JP2023521754A - 血清ＩｇＧを維持しながらＭＳを治療するためのオファツムマブ - Google Patents

Abstract

本発明は、多発性硬化症（ＭＳ）の治療における使用のためのオファツムマブに関し、治療は長期治療であり、血清ＩｇＧレベルは治療の間維持される。本発明は、ＭＳの治療における使用のためのＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤にさらに関し、前記治療は、血清ＩｇＧレベルをモニタリングするステップ、ならびに血清ＩｇＧレベルが減少した場合、オファツムマブをＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤として選択するステップを含み、かつ／または前記治療は、感染のリスクの増加について患者の素因を査定するステップ、ならびに素因が同定された場合、オファツムマブをＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤として選択するステップを含む。本発明は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブにさらに関し、降下した血清ＩｇＧレベルを有する患者が治療され、かつ／または血清Ｉｇレベル、特に血清ＩｇＧレベルと関連したリスク因子を有する患者が治療される。

Description

本発明は、多発性硬化症（ＭＳ）の治療における使用のためのオファツムマブに関し、治療は長期治療であり、血清ＩｇＧレベルは未治療患者に近いレンジ内で維持される。本発明は、ＭＳの治療における使用のためのＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤にさらに関し、前記治療は、血清ＩｇＧレベルをモニタリングするステップ、ならびに血清ＩｇＧレベルが減少した場合、オファツムマブをＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤として選択するステップを含み、かつ／または前記治療は、感染のリスクの増加について患者の素因を査定するステップ、ならびに素因が同定された場合、オファツムマブをＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤として選択するステップを含む。本発明は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブにさらに関し、降下した血清ＩｇＧレベルを有する患者が治療され、かつ／または血清Ｉｇレベル、特に血清ＩｇＧレベルと関連したリスク因子を有する患者が治療される。

多発性硬化症（ＭＳ）は、炎症、脱髄、および軸索／ニューロン破壊によって特徴付けられる中枢神経系の慢性の免疫媒介性疾患であり、最後には重度の身体障害につながる。該疾患に対する治療法はないが、疾患進行を通常減速させる多様な疾患修飾療法（ＤＭＴ）が利用可能である。

ＭＳに対するほとんどの疾患修飾療法は、伝統的に、Ｔ細胞に基づくメカニズムを介して機能するとして概念化されてきたが、これらのＤＭＴは、Ｂ細胞にも明白な効果を有することを示すデータが増えている。共通のテーマは、メモリーまたは形質芽球よりもむしろナイーブＢ細胞を促進すること（アレムツズマブ）；抗炎症トーンへＢ細胞サイトカインを推移させること（ベータインターフェロン、酢酸グラチラマー、フィンゴリモド）；Ｂ－ｒｅｇを増加させること（ベータインターフェロン、酢酸グラチラマー、フィンゴリモド、およびフマル酸ジメチル）；抗原提示に要されるＢ細胞上でのクラスＩＩ ＭＨＣ発現および共刺激分子を減少させること（ベータインターフェロンおよびフマル酸ジメチル）；Ｂ細胞をリンパ器官に隔離すること（フィンゴリモド）；ＣＮＳへのＶＬＡ－４媒介性Ｂ細胞トラフィッキングを遮断すること（ナタリズマブ）；またはＢ細胞の直接細胞溶解（アレムツズマブ、テリフルノミド、ミトキサントロン）を含む、Greenfield et al., Ann Neurol. 2018 January; 83(1): 13-26を参照されたい。

Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄは、それぞれ抗ＣＤ２０抗体であるモノクローナル抗体（ｍＡｂ）のリツキシマブ、オクレリズマブ、およびオファツムマブが、現在ＭＳに対して臨床使用中であることをさらに報告する。

キメラマウス－ヒトモノクローナル抗体であるリツキシマブは、Ｂ細胞リンパ腫に対して１９９７年に承認され、実に、臨床使用のためにさらに開発された最初のｍＡｂの１つであった。リツキシマブは、主として補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を通じてＢ細胞を枯渇させることによって働くが、著しい抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性も有する。

ＭＳの再発型および一次進行型の形態に対して現在承認されているオクレリズマブは、それがヒト化抗体骨格を有するという点でリツキシマブとは異なる。オクレリズマブは、リツキシマブよりもＣＤＣと比較してより大きなＡＤＣＣを呈し、アポトーシスおよび抗体依存性細胞食作用を含む複数のメカニズムを通じてＢ細胞を枯渇もさせる。

難治性の慢性リンパ球性白血病に対して承認された完全ヒトモノクローナル抗体であるオファツムマブは、ＡＤＣＣ活性よりも大きなＣＤＣをもたらし、静脈内よりもむしろ皮下投薬レジメンを使用して現在調べられている唯一の抗ＣＤ２０ ｍＡｂである。

他の抗ＣＤ２０ ｍＡｂには、リツキシマブと部分的に同じＣＤ２０のエピトープを標的にするが、そのオン／オフ結合速度に起因してより多くの細胞死を誘導するように設計されたヒト化ＩｇＧ１であるオビヌツズマブ、ならびに、すべてのＦｃγ ＲＩＩＩａ受容体へのより高い親和性のために糖鎖操作され（glycoengineered）、とりわけ、低いＣＤ２０発現を有する細胞において、リツキシマブおよびオファツムマブよりも大きなＡＤＣＣをもたらす抗ＣＤ２０抗体であるウブリツキシマブが含まれる。

しかしながら、Ｂ細胞枯渇療法を用いた治療は、免疫グロブリンＩｇＧ、ＩｇＭ、および／またはＩｇＡの血清レベルの減少をもたらすことが報告されており、例えば２０２０年１月２５日「８．Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｅｎｔａｇ」でのＤｒ．Ｂ．Ｗｉｌｄｅｍａｎｎのプレゼンテーションを参照されたい。ＩｇＧレベルの減少は、感染のリスクを３倍増加させることが報告され、ＩｇＭレベルの減少は、感染のリスクを倍増させることが報告された。これに関して、ＭＳ療法は、通常生涯にわたる療法であることを心に留める必要がある。

例えば、ＲＴＸ（リツキシマブ）を用いた療法下で、患者は、血清におけるＩｇＧおよびＩｇＭレベルの著しい時間依存的減少を経験した（ＩｇＧ：ｐ＝２．２×１０^－５、ＩｇＭ：ｐ＝４．０×１０^－４）。全体的なＩｇＧレベルは１年あたり５．１％、ＩｇＭレベルは５．０％減少した、Klein et al., ECTRIMS Online Library,09/13/19; 278658; P1618を参照されたい。

Ｔ．Ｄｅｒｆｕｓｓら（"Serum immunoglobulin levels and risk of serious infections in the pivotal Phase III trials of ocrelizumab in multiple sclerosis and their open-label extensions", ECTRIMS Online Library. Derfuss T. 09/11/19; 279399; 65）は、５．５年にわたって血清Ｉｇレベルを査定した。彼らは、重症感染の割合の増加との明らかな関連を有する、血清Ｉｇレベルの低下を観察した。関連は、ＩｇＧに対して最も強く、ＩｇＭまたはＩｇＡに対してそれほどそうではなかった。血清Ｉｇレベルの低下は、１年あたり３～４％のおよその平均速度で進行した（図５を参照されたい）。ＩｇＧのレベルの減少と重症感染との間に明らかな関連があった。

さらに、オクレリズマブ処方情報は、免疫グロブリンの減少と重症感染との間の関連を以下のように記載する：「オクレバス（Ocrevus）を用いた治療は、主にＩｇＭの低下によって推進される、研究の制御期間にわたる全体的免疫グロブリンの減少をもたらした。臨床試験データは、ＩｇＧのレベルの減少（ＩｇＭまたはＩｇＡに対してはそれほどそうではない）と重症感染との間の関連を示している」。

まとめると、臨床試験におけるオクレリズマブ療法等のＢ細胞枯渇療法と関連した最もよく見られる有害事象の１つは、血清における免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ）の低下であると報告された。長期的には、血清免疫グロブリンレベルの低下は重大であり、望ましくない。

それゆえ、本発明の根底にある問題は、ＭＳ患者に対する、とりわけ長期治療に対する向上した治療ストラテジーを提供することである。特に、免疫グロブリンの血清レベルに不必要に影響を与えることなく、Ｂ細胞枯渇ＭＳ療法を提供することが本発明の目的であった。

問題は、オファツムマブの投与によって予想外に解決された。

オファツムマブ療法は、それが、先行技術から公知の範囲において免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ）の低下を引き起こさないため、他のＢ細胞枯渇療法と比較して有利であることは全くの驚きである。その結果として、免疫系に対する負の効果の非存在または改善は、長期治療下にある患者に対して新たな道を切り開く。これは、下で詳細に説明される重要な臨床的利益である。

それゆえ、本発明の主題は、多発性硬化症の治療における使用のためのＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤に関し、前記治療は、
（ａ）任意選択で、好ましくはオファツムマブ以外のＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤を投与するステップ、
（ｂ）血清Ｉｇレベル、特に血清ＩｇＧレベルをモニタリングするステップ、
（ｃ）血清ＩｇＧレベルが減少した場合、オファツムマブをＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤として選択するステップ
を含み；かつ／または
前記治療は、
（ａ）任意選択で、好ましくはオファツムマブ以外のＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤を投与するステップ、
（ｂ）感染のリスクの増加について患者の素因を査定するステップ、
（ｃ）感染のリスクの増加の素因が同定された場合、オファツムマブをＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤として選択するステップ
を含む。

本発明のさらなる主題は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブであり、治療は長期治療であり、血清ＩｇＧレベルはあるレンジ内で維持され、前記レンジは未治療患者におけるものと実質的に同じである。

本発明の文脈において、「未治療患者」とは、ＭＳまたは最初のエピソードからなる症候群（clinically isolated syndrome）（ＣＩＳ）を有すると診断され、かつＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤を投与されない患者を指す。好ましい実施形態において、未治療患者は、５００～１８００ｍｇ／ｄｌ、特に７００～１６００ｍｇ／ｄｌ、より特に９００～１４００ｍｇ／ｄｌのレンジ内のＩｇＧレベルを提示する。特に、未治療患者は、５００ｍｇ／ｄｌ、５５０ｍｇ／ｄｌ、６００ｍｇ／ｄｌ、６５０ｍｇ／ｄｌ、７００ｍｇ／ｄｌ、７５０ｍｇ／ｄｌ、８００ｍｇ／ｄｌ、８５０ｍｇ／ｄｌ、９００ｍｇ／ｄｌから最高１４００ｍｇ／ｄｌ、１５００ｍｇ／ｄｌ、１６００ｍｇ／ｄｌ、１７００ｍｇ／ｄｌ、１８００ｍｇ／ｄｌのＩｇＧレベルを提示する。

本発明の別の主題は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブであり、降下した血清ＩｇＧレベルを有する患者が治療される。

本発明のさらに別の主題は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブであり、血清Ｉｇレベル、特に血清ＩｇＧレベルと関連したリスク因子を有する患者が治療される。

本発明の一実施形態において、オファツムマブは、活動性ＨＢＶ感染を有する、特にＢ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］および抗ＨＢＶ検査に対する陽性の結果によって確認される活動性ＨＢＶ感染を有する患者には投与されない。オファツムマブは、ＨＢｓＡｇに対して陰性でありかつＢ型肝炎コア抗体に対して陽性［ＨＢｃＡｂ＋］である、またはＨＢＶのキャリアである［ＨＢｓＡｇ＋］患者に投与されても投与されなくてもよい。

好ましい実施形態の説明
概して、本発明は、多発性硬化症の治療に関する。好ましい実施形態において、本発明は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）の治療に関する。特に、本発明は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の治療に関する。代替的に、本発明は、二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）の治療に関する。さらに代替的に、本発明は、最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）の治療に関する。再度さらに代替的に、本発明は、一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）または進行再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）の治療に関する。

概して、本治療の使用のステップ（ａ）において、オファツムマブ以外のＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤が投与され得る。

概して、オファツムマブ以外のＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤は、Ｂ細胞および／またはＴ細胞活性を阻害しかつ多発性硬化症の疾患修飾治療（ＤＭＴ）として適切である任意の薬物であり得る。Ｂ細胞および／またはＴ細胞活性を阻害するそのようなＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤は、Ｂ細胞および／もしくはＴ細胞の枯渇をもたらし得る、またはＢ細胞および／もしくはＴ細胞活性を別様に妨害し得る。Ｂ細胞の枯渇をもたらす承認された薬物の例は、例えばオクレリズマブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、およびウブリツキシマブである。

他のＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤の例は、例えばクラドリビン、フィンゴリモド、ナタリズマブ、テリフルノミド等である。

好ましい実施形態において、ステップ（ａ）におけるＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤は、オクレリズマブまたはリツキシマブである。

本発明の第１の態様では、ステップ（ｂ）において、少なくとも１種の血清免疫グロブリン（Ｉｇ）レベルがモニタリングされる。

好ましい実施形態において、ＩｇＧおよびＩｇＭがモニタリングされる。特に、ＩｇＧがモニタリングされる。

概して、モニタリングは、好ましくは定期的に、それぞれの血清Ｉｇレベルを測定することによって行われ得る。好ましい実施形態において、血清Ｉｇレベルは、例えば毎月、２カ月ごとに、３カ月ごとに、６カ月ごとに、または毎年測定され得る。好ましい実施形態において、ステップ（ｂ）におけるモニタリングは、１～１２カ月ごとに、特に３～９カ月ごとに行われる。ＩｇＧレベルは、例えば定期来院の間に、治療している神経科医によって判定され得る。

本発明の第１の態様では、ステップ（ｃ）において、血清ＩｇＧレベルが減少した場合、オファツムマブがＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤として選択される。言い換えれば、血清ＩｇＧレベルが不必要に低い場合、ＭＳの治療は、ＤＭＴとしてオファツムマブを用いて行われるまたは継続される。本発明の好ましい実施形態において、オファツムマブは、ＭＳを治療するためのたった一つの活性成分、すなわち投与される唯一の疾患修飾薬として、ステップ（ｃ）において投与される。

本発明によれば、「降下した血清ＩｇＧレベル」、「不必要に低い血清ＩｇＧレベル」、「減少した血清ＩｇＧレベル」、および「減少している血清ＩｇＧレベル」とは、９００ｍｇ／ｄｌ、８５０ｍｇ／ｄｌ、８００ｍｇ／ｄｌ、７５０ｍｇ／ｄｌ、７００ｍｇ／ｄｌ、６５０ｍｇ／ｍｌ、６００ｍｇ／ｄｌ、５５０ｍｇ／ｄｌ、もしくは５００ｍｇ／ｄｌの濃度より下回る血清ＩｇＧレベル、および／または正常の下限より下回る血清ＩｇＧレベル、および／またはＤＭＴ療法の開始時のベースラインレベルの８０％より、７０％より、６０％より、もしくは５０％より下回る血清ＩｇＧレベルを指す。

好ましい実施形態では、ステップ（ｃ）において、血清ＩｇＧレベルが、９００ｍｇ／ｄｌ、８５０ｍｇ／ｄｌ、８００ｍｇ／ｄｌ、７５０ｍｇ／ｄｌ、７００ｍｇ／ｄｌ、６５０ｍｇ／ｍｌ、６００ｍｇ／ｄｌ、５５０ｍｇ／ｄｌ、または５００ｍｇ／ｄｌの濃度より下回った場合、オファツムマブが選択される。

好ましい実施形態では、ステップ（ｃ）において、血清ＩｇＧレベルが、下で「ＬＬＮ」と称される正常の下限より下回った場合、オファツムマブが選択される。

概して、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＭに対する正常の下限（ＬＬＮ）は、ＩｇＧ＝７００ｍｇ／ｄｌまたは５６５ｍｇ／ｄｌ、ＩｇＭ＝４０ｍｇ／ｄｌ、およびＩｇＡ＝７０ｍｇ／ｄｌとして規定され得る。

その結果として、＜７００ｍｇ／ｄｌまたは＜５６５ｍｇ／ｄｌの血清ＩｇＧレベルは、ＬＬＮより下の血清ＩｇＧレベルであり、＜４０ｍｇ／ｄｌの血清ＩｇＭレベルは、ＬＬＮより下の血清ＩｇＭレベルであり、＜７０ｍｇ／ｄｌの血清ＩｇＡレベルは、ＬＬＮより下の血清ＩｇＡレベルである。好ましい実施形態では、ステップ（ｃ）において、血清ＩｇＧレベルが、ＤＭＴ療法の開始時のベースラインレベルの８０％より、７０％より、６０％より、または５０％より下回った場合、オファツムマブがＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤として選択される。言い換えれば、血清Ｉｇレベルは、ＤＭＴの開始時に測定され、ベースライン値として設定され、特に血清ＩｇＧレベルが、ＤＭＴの開始時に測定され、ベースライン値として設定される。測定されたレベルが前記ベースライン値、特に前記ベースラインレベルの８０％より、７０％より、６０％より、または５０％より下回ると、オファツムマブがＤＭＴとして選択される。

本発明の第２の態様では、ステップ（ｂ）において、感染のリスクについて、特に感染のリスクの増加について、患者の素因が査定される。好ましい実施形態において、細菌感染、真菌感染、ウイルス感染の素因が査定される。

細菌感染、真菌感染、およびウイルス感染等の感染のリスクの増加についての患者の素因の査定のための方法は、当技術分野において周知である。感染のリスクの増加についての患者の素因の査定に関して、好ましくは免疫グロブリンレベルが指標的である。

本発明の第２の態様では、ステップ（ｃ）において、感染のリスクの増加の素因が同定された場合、言い換えれば、素因が増加した場合、オファツムマブがＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤として選択される。本発明の好ましい実施形態において、オファツムマブは、ＭＳを治療するためのたった一つの活性成分、すなわち投与される唯一の疾患修飾薬として、ステップ（ｃ）において投与される。

本発明の別の主題は、多発性硬化症の治療または阻止における使用のためのオファツムマブであり、オファツムマブは、好ましくはオファツムマブ以外のＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤で治療されたことがある患者において使用される。本発明のさらなる主題は、多発性硬化症を治療するまたは阻止するための方法であり、方法は、多発性硬化症に罹患している患者へのオファツムマブの投与を含み、前記患者は、好ましくはオファツムマブ以外のＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤を受けたことがある。

概して、オファツムマブ以外のＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤は、早期の疾患修飾療法（ＤＭＴ）と見なされ得る。これは、本発明の好ましい実施形態において、患者が、早期のＤＭＴからオファツムマブへ切り替えられることを意味する。前記療法は、好ましくは、オファツムマブ以外のＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤の投与を含む。言い換えれば、本発明は、多発性硬化症の治療または阻止における使用のためのオファツムマブに関し、オファツムマブは、疾患修飾療法から移行する患者において使用され、前記療法は、好ましくは、オファツムマブ以外のＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤の投与を含む。

好ましい実施形態において、早期のＤＭＴが、安定なＩｇ、例えばＩｇＧレベルを提供しないため、患者は切り替えられる。特に、早期のＤＭＴが、とりわけ長期治療の間に、減少するＩｇレベル、例えばＩｇＧレベルにつながるため、患者は切り替えられる。

上述のように、本発明の主題は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブであり、治療は長期治療であり、血清ＩｇＧレベルはあるレンジ内で維持され、前記レンジは未治療患者におけるものと実質的に同じである。

好ましい実施形態において、血清ＩｇＧレベルのレンジは、５００～１８００ｍｇ／ｄｌ、特に７００～１６００ｍｇ／ｄｌ、より特に９００～１４００ｍｇ／ｄｌである。上述のように、本発明の主題は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブであり、降下した血清ＩｇＧレベルを有する患者が治療される。

好ましい実施形態において、治療の開始時における降下した血清ＩｇＧレベルは、９００ｍｇ／ｄｌより、８５０ｍｇ／ｄｌより、８００ｍｇ／ｄｌより、７５０ｍｇ／ｄｌより、７００ｍｇ／ｄｌより、６５０ｍｇ／ｄｌより、６００ｍｇ／ｄｌより、５５０ｍｇ／ｄｌより、または５００ｍｇ／ｄｌより下である。別の好ましい実施形態において、治療の開始時における降下した血清ＩｇＧは、正常の下限より下である。

代替的な好ましい実施形態において、１００～６００ｍｇ／ｄｌ、好ましくは５００ｍｇ／ｄｌ未満、４００ｍｇ／ｄｌ未満、３００ｍｇ／ｄｌ未満、２００ｍｇ／ｄｌ未満、または１００ｍｇ／ｄｌ未満の、ベースラインからの血清ＩｇＭレベルの変化。

上述のように、本発明の主題は、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブであり、血清Ｉｇレベル、特に血清ＩｇＧレベルと関連したリスク因子を有する患者が治療される。

本発明によれば、血清Ｉｇレベル、特に血清ＩｇＧレベルと関連したリスク因子は、肥満および／もしくはメタボリックシンドローム等の代謝異常；またはアルコール摂取および／もしくは喫煙等の習慣であり得る。

好ましい実施形態において、リスク因子は、薬物、特にアルコールおよび／またはニコチンの乱用に関係する。

本発明の好ましい実施形態において、ＭＳを治療することにおける使用のためのオファツムマブは、長期治療において使用される。長期治療という用語は、オファツムマブが長い期間にわたって使用されることを示す。例えば、オファツムマブは、２年間、３年間、４年間、５年間、１０年間よりも長く使用され得る。オファツムマブは、最高５年、１０年、１５年、２０年、または一生使用され得る。

本発明の好ましい実施形態において、オファツムマブは、４週間ごとに１０～３０ｍｇ、好ましくは４週間ごとに２０ｍｇの用量で投与される。

好ましくは、オファツムマブは、非経口的に、例えば表皮、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、硬膜外、または胸骨内の注射または注入によって投与される。好ましい投与の経路は皮下注射（ｓｃ）である。

本発明の好ましい実施形態において、オファツムマブは負荷用量を用いて投与される。負荷用量という用語は、下で定義される。好ましい実施形態において、オファツムマブ療法を開始した後、好ましくは０週目におよび１週目におよび２週目に、３回の負荷用量が投与される。これは、０週目における最初の負荷用量が療法の開始をなすことを意味する。代替的な好ましい実施形態において、オファツムマブ療法を開始した後、１日目に、５～９日目に、好ましくは７日目に、および１２～１６日目に、好ましくは１４日目に、３回の負荷用量が投与される。これは、１日目における最初の負荷用量が療法の開始をなすことを意味する。

本発明の好ましい実施形態において、負荷用量は１０～３０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇのオファツムマブである。

本発明の代替的な実施形態において、オファツムマブは負荷用量なしで投与される。

本発明の好ましい実施形態において、オファツムマブの最初の用量が投与される前に、前投薬が患者に投与される。好ましくは、前投薬は、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン薬、およびステロイドから選択される化合物を含む。メチルプレドニゾロンは好ましいステロイドであり得る。１００ｍｇ ｉｖは好ましい用量であり得る。好ましくは、前投薬は、オファツムマブ注射の３０～６０分前に投与される。

特に好ましい実施形態において、オファツムマブの最初の用量の前に、前投薬は投与されない。

本発明の好ましい実施形態において、再発型多発性硬化症は、最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）または再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）または二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）のいずれかである。これらの用語は、下で定義される。

本発明の好ましい実施形態において、オファツムマブは、ＭＳを治療するためのたった一つの活性成分として投与される。言い換えれば、オファツムマブは、好ましくは、投与される唯一の疾患修飾薬である。

好ましい実施形態において、オファツムマブは、体重、性別、年齢、人種、またはベースラインＢ細胞数に関係なく投与され得る。例えば、６０ｋｇの体重を有する３５歳の女性は、９０ｋｇの体重を有する５０歳の男性と同じ用量を受けることが好ましい。特に、体重、性別、年齢、人種、またはベースラインＢ細胞数は、オファツムマブの薬物動態に臨床的に意味のある効果を有しない。

好ましい実施形態において、オファツムマブは、副作用、例えば悪性腫瘍、重度の注入関連反応、または反復性感染等の副作用が理由で、早期のＤＭＴ、例えば抗ＣＤ２０療法を中止したまたは中断した、好ましくは中止した患者に投与される。

例えば、対照群と比較して、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｖｕｓ（登録商標））で治療された患者における臨床試験において、悪性腫瘍（乳癌を含む）の数の増加が観察されている。オクレバスのＳｍＰＣは、個々の利益／リスクは、悪性腫瘍の再燃について積極的にモニタリングされている患者において考慮されるべきであると推奨する。既知の活動性悪性腫瘍を有する患者は、オクレバスで治療されるべきではない。

上述のように、オクレリズマブ療法等のＢ細胞枯渇療法と関連した副作用および有害事象は、免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ）の低下と関連することが報告されている。本発明において、オファツムマブ療法は、それが長期間にわたって免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ）の低下を引き起こさないため、他のＢ細胞枯渇療法と比較して有利であり、ゆえに、長期治療下にある患者に対して新たな道を切り開くことが驚くべきことに見出された。

それゆえ、本発明の好ましい実施形態において、オファツムマブはＭＳの治療において使用され、オファツムマブは、悪性腫瘍の既知のリスク因子を有する患者に投与される。本発明の別の好ましい実施形態において、オファツムマブはＭＳの治療において使用され、オファツムマブは、悪性腫瘍の再燃について積極的にモニタリングされている患者に投与される。本発明の代替的な実施形態において、オファツムマブはＭＳの治療において使用され、オファツムマブは、既知の活動性悪性腫瘍を有する患者に投与される。

ＭＳＩＳ－２９（下の定義を参照されたい）は、臨床研究および疫学研究に適切な、患者の視点からのＭＳの影響についての臨床的に有用でかつ科学的に妥当な評価基準である。それは、ＭＳの影響についての本発明者らの理解を向上させるために使用される疾患重症度の他の指標を補完する、信頼性のある効果的でかつ応答性のＰＲＯ（患者報告アウトカム）評価基準と考えられる。

本発明において、オファツムマブの投与は、下で定義されるＭＳ影響尺度ＭＳＩＳ－２９の有利な低下につながることが予想外に見出された。下の実験の節に参照がなされる。

これに関して、本発明のさらなる主題は、再発型多発性硬化症の治療または阻止における使用のためのオファツムマブであり、オファツムマブはＭＳＩＳ－２９スコアを低下させる。好ましくは、オファツムマブは、２４カ月以内にＭＳＩＳ－２９スコアを少なくとも１．５、より好ましくは少なくとも２．０、さらにより好ましくは少なくとも２．５低下させる。低下は、最高３．０または３．５または４．０であり得る。

本発明の１つの実施形態において、オファツムマブ組成物は、人間への静脈内投与に適した医薬組成物としてルーチン的手順に従って製剤化される。典型的に、静脈内投与のための組成物は、無菌の等張水性緩衝液中の溶液である。適切な場合、組成物は、可溶化剤、および注射部位における痛みを和らげるために、リグノカイン等の局所麻酔薬も含み得る。概して、成分は、活性剤の分量を示すアンプルまたは小袋等の密閉容器中にて、例えば乾燥した凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、別個にまたは単位剤形で一緒に混合されてのいずれかで供給される。

組成物が注入によって、特に皮下注射（ｓ．ｃ．）によって投与されるべきである場合、それは、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する注入ボトルを用いて分配され得る。

組成物が注射によって投与される場合、投与前に成分が混合され得るように、無菌の注射用水または生理食塩水のアンプルが提供され得る。

１つの実施形態において、オファツムマブの製剤は、国際公開第２００９／００９４０７号パンフレットに開示される製剤に従って製剤化され得る。

１つの実施形態において、オファツムマブは、オファツムマブが約２０～３００ｍｇ／ｍＬ、５０～３００ｍｇ／ｍＬ、１００～３００ｍｇ／ｍＬ、１５０～３００ｍｇ／ｍＬ、２００～３００ｍｇ／ｍＬ、または２５０～３００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは５０ｍｇ／ｍｌの量で存在する、抗体製剤に製剤化される。

１つの実施形態において、オファツムマブは、製剤が、１０～１００ｍＭ酢酸ナトリウム、２５～１００ｍＭ塩化ナトリウム、０．５～５％アルギニン遊離塩基、０．０２～０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１～０．２％ポリソルベート８０を含み、ｐＨ５．０～７．０に調整される、抗体製剤に製剤化される。好ましくは、オファツムマブ製剤は、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、５１ｍＭ塩化ナトリウム、１％アルギニン遊離塩基、０．０５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０２％ポリソルベート８０を含み、ｐＨ５．５に調整される。

オファツムマブの好ましい投薬量は：
・０、１、および２週目の皮下注射による２０ｍｇの初期投薬、それに続く
・４週目に開始する月１回の皮下注射による２０ｍｇの後続投薬
である。

オファツムマブの注射を逃した場合、それは、好ましくは、次の予定された用量まで待つことなくできる限り早く投与されるべきである。その後の用量は、推奨される間隔で投与されるべきである。

１つの実施形態において、オファツムマブ製剤は、プレフィルドシリンジでまたは自己注射器で、好ましくは単回用量プレフィルドシリンジまたは単回用量プレフィルド自己注射器で提供される。好ましくは、ｓ．ｃ．投与のために設計されたプレフィルド自己注射器が使用される。

好ましい実施形態において、オファツムマブ注射液は、皮下使用のための無菌の防腐剤を含まない溶液である。好ましくは、各２０ｍｇ／０．４ｍＬのプレフィルドペンまたはプレフィルドシリンジは、０．４ｍＬの溶液を送達する。好ましくは、各０．４ｍＬは、２０ｍｇのオファツムマブおよびアルギニン（４ｍｇ）、エデト酸二ナトリウム（０．００７ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．０８ｍｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（２．７２２ｍｇ）、塩化ナトリウム（１．１９２ｍｇ）、および５．５のｐＨを有する注射用水、ＵＳＰを含有する。ｐＨを調整するために、塩酸が添加され得る。

好ましい実施形態において、オファツムマブ製剤は、好ましくは皮下注射による、患者の自己投与を意図される。

好ましい実施形態において、前記製剤は、腹部、大腿部、または外側上腕に皮下に投与される。好ましい実施形態において、前記製剤は、ほくろ、傷跡、または皮膚が柔らかい、傷がある、赤みを帯びた、硬い、もしくは無傷ではないエリアには投与されない。

一実施形態において、前記オファツムマブ製剤の最初の注射は、医療従事者の指導の下で実施され得る。注射関連反応が生じた場合、対症治療が推奨される。投与の前に、ペンまたはプレフィルドシリンジは、好ましくは冷蔵庫から取り出され、例えば約１５～３０分間室温に到達するようにする。好ましい実施形態において、本発明のオファツムマブ製剤は、以下のとおり使用可能な、透明～わずかに乳白色でかつ無色～わずかに茶色がかった黄色の溶液である：
・注射液：単回用量プレフィルドペン、例えばＳｅｎｓｏｒｅａｄｙ（登録商標）ペン中２０ｍｇ／０．４ｍＬ
・注射液：単回用量プレフィルドシリンジ中２０ｍｇ／０．４ｍＬ

好ましい実施形態において、４週間ごとに２０ｍｇの皮下オファツムマブ用量は、定常状態で、約４００～５５０、より好ましくは４５０～５００、例えば４８３ｍｃｇ ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ_ｔａｕに、および／または１．０～２．５、より好ましくは１．２～１．７、例えば１．４３ｍｃｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘにつながる。好ましい実施形態において、繰返しのオファツムマブ２０ｍｇ用量の皮下投与の後、定常状態での分布の容積は、４．５～６．５、より好ましくは５．０～６．０、例えば５．４２Ｌであり得る。

皮下投与の後、オファツムマブは、リンパ系を介して吸収され得る。

本発明の好ましい実施形態において、オファツムマブは、好ましくは成人における、最初のエピソードからなる症候群、再発寛解型疾患、および活動性二次進行型疾患を含む、多発性硬化症（ＭＳ）の再発型の形態の治療のために投与される。

本発明の好ましい実施形態において、オファツムマブ投与は、活動性感染、例えばＣＯＶＩＤ－１９を有する患者において、感染が解消するまで遅延される。代替的に、オファツムマブは、感染の間、例えばＣＯＶＩＤ－１９感染の間、投与され得る。ゆえに、オファツムマブ投与は、感染の間、例えばＣＯＶＩＤ－１９感染の間、継続され得る。

本発明の別の好ましい実施形態において、オファツムマブを用いた治療の始まりの時点、治療の間、および中止後の免疫グロブリンのレベルは、Ｂ細胞充満まで、臨床的に適応がある時にモニタリングされる。患者が重症の日和見感染または反復性感染を発症した場合、免疫グロブリンレベルが免疫欠陥を示した場合、オファツムマブ治療を中止することが考慮される。

本発明のさらなる主題は、多発性硬化症を治療するための方法であり、前記治療は、
（ａ）それを必要とする患者に、任意選択で、好ましくはオファツムマブ以外のＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤を投与するステップ、
（ｂ）血清Ｉｇレベル、特に血清ＩｇＧレベルをモニタリングするステップ、
（ｃ）血清ＩｇＧレベルが減少した場合、オファツムマブをＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤として選択しかつ投与するステップ
を含み；かつ／または
前記治療は、
（ａ）それを必要とする患者に、任意選択で、好ましくはオファツムマブ以外のＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤を投与するステップ、
（ｂ）感染のリスクの増加について患者の素因を査定するステップ、
（ｃ）感染のリスクの増加の素因が同定された場合、オファツムマブをＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤として選択しかつ投与するステップ
を含む。

本発明のさらなる主題は、多発性硬化症を治療するための方法であり、前記治療は、それを必要とする患者にオファツムマブを投与するステップを含み、治療は長期治療であり、血清ＩｇＧレベルは治療の間維持される。

本発明のさらなる主題は、多発性硬化症を治療するための方法であり、前記治療は、それを必要とする患者にオファツムマブを投与するステップを含み、降下した血清ＩｇＧレベルを有する患者が治療される。

本発明のさらなる主題は、多発性硬化症を治療するための方法であり、前記治療は、それを必要とする患者にオファツムマブを投与するステップを含み、血清Ｉｇレベル、特に血清ＩｇＧレベルと関連したリスク因子を有する患者が治療される。

本発明のさらなる主題は、上で記載される治療における使用のための医薬の製造のための方法である。

定義
「治療」または「治療する」という用語は、目的が、多発性硬化症（ＭＳ）等の疾患の症状をなくす、低下させる、または軽減することである、患者への例えばオファツムマブの適用または投与として定義され得る。特に、「治療」という用語は、患者にとって臨床的に意味のある効果の達成、例えばＲＭＳを治療した場合の年間再発率の臨床的に意味のある低下の達成を含む。

本明細書において使用するとき、患者は、そのような患者がそのような治療により医学的にまたは生活の質という観点から恩恵を受けるであろう場合、治療「を必要とし」得る。

本明細書において使用される「患者」という用語は、哺乳類、例えば霊長類、好ましくは高等霊長類、とりわけ好ましくはヒト（例えば、本明細書に記載されるリスクを有するまたは障害を有するリスクがある患者）であり得る。好ましくは、患者は成人である。概して、高齢患者も含まれるが、しかしながら、１８～６０歳の間の患者が好ましい。本明細書において使用するとき、オファツムマブを「投与すること」または「投与」という用語は、治療を必要とする患者にオファツムマブを提供することを意味し得る。１種または複数のさらなる治療剤「との組み合わせでの」投与は、任意の順序でかつ任意の投与の経路での、同時の（並行した）および連続した投与を含む。

本明細書において使用するとき、「治療有効量」とは、有効である、すなわち臨床的に意味のある効果を達成する、オファツムマブの量を指し得る。

「有害事象」（ＡＥ）という用語は、必ずしもこの治療との因果関係を有するわけではない、患者における、または対象が医薬製品を投与される臨床治験における任意の厄介な医学的出来事に関係し得る。それゆえ、有害事象（ＡＥ）は、医学的（治験）製品と関係するか否かにかかわらず、医学的（治験）製品の使用と時間的に関連した任意の好ましくなくかつ意図されない兆候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患であり得る。

「治療的レジメン」という語句は、疾病を治療するために、または疾患状態もしくは疾患の発症を阻止するために使用されるレジメン、例えば使用される投薬を意味し得る。治療的レジメンは、誘導レジメン、負荷レジメン、および維持レジメンを含み得る。

ＲＲＭＳ
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）は、好ましくは発熱または感染の非存在下における、新たな神経学的欠損または２４時間よりも長く続く神経学的悪化のエピソードとして定義される再発によって特徴付けられ得る。

寛解の期間中、疾患の明らかな進行はなくてもよい。異なる時点で、ＲＲＭＳは、活動性（再発および／または新たなＭＲＩ活動性の証拠を有する）または非活動性のいずれか、ならびに悪化している（再発後の指定の期間にわたる身体障害の確認された増加）または悪化していないのいずれかとしてさらに特徴付けられ得る。Lublin, Neurology. 2014 Jul 15; 83(3): 278-286に参照がなされる。

ＲＭＳ
ＲＭＳ（再発型多発性硬化症）という用語は、ＲＲＭＳ、ＳＰＭＳ、および最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）を包含する。

一次進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）
ＰＰＭＳは、早期の再発または寛解のない、症状の発生による神経学的機能の悪化（身体障害の蓄積）によって特徴付けられ得る。ＰＰＭＳは、異なる時点で、活動性（不定期の再発および／または新たなＭＲＩ活動性の証拠を有する）または非活動性のいずれか、ならびに進行あり（再発または新たなＭＲＩ活動性の有無にかかわらず、経時的な変化の客観的評価基準での疾患悪化の証拠）または進行なしのいずれかとしてさらに特徴付けられ得る。Lublin 2014に参照がなされる。

ＰＰＭＳを有するそれぞれの人の経験は特有であろう。ＰＰＭＳは、再発または新たなＭＲＩ活動性の有無にかかわらず、疾患が安定している短い期間、ならびにＭＲＩでの新たな再発または病変の有無にかかわらず、身体障害の増加が生じる期間を有し得る。

二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）
ＳＰＭＳは、初期の再発寛解型の経過に続く。ＲＲＭＳを有すると診断されるほとんどの人々は、経時的な神経学的機能の進行性悪化（身体障害の蓄積）がある二次進行型の経過に最終的に移行するであろう。ＳＰＭＳは、異なる時点で、活動性（再発および／または新たなＭＲＩ活動性の証拠を有する）または非活動性のいずれか、ならびに進行あり（再発の有無にかかわらず、経時的な変化の客観的評価基準での疾患悪化の証拠）または進行なしのいずれかとしてさらに特徴付けられ得る。Lublin 2014に参照がなされる。

ＳＰＭＳを有するそれぞれの人の経験は特有であろう。ＳＰＭＳは、再発寛解型ＭＳの後に続く。身体障害は、疾患活動性の証拠（再発またはＭＲＩでの変化）の有無にかかわらず、経時的に徐々に増加する。ＳＰＭＳでは、不定期の再発、ならびに安定の期間が生じ得る。

再発
再発は、新たな神経学的欠損、または好ましくは２４時間よりも長く続く神経学的悪化のエピソードとして定義され得る。言い換えれば、再発は、好ましくは少なくとも２４時間続く神経学的機能不全の個別のエピソード（当技術分野において、「発作」、「フレアアップ」、または「増悪」とも称される）として見なされ得る。通常、再発の後に、完全なまたは部分的な回復、および症状進行または身体障害の蓄積がない期間（寛解）が続く。

本明細書において使用される「Ｂ細胞阻害剤」は、概して、生物学的Ｂ細胞機能をなくす、低下させる、または弱める任意の物質に関係し得る。Ｂ細胞阻害剤は、生物学的Ｂ細胞機能、例えばサイトカイン分泌またはシスおよび／もしくはトランス刺激への応答に必要であるシグナル変換経路を中断させ得る。Ｂ細胞阻害剤は、幹細胞／前駆細胞からのＢ細胞の生成も妨害し得る、またはそれらの成熟に負の影響を及ぼし得る。さらに、Ｂ細胞阻害剤は、Ｔ細胞等の他の細胞集団とのクロストークを阻害することによって作用し得る。代替的に、Ｂ細胞阻害剤は、隔離（例えば、脾臓等のリンパ系組織への）によって、または例えばＣＤＣ、ＡＤＣＣ、食作用、もしくは他の過程を通じた溶解によって、Ｂ細胞を枯渇させ得る。Ｂ細胞のいくつかのサブセットは、ＣＤ２０を発現し得る。

本明細書において使用されるＢ細胞は、リンパ球サブタイプの白血球の１タイプに関係し得る。Ｂ細胞は、免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ）等の抗体を分泌することによって、適応免疫系の液性免疫構成要素において機能する。付加的に、Ｂ細胞は、抗原を提示し得、サイトカインを分泌し得る。Ｂ細胞は、Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞とは異なり、それらの細胞膜上にＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を発現する。ＢＣＲは、Ｂ細胞を特異的抗原に結合することを可能にし、それに対して、それは抗体応答を始動する。

本明細書において使用されるＴ細胞阻害剤は、生物学的Ｔ細胞機能をなくし、低下させ、かつ／または弱める任意の物質に関係し得る。Ｔ細胞阻害剤は、生物学的Ｔ細胞機能、例えばサイトカイン分泌またはシスおよび／もしくはトランス刺激への応答に必要であるシグナル変換経路を中断させ得る。Ｔ細胞阻害剤は、幹細胞／前駆細胞からのＴ細胞の生成も妨害し得る、またはそれらの成熟に負の影響を及ぼし得る。さらに、Ｔ細胞阻害剤は、Ｂ細胞等の他の細胞集団とのクロストークを阻害することによって作用し得る。代替的に、Ｔ細胞阻害剤は、隔離（例えば、脾臓等のリンパ系組織への）によって、または例えばＣＤＣ、ＡＤＣＣ、食作用、もしくは他の過程を通じた溶解によって、Ｔ細胞を枯渇させ得る。

本明細書において使用されるＴ細胞は、胸腺において発達するリンパ球の１タイプに関係し得る。Ｔ細胞は、細胞表面のＴ細胞受容体の存在によって、他のリンパ球と区別され得る。

最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）：
最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）は、多発性硬化症（ＭＳ）を示唆する中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性脱髄症状の単回の臨床的発作を指し得る。ＣＩＳ提示は、単巣性または多巣性であり得、典型的に、視神経、脳幹、小脳、脊髄、または大脳半球を伴い得る。Miller et al, Clinically isolated syndromes, Lancet Neurol. 2012;11:157-169に参照がなされる。

多発性硬化症影響尺度（ＭＳＩＳ－２９）
ＭＳＩＳ－２９バージョン２は、身体的および心理的という２つの領域を含む、２９項目の自己記入式アンケートである。回答は、１（全くない）～４（極めて）に及ぶ４ポイントの順序尺度で捕捉され、より高いスコアほど日常生活へのより大きな影響を反映する。ＭＳＩＳ－２９は、完了するのに約５分かかり、質問は、過去２週間の間の彼らの日常生活へのＭＳの影響についての患者の見解を判定するように設計される。Hobart J and Cano S (2009), "Improving the evaluation of therapeutic interventions in multiple sclerosis: the role of new psychometric methods", Health Technol Assess; 13(12):iii, ix-x, 1-177、NS RO to Hobart J, Lamping D, Fitzpatrick R, et al (2001), "The Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29): a new patient-based outcome measure", Brain; 124(Pt 5):962-73に参照がなされる。

オファツムマブ：
オファツムマブは、ＣＤ２０タンパク質に対するヒトモノクローナル抗体である。オファツムマブは、ＣＤ２０分子の小さなおよび大きな細胞外ループの両方に特異的に結合し得る。オファツムマブのＦａｂドメインはＣＤ２０分子に結合し得、Ｆｃドメインは、免疫エフェクター機能を媒介してインビトロでのＢ細胞溶解をもたらす。特に、オファツムマブは、例えばＢ細胞上に発現したヒトＣＤ２０に結合する組換えヒトモノクローナル免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）抗体である。オファツムマブは、マウスＮＳ０細胞株において産生され、およそ１４６ｋＤａの分子量を有して、２本のＩｇＧ１重鎖および２本のカッパ軽鎖からなる。

オファツムマブは、欧州特許第１ ５５８ ６４８号明細書および欧州特許第３ ２８４ ７５３号明細書に記載される。ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ、アクセッション番号ＤＢ０６６５０における記載に、およびWHO Drug Information, Vol. 20, No. 1, 2006にさらなる参照がなされる。一実施形態において、タンパク質化学式はＣ_６４８０Ｈ_{１００２２}Ｎ_１７４２Ｏ_２０２０Ｓ_４４であり、タンパク質平均重量は約１４６１００Ｄａである。米国において、オファツムマブは、Ｋｅｓｉｍｐｔａ（登録商標）という商品名で販売されている。

オファツムマブの代謝経路は、普遍的タンパク質分解酵素による小さなペプチドおよびアミノ酸への分解であり得る。オファツムマブは、２つの方式：他のＩｇＧ分子と同様に標的非依存的経路、およびＢ細胞への結合に関係する標的媒介性経路で排除され得る。

特に繰返しの２０ｍｇ用量の皮下投与後の、定常状態でのオファツムマブの半減期はおよそ１６日であり得る。

オファツムマブは、好ましくは、シトクロムＰ４５０系によって代謝される化学的薬物、または他の薬物代謝酵素と共通のクリアランス経路を共有しない。好ましくは、オファツムマブは、薬物代謝酵素の発現の調節に関与しない。

患者
「患者」という用語は、好ましくはヒト患者、好ましくは成人を指す。

負荷用量
負荷用量とは、好ましくは負荷用量よりも低い維持用量に移行する前に、治療（例えば、ＤＭＴ）の始まりの時点で与えられ得る、薬物の初期の用量、好ましくは初期のより高い用量である。

免疫グロブリン（Ｉｇ）およびサブタイプＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥは一般に公知であり、例えばBerg/Tymoczko/Stryer "Biochemie", 5^th edition, pp. 1015-1018に記載される。本出願は、ＩｇＧおよびＩｇＭ、特にＩｇＧの血清レベルに焦点を合わせる。

血清免疫グロブリン（Ｉｇ）レベルは、臨床業務においてルーチン的に判定され得る。本出願において、血清Ｉｇレベルは、好ましくは免疫比濁法によって判定され得る。好ましくは、Ｒｏｃｈｅ製のｃｏｂａｓ（登録商標）アナライザー、とりわけｃｏｂａｓ（登録商標）アナライザーのモジュールｃが使用された。好ましい実施形態において、Ｉｇレベルは、ｃｏｂａｓ（登録商標）ｃ ３１１アナライザーを使用することによって判定され得る。ＩｇＧ測定は、ｃｏｂａｓ（登録商標）リーフレット「ＩＧＧ－２ Ｔｉｎａ－ｑｕａｎｔ ＩｇＧ Ｇｅｎ．２」、好ましくは２０１６年２月付のバージョン１１．０に記載されるとおりに、ＩｇＭ測定は、リーフレット「ＩＧＭ－２ Ｔｉｎａ－ｑｕａｎｔ ＩｇＭ Ｇｅｎ．２」、好ましくは２０１８年１１月付のバージョン１３．０に記載されるとおりに行われることがさらに好ましい。

血清サンプルは、測定前に、好ましくは２～８℃で保たれた。

実施例１に従った臨床試験のセットアップ、ならびにＩｇＧおよびＩｇＭの測定を記載した図である。 ベースラインからの血清ＩｇＧレベルの変化を図解した図である。 ベースラインからの血清ＩｇＭレベルの変化を図解した図である。 ＜ＬＬＮおよびＬＬＮの＜５０％のＩｇＧレベル（ベースライン後来院の間のいつでも少なくとも１回）を有する患者の比率を示した図である。 先行技術の抗ＣＤ２０抗体（オクレリズマブ）の投与後のＩｇＧレベルの減少を示した図である。図５は、T. Derfuss et al.: "Serum immunoglobulin levels and risk of serious infections in the pivotal Phase III trials of ocrelizumab in multiple sclerosis and their open-label extensions", ECTRIMS Online Library. Derfuss T. 09/11/19; 279399; 65の一部として最初に公開された。 ２年（９６週間）後、オクレバス治療（プールされたＯＰＥＲＡ、図１を参照されたい）は、ＩｇＧレベルのおよそ５％の低下につながり、一方でオファツムマブは、約３％の増加につながっていることを示した図である。 ベースラインからの血清ＩｇＭおよびＩｇＧレベルの変化を図解した図である。平均ＩｇＭおよびＩｇＧレベルは、経時的に参照レンジ内に十分にとどまった。両研究（ＡＳＣＬＥＰＩＯＳ ＩおよびＩＩ）における両治療群において、ベースラインからのＩｇＭレベルの低下が観察された。両研究（ＡＳＣＬＥＰＩＯＳ ＩおよびＩＩ）における両治療群において、ベースラインからのＩｇＧレベルの低下が３６週目まで観察され、その後回復した。オファツムマブ治療患者において、ＩｇＧレベルは、Ｗ７２までに最高ベースラインレベルまで回復した。 ＜ＬＬＮ、＜１０％ＬＬＮ、および＜２０％ＬＬＮのＩｇＭおよびＩｇＧレベルを有する患者の比率を示した図である。ベースライン後の任意の時点および９６週目の時点で、テリフルノミドと比べて、オファツムマブ中の患者のより高い比率が、ＬＬＮより下のおよびＬＬＮより１０％下のＩｇＭレベルを有した。ベースライン後の任意の時点で、テリフルノミドと比べて、オファツムマブ中の患者のより低い比率が、ＬＬＮより下のＩｇＧレベルを有した。９６週目の時点で、ＬＬＮより２０％下のＩｇＧレベルを有したオファツムマブ患者はいなかった。 ≧ＬＬＮ、≧１０％ＬＬＮ、および≧２０％ＬＬＮのＩｇＭおよびＩｇＧレベルを有する患者の比率を示した図である。ベースライン後の任意の時点で、テリフルノミド（＞９０％）と比べて、オファツムマブ中の患者の約８２～８９％が、ＬＬＮ上のまたはそれより上のＩｇＭレベルを有し、テリフルノミド（＞７７％）と比べて、オファツムマブ中の患者の＞８５％が、ＬＬＮ上のまたはそれより上のＩｇＧレベルを有した。 免疫グロブリンレベルとの関連での重症感染の発生を図解した図である。 免疫グロブリンレベルとの関連での重症感染の発生を図解した図である。 ベースラインからの血清ＩｇＧレベルの変化を図解した図である。 ベースラインからの血清ＩｇＭレベルの変化を図解した図である。 ＯＭＢ長期群における来院ウィンドウならびに４８、９６、および１４４週間完了者（completer）によるＩｇＧパラメーターの絶対値のプロットである。 ＯＭＢ長期群における来院ウィンドウおよびベースライン値の四分位数によるＩｇＧパラメーターの絶対値のプロットである。 ＯＭＢ長期群における来院ウィンドウならびに４８、９６、および１４４週間完了者によるＩｇＭパラメーターの絶対値のプロットである。 ＯＭＢ長期群における来院ウィンドウおよびベースライン値の四分位数によるＩｇＭパラメーターの絶対値のプロットである。

[実施例１]
背景
最初の完全ヒト抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるオファツムマブは、第３相ＡＳＣＬＥＰＩＯＳ Ｉ／ＩＩ試験においてテリフルノミドと比べて優れた効力を実証した、ECTRIMS Online Library. Hauser S. et al. 09/13/19; 279581; 336を参照されたい。オファツムマブ中のＭＳ患者は、ＡＳＣＬＥＰＩＯＳ ＩおよびＩＩ研究において、Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標）（テリフルノミド）と比較して年間再発率（ＡＲＲ）のそれぞれ５０．５％（０．１１対０．２２）および５８．５％（０．１０対０．２５）の低下を有した（両研究ともｐ＜０．００１）。オファツムマブは、Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標）と比較した場合、ガドリニウム（Ｇｄ）Ｔ１病変の非常に有意な抑制を示し、新たな炎症活性の大きな抑制を実証した。オファツムマブは、あらかじめ指定されたプール分析において、Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標）と比べて、３カ月間の確認された身体障害の進行（ＣＤＰ）の３４．４％（ｐ＝０．００２）および６カ月間のＣＤＰの３２．５％（ｐ＝０．０１２）の相対的リスクの低下を示した。

目的
血清免疫グロブリン（Ｉｇ）レベルを判定し、ＩｇＧまたはＩｇＭレベルと新たな治療選択肢との間の関連を検討するために、多発性硬化症患者をオファツムマブで治療した。

方法
ＡＳＣＬＥＰＩＯＳ ＩおよびＩＩは、二重盲検、ダブルダミー、実薬対照（active comparator-controlled）、並行群、革新的、アダプティブデザイン、多施設試験である。４週間ごとにオファツムマブ２０ｍｇ ｓｃ注射（１、７、および１４日目の２０ｍｇ ｓｃ用量の初期負荷レジメンの後）、または最高３０カ月間の１日１回の経口でのテリフルノミド１４ｍｇのいずれかを受けるように、患者を無作為化（１：１）した。研究は柔軟性のある継続期間を有し、あらかじめ指定された基準に従って、終結は盲検のコア治療期に存在する。過去１年以内に≧１回の再発もしくは過去２年以内に≧２回の再発、または無作為化の前年中に陽性のガドリニウム増強（Ｇｄ＋）のＭＲＩスキャンを経験した、スクリーニング時に０～５．５の総合障害度尺度（Expanded Disability Status Scale）（ＥＤＳＳ）スコア（Kurtzke, Neurology. 1983, Nov; 33(11): 1444-52に従った）を有する１８～５５歳の患者が含まれた。

血清ＩｇＧ／ＩｇＭレベルを、ベースライン、４週目（Ｗ）、Ｗ１２、および１２週間ごとにモニタリングした、図１を参照されたい。正常の下限（ＬＬＮ）をＩｇＧ、７ｇ／ＬおよびＩｇＭ、０．４ｇ／Ｌとして規定した。転帰は、顕著に低いＩｇＧ／ＩｇＭレベルを有する患者の比率、および顕著に低いＩｇＧ／ＩｇＭレベルと感染の発生率との間の関連を含んだ。

結果
ａ）Ｂ細胞枯渇
オファツムマブ群における患者の大多数（７７．０％）は、早くも１週目に報告された、ＬＬＮより下のＣＤ１９＋ Ｂ細胞を有し、ＬＬＮより下のＣＤ１９＋ Ｂ細胞を有する患者の比率は、２週目にさらに増加した（９５．０％）。オファツムマブの初期負荷レジメン（１、７、および１４日目に３週間の２０ｍｇ用量）を有するほぼすべての患者において枯渇が達成された。

１２週目までに、ほぼすべての患者（９９．３％）は、ＬＬＮより下のＣＤ１９＋ Ｂ細胞を有し、ＣＤ１９＋ Ｂ細胞枯渇は、治療期間全体を通じて＞９６％の患者において維持された。ＣＤ１９＋ Ｂ細胞数中央値は、２週目以降ゼロであった。対照的に、テリフルノミド群における最高４．５％の患者が、研究治療期を通じてＬＬＮより下のＢ細胞を有した。ＣＤ１９＋ Ｂ細胞数中央値は、最高１２０週目のすべての時点でＬＬＮより上であった。

ｂ）Ｉｇレベル

ベースラインからの血清ＩｇＧレベルの変化は図２に示される。ベースラインからの血清ＩｇＭレベルの変化は図３に示される。

ＬＬＮより下のＩｇレベルを有する患者の比率は、ＩｇＧに関して図４に図解される。

＜ＬＬＮのＩｇＧの最初の下降後に観察された感染：
オファツムマブ Ｎ＝１３４：６１（４５．５％）
テリフルノミド Ｎ＝２１４：７８（３６．４％）

結論
オファツムマブ治療患者において、７２週目およびそれ以降、ＩｇＧレベルの減少はない。さらに、減少するＩｇＧレベルの傾向が逆転する転換点が３６週目にあり、７２週目前後から開始するＩｇＧの正味の増加を最終的にもたらす。それゆえ、免疫グロブリンの血清レベルに不必要に影響を与えることなく、長期のＭＳ療法が提供された。Ｉｇ、特にＩｇＧレベルに対する、ゆえに免疫系に対する負の効果の非存在または改善は、特に長期治療における患者に利点を提供する。

[実施例２]
方法
異分析において、実施例１の結果およびＤｅｒｆｕｓｓらによって獲得された結果を比較した。

結果
２年（９６週間）後、オクレバス治療（プールされたＯＰＥＲＡ、図５を参照されたい）は、ＩｇＧレベルのおよそ５％の低下につながり、一方でオファツムマブは、約３％の増加につながっている。図６を参照されたい。

結論
オファツムマブは、長期的にＩｇＧレベルを持続させかつさらに増加させ、一方でオクレリズマブは、ＩｇＧレベルの低下につながる。

[実施例３]
静脈内抗ＣＤ２０療法から移行する再発型ＭＳ患者におけるオファツムマブ効力の維持
背景：抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を使用した、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）を有する患者におけるＢ細胞の枯渇は、年間再発率および磁気共鳴イメージングでの炎症性病変活動性を低下させ、確認される身体障害悪化までの時間を遅延する。抗ＣＤ２０ ｍＡｂのオクレリズマブおよびリツキシマブは、診療所において静脈内注入によって投与され；オファツムマブは、自己投与を容易にするプレフィルドシリンジまたは自己注射器（ＡＩ）ペンを用いて皮下投与される。

目的：静脈内抗ＣＤ２０ ｍＡｂ療法から移行するＲＭＳを有する患者におけるオファツムマブの効力の維持を確認する、１２カ月、前向き、シングルアーム、多施設臨床試験。

方法：ＲＭＳを有する約１００人の成人が、米国において１０～２０施設で登録される。適格性のある患者は、静脈内オクレリズマブまたはリツキシマブ（他の抗ＣＤ２０ ｍＡｂは除外される）の２～５回の連続コースで以前に治療されたことがあり、ベースラインの４～９カ月前に最後の投薬がある。他の組入れ基準は、スクリーニング時の５．５またはそれよりも低い総合障害度尺度スコア、および抗ＣＤ２０療法ベースラインの１％より下まで枯渇したＣＤ１９ Ｂ細胞である。過去６カ月間に抗ＣＤ２０療法に対して準最適な応答を有する患者（再発、≧２回の活動性ガドリニウム増強［Ｇｄ＋］病変、任意の新たな／増大するＴ２病変、臨床的悪化）、または重度の注入関連反応もしくは反復性感染が理由で抗ＣＤ２０療法を中止した患者、または進行性疾患を有する患者は除外される。すべての参加者は、１、７、および１４日目に、その後１～１２カ月目に月１回、ＡＩペンによって投与される皮下へのオファツムマブ２０ｍｇを受ける。主要評価項目は、１２カ月の時点における、Ｇｄ＋病変数の変化なしまたは低下である。副次的評価項目は、６および１２カ月目における、参加者保持および免疫バイオマーカーの変化、治療満足度、安全性、ならびに忍容性である。６カ月間の中間解析がある。

結果：試験は、オクレリズマブまたはリツキシマブで以前に治療された患者におけるＡＩペンを用いた月１回の皮下薬物送達に基づいて、効力の維持、保持、および満足度データを生み出すことによって、ＲＭＳにおけるオファツムマブ第３相プログラムを補完する。

結論：試験は、静脈内抗ＣＤ２０療法から移行するＲＭＳを有する患者におけるオファツムマブの効力の維持に関する重要なデータを提供する。

[実施例４]
原発性免疫不全
原発性抗体不全を有する患者の大多数は、反復性中耳炎、副鼻腔炎、および肺炎性敗血症を含む、洞肺路（sino-pulmonary tract）の反復性細菌感染を提示する（Gupta S 2017）。加えて、これらの患者の最高２５％において自己免疫の兆しが見られ、自己免疫性溶血性貧血および自己免疫性血小板減少症は、最もよく観察される不全である（Goldstein MF et al 2006. Selective IgM immunodeficiency: retrospective analysis of 36 adult patients with review of the literature. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006 Dec; 97(6):717-30；Yel L et al 2009. Clinical and immunological features in IgM deficiency. Int Arch Allergy Immunol. 2009; 150(3):291-8）。反復性感染が、重度である、合併した、複数の場所を伴う、治療に対して抵抗性である、非定型生物によって引き起こされた、または家族に存在する場合、原発性免疫不全が疑われるべきである。一般臨床業務において、ＭＳ患者を治療する医師は、ＭＳ ＤＭＴの免疫抑制効果、および感染と関連したＭＳのリスクを承知しており、それゆえ、関連する医療歴または検診に基づく所見を用いて患者免疫状態を評価するべきである。

続発性免疫グロブリン不全および感染のリスク
抗ＣＤ２０療法で治療されたＭＳを有する患者において、血清免疫グロブリンの減衰および感染のリスクが報告されている。割合は、使用される測定機器、集団設定（例えば、外来患者または入院患者、社会人口学的特徴）、および研究の設計（例えば、免疫グロブリンアッセイ、正常値、モニタリングの頻度等）、または関連を示すもしくは反論するために使用される方法に従って変動し得る。

＞５年間の追跡調査を有する１２４６人超の患者を有する１４，８１６ＰＹ（患者年）を有した、１１年間にわたってリツキシマブで治療された３５９５人の患者の間（Among 3595 patients treated with rituximab over 11 years with 14,816 PY (Patient-Years) with over 1246 patients had > 5 years of follow-up）で、８６３人（２４％）は、少なくとも４カ月間、＜ＬＬＮのＩｇＭを発症し、一方で１４３／３５９５人（４％）は、少なくとも４カ月間、＜ＬＬＮのＩｇＧを発症した。これらのＩｇクラスの両方に関して、１００ＰＹあたりの重症感染率は、低いＩｇの発症の前（ＩｇＭ ２．８０、９５％ＣＩ ２．０９～３．７５；ＩｇＧ ６．７５、９５％ＣＩ ４．４８～１０．１５）および間／後（ＩｇＭ ３．８４、９５％ＣＩ ３．２０～４．６２；ＩｇＧ ８．１６、９５％ＣＩ ５．８６～１１．３６）で同様であった。低いＩｇＧレベルを発症した患者における重症感染率は、低いＩｇＧレベルの発症の前および後の両方で、低いＩｇＧを決して発症しなかった患者における相当する割合よりも高く、すべての曝露集団におけるものよりも高く、これらの患者は、重症感染事象を発症するより高い固有のリスクを有し得ることを示唆した（van Vollenhoven RF, Fleischmann RM, Furst DE, Lacey S, Lehane PB. Longterm Safety of Rituximab: Final Report of the Rheumatoid Arthritis Global Clinical Trial Program over 11 Years. J Rheumatol. 2015;42(10):1761-1766. doi:10.3899/jrheum.15005）。

リウマチおよび筋骨格疾患における療法の間の、重度感染および低ガンマグロブリン血症の影響を審査する単施設におけるリツキシマブで治療された７００人の患者についての別の研究は、Ｉｇおよび感染リスクの関連に関して同様の結果を示した。ＩｇＭに関して、重症感染の割合は、ベースライン時に低いＩｇＭを有する患者（１０．６／１００ＰＹ）、治療中に低いＩｇＭを得る前の患者（９．８／１００ＰＹ）、および正常なＩｇＭを有する者（９．２／１００ＰＹ）において同様であった（Md Yusof MY, et al. Predicting Severe Infection and Effects of Hypogammaglobulinemia During Therapy With Rituximab in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis Rheumatol. 2019;71(11):1812-1823）。しかしながら、重症感染率は、正常なＩｇＧを有する者（９．７／１００ＰＹ）と比べて、ベースライン時に低いＩｇＧを有する患者（１６．４／１００ＰＹ）において、およびリツキシマブ（ＲＴＸ）治療の間または後に低いＩｇＧを得た者（２１．３／１００ＰＹ）においてより高かった。これは、２００２年～２０１０年の間にリツキシマブを受けた多系統自己免疫疾患を有する１７７人の患者についての単施設の後ろ向き審査によって支持される。ＩｇＭレベルに従って、感染の影響を受ける患者の比率に差はなかった（正常ＩｇＭ ３７％対低いＩｇＭ ４３％）（Marco H, Smith RM, Jones RB, et al. The effect of rituximab therapy on immunoglobulin levels in patients with multisystem autoimmune disease. BMC Musculoskelet Disord. 2014;15:178. Published 2014 May 25. doi:10.1186/1471-2474-15-178）。

しかしながら、関節リウマチ患者におけるリツキシマブを用いたガンマ－グロブリンレベルの減少と関連することが公知の因子は、背景の慢性コルチコステロイド使用および高齢を含む（van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd, et al. Longterm safety of patients receiving rituximab in rheumatoid arthritis clinical trials [published correction appears in J Rheumatol. 2010 Oct;37(10):2198]. J Rheumatol. 2010;37(3):558-567）。これは、他の抗ＣＤ２０療法で治療された多発性硬化症患者のベースライン特徴と比較して著しく異なる。

多発性硬化症におけるオクレリズマブ治療患者において、臨床研究における５．５年間超の治療により、感染との関連は、ＩｇＧに関して最も強く（６．５０／１００ＰＹ対２．１１／１００ＰＹ）、ＩｇＭに関してはそれほどそうではない（３．６６／１００ＰＹ対１．８８／１００ＰＹ）ことに留意されることが明らかになった（https://onlinelibrary.ectrims-congress.eu/ectrims/2019/stockholm/279399/tobias.derfuss.serum.immunoglobulin.levels.and.risk.of.serious.infecti）。

それゆえ、抗ＣＤ２０療法で治療された患者において、ＩｇＧの減衰は、ＩｇＭの減衰と比較してより臨床的に意味があることが推測され得る。

ケシンプタ、オクレバス、およびリツキサンの間の薬理学的な差
薬理学的に、オファツムマブは、リツキシマブまたはオクレリズマブ等の他の抗ＣＤ２０療法と比較した場合、個別の作用のメカニズムを有する。これらの抗体のすべては、Ｂ細胞上のＣＤ２０受容体に結合するものの、非臨床データは、オファツムマブのいくつかの特有の特性を示す。オクレリズマブと比較して、オファツムマブのＡＤＣＣ活性の関連する差は観察されず、一方でリツキシマブは活性がより低かった［臨床薬理学の概要（ＳＣＰ）－図１２］。加えて、Ｂ細胞結合研究は、リツキシマブと比較して、オファツムマブに対するより低いオフ速度（すなわち、ＣＤ２０受容体からの抗体の解離速度）を示し、それは機能的に重要である［非臨床的概説］。

オクレリズマブおよびリツキシマブは両方とも、それぞれ６００ｍｇおよび２０００ｍｇの高用量で静脈内に投与され、その結果として、それらが最終的にリンパ系に到達する前に、血液循環系、ならびに肝臓および脾臓を含む臓器を通過する必要がある。対照的に、２０ｍｇの用量で皮下投与されるオファツムマブは、リンパ管を通じた間接的な経路を介して体循環に入り（Richter et al 2012）、それは、高用量の静脈内の投与の経路と比較した場合、等価の臨床的効力、より良好な忍容性、およびより低い臨床的リスク（すなわち、低ＩｇＧなし、好中球減少症なし、ＣＤ２０のより急速な充満）を達成することにおいて、より低い用量に寄与する。臨床的には、オファツムマブは、下で測定される臨床的特徴において他の抗ＣＤ２０ ｍＡｂとは異なる：
・ＣＤ２０療法に予想されるように、オファツムマブを用いた治療は、いくらかのレベルのＩｇＭ減衰と関連したが、患者の大多数はＬＬＮより上にとどまった。平均血清ＩｇＭの減衰は、最初の４８週間においてのみ圧倒的に留意された。
・オクレリズマブとは対照的に、ＡＳＣＬＥＰＩＯＳ研究におけるオファツムマブ（ＯＭＢ）治療患者に対して、ベースラインから９６週目の時点で平均血清ＩｇＧ値の２．２％の増加（＋０．２４９ｇ／Ｌ）が観察された。一方でテリフルノミド群において、ベースラインから平均ＩｇＧ値の４．１％の減少（－０．４２１ｇ／Ｌ）が９６週目に観察された。
・好中球減少症のリスクがないことは、ＭＳ患者におけるオファツムマブ治療に関して留意される。好中球数の平均および中央値は正常レンジ内にとどまり、ベースライン好中球数は、Ｇ２３０１研究およびＧ２３０２研究の両方における来院ウィンドウによる要約統計量に基づき、研究の経過にわたっていかなる減衰も予測しなかった。
・プールＣ２において、研究治療が中止された後、最後の投薬日後４８週目に到達したオファツムマブ群における４０人中２８人の患者（７０．０％）が、テリフルノミド群における３５人中２２人の患者（６２．９％）と比較して、Ｂ細胞充満を示した（ＬＬＮまたはベースライン上のまたはそれより上のＢ細胞を有した）。ＯＭＳ１１５１０２研究において、研究のおよそ４８週間後の時点で、１人の対象を除いて、すべての対象に対するＢ細胞が充満していた［ＯＭＳ１１５１０２－第８．２．３節］。
・オクレバスＵＳＰＩのとおり、ＭＳ臨床研究からの５１人の患者において、Ｂ細胞数がベースラインまたはＬＬＮのいずれかへ回復する時間中央値は、最後のオクレバス注入の７２週間後（２７～１７５週間のレンジ）かつ最後の注入後２．５年以内であり、Ｂ細胞数は、患者の９０％においてベースラインまたはＬＬＮのいずれかまで上昇した。
・リツキサンラベルのとおり、関節リウマチ患者の大多数は、少なくとも６カ月間、末梢Ｂ細胞枯渇を示した。ごく一部の患者（約４％）は、単回コースの治療の後３年間よりも長く続く長期にわたる末梢Ｂ細胞枯渇を有した。

ＭＳ研究における血清免疫グロブリンおよびオファツムマブ
プールＣ２において、血清免疫グロブリン結果は、平均血清ＩｇＭレベルが、経時的に参照レンジ（＞１９歳の年齢の患者における参照レンジ：０．４０～２．３０ｇ／Ｌ）内に十分にとどまったことを実証した（図１２および１３）。ベースラインから４８週目までの平均ＩｇＭ値の３０．９％の減少（－０．４２０ｇ／Ｌ）に留意されたが、９６週目完了者の間の平均ＩｇＭの減衰の傾きは、最初の４８週目完了者と比較して低かった（３８．８％、－０．５３７ｇ／Ｌ）。４８週目および９６週目完了者の両方において、平均血清ＩｇＭレベルは、参照レンジ内に十分にとどまった。

中止につながる免疫グロブリン
＜ＬＬＮの血清ＩｇＧおよび／または血清ＩｇＭは、Ｇ２３０１およびＧ２３０２研究に対する除外基準であるが、治療中断に対するＩｇＧ／Ｍの顕著に低いレベルに関するプロトコール推奨は、ＩｇＧに対してＬＬＮより２０％下であるレベル、およびＩｇＭに対してＬＬＮより１０％下のレベルとして規定された。臨床業務の視点から、これらのプロトコールは、かなり保守的と見なされ得る閾値を明記した。

全体として、オファツムマブで治療された９４４人中１６７人（１７．７％）の患者は、ベースライン後の間いつでもＬＬＮより下のＩｇＭを報告した。１６７人の患者のうち、３２人の患者（３．２％）のみが、オファツムマブを用いた治療を中止し、一方で残りの患者の大多数は、進行中の臨床研究においてオファツムマブを用いた治療を受け続けた。オファツムマブを用いた治療を中止した３２人の患者（３．２％）の間で、
・オファツムマブ群における３２人中６人の患者、およびテリフルノミド群における７人中２人の患者は、研究薬中止後の感染を報告した。これらの感染は、大部分が上気道または尿路感染であった；
・ＭＳ臨床研究において、重症の日和見感染の症例は報告されなかった；
・ＩｇＧ／Ｍの減少に対して、患者の誰も免疫グロブリン補充療法を受けなかった。

ＭＳのような慢性疾患においておよび臨床研究の二重盲検の性質に起因して、治療を行っている医師は、疾患活動性および潜在的再発の任意のリスクを回避するために、プロトコールによる研究治療中断を継続することができなかった。それゆえ、中止率は、プロトコールに明記された閾値によって、およびＭＳ疾患活動性に対する代替治療を始動するために誘発されている可能性があった。

免疫グロブリンおよび感染リスク
下の表２．１は、正常の下限より下のＩｇＭ／ＩｇＧレベルを有する患者の比率（＜ＬＬＮ［ｇ／Ｌ］：ＩｇＭ、０．４；ＩｇＧ、７．０）に関する概説を提供し、ＩｇＭ／ＩｇＧレベルとＩｇＭ／ＩｇＧレベルの任意の減少の最高１カ月前および１カ月後に生じた感染の発生率との関連（＜ＬＬＮ対≧ＬＬＮ）を分析した。

全体として、オファツムマブで治療された９４４人中１６７人（１７．７％）は、ベースライン後の間いつでもＬＬＮより下のＩｇＭを報告した。１６７人の患者のうち、
・＜ＬＬＮのＩｇＭの少なくとも１回のエピソードを有する１２４人（７４．３％）の患者は、プロトコールによりオファツムマブ治療を一時的に中断した；
・患者の大多数は、進行中の臨床研究においてオファツムマブを用いた治療を受け続け、研究治療を中止しなかった；
・感染の全体的発生率は、＞ＬＬＮのＩｇＭを維持した患者（４００人の患者、５１．５％）と比較して、＜ＬＬＮのＩｇＭの減少を有する患者（５２人の患者、３１．１％）において低かった；
・重症感染のパターンも、全体的な感染と一致し、重症感染のより高い発生率が、＜ＬＬＮのＩｇＭの減少の１カ月前から１カ月後までに感染を有する患者（２人の患者、１．２％）と比較して、＞ＬＬＮのＩｇＭを維持した患者（１８人の患者、２．３％）において留意された。＜ＬＬＮのＩｇＭ群における重症感染の両方（上気道感染、尿路感染）とも、性質が日和見性ではなく、典型的にＭＳ患者において予想された；
・最も高頻度に報告された感染有害事象（ＡＥ、≧２％）は、上気道感染、尿路感染、および口唇ヘルペスであり、それは、≧ＬＬＮのＩｇＭを有する患者全体およびＭＳ患者集団全体と一致した；
・≧ＬＬＮのＩｇＭを有する患者と一致して、＜ＬＬＮのＩｇＭ群における患者における感染の大多数は軽度から中程度であり、患者は標準ケアを用いて回復し、感染は治療限定的ではなかった。

血清ＩｇＧに関して、ベースラインと比較して、経時的な平均値の減少はなかった。ベースライン来院後の間いつでもＬＬＮより下のＩｇＧを有する患者の比率は、テリフルノミド群（２２．９％；２１４／９３４）と比べてオファツムマブ群（１４．２％；１３４／９４４）においてより少なかった。９６週目完了者の間で、ＬＬＮより２０％下の免疫グロブリンＧレベルのプロトコールに明記された減衰を有する患者は報告されなかった［ＳＣＳ 別表１表Ｃ２ ３．５３］［ＳＣＳ 別表１－表Ｃ２ ３．５－３ａ］。

全体として、オファツムマブを用いた任意のＭＳ臨床試験において特定される、ＰＭＬまたはＢ型肝炎再活性化の症例はなく、播種性帯状疱疹等のいかなる重症の潜在的ＯＩもなかった。データの見直しは、オファツムマブ治療に伴う悪性腫瘍の発生率の増加を示さなかった。悪性腫瘍のリスクは、任意の免疫モジュレーターに関して潜在的なままであるのに対して、データは、いかなる悪性腫瘍のリスクの増加も示さない。

概要
ケシンプタ（オファツムマブ）は、Ｂ細胞枯渇抗体の包括的クラスの下にあると考えられ得る。とはいえ、免疫グロブリンおよび感染ＡＥを含む、前臨床安全性からのデータおよび臨床試験データについての総合的分析は、
・低用量の皮下投与；
・ベースラインと比較して、９６週間の治療にわたって平均血清ＩｇＧの減少なし；
・平均血清ＩｇＭレベルは、経時的に参照レンジ内に十分にとどまった；
・ＩｇＭ減衰に伴って留意された感染は、免疫グロブリンのいかなる減衰もないそうした患者と同様であり、すなわち大部分は重症でないグレード１または２であり、治療限定的ではなかった；
・オファツムマブ療法の間に血球減少症は留意されなかった
に基づき、オファツムマブが、他の抗ＣＤ２０療法と比較して、個別のメカニズムおよび臨床効果を示すことを明らかにした。

免疫グロブリンに関する節からわかるように、月１回のスケジュールでの低い皮下用量として与えられるケシンプタは、６カ月ごとに高用量で静脈内レジメンとして与えられる他のＣＤ２０抗体とは異なる。

これらの主要な差は、免疫グロブリンレベルへの影響という観点からそれを肯定的な外れ値にする。

[実施例５]
長期研究
患者を長期治療に供した。患者は、４週間ごとにオファツムマブ２０ｍｇ ｓｃ注射を受けた（０、１、および２週目の２０ｍｇ ｓｃ用量の初期負荷レジメンの後）。

曝露の継続期間は、以下のとおりであった：

人口構成は、以下のとおりであった：

結果：
ＩｇＧおよびＩｇＭレベルに関する結果を、図１４～１７に示した。

図１４は、ＩｇＧレベルが、＞４年間の長期の追跡調査にわたって安定であったことを示している。これは下位四分位数に対して特に重要である、図１５を参照されたい。

より長い継続期間に関して、ＩｇＭレベルの低下が見られた；しかしながら、レベルは、正常の下限より上にとどまった、図１６および１７を参照されたい。

[実施例６]
オファツムマブを受けた再発型多発性硬化症を有する患者におけるＣＯＶＩＤ－１９の特徴および転帰
目的：４週間ごとにオファツムマブ２０ｍｇを皮下に受けたＭＳ（ｐｗＭＳ）を有する人々における、ＣＯＶＩＤ－１９感染の臨床的特徴を報告すること。

方法：
非盲検延長研究ＡＬＩＴＨＩＯＳにおいてオファツムマブを受けた患者におけるＣＯＶＩＤ－１９感染の確認されたまたは疑われる症例を審査した（データカットオフ：２０２０年１２月２１日）。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２陽性の検査結果が入手可能である場合、または患者が、ＣＯＶＩＤ－１９を有すると診断されたことを報告した場合、ＣＯＶＩＤ－１９症例を、確認されたとして分類した。

陽性のＳＡＲＳ－ＣｏＶ２検査または確定診断がない場合、ＣＯＶＩＤ－１９の疑われる症例を、疑われるとして分類した。

以下のＣＯＶＩＤ－１９症例特徴を査定した：
患者人口構成
ＣＯＶＩＤ－１９重篤度カテゴリー＊
オファツムマブ治療継続期間およびオファツムマブに関して取られた行動（治療中断）
介入およびＣＯＶＩＤ－１９転帰
＊重篤度基準は、義務を報告する規制の目的で、ＩＣＨによって確立された規定を報告する規制に基づき、致死、生命を脅かす、入院、および医学的に重大である、からなる。

患者特徴：集団全体
患者人口構成および薬物曝露は、下の表に示される：
長期群における患者の４５％（４６６／１０２６）は、３～４年間の薬物曝露を有する。
新たに切り替えられた群における患者の９０％超（６１４／６７７）は、１～２年間のオファツムマブ曝露を有する。

結果：ＣＯＶＩＤ－１９症例概説
２０２０年１２月２１日の時点で、１７０３人のうち３５人の患者は、オファツムマブに対する進行中の非盲検、延長ＡＬＩＴＨＩＯＳ臨床試験において、確認されたＣＯＶＩＤ－１９感染および／またはＣＯＶＩＤ－１９肺炎を有した（表）
すべての重症でない症例は、完全に回復したと報告された
２１件の症例に関して、オファツムマブ治療の変化は要されず、５件の症例に関して、確認されたＣＯＶＩＤ－１９感染に起因して、治療は一時的に中断された
６件の重症症例のうち、５件は完全な回復を有し、１人の患者において、ＣＯＶＩＤ－１９転帰は致死であった（詳細は下のとおり）。

関連したリスク因子＊（＊慢性肺病態、糖尿病、高血圧症、または悪性腫瘍等の関連する併存症）を有しない４８歳の患者は、オファツムマブ治療のおよそ３年７カ月後にＣＯＶＩＤ－１９の症状（肺炎、発熱、衰弱、咳、および呼吸困難）を報告した。患者は入院し、ステロイド、抗ウイルス薬、抗生物質、およびＣＯＶＩＤ－１９回復期血漿を受けた。ＣＯＶＩＤ－１９転帰は、オファツムマブ治療と関係しないと報告された。

結果：ＣＯＶＩＤ－１９重症症例
オファツムマブを受けた患者における、ＣＯＶＩＤ－１９の６件の重症症例の特徴が下に列挙される。

結論：
進行中のＡＬＩＴＨＩＯＳ研究における合計１７０３人の患者のうち、ＣＯＶＩＤ－１９感染および／またはＣＯＶＩＤ－１９肺炎の３５件の確認された症例が報告されている。３４件の症例において完全回復；１件の症例は致死の転帰を有した。オファツムマブ治療が理由で疑われる症例はなかった。

報告された症例についての審査に基づき、オファツムマブ療法中のｐｗＭＳにおけるＣＯＶＩＤ－１９症例の臨床的提示および転帰は、ＭＳ集団に関する（Richadson S, et al. JAMA. 2020;323:2052-2059；Sormani MP, et al. Lancet Neurol. 2020 Jun; 19(6):481-482；Montero-Escribano P, et al. Mult Scler Relat Disord. 2020;42:102185；Safavi F, et al. Mult Scler Relat Disord. 2020;43:102195；Barzegar M, et al. Mult Scler Relat Disord. 2020;45:102276）および一般集団における（Bchetnia M, et al. J Infect Public Health. 2020;13(11):1601-1610）他の報告と同様であった。

新たな患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の検査に関する地域のガイドラインに従って、オファツムマブを用いた療法を始動し得る。

Claims (33)

1. 多発性硬化症の治療における使用のためのＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤であって、前記治療は、
   （ａ）任意選択で、オファツムマブ以外のＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤を投与するステップ、
   （ｂ）血清ＩｇＧレベルをモニタリングするステップ、
   （ｃ）血清ＩｇＧレベルが減少した場合、オファツムマブをＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤として選択するステップ
   を含む、使用のためのＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤。
2. ステップ（ｃ）において、血清ＩｇＧレベルが正常の下限より下回った場合、オファツムマブがＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤として選択される、請求項１に記載の使用のためのＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤。
3. ステップ（ｃ）において、血清ＩｇＧレベルが９００ｍｇ／ｄｌの濃度より下回った場合、オファツムマブがＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤として選択される、請求項１に記載の使用のためのＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤。
4. ステップ（ｃ）において、血清ＩｇＧレベルが、療法の開始時におけるベースラインレベルの８０％より下回った場合、オファツムマブがＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤として選択される、請求項１に記載の使用のためのＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤。
5. 多発性硬化症の治療における使用のためのＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤であって、前記治療は、
   （ａ）任意選択で、オファツムマブ以外のＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤を投与するステップ、
   （ｂ）感染のリスクの増加について患者の素因を査定するステップ、
   （ｃ）感染のリスクの増加の素因が同定された場合、オファツムマブをＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤として選択するステップ
   を含む、使用のためのＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤。
6. 細菌感染、真菌感染、ウイルス感染の前記素因が査定される、請求項５に記載の使用のためのＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤。
7. ステップ（ａ）における前記Ｂ細胞および／またはＴ細胞阻害剤は、オクレリズマブまたはリツキシマブである、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のためのＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤。
8. ステップ（ｂ）におけるモニタリングは１～１２カ月ごとに行われる、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のためのＢ細胞および／またはＴ細胞阻害剤。
9. 多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブであって、前記治療は長期治療であり、血清ＩｇＧレベルはあるレンジ内で維持され、前記レンジは未治療患者におけるものと実質的に同じである、治療における使用のためのオファツムマブ。
10. 前記血清ＩｇＧレベルは５００～１８００ｍｇ／ｄｌのレンジ内にある、請求項９に記載の治療における使用のためのオファツムマブ。
11. 降下した血清ＩｇＧレベルを有する患者が治療される、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブ。
12. 治療の開始時における前記降下した血清ＩｇＧレベルは９００ｍｇ／ｄｌより下である、請求項１１に記載の治療における使用のためのオファツムマブ。
13. 治療の開始時における前記降下した血清ＩｇＧレベルは正常の下限より下である、請求項１１または１２に記載の治療における使用のためのオファツムマブ。
14. ベースラインからの血清ＩｇＭレベルの変化は１００ｍｇ／ｄｌ未満である、請求項１１から１３に記載の治療における使用のためのオファツムマブ。
15. 血清Ｉｇレベル、特に血清ＩｇＧレベルと関連したリスク因子を有する患者が治療される、多発性硬化症の治療における使用のためのオファツムマブ。
16. 前記リスク因子は、代謝異常、特に肥満およびメタボリックシンドロームである、請求項１５に記載の治療における使用のためのオファツムマブ。
17. 前記リスク因子は、習慣、特にアルコール摂取および／または喫煙である、請求項１５に記載の治療における使用のためのオファツムマブ。
18. 前記リスク因子は悪性腫瘍である、請求項１５に記載の治療における使用のためのオファツムマブ。
19. 悪性腫瘍の再燃について積極的にモニタリングされている、
    悪性腫瘍の既知のリスク因子を有する、かつ／または
    既知の活動性悪性腫瘍を有する
    患者が治療される、請求項１８に記載の治療における使用のためのオファツムマブ。
20. 前記治療は長期治療である、請求項１１から１９に記載の治療における使用のためのオファツムマブ。
21. オファツムマブは、４週間ごとに１０～３０ｍｇ、好ましくは４週間ごとに２０ｍｇの用量で投与される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用のためのＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤またはオファツムマブ。
22. オファツムマブは皮下投与される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の使用のためのＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤またはオファツムマブ。
23. オファツムマブは負荷用量を用いて投与される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の使用のためのＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤またはオファツムマブ。
24. ０、１、および２週目に２０ｍｇのオファツムマブが負荷用量として投与される、請求項２３に記載の使用のためのＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤またはオファツムマブ。
25. 多発性硬化症は、再発型多発性硬化症、特に、最初のエピソードからなる症候群（ＣＩＳ）、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、および二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）から選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の使用のためのＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤またはオファツムマブ。
26. 多発性硬化症は、一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）または進行再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）から選択される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の使用のためのＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤またはオファツムマブ。
27. オファツムマブの最初の用量が投与される前に、前投薬が前記患者に投与される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用のためのＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤またはオファツムマブ。
28. 前記前投薬は、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン薬、および／またはステロイドを含む、請求項２７に記載の使用のためのＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤またはオファツムマブ。
29. 前記前投薬は、オファツムマブ注射の３０～６０分前に投与される、請求項２７または２８に記載の使用のためのＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤またはオファツムマブ。
30. オファツムマブの最初の用量の前に、前投薬は投与されない、請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用のためのＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤またはオファツムマブ。
31. ＣＯＶＩＤ－１９に急性にまたは以前に感染した患者が治療される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の使用のためのＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤またはオファツムマブ。
32. 前記治療は、ＣＯＶＩＤ－１９感染の間継続される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の使用のためのＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤またはオファツムマブ。
33. 前記治療は、ＣＯＶＩＤ－１９感染の間中断され、前記感染を克服した後に継続される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の使用のためのＢ細胞および／もしくはＴ細胞阻害剤またはオファツムマブ。
    

Images