JP2023522398A

JP2023522398A - 呼吸器ウイルス感染症治療用塩素の医薬組成物

Info

Publication number: JP2023522398A
Application number: JP2022564186A
Authority: JP
Inventors: デオ，ケシャブ; アール．パンチャサラ，ディニッシュ
Original assignee: ライフアクティバスプライベートリミテッド
Priority date: 2020-04-21
Filing date: 2020-10-15
Publication date: 2023-05-30
Also published as: US20210401876A1; WO2021214536A1; AU2020444401A1; EP4138776A1

Abstract

本発明は、呼吸器ウイルス感染症の治療のための塩素の医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、ＣＯＶＩＤ関連ウイルス感染及び当該ウイルス罹患の治療用に吸入投与される塩素の医薬組成物に関する。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０２０年４月２１日に出願されたインド仮特許出願第２０２０４１０１７０１６及び全仮明細書に対する優先権の利益を主張する。

発明の分野
本発明は、呼吸器ウイルス感染症の治療のための塩素の医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、呼吸器ウイルス感染症の治療のために吸入投与される塩素の医薬組成物に関する。また、本発明は、ＣＯＶＩＤに関連する呼吸器ウイルス感染症及びウイルス罹患を管理するための方法であって、薬学的に有効な量の塩素を吸入投与することを含む、方法を提供する。

本ウイルスは、厳密にはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２命名され、新たに特定されたウイルスであるが、ヒトに感染することが知られている７番目のコロナウイルスである。その結果として生じる疾患はＣＯＶＩＤ－１９という。本ウイルスは、過去２回のコロナウイルスの大流行を起こした重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＳＡＲＳ）及び中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ又はＭＥＲＳ）と同じコロナウイルス科に属する。ＳＡＲＳとＭＥＲＳは同じコロナウイルス科であるため、物理的・生化学的性質が類似し、感染経路もＣＯＶＩＤ－１９に匹敵する。ＣＯＶＩＤ－１９固有のデータがない場合、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、及びコロナウイルスの代替データを用いて、リスクの推定、評価、及び管理を行う。ＣＯＶＩＤ－１９は、最近発見されたコロナウイルスによって起こされる感染症である。

この新規なウイルスと疾患は、２０１９年１２月に中国の武漢で流行が始まる前は知られていなかった。
本ウイルスは軽度から中程度の症状を起こす。感染が上気道に限定されている場合の症状は、発熱、疲労感、息切れ、空咳であるが、感染が下気道に及ぶと、ウイルスは肺を損傷し、呼吸困難になる。臓器の酸素運搬能力が影響を受ける。そのため血液中の酸素濃度が低下し、脳、心臓、その他の臓器に影響を及ぼす。患者が既に重篤又は慢性の状態にある場合、ウイルス感染により敗血症性ショックや多臓器機能障害又は不全を引き起こす可能性がある。

科学者らによりＣＯＶＩＤ－１９の治療薬が探索されている。研究によると、西洋医薬、天然物、漢方薬等、ＣＯＶＩＤ－１９に対して潜在的な効能がある可能性のある薬剤が３０種類以上ある。しかし、多くの医薬品が治験の可能性のある治療法として提案されており、その多くは現在臨床試験で研究されているか、間もなく研究される予定であり、その中にはＷＨＯとその同盟国が共同スポンサーとなっているＳＯＬＩＤＡＲＩＴＹ試験も含まれる。クロロキン、アルビドール、レムデシビル、ファビピラビルなどのいくつかの薬については、現在、２０１９年のコロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療における効能と安全性を検証するための臨床研究が行われている。

ファビピラビルは、新型コロナウイルスの治療薬としての可能性が示されており、インフルエンザの治療薬として販売が承認されている抗ウイルス薬であり、ヒトを対象とした試験で新型コロナウイルスに対する有効性が示されている３つの薬剤のうちの１つである。ＺｈｅｊｉａｎｇＨｉｓｕｎ製薬会社は、ファビピラビルのジェネリック医薬品を製造するための要件を満たする。広東省深セン市で実施されたヒトを対象とした試験では、新型コロナウイルスに対する有望な結果と、患者に軽度の副作用が示された。新型コロナウイルス感染症患者の治療を目的としたロピナビル＋リトナビル及びアルビドールの効能に関する比較試験が第４相段階にある。

ウイルスは以下の３つの群：外側が脂質膜で囲まれているエンベロープ含有ウイルス；この膜がない大型非エンベロープ型ウイルスと小型非エンベロープ型ウイルス；に分けられる。エンベロープが存在する場所には、宿主細胞への結合を仲介するウイルスタンパク質が含まれる。ウイルスの遺伝物質は、カプシドというタンパク質構造の中に封入されている。重要なのは、エンベロープ含有ウイルスにより殺傷力があることである。ＣＯＶＩＤ－１９の大流行の原因ウイルスであるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２はエンベロープ含有ウイルスであるため、殺傷が最も容易である。

各消毒薬の効果は各々全く異なり、ウイルスの機能の１つ以上を攻撃することが判明する。結果は同じでも、根絶方法は異なる。消毒としては、一般に、オゾン、紫外線照射、液体塩素、二酸化塩素、次亜塩素酸ナトリウムによる消毒が用いられている。正しい消毒薬を用いることは、疾患の蔓延を防ぎ、軽減する重要な要素である。イソプロパノール又はエタノール（アルコール）、第四級アンモニウム化合物、次亜塩素酸ナトリウム（漂白剤）、過酸化水素は、ウイルス、細菌、真菌を殺菌する一般的な殺菌剤である。塩素は強力な酸化剤の一つであり、最も古くから用いられている消毒方法の一つである。ＷＨＯは、飲料水やプールの処理において、ＣＯＶＩＤ－１９を不活性化するために塩素を用いることを推奨した。

特許文献１は、ウイルス、細菌及び真菌に起因する感染を治療又は予防する方法を開示する。方法は、液体、蒸気、エアロゾル、ミスト又はスプレーとして、約１０ｐｐｍ～約４００ｐｐｍのレベルの遊離塩素種を含む酸化還元電位水溶液の投与を提供する。しかし、吸入目的でこの製剤を用いると、ＡＥＧＬ値によれば、溶液中の塩素のレベルが高すぎて、塩素を含む特定の化合物への吸入曝露の予想される影響が記載されている。特許文献２は、活性塩素を含むトピックのヒドロゲル消毒薬組成物を開示する。
様々な非特許文献で低濃度次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）の効果が開示されてきた。非特許文献１は、細菌、真菌、ウイルスに対する低濃度次亜塩素酸鼻洗浄溶液の効果を開示する。本文献はＨＯＣｌの殺ウイルス効果を明らかにし、ヒトインフルエンザａウイルスを用いて細胞を攻撃した。非特許文献２は、急性咽頭痛の緩和における低濃度次亜塩素酸スプレーの有効性を開示する。

米国特許第９７８２４３４号明細書米国特許第６３３３０５４号明細書

ＨｙｕｎＪｉｋＫｉｍｅｔａｌ（Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ１１８：Ｏｃｔｏｂｅｒ２００８）ＴａｙｌａｎＧｕｎｅｔａｌ（ＪＡｎｎＥｕＭｅｄ２０１８；６（３）：３７－９）

呼吸器疾患には吸入療法が最善の選択肢である。したがって、本発明は、呼吸器ウイルス感染症の治療のための吸入による塩素の医薬組成物を開示する。

ＣＯＶＩＤ－１９の治療法は、特効薬や治療法がないため対症療法である。ＣＯＶＩＤ－１９を治療するためには、効果的で安価で使いやすい方法を開発することが不可欠である。
したがって、本発明の発明者は、既存の欠点にうまく対処し、ウイルス性呼吸器感染症の治療のための医薬組成物を製剤化した。本発明の発明者は、呼吸器ウイルス感染症の治療のために吸入投与される塩素の医薬組成物の製剤化に成功した。

本開示の目的は、呼吸器ウイルス感染症を治療する効果的で安価かつ使いやすい方法の開発である。
本開示の目的は、呼吸器ウイルス感染症の治療のための塩素の医薬組成物の提供である。
本開示の目的は、呼吸器ウイルス感染症の治療のための吸入による塩素の医薬組成物の提供である。
本開示の別の目的は、治療的に有効な量の塩素の吸入を含む呼吸器ウイルス感染症の治療方法の提供である。
本開示のさらに別の目的は、ＣＯＶＩＤ－１９を治療するための塩素の水溶液を含む医薬組成物の提供である。

本開示は、呼吸器ウイルス感染症の治療のための塩素の液体組成物に関する。
一態様では、本発明は、個体に吸入投与される医薬組成物であって、吸入投与される塩素濃度は、１５分間の空気呼吸（ｂｒｅａｔｈｉｎｇａｉｒ）を基準として０．１～２ｐｐｍの範囲である、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、本発明は、吸入時間は、３日間、４時間間隔で１５分間である、医薬組成物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、吸入投与される塩素濃度は、６日間、２時間間隔で、１５分間の空気呼吸を基準として０．１～１ｐｐｍの範囲である、医薬組成物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、個体による塩素吸入は、６日間、２時間間隔で、５分間の空気呼吸を基準として０．１～２ｐｐｍの範囲である、医薬組成物を提供する。
しかし、他の実施形態では、本発明は、個体による塩素吸入は、６日間、２時間間隔で、１０分間の空気呼吸を基準として０．１～２ｐｐｍの範囲である、医薬組成物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、個体による塩素吸入は、１２日間、２時間間隔で、１０分間の空気呼吸を基準として０．１～２ｐｐｍの範囲である、医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、１日あたり１回～１０回で吸入投与される、医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、有効量の塩素は、不活性成分及び／又は安定剤に溶解されている、医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は塩素の含有量は１～２００ｐｐｍの範囲である、医薬組成物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、塩素の含有量は１～９９ｐｐｍの範囲である、医薬組成物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、塩素は、塩素ガス又は塩素放出性化合物である、医薬組成物を提供する。
他の実施形態では、塩素放出性化合物は、次亜塩素酸カルシウムと、ナトリウム、カリウム、アンモニアの塩と、の混合物から選択され、ここで、前記ナトリウム、カリウム、アンモニアの塩は、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、及び硫酸アンモニウムである。
さらに、他の実施形態では、不活性成分は、蒸留水、飽和食用油、飽和ニューゾイル（ｎｅｕｚｏｉｌ）油、食塩水、グリコール類、高級アルコール及びそれらの混合物から選択される。特に、当該不活性成分は蒸留水である。
他の実施形態では、本発明は、安定剤は、鉱酸のアルカリ塩、塩水、硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、ホウ酸及びそれらの混合物から選択される、医薬組成物を提供する。安定剤の濃度は０．１～１０％の範囲である。
他の実施形態では、本発明は、溶液のｐＨが１～８の範囲である、医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、以下の：
（ａ）塩素を不活性成分に溶かす；
（ｂ）工程（ａ）の溶液に安定剤を加える；
（ｂ）ろ過法による滅菌を行う；かつ、
（ｃ）あらかじめ滅菌済みのバイアルに充填するか、又はリスピールに添加して密閉する；
工程を含む、吸入用の塩素溶液を調製するプロセスを提供する。
他の実施形態では、工程（ｂ）の殺菌は０．２２μフィルターを通して行われる、吸入用の塩素溶液を調製するプロセスを提供する。
他の実施形態では、は、吸入用の塩素溶液を調製するプロセスを提供し、ここで、事前殺菌済みバイアルは、１０ｍＬの琥珀色のガラスバイアルに無菌的に充填され、かつ、各々１００ｐｐｍの濃度の塩化物からなる、塩素溶液を含む。
他の態様では、本発明は、前記塩素溶液を吸入投与することを含む、呼吸器ウイルス感染症を治療する方法を提供する。
他の実施形態では、本発明は、上記の塩素溶液をネブライザーを用いて吸入投与することを含む、呼吸器ウイルス感染症の治療方法を提供する。
いくつかの実施形態が詳細に説明されているが、開示された実施形態が修飾されることができるのは当業者には明らかであろう。したがって、上記の説明に制限されず、例示と考えるべきである。

以下の図は、本開示のデバイス及び方法の実施を可能にするための特定の例を例示し、いくつかの実施例を説明するものであり、本開示の範囲を制限することを意図したものではない。数値は（特に明記されていない限り）縮尺によるものではなく、以下の詳細な説明の説明と併せて用いることを意図する。該当する場合はいつでも、ここで用いられる用語は、関連技術の当業者が理解する用語の意味と一致すると理解され、解釈されるべきである。図の要素は、単純性かつ明確性ために図示され、スケールに合わせては描画されていない場合があることを、当業者は理解するであろう。例えば、図中のいくつかの要素の寸法は、本開示の様々な例示的な実施形態の理解を向上させるのに役立つように、他の要素に対して誇張される場合がある。図面全体を通して、同じ又は類似した要素、特徴、及び構造を示すために参照番号のようなものが用いられることに留意する必要がある。

バクテリオファージＭＳ２に対する５種類の一般的な殺菌剤の効果を示す図である。遊離の利用可能な塩素による微生物の消毒（２－ｌｏｇ）を示すグラフである。塩素化及び紫外線処理との併用によるウイルスの不活性化を示すグラフである。塩素ガスの溶解度を示すグラフである。本発明で開示された液体組成物の作用機序を示す図である。図６：（Ａ）ＬｉｆｅＶｉｒｏＴｒｅａｔユニットバイアル、（Ｂ）ネブライザーによる塗布方法、（Ｃ）臨床試験用ＬｉｆｅＶｉｒｏＴｒｅａｔパイロットバッチを示す写真である。

以下の説明では、多くの用語が用いられるが、開示の様々な態様の理解を容易にすべく、以下の定義が提供される。
用語の実施例を含む本明細書における実施例の使用は、説明のためであり、本明細書における本発明の実施形態の範囲および意味を限定することを意図するものではない。数値の範囲は、その範囲を定義する数値を含む。
本明細書における用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含むが～に限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔｎｏｔｌｉｍｉｔｅｄｔｏ）」に実質的に相当する、オープンエンドの用語として使用され、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、対応する意味である。
以下の説明で用いられる用語および単語は、書誌的な意味に限定されず、単に、本開示の明確かつ一貫した理解を可能にするために用いられるにすぎない。
したがって、本開示の例示的な実施形態の以下の説明は、例示の目的のみのために提供され、添付の請求項及びその等価物によって定義される開示を限定する目的ではないことは、当業者には明らかであろう。
一実施形態における、説明及び／又は図示される特徴は、１つ以上の他の実施形態において同じ方法又は同様の方法で、及び／又は他の実施形態の特徴と組み合わせて又はその代わりに用いることができる。

本発明の文脈における患者、例えば哺乳類、特にヒトに投与される治療有効量は、合理的な時間枠にわたって患者の治療又は予防反応に影響を与えるのに十分であるべきである。用量は、当該分野で公知の方法を用いて容易に決定することができる。当業者であれば、特定の患者に対する特定の用量レベルが、治療に関連する可能性のある様々な要因に依存することを認識するであろう。
用語「被験体（対象）」には、哺乳類（特にヒト）及び家畜（例えば、ネコ及びイヌを含む家庭用ペット）や非家畜（野生動物等）等の他の動物があげられる。

ウイルス感染症には、例えば、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ等の様々な種類のインフルエンザのほか、季節性、鳥類（例えばＨ５Ｎ１株）、ＣＯＶＩＤ、ブタ（例えばＨ１Ｎ１株）等の、多数の他のインフルエンザ株が含まれる、呼吸器ウイルスによる感染症があげられるが、これらに限定されない。

用語「空気を吸う（Ｂｒｅａｔｈｉｎｇａｉｒ）」とは、局所的な環境の空気（ａｍｂｉｅｎｔａｉｒ）が、十分に呼吸しても安全である程度を大まかに表す用語である（ＲａｊａｇｏｐａｌＫａｎｎａｎｅｔａｌ，ＩＪＩＳＥＴ，Ｖｏｌ．２Ｉｓｓｕｅ４，Ａｐｒｉｌ２０１５）。
Ｗｉｇｇｉｎｔｏｎらは、４つのタンパク質をコードする一本鎖ＲＮＡゲノム（３６９０ｎｔ）がある二十面体ウイルスであるバクテリオファージＭＳ２に対する５種類の一般的な殺菌剤（遊離塩素（ＦＣ）、一重項酸素（Ｏ_２）、二酸化塩素（ＣｌＯ_２）、紫外線、熱）の効果を開示する（図１）。ＦＣによるポリオウイルスの不活性化は、タンパク質の損傷とＲＮＡの損傷の両方が原因であることが、それぞれ独立して報告されている。具体的な機能低下としては、アデノウイルスのＦＣによる不活性化はゲノムデリバリーに必要なウイルスタンパク質の損傷に起因し、ヒトピコルナウイルスやネコカリシウイルスのＦＣ処理は宿主細胞認識の喪失に起因するとされる。
Ｂａｋｅｒらの研究によると、塩素はタンパク質と結合してＮ－クロロ化合物を形成することにより、微生物を破壊することができるという理論がある。温度は、飲料水に適した範囲であれば、アレニウスの式に従って消毒反応の速度に影響を与えるが、低温では特定の消毒薬で成立しない場合がある。殺菌剤溶液のｐＨは反応速度に影響を与える。また、遊離塩素の消毒効率はｐＨが低いほど高く、二酸化塩素の消毒効率はｐＨがアルカリ性になると高くなる。図２に遊離利用可能塩素による微生物の消毒（２－ｌｏｇ）を示す。

Ｗｈｉｔｅの塩素消毒と代替消毒のＷｉｌｅｙ；２０１０のハンドブックによると、塩素処理は、水の濁度がネフェロメトリック濁度単位１．０以下であれば、ウイルスを効果的に不活性化する。また、遊離塩素が１．０以上、３０分間残留し、ｐＨが８．０以下であることが条件となる。Ｗｈｉｔｅは２０１０年に著書にて、塩素処理とその消毒薬としての機能について研究し、塩素の時間と濃度の相対的なチャートで結論付けた。

環境保健サービス、米国保健社会福祉省の勧告とガイドラインによると、０．５ｍｇ／Ｌの遊離塩素に少なくとも３０分間曝露することが、飲料水中のウイルスを死滅させる最良の手段のひとつであるとする。環境保健サービスはＣＯＶＩＤ－１９でも、飲料水中の様々なウイルスの不活性化には、塩素消毒と紫外線の所定の相対的な効果が有効であると助言する（図３）。

塩素基は塩素、次亜塩素酸又は次亜塩素酸の水溶液を含む。塩素を放出する化合物やその塩が含まれる場合がある。多くの場合、利用可能な塩素の濃度が１ｐｐｍ未満であれば、細菌やウイルス、胞子を死滅させるのに十分である。

ヒトでは、１～３ｐｐｍで、通常約１時間耐えられる軽度の粘膜刺激がある。５～１５ｐｐｍでは、中程度の粘膜刺激が認められる。３０ｐｐｍ以上では、直ちに胸骨下部の痛み、息切れ、咳が起こる。急性曝露ガイドラインレベル（ＡＥＧＬｓ）は、ヒトに対して定義されたレベルのリスクをもたらす化学物質濃度のレベルを設定する。ＡＥＧＬ値は、１０分、３０分、１時間、４時間、８時間等、さまざまな時間の暴露に対して決定される。
ＡＥＧＬ値は、特定の化合物吸入暴露した場合に予想される影響（空気中濃度はｐｐｍまたはｍｇ／ｍ^３）を示す。各ＡＥＧＬは、４つのＤ（検出、不快感、障害、死亡）に基づいて、化合物の毒性学的影響の異なるレベルによって決定される。
ＡＥＧＬ値には、ＡＥＧＬ－１、ＡＥＧＬ－２、ＡＥＧＬ－３の３つのレベルがある。ＡＥＧＬ－１は、顕著な不快感や刺激を感じる可能性がある空気中濃度である。ただし、その影響は障害をもたらすものではなく、可逆的で、曝露が停止すれば元に戻る。ＡＥＧＬ－２は、不可逆的又はその他の深刻で長期にわたる健康への悪影響、あるいは逃避能力が損なわれる可能性がある空気中濃度である。ＡＥＧＬ－３は、生命を脅かす健康への影響又は死亡する可能性のある空気中濃度である。

表１塩素ガスのＡＥＧＬ値の概要と関係（ＮＩＨ：参考文献特定の空中化学物質の急性曝露ガイドラインレベル：第４巻より抜粋）

略称：ｍｇ／ｍ^３、ミリグラム毎立方メートル；ｐｐｍ、百万分の１

したがって、本開示は、呼吸器ウイルス感染症の治療のための塩素の医薬組成物を想定する。より具体的には、不活性成分に溶解した塩素を含み、場合によっては、安定剤を添加する、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、本発明で開示された組成物は、塩素ガスをＷＦＩグレードの水に溶解して、必要に応じて０～１０℃で塩素ガス溶液を形成し、１つ以上の適当な担体、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、希釈剤等と併用することができる。
一実施形態では、本発明で開示された組成物は、ＷＦＩグレードの水に塩素ガスを溶解して０～１０℃で塩素ガス溶液を形成することを含む。
一実施形態では、本発明で開示された組成物は、塩素含有量は１～２００ｐｐｍの範囲である。より具体的には１～９９ｐｐｍの範囲である。
一実施形態では、本発明で開示された、吸入によって組成物を投与する方法は、塩素の濃度は１５分間の呼吸空気に基づいて０．１～２ｐｐｍの範囲である。
一実施形態では、本発明で開示された組成物は、琥珀色のガラスバイアルに保存された。

作用機序
すべての塩素種が消毒薬と同等の効果を発揮するわけではない。塩素消毒のメカニズムについては多くの研究がなされている。
不活性化は、次の１つ以上のメカニズムによって行われる。
１．主要酵素の不活性化
２．核酸の破壊による不活性化
３．細胞壁又は他の重要な細胞成分の酸化的損傷
各消毒薬の有効性は、細胞壁を通過する拡散速度と、細胞壁、タンパク質、核酸との反応性の関数である。
細胞片や有機粒子に付着したウイルスは、粒子表面が保護されているため、高レベルの消毒が必要な場合がある。ウイルスの遺伝物質はタンパク質構造の中に封入されている。エンベロープ含有ウイルスは外側の脂質膜に囲まれている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は。エンベロープ含有ウイルスであるため、最も殺傷しやすい。
図５に示されている本発明で開示されている液体組成物の作用機構は、本発明の液体組成物を吸入投与すると、気道内のウイルスが死滅することを示す。本発明の塩素溶液はＲＮＳタンパク質と反応し、ウイルスを死滅させる。

塩素溶液吸入用ネブライザー：
ネブライザーによる呼吸療法は、ある種の呼吸器疾患の患者を迅速かつ徹底的に緩和するための効果的な方法でありうる。ネブライザーは、マスクやマウスピースを通して薬を霧状にして吸い込むための機械である。加圧された空気がチューブを通過し、液体の薬を霧状にする。喘息発作や呼吸器感染症の場合、ポケット式吸入器で噴霧するよりもミストの方が吸入しやすい場合がある。気道が狭くなって深呼吸ができなくなると、気道を開くことですぐに緩和される。このため、ネブライザーはより効果的に薬剤を供給することができる。電気式と電池式がある。携帯型ポータブルサイズと、卓上型で壁に接続する大型サイズがある。どちらもエアコンプレッサー収納台と、薬液を入れる小さな容器、そしてエアコンプレッサーと薬液容器をつなぐチューブで構成されている。薬の容器の上には、ミスト吸入用のマウスピース又はマスクがある（図６Ｂ）。
レスプール（Ｒｅｓｐｕｌｅ）は、プラスチック製／ガラス製の小さな容器で、投与用の液体が入っている。液体はネブライザーという機械に入れられる。ネブライザーを用いる前に手を洗い、バイアル／レスプールを薬用カップに加える。トップピース、チューブ、マスク、マウスピースを組み立てる。説明書に従ってチューブを機械に取り付ける。ネブライザーのスイッチを入れる。ネブライザーを用いている間は、マウスピースと薬用カップを立てて、すべての薬剤を供給しやすくする。マウスピースからゆっくり深呼吸をして、すべての薬を吸入する。
本発明は、例えば、スプレー、ミスト、エアロゾル又はスチーム等の本発明によるいかなる適当な形態で投与することができる。

本発明は、上気道疾患に伴う呼吸器ウイルス感染の治療又は予防に用いられる。感染が上気道の状態又は肺組織を含む下気道感染に関連する場合、本発明の組成物は、好ましくは、その状態により影響を受ける１以上の肺組織を含む上気道組織、下気道感染に接触するように、例えばスプレー、ミスト、エアロゾル又は蒸気として上気道に投与される。１つ以上の呼吸器疾患を治療又は予防するために、本発明で開示された塩素溶液を呼吸器系に送達するために、いかなる適当な方法を採用することができる。
本発明の用途では、塩素溶液を、これらに限定されない、スプレーボトル、エアロゾル、加湿器、ミスタ、フォガ、気化器、噴霧器、水スプレー、及びその他のスプレー装置に分散させるために、いかなる適当な装置を用いることができる。
本発明は、以下の実施例を参照してさらに説明されるが、これらは例示に過ぎず、請求された本発明を限定するものではない。
実施例：以下の例１～４は、医薬組成物（ＬｉｆｅＶｉｒｏＴｒｅａｔ）の調製プロセスについて説明したものである。

レスプールの準備
ＷＦＩグレードの水（１０００ｍｌ）に安定剤の存在下で塩素ガス（１ｇｍ）を溶解し、０～１０℃で塩素ガス溶液を形成する。次に、塩素ガス溶液をレスプールに希釈して２ｍｇの剤形とする。このレスプールをネブライザーに添加する。

レスプールの準備
ＷＦＩグレードの水（１０００ｍｌ）に安定剤の存在下で塩素ガス（０．５ｇｍ）を溶解し、０～１０℃で塩素ガス溶液を形成する。次に、塩素ガス溶液をレスプールに希釈して２ｍｇの剤形とする。このレスプールをネブライザーに添加する。

レスプールの準備
ＷＦＩグレードの水（１０００ｍｌ）に安定剤の存在下で塩素ガス（１．５ｇｍ）を溶解し、０～１０℃で塩素ガス溶液を形成する。次に、塩素ガス溶液をレスプールに希釈して２ｍｇの剤形とする。このレスプールをネブライザーに添加する。

バイアルの調製
簡易可溶化法により塩素溶液を調製した。１０００ｍｇの塩素を１０００ｍＬの三重蒸留水に安定剤とともに溶解し、１５分間攪拌して均一な溶液を得た。塩素溶液をろ過法で殺菌し、０．２２μのフィルターを通過させる。滅菌した塩素溶液は、さらに１００ｐｐｍ濃度の塩化物を含む１０ｍＬずつに分注する。さらに、この１０ｍｌの滅菌塩素溶液を滅菌済みバイアルに充填し、閉鎖器で無菌的に密封した（図６Ａ）。充填されたバイアルはさらに一次充填された後に二次充填され、ＵＳＰ冷却温度で保管される。

安全性及び毒性試験：
レスプールに、げっ歯類のラット及び非げっ歯類のウサギに、複数回の吸入投与を行い（表２）、その後１４日間の観察期間を経て、１用量あたり３匹の雌性動物を用いた。動物は動物用保護具で飼育され、ネブライザーに接続した。実験開始前にネブライザーチャンバーに、塩素溶液製剤（１ｍｇ／ｍ^３）を１５分間（ＬｉｆｅＶｉｒｏＴｒｅａｔ、１０ｍｌガラスバイアル）充填した。動物を１５分間、１日に６回及び１２回、水性塩素製剤に曝露した。動物の死亡率、罹患率を評価した。
表２ＬｉｆｅＶｉｒｏＴｒｅａｔ組成物の安全性及び毒性試験を実施するための実験の詳細

さらに、１４日間の曝露期間後に、生化学的パラメータ（表３及び表４）と血液学的パラメータ（表５及び表６）を調査した。動物の不安感、運動量、行動変化についても評価した。
表３ラットを用いた急性毒性試験における吸入経路別のＬｉｆｅＶｉｒｏＴｒｅａｔ組成物のいくつかの生化学的パラメータに及ぼす影響

表４ウサギを用いた急性毒性試験における吸入経路別のＬｉｆｅＶｉｒｏＴｒｅａｔ組成物のいくつかの生化学的パラメータに及ぼす影響

表５ラットを用いた急性毒性試験における吸入経路別のＬｉｆｅＶｉｒｏＴｒｅａｔ組成物のいくつかの血液学的マーカーに及ぼす影響

表６ウサギを用いた急性毒性試験における吸入経路別のＬｉｆｅＶｉｒｏＴｒｅａｔ組成物が一部の血液学的マーカーに及ぼす影響

結果：
また、試験物質を投与したいずれの動物も、死亡及び罹患は認められなかった（表７）。すべての値は基準値通りの正常範囲内であり、正常対照（エアコントロール）群と比較して、すべての処置群でどのパラメータにも有意な変動は観察されなかった。すべての段階で、動物は運動活動が低下した傾眠状態にあった。いずれの動物にも、試験物質の投与に関連する肉眼的病変は示されなかった。得られた結果から、ラットでは５回（４．１８ｍｇ／ｋｇ）及び１０回（８．３７ｍｇ／ｋｇ）、ウサギでは５回（２．０９ｍｇ／ｋｇ）、１０回（４．１９ｍｇ／ｋｇ）の投与が安全であると結論付けられる。

表７：死亡率と罹患率の概要；臨床徴候と肉眼的病理

技術の進歩
本発明で開示される塩素の医薬組成物：
他のニーズと同様に既存のニーズを満たすことで、先行技術に見られる欠陥を克服する。
吸入可能な塩素溶液である。
塩素ガスは安価で入手が容易であり、運搬も容易であるため、その発明は堅牢である。
経済的である。
この方法でウイルス濃度を最小化できる；及び
呼吸器感染症の患者を吸入によって治療する非常に簡単な方法である。

Claims

個体に吸入投与される医薬組成物であって、吸入投与される塩素濃度は、１５分間の空気呼吸（ｂｒｅａｔｈｉｎｇａｉｒ）を基準として０．１～２ｐｐｍの範囲である、医薬組成物。
吸入時間は、３日間、４時間間隔で１５分間である、請求項１に記載の医薬組成物。
吸入投与される塩素濃度は、６日間、２時間間隔で、１５分間の空気呼吸を基準として０．１～１ｐｐｍの範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
個体による塩素吸入は、６日間、２時間間隔で、５分間の空気呼吸を基準として０．１～２ｐｐｍの範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
個体による塩素吸入は、６日間、２時間間隔で、１０分間の空気呼吸を基準として０．１～２ｐｐｍの範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
個体による塩素吸入は、１２日間、２時間間隔で、１０分間の空気呼吸を基準として０．１～２ｐｐｍの範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
１日あたり１回～１０回で吸入投与される、請求項１～６のいずれかに記載される医薬組成物。
有効量の塩素は、不活性成分及び／又は安定剤に溶解されている、請求項１に記載の医薬組成物。
塩素の含有量は１～２００ｐｐｍの範囲である、請求項８に記載の医薬組成物。
塩素の含有量は１～９９ｐｐｍの範囲である、請求項８に記載の医薬組成物。
塩素は、塩素ガス又は塩素放出性化合物である、請求項８に記載の医薬組成物。
塩素放出性化合物は、次亜塩素酸カルシウムと、ナトリウム、カリウム、アンモニアの塩と、の混合物から選択され、ここで、前記ナトリウム、カリウム、アンモニアの塩は、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、及び硫酸アンモニウムである、請求項１１に記載の医薬組成物。
不活性成分は、蒸留水、飽和食用油、飽和ニューゾイル（ｎｅｕｚｏｉｌ）油、食塩水、グリコール類、高級アルコール及びそれらの混合物から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
不活性成分は蒸留水である、請求項８に記載の医薬組成物。
安定剤は、鉱酸のアルカリ塩、塩水、硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、ホウ酸及びそれらの混合物から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
安定剤の濃度は０．１～１０％の範囲である、請求項８に記載の医薬組成物。
琥珀色のガラスバイアルに充填される、請求項８に記載の医薬組成物。
溶液のｐＨが１～８の範囲である、請求項８に記載の医薬組成物。
液体、ミスト、スプレー、エアロゾル又は蒸気として投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
請求項１～１９のいずれかに記載の医薬組成物を、それが必要な被験体に投与することを含む、呼吸器ウイルス感染症の治療方法。