JP2023527083A - アレナウイルスベクターを使用するがんの治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ヒトパピローマウイルス株16(HPV16)のE7/E6融合タンパク質をコードする最適化ヌクレオチド配列を、本明細書で提供する。これらの最適化オープンリーディングフレームは、配列番号1及び2として提供される。配列は、以下の「配列表」に示す。
配列表
以下のアッセイを使用して、配列番号1または2のジヌクレオチド最適化配列の改善を実証することができる。
ジヌクレオチド最適化HPV16 E7E6ヌクレオチド配列をコードする3セグメントアレナウイルス粒子は、複数の世代を継代した後に、コードされたHPV抗原を安定して発現することができ、これは、より大規模なスケールでの商業生産に必要である。いくつかの実施形態では、3セグメントアレナウイルス粒子は、少なくとも4、5、6、7、8、9、または10世代を継代した後に、HPV抗原を安定して発現することができる。
ジヌクレオチド最適化HPV16 E7E6ヌクレオチド配列をコードする3セグメントアレナウイルス粒子は、コードされたHPV融合タンパク質を一貫して発現することができる。
HPV16+癌を有する患者における、単独での、または、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた、アレナウイルスベースのがん免疫療法
本実施例は、単独での、または、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた、アレナウイルスベース粒子を用いる免疫療法治療方法について記載する。
-全ての患者-
-年齢≧18歳
-0~1のECOG性能ステータス
-腫瘍応答に対して評価される、RECIST1.1基準に従った、少なくとも1つの測定可能な病変
-標準的なケア治療法(少なくとも1つの全身治療法を含む)、または、標準的なケアの禁忌の基準における、腫瘍進行または再発
-治療し、少なくとも4週間安定しない限り、未治療の、及び/または、症候性の転移性中枢神経系疾患は存在しない
-組織学的に確認されたHPV16+(遺伝子型)頭頸扁平上皮細胞癌
-別の方法で同意されない限り、最後の治療の進行後に収集された腫瘍組織
-組織学的に確認された、任意の由来のHPV16+(遺伝子型)癌
-別の方法で同意されない限り、生検及びIT投与に受け入れられる、安全かつ接近可能な腫瘍部位
-生検及びIT投与に受けいれられる腫瘍部位とは別に、RECIST1.1基準に従った、少なくとも1つのさらなる、測定可能な病変
-一次
-第I相試験のみ:各群の、推奨される第II相試験の用量
-第II相のみ:全ての群の、予備的な抗腫瘍活性(ORR)
-二次
-全ての群の安全性及び忍容性
-全ての群の、予備的な抗腫瘍活性(PFS、OS、奏効期間、疾患制御率)
-探索
-予備的な免疫原性(E7及びE6抗原特異的アッセイ、CD4+及びCD8+ T細胞測定)
-血液、組織、血清、及び血漿での、免疫及び/または抗腫瘍応答と相関するバイオマーカー
進行性HPV16+癌を有する患者における、アレナウイルスベースのがん免疫療法の免疫原性
本実施例は、進行性HPV16+癌を有する患者における、サイトカイン及びケモカインの変化、ならびに、腫瘍抗原特異的T細胞の誘発をもたらす、アレナウイルスベースの粒子を用いる免疫療法の免疫原性について記載する。
HPV16+癌を有する患者における、アレナウイルスベースのがん免疫療法の用量漸増、及び用量拡大
本実施例は、HPV16+が確認される癌を有する患者における、コンストラクト1単剤療法、及び、コンストラクト2/コンストラクト1交代2ベクター治療法の、first-in-human第I/II相多国籍マルチセンターオープンラベル研究について記載する。実施例は、2つのパート:第I相用量漸増、及び、第II相用量拡大を含む。HPV16+頭頸扁平上皮細胞癌(HNSCC)、及び、他の、HPV16+が確認された癌を有する患者における、ペムブロリズマブを用いる、または用いない、コンストラクト1単剤療法、及び/または、コンストラクト2/コンストラクト1交代2ベクター治療法を、用量拡大中に探索した。
コンストラクト1は、LCMV株WEに由来する、ウイルス表面糖タンパク質を有するLCMV株クローン13に基づく、遺伝子組み換えされたTheraT(登録商標)ベクターである(Kallert et al,2017,Nat Commun.2017;8:15327)。コンストラクト1ベクターは、3セグメント複製可能弱毒化アレナウイルスベクター内の、HPV16 E7及びE6タンパク質(即ち、E7E6融合タンパク質)に基づき、非発がん性合成融合タンパク質を送達する。この合成E7E6融合タンパク質は、5つのピボット位置において、特に変異して(Cassetti et al,2004,Vaccine.2004;22(3-4):520-27)、その網膜芽細胞腫タンパク質、及び、腫瘍タンパク質p53結合能がなくなっており、これによって、完全な抗原性を依然として維持しながら、親のE7及びE6タンパク質の発がん性がなくなっている。
HPV16+HNSCCの患者は、IV治療群に登録する。HPV16+HNSCC、及び、他のHPV16+が確認された癌を有する患者は、IT IV治療群に含める。研究設計の概略は、図15を参照されたい。
第I相用量漸増は、安全性及び忍容性段階であり、主要な有効性エンドポイントは存在しない。用量限定毒性(DLT)観察期間の間に投与された最初の研究薬剤からのDLTの発生を監視する。安全性パラメーター(例えば、AE及びSAEの種類、頻度、及び重症度)を記録する。忍容性パラメーター(例えば、用量の中断、減少及び用量強度、ならびに、実験室での値の評価)もまた、記録する。第I相における、二次有効性エンドポイントは、客観的な奏効率(ORR)及び疾患制御率(DCR)、充実性腫瘍における応答評価基準(RECIST)、及び、充実性腫瘍における免疫応答評価基準(iRECIST)である。ORR及びDCRを示す。事象である有効性エンドポイントまでの時間(奏効期間、無進行生存[PFS]、及び、全体の生残[OS])を列挙する。調査の読み取りとして、E7及びE6抗原特異的T細胞応答、CD4及びCD8 T細胞測定値、ベースライン及び治療後におけるCD8トレーサーPET走査での、SUVベースの定量的測定値の変化、ならびに、腫瘍被検査物、血液、及び血清/血漿内のバイオマーカーを試験する。6つの群の患者を割り当て、以下のとおりに治療する。
バックフィルコホートはコンストラクト1及び/またはコンストラクト2治療を調査することができる:
・異なる投与スケジュールにおいて、
・ペムブロリズマブの、コンストラクト1及び/またはコンストラクト2治療の組み合わせを調査し、
・HPV16+肛門癌患者を登録し、コンストラクト1及び/またはコンストラクト2をIVのみとして投与する、及び/または
ウイルスの排出、リンパ球サブセット(TruCount)、血清バイオマーカー、及び免疫原性の中枢分析のために、さらなる時点において生体試料を収集する。
バックフィルコホート-kに関して、ウイルス排出、リンパ球サブセット(TruCount)、血清バイオマーカー、及び免疫原性を収集するさらなる時点を加えて、q3w、q6w用量スケジュールにおける、コンストラクト1単剤療法、またはコンストラクト2/コンストラクト1交代2ベクター治療法に対する、さらなる翻訳及びバイオマーカーデータを提供する。
以前に推奨された安全な用量を用いる投与頻度は増加する。例えば、バックフィルコホート-b及び-dは、2週間毎の用量(q2w)の投与スケジュールにおいて、コンストラクト1単剤療法を調査する。バックフィルコホート-c及び-eは、サイクル1~4の4週間毎、及び、サイクル5から開始する8週間毎の投与スケジュールにおいて、コンストラクト1単剤療法及び/またはコンストラクト2/コンストラクト1交代2ベクター治療法を調査する。このスケジュールは「q4w、q8w」として知られている。バックフィルコホートにおける「q2w」または「q4w、q8w」投与スケジュールがオープンになると、DLTは、用量漸増コホートと同じプロセスを用いて評価される。コンストラクト1及び/または2の研究治療における、安全性、忍容性、抗腫瘍活性、及び免疫原性の特性決定を、調査した交代投与スケジュールにおいて評価する。
研究の第I相部分において、選択されたバックフィルコホートは、疾患が進行しており、ペムブロリズマブ治療が継続し、コンストラクト1単剤療法、またはコンストラクト2/コンストラクト1交代2ベクター治療法のいずれかを加えた、ペムブロリズマブ単剤療法による治療を受ける患者を登録する。疾患が進行し、コンストラクト1及び/または2治療を加えた後で、患者にペムブロリズマブ単剤療法を続けさせる理論的根拠は、患者がペムブロリズマブで進行するようになると、耐性を有する、または不応性の患者は、ペムブロリズマブが別の治療と組み合わされて投与される場合に、再び応答を始め得るという仮説を調査するためである。
バックフィルコホート-jは、IV投与を受ける5名のHPV16+肛門癌患者を登録し、q3w、q6w投与スケジュールにおける、コンストラクト1単剤療法、またはコンストラクト2/コンストラクト1交代2ベクター治療法のいずれかの効能のみを評価する。このバックフィルコホート(複数可)に関与する資格を有するためには、患者は、必要とされる対象基準及び除外基準を満たさなければならない。
第II相用量拡大は、第I相用量漸増で定義されている、RP2Dにおけるコンストラクト1単剤療法、及び/またはコンストラクト2/コンストラクト1交代2ベクター治療法を評価する。
本実施例は、あらゆる起源の、HPV16+ HNSCC及びHPV16+癌(例えば、頸、肛門、膣、外陰、または陰茎癌)を有する成人患者で実施される。対象基準を全て満たし、除外基準をいずれも満たさない患者のみが、本研究に登録することができる。以下の基準を、第I相用量漸増、及び第II相用量拡大の両方に適用する。
以下の基準を全て満たす場合にのみ、患者は本研究に含まれる資格がある:
1.インフォームドコンセントの同意書(ICF)への署名時に18歳以上である、男性または女性の患者。
2.患者は、コンピュータトモグラフィー(CT)、及び/または、磁気共鳴映像法(MRI)により測定可能な、1個以上の病変を有しなければならず、これは、研究の実施中に、RECIST及びiRECISTに従い、腫瘍応答に関して評価される。
3.0~1の、米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)性能ステータス。
4.以前の治癒放射線療法が、研究治療投与の4週間以上前に完了していなければならない。以前の焦点姑息放射線療法が、研究治療投与の2週間以上前に完了していなければならない。
5.スクリーニング実験室値が以下の基準を満たさなければならず、研究治療投与前の28日以内に入手されなければならない:
・絶対好中球数≧1,500/mm3(1.5×109L)
・血小板≧100×103/mm3(100×109/L)。
・ヘモグロビン≧9g/dL。
・血清クレアチニン≦2.0×通常の上限値(ULN)またはクレアチニンクリアランス>30mL/分(Cockcroft-Gault式を用いる)。
・アスパルテートアミノトランスフェラーゼ及びアラニンアミノトランスフェラーゼ≦2.5×ULN、または、肝臓転移を有する対象に対しては、≦5×ULN。
・全ビリルビン≦1.5×ULN。直接ビリルビン≦ULN、全ビリルビンレベルを有する対象に対しては、>1.5×ULN。
・国際標準比率(INR)またはプロトロンビン時間(PT)≦1.5×ULN、ただし、PTまたは部分的トロンボプラスチン時間(PTT)が、抗凝血物質の使用目的の治療範囲内にある限りにおいて、対象が抗凝血物質治療法を受けない限り。
・活性化部分的トロンボプラスチン時間(aPTT)、または、部分的トロンボプラスチン時間(PTT)≦1.5×ULN、ただし、PTまたはPTTが、抗凝血物質の使用目的の治療範囲内にある限りにおいて、対象が抗凝血物質治療法を受けない限り。
6.研究員の考えにおいて、研究手順、制限、及び必要条件を理解することができ、遵守する意思がある。
7.研究において、参加の意思があり、参加のためのインフォームドコンセントを自発的に提供することができる。
8.患者は、遺伝子型試験により、確認されたHPV16+ HNSCCの文書を提出しなければならない。
9.患者は、1回以上の全身治療を含む、標準的なケア治療法において、腫瘍進行または再発(例えば、白金ベース療法、及び/または、抗PD-1/抗PD-L1療法の失敗)を有しなければならないか、または、標準的な治療法に禁忌を示す患者でなければならない。
10.スポンサーと研究員との別段の同意がない限り、腫瘍組織(アーカイブ[2年以内]、または、スクリーニング中に新しい生検材料を提供することができる)が、最後の治療以降の患者の進行に従って収集される。
11.患者は、遺伝子型試験により、確認されたHPV16+ HNSCCの文書を提出しなければならない。
12.患者は、1回以上の全身治療を含む、標準的なケア治療法において、腫瘍進行または再発(例えば、白金ベース療法、及び/または、抗PD-1/抗PD-L1療法の失敗)を有しなければならないか、または、標準的な治療法に禁忌を示す患者でなければならない。
13.スポンサーと研究員との別段の同意がない限り、腫瘍組織(アーカイブ[2年以内]、または、スクリーニング中に新しい生検材料を提供することができる)が、最後の治療以降の患者の進行に従って収集される。
14.患者は、登録前にペムブロリズマブ単剤療法で現行の治療を受け、初期応答後に進行の証拠を示さなければならない。
以下の基準が全て満たされなければならない。
患者は、以下でなければならない:
・q3wスケジュールで、少なくとも2サイクルのペムブロリズマブ単剤療法、または、より長いスケジュールで等価なもの(例えば、q6wスケジュールの場合1サイクル)を受けている
・腫瘍応答(完全奏功[CR]もしくは部分奏功(PR])、または、ペムブロリズマブ単剤療法の間に、RECISTv1.1により、6ヶ月間以上続く延長SDのいずれかの、最良の応答を示す
・その後、iRECISTにより、ペムブロリズマブ単剤療法において進行する(進行は、臨床的に許容されるのであれば、最初のRECISTv1.1進行の少なくとも4週間後に、第2の走査により確認される)。
注:患者は、本研究の開始前に、ペムブロリズマブ単剤療法を中断してはならない。
患者は、以下を有しなければならない:
15.組織学的、または細胞学的に確認された、肛門管の局所進行した、または転移性の扁平上皮細胞癌。
注:後天性免疫不全症候群(AIDS)基準を満たさない、HIV陽性患者は資格がある。注:登録の90日より前にHPV予防ワクチンを受けている可能性がある患者は資格がある。
16.免疫組織化学により文書化された、HPV16+腫瘍。HPV16+試験用試料は、遺伝子型試験のための、登録前に提出されなければならない。
17.白金ベースの化学療法などの、1回以上の全身治療法を含む、標準的なケア治療での、腫瘍進行もしくは再発、または、標準的なケア治療法の資格がない。
18.スポンサーと研究員との別段の同意がない限り、生検に受け入れられる、安全かつ接近可能な腫瘍部位:
注:腫瘍組織は、機関そのもののガイドライン、及び、そのような手順の必要条件に従い、介入放射線医学などの、画像ガイド生検により入手することができる。
19.生検に受け入れられる腫瘍部位(複数可)とは関係なく、研究の実施中に、RECIST及びiRECISTに従い、腫瘍応答に関して評価される、1個以上の測定可能な病変。
20.遺伝子型試験による、確認された(任意の由来の)HPV16+癌の文書化。
21.1回以上の全身治療を含む、標準的なケア治療法における、腫瘍進行または再発を有する患者、または、標準的なケア治療法に禁忌を示す患者に関して。
22.患者は、スポンサーと研究員との別段の同意がない限り、生検及びIT投与に受け入れられる、安全かつ接近可能な腫瘍部位を有しなければならない:
・腫瘍組織は、機関そのもののガイドライン、及び、そのような手順の必要条件に従い、介入放射線医学などの、画像ガイド生検により入手することができる。
・次に、ITコンストラクト1を腫瘍部位に投与する。
23.生検及びIT投与に受け入れられる腫瘍部位(複数可)とは関係なく、患者は、研究実施の間に、RECIST及びiRECISTに従い、腫瘍応答に関して評価される、1個以上の測定可能な病変を有しなければならない。
24.遺伝子型試験による、確認されたHPV16+非HNSCC癌の文書化。
25.1回以上の全身治療を含む、標準的なケア治療法における、腫瘍進行または再発を有する患者、または、標準的なケア治療法に禁忌を示す患者に関して。
26.スポンサーと研究員との別段の同意がない限り、腫瘍組織(アーカイブ[2年以内]、または、スクリーニング中に新しい生検材料を提供することができる)が、最後の治療以降の患者の進行に従って収集される。
27.遺伝子型試験による、確認されたHPV16+HNSCCの文書化。
28.患者は、添付文書、または生成物特性の一覧(SmPC)に従って、ペムブロリズマブを受ける資格がなければならない(即ち、抗PD-1/抗PD-L1治療法にナイーブであり、白金ベースの治療法が進行している)。
29.スポンサーと研究員との別段の同意がない限り、腫瘍組織(アーカイブ[2年以内]、または、スクリーニング中に新しい生検材料を提供することができる)が、最後の治療以降の患者の進行に従って収集される。
患者が、以下の基準のいずれかを満たす、または有する場合には、患者は研究から除外される:
1.未治療の、及び/または、症候性の転移性中枢神経系(CNS)疾患、及び/または、がん種性髄膜炎を有する患者。
例外:以下の場合、脳/CNS転移を有する患者は資格を有する:
・彼らは、手術または放射線療法を受けており、疾患は安定しており(各評価に関して、MRIまたはCTスキャンのいずれかの、同一の撮像手法を用いるイメージングによる進行の証拠はない)、あらゆる神経系症状がベースラインに戻っており、及び
・新しい、または、拡大する脳腫瘍の証拠はなく、及び
・研究治療の最初の投与の資格を有する4週間以上前から、安定した用量のコルチコステロイド(≦10mgのプレドニゾンまたは等価物)を受けている。
注:この例外には、臨床安定性に関係なく除外された、がん腫性髄膜炎は含まれない。
2.研究参加、または研究治療投与と関連するリスクを増加させ得、患者が研究治療を受ける能力を損なわせ得、または、研究結果の解釈と干渉し得る、任意の深刻な、または制御されていない医学的疾患。これには、登録前の6ヶ月未満の、大脳血管の偶発症状/脳卒中、及び心筋梗塞を含む、臨床的に有意な(即ち、活性な)心臓血管疾患、不安定狭心症、うっ血性心不全(ニューヨーク心臓協会分類クラスII)、または、深刻な未制御心不整脈が含まれる。
3.スポンサーと研究員との別段の同意がない限り、臨床的に有意な、または、スクリーニング時に活性な介在を必要とする、同時発生の悪性新生物(十分に治療された、基底または扁平上皮細胞癌、非黒色腫皮膚癌を覗く)。
4.免疫抑制療法を必要とする、活性の、既知の、または疑いのある、自己免疫または炎症性疾患(低用量プレドニゾン(≦10mgまたは等価物)を除く)。以下は、本基準の例外である:
・白斑または脱毛症を有する患者。
・ホルモン交換時に安定した甲状腺機能低下症(例えば、橋本症候群後の)を有する患者。
・全身治療を必要としない、任意の慢性皮膚状態。
5.研究治療の最初の投与前に、グレード1またはベースラインまで回復していない脱毛症及び疲労以外の、放射線及び手術を含む、抗がん治療法前に全身に帰する毒性。回復が予想されず、白金ベースの治療法後に、ニューロパシーまたは中毒性難聴などの長期的な続発症をもたらす、抗癌治療法の前に全身に帰する毒性を有する患者は、登録が可能である。
6.別の方法において、抗がん治療法の半減期に基づく、症例毎において、スポンサーと研究員との同意がない限り、研究治療の最初の投与から28日以内に、がんに対する任意の化学療法、生物学的、または治験中の治療法による治療。
例外:対象が、ペムブロリズマブを継続するバックフィルコホートに登録され、コンストラクト1単剤療法、または、コンストラクト2/コンストラクト1交代2ベクター治療法のいずれかを加える場合、ペムブロリズマブによる現行の治療が許可される。
7.免疫抑制または交換投薬による治療:
・研究治療の最初の投与の14日以内に、ステロイド、または吸収された局所ステロイド(用量は、>10mg/日のプレドニゾンまたは等価物)などの、免疫抑制レベルの全身投薬。
注:>10mg/日のプレドニゾンと等しい用量での、吸引、局所ステロイド及び副腎交換は、活性自己免疫疾患の不存在下で許容される。
・研究治療の最初の投与前から6ヶ月以内の、任意の慢性免疫抑制投薬(別の方法において、症例毎にスポンサーと研究員との同意がない限り)。
・過去2年以内に全身治療を必要とした(即ち、疾患改変剤、コルチコステロイド、または免疫抑制剤を使用する)活性自己免疫疾患。代償補充療法(例えば、副腎または下垂体不全に対する、チロキシン、インスリン、または、生理的コルチコステロイド代償補充療法など)は、全身治療の形態とはみなされない。
8.ヒト免疫グロブリンまたは抗体製剤投与に対する、以前のアナフィラキシーまたは他の深刻な反応。
9.スポンサーと研究員との別段の同意がない限り、研究治療の最初の投与前28日以内に受けた生ワクチン。
10.スポンサーと研究員との別段の同意がない限り、研究治療の最初の投与前28日以内に免疫刺激性を有するか、または、主要な器官の機能に潜在的に干渉することが知られている、ハーブ療法。
11.妊娠している、母乳栄養を行っている、または、研究中に妊娠予定の女性患者。
12.別の方法において、症例毎にスポンサーと研究員との同意がない限り、全身療法を必要とする活性な感染症。
13.活性または慢性の感染症を示す、B型肝炎表面抗原(HBsAg)またはC型肝炎ウイルス(HCV)抗体に対する陽性試験。HCV抗体には陽性であるが、HCVリボ核酸(RNA)には陰性であると試験される患者は、登録が可能である。
14.AIDSの既知の病歴。HIVの試験は必須ではない。
注:AIDSを有しない、CD4 T細胞が>200/mm3の、患者HIV陽性患者は資格がある。
15.本研究において、研究員の判断で、参加が禁忌である、他の同時発生の深刻な、及び/または、制御されていない医学的状態(例えば、膵炎;活性肝炎;安静時呼吸困難または間質性肺疾患を含む、慢性の閉塞性または拘束性肺疾患;副腎不全 副腎機能障害;制御されていない高血圧)。
16.研究プロトコルに関する医学的フォローアップ及び準拠を認めない心理学的、家族性、社会学的、または地理的条件。
17.ペムブロリズマブに対する深刻な過敏性反応の病歴。
18.添付文書またはSmPCに従いペムブロリズマブを受けることに対する、任意の禁忌
19.同種異系組織/固形臓器移植
20.ステロイドを必要とする(非感染性)肺炎、または現行の肺炎の病歴。
4.1 第I相レジメン
群1(コンストラクト1の静脈内投与):サイクル1~4に対しては、コンストラクト1を3週間毎に投与する。サイクル5で開始し、それ以降には、コンストラクト1を6週間毎に投与する。このスケジュールは「q3w、q6w」と呼ばれる。サイクル1~4に対しては、治療サイクルは21日の期間と定義される。コンストラクト1の用量は、各サイクルの1日目(±3日)にIV投与される。サイクル5及びその後のサイクルに対しては、治療サイクルは42日の期間と定義される。コンストラクト1の用量は、各サイクルの1日目(±7日)にIV投与される。
第II相用量拡大の投与スケジュールは、用量漸増治療群の安全性、有効性、及び/またはバイオマーカー結果から入手可能なデータの確認に基づき同様に選択される。用量拡大のための研究治療投与スケジュールは、以下のうちの1つであることができる:
・「q3w、q6w」スケジュールに従い投与される、コンストラクト1及び/または2の研究治療。
・2週間毎に投与される、コンストラクト1及び/または2の研究治療。このスケジュールは「q2w」と呼ばれる。
・サイクル1~4では4週間毎に、及び、サイクル5から開始するその後は8週間毎に投与される、コンストラクト1及び/または2の研究治療。このスケジュールは「q4w、q8w」と呼ばれる。
・各投与が3週間空けて与えられる、コンストラクト1及び/または2治療の、3用量レジメン。この治療計画は、「3用量コンストラクト1及び/または2治療」と呼ばれる。
治療群1、2、3、または4のみに登録され、iRECISTにより定義されるように、その後放射線医学が進行した患者に対しては、ペムブロリズマブをコンストラクト1及び/または2治療に追加することができる。ペムブロリズマブを受ける資格があるかどうかは、ペムブロリズマブコホートに関係する対象及び除外基準を使用して評価しなければならない(セクション3を参照されたい)。ペムブロリズマブの投与は、研究と重ならなければならず、コンストラクト1単剤療法、または、コンストラクト2/コンストラクト1交代2ベクター治療法が割り当てられた治療スケジュールに応じて、q3wまたはq6wスケジュールに従わなければならない。
IT投与のためのコンストラクト1の全体積は、処方される条件付きコンストラクト1によって変化する(表3を参照されたい)。疾患の一病変及び/または部位を、コンストラクト1のIT投与のために選択する。これは、生検のコンストラクト1 IT投与の前及び後で選択されたものと同じ、疾患の病変/部位でなければならない。理想的には、体積は全て、直接IT投与により送達されるべきである。直接IT投与による全体積の送達が技術的に実現可能でない場合、残りのコンストラクト1の体積は、主に、疾患の一特異的な病変または部位を治療するために、腫瘍周辺に、及び/または、局所投与で送達されなければならない。処方されるコンストラクト1の用量の全体積が確実に投与されるようにするため、以下の投与の種類を許可する:
・直接IT投与(腫瘍の漏出が起きた場合、これは許容される);
・腫瘍周囲投与(直接IT注射が技術的に難しい場合)。
・腫瘍付近での局所投与(IT及び腫瘍周囲注射が技術的に難しい場合)。
6.1 コンストラクト1に対して調査される用量レベル
下表3は、コンストラクト1の開始用量、及び、第I相用量漸増中に評価可能な用量レベルについて記載する(群1及び2)。第I相用量漸増群1(コンストラクト1 IVのみ)に関しては、コンストラクト1の開始用量は、5×105RCV FFUで開始する。コンストラクト1のその後の用量は、表3に記載するように、次の連続用量レベルまで増加する。第I相用量漸増群2(コンストラクト1 IT-IV)に関しては、IT投与のためのコンストラクト1の開始用量は、5×105RCV FFUで開始する。IT投与のための開始用量もまた、5×105RCV FFUで開始する。IT及びIV投与のための、コンストラクト1のその後の用量は同じであり、表3に列挙するように、次の連続用量まで共に増加する。
提案された、コンストラクト2のヒト開始用量は、1×106RCV FFU。提案された、コンストラクト1のヒト開始用量は、群1または群2で安全と宣言された、最大の用量レベルである。RP2Dが、単剤療法のコンストラクト1に対して宣言される場合、コンストラクト2/コンストラクト1交代2ベクター治療法におけるコンストラクト1の用量レベルはRP2Dにて維持される一方で、コンストラクト2の条件付きレベルが調査される。表4は、コンストラクト2/コンストラクト1交代2ベクター治療法の開始用量、及び、第I相用量漸増(群3及び4)中に評価可能な用量レベルについて記載する。
ペムブロリズマブは、第II相の群B及びEに対して、3週間毎に200mg、または、6週間毎に400mgのスケジュールで投与される。
効能は、胸/腹/骨盤のCTまたはMRIスキャン、及び、疾患が関連することが疑われる解剖学領域を全て利用して評価し、これを実施して、腫瘍応答を評価する。胸部スキャンに関して、CTモダリティは必須である。超音波を使用して疾患部位を測定してはならない。CT/MRIスキャンが、研究治療投与と同じ日に予定されている場合、CT/MRIは、投与前に行わなければならない。
身体検査、生命徴候、身長、体重、心電図、及び、臨床実験室パラメーターなどの、当該技術分野において周知の特定の安全性測定を実施する。
9.1.血液でのバイオマーカー評価
可能性のあるコンストラクト1、コンストラクト2、及びペムブロリズマブPDマーカーを識別する調査目的に取り組むために、いくつかの調査候補バイオマーカーを評価する(表6を参照されたい)。
腫瘍組織試料を、分子シグナル伝達及び腫瘍細胞応答での、コンストラクト1単剤療法、及び、コンストラクト2/コンストラクト1交代2ベクター治療法の効果を調査するために収集し、効能及び応答を予測し得るバイオマーカーを同定する。
腫瘍試料を、スクリーニング時、または、最初の研究薬物投与日及び投与後に収集する。接近可能であれば、新しい腫瘍生検を提供しなければならない。腫瘍生検及びCT/MRIスキャンを同じ訪問時に実施するのであれば、CT/MRIスキャンを最初に行い、続いて腫瘍生検を行わなければならない。
・コンストラクト1 IT投与の前に、1つの病変を生検のために選択する。
・スポンサーと研究員との別段の同意がない限り、同じ病変にもまた、コンストラクト1をIT投与する。
セクション9.1及び9.2で明記したバイオマーカーに加えて、調査バイオマーカー研究は、実施例の間に収集した、任意の腫瘍組織、血清/血漿、及び末梢性単核球(PBMC)試料で実施してよい。これらのさらなる調査は、調査を、コンストラクト1及び/またはコンストラクト2の効果、及び/または安全性に対する、他の潜在的な関連のあるバイオマーカーまで拡大することができる。さらなる調査バイオマーカーとしては、四量体によりソートされた抗原特異的T細胞のプロファイリング、T細胞受容体配列決定、及び、抗原特異的T細胞上でのクロマチン変化が挙げられる。
免疫原性試験を全患者で行い、細胞内染色によりIFN-γ、TNF-α、IL-2、CD107aを測定することにより、患者のCD8+ T細胞機能性及び抗原認識を、ならびに、ペムブロリズマブと共に、及びこれなしで、コンストラクト1、及び/またはコンストラクト2に対する抗原特異的免疫応答として、末梢血単核球細胞中での分泌IFN-γ特異的細胞監視する(表7を参照されたい)。
この調査免疫イメージング目的の目的は、コンストラクト1単剤療法、またはコンストラクト2/コンストラクト1交代2ベクター治療法による治療の際の、CD8+細胞の、腫瘍組織への分布及び流入を捕捉することである。具体的には、CD8 PET Tracerを用いる全体PET/CT画像を評価することにより、CD8+細胞の分布を測定しコンストラクト1単剤療法、またはコンストラクト2/コンストラクト1交代2ベクター治療法での治療の前及び後での変化を評価する。臨床的アウトカムは、CD8 PET Tracerシグナルを定量化することで相関される。さらに、治療の前及び後での、CD8 PET Tracerシグナルの変化の評価を使用して治療の有効性を予測し、コンストラクト1単剤療法、及び、コンストラクト2/コンストラクト1交代2ベクター治療法の初期段階の間での、真の放射線医学進行、及び擬似進行もまた区別する。
HPV16+癌を有する患者における、効果的なアレナウイルスベースのがん免疫療法
本実施例は、実施例IIIの用量漸増部分に関する予備データについて示す。
HPV16+癌を有する患者における、アレナウイルスベースのがん免疫療法により誘発された免疫原性
本実施例は、コンストラクト1のみ、加えて、コンストラクト2/コンストラクト1交代2ベクター治療法により誘発される、強力な免疫原性について示す。
Claims (119)
- がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記患者に、ヒトパピローマウイルス株16(HPV16)E7/E6の融合タンパク質をコードする2つのSセグメントを含む、有効量の組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子を投与することを含み、前記有効量が約5×105複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記方法。
- がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記患者に、ヒトパピローマウイルス株16(HPV16)E7/E6の融合タンパク質をコードする2つのSセグメントを含む、有効量の組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子を投与することを含み、前記有効量が約5×106複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記方法。
- がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記患者に、ヒトパピローマウイルス株16(HPV16)E7/E6の融合タンパク質をコードする2つのSセグメントを含む、有効量の組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子を投与することを含み、前記有効量が約5×107複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記方法。
- がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記患者に、ヒトパピローマウイルス株16(HPV16)E7/E6の融合タンパク質をコードする2つのSセグメントを含む、有効量の組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子を投与することを含み、前記有効量が約5×108複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記方法。
- がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記患者に、ヒトパピローマウイルス株16(HPV16)E7/E6の融合タンパク質をコードする2つのSセグメントを含む、有効量の組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子を投与することを含み、前記有効量が約1×108複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記方法。
- 前記がんがHPV16+である、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HPV16+癌が頭頸扁平上皮細胞癌である、請求項6に記載の方法。
- 前記HPV16+癌が肛門癌、子宮頸癌、外陰、または膣癌である、請求項6に記載の方法。
- 前記患者が、前記方法の前の少なくとも1つの標準的なケア治療法の際に、腫瘍の進行または再発を有している、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの標準的なケア治療法が、ペムブロリズマブ単剤療法を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記患者が、リンパ節内に標的病変を有するのみである、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子の前記投与が、静脈内注射を含む、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記静脈内注射が、2週間毎、3週間毎、4週間毎、5週間毎、6週間毎、7週間毎、または8週間毎の頻度で投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記静脈内注射が現行のものであるか、限定されたサイクル数で投与される、請求項12または13に記載の方法。
- 前記限定されたサイクル数が、2、3、4、5、または6回である、請求項14に記載の方法。
- 前記組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子の前記有効量が、前記現行の静脈内注射で用いられる有効量よりも1logオーダー大きい、請求項15に記載の方法。
- 前記静脈内注射が現行のものであり、まず高頻度で、続いて低頻度で投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記静脈内注射が現行のものであり、まず3週間毎の頻度で、続いて6週間毎の頻度で投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記静脈内注射が現行のものであり、まず、4サイクルは3週間毎の頻度で、続いて、その後のサイクルは6週間毎の頻度で投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記静脈内注射が現行のものであり、まず4週間毎の頻度で、続いて8週間毎の頻度で投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記静脈内注射が現行のものであり、まず、4サイクルは4週間毎の頻度で、続いて、その後のサイクルは8週間毎の頻度で投与される、請求項20に記載の方法。
- 前記方法が、静脈内注射の前に腫瘍内注射をさらに含む、請求項12~21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子の前記投与が、腫瘍内注射を含む、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む、請求項1~23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1(プログラム細胞死タンパク質1)チェックポイント阻害剤を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記抗PD-1チェックポイント阻害剤が抗体である、請求項25に記載の方法。
- 前記抗体がニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、またはセミプリマブである、請求項26に記載の方法。
- 前記組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子が、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)に由来する、請求項1~27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記LCMVが、MP株;WE株;アームストロング株;アームストロングクローン13株;または、内因性LCMVクローン13糖タンパク質の代わりに、LCMV株WEの糖タンパク質を発現するLCMVクローン13株である、請求項28に記載の方法。
- 前記組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子がコンストラクト1を含む、請求項29に記載の方法。
- コンストラクト1の前記有効量が約5×106RCV FFUであり、コンストラクト1が、3週間毎の頻度で投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子が、ピチンデウイルス(PICV)に由来する、請求項1~27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PICVが、株Munchique CoAn4763単離物P18、またはP2株である、請求項32に記載の方法。
- 前記組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子がコンストラクト2を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記方法が、前記患者の治療前レベルと比較して、前記患者の血清内での、サイトカインまたはケモカインのレベルの変化をもたらす、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サイトカイン及びケモカインが、IFN-γ、IL-12p40、IL-15、IFN誘発性タンパク質(IP)-10、及びTNFαを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記方法が、前記患者の治療前のレベルと比較して、前記患者の血清内での、HPV16 E7/E6特異的T細胞の増加をもたらす、請求項1~36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HPV16 E7/E6特異的T細胞が、CD8、IFN-γ、TNFα、及び/またはCD107aに対して陽性である、請求項37に記載の方法。
- 前記T細胞が、予めインビトロ刺激及び/または増殖を行うことなく検出される、請求項37または38に記載の方法。
- 前記方法が、プラセーボを受ける患者(複数可)の治療前レベルと比較して、腫瘍組織内への、T細胞のより多くの浸潤をもたらす、請求項1~39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記プラセーボを受ける患者(複数可)の前記治療前レベルと比較して、充実性腫瘍における応答評価基準(RECIST)、及び/または、充実性腫瘍における免疫応答評価基準(iRECIST)を用いる、1つ以上の有効性エンドポイントの改善をもたらす、請求項1~40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の有効性エンドポイントの改善が、より高い割合の客観的な奏効率、より高い割合の疾患制御率、より高い割合の部分奏功、より長い無増悪生存期間、及び/または、より長い全体の生残を含む、請求項41に記載の方法。
- 1つ以上のセッションを含む、がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、各セッションが、
i.前記患者に、第1のアレナウイルス種に由来するヒトパピローマウイルス株16(HPV16)E7/E6の融合タンパク質をコードする2つのSセグメントを含む、有効量の組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子を投与することであって、前記有効量が約5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×108、5×108、または1×109複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記患者に、前記セッションの約半分の時点で、第2のアレナウイルス種に由来するHPV16 E7/E6の融合タンパク質をコードする2つのSセグメントを含む、有効量の組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子を投与することであって、前記有効量が約5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×108、5×108、または1×109RCV FFUである、前記投与することと、を含む、前記方法。 - (i)における前記第1のアレナウイルス種がリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)であり、(ii)における前記第2のアレナウイルス種がピチンデウイルス(PICV)である、請求項43に記載の方法。
- (i)における前記第1のアレナウイルス種がPICVであり、(ii)における前記第2のアレナウイルス種がLCMVである、請求項43に記載の方法。
- 前記LCMVが、MP株;WE株;アームストロング株;アームストロングクローン13株;または、内因性LCMVクローン13糖タンパク質の代わりに、LCMV株WEの糖タンパク質を発現するLCMVクローン13株である、請求項44または45に記載の方法。
- 前記組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子がコンストラクト1を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記PICVが、株Munchique CoAn4763単離物P18、またはP2株である、請求項44または45に記載の方法。
- 前記組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子がコンストラクト2を含む、請求項48に記載の方法。
- (i)における前記組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子がコンストラクト2であり、(ii)における前記組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子がコンストラクト1である、請求項45に記載の方法。
- 1つ以上のセッションを含み、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を投与することであって、前記有効量が約1×106、1×107、1×108、または1×109RCV FFUである、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を投与することであって、前記有効量が、約5×105、5×106、5×107、1×108、または5×108RCV FFUである、前記投与することと、を含む、請求項50に記載の方法。 - コンストラクト2の前記有効量が約1×106RCV FFUであり、コンストラクト1の前記有効量が約5×106RCV FFUであり、コンストラクト2及びコンストラクト1が静脈内投与され、各セッションが6週間続く、請求項51に記載の方法。
- 前記がんがHPV16+である、請求項43~52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HPV16+癌が頭頸扁平上皮細胞癌である、請求項53に記載の方法。
- 前記HPV16+癌が肛門癌、子宮頸癌、外陰、または膣癌である、請求項53に記載の方法。
- 前記患者が、前記方法の前の少なくとも1つの標準的なケア治療法の際に、腫瘍の進行または再発を有している、請求項43~55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの標準的なケア治療法が、ペムブロリズマブ単剤療法を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記患者が、リンパ節内に標的病変を有するのみである、請求項43~57のいずれか1項に記載の方法。
- (i)及び(ii)における前記組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子を前記投与することが、静脈内注射を含む、請求項43~58のいずれか1項に記載の方法。
- 各セッションが、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、または16週間続く、請求項59に記載の方法。
- 前記セッションが現行のものであるか、限定されたセッション数で繰り返される、請求項59または60に記載の方法。
- 前記限定されたセッション数が2、3、4、5、または6回である、請求項61に記載の方法。
- 前記組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子の前記有効量が、前記現行のセッションで用いられる有効量よりも、1logオーダー大きい、請求項62に記載の方法。
- 前記静脈内注射が現行のものであり、まず短いセッションで、続いて長いセッションで投与される、請求項61に記載の方法。
- 前記静脈内注射が現行のものであり、まず、それぞれが6週間続くセッションで、続いて、それぞれが12週間続くセッションで投与される、請求項64に記載の方法。
- 前記静脈内注射が現行のものであり、まず、それぞれが6週間続く2セッションで、続いて、それぞれが12週間続くセッションで投与される、請求項65に記載の方法。
- 前記静脈内注射が現行のものであり、まず、それぞれが8週間続くセッションで、続いて、それぞれが16週間続くセッションで投与される、請求項64に記載の方法。
- 前記静脈内注射が現行のものであり、まず、それぞれが8週間続く2セッションで、続いて、それぞれが16週間続くセッションで投与される、請求項67に記載の方法。
- 前記方法が、前記静脈内注射の前に腫瘍内注射をさらに含む、請求項59~68のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍内注射が、前記静脈内注射の3週間前に投与される、請求項69に記載の方法。
- 前記腫瘍内注射がコンストラクト1と共に投与される、請求項69または70に記載の方法。
- 前記組み換え複製可能3セグメントアレナウイルス粒子の前記投与が、腫瘍内注射を含む、請求項43~58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む、請求項43~72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1(プログラム細胞死タンパク質1)チェックポイント阻害剤を含む、請求項73に記載の方法。
- 前記抗PD-1チェックポイント阻害剤が抗体である、請求項74に記載の方法。
- 前記抗体がニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、またはセミプリマブである、請求項75に記載の方法。
- 前記方法が、前記患者の治療前レベルと比較して、前記患者の血清内での、サイトカインまたはケモカインのレベルの変化をもたらす、請求項43~76のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サイトカイン及びケモカインが、IFN-γ、IL-12p40、IL-15、IFN誘発性タンパク質(IP)-10、及びTNFαを含む、請求項77に記載の方法。
- 前記方法が、前記患者の治療前のレベルと比較して、前記患者の血清内での、HPV16 E7/E6特異的T細胞の増加をもたらす、請求項43~78のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HPV16 E7/E6特異的T細胞が、CD8、IFN-γ、TNFα、及び/またはCD107aに対して陽性である、請求項79に記載の方法。
- 前記T細胞が、予めインビトロ刺激及び/または増殖を行うことなく検出される、請求項79または80に記載の方法。
- 前記方法が、プラセーボを受ける患者(複数可)の治療前レベルと比較して、腫瘍組織内への、T細胞のより多くの浸潤をもたらす、請求項43~81のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、充実性腫瘍における応答評価基準(RECIST)、及び/または、充実性腫瘍における免疫応答評価基準(iRECIST)を用いる、1つ以上の有効性エンドポイントの改善をもたらす、請求項43~82のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の有効性エンドポイントの改善が、より高い割合の客観的な奏効率、より高い割合の疾患制御率、より高い割合の部分奏功、より長い無増悪生存期間、より長い全体の生残を含む、請求項83に記載の方法。
- がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記患者に、有効量のコンストラクト1を投与することを含み、前記有効量が、約5×105、5×106、5×107、1×108、または5×108複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)であり、コンストラクト1が、4サイクルは3週間毎の頻度で、続いて、6週間毎の頻度の現行サイクルで静脈内投与される、前記方法。
- がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記方法が、
(i)前記患者に、有効量のコンストラクト1を投与することであって、前記有効量が、約5×105、5×106、5×107、1×108、または5×108複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)であり、前記コンストラクト1が、4サイクルは3週間毎の頻度で、続いて、6週間毎の頻度の現行サイクルで静脈内投与される、前記投与することと、
(ii)前記患者に、200mgのペムブロリズマブを、3週間毎の頻度で静脈内投与する、または、400mgのペムブロリズマブを、6週間毎の頻度で静脈内投与することと、を含む、前記方法。 - 複数のセッションを含む、がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×106複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約5×106RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記方法。 - 複数のセッションを含む、がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×107複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約5×106RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記方法。 - 複数のセッションを含む、がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×107複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約5×107RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記方法。 - 複数のセッションを含む、がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×108複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約5×107RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記方法。 - 複数のセッションを含む、がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×108複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×108RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記方法。 - 複数のセッションを含む、がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×108複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が約5×108RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記方法。 - がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記方法が、
(1)コンストラクト2及びコンストラクト1を投与する複数回のセッションであって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×106複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約5×106RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記セッションと、
(2)前記患者に、200mgのペムブロリズマブを、3週間毎の頻度で静脈内投与する、または、400mgのペムブロリズマブを、6週間毎の頻度で静脈内投与することと、を含む、前記方法。 - がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記方法が、
(1)コンストラクト2及びコンストラクト1を投与する複数回のセッションであって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×107複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約5×106RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記セッションと、
(2)前記患者に、200mgのペムブロリズマブを、3週間毎の頻度で静脈内投与する、または、400mgのペムブロリズマブを、6週間毎の頻度で静脈内投与することと、を含む、前記方法。 - がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記方法が、
(1)コンストラクト2及びコンストラクト1を投与する複数回のセッションであって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×107複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約5×107RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記セッションと、
(2)前記患者に、200mgのペムブロリズマブを、3週間毎の頻度で静脈内投与する、または、400mgのペムブロリズマブを、6週間毎の頻度で静脈内投与することと、を含む、前記方法。 - がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記方法が、
(1)コンストラクト2及びコンストラクト1を投与する複数回のセッションであって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×108複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約5×107RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記セッションと、
(2)前記患者に、200mgのペムブロリズマブを、3週間毎の頻度で静脈内投与する、または、400mgのペムブロリズマブを、6週間毎の頻度で静脈内投与することと、を含む、前記方法。 - がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記方法が、
(1)コンストラクト2及びコンストラクト1を投与する複数回のセッションであって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×108複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×108RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記セッションと、
(2)前記患者に、200mgのペムブロリズマブを、3週間毎の頻度で静脈内投与する、または、400mgのペムブロリズマブを、6週間毎の頻度で静脈内投与することと、を含む、前記方法。 - がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記方法が、
(1)コンストラクト2及びコンストラクト1を投与する複数回のセッションであって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×108複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が約5×108RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記セッションと、
(2)前記患者に、200mgのペムブロリズマブを、3週間毎の頻度で静脈内投与する、または、400mgのペムブロリズマブを、6週間毎の頻度で静脈内投与することと、を含む、前記方法。 - がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記方法が、
(1)前記患者に、有効量のコンストラクト1を腫瘍内投与することであって、コンストラクト1の前記有効量が約5×106複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
(2)3週間後に、前記患者に複数回のセッションを投与することであって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が約1×106RCV FFUである、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約5×106RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記方法。 - がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記方法が、
(1)前記患者に、有効量のコンストラクト1を腫瘍内投与することであって、コンストラクト1の前記有効量が約5×106複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
(2)3週間後に、前記患者に複数回のセッションを投与することであって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が約1×107RCV FFUである、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約5×106RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記方法。 - がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記方法が、
(1)前記患者に、有効量のコンストラクト1を腫瘍内投与することであって、コンストラクト1の前記有効量が約5×107複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
(2)3週間後に、前記患者に複数回のセッションを投与することであって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が約1×107RCV FFUである、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約5×107RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記方法。 - がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記方法が、
(1)前記患者に、有効量のコンストラクト1を腫瘍内投与することであって、コンストラクト1の前記有効量が約5×107複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
(2)3週間後に、前記患者に複数回のセッションを投与することであって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が約1×108RCV FFUである、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約5×107RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記方法。 - がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記方法が、
(1)前記患者に、有効量のコンストラクト1を腫瘍内投与することであって、コンストラクト1の前記有効量が約1×108複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
(2)3週間後に、前記患者に複数回のセッションを投与することであって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が約1×108RCV FFUである、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×108RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記方法。 - がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記方法が、
(1)前記患者に、有効量のコンストラクト1を腫瘍内投与することであって、コンストラクト1の前記有効量が約5×108複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
(2)3週間後に、前記患者に複数回のセッションを投与することであって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が約1×108RCV FFUである、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約5×108RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
前記最初の2セッションがそれぞれ6週間続き、以降の現行のセッションがそれぞれ12週間続く、前記方法。 - がんの治療を必要とする患者における、がんの治療方法であって、前記患者に、有効量のコンストラクト1を投与することであって、前記有効量が、約5×106、5×107、5×108、1×109、または5×109複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)であり、コンストラクト1が、3サイクルは3週間毎の頻度で静脈内投与され、前記方法が3サイクル後に終了する、前記投与することを含む、前記方法。
- 3セッションを含む、がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×107複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約5×107RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
各セッションが6週間続き、前記方法が3セッション後に終了する、前記方法。 - 3セッションを含む、がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×108複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約5×107RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
各セッションが6週間続き、前記方法が3セッション後に終了する、前記方法。 - 3セッションを含む、がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×108複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が約5×108RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
各セッションが6週間続き、前記方法が3セッション後に終了する、前記方法。 - 3セッションを含む、がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×109複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が約5×108RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
各セッションが6週間続き、前記方法が3セッション後に終了する、前記方法。 - 3セッションを含む、がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×109複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×109RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
各セッションが6週間続き、前記方法が3セッション後に終了する、前記方法。 - 3セッションを含む、がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法であって、各セッションが、
i.前記患者に、有効量のコンストラクト2を静脈内投与することであって、前記有効量が、約1×109複製可能ウイルスフォーカス形成単位(RCV FFU)である、前記投与することと、
ii.前記セッションの約半分の時点において、前記患者に、有効量のコンストラクト1を静脈内投与することであって、前記有効量が、約5×109RCV FFUである、前記投与することと、を含み、
各セッションが6週間続き、前記方法が3セッション後に終了する、前記方法。 - 配列番号1または2のヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列。
- 配列番号3、4、5、6、7、または8のヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列。
- 前記ヌクレオチド配列がRNAである、請求項112または113に記載のヌクレオチド配列。
- 請求項112~114のいずれか1項に記載のヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
- 配列番号3、4、及び5のヌクレオチド配列を含む、3セグメントLCMV粒子。
- 配列番号6、7、及び8のヌクレオチド配列を含む、3セグメントPICV粒子。
- 請求項116または117に記載の3セグメントウイルス粒子と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
- 前記ジヌクレオチド最適化HPV16 E7E6ヌクレオチド配列が、
i.少なくとも4、5、6、7、8,9、または10世代を継代した後、HPVの抗原の安定した発現を有することができ、
ii.前記コードされたHPV融合タンパク質を一貫して発現することができ、または
iii.前記コードされたHPV融合タンパク質に対して強力な免疫応答を誘発することができる、請求項116または117に記載の3セグメントアレナウイルス粒子。
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