JP2023524150A - 呼吸器疾患治療のための幹細胞 - Google Patents
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Abstract
本発明は、気道に悪影響を与える気道の障害、疾患および外傷の治療におけるインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞の用途に関する。【選択図】図６
Description
本発明は、インテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞、および呼吸器疾患の治療におけるその用途に関するものである。
急性窮迫症候群（ＡＲＤＳ）（肺における広範囲の炎症の急激な発生によって特徴付けられる重症呼吸器不全）などの気道障害を治療することに関して、未だ満たされていない大きな臨床上の必要性が存在する。ＡＲＤＳは救命救急診療患者に重大な悪影響を及ぼし、今もって高死亡率（約４０％と推定される）の深刻な臨床的障害であり、生存している患者の有病率が長期にわたって顕著に高い水準となり得るのである。
症状としては、息切れ、呼吸促迫、および青みがかった皮膚の着色が挙げられる。ＡＲＤＳの原因としては、肺が最初から悪影響を受けるか否かによって、直接的原因と間接的原因が存在する。直接的原因としては、肺炎（細菌感染またはウイルス感染（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９によるウイルス感染）を含む）、吸引、吸入性肺傷害、肺挫傷、胸部外傷、および溺水が挙げられる。間接的原因としては、敗血症、ショック、膵炎、外傷、心肺バイパス法および火傷が挙げられる（Ｍａｔｔｈａｙ、２０１９）。ＡＲＤＳの症例としては少ないのであるが、外傷後蘇生経過中に用いた大容量の液体に関連するものもある（Ｃａｓａｙ、２０１９）。
ＡＲＤＳは、典型的には急性傷害によって惹起される；この急性傷害によって、強力な免疫応答および多数の免疫メディエーターの放出が起こるのであるが、この現象はサイトカインストームとよばれ、複数の臓器（例えば、肺）に悪影響を与え得る（Ｇｏｎｚａｌｅｓ、２０１５）。ＡＲＤＳは免疫系の過大な活性化によって特徴付けられ、それにより肺組織に重度の損傷が引き起こされるため、特定分子または特定経路を標的とする特異的薬剤には限定的効果しかない。ＡＲＤＳ管理における最近の進歩はほとんど対症療法において成されたものであり、呼吸ガス交換を保持することを目的とし、それによって生命を維持し、医師は原因となる疾患が解消するのを待つことになる（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ、２０１６）。これらの方略としては、保護的人工呼吸、神経筋遮断薬、腹臥位、および体液バランス管理方略の利用が挙げられる。しかし、後者はＡＲＤＳの実際的な治療ではない；その理由は、それが単に呼吸ガス交換の保持を目的とするものだからである。死亡率をさらに低下させるためには、ＡＲＤＳの治療は肺損傷の原因となる炎症性機構を標的とすべきである。しかし、疾患特異的経路に効果的に作用し得る、あるいは死亡率を減少させ得る薬物療法は、今のところ存在しない。このように、ＡＲＤＳおよび関連障害の新規治療法が必要となっているのである。
ＡＲＤＳ動物モデルにおいて、インテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）が、血行動態安定性および酸素供給能を改善し、血液凝固形成および肺組織損傷を軽減することを、本発明者らは見いだした。さらに、ＭＳＣは特異的免疫調節性および抗炎症性の特性を示す。このため、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣは、呼吸器疾患（ＡＲＤＳおよび関連する肺合併症など）を悪影響の緩和するために特に好適なものである。
主たる一局面においては、本発明は、哺乳動物の呼吸器系／気道の１種類以上の疾患または外傷の治療において；および／または哺乳動物の気道の１種類以上の臓器または組織の移植に関連して用いられるインテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物に関する。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物における呼吸器系の疾患、障害または外傷を治療する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の気道の臓器または組織を移植治療または移植促進する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、哺乳動物の血液凝固を予防する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、血行動態安定性を促進する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、強心療法の必要性を低減させる方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、酸素供給能を改善する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、組織の損傷を予防する方法、例えば、組織の構造的損傷を予防する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、組織の損傷を元に戻す方法、例えば、組織の構造的損傷を元に戻す方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、好中球数を減少させる方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、リンパ球数を増加させる方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、炎症性サイトカインを減少させる方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、インターフェロンαを増加させる方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、インテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物であって、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、以下の方法のうちのいずれかに用いられる組成物を対象とする：
哺乳動物において：
・血液凝固を予防する方法；
・血行動態安定性を促進する方法；
・強心療法の必要性を低減する方法；
・酸素供給能を改善する方法；
・組織の損傷を予防する方法、例えば、組織の構造的損傷を予防する方法；
・組織の損傷を元に戻す方法、例えば、組織の構造的損傷を元に戻す方法；
・好中球数を減少させる方法；
・リンパ球数を増加させる方法；
・炎症性サイトカインを減少させる方法；
および／または
・インターフェロンαを増加させる方法。
哺乳動物において：
・血液凝固を予防する方法；
・血行動態安定性を促進する方法；
・強心療法の必要性を低減する方法；
・酸素供給能を改善する方法；
・組織の損傷を予防する方法、例えば、組織の構造的損傷を予防する方法；
・組織の損傷を元に戻す方法、例えば、組織の構造的損傷を元に戻す方法；
・好中球数を減少させる方法；
・リンパ球数を増加させる方法；
・炎症性サイトカインを減少させる方法；
および／または
・インターフェロンαを増加させる方法。
定義
本明細書中の「抗インテグリンα１０抗体」または「抗インテグリンα１０サブユニット抗体」は、ヘテロ二量体型蛋白質インテグリンα１０β１の少なくともインテグリンα１０サブユニットを認識し、これに結合することのできる抗体の同義語として用いられる。これらの抗体は、ヘテロ二量体型蛋白質インテグリンα１０β１のエピトープを認識する抗体であってもよく、ここでこのエピトープはインテグリンα１０およびインテグリンβ１サブユニットの両方のアミノ酸残基を含む。
本明細書中の「抗インテグリンα１０抗体」または「抗インテグリンα１０サブユニット抗体」は、ヘテロ二量体型蛋白質インテグリンα１０β１の少なくともインテグリンα１０サブユニットを認識し、これに結合することのできる抗体の同義語として用いられる。これらの抗体は、ヘテロ二量体型蛋白質インテグリンα１０β１のエピトープを認識する抗体であってもよく、ここでこのエピトープはインテグリンα１０およびインテグリンβ１サブユニットの両方のアミノ酸残基を含む。
本明細書中の「インテグリンアルファ１０」または「インテグリンα１０」は、ヘテロ二量体型蛋白質インテグリンα１０β１のα１０サブユニットを指す。この用語は、インテグリンα１０サブユニットに結合してインテグリンα１０β１ヘテロ二量体の四次構造を形成するインテグリンβ１サブユニットの存在を排除するものではない。ヒトのインテグリンα１０鎖の配列は公知であり、ＧｅｎＢａｎｋ（商標）／ＥＢＩデータバンクにおいてアクセッション番号：ＡＦ０７４０１５として公開されており、またＣａｍｐｅｒ（１９９８）の文献にも記載がある。「アルファ」および「α」、ならびに「アルファ１０」および「α１０」は同義語である。
本明細書中の単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によってそうではないことが明白でない限り複数形をも含むものとする。
用語「いくつかの実施態様」は、１つ以上の実施態様を含み得る。
本明細書全体を通じて用いられる「ａ」または「ａｎ」という単語、あるいは「特許請求の範囲」および／または本明細書において、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」に関連して、「ａ」または「ａｎ」という単語が用いられる場合には、その使用は「１つ（１種類）（ｏｎｅ）」を意味し得るが、「１つ以上（１種類以上）ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ」、「少なくとも１つの（少なくとも１種類の）（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」、および「１つ以上の（１種類以上の）（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｏｎｅ）」の意味とも整合するものである。
本明細書中の用語「単離する（ｉｓｏｌａｔｉｎｇ）」、「ソーティングする（選別する）（ｓｏｒｔｉｎｇ）」および「選択する（ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ）」は、特定のタイプの細胞として細胞を同定するという行為および同一細胞種に属しない細胞または他の分化状態の細胞からその細胞を分離するという行為を指す。さらにまた、これらの用語は特定のマーカーの存在によって細胞を同定する行為を指すこともある。例えば、本発明において、インテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を対象とする場合。通常、単離は分離の第１段階を指し、例えば、機械的な分離であってもよい；他方、「選択」はより特異的であり、例えば、抗体を用いることによって実施するものを指す。細胞を「単離する」、「ソーティングする（選別する）」または「選択する」処理によって、該細胞が濃縮されることは、当業者であれば理解するであろう。
本明細書中の用語「インテグリンアルファ１０濃縮ＭＳＣ」は、用語「インテグリンアルファ１０高ＭＳＣ」、「インテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞」および「間葉系幹細胞のインテグリンアルファ１０高が濃縮された集団」と同義語である。実施例１に記載されるように、本発明に用いるＭＳＣは、インテグリンアルファ１０を発現するＭＳＣを濃縮する処理によって選択する；例えば、インテグリンアルファ１０に特異的に結合する抗体を用いて、インテグリンアルファ１０を発現するＭＳＣを選択する。特異的性質に関して選択される細胞、例えば、インテグリンアルファ１０を発現するＭＳＣまたはインテグリンアルファ１０高ＭＳＣが特異的な均一細胞集団を形成し得ることは、当業者であれば理解するであろう。
本明細書中の「間葉系幹細胞」または「ＭＳＣ」は、国際細胞療法学会の間葉系幹細胞および組織幹細胞に関する委員会が定義するような多能性間質細胞を指す（Ｄｏｍｉｎｉｃｉ、Ｍらの細胞療法（８（４）：３１５－７（２００６））を参照のこと）。標準的培養条件下で維持する場合には、ＭＳＣはプラスチックに接着するものでなければならない；また、ＣＤ１０５、ＣＤ７３およびＣＤ９０を発現し、かつＣＤ４５、ＣＤ３４、ＣＤ１４またはＣＤ１１ｂ、ＣＤ７９アルファまたはＣＤ１９およびＨＬＡ－ＤＲ表面分子を発現しないものでなければならない。ＭＳＣは、インビトロで骨芽細胞、脂肪細胞または軟骨芽細胞へ分化する能力を有するものでなければならない。
本明細書中の用語「呼吸器系の疾患、障害または外傷」は、呼吸に関与するシステムにおいて、呼吸器系の１種類以上の部分が何らかの機能不全であることを指す。呼吸器系（気道、呼吸器、換気システムともよばれる）は、例えば、肺、気管支、細気管支、呼吸細気管支、肺胞管、肺胞嚢および肺胞（下気道とよばれることもある）、ならびに気管、喉頭、咽頭、鼻腔および副鼻腔（上気道とよばれることもある）を含む。
本明細書中の用語「ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）」は、生命を脅かす炎症を指し、これは重度の呼吸器不全に至る肺浮腫を伴うことも多い。ＡＲＤＳは、重度の生理的損傷後に発生する肺の強度の炎症（多くの場合に広範な炎症である）によって起こる低酸素性呼吸不全に起因する肺損傷の臨床症候群である。
本明細書中の用語「敗血症」は、「感染に続発する全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）」と定義される病態を指す。そのような病態は、微生物、好ましくは細菌または真菌、寄生生物に、あるいはウイルスまたはプリオン類によって引き起こされる感染症状により特徴付けられる。本明細書中の用語「敗血症」は、敗血症の最後の段階に関連する敗血症、および「重症敗血症」、「敗血症ショック」、および「敗血症の合併症」の発症（例えば、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、および急性腎不全（ＡＫＩ））を含み、また敗血症のすべての段階を含む。
本明細書中の「予防する」または「予防」は、疾患、障害、または病態の発症を遅延または止めることを含む。
本明細書中の用語「疾患」、「障害」、「外傷」および「症候群」、ならびに他の類似の用語（「病態」など）は、本開示中においては同義語と理解され得るものであり、無機能状態、病理学的状態、非生理的状態および／または障害状態を指す。
疾患適応
一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害または外傷の治療、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して用いられるインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を対象とする。
一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害または外傷の治療、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して用いられるインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を対象とする。
本開示のいくつかの実施態様においては、該呼吸器系疾患は下気道疾患である。
本開示のいくつかの実施態様においては、該呼吸器系疾患は、主に肺間質に悪影響を与える呼吸器系疾患である。
本開示のいくつかの実施態様においては、該呼吸器系疾患は、気道に悪影響を与える呼吸器系疾患である。
本開示のいくつかの実施態様においては、該呼吸器系疾患は、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺浮腫、肺好酸球増多症、特発性間質性肺炎、幼年期または小児期に特異的な原発性間質性肺疾患、全身性疾患に関連する間質性肺疾患、肺胞微石症、リンパ脈管筋腫症、およびリポイド肺炎から成る群から選択される、主に肺間質に悪影響を与える疾病である。
実施例に示すように、本明細書に開示のインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣは、抗炎症性および免疫調節の特性を示し、ＡＲＤＳ関連症状の改善、予防および／または治療に用いることができる。ＡＲＤＳに関連する疾患または障害もまた、本明細書に開示のインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣによって治療可能であることは、当業者であれば理解するであろう。例えば、ＡＲＤＳに関連する疾患または障害（ＣＯＶＩＤ－１９を伴うサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、サイトカインストーム症候群（ＣＳＳ）、および多系統炎症性症候群など）；もしくは新生児（例えば、早産児が挙げられるが、これのみに限定されるものではない）に悪影響を与える合併症は、呼吸器系（例えば、肺）に悪影響を与えることがあるので、本明細書に開示のインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣで治療するのであってもよい。サイトカインストームおよびサイトカイン放出症候群は、循環サイトカインレベルの上昇および免疫細胞過剰活性化を伴う生命を脅かす全身性炎症症候群であり、そのようなサイトカインレベルの上昇および免疫細胞過剰活性化は、例えば、各種の治療、病原体、癌、自己免疫病態、および単一遺伝子病によって惹起することがある。
本開示のいくつかの実施態様においては、該呼吸器系疾患は、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）および／または関連障害である。
本開示のいくつかの実施態様においては、該呼吸器系疾患はＡＲＤＳである。
本明細書に開示の組成物を用いて治療するのであってもよい呼吸器系の疾患、障害または症候群は、例えば、ＡＲＤＳに関連する障害であり得る。
したがって、本開示のいくつかの実施態様においては、該呼吸器系疾患は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）である。
本開示のいくつかの実施態様においては、該呼吸器系疾患は、サイトカインストーム症候群（ＣＳＳ）である。
本開示のいくつかの実施態様においては、ＡＲＤＳ関連疾患はＣＯＶＩＤ－１９に関連する多系統炎症性症候群である。
本開示のいくつかの実施態様においては、該呼吸器系疾患は、サイトカイン仲介性ＡＲＤＳである。
本開示のいくつかの実施態様においては、該呼吸器系疾患は、新生児のＡＲＤＳ／呼吸窮迫症候群である。
本開示のいくつかの実施態様においては、該呼吸器系疾患は、新生児の呼吸困難（新生児の呼吸窮迫症候群など）である。
前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であり、該呼吸器系疾患が外傷によるＡＲＤＳである、組成物。
本開示のいくつかの実施態様においては、該呼吸器系疾患はウイルス感染または細菌感染に起因するＡＲＤＳである。例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によるウイルス感染はＡＲＤＳを引き起こすことがある。
ＡＲＤＳを引き起こす原因としては複数のものがあり得ることが理解される。しかし、ＡＲＤＳは、原因とは無関係に、臨床パラメーターによって定義される臨床症候群であるとみなされており、そのようなパラメーターとしては、例えば、酸素補給にもかかわらず起こる重症低酸素血症、両側性肺浸潤物および肺コンプライアンスの低下が挙げられる。複数の可測因子（例えば、サイトカイン）が、ＡＲＤＳの発症に関与すると考えられる、あるいは関与が知られている。異なる種類の原因によって惹起するＡＲＤＳの治療にインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）が利用可能であることは、当業者であれば理解するであろう。本明細書に記載の実施例では、一般に認められているＡＲＤＳ動物モデルについて説明するが、当該技術分野で公知の他のモデルを利用して、本明細書に開示のＭＳＣの効力を評価することも可能であることは、当業者であれば理解するであろう。
ＡＲＤＳの原因になることが多いのは敗血症であり、多くの場合ＡＲＤＳは、敗血症患者が最終的には死に至る病態である。したがって、本明細書に開示のインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）がＡＲＤＳ治療に有効であることから、該細胞を用いてＡＲＤＳの原因（例えば、敗血症）に対する治療を行うのであってもよい。
ＡＲＤＳの別の原因としては重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）／ＣＯＶＩＤ－１９が挙げられ、ＡＲＤＳは、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している患者を最終的には死に至らしめる病態であり得る。したがって、本明細書に開示のインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）がＡＲＤＳ治療に有効であることから、該細胞を用いてＡＲＤＳの原因（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）に対する治療を行うのであってもよい。
すなわち、本開示のいくつかの実施態様においては、該呼吸器系疾患は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）／ＣＯＶＩＤ－１９に起因するＡＲＤＳである。
本開示のいくつかの実施態様においては、該呼吸器系疾患はその他の原因によるＡＲＤＳである。
ＡＲＤＳに関与する疾病機序（炎症性サイトカインの増加および細胞変化、特に免疫細胞についての細胞変化など）はまた、移植臓器または移植組織の拒絶に関与する機序（例えば、肺移植の場合）に関与するものであってもよい。すなわち、本明細書に開示のインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を用いて、臓器移植（例えば、肺移植）に関連する障害を予防または治療するのであってもよい。
すなわち、本開示の実施態様のいくつかにおいては、哺乳動物の気道の臓器または組織の移植（例えば、肺移植）に関連する疾患、障害または外傷の治療における、インテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物の用途に関する。
ＭＳＣの特性および製造
本開示のいくつかの実施態様においては、ＭＳＣの少なくとも６０％が、インテグリンα１０サブユニットを発現する。
本開示のいくつかの実施態様においては、ＭＳＣの少なくとも６０％が、インテグリンα１０サブユニットを発現する。
実施例１では、本開示において提示するインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの製造方法について説明する。インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの主たる利点は、ＭＳＣがインテグリンアルファ１０蛋白質の発現を基準として選択されるので、この選択ＭＳＣが均一培養物および／または均一集団だということである。これらの細胞は、幹細胞マーカーを安定に発現することが分かっている（例えば、ＷＯ２０１８／１３８３２２を参照のこと）。細胞を濃縮するために、複数の細胞選択法が利用できることは、当業者であれば理解するであろう。本発明においては、インテグリンアルファ１０高ＭＳＣが単離処置／選択処置によって濃縮される。これに関しては、抗インテグリンアルファ１０抗体を用いるのであってもよい。ＭＳＣの単離および選択は、ＷＯ２０１８／１３８３２２に記載の方法で行うのであってもよい。
実施例１において開示されるように、選択段階においては、抗インテグリンアルファ１０抗体を用い、細胞のインテグリンアルファ１０発現に基づいて選択の成される「選択ＭＳＣ」は、インテグリンアルファ１０を発現するものである（インテグリンアルファ１０を発現するＭＳＣを、インテグリンアルファ１０高ＭＳＣとよぶこともある）。より具体的には、インテグリンアルファ１０サブユニットは、インテグリンベータ１サブユニットとともに発現するので、選択細胞はヘテロ二量体インテグリンアルファ１０ベータ１（α１０β１）を発現するＭＳＣである。この選択段階の後に増殖段階が続くのであるが、増殖段階では、選択ＭＳＣのそれぞれのインテグリンアルファ１０発現が異なっていてもよく；すなわち、増殖経過中に常にすべてのＭＳＣがインテグリンアルファ１０を発現するのでなくてもよく、これは投与時点であっても同様である。ただし、ＭＳＣを患者に投与する時点では、投与細胞のうちの少なくとも５０％がインテグリンアルファ１０サブユニットを発現する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣの少なくとも５０％、少なくとも５５％など、少なくとも６０％など、少なくとも６５％など、少なくとも７０％など、少なくとも７５％など、少なくとも８０％など、少なくとも８５％など、少なくとも９０％など、少なくとも９５％など、少なくとも９６％など、少なくとも９７％など、少なくとも９８％など、少なくとも９９％など、少なくとも１００％などが、インテグリンアルファ１０サブユニットを発現する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは、ＭＨＣクラスＩＩ、ＣＤ４５、ＣＤ３４、ＣＤ１１ｂおよび／またはＣＤ１９について陰性である。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは、ＣＤ７３、ＣＤ９０および／またはＣＤ１０５を発現する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは、間葉系幹細胞、間葉系前駆細胞、および間葉系間質細胞から成る群から選択される、あるいはその混合物である。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣはインテグリンα１０サブユニットを発現するように誘導される。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは哺乳動物の血清およびＦＧＦ－２を含む培地で培養される。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは血小板溶解物および／または血小板溶解物の成分を含む培地で培養される。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは、ＦＧＦ－２ならびに血小板溶解物および／または血小板溶解物の成分を含む培地で培養される。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは哺乳動物の血清ならびに血小板溶解物および／または血小板溶解物の成分を含む培地で培養される。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣはＴＧＦβを含む培地で培養される。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣはＦＧＦ２を含む培地で培養される。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは血小板溶解物および／または血小板溶解物の成分を含む血清不含培地で培養される。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは増殖因子を含む血清不含培地で培養される。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは成長因子ＦＧＦ２および／またはＴＧＦを含む血清不含培地で培養される。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは同種異系細胞または自家細胞である。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣおよび哺乳動物は同一生物種に由来する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣおよび哺乳動物は異なる生物種に由来する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは、脂肪組織、骨髄、滑膜、末梢血、臍帯血（ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ）、臍帯血（ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ）、ワルトン膠様質、および／または羊水に由来する。
当該技術分野において公知の他の供給源に由来するＭＳＣを選択する場合にも、本明細書に開示のインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ選択法が利用可能であることは、当業者であれば理解するであろう。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは脂肪組織に由来する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは骨髄に由来する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは、胎児、新生児、若年者または成人のＭＳＣおよび／または前駆細胞に由来する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは、胚細胞にも胚にも由来しない。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣは、インビトロ細胞培養物である。
本開示のいくつかの実施態様においては、該ＭＳＣの選択が抗インテグリンα１０抗体を用いて実施されたものである。
投与
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣを含む組成物を肺または気道に投与する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣを含む組成物を肺または気道に投与する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣを含む組成物を注射によって投与する。
当業者であれば、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣを投与するための他の方法であって、当該技術分野において公知の方法についても理解するであろう。
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣを含む組成物を、非経口的に投与する。
したがって、本開示の記載のように用いられる該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣを含む組成物を、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣが投与される動物のいずれかの粘膜を透過させる目的で、局所投与するのであってもよい。
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣを含む組成物を、静脈内注射、筋肉内注射および／または気管内注入、あるいはそれらの任意の組み合わせによって投与する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣを、投与前に細胞凝集体として処方する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣを含む組成物を、薬学的に許容可能な賦形剤とともに細胞懸濁液の形態で投与する。
本開示のいくつかの実施態様においては、損傷肺を修復する目的で、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣを含む組成物を外科手術中に投与する。
本開示のいくつかの実施態様においては、肺移植に関連して、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣを含む組成物を投与する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該哺乳動物がヒトである。
本開示のいくつかの実施態様においては、該哺乳動物が、ヒト、ウマ、ポニー、雄ウシ、ロバ、ラバ、ラクダ科の動物、ネコ、イヌ、ブタ、または雌のウシである。
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣと該哺乳動物が同一生物種に由来する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣと該哺乳動物が異なる生物種に由来する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣが、脂肪組織、骨髄、滑膜、末梢血、臍帯血（ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ）、臍帯血（ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ）、ワルトン膠様質、および／または羊水に由来する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣが脂肪組織に由来する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣが骨髄に由来する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣは、胎児、新生児、若年者または成人のＭＳＣおよび／または前駆細胞に由来する。
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣは、胚細胞にも胚にも由来しない。
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣはインビトロ細胞培養物である。
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの選択が、抗インテグリンα１０抗体を用いて実施されたものである。
本開示のいくつかの実施態様においては、該インテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物が、抗炎症剤および／または免疫調節剤をさらに含む。
別の一局面においては、本開示は、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物の用途であって、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害または外傷の治療、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連する、治療薬剤の製造のための用途を対象とする。
方法
さらなる一局面では、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害または外傷を治療する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面では、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害または外傷を治療する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面では、本開示は、哺乳動物の気道の臓器または組織を移植治療または移植促進する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、哺乳動物の血液凝固を予防する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、血行動態安定性を促進する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、強心療法の必要性を低減させる方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、酸素供給能を改善する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、組織の損傷を予防する方法、例えば、組織の構造的損傷を予防する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、組織の損傷を元に戻す方法、例えば、組織の構造的損傷を元に戻す方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
本開示のいくつかの実施態様においては、本開示の方法で予防する、あるいは元に戻す組織損傷は、肺組織損傷である。
本開示のいくつかの実施態様においては、本開示の方法で予防する、あるいは元に戻す組織損傷は、間質組織の損傷、肺胞中隔の損傷、気道の損傷、脈管構造の損傷、および／または神経系の損傷である。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、好中球数を減少させる方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、リンパ球数を増加させる方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、炎症性サイトカインを減少させる方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
本開示のいくつかの実施態様においては、本開示の方法で減少させる炎症性サイトカインは、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－４、またはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。
本開示のいくつかの実施態様においては、本開示の方法で減少させる炎症性サイトカインは、血液および／または気管支肺胞洗浄液において減少する。
さらなる一局面においては、本開示は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、インターフェロンαを増加させる方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法を対象とする。
さらなる一局面においては、本開示は、インテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物であって、以下のいずれかの方法に用いる組成物を対象とする：
哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、
哺乳動物において：
・血液凝固を予防する方法；
・血行動態安定性を促進する方法；
・強心療法の必要性を低減する方法；
・酸素供給能を改善する方法；
・組織の損傷を予防する方法、例えば、組織の構造的損傷を予防する方法；
・組織の損傷を元に戻す方法、例えば、組織の構造的損傷を元に戻す方法；
・好中球数を減少させる方法；
・リンパ球数を増加させる方法；
・炎症性サイトカインを減少させる方法；
および／または
・インターフェロンαを増加させる方法。
哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、
哺乳動物において：
・血液凝固を予防する方法；
・血行動態安定性を促進する方法；
・強心療法の必要性を低減する方法；
・酸素供給能を改善する方法；
・組織の損傷を予防する方法、例えば、組織の構造的損傷を予防する方法；
・組織の損傷を元に戻す方法、例えば、組織の構造的損傷を元に戻す方法；
・好中球数を減少させる方法；
・リンパ球数を増加させる方法；
・炎症性サイトカインを減少させる方法；
および／または
・インターフェロンαを増加させる方法。
本開示のいくつかの実施態様は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、哺乳動物の血液凝固を予防する方法に用いるインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を対象とする。
本開示のいくつかの実施態様は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、哺乳動物の血行動態安定性を促進する方法に用いるインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を対象とする。
本開示のいくつかの実施態様は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、哺乳動物において強心療法の必要性を低減する方法に用いるインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を対象とする。
本開示のいくつかの実施態様は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、哺乳動物の酸素供給能を改善する方法に用いるインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を対象とする。
本開示のいくつかの実施態様は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、哺乳動物の組織の損傷を予防する方法、例えば、組織の構造的損傷を予防する方法に用いるインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を対象とする。
本開示のいくつかの実施態様は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、哺乳動物の組織の損傷を元に戻す方法、例えば、組織の構造的損傷を元に戻す方法に用いるインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を対象とする。
本開示のいくつかの実施態様は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、哺乳動物において好中球数を減少させる方法に用いるインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を対象とする。
本開示のいくつかの実施態様は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、哺乳動物においてリンパ球数を増加させる方法に用いるインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を対象とする。
本開示のいくつかの実施態様は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、哺乳動物において炎症性サイトカインを減少させる方法に用いるインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を対象とする。
本開示のいくつかの実施態様は、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、哺乳動物においてインターフェロンαを増加させる方法に用いるインテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を対象とする。
本開示のいくつかの実施態様においては、該組織損傷は肺組織損傷である。
本開示のいくつかの実施態様においては、該組織損傷は、間質組織の損傷、肺胞中隔の損傷、気道の損傷、脈管構造の損傷、筋肉の損傷および／または神経系の損傷である。
請求項６９の方法であって、ここで該炎症性サイトカインが、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－４、またはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、方法。
本開示のいくつかの実施態様においては、該炎症性サイトカインは、血液および／または気管支肺胞洗浄液において減少する。
実施例
実施例１：インテグリンアルファ１０濃縮ＭＳＣの調製
目的
本実施例では、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの単離法、選択法、増殖法および治療モデルに使用するまでの保存方法について説明する。
実施例１：インテグリンアルファ１０濃縮ＭＳＣの調製
目的
本実施例では、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの単離法、選択法、増殖法および治療モデルに使用するまでの保存方法について説明する。
材料と方法
インテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を、ヒトまたは動物の脂肪ドナー組織、あるいはＭＳＣを含むその他の供給源から単離した。脂肪組織をほぐして／消化し、脂肪由来間質血管画分（ＳＶＦ）をＭＳＣ増殖培地に再懸濁してから、細胞培養フラスコに播種して、ＭＳＣがプラスチックに接着し増殖できるようにした。
インテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を、ヒトまたは動物の脂肪ドナー組織、あるいはＭＳＣを含むその他の供給源から単離した。脂肪組織をほぐして／消化し、脂肪由来間質血管画分（ＳＶＦ）をＭＳＣ増殖培地に再懸濁してから、細胞培養フラスコに播種して、ＭＳＣがプラスチックに接着し増殖できるようにした。
このプラスチック接着細胞を、フローサイトメトリーによる測定で、細胞表面マーカーＣＤ７３、ＣＤ９０およびＣＤ１０５の発現（９５％以上）、およびＣＤ４５、ＣＤ３４、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１９およびＨＬＡ－ＤＲの非発現（２％以下）について、分析を行った。この特異的抗原発現基準は、国際細胞療法学会が提唱するＭＳＣ定義の一部でもある（Ｄｏｍｉｎｉｃｉ、２００６）。ＭＳＣ調製物をＭＳＣ増殖培地中で単層培養により増殖させて、インテグリンアルファ１０に特異的に結合する抗体（これは、完全型受容体インテグリンアルファ１０ベータ１、すなわち、インテグリンα１０β１を認識する）を用いて、インテグリンα１０発現ＭＳＣを選択した；選択は、磁気ビーズ分離またはＦＡＣＳ細胞選別で行った。このインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣをさらに拡大増殖させて、規定のＭＳＣ抗原の細胞表面発現について確認し、さらに３血球系分化能についても確認を行った。凍結保存媒体でアルファ１０選択ＭＳＣを生きたまま凍結し、使用まで凍結保存した。
結果
上記の処理によって、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣが得られ、拡大増殖およびバイアル凍結を行った；このバイアルは投与、例えば、静脈内投与に用いることができる。
上記の処理によって、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣが得られ、拡大増殖およびバイアル凍結を行った；このバイアルは投与、例えば、静脈内投与に用いることができる。
結論
上記の製造プロセスにより、ヒトＭＳＣを規定する最小基準を満たすアルファ１０選択ＭＳＣを作成するが、このプロセスは細胞療法に利用可能であると思われる。
上記の製造プロセスにより、ヒトＭＳＣを規定する最小基準を満たすアルファ１０選択ＭＳＣを作成するが、このプロセスは細胞療法に利用可能であると思われる。
実施例２：ブタＡＲＤＳモデルによる、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ治療の有効性と安全性の証明
目的
これらの実験の目的は、検証済みブタモデルにおいて、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣのＡＲＤＳに対する治療効果ならびにインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの動脈内点滴の安全性を実証および評価することであった。
目的
これらの実験の目的は、検証済みブタモデルにおいて、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣのＡＲＤＳに対する治療効果ならびにインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの動脈内点滴の安全性を実証および評価することであった。
材料と方法
１２頭のブタ（平均体重が３５．８３±４．７９ｋｇ）を用いた。全身麻酔を実施してから、耳垂に末梢静脈内カテーテルを設置し、同時に気管内挿管および非加湿空気の人工呼吸器の設置も行った。換気を調整して、二酸化炭素レベル（ＰａＣＯ２）を３３～４１ｍｍＨｇに維持した。
１２頭のブタ（平均体重が３５．８３±４．７９ｋｇ）を用いた。全身麻酔を実施してから、耳垂に末梢静脈内カテーテルを設置し、同時に気管内挿管および非加湿空気の人工呼吸器の設置も行った。換気を調整して、二酸化炭素レベル（ＰａＣＯ２）を３３～４１ｍｍＨｇに維持した。
ＡＲＤＳを誘導するために、グラム陰性細菌である大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）由来のリポ多糖（ＬＰＳ）を希釈し、気管内（ＥＴ）導入および肺動脈経由で投与した。
血行動態、ガス交換、強心療法の必要性、補液の必要性、尿排出量、サイトカイン応答性および血漿における凝固カスケード応答性を、試験期間を通じて継続的にモニターした。ＲＮＡ配列決定および免疫組織化学的分析を目的として、肺組織を採取した。
ブタＡＲＤＳモデルを確認および観察する目的、ならびに点滴インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの臨床効果を評価する目的で、血行動態パラメーター、血液ガスおよび血液凝固時間（ＲＯＴＥＭ装置を用いた）を測定した。ＡＲＤＳの異なる段階は、酸素（ＰａＯ２）分圧対吸入酸素濃度ＦＩＯ２比を用いるベルリン定義にしたがって決めた。ＡＲＤＳ確立後に、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣによる治療（５００万ＭＳＣ／ｋｇ、静脈内に投与）または５～１０％ＤＭＳＯを含む模擬処置凍結媒体のいずれかに、ブタを無作為化した。実験の最終時点で、胸骨切開により右葉の全葉から肺生検試料の採取を行った。本発明者らのモデルにおいて、ヘマトキシリンおよびエオシンによる染色（ヘマトキシリン・エオシン染色）を施した肺生検試料を用いて、重度の肺損傷の発生および肺の完全性を保全する点滴ＭＳＣの効果を確認した。
結果
血行動態安定性／強心療法の必要性に関する分析
ＡＲＤＳモデルにおいて実験の経過中に血行動態安定性および酸素供給レベルを確保する目的で、ノルエピネフリン投与などの強心療法を行う。対照群と比較してインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物では、投与ノルエピネフリン総量が大きく減少することが明らかになったが、このことは、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物の血行動態パラメーターがより安定であり、より良好な酸素分布が可能であることを示している（図１）。
血行動態安定性／強心療法の必要性に関する分析
ＡＲＤＳモデルにおいて実験の経過中に血行動態安定性および酸素供給レベルを確保する目的で、ノルエピネフリン投与などの強心療法を行う。対照群と比較してインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物では、投与ノルエピネフリン総量が大きく減少することが明らかになったが、このことは、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物の血行動態パラメーターがより安定であり、より良好な酸素分布が可能であることを示している（図１）。
酸素供給能の分析
ノルエピネフリン投与量の減少に関しては、血液ガス値でも、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置ＡＲＤＳ動物において酸素供給能が上昇したことが確認できる。１２時間後にインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣで処置した３頭、および３頭の対照動物の酸素供給を分析することが可能であった。対照動物と比較して、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物では酸素供給能が改善されることが明らかとなり、このことは、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの治療効果を支持するものである（図２）。
ノルエピネフリン投与量の減少に関しては、血液ガス値でも、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置ＡＲＤＳ動物において酸素供給能が上昇したことが確認できる。１２時間後にインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣで処置した３頭、および３頭の対照動物の酸素供給を分析することが可能であった。対照動物と比較して、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物では酸素供給能が改善されることが明らかとなり、このことは、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの治療効果を支持するものである（図２）。
凝固時間の分析
血液凝固と凝血形成は、ＡＲＤＳにおいて共通する大きな医療問題である。そこで、ＡＲＤＳ試験の経過中に点滴したインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣが凝固（血液凝固）時間に及ぼす効果について調べた。対照動物と比較して、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物では凝固時間が有意に短縮することが明らかとなった。２時間後でもすでに効果が現れ、３時間およびそれ以降ではその効果が顕著であった（図３）。この凝血形成時間の顕著な短縮は、重要な有効性パラメーターであり、またインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣを静脈内に投与することの安全性を実証するものである。これらの結果は、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの点滴が、ＡＲＤＳにおける凝固形成（この病態の主たる顕著な特徴の１つである（Ｆｒａｎｔｚｅｓｋａｋｉ、２０１７））を予防するために有効な処置であることを支持する。
血液凝固と凝血形成は、ＡＲＤＳにおいて共通する大きな医療問題である。そこで、ＡＲＤＳ試験の経過中に点滴したインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣが凝固（血液凝固）時間に及ぼす効果について調べた。対照動物と比較して、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物では凝固時間が有意に短縮することが明らかとなった。２時間後でもすでに効果が現れ、３時間およびそれ以降ではその効果が顕著であった（図３）。この凝血形成時間の顕著な短縮は、重要な有効性パラメーターであり、またインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣを静脈内に投与することの安全性を実証するものである。これらの結果は、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの点滴が、ＡＲＤＳにおける凝固形成（この病態の主たる顕著な特徴の１つである（Ｆｒａｎｔｚｅｓｋａｋｉ、２０１７））を予防するために有効な処置であることを支持する。
組織学
肺の上葉、中葉、および下葉から採取した肺組織切片のヘマトキシリンおよびエオシンによる染色（ヘマトキシリン・エオシン染色）を分析し、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣで処置したブタと非処置ブタとの間で、肺組織構造を比較した。対照動物には重度の肺組織損傷が認められるのに対して、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置群では、そのような肺組織損傷が顕著に少なく肺構造がかなり良好に保持されていることが分かった（図４）。この結果は、血行動態および酸素供給能に関する上記の臨床的結果とよく整合しており、ＡＲＤＳモデルにおけるインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの治療効果を明確に示すものである。
肺の上葉、中葉、および下葉から採取した肺組織切片のヘマトキシリンおよびエオシンによる染色（ヘマトキシリン・エオシン染色）を分析し、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣで処置したブタと非処置ブタとの間で、肺組織構造を比較した。対照動物には重度の肺組織損傷が認められるのに対して、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置群では、そのような肺組織損傷が顕著に少なく肺構造がかなり良好に保持されていることが分かった（図４）。この結果は、血行動態および酸素供給能に関する上記の臨床的結果とよく整合しており、ＡＲＤＳモデルにおけるインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの治療効果を明確に示すものである。
結論
インテグリンアルファ１０選択ＣＳ処置ブタをプラセボ処置ブタと比較することによって、動物モデルにおけるインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの安全性および効力が確立された。臨床的に意義のあるブタＡＲＤＳモデルにおいて、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣがＡＲＤＳを治療する効果を有していることが明らかになった。静脈内に投与したインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣは、血行動態、肺の酸素供給を改善し、血液凝固形成を軽減し、また肺組織構造の完全性を保存することが可能であった。
実施例３：ブタＡＲＤＳモデルにおける、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの抗炎症性効果および免疫調節効果の実証
目的
ブタＡＲＤＳモデルにおけるインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの治療効果について、その作用機序を調べること。例えば、抗炎症性効果および／または免疫調節効果を調べた。
インテグリンアルファ１０選択ＣＳ処置ブタをプラセボ処置ブタと比較することによって、動物モデルにおけるインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの安全性および効力が確立された。臨床的に意義のあるブタＡＲＤＳモデルにおいて、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣがＡＲＤＳを治療する効果を有していることが明らかになった。静脈内に投与したインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣは、血行動態、肺の酸素供給を改善し、血液凝固形成を軽減し、また肺組織構造の完全性を保存することが可能であった。
実施例３：ブタＡＲＤＳモデルにおける、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの抗炎症性効果および免疫調節効果の実証
目的
ブタＡＲＤＳモデルにおけるインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの治療効果について、その作用機序を調べること。例えば、抗炎症性効果および／または免疫調節効果を調べた。
材料と方法
血漿中の好中球の数、および複数種類の炎症性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインの濃度を分析する目的で、ＡＲＤＳ試験の複数時点において、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置ブタおよび対照ブタから血液試料を採取した。９種類のサイトカインを測定する多重免疫アッセイキットを用いて、複数時点で血漿中および気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）におけるサイトカインレベルの分析を行った。複数の時点で末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）に認められる免疫表現型を分析することは、サイトカインプロファイルを反映するので、試験経過中の「臨床」転帰に相関する可能性がある。病態生理学およびその区画浸潤細胞についての見通しを得るために、肺生検試料を用いることも可能であった。試験の開始時および最終時に、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）試料の採取も行った。Ｓｙｓｍｅｘで好中球およびリンパ球の数を分析し、複数種類のサイトカインの濃度を、サイトカイン特異抗体を用いたＬｕｍｉｎｅｘ多重アッセイで測定した。
血漿中の好中球の数、および複数種類の炎症性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインの濃度を分析する目的で、ＡＲＤＳ試験の複数時点において、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置ブタおよび対照ブタから血液試料を採取した。９種類のサイトカインを測定する多重免疫アッセイキットを用いて、複数時点で血漿中および気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）におけるサイトカインレベルの分析を行った。複数の時点で末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）に認められる免疫表現型を分析することは、サイトカインプロファイルを反映するので、試験経過中の「臨床」転帰に相関する可能性がある。病態生理学およびその区画浸潤細胞についての見通しを得るために、肺生検試料を用いることも可能であった。試験の開始時および最終時に、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）試料の採取も行った。Ｓｙｓｍｅｘで好中球およびリンパ球の数を分析し、複数種類のサイトカインの濃度を、サイトカイン特異抗体を用いたＬｕｍｉｎｅｘ多重アッセイで測定した。
結果
好中球およびリンパ球の数の分析
ＡＲＤＳ試験中の複数時点で、血液試料中の好中球およびリンパ球の数を分析した。対照動物と比較して、ＭＳＣ処置動物では好中球数が少ないことが分かったが、このことは、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの免疫調節性効果および抗炎症性効果を示唆するものである。インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣで処置した動物と非処置動物との間の差は、１時間後であってもすでに認められ、その後、時間経過と共にその差は増大した（図５Ａ）。リンパ球数の分析では、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物において、処置８時間後にリンパ球の増加が見られたが、非処置動物ではそのような増加は観察されなかった（図５Ｂ）。この知見は、リンパ球数が多いことが高生存率に相関することを示すＡＲＤＳ患者の後ろ向き分析（Ｓｏｎｇ、２０２０）によっても支持される。
好中球およびリンパ球の数の分析
ＡＲＤＳ試験中の複数時点で、血液試料中の好中球およびリンパ球の数を分析した。対照動物と比較して、ＭＳＣ処置動物では好中球数が少ないことが分かったが、このことは、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの免疫調節性効果および抗炎症性効果を示唆するものである。インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣで処置した動物と非処置動物との間の差は、１時間後であってもすでに認められ、その後、時間経過と共にその差は増大した（図５Ａ）。リンパ球数の分析では、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物において、処置８時間後にリンパ球の増加が見られたが、非処置動物ではそのような増加は観察されなかった（図５Ｂ）。この知見は、リンパ球数が多いことが高生存率に相関することを示すＡＲＤＳ患者の後ろ向き分析（Ｓｏｎｇ、２０２０）によっても支持される。
血液試料およびＢＡＬＦ試料の炎症性サイトカイン分析
対照動物と比較して、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物では、血漿において、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）、ＩＬ－１βおよびＩＬ－６を含む複数の炎症性サイトカインが低濃度であることが検出された。その差は、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの点滴から１時間後にすでに認められ、このことは、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの即時免疫調節効果を示唆するものである。対照動物と比較して、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ－処置動物では、ＭＳＣ点滴後１時間であっても、すでに血漿において炎症性サイトカイン・インターロイキン（ＩＬ）－１２がより低レベルであることが検出され、このことは、少なくとも６時間持続するＭＳＣの効果が即時に現れる効果であることを示唆する（図６Ｂ）。これは、血液中に存在する活性化抗原提示細胞が少ないことの指標となり得るので（Ｄｏｒｍａｎ、２０００）、さらにＭＳＣの免疫調節効果を支持するものである。
対照動物と比較して、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物では、血漿において、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）、ＩＬ－１βおよびＩＬ－６を含む複数の炎症性サイトカインが低濃度であることが検出された。その差は、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの点滴から１時間後にすでに認められ、このことは、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの即時免疫調節効果を示唆するものである。対照動物と比較して、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ－処置動物では、ＭＳＣ点滴後１時間であっても、すでに血漿において炎症性サイトカイン・インターロイキン（ＩＬ）－１２がより低レベルであることが検出され、このことは、少なくとも６時間持続するＭＳＣの効果が即時に現れる効果であることを示唆する（図６Ｂ）。これは、血液中に存在する活性化抗原提示細胞が少ないことの指標となり得るので（Ｄｏｒｍａｎ、２０００）、さらにＭＳＣの免疫調節効果を支持するものである。
さらに、非処置動物に比較して、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物では、１時間後にインターフェロンα（ＩＦＮ－α）のレベルが上昇し、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの点滴から数時間後まで持続した（図６Ａ）。興味深いことには、ＩＦＮ－αレベルの上昇がＡＲＤＳ患者において疾患のより良好な予後に関連することが示されている（Ｗａｎｇ、２０２０）。
試験の終了時に、ＢＡＬＦ中のサイトカインのレベルを分析した。この結果から、ＢＡＬＦの炎症性サイトカインＩＬ－１β（ＩＬ－１ｂ）およびＩＬ－６は、処置動物と比べて、非処置動物では有意に増加することが示された（図６Ｃ、Ｄ）。これは、炎症状態に偏極するマクロファージの存在が少なく、全体的に肺の炎症が軽減されていることを示唆し得るものである（ＭｃＧｏｎａｇｌｅ、２０２０）。
処置動物および非処置動物における炎症性マーカーおよび免疫応答プロファイルを調べることによって、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの抗炎症性機構または免疫調節効果について重要な理解が得られた。実施例２および３に記載されるこの試験の結果は、より大型のブタ（例えば、６０～７０ｋｇのブタ）でも確認することができ、またＡＲＤＳおよび関連障害について確立された他のモデルでも確認することができることは、理解されるであろう。
結論
重症ＡＲＤＳのブタモデルにおいて、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの点滴は、血液中の好中球数の減少をもたらし、血漿およびＢＡＬＦにおける炎症性サイトカインのレベルを低下させることを明らかにした。このことは、血行動態改善および肺の完全性保持、ならびにインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物に認められる機能に関与する作用機序を反映し得るＡＲＤＳモデルにおいて、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣが抗炎症性効果および免疫調節効果を有することを示唆する。インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物において、血漿中の循環サイトカインが低いレベルであることは、ＡＲＤＳの特徴であるサイトカインストーム（Ｈｏｊｙｏ、２０００）を発症するリスクが低いことを示唆し、またＡＲＤＳ進行の重症度がより低いことを示している。
重症ＡＲＤＳのブタモデルにおいて、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣの点滴は、血液中の好中球数の減少をもたらし、血漿およびＢＡＬＦにおける炎症性サイトカインのレベルを低下させることを明らかにした。このことは、血行動態改善および肺の完全性保持、ならびにインテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物に認められる機能に関与する作用機序を反映し得るＡＲＤＳモデルにおいて、インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣが抗炎症性効果および免疫調節効果を有することを示唆する。インテグリンアルファ１０選択ＭＳＣ処置動物において、血漿中の循環サイトカインが低いレベルであることは、ＡＲＤＳの特徴であるサイトカインストーム（Ｈｏｊｙｏ、２０００）を発症するリスクが低いことを示唆し、またＡＲＤＳ進行の重症度がより低いことを示している。
参考文献
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Ｄｏｒｍａｎ， Ｈｏｌｌａｎｄ； Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ． ２０００ Ｄｅｃ；１１（４）：３２１－３３； Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｇａｍｍａ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１２ ｐａｔｈｗａｙ ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ．
Ｆｒａｎｔｚｅｓｋａｋｉ， Ａｒｍａｇａｎｉｄｉｓ， Ｏｒｆａｎｏｓ； Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ． ２０１７；９３（３）：２１２－２２５． ｄｏｉ： １０．１１５９／０００４５３００２． Ｅｐｕｂ ２０１６ Ｄｅｃ ２１， Ｉｍｍｕｎｏｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ： Ｃｒｏｓｓ Ｔａｌｋｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ．
Ｇｏｎｚａｌｅｓ， Ｌｕｃａｓ， Ｖｅｒｉｎ； Ａｕｓｔｉｎ Ｊ Ｖａｓｃ Ｍｅｄ． ２０１５ Ｊｕｎ ４；２（１）：１００９； Ｔｈｅ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ： Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．
Ｈｏｊｙｏ， Ｕｃｈｉｄａ， Ｔａｎａｋａ， Ｈａｓｅｂｅ， Ｔａｎａｋａ， Ｍｕｒａｋａｍｉ ａｎｄ Ｈｉｒａｎｏ； Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ． ２０００ Ｄｅｃ；１１（４）：３２１－３３； Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｇａｍｍａ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１２ ｐａｔｈｗａｙ ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ．
Ｍａｔｔｈａｙ； Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｉｓ Ｐｒｉｍｅｒｓ． ２０１９ Ｍａｒ １４；５（１）：１８； Ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．
ＭｃＧｏｎａｇｌｅ， Ｓｈａｒｉｆ ， Ｏ’Ｒｅｇａｎ， Ｂｒｉｄｇｅｗｏｏｄ； Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ； ２０２０ Ｊｕｎ；１９（６）：１０２５３７． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ａｕｔｒｅｖ．２０２０．１０２５３７． Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９ ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ａｎｄ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ－Ｌｉｋｅ Ｄｉｓｅａｓｅ．
Ｐｒｅｓｃｏｔｔ； Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． ２０１６ Ｊｕｌ １５；１９４（２）：１４７－５５； Ｔｏｗａｒｄ Ｓｍａｒｔｅｒ Ｌｕｍｐｉｎｇ ａｎｄ Ｓｍａｒｔｅｒ Ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ： Ｒｅｔｈｉｎｋｉｎｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｓｅｐｓｉｓ ａｎｄ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ｄｅｓｉｇｎ．
Ｓｏｎｇ， Ｌｉｕ， Ｌｕ， Ｌｕｏ， Ｐｅｎｇ， Ｃｈｅｎ； ＢＭＣ Ｐｕｌｍ Ｍｅｄ． ２０２０ Ａｐｒ ２３；２０（１）：１０２； Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ＡＲＤＳ： ｃｌｉｎｉｃａｌ， ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ａｔｙｐｉｃａｌ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．
Ｗａｎｇ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ ｓｈｏｗｓ ｅａｒｌｙ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｆａｖｏｒａｂｌｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｈｏｍ．２０２０．０７．００５ （２０２０）．
Ｃａｍｐｅｒ， Ｈｅｌｌｍａｎ， Ｌｕｎｄｇｒｅｎ－Ａｋｅｒｌｕｎｄ； Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． １９９８ Ａｕｇ ７；２７３（３２）：２０３８３－９； Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ， ｃｌｏｎｉｎｇ， ａｎｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｌｐｈａ１０， ａ ｂｅｔａ１－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ．
Ｃａｓｅｙ， Ｓｅｍｌｅｒ， Ｒｉｃｅ； Ｓｅｍｉｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． ２０１９ Ｆｅｂ；４０（１）：５７－６５； Ｆｌｕｉｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．
Ｄｏｍｉｎｉｃｉ， Ｍ．， Ｌｅ Ｂｌａｎｃ， Ｋ．， Ｍｕｅｌｌｅｒ， Ｉ．， Ｓｌａｐｅｒ－Ｃｏｒｔｅｎｂａｃｈ， Ｉ．， Ｍａｒｉｎｉ， Ｆ． Ｃ．， ａｎｄ Ｋｒａｕｓｅ， Ｄ． Ｓ． （２００６）． Ｍｉｎｉｍａｌ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌｓ． Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ． Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ ８， ３１５－３１７ ．
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Ｆｒａｎｔｚｅｓｋａｋｉ， Ａｒｍａｇａｎｉｄｉｓ， Ｏｒｆａｎｏｓ； Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ． ２０１７；９３（３）：２１２－２２５． ｄｏｉ： １０．１１５９／０００４５３００２． Ｅｐｕｂ ２０１６ Ｄｅｃ ２１， Ｉｍｍｕｎｏｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ： Ｃｒｏｓｓ Ｔａｌｋｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ．
Ｇｏｎｚａｌｅｓ， Ｌｕｃａｓ， Ｖｅｒｉｎ； Ａｕｓｔｉｎ Ｊ Ｖａｓｃ Ｍｅｄ． ２０１５ Ｊｕｎ ４；２（１）：１００９； Ｔｈｅ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ： Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．
Ｈｏｊｙｏ， Ｕｃｈｉｄａ， Ｔａｎａｋａ， Ｈａｓｅｂｅ， Ｔａｎａｋａ， Ｍｕｒａｋａｍｉ ａｎｄ Ｈｉｒａｎｏ； Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ． ２０００ Ｄｅｃ；１１（４）：３２１－３３； Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｇａｍｍａ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１２ ｐａｔｈｗａｙ ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ．
Ｍａｔｔｈａｙ； Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｉｓ Ｐｒｉｍｅｒｓ． ２０１９ Ｍａｒ １４；５（１）：１８； Ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．
ＭｃＧｏｎａｇｌｅ， Ｓｈａｒｉｆ ， Ｏ’Ｒｅｇａｎ， Ｂｒｉｄｇｅｗｏｏｄ； Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ； ２０２０ Ｊｕｎ；１９（６）：１０２５３７． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ａｕｔｒｅｖ．２０２０．１０２５３７． Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９ ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ａｎｄ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ－Ｌｉｋｅ Ｄｉｓｅａｓｅ．
Ｐｒｅｓｃｏｔｔ； Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． ２０１６ Ｊｕｌ １５；１９４（２）：１４７－５５； Ｔｏｗａｒｄ Ｓｍａｒｔｅｒ Ｌｕｍｐｉｎｇ ａｎｄ Ｓｍａｒｔｅｒ Ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ： Ｒｅｔｈｉｎｋｉｎｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｓｅｐｓｉｓ ａｎｄ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ｄｅｓｉｇｎ．
Ｓｏｎｇ， Ｌｉｕ， Ｌｕ， Ｌｕｏ， Ｐｅｎｇ， Ｃｈｅｎ； ＢＭＣ Ｐｕｌｍ Ｍｅｄ． ２０２０ Ａｐｒ ２３；２０（１）：１０２； Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ＡＲＤＳ： ｃｌｉｎｉｃａｌ， ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ａｔｙｐｉｃａｌ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．
Ｗａｎｇ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ ｓｈｏｗｓ ｅａｒｌｙ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｆａｖｏｒａｂｌｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｈｏｍ．２０２０．０７．００５ （２０２０）．
項目
項目１：濃縮されたインテグリンα１０高間葉系幹細胞（ＭＳＣ）集団を含む組成物であって、哺乳動物の呼吸器系の１種類以上の疾患または外傷の治療および／または哺乳動物の気道の１種類以上の臓器または組織の移植に関連して用いられる組成物。
項目２：項目１の組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が主に肺間質に悪影響を与える呼吸器系疾患である、組成物。
項目３：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）および関連障害である、組成物。
項目４：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がＡＲＤＳである、組成物。
項目５：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）である、組成物。
項目６：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がサイトカインストーム症候群（ＣＳＳ）である、組成物。
項目７：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がサイトカイン仲介性ＡＲＤＳである、組成物。
項目８：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が新生児のＡＲＤＳ／呼吸窮迫症候群である、組成物。
項目９：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が外傷によるＡＲＤＳである、組成物。
項目１０：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がウイルス感染または細菌感染に起因するＡＲＤＳである、組成物。
項目１１：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）／ＣＯＶＩＤ－１９に起因するＡＲＤＳである、組成物。
項目１２：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がその他の原因によるＡＲＤＳである、組成物。
項目１３：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここでＭＳＣ集団の細胞の少なくとも６０％がインテグリンα１０サブユニットを発現する、組成物。
項目１４：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで濃縮間葉系幹細胞（ＭＳＣ）集団に含まれる全細胞のうちの少なくとも５０％、少なくとも５５％など、少なくとも６０％など、少なくとも６５％など、少なくとも７０％など、少なくとも７５％など、少なくとも８０％など、少なくとも８５％など、少なくとも９０％など、少なくとも９５％など、少なくとも９６％など、少なくとも９７％など、少なくとも９８％など、少なくとも９９％など、少なくとも１００％などが、インテグリンα１０サブユニットを発現する、組成物。
項目１５：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣがＭＨＣＩＩ陰性および／またはＣＤ４５陰性である、組成物。
項目１６：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣがＣＤ４４、ＣＤ９０およびＣＤ１０５を発現する、組成物。
項目１７：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが、間葉系幹細胞、間葉系前駆細胞、および間葉系間質細胞から成る群から選択される；あるいはその混合物である、組成物。
項目１８：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞がインテグリンα１０サブユニットを発現するように誘導される、組成物。
項目１９：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞が哺乳動物の血清およびＦＧＦ－２を含む培地で培養される、組成物。
項目２０：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞が血小板溶解物および／または血小板溶解物の成分を含む培地で培養される、組成物。
項目２１：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞がＦＧＦ－２および血小板溶解物および／または血小板溶解物の成分を含む培地で培養される、組成物。
項目２２：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞が哺乳動物の血清および血小板溶解物および／または血小板溶解物の成分を含む培地で培養される、組成物。
項目２３：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞がＴＧＦβを含む培地で培養される、組成物。
項目２４：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞が血小板溶解物および／または血小板溶解物の成分を含む血清不含培地で培養される、組成物。
項目２５：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞が増殖因子を含む血清不含培地で培養される、組成物。
項目２６：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞が成長因子ＦＧＦ２および／またはＴＧＦβを含む血清不含培地で培養される、組成物。
項目２７：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここでＭＳＣが同種異系細胞または自家細胞である、組成物。
項目２８：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが肺または気道に投与される、組成物。
項目２９：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣの集団が注射によって投与される、組成物。
項目３０：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣの集団が薬学的に許容可能な賦形剤とともに細胞懸濁液の形態で投与される、組成物。
項目３１：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣの集団が投与前に細胞凝集体として処方される、組成物。
項目３２：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣの集団が損傷肺を修復する目的で外科手術中に投与される、組成物。
項目３３：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣの集団が肺移植に関連して投与される、組成物。
項目３４：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該哺乳動物が、ヒト、ウマ、ポニー、雄ウシ、ロバ、ラバ、ラクダ科の動物、ネコ、イヌ、ブタ、または雌のウシである、組成物。
項目３５：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該哺乳動物がヒトである、組成物。
項目３６：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣと該哺乳動物が同一生物種に由来する、組成物。
項目３７：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣと該哺乳動物が異なる生物種に由来する、組成物。
項目３８：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが、脂肪組織、骨髄、滑膜、末梢血、臍帯血（ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ）、臍帯血（ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ）、ワルトン膠様質、および／または羊水に由来する、組成物。
項目３９：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが脂肪組織に由来する、組成物。
項目４０：項目７６～８５のいずれか１項にしたがう用途または方法であって、ここで該ＭＳＣが骨髄に由来する、用途または方法。
項目４１：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞が、胎児、新生児、若年者または成人のＭＳＣおよび／または前駆細胞に由来する、組成物。
項目４２：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞が胚細胞にも胚にも由来しない、組成物。
項目４３：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞集団がインビトロ細胞培養物である、組成物。
項目４４：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該濃縮が抗インテグリンα１０抗体を用いて実施されたものである、組成物。
項目４５：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、抗炎症性剤をさらに含む組成物。
項目１：濃縮されたインテグリンα１０高間葉系幹細胞（ＭＳＣ）集団を含む組成物であって、哺乳動物の呼吸器系の１種類以上の疾患または外傷の治療および／または哺乳動物の気道の１種類以上の臓器または組織の移植に関連して用いられる組成物。
項目２：項目１の組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が主に肺間質に悪影響を与える呼吸器系疾患である、組成物。
項目３：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）および関連障害である、組成物。
項目４：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がＡＲＤＳである、組成物。
項目５：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）である、組成物。
項目６：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がサイトカインストーム症候群（ＣＳＳ）である、組成物。
項目７：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がサイトカイン仲介性ＡＲＤＳである、組成物。
項目８：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が新生児のＡＲＤＳ／呼吸窮迫症候群である、組成物。
項目９：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が外傷によるＡＲＤＳである、組成物。
項目１０：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がウイルス感染または細菌感染に起因するＡＲＤＳである、組成物。
項目１１：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）／ＣＯＶＩＤ－１９に起因するＡＲＤＳである、組成物。
項目１２：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がその他の原因によるＡＲＤＳである、組成物。
項目１３：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここでＭＳＣ集団の細胞の少なくとも６０％がインテグリンα１０サブユニットを発現する、組成物。
項目１４：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで濃縮間葉系幹細胞（ＭＳＣ）集団に含まれる全細胞のうちの少なくとも５０％、少なくとも５５％など、少なくとも６０％など、少なくとも６５％など、少なくとも７０％など、少なくとも７５％など、少なくとも８０％など、少なくとも８５％など、少なくとも９０％など、少なくとも９５％など、少なくとも９６％など、少なくとも９７％など、少なくとも９８％など、少なくとも９９％など、少なくとも１００％などが、インテグリンα１０サブユニットを発現する、組成物。
項目１５：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣがＭＨＣＩＩ陰性および／またはＣＤ４５陰性である、組成物。
項目１６：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣがＣＤ４４、ＣＤ９０およびＣＤ１０５を発現する、組成物。
項目１７：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが、間葉系幹細胞、間葉系前駆細胞、および間葉系間質細胞から成る群から選択される；あるいはその混合物である、組成物。
項目１８：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞がインテグリンα１０サブユニットを発現するように誘導される、組成物。
項目１９：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞が哺乳動物の血清およびＦＧＦ－２を含む培地で培養される、組成物。
項目２０：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞が血小板溶解物および／または血小板溶解物の成分を含む培地で培養される、組成物。
項目２１：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞がＦＧＦ－２および血小板溶解物および／または血小板溶解物の成分を含む培地で培養される、組成物。
項目２２：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞が哺乳動物の血清および血小板溶解物および／または血小板溶解物の成分を含む培地で培養される、組成物。
項目２３：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞がＴＧＦβを含む培地で培養される、組成物。
項目２４：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞が血小板溶解物および／または血小板溶解物の成分を含む血清不含培地で培養される、組成物。
項目２５：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞が増殖因子を含む血清不含培地で培養される、組成物。
項目２６：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞が成長因子ＦＧＦ２および／またはＴＧＦβを含む血清不含培地で培養される、組成物。
項目２７：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここでＭＳＣが同種異系細胞または自家細胞である、組成物。
項目２８：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが肺または気道に投与される、組成物。
項目２９：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣの集団が注射によって投与される、組成物。
項目３０：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣの集団が薬学的に許容可能な賦形剤とともに細胞懸濁液の形態で投与される、組成物。
項目３１：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣの集団が投与前に細胞凝集体として処方される、組成物。
項目３２：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣの集団が損傷肺を修復する目的で外科手術中に投与される、組成物。
項目３３：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣの集団が肺移植に関連して投与される、組成物。
項目３４：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該哺乳動物が、ヒト、ウマ、ポニー、雄ウシ、ロバ、ラバ、ラクダ科の動物、ネコ、イヌ、ブタ、または雌のウシである、組成物。
項目３５：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該哺乳動物がヒトである、組成物。
項目３６：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣと該哺乳動物が同一生物種に由来する、組成物。
項目３７：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣと該哺乳動物が異なる生物種に由来する、組成物。
項目３８：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが、脂肪組織、骨髄、滑膜、末梢血、臍帯血（ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ）、臍帯血（ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ）、ワルトン膠様質、および／または羊水に由来する、組成物。
項目３９：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが脂肪組織に由来する、組成物。
項目４０：項目７６～８５のいずれか１項にしたがう用途または方法であって、ここで該ＭＳＣが骨髄に由来する、用途または方法。
項目４１：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞が、胎児、新生児、若年者または成人のＭＳＣおよび／または前駆細胞に由来する、組成物。
項目４２：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞が胚細胞にも胚にも由来しない、組成物。
項目４３：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該細胞集団がインビトロ細胞培養物である、組成物。
項目４４：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該濃縮が抗インテグリンα１０抗体を用いて実施されたものである、組成物。
項目４５：前記項目のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、抗炎症性剤をさらに含む組成物。
Claims (73)
- 哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害または外傷の治療、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して用いられる、インテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物。
- 請求項１にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が下気道疾患である、組成物。
- 請求項１にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が主に肺間質に悪影響を与える呼吸器系疾患である、組成物。
- 請求項１にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が気道に悪影響を与える呼吸器系疾患である、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺浮腫、肺好酸球増多症、特発性間質性肺炎、幼年期または小児期に特異的な原発性間質性肺疾患、全身性疾患に関連する間質性肺疾患、肺胞微石症、リンパ脈管筋腫症、およびリポイド肺炎から成る群から選択される主に肺間質に悪影響を与える疾病である、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）および／または関連障害である、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がＡＲＤＳである、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）である、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がサイトカインストーム症候群（ＣＳＳ）である、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＡＲＤＳ関連疾患がＣＯＶＩＤ－１９に関連する多系統炎症性症候群である、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がサイトカイン仲介性ＡＲＤＳである、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が新生児のＡＲＤＳ／呼吸窮迫症候群である、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が新生児の呼吸窮迫症候群などの新生児の呼吸困難である、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が外傷によるＡＲＤＳである、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患がウイルス感染または細菌感染に起因するＡＲＤＳである、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）／ＣＯＶＩＤ－１９に起因する、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該呼吸器系疾患が他の原因によるＡＲＤＳである、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣの少なくとも６０％がインテグリンα１０サブユニットを発現する、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣの少なくとも５０％、少なくとも５５％など、少なくとも６０％など、少なくとも６５％など、少なくとも７０％など、少なくとも７５％など、少なくとも８０％など、少なくとも８５％など、少なくとも９０％など、少なくとも９５％など、少なくとも９６％など、少なくとも９７％など、少なくとも９８％など、少なくとも９９％など、少なくとも１００％などが、インテグリンα１０サブユニットを発現する、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣがＭＨＣクラスＩＩ、ＣＤ４５、ＣＤ３４、ＣＤ１１ｂおよび／またはＣＤ１９について陰性である、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣがＣＤ７３、ＣＤ９０および／またはＣＤ１０５を発現する、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが、間葉系幹細胞、間葉系前駆細胞、および間葉系間質細胞から成る群から選択されるか；あるいはその混合物である、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣにおいて、インテグリンα１０サブユニットの発現が誘導される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが、哺乳動物の血清およびＦＧＦ－２を含む培地で培養される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが、血小板溶解物および／または血小板溶解物の成分を含む培地で培養される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが、ＦＧＦ－２および血小板溶解物および／または血小板溶解物の成分を含む培地で培養される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが、哺乳動物の血清および血小板溶解物および／または血小板溶解物の成分を含む培地で培養される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣがＴＧＦβを含む培地で培養される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣがＦＧＦ２を含む培地で培養される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが、血小板溶解物および／または血小板溶解物の成分を含む血清不含培地で培養される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが、増殖因子を含む血清不含培地で培養される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが、成長因子ＦＧＦ２および／またはＴＧＦβを含む血清不含培地で培養される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが同種異系細胞または自家細胞である、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣを含む該組成物が肺または気道に投与される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣを含む該組成物が注射によって投与される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣを含む該組成物が非経口的に投与される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣを含む該組成物が静脈内注射、筋肉内注射および／または気管内注入、またはそれらの任意の組み合わせによって投与される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣを含む該組成物が薬学的に許容可能な賦形剤を含む細胞懸濁液に含まれる形態で投与される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣを含む該組成物が、損傷肺の修復を目的として外科手術中に投与される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣを含む該組成物が肺移植に関連して投与される、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該哺乳動物がヒトである、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣおよび哺乳動物が同一生物種に由来する、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣおよび哺乳動物が異なる生物種に由来する、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが脂肪組織、骨髄、滑膜、末梢血、臍帯血（ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ）、臍帯血（ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｂｌｏｏｄ）、ワルトン膠様質、および／または羊水に由来する、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが脂肪組織に由来する、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが骨髄に由来する、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが胎児、新生児、若年者または成人のＭＳＣおよび／または前駆細胞に由来する、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣが胚細胞にも胚にも由来しない、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここで該ＭＳＣがインビトロ細胞培養物である、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、ここでＭＳＣの選択が抗インテグリンα１０抗体を用いて実施されたものである、組成物。
- 前記請求項のいずれか１項にしたがって用いられる組成物であって、抗炎症性剤および／または免疫調節剤をさらに含む、組成物。
- インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物の用途であって、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害または外傷の治療、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連する、治療薬剤の製造のための用途。
- 哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害または外傷を治療する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法。
- 哺乳動物の気道の臓器または組織を移植治療または移植促進する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法。
- 哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、哺乳動物の血液凝固を予防する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法。
- 哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、血行動態安定性を促進する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法。
- 哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、強心療法の必要性を低減させる方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法。
- 哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、酸素供給能を改善する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法。
- 哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、組織損傷を予防する、例えば、構造的組織損傷を予防する方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法。
- 哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、組織損傷を元に戻す、例えば、構造的組織損傷を元に戻す方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法。
- 請求項５９～６０のいずれか１項にしたがう方法であって、ここで該組織損傷が肺組織損傷である、方法。
- 請求項５９～６１のいずれか１項にしたがう方法であって、ここで該織損傷が、間質組織の損傷、肺胞中隔の損傷、気道の損傷、脈管構造の損傷、および／または神経系の損傷である、方法。
- 哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、好中球数を減少させる方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法。
- 哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、リンパ球数を増加させる方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法。
- 哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、炎症性サイトカインを減少させる方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法。
- 請求項６５の方法であって、ここで該炎症性サイトカインが、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－４、またはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、方法。
- 請求項６５～６６のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該炎症性サイトカインが、血液および／または気管支肺胞洗浄液において減少する、方法。
- 哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、インターフェロンαを増加させる方法であって、インテグリンα１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物を治療有効量で投与することを含む方法。
- インテグリンアルファ１０選択間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む組成物であって、哺乳動物の呼吸器系の疾患、障害、または外傷に関連して、および／または哺乳動物の気道の臓器または組織の移植に関連して、
哺乳動物において：
・血液凝固を予防する方法；
・血行動態安定性を促進する方法；
・強心療法の必要性を低減する方法；
・酸素供給能を改善する方法；
・組織の損傷を予防する方法、例えば、組織の構造的損傷を予防する方法；
・組織の損傷を元に戻す方法、例えば、組織の構造的損傷を元に戻す方法；
・好中球数を減少させる方法；
・リンパ球数を増加させる方法；
・炎症性サイトカインを減少させる方法；
および／または
・インターフェロンαを増加させる方法、
のうちのいずれかの方法に用いる、
組成物。 - 請求項６９の方法であって、ここで該組織損傷が肺組織損傷である、方法。
- 請求項６９～７０のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該組織損傷が、間質組織の損傷、肺胞中隔の損傷、気道の損傷、脈管構造の損傷、筋肉の損傷、および／または神経系の損傷である、方法。
- 請求項６９の方法であって、ここで該炎症性サイトカインが、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）、ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＩＬ－４、またはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、方法。
- 請求項６９～７２のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該炎症性サイトカインが、血液および／または気管支肺胞洗浄液において減少する、方法。
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