JP2023527509A - How to treat systemic sclerosis - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
治療を必要とする患者の全身性硬化症を治療する方法であって、治療上有効量の2-(4-メトキシ-3-(3-メチルフェネトキシ)ベンズアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(化合物1)、またはその薬学的に許容される塩を患者に、少なくとも約24週連続の投与期間にわたり投与することを含む、方法が提供される。
【選択図】図1
[Solution]
A method of treating systemic sclerosis in a patient in need thereof comprising a therapeutically effective amount of 2-(4-methoxy-3-(3-methylphenethoxy)benzamide)-2,3-dihydro-1H - administering indene-2-carboxylic acid (Compound 1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a patient for an administration period of at least about 24 consecutive weeks.
[Selection drawing] Fig. 1
Description
全身性硬化症は、最も多くみられる症状のうちの1つとして強皮症、すなわち皮膚の肥厚を伴う珍しい全身性疾患である。この疾患には、皮膚への浸潤の程度に基づきびまん性と限局性に区別される、2つの主なサブセットがある。 Systemic sclerosis is a rare systemic disease with scleroderma, a thickening of the skin, as one of its most common symptoms. There are two main subsets of the disease, differentiated based on the extent of skin involvement, diffuse and focal.
一般的に、限局性強皮症(クレスト症候群としても知られる)は、主に手、腕、および顔に影響する皮膚の症状を伴う。限局性サブタイプはまた、一般的にレイノー現象の長い既往歴を伴うものであるが、びまん性サブタイプでは、レイノー現象の発病は、他の症状と同時に、または後に生じ得る。限局性サブタイプとびまん性サブタイプはともに、内臓に関与し得る。限局性全身性硬化症の一般的な内蔵の症状には、孤立性肺高血圧症、重度の腸罹患、および肺線維症が挙げられる。びまん性全身性硬化症の一般的な内蔵の症状は、胃腸の疾患、腎不全、肺線維症、および心臓病を含む血管障害が挙げられる。びまん性全身性硬化症は、一般的に急速に進行し、皮膚の広範囲に影響し、1つ以上の内臓(例えば腎臓、食道、心臓、肺、胃腸菅)へのより急速で重度の浸潤を伴う。全身性硬化症サイン(sine)強皮症は、患者が皮膚硬化症のない状態で、内臓に対する血管および線維症の損傷を発症する、珍しい障害である。 In general, localized scleroderma (also known as Crest syndrome) involves cutaneous symptoms that primarily affect the hands, arms, and face. The focal subtype is also commonly associated with a long history of Raynaud's phenomenon, while in the diffuse subtype, onset of Raynaud's phenomenon can occur concurrently with or after other symptoms. Both focal and diffuse subtypes may involve internal organs. Common visceral manifestations of localized systemic sclerosis include isolated pulmonary hypertension, severe bowel involvement, and pulmonary fibrosis. Common visceral manifestations of diffuse systemic sclerosis include gastrointestinal disease, renal failure, pulmonary fibrosis, and vascular disorders, including heart disease. Diffuse systemic sclerosis generally progresses rapidly, affecting a large area of skin and leading to more rapid and severe invasion of one or more internal organs (e.g. kidneys, esophagus, heart, lungs, gastrointestinal tract). Accompany. Systemic sclerosis sine scleroderma is a rare disorder in which patients develop vascular and fibrotic damage to internal organs in the absence of sclerosis.
当該技術分野でなされた進歩にもかかわらず、ほとんどの既存の療法は依然として対症療法のみであり、全身性硬化症、および本明細書に記載される他の関連する疾患または疾病の治療に有用な新たな治療薬が必要とされている。 Despite advances made in the art, most existing therapies remain symptomatic only and are useful in the treatment of systemic sclerosis and other related diseases or conditions described herein. New therapeutic agents are needed.
治療を必要とする患者の全身性硬化症を治療する方法であって、
治療上有効量の2-(4-メトキシ-3-(3-メチルフェネトキシ)ベンズアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(化合物1)
A method of treating systemic sclerosis in a patient in need thereof, comprising:
A therapeutically effective amount of 2-(4-methoxy-3-(3-methylphenethoxy)benzamido)-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid (Compound 1)
また、細胞または組織における線維症を軽減する方法であって、細胞または組織に、2-(4-メトキシ-3-(3-メチルフェネトキシ)ベンズアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(化合物1) Also, a method of reducing fibrosis in a cell or tissue, wherein the cell or tissue comprises 2-(4-methoxy-3-(3-methylphenethoxy)benzamido)-2,3-dihydro-1H-indene- 2-carboxylic acid (compound 1)
本開示のこれらの態様および他の態様は、以下の詳細な説明を参照することで明白になる。この目的のために、特定の背景情報、手段、化合物、および/または組成物をより詳細に記載するとともに、それぞれ参照により本明細書全体に援用される、様々な引用文献が本明細書で説明される。 These and other aspects of this disclosure will become apparent upon reference to the following detailed description. To this end, various references are set forth herein, each of which is incorporated herein by reference in its entirety, along with describing in more detail certain background information, means, compounds, and/or compositions. be done.
本明細書で使用するとき、「化合物1」は、2-(4-メトキシ-3-(3-メチルフェネトキシ)ベンズアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシル酸、または2-[4-メトキシ-3-(2-m-トリル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-インデン-2-カルボン酸を意味し、その結晶形態が含まれる。 As used herein, “compound 1” is 2-(4-methoxy-3-(3-methylphenethoxy)benzamido)-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid, or 2 -[4-Methoxy-3-(2-m-tolyl-ethoxy)-benzoylamino]-indene-2-carboxylic acid, including crystalline forms thereof.
化合物1は、リゾホスファチジン酸受容体1(LPAR1)の強力な拮抗薬である。LPAR1シグナル伝達は、線維症と炎症に関与している。具体的には、線維症の動物モデルは、LPAR1が皮膚、肺、腎臓、および心臓の線維症に関与することを実証する。マウスにおけるLPAR1の消失は、皮膚線維症および肺線維症に対して防御効果があることが判明した。LPAR1拮抗作用は、肺刺激の実験モデルにおいて、肺への免疫細胞浸潤を減少させた。漿液リゾホスファチジン酸(LPA)レベルは、全身性硬化症の患者において上昇した。患者から得た線維芽細胞は、正常な線維芽細胞に比べて高いLPAR1レベル、およびLPAR1拮抗薬への感度増加を示す。 Compound 1 is a potent antagonist of lysophosphatidic acid receptor 1 (LPAR1). LPAR1 signaling has been implicated in fibrosis and inflammation. Specifically, animal models of fibrosis demonstrate that LPAR1 is involved in skin, lung, kidney, and heart fibrosis. Loss of LPAR1 in mice was found to be protective against skin fibrosis and pulmonary fibrosis. LPAR1 antagonism reduced immune cell infiltration into the lung in an experimental model of lung stimulation. Serum lysophosphatidic acid (LPA) levels were elevated in patients with systemic sclerosis. Fibroblasts obtained from patients show elevated LPAR1 levels and increased sensitivity to LPAR1 antagonists compared to normal fibroblasts.
化合物1は、多数の第一相試験で検査されており、安全であり、忍容性が高いことが判明した。第二相二重盲検試験および非盲検試験では、化合物1を用いる治療は、全身性硬化症の重要な特徴を評価する改変Rodnanスキンスコア(mRSS)の改善をもたらすことが判明した。全体が参照により本明細書に援用されるKhanna,et al.(2007)Curr Rheumatol Rep.9:151-7を参照されたい。
Compound 1 has been tested in numerous Phase I trials and found to be safe and well tolerated. In
HAQ-DIは、日常の機能に関する8つの領域(服を着ること、起床すること、食事すること、歩くこと、衛生、手をのばすこと、握ること、およびよく見られる日常活動)を測定する、0~3のスコアである。3のスコアは重度の障害を表し、0のスコアは障害がないことを表す。全身性硬化症における最小の臨床的に重要な差異は、0.14以上であることが示唆されている。全体が参照により本明細書に援用されるSultan et al.(2004)Rheumatology 43:472-8を参照されたい。 The HAQ-DI measures eight domains of daily functioning (dressing, getting up, eating, walking, hygiene, reaching, grasping, and common daily activities). It is a score of 0-3. A score of 3 represents severe impairment and a score of 0 represents no impairment. The minimal clinically relevant difference in systemic sclerosis has been suggested to be 0.14 or greater. Sultan et al., which is hereby incorporated by reference in its entirety. (2004) Rheumatology 43:472-8.
医師による全般的疾患活動性の評価(The Physician Global Assessment)(MDGA)は、医師が対象の過去1週間の全体的な健康を評価する、0~10(0=良好、10=極端に悪い)に及ぶ11ポイントのリッカート尺度である。また、直近の診療所の訪問の際と比較して対象の全体的な強皮症状態を医師が評価する、5ポイントの尺度(1~5、1=はるかに良い、5=さらに悪い)も存在する。 The Physician Global Assessment (MDGA) is the physician's assessment of the subject's overall health over the past week, ranging from 0 to 10 (0=good, 10=extremely poor). It is an 11-point Likert scale ranging from . There was also a 5-point scale (1-5, 1=much better, 5=worse) on which the physician rated the subject's overall scleroderma status compared to the time of the most recent clinic visit. exist.
医師による全般的疾患活動性の評価(PTGA)は、対象が、自身の過去1週間における全体的な健康および病気関連の疼痛レベル、強皮症による皮膚浸潤が日常活動の妨げとなる程度、および皮膚疾患が過去1か月間で進行した速さを評価する、0~10(0=良好、10=極端に悪い)に及ぶ11ポイントのリッカート尺度である。また、直近の診療所の訪問の際と比較して対象の全体的な強皮症皮膚浸潤を医師が評価する、5ポイントの尺度(1~5、1=はるかに良い、5=さらに悪い)も存在する。 The Physician's Global Disease Activity Assessment (PTGA) assessed the subject's overall health and disease-related pain levels over the past week, the extent to which scleroderma skin infiltration interfered with daily activities, and It is an 11-point Likert scale ranging from 0 to 10 (0=good, 10=extremely bad) that assesses how quickly the skin disease has progressed in the past month. Also, a 5-point scale (1-5, 1=much better, 5=worse) on a physician-assessed subject's overall scleroderma skin infiltration compared to during the most recent clinic visit. also exist.
改変Rodnan皮膚スコア(mRSS)は、皮膚の肥厚を推定する、有効性が確認された方法である。17の異なる身体領域は、正常(0)、軽度の肥厚(1)、中等度の肥厚(2)、および重度の肥厚(3)として採点され、最高で合計51のスコアとなる。 The Modified Rodnan Skin Score (mRSS) is a validated method of estimating skin thickening. Seventeen different body regions were scored as normal (0), mildly thickened (1), moderately thickened (2), and severely thickened (3), for a maximum total score of 51.
3つのフォーカスグループに基づき、びまん性皮膚全身性硬化症(dcSSc)、および限局性皮膚全身性硬化症(lcSSC)の患者における概念の抽出を通して開発された、強皮症皮膚患者報告の結果計測(The Scleroderma Skin Patient-reported Outcome Instrument:SSPRO-18)は、全身性硬化症(SSc)患者における皮膚に関連する生活の質を具体的に評価する18の項目からなる患者報告の結果であり、広範な患者入力、およびFDA患者報告の結果指導(the FDA patient-reported outcomes guidance)[Man et al.,2017]により開発された。SSPRO-18は、4つの主要な概念構築、すなわち身体的な効果、感情的な効果、身体的制限、社会的効果を含み、再現性および高い内部整合性を有する。この計測は、いくつかの異なる健康の観点から、対象がどのように感じてどのように行動するかを反映する。 Outcome measures of scleroderma skin patient reports developed through concept extraction in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis (dcSSc) and localized cutaneous systemic sclerosis (lcSSC) based on three focus groups ( The Scleroderma Skin Patient-reported Outcome Instrument (SSPRO-18) is an 18-item patient-reported outcome that specifically assesses skin-related quality of life in patients with systemic sclerosis (SSc), patient input, and the FDA patient-reported outcomes guidance [Man et al. , 2017]. SSPRO-18 contains four major conceptual constructs: physical effect, emotional effect, physical restriction, and social effect, and has reproducibility and high internal consistency. This measure reflects how a subject feels and behaves from several different health perspectives.
対象は、dcSScの結果測定である、米国リウマチ学会による全身性硬化症の複合応答指数(College of Rheumatology-Composite Response Index in Systemic Sclerosis:CRISS)を用いて評価される。CRISSは、初期dcSScの2つの顕著な症状の変化(皮膚とILD)、機能障害(HAQ-DI)、および患者と医師による全般的評価を評価するための中心的な項目を含む。さらに、このスコアは、治療を必要とする内臓病変に関する臨床的に重要な悪化を捕捉する。 Subjects will be assessed using the College of Rheumatology-Composite Response Index in Systemic Sclerosis (CRISS) by the American College of Rheumatology, a dcSSc outcome measure. The CRISS includes core items to assess two significant symptom changes (cutaneous and ILD) in early dcSSc, functional impairment (HAQ-DI), and global patient and physician assessment. In addition, this score captures clinically significant deterioration for visceral lesions requiring treatment.
努力肺活量(FVC)は、スパイロメトリによって測定されたときの、可能な限りの深呼吸をした後に肺から強制的に吐き出された空気の量である。 Forced vital capacity (FVC) is the amount of air forced out of the lungs after taking the deepest possible breath as measured by spirometry.
本明細書で使用するとき、用語「疾患」は、概して、用語「障害」、「症候群」、および「疾病」(医学的状態におけるような)と同義となるように意図されるとともに、それらと互換的に使用され、これらの用語はすべて、正常な機能を損なわせるヒトまたは動物の身体の異常状態またはその一部のうちの1つを反映しており、一般的に徴候と症状を判別することにより明示され、ヒトまたは動物の寿命の短縮もしくは生活の質の低下を引き起こす。 As used herein, the term "disease" is intended to be generally synonymous with the terms "disorder," "syndrome," and "disease" (as in medical conditions) and Used interchangeably, all of these terms reflect one of an abnormal condition or part thereof in the human or animal body that impairs normal functioning and generally distinguishes between signs and symptoms. It is manifested by the presence of toxins and causes a shortened life span or reduced quality of life in humans or animals.
用語「併用療法」は、本開示に記載される治療状態または障害を治療するための、2つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、一定比率の有効成分を有する単一のカプセル、または各有効成分に対して多数の別々のカプセルなどにおいて、これら治療薬を実質的に同時に投与することを包含する。さらに、このような投与はまた、連続的に各種類の治療薬を使用することを包含する。いずれの場合においても、この治療計画は、本明細書に記載される疾病または障害を治療する際に複合薬の有益な効果をもたらす。 The term "combination therapy" refers to the administration of two or more therapeutic agents to treat a therapeutic condition or disorder described in this disclosure. Such administration encompasses substantially simultaneous administration of the therapeutic agents, such as in a single capsule having a fixed ratio of active ingredients or multiple separate capsules for each active ingredient. Moreover, such administration also encompasses using each type of therapeutic agent sequentially. In either case, this treatment regimen provides the beneficial effects of the drug combination in treating the diseases or disorders described herein.
句「治療上有効な」は、疾患または障害を処置するのに、または臨床エンドポイントの達成において使用される有効成分の量を適格とすることを意図される。 The phrase "therapeutically effective" is intended to qualify the amount of active ingredient used in treating a disease or disorder or in achieving a clinical endpoint.
用語「治療上許容される」とは、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応を生じさせることなく患者の組織に接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット/リスク比と釣り合い、およびそれらの意図された使用に有効である化合物(または塩類、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン型など)を表す。 The term "therapeutically acceptable" means suitable for use in contact with patient tissue without causing undue toxicity, irritation, and allergic reactions, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio, and compounds (or salts, prodrugs, tautomers, zwitterionic forms, etc.) that are effective for their intended use.
本明細書で使用するとき、患者の「治療」に対する言及は、予防を含むように意図される。治療はまた、本質的に予期できるものである、すなわち、疾患の予防を含み得る。疾患の予防は、例えば病原体による感染症の予防の場合のように疾患の完全な保護、または疾患の進行の防止を伴い得る。例えば、疾患の予防は、いかなるレベルでも疾患と関連するあらゆる効果を完全に抑えることを意味するものではなく、代わりに、臨床的に有意または検知可能なレベルまでの疾患の症状の予防を意味し得る。疾患の予防はまた、疾患が後期段階へ進行するのを予防することを意味し得る。ある実施形態では、疾患の予防は、基礎疾患に起因する不可逆的な欠陥状態など、間欠的性質の発作の予防のほか、永久的な筋力低下態の予防を伴い得る As used herein, reference to "treatment" of a patient is intended to include prophylaxis. Treatment may also be predictive in nature, ie, including prevention of disease. Prevention of disease may involve complete protection of the disease, eg, as in the prevention of infection by a pathogen, or prevention of progression of the disease. For example, prevention of disease does not mean complete suppression of any effects associated with disease at any level, but instead means prevention of symptoms of disease to clinically significant or detectable levels. obtain. Preventing a disease can also mean preventing the disease from progressing to later stages. In certain embodiments, prevention of disease may involve prevention of seizures of an intermittent nature, such as irreversible deficits due to underlying disease, as well as prevention of permanent weakness.
用語「患者」は、一般に用語「対象」と同意語であり、ヒトを含む哺乳類を全て含んでいる。患者の例はヒト、雌牛、ヤギ、ヒツジ、ブタならびにウサギなどの家畜、およびイヌ、ネコ、ウサギ、ならびにウマなどの伴侶動物を含む。好ましくは、患者はヒトである。 The term "patient" is generally synonymous with the term "subject" and includes all mammals, including humans. Examples of patients include humans, domestic animals such as cows, goats, sheep, pigs and rabbits, and companion animals such as dogs, cats, rabbits and horses. Preferably, the patient is human.
本明細書に記載されるように、患者は、その患者への投与が、許容しがたい有害事象、あるいは許容しがたい有害事象の組み合わせにならない場合に、化合物の投与を「許容する」と言われる。当業者は、許容が主観的な尺度であり、ある患者が許容できることが、異なる患者には許容できないことがあり得ることも、理解するであろう。例えば、ある患者は頭痛を許容し得るが、第2の患者は、頭痛を許容し得るも、嘔吐を許容できず、さらに第3の患者にとっては、頭痛単独、あるいは嘔吐単独を許容できるが、頭痛と嘔吐の組み合わせは、たとえ、それぞれの重症度が単独で経験する場合より低かったとしても許容できない。 As described herein, a patient "tolerates" administration of a compound if administration to that patient does not result in an unacceptable adverse event or combination of unacceptable adverse events. It is said. Those skilled in the art will also appreciate that tolerance is a subjective measure and what is acceptable to one patient may not be acceptable to a different patient. For example, one patient may tolerate headache, a second patient may tolerate headache but not vomiting, and a third patient may tolerate headache alone or vomiting alone, but A combination of headache and vomiting is unacceptable even if the severity of each is less than experienced alone.
本明細書に使用されるように、「有害事象」は、治療薬を用いた治療に関連した、好ましくない医療上の出来事である。 As used herein, an "adverse event" is an unfavorable medical occurrence associated with treatment with a therapeutic agent.
本明細書に開示された化合物は、治療上許容される塩として存在し得る。本開示は、酸付加塩を含めて、上記にリスト化された化合物を塩の形で含んでいる。適切な塩は、有機酸、および無機酸のものを含む。このような酸付加塩は、通常、薬剤的に許容されるであろう。しかしながら、非薬学的に許容される塩は、当該化合物の調製、および精製に有用であり得る。塩基性の付加塩も形成され得、および薬学的に許容され得る。 The compounds disclosed herein can exist as therapeutically acceptable salts. The present disclosure includes the compounds listed above in their salt forms, including acid addition salts. Suitable salts include those of organic and inorganic acids. Such acid addition salts will generally be pharmaceutically acceptable. Non-pharmaceutically acceptable salts, however, may be useful in the preparation and purification of the compounds. Basic addition salts can also be formed and are pharmaceutically acceptable.
本明細書に使用されるように、用語「治療上許容される塩」は、本明細書に開示された化合物の塩、または両性イオンの形式を表し、本明細書に規定されるように水溶性または油溶性、あるいは分散性、および、治療上許容されるものである。塩は、化合物の最終単離、および精製の間に、あるいは別個に、遊離塩基の形をしている適切な化合物を適切な酸と反応させることにより、調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、L-アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート(ベシル酸)、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホネート、シトラート、ジグルコン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロ燐酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン塩酸、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルフォナート(イセチオン酸塩)、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、DLマンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルフォナート、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチネート、2-ナフタレンスルフォナート、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸、琥珀酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、L-酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、傍トルエンスルフォン酸塩(p-トシラート)、およびウンデカン酸塩を含む。また、明細書に記載された化合物中の塩基性基は4級化することが可能であり、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル基、塩化ブチルの臭化物およびヨウ化物の級、ジメチル基、二エチル、ジブチル、ジアミルの硫酸塩の級、塩化デシル、塩化ラウリル基、塩化ミリスチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物の級、ベンジル、フェネチル基の臭化物の級。治療上許容される付加塩を形成するために使用できる酸の実施例は、塩化水素、臭化水素酸、硫黄、ならびにリン酸などのような無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、ならびにクエン酸などのような有機酸の級。塩はまた、アルカリ金属、またはアルカリ土類イオンを有する化合物の配位によって形成することができる。従って、本開示は、本明細書に記載された化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩などを熟考する。 As used herein, the term “therapeutically acceptable salt” refers to the salt, or zwitterionic, forms of the compounds disclosed herein, which are dissolved in water as defined herein. soluble or oil-soluble or dispersible, and therapeutically acceptable. Salts can be prepared during the final isolation and purification of a compound, or separately, by reacting the appropriate compound in the form of the free base with the appropriate acid. Representative acid addition salts include acetate, adipate, alginate, L-ascorbate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, butyrate, camphorate. , camphorsulfonate, citrate, digluconate, formate, fumarate, gentisate, glutarate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptane hydrochloride, hexanoate, hippurate, hydrochloride , hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate (isethionate), lactate, maleate, malonate, DL mandelate, mesitylene sulfonate, methanesulfonate phosphate, naphthalenesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectate, persulfate, 3-phenylpropionic acid, phosphonate, picrate, pivalate, propionic acid salt, pyroglutamic acid, succinate, sulfonate, tartrate, L-tartrate, trichloroacetate, trifluoroacetic acid, phosphate, glutamate, bicarbonate, paratoluenesulfonate (p-tosylate) , and undecanoate. Also, basic groups in the compounds described herein can be quaternized and include methyl chloride, ethyl chloride, propyl chloride groups, bromide and iodide grades of butyl chloride, dimethyl groups, diethyl , dibutyl, diamyl sulfate grades, decyl chloride, lauryl chloride, myristyl chloride chloride, bromide and iodide grades, benzyl, phenethyl bromide grades. Examples of acids that can be used to form therapeutically acceptable addition salts are hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, and inorganic acids such as phosphoric acid, and oxalic, maleic, succinic, as well as classes of organic acids such as citric acid and the like. Salts can also be formed by coordination of compounds with alkali metal or alkaline earth ions. Accordingly, the present disclosure contemplates sodium, potassium, magnesium, and calcium salts and the like of the compounds described herein.
塩基性付加塩は、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩ならびに重炭酸塩などの適切な塩基、またはアンモニア、ならびに有機第1級アミン、有機第二級アミン、有機第3級アミンに、カルボキシ基を反応させることで、化合物の最終単離および精製中に調製可能である。治療上許容される塩のカチオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェニルアミン、1ーエフェナミン、およびN,N’-ジベンジルエチレンジアミンなどの、無毒な第四級アミンカチオン、を含む。塩基付加塩の形成に役立つ、他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。 Basic addition salts are prepared by adding a carboxy group to a suitable base such as the hydroxides, carbonates and bicarbonates of metal cations, or ammonia and organic primary, secondary and tertiary amines. can be prepared during the final isolation and purification of the compound by reacting The cations of therapeutically acceptable salts are lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium and aluminum, as well as ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, diethylamine, ethylamine, tributylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N,N-dibenzylphenylamine, 1-ephenamine, and N,N'-dibenzylethylenediamine, etc. , non-toxic quaternary amine cations. Other representative organic amines useful in forming base addition salts include ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperidine, and piperazine.
化合物の塩は、遊離塩基の形をしている適切な化合物を、適切な酸と反応させることにより作ることが可能である。 A salt of a compound can be made by reacting the appropriate compound in its free base form with a suitable acid.
本開示、あるいは実施形態の要素を導入する場合、冠詞「1つ」、「1つ」、「該」そして、「前記」は、1つ以上の要素があることを意味するように意図される。用語「含むこと」、「含有すること」、および「有する」は包括的であり、リスト化された要素以外に追加的要素があり得ることを意味する。 When introducing elements of the present disclosure or embodiments, the articles "one," "one," "the," and "said" are intended to mean that there is one or more of the elements. . The terms "including," "containing," and "having" are inclusive and mean that there may be additional elements other than the listed elements.
2つ以上の項目のリストにおいて、用語「および/または」は、リスト化された項目のいずれもそれ自体、あるいはリスト化された項目のうちの1つ以上との組み合わせで使用することが可能であることを意味する。例えば、表現「A、および/またはB」は、AとBのいずれか、またはどAとBの両方、つまりA単独、B単独、あるいはAおよびBの組み合わせを意味する。表現「A、Bおよび/またはC」は、A単独、B単独、C単独で、AとBの組み合わせ、およびA、B、ならびにCの組合わせを意味するように意図される。 In lists of two or more items, the term "and/or" can be used with either of the listed items by themselves or in combination with one or more of the listed items. It means that there is For example, the phrase "A and/or B" means either A and B, or both A and B, ie, A alone, B alone, or A and B in combination. The expression "A, B and/or C" is intended to mean A alone, B alone, C alone, combinations of A and B, and combinations of A, B, and C.
値の範囲が開示され、および記法「n1から...n2へ」、あるいは「n1とn2との間」(n1とn2は数である)が使用される場合に別段の定めがない限り、この記法は、数それ自体、および数同士の間の範囲を含むように意図される。この範囲は、終値同士の間の整数、または連続値であり、および終値を含み得る。例えば、「2つから6つまでの炭素」の範囲は、炭素が整数の単位で存在するため、2つ、3つ、4つ、5つ、及び6つの炭素を含むように意図される。例えば、範囲「1~3μM(マイクロモル濃度)」は、1μM、3μM、およびその間の有効数字の全ての数に対して、全てを含むように意図される(例えば、1.255μM、2.1μM、2.9999μMなど)。 Unless a range of values is disclosed and the notation "n 1 to ... n 2 " or "between n 1 and n 2 " (where n 1 and n 2 are numbers) is used, Unless otherwise specified, this notation is intended to include the numbers themselves and ranges between numbers. The range may be an integer or continuous value between and inclusive of the closing values. For example, the range "2 to 6 carbons" is intended to include 2, 3, 4, 5, and 6 carbons, since the carbons are present in integer units. For example, the range "1-3 μM (micromolar)" is intended to include all to 1 μM, 3 μM, and all numbers of significant digits therebetween (e.g., 1.255 μM, 2.1 μM , 2.9999 μM, etc.).
用語「約」は、それが修飾する数値が誤差範囲内で可変であるような値であることを述べる。データのグラフや表で与えられた平均値に対する標準偏差のような誤差範囲が列挙されない場合、用語「約」は、有効数字を考慮しながら、その数字に切り上げ、または切り下げることで含まれる、列挙された値および範囲を含有する範囲を意味する。 The term "about" describes a value such that the numerical value it modifies is variable within a margin of error. The term "about" includes rounding up or down to that number, taking into account significant digits, unless a margin of error such as the standard deviation about the mean given in a graph or table of data is enumerated. Ranges are meant to include the values and ranges specified.
本明細書のいかなる定義も、合成構造群について記載するために、他の定義と組み合わせて使用され得る。慣例によって、このようないかなる定義の後に続く元素は、親部分に結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合したアルキル基を表わし、用語アルコキシアルキルは、アルキル基を介して親分子に結合したアルコキシ基を表わす。 Any definition herein may be used in combination with other definitions to describe a composite structural group. By convention, the element following any such definition is that which is attached to the parent moiety. For example, the composite group alkylamido represents an alkyl group attached to the parent molecule through an amide group, and the term alkoxyalkyl represents an alkoxy group attached to the parent molecule through an alkyl group.
治療を必要とする患者の全身性硬化症を治療する方法が提供され、該方法は、
患者に治療上有効な量の2-(4-メトキシ-3-(3-メチルフェネトキシ)ベンズアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(化合物1)
A method of treating systemic sclerosis in a patient in need thereof is provided, the method comprising:
2-(4-Methoxy-3-(3-methylphenethoxy)benzamido)-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid (Compound 1) in a patient therapeutically effective amount
また、細胞、あるいは組織における線維症を軽減する方法が提供され、該方法は、細胞、または組織を2-(4-メトキシ-3-(3-メチルフェネトキシ)ベンズアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(化合物1) Also provided is a method of reducing fibrosis in a cell or tissue comprising treating the cell or tissue with 2-(4-methoxy-3-(3-methylphenethoxy)benzamido)-2,3-dihydro -1H-indene-2-carboxylic acid (compound 1)
ある実施形態では、全身性硬化症は、限局性皮膚全身性硬化症、びまん性皮膚全身性硬化症、および全身性硬化症サイン強皮症から選択される。 In certain embodiments, the systemic sclerosis is selected from focal cutaneous systemic sclerosis, diffuse cutaneous systemic sclerosis, and systemic sclerosis signature scleroderma.
ある実施形態では、全身性硬化症は限局性皮膚全身性硬化症である。 In certain embodiments, the systemic sclerosis is localized cutaneous systemic sclerosis.
ある実施形態では、全身性硬化症は全身性硬化症サイン強皮症である。 In certain embodiments, the systemic sclerosis is systemic sclerosis signature scleroderma.
ある実施形態では、全身性硬化症はびまん性皮膚全身性硬化症である。 In certain embodiments, the systemic sclerosis is diffuse cutaneous systemic sclerosis.
ある実施形態では、全身性硬化症は、初期のびまん性皮膚全身性硬化症(つまり、対象における第1の非レイノー現象の兆候、あるいは症状から5年未満である)である。 In certain embodiments, the systemic sclerosis is early diffuse cutaneous systemic sclerosis (ie, less than 5 years from the first non-Raynaud's sign or symptom in the subject).
ある実施形態では、投与期間は、少なくとも36週間であり、少なくとも37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、あるいは51週間などである。ある実施形態では、投与期間は、少なくとも1年間(52週間)であり、少なくとも2、少なくとも3、あるいは少なくとも4年間である。ある実施形態では、化合物は慢性的に投与される。 In some embodiments, the administration period is at least 36 weeks, such as at least 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, or 51 weeks . In some embodiments, the administration period is at least 1 year (52 weeks), at least 2, at least 3, or at least 4 years. In some embodiments, the compound is administered chronically.
ある実施形態では、化合物1、あるいはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。 In some embodiments, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered orally.
ある実施形態では、(遊離酸換算重量ベースで)300mgの化合物1、または、その薬学的に許容される塩が、1日2回投与される。 In certain embodiments, 300 mg of Compound 1 (on a free acid equivalent weight basis), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered twice daily.
ある実施形態では、(遊離酸換算重量ベースで)300mgの化合物1、または、その薬学的に許容される塩が、1日1回投与される。 In certain embodiments, 300 mg of Compound 1 (on a free acid equivalent weight basis), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered once daily.
ある実施形態では、化合物1、またはその薬学的に許容される塩による治療は、努力呼気肺活量(FVC)%の改善をもたらす。 In certain embodiments, treatment with Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in an improvement in % forced expiratory capacity (FVC).
ある実施形態では、化合物1、またはその薬学的に許容される塩による治療は、HAQ―D1の改善をもたらす。 In certain embodiments, treatment with Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in improvement of HAQ-D1.
ある実施形態では、化合物1、またはその薬学的に許容される塩による治療は、MDGAの改善をもたらす。 In certain embodiments, treatment with Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in improvement in MDGA.
ある実施形態では、化合物1、またはその薬学的に許容される塩による治療は、PDGAの改善をもたらす。 In certain embodiments, treatment with Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in improvement in PDGA.
ある実施形態では、化合物1、またはその薬学的に許容される塩による治療は、SSPRO―18の身体的効果のサブスケール(the Physical Effects subscale of the SSPRO―18)の改善をもたらす。 In certain embodiments, treatment with Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in improvement of the Physical Effects subscale of the SSPRO-18.
ある実施形態では、化合物1、またはその薬学的に許容される塩による治療は、SSPRO―18の身体的影響のサブスケール(Physical Limitation subscale)の改善をもたらす In certain embodiments, treatment with Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in an improvement in the Physical Limit subscale of SSPRO-18
ある実施形態では、化合物1、またはその薬学的に許容される塩による治療は、5ポイント以上のmRSSの減少、およびベースラインからの25%の減少をもたらす In certain embodiments, treatment with Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in a reduction in mRSS of 5 points or more and a 25% reduction from baseline
ある実施形態では、化合物1、またはその薬学的に許容される塩による治療は、0.60以上のCRISSスコアをもたらす。Khanna et al. (2016) Arthritis Rheumatol. 68(2):299-311を参照されたい。当該文献の全体は、全ての目的のために、参照により組み込まれる。 In certain embodiments, treatment with Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in a CRISS score of 0.60 or greater. Khanna et al. (2016) Arthritis Rheumatol. 68(2):299-311. The entirety of that document is incorporated by reference for all purposes.
ある実施形態では、化合物1、またはその薬学的に許容される塩による治療は、mRSS変化が5以上と測定されるように皮膚線維症の減少をもたらす。 In certain embodiments, treatment with Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in a reduction in dermal fibrosis as measured by an mRSS change of 5 or greater.
ある実施形態では、化合物1、またはその薬学的に許容される塩による治療は、0.14以上のHAQ-DIの改善をもたらす。ある実施形態では、化合物1、またはその薬学的に許容される塩による治療は、約0.14、および0.3のHAQ-DIの改善をもたらす。 In certain embodiments, treatment with Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in an improvement in HAQ-DI of 0.14 or greater. In certain embodiments, treatment with Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in HAQ-DI improvements of about 0.14, and 0.3.
ある実施形態では、化合物1、またはその薬学的に許容される塩による治療は、ベースラインからの5つのコア測定値のうち、3つ以上の改善をもたらす。つまり、mRSSにおいて20%以上、HAQ-DIにおいて20%以上、PTGAにおいて20%以上、MDGAにおいて20%以上、および予測値に対するFVC%において5%以上の改善である。 In certain embodiments, treatment with Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, results in an improvement of 3 or more of 5 core measurements from baseline. 20% or more improvement in mRSS, 20% or more improvement in HAQ-DI, 20% or more improvement in PTGA, 20% or more improvement in MDGA, and 5% or more improvement in FVC % vs. predicted value.
ある実施形態では、方法は、少なくとも1つのバイオマーカーに関して対象を検査することを、さらに含む。ある実施形態では、バイオマーカーは、軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質(Cartilage Oligomeric Matrix Protein;COMP)、およびトロンボスポンジン-1(TSP1)から選択される。 In certain embodiments, the method further comprises testing the subject for at least one biomarker. In certain embodiments, the biomarkers are selected from Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP), and Thrombospondin-1 (TSP1).
ある実施形態では、バイオマーカー検査は、初期診断、または鑑別診断するために、特に全身性硬化症を他の自己免疫疾患、あるいはリウマチ性疾患から区別するために使用される。ある実施形態では、バイオマーカー検査は、化合物1、またはその薬学的に許容される塩の投与の用量、および/または頻度を選択するために使用される。 In certain embodiments, biomarker testing is used for initial or differential diagnosis, particularly to distinguish systemic sclerosis from other autoimmune or rheumatic diseases. In certain embodiments, biomarker testing is used to select the dose and/or frequency of administration of Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ある実施形態では、方法は、1つ以上の追加の治療を施すことをさらに含む。 In some embodiments, the method further comprises administering one or more additional treatments.
ある実施形態では、1つ以上の追加の治療が、免疫抑制薬(例えば、メトトレキセート、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、およびシクロホスファミド)、T細胞向性治療薬(例えば、ハロフギノン、バシリキシマブ、アレムツズマブ、アバタセプト、ラパマイシン)、B細胞向性治療薬(例えば、リツキシマブ)、自己造血幹細胞移植、ケモカイン配位子受容体拮抗薬(例えば、CXCL12/CSCR4軸を標的にする薬品(例えば、AMD3100))、DNAメチル化阻害剤(5-アザシチジン)、ヒストンデアセチラーゼ抑制剤(例えば、トリコスタチンA)、スタチン(例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン)、エンドセリン受容体拮抗薬(例えば、ボセンタン)、V型ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、シルデナフィル)、プロスタサイクリンアナログ(例えば、トレポルティニル)、サイトカイン合成阻害剤、および/またはシグナル伝達の阻害剤(例えば、イマチニブメシレート、ロシグリタゾン、ラパマイシン、抗トランスフォーミング増殖因子ベータ1(抗TGFβ1)抗体、ミコフェノール酸モフェチル、抗IL-6抗体(例えば、トシリズマブ)、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、光線療法、および血圧治療薬(例えば、ACE阻害剤)から選択される。 In certain embodiments, the one or more additional therapies are immunosuppressive drugs (e.g., methotrexate, azathioprine, cyclosporine, mycophenolate mofetil, and cyclophosphamide), T-cell tropic therapeutics (e.g., halofuginone, basiliximab) , alemtuzumab, abatacept, rapamycin), B-cell tropic therapeutics (e.g., rituximab), autologous hematopoietic stem cell transplantation, chemokine ligand receptor antagonists (e.g., drugs that target the CXCL12/CSCR4 axis (e.g., AMD3100) ), DNA methylation inhibitors (5-azacytidine), histone deacetylase inhibitors (e.g. trichostatin A), statins (e.g. atorvastatin, simvastatin, pravastatin), endothelin receptor antagonists (e.g. bosentan), V phosphodiesterase inhibitors (e.g., sildenafil), prostacyclin analogs (e.g., treportinil), cytokine synthesis inhibitors, and/or inhibitors of signaling (e.g., imatinib mesylate, rosiglitazone, rapamycin, anti-transforming proliferation Factor beta 1 (anti-TGFβ1) antibodies, mycophenolate mofetil, anti-IL-6 antibodies (eg, tocilizumab), corticosteroids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, phototherapy, and blood pressure medications (eg, ACE inhibitors) is selected from
ある実施形態では、方法は、1つ以上の有害事象をモニタリングすることを、さらに含む。ある実施形態では、1つ以上の有害事象は、頭痛、下痢、および吐き気、転倒、起立性低血圧、ならびに失神から選択される。 In certain embodiments, the method further comprises monitoring one or more adverse events. In certain embodiments, the one or more adverse events are selected from headache, diarrhea and nausea, falls, orthostatic hypotension, and syncope.
本開示の化合物が、原料化学物質として投与され得るが、医薬製剤として提供されることも可能である。従って、本明細書に記載される化合物のうちの1つ以上は、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミド、あるいは溶媒物と、その1つ以上の薬学的に許容される担体、および任意に1つ以上の他の治療成分とを一緒に含む医薬製剤が、本明細書に提供される。担体は、製剤の他の成分に適合し、およびそのレシピエントに有害でないという意味において「許容され」なければならない。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれも、当該技術に適切なもの、および理解されているものとして、使用され得る。本明細書に開示の医薬組成物は、当該技術分野に公知のいかなる方法、例えば、従来の混合、溶解、粒状化、ドラゼー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮過程の手段によっても製造され得る。 Although the compounds of the present disclosure can be administered as the raw chemical, it is also possible to present them as a pharmaceutical formulation. Thus, one or more of the compounds described herein, or pharmaceutically acceptable salts, esters, prodrugs, amides, or solvates thereof, and one or more pharmaceutically acceptable Provided herein are pharmaceutical formulations comprising a carrier, and optionally together with one or more other therapeutic ingredients. A carrier must be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. Any of the well-known techniques, carriers, and excipients may be used as appropriate and understood in the art. The pharmaceutical compositions disclosed herein can be prepared by means of any method known in the art, such as conventional mixing, dissolving, granulating, drasee, micronizing, emulsifying, encapsulating, enclosing, or compressing processes. can also be produced.
ある実施形態では、式1の化合物、あるいは薬学的に許容される塩は、米国特許第6,375,986号、第7,521,068号、第6,592,903号、第6,969,529号、第7,288,267号、第6,431,478号、第6,745,962号、第6,991,191号、第7,244,451号、第6,582,285号、第6,742,734号、第6,976,647号、第7,575,184号、第7,713,551号、第7,695,739号、第8,309,136号、第7,842,232号、第9,345,665号、第9,974,746号、第9,974,747号、および第9,974,748号明細書の1つ以上に記載された技術によって定式化される、各文献の全体が参照により本明細書に組み込まれる。 In certain embodiments, the compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, is a compound of U.S. Pat. , 529, 7,288,267, 6,431,478, 6,745,962, 6,991,191, 7,244,451, 6,582,285 Nos. 6,742,734, 6,976,647, 7,575,184, 7,713,551, 7,695,739, 8,309,136, described in one or more of 7,842,232, 9,345,665, 9,974,746, 9,974,747 and 9,974,748 The entirety of each document, as formulated by the art, is incorporated herein by reference.
製剤は、経口、非経口(皮下で、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む)、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、および局所(皮膚、頬、舌下、および眼内を含む)の投与に適している製剤を含むが、最も適切な経路は、例えば受容者の疾病および障害次第であり得る。製剤は、単位剤形で好都合に提供され得、および製薬の技術分野に公知のいかなる方法によっても調製され得る。一般的に、これらの方法は、本明細書に開示の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または溶媒和(「有効成分」)を、1つ以上の副成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、液体担体、細かく分割された固体担体、またはその両方に活性成分を、均一かつ密接に結合させ、その後、必要であれば、生成物を所望の製剤に形作ることによって、調製される。 Formulations include oral, parenteral (including subcutaneous, intradermal, intramuscular, intravenous, intraarticular, and intramedullary), intraperitoneal, transmucosal, transdermal, rectal, and topical (cutaneous, buccal, sublingual , and intraocular), although the most suitable route may depend, for example, on the disease and disorder of the recipient. The formulations may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any methods known in the art of pharmacy. Generally, these methods combine a compound disclosed herein, a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide, prodrug, or solvate thereof (“active ingredient”) with one or more accessory ingredients. A step of combining with a carrier that constitutes In general, the formulations are prepared by uniformly and intimately bringing into association the active ingredient with liquid carriers, finely divided solid carriers, or both, and then, if necessary, shaping the product into the desired formulation. be.
本明細書に開示の、経口投与に適切な化合物の製剤は、それぞれが事前に決められた量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、あるいは錠剤などの、個別単位として、粉末、あるいは顆粒として、溶液、あるいは水性液体もしくは非水性液体中の懸濁液として、または、水中油滴型エマルジョン、あるいは油中水滴型エマルジョンとして提供され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペースト剤として提供され得る。 Formulations of the compounds disclosed herein suitable for oral administration may be as discrete units, powders, or granules, such as capsules, cachets, or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient. as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or as an oil-in-water emulsion or a water-in-oil emulsion. The active ingredient may also be presented as a bolus, electuary or paste.
経口使用可能な医薬製剤は、錠剤、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル剤、ならびにゼラチンで作られた柔軟な密閉カプセル、およびグリセロールやソルビトールのような可塑剤を含む。錠剤は、任意に1つ以上の副成分を用いて、圧縮、または成形によって作られ得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの流動性のある形態の活性成分を、任意に結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤、または分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより調製し得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械で成形することにより製造し得る。錠剤は、任意にコーティングまたはスコア化され得、本明細書の活性成分をゆっくり、または制御して放出ができるように製剤化されてもよい。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適切な投与量であるべきである。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどのフィルター、デンプンなどの結合剤、および/または、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に安定剤と混合した状態で、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または流動ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解、または懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。ドラジェコアには、適切なコーティングが施される。この目的のために、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー液、および適切な有機溶剤または溶剤混合物を含み得る濃縮された糖液が使用され得る。染料または顔料は、識別のため、あるいは活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラジェコーティングに添加され得る。 Pharmaceutical preparations that can be used orally include tablets, push-fit capsules made of gelatin, as well as flexible, sealed capsules made of gelatin, and plasticizers such as glycerol and sorbitol. A tablet may be made by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets are made by compressing the active ingredient in a free-flowing form such as a powder or granules, optionally mixed with binders, inert diluents, or lubricants, surfactants, or dispersing agents, in a suitable machine. It can be prepared by Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Tablets may optionally be coated or scored and may be formulated so as to provide slow or controlled release of the active ingredient(s) herein. All formulations for oral administration should be in dosages suitable for such administration. The push-fit capsules can contain the active ingredients in admixture with a filter such as lactose, binders such as starches, and/or lubricants such as talc or magnesium stearate and, optionally, stabilizers. . In soft capsules, the active compounds may be dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, liquid paraffin, or liquid polyethylene glycols. Additionally, stabilizers may be added. Dragee cores are provided with suitable coatings. For this purpose, concentrated sugar solutions are used which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, carbopol gel, polyethylene glycol and/or titanium dioxide, lacquer solutions and suitable organic solvents or solvent mixtures. can be Dyestuffs or pigments may be added to the tablets or dragee coatings for identification or to characterize different combinations of active compound doses.
化合物は、例えば、ボーラス投与の注射、あるいは連続注入などの注射による非経口投与のために製剤化され得る。注射用の製剤は、例えば、保存剤を添加された、アンプル、または多回投与用容器などの単位剤形で提供され得る。組成物は、油性賦形剤、あるいは水性賦形剤中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとり得、および懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤などの製剤化剤を含み得る。製剤は、例えば密閉アンプル、ならびにバイアルなどの単位用量または複数用量容器内で提供され得、および粉末状、または、例えば使用する直前に生理食塩水または無菌パイロゲンフリー水などの液体担体の添加のみを必要としている凍結乾燥(凍結乾燥)状態で保存され得る。即席の注射液、および即席の懸濁液は、先に記載された種類の無菌粉末、顆粒、ならびに錠剤から調製することができる。 The compounds may be formulated for parenteral administration by injection, eg, by bolus injection or continuous infusion. Formulations for injection may be presented in unit dosage form, eg, in ampoules or in multi-dose containers, with an added preservative. The compositions may take such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents. can include The formulations may be presented in unit-dose or multi-dose containers, such as sealed ampoules and vials, and may be in powder form or only with the addition of a liquid carrier, such as saline or sterile pyrogen-free water, immediately prior to use. It can be stored in a freeze-dried (freeze-dried) state as needed. Extemporaneous injection solutions and suspensions may be prepared from sterile powders, granules and tablets of the kind previously described.
非経口投与のための製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤に指定レシピエントの血との等張性を与える溶質を含有し得る活性成分の水性、および非水性(油性)の無菌注射用溶液、ならびに、懸濁剤と増粘剤を含有し得る水性、および非水性の無菌懸濁液を含み得る。適切な親油性溶媒、または賦形剤は、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルやトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を上昇させる物質を含み得る。任意に、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解度を上昇させる、適切な安定剤、または薬剤を含み得る。 Formulations for parenteral administration may contain aqueous and non-aqueous (oleaginous) formulations of the active ingredient which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats, and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. ) and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickening agents. Suitable lipophilic solvents, or vehicles, include fatty oils such as sesame oil, or synthetic fatty acid esters, such as ethyl oleate or triglycerides, or liposomes. Aqueous injection suspensions may contain substances which increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol, or dextran. Optionally, the suspension may also contain suitable stabilizers or agents which increase the solubility of the compounds to allow for the preparation of highly concentrated solutions.
先に記載した製剤に加えて、化合物はまた、デポ製剤として製剤化され得る。そのような長時間作用型の製剤は、移植(例えば皮下、あるいは筋肉内)、または筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子材料、あるいは疎水性材料(例えば、許容される油中のエマルジョンとして)、またはイオン交換樹脂、または、例えば難溶性塩などの、難溶性誘導体を用いて、製剤化され得る。 In addition to the formulations described previously, the compounds can also be formulated as a depot preparation. Such long acting formulations may be administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Thus, for example, a compound may be formulated using a suitable polymeric material, or a hydrophobic material (eg, as an emulsion in an acceptable oil), or an ion exchange resin, or a sparingly soluble derivative, for example, a sparingly soluble salt. , can be formulated.
頬部または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤、ロゼンジ、パスティル、あるいはゲルの形態をとり得る。このような組成物は、スクロース、およびアカシア、またはトラガカントなどのフレーバーベースで活性成分を含み得る。 For buccal or sublingual administration, the composition may take the form of tablets, lozenges, pastilles, or gels formulated in conventional manner. Such compositions may contain active ingredients in a flavor base such as sucrose and acacia or tragacanth.
化合物はまた、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、あるいは他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を含有する、座薬、または停留浣腸などの直腸組成物に製剤化され得る。 The compounds can also be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas, eg, containing conventional suppository bases such as cocoa butter, polyethylene glycol, or other glycerides.
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身投与により投与され得る。これは、本明細書に開示された化合物を、表皮や頬腔へ外用すること、および化合物が血流に著しく入らないように、耳、目ならびに、鼻へ、そのような化合物を浸透させることを含む。これに対して、全身投与とは、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与を指す。 Certain compounds disclosed herein can be administered topically, ie, by non-systemic administration. This involves topical application of the compounds disclosed herein to the epidermis and buccal cavity, and penetration of such compounds into the ears, eyes, and nose such that the compounds do not significantly enter the bloodstream. including. In contrast, systemic administration refers to oral administration, intravenous administration, intraperitoneal administration, and intramuscular administration.
局所投与に適切な製剤は、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏、またはペーストなどの皮膚から炎症部位への浸透に適切な液体製剤または半液体製剤、および眼、耳または鼻への投与に適切な滴剤を含む。局所投与用の有効成分は、例えば、製剤の0.001%~10%w/w(重量)を含み得る。ある実施形態では、有効成分は10%w/wもの量を含み得る。他の実施形態では、これは5%w/w未満の量を含み得る。ある実施形態では、活性成分は、2%w/w~5%w/wを含み得る。他の実施形態では、これは製剤の0.1%~1%w/wを含み得る。 Formulations suitable for topical administration include liquid or semi-liquid formulations suitable for penetration through the skin to the site of inflammation, such as gels, liniments, lotions, creams, ointments, or pastes, and suitable for administration to the eye, ear or nose. containing drops. An active ingredient for topical administration may comprise, for example, 0.001%-10% w/w (weight) of the formulation. In some embodiments, the active ingredient may contain as much as 10% w/w. In other embodiments, it may contain less than 5% w/w. In some embodiments, the active ingredients may comprise 2% w/w to 5% w/w. In other embodiments, this may comprise 0.1%-1% w/w of the formulation.
吸入による投与のために、化合物は、インサフレーター、ネブライザー、加圧パック、エアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段、から都合よく送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスなどの適切な推進剤、を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、決まった量を供給するためのバルブを設けることにより、決定され得る。代わりに、吸入や吹送による投与のために、化合物は、例えば化合物の粉末混合物などの乾燥粉末組成物、および乳糖、またはデンプンなどの適切な粉末基剤であり得る。粉末組成物は、例えば、粉末が、吸入器またはインサフレーターの補助を用いて投与され得る、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックなどの単位剤形で提供され得る。 For administration by inhalation the compounds can be conveniently delivered from an insufflator, nebulizer, pressurized packs or other convenient means of delivering an aerosol spray. Pressurized packs may comprise a suitable propellant such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. In the case of pressurized aerosols, dosage units may be determined by providing a valve to deliver a fixed amount. Alternatively, for administration by inhalation or insufflation the compounds may be in a dry powder composition eg a powder mix of the compound and a suitable powder base such as lactose or starch. Powder compositions may be presented in unit dosage forms, eg, capsules, cartridges, gelatin, or blister packs, through which the powder may be administered with the aid of an inhaler or insufflator.
好ましい単位用量製剤は、有効成分の、本明細書で以下に述べるような有効用量、または有効成分の適切な分量を含むものである。 Preferred unit dose formulations are those containing an effective dose, as described herein below, of the active ingredient, or an appropriate quantity of the active ingredient.
特に前述した成分に加えて、前述した製剤は、当該製剤の種類に関して当該技術分野で慣用的な他の薬剤を含み得、例えば経口投与に適切なものは香味料を含み得る。 In addition to the ingredients specifically mentioned above, the formulations mentioned above may contain other agents customary in the art for the type of formulation in question, for example those suitable for oral administration may contain flavoring agents.
ある実施形態では、化合物1、またはその薬学的に許容される塩は、1日当たり約10~1000mgの用量で、任意に分割して投与され得る。(本明細書に記載される量は、遊離酸換算重量ベースで与えられる。) In certain embodiments, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered at a dose of about 10-1000 mg per day, optionally in divided doses. (Amounts described herein are given on a free acid equivalent weight basis.)
ある実施形態では、対象は、1日1回、100~1000mgの間の用量を受け得る。ある実施形態では、用量は、1日1回、または1日2回、約250~750mgの間である。ある実施形態では、用量は、1日1回300mgである。ある実施形態では、用量は、1日2回、300mgである。特定の実施形態では、用量は、1日1回、600mgである。 In certain embodiments, subjects may receive doses between 100-1000 mg once daily. In some embodiments, the dose is between about 250-750 mg once a day or twice a day. In one embodiment, the dose is 300 mg once daily. In one embodiment, the dose is 300 mg twice daily. In certain embodiments, the dose is 600 mg once daily.
ある実施形態では、対象は、1日2回、100~500mgの間の用量を受け得る。ある実施形態では、用量は、1日2回、100mgである。ある実施形態では、用量は、1日2回、200mgである。ある実施形態では、用量は、1日2回、300mgである。 In certain embodiments, subjects may receive doses between 100-500 mg twice daily. In one embodiment, the dose is 100 mg twice daily. In one embodiment, the dose is 200 mg twice daily. In one embodiment, the dose is 300 mg twice daily.
単一剤形を製造するために、担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される者、および、投与様式に応じて変化する。 The amount of active ingredient that may be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the individual being treated and the mode of administration.
化合物は、様々な様式、例えば、経口、局所、または注射により投与することが可能である。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任となる。ある実施形態において、あらゆる患者に対する具体的な服用レベルは、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬剤の組み合わせ、治療される正確な障害、および治療される兆候または疾病の重症度を含む、様々な要因次第である。また、投与経路は、疾病、およびその重症度次第で変化し得る。 A compound can be administered in a variety of ways, eg, orally, topically, or by injection. The precise amount of compound administered to a patient will be the responsibility of the attendant physician. In certain embodiments, the specific dose level for any patient will depend on the activity of the particular compound employed, age, weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, excretion rate, drug combination, and treatment. It will depend on a variety of factors, including the precise disorder being treated and the severity of the indication or illness being treated. Also, the route of administration may vary depending on the disease, and its severity.
いずれの場合も、複数の治療薬(そのうちの少なくとも1つは、本明細書に開示される化合物である)は、いかなる順序で、または同時でさえも投与され得る。同時の場合、複数の治療薬は、単一、統一された、または複数の形態で与えられ得る(単なる例としては、単一の錠剤として、または2つの別個の錠剤としてのいずれか)。治療薬の1つは、複数回投与され得、または治療薬の両方が複数回の投与として、与えられ得る。同時でない場合、複数回の投与間のタイミングは、数分~4週間の範囲の時間のいかなる期間でもあり得る。 In any case, multiple therapeutic agents, at least one of which is a compound disclosed herein, can be administered in any order or even simultaneously. When simultaneous, the multiple therapeutic agents may be given in single, unitary, or multiple forms (by way of example only, either as a single tablet or as two separate tablets). One of the therapeutic agents can be administered in multiple doses, or both therapeutic agents can be given as multiple doses. If not simultaneous, the timing between multiple administrations can be any period of time ranging from minutes to four weeks.
本開示の実施形態の例は、以下の実施例において提供される。以下の実施例は、例示によってのみ、および当業者が本開示を使用することを手助けるために提供される。実施例は、本開示の範囲を他の方法で制限することを一切意図していない。 Examples of embodiments of the present disclosure are provided in the following examples. The following examples are provided by way of illustration only and to assist one skilled in the art in using the present disclosure. The examples are not intended to otherwise limit the scope of this disclosure.
実施例1
10mg、100mg、150mgまたは200mgの化合物1、および次の賦形剤、マンニトール、微結晶セルロース、クロスポビドン、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、ポビドン、マクロゴール、二酸化チタン、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにドクセートナトリウムを含む、フィルムコーティング錠剤を調製した。
Example 1
10 mg, 100 mg, 150 mg or 200 mg of compound 1 and the following excipients: mannitol, microcrystalline cellulose, crospovidone, hypromellose, magnesium stearate, povidone, macrogol, titanium dioxide, sodium lauryl sulfate, and docusate sodium Film-coated tablets were prepared containing
実施例2
選択的LPAR1受容体拮抗薬である化合物1の活性は、全身性硬化症の患者からの皮膚線維芽細胞、ならびに皮膚、腎臓、および心臓の線維化のいくつかのモデルにおいて評価された。
Example 2
The activity of compound 1, a selective LPAR1 receptor antagonist, was evaluated in skin fibroblasts from patients with systemic sclerosis and in several models of cutaneous, renal, and cardiac fibrosis.
皮膚線維症の2つのモデルは、化合物1の効果を、参照として用いたイマチニブメシレートと比較して、評価するために使用された。ブレオマイシン誘発皮膚線維症モデルにおいて、治療プロトコルを用いて、50mg/kg/日の化合物1は、マウス皮膚における真皮の厚さ、筋線維芽細胞分化、およびコラーゲン含有量をリバースさせることができた。これらのマーカーに対する効果は、イマチニブの効果に匹敵するものであった。炎症性浸潤がない状態で、マトリックスタンパク質の過剰産生をもたらすフィブリリン遺伝子の変異のためのヘテロ接合である、タイトスキン(Tsk-1)マウスにおいて、30mg/kg/日の化合物1もまた、イマチニブと同等のレベルで、皮膚線維化の進行を阻害することが可能であった。 Two models of dermal fibrosis were used to evaluate the efficacy of compound 1 in comparison to imatinib mesylate used as a reference. In a bleomycin-induced dermal fibrosis model, using a treatment protocol, 50 mg/kg/day of Compound 1 was able to reverse dermal thickness, myofibroblast differentiation, and collagen content in mouse skin. Effects on these markers were comparable to those of imatinib. In tight skin (Tsk-1) mice, heterozygous for mutations in the fibrillin gene that lead to overproduction of matrix proteins, in the absence of inflammatory infiltrates, Compound 1 at 30 mg/kg/day was also associated with imatinib. At comparable levels it was possible to inhibit the progression of dermal fibrosis.
皮膚線維症に対する効果に加えて、化合物1はまた、高血圧誘発性、または腎毒性誘発性の腎不全のモデルにおいて腎機能を改善し、高血圧または糖尿病関連の心肥大、線維化、および心不全の異なるモデルにおいて、心機能、および構造に対する有益な効果を示した。並行して、化合物1は、凝固および動脈血栓症の急性モデルにおいて、中程度ではあるが有意な抗血栓活性を示した。これら全ての病理学的事象は、異なるレベルでSSc患者において観察されることが可能であり、これらの患者における化合物1の使用をさらに支持する。 In addition to effects on dermal fibrosis, Compound 1 also improved renal function in models of hypertension-induced or nephrotoxicity-induced renal failure and was associated with hypertension- or diabetes-related cardiac hypertrophy, fibrosis, and heart failure. Models showed beneficial effects on cardiac function and structure. In parallel, compound 1 exhibited moderate but significant antithrombotic activity in acute models of coagulation and arterial thrombosis. All these pathological events can be observed in SSc patients at different levels, further supporting the use of Compound 1 in these patients.
最後に、化合物1は、オボアルブミンで処置された前感作マウスの気管支肺胞洗浄における、白血球および総炎症細胞の蓄積に対する有意な抑制効果を有する。 Finally, compound 1 has a significant inhibitory effect on the accumulation of leukocytes and total inflammatory cells in bronchoalveolar lavage of presensitized mice treated with ovalbumin.
結論として、化合物1は、様々な臓器(皮膚、腎臓、心臓)における線維化を阻害する。それは、心臓の収縮期および拡張期機能を改善し、および、ほとんど変わらない血圧での動脈硬化、ならびにラットの2つの血栓症モデルとマウスの1つのモデルにおける、実証された抗血栓活性に対する正の効果を有する。さらに、化合物1は、Th2タイプの反応が優勢であることを表す肺損傷のモデルにおける炎症を軽減させる。 In conclusion, compound 1 inhibits fibrosis in various organs (skin, kidney, heart). It improves systolic and diastolic function of the heart and has positive effects on arteriosclerosis at nearly unchanged blood pressure and demonstrated antithrombotic activity in two thrombosis models in rats and one in mice. have an effect. Additionally, Compound 1 reduces inflammation in a model of lung injury that exhibits a preponderance of Th2-type responses.
実施例3
化合物1を用いた16週間の非盲検延長が続く、8週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験は、初期のdcSSc、少なくとも15のベースライン改変Rodnanスキンスコア(mRSS)を有する患者に施される。プライマリーエンドポイントは、試験の二重盲検期間の安全性であった。探索的エンドポイントは、患者の皮膚におけるLPA誘発遺伝シグネチャーの同定を含んだ。
Example 3
An 8-week double-blind, randomized, placebo-controlled study followed by a 16-week open-label extension with Compound 1 has an initial dcSSc, a baseline modified Rodnan skin score (mRSS) of at least 15 administered to the patient. The primary endpoint was safety during the double-blind period of the trial. Exploratory endpoints included identification of LPA-induced genetic signatures in patient skin.
32人の患者のうちの17人はプラセボを受け取り、15人は化合物1を受け取るよう無作為に割り当てられた。30人の患者が、非盲検延長試験に参加した。二重盲検試験期間に、化合物1について報告された中で、最も頻繁な有害事象は、頭痛、下痢、吐き気、および転倒であって、安全性プロファイルは、非盲検継続投与期間中、許容された。8週目で、MRSSの減少は、化合物1群の方が、プラセボ群よりも数値的に大きかった(平均±SDは、-2.76±4.85に対して、-3.57±4.18に変化し、治療効果は-1.2[95%信頼区間は-4.37~2.02])。LPA関連の遺伝子のより大きな減少は、8週目で化合物1群からの皮膚サンプルにおいて観察され、それはLPA1の標的関与を示している。
Seventeen of the 32 patients were randomly assigned to receive placebo and 15 to receive Compound 1. Thirty patients participated in an open-label extension study. The most frequent adverse events reported for Compound 1 during the double-blind study period were headache, diarrhea, nausea, and falls, and the safety profile was acceptable during the open-label extension period. was done. At
16週間の非盲検継続投与試験からの臨床転帰は、下記に提供される。 Clinical outcomes from a 16-week open-label extension study are provided below.
皮膚生検のバイオマーカー解析は、図1に示されるようなLPA関連の遺伝子の軽減を示した。いくつかの疾患バイオマーカー(COMPとTSP1)のベースラインに対する数値的改善は、治療期間が24週間まで延長された場合に、初期の化合物1群において観察された。 Biomarker analysis of skin biopsies showed attenuation of LPA-associated genes as shown in FIG. Numerical improvements over baseline in several disease biomarkers (COMP and TSP1) were observed in the initial Compound 1 arm when treatment duration was extended to 24 weeks.
選択的に経口に利用可能なLPA1受容体拮抗薬である化合物1は、dcSScを有する患者において耐容性が良好であった。MRSSは、差異は著しくなかったが、試験中に改善し、追加の遺伝子シグネチャー解析は、標的関与を示唆した。さらに、24周目でHAQ-DI(機能障害を評価する)において臨床的に著しい改善があった。
Compound 1, a selectively orally available LPA1 receptor antagonist, was well tolerated in patients with dcSSc. MRSS improved during the study, although the difference was not significant, and additional gene signature analysis suggested target involvement. In addition, there was a clinically significant improvement in the HAQ-DI (which assesses impairment) at
実施例4
化合物1を用いた52週間の継続が続く、52週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験は、初期のdcSScを有し、ベースライン改変Rodnanスキンスコア(mRSS)が少なくとも15であり、少なくとも45%の努力肺活量(FVC)を有する患者に施される。全体の目標は、対象の治療において、52週間、1日1回(QD)、または1日2回(BID)投与される、化合物1の2つの投与計画の、効能、安全性、および許容度を調査することである。第1の目的は、52週間の治療後の、予測されたFVC%の変化の比較により決定されるように、dcSScを用いて、対象においてHZN-825対プラセボの1つ、あるいは2つの投与計画の効能を実証することである。上記に定義されたように、付加エンドポイントはまた、捕捉され、および評価される(例えば、HAQ-DI、SS-PRO、ACR-CRISS、など)。
Example 4
A 52-week, double-blind, randomized, placebo-controlled study with Compound 1 followed by 52 weeks of duration had an initial dcSSc and a baseline modified Rodnan skin score (mRSS) of at least 15. , given to patients with a forced vital capacity (FVC) of at least 45%. The overall goal was to determine the efficacy, safety, and tolerability of two dosing regimens of Compound 1 administered once daily (QD) or twice daily (BID) for 52 weeks in the treatment of subjects. is to investigate The first objective was to investigate one or two regimens of HZN-825 versus placebo in subjects using dcSSc, as determined by comparison of changes in predicted FVC% after 52 weeks of treatment. is to demonstrate the efficacy of Additional endpoints, as defined above, are also captured and evaluated (eg, HAQ-DI, SS-PRO, ACR-CRISS, etc.).
上記に記載された様々な実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わせることが可能である。本明細書において参照されている、および/または出願データシートにリスト化されている、全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許文献は、参照により本明細書全体に組み込まれる。実施形態の態様は、必要ならば、またさらなる実施形態を提供するための様々な特許、出願、および公開における概念を使用できるように修正可能である。 Various embodiments described above can be combined to provide further embodiments. All U.S. patents, U.S. patent application publications, U.S. patent applications, foreign patents, foreign patent applications, and non-patent literature referenced herein and/or listed in application data sheets are incorporated by reference. is incorporated throughout this specification by. Aspects of the embodiments can be modified, if necessary, to employ concepts in the various patents, applications and publications to provide yet further embodiments.
これらの、および他の変更は、上記の詳細な説明に照らして、実施形態にすることが可能である。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、明細書および特許請求の範囲に開示された具体的な実施形態に限定すると解釈されるべきでなく、そのような特許請求の範囲が与えられる均等物の全範囲と共に、全ての可能な実施形態を含めると解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって制限されない。 These and other changes are possible to embodiments in light of the above detailed description. In general, the language used in the following claims should not be construed to limit the scope of the claims to the specific embodiments disclosed in the specification and claims; Such claims should be construed to include all possible embodiments, along with the full scope of equivalents to which such claims are entitled. Accordingly, the claims are not limited by the disclosure.
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