求項426に記載の方法。
- 前記対象の血中尿素窒素(BUN)を低減する、請求項345~427のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BUNが、ベースライン測定値と比較して、少なくとも2.5%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%)低減される、請求項428に記載の方法。
- 腎臓疾患または状態の臨床的悪化を予防するか、または遅延させる、請求項345~429のいずれか一項に記載の方法。
- 腎臓疾患または状態に関連する1つまたは複数の合併症に対する入院のリスクを低減する、請求項345~430のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、皮下注射によって投与される、請求項345~346または請求項348~431のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロ多量体タンパク質が、皮下注射によって投与される、請求項345または347~431のいずれか一項に記載の方法。
- 腎臓疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象にポリペプチドを投与するステップを含み、前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20~29(例えば、アミノ酸残基20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29)のいずれか1つで開始し、配列番号2のアミノ酸109~134(例えば、アミノ酸残基109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、または134)のいずれか1つで終了するアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み、前記ポリペプチドが、配列番号2のF82に対応する位置にK置換を含む、方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸29~109と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項434に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸25~131と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項434に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号2のアミノ酸20~134と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項434に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項434に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、第1のポリペプチドドメインおよび1つまたは複数の異種ポリペプチドドメインを含む融合タンパク質である、請求項434~438のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、ActRIIB-Fc融合タンパク質である、請求項439に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、前記第1のポリペプチドドメインと、前記1つまたは複数の異種ドメインまたはFcドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む、請求項439または請求項440に記載の方法。
- 前記リンカードメインが、TGGG、TGGGG、SGGGG、GGGGS、GGG、GGGG、SGGG、およびGGGGSから選択される、請求項441に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項441に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項441に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号40のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項434~444のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号42のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項434~444のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号522のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項434~444のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号524のアミノ酸配列と少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項434~444のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、アクチビンA、アクチビンB、GDF11、GDF8、GDF3、BMP5、BMP6、およびBMP10からなる群から選択される1つまたは複数のリガンドに結合する、請求項434~448のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、アクチビンA、GDF8、GDF11、およびBMP10に結合する、請求項434~448のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、細胞に基づくアッセイにおいて、1つまたは複数のリガンドの活性を阻害する、請求項434~448のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腎臓疾患または状態が、アルポート症候群である、請求項434~451のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腎臓疾患または状態が、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)である、請求項434~451のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、腎臓機能の低下を有する、請求項434~453のいずれか一項に記載の方法。
- 腎臓機能低下を遅らせる、請求項434~453のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に、腎臓疾患または状態を処置するための追加の活性薬剤および/または支持療法を投与するステップをさらに含む、請求項434~455のいずれか一項に記載の方法。
- 腎臓疾患または状態を処置するための前記追加の活性薬剤および/または支持療法が、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)(例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アジルサルタン、サルプリサルタン、およびテルミサルタン)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリル)、グルココルチコイド(例えば、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、およびトリアムシノロン)、カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス)、シクロホスファミド、クロラムブシル、ヤヌスキナーゼ阻害剤(例えば、トファシチニブ)、mTOR阻害剤(例えば、シロリムス、エベロリムス)、IMDH阻害剤(例えば、アザチオプリン、レフルノミド、ミコフェノレート)、生物学的物質(例えば、アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、バシリキシマブ、セルトリズマブ、ダクリズマブ、エタネルセプト、フレソリムマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ)、スタチン(例えば、ベナゼプリル、バルサルタン、フルバスタチン、プラバスタチン)、バルドキソロンメチル、Achtarゲル、トルバプタン、アバタセプトとスパルセンタンの組合せ、アリスキレン、アロプリノール、ANG-3070、アトルバスタチン、ブレセルマブ、ボスチニブ、CCX140-B、CXA-10、D6-25-ヒドロキシビタミンD3、ダパグリフロジン、デキサメタゾンとMMFの組合せ、エモジン、FG-3019、FK506、FK-506およびMMF、FT-011、ガラクトース、GC1008、GFB-887、イソトレチノイン、ラデミルセン(ledemirsen)、ランレオチド、レバミゾール、リキシバプタン、ロスマピモド、メトホルミン、ミゾリビン、N-アセチルマンノサミン、オクトレオチド、パリカルシトール、PF-06730512、ピオグリタゾン、プロパゲルマニウム、プロパゲルマニウムおよびイルベサルタン、ラパミューン、ラパマイシン、RE-021(例えば、スパルセンタン)、RG012、ロシグリタゾン(例えば、Avandia)、サキナビル、SAR339375、ソマトスタチン、スピロノラクトン、テセバチニブ(KD019)、テトラコサクチン、tripterygium wilfordii(TW)、バルプロ酸、VAR-200、ベングルスタット(GZ402671)、ベリヌラド、ボクロスポリン、VX-147、腎臓透析、腎臓移植、間葉系幹細胞療法、骨髄幹細胞、リポタンパク質除去、Liposorber LA-15デバイス、プラズマフェレーシス、血漿交換、ならびに食事の変更(例えば、食事によるナトリウム摂取)からなる群から選択される、請求項456に記載の方法。
- 腎臓疾患または状態を処置するための前記追加の活性薬剤および/または支持療法が、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、アジルサルタン、サルプリサルタン、およびテルミサルタンからなる群から選択されるアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)である、請求項456に記載の方法。
- 腎臓疾患または状態を処置するための前記追加の活性薬剤および/または支持療法が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリルからなる群から選択されるアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤である、請求項456に記載の方法。
- 腎臓疾患または状態を処置するための前記追加の活性薬剤および/または支持療法が、ARBおよびACE阻害剤の組合せである、請求項456に記載の方法。
- 前記対象が、タンパク尿を有する、請求項434~460のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、アルブミン尿を有する、請求項434~460のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象のアルブミン-クレアチニン比(ACR)を低減する、請求項434~462のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象のACRを、約0.1~約100.0mgアルブミン/gクレアチニン(例えば、約0.1~約2.5mgアルブミン/g、約2.5~約3.5mgアルブミン/gクレアチニン、約3.5~約5.0mgアルブミン/gクレアチニン、約5.0~約7.5mgアルブミン/gクレアチニン、約7.5~約10.0mgアルブミン/gクレアチニン、約10.0~約15.0mgアルブミン/gクレアチニン、約15.0~約20.0mgアルブミン/gクレアチニン、約20.0~約25.0mgアルブミン/gクレアチニン、約30.0~約35.0mgアルブミン/gクレアチニン、約40.0~約45.0mgアルブミン/gクレアチニン、約45.0~約50.0mgアルブミン/gクレアチニン、約50.0~約60.0mgアルブミン/gクレアチニン、約60.0~約70.0mgアルブミン/gクレアチニン、約70.0~約80.0mgアルブミン/gクレアチニン、約80.0~約90.0mgアルブミン/gクレアチニン、約90.0~約100.0mgアルブミン/gクレアチニン)低減する、請求項463に記載の方法。
- 前記対象のACRを、ベースライン測定値と比較して、少なくとも2.5%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%)低減する、請求項463に記載の方法。
- 前記対象の尿タンパク質-クレアチニン比(UPCR)を低減する、請求項434~465のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象のUPCRを、約0.1~約100.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン(例えば、約0.1~約2.5mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約2.5~約3.5mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約3.5~約5.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約5.0~約7.5mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約7.5~約10.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約10.0~約15.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約15.0~約20.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約20.0~約25.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約30.0~約35.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約40.0~約45.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約45.0~約50.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約50.0~約60.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約60.0~約70.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約70.0~約80.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約80.0~約90.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン、約90.0~約100.0mg尿タンパク質/mgクレアチニン)低減する、請求項466に記載の方法。
- 前記対象のUPCRを、ベースライン測定値と比較して、少なくとも2.5%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%)低減する、請求項466に記載の方法。
- 前記対象の推定糸球体濾過量(eGFR)および/または糸球体濾過量(GFR)を増加させる、請求項434~468のいずれか一項に記載の方法。
- 前記eGFRが、血清クレアチニン、年齢、民族性、および性別の変数を使用して測定される、請求項469に記載の方法。
- 前記eGFRが、コッククロフトゴールト式、MDRD(Modification of Diet in Renal Disease)式、CKD-EPI式、Mayoの二次方程式の解の公式、およびシュワルツ式のうちの1つまたは複数を使用して測定される、請求項469に記載の方法。
- 前記eGFRおよび/またはGFRが、ベースライン測定値と比較して、少なくとも2.5%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%)増加する、請求項469に記載の方法。
- 前記GFRが、ベースライン測定値と比較して、約1mL/分/1.73m2(例えば、3、5、7、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100mL/分/1.73m2)増加する、請求項469に記載の方法。
- 前記腎臓疾患または状態が、慢性腎臓疾患(CKD)のステージにおいて評価される、請求項434~473のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ1のCKDを有する対象のステージ2のCKDへの進行を予防するか、または遅延させる、請求項434~474のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ2のCKDを有する対象のステージ3のCKDへの進行を予防するか、または遅延させる、請求項434~474のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ2のCKDを有する対象のステージ3aのCKDへの進行を予防するか、または遅延させる、請求項434~474のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ3aのCKDを有する対象のステージ3bのCKDへの進行を予防するか、または遅延させる、請求項434~474のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ3のCKDを有する対象のステージ4のCKDへの進行を予防するか、または遅延させる、請求項434~474のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ3bのCKDを有する対象のステージ4のCKDへの進行を予防するか、または遅延させる、請求項434~474のいずれか一項に記載の方法。
- ステージ4のCKDを有する対象のステージ5のCKDへの進行を予防するか、または遅延させる、請求項434~474のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における総腎臓体積を低減する、請求項434~481のいずれか一項に記載の方法。
- 前記総腎臓体積が、ベースライン測定値と比較して、少なくとも2.5%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%)低減される、請求項482に記載の方法。
- 前記対象の血中尿素窒素(BUN)を低減する、請求項434~483のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BUNが、ベースライン測定値と比較して、少なくとも2.5%(例えば、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%)低減される、請求項484に記載の方法。
- 腎臓疾患または状態の臨床的悪化を予防するか、または遅延させる、請求項434~485のいずれか一項に記載の方法。
- 腎臓疾患または状態に関連する1つまたは複数の合併症に対する入院のリスクを低減する、請求項434~486のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、皮下注射によって投与される、請求項434~487のいずれか一項に記載の方法。
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