JP2023518967A - スフィンゴシン１ホスフェート受容体モジュレーター - Google Patents
スフィンゴシン１ホスフェート受容体モジュレーター Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023518967A JP2023518967A JP2022558051A JP2022558051A JP2023518967A JP 2023518967 A JP2023518967 A JP 2023518967A JP 2022558051 A JP2022558051 A JP 2022558051A JP 2022558051 A JP2022558051 A JP 2022558051A JP 2023518967 A JP2023518967 A JP 2023518967A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acid
- alkyl
- receptor
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 title abstract description 12
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 title abstract description 12
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 18
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 11
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- -1 n-octyl groups Chemical group 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000000329 lymphopenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 5
- ZZMYWYZPNZRYPX-SANMLTNESA-N (2r)-2-amino-2-[5-[4-[2-(4-phenylphenyl)ethoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-imidazol-2-yl]propan-1-ol Chemical compound N1C([C@@](N)(CO)C)=NC=C1C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1OCCC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 ZZMYWYZPNZRYPX-SANMLTNESA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZQFRQWSHVIYID-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound CC(C)OC1=C(C=C(C=C1)C1=NC(=NO1)C1=C2CCC(=O)C2=CC=C1)C#N FZQFRQWSHVIYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 4
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 4
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 4
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 4
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTHOJNLJLXNDLQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-3H-indene-4-carbonitrile Chemical compound C(C)OC1=CCC2=C(C=CC=C12)C#N BTHOJNLJLXNDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWZYVDMBUWLRJE-UHFFFAOYSA-N OC1(CCC2=C(C=CC=C12)C1=NOC(=N1)C=1C=CC(=C(C#N)C=1)OC(C)C)C(C)C Chemical compound OC1(CCC2=C(C=CC=C12)C1=NOC(=N1)C=1C=CC(=C(C#N)C=1)OC(C)C)C(C)C BWZYVDMBUWLRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- UPWIWURYDADMLP-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-N'-hydroxy-3H-indene-4-carboximidamide Chemical compound C(C)OC1=CCC2=C(C=CC=C12)C(NO)=N UPWIWURYDADMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFXHKQAEJWADRX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(1-ethoxy-3H-inden-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile Chemical compound C(C)OC1=CCC2=C(C=CC=C12)C1=NOC(=N1)C=1C=CC(=C(C#N)C=1)OC(C)C FFXHKQAEJWADRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012114 Alexa Fluor 647 Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- PKPDDAVQYIMQJZ-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(CCC2=C(C=CC=C12)C1=NOC(=N1)C=1C=CC(=C(C#N)C=1)OC(C)C)O Chemical compound C(C)C1(CCC2=C(C=CC=C12)C1=NOC(=N1)C=1C=CC(=C(C#N)C=1)OC(C)C)O PKPDDAVQYIMQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBMXTKTZOZDIOZ-UHFFFAOYSA-N C1(OC(C)C)=CC=C(C=2ON=C(N=2)C2=C3CCC(O)(C)C3=CC=C2)C=C1C#N Chemical compound C1(OC(C)C)=CC=C(C=2ON=C(N=2)C2=C3CCC(O)(C)C3=CC=C2)C=C1C#N CBMXTKTZOZDIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- FDJNHICGRHWPNS-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(C(C#N)=C1)=CC=C1C1=NC(C2=CC=CC3=C2CCC3(C2CC2)O)=NO1 Chemical compound CC(C)OC(C(C#N)=C1)=CC=C1C1=NC(C2=CC=CC3=C2CCC3(C2CC2)O)=NO1 FDJNHICGRHWPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N GDP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAWPGDWJXVDCBT-UHFFFAOYSA-N [(E)-[amino-(1-ethoxy-3H-inden-4-yl)methylidene]amino] 3-cyano-4-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound C(#N)C=1C=C(C(=O)ONC(=N)C=2C=CC=C3C(=CCC=23)OCC)C=CC=1OC(C)C BAWPGDWJXVDCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- PTCGDEVVHUXTMP-UHFFFAOYSA-N flutolanil Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 PTCGDEVVHUXTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 2
- QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N guanidine diphosphate Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCTBWJINDJVNDM-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C(C#N)C2=C1C(=O)CC2 SCTBWJINDJVNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQGLEMDXDTZJMJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#N FQGLEMDXDTZJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-M 4-acetamidobenzoate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710155451 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000000160 carbon, hydrogen and nitrogen elemental analysis Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000009762 endothelial cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000005073 lymphatic endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012421 spiking Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfonium Chemical compound C[S+](C)C NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075466 undecylenate Drugs 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
構造式（Ｉ）：TIFF2023518967000013.tif38150で示される、化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、ホモログ、水和物または溶媒和物が提供され、ここでＲは本明細書にて定義されるとおりである。かかる化合物は、スフィンゴシン－１－ホスフェート受容体のモジュレーターとして供し、この受容体の活性化が医学的に指示されている病態を治療するとの有用性を有する。
Description
スフィンゴシン－１－ホスフェート受容体のモジュレーターが、その受容体の活性化が医学的に示される病態を治療するために提供される。
Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体はＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり、内皮細胞分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体ファミリーのメンバーである。ＥＤＧ受容体に対する内因性リガンドには、スフィンゴシン－１－ホスフェート（Ｓ１Ｐ）などのリゾリン脂質が含まれる。すべてのＧＰＣＲと同様に、該受容体がライゲートすると、Ｇタンパク質（アルファ、ベータおよびガンマ）の活性化を介して第２のメッセンジャーシグナルが伝搬される。低分子のＳ１Ｐ１アゴニストおよびアンタゴニストが開発されたことで、Ｓ１Ｐ１／Ｓ１Ｐ受容体のシグナル伝達系のいくつかの生理学的役割に関する知見が提供された。このために、Ｓ１Ｐ受容体は５つの亜型（すなわち、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５）に分けられ、これらの亜型は多種多様な組織で発現し、異なる細胞特性を示す。Ｓ１Ｐ１受容体の作動性は、リンパ球の輸送を阻害し、それらのリンパ球をリンパ節および他の第２リンパ組織に隔離する。このことは迅速かつ可逆的なリンパ球減少をもたらし、このことは、おそらくは、リンパ内皮細胞およびリンパ球それ自体の両方での受容体のライゲーションによるものである（Rosenら、Immunol. Rev., 195:160-177, 2003）。
簡単に言えば、スフィンゴシン－１－ホスフェート受容体の活性化が医学的に指示されている病態を治療するための、そのモジュレーターが提供される。
１の実施態様において、構造式（Ｉ）：
［式中、Ｒは下記のとおりである］
で示される、化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、ホモログ、水和物または溶媒和物が提供される。
１の実施態様において、構造式（Ｉ）：
で示される、化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、ホモログ、水和物または溶媒和物が提供される。
明細書および添付した特許請求の範囲にて使用されるような「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」なる単数形は、文脈が明らかに他の指示をする場合を除いて、複数の形態を包含する。さらには、「含む」、「包含する」および「有する」なる語は、本明細書で使用される場合に、制約のない用語であり、付加的な要素または構成要素の存在を排除するものではない。
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体をモジュレートする化合物、ならびにそれらの化合物を製造および使用するための関連する生成物および方法と関連付けられる。Ｓ１Ｐ受容体は５つの亜型（すなわち、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５）に分けられ、その亜型は多種多様な組織において発現し、異なる細胞特異性を呈する。本明細書にて開示される化合物は１または複数のこれらの亜型をモジュレートする。１の実施態様において、該化合物は、スフィンゴシン－１－ホスフェート受容体の亜型１をモジュレートするために、「Ｓ１Ｐ１」モジュレーターである。もう一つ別の実施態様において、該化合物は、亜型１と、亜型５などのもう一つ別の亜型とをモジュレートする。本明細書にて使用される場合、「Ｓ１Ｐ１モジュレーター」は、Ｓ１Ｐ１亜型だけをモジュレートするか、Ｓ１Ｐ１亜型、ならびに１または複数の他の亜型をモジュレートする化合物を包含すると理解される。１の実施態様において、Ｓ１Ｐ１モジュレーターはＳ１Ｐ１亜型およびＳ１Ｐ５亜型の両方をモジュレートする。
本明細書にて使用される場合、Ｓ１Ｐ１受容体の「モジュレーター」とは、対象に投与されると、該化合物が受容体それ自体に直接作用するか、または化合物の代謝物が受容体に作用するかのいずれかで、標的とする受容体との望ましいインテグレーションを提供する、化合物である。対象に投与されると、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体をシグナル伝達のために活性化することで、該受容体をモジュレートする。かかる化合物はまた、本明細書にて、「アゴニスト」または「Ｓ１Ｐ１アゴニスト」とも称される。かかるＳ１Ｐ１アゴニストはＳ１Ｐ１に対する作用に選択的であり得る。例えば、Ｓ１Ｐ１に対する作用に選択的な化合物は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの他の亜型に対するよりも、Ｓ１Ｐ１に対してより低い濃度で作用する。
受容体アゴニストは、オルトステリックまたはアロステリックのいずれかに分類することができ、本発明のＳ１Ｐ１アゴニストは、該化合物が受容体に作用するか、該化合物の代謝物が該受容体に作用するかのいずれかで両方の分類を包含する。特定の実施態様において、本発明の化合物はオルトステリックアゴニストである。オルトステリックアゴニストは、天然のリガンドの結合と有意に重なる、受容体での部位に結合し、天然のリガンドと受容体との鍵となる相互作用を再現する。オルトステリックアゴニストは天然のリガンドの分子機構と同様の分子機構によって受容体を活性化し、天然のリガンドと競合し、天然のリガンドについて競合的なアンタゴニストである薬理剤と競合的に拮抗するであろう。
特定の他の実施態様において、本発明の化合物はアロステリックアゴニストである。アロステリックアゴニストは、天然のリガンドと部分的または全体的にも重ならない、ある程度有意な相互作用をもたらす、受容体の部位に結合する。アロステリックアゴニストは真のアゴニストであり、アロステリック増強剤ではない。結果として、アロステリックアゴニストは受容体のシグナル伝達だけを活性化し、天然のリガンドの最大下濃度を必要としない。アロステリックアゴニストは、オルトステリックリガンドと競合することが知られているアンタゴニストが非競合的な拮抗作用を示す場合に、同定され得る。アロステリックアゴニスト部位は受容体の変異形成によってもマッピングされ得る。
１の実施態様において、構造式（Ｉ）：
［式中：
Ｒはアルキルである］
で示される、化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、ホモログ、水和物または溶媒和物が提供される。
Ｒはアルキルである］
で示される、化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、ホモログ、水和物または溶媒和物が提供される。
式（Ｉ）にて使用される場合に、次の用語は以下の意義を有する。
「アルキル」は、直鎖、分岐鎖または環状アルキル基（シクロアルキル）の飽和または不飽和であって、１ないし約２０個の炭素原子を有し（Ｃ１－２０アルキル）、シクロアルキルの場合には３～２０個の炭素原子を有する、アルキル基を意味する。アルキルは、典型的には、１ないし１２個の炭素原子（Ｃ１－１２アルキル）で構成されるか、ある実施態様では、１ないし８個の炭素原子（Ｃ１－８アルキル）で構成されるか、ある実施態様では、１ないし４個の炭素原子（Ｃ１－４アルキル）で構成されるか、またはある実施態様では、１ないし３個の炭素原子（Ｃ１－３アルキル）で構成される。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、およびｎ－オクチル基が含まれるが、これらに限定されない。分岐アルキル基の例には、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２,２－ジメチルプロピル基が含まれるが、これらに限定されない。不飽和アルキルの例には、アルケニルおよびアルキニル基が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は３ないし８個の環員を有し、それに対して他の実施態様では、環炭素原子の数は、３ないし５個、３ないし６個、または３ないし７個の範囲にある。シクロアルキル基は、さらには、限定されないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基などの多環式シクロアルキル基、および限定されないが、デカリニル等などの縮合環を包含する。
「アルキル」は、直鎖、分岐鎖または環状アルキル基（シクロアルキル）の飽和または不飽和であって、１ないし約２０個の炭素原子を有し（Ｃ１－２０アルキル）、シクロアルキルの場合には３～２０個の炭素原子を有する、アルキル基を意味する。アルキルは、典型的には、１ないし１２個の炭素原子（Ｃ１－１２アルキル）で構成されるか、ある実施態様では、１ないし８個の炭素原子（Ｃ１－８アルキル）で構成されるか、ある実施態様では、１ないし４個の炭素原子（Ｃ１－４アルキル）で構成されるか、またはある実施態様では、１ないし３個の炭素原子（Ｃ１－３アルキル）で構成される。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、およびｎ－オクチル基が含まれるが、これらに限定されない。分岐アルキル基の例には、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２,２－ジメチルプロピル基が含まれるが、これらに限定されない。不飽和アルキルの例には、アルケニルおよびアルキニル基が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は３ないし８個の環員を有し、それに対して他の実施態様では、環炭素原子の数は、３ないし５個、３ないし６個、または３ないし７個の範囲にある。シクロアルキル基は、さらには、限定されないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基などの多環式シクロアルキル基、および限定されないが、デカリニル等などの縮合環を包含する。
１の実施態様において、構造式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、ホモログ、水和物または溶媒和物であって、アルキルが１ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分岐した飽和アルキル（Ｃ１－８アルキル）であるか、ある実施態様においては１ないし４個の炭素原子（Ｃ１－４アルキル）を有するか、ある実施態様においては１ないし３個の炭素原子（Ｃ１－３アルキル）を有する、化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、ホモログ、水和物または溶媒和物が提供される。さらに具体的な実施態様において、アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルである。
１の実施態様において、構造式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、ホモログ、水和物または溶媒和物であって、ここでアルキルが３ないし８個の環員を有するシクロアルキルであるか、ある実施態様においては、３ないし７個の、３ないし６個の、または３ないし５個の環員を有するシクロアルキルである、化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、ホモログ、水和物または溶媒和物が提供される。さらに具体的な実施態様において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
式（Ｉ）の代表的な化合物を表１に列挙する。
表１
表１
上記されるように、構造式（Ｉ）で示される化合物はまた、その医薬的に許容される塩、ホモログ、水和物または溶媒和物を包含する。
当該分野において周知であるように、「塩」は、例えば、カルボン酸、スルホン酸またはアミンがイオン形態で対イオンと組み合わさった有機化合物を包含する。例えば、そのアニオン形態の酸は、金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム等などのカチオンと塩を形成することができ、例えばＮＨ４
＋または種々のアミンのカチオンとアンモニウム塩（テトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩、およびトロメタナミン塩などのアルキルアンモニウム塩を含む）、または他のカチオン、例えばトリメチルスルホニウム等の他のカチオンと塩を形成し得る。「医薬的に許容される」または「薬理的に許容される」塩は、塩化物塩またはナトリウム塩などのヒトでの摂取が承認され、一般的に非毒性である、イオンから形成される塩である。「双性イオン」は、少なくとも２個のイオン化可能な基を有し、一方がアニオンを、他方がカチオンを形成し、それらが相互にバランスを取るのに供する、分子中にて形成され得るような内部塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は双性イオンの形態で存在し得る。「双性イオン」は本明細書にて意図する範囲内にある塩である。本開示の化合物は塩の形態を取ってもよい。「塩」なる語は、本開示の化合物である、遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は「医薬的に許容される塩」であり得る。「医薬的に許容される塩」なる語は、医薬用途において有用性をもたらす範囲内で毒性プロファイルを有する塩をいう。医薬的に許容されない塩は、それにもかかわらず、本開示の化合物の合成、精製または製剤化の工程において例えば有用性があるなどの、本開示を実施するにおいて有用性を有する結晶性の高さなどの特性のある可能性がある。
適切な医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から製造され得る。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸またはスルホン酸クラスの有機酸より選択され得、その例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β－ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。医薬的に許容されない酸付加塩の例には、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が含まれる。
本開示の化合物の適切な医薬的に許容される塩基付加塩には、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩などの、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属の塩を含む、例えば、金属塩が含まれる。医薬的に許容される塩基付加塩はまた、例えば、Ｎ,Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）およびプロカインなどの塩基性アミンから製造される有機塩を包含する。医薬的に許容されない塩基付加塩の例として、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。医薬的に許容されない塩は、一般には、医薬品として有用ではないが、かかる塩は、例えば、化合物を合成する際の中間体として、例えば再結晶によりそれらを精製する際に有用である可能性がある。これらの塩はすべて、例えば、適切な酸または塩基を対応する化合物と反応させることにより、該化合物より通常の手段によって製造され得る。「医薬的に許容される塩」なる語は、非毒性の無機または有機酸および／または塩基付加塩をいう。例えば、Gouldら、Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217（出典明示により本明細書に組み込む）を参照のこと。
本開示の可能性のある塩の非限定的な例としては、塩酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ケイ皮酸塩、イセチオン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、乳酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、ピドロ酸塩、パモ酸塩、サリチル酸酸、４－アミノサリチル酸塩、安息香酸塩、４－アセトアミド安息香酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グリコレート、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、ベシル酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸、カプロン酸塩、サイクラミン酸塩、ラウリル硫酸塩、エジシル酸塩、ゲンチジン酸塩、ガラクタル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、オキソグルタル酸塩、馬尿酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ナプシレート、ナパジシル酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の化合物の「ホモログ」は、該化合物の１または複数の原子がかかる原子の同位体によって置き換えられている、化合物である。例えば、ホモログは、式Ｉ－ＲおよびＩ－Ｓのイソプロポキシ部分のメチル基が完全にまたは部分的に重水素化されている（例えば、（Ｄ３Ｃ）２ＣＨＯ－）、本開示の化合物などの該化合物の１または複数の水素原子に代わって重水素が用いられる化合物を包含する。本開示のホモログを形成するのに行われ得る同位体置換には、重水素および炭素１３などの非放射性（安定）原子、ならびに三重水素、炭素１４、ヨウ素１２３、ヨウ素１２５等などの放射性（不安定）原子が含まれる。
「水和物」とは、組成物中に水分子が一緒に存在する、化合物である。組成物は、一水和物または二水和物などの化学量論量の水を含むことができ、あるいはランダムな量の水を含むことができる。該用語が本明細書にて用いられる場合、「水和物」は固体形態をいい、すなわち、水溶液中の化合物は、それは水和されているかもしれないが、その用語は本明細書にて用いる場合の水和物ではない。
「溶媒和物」は、水が水以外の溶媒と置き換えられることを除いて、同様の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコラート」を形成することができ、それは再び化学量論的または非化学量論的とすることもできる。該用語が本明細書にて使用される場合、「溶媒和物」は固体形態をいい、すなわち、化合物の溶媒中溶液は、それは溶媒和されているかもしれないが、その用語は本明細書にて用いる場合の溶媒和物ではない。
本明細書において開示される化合物は、当業者に公知の技法により、ならびに以下の実施例において開示される操作によって製造され得る。
本明細書において開示される化合物は、当業者に公知の技法により、ならびに以下の実施例において開示される操作によって製造され得る。
実施例
合成の一般的方法
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）は、重水素クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素メタノール（ＣＤ３ＯＤ）またはジメチルスルホキシド－Ｄ６（ＤＭＳＯ）の溶液にて得られた。ＮＭＲスペクトルは、Mestrec５.３.０および６.０.１を用いて処理された。１３Ｃ ＮＭＲピークのうち、括弧で囲まれたものは、同じ炭素の２つの回転異性体である。質量分析（ＬＣＭＳ）は、ThompsonＯＤＳ－Ａ、１００Ａ、５μ（５０ｘ４.６ｍｍ）カラムを備えたAgilent１１００／６１１０ＨＰＬＣシステムを用い、移動相Ａとして水＋０.１％ギ酸を、移動相Ｂとしてアセトニトリル＋０.１％ギ酸を使用して得られた。勾配は、２.５分間にわたって移動相Ｂで２０～１００％とし、ついで１００％で２.５分間保持する。流速は１ｍＬ／分であった。疎水性がより高い化合物の場合、方法１（０.５分間にわたって４０～９５％とし、９５％で８.５分間保持し、次に２分間にわたって４０％に戻し、流速を１ｍＬ／分とする）と称される、次の勾配を用いた。最終化合物は、方法２（５％で１分間、９分間にわたって５～９５％とし、ついで９５％で５分間保持し、流速を１ｍＬ／分とする）を用いて純度をチェックした。エナンチオマー過剰率は、Chiralpak ＡＤ－Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍカラム、５μｍ粒径で分離したピークをインテグレーションに付すことで測定された。流速は１ｍＬ／分、移動相はアイソクラティックとした。特記されない限り、提供されるキラルデータはこの方法を用いる。別法として、キラル分離は、キラル方法１、キラル方法２と称される、次の条件の下で行われた：キラル方法１（Chiralpak ＡＹ－Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍカラム、５μ粒径；流速：１ｍＬ／分、および移動相：アイソクラティック）、およびキラル方法２（Chiralcel ＯＺ－３、２５０ｘ４.６、３μｍ粒径、流速：０.７５ｍｌ／分）。操作に使用されるピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびトルエンは、窒素（Ｎ２）下で貯蔵されていたAldrich Sure-Seal瓶からのものであった。反応はすべて磁気で撹拌され、温度は外部反応温度である。Redisep（Teledyne Isco）シリカゲル（ＳｉＯ２）カラムを備えたCombiflash Rfフラッシュ精製システム（Teledyne Isco）を用いてクロマトグラフィー操作を行った。分取性ＨＰＬＣ精製は、移動相Ａとして０.０５％トリフルオロ酢酸を含有する水、および移動相Ｂとして０.０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルを用いて、Varian ProStar／PrepStarシステムで行われた。勾配は、２２ｍＬ／分の流速で、１２分間にわたって移動相Ｂで１０～８０％とし、次に８０％で２分間にわたって保持し、次に２分間にわたって１０％に戻した。この操作と同様の他の方法も利用され得る。Varian Prostarフラクション収集装置を用いてフラクションを集め、Savant SpeedVac Plus真空ポンプを用いて蒸発させた。Biotageマイクロ波容器を備えたBiotage Initiatorマイクロ波反応装置を用いて、マイクロ波加熱を行った。以下の略語：エタノール（ＥｔＯＨ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）および４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いた。
合成の一般的方法
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）は、重水素クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素メタノール（ＣＤ３ＯＤ）またはジメチルスルホキシド－Ｄ６（ＤＭＳＯ）の溶液にて得られた。ＮＭＲスペクトルは、Mestrec５.３.０および６.０.１を用いて処理された。１３Ｃ ＮＭＲピークのうち、括弧で囲まれたものは、同じ炭素の２つの回転異性体である。質量分析（ＬＣＭＳ）は、ThompsonＯＤＳ－Ａ、１００Ａ、５μ（５０ｘ４.６ｍｍ）カラムを備えたAgilent１１００／６１１０ＨＰＬＣシステムを用い、移動相Ａとして水＋０.１％ギ酸を、移動相Ｂとしてアセトニトリル＋０.１％ギ酸を使用して得られた。勾配は、２.５分間にわたって移動相Ｂで２０～１００％とし、ついで１００％で２.５分間保持する。流速は１ｍＬ／分であった。疎水性がより高い化合物の場合、方法１（０.５分間にわたって４０～９５％とし、９５％で８.５分間保持し、次に２分間にわたって４０％に戻し、流速を１ｍＬ／分とする）と称される、次の勾配を用いた。最終化合物は、方法２（５％で１分間、９分間にわたって５～９５％とし、ついで９５％で５分間保持し、流速を１ｍＬ／分とする）を用いて純度をチェックした。エナンチオマー過剰率は、Chiralpak ＡＤ－Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍカラム、５μｍ粒径で分離したピークをインテグレーションに付すことで測定された。流速は１ｍＬ／分、移動相はアイソクラティックとした。特記されない限り、提供されるキラルデータはこの方法を用いる。別法として、キラル分離は、キラル方法１、キラル方法２と称される、次の条件の下で行われた：キラル方法１（Chiralpak ＡＹ－Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍカラム、５μ粒径；流速：１ｍＬ／分、および移動相：アイソクラティック）、およびキラル方法２（Chiralcel ＯＺ－３、２５０ｘ４.６、３μｍ粒径、流速：０.７５ｍｌ／分）。操作に使用されるピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびトルエンは、窒素（Ｎ２）下で貯蔵されていたAldrich Sure-Seal瓶からのものであった。反応はすべて磁気で撹拌され、温度は外部反応温度である。Redisep（Teledyne Isco）シリカゲル（ＳｉＯ２）カラムを備えたCombiflash Rfフラッシュ精製システム（Teledyne Isco）を用いてクロマトグラフィー操作を行った。分取性ＨＰＬＣ精製は、移動相Ａとして０.０５％トリフルオロ酢酸を含有する水、および移動相Ｂとして０.０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルを用いて、Varian ProStar／PrepStarシステムで行われた。勾配は、２２ｍＬ／分の流速で、１２分間にわたって移動相Ｂで１０～８０％とし、次に８０％で２分間にわたって保持し、次に２分間にわたって１０％に戻した。この操作と同様の他の方法も利用され得る。Varian Prostarフラクション収集装置を用いてフラクションを集め、Savant SpeedVac Plus真空ポンプを用いて蒸発させた。Biotageマイクロ波容器を備えたBiotage Initiatorマイクロ波反応装置を用いて、マイクロ波加熱を行った。以下の略語：エタノール（ＥｔＯＨ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）および４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いた。
実施例１
化合物番号１の合成
化合物番号１の合成
工程１：３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボニトリル（中間体２）の合成：
１－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル（中間体１）（２０.０ｇ、９８ｗｔ％、１８.６ｇアッセイ、１２４.８ミリモル）／無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、トリエチルオルトホルメート（８０ｍＬ、４８１ミリモル）およびメタンスルホン酸（０.８８ｍＬ、１２.５ミリモル）／トルエン（８０ｍＬ）の撹拌した混合物を４３－４７℃で加熱した。１時間後、ＧＣ分析によって、オルトホルメートが消費され、１２.８面積％の中間体１が残っていることがわかった。トリエチルオルトホルメート（２０ｍＬ、１２０.２ミリモル）のさらなる充填がなされ、４５分後に、ＧＣ分析は１.５面積％の中間体１の存在を示した。バッチを外界温度に冷却し、ついで激しく撹拌し、そしてクエンチ温度を＜１５℃に維持しながら、１Ｍ水性Ｋ２ＨＰＯ４（２００ｍＬ）に注いだ。二相混合物を１０分間にわたって激しく撹拌した。相を分離し、水相（ｐＨ１１）をトルエン（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、大気圧で蒸留し、３４０ｍＬの留出液を除去した。トルエン（５００ｍＬ）を加え、大気圧で蒸留し、５００ｍＬの留出液を除去した。蒸留時間はすべてで３時間、温度範囲は８０－１２０℃であった。この時点で、バッチを＜５℃で一夜貯蔵した。減圧下、蒸留が止むまで酢酸エチル（１００ｍＬ）でチェイスすることにより過剰量のオルトホルメートを除去した。
もう一つ別の容量の酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、ついで蒸留が止むまで減圧下で濃縮した。第３の容量の酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、ついで蒸留が止むまで減圧下で濃縮し、その後でＧＣ分析によって、オルトホルメートが残っていないことを確認した。次に粗製物を１１０℃で１時間撹拌し、その中間体のケタールを３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボニトリル（中間体２）に変換した。冷却した後、該粗製物（流動油、２１.３４ｇ）を、内部標体としてメシチレンを利用する１Ｈ ＮＭＲによって中間体２についてアッセイした。該油は７８.１ｗｔ％生成物＝１６.７３ｇアッセイ、９０.０ミリモル＝７２.１％収率アッセイであるとアッセイされた。次に該粗製物をシリカゲルプラグを介する濾過に付し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。純粋なフラクションを合わせ、次の工程に利用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ７.７８（ｄ，Ｊ＝８.４，１Ｈ）、７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｍ，１Ｈ）、５.６０（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝６,８Ｈｚ，１Ｈ）、１.１９（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ＋として、計算値［Ｍ＋Ｈ］：１８６.２；測定値：１８６.２
１－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルボニトリル（中間体１）（２０.０ｇ、９８ｗｔ％、１８.６ｇアッセイ、１２４.８ミリモル）／無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、トリエチルオルトホルメート（８０ｍＬ、４８１ミリモル）およびメタンスルホン酸（０.８８ｍＬ、１２.５ミリモル）／トルエン（８０ｍＬ）の撹拌した混合物を４３－４７℃で加熱した。１時間後、ＧＣ分析によって、オルトホルメートが消費され、１２.８面積％の中間体１が残っていることがわかった。トリエチルオルトホルメート（２０ｍＬ、１２０.２ミリモル）のさらなる充填がなされ、４５分後に、ＧＣ分析は１.５面積％の中間体１の存在を示した。バッチを外界温度に冷却し、ついで激しく撹拌し、そしてクエンチ温度を＜１５℃に維持しながら、１Ｍ水性Ｋ２ＨＰＯ４（２００ｍＬ）に注いだ。二相混合物を１０分間にわたって激しく撹拌した。相を分離し、水相（ｐＨ１１）をトルエン（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、大気圧で蒸留し、３４０ｍＬの留出液を除去した。トルエン（５００ｍＬ）を加え、大気圧で蒸留し、５００ｍＬの留出液を除去した。蒸留時間はすべてで３時間、温度範囲は８０－１２０℃であった。この時点で、バッチを＜５℃で一夜貯蔵した。減圧下、蒸留が止むまで酢酸エチル（１００ｍＬ）でチェイスすることにより過剰量のオルトホルメートを除去した。
もう一つ別の容量の酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、ついで蒸留が止むまで減圧下で濃縮した。第３の容量の酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、ついで蒸留が止むまで減圧下で濃縮し、その後でＧＣ分析によって、オルトホルメートが残っていないことを確認した。次に粗製物を１１０℃で１時間撹拌し、その中間体のケタールを３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボニトリル（中間体２）に変換した。冷却した後、該粗製物（流動油、２１.３４ｇ）を、内部標体としてメシチレンを利用する１Ｈ ＮＭＲによって中間体２についてアッセイした。該油は７８.１ｗｔ％生成物＝１６.７３ｇアッセイ、９０.０ミリモル＝７２.１％収率アッセイであるとアッセイされた。次に該粗製物をシリカゲルプラグを介する濾過に付し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。純粋なフラクションを合わせ、次の工程に利用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ７.７８（ｄ，Ｊ＝８.４，１Ｈ）、７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｍ，１Ｈ）、５.６０（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝６,８Ｈｚ，１Ｈ）、１.１９（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ＋として、計算値［Ｍ＋Ｈ］：１８６.２；測定値：１８６.２
工程２：中間体３の合成：
３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボニトリル（中間体２）のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液（６５０ｍＬ）を減圧下で約１７ｍＬに濃縮し、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、４０ｍＬ）を加えた。該溶液を約１７ｍＬに濃縮し、第２の容量のＩＰＡ（３４ｍＬ）を添加した。この撹拌した溶液に、水性ヒドロキシルアミン（５０％、３０ｍＬ、４５５ミリモル）を添加した。次にバッチを３５－４０℃で５時間にわたって加温に付し、ついで外界温度で一夜にわたって撹拌した。該バッチを０℃に冷却し、播種（５０ｍｇ）に供し、発生させるのに種床を３０分間撹拌した。次に水（２５０ｍＬ）を約１.５時間にわたって滴下して加えた。該バッチを０～２０℃で１時間撹拌した。生成物を濾過で単離し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、フィルター上にて真空および窒素雰囲気下で乾燥させ、３－エトキシ－Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシイミダミド（中間体３）（２０.８ｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ９.６１（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｍ，２Ｈ）、５.７７（ｓ，１Ｈ）、５.４１（ｓ，１Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.４５（ｓ，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ２ ＋として計算値［Ｍ＋Ｈ］：２１９.２；測定値：２１９.１
３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボニトリル（中間体２）のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液（６５０ｍＬ）を減圧下で約１７ｍＬに濃縮し、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、４０ｍＬ）を加えた。該溶液を約１７ｍＬに濃縮し、第２の容量のＩＰＡ（３４ｍＬ）を添加した。この撹拌した溶液に、水性ヒドロキシルアミン（５０％、３０ｍＬ、４５５ミリモル）を添加した。次にバッチを３５－４０℃で５時間にわたって加温に付し、ついで外界温度で一夜にわたって撹拌した。該バッチを０℃に冷却し、播種（５０ｍｇ）に供し、発生させるのに種床を３０分間撹拌した。次に水（２５０ｍＬ）を約１.５時間にわたって滴下して加えた。該バッチを０～２０℃で１時間撹拌した。生成物を濾過で単離し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、フィルター上にて真空および窒素雰囲気下で乾燥させ、３－エトキシ－Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシイミダミド（中間体３）（２０.８ｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ９.６１（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｍ，２Ｈ）、５.７７（ｓ，１Ｈ）、５.４１（ｓ，１Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.４５（ｓ，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ２ ＋として計算値［Ｍ＋Ｈ］：２１９.２；測定値：２１９.１
工程３：Ｎ－（（３－シアノ－４－イソプロポキシベンゾイル）オキシ）－３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシイミダミド（中間体４）：
ＣＤＩ（１６.６４ｇ、１０２.６ミリモル）および３－シアノ－４－イソプロポキシル安息香酸（２１.０６ｇ、１０２.６ミリモル）のＤＭＦ（８３ｍＬ）中混合物を２０℃で１時間撹拌した。３－エトキシ－Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシイミダミド（中間体３）（２０.８ｇ、９３.３ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を滴下漏斗を介して約５分間にわたって添加した。約３０分後、バッチは粘性を増し、撹拌を助けるために、さらなる容量のＤＭＦ（４０ｍＬ）を添加した。この時点で、ＨＰＬＣアッセイは反応が完了していることを示した。得られたスラリーを水（１.５Ｌ）で希釈し、０℃に冷却し、濾過で単離した。濾過ケーキを水（１.５Ｌ）で洗浄し、その生成物を窒素流の下でフィルター上で乾燥させ、Ｎ－（（３－シアノ－４－イソプロポキシベンゾイル）オキシ）－３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシイミダミド（中間体４）をオフホワイト色の固体（３４.８ｇ、収率９０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｍ，４Ｈ）、７.１０（ｍ，２Ｈ）、５.４９（ｓ，１Ｈ）、４.９４（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.５５（ｓ，２Ｈ）、１.３８（ｍ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ４ ＋として計算値［Ｍ＋Ｈ］：４０６.４；測定値：４０６.２
ＣＤＩ（１６.６４ｇ、１０２.６ミリモル）および３－シアノ－４－イソプロポキシル安息香酸（２１.０６ｇ、１０２.６ミリモル）のＤＭＦ（８３ｍＬ）中混合物を２０℃で１時間撹拌した。３－エトキシ－Ｎ－ヒドロキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシイミダミド（中間体３）（２０.８ｇ、９３.３ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を滴下漏斗を介して約５分間にわたって添加した。約３０分後、バッチは粘性を増し、撹拌を助けるために、さらなる容量のＤＭＦ（４０ｍＬ）を添加した。この時点で、ＨＰＬＣアッセイは反応が完了していることを示した。得られたスラリーを水（１.５Ｌ）で希釈し、０℃に冷却し、濾過で単離した。濾過ケーキを水（１.５Ｌ）で洗浄し、その生成物を窒素流の下でフィルター上で乾燥させ、Ｎ－（（３－シアノ－４－イソプロポキシベンゾイル）オキシ）－３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシイミダミド（中間体４）をオフホワイト色の固体（３４.８ｇ、収率９０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｍ，４Ｈ）、７.１０（ｍ，２Ｈ）、５.４９（ｓ，１Ｈ）、４.９４（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.５５（ｓ，２Ｈ）、１.３８（ｍ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ４ ＋として計算値［Ｍ＋Ｈ］：４０６.４；測定値：４０６.２
工程４：５－（３－（３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル（中間体５）の合成
Ｎ－（（３－シアノ－４－イソプロポキシベンゾイル）オキシ）－３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシイミダミド（中間体４）（３４.８ｇ、８３.９７ミリモル）をトルエン（５９０ｍＬ）に懸濁させ、Dean-Stark装置で１８時間にわたって加熱して還流させた。約２ｍＬを集めた（理論上は１.５ｍＬ）。バッチを外界温度に冷却し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗製固体の５－（３－（３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル（中間体５）（３０ｇ、収率９０％）を次の工程にそのまま適用する。ＬＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ３ ＋として、計算値［Ｍ＋Ｈ］：３８８.４；測定値：３８８.３
Ｎ－（（３－シアノ－４－イソプロポキシベンゾイル）オキシ）－３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－カルボキシイミダミド（中間体４）（３４.８ｇ、８３.９７ミリモル）をトルエン（５９０ｍＬ）に懸濁させ、Dean-Stark装置で１８時間にわたって加熱して還流させた。約２ｍＬを集めた（理論上は１.５ｍＬ）。バッチを外界温度に冷却し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗製固体の５－（３－（３－エトキシ－１Ｈ－インデン－７－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル（中間体５）（３０ｇ、収率９０％）を次の工程にそのまま適用する。ＬＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ３ ＋として、計算値［Ｍ＋Ｈ］：３８８.４；測定値：３８８.３
工程５：２－イソプロポキシ－５－（３－（１－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ベンゾニトリル（化合物番号１）の合成：
中間体５（３０ｇ、７５.５７ミリモル）をＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（４：１）（３００ｍＬ）に懸濁させる。触媒作用のＨ２ＳＯ４（０.１ｍＬ、０.１９ミリモル）を加え、得られた混合物を１２時間にわたって加熱して還流させる。スラリーを外界温度に冷却し、１時間撹拌する。生成物を濾過で単離し、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（４：１）（１００ｍＬ）で洗浄する。真空下にてフィルター上で１時間乾燥させた後、その湿ったケーキを反応器に戻し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に懸濁させる。該混合物を３時間にわたって加熱して還流させ、次に外界温度に冷却し、１時間撹拌する。スラリーを濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、窒素下にてフィルター上で乾燥させ、２－イソプロポキシ－５－（３－（１－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ベンゾニトリル（化合物番号１）（２２ｇ、収率８０％）をオフホワイト色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８.５５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｍ，２Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.９９（ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６（ｄｄ，Ｊ１＝５.６、Ｊ２＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６（ｄｄ，Ｊ１＝５.６、Ｊ２＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ２０５.９、１７３.４、１６７.４、１６２.６、１５４.２、１３８.１、１３４.７、１３４.２、１３３.９、１２８.２、１２５.９、１２４.５、１１５.８、１１５.３、１１４.９、１０２.５、７２.６、３５.９、２７.３、２１.５；ＬＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ３ ＋として、計算値［Ｍ＋Ｈ］：３６０.１；測定値：３６０.２；ＣＨＮ分析：測定値：％Ｃ：７０.２５、％Ｈ：４.６９；％Ｎ：１１.７１；理論値：％Ｃ：７０.１８；％Ｈ：４.７７；％Ｎ：１１.６９
中間体５（３０ｇ、７５.５７ミリモル）をＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（４：１）（３００ｍＬ）に懸濁させる。触媒作用のＨ２ＳＯ４（０.１ｍＬ、０.１９ミリモル）を加え、得られた混合物を１２時間にわたって加熱して還流させる。スラリーを外界温度に冷却し、１時間撹拌する。生成物を濾過で単離し、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（４：１）（１００ｍＬ）で洗浄する。真空下にてフィルター上で１時間乾燥させた後、その湿ったケーキを反応器に戻し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に懸濁させる。該混合物を３時間にわたって加熱して還流させ、次に外界温度に冷却し、１時間撹拌する。スラリーを濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、窒素下にてフィルター上で乾燥させ、２－イソプロポキシ－５－（３－（１－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ベンゾニトリル（化合物番号１）（２２ｇ、収率８０％）をオフホワイト色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ８.５５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｍ，２Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.９９（ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６（ｄｄ，Ｊ１＝５.６、Ｊ２＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６（ｄｄ，Ｊ１＝５.６、Ｊ２＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ２０５.９、１７３.４、１６７.４、１６２.６、１５４.２、１３８.１、１３４.７、１３４.２、１３３.９、１２８.２、１２５.９、１２４.５、１１５.８、１１５.３、１１４.９、１０２.５、７２.６、３５.９、２７.３、２１.５；ＬＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ３ ＋として、計算値［Ｍ＋Ｈ］：３６０.１；測定値：３６０.２；ＣＨＮ分析：測定値：％Ｃ：７０.２５、％Ｈ：４.６９；％Ｎ：１１.７１；理論値：％Ｃ：７０.１８；％Ｈ：４.７７；％Ｎ：１１.６９
実施例２
化合物２
（５－（３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル）
の合成
２－イソプロポキシ－５－（３－（１－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０.２８ミリモル）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に、エーテル（４ｍｌ）を、ついで臭化メチルマグネシウム（０.１５８ｍｌ、０.４ミリモル、エーテル中３Ｍ）を２０℃で加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、２５％の変換が観察された。さらに０.１５ｍｌの臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ）を加え、別に３０分間撹拌した。次に、反応混合物を氷水中に注いだ。ＨＣｌの２Ｍ水溶液（５ｍｌ）を該溶液にｐＨが約１となるまで加え、ついでＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ついでＩＳＣＯに付して精製し、所望の生成物：５－（３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシ－ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０.０４ミリモル、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １.４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）、１.６３（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｍ，１Ｈ）、４.８１（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３として、測定値：ｍ／ｚ ３７６.０（Ｍ＋１）
化合物２
（５－（３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル）
の合成
実施例３
化合物３
（５－（３－（１－エチル－１－ヒドロキシ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル）
の合成
５－（３－（１－エチル－１－ヒドロキシ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリルが、臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムが用いられることを除き、実施例２に記載の操作に従って、収率２３％で製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １.０（ｍ，３Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）、１.８４（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｍ，１Ｈ）、３.２５（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｍ，１Ｈ）、４.８１（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３として、測定値：ｍ／ｚ ３９０.０（Ｍ＋１）
化合物３
（５－（３－（１－エチル－１－ヒドロキシ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル）
の合成
実施例４
化合物４
（５－（３－（１－ヒドロキシ－１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル）
の合成
５－（３－（１－ヒドロキシ－１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル（Ｎ３９－０３４）が、臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化イソプロピルマグネシウムを用い、実施例２に記載の操作に従って、収率２０％で製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ０.８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）、２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.４９（ｍ，１Ｈ）、３.２５（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｍ，１Ｈ）、４.８１（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３として、測定値：ｍ／ｚ ４０４.７（Ｍ＋１）
化合物４
（５－（３－（１－ヒドロキシ－１－イソプロピル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル）
の合成
実施例５
化合物５
（５－（３－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル）
の合成
２－イソプロポキシ－５－（３－（１－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０.５６ミリモル）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に、エーテル（８ｍｌ）を加え、ついで臭化シクロプロピルマグネシウム（０.１８９ｍｌ、０.９４ミリモル、ＴＨＦ中０.５Ｍ）の溶液を上記の溶液に２０℃で添加した。該混合物を室温で２０分間撹拌し、２５％の変換が観察された。ついで、該反応混合物を氷水中に注いだ。ＨＣｌの２Ｍ水溶液（５ｍｌ）を該溶液にｐＨが約１になるまで添加し；ついでＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。その粗材料を過剰量のＮａＢＨ４で処理し、該生成物をアルコールに還元させ、次にＩＳＣＯに付して精製し、所望の生成物：５－（３－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル（３５ｍｇ、０.０８７ミリモル、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ０.５０（ｍ，４Ｈ）、１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）、２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.３５（ｍ，１Ｈ）、３.２５（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｍ，１Ｈ）、４.８１（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３として、測定値：ｍ／ｚ ３８４.１（Ｍ－１８）
化合物５
（５－（３－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル）－２－イソプロポキシベンゾニトリル）
の合成
実施例６
インビトロ生物学的アッセイ
ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［３５Ｓ］－ＧＴＰγＳに対する結合アッセイを、２００μＬの最終容量で、９６ウェルの非結合表面プレートにて行った。試験化合物をＤＭＳＯで連続希釈に付し、Tecan D300Eデジタルディスペンサーを用い、０.４μＬの総容量で、アッセイプレートに加えた。対照となるスフィンゴシン－１－ホスフェート（Ｓ１Ｐ）は、１００ナノモルのＳ１Ｐペレットからの、２％β－シクロデキストリンを含む、１０ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３中の４００μＭのストック溶液を調製することで別個に調製された。Ｓ１Ｐの連続希釈は完全アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］、および３０μｇ／ｍＬのサポニン、ｐＨ７.４）を用いて行われ、予め０.４μＬ ＤＭＳＯを含めたウェルに移した。ついで、非特異的結合（ＮＳＢ）ウェルを除き、すべてのウェルに総容量で４０μＬの完全アッセイバッファーをロードした。ＮＳＢウェルには、４０μＬ／ウェルの５０μＭ ＧＴＰγＳ（Sigma Aldrich、カタログ番号Ｇ８６３４、St. Louis、MO）を、０.４μＬのＤＭＳＯを含有するウェルに添加した。完全バッファー中に４０μｇ／ｍＬの膜タンパク質、１６.６７μＭのグアノシン二リン酸（ＧＤＰ；Sigma Aldrich、カタログ番号Ｇ７１２７、St. Louis、MO）、および２.５ｍｇ／ｍＬのＷＧＡ ＰＶＴ ＳＰＡビーズを含有する、１２０μＬ／ウェルのＣＨＯ－Ｓ１Ｐ受容体膜溶液を添加することでアッセイを開始した。ついでアッセイプレートを密封し、３０分間にわたって室温で緩やかにかき混ぜながらインキュベートした。次に、ベーシックアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、および１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４）中の１ｎＭの［３５Ｓ］－ＧＴＰγＳ（PerkinElmer、カタログ番号ＮＥＧ０３０Ｘ２５０ＵＣ、Waltham、MA）を４０μＬ／ウェルでアッセイプレートに２００ｐＭの最終濃度が得られるように加え、該プレートを４０分間にわたって室温で緩やかにかき混ぜながらさらにインキュベートした。該プレートをEppendorf ５８１０Ｒ遠心分離機（Eppendorf、Hamburg、Germany）を用いて１０００ｒｐｍで３分間にわたって遠心分離に付すことでアッセイを終え、MicroBeta2マイクロプレートシンチレーションカウンター（PerkinElmer、Waltham、MA）を用いてＧタンパク質結合放射能を定量した。
インビトロ生物学的アッセイ
ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［３５Ｓ］－ＧＴＰγＳに対する結合アッセイを、２００μＬの最終容量で、９６ウェルの非結合表面プレートにて行った。試験化合物をＤＭＳＯで連続希釈に付し、Tecan D300Eデジタルディスペンサーを用い、０.４μＬの総容量で、アッセイプレートに加えた。対照となるスフィンゴシン－１－ホスフェート（Ｓ１Ｐ）は、１００ナノモルのＳ１Ｐペレットからの、２％β－シクロデキストリンを含む、１０ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３中の４００μＭのストック溶液を調製することで別個に調製された。Ｓ１Ｐの連続希釈は完全アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］、および３０μｇ／ｍＬのサポニン、ｐＨ７.４）を用いて行われ、予め０.４μＬ ＤＭＳＯを含めたウェルに移した。ついで、非特異的結合（ＮＳＢ）ウェルを除き、すべてのウェルに総容量で４０μＬの完全アッセイバッファーをロードした。ＮＳＢウェルには、４０μＬ／ウェルの５０μＭ ＧＴＰγＳ（Sigma Aldrich、カタログ番号Ｇ８６３４、St. Louis、MO）を、０.４μＬのＤＭＳＯを含有するウェルに添加した。完全バッファー中に４０μｇ／ｍＬの膜タンパク質、１６.６７μＭのグアノシン二リン酸（ＧＤＰ；Sigma Aldrich、カタログ番号Ｇ７１２７、St. Louis、MO）、および２.５ｍｇ／ｍＬのＷＧＡ ＰＶＴ ＳＰＡビーズを含有する、１２０μＬ／ウェルのＣＨＯ－Ｓ１Ｐ受容体膜溶液を添加することでアッセイを開始した。ついでアッセイプレートを密封し、３０分間にわたって室温で緩やかにかき混ぜながらインキュベートした。次に、ベーシックアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、および１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４）中の１ｎＭの［３５Ｓ］－ＧＴＰγＳ（PerkinElmer、カタログ番号ＮＥＧ０３０Ｘ２５０ＵＣ、Waltham、MA）を４０μＬ／ウェルでアッセイプレートに２００ｐＭの最終濃度が得られるように加え、該プレートを４０分間にわたって室温で緩やかにかき混ぜながらさらにインキュベートした。該プレートをEppendorf ５８１０Ｒ遠心分離機（Eppendorf、Hamburg、Germany）を用いて１０００ｒｐｍで３分間にわたって遠心分離に付すことでアッセイを終え、MicroBeta2マイクロプレートシンチレーションカウンター（PerkinElmer、Waltham、MA）を用いてＧタンパク質結合放射能を定量した。
上記の技法でアッセイされた代表的な化合物に関するデータを表２に示す。
表２
表２
実施例７
インビボ生物学的アッセイ
ラットにおける絶対的経口生物学的利用能の測定
薬物動態試験を絶食していない雄のスプラーグドーリーラット（Simonsen LaboratoriesまたはHarlan Laboratories）で行う。ラットをＡＬＡＡＣ認定の施設で飼育し、その研究は施設のInstitutional Animal Care and Use Committee（ＩＡＣＵＣ）によって承認されている。実験を開始する前に、少なくとも４８時間にわたって動物を実験室に訓化させる。
インビボ生物学的アッセイ
ラットにおける絶対的経口生物学的利用能の測定
薬物動態試験を絶食していない雄のスプラーグドーリーラット（Simonsen LaboratoriesまたはHarlan Laboratories）で行う。ラットをＡＬＡＡＣ認定の施設で飼育し、その研究は施設のInstitutional Animal Care and Use Committee（ＩＡＣＵＣ）によって承認されている。実験を開始する前に、少なくとも４８時間にわたって動物を実験室に訓化させる。
化合物を５％ＤＭＳＯ／５％ツゥーン２０および９０％精製水（静脈内注入）または５％ＤＭＳＯ／５％ツゥーン２０および９０％の０.１Ｎ ＨＣＬ（経口胃管投与）中にて製剤化する。投与用溶液の濃度はＨＰＬＣ－ＵＶで確認する。静脈内投与の場合、手で押さえ付けた動物に、１分間にわたって頸静脈にインフュージョンポンプを通して化合物を投与する（化合物に付きｎ＝４のラット）。経口投与は、標準的なステンレス製胃管投与針を用いるガベージによるものである（化合物に付きｎ＝２～４のラット）。両方の投与経路でも、投与した後に８つの時点で採血し、最終サンプルを投与から２４時間後に採取する。血液サンプルのアリコートをポリプロピレン製の９６ウェルプレートに移し、分析するまで－２０℃で凍結させる。
血液サンプルを室温で解凍させた後、５μＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加する。２００ｎＭの内部標体（４－ヒドロキシ－３－（アルファ－イミノベンジル）－１－メチル－６－フェニルピリンジン－２－（１Ｈ）－オン）および０.１％ギ酸を含有する、１５０μＬのアセトニトリルを添加することでタンパク質を沈降させる。プレートをプレート振盪器で１分間混合し、タンパク質の沈降を促進させ、次に３,０００ｒｐｍで１０分間にわたって遠心分離に付し、タンパク質をペレット状にした。上清を清浄なプレートに移し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に供する前に、３,０００ｒｐｍで１０分間にわたって遠心分離に付し、残りのいずれの固形物もペレット状にする。ＤＭＳＯ中の５μＬの化合物ストックを新たに採集したＥＤＴＡラット血液にスパイクすることで基準となる検量線を作成する。５ｎＭ～１０,０００ｎＭの範囲に及ぶ８点の標準曲線は各バイオ分析単位に含まれる。標準をラットの薬物動態学的サンプルと同様に処理する。
ラット薬物動態サンプル中の濃度を、８ポイントの標準曲線に関連して標準化されたＨＰＬＣ－ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を用いて測定する。このシステムは、Leap CTC Palインジェクター、Applied Biosystems 3200 QTrapと連結したバイナリーポンプ付きのAgilent1200HPLCで構成される。化合物を、Security Guardを備えたPhenomenex Synergy Fusion RPの２０ｘ２ｍｍ ２μｍのMercury Cartridgeでクロマトグラフィーに付す。水中０.１％ギ酸からなる移動相Ａと、アセトニトリル中０.１％ギ酸からなる移動相Ｂとの勾配方法であって、０.７～０.８ｍＬ／分の間で変化する流速で該方法を用いる。イオンは電子噴射イオン化（ＥＳＩ）インターフェースを用いるポジティブイオン化モードで生成される。各化合物に固有の複数反応モニタリング（ＭＲＭ）方法を開発する。加熱式ネブライザーを、３２５℃で、４.８μＡのネブライザー電流に設定する。衝突エネルギーは２９と３９Ｖとの範囲で娘イオンを生成するのに使用される。定量するのに用いられる各化合物に特異的な質量変化をＭＲＭに付し、ピーク面積比を得る。この方法の定量限界は、典型的には、５ｎＭである。Analystソフトウェアバージョン１.４.２を用いて、データを収集して解析する。
血中濃度対時間のデータは、ノンコンパートメント方法（WinNonlin version 5.2；経口投与用のモデル２００および静脈内注入用のモデル２０２）を用いて解析される。絶対的経口生物学的利用能（％）は、次式：
（経口ＡＵＣｘＩＶ用量）／（ＩＶ ＡＵＣｘ経口用量）ｘ１００
を用いて算出される。
（経口ＡＵＣｘＩＶ用量）／（ＩＶ ＡＵＣｘ経口用量）ｘ１００
を用いて算出される。
リンパ球減少症
マウスでは：
雌のＣ５７ＢＬ６マウス（Simonsen Laboratories、Gilroy CA）を、ＡＬＡＡＣ認定の施設で飼育し、その研究は施設のInstitutional Animal Care and Use Committee（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。実験を開始する前に、少なくとも５日間にわたって動物を実験室に訓化させる。マウス（ｎ＝３／化合物／時点）に、５％ＤＭＳＯ／５％ツゥーン２０および９０％ ０.１Ｎ ＨＣｌからなるビヒクル中に化合物を１～３０ｍｇ／ｋｇで処方して経口胃管を介して投与する。対照となるマウスにビヒクルをＰＯ投与する。心臓穿刺によりイソフルランで麻酔処理に付したマウスから最終全血サンプルをＥＤＴＡに集める。全血をラット抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２（マウスＢＤ Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ、＃５５３１４１）、ＰＥ－ラット抗マウスＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＢＤ ＃５５３０８９）、ＡＰＣ－Ｃｙ７－ラット抗マウスＣＤ８ａ（ＢＤ ＃５５７６５４）、およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７－ラット抗マウスＣＤ４（ＢＤ ＃５５７６８１）と共に氷上で３０分間インキュベートする。BD Pharm Lyse Lysingバッファー（＃５５５８９９）を用いて赤血球を溶解し、ＦＡＣＳにより白血球を解析する。リンパ球減少はＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である、白血球の％として表される。２４時間にわたる全体的なリンパ球減少応答は、線形台形法を用いて効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）を計算することにより推定される。
マウスでは：
雌のＣ５７ＢＬ６マウス（Simonsen Laboratories、Gilroy CA）を、ＡＬＡＡＣ認定の施設で飼育し、その研究は施設のInstitutional Animal Care and Use Committee（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。実験を開始する前に、少なくとも５日間にわたって動物を実験室に訓化させる。マウス（ｎ＝３／化合物／時点）に、５％ＤＭＳＯ／５％ツゥーン２０および９０％ ０.１Ｎ ＨＣｌからなるビヒクル中に化合物を１～３０ｍｇ／ｋｇで処方して経口胃管を介して投与する。対照となるマウスにビヒクルをＰＯ投与する。心臓穿刺によりイソフルランで麻酔処理に付したマウスから最終全血サンプルをＥＤＴＡに集める。全血をラット抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２（マウスＢＤ Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ、＃５５３１４１）、ＰＥ－ラット抗マウスＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＢＤ ＃５５３０８９）、ＡＰＣ－Ｃｙ７－ラット抗マウスＣＤ８ａ（ＢＤ ＃５５７６５４）、およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７－ラット抗マウスＣＤ４（ＢＤ ＃５５７６８１）と共に氷上で３０分間インキュベートする。BD Pharm Lyse Lysingバッファー（＃５５５８９９）を用いて赤血球を溶解し、ＦＡＣＳにより白血球を解析する。リンパ球減少はＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である、白血球の％として表される。２４時間にわたる全体的なリンパ球減少応答は、線形台形法を用いて効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）を計算することにより推定される。
ラットでは：
雄のラット（Simonsen Laboratories、Gilroy CA）を、ＡＬＡＡＣ認定の施設で飼育し、その研究は施設のInstitutional Animal Care and Use Committee（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。実験を開始する前に、少なくとも５日間にわたって動物を実験室に訓化させる。ラット（ｎ＝３／化合物／時点）に、５％ＤＭＳＯ／５％ツゥーン２０および９０％ ０.１Ｎ ＨＣＬからなるビヒクル中に化合物を１～３０ｍｇ／ｋｇで処方して経口胃管を介して投与する。対照となるマウスにビヒクルをＰＯ投与する。イソフルランで麻酔処理に付したラットから後眼窩洞を介して全血を集め、最終サンプルは心臓穿刺によりＥＤＴＡに集めた。全血をマウス抗ラットＣＤ３２（ＢＤ＃５５０２７１）、ＰＥ－マウス抗ラットＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＢＤ＃５５４８８１）、ＰＥＣｙ５－マウス抗ラットＣＤ４（ＢＤ ＃５５４８３９）、およびＡＰＣ－マウス抗ラットＣＤ８ａ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＃１７－００８４）と共に氷上で３０分間インキュベートする。BD Pharm Lyse Lysingバッファー（＃５５５８９９）を用いて赤血球を溶解し、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｒａｙにより白血球を解析する。リンパ球減少はＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である、白血球の％として表される。２４時間にわたる全体的なリンパ球減少応答は、線形台形法を用いて効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）を計算することにより推定される。
雄のラット（Simonsen Laboratories、Gilroy CA）を、ＡＬＡＡＣ認定の施設で飼育し、その研究は施設のInstitutional Animal Care and Use Committee（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。実験を開始する前に、少なくとも５日間にわたって動物を実験室に訓化させる。ラット（ｎ＝３／化合物／時点）に、５％ＤＭＳＯ／５％ツゥーン２０および９０％ ０.１Ｎ ＨＣＬからなるビヒクル中に化合物を１～３０ｍｇ／ｋｇで処方して経口胃管を介して投与する。対照となるマウスにビヒクルをＰＯ投与する。イソフルランで麻酔処理に付したラットから後眼窩洞を介して全血を集め、最終サンプルは心臓穿刺によりＥＤＴＡに集めた。全血をマウス抗ラットＣＤ３２（ＢＤ＃５５０２７１）、ＰＥ－マウス抗ラットＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＢＤ＃５５４８８１）、ＰＥＣｙ５－マウス抗ラットＣＤ４（ＢＤ ＃５５４８３９）、およびＡＰＣ－マウス抗ラットＣＤ８ａ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＃１７－００８４）と共に氷上で３０分間インキュベートする。BD Pharm Lyse Lysingバッファー（＃５５５８９９）を用いて赤血球を溶解し、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｒａｙにより白血球を解析する。リンパ球減少はＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である、白血球の％として表される。２４時間にわたる全体的なリンパ球減少応答は、線形台形法を用いて効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）を計算することにより推定される。
リンパ球減少症
マウスでは：
雌のＣ５７ＢＬ６マウス（Simonsen Laboratories、Gilroy CA）を、ＡＬＡＡＣ認定の施設で飼育し、その研究は施設のInstitutional Animal Care and Use Committee（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。実験を開始する前に、少なくとも５日間にわたって動物を実験室に訓化させる。マウス（ｎ＝３／化合物／時点）に、５％ＤＭＳＯ／５％ツゥーン２０および９０％ ０.１Ｎ ＨＣｌからなるビヒクル中に化合物を１ｍｇ／ｋｇで処方して経口胃管を介して投与する。対照となるマウスにビヒクルをＰＯ投与する。心臓穿刺によりイソフルランで麻酔処理に付したマウスから最終全血サンプルをＥＤＴＡに集める。全血をラット抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２（マウスＢＤ Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ、＃５５３１４１）、ＰＥ－ラット抗マウスＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＢＤ ＃５５３０８９）、ＡＰＣ－Ｃｙ７－ラット抗マウスＣＤ８ａ（ＢＤ ＃５５７６５４）、およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７－ラット抗マウスＣＤ４（ＢＤ ＃５５７６８１）と共に氷上で３０分間インキュベートする。BD Pharm Lyse Lysingバッファー（＃５５５８９９）を用いて赤血球を溶解し、ＦＡＣＳにより白血球を解析する。リンパ球減少はＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である、白血球の％として表される。２４時間にわたる全体的なリンパ球減少応答は、線形台形法を用いて効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）を計算することにより推定される。
マウスでは：
雌のＣ５７ＢＬ６マウス（Simonsen Laboratories、Gilroy CA）を、ＡＬＡＡＣ認定の施設で飼育し、その研究は施設のInstitutional Animal Care and Use Committee（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。実験を開始する前に、少なくとも５日間にわたって動物を実験室に訓化させる。マウス（ｎ＝３／化合物／時点）に、５％ＤＭＳＯ／５％ツゥーン２０および９０％ ０.１Ｎ ＨＣｌからなるビヒクル中に化合物を１ｍｇ／ｋｇで処方して経口胃管を介して投与する。対照となるマウスにビヒクルをＰＯ投与する。心臓穿刺によりイソフルランで麻酔処理に付したマウスから最終全血サンプルをＥＤＴＡに集める。全血をラット抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２（マウスＢＤ Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ、＃５５３１４１）、ＰＥ－ラット抗マウスＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＢＤ ＃５５３０８９）、ＡＰＣ－Ｃｙ７－ラット抗マウスＣＤ８ａ（ＢＤ ＃５５７６５４）、およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７－ラット抗マウスＣＤ４（ＢＤ ＃５５７６８１）と共に氷上で３０分間インキュベートする。BD Pharm Lyse Lysingバッファー（＃５５５８９９）を用いて赤血球を溶解し、ＦＡＣＳにより白血球を解析する。リンパ球減少はＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である、白血球の％として表される。２４時間にわたる全体的なリンパ球減少応答は、線形台形法を用いて効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）を計算することにより推定される。
ラットでは：
雄のラット（Simonsen Laboratories、Gilroy CA）を、ＡＬＡＡＣ認定の施設で飼育し、その研究は施設のInstitutional Animal Care and Use Committee（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。実験を開始する前に、少なくとも５日間にわたって動物を実験室に訓化させる。ラット（ｎ＝３／化合物／時点）に、５％ＤＭＳＯ／５％ツゥーン２０および９０％ ０.１Ｎ ＨＣＬからなるビヒクル中に化合物を１ｍｇ／ｋｇで処方して経口胃管を介して投与する。対照となるマウスにビヒクルをＰＯ投与する。イソフルランで麻酔処理に付したラットから後眼窩洞を介して全血を集め、最終サンプルは心臓穿刺によりＥＤＴＡに集めた。全血をマウス抗ラットＣＤ３２（ＢＤ＃５５０２７１）、ＰＥ－マウス抗ラットＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＢＤ＃５５４８８１）、ＰＥＣｙ５－マウス抗ラットＣＤ４（ＢＤ ＃５５４８３９）、およびＡＰＣ－マウス抗ラットＣＤ８ａ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＃１７－００８４）と共に氷上で３０分間インキュベートする。BD Pharm Lyse Lysingバッファー（＃５５５８９９）を用いて赤血球を溶解し、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｒａｙにより白血球を解析する。リンパ球減少はＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である、白血球の％として表される。２４時間にわたる全体的なリンパ球減少応答は、線形台形法を用いて効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）を計算することにより推定される。
雄のラット（Simonsen Laboratories、Gilroy CA）を、ＡＬＡＡＣ認定の施設で飼育し、その研究は施設のInstitutional Animal Care and Use Committee（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。実験を開始する前に、少なくとも５日間にわたって動物を実験室に訓化させる。ラット（ｎ＝３／化合物／時点）に、５％ＤＭＳＯ／５％ツゥーン２０および９０％ ０.１Ｎ ＨＣＬからなるビヒクル中に化合物を１ｍｇ／ｋｇで処方して経口胃管を介して投与する。対照となるマウスにビヒクルをＰＯ投与する。イソフルランで麻酔処理に付したラットから後眼窩洞を介して全血を集め、最終サンプルは心臓穿刺によりＥＤＴＡに集めた。全血をマウス抗ラットＣＤ３２（ＢＤ＃５５０２７１）、ＰＥ－マウス抗ラットＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ＢＤ＃５５４８８１）、ＰＥＣｙ５－マウス抗ラットＣＤ４（ＢＤ ＃５５４８３９）、およびＡＰＣ－マウス抗ラットＣＤ８ａ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＃１７－００８４）と共に氷上で３０分間インキュベートする。BD Pharm Lyse Lysingバッファー（＃５５５８９９）を用いて赤血球を溶解し、ＢＤ ＦＡＣＳＡｒｒａｙにより白血球を解析する。リンパ球減少はＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である、白血球の％として表される。２４時間にわたる全体的なリンパ球減少応答は、線形台形法を用いて効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）を計算することにより推定される。
上記した種々の実施態様は組み合わされてさらなる実施態様を提供し得る。本願明細書に言及され、および／または出願データシートに列挙される、米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献はすべて、出典明示によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。実施態様の態様は、必要に応じて種々の特許、出願および公報の概念を利用するように修飾され、さらに別の実施態様を提供することができる。これらの変形、および他の変形は、上記の詳細な説明に照らして、実施態様に対して行うことができる。一般に、次の特許請求の範囲において、使用される用語は、請求項を本明細書および特許請求の範囲に開示された特定の実施態様に限定するように解釈されるべきではなく、かかる請求項が権利を有する均等物の全範囲と共に、可能性のあるすべての実施態様を含むものと解釈されるべきである。２０２０年３月２７日付け出願の米国仮出願６３／００１,０８５、および２０２０年４月３０日付け出願の米国仮出願６３／０１８,３３３は、出典明示によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Claims (8)
- 構造式（Ｉ）：
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、ホモログ、水和物または溶媒和物。 - アルキルが１～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐した飽和アルキルである、請求項１に記載の化合物。
- アルキルが１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐した飽和アルキルである、請求項２に記載の化合物。
- アルキルが、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項３に記載の化合物。
- Ｒが３～８個の環員を有するシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
- シクロアルキルが３～６個の環員を有する、請求項５に記載の化合物。
- Ｒがシクロアルキルであって、そのシクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項６に記載の化合物。
- 化合物が、次の構造の一つを有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、ホモログ、水和物または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063001085P | 2020-03-27 | 2020-03-27 | |
| US63/001,085 | 2020-03-27 | ||
| US202063018333P | 2020-04-30 | 2020-04-30 | |
| US63/018,333 | 2020-04-30 | ||
| PCT/US2021/024205 WO2021195413A1 (en) | 2020-03-27 | 2021-03-25 | Sphingosine 1 phosphate receptor modulators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023518967A true JP2023518967A (ja) | 2023-05-09 |
Family
ID=75498101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022558051A Pending JP2023518967A (ja) | 2020-03-27 | 2021-03-25 | スフィンゴシン１ホスフェート受容体モジュレーター |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230131544A1 (ja) |
| EP (1) | EP4126827A1 (ja) |
| JP (1) | JP2023518967A (ja) |
| KR (1) | KR20220158743A (ja) |
| WO (1) | WO2021195413A1 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3782991A1 (en) * | 2008-05-14 | 2021-02-24 | The Scripps Research Institute | Novel modulators of sphingosine phosphate receptors |
| US20170165236A1 (en) * | 2013-11-01 | 2017-06-15 | Celgene International Ii Sàrl | Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith |
-
2021
- 2021-03-25 EP EP21718784.8A patent/EP4126827A1/en active Pending
- 2021-03-25 JP JP2022558051A patent/JP2023518967A/ja active Pending
- 2021-03-25 US US17/914,711 patent/US20230131544A1/en active Pending
- 2021-03-25 KR KR1020227035105A patent/KR20220158743A/ko unknown
- 2021-03-25 WO PCT/US2021/024205 patent/WO2021195413A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021195413A1 (en) | 2021-09-30 |
| US20230131544A1 (en) | 2023-04-27 |
| EP4126827A1 (en) | 2023-02-08 |
| KR20220158743A (ko) | 2022-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020531435A (ja) | 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物 | |
| TWI481606B (zh) | 二苯基吡唑并吡啶衍生物、其製備及其治療用途 | |
| RU2633694C2 (ru) | Дейтерированный фениламинопиримидин и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение | |
| JP2020536911A (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としての１−ベンジル−２−イミノ−４−フェニル−５−オキソイミダゾリジン誘導体 | |
| TW201738233A (zh) | 吲唑之合成 | |
| EP3853227A1 (en) | Quinuclidine-3-one derivatives and their use in cancer treatment | |
| KR20230008763A (ko) | Nek7 키나제의 저해제 | |
| JP2023518967A (ja) | スフィンゴシン１ホスフェート受容体モジュレーター | |
| JP2023518968A (ja) | スフィンゴシン１ホスフェート受容体モジュレーター | |
| JP2023519308A (ja) | スフィンゴシン１ホスフェート受容体モジュレーター | |
| US20220227722A1 (en) | Sphingosine 1 phosphate receptor modulator | |
| US10584121B2 (en) | Heteroaryl substituted benzoic acids as RORgammaT inhibitors and uses thereof | |
| WO2020205481A1 (en) | Sphingosine 1 phosphate receptor modulators | |
| WO2020205478A1 (en) | Sphingosine 1 phosphate receptor modulators | |
| EP3947364A1 (en) | Sphingosine 1 phosphate receptor modulators | |
| WO2020035556A1 (en) | Novel heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma | |
| CN112341455A (zh) | 四氢吡啶并芳杂环类抑制剂及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240315 |