JP2023518281A - コロナウイルス生存率改善のためのｃａｒペプチド - Google Patents
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Abstract
疾患に罹患している個体を治療するための複合体であって、ＣＡＲと実質的に同一の配列を含むターゲティングペプチド、またはその改変体と、少なくとも１つの治療分子とを含む複合体、ならびにその製造方法および投与方法を開示する。また、疾患の治療に使用するための配合製品であって、（ａ）ＣＡＲと実質的に同一の配列を含むターゲティングペプチド、またはその改変体と、（ｂ）前記ターゲティングペプチドが封入されるリポソームと、（ｃ）有効量の抗炎症剤とを含む配合製品、ならびにその製造方法および投与方法を開示する。【選択図】図１
Description
本出願は、概ね、特定の疾患の治療および／または予防に使用するホーミングペプチドの分野に関する。具体的には、本出願は、新規の治療上の組み合わせに基づいて患者の生存率を改善するためのコロナウイルス感染症の治療に関するものである。
ＣＯＶＩＤ－１９感染は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣＯＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に類似した重度呼吸器疾患を引き起こし、このような感染は、この疾患に罹患した患者のかなりの大きさの死亡率と関連している。
２０２１年３月１７日現在、ＣＯＶＩＤ－１９の世界的な確認症例は、１２１７７２８０６人となっており、同ウイルスによる死亡例は、２６９１０２４人となっている（https://www.worldometers.info/coronavirus/、２０２１年３月１７日アクセス）。
刊行物「中国の武漢で２０１９年に新型コロナウイルスに感染した患者の臨床的特徴」において、ホワン（Huang）らは、ＩＣＵへの収容が必要なＣＯＶＩＤ－１９患者と、そうでない患者との臨床的な差異を調査した。ＩＣＵに収容された患者は、そうでない患者よりも、炎症性サイトカインのレベルが、はるかに高いことが注目された。
このようなサイトカインの増加、即ち「サイトカインストーム」は、これらの患者にウイルス性敗血症を引き起こす可能性がある。更に、このウイルス性敗血症は、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、多臓器不全、二次性細菌性肺炎や、死亡に至る可能性がある。敗血症は、感染に対する誤った調節反応に起因した生命を脅かす臓器機能不全を伴う医療上の緊急事態である。何十年にもわたる研究にもかかわらず、蘇生や感染源管理を超えた敗血症の精密医療を促進するための新たな治療法は、依然として実現されていない。
敗血症に伴う全身性の免疫炎症反応は、感染部位だけでなく、重要な臓器系全体にわたって内皮損傷を引き起こす。内皮の損傷は、糖衣脱落、毛細血管漏出を伴う密着結合の破壊、および進行性または持続性の多臓器機能不全症候群（ＭＯＤＳ）の一因となる凝固促進性微小血管系をもたらし、治療を行わなければ、最終的に死に至る（Okada H, Yoshida S, Hara A, Ogura S, Ogura S, Tomita H. コロナウイルス疾患を悪化させる血管内皮損傷 2019：内皮糖衣保護の役割（印刷に先駆けてオンラインにて発表、２０２０年８月１３日）Microcirculation. 2020; e12654）。
２０１５年、国際的な敗血症専門家グループにより、損傷した血管内皮を標的とし、敗血症における内皮の恒常性を回復させる新たな治療薬が求められた（Ince C, Mayeux PR, Nguyen T, et al. 敗血症における内皮 Shock. 2016; 45(3): 259-270）。血管内皮に対する全身性炎症作用の減弱を主に介した敗血症の治療に関して、ヒドロコルチゾン（ＨＣＴ）などのコルチコステロイドが研究されてきた。
コルチコステロイドは、ＣＯＶＩＤ－１９感染後の重症患者の治療に頻繁に使用され、炎症誘発性肺損傷を軽減させることによって効果が得られる可能性があった。しかしながら、他のタイプのコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶおよびＭＥＲＳ－ＣｏＶ）の治療から得られた最新の事実は、コルチコステロイドの投与が、死亡率に影響を及ぼさなかったことを示唆している。
重要な課題は、ＨＣＴに対する患者の反応にかなりの不均一性があることであり、これは、部分的にはグルココルチコイド受容体の発現および感受性の変動性によってもたらされているようである。更に、コルチコステロイドは、不正確な治療法であり、免疫抑制、筋障害、高血糖に対してオフターゲット効果を示し、患者を危害にさらすものである。このように、ヒドロコルチゾンに対する生物学的妥当性および臨床医の熱意にもかかわらず、この治療法を安全かつ効果的に得ようとする能力には、依然として知識に重大な欠如がある（Annane D, et al.重症患者における重篤な疾患に関連するコルチコステロイド不全（ＣＩＲＣＩ）の診断と管理に関するガイドライン（Part I）：Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Intensive Care Med. 2017 Dec;43(12):1751-1763）。
機能不全の内皮を対象とするいくつかの薬剤が、敗血症において試験されている一方、複数の臓器系にわたる内皮損傷の改善や生存率の向上を実証した薬剤はない（Cohen J, Vincent JL, Adhikari N, et al. Sepsis: 将来の研究のためのロードマップ Lancet Infect Dis 2015; 15: 581-614）。理想的な新規の薬剤は、炎症組織および損傷組織の内皮に対する選択性を示し、臓器の積極的なリモデリングに治療効果を集中させ、敗血症関連の炎症および内皮障害の根底にある過程を停止または逆転させ、副作用および毒性を最小限に抑えて死亡率および罹病率の実質的な改善をもたらすものとなる。
本明細書では、低用量ヒドロコルチゾンとＣＡＲＳＫＮＫＤＣ（ＣＡＲ）ペプチドの同時投与により、敗血症を発症したＣＯＶＩＤ－１９感染者の生存率を改善するために、低用量ヒドロコルチゾンを精密治療に変換することを提案する。ＣＡＲは、タンパク質ヘパリン結合ドメインと高い配列相同性を有する、正に荷電したジスルフィド結合環状ペプチドである。これは、もともと、軟組織創傷の血管系への結合の増強を示すペプチドのファージディスプレイスクリーンを介して確認されたものである（Jarvinen TA, Ruoslahti E. 損傷した組織の血管系における分子変化 The American Journal of Pathology. 2007; 171(2): 702-711.）。その後、ＣＡＲは、高血圧の肺血管にホーミングし、そこで損傷内皮を貫通することも示された（Urakami T, et al. 肺動脈性高血圧症へのペプチドの指向された高度に選択的なターゲティング The American Journal of Pathology. 178(6):2489-2495, 2011）。ＣＡＲを３つの異なるクラスの血管拡張剤と共に投与することにより、肺高血圧症の前臨床ラットモデルにおいて、これらの薬物の肺特異的血管拡張効率が倍増した（Toba M, et al. 肺動脈性高血圧症における肺薬物の有効性を選択的に強化するための新規な血管ホーミングペプチド戦略 American Journal of Pathology. 2014;184(2):369-375）。分離灌流肺実験は、ＣＡＲが、疾患肺における同時投与薬剤の濃度を倍増することにより、この効果を達成した可能性が最も高いことを示している（同上）。
ＣＡＲは、リポ多糖類（ＬＰＳ）への曝露後に内皮損傷部位に選択的に蓄積し、低用量ヒドロコルチゾンの治療効果を増強して、ＬＰＳ誘発性エンドトキシン血症における生存率を改善することが発見された。具体的には、ＣＡＲ＋ヒドロコルチゾンの同時投与により、損傷した内皮が正常な微視的構造に回復し、低用量ヒドロコルチゾンのみで治療したマウスの３０％と比較して、ＬＰＳ接種マウスの生存率を９０％まで増加させることが実証された（Ｐ＜０．０５）。また、ＣＡＲは、内毒素血症のマウスの腎臓、肺、肝臓の内皮、外膜、間質に親和性を有して蓄積するが、健常組織においては、そうでないことも示された。
更に最近では、ＣＡＲ＋低用量ヒドロコルチゾンで治療したラットにおいて、生理食塩水またはヒドロコルチゾン単独の場合と比較して、盲腸結紮および穿刺（ＣＬＰ）後に、生存率の改善と、より低い内皮症バイオマーカ（アンジオポイエチン［ａｎｇ］－２／ａｎｇ－１比）とが実証された。重要なのは、ＣＡＲペプチドが、ヒドロコルチゾンへの直接接合を必要とせずに、同時投与の結果により作用したことである。
急性呼吸困難、多臓器不全、敗血症、敗血症性ショック、難治性敗血症性ショックを発症し、死亡リスクが高いＣＯＶＩＤ－１９患者において、ヒドロコルチゾンを、より正確かつ効果的に導くための新たなアジュバントとして、疾患または損傷内皮に特異的に向けられて蓄積するＣＡＲペプチドを利用することが提案されている。ＣＡＲ＋ヒドロコルチゾンが、エンドトキシン血症において、ヒドロコルチゾン単独の場合と比較して治癒効果を増強するという我々の強力な予備データは、肺高血圧症のモデルにおいてＣＡＲが高血圧性肺血管への複数の血管拡張剤のホーミングを改善するという追加データによって補完され、ＣＡＲが、重症コロナウイルス患者の精密医療を実施するための、新規かつ現実的なアプローチを提供することを支持するものである。ＣＡＲペプチドは、敗血症のエンドトキシン血症モデルにおいて影響を受ける複数の臓器へのホーミングを実証していることから、ＣＡＲペプチドが、既に局所的な効果を可能にしている他の薬物と同様の方法で他のコロナウイルス療法と同時投与された場合、ＣＡＲペプチドの相乗作用が更に期待される。ＣＡＲペプチドは、ファスジル、イマチニブ、シルデナフィル、トレプロスチニル、マシテンタン、リオシグアト、ヒドロコルチゾン、シベレスタット、および抗トロンビンIIIを増強する能力が、既に動物モデルにおいて実証されている。更に、ＣＡＲペプチドは、抗ウイルス療法などといった他のコロナウイルス療法のアジュバントとして利用し、それらの局在化された活性を増加させ、従って同時投与されたコロナウイルス療法の効率を増加させ得るものであると考えられる。
精密医療への現在のアプローチでは、特に敗血症を発症したＣＯＶＩＤ－１９の重篤患者のための適切な時間枠において、臨床での測定が不可能と思われる特定の患者の遺伝子型またはバイオマーカに基づく生物学的表現型に関する事前の知識が必要である。対照的に、ＣＡＲは、薬剤送達のターゲティングにより、低用量ヒドロコルチゾンの生体内での選択性を増強する可能性があり、そのような損傷部位または重症度についての更なる先験的知識を必要とせずに、内皮損傷部位に対してその有益な効果がある。
本発明は、疾患に罹患している個体を治療する方法を提供するものであって、当該方法は、ＣＡＲと実質的に同一の配列を含むターゲティングペプチド、またはその改変体を準備するステップと、ウイルス感染、敗血症、敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、および二次性細菌性肺炎からなる群から選択される疾患に、測定可能な治療上の利益をもたらす少なくとも１つの治療分子を準備するステップと、（ａ）および（ｂ）から構成される組成物を、当該組成物を必要とする個体に同時投与するステップと、前記個体に対する治療上の利益を測定するステップとを含む。好ましくは、前記治療分子は、ステロイドである。好ましくは、前記ステロイドは、コルチコステロイドである。より好ましくは、前記コルチコステロイドは、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンからなる群から選択される少なくとも１つである。あるいは、前記治療分子は、抗ウイルス剤である。
一態様において、前記疾患は、コロナウイルスである。好ましくは、前記コロナウイルスの疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９、またはそれに関連する変異体である。
別の態様において、本発明は、更に、疾患に罹患している個体を治療するための複合体を提供するものであり、当該複合体は、ＣＡＲと実質的に同一の配列を含むターゲティングペプチド、またはその改変体と、少なくとも１つの治療分子とを含む。一態様において、前記治療分子は、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンからなる群から選択されるコルチコステロイドである。
別の態様において、前記疾患は、敗血症である。別の態様において、前記疾患は、コロナウイルスである。好ましくは、前記コロナウイルスの疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９、またはそれに関連する変異体である。
別の態様において、本発明は、疾患の治療に使用するための配合製品を提供するものであり、当該配合製品は、（ａ）ＣＡＲと実質的に同一の配列を含むターゲティングペプチド、またはその改変体と、（ｂ）前記ターゲティングペプチドが封入されるリポソームと、（ｃ）有効量の抗炎症剤とを含む。好ましくは、前記抗炎症剤は、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンからなる群から選択されるコルチコステロイドである。別の態様において、前記配合製品は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／用量～約４ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で投与が行われ、当該投与は、静脈内、吸入、および経鼻からなる群から選択される１つである。
別の態様において、前記配合製品は、抗ウイルス剤、抗体、ＩＬ－６受容体アンタゴニスト、インターフェロン、およびＪＡＫ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの免疫剤を更に含む。好ましくは、前記少なくとも１つの免疫剤は、レムデシビルである。あるいは、前記少なくとも１つの免疫剤は、トシリズマブである。
更に別の態様において、本発明は、炎症を起こした器官または組織を含む損傷の存在、程度、および位置を判定する方法を提供するものであって、当該方法は、
（ａ）ＣＡＲと実質的に同一な配列を含むターゲティングペプチド、またはその改変体を準備するステップと、
（ｂ）造影剤を含む有効量のナノ粒子を準備するステップと、
（ｃ）前記ターゲティングペプチドと前記ナノ粒子とを組み合せて配合剤を形成するステップと、
（ｄ）損傷を受けた個体に前記配合剤を投与するステップと
を含む。
好ましくは、前記ナノ粒子は、Ｆｅ２Ｏ３およびＡｕからなる群から選択される。
（ａ）ＣＡＲと実質的に同一な配列を含むターゲティングペプチド、またはその改変体を準備するステップと、
（ｂ）造影剤を含む有効量のナノ粒子を準備するステップと、
（ｃ）前記ターゲティングペプチドと前記ナノ粒子とを組み合せて配合剤を形成するステップと、
（ｄ）損傷を受けた個体に前記配合剤を投与するステップと
を含む。
好ましくは、前記ナノ粒子は、Ｆｅ２Ｏ３およびＡｕからなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、個体の炎症組織または炎症器官の画像化に使用するための複合体を提供するものであり、当該複合体は、（ａ）ＣＡＲと実質的に同一の配列を含むターゲティングペプチド、またはその改変体と、（ｂ）キレート剤とを含み、前記炎症組織または炎症器官に関連する損傷を受けた個体に投与される。好ましくは、前記キレート剤は、６４Ｃｕ－ＤＯＴＡである。
更に別の態様において、前記疾患は、ウイルス感染、敗血症、敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、および二次性細菌性肺炎からなる群から選択される。好ましくは、前記疾患は、コロナウイルスである。より好ましくは、前記コロナウイルスの疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９、またはそれに関連する変異体である。
本発明の新規な特徴は、本発明の特許請求の範囲の形で具体化される。本発明の特徴および利点は、本発明の例示的な実施形態および好ましい特徴、ならびに添付図面について説明する以下の本発明の詳細な説明を参照することによって、最もよく理解することができる。
図１は、本発明の１つの仮定された作用機序を示す図である。（Ａ）内皮膜の健康な糖衣は、ＣＡＲペプチドと結合しない。ある種の薬物分子は、細胞膜を通って受動的に拡散するが、薬物の大部分は血流中にとどまる。（Ｂ）敗血症損傷後、ヘパラナーゼ発現は、ヘパラン硫酸鎖の選択的酵素切断と糖衣の修飾とを引き起こす。切断に抵抗性のあるＨＳ変異体はそのまま残り、ＣＡＲが、そのＨＳ受容体に結合できるようになる。（Ｃ）ＣＡＲの結合は、膜の波打ち運動および脂質ラフトの形成を引き起こし、細胞膜の内側への折りたたみと、ＣＡＲや薬物分子を含む細胞外成分の包み込みとを引き起こす。（Ｄ）ＣＡＲおよび薬物分子を含むマクロピノサイト小胞が、細胞内に取り込まれる。（Ｅ）細胞内ｐＨの低下により、マクロピノソームが解離され、ＣＡＲおよび薬物が細胞内に放出される。
図２は、ＬＰＳ誘発性エンドトキシン血症において、ＣＡＲが、肺、肝臓、および腎臓の血管に輸送されたことを示す図である。（Ａ）ＦＡＭ－ＣＡＲペプチドは、ＣＡＲペプチドが排出される尿細管を除いて、偽治療マウスのどこにも検出されなかった。ＦＡＭ－ＣＡＲペプチドは、ＬＰＳ後に、肺、肝臓、および腎臓で検出された（赤矢印）。（Ｂ）二重免疫蛍光染色により、ＬＰＳ後の糸球体内皮へのＣＡＲ共局在が示されたが、偽治療マウスでは示されなかった。
図３は、ＬＰＳ注入の４８時間後の生存率を示す図である。ＬＰＳ投与の４８時間後、ＣＡＲ＋低ＨＣＴの群は、未治療の敗血症の群と比較して最善の生存率を示し（９０対２１％、ｐ＜０．０５）、高ＨＣＴの群より高い生存率を示した。ＣＡＲ単独の群、低ＨＣＴの群、および未治療の敗血症の群の間に生存率の有意な差は認められなかった。
図４は、各器官の内皮の超微細構造解析を示す図である。腎臓の毛細血管は、内皮細胞に小さな穴がある有窓毛細血管である。この構造の破壊は、ＬＰＳ注入の４８時間後であった。その後、内皮壁が浮腫状となり、その上にフィブリンが沈着していた。肺の毛細血管は、連続型の毛細血管である。肺の血管内皮は、核のへりでより薄くなるが、浮腫が生じ、ＬＰＳ注射の４８時間後に血管内皮構造が損なわれた。肝臓の毛細血管は、正常な毛細血管において多くの大きな細胞内間隙がある洞様毛細血管である。ＬＰＳ投与の４８時間後、これらの構造は、既に血管内皮の浮腫を壊し、フィブリンを沈着させている。０．２ｍｇ／ｋｇのヒドロコルチゾンによる治療は、敗血症性内皮障害に対して有益な効果を示さない。一方、ＣＡＲ療法を伴うヒドロコルチゾンは、内皮損傷を軽減させた。
図５は、各器官の内皮糖衣の別の超微細構造解析を示す図である。各器官の先端内皮表面の内皮糖衣（ＧＣＸ）は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて可視化することにより、ＧＣＸの外観および構造を評価することができる。ＧＣＸは、未治療の敗血症の群では、大部分が露出していたが、ＣＡＲを低ＨＣＴと同時投与すると、ＧＸＸ損傷が軽減された。ＣＡＲ＋低ＨＣＴのＧＣＸは、健常ＧＣＸと形態が同等である。
図６は、敗血症の２ＣＬＰラットモデルにおける生存率を示す図である。ＨＣＴ＋ＣＡＲ群のラットのみが、４０時間以上生存した。４０時間後、ＨＣＴ＋ＣＡＲ群の５匹のラットのうち４匹は生存したが、ＨＣＴ群および敗血症群のいずれのラットも、４０時間は生存しなかった（各群においてｎ＝５）（ログランク Ｐ＝．００８）。
図７は、ＳＵ／Ｈｘ／Ｎｘラットから単離された灌流肺の灌流液３０ｍＬに、１ｍｇのＣＡＲと共に（＋）、および１ｍｇのＣＡＲなしで（－）、３ｍｍｏｌ／Ｌのイマチニブを添加した後の、１ｇ肺組織中のイマチニブ含有量（ｎｇ）を示す図である。ＣＡＲ＋およびＣＡＲ－では、それぞれＮ＝５およびＮ＝４であった。ＣＡＲ－に対し、Ｐ＜０．０５。
図８は、ＣＡＲが、抗トロンビンIII（ＡＴIII）で治療した敗血症マウスの生存率を劇的に改善することを示す図である。敗血症を生じさせ、ＡＴIIIの臨床使用に合わせて３時間後および２４時間後に投与を行い、図１のように生存率を測定した。４８時間後のＣＡＲ＋ＡＴIII投与動物の生存率が８３％であったのに対し、対照群では５０％、ＡＴIIIのみの群では４０％であり、ＡＴIIIのみの群より、ＣＡＲ投与動物の生存率が６６％上昇したことを示している。ＡＴIIIのみの動物の生存率の低下は、ＡＴIIIの抗凝固活性に起因する出血によるものである可能性がある。ＣＡＲは、このような作用を完全に覆すようであった。
図９は、ＳＥＭ肺画像を示す図である。対照群、シベレスタット単独投与群、ＣＡＲ＋シベレスタット投与群の肺組織の走査型電子顕微鏡写真である。拡大図には肺血管系が示されている。シベレスタット単独では、持続性肺細動脈内皮の分解が防止されなかった。ＣＡＲをシベレスタットと同時投与すると、内皮の分解が防止され、その継続的な外観は対照群と同様である。
図１０は、ＳＥＭ肝臓画像を示す図である。対照群、シベレスタット単独投与群、ＣＡＲ＋シベレスタット投与群の肝組織の走査型電子顕微鏡写真である。有窓洞様内皮は、有窓の集合体、即ち「ふるい板」を有しており、対照群の肝血管系に見られる。シベレスタット単独では、敗血症動物におけるふるい板の分離を防止することはできない。敗血症動物にＣＡＲをシベレスタットと同時投与すると、ふるい板集合体のサイズおよび数は、ほぼ対照群のレベルに回復する。
図１１は、ＳＥＭ腎臓画像を示す図である。対照群、シベレスタット単独投与群、ＣＡＲ＋シベレスタット投与群の腎組織の走査型電子顕微鏡写真である。肝血管系の拡大図では、有窓性の糸球体内皮が足細胞の足突起（赤矢印）に囲まれている。シベレスタット単独で治療した敗血症動物では、開窓部は認められず、肉眼的組織損傷が明らかである（赤矢印）。これはおそらく、重要な細胞外マトリックスタンパク質のタンパク質分解を引き起こす好中球エラスターゼの活性化によるものである。ＣＡＲと同時投与すると、開窓部は、ほぼ対照群のレベルに回復する（赤矢印）。シベレスタットの抗エラスターゼ活性は、腎臓における損傷した内皮糖衣へのＣＡＲの選択的ホーミングによって効率的に促進されるようである。
図１２は、ＣＯＶＩＤ－１９動物モデルにおけるＣＡＲ＋デキサメタゾンを示す図である。６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウスを使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行ってから、それぞれ２０匹のマウスからなる３つの等しいサイズの治療群に分割する。群１（プラセボ）：プラセボ（ＰＢＳ）を、２４時間毎に腹腔内注射する。群２（Ｄｅｘ）：０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメタゾンを、２４時間毎に腹腔内投与する。群３（ＣＡＲ＋Ｄｅｘ）：０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメタゾンを、２４時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で２４時間毎に腹腔内投与する。
図１３は、ＣＯＶＩＤ－１９動物モデルにおけるＣＡＲ＋メチルプレドニゾロンを示す図である。このモデルは、メチルプレドニシロン（ＭＰＳ）のＣＡＲ増強を実証している。６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウスを使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行ってから、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる３つの等しいサイズの治療群に分割する。群１（プラセボ）：プラセボ（ＰＢＳ）を注射する。群２（ＭＰＳ）：２ｍｇ／ｋｇ用量のメチルプレドニゾロンを、１２時間毎に腹腔内投与する。群３（ＣＡＲ＋ＭＰＳ）：２ｍｇ／ｋｇ用量のメチルプレドニゾロンを、１２時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で１２時間毎に腹腔内投与する。
図１４は、ＣＯＶＩＤ－１９動物モデルにおけるＣＡＲ＋ヒドロコルチゾンを示す図である。このモデルは、ヒドロコルチゾン（ＨＣＴ）のＣＡＲ増強を実証している。６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウスを使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行ってから、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる３つの等しいサイズの治療群に分割する。群１（プラセボ）：プラセボ（ＰＢＳ）を注射する。群２（ＨＣＴ）：０．２ｍｇ／ｋｇ用量のヒドロコルチゾンを、６時間毎に腹腔内投与する。群３（ＣＡＲ＋ＨＣＴ）：０．２ｍｇ／ｋｇ用量のヒドロコルチゾンを、６時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で６時間毎に腹腔内投与する。
図１５は、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）とのＣＡＲの同時投与が、ＣＯＶＩＤ－１９死亡率および血糖コントロールに及ぼす影響を評価するための、多施設非盲検治験デザインを示す図である。適格患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された、酸素サポートを必要とする入院患者である。２週間（１４日間）および１カ月（３０日間）の致死率が、共同主要評価項目である。参加者は、等しいサイズの３つの治療群のいずれか１つに無作為に割り付けられる。群１（プラセボ）：ＣＯＶＩＤ－１９患者のための現時点での標準治療（ＳＯＣ）を受ける。群２（Ｄｅｘ）：ＳＯＣに加えて、６ｍｇ／用量／日のデキサメタゾンの注射１回を受ける。群３（ＣＡＲ＋Ｄｅｘ）：ＳＯＣに加えて、６ｍｇ／用量／日のデキサメタゾンの静脈内注射１回を、同時投与による３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドの静脈内投与と共に受ける。
図１６は、低用量デキサメタゾン（Ｄｅｘ）とのＣＡＲの同時投与が、ＣＯＶＩＤ－１９死亡率および血糖コントロールに及ぼす影響を評価するための、多施設非盲検治験デザインを示す図である。適格患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された、酸素サポートを必要とする入院患者である。２週間（１４日間）および１カ月（３０日間）の致死率が、共同主要評価項目である。参加者は、等しいサイズの３つの治療群のいずれか１つに無作為に割り付けられる。群１（プラセボ）：ＣＯＶＩＤ－１９患者のための現時点での標準治療（ＳＯＣ）を受ける。群２（Ｄｅｘ）：ＳＯＣに加えて、６ｍｇ／用量／日のデキサメタゾンの注射１回を受ける。群３（ＣＡＲ＋低用量Ｄｅｘ）：ＳＯＣに加えて、１ｍｇ／用量／日のデキサメタゾンの静脈内注射１回を、同時投与による３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドの静脈内投与と共に受ける。
図１７は、メチルプレドニゾロン（ＭＰＳ）とのＣＡＲの同時投与が、ＣＯＶＩＤ－１９死亡率および血糖コントロールに及ぼす影響を評価するための、多施設非盲検治験デザインを示す図である。適格患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された、酸素サポートを必要とする入院患者である。２週間（１４日間）および１カ月（３０日間）の致死率が、共同主要評価項目である。参加者は、等しいサイズの３つの治療群のいずれか１つに無作為に割り付けられる。群１（プラセボ）：ＣＯＶＩＤ－１９患者のための現時点での標準治療（ＳＯＣ）を受ける。群２（ＭＰＳ）：ＳＯＣに加えて、１６ｍｇ／用量のメチルプレドニゾロンを、１２時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計３２ｍｇ／日とする。群３（ＣＡＲ＋ＭＰＳ）：ＳＯＣに加えて、１６ｍｇ／用量のメチルプレドニゾロンを、１２時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計３２ｍｇ／日とし、ＭＰＳを投与するたびに、同時投与で３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを静脈内投与する。
図１８は、低用量メチルプレドニゾロン（ＭＰＳ）とのＣＡＲの同時投与が、ＣＯＶＩＤ－１９死亡率および血糖コントロールに及ぼす影響を評価するための、多施設非盲検治験デザインを示す図である。適格患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された、酸素サポートを必要とする入院患者である。２週間（１４日間）および１カ月（３０日間）の致死率が、共同主要評価項目である。参加者は、等しいサイズの３つの治療群のいずれか１つに無作為に割り付けられる。群１（プラセボ）：ＣＯＶＩＤ－１９患者のための現時点での標準治療（ＳＯＣ）を受ける。群２（ＭＰＳ）：ＳＯＣに加えて、１６ｍｇ／用量のメチルプレドニゾロンを、１２時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計３２ｍｇ／日とする。群３（ＣＡＲ＋低用量ＭＰＳ）：ＳＯＣに加えて、２ｍｇ／用量のメチルプレドニゾロンを、１２時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計４ｍｇ／日とし、ＭＰＳを投与するたびに、同時投与で３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを静脈内投与する。
図１９は、ヒドロコルチゾン（ＨＣＴ）とのＣＡＲの同時投与が、ＣＯＶＩＤ－１９死亡率および血糖コントロールに及ぼす影響を評価するための、多施設非盲検治験デザインを示す図である。適格患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された、酸素サポートを必要とする入院患者である。２週間（１４日間）および１カ月（３０日間）の致死率が、共同主要評価項目である。参加者は、等しいサイズの３つの治療群のいずれか１つに無作為に割り付けられる。群１（プラセボ）：ＣＯＶＩＤ－１９患者のための現時点での標準治療（ＳＯＣ）を受ける。群２（ＨＣＴ）：ＳＯＣに加えて、４０ｍｇ／用量のヒドロコルチゾンを、６時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計１６０ｍｇ／日とする。群３（ＣＡＲ＋ＨＣＴ）：ＳＯＣに加えて、４０ｍｇ／用量のヒドロコルチゾンを、６時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計１６０ｍｇ／日とし、ＨＣＴを投与するたびに、同時投与で３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを静脈内投与する。
図２０は、低用量ヒドロコルチゾン（ＨＣＴ）とのＣＡＲの同時投与が、ＣＯＶＩＤ－１９死亡率および血糖コントロールに及ぼす影響を評価するための、多施設非盲検治験デザインを示す図である。適格患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された、酸素サポートを必要とする入院患者である。２週間（１４日間）および１カ月（３０日間）の致死率が、共同主要評価項目である。参加者は、等しいサイズの３つの治療群のいずれか１つに無作為に割り付けられる。群１（プラセボ）：ＣＯＶＩＤ－１９患者のための現時点での標準治療（ＳＯＣ）を受ける。群２（ＨＣＴ）：ＳＯＣに加えて、４０ｍｇ／用量のヒドロコルチゾンを、６時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計１６０ｍｇ／日とする。群３（ＣＡＲ＋低用量ＨＣＴ）：ＳＯＣに加えて、８ｍｇ／用量のヒドロコルチゾンを、６時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計３２ｍｇ／日とし、ＨＣＴを投与するたびに、同時投与で３ｍｇ／３ｋｇのＣＡＲペプチドを静脈内投与する。
図２１は、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデルを用いた概念実証実験を示す図である。６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウスを使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行ってから、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる３つの等しいサイズの治療群に分割する。群１（プラセボ）：プラセボ（ＰＢＳ）を、１２時間毎に腹腔内注射する。群２（ＲＤＶ）：２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを、１２時間毎に腹腔内投与する。群３（ＣＡＲ＋ＲＤＶ）：２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを、１２時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で１２時間毎に腹腔内投与する。
図２２は、レムデシビル（ＲＤＶ）とのＣＡＲの同時投与が、ＣＯＶＩＤ－１９死亡率に及ぼす影響を評価するための、多施設非盲検治験デザインを示す図である。適格患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された、酸素サポートを必要とする入院患者である。２週間（１４日間）および１カ月（３０日間）の致死率が、共同主要評価項目である。参加者は、等しいサイズの３つの治療群のいずれか１つに無作為に割り付けられる。群１（プラセボ）：ＣＯＶＩＤ－１９患者のための現時点での標準治療（ＳＯＣ）を受ける。群２（ＲＤＶ）：ＳＯＣに加えて、１日目に２００ｍｇ、２日目から１０日目に１００ｍｇ／日のレムデシビルの注射を１回ずつ受け、３０～１２０分かけて静脈内注入する。群３（ＣＡＲ＋ＲＤＶ）：ＳＯＣに加えて、１日目に２００ｍｇ、２日目から１０日目に１００ｍｇ／日のレムデシビルの投与を受け、３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で、毎日３０分から１２０分かけて静脈内注入する。
図２３は、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデルを用いた概念実証実験を示す図である。６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウスを使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行ってから、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる３つの等しいサイズの治療群に分割する。群１（プラセボ）：プラセボ（ＰＢＳ）を、１２時間毎に腹腔内注射する。群２（ＡＴIII）：３００ＩＵ／ｋｇ／用量のアンチトロンビンIIIを、２４時間毎に腹腔内投与する。群３（ＣＡＲ＋ＡＴIII）：３００ＩＵ／ｋｇ／用量のアンチトロンビンIIIを、２４時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で２４時間毎に腹腔内投与する。
図２４は、ヒトにおけるアガトロバンについて提示された治験を示す図である。７１．４ｋｇのヒトに対し、０．７ｍｇ／ｋｇ／日を、１μｇ／ｋｇ／分の速さで注入し、総投与量を５０ｍｇとした。活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、３０～４０秒の範囲を維持するように監視する必要がある。ａＰＴＴが大きすぎる場合は、アグロバタンを追加投与し、ａＰＴＴが小さすぎる場合は、アグラトラボンの投与量を減量する。更に、３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲを、５μｇ／ｋｇ／分の速さで同時注入する。
図２５は、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデルを用いた概念実証実験を示す図である。６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウスを使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行ってから、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる３つの等しいサイズの治療群に分割する。群１（プラセボ）：プラセボ（ＰＢＳ）を、１２時間毎に腹腔内注射する。群２（ＲＤＶ＋Ｄｅｘ）：２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを、１２時間毎に腹腔内投与し、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメタゾンを、２４時間毎に腹腔内投与する。群３（ＣＡＲ＋ＲＤＶ＋Ｄｅｘ）：２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを、１２時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で１２時間毎に腹腔内投与し、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメタゾンを、同時投与で２４時間毎に腹腔内投与する。
図２６は、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデルを用いた概念実証実験を示す図である。６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウスを使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行ってから、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる３つの等しいサイズの治療群に分割する。群１（プラセボ）：プラセボ（ＰＢＳ）を、腹腔内注射する。群２（インターフェロン）：インターフェロン（２μｇ）を投与する。群３（ＣＡＲ＋インターフェロン）：インターフェロン（２μｇ）を投与し、ＣＡＲペプチド（３ｍｇ／ｋｇ）を同時投与する。
図２７は、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデルを用いた概念実証実験を示す図である。４０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウスを使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行ってから、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる２つの等しいサイズの治療群に分割する。群１（ＧＡＤ）：ガドブトロール。群２（ＣＡＲ－Ｆｅ２Ｏ３ＮＰｓ）：１００μｇ／ｍｌの濃度のＣＡＲ－Ｆｅ２Ｏ３ＮＰｓ（ＣＡＲペプチド－酸化鉄ナノ粒子造影剤）を投与する。
図２８は、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデルを用いた概念実証実験を示す図である。４０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウスを使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行ってから、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる２つの等しいサイズの治療群に分割する。群１（ＧＤＰ）：ガドペンテト酸ジメグルミン。群２（ＣＡＲ－Ｆｅ２Ｏ３ＮＰｓ）：１００μｇ／ｍｌの濃度のＣＡＲ－Ｆｅ２Ｏ３ＮＰｓ（ＣＡＲペプチド－酸化鉄ナノ粒子造影剤）を投与する。
図２９は、ヒトにおけるＣＯＶＩＤ－１９炎症組織のＰＥＴ／ＣＴスキャンについてのＣＡＲ－キレートの有用性を実証するための実験を示す図である。３０匹のＫ１８ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所（Jackson Lab）#034860）を使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種による投与を行う。マウスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２についての適切なモデルに達したら、それぞれ１５匹ずつのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスからなる２つの群に分割する。群１（６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ）：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに、尾静脈を介して１００μＬの６４ＣｕＤＯＴＡを投与する。群２（６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ－ＣＡＲ）：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに、尾静脈を介して１００μＬのＣｕ－ＤＯＴＡ－ＣＡＲを投与する。
図３０は、ヒトにおけるＣＯＶＩＤ－１９炎症組織のＣＴスキャンについてのＣＡＲ－Ａｕの有用性を実証するための実験を示す図である。３０匹のＫ１８ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種による投与を行う。マウスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２についての適切なモデルに達したら、それぞれ１５匹ずつのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスからなる２つの群に分割する。群１（Ａｕ ｎｐｓ）：それぞれのマウスに、尾静脈を介して０．１ｍＬの１．３３ｎＭ Ａｕ ｎｐｓ、８×１０１１ｎｐｓ／ｍＬを静脈内投与する。群２（ＣＡＲ－Ａｕ ｎｐｓ）：ぞれぞれのマウスに、０．１ｍＬの１．３３ｎＭ ＣＡＲ－Ａｕ ｎｐｓ、８×１０１１ｎｐｓ／ｍＬを静脈内投与する。
図３１は、８０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を用い、それぞれのマウスに対して、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種による投与を行い、ヒトにおけるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療するためのＣＡＲ－リポソームペプチドの有用性を実証するための実験を示す図である。マウスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２についての適切なモデルに達したら、それらのマウスは、等しいサイズの２つの試験群、肺疾患保有群と生存群とに分割される。抗ウイルス剤によるＣＡＲ－リポソームに対する生存率を測定する試験のため、４０匹のマウスを均等に４つの群に分割する。群１（プラセボ）：ＰＢＳを、２４時間毎に腹腔内注射する。第２群（Ｄｅｘ）：髄腔内導入により、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメタゾンを、２４時間毎に投与する。群３（Ｄｅｘ Ｌｉｐ）：髄腔内導入により、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のリポソーム封入デキサメタゾンを、２４時間毎に投与する。群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋Ｄｅｘ）：髄腔内導入により、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のＣＡＲ－リポソーム封入デキサメタゾンを、２４時間毎に投与する。
図３２は、別の調合としてメチルプレドニゾロンのＣＡＲ－リポソーム増強を示す図である。メチルプレドニゾロン（ＭＰＳ）のＣＡＲ－リポソーム増強を実証するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに、２ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンを１日２回（１２時間毎）投与することができた。リポソームは、図３１に記載されているように処方され、検証され、以下の４つの群に分割される。群１（プラセボ）：ＰＢＳを、２４時間毎に腹腔内注射する。群２（ＭＰＳ）：髄腔内導入により、２ｍｇ／ｋｇ／用量のＭＰＳを、２４時間毎に投与する。群３（ＭＰＳ Ｌｉｐ）：髄腔内導入により、２ｍｇ／ｋｇ／用量のリポソーム封入ＭＰＳを、２４時間毎に投与する。群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋ＭＰＳ）：髄腔内導入により、２ｍｇ／ｋｇ／用量のＣａｒ－リポソーム封入ＭＰＳを、２４時間毎に投与する。
図３３は、別の調合としてヒドロコルチゾンのＣＡＲ－リポソーム増強を示す図である。ヒドロコルチゾン（ＨＣＴ）のＣＡＲ－リポソーム増強を実証するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに、０．２ｍｇ／ｋｇのヒドロコルチゾンを１日２回（１２時間毎）投与することができた。リポソームは、図３１に記載されているように処方され、検証され、以下の４つの群に分割される。群１（プラセボ）：ＰＢＳを、２４時間毎に腹腔内注射する。群２（ＨＣＴ）：髄腔内導入により、０．２ｍｇ／ｋｇ／用量のＨＣＴを、２４時間毎に投与する。群３（ＨＣＴ Ｌｉｐ）：髄腔内導入により、０．２ｍｇ／ｋｇ用量のリポソーム封入ＨＣＴを、２４時間毎に投与する。群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋ＨＣＴ）：髄腔内導入により、０．２ｍｇ／ｋｇ／用量のＣａｒ－リポソーム封入ＨＣＴを、２４時間毎に投与する。
図３４は、別の調合としてデキサメタゾンのＣＡＲ－リポソーム増強を示す図である。デキサメタゾン（Ｄｅｘ）のＣＡＲ－リポソーム増強を実証するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のヒドロコルチゾンを２４時間毎に静脈内投与することができた。リポソームは、図３１に記載されているように処方され、検証され、以下の４つの群に分割される。群１（プラセボ）：生理食塩水を、２４時間毎に静脈内注射する。群２（Ｄｅｘ）：０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメタゾンを、２４時間毎に静脈内投与する。群３（Ｄｅｘ Ｌｉｐ）：０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のリポソーム封入デキサメタゾンを、２４時間毎に静脈内投与する。群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋Ｄｅｘ）：０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のＣＡＲ－リポソーム封入デキサメタゾンを、２４時間毎に静脈内投与する。
図３５は、別の調合としてメチルプレドニゾロンのＣＡＲ－リポソーム増強を示す図である。メチルプレドニゾロン（ＭＰＳ）のＣＡＲ－リポソーム増強を実証するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに、２ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンを１日２回（１２時間毎）投与することができた。リポソームは、上述のように処方され、検証される。群１（プラセボ）：生理食塩水を、静脈内投与する。群２（ＭＰＳ）：２ｍｇ／ｋｇ／用量のＭＰＳを、１２時間毎に静脈内投与する。群３（ＭＰＳ Ｌｉｐ）：２ｍｇ／ｋｇ／用量のリポソーム封入ＭＰＳを、１２時間毎に静脈内投与する。群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋ＭＰＳ）：２ｍｇ／ｋｇ／用量のＣＡＲ－リポソーム封入ＭＰＳを、１２時間毎に静脈内投与する。
図３６は、別の調合としてヒドロコルチゾンのＣＡＲ－リポソーム増強を示す図である。ヒドロコルチゾン（ＨＣＴ）のＣＡＲ－リポソーム増強を実証するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに、０．２ｍｇ／ｋｇのヒドロコルチゾンを１日４回（６時間毎）投与することができた。リポソームは、上述のように処方され、検証される。群１（プラセボ）：生理食塩水を、静脈内投与する。群２（ＨＣＴ）：０．２ｍｇ／ｋｇ／用量のＨＣＴを、１２時間毎に静脈内投与する。群３（ＨＣＴ Ｌｉｐ）：０．２ｍｇ／ｋｇ／用量のリポソーム封入ＨＣＴを、１２時間毎に静脈内投与する。群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋ＨＣＴ）：０．２ｍｇ／ｋｇ／用量のＣＡＲ－リポソームＨＣＴを、１２時間毎に静脈内投与する。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ１、ＭＥＲＳ（中東呼吸器症候群関連コロナウイルス）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルスが、最近、ヒトの健康に対する主要な脅威として浮上している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染によって引き起こされる疾患であるＣＯＶＩＤ－１９は、血管内皮の炭水化物内層である糖衣の疾患とみなすことができる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびその多くの変異株（Ｂ.１.１.７、Ｂ.１.３５１、Ｐ.１、およびその他の新興株）などのようなコロナウイルスは、生物に感染し、敗血症、ＡＲＤＳ、糖尿病、心疾患、肥満、肺疾患、腎疾患、肝疾患、およびその他の病態などのような、他の糖衣病理学的状態に類似した糖衣変化を引き起こす。偶然ではなく、これらの同じ基礎疾患により、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染時には、個体が重篤な疾患や死亡に至るリスクが高められる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、心臓、肺、腎臓、脳、消化管、皮膚、足指、手足を含む個体の全身の血管に血管炎様の炎症を引き起こす。このＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連する炎症は、ウイルスと闘うために免疫系によって生成され、炎症を起こした組織および器官における糖衣の剥離を含む内皮糖衣の損傷を引き起こす。この炎症と機能不全の糖衣および損傷した内皮とは、結果的に、臓器不全、神経学的および認知的問題、「長期ＣＯＶＩＤ」として知られる長期機能不全および障害、敗血症、ＡＲＤＳ、ならびに死亡につながる可能性がある。
損傷してむき出しになった糖衣の表現型は、他の疾患におけるＣＡＲＳＫＮＫＤＣ（ＣＡＲ）ペプチドおよびそのファーマコフォアのホーミング標的として以前に同定されている。ＣＡＲペプチドは、損傷した糖衣の領域にホーミングし、同時投与または複合治療により、炎症を起こした標的組織に選択的に蓄積して、標的治療を提供し、治療指数を増加させることを可能にする。炎症組織を標的とするＣＡＲペプチドの能力により、ＣＡＲペプチドは、効果的なコロナウイルス療法を探す上で、非常に貴重なツールとなり得る。ステロイド、抗ウイルス剤、抗体、ＩＬ－６受容体アンタゴニスト、インターフェロン、ＪＡＫ阻害剤、およびその他の薬物などといったＣＡＲペプチドと同時投与または組み合わされた薬物は、ＣＯＶＩＤで炎症を起こした血管および組織に選択的に蓄積して、薬物の局所濃度の改善を達成し、その結果、特に生存率の向上をもたらすことになる。ＣＡＲペプチドは、ＣＯＶＩＤで炎症を起こした血管、組織、および器官にホーミングするので、診断、予後、および疾患ステージングだけでなく、ＣＯＶＩＤで炎症を起こした器官および組織における損傷の存在、程度および位置を判定するための画像化剤のターゲティング部分としても、ＣＡＲペプチドを使用することができる。ＣＡＲペプチド標的画像化剤は、ＣＯＶＩＤで炎症を起こした組織を画像化することによって、「長期ＣＯＶＩＤ」に罹患している患者を支援するために利用し、組織および器官におけるＣＯＶＩＤ感染の存在や長期炎症作用の程度を判定することができる。
コロナウイルス疾患に対するＣＡＲペプチドの可能な使用および利点は、以下の例で最もよく説明することができる。以下の例は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の結果としてのＣＯＶＩＤ－１９疾患に着目しているが、疾患に起因する他のコロナウイルスにも適用することができる。
例：
Ｉ．ＣＡＲホーミングのメカニズムは、損傷した内皮の部位での選択的マクロピノサイトーシスの増強であり、同時投与された薬物の細胞取り込みを増強する。
以前の実験では、細胞表面のヘパラン硫酸（ＨＳ）が、ＣＡＲ結合とインターナリゼーションとの両方に必要であることが示された。ヘパリナーゼＩおよびヘパリナーゼIIIで処理した場合、チャイニーズハムスター卵巣細胞へのＣＡＲの結合が大幅に減少した。これは、ＣＡＲの特異的結合および内在化が、標的細胞の表面のＨＳ部分の存在によって媒介されることを示唆するものである。マクロピノサイトーシスは、非クラスリン、非カベオリン、脂質ラフト依存型のエンドサイトーシスであり、細胞外溶質分子の調節された内在化を可能にする。研究では、脂質ラフト依存性マクロピノサイトーシス内在化の受容体としてのヘパラン硫酸の役割が報告されており（図１（Ａ））、マクロピノサイトーシスが他の陽イオン性細胞透過性ペプチドの内在化の基礎となっていることも示されている（図１（Ｂ）～（Ｄ））。従って、ヘパラン硫酸が介在するマクロピノサイトーシスは、ＣＡＲへの薬物の結合を必要とすることなく、同時投与された薬物の局所濃度を増加させるＣＡＲの能力を説明することができる（図１（Ｅ））。
Ｉ．ＣＡＲホーミングのメカニズムは、損傷した内皮の部位での選択的マクロピノサイトーシスの増強であり、同時投与された薬物の細胞取り込みを増強する。
以前の実験では、細胞表面のヘパラン硫酸（ＨＳ）が、ＣＡＲ結合とインターナリゼーションとの両方に必要であることが示された。ヘパリナーゼＩおよびヘパリナーゼIIIで処理した場合、チャイニーズハムスター卵巣細胞へのＣＡＲの結合が大幅に減少した。これは、ＣＡＲの特異的結合および内在化が、標的細胞の表面のＨＳ部分の存在によって媒介されることを示唆するものである。マクロピノサイトーシスは、非クラスリン、非カベオリン、脂質ラフト依存型のエンドサイトーシスであり、細胞外溶質分子の調節された内在化を可能にする。研究では、脂質ラフト依存性マクロピノサイトーシス内在化の受容体としてのヘパラン硫酸の役割が報告されており（図１（Ａ））、マクロピノサイトーシスが他の陽イオン性細胞透過性ペプチドの内在化の基礎となっていることも示されている（図１（Ｂ）～（Ｄ））。従って、ヘパラン硫酸が介在するマクロピノサイトーシスは、ＣＡＲへの薬物の結合を必要とすることなく、同時投与された薬物の局所濃度を増加させるＣＡＲの能力を説明することができる（図１（Ｅ））。
II．ＣＡＲの投与は高用量でも安全である。
最近、独立した安全性薬理試験が、チャールズリバー研究所（Charles River Labs）によって実施され、ＣＡＲの用量－反応関係を明らかにし、ラットの生命生理系に対するＣＡＲの潜在的有害作用をスクリーニングしたところ、試験した最高レベルのＣＡＲでも有害作用は認められなかった。ラットにおけるＣＡＲペプチド投与のＴＩＤ１０日間の上昇用量および複数回投与耐性試験では、２０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で試験した最高用量のＣＡＲであっても、死亡、有害な臨床観察所見、および血液学的異常、凝固の異常、または臨床化学的異常は認められなかった。同様に、ラットのアーウィン試験において、行動および生理機能には、ＣＡＲ投与の有害作用が観察されなかった。これとは別に、ブタに対し、３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲを２カ月間にわたって繰り返し静脈内投与したところ、免疫学的影響や毒性の徴候は認められなかった。
最近、独立した安全性薬理試験が、チャールズリバー研究所（Charles River Labs）によって実施され、ＣＡＲの用量－反応関係を明らかにし、ラットの生命生理系に対するＣＡＲの潜在的有害作用をスクリーニングしたところ、試験した最高レベルのＣＡＲでも有害作用は認められなかった。ラットにおけるＣＡＲペプチド投与のＴＩＤ１０日間の上昇用量および複数回投与耐性試験では、２０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で試験した最高用量のＣＡＲであっても、死亡、有害な臨床観察所見、および血液学的異常、凝固の異常、または臨床化学的異常は認められなかった。同様に、ラットのアーウィン試験において、行動および生理機能には、ＣＡＲ投与の有害作用が観察されなかった。これとは別に、ブタに対し、３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲを２カ月間にわたって繰り返し静脈内投与したところ、免疫学的影響や毒性の徴候は認められなかった。
III．ＣＡＲは、肺、肝臓、および腎臓の内皮損傷部位を選択的に標的として浸透するが、健康な臓器には向かわない。
ＣＡＲは、創傷および肺高血圧性血管系を標的とすることが以前に示されている（Urakami T, et al. 肺動脈性高血圧症へのペプチドの指向された高度に選択的なターゲティング The American Journal of Pathology. 2011; 178(6):2489-2495、Toba M, et al. 肺動脈性高血圧症における肺薬の有効性を選択的に高めるための新たな血管ホーミングペプチド戦略 The American Journal of Pathology.2014;184(2):369-375、Patel GP, et al.重度の敗血症および敗血症性ショックにおけるステロイドの全身投与 Am J Respir Crit Care Med.2012;185:133-139）。
ＣＡＲは、創傷および肺高血圧性血管系を標的とすることが以前に示されている（Urakami T, et al. 肺動脈性高血圧症へのペプチドの指向された高度に選択的なターゲティング The American Journal of Pathology. 2011; 178(6):2489-2495、Toba M, et al. 肺動脈性高血圧症における肺薬の有効性を選択的に高めるための新たな血管ホーミングペプチド戦略 The American Journal of Pathology.2014;184(2):369-375、Patel GP, et al.重度の敗血症および敗血症性ショックにおけるステロイドの全身投与 Am J Respir Crit Care Med.2012;185:133-139）。
ＣＡＲペプチドのホーミング特性は、エンドトキシン血症のＬＰＳモデルで実証されている。１０週齢のＣ５７ＢＬ／６雄マウスに、２０ｍｇ／ｋｇの大腸菌０５５：Ｂ５ ＬＰＳ、または生理食塩水（偽治療）を腹腔内（ＩＰ）注射し、１２時間後にＦＡＭまたはＦＩＴＣ複合ＣＡＲペプチドを腹腔内注射した。マウスは、その後、１時間後に安楽死させた。複合ＦＡＭ－ＣＡＲの保持は、エンドトキシン血症マウスの肺血管、肝臓および糸球体のグリソン鞘、ならびに尿細管で検出された（図２（Ａ））。一方、１００００ダルトン以下の全てのタンパク質が排泄される尿細管を除いて、偽治療動物ではＣＡＲが検出されなかった。
二重免疫蛍光染色は、ＬＰＳ曝露マウスの糸球体内皮にＦＩＴＣ－ＣＡＲを共局在させたが、偽治療マウスには共局在させなかった（図２（Ｂ））。これらの発見は、ＣＡＲが、肺、肝臓、および腎臓を含むＬＰＳ損傷臓器に対して高い選択性を有するホーミングペプチドであることを実証するものである。この組織選択性は、敗血症における全身性炎症反応中に一般的に損傷を受ける複数の臓器を同時に標的とする新たな機会を提供し得るものである。
IV．ＣＡＲ＋低用量ヒドロコルチゾンは、マウスにおいてＬＰＳ－エンドトキシン血症後の生存率を高める。
１０週齢のＣ５７ＢＬ／６雄マウスに、２０ｍｇ／ｋｇの大腸菌０５５：Ｂ５ ＬＰＳを腹腔内（ＩＰ）注射した。マウスに２０ｍｇ／ｋｇのリポ多糖（ＬＰＳ）を腹腔内注射した。５つの異なる治療を開始した。生理食塩水のみ群（未治療、ｎ＝３１）、ＣＡＲペプチドのみ２０ｍｇ／ｋｇ投与（総投与量５００μｇ）の群（ＣＡＲ単独、ｎ＝２０）、ヒドロコルチゾン０．２ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの低ＨＣＴまたは高ＨＣＴの群（それぞれｎ＝２０，２８）、およびヒドロコルチゾン０．２ｍｇ／ｋｇと共にＣＡＲ２０ｍｇ／ｋｇを同時投与の群（低ＨＣＴ＋ＣＡＲ，ｎ＝２０）。ヒドロコルチゾンおよび／またはＣＡＲペプチドを、ＬＰＳ投与から３時間後、１２時間後、および２４時間後に腹腔内注射した。
１０週齢のＣ５７ＢＬ／６雄マウスに、２０ｍｇ／ｋｇの大腸菌０５５：Ｂ５ ＬＰＳを腹腔内（ＩＰ）注射した。マウスに２０ｍｇ／ｋｇのリポ多糖（ＬＰＳ）を腹腔内注射した。５つの異なる治療を開始した。生理食塩水のみ群（未治療、ｎ＝３１）、ＣＡＲペプチドのみ２０ｍｇ／ｋｇ投与（総投与量５００μｇ）の群（ＣＡＲ単独、ｎ＝２０）、ヒドロコルチゾン０．２ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの低ＨＣＴまたは高ＨＣＴの群（それぞれｎ＝２０，２８）、およびヒドロコルチゾン０．２ｍｇ／ｋｇと共にＣＡＲ２０ｍｇ／ｋｇを同時投与の群（低ＨＣＴ＋ＣＡＲ，ｎ＝２０）。ヒドロコルチゾンおよび／またはＣＡＲペプチドを、ＬＰＳ投与から３時間後、１２時間後、および２４時間後に腹腔内注射した。
ＬＰＳ投与の４８時間後、低ＨＣＴ＋ＣＡＲは、Ｓ群と比較して最善の生存率を示し（９０対２１％、ｐ＜０．０５）、高ＨＣＴは、未治療よりも良好な生存率を示した（５７対２１％、ｐ＜０．０５）。ＣＡＲ単独の群、低ＨＣＴの群、未治療マウスの間には、生存率に有意な差が認められなかった（図３）。
Ｖ．内皮および内皮糖衣の超微細構造解析
ＬＰＳ投与の４８時間後にマウスを殺処分し、腎臓、肺、および肝臓を採取して凍結破砕凍結乾燥試料を作成し、電子顕微鏡で内皮変化を検出した。標本は、走査型電子顕微鏡（Ｓ－４５００、日立）で観察した。内皮細胞の構造は臓器毎に異なり（図４）、有窓（腎臓）、連続（肺）、類洞（肝臓）の３種類が含まれていた。各臓器の先端内皮表面の内皮糖衣（ＧＣＸ）を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて可視化し、ＧＣＸの外観と構造を評価した（図５）。未治療ＬＰＳ群では、浮腫性内皮壁およびフィブリン沈着を伴う、肺、腎臓、および肝臓の毛細血管の破壊が観察された。ＣＡＲ＋低ＨＣＴ群では、未治療ＬＰＳ群および低ＨＣＴ群に比べ、肺、肝臓、および腎臓の毛細血管の破壊が顕著に軽減された。これらの画像は、低用量ヒドロコルチゾンとのＣＡＲの同時投与が、敗血症の特徴である多臓器不全に関与する３つの非常に異なる臓器の損傷内皮組織を救済することを実証するものである。これらの結果は、敗血症のＬＰＳモデルにおいて、低用量ヒドロコルチゾンとＣＡＲペプチドとの同時投与が内皮損傷を改善し、生存率を高める非常に有効な治療戦略であることを強く示している。
ＬＰＳ投与の４８時間後にマウスを殺処分し、腎臓、肺、および肝臓を採取して凍結破砕凍結乾燥試料を作成し、電子顕微鏡で内皮変化を検出した。標本は、走査型電子顕微鏡（Ｓ－４５００、日立）で観察した。内皮細胞の構造は臓器毎に異なり（図４）、有窓（腎臓）、連続（肺）、類洞（肝臓）の３種類が含まれていた。各臓器の先端内皮表面の内皮糖衣（ＧＣＸ）を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて可視化し、ＧＣＸの外観と構造を評価した（図５）。未治療ＬＰＳ群では、浮腫性内皮壁およびフィブリン沈着を伴う、肺、腎臓、および肝臓の毛細血管の破壊が観察された。ＣＡＲ＋低ＨＣＴ群では、未治療ＬＰＳ群および低ＨＣＴ群に比べ、肺、肝臓、および腎臓の毛細血管の破壊が顕著に軽減された。これらの画像は、低用量ヒドロコルチゾンとのＣＡＲの同時投与が、敗血症の特徴である多臓器不全に関与する３つの非常に異なる臓器の損傷内皮組織を救済することを実証するものである。これらの結果は、敗血症のＬＰＳモデルにおいて、低用量ヒドロコルチゾンとＣＡＲペプチドとの同時投与が内皮損傷を改善し、生存率を高める非常に有効な治療戦略であることを強く示している。
VI．ＣＡＲ＋ヒドロコルチゾンは、内皮症を好転させ、高血糖を改善し、ラットにおけるＣＬＰ後の生存率を高める。
８～１０週齢の雄のスプラーグドーリー（Sprague Dawley）ラットを、ＣＬＰに曝露した。ラットは、生理食塩水の群、ヒドロコルチゾン（静脈内、０．２ｍｇ／ｋｇ）の群、およびＣＡＲ（静脈内、３ｍｇ／ｋｇ）＋ＨＣＴの群に無作為に割り付けた（ｎ＝５／群）。処置から１２時間後に治療を開始し、その後死亡するまで１２時間毎に治療を行い、最長５日間とした。このモデルでは、ラットに輸液蘇生術を施したが、抗生物質では治療しなかった。生存率は、ＣＡＲ＋ＨＣＴの群が最も高く（図６）（ログランク Ｐ＝．００８）、Ａｎｇ２／Ａｎｇ１比の中央値は、ＣＡＲ＋ＨＣＴの群が、ヒドロコルチゾンの群より低かった（０．６０対１．６９、ｐ＝０．０６）。更に、ＣＡＲ＋ＨＣＴは、ＨＣＴ単独の後に観察された高血糖を回避し、これは、危害にさらされるというＨＣＴの望ましくない影響を、ＣＡＲが制限することができる可能性を示唆するものである。
８～１０週齢の雄のスプラーグドーリー（Sprague Dawley）ラットを、ＣＬＰに曝露した。ラットは、生理食塩水の群、ヒドロコルチゾン（静脈内、０．２ｍｇ／ｋｇ）の群、およびＣＡＲ（静脈内、３ｍｇ／ｋｇ）＋ＨＣＴの群に無作為に割り付けた（ｎ＝５／群）。処置から１２時間後に治療を開始し、その後死亡するまで１２時間毎に治療を行い、最長５日間とした。このモデルでは、ラットに輸液蘇生術を施したが、抗生物質では治療しなかった。生存率は、ＣＡＲ＋ＨＣＴの群が最も高く（図６）（ログランク Ｐ＝．００８）、Ａｎｇ２／Ａｎｇ１比の中央値は、ＣＡＲ＋ＨＣＴの群が、ヒドロコルチゾンの群より低かった（０．６０対１．６９、ｐ＝０．０６）。更に、ＣＡＲ＋ＨＣＴは、ＨＣＴ単独の後に観察された高血糖を回避し、これは、危害にさらされるというＨＣＴの望ましくない影響を、ＣＡＲが制限することができる可能性を示唆するものである。
VII．同時投与したＣＡＲは、イマチニブ単独と比較して、ＰＡＨ肺組織中のイマチニブレベルを顕著に増加させた。
標的組織における薬物取り込みを促進するＣＡＲの能力を、同様に損傷した内皮によって特徴付けられる状態の肺動脈高血圧症の前臨床モデルにおいて評価した。ＣＡＲが、高血圧肺への薬物輸送を増加させるか否かを調べるために、単離した塩溶液灌流ＰＡＨ肺におけるイマチニブの組織濃度を測定した。その結果、ＣＡＲなしの場合と比較して、ＣＡＲを投与した場合に、イマチニブレベルが有意に上昇することが示された（図７）。
標的組織における薬物取り込みを促進するＣＡＲの能力を、同様に損傷した内皮によって特徴付けられる状態の肺動脈高血圧症の前臨床モデルにおいて評価した。ＣＡＲが、高血圧肺への薬物輸送を増加させるか否かを調べるために、単離した塩溶液灌流ＰＡＨ肺におけるイマチニブの組織濃度を測定した。その結果、ＣＡＲなしの場合と比較して、ＣＡＲを投与した場合に、イマチニブレベルが有意に上昇することが示された（図７）。
VIII．コルチコステロイドは、細胞内受容体に結合し、炎症性物質の合成を防ぐ。
細胞質内には、グルココルチコステロイド受容体（ＧＲ）が存在する。これらの受容体は、コルチコステロイドに結合し、炎症性物質の合成を防ぐ。コルチコステロイドが受容体に結合すると、ホルモン－受容体複合体が細胞の核に移動する。この複合体は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）と呼ばれるヒストンをアセチル化するタンパク質を阻害し、アセチル基を除去するヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を活性化する。ヒストンがアセチル化されると、ＤＮＡの転写が起こりやすくなり、その結果、より多くの炎症性タンパク質が合成される。炎症性物質をコードするＤＮＡ領域の脱アセチル化は、インターフェロン産生に関係するＩＲＦ３転写因子などの多くの炎症性物質のダウンレギュレーションをもたらす。また、ホルモン－受容体複合体は、ＮＦ－κＢに結合するＩκＢαの合成を増加させ、それを細胞質に隔離することによって、炎症誘発性タンパク質を阻害する。活性化されると、ＮＦ－κＢは、核に移動するときに、炎症誘発性サイトカインの産生に関与する。ＩκＢαの結合により、核への移行が防止される。この結果、細胞が産生する炎症因子ＮＦ－κＢが制限される。
細胞質内には、グルココルチコステロイド受容体（ＧＲ）が存在する。これらの受容体は、コルチコステロイドに結合し、炎症性物質の合成を防ぐ。コルチコステロイドが受容体に結合すると、ホルモン－受容体複合体が細胞の核に移動する。この複合体は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）と呼ばれるヒストンをアセチル化するタンパク質を阻害し、アセチル基を除去するヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を活性化する。ヒストンがアセチル化されると、ＤＮＡの転写が起こりやすくなり、その結果、より多くの炎症性タンパク質が合成される。炎症性物質をコードするＤＮＡ領域の脱アセチル化は、インターフェロン産生に関係するＩＲＦ３転写因子などの多くの炎症性物質のダウンレギュレーションをもたらす。また、ホルモン－受容体複合体は、ＮＦ－κＢに結合するＩκＢαの合成を増加させ、それを細胞質に隔離することによって、炎症誘発性タンパク質を阻害する。活性化されると、ＮＦ－κＢは、核に移動するときに、炎症誘発性サイトカインの産生に関与する。ＩκＢαの結合により、核への移行が防止される。この結果、細胞が産生する炎症因子ＮＦ－κＢが制限される。
IX．シベレスタットおよびアンチトロンビンIIIと同時投与されたＣＡＲは、対照群、ならびにシベレスタット単独療法およびアンチトロンビンIII単独療法と比較して、敗血症のＬＰＳモデルにおける生存率を劇的に増加させた。
ヒドロコルチゾン療法と同様に、シベレスタットおよび抗トロンビン３療法を併用したＣＡＲは、対照群および単独療法群と比較して、生存率を劇的に向上させた（表１および表２、図８）。従って、ＣＡＲは、肺（図９）、肝臓（図１０）、および腎臓（図１１）の検体で示されるように、シベルスタットと併用するＣＡＲを含む、ウイルス性敗血症に対する他の薬物のアジュバント効果を潜在的に高める可能性がある。
ヒドロコルチゾン療法と同様に、シベレスタットおよび抗トロンビン３療法を併用したＣＡＲは、対照群および単独療法群と比較して、生存率を劇的に向上させた（表１および表２、図８）。従って、ＣＡＲは、肺（図９）、肝臓（図１０）、および腎臓（図１１）の検体で示されるように、シベルスタットと併用するＣＡＲを含む、ウイルス性敗血症に対する他の薬物のアジュバント効果を潜在的に高める可能性がある。
表１
表２
Ｘ．ＣＡＲは、ＣＯＶＩＤ－１９患者のための抗ウイルス療法のアジュバントとして潜在的に機能する可能性がある。
ＣＡＲは、３つの異なる薬物（ＨＣＴ、シベレスタット、およびＡＴIII）と同時投与した場合、敗血症モデルにおける生存率の増加が示されている。また、ＣＡＲは、内皮損傷の場合にのみ、臓器細胞を標的として浸透する能力も示している。これらの知見に基づき、ＣＡＲは、潜在的にレムデシビルなどの抗ウイルス療法のアジュバントとなり得る。免疫応答または内皮損傷によって特徴付けられる細胞を攻撃することに加えて、ＣＡＲは、ＣＯＶＩＤ－１９によって影響を受けた細胞を攻撃してホーミングする可能性があり、同時投与された薬物の局所的な活性を高める可能性がある。
ＣＡＲは、３つの異なる薬物（ＨＣＴ、シベレスタット、およびＡＴIII）と同時投与した場合、敗血症モデルにおける生存率の増加が示されている。また、ＣＡＲは、内皮損傷の場合にのみ、臓器細胞を標的として浸透する能力も示している。これらの知見に基づき、ＣＡＲは、潜在的にレムデシビルなどの抗ウイルス療法のアジュバントとなり得る。免疫応答または内皮損傷によって特徴付けられる細胞を攻撃することに加えて、ＣＡＲは、ＣＯＶＩＤ－１９によって影響を受けた細胞を攻撃してホーミングする可能性があり、同時投与された薬物の局所的な活性を高める可能性がある。
XI．健康動物におけるＣＡＲの予備的忍容性試験
発明者らは、ファスジル、イマチニブ、およびシルデナフィルの肺血管拡張反応の増強に有効であると以前に判定された曝露量、即ち、肺高血圧症のラットモデルにおいて、静脈内または舌下経路による３ｍｇ／ｋｇ／用量のＣＡＲペプチドの反復投与の影響を調査した。健康な成体のスプラーグドーリー（Sprague Dawley）ラットにおいて、３ｍｇ／ｋｇの用量でのＣＡＲペプチドの１４日間にわたる静脈内投与は、血液腎機能検査（クレアチニン、血中尿素窒素）、肝機能検査（ＡＳＴ、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン）、血液学的検査（ヘモグロビンおよび白血球数）、およびグルコース止血に影響を及ぼさないことが見出された（表３）。
発明者らは、ファスジル、イマチニブ、およびシルデナフィルの肺血管拡張反応の増強に有効であると以前に判定された曝露量、即ち、肺高血圧症のラットモデルにおいて、静脈内または舌下経路による３ｍｇ／ｋｇ／用量のＣＡＲペプチドの反復投与の影響を調査した。健康な成体のスプラーグドーリー（Sprague Dawley）ラットにおいて、３ｍｇ／ｋｇの用量でのＣＡＲペプチドの１４日間にわたる静脈内投与は、血液腎機能検査（クレアチニン、血中尿素窒素）、肝機能検査（ＡＳＴ、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン）、血液学的検査（ヘモグロビンおよび白血球数）、およびグルコース止血に影響を及ぼさないことが見出された（表３）。
表３
要約すると、これらのデータは、ＣＡＲペプチドが、多臓器不全、ＡＲＤＳ、および敗血症における損傷内皮に安全にホーミングし、ＣＡＲ＋ＨＣＴが内皮損傷および糖衣損傷を好転させるように、損傷臓器における薬物摂取を選択的に増大させる限局性マクロピノサイトーシスを誘発し、内毒素血症のＬＰＳマウスモデルと、敗血症の２ＣＬＰラットモデルとの両方において、ＨＣＴ単独よりも生存率を良好に増加させることを実証している。更に、発明者らのデータは、ＬＰＳモデルにおいて、ＣＡＲ＋シベレスタットおよびＣＡＲ＋ＡＴIIIが、単独でのシベレスタットまたはＡＴIIIよりも生存率を増加させることを示している。従って、ＣＡＲペプチドは、複数のコロナウイルス剤、ウイルス性敗血症薬、抗ウイルス剤のアジュバントとして使用して、ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるこれら薬物の有効性を向上させることができる。
以下の例は、上述の例を検証するために実施される更なる試験である。
Ａ．生存率を向上させ、高血糖および悪液質を減少させる、ＣＯＶＩＤ動物およびヒト用のＣＡＲ＋ステロイド
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶの５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶの５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
ヒトのＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療するためのＣＡＲペプチドの有用性を実証する初期実験では、６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を用い、それぞれのマウスに対して、２．３×１０４プラーク形成単位のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行い、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる３つの等しいサイズの治療群に分割する。
群１（プラセボ）：プラセボ（ＰＢＳ）を、２４時間毎に腹腔内注射する。
群２（Ｄｅｘ）：０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメタゾンを、２４時間毎に腹腔内投与する。
群３（ＣＡＲ＋Ｄｅｘ）：０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメタゾンを、２４時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で２４時間毎に腹腔内投与する（図１２）。
群２（Ｄｅｘ）：０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメタゾンを、２４時間毎に腹腔内投与する。
群３（ＣＡＲ＋Ｄｅｘ）：０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメタゾンを、２４時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で２４時間毎に腹腔内投与する（図１２）。
実験開始に先立ち、マウスの体重を測定し、給水を許容した状態で午前８時から午後２時までの６時間の朝絶食をした後、マウスのベースライン血糖値を測定する。絶食期間以外は、マウスに給餌し、自由に給水する。ベースラインの血糖値および体重が確立された後、ｄｐｉ０日目にマウスに接種し、ｄｐｉ２日目にそれぞれの治療を開始し、７日間の実験全体にわたって毎日腹腔内注射を続ける。全てのマウスについて生存を確認し、毎日体重を測定する。ｄｐｉ７日目に、全ての生存マウスは、給水を許容した状態で６時間の朝絶食を行い、血糖値および体重を測定し、殺処分し、相対生存率、体重、および血糖値を測定する。
ｄｐｉ７日目の時点で、群１（プラセボ）では、ほぼ１００％の致死率が観察されると予測され、群２（Ｄｅｘ）では、生存率に若干の改善が観察されると予測されるが、群３（ＣＡＲ＋Ｄｅｘ）のマウスでは、群１および群２の両方に比べて大幅に増加した生存率が観察されると予測される。また、群１および群２と比較して、群３のマウスの体重減少に改善が観察されると思われる。
また、群２と比較して、群３の方が高血糖の発現率が低く、血糖値が低いことが観察されると思われる。
別のステロイドであるメチルプレドニゾロンを用いて、メチルプレドニシロン（ＭＰＳ）のＣＡＲ増強を実証する。６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種し、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる３つの等しいサイズの治療群に分割する。
群１（プラセボ）：プラセボ（ＰＢＳ）を注射する。
群２（ＭＰＳ）：２ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンを、１２時間毎に腹腔内投与する。
群３（ＣＡＲ＋ＭＰＳ）：２ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンを、１２時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で１２時間毎に腹腔内投与する（図１３）。
群２（ＭＰＳ）：２ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンを、１２時間毎に腹腔内投与する。
群３（ＣＡＲ＋ＭＰＳ）：２ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンを、１２時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で１２時間毎に腹腔内投与する（図１３）。
実験開始に先立ち、マウスの体重を測定し、給水を許容した状態で午前８時から午後２時までの６時間の朝絶食をした後、マウスのベースライン血糖値を測定する。絶食期間以外は、マウスに給餌し、自由に給水する。ベースラインの血糖値および体重が確立された後、ｄｐｉ０日目にマウスに接種し、ｄｐｉ２日目にそれぞれの治療を開始し、７日間の実験全体にわたって毎日腹腔内注射を続ける。全てのマウスについて生存を確認し、毎日体重を測定する。ｄｐｉ７日目に、全ての生存マウスは、給水を許容した状態で６時間の朝絶食を行い、血糖値および体重を測定し、殺処分し、相対生存率、体重、および血糖値を測定する。
ｄｐｉ７日目の時点で、群１（プラセボ）では、ほぼ１００％の致死率が観察されると予測され、群２（ＭＰＳ）では、生存率に若干の改善が観察されると予測されるが、群３（ＣＡＲ＋ＭＰＳ）のマウスでは、群１および群２の両方に比べて大幅に増加した生存率が観察されると予測される。また、群１および群２と比較して、群３のマウスの体重減少に改善が観察されると思われる。
また、群２と比較して、群３の方が高血糖の発現率が低く、血糖値が低いことが観察されると思われる。
別のステロイドであるヒドロコルチゾンを用いて、ヒドロコルチゾン（ＨＣＴ）のＣＡＲ増強を実証する。６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種し、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる３つの等しいサイズの治療群に分割する。
群１（プラセボ）：プラセボ（ＰＢＳ）を注射する。
群２（ＨＣＴ）：０．２ｍｇ／ｋｇのヒドロコルチゾンを、６時間毎に腹腔内投与する。
群３（ＣＡＲ＋ＨＣＴ）：０．２ｍｇ／ｋｇ用量のヒドロコルチゾンを、６時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で６時間毎に腹腔内投与する（図１４）。
群２（ＨＣＴ）：０．２ｍｇ／ｋｇのヒドロコルチゾンを、６時間毎に腹腔内投与する。
群３（ＣＡＲ＋ＨＣＴ）：０．２ｍｇ／ｋｇ用量のヒドロコルチゾンを、６時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で６時間毎に腹腔内投与する（図１４）。
実験開始に先立ち、マウスの体重を測定し、給水を許容した状態で午前８時から午後２時までの６時間の朝絶食をした後、マウスのベースライン血糖値を測定する。絶食期間以外は、マウスに給餌し、自由に給水する。ベースラインの血糖値および体重が確立された後、ｄｐｉ０日目にマウスに接種し、ｄｐｉ２日目にそれぞれの治療を開始し、７日間の実験全体にわたって毎日腹腔内注射を続ける。全てのマウスについて生存を確認し、毎日体重を測定する。ｄｐｉ７日目に、全ての生存マウスは、給水を許容した状態で６時間の朝絶食を行い、血糖値および体重を測定し、殺処分し、相対生存率、体重、および血糖値を測定する。
ｄｐｉ７日目の時点で、群１（プラセボ）では、ほぼ１００％の致死率が観察されると予測され、群２（ＨＣＴ）では、生存率に若干の改善が観察されると予測されるが、群３（ＣＡＲ＋ＨＣＴ）のマウスでは、群１および群２の両方に比べて大幅に増加した生存率が観察されると予測される。また、群１および群２と比較して、群３のマウスの体重減少に改善が観察されると思われる。
また、群２と比較して、群３の方が高血糖の発現率が低く、血糖値が低いことが観察されると思われる。
Ｂ．ステロイドとのＣＡＲの同時投与の効果を評価する多施設非盲検治験
上述のＡに記載したＣＯＶＩＤのマウスモデルにおける概念実証データの確認、およびＣＡＲペプチドについてのＩＮＤ対応の好結果の毒性および安全性薬理試験に続いて、以下の臨床治験を実施する。
上述のＡに記載したＣＯＶＩＤのマウスモデルにおける概念実証データの確認、およびＣＡＲペプチドについてのＩＮＤ対応の好結果の毒性および安全性薬理試験に続いて、以下の臨床治験を実施する。
本治験は、デキサメタゾン（Ｄｅｘ）とのＣＡＲの同時投与が、ＣＯＶＩＤ－１９死亡率および血糖コントロールに及ぼす影響を評価するための多施設非盲検治験とする。適格患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された、酸素サポートを必要とする入院患者とする。２週間（１４日間）および１カ月（３０日間）の致死率を、共同主要評価項目とする。
参加者は、等しいサイズの３つの治療群のいずれか１つに無作為に割り付けられる。
群１（プラセボ）：ＣＯＶＩＤ－１９患者のための現時点での標準治療（ＳＯＣ）を受ける。
群２（Ｄｅｘ）：ＳＯＣに加えて、６ｍｇ／用量／日でデキサメタゾンの注射１回を受ける。
群３（ＣＡＲ＋Ｄｅｘ）：ＳＯＣに加えて、６ｍｇ／用量／日のデキサメタゾンの静脈内注射１回を、同時投与による３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドの静脈内投与と共に受ける（図１５）。
群２（Ｄｅｘ）：ＳＯＣに加えて、６ｍｇ／用量／日でデキサメタゾンの注射１回を受ける。
群３（ＣＡＲ＋Ｄｅｘ）：ＳＯＣに加えて、６ｍｇ／用量／日のデキサメタゾンの静脈内注射１回を、同時投与による３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドの静脈内投与と共に受ける（図１５）。
患者は、上記の用量が１０日間投与され、全ての群の患者を３０日間観察し、それぞれの群の２週間および１ヵ月間の致死率を記録し、カプラン・マイヤー（Kaplan-Meier）生存曲線を作成する。生存率は、群１（プラセボ）よりも群２（Ｄｅｘ）の方がわずかに高く、群１および群２よりも群３（ＣＡＲ＋Ｄｅｘ）の方が大幅に高いと予想される。また、群２と比較して、群３の方が、血糖コントロールが良好で、高血糖が低減されると予想される。
別の治験は、低用量デキサメタゾン（Ｄｅｘ）とのＣＡＲの同時投与が、ＣＯＶＩＤ－１９死亡率および血糖コントロールに及ぼす影響を評価するための多施設非盲検治験とする。適格患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された、酸素サポートを必要とする入院患者とする。２週間（１４日間）および１カ月（３０日間）の致死率を、共主要評価項目とする。
参加者は、等しいサイズの３つの治療群のいずれか１つに無作為に割り付けられる。
群１（プラセボ）：ＣＯＶＩＤ－１９患者のための現時点での標準治療（ＳＯＣ）を受ける。
群２（Ｄｅｘ）：ＳＯＣに加えて、６ｍｇ／用量／日のデキサメタゾンの注射１回を受ける。
群３（ＣＡＲ＋低用量Ｄｅｘ）：ＳＯＣに加えて、１ｍｇ／用量／日のデキサメタゾンの静脈注射１回を、同時投与による３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドの静脈内投与と共に受ける（図１６）。
群２（Ｄｅｘ）：ＳＯＣに加えて、６ｍｇ／用量／日のデキサメタゾンの注射１回を受ける。
群３（ＣＡＲ＋低用量Ｄｅｘ）：ＳＯＣに加えて、１ｍｇ／用量／日のデキサメタゾンの静脈注射１回を、同時投与による３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドの静脈内投与と共に受ける（図１６）。
患者は、上記の用量を１０日間投与され、全ての群の患者を３０日間観察し、それぞれの群の２週間および１ヵ月間の致死率を記録し、カプラン・マイヤー（Kaplan-Meier）生存曲線を作成する。生存率は、群１（プラセボ）よりも群２（Ｄｅｘ）の方がわずかに高く、群１および群２よりも群３（ＣＡＲ＋低用量Ｄｅｘ）の方が大幅に高いと予想される。また、群２と比較して、群３の方が、血糖コントロールが良好で、高血糖が低減されると予想される。
別の治験は、メチルプレドニゾロン（ＭＰＳ）とのＣＡＲの同時投与が、ＣＯＶＩＤ－１９死亡率および血糖コントロールに及ぼす影響を評価するための多施設非盲検治験とする。適格患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された、酸素サポートを必要とする入院患者とする。２週間（１４日間）および１カ月（３０日間）の致死率を、共同主要評価項目とする。
参加者は、等しいサイズの３つの治療群のいずれか１つに無作為に割り付けられる。
群１（プラセボ）：ＣＯＶＩＤ－１９患者のための現時点での標準治療（ＳＯＣ）を受ける。
群２（ＭＰＳ）：ＳＯＣに加えて、１６ｍｇ／用量のメチルプレドニゾロンを、１２時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計３２ｍｇ／日とする。
群３（ＣＡＲ＋ＭＰＳ）：ＳＯＣに加えて、１６ｍｇ／用量のメチルプレドニゾロンを、１２時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計３２ｍｇ／日とし、ＭＰＳを投与するたびに、同時投与で３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを静脈内投与する（図１７）。
群２（ＭＰＳ）：ＳＯＣに加えて、１６ｍｇ／用量のメチルプレドニゾロンを、１２時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計３２ｍｇ／日とする。
群３（ＣＡＲ＋ＭＰＳ）：ＳＯＣに加えて、１６ｍｇ／用量のメチルプレドニゾロンを、１２時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計３２ｍｇ／日とし、ＭＰＳを投与するたびに、同時投与で３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを静脈内投与する（図１７）。
患者は、上記の用量が１０日間投与され、全ての群の患者を３０日間観察し、それぞれの群の２週間および１ヵ月間の致死率を記録し、カプラン・マイヤー（Kaplan-Meier）生存曲線を作成する。生存率は、群１（プラセボ）よりも群２（ＭＰＳ）の方がわずかに高く、群１および群２よりも群３（ＣＡＲ＋ＭＰＳ）の方が大幅に高いと予想される。また、群２と比較して、群３の方が、血糖コントロールが良好で、高血糖が低減されと予想される。
別の治験は、低用量メチルプレドニゾロン（ＭＰＳ）とのＣＡＲの同時投与が、ＣＯＶＩＤ－１９死亡率および血糖コントロールに及ぼす影響を評価するための多施設非盲検治験とする。適格患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された、酸素サポートを必要とする入院患者とする。２週間（１４日間）および１カ月（３０日間）の致死率を、共同主要評価項目とする。
参加者は、等しいサイズの３つの治療群のいずれか１つに無作為に割り付けられる。
群１（プラセボ）：ＣＯＶＩＤ－１９患者のための現時点での標準治療（ＳＯＣ）を受ける。
群２（ＭＰＳ）：ＳＯＣに加えて、１６ｍｇ／用量のメチルプレドニゾロンを、１２時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計３２ｍｇ／日とする。
群３（ＣＡＲ＋低用量ＭＰＳ）：ＳＯＣに加えて、２ｍｇ／用量のメチルプレドニゾロンを、１２時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計４ｍｇ／日とし、ＭＰＳを投与するたびに、同時投与で３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを静脈内投与する（図１８）。
群２（ＭＰＳ）：ＳＯＣに加えて、１６ｍｇ／用量のメチルプレドニゾロンを、１２時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計３２ｍｇ／日とする。
群３（ＣＡＲ＋低用量ＭＰＳ）：ＳＯＣに加えて、２ｍｇ／用量のメチルプレドニゾロンを、１２時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計４ｍｇ／日とし、ＭＰＳを投与するたびに、同時投与で３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを静脈内投与する（図１８）。
患者は、上記の用量が１０日間投与され、全ての群の患者を３０日間観察し、それぞれの群の２週間および１ヵ月間の致死率を記録し、カプラン・マイヤー（Kaplan-Meier）生存曲線を作成する。生存率は、群１（プラセボ）よりも群２（低容量ＭＰＳ）の方がわずかに高く、群１および群２よりも群３（ＣＡＲ＋低容量ＭＰＳ）の方が大幅に高いと予想される。また、群２と比較して、群３の方が、血糖コントロールが良好で、高血糖が低減されると予想される。
別の治験は、ヒドロコルチゾン（ＨＣＴ）とのＣＡＲの同時投与が、ＣＯＶＩＤ－１９死亡率および血糖コントロールに及ぼす影響を評価するための多施設非盲検治験とする。適格患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された、酸素サポートを必要とする入院患者とする。２週間（１４日間）および１カ月（３０日間）の致死率を、共同主要評価項目とする。
参加者は、等しいサイズの３つの治療群のいずれか１つに無作為に割り付けられる。
群１（プラセボ）：ＣＯＶＩＤ－１９患者のための現時点での標準治療（ＳＯＣ）を受ける。
群２（ＨＣＴ）：ＳＯＣに加えて、４０ｍｇ／用量のヒドロコルチゾンを、６時間毎の静内投与または経口投与で受けて、合計１６０ｍｇ／日とする。
群３（ＣＡＲ＋ＨＣＴ）：ＳＯＣに加えて、４０ｍｇ／用量のヒドロコルチゾンを、６時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計１６０ｍｇ／日とし、ＨＣＴを投与するたびに、同時投与で３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを静脈内投与する（図１９）。
群２（ＨＣＴ）：ＳＯＣに加えて、４０ｍｇ／用量のヒドロコルチゾンを、６時間毎の静内投与または経口投与で受けて、合計１６０ｍｇ／日とする。
群３（ＣＡＲ＋ＨＣＴ）：ＳＯＣに加えて、４０ｍｇ／用量のヒドロコルチゾンを、６時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計１６０ｍｇ／日とし、ＨＣＴを投与するたびに、同時投与で３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを静脈内投与する（図１９）。
患者は、上記の用量が１０日間投与され、全ての群の患者を３０日間観察し、それぞれの群の２週間および１ヵ月間の致死率を記録し、カプラン・マイヤー（Kaplan-Meier）生存曲線を作成する。生存率は、群１（プラセボ）よりも群２（ＨＣＴ）の方がわずかに高く、群１および群２よりも群３（ＣＡＲ＋ＨＣＴ）の方が大幅に高いと予想される。また、群２と比較して、群３の方が、血糖コントロールが良好で、高血糖が低減されると予想される。
別の治験は、ヒドロコルチゾン（ＨＣＴ）とのＣＡＲの同時投与が、ＣＯＶＩＤ－１９死亡率および血糖コントロールに及ぼす影響を評価するための多施設非盲検治験とする。適格患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された、酸素サポートを必要とする入院患者とする。２週間（１４日間）および１カ月（３０日間）の致死率を、共同主要評価項目とする。
参加者は、等しいサイズの３つの治療群のいずれか１つに無作為に割り付けられる。
群１（プラセボ）：ＣＯＶＩＤ－１９患者のための現時点での標準治療（ＳＯＣ）を受ける。
群２（ＨＣＴ）：ＳＯＣに加えて、４０ｍｇ／用量のヒドロコルチゾンを、６時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計１６０ｍｇ／日とする
群３（ＣＡＲ＋低用量ＨＣＴ）：ＳＯＣに加えて、８ｍｇ／用量のヒドロコルチゾンを、６時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計３２ｍｇ／日とし、低用量ＨＣＴを投与するたびに、同時投与で３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを静脈内投与する（図２０）。
群２（ＨＣＴ）：ＳＯＣに加えて、４０ｍｇ／用量のヒドロコルチゾンを、６時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計１６０ｍｇ／日とする
群３（ＣＡＲ＋低用量ＨＣＴ）：ＳＯＣに加えて、８ｍｇ／用量のヒドロコルチゾンを、６時間毎の静脈内投与または経口投与で受けて、合計３２ｍｇ／日とし、低用量ＨＣＴを投与するたびに、同時投与で３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを静脈内投与する（図２０）。
患者は、上記の用量が１０日間投与され、全ての群の患者を３０日間観察し、それぞれの群の２週間および１ヵ月間の致死率を記録し、カプラン・マイヤー（Kaplan-Meier）生存曲線を作成する。生存率は、群１（プラセボ）よりも群２（低容量ＨＣＴ）の方がわずかに高く、群１および群２よりも群３（ＣＡＲ＋低容量ＨＣＴ）の方が大幅に高いと予想される。また、群２と比較して、群３の方が、血糖コントロールが良好で、高血糖が低減されると予想される。
Ｃ．生存率の向上をもたらす、ＣＯＶＩＤ動物およびヒト用のＣＡＲ＋抗ウイルス剤
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４のプラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶの５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４のプラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶの５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
ヒトのＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療するためのＣＡＲペプチドの有用性を実証する初期実験では、６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行い、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる３つの等しいサイズの治療群に分割する。
群１（プラセボ）：プラセボ（ＰＢＳ）を、１２時間毎に腹腔内注射する。
群２（ＲＤＶ）：２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを、１２時間毎に腹腔内投与する。
群３（ＣＡＲ＋ＲＤＶ）：２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを、１２時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で１２時間毎に腹腔内投与する（図２１）。
群２（ＲＤＶ）：２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを、１２時間毎に腹腔内投与する。
群３（ＣＡＲ＋ＲＤＶ）：２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを、１２時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で１２時間毎に腹腔内投与する（図２１）。
ｄｐｉ０日目にマウスに接種し、ｄｐｉ１日目にそれぞれの治療を開始し、７日間の実験全体にわたって１日２回腹腔内注射を続ける。全てのマウスについて、毎日体重を測定し、１日２回生存をチェックする。ｄｐｉ７日目に、全ての生存マウスを殺処分し、相対生存率を測定する。
ｄｐｉ７日目の時点で、群１（プラセボ）では、ほぼ１００％の致死率が観察されると予測され、群２（ＲＤＶ）では、生存率に若干の改善が観察されると予測されるが、群３（ＣＡＲ＋ＲＤＶ）のマウスでは、群１および群２の両方に比べて大幅に増加した生存率が観察されると予測される。また、群１および群２と比較して、群３のマウスの体重減少に改善が観察されると思われる。
上記のＣに記載したＣＯＶＩＤのマウスモデルにおける概念実証データの確認、およびＣＡＲペプチドについてのＩＮＤ対応の好結果の毒性および安全性薬理試験に続いて、以下の臨床治験を実施する。
本治験は、レムデシビル（ＲＤＶ）とのＣＡＲの同時投与が、ＣＯＶＩＤ－１９死亡率に及ぼす影響を評価するための多施設非盲検治験とする。適格患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された、酸素サポートを必要とする入院患者とする。２週間（１４日間）および１カ月（３０日間）の致死率を、共同主要評価項目とする。
参加者は、等しいサイズの３つの治療群のいずれか１つに無作為に割り付けられる。
群１（プラセボ）：ＣＯＶＩＤ－１９患者のための現時点での標準治療（ＳＯＣ）を受ける。
群２（ＲＤＶ）：ＳＯＣに加えて、１日目に２００ｍｇ、２日目から１０日目に１００ｍｇ／日のレムデシビルの注射を１回ずつ受け、３０～１２０分かけて静脈内注入する。
群３（ＣＡＲ＋ＲＤＶ）：ＳＯＣに加えて、１日目に２００ｍｇ、２日目から１０日目に１００ｍｇ／日のレムデシビルの投与を受け、３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で、毎日３０～１２０分かけて静脈内注入する（図２２）。
群２（ＲＤＶ）：ＳＯＣに加えて、１日目に２００ｍｇ、２日目から１０日目に１００ｍｇ／日のレムデシビルの注射を１回ずつ受け、３０～１２０分かけて静脈内注入する。
群３（ＣＡＲ＋ＲＤＶ）：ＳＯＣに加えて、１日目に２００ｍｇ、２日目から１０日目に１００ｍｇ／日のレムデシビルの投与を受け、３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で、毎日３０～１２０分かけて静脈内注入する（図２２）。
患者は、上記の用量が１０日間投与され、全ての群の患者を３０日間観察し、それぞれの群の２週間および１ヵ月間の致死率を記録し、カプラン・マイヤー（Kaplan-Meier）生存曲線を作成する。生存率は、群１（プラセボ）よりも群２（ＲＤＶ）の方がわずかに高く、群１および群２よりも群３（ＣＡＲ＋ＲＤＶ）の方が大幅に高いと予想される。
Ｄ．生存率の向上をもたらす、ＣＯＶＩＤ動物およびヒト用のＣＡＲ＋抗凝固薬
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
ヒトのＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療するためのＣＡＲペプチドの有用性を実証する初期実験では、６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行い、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる３つの等しいサイズの治療群に分割する。
群１（プラセボ）：プラセボ（ＰＢＳ）を、１２時間毎に腹腔内注射する。
群２（ＡＴIII）：３００ＩＵ／ｋｇ／用量のアンチトロンビンIIIを、２４時間毎に腹腔内投与する。
群３（ＣＡＲ＋ＡＴIII）：３００ＩＵ／ｋｇ／用量のアンチトロンビンIIIを、２４時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で２４時間毎に腹腔内投与する（図２３）。
群２（ＡＴIII）：３００ＩＵ／ｋｇ／用量のアンチトロンビンIIIを、２４時間毎に腹腔内投与する。
群３（ＣＡＲ＋ＡＴIII）：３００ＩＵ／ｋｇ／用量のアンチトロンビンIIIを、２４時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、同時投与で２４時間毎に腹腔内投与する（図２３）。
ヒト用のアガトロバン：７１．４ｋｇのヒトに対し、０．７ｍｇ／ｋｇ／日を、１μｇ／ｋｇ／分の速さで注入し、総投与量を５０ｍｇとした。活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、３０～４０秒の範囲を維持するように監視する必要がある。ａＰＴＴが大きすぎる場合は、アグロバタンを追加投与し、ａＰＴＴが小さすぎる場合は、アグラトラボンの投与量を減量する。３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲを、５μｇ／ｋｇ／分の速さで同時注入する（図２４）。
Ｅ．生存率の向上をもたらす、動物およびヒト用のＣＡＲ＋ステロイド＋抗ウイルス剤
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
ヒトのＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療するためのＣＡＲペプチドの有用性を実証する初期実験では、６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行い、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる３つの等しいサイズの治療群に分割する。
群１（プラセボ）：プラセボ（ＰＢＳ）を、１２時間毎に腹腔内注射する。
群２（ＲＤＶ＋Ｄｅｘ）：２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを、１２時間毎に腹腔内投与し、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメサゾンを、２４時間毎に腹腔内投与する。
群３（ＣＡＲ＋ＲＤＶ＋Ｄｅｘ）：２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを、１２時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、１２時間毎に腹腔内投与し、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメサゾンを、２４時間毎に腹腔内投与する（図２５）。
群２（ＲＤＶ＋Ｄｅｘ）：２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを、１２時間毎に腹腔内投与し、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメサゾンを、２４時間毎に腹腔内投与する。
群３（ＣＡＲ＋ＲＤＶ＋Ｄｅｘ）：２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを、１２時間毎に腹腔内投与し、８ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを、１２時間毎に腹腔内投与し、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメサゾンを、２４時間毎に腹腔内投与する（図２５）。
ｄｐｉ０日目にマウスに接種し、ｄｐｉ１日目にそれぞれの治療を開始し、７日間の実験全体にわたって１日２回腹腔内注射を続ける。全てのマウスの体重を毎日測定する。ｄｐｉ７日目に、全ての生存マウスを殺処分し、相対生存率を求めた。
ｄｐｉ７日目の時点で、群１（プラセボ）では、ほぼ１００％の致死率が観察されると予測され、群２（ＲＤＶ＋Ｄｅｘ）では、生存率に若干の改善が観察されると予測されるが、群３（ＣＡＲ＋ＲＤＶ＋Ｄｅｘ）マウスでは、群１および群２の両方に比べて大幅に増加した生存率が観察されると予測される。また、群１および群２と比較して、群３マウスの体重減少に改善が観察されると思われる。
また、群２と比較して、群３の方が高血糖の発現率が低いことが観察されると思われる。
Ｆ．生存率の向上をもたらす、ＣＯＶＩＤ動物およびヒト用のＣＡＲ＋抗体
上記のＥに記載したＣＯＶＩＤのマウスモデルにおける概念実証データの確認、およびＣＡＲペプチドについてのＩＮＤ対応の好結果の毒性および安全性薬理試験に続いて、以下の臨床治験を実施する。
上記のＥに記載したＣＯＶＩＤのマウスモデルにおける概念実証データの確認、およびＣＡＲペプチドについてのＩＮＤ対応の好結果の毒性および安全性薬理試験に続いて、以下の臨床治験を実施する。
本治験は、トシリズマブ（ＴＯＣ）とのＣＡＲの同時投与が、ＣＯＶＩＤ－１９死亡率に及ぼす影響を評価するための多施設非盲検治験とする。適格患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された入院患者とする。２週間（１４日間）および１カ月（３０日間）の致死率を、共同主要評価項目とする。
参加者は、等しいサイズの３つの治療群のいずれか１つに無作為に割り付けられる。
群１（プラセボ）：ＣＯＶＩＤ－１９患者のための現時点での標準治療（ＳＯＣ）を受ける。
群２（ＴＯＣ）：８ｍｇ／ｋｇのトシリズマブの注射１回を受ける。
群３（ＣＡＲ＋ＴＯＣ）：８ｍｇ／ｋｇのトシリズマブの注射１回を受け、同時投与により、３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを腹腔内投与する。
群２（ＴＯＣ）：８ｍｇ／ｋｇのトシリズマブの注射１回を受ける。
群３（ＣＡＲ＋ＴＯＣ）：８ｍｇ／ｋｇのトシリズマブの注射１回を受け、同時投与により、３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを腹腔内投与する。
全ての群の患者を３０日間観察し、それぞれの群の２週間および１ヶ月の致死率を記録する。致死率は、群１（プラセボ）よりも群２（ＴＯＣ）の方がわずかに高く、群１および群２よりも群３（ＣＡＲ＋ＴＯＣ）の方が大幅に高いと思われる。
Ｇ．生存率の向上をもたらす、動物およびヒト用のＣＡＲ＋ステロイド＋抗ウイルス剤＋抗体
上記のＦに記載したＣＯＶＩＤのマウスモデルにおける概念実証データの確認、およびＣＡＲペプチドについてのＩＮＤ対応の好結果の毒性および安全性薬理試験に続いて、以下の臨床治験を実施する。
上記のＦに記載したＣＯＶＩＤのマウスモデルにおける概念実証データの確認、およびＣＡＲペプチドについてのＩＮＤ対応の好結果の毒性および安全性薬理試験に続いて、以下の臨床治験を実施する。
本治験は、トシリズマブ（ＴＯＣ）とのＣＡＲの同時投与が、ＣＯＶＩＤ－１９死亡率に及ぼす影響を評価するための多施設非盲検治験とする。適格患者は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された入院患者とする。２週間（１４日間）および１カ月（３０日間）の致死率を、共同主要評価項目とする。
参加者は、等しいサイズの３つの治療群のいずれか１つに無作為に割り付けられる。
群１（プラセボ）：ＣＯＶＩＤ－１９患者のための現時点での標準治療（ＳＯＣ）を受ける。
群２（ＴＯＣ＋ＲＤＶ＋Ｄｅｘ）：８ｍｇ／ｋｇのトシリズマブの注射１回を受け、２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを、１２時間毎に腹腔内投与し、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメサゾンを、２４時間毎に腹腔内投与する。
群３（ＣＡＲ＋ＴＯＣ＋ＲＤＶ＋Ｄｅｘ）：８ｍｇ／ｋｇのトシリズマブの注射１回を受け、２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを、１２時間毎に腹腔内投与し、０．１５ｍｇ／ｋｇ／回用量のデキサメタゾンを、２４時間毎に腹腔内投与すると共に、同時投与により、３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを腹腔内投与する。
群２（ＴＯＣ＋ＲＤＶ＋Ｄｅｘ）：８ｍｇ／ｋｇのトシリズマブの注射１回を受け、２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを、１２時間毎に腹腔内投与し、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメサゾンを、２４時間毎に腹腔内投与する。
群３（ＣＡＲ＋ＴＯＣ＋ＲＤＶ＋Ｄｅｘ）：８ｍｇ／ｋｇのトシリズマブの注射１回を受け、２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを、１２時間毎に腹腔内投与し、０．１５ｍｇ／ｋｇ／回用量のデキサメタゾンを、２４時間毎に腹腔内投与すると共に、同時投与により、３ｍｇ／ｋｇのＣＡＲペプチドを腹腔内投与する。
全ての群の患者を３０日間観察し、それぞれの群の２週間および１ヶ月の致死率を記録する。致死率は、群１（プラセボ）よりも群２（ＴＯＣ）の方がわずかに高く、群１および群２よりも群３（ＣＡＲ＋ＴＯＣ）の方が大幅に高いと思われる。
また、群２と比較して、群３の方が高血糖の発現率が低いことが観察されると思われる。
Ｈ．生存率の向上をもたらす、ＣＯＶＩＤ動物およびヒト用のＣＡＲ＋インターフェロン
ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変され、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすいＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデルを用いる。ＣＯＶＩＤの治療におけるＣＡＲの有効性を実証するために、６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行い、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる３つの等しいサイズの治療群に分割する。
ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変され、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすいＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデルを用いる。ＣＯＶＩＤの治療におけるＣＡＲの有効性を実証するために、６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行い、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる３つの等しいサイズの治療群に分割する。
群１（プラセボ）：プラセボ（ＰＢＳ）を、腹腔内注射する。
群２（インターフェロン）：インターフェロン（２μｇ）を投与する。
群３（ＣＡＲ＋インターフェロン）：インターフェロン（２μｇ）を投与し、ＣＡＲペプチド（３ｍｇ／ｋｇ）を同時投与する（図２６）。
群２（インターフェロン）：インターフェロン（２μｇ）を投与する。
群３（ＣＡＲ＋インターフェロン）：インターフェロン（２μｇ）を投与し、ＣＡＲペプチド（３ｍｇ／ｋｇ）を同時投与する（図２６）。
ｄｐｉ０日目にマウスに接種し、ｄｐｉ２日目にそれぞれの治療を開始し、７日間の実験全体にわたって毎日腹腔内注射を続ける。全てのマウスの体重を毎日測定する。ｄｐｉ７日目に、全ての生存マウスを殺処分し、相対生存率を求めた。
ｄｐｉ７日目の時点で、群１（プラセボ）では、ほぼ１００％の致死率が観察されると予測され、群２（インターフェロン）では、生存率に若干の改善が観察されると予測されるが、群３（ＣＡＲ＋インターフェロン）のマウスでは、群１および群２の両方に比べて大幅に増加した生存率が観察されると予測される。また、群１および群２と比較して、群３マウスの体重減少に改善が観察されると思われる。
また、群２と比較して、群３の方が高血糖の発現率が低いことが観察されると思われる。
Ｉ．ＣＯＶＩＤ炎症組織のＭＲＩ画像化のためのＣＡＲ－ナノ粒子
ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変され、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすいＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデルを用いる。ＣＯＶＩＤの治療におけるＣＡＲの有効性を実証するために、４０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行い、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる２つの等しいサイズの治療群に分割する。
ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変され、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすいＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデルを用いる。ＣＯＶＩＤの治療におけるＣＡＲの有効性を実証するために、４０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行い、それぞれ２０匹ずつのマウスからなる２つの等しいサイズの治療群に分割する。
１群（ＧＡＤ）：ガドブトロール
群２（ＣＡＲ－Ｆｅ２Ｏ３ＮＰｓ）：１００μｇ／ｍｌの濃度のＣＡＲ－Ｆｅ２Ｏ３ＮＰｓ（ＣＡＲペプチド－酸化鉄ナノ粒子造影剤）を投与する（図２７）。
群２（ＣＡＲ－Ｆｅ２Ｏ３ＮＰｓ）：１００μｇ／ｍｌの濃度のＣＡＲ－Ｆｅ２Ｏ３ＮＰｓ（ＣＡＲペプチド－酸化鉄ナノ粒子造影剤）を投与する（図２７）。
動物には、末梢静脈からパワーインジェクタを用い、ボーラス投与により各造影剤の標準用量０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重を１回静脈内投与した。注入継続時間が同等であることを保証するため、１．０Ｍのガドブトロールを、１．５～２ｍＬ／秒の速さで投与し、０．５Ｍのガドペンテト酸ジメグルミンを、２～３ｍＬ／秒の速さで投与した。投与後、造影剤と同じ速さで、０．９％生理食塩水１０ｍＬによるフラッシュを行った。
群２（ＣＡＲ－Ｆｅ２Ｏ３ＮＰｓ）の造影剤は、群１の造影剤よりも、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって影響を受ける複数の組織および臓器にわたるＣＯＶＩＤの炎症および損傷の存在、範囲、ならびに程度の判定および視覚化を、一層良好に可能にすると思われる。
別の化合物を用いて、画像化に対するＣＡＲペプチドの影響を観察するために、更に２つの群を設定する。
群１（ＧＤＰ）：ガドペンテト酸ジメグルミン
群２（ＣＡＲ－Ｆｅ２Ｏ３ＮＰｓ）：１００μｇ／ｍｌの濃度のＣＡＲ－Ｆｅ２Ｏ３ＮＰｓ（ＣＡＲペプチド－酸化鉄ナノ粒子造影剤）を投与する（図２８）。
群２（ＣＡＲ－Ｆｅ２Ｏ３ＮＰｓ）：１００μｇ／ｍｌの濃度のＣＡＲ－Ｆｅ２Ｏ３ＮＰｓ（ＣＡＲペプチド－酸化鉄ナノ粒子造影剤）を投与する（図２８）。
患者には、末梢静脈からパワーインジェクタを用い、ボーラス投与により各造影剤の標準用量０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重を１回静脈内投与した。注入継続時間が同等であることを保証するため、１．０Ｍのガドブトロールを、１．５～２ｍＬ／秒の速さで投与し、０．５Ｍのガドペンテト酸ジメグルミンを、２～３ｍＬ／秒の速さで投与した。投与後、造影剤と同じ速さで、０．９％生理食塩水１０ｍＬによるフラッシュを行った。
群２（ＣＡＲ－Ｆｅ２Ｏ３ＮＰｓ）の造影剤は、群１の造影剤よりも、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって影響を受ける複数の組織および臓器にわたるＣＯＶＩＤの炎症および損傷の存在、範囲、および程度の判定および可視化を、より良好に可能にすると思われる。
これにより、群１（スクランブルＣＡＲ＋ＮＰ）および群２（ＮＰ単独）と比較して、ＣＯＶＩＤ炎症組織において向上した画像化の結果が得られた。
Ｊ．ＣＯＶＩＤ炎症組織のＰＥＴスキャンのためのＣＡＲ－キレート
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳＣｏＶ２の５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳＣｏＶ２の５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
まず、６４ＣｕーＤＯＴＡーＣＡＲおよび６４Ｃｕ－ＤＯＴＡを検証する必要がある。ＤＯＴＡ－ＣＡＲは、ＤＯＴＡをＣＡＲのシステイン残基に結合させることによって調製されることになる。ＤＯＴＡ－ＣＡＲ複合体は、６４ＣｕＣｌ２で放射性標識され、６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ－ＣＡＲが生成され、安定性がテストされる。
ヒトにおけるＣＯＶＩＤ－１９炎症組織のＰＥＴ／ＣＴスキャンについてのＣＡＲ－キレートの有用性を実証するための実験では、３０匹のＫ１８ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種による投与を行う。マウスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の適切なモデルに達したら、それぞれ１５匹ずつのＳＡＲＳＣｏＶ２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスからなる２つの群に分割する。
群１（６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ）：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに、尾静脈を介して１００μＬの６４ＣｕＤＯＴＡを投与する。
群２（６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ－ＣＡＲ）：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに、尾静脈を介して１００μＬの６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ－ＣＡＲを投与する（図２９）。
群２（６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ－ＣＡＲ）：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに、尾静脈を介して１００μＬの６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ－ＣＡＲを投与する（図２９）。
感染マウスにおけるＣＡＲ－キレートの取り込みを、対照マウスの取り込みと比較するために、３０匹のＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウス（ジャクソン研究所 #000664）を使用し、それぞれのマウスに対して、ＰＢＳを投与し、それぞれ１５匹ずつのマウスからなる２つの群に分割する。
群３（対照マウス＋６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ）：尾静脈を介して１００μＬの６４Ｃｕ－ＤＯＴＡを投与する。
群４（対照マウス＋６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ－ＣＡＲ）：１００μＬの６４ＣｕＤＯＴＡ－ＣＡＲを投与する。
群４（対照マウス＋６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ－ＣＡＲ）：１００μＬの６４ＣｕＤＯＴＡ－ＣＡＲを投与する。
注射１時間後の、組織による６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ－ＣＡＲ取り込みおよび６４Ｃｕ－ＤＯＴＡの評価：ＣＡＲ－キレートまたはキレートのみの注射の１時間後に、トレーサの濃度を算出する。感染マウスの６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ－ＣＡＲ注射臓器の最高取り込み濃度が観察され、続いて感染マウスの６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ注射臓器の取り込み濃度、次に対照マウスの６４Ｃｕ－ＤＯＴＡおよび６４Ｃｕ－ＤＯＴＡ‐ＣＡＲ注射臓器の同様の濃度が観察されると思われる。
ＰＥＴ画像化の評価：感染マウスに注射して１時間後、６４Ｃｕ－ＤＯＴＡを注射したマウスの肺動脈と比較して、Ｃｕ－ＤＯＴＡ－ＣＡＲを注射したマウスの肺動脈に強度の増大が観察されると思われる。対照マウスの両群では、シグナルの減少が見られると思われ、これらは肺動脈で同様の強度を示す。（群３および群４）
Ｋ．ＣＯＶＩＤ炎症組織のＣＴスキャンのためのＣＡＲ－Ａｕ
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４プラーク形成単位で鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４プラーク形成単位で鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
ＣＡＲ－Ａｕは、以下のように検証される。
ヒトにおけるＣＯＶＩＤ１９炎症組織のＣＴスキャンについてのＣＡＲ－Ａｕの有用性を実証するための実験では、３０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種による投与を行う。マウスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の適切なモデルに達したら、それぞれ１５匹ずつのマウスからなる２つの群に分割する。
群１（Ａｕ ｎｐｓ）：それぞれのマウスに、尾静脈を介して０．１ｍＬの１．３３ｎＭ Ａｕ ｎｐｓ、８×１０１１ｎｐｓ／ｍＬを静脈内投与する。
群２（ＣＡＲ－Ａｕ ｎｐｓ）：それぞれのマウスに、尾静脈を介して０．１ｍＬの１．３３ｎＭ ＣＡＲ－Ａｕ ｎｐｓ、８×１０１１ｎｐｓ／ｍＬを静脈内投与する（図３０）。
群２（ＣＡＲ－Ａｕ ｎｐｓ）：それぞれのマウスに、尾静脈を介して０．１ｍＬの１．３３ｎＭ ＣＡＲ－Ａｕ ｎｐｓ、８×１０１１ｎｐｓ／ｍＬを静脈内投与する（図３０）。
注射１時間後の、ＡｕおよびＣＡＲ－Ａｕ取り込みの評価：Ａｕのみ、またはＣＡＲ－Ａｕの注射の１時間後に、トレーサの濃度を算出する。群２（Ａｕのみ）と比較して、群１（ＣＡＲ－Ａｕ）を注射したＳＡＲＳＣｏＶ２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスの肺において、トレーサの最高濃度が観察されると思われる。
ＣＴ画像化の評価：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに注射して１時間後、群２（Ａｕのみ）と比較して、群１（ＣＡＲ－Ａｕ）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスの肺では、強度の増大が観察されると思われる。
ヒトへの使用についての検証：
ヒトにおけるＣＯＶＩＤ－１９炎症組織のＣＴスキャンについてのＣＡＲ－Ａｕの有用性を実証するための実験では、一般的なヨウ素造影剤とＣＡＲ－Ａｕナノ粒子とについて有効性を比較する。
ヒトにおけるＣＯＶＩＤ－１９炎症組織のＣＴスキャンについてのＣＡＲ－Ａｕの有用性を実証するための実験では、一般的なヨウ素造影剤とＣＡＲ－Ａｕナノ粒子とについて有効性を比較する。
群１（ＩＯＤ）：それぞれの患者に、加圧インジェクタを用い、８０ｍＬのイオヘキソール（OMNIPAQUE 350）を、７．５ｍＬ／秒～３０ｍＬ／秒の速さで静脈内投与する。
群２（ＣＡＲ－Ａｕ ｎｐｓ）：それぞれの患者に、加圧インジェクタを用い、８０ｍＬの１．３３ｎＭ ＣＡＲ－Ａｕ ｎｐｓ、８×１０１１ｎｐｓ／ｍＬを、７．５ｍＬ／秒～３０ｍＬ／秒の速さで静脈内投与する。
群２（ＣＡＲ－Ａｕ ｎｐｓ）：それぞれの患者に、加圧インジェクタを用い、８０ｍＬの１．３３ｎＭ ＣＡＲ－Ａｕ ｎｐｓ、８×１０１１ｎｐｓ／ｍＬを、７．５ｍＬ／秒～３０ｍＬ／秒の速さで静脈内投与する。
注射１時間後のＡｕおよびＣＡＲ－Ａｕの取り込みの評価：ヨウ素またはＣＡＲ－Ａｕの注射の１時間後、トレーサの濃度を算出する。群２（ＩＯＤ）に比較して、群１（ＣＡＲ－Ａｕ）のＣＯＶＩＤ－１９患者の肺において、トレーサの最高濃度が観察されると思われる。
ＣＴ画像化の評価：ヨウ素またはＣＡＲ－Ａｕの造影剤の注射の１時間後、群２（ＩＯＤ）と比較して、群１（ＣＡＲ－Ａｕ）のＣＯＶＩＤ－１９患者の肺では、強度の増大が観察されると思われる。
Ｌ．ＣＯＶＩＤによる肺損傷の吸入緩和のためのステロイドを含むＣＡＲ－リポソーム
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
ヒトのＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療するためのＣＡＲ－リポソームペプチドの有用性を実証するための実験において、８０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種による投与を行う。マウスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の適切なモデルに達したら、等しい大きさの２つの試験群、即ち肺疾患保有群と生存群とに分割する。
最初に、リポソームは、以前に検証された方法を用いて製剤化し、サイズ、多分散性指数（ＰＤＩ）、ゼータ電位、および捕捉効率について特性を明確にする必要がある。エアロゾル化安定性も、製剤のエアロゾル化の前後で、サイズ、ＰＤＩ、ゼータ電位、および捕捉効率を測定することによって求めた。リポソームを処方し、特性を明確にした後、生存群および肺疾患保有群について試験を実施する。
抗ウイルス剤によるＣＡＲ－リポソームに対する生存率を測定する試験のため、４０匹のマウスを均等に４つの群に分割する。
群１（プラセボ）：ＰＢＳを、２４時間毎に腹腔内注射する。
群２（Ｄｅｘ）：髄腔内導入により、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメタゾンを、２４時間毎に投与する。
群３（Ｄｅｘ Ｌｉｐ）：髄腔内導入により、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のリポソーム封入デキサメタゾンを、２４時間毎に投与する。
群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋Ｄｅｘ）：髄腔内導入により、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のＣＡＲ－リポソーム封入デキサメタゾンを、２４時間毎に投与する（図３１）。
群２（Ｄｅｘ）：髄腔内導入により、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメタゾンを、２４時間毎に投与する。
群３（Ｄｅｘ Ｌｉｐ）：髄腔内導入により、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のリポソーム封入デキサメタゾンを、２４時間毎に投与する。
群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋Ｄｅｘ）：髄腔内導入により、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のＣＡＲ－リポソーム封入デキサメタゾンを、２４時間毎に投与する（図３１）。
ｄｐｉ０日目にマウスに接種し、ｄｐｉ２日目にそれぞれの治療を開始し、７日間の実験全体にわたって毎日腹腔内注射を続ける。全てのマウスの体重を毎日測定する。ｄｐｉ７日目に、全ての生存マウスを殺処分し、相対生存率を求めた。
ｄｐｉ７日目の時点で、群１（プラセボ）では、ほぼ１００％の致死率が観察されると予測され、群２（Ｄｅｘ）および群３（Ｄｅｘ Ｌｉｐ）では、生存率に若干の改善が観察されると予測されるが、群４（ＣＡＲ＋Ｄｅｘ）のマウスでは、群１、群２、および群３のそれぞれに比べて大幅に増加した生存率が観察されると予測される。また、群１、群２、および群３と比較して、群４のマウスにおける体重減少に改善が観察されると思われる。
また、群２および群３と比較して、群４の方が高血糖の発現率が低いことが観察されると思われる。
ＣＡＲ－リポソーム中のデキサメタゾンの肺内滞留の増強を、デキサメタゾン単独またはＣＡＲ－リポソームなしの場合と比較して実証するために、ＩＰＲＬシステムを用いて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスを試験する。対照マウスおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染マウスの両方から、マウスの肺を外科的に除去する。肺内貯留の測定用に肺を準備するために、２００ＩＵ／Ｋｇのヘパリンを右心室に投与し、血液凝固を防止する。右心室の本幹を小さく切開してカニューレを肺動脈に挿入し、別のカニューレを左心房に挿入する。次に、ＣａＣｌ２、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、グルコース、ＮａＨＣＯ３、およびフィコール（Ficoll、登録商標）で構成された、Ｐｈ７．４で３７℃の生理的肺溶液を肺に灌流させ、９５％のＯ２および５％のＣＯ２の混合気体をリザーバ内の媒体中に通す。その後、肺を３７℃の陰圧下で湿度の高い人工胸腔に置く。肺の収縮を防ぐために、胸腔内に陰圧を維持し、５分間の灌流後に、肺を人工胸腔内で安定させる。１回換気量および換気回数を記録し、媒体を、それぞれ３～９ｍＬ、６０サイクル／分、および１０ｍＬ／分で灌流させる。
ＣＡＲ－リポソーム封入デキサメタゾン、ＣＡＲ－リポソームに封入されないデキサメタゾン、および遊離デキサメタゾンを、気管カニューレを介して肺に投与する。
次に、前述の灌流媒体を肺に灌流させ、灌流液のアリコートを２時間にわたって周期的に採取した後、等量の新鮮な灌流液と交換する。
肺は、分析用に－８０℃で保存する。肺から薬物を抽出するために、肺を均質化し、遠心分離し、上清を回収し、メタノール沈殿（５：１ ｖ／ｖ）により上清から薬物を分離し、続いて、１３ ３００ｇで１５分間遠心分離し、先に検証された液体クロマトグラフィ－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法を用いて薬物を判定し、最終的に、ビシンコニン酸アッセイ（ＢＣＡ）を用いて、薬物含量を組織のタンパク質含量に正規化する。全ての治療群について、投与されたデキサメタゾンの用量から、灌流液および肺ホモジネート中のデキサメタゾンの量を差し引くことにより、ＩＰＲＬ循環路におけるデキサメタゾンの量を測定した。
ＣＡＲ－リポソーム封入デキサメタゾンは、マウスモデルの肺に保持されるデキサメタゾンのパーセンテージが最も高くなると思われる。
メチルプレドニゾロン（ＭＰＳ）のＣＡＲ－リポソーム増強を実証するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに、２ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンを、１日２回（１２時間毎）投与することができた。リポソームは、上述のように製剤化され、検証を行う。
群１（プラセボ）：ＰＢＳを、２４時間毎に腹腔内注射する。
群２（ＭＰＳ）：髄腔内導入により、２ｍｇ／ｋｇ／用量のＭＰＳを、２４時間毎に投与する。
群３（ＭＰＳ Ｌｉｐ）：髄腔内導入により、２ｍｇ／ｋｇ／用量のリポソーム封入ＭＰＳを、２４時間毎に投与する。
群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋ＭＰＳ）：髄腔内導入により、２ｍｇ／ｋｇ／用量のＣＡＲ－リポソーム封入ＭＰＳを、２４時間毎に投与する（図３２）。
群２（ＭＰＳ）：髄腔内導入により、２ｍｇ／ｋｇ／用量のＭＰＳを、２４時間毎に投与する。
群３（ＭＰＳ Ｌｉｐ）：髄腔内導入により、２ｍｇ／ｋｇ／用量のリポソーム封入ＭＰＳを、２４時間毎に投与する。
群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋ＭＰＳ）：髄腔内導入により、２ｍｇ／ｋｇ／用量のＣＡＲ－リポソーム封入ＭＰＳを、２４時間毎に投与する（図３２）。
ｄｐｉ７日目の時点で、群１（プラセボ）では、ほぼ１００％の致死率が観察されると予測され、群２（ＭＰＳ）および群３（ＭＰＳ Ｌｉｐ）では、生存率に若干の改善が観察されると予測されるが、群４（ＣＡＲ＋ＭＰＳ）のマウスでは、群１、群２、および群３のそれぞれに比べて、大幅に増加した生存率が観察されると予測される。また、群１、群２、および群３と比較して、群４のマウスの体重減少に改善が観察されると思われる。
また、群２および群３と比較して、群４の方が、高血糖の発現率が低いことが観察されると思われる。
ＣＡＲ－リポソーム中のＭＰＳの肺内滞留の増強を、ＭＰＳ単独またはＣＡＲ－リポソームなしの場合と比較して実証するために、ＩＰＲＬシステムを用いて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスを試験する。対照マウスおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染マウスの両方から、マウスの肺を外科的に除去する。肺内貯留の測定用に肺を準備するために、２００ＩＵ／Ｋｇのヘパリンを右心室に投与し、血液凝固を防止する。右心室の本幹を小さく切開してカニューレを肺動脈に挿入し、別のカニューレを左心房に挿入する。次に、ＣａＣｌ２、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ４，ＮａＨ２ＰＯ４、グルコース、ＮａＨＣＯ３、およびフィコール（Ficoll、登録商標）で構成された、Ｐｈ７．４で３７℃の生理的肺溶液を肺に灌流させ、９５％のＯ２および５％のＣＯ２の混合気体をリザーバ内の媒体中に通す。その後、肺を３７℃の陰圧下で湿度の高い人工胸腔に置く。肺の収縮を防ぐために、胸腔内に陰圧を維持し、５分間の灌流後に、肺を人工胸腔内で安定させる。１回換気量および換気回数を記録し、媒体を、それぞれ３～９ｍＬ、６０サイクル／分、および１０ｍＬ／分で灌流させる。
ＣＡＲ－リポソーム封入ＭＰＳ、ＣＡＲ－リポソームに封入されないＭＰＳ、および遊離ＭＰＳを、気管カニューレを介して肺に投与する。
次に、前述の灌流媒体を肺に灌流させ、灌流液のアリコートを２時間にわたって周期的に採取した後、等量の新鮮な灌流液と交換する。
肺は、分析用に－８０℃で保存する。肺から薬物を抽出するために、肺を均質化し、遠心分離し、上清を回収し、メタノール沈殿（５：１ ｖ／ｖ）により上清から薬物を分離し、続いて、１３ ３００ｇで１５分間遠心分離し、先に検証された液体クロマトグラフィ－タンデム質量分析（ＬＣ‐ＭＳ／ＭＳ）法を用いて、薬物を判定し、最終的に、ビシンコニン酸アッセイ（ＢＣＡ）を用いて、薬物含量を組織のタンパク質含量に正規化する。全ての治療群について、投与されたＭＰＳの用量から、灌流液および肺ホモジネート中のＭＰＳ量を差し引くことにより、ＩＰＲＬ循環路におけるＭＰＳの量を測定した。
ＣＡＲ－リポソーム封入ＭＰＳは、マウスモデルの肺に保持されるＭＰＳのパーセンテージが最も高くなると思われる。
ヒドロコルチゾン（ＨＣＴ）のＣＡＲ増強を実証するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに、０．２ｍｇ／ｋｇのヒドロコルチゾンを、１日４回（６時間毎）投与することができた。リポソームは、上述のように製剤化され、検証を行う。
群１（プラセボ）：ＰＢＳを、２４時間毎に腹腔内注射する。
群２（ＨＣＴ）：髄腔内導入により、０．２ｍｇ／ｋｇ／用量のＨＣＴを、２４時間毎に投与する。
群３（ＨＣＴ Ｌｉｐ）：髄腔内導入により、０．２ｍｇ／ｋｇ用量のリポソーム封入ＨＣＴを、２４時間毎に投与する。
群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋ＨＣＴ）：髄腔内導入により、０．２ｍｇ／ｋｇ／用量のＣａｒ－リポソーム封入ＨＣＴを、２４時間毎に投与する（図３３）。
群２（ＨＣＴ）：髄腔内導入により、０．２ｍｇ／ｋｇ／用量のＨＣＴを、２４時間毎に投与する。
群３（ＨＣＴ Ｌｉｐ）：髄腔内導入により、０．２ｍｇ／ｋｇ用量のリポソーム封入ＨＣＴを、２４時間毎に投与する。
群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋ＨＣＴ）：髄腔内導入により、０．２ｍｇ／ｋｇ／用量のＣａｒ－リポソーム封入ＨＣＴを、２４時間毎に投与する（図３３）。
ｄｐｉ７日目の時点で、群１（プラセボ）では、ほぼ１００％の致死率が観察されると予測され、群２（ＨＣＴ）および群３（ＨＣＴ Ｌｉｐ）では、生存率に若干の改善が観察されると予測されるが、群４（ＣＡＲ＋ＨＣＴ）のマウスでは、群１、群２、および群３のそれぞれに比べて、大幅に増加した生存率が観察されると予測される。また、群１、群２、および群３と比較して、群４のマウスの体重減少に改善が観察されると思われる。
また、群２および群３と比較して、群４の方が高血糖の発現率が低いことが観察されると思われる。
Ｍ．生存率の向上をもたらす、ＣＯＶＩＤ動物およびヒトの静脈内注射用ステロイドを含むＣＡＲーリポソーム
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８‐ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８‐ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
ヒトのＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療するためのＣＡＲ－リポソームの有用性を実証するための初期実験では、６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行う。
最初に、リポソームは、以前に検証された方法を用いて製剤化し、サイズ、多分散性指数（ＰＤＩ）、ゼータ電位、および捕捉効率について特性を明確にする必要がある。エアロゾル化安定性も、製剤のエアロゾル化前後で、サイズ、ＰＤＩ、ゼータ電位、および捕捉効率を測定することにより求めた。リポソームを処方し、特性を明確にした後、生存群および肺疾患保有群について試験を実施する。
マウスを、それぞれ１５匹のマウスからなる４つの等しいサイズの治療群に分割する。
群１（プラセボ）：生理食塩水を、２４時間毎に静脈内注射する。
群２（Ｄｅｘ）：０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメタゾンを、２４時間毎に静脈内投与する。
群３（Ｄｅｘ Ｌｉｐ）：０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のリポソーム封入デキサメタゾンを、２４時間毎に静脈内投与する。
群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋Ｄｅｘ）：０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のＣＡＲ－リポソーム封入デキサメタゾンを、２４時間毎に静脈内投与する（図３４）。
群２（Ｄｅｘ）：０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のデキサメタゾンを、２４時間毎に静脈内投与する。
群３（Ｄｅｘ Ｌｉｐ）：０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のリポソーム封入デキサメタゾンを、２４時間毎に静脈内投与する。
群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋Ｄｅｘ）：０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量のＣＡＲ－リポソーム封入デキサメタゾンを、２４時間毎に静脈内投与する（図３４）。
ｄｐｉ０日目にマウスに接種し、ｄｐｉ２日目にそれぞれの治療を開始し、７日間の実験全体にわたって毎日静脈内注射を続ける。全てのマウスの体重を毎日測定する。ｄｐｉ７日目に、全ての生存マウスを殺処分し、相対生存率を求めた。
ｄｐｉ７日目の時点で、群１（プラセボ）では、ほぼ１００％の致死率が観察されると予測され、群２（Ｄｅｘ）および群３（Ｄｅｘ Ｌｉｐ）の生存率に若干の改善が観察されると予測されるが、群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋Ｄｅｘ）のマウスでは、群１、群２、および群３のそれぞれに比べて大幅に増加した生存率が観察されると予測される。また、群１、群２、および群３と比較して、群４のマウスの体重減少に改善が観察されると思われる。
また、群３と比較して、群４の方が高血糖の発現率が低いことが観察されると思われる。
メチルプレドニゾロン（ＭＰＳ）のＣＡＲーリポソーム増強を実証するために、ＳＡＲＳーＣｏＶ－２感染Ｋ１８ーｈＡＣＥ２マウスに、メチルプレドニゾロン２ｍｇ／ｋｇを、１日２回（１２時間毎）投与することができた。リポソームは、上述のように製剤化され、検証を行う。
群１（プラセボ）：生理食塩水を、静脈内投与する。
群２（ＭＰＳ）：２ｍｇ／ｋｇ／用量のＭＰＳを、１２時間毎に静脈内投与する。
群３（ＭＰＳ Ｌｉｐ）：２ｍｇ／ｋｇ／用量のリポソーム封入ＭＰＳを、１２時間毎に静脈内投与する。
群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋ＭＰＳ）：２ｍｇ／ｋｇ／用量のＣＡＲ－リポソーム封入ＭＰＳを、１２時間毎に静脈内投与する（図３５）。
群２（ＭＰＳ）：２ｍｇ／ｋｇ／用量のＭＰＳを、１２時間毎に静脈内投与する。
群３（ＭＰＳ Ｌｉｐ）：２ｍｇ／ｋｇ／用量のリポソーム封入ＭＰＳを、１２時間毎に静脈内投与する。
群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋ＭＰＳ）：２ｍｇ／ｋｇ／用量のＣＡＲ－リポソーム封入ＭＰＳを、１２時間毎に静脈内投与する（図３５）。
ｄｐｉ７日目の時点で、群１（プラセボ）では、ほぼ１００％の致死率が観察されると予測され、群２（ＭＰＳ）および群３（ＭＰＳ Ｌｉｐ）では、生存率に若干の改善が観察されると予測されるが、群４（ＣＡＲ＋ＭＰＳ）のマウスでは、群１、群２、および群３のそれぞれと比べて、大幅に増加した生存率が観察されると予測される。また、群１、群２、および群３と比較して、群４のマウスの体重減少に改善が観察されると思われる。
また、群２および群３と比較して、群４の方が、高血糖の発現率が低いことが観察されると思われる。
ヒドロコルチゾン（ＨＣＴ）のＣＡＲーリポソーム増強を実証するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに、０．２ｍｇ／ｋｇのヒドロコルチゾンを１日４回（６時間毎）投与することができた。リポソームは、上述のように製剤化され、検証を行う。
群１（プラセボ）：生理食塩水を、静脈内投与する。
群２（ＨＣＴ）：０．２ｍｇ／ｋｇ／用量のＨＣＴを、１２時間毎に静脈内投与する。
群３（ＨＣＴ Ｌｉｐ）：０．２ｍｇ／ｋｇ／用量のリポソーム封入ＨＣＴを、１２時間毎に静脈内投与する。
群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋ＨＣＴ）：０．２ｍｇ／ｋｇ／用量のＣＡＲ－リポソームＨＣＴを、１２時間毎に静脈内投与する（図３６）。
群２（ＨＣＴ）：０．２ｍｇ／ｋｇ／用量のＨＣＴを、１２時間毎に静脈内投与する。
群３（ＨＣＴ Ｌｉｐ）：０．２ｍｇ／ｋｇ／用量のリポソーム封入ＨＣＴを、１２時間毎に静脈内投与する。
群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋ＨＣＴ）：０．２ｍｇ／ｋｇ／用量のＣＡＲ－リポソームＨＣＴを、１２時間毎に静脈内投与する（図３６）。
ｄｐｉ７日目の時点で、群１（プラセボ）では、ほぼ１００％の致死率が観察されると予測され、群２（ＨＣＴ）および群３（ＨＣＴ Ｌｉｐ）では、生存率に若干の改善が観察されると予測されるが、群４（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋ＨＣＴ）のマウスでは、群１、群２、および群３のそれぞれに比べて大幅に増加した生存率が観察されると予測される。また、群１、群２、および群３と比較して、群４のマウスの体重減少に改善が観察されると思われる。
また、群２および群３と比較して、群４の方が、高血糖の発現率が低いことが観察されると思われる。
Ｎ．生存率の向上をもたらす、動物およびヒトについてのＣＯＶＩＤ肺損傷の急性治療のための抗ウイルス剤を含有するＣＡＲ－リポソーム
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えすることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶの５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
概念実証実験では、ヒトアンジオテンシンＩ変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を組み込むように改変されたＫ１８－ｈＡＣＥ２トランスジェニックマウスモデル（ジャクソン研究所 #034860）を用いる。これらのヒト化トランスジェニックマウスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすく、雄に２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を鼻腔内接種してから、感染後（ｄｐｉ）７日目に１００％の致死率となった。疾患モデルの致死率は、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに投与されるウイルス力価の量を変化させることによって変えすることが可能であり、Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスに対するＳＡＲＳ－ＣｏＶの５０％致死量は、鼻腔内接種後に２３０プラーク形成単位未満であった。また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスは、嗜眠および呼吸困難を伴う急速な体重減少も生じる。
ヒトのＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療するためのＣＡＲ－リポソームペプチドの有用性を実証するための試験において、６０匹のＫ１８－ｈＡＣＥ２雄トランスジェニックマウス（ジャクソン研究所 #034860）を使用し、それぞれのマウスに対し、２．３×１０４プラーク形成単位でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の鼻腔内接種を行う。マウスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の適切なモデルに達したら、等しい大きさの２つの試験群、即ち肺疾患保有群と生存群とに分割する。
最初に、リポソームは、以前に検証された方法を用いて製剤化し、サイズ、多分散性指数（ＰＤＩ）、ゼータ電位、および捕捉効率について特性を明確にする必要がある。エアロゾル化安定性も、製剤のエアロゾル化前後で、サイズ、ＰＤＩ、ゼータ電位、および捕捉効率を測定することにより求めた。リポソームを処方し、特性を明確にした後、生存群および肺疾患保有群について試験を実施する。
抗ウイルス剤を含有するＣＡＲ－リポソームに対する生存率を測定する試験では、３０匹のマウスを３つの群に均等に分割する。
群１（Ｒｅｍ）：髄腔内導入により、２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビル類似体を、２４時間毎に投与する。
群２（Ｒｅｍ Ｌｉｐ）：髄腔内導入により、２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビル類似体リポソームを、２４時間毎に投与する。
群３（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋Ｒｅｍ）：髄腔内導入により、２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを含有するＣＡＲ－リポソームを、２４時間毎に投与する。
群２（Ｒｅｍ Ｌｉｐ）：髄腔内導入により、２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビル類似体リポソームを、２４時間毎に投与する。
群３（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋Ｒｅｍ）：髄腔内導入により、２５ｍｇ／ｋｇ／用量のレムデシビルを含有するＣＡＲ－リポソームを、２４時間毎に投与する。
ｄｐｉ０日目にマウスに接種し、ｄｐｉ２日目にそれぞれの治療を開始し、７日間の実験全体にわたって毎日腹腔内注射を続ける。全てのマウスの体重を毎日測定する。生後７日目に、全ての生存マウスを殺処分し、相対生存率を求めた。
ｄｐｉ７日目の時点で、群１（プラセボ）では、ほぼ１００％の致死率が観察されると予測され、群２（Ｒｅｍ Ｌｉｐ）では、生存率に若干の改善が観察されると予測されるが、群３（ＣＡＲ－Ｌｉｐ＋Ｒｅｍ）のマウスでは、群１および群２の両方に比べて大幅に増加した生存率が観察されると予測される。また、群１および群２と比較して、群３のマウスの体重減少に改善が観察されると思われる。
また、群２と比較して、群３の方が、高血糖の発現率が低いことが観察されると思われる。
ＣＡＲ－リポソーム中のレムデシビルの肺内貯留の増強を、レムデシビル単独またはＣＡＲ－リポソームなしの場合と比較して実証するために、ＩＰＲＬシステムを用いて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｋ１８－ｈＡＣＥ２マウスを試験する。対照マウスおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染マウスの両方から、マウスの肺を外科的に除去する。肺内貯留の測定用に肺を準備するために、２００ＩＵ／Ｋｇのヘパリンを右心室に投与し、血液凝固を防止する。右心室の本幹を小さく切開してカニューレを肺動脈に挿入し、別のカニューレを左心房に挿入する。次に、ＣａＣｌ２、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ４，ＮａＨ２ＰＯ４、グルコース、ＮａＨＣＯ３、およびフィコール（Ficoll、登録商標）で構成された、Ｐｈ７．４で３７℃の生理的肺溶液を肺に灌流させ、９５％のＯ２および５％のＣＯ２の混合気体をリザーバ内の媒体に通過させる。その後、肺を３７℃の陰圧下で湿度の高い人工胸腔に置く。肺の収縮を防ぐために、胸腔内に陰圧を維持し、５分間の灌流後に、肺を人工胸腔内で安定させる。１回換気量および換気回数を記録し、媒体を、それぞれ３～９ｍＬ、６０サイクル／分、および１０ｍＬ／分で灌流させる。
Ｃａｒ－リポソーム封入レムデシビル、ＣＡＲ－リポソームに封入されないレムデシビル、および遊離レムデシビルを、気管カニューレを介して肺臓に投与する。
次に、前述の灌流媒体を肺に灌流させ、灌流液のアリコートを２時間にわたって周期的に採取した後、等量の新鮮な灌流液と交換する。
肺は、分析用に－８０℃で保存する。肺から薬物を抽出するために、肺を均質化し、遠心分離し、上清を回収し、メタノール沈殿（５：１ ｖ／ｖ）により上清から薬物を分離し、続いて、１３ ３００ｇで１５分間遠心分離し、先に検証された液体クロマトグラフィ－タンデム質量分析（ＬＣ‐ＭＳ／ＭＳ）法を用いて薬物を判定し、最終的に、ビシンコニン酸アッセイ（ＢＣＡ）を用いて、薬物含量を組織のタンパク質含量に正規化する。全ての治療群について、投与されたレムデシビルの投与量から、灌流液および肺ホモジネート中のレムデシビル量を差し引くことにより、ＩＰＲＬ循環路におけるレムデシビルの量を測定した。
ＣＡＲ－リポソーム封入レムデシビルは、マウスモデルの肺に保持されるレムデシビルのパーセンテージが最も高くなると思われる。
本明細書に開示する特徴はいずれも、任意の組合せで組み合わせることができる。本明細書に開示する特徴のそれぞれは、同じ、均等の、または類似の目的を果たす代替の特徴に置き換えることができる。従って、明示的に特に言及しない限り、開示する特徴のそれぞれは、均等の特徴または類似する特徴の一般的な一連の例に過ぎない。本明細書および特許請求の範囲に記載する場合、単数形には複数形も含まれる。例えば、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という用語は、内容が別の指示を明確にしない限り、複数形への言及を含む。更に、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、その系列中のあらゆる要素を指すものとして理解すべきである。本明細書に例示的に記載する発明は、本明細書に特に開示のない任意の１つまたは複数の要素や制限がなくても、適切に実施することができる。従って、例えば、「備える」、「含む」、「含有する」などの用語は、限定することなく包括的に解釈さるものとする。更に、本明細書で用いる用語および表現は、説明のための用語として使用されており、限定するためのものではなく、そのような用語および表現の使用において、開示され記載されている特徴またはそのいずれかの部分の均等物を排除するという意図はなく、特許請求の範囲に記載された発明の範囲内で様々な変更が可能であると理解される。従って、本発明は、好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示されているが、当業者は、本明細書に開示する発明の変更および変形を行うことが可能であり、そのような変更および変形は、本明細書に開示する発明の範囲内にあると見なされることを理解すべきである。本発明は、本明細書において、広範に一般的に記述されている。包括的な開示の範囲内に入る狭い概念および下位概念のグループのそれぞれも、これらの発明の一部を形成する。これには、除外された構成要素が具体的に存在したか否かにかかわらず、上位概念からなんらかの主題を削除するという但し書きまたは否定的限定を伴う各発明の一般的な記述が含まれる。更に、発明の特徴または態様が、マーカッシュの群によって記述される場合、当業者は、それにより、本発明が、マーカッシュの群の構成要素のいずれかの個々の構成要素またはサブグループによっても記述されると認識するはずである。また、上述した説明は、例示的なものであり、限定的であることを意図するものではないことも理解されたい。多くの実施形態は、上述した説明を吟味すれば、当業者に明らかであるはずである。従って、本発明の範囲は、上述の説明を参照して決定されるべきではなく、特許請求の範囲によって資格を有する全ての範囲の均等物と共に、添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。当業者は、記載する本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を、日常的でない実験を使用することなく、認識または確認することができるはずである。このような均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
Claims (22)
- 疾患に罹患している個体を治療する方法であって、
（ａ）ＣＡＲと実質的に同一の配列を含むターゲティングペプチド、またはその改変体を準備するステップと、
（ｂ）敗血症、敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、および二次性細菌性肺炎からなる群から選択される疾患に、測定可能な治療上の利益をもたらす少なくとも１つの治療分子を準備するステップと、
（ｃ）前記（ａ）および前記（ｂ）から構成される組成物を、当該組成物を必要とする個体に同時投与するステップと、
（ｄ）前記個体に対する治療上の利益を測定するステップと
を含む方法。 - 前記治療分子は、ステロイドである、請求項１に記載の方法。
- 前記ステロイドは、コルチコステロイドである、請求項２に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドは、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項３に記載の方法。
- 前記疾患は、敗血症である、請求項１に記載の方法。
- 前記疾患は、コロナウイルスによって引き起こされる感染症である、請求項１に記載の方法。
- 前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２またはその変異体である、請求項６に記載の方法。
- 疾患に罹患している個体を治療するための複合体であって、
（ａ）ＣＡＲと実質的に同一な配列を含むターゲティングペプチド、またはその改変体と、
（ｂ）少なくとも１つの治療分子と
を含む複合体。 - 前記治療分子は、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンからなる群から選択されるコルチコステロイドである、請求項８に記載の複合体。
- 前記疾患は、敗血症である、請求項８に記載の複合体。
- 前記疾患は、コロナウイルスによって引き起こされる感染症である、請求項８に記載の複合体。
- 前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２またはその変異体である、請求項１１に記載の複合体。
- 疾患の治療に使用するための配合製品であって、
（ａ）ＣＡＲと実質的に同一の配列を含むターゲティングペプチド、またはその改変体と、
（ｂ）前記ターゲティングペプチドが封入されるリポソームと、
（ｃ）有効量の抗炎症剤と
を含む配合製品。 - 前記抗炎症剤は、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンからなる群から選択されるコルチコステロイドである、請求項１３に記載の配合製品。
- 前記配合製品は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／用量～約４ｍｇ／ｋｇ／回の用量の用量範囲で投与が行われ、当該投与は、静脈内、吸入、および経鼻からなる群から選択される１つである、請求項１３に記載の配合製品。
- 前記配合製品は、抗ウイルス剤、抗体、ＩＬ－６受容体アンタゴニスト、インターフェロン、およびＪＡＫ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの免疫剤を更に含む、請求項１３に記載の配合製品。
- 前記少なくとも１つの免疫剤は、レムデシビルである、請求項１６に記載の配合製品。
- 前記少なくとも１つの免疫剤は、トシリズマブである、請求項１６に記載の配合製品。
- 炎症を起こした器官または組織を含む損傷の存在、程度、および位置を判定する方法であって、
（ａ）ＣＡＲと実質的に同一な配列を含むターゲティングペプチド、またはその改変体を準備するステップと、
（ｂ）造影剤を含む有効量のナノ粒子を準備するステップと、
（ｃ）前記ターゲティングペプチドと前記ナノ粒子とを組み合せて配合剤を形成するステップと、
（ｄ）損傷を受けた個体に前記配合剤を投与するステップと
を含む方法。 - 前記ナノ粒子は、Ｆｅ２Ｏ３およびＡｕからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
- 個体の炎症組織または炎症器官の画像化に使用するための複合体であって、
（ａ）ＣＡＲと実質的に同一の配列を含むターゲティングペプチド、またはその改変体と、
（ｂ）キレート剤とを含み、
前記炎症組織または炎症器官に関連する損傷を受けた個体に投与される
複合体。 - 前記キレート剤は、６４Ｃｕ－ＤＯＴＡである、請求項２１に記載の複合体。
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