JP2023518353A - 質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するためのコンピュータによって実行される方法 - Google Patents

Abstract

質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するためのコンピュータによって実行される方法（１１０）が提案される。本方法は、以下のステップ、すなわち、ａ）少なくとも１つの質量分析装置（１１４）を使用することによって少なくとも１つの質量分析応答曲線を提供するステップ（１１２）、およびｂ）少なくとも１つの訓練済みモデルを使用することによって質量分析応答曲線を評価することにより、質量分析応答曲線の少なくとも１つのピークの始点および終点を識別するステップ（１１６）を含み、モデルは、深層学習回帰アーキテクチャ（１１８）を使用して訓練されている。【選択図】図１

Description

本発明は、質量分析応答曲線の少なくとも１つのピークを識別するためのコンピュータによって実行される方法およびサンプル中の少なくとも１つの被分析物を監視するための装置に関する。本提案の方法および装置は、質量分析の技術分野において、とりわけ液体クロマトグラフィ－質量分析に使用することが可能である。

現在の液体クロマトグラフィ－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）データ処理においては、通常は、取得したすべてのデータについて手作業でデータをレビューし、次いで高いエラー率ゆえに結果のうちの約５～２０％を手作業で訂正する必要がある。これは、何百ものクロマトグラフィプロットの退屈な視覚分析を通じて、訓練されたＬＣ－ＭＳオペレータによって行われる。

さらに、スペクトルのスペクトルピークを識別および特性評価するための自動的な方法が知られている。

国際公開第２０１２／０４７４１７号パンフレットおよび米国特許第８，４２８，８８９号明細書が、分析機器によって生成されたスペクトルのスペクトルピークを自動的に識別および特性評価する方法であって、分析機器によって生成されたスペクトルを受信するステップと、スペクトルからベースラインを自動的に減算して、ベースライン補正されたスペクトルを生成するステップと、ベースライン補正されたスペクトルのスペクトルピークを自動的に検出および特性評価するステップと、検出および特性評価されたスペクトルピークをユーザに報告するステップと、を含む方法を記載している。ユーザからの検出および特性評価のステップに対して行われるべき調整のリストが受信される。検出および特性評価のステップにおいて使用される出口値が、調整のリストに基づいて調整される。スペクトルピークの自動検出および特性評価が、同じスペクトルまたは異なる１つ以上のスペクトルにおいて繰り返される。

米国特許第７，２１９，０３８号明細書が、分光分析データにおける分析およびピーク識別のためのプロトコルを記載している。ベイズ法が、データセット内のピークを自動的に識別するために使用される。ピーク形状を識別した後に、この方法は、所与の数のピークが任意の所与のデータウィンドウ内で発見されるという仮説を検査する。所与のウィンドウ内でピークが識別された場合、ピーク位置および振幅を推定するために尤度関数が最大化される。

米国特許第７，７２０，６１２号明細書が、ピーク分解能値を使用してクロマトグラム内の入り組んだピークを１つ以上の成分ピークに分解するための方法を記載している。この発明のピーク方法は、データ中の「明確に定義」され、あるいは「分離した」ピークの経験的ピーク分解能値を決定し、次いで、これらの経験的分解能値を隣接領域のピークに外挿して、所与のピーク位置における成分ピークの数を予測する。予測されたピーク分解能値が、低分解能または入り組んだピークの観測されたピーク分解能値と比較され、入り組んだピークにおける成分ピークの数が決定される。

国際公開第２０１９／０９２８３６号パンフレットが、学習済みモデル記憶部に、正確なピーク情報および多数のクロマトグラムを撮像することによって得られた画像を学習データとして使用して深層学習を実行することによって構築されたモデルを、予め記憶することを記載している。ＬＣ測定部によって得られた目的の試料についてのクロマトグラムデータが入力されると、画像生成部がクロマトグラムを撮像し、得られた画像においてクロマトグラム曲線の両側の２つの領域のうちの一方が塗りつぶされた入力画像を生成する。ピーク位置推定部が、学習済みモデルを使用して入力画像のピクセル値をニューラルネットワークに入力し、ピークの始点および終点についての位置情報ならびにピーク検出精度を出力として取得する。ピーク決定部が、ピーク検出精度に基づいてピークの始点および終点を決定する。

欧州特許出願公開第３ ４６７ ４９３号明細書が、測定前に、入力部を介して測定終了条件として、分析者がピーク検出対象のクロマトグラム（特定波長または全波長にわたるクロマトグラム）を選択し、ピーク数の判定値を指定することを記載している。測定部による測定の実行時に、クロマトグラム生成部が、収集されたデータに基づいてクロマトグラムをほぼリアルタイムで生成し、ピーク検出部が、クロマトグラム上のピークを検出する。測定終了条件判定部が、検出されたピークの数をカウントし、カウントされた数がピーク数の判定値に達したときに測定終了条件が満たされたと判定し、測定終了タイミング判定部が、判定から所定の時間が経過したときに、分析制御部に対して測定を終了するように指示する。

Ｒｉｓｕｍ Ａｎｎｅ Ｂｅｃｈらの“Ｕｓｉｎｇ ｄｅｅｐ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｐｅａｋｓ ｉｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｄａｔａ”，ＴＡＬＡＮＴＡ，ＥＬＳＥＶＩＥＲ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＮＬ，ｖｏｌ．２０４，２２ Ｍａｙ ２０１９，ｐａｇｅｓ ２５５－２６０，ＸＰ０８５７４７６３７，ＩＳＳＮ：００３９－９１４０，ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｊ．ＴＡＬＡＮＴＡ．２０１９．０５．０５３が、非対象のガス－クロマトグラフィデータの分析に時間がかかり、データ分析の専門知識を必要とするいくつかの手作業によるステップが分析に依然として存在することを記載している。これらのうちの１つは、分解された各成分が積分に適したピークを表すか否かを定義する必要があることである。ピークは、形状および溶出時間軸上の位置の両方において変化し得るため、これは、ＰＬＳ－ＤＡ（判別分析のための部分的最小二乗回帰）などの線形分類器の適用によっては容易に解決することができない問題を呈する。これらのシフトおよび形状の変化を処理するための畳み込みニューラルネットワーク分類器が説明されている。

既知の方法および装置の利点にもかかわらず、これらの既知の方法および装置は、ピークが存在するか否かの情報をもたらすにすぎない。しかし、ピークの下方の面積の確実な決定は保証されない。

したがって、質量分析応答曲線の少なくとも１つのピークを識別するためのコンピュータによって実行される方法およびサンプル中の少なくとも１つの被分析物を監視するための装置であって、上述の技術的課題に対処する方法および装置を提供することが望ましい。具体的には、質量分析応答曲線の少なくとも１つのピークを識別するための方法およびサンプル中の少なくとも１つの被分析物を監視するための装置であって、クロマトグラムにおける被分析物ピークのピーク面積の確実かつ自動的な決定を可能にする方法および装置が提供されるべきである。

この課題は、質量分析応答曲線の少なくとも１つのピークを識別するためのコンピュータによって実行される方法およびサンプル中の少なくとも１つの被分析物を監視するための装置であって、独立請求項の特徴を有する方法および装置によって対処される。単独の様相で実現されても、任意の組み合わせにて実現されてもよい有利な実施形態が、従属請求項に挙げられる。

以下で使用されるとき、用語「・・・を有する」、「・・・を備える」、または「・・・を含む」、あるいはこれらの任意の文法的変種は、非排他的なやり方で使用される。したがって、これらの用語は、この文脈において説明されるエンティティの中に、これらの用語によって導入される特徴の他にはさらなる特徴が存在しない状況、および１つ以上のさらなる特徴が存在する状況の両方を指すことができる。例として、「ＡはＢを有する」、「ＡはＢを備える」、および「ＡはＢを含む」という表現は、ＡにＢ以外の他の要素が存在しない状況（すなわち、ＡがＢのみでもっぱら構成される状況）、およびエンティティＡに要素Ｃ、要素ＣおよびＤ、あるいはまたさらなる要素などのＢ以外の１つ以上のさらなる要素が存在する状況の両方を指すことができる。

さらに、特徴または要素が１回または複数回存在することができることを示す「少なくとも１つ」または「１つ以上」という用語、あるいは同様の表現が、典型的には、それぞれの特徴または要素を導入するときに一度だけ使用されることに留意されたい。以下では、ほとんどの場合に、それぞれの特徴または要素に言及するときに、それぞれの特徴または要素が１回または複数回存在できるという事実にもかかわらず、「少なくとも１つ」または「１つ以上」という表現は繰り返さない。

さらに、以下で使用されるとき、用語「好ましくは」、「より好ましくは」、「とくには」、「より詳しくは」、「具体的には」、または「より具体的には」、あるいは同様の用語は、代替の可能性を制限することなく、任意の特徴に関して使用される。したがって、これらの用語によって導入される特徴は、任意の特徴であり、決して特許請求の範囲の技術的範囲を制限することを意図したものではない。本発明は、当業者であれば理解できるとおり、代替の特徴を使用することによって実施されてもよい。同様に、「本発明の実施形態において」または同様の表現によって導入される特徴は、本発明の代替の実施形態に関するいかなる制限も伴わず、本発明の範囲に関するいかなる制限も伴わず、そのようなやり方で導入される特徴を本発明の他の任意または非任意の特徴と組み合わせる可能性に関するいかなる制限も伴わない任意の特徴であるように意図される。

本発明の第１の態様において、質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するためのコンピュータによって実行される方法が開示される。

本明細書において使用されるとき、「コンピュータによって実行される方法」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、少なくとも１つのコンピュータおよび／または少なくとも１つのコンピュータネットワークが関与する方法を指すことができるが、それらに限られるわけではない。コンピュータおよび／またはコンピュータネットワークは、本発明による方法の方法ステップのうちの少なくとも１つを実行するように構成された少なくとも１つのプロセッサを備えることができる。好ましくは、方法ステップの各々が、コンピュータおよび／またはコンピュータネットワークによって実行される。本方法は、完全に自動的に、具体的にはユーザの相互作用を必要とせずに実行されてよい。本明細書において使用されるとき、「自動的に」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、とりわけ手動の動作および／またはユーザとの相互作用を必要とせずに、少なくとも１つのコンピュータおよび／またはコンピュータネットワークおよび／または機械によって完全に実行されるプロセスを指すことができるが、それらに限られるわけではない。

本明細書において使用されるとき、「質量分析」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、イオンの質量対電荷比を決定するための分析技術を指すことができるが、これに限られるわけではない。質量分析を、少なくとも１つの質量分析装置を使用して実行することができる。本明細書において使用されるとき、用語「質量分析装置」は、「質量分析器」とも呼ばれるが、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、質量対電荷比に基づいて少なくとも１つの被分析物を検出するように構成された分析器を指すことができるが、これに限られるわけではない。質量分析器は、少なくとも１つの四重極分析器であってよく、あるいは少なくとも１つの四重極分析器を備えることができる。本明細書において使用されるとき、「四重極質量分析器」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、質量フィルタとして少なくとも１つの四重極を備える質量分析器を指すことができるが、これに限られるわけではない。四重極質量分析器は、複数の四重極を備えることができる。例えば、四重極質量分析器は、三連四重極質量分析計であってよい。本明細書において使用されるとき、「質量フィルタ」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、質量フィルタに注入されたイオンをそれらの質量対電荷比ｍ／ｚに従って選択するように構成された装置を指すことができるが、これに限られるわけではない。質量フィルタは、２対の電極を備えることができる。電極は、棒状であってよく、とくには円柱状であってよい。理想的な場合、電極は双曲線であってよい。電極は同一に設計されてよい。電極を、共通の軸、例えばｚ軸に沿って平行に延びるように配置することができる。四重極質量分析器は、質量フィルタの２対の電極間に少なくとも１つの直流（ＤＣ）電圧および少なくとも１つの交流（ＡＣ）電圧を印加するように構成された少なくとも１つの電源回路を備えることができる。電源回路を、各々の対向する電極対を同一の電位に保持するように構成することができる。電源回路を、特定の質量対電荷比ｍ／ｚの範囲内のイオンについてのみ安定した軌道が可能であるように、電極対の電荷の符号を周期的に変化させるように構成することができる。質量フィルタにおけるイオンの軌道は、マシュー微分方程式によって記述することが可能である。異なるｍ／ｚ値のイオンを測定するために、異なるｍ／ｚ値を有するイオンを質量分析装置の検出器へと伝えることができるように、ＤＣおよびＡＣ電圧を時間につれて変更することができる。

質量分析装置は、少なくとも１つのイオン化源をさらに備えることができる。本明細書において使用されるとき、「イオン化源」という用語は、「イオン源」とも称されるが、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、例えば中性ガス分子からイオンを生成するように構成された装置を指すことができるが、これに限られるわけではない。イオン化源は、少なくとも１つの電子衝撃（ＥＩ）源または少なくとも１つの化学イオン化（ＣＩ）源などの少なくとも１つの気相イオン化源、少なくとも１つのプラズマ脱離（ＰＤＭＳ）源、少なくとも１つの高速原子衝撃（ＦＡＢ）源、少なくとも１つの二次イオン質量分析（ＳＩＭＳ）源、少なくとも１つのレーザ脱離（ＬＤＭＳ）源、および少なくとも１つのマトリックス支援レーザ脱離（ＭＡＬＤＩ）源などの少なくとも１つの脱離イオン化源、少なくとも１つのサーモスプレー（ＴＳＰ）源、少なくとも１つの大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）源、少なくとも１つのエレクトロスプレー（ＥＳＩ）源、および少なくとも１つの大気圧イオン化（ＡＰＩ）源などの少なくとも１つのスプレーイオン化源、からなる群から選択される少なくとも１つのイオン化源であってよく、あるいはそのようなソースを備えることができる。

質量分析装置は、少なくとも１つの検出器を備えることができる。本明細書において使用されるとき、「検出器」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、到来するイオンを検出するように構成された装置を指すことができるが、これに限られるわけではない。検出器を、荷電粒子を検出するように構成することができる。検出器は、少なくとも１つの電子増倍管であってよく、あるいは少なくとも１つの電子増倍管を備えることができる。

質量分析装置、とくには質量分析装置の検出器および／または少なくとも１つの評価装置を、検出されたイオンの少なくとも１つの質量スペクトルを決定するように構成することができる。本明細書において使用されるとき、「質量スペクトル」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、これに限られるわけではないが、電荷対質量比ｍ／ｚに対する信号強度の二次元表現を指すことができ、信号強度は、それぞれのイオンの存在量に対応する。質量スペクトルは、ピクセルで構成された画像であってよい。得られる質量スペクトルのピクセルの強度を決定するために、特定のｍ／ｚ範囲内の検出器によって検出された信号を積分することができるサンプル中の被分析物を、少なくとも１つの評価装置によって識別することができる。具体的には、評価装置は、既知の質量を識別された質量に相関させるように構成されてよく、あるいは特徴的なフラグメントパターンによって構成されてよい。

質量分析装置は、液体クロマトグラフィ質量分析装置であってよく、あるいは液体クロマトグラフィ質量分析装置を備えることができる。質量分析装置は、少なくとも１つの液体クロマトグラフに接続されてよく、かつ／または少なくとも１つの液体クロマトグラフを備えることができる。液体クロマトグラフを、質量分析装置のためのサンプル調製に使用することができる。少なくとも１つのガスクロマトグラフなど、サンプル調製の他の実施形態が可能であってよい。本明細書において使用されるとき、「液体クロマトグラフィ質量分析装置」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、これに限られるわけではないが、液体クロマトグラフィと質量分析との組み合わせを指すことができる。質量分析装置は、少なくとも１つの液体クロマトグラフを備えることができる。液体クロマトグラフィ質量分析装置は、少なくとも１つの高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）装置または少なくとも１つのマイクロ液体クロマトグラフィ（μＬＣ）装置であってよく、あるいはこれらを備えることができる。液体クロマトグラフィ質量分析装置は、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）装置と、この場合には質量フィルタである質量分析（ＭＳ）装置とを備えることができ、ＬＣ装置および質量フィルタは、少なくとも１つのインターフェースを介して連結される。ＬＣ装置とＭＳ装置とを連結するインターフェースは、分子イオンを生成し、分子イオンを気相に移送するように構成されたイオン化源を備えることができる。インターフェースは、イオン化源と質量フィルタとの間に配置された少なくとも１つのイオン移動度モジュールをさらに備えることができる。例えば、イオン移動度モジュールは、高磁場非対称波形イオン移動度分光分析（ＦＡＩＭＳ）モジュールであってよい。

本明細書において使用されるとき、「液体クロマトグラフィ（ＬＣ）装置」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、質量分析装置によって１つ以上の被分析物を検出するために、サンプルの目的の１つ以上の被分析物をサンプルの他の成分から分離するように構成された分析モジュールを指すことができるが、これに限られるわけではない。ＬＣ装置は、少なくとも１つのＬＣカラムを備えることができる。例えば、ＬＣ装置は、シングルカラム型のＬＣ装置であってよく、あるいは複数のＬＣカラムを有するマルチカラム型のＬＣ装置であってよい。ＬＣカラムは、固定相を有することができ、目的の被分析物の分離および／または溶出および／または移送のために、移動相が固定相を通って圧送される。液体クロマトグラフィ質量分析装置は、少なくとも１つの目的の被分析物を各々が含むサンプルの自動的な前処理および調製のためのサンプル調製ステーションをさらに備えることができる。

本明細書において使用されるとき、「サンプル」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、生物学的サンプルおよび／または内部標準サンプルなどの任意の検査サンプルを指すことができるが、これらに限られるわけではない。サンプルは、１つ以上の目的の被分析物を含むことができる。例えば、検査サンプルは、血液、血清、血漿、唾液、眼水晶体液、脳脊髄液、汗、尿、乳、腹水、粘液、滑液、腹腔液、羊水、組織、細胞、などを含む生理学的流体からなる群から選択されてよい。サンプルは、それぞれのソースから得られたままで直接使用されても、前処理および／またはサンプル調製ワークフローに供されてもよい。例えば、サンプルを、内部標準の添加および／または別の溶液での希釈および／または試薬との混合などによって前処理することができる。例えば、目的の被分析物は、一般に、ビタミンＤ、依存性薬物、治療薬、ホルモン、および代謝産物であってよい。内部標準サンプルは、少なくとも１つの内部標準物質を既知の濃度で含むサンプルであってよい。サンプルに関するさらなる詳細については、例えば、その全開示が参照によって本明細書に取り入れられる欧州特許出願公開第３ ４２５ ３６９号明細書を参照されたい。他の目的の被分析物も可能である。

本方法は、例として、所与の順序で実行されてよい以下のステップを含む。しかしながら、異なる順序も可能であることに留意されたい。さらに、方法ステップのうちの１つ以上を、一回だけ行うこと、または繰り返し行うことも可能である。さらに、方法ステップのうちの２つ以上を、同時に行うこと、または時間的に重ねて行うことが可能である。本方法は、挙げられていないさらなる方法ステップを含んでもよい。

本方法は、以下のステップ、すなわち
ａ） 少なくとも１つの質量分析装置を使用することによって少なくとも１つの質量分析応答曲線を提供するステップ、および
ｂ） 少なくとも１つの訓練済みモデルを使用することによって質量分析応答曲線を評価することにより、質量分析応答曲線の少なくとも１つのピークの始点および終点を識別するステップ
を含み、
モデルは、深層学習回帰アーキテクチャを使用して訓練されている。

本明細書において使用されるとき、「質量分析応答曲線」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、信号強度の一次元表現を指すことができるが、これに限られるわけではない。質量分析応答曲線は、一次元のみを有する。具体的には、「一次元」という用語は、時間軸を指すことができ、時間が唯一の独立変数であることを指すことができる。したがって、本明細書において使用されるとき、「一次元」という用語は、データ内の唯一の独立変数が「時間」であり、従属変数が「強度」であるという事実を指すことができる。とくには、本発明は、いくつかの質量分析データ処理技術の場合と異なり、２つの独立変数（例えば、「時間」および「質量対電荷比」）を必要としなくてもよい。通常は、本発明によって提案されるような一次元表現のみの使用と対照的に、畳み込みニューラルネットワークは、２つの独立変数（画像のｘ方向およびｙ方向）が存在する画像認識などの二次元のデータおよび用途に使用される。本明細書において使用されるとき、「提供する」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、とくには質量分析装置で少なくとも一回の測定を実行することによって、質量分析応答曲線を決定および／または生成および／または入手可能にするプロセスを指すことができるが、これに限られるわけではない。したがって、本明細書において使用されるとき、「少なくとも１つの質量分析装置を使用することによって少なくとも１つの質量分析応答曲線を提供する」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、質量分析装置から得られた質量分析応答曲線のデータを取り出し、とくには受け取ること、および／または質量分析装置で少なくとも１つの測定を行うことで、ステップｂ）でのさらなる評価に使用することができる質量分析応答曲線のデータを決定することを指すことができるが、これらに限られるわけではない。

本明細書において使用されるとき、「質量分析応答曲線を評価する」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、質量分析応答曲線の分析を指すことができるが、これに限られるわけではない。評価は、少なくとも１つのピークの識別ならびに／あるいはピークの始点および終点の決定ならびに／あるいはピークのピーク面積の決定を含むことができる。評価は、少なくとも１つのフィルタの適用および／またはバックグラウンド低減技術の使用および／または少なくとも１つのフィッティングルーティングの使用などを含むことができる。評価は、以下でさらに詳細に説明されるように、少なくとも１つの評価装置を使用して実行することができる。

本明細書において使用されるとき、質量分析応答曲線の「ピーク」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、質量分析応答曲線の少なくとも１つの極大値を指すことができるが、これに限られるわけではない。

本明細書において使用されるとき、ピークの「始点」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、これに限られるわけではないが、下側ピーク境界を指すことができる。始点は、下側ピーク境界を定める時間軸の点であってよい。始点の後に、質量分析応答曲線は極大値まで上昇する。始点は、ピーク積分の開始点であってよい。本明細書において使用されるとき、質量分析応答曲線の「終点」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、これに限られるわけではないが、上側ピーク境界を指すことができる。終点は、上側ピーク境界を定める時間軸の点であってよい。質量分析応答曲線は、終点においてノイズおよび／またはバックグラウンドレベルに達する前に低下する。終点は、ピーク積分の終了点であってよい。始点および終点は、ピークの限界として識別された時間軸上の点であってよい。以下でさらに詳細に説明される訓練データセットの始点および終点の値は、訓練されたユーザによる手動評価によって決定されてよい。訓練済みモデルは、さらなるデータの始点および終点を提供することができる。ピーク面積を、典型的には、始点と終点との間の応答曲線の積分と定義することができる。

本明細書において使用されるとき、「ピークの識別」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、ピークの有無などのピークの定性的決定および／またはピークのピーク面積の決定などのピークの定量的決定を指すことができるが、これらに限られるわけではない。ピーク面積の決定は、とりわけ質量分析応答曲線のピークによって囲まれたピーク面積を決定するための少なくとも１つの数学的演算および／または数学的アルゴリズムの使用によるピーク積分を含むことができる。具体的には、ピークの積分は、質量分析応答曲線の曲線特性の識別および／または測定を含むことができる。ピーク識別は、始点および／または終点の決定を含む。ピーク識別は、ピーク検出、ピーク発見、ピークフィッティング、ピーク評価、バックグラウンドの決定、およびベースラインの決定のうちの１つ以上をさらに含むことができる。ピーク積分は、ピーク面積、保持時間、ピーク高さ、およびピーク幅のうちの１つ以上の決定を可能にすることができる。ピーク識別は、自動ピーク識別、すなわち少なくとも１つのコンピュータおよび／またはコンピュータネットワークおよび／または機械によって実行されるピーク識別であってよい。具体的には、自動ピーク識別は、手動の動作またはユーザとの相互作用を伴わずに実行されてよい。

本明細書において使用されるとき、「訓練済みモデル」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、これに限られるわけではないが、訓練データとも呼ばれる少なくとも１つの訓練データセットで訓練された質量分析応答曲線のピークを識別するためのモデルを指すことができる。とくに、訓練済みモデルは、専門家によって事前に分類された既存のデータについて訓練されている。これにより、信頼性が高く、分散および誤差の影響を受けにくい自動化されたピーク識別を提供することができる。訓練済みモデルは、アーキテクチャと、アーキテクチャによって定義された種々のフィルタまたはノードの重み一式とを含むことができる。ＣＮＮのアーキテクチャは、応答曲線の形状とピークの始点および終点の位置との間の複雑な関係を反映することができる。

本方法は、少なくとも１つの訓練ステップを含むことができ、訓練ステップにおいて、訓練済みモデルは、少なくとも１つの訓練データセットで訓練される。訓練ステップは、オフライン訓練であってよいが、提案される方法のステップｂ）におけるピーク識別は、オンラインピーク識別であってよい。具体的には、訓練ステップは、ステップａ）およびｂ）を実行する前に実行されてよい。本明細書において使用されるとき、「オンライン」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、これに限られるわけではないが、質量分析装置による測定プロセスの最中を指すことができる。

モデルは、深層学習回帰アーキテクチャを使用して訓練されている。本明細書において使用されるとき、「深層学習」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、これに限られるわけではないが、機械学習に関する少なくとも１つの方法を指すことができる。深層学習は、少なくとも１つの人工ニューラルネットワークに基づくことができる。本明細書において使用されるとき、「深層学習回帰アーキテクチャ」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、これに限られるわけではないが、回帰問題を解くように構成された深層学習アーキテクチャを指すことができる。

深層学習回帰アーキテクチャは、畳み込みニューラルネットワークを含むことができる。畳み込みニューラルネットワークは、多層畳み込みニューラルネットワークであってよい。畳み込みニューラルネットワークは、複数の畳み込み層を備えることができる。畳み込み層は、一次元層であり、すなわち畳み込みは、一次元の時間ドメインに適用される。一般に、畳み込み層は、畳み込みニューラルネットワークにおける標準的な基本構成要素であり、それ自体は当業者に知られている。数学的には、畳み込み層は、入力データを畳み込みカーネルで畳み込む操作に対応する（例えば、ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ＿ｎｅｕｒａｌ＿ｎｅｔｗｏｒｋを参照されたい）。本明細書において使用されるとき、「畳み込み層」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、これに限られるわけではないが、入力データを一次元畳み込みカーネルで畳み込む操作を指すことができる。畳み込み層の後に、複数の全結合層が続いてよい。畳み込みニューラルネットワークは、複数のプーリング層を備えることができる。畳み込みニューラルネットワークの構造は、例えばｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ＿ｎｅｕｒａｌ＿ｎｅｔｗｏｒｋ＃Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌなどから当業者に広く知られている。画像内の物体認識に畳み込みニューラルネットワークを使用することが、当業者に広く知られている。しかしながら、本発明は、１Ｄ信号分析のために畳み込みニューラルネットワークを使用する新規な手法を提案する。

畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）を、回帰問題を解くように構成することができる。回帰問題を解くために、畳み込みニューラルネットワークは、とくには通常の分類ソフトマックス層とは対照的に、回帰層を最終層として備えることができる。回帰層は、全結合層であってよい。回帰層は、線形またはシグモイド活性化を有することができる。したがって、本発明は、回帰フレームワークにおける一次元畳み込みニューラルネットワークの使用を提案する。具体的には、本発明は、入力をピーク位置へとマッピングする複雑な関数をフィッティングするために、畳み込みニューラルネットワークを使用することを提案する。しかしながら、畳み込みニューラルネットワークは、１Ｄ信号のカテゴリへの分類に使用されなくてもよい。

訓練ステップは、以下のサブステップ、すなわち
ｉ） 複数の入力質量分析応答曲線と、対応する正解とを含む少なくとも１つの訓練データセットを提供するサブステップ、および
ｉｉ） 訓練データセットについて深層学習回帰アーキテクチャを使用することによって、少なくとも１つのモデルを決定するサブステップ
を含むことができ、
モデルを決定するサブステップは、モデルのモデルアーキテクチャおよび少なくとも１つのパラメータを決定することを含む。

ステップｉ）は、１００を超え、好ましくは１０００を超える入力質量分析応答曲線を提供することを含むことができる。例えば、モデルを、１２７０個のビタミンＤ３曲線を使用して訓練することができる。ステップｉ）において提供される複数の入力質量分析応答曲線を、質量分析装置を使用して複数の測定を実行することによって決定することができる。例えば、ステップｉ）において提供される複数の入力質量分析応答曲線は、ビタミンＤ２またはビタミンＤ３などの特定の被分析物からのＬＣ－ＭＳデータであってよく、あるいはそのようなデータを含むことができる。本明細書において使用されるとき、「正解」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、これに限られるわけではないが、対応する入力質量分析応答曲線のピークの始点および終点の実際の値または真の値を指すことができる。正解は、ピークの位置を示すことができる。例えば、正解は、ピーク位置あるいはピークの始点および終点の位置であってよい。正解を、訓練されたＬＣ－ＭＳオペレータが提供することができる。

質量分析装置への注入は、４つの質量分析応答曲線、すなわち２つの被分析物質量分析応答曲線および２つの内部標準質量分析応答曲線をもたらすことができる。訓練データセットを、集積時間ベクトルと、２つの被分析物質量分析応答曲線と、２つの内部標準質量分析応答曲線とを含む５チャネルベクトルとして提供することができる。４つの応答曲線の生の時間ベクトルは、曲線ごとに少なくともわずかにずれる時間ステップを含む。用語「集積時間ベクトル」は、４つのすべての応答曲線が同じ時間グリッド上に内挿される時間ベクトルを指すことができる。訓練データセットを、入力データとも呼ばれる入力として、畳み込みニューラルネットワークへと提供することができる。例えば、長さＮの入力質量分析応答曲線を考えると、入力は２ｘＮの行列であってよく、第１行は、クロマトグラムのｙ値などのＮ個の強度値を表し、第２行は、クロマトグラムのｘ値などのＮ個の時間値を表すことができる。集積により、畳み込みニューラルネットワークが、例えばピークが所与の被分析物曲線においてきわめて弱い場合に、他の曲線のピーク位置を使用して弱い曲線の位置を知らせることができるように、異なる質量分析応答曲線の間で情報を伝播させることを可能にできる。

モデルの訓練は、少なくとも１つの正規化ステップを含むことができる。正規化ステップは、入力データを時間に対して正規化することを含むことができる。正規化ステップは、予想保持時間がｔ＝０に位置するように時間値を変換することを含むことができる。正規化ステップは、予想保持時間の周りの固定の時間ウィンドウへと入力データを切り取ることを含むことができる。正規化ステップは、強度値Ｙ自体を、以下によって正規化することを含むことができる。

モデルの訓練は、少なくとも１つの拡張ステップを含むことができる。被分析物間の一般化を達成するために、畳み込みニューラルネットワークを、質量分析応答曲線データのシフトおよびスケーリングの差を考慮する拡張データで訓練することができる。拡張ステップは、過訓練の回避を可能にすることができる。拡張ステップは、位置拡張および／またはスケール拡張を含むことができる。位置拡張は、ピーク位置を所定の一定値だけシフトさせることを含んでよい。位置拡張は、スライディング窓の使用を含むことができる。これにより、ピークが広がったり狭くなったりする可能性を考慮することができる。スケーリング拡張は、１．２などの所定の値によってピークをスケーリングすることを含むことができる。各々の入力質量分析応答曲線について、位置拡張を使用する３つの新しいデータセットおよびスケール拡張を使用する３つの新しいデータセットをランダムに生成することによって、訓練データセットを補足することができる。

本方法は、正規化および／または拡張された訓練データセットならびに正解について深層学習回帰アーキテクチャを使用することを含むことができる。

深層学習回帰アーキテクチャは、ＴｅｎｓｏｒＦｌｏｗをバックエンドとしてＰｙｔｈｏｎのＫｅｒａｓライブラリによって構築された畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）であってよい。ＴｅｎｓｏｒＦｌｏｗによるＰｙｔｈｏｎのＫｅｒａｓライブラリについては、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｔｅｎｓｏｒｆｌｏｗ．ｏｒｇ／、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｅ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／ＴｅｎｓｏｒＦｌｏｗ、ならびにｈｔｔｐｓ：／／ｋｅｒａｓ．ｉｏ／またはｈｔｔｐｓ：／／ｄｅ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｋｅｒａｓを参照されたい。例えば、以下の設定を使用することができる：オプティマイザとして、適応的モーメント推定（Ａｄａｍ）を使用することができる。損失関数は、平均二乗誤差であってよい。エポック数は５００であってよく、バッチサイズは１６であってよく、ｐａｔｉｅｎｃｅによる早期停止は１００であってよい。

訓練ステップは、少なくとも１つの検査データセットを使用する少なくとも１つの検査ステップをさらに含むことができる。検査ステップは、訓練済みモデルの検証を含むことができる。本明細書において使用されるとき、「検査データセット」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、これに限られるわけではないが、少なくとも１つの質量分析応答曲線と、訓練データセットに含まれていなかった対応する正解とを指すことができる。検査ステップは、決定されたモデルを使用して、検査データセットの質量分析応答曲線の少なくとも１つのピークの始点および終点を決定することを含むことができる。決定されたモデルの性能を、決定された始点および終点と、検査データセットの質量分析応答曲線の正解とに基づいて判断することができる。

本方法は、識別された始点および終点を使用することによって、ステップｉ）において提供された質量分析応答曲線のピークのピーク面積を、とくには自動的に決定することを含むことができる。

本発明のさらなる態様において、質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するためのコンピュータプログラムが開示され、このコンピュータプログラムは、プログラムの実行時に、コンピュータまたはコンピュータネットワークに、上記開示の実施形態のうちのいずれか１つによる方法および／または以下でさらに詳細に開示される実施形態のうちのいずれか１つによる方法などの本発明による方法のステップａ）およびｂ）を完全にまたは部分的に実行させる命令を含む。ステップａ）は、サンプル調製のステップなど、ユーザによって少なくとも部分的に実行されてよいステップを含むことができる。しかしながら、本発明による方法のすべてのステップが完全に自動で実行される実施形態が可能である。したがって、具体的には、上述したような方法ステップａ）およびｂ）の１つ、２つ以上、またはすべてを、コンピュータまたはコンピュータネットワークを使用して、好ましくはコンピュータプログラムを使用して実行することができる。具体的には、コンピュータプログラムは、コンピュータ可読データ担体および／またはコンピュータ可読記憶媒体に記憶されてよい。

同様に、実行時に、コンピュータまたはコンピュータネットワークに、上記開示の実施形態のうちのいずれか１つによる方法および／または以下でさらに詳細に開示される実施形態のうちのいずれか１つによる方法などの本発明による方法のステップａ）およびｂ）を完全にまたは部分的に実行させる命令を含んでいるコンピュータ可読記憶媒体が開示される。

本明細書において使用されるとき、「コンピュータ可読記憶媒体」という用語は、具体的には、コンピュータ実行可能命令を記憶したハードウェア記憶媒体などの非一時的データ記憶手段を指すことができる。コンピュータ可読データ担体または記憶媒体は、具体的には、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）および／または読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）などの記憶媒体であってよく、あるいはこれらを含むことができる。

さらに、コンピュータプログラムは、コンピュータプログラム製品として具現化されてもよい。本明細書において使用されるとき、コンピュータプログラム製品は、取引可能な製品としてのプログラムを指すことができる。製品は、一般に、紙フォーマットなどの任意のフォーマットで存在でき、あるいはコンピュータ可読データ担体および／またはコンピュータ可読記憶媒体上に存在できる。具体的には、コンピュータプログラム製品は、データネットワーク上で配信されてもよい。

例えばコンピュータまたはコンピュータネットワークの作業メモリまたはメインメモリなど、コンピュータまたはコンピュータネットワークへとロードされた後に、本明細書に開示の実施形態のうちの１つ以上による方法を実行することができるデータ構造を記憶したデータ担体が、本明細書においてさらに開示および提案される。

プログラムがコンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行されたときに、本明細書に開示の実施形態のうちの１つ以上による方法を実行するために、プログラムコード手段を機械可読担体上に記憶したコンピュータプログラム製品が、本明細書においてさらに開示および提案される。本明細書において使用されるとき、コンピュータプログラム製品は、取引可能な製品としてのプログラムを指す。製品は、一般に、紙フォーマットなどの任意のフォーマットで存在でき、あるいはコンピュータ可読データ担体および／またはコンピュータ可読記憶媒体上に存在できる。具体的には、コンピュータプログラム製品は、データネットワーク上で配信されてもよい。

最後に、本明細書に開示の実施形態のうちの１つ以上による方法を実行するためのコンピュータシステムまたはコンピュータネットワークにとって読み取り可能な命令を含む変調データ信号が、本明細書においてさらに開示および提案される。

本発明のコンピュータによって実行される態様に関して、本明細書に開示の実施形態のうちの１つ以上による方法の方法ステップのうちの１つ以上またはすべてを、コンピュータまたはコンピュータネットワークを使用することによって実行することができる。したがって、一般に、データの提供および／または操作を含む方法ステップのいずれも、コンピュータまたはコンピュータネットワークを使用することによって実行することができる。一般に、これらの方法ステップは、典型的にはサンプルの提供および／または実際の測定を実行する特定の態様などの手作業を必要とする方法ステップを除いて、あらゆる方法ステップを含むことができる。

具体的には、本明細書において、以下がさらに開示される。
－ 少なくとも１つのプロセッサを備えているコンピュータまたはコンピュータネットワークであって、プロセッサが、本明細書に記載の実施形態のうちの１つによる方法を実行するように構成されているコンピュータまたはコンピュータネットワーク。
－ コンピュータへとロード可能なデータ構造であって、コンピュータ上での実行時に本明細書に記載の実施形態のうちの１つによる方法を実行するように構成されたデータ構造。
－ コンピュータ上での実行時に本明細書に記載の実施形態のうちの１つによる方法を実行するように構成されたコンピュータプログラム。
－ コンピュータプログラムであって、このコンピュータプログラムがコンピュータ上またはコンピュータネットワーク上で実行されるときに本明細書に記載の実施形態のうちの１つによる方法を実行するためのプログラム手段を備えているコンピュータプログラム。
－ 先行の実施形態によるプログラム手段を備えているコンピュータプログラムであって、プログラム手段がコンピュータにとって読み取り可能な記憶媒体上に記憶されているコンピュータプログラム。
－ データ構造を記憶した記憶媒体であって、データ構造がコンピュータまたはコンピュータネットワークのメイン記憶部および／または作業記憶部へとロードされた後に本明細書に記載の実施形態のうちの１つによる方法を実行するように構成されている記憶媒体。
－ コンピュータ上またはコンピュータネットワーク上で実行された場合に本明細書に記載の実施形態のうちの１つによる方法を実行するプログラムコード手段を有しており、プログラムコード手段は記憶媒体上に記憶可能または記憶されているコンピュータプログラム製品。

本発明のさらなる態様において、サンプル中の少なくとも１つの被分析物を監視するための装置が開示される。この装置は、
－ 少なくとも１つの質量分析応答曲線を提供するように構成された少なくとも１つの質量分析装置と、
－ 少なくとも１つの訓練済みモデルを使用することによって質量分析応答曲線を評価することにより、質量分析応答曲線の少なくとも１つのピークの始点および終点を識別するように構成された少なくとも１つの評価装置と
を備え、
モデルは、深層学習回帰アーキテクチャを使用して訓練されている。

この装置は、方法に関する先行の実施形態のいずれか１つによる質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するための方法を実行するように構成されてよい。装置の特徴の定義および装置の任意の特徴に関して、上記で開示され、あるいは以下でさらに詳細に開示される方法の実施形態のうちの１つ以上を参照することができる。

本明細書において一般的に使用されるとき、「評価装置」という用語は、広義の用語であり、当業者にとっての通常かつ慣習的な意味が与えられるべきであり、特別な意味またはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、これに限られるわけではないが、挙げられた動作を実行するように構成された任意の装置を指すことができる。評価装置は、少なくとも１つの処理ユニットを備えることができる。処理ユニットは、コンピュータまたはシステムの基本的な動作を実行するように構成された任意の論理回路であってよく、かつ／または、一般に、計算または論理動作を実行するように構成された装置であってよい。とくには、処理ユニットは、コンピュータまたはシステムを駆動する基本的な命令を処理するように構成されてよい。例として、処理ユニットは、少なくとも１つの算術論理演算装置（ＡＬＵ）、数値演算コプロセッサまたは数値コプロセッサなどの少なくとも１つの浮動小数点ユニット（ＦＰＵ）、複数のレジスタ、具体的にはＡＬＵにオペランドを供給し、演算結果を格納するように構成されたレジスタ、ならびにＬ１およびＬ２キャッシュメモリなどのメモリを含むことができる。とくには、処理ユニットは、マルチコアプロセッサであってよい。具体的には、処理ユニットは、中央処理装置（ＣＰＵ）であってよく、あるいはＣＰＵを備えることができる。これに加え、あるいはこれに代えて、処理ユニットはマイクロプロセッサであってよく、あるいはマイクロプロセッサを備えることができ、したがって、具体的には、処理ユニットの要素が、１つの単一の集積回路（ＩＣ）チップに含まれてよい。これに加え、あるいはこれに代えて、処理ユニットは、１つ以上の特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）および／または１つ以上のフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）などであってよく、あるいはこれらを備えることができる。処理ユニットは、具体的には、ソフトウェアプログラミングなどによって、１つ以上の評価動作を実行するように構成されてよい。

評価装置は、上記で詳細に説明され、あるいは以下でさらに詳しく説明されるように、本発明による方法のステップｂ）を実行するように構成されてよい。評価装置は、上記で詳細に説明され、あるいは以下でさらに詳しく説明される訓練ステップを実行するようにさらに構成されてよい。

要約すると、さらなる実施形態の可能性を排除することなく、以下の実施形態を想定することができる。

実施形態１：質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するためのコンピュータによって実行される方法であって、以下のステップ、すなわち
ａ） 少なくとも１つの質量分析装置を使用することによって少なくとも１つの質量分析応答曲線を提供するステップ、および
ｂ） 少なくとも１つの訓練済みモデルを使用することによって質量分析応答曲線を評価することにより、質量分析応答曲線の少なくとも１つのピークの始点および終点を識別するステップ
を含んでおり、
モデルは、深層学習回帰アーキテクチャを使用して訓練されている、方法。

実施形態２：深層学習回帰アーキテクチャは、畳み込みニューラルネットワークを備える、先行の実施形態による方法。

実施形態３：畳み込みニューラルネットワークは、多層畳み込みニューラルネットワークである、先行の実施形態による方法。

実施形態４：畳み込みニューラルネットワークは、複数の畳み込み層を備え、畳み込み層は、一次元層である、先行の実施形態による方法。

実施形態５：畳み込みニューラルネットワークは、回帰層を最終層として備え、回帰層は、線形またはシグモイド活性化を有する、先行の２つの実施形態のいずれか１つによる方法。

実施形態６：畳み込みニューラルネットワークは、複数のプーリング層を備える、先行の３つの実施形態のいずれか１つによる方法。

実施形態７：少なくとも１つの訓練ステップを備え、
訓練ステップは、以下のサブステップ、すなわち
ｉ） 複数の入力質量分析応答曲線と、対応する正解とを含む少なくとも１つの訓練データセットを提供するサブステップ、および
ｉｉ） 訓練データセットについて深層学習回帰アーキテクチャを使用することによって、少なくとも１つのモデルを決定するサブステップ
を含み、
モデルを決定するサブステップは、モデルのモデルアーキテクチャおよび少なくとも１つのパラメータを決定することを含む、先行の実施形態のいずれか１つによる方法。

実施形態８：訓練データセットは、集積時間ベクトルと、２つの被分析物質量分析応答曲線と、２つの内部標準質量分析応答曲線とを含む５チャネルベクトルとして提供される、先行の実施形態による方法。

実施形態９：モデルの訓練は、少なくとも１つの正規化ステップおよび／または少なくとも１つの拡張ステップを含む、先行の２つの実施形態のいずれか１つによる方法。

実施形態１０：訓練ステップは、少なくとも１つの検査データセットを使用する少なくとも１つの検査ステップをさらに含み、検査ステップは、決定されたモデルを使用して検査データセットの質量分析応答曲線の少なくとも１つのピークの始点および終点を決定することを含み、決定されたモデルの性能が、決定された始点および終点と、検査データセットの質量分析応答曲線の正解とに基づいて判定される、先行の２つの実施形態のいずれか１つによる方法。

実施形態１１：識別された始点および終点を使用することによって質量分析応答曲線のピークのピーク面積を決定すること
を含む、先行の実施形態のいずれか１つによる方法。

実施形態１２：コンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行されたときに、方法に関する先行の実施形態のいずれか１つによる質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するための方法を、コンピュータまたはコンピュータネットワークに完全に、または部分的に実行させるように構成された、質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するためのコンピュータプログラムであって、
方法に関する先行の実施形態のいずれか１つによる質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するための方法の少なくともステップｂ）を実行するように構成された、コンピュータプログラム。

実施形態１３：プログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品であって、
前記プログラムコード手段がコンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行されたときに、方法に関する先行の実施形態のいずれか１つによる質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するための方法の少なくともステップｂ）を実行するため、プログラムコード手段は、記憶媒体上に格納可能または格納されている、コンピュータプログラム製品。

実施形態１４：サンプル中の少なくとも１つの被分析物を監視するための装置であって、
－ 少なくとも１つの質量分析応答曲線を提供するように構成された少なくとも１つの質量分析装置と、
－ 少なくとも１つの訓練済みモデルを使用することによって質量分析応答曲線を評価することにより、質量分析応答曲線の少なくとも１つのピークの始点および終点を識別するように構成された少なくとも１つの評価装置と
を備え、
モデルは、深層学習回帰アーキテクチャを使用して訓練されている、装置。

実施形態１５：方法に関する先行の実施形態のいずれか１つに記載の質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するための方法を実行するように構成された、先行の実施形態による装置。

さらなる任意の特徴および実施形態が、好ましくは従属請求項と併せて、実施形態の後続の説明においてさらに詳細に開示される。その中で、それぞれの任意の特徴は、当業者であれば理解できるとおり、独立した様相ならびに任意の実行可能な組み合わせにて実現されてよい。本発明の範囲は、好ましい実施形態によって限定されるものではない。実施形態は、図面において概略的に示されている。その中で、これらの図における同一の参照番号は、同一の要素または機能的に同等の要素を指している。

図面において、

本発明による質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するためのコンピュータによって実行される方法の実施形態を示している。 本発明によるサンプル中の少なくとも１つの被分析物を監視するための装置の実施形態を示している。 深層学習回帰アーキテクチャの実施形態を示している。 本発明による訓練ステップの実施形態を示している。 正規化および切り取りの実施形態を示している。 正規化および切り取りの実施形態を示している。 正規化および切り取りの実施形態を示している。 拡張およびスケーリングの実施形態を示している。 拡張およびスケーリングの実施形態を示している。 拡張およびスケーリングの実施形態を示している。

図１が、本発明による質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するためのコンピュータによって実行される方法１１０の一実施形態のフローチャートをきわめて概略的に示している。この方法は、以下のステップ、すなわち
ａ） 少なくとも１つの質量分析装置１１４を使用することによって少なくとも１つの質量分析応答曲線を提供するステップ（参照番号１１２で示されている）、および
ｂ） 少なくとも１つの訓練済みモデルを使用することによって質量分析応答曲線を評価することにより、質量分析応答曲線の少なくとも１つのピークの始点および終点を識別するステップ（参照番号１１６で示されている）
を含むことができ、
モデルは、深層学習回帰アーキテクチャ１１８を使用して訓練されている。

図２が、質量分析装置１１４を備える本発明によるサンプル中の少なくとも１つの被分析物を監視するための装置１２０の一実施形態を示している。質量分析装置１１４は、質量対電荷比に基づいて少なくとも１つの被分析物を検出するように構成されてよい。質量分析装置１１４は、少なくとも１つの四重極１２２を質量フィルタとして備える少なくとも１つの四重極分析器であってよく、あるいはそのような四重極分析器を備えることができる。四重極質量分析器は、複数の四重極を備えてもよい。例えば、四重極質量分析器は、三連四重極質量分析器であってよい。四重極質量分析器は、四重極の２対の電極間に少なくとも１つの直流（ＤＣ）電圧および少なくとも１つの交流（ＡＣ）電圧を印加するように構成された少なくとも１つの電源回路（ここでは、図示せず）を備えることができる。電源回路を、各々の対向する電極対を同一の電位に保持するように構成することができる。電源回路を、特定の質量対電荷比ｍ／ｚの範囲内のイオンについてのみ安定した軌道が可能であるように、電極対の電荷の符号を周期的に変化させるように構成することができる。質量フィルタにおけるイオンの軌道を、マシュー微分方程式によって記述することができる。異なるｍ／ｚ値のイオンを測定するために、異なるｍ／ｚ値を有するイオンを質量分析装置１１４の検出器１２４へと伝えることができるように、ＤＣおよびＡＣ電圧を時間につれて変更することができる。

質量分析装置１１４は、少なくとも１つのイオン化源１２６をさらに備えることができる。イオン化源１２６を、例えば中性ガス分子からイオンを生成するように構成することができる。イオン化源１２６は、少なくとも１つの電子衝撃（ＥＩ）源または少なくとも１つの化学イオン化（ＣＩ）源などの少なくとも１つの気相イオン化源、少なくとも１つのプラズマ脱離（ＰＤＭＳ）源、少なくとも１つの高速原子衝撃（ＦＡＢ）源、少なくとも１つの二次イオン質量分析（ＳＩＭＳ）源、少なくとも１つのレーザ脱離（ＬＤＭＳ）源、および少なくとも１つのマトリックス支援レーザ脱離（ＭＡＬＤＩ）源などの少なくとも１つの脱離イオン化源、少なくとも１つのサーモスプレー（ＴＳＰ）源、少なくとも１つの大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）源、少なくとも１つのエレクトロスプレー（ＥＳＩ）源、および少なくとも１つの大気圧イオン化（ＡＰＩ）源などの少なくとも１つのスプレーイオン化源、からなる群から選択される少なくとも１つのソースであってよく、あるいはそのようなソースを備えることができる。

質量分析装置１１４は、検出器１２４を備えることができる。検出器を、到来するイオンを検出するように構成することができる。検出器１２４を、荷電粒子を検出するように構成することができる。検出器１２４は、少なくとも１つの電子増倍管であってよく、あるいは少なくとも１つの電子増倍管を備えることができる。

質量分析装置１１４、とくには質量分析装置１１４の検出器１２４および／または少なくとも１つの評価装置１２８を、検出されたイオンの少なくとも１つの質量スペクトルを決定するように構成することができる。質量スペクトルは、ピクセルで構成された画像であってよい。得られる質量スペクトルのピクセルの強度を決定するために、特定のｍ／ｚ範囲内の検出器によって検出された信号を積分することができるサンプル中の被分析物を、少なくとも１つの評価装置１２８によって識別することができる。具体的には、評価装置１２８は、既知の質量を識別された質量に相関させるように構成されてよく、あるいは特徴的なフラグメントパターンによって構成されてよい。

質量分析装置１１４は、液体クロマトグラフィ質量分析装置であってよく、あるいは液体クロマトグラフィ質量分析装置を備えることができる。質量分析装置１１４は、少なくとも１つの液体クロマトグラフに接続されてよく、かつ／または少なくとも１つの液体クロマトグラフを備えることができる。液体クロマトグラフを、質量分析装置１１４のためのサンプル調製に使用することができる。少なくとも１つのガスクロマトグラフなど、サンプル調製の他の実施形態も可能であってよい。質量分析装置１１４は、少なくとも１つの液体クロマトグラフを備えることができる。液体クロマトグラフィ質量分析装置は、少なくとも１つの高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）装置または少なくとも１つのマイクロ液体クロマトグラフィ（μＬＣ）装置であってよく、あるいはこれらを備えることができる。液体クロマトグラフィ質量分析装置は、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）装置と、この場合には質量フィルタである質量分析（ＭＳ）装置とを備えることができ、ＬＣ装置および質量フィルタは、少なくとも１つのインターフェースを介して連結される。ＬＣ装置とＭＳ装置とを連結するインターフェースは、分子イオンを生成し、分子イオンを気相に移送するように構成されたイオン化源を備えることができる。インターフェースは、イオン化源と質量フィルタとの間に配置された少なくとも１つのイオン移動度モジュールをさらに備えることができる。例えば、イオン移動度モジュールは、高磁場非対称波形イオン移動度分光分析（ＦＡＩＭＳ）モジュールであってよい。

ＬＣ装置を、質量分析装置１１４によって１つ以上の被分析物を検出するために、サンプルの目的の１つ以上の被分析物をサンプルの他の成分から分離するように構成することができる。ＬＣ装置は、少なくとも１つのＬＣカラムを備えることができる。例えば、ＬＣ装置は、シングルカラム型のＬＣ装置であってよく、あるいは複数のＬＣカラムを有するマルチカラム型のＬＣ装置であってよい。ＬＣカラムは、固定相を有することができ、目的の被分析物の分離および／または溶出および／または移送のために、移動相が固定相を通って圧送される。液体クロマトグラフィ質量分析装置は、少なくとも１つの目的の被分析物を各々が含むサンプルの自動的な前処理および調製のためのサンプル調製ステーションをさらに備えることができる。

サンプルは、生物学的サンプルおよび／または内部標準サンプルなどの任意の検査サンプルであってよい。サンプルは、１つ以上の目的の被分析物を含んでよい。例えば、検査サンプルは、血液、血清、血漿、唾液、眼水晶体液、脳脊髄液、汗、尿、乳、腹水、粘液、滑液、腹腔液、羊水、組織、細胞、などを含む生理学的流体からなる群から選択されてよい。サンプルは、それぞれのソースから得られたままで直接使用されても、前処理および／またはサンプル調製ワークフローに供されてもよい。例えば、サンプルを、内部標準の添加および／または別の溶液での希釈および／または試薬との混合などによって前処理することができる。例えば、目的の被分析物は、一般に、ビタミンＤ、依存性薬物、治療薬、ホルモン、および代謝産物であってよい。内部標準サンプルは、少なくとも１つの内部標準物質を既知の濃度で含むサンプルであってよい。サンプルに関するさらなる詳細については、例えば、その全開示が参照によって本明細書に取り入れられる欧州特許出願公開第３ ４２５ ３６９号明細書を参照されたい。他の目的の被分析物も可能である。

ステップａ）１１２で提供される質量分析応答曲線は、信号強度の一次元表現であってよい。質量分析応答曲線は、一次元のみを有する。質量分析応答曲線を、とくには質量分析装置１１４で少なくとも一回の測定を実行することによって、質量分析応答曲線を決定および／または生成および／または入手可能にすることによって提供することができる。

ステップｂ）１１６における質量分析応答曲線の評価は、質量分析応答曲線の少なくとも１つの分析を実行することを含むことができる。評価１１６は、少なくとも１つのピークの識別ならびに／あるいはピークの始点および終点の決定ならびに／あるいはピークのピーク面積の決定を含むことができる。評価１１６は、少なくとも１つのフィルタの適用および／またはバックグラウンド低減技術の使用および／または少なくとも１つのフィッティングルーティングの使用などを含むことができる。

質量分析応答曲線のピークは、質量分析応答曲線の少なくとも１つの極大値であってよい。ピークの始点は、下側ピーク境界であってよい。始点は、下側ピーク境界を定める時間軸の点であってよい。始点の後に、質量分析応答曲線は極大値まで上昇する。始点は、ピーク積分の開始点であってよい。質量分析応答曲線の終点は、上側ピーク境界であってよい。終点は、上側ピーク境界を定める時間軸の点であってよい。質量分析応答曲線は、終点においてノイズおよび／またはバックグラウンドレベルに達する前に低下する。終点は、ピーク積分の終了点であってよい。始点および終点は、ピークの限界として識別された時間軸上の点であってよい。以下でさらに詳細に説明される訓練データセットの始点および終点の値は、訓練されたユーザによる手動評価によって決定されてよい。訓練済みモデルは、さらなるデータの始点および終点を提供することができる。ピーク面積を、典型的には、始点と終点との間の応答曲線の積分と定義することができる。

ステップｂ）１１６は、ピークの識別を含むことができる。ピークの識別は、ピークの有無などのピークの定性的決定および／またはピークのピーク面積の決定などのピークの定量的決定を含むことができる。ピーク面積の決定は、とりわけ質量分析応答曲線のピークによって囲まれたピーク面積を決定するための少なくとも１つの数学的演算および／または数学的アルゴリズムの使用によるピーク積分を含むことができる。具体的には、ピークの積分は、質量分析応答曲線の曲線特性の識別および／または測定を含むことができる。ピーク識別は、始点および／または終点の決定を含む。ピーク識別は、ピーク検出、ピーク発見、ピークフィッティング、ピーク評価、バックグラウンドの決定、およびベースラインの決定のうちの１つ以上をさらに含むことができる。ピーク積分は、ピーク面積、保持時間、ピーク高さ、およびピーク幅のうちの１つ以上の決定を可能にすることができる。ピーク識別は、自動ピーク識別、すなわち少なくとも１つのコンピュータおよび／またはコンピュータネットワークおよび／または機械によって実行されるピーク識別であってよい。具体的には、自動ピーク識別は、手動の動作またはユーザとの相互作用を伴わずに実行されてよい。

ステップｂ）１１６において使用される訓練済みモデルは、訓練データとも呼ばれる少なくとも１つの訓練データセットで訓練された質量分析応答曲線のピークを識別するためのモデルであってよく、あるいはそのようなモデルを備えることができる。とくに、訓練済みモデルは、専門家によって事前に分類された既存のデータについて訓練されている。これにより、信頼性が高く、分散および誤差の影響を受けにくい自動化されたピーク識別を提供することができる。訓練済みモデルは、アーキテクチャと、アーキテクチャによって定義された種々のフィルタまたはノードの重み一式とを含むことができる。ＣＮＮのアーキテクチャは、応答曲線の形状とピークの始点および終点の位置との間の複雑な関係を反映することができる。

方法１１０は、少なくとも１つの訓練ステップ１３０を含むことができ、訓練ステップ１３０において、訓練済みモデルは、少なくとも１つの訓練データセットで訓練される。訓練ステップ１３０は、オフライン訓練であってよいが、提案される方法のステップｂ）１１６におけるピーク識別は、オンラインピーク識別であってよい。具体的には、訓練ステップ１３０は、ステップａ）１１２およびｂ）１１６を実行する前に実行されてよい。

モデルは、深層学習回帰アーキテクチャ１１８を使用して訓練されている。深層学習回帰アーキテクチャ１１８は、回帰問題を解くように構成された深層学習アーキテクチャであってよい。

深層学習回帰アーキテクチャ１１８は、畳み込みニューラルネットワークを含むことができる。畳み込みニューラルネットワークは、多層畳み込みニューラルネットワークであってよい。図３が、深層学習回帰アーキテクチャ１１８の一実施形態を示している。畳み込みニューラルネットワークは、少なくとも１つの特徴学習部１３２を備えることができる。特徴学習部は、複数の畳み込み層１３４を備えることができる。畳み込み層１３４は、一次元層であり、すなわち畳み込みは、一次元の時間ドメインに適用される。畳み込み層１３４の各々は、ＲｅＬＵとも称される少なくとも１つの正規化線形ユニットを備えることができる。畳み込みニューラルネットワーク１１８は、複数のプーリング層１３６を備えることができる。畳み込みニューラルネットワークの構造は、例えばｈｔｔｐｓ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ＿ｎｅｕｒａｌ＿ｎｅｔｗｏｒｋ＃Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌなどから当業者に広く知られている。画像内の物体認識に畳み込みニューラルネットワークを使用することが、当業者に広く知られている。しかしながら、本発明は、１Ｄ信号分析のために畳み込みニューラルネットワークを使用する新規な手法を提案する。

畳み込みニューラルネットワーク１１８を、回帰問題を解くように構成することができる。回帰問題を解くために、畳み込みニューラルネットワーク１１８は、とくには通常の分類ソフトマックス層とは対照的に、回帰層１３８を最終層として備えることができる。畳み込みニューラルネットワーク１１８は、少なくとも１つの平坦化層１４０を備えることができる。

回帰層１３８は、全結合層１３９であってよい。回帰層１３８は、線形またはシグモイド活性化を有することができる。したがって、本発明は、回帰フレームワークにおける一次元畳み込みニューラルネットワークの使用を提案する。具体的には、本発明は、入力をピーク位置へとマッピングする複雑な関数をフィッティングするために、畳み込みニューラルネットワーク１１８を使用することを提案する。しかしながら、畳み込みニューラルネットワーク１１８は、１Ｄ信号のカテゴリへの分類に使用されなくてもよい。

図４が、訓練ステップ１３０の一実施形態を示している。訓練ステップは、以下のサブステップ、すなわち
ｉ） 複数の入力質量分析応答曲線と、対応する正解とを含む少なくとも１つの訓練データセットを提供するサブステップ（参照番号１４２で示されている）、および
ｉｉ） 訓練データセットについて深層学習回帰アーキテクチャ１１８を使用することによって、少なくとも１つのモデルを決定するサブステップ（参照番号１４４で示されている）
を含み、
モデルを決定するサブステップは、モデルのモデルアーキテクチャおよび少なくとも１つのパラメータを決定することを含む。

ステップｉ）１４２は、１００を超え、好ましくは１０００を超える入力質量分析応答曲線を提供することを含むことができる。例えば、モデルを、１２７０個のビタミンＤ３曲線を使用して訓練することができる。ステップｉ）１４２において提供される複数の入力質量分析応答曲線を、質量分析装置を使用して複数の測定を実行することによって決定することができる。例えば、ステップｉ）１４２において提供される複数の入力質量分析応答曲線は、ビタミンＤ２またはビタミンＤ３などの特定の被分析物からのＬＣ－ＭＳデータであってよく、あるいはそのようなデータを含むことができる。正解は、対応する入力質量分析応答曲線のピークの始点および終点の実際の値または真の値であってよい。正解は、ピークの位置を示すことができる。正解を、訓練されたＬＣ－ＭＳオペレータが提供することができる。

質量分析装置１１４への注入は、４つの質量分析応答曲線、すなわち２つの被分析物質量分析応答曲線および２つの内部標準質量分析応答曲線をもたらすことができる。訓練データセットを、集積時間ベクトルと、２つの被分析物質量分析応答曲線と、２つの内部標準質量分析応答曲線とを含む５チャネルベクトルとして提供することができる。４つの応答曲線の生の時間ベクトルは、曲線ごとに少なくともわずかにずれる時間ステップを含む。集積時間ベクトルは、４つのすべての応答曲線が同じ時間グリッド上に内挿される時間ベクトルであってよい。訓練データセットを、入力データとも呼ばれる入力として、畳み込みニューラルネットワークへと提供することができる。例えば、長さＮの入力質量分析応答曲線を考えると、入力は２ｘＮの行列であってよく、第１行は、クロマトグラムのｙ値などのＮ個の強度値を表し、第２行は、クロマトグラムのｘ値などのＮ個の時間値を表すことができる。集積により、畳み込みニューラルネットワークが、例えばピークが所与の被分析物曲線においてきわめて弱い場合に、他の曲線のピーク位置を使用して弱い曲線の位置を知らせることができるように、異なる質量分析応答曲線の間で情報を伝播させることを可能にできる。

モデルの訓練１３０は、少なくとも１つの正規化ステップ１４６を含むことができる。正規化ステップ１４６は、入力データを時間に対して正規化することを含むことができる。正規化ステップ１４６は、予想保持時間が図５Ｂのｔ＝０に位置するように時間値を変換することを含むことができる。正規化ステップ１４６は、予想保持時間の周りの固定の時間ウィンドウへと入力データを切り取ることを含むことができる。正規化ステップ１４６は、強度値Ｙ自体を、以下によって正規化することを含むことができる。

図５Ａ～図５Ｃが、正規化および切り取りの実施形態を示している。図５Ａは、元の入力データの時間（分）の関数としての強度Ｉを示している。図５Ｂは、時間に関する正規化の後の入力データを示しており、図５Ｃは、強度に関するさらなる正規化および切り取りの後の入力データを示している。円１４８が、ピークの始まりについての正解を示し、円１５０が、ピークの終わりの位置の正解を表している。

モデルの訓練１３０は、少なくとも１つの拡張ステップ１５２を含むことができる。被分析物間の一般化を達成するために、畳み込みニューラルネットワークを、質量分析応答曲線データのシフトおよびスケーリングの差を考慮する拡張データで訓練することができる。拡張ステップ１５２は、過訓練の回避を可能にすることができる。拡張ステップ１５２は、位置拡張および／またはスケール拡張を含むことができる。位置拡張は、ピーク位置を所定の一定値だけシフトさせることを含んでよい。位置拡張は、スライディング窓の使用を含むことができる。これにより、ピークが広がったり狭くなったりする可能性を考慮することができる。スケーリング拡張は、１．２などの所定の値によってピークをスケーリングすることを含むことができる。各々の入力質量分析応答曲線について、位置拡張を使用する３つの新しいデータセットおよびスケール拡張を使用する３つの新しいデータセットをランダムに生成することによって、訓練データセットを補足することができる。図６Ｂが、正解１４８および１５０を有する元の入力データを示している。図６Ａが、位置拡張を示しており、元の曲線１５４および拡張された曲線１５６が描かれている。図６Ｃが、１．２によるスケール拡張を示している。

深層学習回帰アーキテクチャ１１８は、ＴｅｎｓｏｒＦｌｏｗをバックエンドとしてＰｙｔｈｏｎのＫｅｒａｓライブラリによって構築された畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）であってよい。ＴｅｎｓｏｒＦｌｏｗによるＰｙｔｈｏｎのＫｅｒａｓライブラリについては、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｔｅｎｓｏｒｆｌｏｗ．ｏｒｇ／、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｅ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／ＴｅｎｓｏｒＦｌｏｗ、ならびにｈｔｔｐｓ：／／ｋｅｒａｓ．ｉｏ／またはｈｔｔｐｓ：／／ｄｅ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｋｅｒａｓを参照されたい。例えば、以下の設定を使用することができる：オプティマイザとして、適応的モーメント推定（Ａｄａｍ）を使用することができる。損失関数は、平均二乗誤差であってよい。エポック数は５００であってよく、バッチサイズは１６であってよく、ｐａｔｉｅｎｃｅによる早期停止は１００であってよい。

訓練ステップ１３０は、正規化および／または拡張された訓練データセットならびに正解について深層学習回帰アーキテクチャ１１８を使用することを含むことができる。出力１５８として、モデルアーキテクチャおよびモデルの少なくとも１つのパラメータを提供することができる。

訓練ステップ１３０は、少なくとも１つの検査データセットを使用する少なくとも１つの検査ステップ１６０をさらに含むことができる。検査ステップ１６０は、訓練済みモデルの検証を含むことができる。検査データセットは、少なくとも１つ、好ましくは複数の質量分析応答曲線と、訓練データセットに含まれていなかった対応する正解とを含むことができる。検査ステップ１６０は、決定されたモデルを使用して、検査データセットの質量分析応答曲線の少なくとも１つのピークの始点および終点を決定することを含むことができる。決定されたモデルの性能を、決定された始点および終点と、検査データセットの質量分析応答曲線の正解とに基づいて判断することができる。

実験用の構成において、深層学習回帰アーキテクチャ１１８を、４８８個の固有のサンプルからのクロマトグラムの１４６２個の曲線、とりわけ断片曲線で訓練した。クロマトグラムは正解を含んでいた。検査ステップ１６０に関して、最終検証のために、１０％または４９個のサンプルを残した。検査ステップ１６０に関して、交差検証のために、４８８個のサンプルから４３９個のサンプルを使用してアルゴリズムを訓練した。交差検証のために、４３９個のサンプルを５つの群に分けた。５つのうち４つが訓練１３０に使用され、１つが検査１６０に使用される。これが、すべての可能な順列で行われる。本発明による方法１１０が、被分析物間で充分に普遍化し、自動ピーク識別の信頼性の向上を約束するＬＣ－ＭＳの精度を向上させることが明らかになった。

以下の表が、モデルを特定の被分析物および測定システム（拡張データシステム２と表記）で訓練し、別の被分析物および測定システム（拡張データシステム１と表記）に適用した場合の性能（ピーク位置のＲ^２）を示している。表は、同様の被分析物、すなわちビタミンＤ２およびビタミンＤ３、ならび全く異なる物質であるテストステロンを含む。

１１０ 方法
１１２ ステップａ）
１１４ 質量分析装置
１１６ ステップｂ）
１１８ 深層学習回帰アーキテクチャ
１２０ 装置
１２２ 四重極
１２４ 検出器
１２６ イオン化源
１２８ 評価装置
１３０ 訓練ステップ
１３２ 特徴学習部
１３４ 畳み込み層
１３６ プーリング層
１３８ 回帰層
１３９ 全結合層
１４０ 平坦化層
１４２ ステップｉ）
１４４ ステップｉｉ）
１４６ 正規化ステップ
１４８ 円
１５０ 円
１５２ 拡張ステップ
１５４ 元の曲線
１５６ 拡張された曲線
１５８ 出力
１６０ 検査ステップ

Claims (14)

1. 質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するためのコンピュータによって実行される方法（１１０）であって、
   ａ） 少なくとも１つの質量分析装置（１１４）を使用することによって少なくとも１つの質量分析応答曲線を提供するステップ（１１２）と、
   ｂ） 少なくとも１つの訓練済みモデルを使用することによって前記質量分析応答曲線を評価することにより、前記質量分析応答曲線の少なくとも１つのピークの始点および終点を識別するステップ（１１６）と
   を含んでおり、
   前記モデルは、深層学習回帰アーキテクチャ（１１８）を使用して訓練されている、方法（１１０）。
2. 前記深層学習回帰アーキテクチャ（１１８）は、畳み込みニューラルネットワークを備える、請求項１に記載の方法（１１０）。
3. 前記畳み込みニューラルネットワークは、多層畳み込みニューラルネットワークである、請求項２に記載の方法（１１０）。
4. 前記畳み込みニューラルネットワークは、複数の畳み込み層（１３４）を備え、前記畳み込み層（１３４）は、一次元層である、請求項３に記載の方法（１１０）。
5. 前記畳み込みニューラルネットワークは、回帰層（１３８）を最終層として備え、前記回帰層（１３８）は、線形またはシグモイド活性化を有する、請求項３または４に記載の方法（１１０）。
6. 少なくとも１つの訓練ステップ（１３０）を備え、
   前記訓練ステップは、
   ｉ） 複数の入力質量分析応答曲線と、対応する正解とを含む少なくとも１つの訓練データセットを提供するサブステップ（１４２）と、
   ｉｉ） 前記訓練データセットについて前記深層学習回帰アーキテクチャ（１１８）を使用することによって、少なくとも１つのモデルを決定するサブステップ（１４４）と
   を含み、
   前記モデルを決定するサブステップは、前記モデルのモデルアーキテクチャおよび少なくとも１つのパラメータを決定することを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法（１１０）。
7. 前記訓練データセットは、集積時間ベクトルと、２つの被分析物質量分析応答曲線と、２つの内部標準質量分析応答曲線とを含む５チャネルベクトルとして提供される、請求項６に記載の方法（１１０）。
8. 前記モデルの訓練（１３０）は、少なくとも１つの正規化ステップ（１４６）および／または少なくとも１つの拡張ステップ（１５２）を含む、請求項６または７に記載の方法（１１０）。
9. 前記訓練ステップ（１３０）は、少なくとも１つの検査データセットを使用する少なくとも１つの検査ステップ（１６０）をさらに含み、前記検査ステップ（１６０）は、前記決定されたモデルを使用して前記検査データセットの前記質量分析応答曲線の少なくとも１つのピークの始点および終点を決定することを含み、前記決定されたモデルの性能が、前記決定された始点および終点と、前記検査データセットの前記質量分析応答曲線の正解とに基づいて判定される、請求項７または８に記載の方法（１１０）。
10. 前記識別された始点および終点を使用することによって前記質量分析応答曲線の前記ピークのピーク面積を決定すること
    を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法（１１０）。
11. コンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行されたときに、方法に関する請求項１～１０のいずれか一項に記載の質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するための方法（１１０）を、前記コンピュータまたはコンピュータネットワークに完全に、または部分的に実行させるように構成された、質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するためのコンピュータプログラムであって、
    方法に関する請求項１～１０のいずれか一項に記載の質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するための方法（１１０）の少なくともステップｂ）を実行するように構成された、コンピュータプログラム。
12. プログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品であって、
    前記プログラムコード手段がコンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行されたときに、方法に関する請求項１～１０のいずれか一項に記載の質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するための方法（１１０）の少なくともステップｂ）を実行するため、前記プログラムコード手段は、記憶媒体上に格納可能または格納されている、コンピュータプログラム製品。
13. サンプル中の少なくとも１つの被分析物を監視するための装置（１２０）であって、
    － 少なくとも１つの質量分析応答曲線を提供するように構成された少なくとも１つの質量分析装置（１１４）と、
    － 少なくとも１つの訓練済みモデルを使用することによって前記質量分析応答曲線を評価することにより、前記質量分析応答曲線の少なくとも１つのピークの始点および終点を識別するように構成された少なくとも１つの評価装置（１２８）と
    を備え、
    前記モデルは、深層学習回帰アーキテクチャ（１１８）を使用して訓練されている、装置（１２０）。
14. 方法に関する請求項１～１０のいずれか一項に記載の質量分析応答曲線における少なくとも１つのピークを識別するための方法を実行するように構成された、請求項１３に記載の装置（１２０）。

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