JP2023516089A - がんの治療のための組成物及び方法 - Google Patents

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Abstract

がんを治療するための組成物、例えば、タンパク質治療薬を含む組成物、及びそのような組成物を使用する方法が記載される。本開示は、がんの治療及び／または免疫応答を開始または調節するのに有用な方法及び組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、がんの初期治療に有用な方法及び組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、再発後のがんの治療に有用な方法及び組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫の治療に有用な方法及び組成物を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年３月６日に出願された米国仮特許出願第６２／９８６，３１０号の優先権を主張するものであり、その内容全体は、参照により本明細書に援用される。
養子細胞療法（ＡＣＴ）は、ドナーから細胞を採取し、ｅｘ ｖｉｖｏで培養及び／または操作した後、疾患の治療のために患者に投与する治療法である。ＡＣＴでは、いくつかのクラスの障害を治療する試みで、様々な種類の細胞が使用されている。がんの治療の場合、ＡＣＴは、一般に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞などのリンパ球の移入を伴う。しかしながら、ＡＣＴを受けた対象が再発することもある。したがって、養子細胞療法を使用したがんの治療法の改善が依然として求められている。
本発開示は、がんの治療及び／または免疫応答を開始または調節するのに有用な方法及び組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、がんの初期治療に有用な方法及び組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、再発後のがんの治療に有用な方法及び組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫の治療に有用な方法及び組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、がんに罹患している対象を治療する方法であって、対象に、抗原結合ポリペプチド及びポリペプチド抗原を含む融合タンパク質を対象に投与し、それにより対象を治療することを含み、（ｉ）対象は、養子細胞療法（ＡＣＴ）を以前に受けた及び／または受けており、（ｉｉ）対象は、ＡＣＴに対して少なくとも１つの有益な応答を以前に呈したことがあり、（ｉｉｉ）対象は、融合タンパク質の投与前に、ＡＣＴに対して少なくとも１つの非有益な応答を呈している、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＡＣＴは、ＮＫ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、自己または同種ＣＡＲ－Ｔ細胞、骨髄由来細胞、人工多能性幹細胞（ＩＰＳＣ）、ガンマデルタＴ細胞、インバリアントＮＫ細胞、ＮＫ－Ｔ細胞及び他の有用な細胞種からなる群から選択される細胞を投与することを含む。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、２つ以上の抗原結合ポリペプチドを含む。
いくつかの実施形態において、有益な応答は、例えば、定められた期間（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週間、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２年）にわたるがんの除去、退縮、及び／または安定化を含む。いくつかの実施形態において、有益な応答は、例えば、定められた期間（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週間、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２年）にわたるがんの再発、再燃、及び／または転移の不在を含む。いくつかの実施形態において、非有益な応答は、がんの再発、再燃、及び／または転移を含む。
いくつかの実施形態において、ＡＣＴ標的抗原の発現の測定レベルは、融合タンパク質の投与前に、対照レベル（例えば、ＡＣＴに対して少なくとも１つの有益な応答を呈している対象における標的抗原の発現レベル；及び／または対象がＡＣＴに対して有益な応答を以前に呈した期間中の対象における標的抗原の発現レベル）と比べて減少している。
いくつかの実施形態において、本開示は、標的抗原に結合する細胞を含むＡＣＴを以前に受けた及び／または受けている対象を治療する方法であって、対象の試料（例えば、生体試料、例えば、腫瘍試料）中の標的抗原の発現レベルが対照レベル（例えば、ＡＣＴに対して少なくとも１つの有益な応答を呈している対象における標的抗原の発現レベル；及び／または対象がＡＣＴに対して有益な応答を以前に呈した期間中の対象における標的抗原の発現レベル）と比べて減少している場合、対象に融合タンパク質を投与することを含み、融合タンパク質は、抗原結合ポリペプチド及びポリペプチド抗原を含み、それにより対象を治療する、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、標的抗原に結合する細胞を含むＡＣＴによる治療に対象を選択する方法であって、対象の試料（例えば、生体試料、例えば、腫瘍試料）中の標的抗原の発現レベルを測定することと、その発現レベルを対照レベル（例えば、ＡＣＴに対して少なくとも１つの有益な応答を呈している対象における標的抗原の発現レベル；及び／または対象がＡＣＴに対して有益な応答を以前に呈した期間中の対象における標的抗原の発現レベル）と比較することと、標的抗原の発現レベルが対照レベルと比べて減少している場合、ＡＣＴ及び融合タンパク質による治療に対象を選択することとを含み、融合タンパク質は、抗原結合ポリペプチド及びポリペプチド抗原を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、多発性骨髄腫を有するまたはそれに罹患している対象を治療する方法であって、（ａ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合する抗原結合ポリペプチドと、（ｂ）ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２０８、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第２の多発性骨髄腫抗原を含むポリペプチド抗原とを含み、第１の多発性骨髄腫抗原及び第２の多発性骨髄腫抗原は異なる、融合タンパク質を対象に投与することを含み、対象は、多発性骨髄腫の治療のために、ＡＣＴ（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法）を受けているまたは受ける予定がある、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、１つ以上の抗原結合ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、２つ以上の抗原結合ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、同じ１つ以上の抗原結合ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、同じ抗原に結合する１つ以上の抗原結合ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、治療の方法であって、融合タンパク質が、ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合する第１の抗原結合ポリペプチドと、（ｂ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第２の多発性骨髄腫抗原に結合する第２の抗原結合ポリペプチドと、（ｃ）ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２０８、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第３の多発性骨髄腫抗原を含むポリペプチド抗原とを含み、第３の多発性骨髄腫抗原は、第１及び第２とは異なる、方法を提供する。いくつかの実施形態において、第１の多発性骨髄腫抗原及び第２の多発性骨髄腫抗原は、同じである。いくつかの実施形態において、第１の多発性骨髄腫抗原及び第２の多発性骨髄腫抗原は、ＣＤ３８である。いくつかの実施形態において、第１及び第２の抗原結合ポリペプチドは同じであり、融合タンパク質は、同じ抗原結合ポリペプチドを２コピー含む。いくつかの実施形態において、第１及び第２の抗原結合ポリペプチドは、約５０ｎＭ～約２μＭのＫｄで第１及び第２の多発性骨髄腫抗原に結合する。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、健常細胞または非腫瘍細胞と比べてより高いアビディティで、第１及び第２の多発性骨髄腫抗原（例えば、ＣＤ３８）を発現する腫瘍細胞に結合する。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、約１～約４０ｎＭのＫｄで腫瘍細胞に結合する。
Ｄａｕｄｉ細胞におけるＢＣＭＡの低発現及びＣＤ３８の高発現を示す。 抗ＨＩＳタグ抗体によって検出されたＤａｕｄｉ細胞へのＢＣＭＡ－抗ＣＤ３８融合タンパク質の結合を示す。 抗ＢＣＭＡ抗体によって検出されたＤａｕｄｉ細胞へのＢＣＭＡ－抗ＣＤ３８融合タンパク質の結合を示す。 ＨＥＫ２９３細胞のトランスフェクション後のＧＰＲＣ５Ｄの発現レベルを示す。 抗ＨＩＳタグ抗体によって検出されたＧＰＲＣ５Ｄ発現ＨＥＫ２９３細胞への４つの異なる抗ＧＰＲＣ５Ｄ－ＢＣＭＡ融合タンパク質の結合を示す。 抗ＢＣＭＡタグ抗体によって検出されたＧＰＲＣ５Ｄ発現ＨＥＫ２９３細胞への４つの異なる抗ＧＰＲＣ５Ｄ－ＢＣＭＡ融合タンパク質の結合を示す。 非形質導入のドナーマッチＴ細胞（ＵＴＤ）ではなく、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、培地中の多発性骨髄腫細胞を殺傷することが可能であることを示す。 Ａは、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、抗ＧＰＲＣ５Ｄ－ＢＣＭＡ融合タンパク質が存在する場合にのみ、ＧＰＲＣ５Ｄ発現ＨＥＫ２９３細胞を殺傷することが可能であることを示す。Ａは、ＢＣＭＡに結合するＣＡＲ－Ｔ３９７がＨ９２９骨髄腫細胞（陽性対照）を殺傷することを示す。Ｂは、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、抗ＧＰＲＣ５Ｄ－ＢＣＭＡ融合タンパク質が存在する場合にのみ、ＧＰＲＣ５Ｄ発現ＨＥＫ２９３細胞を殺傷することが可能であることを示す。Ｂは、ＢＣＭＡに結合するＣＡＲ－Ｔ３９７が、抗ＧＰＲＣ５Ｄ結合ポリペプチド及びＢＣＭＡポリペプチド抗原を含む融合タンパク質を添加した場合にのみ、ＧＰＲＣ５Ｄを一過性にトランスフェクトしたＢＣＭＡ陰性ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を殺傷することを示す。融合タンパク質は、５００ｎｇ／ｍｌまたは１００ｎｇ／ｍｌで加えた。注目すべきは、ＣＡＲ－Ｔ３９７は、融合タンパク質＃５３８の非存在下では、細胞を殺傷しないことである。 Ａは、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、抗ＧＰＲＣ５Ｄ－ＢＣＭＡ融合タンパク質が存在する場合にのみ、ＧＰＲＣ５Ｄ発現ＨＥＫ２９３細胞を殺傷することが可能であることを示す。Ａは、ＢＣＭＡに結合するＣＡＲ－Ｔ３９７がＨ９２９骨髄腫細胞（陽性対照）を殺傷することを示す。Ｂは、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、抗ＧＰＲＣ５Ｄ－ＢＣＭＡ融合タンパク質が存在する場合にのみ、ＧＰＲＣ５Ｄ発現ＨＥＫ２９３細胞を殺傷することが可能であることを示す。Ｂは、ＢＣＭＡに結合するＣＡＲ－Ｔ３９７が、抗ＧＰＲＣ５Ｄ結合ポリペプチド及びＢＣＭＡポリペプチド抗原を含む融合タンパク質を添加した場合にのみ、ＧＰＲＣ５Ｄを一過性にトランスフェクトしたＢＣＭＡ陰性ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を殺傷することを示す。融合タンパク質は、５００ｎｇ／ｍｌまたは１００ｎｇ／ｍｌで加えた。注目すべきは、ＣＡＲ－Ｔ３９７は、融合タンパク質＃５３８の非存在下では、細胞を殺傷しないことである。 多発性骨髄腫抗原及びポリペプチド抗原に結合する抗原結合ポリペプチドの例示的な組み合わせを示す。
定義
本発明を理解しやすくする目的で、まず、特定の用語を以下に定義する。以下の用語及び他の用語の更なる定義は、本明細書全体を通して記載される。
投与：本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象または系に対する組成物の投与を指す。動物対象（例えば、ヒト）への投与は、任意の適切な経路によってなされ得る。例えば、いくつかの実施形態において、投与は、気管支（気管支滴下注入によるものを含む）、口腔粘膜、経腸、皮間、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、脳室内、特定の器官内（例えば、肝臓内）、粘膜、経鼻、経口、経直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内注入によるものを含む）、経皮、膣内及び硝子体であり得る。いくつかの実施形態において、投与は、腫瘍内または腫瘍周辺であり得る。いくつかの実施形態において、投与は、間欠投与を含み得る。いくつかの実施形態において、投与は、少なくとも選択された期間にわたる持続投与（例えば、灌流）を含み得る。
養子細胞療法：本明細書で使用される場合、「養子細胞療法」または「ＡＣＴ」は、抗腫瘍活性のある免疫細胞をがん患者に移入することを伴う。いくつかの実施形態において、ＡＣＴは、抗腫瘍活性のあるリンパ球の使用、これらの細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏでの大量増殖、及び担がん宿主へのその移入を伴う治療アプローチである。
薬剤：本明細書で使用される「薬剤」という用語は、例えば、ポリペプチド、核酸、糖、脂質、小分子、金属、またはこれらの組み合わせを含む、任意の化学クラスの化合物または実体を指し得る。文脈から明らかになるように、いくつかの実施形態において、薬剤は、細胞もしくは生物、またはその分画、抽出物、もしくは構成成分を含み得る。いくつかの実施形態において、薬剤は、天然に存在し、及び／または天然から得られる天然産物であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、薬剤は、人の手の作用を介して設計、操作、及び／または作製され、及び／または天然に存在しないという点で人工である、１つ以上の実体であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、薬剤は、単離された形態または純粋な形態で利用されてもよく、いくつかの実施形態において、薬剤は、粗製形態で利用され得る。いくつかの実施形態において、候補薬剤は、コレクションまたはライブラリーとして提供され、例えば、それらをスクリーニングして、そのなかで活性薬剤を特定または特性決定することができる。本発明に従って利用され得る薬剤のいくつかの特定の実施形態は、小分子、抗体、抗体断片、アプタマー、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム）、ペプチド、ペプチド模倣物などを含む。いくつかの実施形態において、薬剤は、高分子であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、薬剤は、高分子ではなく、及び／またはいずれの高分子も実質的に含まない。いくつかの実施形態において、薬剤は、少なくとも１つの高分子部分を含有する。いくつかの実施形態において、薬剤は、高分子部分がないか、またはいずれの高分子部分も実質的に含まない。
改善：本明細書で使用される場合、「改善」は、状態の防止、減少及び／または一時的軽減、または対象の状態の向上を指す。改善は、疾患、障害または状態の完全な回復または完全な防止を含むが、それは必須でない。
アミノ酸：本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、その最も広い意味で、ポリペプチド鎖に組み込むことができる任意の化合物及び／または物質を指す。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態において、アミノ酸は、ｄ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態において、アミノ酸は、ｌ－アミノ酸である。「標準アミノ酸」は、天然に存在するペプチドに一般的に見出される２０の標準ｌ－アミノ酸のいずれかを指す。「非標準アミノ酸」は、合成的に調製されたものか、または天然源から得られたものかにかかわらず、標準アミノ酸以外の任意のアミノ酸を指す。本明細書で使用される場合、「合成アミノ酸」は、限定するものではないが、塩、アミノ酸誘導体（アミドなど）、及び／または置換を含む、化学的に修飾されたアミノ酸を包含する。アミノ酸は、ペプチド中のカルボキシ末端及び／またはアミノ末端のアミノ酸を含め、メチル化、アミド化、アセチル化、保護基、及び／またはアミノ酸の活性に悪影響を及ぼすことなくペプチドの循環半減期を変えることがきる他の化学基による置換によって修飾することができる。アミノ酸は、ジスルフィド結合に関与し得る。アミノ酸は、１つ以上の化学実体（例えば、メチル基、酢酸基、アセチル基、リン酸基、ホルミル部分、イソプレノイド基、硫酸基、ポリエチレングリコール部分、脂質部分、炭水化物部分、ビオチン部分など）との会合などの、１つ以上の翻訳後修飾を含み得る。「アミノ酸」という用語は、「アミノ酸残基」と区別なく使用され、遊離アミノ酸及び／またはペプチドのアミノ酸残基を指し得る。この用語が遊離アミノ酸またはペプチドの残基を指すかどうかは、当該用語が使用される文脈から明らかであろう。
抗体：本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、特定の標的抗原への特異的結合を付与するのに十分なカノニカル免疫グロブリン配列要素を含む、ポリペプチドを指す。当該技術分野において知られているように、天然で産生されるインタクト抗体は、およそ１５０ｋＤの四量体物質であり、２つの同じ重鎖ポリペプチド（それぞれ約５０ｋＤ）と、２つの同じ軽鎖ポリペプチド（それぞれ約２５ｋＤ）とからなり、互いに結合して、一般に「Ｙ字型」と称される構造である。各重鎖は、アミノ末端の可変（ＶＨ）ドメイン（Ｙ構造の先端に位置する）と、それに続く、３つの定常ドメイン：ＣＨ１、ＣＨ２、及びカルボキシ末端のＣＨ３（Ｙ字の幹の下端に位置する）の少なくとも４つのドメイン（それぞれ、約１１０アミノ酸長）からなる。「スイッチ」として知られる短い領域は、重鎖可変領域と定常領域を接続している。「ヒンジ」は、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインを抗体の残りの部分に接続している。インタクト抗体では、このヒンジ領域中のジスルフィド結合が２つの重鎖ポリペプチドを互いに接続している。各軽鎖は、アミノ末端の可変（ＶＬ）ドメインと、それに続く、カルボキシ末端の定常（ＣＬ）ドメインの２つのドメインからなり、これらは、別の「スイッチ」によって互いに隔てられている。インタクトな抗体四量体は、２つの重鎖－軽鎖二量体から構成され、重鎖及び軽鎖が１つのジスルフィド結合によって互いに連結され、２つの他のジスルフィド結合が重鎖ヒンジ領域を互いに接続することにより、二量体が互いに接続し、四量体が形成される。また、天然に産生される抗体は、典型的にはＣＨ２ドメイン上で、グリコシル化されている。天然抗体中の各ドメインは、圧縮された逆平行ベータバレルで互いに接してまとめられた２つのベータシート（例えば、３、４、または５つのストランドシート）から形成される「免疫グロブリンフォールド」を特徴とする構造を有する。各可変ドメインは、「相補性決定領域」（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）として知られる３つの超可変ループと、ある程度不変の４つの「フレームワーク」領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４）を含有する。天然抗体が折り畳まれると、ＦＲ領域は、ドメインに構造フレームワークを付与するβシートを形成し、重鎖及び軽鎖の両方のＣＤＲループ領域は、三次元空間で一緒になって、Ｙ字構造の先端に位置する単一の超可変抗原結合部位を形成する。天然に存在する抗体のＦｃ領域は、補体系の要素に結合し、また、例えば、細胞傷害性を媒介するエフェクター細胞を含む、エフェクター細胞上の受容体にも結合する。当該技術分野において知られているように、Ｆｃ受容体に対するＦｃ領域の親和性及び／または他の結合属性は、グリコシル化または他の修飾を介して調節することができる。いくつかの実施形態において、本開示に従って産生及び／または利用される抗体は、グリコシル化Ｆｃドメインを含み、グリコシル化などの修飾または操作されたＦｃドメインを含む。本開示の目的のために、特定の実施形態において、天然抗体に見られるような十分な免疫グロブリンドメイン配列を含む任意のポリペプチドまたはポリペプチドの複合体は、そのようなポリペプチドが天然に産生されたもの（例えば、抗原に反応して生物が生産するもの）であるか、または組み換え操作、化学合成、もしくは他の人工的なシステムもしくは方法によって作製されたものであるかにかかわらず、「抗体」と称され得、及び／または「抗体」として使用され得る。いくつかの実施形態において、抗体は、ポリクローナルであり、いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナルである。いくつかの実施形態において、抗体は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒト抗体に特有の定常領域配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体配列要素は、当該技術分野において知られているように、完全にヒト由来であるか、またはヒト化、霊長類化、キメラなどである。更に、「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、適切な実施形態において（別段の記載がない限り、または文脈から明らかでない限り）、抗体の構造的及び機能的特徴を代替的な提示で利用するための、当該技術分野において知られているまたは開発されているコンストラクトまたはフォーマットのいずれかを指し得る。例えば、いくつかの実施形態において、本開示に従って利用される抗体は、限定するものではないが、インタクトなＩｇＧ、ＩｇＥ及びＩｇＭ、二重特異性または多重特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）、バイパラトピックまたはマルチパラトピック抗体、単鎖Ｆｖ、ポリペプチド－Ｆｃ融合体、Ｆａｂ、ラクダ抗体、マスクされた抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））、小モジュラー免疫薬（「ＳＭＩＰｓＴＭ」）、単鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））、ＶＨＨ、Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）、Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、ミニボディ、ＢｉＴＥ（登録商標）、アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮ（登録商標）、Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）、ＤＡＲＴ、ＴＣＲ様抗体、アドネクチン（登録商標）、Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）、Ｔｒａｎｓ－ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）、マイクロタンパク質、Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）、ならびにＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択されるフォーマットである。いくつかの実施形態において、抗体は、天然に産生されていれば有するであろう共有結合による修飾（例えば、グリカンの結合）を欠いていてもよい。いくつかの実施形態において、抗体は、共有結合による修飾（例えば、グリカン、ペイロード（例えば、検出可能な部分、治療薬部分、触媒部分など）、または他のペンダント基（例えば、ポリエチレングリコールなど）の結合）を含有し得る。
抗体依存性細胞傷害性：本明細書で使用される場合、「抗体依存性細胞傷害性」または「ＡＤＣＣ」という用語は、抗体が結合した標的細胞が、免疫エフェクター細胞によって殺傷される現象を指す。いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、ＡＤＣＣは、典型的に、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）担持エフェクター細胞が、抗体で覆われた標的細胞（例えば、抗体が結合する特異的抗原を表面上に発現している細胞）を認識し、その後、殺傷し得ることを伴うことが理解される。ＡＤＣＣを媒介するエフェクター細胞は、限定するものではないが、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好中球、好酸球のうちの１つ以上を含む、免疫細胞を含み得る。
抗体断片：本明細書で使用される場合、「抗体断片」は、例えば、抗体の抗原結合領域または可変領域などの、インタクト抗体の一部を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；トリアボディ；テトラボディ；直鎖抗体；単鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。例えば、抗体断片としては、単離された断片、「Ｆｖ」断片（重鎖及び軽鎖の可変領域からなる）、軽鎖及び重鎖可変領域がペプチドリンカーによって接続されている組み換え単鎖ポリペプチド分子（「ｓｃＦｖタンパク質」）、抗体重鎖の可変領域からなる組み換え単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）、及び超可変領域（例えば、重鎖可変領域（ＶＨ）の超可変領域、軽鎖可変領域（ＶＬ）の超可変領域、ＶＨ内の１つ以上のＣＤＲドメイン、及び／またはＶＬ内の１つ以上のＣＤＲドメイン）を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が挙げられる。多くの実施形態において、抗体断片は、その親抗体の十分な配列を含有し、親抗体と同じ抗原に結合する断片であり、いくつかの実施形態において、断片は、親抗体と同等の親和性で抗原に結合し、及び／または抗原に対する結合について親抗体と競合する。抗体の抗原結合断片の例としては、限定するものではないが、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ｓｃＦｖ断片、Ｆｖ断片、ｄｓＦｖダイアボディ、ｄＡｂ断片、Ｆｄ’断片、Ｆｄ断片、重鎖可変領域、及び単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）領域が挙げられる。抗体の抗原結合断片は、任意の手段によって作製され得る。例えば、抗体の抗原結合断片は、インタクト抗体の断片化によって酵素的もしくは化学的に作製され得、及び／または部分的な抗体配列をコードする遺伝子から組み換え的に産生され得る。代替的にまたは追加的に、抗体の抗原結合断片は、全体的または部分的に合成的に作製され得る。抗体の抗原結合断片は、任意選択により、一本鎖抗体を含み得る。代替的にまたは追加的に、抗体の抗原結合断片は、例えば、ジスルフィド結合によって、一緒に連結される複数の鎖を含み得る。抗体の抗原結合断片は、任意選択により、多分子複合体を含み得る。機能性抗体断片は、典型的に、少なくとも約５０アミノ酸を含み、より典型的には、少なくとも約２００アミノ酸を含む。
抗原：「抗原」という用語は、本明細書で使用される場合、免疫応答を惹起する作用物質；及び／またはＴ細胞受容体（例えば、ＭＨＣ分子によって提示される場合）または抗体もしくは抗体断片に結合する作用物質を指す。いくつかの実施形態において、抗原は、体液性応答（例えば、抗原特異性抗体の産生を含む）を惹起し、いくつかの実施形態において、抗原は、細胞性応答（例えば、Ｔ細胞の受容体が抗原と特異的に相互作用することを伴う）を惹起する。いくつかの実施形態において、抗原は、抗体に結合し、生物内で特定の生理的応答を誘導する場合もあれば、しない場合もある。一般に、抗原は、例えば、小分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、脂質、高分子（いくつかの実施形態において、生体高分子以外（例えば、核酸またはアミノ酸高分子以外））などの任意の化学実体であり得るか、またはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、抗原は、ポリペプチドであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、抗原は、グリカンであるか、またはそれを含む。当業者であれば、一般的に、抗原が、単離された形態もしくは純粋な形態で提供され得、あるいは、粗製形態（例えば、他の物質とともに、例えば、細胞抽出物などの抽出物または抗原含有供給源の比較的粗雑な他の比較的調製物）で提供され得、あるいは、細胞上または細胞中に存在し得ることが理解されるであろう。いくつかの実施形態において、抗原は、組み換え抗原である。
抗原提示細胞：「抗原提示細胞」または「ＡＰＣ」という文言は、本明細書で使用される場合、当該技術分野で理解されている意味を有し、抗原をプロセシングし、抗原をＴ細胞に提示する細胞を指す。例示的なＡＰＣとしては、樹状細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、いくつかの活性化された上皮細胞、ならびにＴＣＲ刺激及び適切なＴ細胞共刺激が可能な他の細胞型が挙げられる。
およそまたは約：本明細書で使用される場合、「およそ」または「約」という用語は、目的の１つ以上の値に適用される場合、記載される参照値と類似する値を指す。特定の実施形態において、「およそ」または「約」という用語は、別段の記載がない限り、または文脈から明らかでない限り、記載される参照値のいずれかの方向（より大きい方向または小さい方向）の２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下の範囲内に含まれる値の範囲を指す（当該数字が取り得る値の１００％を超える場合を除く）。
結合：「結合」という用語は、本明細書で使用される場合、典型的に、２つ以上の実体の間の非共有結合的な会合を指すことが理解される。「直接的」結合は、実体または部分間の物理的接触を伴い、間接的結合は、１つ以上の中間実体との物理的接触による物理的相互作用を伴う。２つ以上の実体間の結合は、典型的に、相互作用する実体もしくは部分を単独で研究する場合、またはより複雑な系の環境で研究する場合を含む、様々な状況のいずれかで評価され得る（例えば、担体実体と共有結合している場合もしくは別様に会合している場合及び／または生物系もしくは細胞にある場合）。
がん：「がん」、「悪性腫瘍」、「新生物」、「腫瘍」、及び「癌腫」という用語は、本明細書中で区別なく使用され、相対的に異常で、無秩序な、及び／または自立的成長を呈し、それにより、細胞増殖の制御が著しく失われることを特徴とする異常な成長表現型を呈示する細胞を指す。一般に、本出願において検出または治療の対象となる細胞には、前がん（例えば、良性）、悪性、前転移、転移、及び非転移性の細胞が含まれる。本開示の教示は、あらゆるがんに関連し得る。いくつかの非限定的な例を挙げると、いくつかの実施形態において、本開示の教示は、例えば、白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫）、骨髄腫、及び骨髄増殖性障害を含む造血器癌；肉腫、黒色腫、腺癌、固形組織の癌腫、口、咽喉、喉頭、及び肺の扁平上皮癌、肝臓癌、前立腺癌、子宮頸癌、膀胱癌、子宮癌、及び子宮内膜癌などの泌尿生殖器系癌、ならびに腎細胞癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、皮膚または眼内の黒色腫、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、頭頸部癌、乳癌、胃腸癌、ならびに神経系癌、パピローマなどの良性病変などの１つ以上のがんに適用される。
併用療法：本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、対象が２つ以上の治療レジメン（例えば、２つ以上の治療薬）に同時に曝露される状況を指す。いくつかの実施形態において、２つ以上の薬剤は、同時に投与され得、いくつかの実施形態において、そのような薬剤は、逐次投与され得、いくつかの実施形態において、そのような薬剤は、重複する投薬レジメンで投与される。
剤形：本明細書で使用される場合、「剤形」及び「単位剤形」という用語は、治療を受ける患者のための治療薬の物理的に個別の単位を指す。各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性物質を含有する。しかしながら、組成物の合計投薬量は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解されるであろう。
投与レジメン：本明細書で使用される場合、「投与レジメン」という用語は、典型的には期間を空けて対象に個別に投与される一連の単位用量（典型的に、１を超える）である。いくつかの実施形態において、所与の治療薬は、１以上の用量を含み得る、推奨される投与レジメンを有する。いくつかの実施形態において、投与レジメンは、複数の用量を含み、そのそれぞれには、互いに同じ長さの期間が空けられ、いくつかの実施形態において、投与レジメンは、複数の用量を含み、個々の用量には少なくとも２つの異なる期間が空けられる。いくつかの実施形態において、投与レジメン内の用量は全て同じ単位用量である。いくつかの実施形態において、投与レジメン内の様々な用量は、異なる量である。いくつかの実施形態において、投与レジメンは、第１の投与量での１回目の投与、続いて、第１の投与量とは異なる第２の投与量での１以上の追加投与を含む。いくつかの実施形態において、投与レジメンは、第１の投与量での１回目の投与、続いて、第１の投与量と同じ第２の投与量での１以上の追加投与を含む。いくつかの実施形態において、投与レジメンは、関連性のある集団に投与される（すなわち、治療投与レジメンである）場合、望ましいまたは有益な結果と相関する。
エフェクター機能：本明細書で使用される場合、「エフェクター機能」は、抗体Ｆｃ領域とＦｃ受容体またはリガンドとの相互作用から生じる生化学的イベントを指す。エフェクター機能は、限定するものではないが、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）、及び補体媒介性細胞傷害性（ＣＭＣ）を含む。いくつかの実施形態において、エフェクター機能は、抗原の結合の後に作動するもの、抗原結合とは独立して作動するもの、またはその両方である。
エフェクター細胞：本明細書で使用される場合、「エフェクター細胞」は、１つ以上のＦｃ受容体を発現し、１つ以上のエフェクター機能を媒介する免疫系の細胞を指す。いくつかの実施形態において、エフェクター細胞には、限定するものではないが、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、好酸球、マスト細胞、血小板、大型顆粒リンパ球リンパ球、ランゲルハンス細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球のうちの１つ以上が含まれ得、限定するものではないが、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、及びサルを含む任意の生物由来であり得る。
発現：本明細書で使用される場合、核酸配列の「発現」は、次のイベント：（１）ＤＮＡ配列からのＲＮＡ鋳型の生成（例えば、転写による）；（２）ＲＮＡ転写物のプロセシング（例えば、スプライシング、編集、５’キャップ形成、及び／または３’末端形成による）；（３）ＲＮＡのポリペプチドもしくはタンパク質への翻訳；及び／または（４）ポリペプチドもしくはタンパク質の翻訳後修飾のうちの１つ以上を指す。
融合タンパク質：本明細書で使用される場合、「融合タンパク質」という用語は、一般に、少なくとも２つのセグメントであって、そのそれぞれが（１）天然に存在し、及び／または（２）ポリペプチドの機能性ドメインを表すペプチド部分に対して高度のアミノ酸同一性を示すセグメントを含む、ポリペプチドを指す。典型的に、少なくとも２つのそのようなセグメントを含有するポリペプチドは、その２つのセグメントが、（１）天然では同じペプチド中に含まれない部分、及び／または（２）これまでに１つのポリペプチド中で互いに連結されていなかった部分、及び／または（３）人の手の作用を介して互いに連結された部分である場合、融合タンパク質とみなされる。
遺伝子：本明細書で使用される場合、「遺伝子」という用語は、当該技術分野において理解されている意味を有する。当業者であれば、「遺伝子」という用語は、遺伝子調節配列（例えば、プロモーター、エンハンサーなど）及び／またはイントロン配列を含み得ることを理解するであろう。更に、遺伝子の定義には、タンパク質をコードせず、代わりに、ｔＲＮＡ、ＲＮＡｉ誘導物質などの機能性ＲＮＡ分子をコードする核酸への言及も含まれることが理解されるであろう。明確を期すために、本出願で使用される場合、「遺伝子」という用語は、一般に、タンパク質をコードする核酸の一部を指し、本用語は、当業者には文脈から明確なように、任意選択により、調節配列を包含し得ることを指摘しておく。この定義は、「遺伝子」という用語を、タンパク質をコードしない発現単位に適用することを排除する意図はなく、むしろ、多くの場合、本文書で使用される本用語は、タンパク質をコードする核酸を指すことを明確にすることが意図される。
遺伝子産物または発現産物：本明細書で使用される場合、「遺伝子産物」または「発現産物」という用語は、一般に、遺伝子から転写されるＲＮＡ（プロセシング前及び／または後）または遺伝子から転写されるＲＮＡによってコードされるポリペプチド（修飾前及び／または後）を指す。
免疫応答：本明細書で使用される場合、「免疫応答」という用語は、動物内で惹起される応答を指す。免疫応答は、細胞性免疫、体液性免疫を指し得るか、またはその両方を伴い得る。免疫応答はまた、免疫系の一部に限定される場合もある。例えば、特定の実施形態において、免疫原性組成物は、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）応答の増加を誘導し得る。特定の実施形態において、免疫原性組成物は、粘膜性ＩｇＡ応答を誘導し得る（例えば、鼻及び／または直腸の洗浄液で測定される）。特定の実施形態において、免疫原性組成物は、全身性ＩｇＧ応答を誘導し得る（例えば、血清で測定される）。特定の実施形態において、免疫原性組成物は、ウイルス中和抗体または中和抗体反応を誘導し得る。特定の実施形態において、免疫原性組成物は、Ｔ細胞による細胞溶解（ＣＴＬ）反応を誘導し得る。
向上する、増加する、または減少する：本明細書で使用される場合、「向上する」、「増加する」もしくは「減少する（軽減する）」という用語または文法上の等価物は、本明細書に記載される治療の開始前の同じ個体における測定値、または本明細書に記載される治療がない状態での対照個体（または複数の対照個体）における測定値などのベースライン測定値に対する値を示す。
核酸：本明細書で使用される場合、「核酸」は、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖に組み込まれるか、または組み込むことができる、任意の化合物及び／または物質を指す。いくつかの実施形態において、核酸は、ホスホジエステル連結を介して、オリゴヌクレオチド鎖に組み込まれるか、または組み込むことができる、任意の化合物及び／または物質である。文脈から明らかなように、いくつかの実施形態において、「核酸」は、個々の核酸残基（例えば、ヌクレオチド及び／またはヌクレオシド）を指し、いくつかの実施形態において、「核酸」は、個々の核酸残基を含むオリゴヌクレオチド鎖を指す。いくつかの実施形態において、「核酸」は、ＲＮＡであるか、またはＲＮＡを含み、いくつかの実施形態において、「核酸」は、ＤＮＡであるか、またはＤＮＡを含む。いくつかの実施形態において、核酸は、１つ以上の天然核酸残基であるか、それを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態において、核酸は、１つ以上の核酸アナログであるか、それを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態において、核酸アナログは、ホスホジエステル骨格を利用していない点で、核酸とは異なる。例えば、いくつかの実施形態において、核酸は、１つ以上の「ペプチド核酸」であるか、それを含むか、またはそれからなり、当該技術分野において知られており、骨格にホスホジエステル結合ではなくペプチド結合を有するペプチド核酸は、本発明の範囲内とみなされる。代替的にまたは追加的に、いくつかの実施形態において、核酸は、ホスホジエステル結合ではなく、１つ以上のホスホロチオエート及び／または５’－Ｎ－ホスホロアミダイト連結を有する。いくつかの実施形態において、核酸は、１つ以上の天然ヌクレオシド（例えば、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、及びデオキシシチジン）であるか、それを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態において、核酸は、１つ以上のヌクレオシドアナログ（例えば、２－アミノアデノシン、２－チオチミジン、イノシン、ピロロ－ピリミジン、３－メチルアデノシン、５－メチルシチジン、Ｃ－５プロピニル－シチジン、Ｃ－５プロピニル－ウリジン、２－アミノアデノシン、Ｃ５－ブロモウリジン、Ｃ５－フルオロウリジン、Ｃ５－ヨードウリジン、Ｃ５－プロピニル－ウリジン、Ｃ５－プロピニル－シチジン、Ｃ５－メチルシチジン、２－アミノアデノシン、７－デアザアデノシン、７－デアザグアノシン、８－オキソアデノシン、８－オキソグアノシン、０（６）－メチルグアニン、２－チオシチジン、メチル化塩基、インターカレーション塩基、及びこれらの組み合わせ）であるか、それを含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態において、核酸は、天然核酸中のものと比較して、１つ以上の修飾糖（例えば、２’－フルオロリボース、リボース、２’－デオキシリボース、アラビノース、及びヘキソース）を含む。いくつかの実施形態において、核酸は、ＲＮＡまたはタンパク質などの機能性遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を有する。いくつかの実施形態において、核酸は、１つ以上のイントロンを含む。いくつかの実施形態において、核酸は、天然源からの単離、相補的鋳型に基づいた重合による酵素合成（ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ）、組み換え細胞または系における複製、及び化学合成のうちの１つ以上によって調製される。いくつかの実施形態において、核酸は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２０、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００またはそれ以上の残基長である。いくつかの実施形態において、核酸は、一本鎖であり、いくつかの実施形態において、核酸は、二本鎖である。いくつかの実施形態において、核酸は、ポリペプチドをコードする少なくとも１つの要素を含むヌクレオチド配列を有するか、またはポリペプチドをコードする配列の相補体である。いくつかの実施形態において、核酸は、酵素活性を有する。
作動可能に連結された：本明細書で使用される場合、「作動可能に連結された」は、記載される構成要素が、意図された様式で機能することを可能にする関係にある並置を指す。１つ以上のコード配列（複数可）に「作動可能に連結された」制御配列は、１つ以上のコード配列（複数可）の発現が、制御配列と適合する条件下で達成されるように連結される。「作動可能に連結された」配列は、目的の遺伝子（複数可）と連続している発現制御配列と、トランスでまたは距離を置いて作用して目的の遺伝子（複数可）を制御する発現制御配列の両方を含む。本明細書で使用される「発現制御配列」という用語は、それらが連結されているコード配列の発現及びプロセシングをもたらすのに必要なポリヌクレオチド配列を指す。発現制御配列は、適切な転写開始、終結、プロモーター及びエンハンサー配列；スプライシング及びポリアデニル化シグナルなどの効率的なＲＮＡプロセシングシグナル；細胞質ｍＲＮＡを安定化させる配列；翻訳効率を高める配列（すなわち、Ｋｏｚａｋコンセンサス配列）；タンパク質の安定性を高める配列；ならびに所望される場合にはタンパク質の分泌を高める配列を含む。そのような制御配列の性質は、宿主生物に応じて異なる。例えば、原核生物の場合、そのような制御配列は、一般に、プロモーター、リボソーム結合部位、及び転写終結配列を含み、真核生物の場合、典型的に、そのような制御配列は、プロモーター及び転写終結配列を含む。「制御配列」という用語は、発現及びプロセシングに不可欠な存在である構成要素を含むことが意図され、また、存在すると有利な追加の構成要素、例えば、リーダー配列及び融合パートナー配列を含み得る。
パラトープ：本明細書で使用される場合、「パラトープ」という用語は、抗原のエピトープに結合する抗原結合ポリペプチド（例えば、抗体）の一部を指す。本明細書で使用される場合、「バイパラトピック」という用語は（本明細書に記載される抗体またはコンストラクトとの関係において）、２つのパラトープを含み、そのそれぞれが１つの抗原上の異なるエピトープに結合する抗体またはコンストラクトを指す。本明細書で使用される場合、「マルチパラトピック」という用語は（本明細書に記載される抗体またはコンストラクトとの関係において）、２つ以上のパラトープを含み、そのそれぞれが１つの抗原上の異なるエピトープに結合する抗体またはコンストラクトを指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるマルチパラトピック抗体またはコンストラクトの２つ以上のパラトープは、１つの抗原上の重複しないエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるマルチパラトピック抗体またはコンストラクトの２つ以上のパラトープは、１、２、または３つのアミノ酸を共有し得る１つの抗原上の２つのエピトープに結合する。
薬学的に許容される：「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに好適な物質を指す。
ポリペプチド：本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」は、一般的に言えば、ペプチド結合によって互いに結合された少なくとも２つのアミノ酸のストリングである。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、それぞれが少なくとも１つのペプチド結合によって互いに結合された少なくとも３～５アミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、５アミノ酸よりも長くてもよく、そのそれぞれは、少なくとも１つのペプチド結合によって他と結合している。当業者であれば、ポリペプチドが、「非天然」アミノ酸または他の実体を含むことが時にはあり、それでもなお、任意選択により、ポリペプチド鎖に統合することが可能であることを理解するであろう。
タンパク質：本明細書で使用される場合、「タンパク質」という用語は、ポリペプチド（すなわち、ペプチド結合によって互いに連結された少なくとも２つのアミノ酸のストリング）を指す。タンパク質は、アミノ酸以外の部分を含み得（例えば、糖タンパク質、プロテオグリカンなどであり得）、及び／または別様にプロセシングもしくは修飾され得る。当業者であれば、「タンパク質」が、細胞によって産生されるような完全なポリペプチド鎖（シグナル配列を含むまたは含まない）であるか、またはその一部分であり得ることを理解するであろう。当業者であれば、タンパク質が、例えば、１つ以上のジスルフィド結合によって連結された、または他の手段によって会合された、１を超えるポリペプチド鎖を含み得ることを理解するであろう。ポリペプチドは、Ｌ－アミノ酸、Ｄ－アミノ酸、またはその両方を含有し得、当該技術分野において知られている様々なアミノ酸修飾またはアナログのいずれかを含有し得る。有用な修飾には、例えば、末端のアセチル化、アミド化、メチル化などが含まれる。いくつかの実施形態において、タンパク質は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、合成アミノ酸、及びこれらの組み合わせを含み得る。
参照：本明細書で使用される場合、「参照」は、比較が行われる標準または対照を表す。例えば、いくつかの実施形態において、目的の薬剤、動物、個体、集団、サンプル、配列または値は、参照または対照の薬剤、動物、個体、集団、サンプル、配列または値と比較される。いくつかの実施形態において、参照または対照は、目的の試験または決定と実質的に同時に試験及び／または決定される。いくつかの実施形態において、参照または対照は、任意選択により有形的媒体に組み込まれた、過去の参照または対照である。典型的に、当業者によって理解されるように、参照または対照は、評価対象のものと同等の条件または状況下で決定または特徴付けされる。当業者であれば、考えられる特定の参照または対照に対する依拠及び／または比較を正当化する類似性がいつ十分に存在するかを認識するであろう。
応答：本明細書で使用される場合、対象（患者または実験生物）との関係において、「応答」、「応答する」、または「応答性」は、治療の結果として生じるまたは治療と相関する、対象の状態の変化を指す。特定の実施形態において、応答は、有益な応答である。特定の実施形態において、有益な応答は、対象の状態の安定化（例えば、治療しない場合に生じることが予想されるまたは典型的に観察される悪化の防止または遅延）、状態の１つ以上の症状の改善（例えば、頻度及び／または強度の軽減）、及び／または状態の治癒の見込みの向上などを含み得る。特定の実施形態において、がんを有する対象の場合、有益な応答は、次を含み得る：対象ががん療法または治療法の併用に対して肯定的な臨床応答を有すること；対象ががんに対して自発的な応答を有すること；対象のがんが部分寛解または完全寛解したこと；対象のがんが除去されたこと；対象ががんの再発、再燃または転移を有していないこと；対象のがんの予後が良好であること；対象ががん療法または治療法の併用に対して有害性の応答または副作用を経験していないこと。特定の実施形態において、がんを有していた対象の場合、有益な応答は、過去に生じたか、または現在進行中である。
特定の実施形態において、応答は、非有益な応答である。特定の実施形態において、非有益な応答は、対象の状態の悪化、状態の１つ以上の症状の改善の欠如（例えば、頻度及び／または強度の軽減がない）、及び／または状態の治癒の見込みの低下などを含み得る。特定の実施形態において、がんを有する対象の場合、非有益な応答は、次を含み得る：対象ががん療法または治療法の併用に対して否定的な臨床応答を有すること；対象ががんから寛解しないこと；対象のがんが除去されていないこと；対象ががんの再発、再燃または転移を有すること；対象のがんの予後が不良であること；対象ががん療法または治療法の併用に対して有害性の応答または副作用を経験していること。特定の実施形態において、がんを有していた対象の場合、非有益な応答は、過去に生じたか、または現在進行中である。特定の実施形態において、応答の存在、程度、及び／または性質は、特定の基準に従って測定及び／または特徴付けることができる。特定の実施形態において、そのような基準は、臨床的な基準及び／または客観的な基準を含み得る。特定の実施形態において、応答を評価するための技術には、臨床検査、陽電子放射断層撮影、胸部Ｘ線、ＣＴスキャン、ＭＲＩ、超音波、内視鏡検査、腹腔鏡検査、試料中の特定のマーカーの存在もしくはレベル、細胞学、及び／または組織学が含まれ得るが、これらに限定されない。目的の応答が治療法に対する腫瘍応答である場合、当業者は、例えば、腫瘍組織量、腫瘍サイズ、腫瘍ステージなどを決定することを含め、そのような応答を評価するために確立された様々な技術を認識しているであろう。治療に対する応答を評価するための方法及びガイドラインは、例えば、Ｔｈｅｒａｓｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，２０００，９２（３）：２０５－２１６；及びＳｅｙｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．，２０１７，１８：ｅ１４３－５２に考察されている。正確な応答基準は、腫瘍、患者もしくは実験生物、及び／または細胞、器官、組織、もしくは細胞成分の群を比較する場合、応答率を決定するにあたり、比較対象の群が同一または同等の基準に基づいて評価されるのであれば、任意の適切な様式で選択することができる。当業者であれば、適切な基準を選択することができるであろう。
対象：「対象」とは、哺乳動物（例えば、ヒト、いくつかの実施形態において、出生前のヒト形態を含む）を意味する。いくつかの実施形態において、対象は、関連する疾患、障害または状態に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、または状態に罹患しやすい。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害または状態の１つ以上の症状または特徴を呈する。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、または状態のいかなる症状または特徴も呈していない。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、または状態への罹りやすさまたはリスクに特徴的な１つ以上の特徴を有する者である。いくつかの実施形態において、対象は、患者である。いくつかの実施形態において、対象は、診断及び／または治療法が実施される及び／または実施された個体である。
罹患している：疾患、障害、または状態（例えば、がん）に「罹患している」個体は、疾患、障害、または状態の１つ以上の症状があると診断されており、及び／またはそれを呈している。
症状が軽減する：本発明によれば、特定の疾患、障害または状態の１つ以上の症状の程度（例えば、強度、重症度など）または頻度が軽減する場合、「症状が軽減する」。明確を期すために、特定の症状の発生が遅延することも当該症状の頻度の軽減の一形態とみなされる。本発明は、症状が解消された場合にのみ限定されることを意図しない。本発明は、具体的に、完全に解消されていなくても、１つ以上の症状が軽減される（それにより、対象の状態が「向上する」）ような治療を企図する。
治療薬：本明細書で使用される場合、「治療薬」という文言は、一般に、生物に投与されると、所望の薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。いくつかの実施形態において、薬剤は、適切な集団全体に統計的に有意な効果を示す場合、治療薬であるとみなされる。いくつかの実施形態において、適切な集団は、モデル生物の集団であり得る。いくつかの実施形態において、適切な集団は、特定の年齢群、性別、遺伝的背景、既存の臨床状態などの様々な基準によって定義され得る。いくつかの実施形態において、治療薬は、疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状または特徴の発生の緩和、改善、低減、阻害、防止、遅延、その重症度の軽減、及び／または発生率の減少をもたらすために使用することができる物質である。いくつかの実施形態において、「治療薬」は、ヒトへの投与用に販売可能となる前に、政府機関による承認を受けているか、または承認を必要とする薬剤である。いくつかの実施形態において、「治療薬」は、ヒトへの投与に処方箋が必要とされる薬剤である。
治療上有効な量：本明細書で使用される場合、「治療上有効な量」という用語は、疾患、障害、及び／または状態に罹患しているまたは罹患しやすい集団に治療投与レジメンに従って投与されるとき、その疾患、障害、及び／または状態を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状の発生率及び／または重症度の軽減、その１つ以上の特徴の安定化、及び／またはその発症の遅延をもたらす量である。当業者であれば、「治療上有効な量」という用語が、実際には、特定の個体における治療の成功の達成を要求しないことを理解するであろう。むしろ、治療上有効な量は、そのような治療を必要とする患者に投与される場合、有意数の対象において、特定の所望の薬理学的応答をもたらす量であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、「治療上有効な量」は、本発明の治療法との関係において、それを必要とする個体に投与される場合、当該個体で生じるがん支援プロセスを遮断、安定化、減衰、もしくは逆転させるか、または当該個体におけるがん支援プロセスを増強もしくは増加させる量を指す。がん治療との関係において、「治療上有効な量」は、がんの診断を受けた個体に投与される場合、当該個体におけるがんの更なる発生を防止、安定化、阻害、または減少させる量である。本明細書に記載される組成物の特に好ましい「治療上有効な量」は、膵臓癌などの悪性腫瘍の発生を逆転させる（治療的処置の場合）か、または悪性腫瘍の寛解を達成もしくは延長するのに役立つ。個体におけるがんを治療するために個体に投与される治療上有効な量は、寛解の促進または転移の阻害をもたらすために投与される治療上有効な量と同じであるかまたは異なり得る。ほとんどのがん治療法と同様に、本明細書に記載される治療法は、がんの「治癒」として解釈されたり、それに制限されたり、または別様に限定されるものではなく、むしろ、これらの治療法は、がんを「治療する」ために、すなわち、がんを有する個体の健康に望ましいまたは有益な変化をもたらすために、記載される組成物を使用することに関する。そのような利益は、腫瘍学分野の熟練した医療従事者によって認識されており、限定するものではないが、患者の状態の安定化、腫瘍サイズの減少（腫瘍退縮）、生活機能の改善（例えば、がん性組織または器官の機能改善）、更なる転移の減少または阻害、日和見感染症の減少、生存率の増加、痛みの軽減、運動機能の改善、認知機能の改善、エネルギー感の改善（活力、倦怠感の減少）、ウェルビーイング感の改善、正常な食欲の回復、健全な体重増加の回復、及びこれらの組み合わせを含む。加えて、個体における特定の腫瘍の退縮（例えば、本明細書に記載される治療の結果として）を、膵臓腺癌などの腫瘍の部位からがん細胞のサンプルを採取し（例えば、治療の過程にわたって）、代謝マーカー及びシグナル伝達マーカーのレベルについてがん細胞を検査して、がん細胞の状態をモニターし、がん細胞が低悪性表現型に退化したことを分子レベルで確認することによって評価してもよい。例えば、本発明の方法を採用することによって誘導される腫瘍退縮は、１つ以上の血管新生促進マーカーの減少、抗血管新生マーカーの増加、がんの診断を受けた個体において異常活性を呈する代謝経路、細胞間シグナル伝達経路、または細胞内シグナル伝達経路の正常化（すなわち、がんに罹患していない正常な個体に見られる状態への変化）を見出すことによって示される。当業者であれば、いくつかの実施形態において、治療上有効な量が、単回用量で製剤化及び／または投与され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、複数回の用量で、例えば、投与レジメンの一部として、製剤化及び／または投与され得ることを理解するであろう。
治療：本明細書で使用される場合、「治療」（また、「治療する」または「治療すること」）という用語は、特定の疾患、障害、及び／または状態（例えば、がん）の１つ以上の症状、特徴、及び／または原因の発生の部分的なもしくは完全な緩和、改善、低減、阻害、防止、遅延、その重症度の軽減、及び／または発生率の減少をもたらす物質の任意の投与を指す。そのような治療は、関連する疾患、障害及び／または状態の徴候を呈していない対象及び／または疾患、障害、及び／または状態の早期徴候のみ呈している対象に対するものであり得る。代替的にまたは追加的に、そのような治療は、関連する疾患、障害及び／または状態の１つ以上の確立された徴候を呈する対象に対するものであり得る。いくつかの実施形態において、治療は、関連する疾患、障害、及び／または状態に罹患していると診断された対象に対するものであり得る。いくつかの実施形態において、治療は、関連する疾患、障害、及び／または状態の発生リスクの増加と統計的に相関する１つ以上の罹病性因子を有することがわかっている対象に対するものであり得る。
腫瘍浸潤リンパ球：本明細書で使用される場合、「腫瘍浸潤リンパ球」という用語は、がん（黒色腫など）に罹患した対象の白血球細胞であって、血流に乗って腫瘍に移動したものを指す。いくつかの実施形態において、腫瘍浸潤リンパ球は、腫瘍特異性を有する。
ベクター：本明細書で使用される場合、「ベクター」は、結合している別の核酸の輸送を可能にする核酸分子を指す。いくつかの実施形態において、ベクターは、真核細胞及び／または原核細胞などの宿主細胞において、連結されている核酸の染色体外複製及び／または発現を可能にする。作動可能に連結された遺伝子の発現を指示することが可能なベクターは、本明細書において、「発現ベクター」と称される。
詳細な説明
なかでも、本発明は、がんの治療に有用な方法及び組成物を提供する。具体的には、本開示は、細胞治療薬による治療中または治療後のがんの再発に対する治療の方法及び治療のための組成物を含む。いくつかの実施形態において、細胞治療薬による治療法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法などの養子細胞療法（ＡＣＴ）である。
養子細胞療法の再発
養子細胞療法（ＡＣＴ）は、ドナーから細胞を採取し、ｅｘ ｖｉｖｏで培養及び／または操作した後、疾患の治療のために患者に投与する潜在的な治療手順である。ＡＣＴでは、いくつかのクラスの障害を治療する試みで、様々な種類の細胞が使用されている。いくつかの実施形態において、ＡＣＴは同種細胞の使用を含む。いくつかの実施形態において、ＡＣＴは自己細胞の使用を含む。いくつかの実施形態において、ＡＣＴは、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＣＡＲ－ＮＫ細胞、ＴＣＲ－Ｔ細胞、ＴＩＬ細胞、同種ＮＫ細胞、または自己ＮＫ細胞の使用を含む。一般に、ＡＣＴは、標的抗原に結合する抗原受容体を発現するリンパ球の投与を含む。いくつかの実施形態において、標的抗原は、本明細書に記載される腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）である。
いくつかの実施形態において、本開示は、以前はＡＣＴに応答した（例えば、ＡＣＴに対して１つ以上の臨床上有益な応答を呈した）が、現在はＡＣＴに応答しない（例えば、ＡＣＴに対する１つ以上のこれまでの臨床上有益な応答レベルが減少を呈する及び／またはＡＣＴに対して少なくとも１つの非有益な応答を呈する）、対象におけるがんの治療の方法及び治療のための組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、以前はＡＣＴに応答したが、現在はＡＣＴに応答しない対象における多発性骨髄腫の治療の方法及び治療のための組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＡＣＴ中またはＡＣＴ後のがんの再発を治療するための融合タンパク質を含む組成物及び方法を提供する。
いくつかの実施形態において、対象は、ＡＣＴを受けていたか、またはＡＣＴを受けており、以前はＡＣＴに対して少なくとも１つの有益な応答を呈したが、その後、ＡＣＴに対して少なくとも１つの非有益な応答を呈している。いくつかの実施形態において、対象は、ＡＣＴを受けていたか、またはＡＣＴを受けており、がんを治療するための融合タンパク質を含む組成物及び方法との併用療法によって治療され、その後、応答が測定される。応答が有益か非有益かどうかは、特定の基準に従って、測定及び／または特徴付けることができる。特定の実施形態において、そのような基準は、臨床的な基準及び／または客観的な基準を含み得る。特定の実施形態において、応答を評価するための技術には、臨床検査、陽電子放射断層撮影、胸部Ｘ線、ＣＴスキャン、ＭＲＩ、超音波、内視鏡検査、腹腔鏡検査、試料中の特定のマーカーの存在もしくはレベル、細胞学、及び／または組織学が含まれ得るが、これらに限定されない。腫瘍の有益または非有益な応答は、例えば、腫瘍組織量、腫瘍サイズ、腫瘍ステージなどのうちの１つ以上を決定することを含め、そのような応答を評価するために確立された様々な技術を使用して、当業者によって評価することができる。治療に対する応答を評価するための方法及びガイドラインは、Ｔｈｅｒａｓｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，２０００，９２（３）：２０５－２１６；及びＳｅｙｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．，２０１７，１８：ｅ１４３－５２に考察されている。
いくつかの実施形態において、有益な応答は、腫瘍組織量、腫瘍サイズ、及び／または腫瘍ステージの測定減少をもたらす（例えば、ＡＣＴの開始前の対象及び／またはＡＣＴ中の任意の段階における対象の腫瘍組織量、腫瘍サイズ、及び／または腫瘍ステージとの比較）。いくつかの実施形態において、有益な応答は、疾患の安定化（ＳＤ）である。いくつかの実施形態において、有益な応答は、例えば、定められた期間（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週間、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２年）にわたるがんの除去、退縮、及び／または安定化を含む。いくつかの実施形態において、有益な応答は、例えば、定められた期間（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週間、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２年）にわたるがんの再発、再燃、及び／または転移の不在を含む。
いくつかの実施形態において、非有益な応答は、腫瘍組織量、腫瘍サイズ、及び／または腫瘍ステージの測定増加をもたらす（例えば、ＡＣＴの開始後の対象及び／またはＡＣＴ中の任意の段階における対象の腫瘍組織量、腫瘍サイズ、及び／または腫瘍ステージとの比較）。いくつかの実施形態において、ＡＣＴに対して非有益な応答を呈する対象は、進行（ＰＤ）の１つ以上の徴候または症状を呈する。いくつかの実施形態において、多発性骨髄腫におけるＰＤは、対照試料または対象の以前の試料（例えば、ＡＣＴの開始前及び／またはＡＣＴの開始後に得られた最小値）と比較して、血清Ｍ成分の２５％以上の増加（絶対値では０．５ｇ／ｄＬ以上の増加）；及び／または尿成分の絶対値の２００ｍｇ／２４時間以上の増加；及び／または関連遊離軽鎖と非関連遊離軽鎖レベル間の差（絶対値では１０ｍｇ／ｄＬを超える増加）と定義される。いくつかの実施形態において、ＰＤは、骨髄形質細胞の絶対値のパーセンテージが１０％以上；及び／または新規の骨病変もしくは軟部組織の形質細胞腫の出現、もしくは任意の既存の骨病変もしくは軟部組織の形質細胞腫の明らかなサイズの増大（１を超える病変のサイズが最小値から５０％以上増加、または短径で１ｃｍを超える以前の病変が最長径で５０％以上の増加）；及び／または高カルシウム血症の出現（血清カルシウムの補正値が１１．５ｍｇ／ｄＬまたは２．６５ｍｍｏｌを超える）と定義される。いくつかの実施形態において、ＰＤは、疾患進行に分類される前、及び／または任意の新規療法を開始する前の任意の時点で同じ方法によってなされる、連続した２回の評価が必要である。
いくつかの実施形態において、多発性骨髄腫における再発は、進行と定義される。いくつかの実施形態において、多発性骨髄腫における再発は、免疫固定法もしくは電気泳動による血清もしくは尿中Ｍタンパク質の再出現、及び／または骨髄中に形質細胞が５％以上出現、及び／または進行の任意の他の徴候（例えば、新規の形質細胞腫、溶骨病変、高カルシウム血症）と定義される。
いくつかの実施形態において、非有益な応答を呈する対象は、ＡＣＴに使用された細胞の標的抗原の喪失または下方制御を示す（例えば、ＡＣＴの開始前及び／またはＡＣＴ中の任意の段階における標的抗原のレベルと比べて）。いくつかの実施形態において、腫瘍は、低い抗原発現を呈するか、または抗原喪失を示すことによって（例えば、ＡＣＴの開始前及び／またはＡＣＴ中の任意の段階における抗原発現のレベルと比べて）、ＡＣＴを回避する。いくつかの実施形態において、対象の腫瘍は、低い抗原密度を呈することによって（例えば、ＡＣＴの開始前及び／またはＡＣＴ中の任意の段階における抗原密度のレベルと比べて）、ＡＣＴを回避する。いくつかの実施形態において、対象の腫瘍上の抗原密度は、ＣＡＲ－Ｔ活性に必要な閾値を下回るものであり得る（例えば、Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４，９１１－９２０（２０１５）；Ｗａｌｋｅｒ，Ａ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２５，２１８９－２２０１（２０１７）参照）。いくつかの実施形態において、抗原発現は、適切な対照を基準として、測定及び／または比較される。いくつかの実施形態において、適切な対照は、ＡＣＴによる治療法を開始する前の対象におけるＡＣＴ標的抗原の発現レベル及び／または密度である。いくつかの実施形態において、適切な対照は、がんのない個体におけるＡＣＴ標的抗原の発現レベル及び／または密度である。いくつかの実施形態において、適切な対照は、集団におけるＡＣＴ標的抗原の発現レベル及び／または密度である。
本開示の方法は、任意のＡＣＴによる治療を受けたことがあるまたは現在受けている対象を治療するために使用することができる。本開示の方法は、任意のＣＡＲ－Ｔ療法による治療を受けたことがあるまたは現在受けている対象を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、任意のＡＣＴによる治療を受けたことがあるまたは現在受けている多発性骨髄腫に罹患している対象を治療するために使用することができる。多発性骨髄腫を治療するための例示的なＡＣＴとしては、Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３６，ｎｏ．１５＿ｓｕｐｐｌ（Ｍａｙ ２０，２０１８）８００６－８００６；Ｋｌｏｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｆｕｓ Ｍｅｄ Ｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０１９；４６：４－１３；及びＴｈｅｍｅｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，３１（１０），９２８－３３ Ｏｃｔ ２０１３が挙げられる。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、任意のＣＡＲ－Ｔ療法による治療を受けたことがあるまたは現在受けている多発性骨髄腫に罹患している対象を治療するために使用することができる。多発性骨髄腫を治療するための例示的なＣＡＲ－Ｔ療法としては、Ｂｒｕｄｎｏ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１８，３６，２２６７－２２８０．；Ｃｏｈｅｎ，Ａ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．２０１９，１３０；Ｒａｊｅ，Ｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１９，３８０，１７２６－１７３７；Ｘｕ，Ｊ．；ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２０１９，１１６，９５４３－９５５１；Ｍａｉｌａｎｋｏｄｙ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．；Ｂｌｏｏｄ ２０１８，１３２（Ｓｕｐｐｌ．１），９５９；Ｌｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．；．Ｂｌｏｏｄ ２０１８，１３２（Ｓｕｐｐｌ．１），１０１３ Ｗａｎｇ，ＢＹ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０１９）１３４（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿１）：５７９；Ｒａｊｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１９；３８０：１７２６－１７３７が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、ＡＣＴを受ける前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、ＡＣＴと同時に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、本開示の融合タンパク質は、対象がＡＣＴを受けた後またはＡＣＴを受けている後に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、
ＣＡＲ－Ｔ療法の再発
一般に、ＣＡＲ－Ｔ療法は、標的抗原に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞の投与を含む。いくつかの実施形態において、ＣＡＲ－Ｔの標的抗原は、本明細書に記載される腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）である。
いくつかの実施形態において、本開示は、部分的には、ＣＡＲ－Ｔ療法によるがんの治療を受けている特定の個体が再発した（例えば、本明細書に記載されるとおり、ＣＡＲ－Ｔ療法に対する１つ以上の有益な応答を示さなくなる）場合に、本明細書に記載される融合タンパク質の投与によって、再発から「救済」することができるという認識に基づく。いくつかの実施形態において、本開示は、ＣＡＲ－Ｔ療法中またはＣＡＲ－Ｔ療法後にがんの再発を呈する対象を治療するための融合タンパク質を含む組成物及び方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、部分的には、ＣＡＲ－Ｔ療法によるがんの治療を受けている特定の個体が治療法に対して最適以下の応答を有するために、再発する可能性があり、そのため、再発を予防するために治療されるという認識に基づく。いくつかの実施形態において、本開示は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法に対して最適以下の応答を有することが予測されるまたは有する対象、例えば、安定、部分奏効、最良部分奏効または微小残存病変が陰性状態に達しない完全寛解に達した患者を治療するための融合タンパク質を含む組成物及び方法を提供する（例えば、ｗｗｗ．ｃｉｂｍｔｒ．ｏｒｇ／ｍａｎｕａｌｓ／ｆｉｍ／１／ｅｎ／ｔｏｐｉｃ／ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｍｙｅｌｏｍａ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｃｒｉｔｅｒｉａ参照）。
多発性骨髄腫を治療するためのＣＡＲ－Ｔ療法では、肯定的な結果が観察されている（Ｈｏｓｅｎ，Ｃａｎｃｅｒｓ ２０１９，１１，２０２４）。しかしながら、多発性骨髄腫を治療するためのＣＡＲ－Ｔ療法後の再発により、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ－細胞の長期的な効果は満足なものではなくなり、ＭＭの治癒は依然として困難である。例えば、Ｗａｎｇ，ＢＹ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０１９）１３４（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿１）：５７９；Ｒａｊｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１９；３８０：１７２６－１７３７を参照されたい。
融合タンパク質
本開示は、なかでも、融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される融合タンパク質は、１つ以上の抗原結合ポリペプチド（複数可）（またはその抗原結合断片）及び１つ以上のポリペプチド抗原（複数可）を含む。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、「結合タンパク質」または「架橋タンパク質」であり、例えば、本明細書に記載される腫瘍抗原と細胞、例えば、本明細書に記載されるＡＣＴ（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）の一部として投与される細胞とを結合または架橋する。その最も広範な意味で、本明細書に記載される融合タンパク質は、（ｉ）腫瘍抗原に結合する１つ以上の抗原結合ポリペプチドと、（ｉｉ）ＡＣＴ（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）の標的である１つ以上のポリペプチド抗原とを含み、融合タンパク質は、そのようなＡＣＴ（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）とそのような腫瘍抗原を「架橋する」。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される融合タンパク質は、（ｉ）第１の多発性骨髄腫抗原に結合する１つ以上の抗原結合ポリペプチドと、（ｉｉ）ＡＣＴ（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）の標的である第２の多発性骨髄腫抗原（例えば、第１の多発性骨髄腫抗原とは異なる）を含み、融合タンパク質は、そのようなＡＣＴ（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）とそのような第１の多発性骨髄腫抗原を「架橋する」。
いくつかの実施形態において、１つ以上のポリペプチド抗原（複数可）は、１つ以上の抗原結合ポリペプチドのうちの１つのアミノ末端に連結される（例えば、融合される）。いくつかの実施形態において、１つ以上のポリペプチド抗原（複数可）は、１つ以上の抗原結合ポリペプチドのうちの１つのカルボキシ末端に連結される（例えば、融合される）。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される融合タンパク質は、２、３、４つまたはそれ以上の抗原結合ポリペプチド（またはその抗原結合断片）と、ポリペプチド抗原とを含む。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される融合タンパク質は、（ｉ）ＣＤ３８に結合する抗原結合ポリペプチド（またはその抗原結合断片）と、（ｉｉ）ＧＰＲＣ５Ｄに結合する抗原結合ポリペプチド（またはその抗原結合断片）と、（ｉｉｉ）ＢＣＭＡポリペプチドとを含む。本開示の他の融合タンパク質は、そのそれぞれが本明細書に記載される異なる多発性骨髄腫抗原（例えば、図９に示されるもの）に結合する、例えば、２、３またはそれ以上の異なる抗原結合ポリペプチド及び（ｉｉ）本明細書に記載されるポリペプチド抗原（例えば、図９に示されるもの）を含む。
半減期延長部分
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される融合タンパク質は、「半減期延長部分」である少なくとも１つの異種部分を含む。半減期延長部分は、例えば、（ｉ）ＸＴＥＮポリペプチド；（ｉｉ）Ｆｃ；（ｉｉｉ）ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、（ｉｖ）アルブミン結合ポリペプチドもしくは脂肪酸、（ｖ）ヒト絨毛性ゴナドトロピンのベータサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、（ｖｉ）プロリン－アラニン－セリンポリマー（ＰＡＳ）；（ｖｉｉ）ホモアミノ酸ポリマー（ＨＡＰ）；（ｖｉｉｉ）ヒトトランスフェリン；（ｉｘ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；（ｘ）ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）、（ｘｉ）ポリシアル酸（ＰＳＡ）；（ｘｉｉ）キメラ分子のクリアランス受容体への結合を遮断するクリアランス受容体もしくはその断片；（ｘｉｉｉ）低複雑性ペプチド；（ｘｉｖ）ｖＷＦ；（ｘｖ）エラスチン様ペプチド（ＥＬＰ）リピート配列；（ｘｖｉ）人工ＧＬＫとの融合体；または（ｘｖ）これらの任意の組み合わせを含み得る。例えば、Ｓｔｒｏｈｌ，ＢｉｏＤｒｕｇｓ，２９：２１５－２３９（２０１５）を参照されたい。
いくつかの実施形態において、半減期延長部分は、ＸＴＥＮポリペプチドを含むか、またはそれからなる。ＸＴＥＮの非限定的な例は、米国特許公開第２０１２／０２６３７０１号及びＷＯ２０１６／０６５３０１に開示されている。
いくつかの実施形態において、半減期延長部分は、Ｆｃ領域、例えば、ヒンジ、ＣＨ２及びＣＨ３ドメイン、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４由来のものを含む。Ｆｃ領域は、エフェクター機能を減少させる１つ以上の置換を含み得る。例えば、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ２由来であり、エフェクター機能を減少させ得るＶ２３４Ａ及びＧ２３７Ａのこれらの変異の一方または両方を含み得る。例示的な異種部分としては、例えば、ＦｃＲｎ結合部分（例えば、完全なＦｃ領域またはＦｃＲｎに結合する部分）、単鎖Ｆｃ領域（ｓｃＦｃ領域、例えば、米国公開第２００８／０２６０７３８号、ならびに国際公開第ＷＯ２００８／０１２５４３号及び同第ＷＯ２００８／１４３９５４５号に記載されているもの）、または加工可能なｓｃＦｃ領域も挙げられる。いくつかの実施形態において、異種部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）、ポリシアル酸、またはこれらの部分の任意の誘導体、バリアント、もしくは組み合わせなどの非ポリペプチド部分に対する結合部位を含み得る。
いくつかの実施形態において、半減期延長部分は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）またはその機能性断片を含む。アルブミンまたはその断片もしくはバリアントの例は、例えば、米国特許公開第ＵＳ２００８／０１９４４８１号、同第ＵＳ２００８／０００４２０６号、同第ＵＳ２００８／０１６１２４３号、同第ＵＳ２００８／０２６１８７７号、もしくは同第ＵＳ２００８／０１５３７５１、またはＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００８／０３３４１３号、同第ＷＯ２００９／０５８３２２号、もしくは同第ＷＯ２００７／０２１４９４号に開示されている。特定の場合には、半減期延長部分は、アルブミン結合ペプチド、細菌アルブミン結合ドメイン、アルブミン結合抗体断片、またはこれらの任意の組み合わせを含む、アルブミン結合部分を含み得る。例えば、アルブミン結合タンパク質は、細菌アルブミン結合タンパク質、抗体またはドメイン抗体を含む抗体断片であり得る（例えば、米国特許第６，６９６，２４５号参照）。アルブミン結合タンパク質、例えば、連鎖球菌タンパク質Ｇのものなどの細菌アルブミン結合ドメインであり得る（Ｋｏｎｉｇａｎｄ Ｓｋｅｒｒａ（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２１８，７３－８３）。使用することができるアルブミン結合ペプチドの他の例は、例えば、米国公開第ＵＳ２００３／００６９３９５号；米国公開第ＵＳ２００７／０２６９４２２号；Ｖｏｓｊａｎ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ；１１（４）：１０１７－２５またはＤｅｎｎｉｓ ｅｔａｌ．（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，３５０３５－３５０４３に記載されている。
特定の実施形態において、半減期延長部分は、ヒト絨毛性ゴナドトロピンまたはその断片、バリアント、もしくは誘導体のＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）のベータサブユニットを含み得る。１つ以上のＣＴＰペプチドを組み換えタンパク質に挿入すると、そのタンパク質のｉｎ ｖｉｖｏ半減期が増加することが知られている。例えば、米国特許第５，７１２，１２２号及び米国特許出願公開第ＵＳ２００９／００８７４１１号を参照されたい。
特定の実施形態において、半減期延長部分は、ＰＡＳ配列を含み得る。ＰＡＳ配列は、本明細書で使用される場合、主にアラニン及びセリン残基を含むアミノ酸配列、または主にアラニン、セリン、及びプロリン残基を含むアミノ酸配列を意味し、これらのアミノ酸配列は、生理学的条件下でランダムコイル構造を形成する。したがって、ＰＡＳ配列は、本明細書に記載される融合タンパク質の一部として使用することができる、アラニン、セリン、及びプロリンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる基本成分、アミノ酸ポリマー、または配列カセットである。ＰＡＳ配列の非限定的な例は、例えば、米国特許公開第２０１０／０２９２１３０号及びＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００８／１５５１３４Ａ１号に開示されている。
いくつかの実施形態において、半減期延長部分は、限定するものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、またはポリビニルアルコールを含む、可溶性ポリマーである。一実施形態において、半減期延長部分は、ＰＥＧである。ポリエチレングリコールは、約２００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００、８５００、９０００、９５００、１０，０００、１０，５００、１１，０００、１１，５００、１２，０００、１２，５００、１３，０００、１３，５００、１４，０００、１４，５００、１５，０００、１５，５００、１６，０００、１６，５００、１７，０００、１７，５００、１８，０００、１８，５００、１９，０００、１９，５００、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、４０，０００、４５，０００、５０，０００、５５，０００，６０，０００、６５，０００、７０，０００、７５，０００、８０，０００、８５，０００、９０，０００、９５，０００、または１００，０００ｋＤａの平均分子量を有し得る。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールは、例えば、米国特許第５，６４３，５７５号；Ｍｏｒｐｕｒｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．５６：５９－７２（１９９６）；Ｖｏｒｏｂｊｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ１８：２７４５－２７５０（１９９９）；及びＣａｌｉｃｅｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１０：６３８－６４６（１９９９）に記載される分枝鎖構造を有し得る。
抗原結合ポリペプチド
本明細書に記載されるように、本開示は、１つ以上の抗原結合ポリペプチドまたはその断片を含む融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態において、抗原結合ポリペプチドは、腫瘍抗原、例えば、腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を標的とする。ＴＳＡは、腫瘍細胞に固有であり（または固有であると考えられ）、身体の他の細胞には存在しない（例えば、他の細胞に有意な程度で存在しない）。ＴＡＡは、腫瘍細胞に固有ではなく、正常細胞にも発現する（例えば、抗原に対する免疫寛容の状態を誘導できない条件下で発現する）。例えば、ＴＡＡは、免疫系が未熟で応答できない胎児の発達中に正常細胞で発現する抗原であり得るか、または正常細胞では通常、低レベルで存在するが、腫瘍細胞上では高いレベルで発現する抗原であり得る。
いくつかの実施形態において、抗原結合ポリペプチドは、多発性骨髄腫に関連する１つ以上の抗原がんエピトープであるか、またはそれを含む腫瘍抗原に結合する。いくつかの実施形態において、抗原結合ポリペプチドは、次の腫瘍抗原のうちの１つ以上を標的とし、及び／またはそれに結合する：ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８（インテグリンａ８）；ＣＤ１３８；ＩＴＧＢ７（活性化されたインテグリンベータ－７）、ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）及び／またはＢＣＭＡ。いくつかの実施形態において、抗原結合ポリペプチドは、Ｆｒｉｇｙｅｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ． ２０１４；１２３（９）：１３３６－１３４０、Ｈｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２０１７ Ｄｅｃ；２３（１２）：１４３６－１４４３、またはＭｕｃｃｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐａｒｔ Ｂ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ） ９０Ｂ：８１－９０（２０１６）において同定された抗原のうちの１つ以上を標的とし、及び／またはそれに結合する。有用な抗腫瘍性抗体を記載している様々な総説が発表されている（例えば、Ａｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２６：４４７－８１（２０１２）；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｈｅｒ．７：１７８－８４（２０１３）；Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎ．１２：１４（２０１２）；及びＳｌｉｗｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４１：１１９２－１１９８（２０１３）参照）。例示的な抗原結合ポリペプチドとしては、例えば、ダラツムマブ、フェルザルタマブ（ＭＯＲ２０２）イサツキシマブ；エロツズマブ、ＢＴ０６２、ＨｕＬｕｃ６３、ベランタマブマフォドチン（ＧＳＫ２８５７９１６）、インダツキシマブラブタンシン；アジンツキシズマブベドチン（ＡＢＢＶ－８３８）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、抗原結合ポリペプチドは、配列番号１５～１８；または２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、５７または５８のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態において、抗原結合ポリペプチドは、配列番号１５～１８；または２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、５７または５８に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。
いくつかの実施形態において、抗原結合ポリペプチドは、腫瘍上のタンパク質になされた１つ以上の翻訳後修飾を標的とし、及び／またはそれに結合する。いくつかの実施形態において、抗原結合ポリペプチドは、腫瘍上のタンパク質に対する１つ以上のグリコシル修飾を標的とし、及び／またはそれに結合する。いくつかの実施形態において、抗原結合ポリペプチドは、Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）及び／またはシアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）グリコフォームを標的とし、及び／またはそれに結合する。Ｐｏｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４４，１４４４－１４５４，Ｊｕｎｅ ２１，２０１６を参照されたい。
いくつかの実施形態において、抗原結合ポリペプチドは、抗体またはその断片である。いくつかの実施形態において、抗体またはその断片には、例えば、インタクトなＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＡまたはＩｇＭ、二重特異性または多重特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）、単鎖Ｆｖ、ポリペプチド－Ｆｃ融合体、Ｆａｂ、ラクダ抗体、マスク抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））、小モジュラー免疫薬（「ＳＭＩＰｓＴＭ」）、単鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））、ＶＨＨ、Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）、Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、ミニボディ、ＢｉＴＥ（登録商標）、アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮｓ（登録商標）、Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）、ＤＡＲＴ、ＴＣＲ様抗体、Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（登録商標）、Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）、Ｔｒａｎｓ－ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）、マイクロタンパク質、Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）、及びＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）が含まれる。
いくつかの実施形態において、抗原結合ポリペプチドは、二重特異性抗体またはその一部分である。いくつかの実施形態において、そのような二重特異性抗体またはその一部分は、例えば、ともに特定の腫瘍タイプを定義する本明細書に記載される１つ以上の腫瘍抗原に結合する。
いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、バイパラトピック融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、バイパラトピック融合タンパク質は、本明細書に記載される２つ以上の抗原結合ポリペプチド及び少なくとも１つのポリペプチド抗原を含む。いくつかの実施形態において、２つ以上の抗原結合ポリペプチドは、本明細書に記載される同じ腫瘍抗原の異なるエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、バイパラトピック融合タンパク質は、２つの抗体断片及び少なくとも１つの追加の非抗体ポリペプチドであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、ｓｃＦｖ、ＶＨＨ、及び少なくとも１つのポリペプチド抗原であるか、またはそれを含む。
２つ以上の抗原結合ポリペプチド及び少なくとも１つのポリペプチド抗原は、バイパラトピック融合タンパク質内で任意の順番で構成することができる。いくつかの実施形態において、ポリペプチド抗原は、２つ以上の抗原結合ポリペプチドのうちの１つのアミノ末端に連結される（例えば、融合される）。いくつかの実施形態において、ポリペプチド抗原は、２つ以上の抗原結合ポリペプチドのうちの１つのカルボキシル末端に連結される（例えば、融合される）。例えば、抗原結合ポリペプチドＡ；抗原結合ポリペプチドＢ；及びポリペプチド抗原を含むバイパラトピック融合タンパク質は、次のいずれかの構成に構成することができる：（ｉ）抗原結合ポリペプチドＡ－抗原結合ポリペプチドＢ－ポリペプチド抗原；（ｉｉ）抗原結合ポリペプチドＢ－抗原結合ポリペプチドＡ－ポリペプチド抗原；（ｉｉｉ）ポリペプチド抗原－抗原結合ポリペプチドＡ－抗原結合ポリペプチドＢ；（ｉｖ）ポリペプチド抗原－抗原結合ポリペプチドＢ－抗原結合ポリペプチドＡ；（ｖ）抗原結合ポリペプチドＢ－ポリペプチド抗原－抗原結合ポリペプチドＡ；（ｖｉ）抗原結合ポリペプチドＡ－ポリペプチド抗原－抗原結合ポリペプチドＢ。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される融合タンパク質は、２つ以上の抗原結合ポリペプチド（複数可）（またはその抗原結合断片）及び１つ以上のポリペプチド抗原（複数可）を含む（例えば、本明細書に記載される融合タンパク質は二価である）。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される融合タンパク質の２つ以上の抗原結合ポリペプチドは、同じ抗原に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される融合タンパク質の２つ以上の抗原結合ポリペプチドは、同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、２つ以上の抗原結合ポリペプチドは、同ポリペプチドである。
いくつかの実施形態において、２つ以上の抗原結合ポリペプチドは、低親和性親和性バインダーである。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、２つ以上の抗原結合ポリペプチドを含み、２つ以上の抗原結合ポリペプチドは、低親和性で標的抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、低親和性の抗原結合ポリペプチドは、約５０ｎＭ～約２μＭのＫｄで標的抗原に結合する。いくつかの実施形態において、低親和性の抗原結合ポリペプチドは、約５０～１００ｎＭ；７５～１２５ｎＭ；１００～１５０ｎＭ；１２５～１７５ｎＭ；１５０～２００ｎＭ；１７５～２２５ｎＭ；２００～２５０ｎＭ；２２５～２７５ｎＭ；２５０～３００ｎＭ；２７５～３２５ｎＭ；３００～３５０ｎＭ；３２５～３７５ｎＭ；３５０～４００ｎＭ；３７５～４２５ｎＭ；４００～４５０ｎＭ；４２５～４７５ｎＭ；４５０～５００ｎＭ；４７５～５２５ｎＭ；５００～５５０ｎＭ；５２５～５７５ｎＭ；５５０～６００ｎＭ；５７５～６２５ｎＭ；６００～６５０ｎＭ；６２５～６７５ｎＭ；６５０～７００ｎＭ；６７５～７２５ｎＭ；７００～７５０ｎＭ；７２５～７７５ｎＭ；７５０～８００ｎＭ；７７５～８２５ｎＭ；８００～８５０ｎＭ；８２５～８７５ｎＭ；８５０～９００ｎＭ；８７５～９２５ｎＭ；９００～９５０ｎＭ；９２５～９７５ｎＭ；９５０～１．０μＭ；９７５～１．２５μＭ；１．０～１．５０μＭ；１．２５～１．７５μＭ；１．５０～２．００μＭ；１．７５～２．２５μＭ；２．０～２．５０μＭ；５０～１００ｎＭ；１００～２００ｎＭ；２００～３００ｎＭ；３００～４００ｎＭ；４００～５００ｎＭ；５００～６００ｎＭ；６００～７００ｎＭ；７００～８００ｎＭ；８００～９００ｎＭ；９００ｎＭ～１．０μＭ；１．０μＭ～１．１μＭ；１．１μＭ～１．２μＭ；１．２μＭ～１．３μＭ；１．３μＭ～１．４μＭ；１．４μＭ～１．５μＭ；１．５μＭ～１．６μＭ；１．６μＭ～１．７μＭ；１．７μＭ～１．８μＭ；１．８μＭ～１．９μＭ；１．９μＭ～２．０μＭのＫｄで標的抗原に結合する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される融合タンパク質は、２つ以上の抗原結合ポリペプチドを含み、そのそれぞれは、低親和性（例えば、本明細書に記載されるとおり）で標的抗原に特異的に結合し、そのような融合タンパク質は、標的細胞（例えば、標的抗原を発現する細胞）に高アビディティ（例えば、本明細書に記載されるとおり）で結合する。いくつかの実施形態において、そのそれぞれが低親和性で標的抗原に特異的に結合する２つ以上の抗原結合ポリペプチドを含む融合タンパク質は、標的抗原を高レベルで、例えば、対照レベル（例えば、健常細胞での標的抗原のレベルまたは健常細胞の集団での標的抗原の平均レベル）と比べて高いレベルで発現する標的細胞に高アビディティ（例えば、本明細書に記載されるとおり）で結合する。いくつかの実施形態において、そのそれぞれが低親和性で標的抗原に特異的に結合する２つ以上の抗原結合ポリペプチドを含む融合タンパク質は、標的抗原を低レベルで、例えば、対照レベル（例えば、標的腫瘍細胞での標的抗原のレベルまたは標的腫瘍細胞の集団での標的抗原の平均レベル）と比べて低いレベルで発現する非標的細胞（例えば、健常細胞）に低アビディティ（例えば、本明細書に記載されるとおり）で結合する。いくつかの実施形態において、そのような融合タンパク質は、標的細胞に高アビディティで結合する（例えば、約０．０００２５、０．０００５、０．０００７５、０．００１、０．００２５；０．００５、０．００７５、０．０１、０．０２５、０．０５、０．０７５、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０ｎＭのＫｄで）。いくつかの実施形態において、そのような融合タンパク質は、非標的細胞に低アビディティで結合する（例えば、約４０ｎＭを超えるＫｄで）。
標的抗原に低親和性で結合する抗原結合ポリペプチド（例えば、抗体または抗原結合断片）を生産する方法、及びある１つの細胞集団（例えば、高レベルの抗原を発現する細胞集団）に対して、第２の細胞集団（例えば、低レベルの抗原を発現する細胞集団）と比べて選択的に（例えば、より高いアビディティで）結合するコンストラクトを製造する方法は、当該技術分野において知られ、例えば、Ｂａｃａｃ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；２２（１３）Ｊｕｌｙ １，２０１６；ＵＳ２０２００２１６５５９Ａ１；ＵＳ２０２０／０１９９２５１；ＵＳ２０１３／０２０９３５５；Ｄｒｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｖｏｌ．２５ Ｎｏ ８ Ａｕｇｕｓｔ ２０１７；及びＳｅｃｋｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３１，３９６－４１０，Ｍａｒｃｈ １３，２０１７に記載されており、そのそれぞれは、参照により本明細書に援用される。抗原結合ポリペプチドの親和性を決定する方法は、当該技術分野において知られ、本明細書に引用される参考文献によって記載されている。いくつかの実施形態において、抗原結合ポリペプチドの親和性は、表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）によって測定することができる。いくつかの実施形態において、抗原結合ポリペプチドの親和性は、バイオレイヤー干渉法によって測定することができる。いくつかの実施形態において、抗原結合ポリペプチドの親和性は、当該抗原を発現する細胞への結合によって測定される。いくつかの実施形態において、抗原結合ポリペプチドの親和性は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって測定される。いくつかの実施形態において、抗原結合ポリペプチドの親和性は、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）によって測定される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される融合タンパク質中の２つ以上の抗原結合ポリペプチドのうちの少なくとも１つは、ＣＤ３８に結合する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される融合タンパク質中の２つ以上の抗原結合ポリペプチドのうちの１つ以上は、Ｄｒｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｖｏｌ．２５ Ｎｏ ８ Ａｕｇｕｓｔ ２０１７；ＵＳ２０１３／０２０９３５５；またはＵＳ２０２０／０１９９２５１に記載されている抗体もしくはその抗原結合断片であるか、またはそれを含み、そのそれぞれは、参照により本明細書に援用される。
抗体または断片は、当該技術分野において知られている抗体を合成する任意の方法によって産生することができる（例えば、Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）；Ｂｒｉｎｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １８２：４１－５０；ＷＯ ９２／２２３２４；ＷＯ ９８／４６６４５参照）。キメラ抗体は、例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２に記載されている方法を使用して生産することができ、ヒト化抗体は、例えば、米国特許第６，１８０，３７０号に記載される方法によって生産することができる。
ポリペプチド抗原
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、ポリペプチド抗原を含む。いくつかの実施形態において、ポリペプチド抗原は、本明細書に記載される腫瘍抗原である。
いくつかの実施形態において、ポリペプチド抗原は、ＡＣＴの一部として対象に送達または投与される細胞の標的である（例えば、結合するまたは認識される）。例えば、いくつかの実施形態において、ポリペプチド抗原は、ＡＣＴで投与される細胞、例えば、ＣＡＲを持つ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）上の抗原受容体の標的である（例えば、結合するまたは認識される）。いくつかの実施形態において、対象は、ＣＡＲ－Ｔ細胞による治療法を受けていたか、または受けており、本明細書に記載される融合タンパク質に含まれるポリペプチド抗原は、ＣＡＲ－Ｔ細胞の標的抗原と同じである。いくつかの実施形態において、対象は、第１のＣＡＲ－Ｔ細胞による治療法を受けていたか、または受けており、本明細書に記載される融合タンパク質に含まれるポリペプチド抗原は、第１のＣＡＲ－Ｔ細胞の標的抗原とは異なる標的抗原であり、例えば、第２のＣＡＲ－Ｔ細胞の標的抗原と同じである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される融合タンパク質は、ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２０８、ＣＤ３０７ｅ、ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ２７２、ＣＤ２２９、ＣＤ４８、ＣＤ１５０、ＣＤ８６、ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）及びＣＤ１３８からなる群から選択されるポリペプチド抗原を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される融合タンパク質は、（ｉ）多発性骨髄腫抗原に結合する抗原結合ポリペプチドと、（ｉｉ）図９に示されるポリペプチド抗原の組み合わせを含む。
タンパク質治療薬
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される融合タンパク質は、治療薬として製造及び使用することができる。そのようなポリペプチドは、組成物、例えば、医薬組成物中に含めることができ、タンパク質治療薬として使用することができる。
ポリペプチドを作製する方法は様々なものが当該技術分野において知られており、タンパク質治療薬に含めるポリペプチドを作製するために使用することができる。例えば、ポリペプチドは、ポリペプチドをコードする核酸が発現されるように操作された宿主細胞系を利用することによって、組み換え産生させることができる。遺伝子の組み換え発現は、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含有する発現ベクターの構築を含み得る。ポリヌクレオチドが得られたら、当該技術分野において知られている技術を使用して、組み換えＤＮＡ技術によって、ポリペプチドを生産するベクターを作製することができる。既知の方法を使用して、ポリペプチドコード配列と、適切な転写及び翻訳制御シグナルとを含有する発現ベクターを構築することができる。これらの方法には、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ組み換えＤＮＡ技術、合成技術、及びｉｎ ｖｉｖｏ遺伝子組み換えが含まれる。
発現ベクターを従来技術によって宿主細胞に移入し、次いで、トランスフェクトされた細胞を従来技術によって培養することで、ポリペプチドを産生することができる。
様々な宿主発現ベクター系を使用することができる（例えば、米国特許第５，８０７，７１５号参照）。そのような宿主発現系を使用してポリペプチドを産生することができ、必要に応じて、その後、生成される。そのような宿主発現系には、ポリペプチドコード配列を含有する組み換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡもしくはコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換させた細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ及びＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）などの微生物；ポリペプチドコード配列を含有する組み換え酵母発現ベクターで形質転換させた酵母（例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ及びＰｉｃｈｉａ）；ポリペプチドコード配列を含有する組み換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）に感染させた昆虫細胞系；ポリペプチドコード配列を含有する組み換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）に感染させた、もしくは組み換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）で形質転換させた植物細胞系；または哺乳動物細胞のゲノム由来のプロモーター（例えば、メタロチオネインプロモーター）もしくは哺乳動物ウイルス由来のプロモーター（例えば、アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）を含有する組み換え発現コンストラクトを保有する哺乳動物細胞系（例えば、ＣＯＳ、ＣＨＯ、ＢＨＫ、２９３、ＮＳ０、及び３Ｔ３細胞）が含まれる。
細菌系の場合、多くの発現ベクターを使用することができ、例えば、限定するものではないが、Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクターｐＵＲ２７８（Ｒｕｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８３，ＥＭＢＯ １２：１７９１）；ｐＩＮベクター（Ｉｎｏｕｙｅ ＆ Ｉｎｏｕｙｅ，１９８５，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１３：３１０１－３１０９；Ｖａｎ Ｈｅｅｋｅ ＆ Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，１９８９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４：５５０３－５５０９）などが含まれる。また、ｐＧＥＸベクターを使用して、グルタチオン５－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融合タンパク質として外来ポリペプチドを発現させることもできる。
哺乳動物宿主細胞における発現の場合、ウイルスベース発現系を利用することができる（例えば、Ｌｏｇａｎ ＆ Ｓｈｅｎｋ，１９８４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８ １：３５５－３５９参照）。発現の効率は、適切な転写エンハンサーエレメント、転写ターミネーターなどを含めることによって高めることができる（例えば、Ｂｉｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５３：５１６－５４４参照）。
加えて、挿入された配列の発現を調節するか、または所望の特定の様式で遺伝子産物を修飾及びプロセシングする宿主細胞株を選択することができる。異なる宿主細胞は、タンパク質及び遺伝子産物の翻訳後プロセシング及び修飾について、特徴的かつ特異的な機序を有する。発現されるポリペプチドの正しい修飾及びプロセシングを確実にするために、適切な細胞株または宿主系が選択され得る。そのような細胞には、例えば、確立された哺乳動物細胞株及び昆虫細胞株、動物細胞、真菌細胞、及び酵母細胞が含まれる。哺乳動物宿主細胞には、例えば、ＢＡＬＢ／ｃマウス骨髄腫細胞株（ＮＳ０／１、ＥＣＡＣＣ Ｎｏ：８５１１０５０３）；ヒト網膜芽腫細胞（ＰＥＲ．Ｃ６、ＣｒｕＣｅｌｌ，Ｌｅｉｄｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）；ＳＶ４０により形質転換したサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５１）；ヒト胎児腎細胞株（２９３細胞または浮遊培養での成長のためにサブクローニングされた２９３細胞、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．，３６：５９，１９７７）；ヒト線維肉腫細胞株（例えば，ＨＴ１０８０）；ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ １０）；チャイニーズハムスター卵巣細胞＋／－ＤＨＦＲ（ＣＨＯ、Ｕｒｌａｕｂ ａｎｄ Ｃｈａｓｉｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：４２１６，１９８０）；マウスセルトリ細胞（ＴＭ４、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．，２３：２４３－２５１，１９８０）；サル腎細胞（ＣＶ１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７０）；アフリカミドリザル腎細胞（ＶＥＲＯ－７６、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１ ５８７）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２）；イヌ腎細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ３４）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４４２）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７５）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２、ＨＢ ８０６５）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２、ＡＴＣＣ ＣＣＬ５１）；ＴＲＩ細胞（Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，３８３：４４－６８，１９８２）；ＭＲＣ５細胞；ＦＳ４細胞；及びヒトヘパトーマ株（ＨｅｐＧ２）が含まれる。
組み換えタンパク質を長期的に高収率で生産するために、宿主細胞は、ポリペプチドを安定的に発現するように操作される。宿主細胞は、プロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位、及び選択マーカーを含む、当該技術分野において知られている適切な発現制御エレメントによって制御されたＤＮＡで形質転換することができる。組み換えＤＮＡ技術の技術分野において一般に知られている方法を使用して、所望の組み換えクローンを選択することができる。
本明細書に記載される融合タンパク質が組み換え発現によって産生されたら、当該技術分野において知られている任意の精製方法、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、アフィニティー、及びサイズカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、較差溶解度によって、または任意の他の標準的なタンパク質精製方法によって、精製することができる。例えば、抗体は、プロテインＡカラムなどのアフィニティーカラムを適切に選択し、クロマトグラフィーカラム、濾過、限外濾過、塩析及び透析法と組み合わせることによって、単離及び精製することができる（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｅｄ Ｈａｒｌｏｗ，Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，１９８８参照）。更に、本明細書に記載されるように、ポリペプチドは、精製を容易にするために、異種ポリペプチド配列に融合することができる。代替的にまたは追加的に、ポリペプチドまたは融合タンパク質は、化学合成によって部分的にまたは完全に調製することができる。
ウイルス送達
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される融合タンパク質をコードする核酸は、ウイルスベクターで導入することができる。いくつかの実施形態において、そのようなウイルスベクターを使用して、融合タンパク質をがん細胞（例えば、腫瘍細胞）に導入することができる。そのようなバイパラトピック融合タンパク質の導入により、対象の免疫系及び／または１つ以上の追加の治療薬に対する感受性が増大し得る（例えば、ＷＯ２０１７／０７５５３３参照）。
ベクター設計
本明細書に記載される融合タンパク質をコードする核酸配列は、多くの種類のベクターにクローニングすることができる。例えば、核酸は、プラスミド、ファージミド、ファージ誘導体、動物ウイルス、及びコスミドにクローニングすることができる。他のベクターは、発現ベクター、複製ベクター、プローブ生成ベクター、シークエンシングベクター、及びウイルスベクターを含み得る。他の例として、ベクターは、スプーマウイルスから作製されるレトロウイルスベクターの一種であるフォーミーウイルス（ＦＶ）ベクターであり得る。ウイルスベクターの設計及び技術は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２００１）ならびに他のウイルス学及び分子生物学マニュアルに記載されているように、当該技術分野においてよく知られている。
ウイルス形質導入
ウイルスは、特定の細胞型への核酸送達に非常に効率的であり、感染した宿主免疫系が検出を回避することが多い。これらの特徴により、特定のウイルスは、がん細胞、例えば、固形腫瘍細胞に細胞療法の標的を導入するためのビヒクルとして魅力的な候補となる。多くのウイルスベース系が哺乳動物細胞への遺伝子移入のために開発されている。ウイルスベクターの例としては、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス１、ヘルペスウイルス、オンコウイルス（例えば、マウス白血病ウイルス）などが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、好適なベクターは、少なくとも１つの生物において機能する複製起点、プロモーター配列、簡便な制限エンドヌクレアーゼ部位、及び１つ以上の選択マーカーを含有する（例えば、ＷＯ０１／９６５８４；ＷＯ０１／２９０５８；及び米国特許第６，３２６，１９３号）。
レンチウイルス及びレトロウイルスによる形質導入は、ポリブレン（ＳａｎｔａＣｒｕｚ ｓｃ－１３４２２０；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＴＲ－１００３－Ｇ；Ｓｉｇｍａ １０７６８９）、レトロウイルス形質導入の効率を増大させるために使用されるカチオン性ポリマー（臭化ヘキサメトリンとしても知られる）の添加によって高めることができる。
例えば、レトロウイルスは、遺伝子送達系のプラットフォームを提供する。レトロウイルスは、レトロウイルス科のウイルスファミリーに属するエンベロープウイルスである。宿主細胞に入ると、ウイルスは、ウイルス逆転写酵素を使用してＲＮＡをＤＮＡに転写することによって、複製される。レトロウイルスＤＮＡは、宿主ゲノムの一部として複製され、プロウイルスと称される。当該技術分野において知られている技術を使用して、選択された遺伝子をベクターに挿入し、レトロウイルス粒子にパッケージ化することができる。次いで、組み換えウイルスを単離し、対象の細胞にｉｎ ｖｉｖｏで送達することができる。多くのレトロウイルス系が当該技術分野において知られている（例えば、米国特許第５，９９４，１３６号、同第６，１６５、７８２号、及び同第６，４２８，９５３号参照）。
レトロウイルスには、アルファレトロウイルス属（例えば、トリ白血病ウイルス）、ベータレトロウイルス属（例えば、マウス乳癌ウイルス）、デルタレトロウイルス属（例えば、ウシ白血病ウイルス及びヒトＴリンパ球向性ウイルス）、イプシロンレトロウイルス属（例えば、ウォールアイ皮膚肉腫ウイルス）、及びレンチウイルス属が含まれる。いくつかの実施形態において、レトロウイルスは、例えば、長いインキュベーション期間を特徴とする、レトロウイルス科のウイルス属のレンチウイルスである。レンチウイルスは、レトロウイルスのなかでも、非分裂細胞に感染することができるという点で独特であり、大量の遺伝子情報を宿主細胞のＤＮＡに送達することができることから、効率的な遺伝子送達ベクターとして使用することができる。いくつかの例において、レンチウイルスは、限定するものではないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ－１及びＨＩＶ－２）、サル免疫不全ウイルス（Ｓ１Ｖ）、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウマ伝染性貧血（ＥＩＡ）、及びビスナウイルスであり得る。レンチウイルス由来のベクターは、有意なレベルのｉｎ ｖｉｖｏ遺伝子移入を達成する手段を提供する。
いくつかの実施形態において、ベクターは、アデノウイルスベクターである。アデノウイルスは、二本鎖ＤＮＡを含有するウイルスの大きなファミリーである。アデノウイルスは、宿主細胞のＤＮＡを複製し、宿主の細胞機構を使用しながら、ウイルスのＲＮＡ ＤＮＡ及びタンパク質を合成する。アデノウイルスは、複製細胞と非複製細胞の両方に作用し、大きな導入遺伝子を収容し、宿主細胞のゲノムに統合されることなくタンパク質をコードすることが当該技術分野において知られている。
いくつかの実施形態において、ＡＡＶＰベクターが使用される。ＡＡＶＰベクターは、原核－真核ベクターのハイブリッドであり、組み換えアデノ随伴ウイルスの遺伝子シスエレメントとファージのキメラである。ＡＡＶＰは、ファージとＡＡＶベクター系の両方から選択された要素を組み合わせたもので、細菌内での生成が容易で、パッケージングの限界をほとんどまたは全く示すことがないベクターをもたらし、哺乳動物細胞の感染と宿主染色体への統合を可能にする。適切なエレメントの多くを含有するベクターは市販されており、標準的な方法によって更に改変して、必要な配列を含めることができる。なかでも、ＡＡＶＰは、ヘルパーウイルスまたはトランス作用因子を必要としない。加えて、ＡＡＶカプシド形成がないので、ＡＡＶの哺乳動物細胞に対する本来の向性が排除される。他の方法及び詳細は、米国特許第８，４７０，５２８号及びＨａｊｉｔｏｕ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１２５：３５８－３９８にある。
いくつかの実施形態において、ヒトパピローマ（ＨＰＶ）偽ウイルスが使用される。ＤＮＡプラスミドをパピローマウイルスＬ１及びＬ２カプシドタンパク質にパッケージングし、ＤＮＡを効率的に送達することができる偽ビリオンを生成することができる。カプセル化することで、ＤＮＡをヌクレアーゼから保護することができ、安定性レベルの高い標的送達をもたらす。ウイルスベクターの使用に関連する安全性についての懸念の多くは、ＨＰＶ偽ウイルスにより軽減することができる。他の方法及び例は、Ｈｕｎｇ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ，７：７（ｅ４０９８３）；２０１２、米国特許８，３９４，４１１号、及びＫｉｎｅｓ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ Ｉｎｔ Ｊ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，２０１５にある。
いくつかの実施形態において、腫瘍溶解性ウイルスが使用される。腫瘍溶解性ウイルス療法は、がん細胞内で選択的にウイルスを複製することができ、その後、例えば、正常組織に影響することなく、腫瘍内に広がり得る。あるいは、腫瘍溶解性ウイルスは、正常組織に損傷を与えることなく、優先的に細胞に感染し、それらを殺傷する。腫瘍溶解性ウイルスはまた、感染した腫瘍細胞に対する免疫応答だけでなく、それ自体に対する免疫応答も効果的に誘導することができる。典型的に、腫瘍溶解性ウイルスは、２つのクラスに属する：（Ｉ）天然でがん細胞内で優先的に複製され、ヒトにおいて非病原性であるウイルス。例示的なクラス（Ｉ）の腫瘍溶解性ウイルスとしては、自律的パルボウイルス、粘液腫ウイルス（ポックスウイルス）、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ；パラミクソウイルス）、レオウイルス、及びセネカバレーウイルス（ピコルナウイルス）が挙げられる。第２のクラス（ＩＩ）は、ワクチンベクターとして使用するために遺伝子操作されたウイルスを含み、麻疹ウイルス（パラミクソウイルス）、ポリオウイルス（ピコルナウイルス）、及びワクシニアウイルス（ポックスウイルス）を含む。更に、腫瘍溶解性ウイルスは、正常細胞では必要とされるが、がん細胞では必要とされない遺伝子に変異／欠失を持つように遺伝子組み換えされたものを含み得、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、及び水疱性口内炎ウイルスを含む。腫瘍溶解性ウイルスは、複数の経路を標的とし、腫瘍選択的方法で複製することができることから、遺伝的耐性の確率が低いので、ウイルス形質導入法として使用することができる。腫瘍内のウイルス量は、ｉｎ ｓｉｔｕウイルス増幅により経時的に増加し得（時間とともに減少する小分子治療法と比較して）、安全性の特徴を組み入れることができる（すなわち、薬物及び免疫感受性）。
投与
本開示の特定の実施形態は、対象に、本明細書に記載されるタンパク質治療薬、及び／またはタンパク質治療薬を含む組成物を、例えば、対象のがんを治療するのに効果的な量で、投与する方法を含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象のがんを効果的に治療する。
本明細書に記載されるポリペプチド（例えば、タンパク質治療薬）は、医薬組成物（例えば、タンパク質治療薬として使用される）に組み込むことができる。ポリペプチドを含む医薬組成物は、当業者に知られている方法によって製剤化することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｐｐ．１４４７－１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）参照）。医薬組成物は、水または別の薬学的に許容される液体中の無菌化された溶液または懸濁液を含む注射剤の形態で非経口的に投与することができる。例えば、医薬組成物は、滅菌水及び生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、矯味賦形剤、希釈剤、ビヒクル、保存剤、結合剤などの薬学的に許容されるビヒクルまたは媒体とポリペプチドを好適に組み合わせ、続いて、一般に認められている製薬業務に必要な単位剤形で混合することにより製剤化することができる。医薬調製物中に含まれる活性成分の量は、指定範囲内の好適な用量が提供されるような量である。
注射用の無菌組成物は、従来の製薬業務に従って、注射用蒸留水をビヒクルとして使用して、製剤化することができる。例えば、グルコース、ならびにＤ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、及び塩化ナトリウムなどの他の添加物を含有する生理食塩水または等張液が注射用水溶液として使用され得、任意選択により、好適な可溶化剤、例えば、エタノールなどのアルコール及びプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのポリアルコール、ならびにポリソルベート８０（商標）などの非イオン性界面活性剤、ＨＣＯ－５０などと組み合わせてもよい。
油性液体の非限定的な例としては、ゴマ油及びダイズ油が挙げられ、可溶化剤として安息香酸ベンジルまたはベンジルアルコールを混合してもよい。含まれ得る他の品目は、リン酸緩衝液または酢酸ナトリウム緩衝液などの緩衝液、プロカイン塩酸塩などの無痛化薬、ベンジルアルコールまたはフェノールなどの安定剤、及び抗酸化剤である。製剤化された注射剤は、好適なアンプルにパッケージ化することができる。
投与経路は、非経口、例えば、注射、経鼻投与、経肺投与、または経皮投与による投与であり得る。投与は、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射、皮下注射による全身投与または局所投与であり得る。
好適な投与手段は、対象の年齢及び状態に基づいて選択することができる。ポリペプチドを含有する医薬組成物の単回用量は、０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から選択することができる。一方、０．００１～１０００００ｍｇ／体重の範囲内で用量を選択することができるが、本開示は、そのような範囲に限定されない。用量及び投与方法は、対象の体重、年齢、状態などに応じて変動し得、必要に応じて当業者によって好適に選択することができる。
対象の特定
いくつかの実施形態において、対象は、本明細書に記載される融合タンパク質の投与に対して、特定及び／または選択される。例えば、いくつかの実施形態において、対象は、多発性骨髄腫の診断に基づいて、治療に対して、特定及び／または選択され得る。いくつかの実施形態において、対象は、難治性または抵抗性多発性骨髄腫の診断に基づいて、治療に対して、特定及び／または選択され得る。いくつかの実施形態において、対象は、ＡＣＴ療法を受けるための処方に基づいて、治療に対して、特定及び／または選択され得る。いくつかの実施形態において、対象は、ＡＣＴ療法の再発の証拠に基づいて、治療に対して、特定及び／または選択され得る。いくつかの実施形態において、対象は、多発性骨髄腫における再発について測定または観察された１つ以上の徴候（例えば、非有益な応答、ＡＣＴに使用された細胞の標的抗原の喪失もしくは下方制御、または進行）に基づいて、治療に対して、特定及び／または選択され得る。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、対象に投与される。いくつかの実施形態において、融合タンパク質治療薬を投与すると、対象は、ＡＣＴ療法に対して肯定的な臨床応答を呈し、例えば、１つ以上の臨床的及び／または客観的な基準に基づいた向上を呈する（例えば、腫瘍組織量、腫瘍サイズ、及び／または腫瘍ステージの減少を呈する）。
本明細書に記載される方法は、電子、ウェブベース、または紙などの形態の報告書を作成及び／または提供することを含み得る。報告書は、本明細書に記載される方法からの１つ以上の結果、例えば、腫瘍組織量、腫瘍サイズ、及び／または腫瘍ステージ、疾患の安定性、標的抗原の喪失もしくは下方制御を含み得る。いくつかの実施形態において、報告書は、紙または電子などの形態で作成され、それには、がん患者についての１つ以上の腫瘍抗原の有無、また、任意選択により、がん療法の推奨クールが提示されている。いくつかの実施形態において、報告書は、がん患者の識別子を含む。一実施形態において、報告書は、ウェブベースの形態である。
いくつかの実施形態において、追加的にまたは代替的に、報告書は、予後、抵抗性、または可能性のあるもしくは提案される治療選択肢に関する情報を含む。報告書は、例えば、報告書で特定されるがん患者に対する、治療選択肢の見込まれる有効性、治療選択肢の受容性、または治療選択肢を適用する可否に関する情報を含み得る。例えば、報告書は、患者に対するがん療法の実施、例えば、予め選択された投与量の投与または予め選択された治療レジメンの実施、例えば、１つ以上の代替がん療法との組み合わせに関する情報または推奨を含み得る。報告書は、例えば、本明細書に記載される実体に、本明細書に記載される方法の実施から７、１４、２１、３０、または４５日以内に送信され得る。いくつかの実施形態において、報告書は、個別化されたがん治療報告書である。
いくつかの実施形態において、報告書は、本明細書に記載される方法を使用してがん対象が試験されるたびに、記録のために作成される。がん対象は、そのようながん療法に対する応答性及び／または１つ以上のがん症状、例えば、本明細書に記載されるものの向上について対象をモニターするために、１ヶ月ごと、２ヶ月ごと、６ヶ月ごともしくは１年ごとなどの間隔で、またはそれよりも頻繁にもしくは少ない頻度で再評価され得る。いくつかの実施形態において、報告書は、少なくともがん対象の治療歴が記録され得る。
一実施形態において、方法は、報告書を別の当事者に提供することを更に含む。他の当事者は、例えば、がん対象、介護者、医師、がん専門医、病院、診療所、第三者の支払人、保険会社、または官公庁などであり得る。
腫瘍
本開示は、任意のがんまたは腫瘍の治療に有用な技術を提供する。いくつかの実施形態において、腫瘍は、限定するものではないが、多発性骨髄腫もしくは骨髄増殖性新生物を含む血液悪性腫瘍であるか、またはそれを含む。
いくつかの特定の実施形態において、腫瘍は、進行性腫瘍、及び／または難治性腫瘍であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、腫瘍は、腫瘍（例えば、腫瘍から採取した生検サンプルなどの組織サンプル）に特定の病理が観察される場合、及び／またはそのような腫瘍を有するがん患者が典型的に従来の化学療法の候補とみなされない場合、進行性と特徴付けられる。いくつかの実施形態において、腫瘍を進行性と特徴付ける病理は、腫瘍サイズ、遺伝子マーカーの発現の変化、腫瘍細胞による隣接の器官及び／またはリンパ節への浸潤を含み得る。いくつかの実施形態において、腫瘍は、そのような腫瘍を有する患者が１つ以上の既知の治療様式（例えば、１つ以上の従来の化学療法レジメン）に対して耐性である場合、及び／または特定の患者が１つ以上のそのような既知の治療様式に対して抵抗性（例えば、応答性の欠如）を示した場合、難治性と特徴付けられる。
併用療法
いくつかの実施形態において、タンパク質治療薬は、細胞治療薬、抗体薬物コンジュゲート、抗体、及び／またはポリペプチドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、細胞治療薬（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）による腫瘍の標的化及び／または殺傷の程度は、併用療法がない場合に観察または測定されるレベルよりも高い（例えば、相加的または相乗的）。
本明細書に記載されるタンパク質治療薬を含む医薬組成物は、任意選択により、がん治療薬、例えば、化学療法剤または生物学的製剤などの１つ以上の追加の治療薬を含有してもよく、及び／またはそれと組み合わせて投与され得る。本明細書に記載されるタンパク質治療薬と組み合わせて使用することができる化学療法剤の例としては、白金化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、チオテパ、メルファラン、ブスルファン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ダカルバジン、及びベンダムスチン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、プリカマイシン、及びダクチノマイシン）、タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、代謝拮抗剤（例えば、５－フルオロウラシル、シタラビン、プレメトレキセド、チオグアニン、フロクスウリジン、カペシタビン、及びメトトレキサート）、ヌクレオシド類似体（例えば、フルダラビン、クロファラビン、クラドリビン、ペントスタチン、及びネララビン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカン及びイリノテカン）、ヒポメチル化剤（例えば、アザシチジン及びデシタビン）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、ＤＮＡ合成阻害剤（例えば、ヒドロキシウレア）、ビンカアルカロイド（例えば、ビクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、及びビンブラスチン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、及びスニチニブ）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、フォテムスチン、及びロムスチン）、ヘキサメチルメラミン、ミトタン、血管新生阻害剤（例えば、サリドマイド及びレナリドミド）、ステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びプレドニゾロン）、ホルモン剤（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ロイプロリド、ビカルアトミド、グラニセトロン、及びフルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール及びアナストロゾール）、三酸化ヒ素、トレチノイン、非選択性シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、非ステロイド性抗炎症剤、サリチラート、アスピリン、ピロキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロシン、ジクロフェナク、トルメチン、ケトプロフェン、ナブメトン、及びオキサプロジン）、選択性シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）阻害剤、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
本明細書に記載される組成物及び方法で使用することができる生物学的製剤の例としては、モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ、セツキシマブ、パネツムマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ベバシズマブ、カツマキソマブ、デノスマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ラムシルマブ、ペルツズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ニモツズマブ、ランブロリズマブ、ピジリズマブ、シルツキシマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＲＧ７４４６／ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、トレメリムマブ）、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）、サイトカイン（例えば、インターフェロン及びインターロイキン）、成長因子（例えば、コロニー刺激因子及びエリスロポエチン）、がんワクチン、遺伝子療法ベクター、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される治療法は、医学的状態に対する他の治療が失敗したか、または他の手段による治療があまり成功しなかった対象に実施される。更に、本明細書に記載される治療法は、医学的状態に対する１つ以上の追加の治療とともに実施され得る。例えば、方法は、本明細書に記載されるタンパク質治療薬またはその組成物の投与の前に、ほぼ同時に、または後に、がんレジメン、例えば、骨髄非破壊的化学療法、手術、ホルモン療法、及び／または放射線を実施することを含み得る。特定の実施形態において、本明細書に記載されるタンパク質治療薬が投与される対象は、抗生物質及び／または１つ以上の追加の医薬品で治療することもできる。
本明細書で言及される全ての公開物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号を含め、その全体が参照により援用される。加えて、材料、方法、及び実施例は、例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本発明の実施または検証には、本明細書に記載される方法及び材料と同様または同等の方法及び材料を使用することができるが、好適な方法及び材料について以下に記載する。
本開示は、以下の実施例によって更に例示される。実施例は、あくまで例示のために提供される。本開示の範囲または内容を何ら限定するものと解釈されるべきではない。
例示
本開示の例示的なアミノ酸及びヌクレオチド配列を以下の表に列挙する。
Figure 2023516089000001
実施例１：抗体－ＢＣＭＡ融合タンパク質の構築及び発現
ＣＤ３８は、多発性骨髄腫（ＭＭ）上に高度に発現しており、市場で大きな成功を収めている抗ＣＤ３８ ｍＡｂダラツムマブの標的である。ＢＣＭＡ及びＣＤ３８に結合するｓｃＦｖを含む融合タンパク質を構築した。ＢＣＭＡは、ｓｃＦｖのＮ末端（配列番号１３、コンストラクト＃４９３）またはＣ末端（配列番号１４、コンストラクト＃４９４）のいずれかに配置した。両方のコンストラクトとも、検出及び精製のために、Ｃ末端にＨＩＳタグが付加されている。両方のコンストラクトとも、ＢＣＭＡ細胞外ドメイン（ＥＣＤ、ａａ１～５４ Ｑ０２２２３、配列番号２３）を含有する。両方のコンストラクトについて、Ｎ末端の融合タンパク質にシグナル配列を付加し、リンカーのＧＧＧＧＳ（配列番号２４）の４回繰り返し（Ｇ４Ｓ×４）をＢＣＭＡ ＥＣＤとｓｃＦｖの間に付加した。抗ＣＤ３８ ｓｃＦｖ配列は、可変軽鎖ＶＬ、Ｇ４Ｓ×４リンカー、及び可変重鎖ＶＨを含有する。抗ＣＤ３８ ｓｃＦｖ配列は、ＷＯ２０１１１５４４５３の配列番号２及び配列番号２７（本明細書中それぞれ配列番号５７及び５８）に由来する。コンストラクトを化学合成し、Ｈｉｓタグを含むｐｃＤＮＡ３．１（＋）ハイグロマイシンベクター（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ）にクローニングした。製造者のプロトコル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従ってリポフェクタミン２０００を使用してプラスミドＤＮＡを２９３Ｔ細胞にトランスフェクトすることによって、ＢＣＭＡ融合タンパク質を含有する細胞培養上清を生成した。トランスフェクションから２～３日後に、回収した細胞培養培地を１２，０００ｒｐｍ、４℃で４分間遠心して細胞を除去し、次いで、清澄化した培地を回収することによって、上清を採取した。
細胞培養培地中に分泌されたコンストラクトを精製し、ヒトＤａｕｄｉ腫瘍細胞株への結合について評価した。Ｄａｕｄｉ細胞は、ＢＣＭＡを非常に低いレベルで発現し、ＣＤ３８を高いレベルで発現する（図１）。
Ｄａｕｄｉ細胞をＡＴＣＣから入手し、１０％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ中で培養した。抗ＢＣＭＡ－ＰＥ標識抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、＃３５７５０４）を使用してＢＣＭＡを染色し、抗ＣＤ３８－ＰＥ標識抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、＃３５６６０４）を使用してＣＤ３８を染色するか、または本明細書に記載されるＢＣＭＡ含有融合タンパク質により染色した。細胞を抗体またはＡ４９３もしくはＡ４９４産生細胞の上清と以下のとおりインキュベートした。Ｄａｕｄｉ細胞をヒトＦｃブロック（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃ＢＤＢ５６４１２９）で１０分間ブロックし、洗浄し、次いで、５０μｌあたり５×１０ｅ５細胞に希釈した。各試料について、１ウェルあたり５０μｌの細胞を分注した。直接染色の場合、５０μｌ中の５μｌの抗体を細胞と４℃で３０分間インキュベートした。ＦＡＣＳ緩衝液（ＦＢ：ＰＢＳ、１％ＢＳＡ、０．１％アジ化ナトリウム）で洗浄した後、細胞をＦＢ中最終濃度２％のパラホルムアルデヒドで固定した。ＢＣＭＡ融合タンパク質の結合について、５０μｌのＡ４９３もしくはＡ４９４の上清またはＦＢ中の上清の３倍連続希釈液を加え、４℃で３０分間インキュベートした。細胞をＦＢで２回洗浄し、次いで、抗Ｈｉｓ－ＰＥ抗体（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、＃ＩＣＯ５ＯＰ）または抗ＢＣＭＡ－ＰＥ抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、＃３５７５０４）により４℃で３０分間染色し、細胞をペレット化して、ＦＢで２回洗浄した後、上記のように固定した。試料をＢＤ Ａｃｃｕｒｉ ６フローサイトメーターで分析し、ＢＤ Ａｃｃｕｒｉ ６ソフトウェアを使用して解析した。
いずれのＢＣＭＡ融合タンパク質の結合も、抗ＨＩＳタグ抗体（図２）または抗ＢＣＭＡ抗体（図３）のいずれでも容易に検出することができた。
ＢＣＭＡ－抗ＣＤ３８融合タンパク質はいずれもＤａｕｄｉ細胞上のＣＤ３８にピコモル範囲で結合し、Ｎ末端コンストラクト＃４９３は、いずれの検出試薬を使用してもやや良好な結合を示した。これらの結果は、ＢＣＭＡベースの融合タンパク質が容易に製造できることを示している。ＦｃのＮ末端に配置されたＢＣＭＡ－Ｆｃ融合体が報告されているが（Ｍａｒｓｔｅｒｓ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０００，１０：７８５－７８８）、ＢＣＭＡと他のタンパク質または抗体断片との間の融合体は文献に報告されておらず、発明者らが知る限り、ＢＣＭＡが任意のタンパク質のＣ末端に配置されたものはない。
実施例２：ＢＣＭＡ－抗ＧＰＲＣ５Ｄ結合タンパク質に関する結合データ
最近の研究により、ＭＭ上に高度に発現される新しい標的、ＧＰＲＣ５Ｄと呼ばれるＧＰＣＲが同定された（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．１１，ｅａａｕ７７４６（２０１９））。更に、ＧＰＲＣ５Ｄに対して有用な一連のｓｃＦｖも記載されている（ＷＯ２０１６０９０３１２Ａ１）。それらの開示に基づいて、４つの抗ＧＰＲＣ５Ｄ ｓｃＦｖ（それぞれコンストラクト５２２～５２５；配列番号１５～１８）発現コンストラクトを、逆翻訳した配列（Ｂｒｅｎｔｊｅｎ ｅｔ ａｌ．ＷＯ２０１６０９０３１２Ａ１の配列番号１１４、１１５、１１６及び１１７）から化学合成し、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔにより、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）ハイグロベクターにクローニングした。発現コンストラクトは、ＶＬ－Ｇ４Ｓｘ３－ＶＨ－ＨｉｓとしてコードされたｓｃＦｖを含有する。
ｓｃＦｖ発現コンストラクトをＨＥＫ２９３細胞で一過性に発現させ、上清の結合について、ＧＰＲＣ５Ｄを発現するＨＥＫ２９３細胞で評価した。４つのｓｃＦｖは全て、ＧＰＲＣ５Ｄを発現する細胞に良好に結合した（図示せず）。したがって、これらのｓｃＦｖを含み、ｓｃＦｖのＣ末端に配置したＢＣＭＡ細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に融合させ、Ｃ末端にＨＩＳタグを付加した４つの新しい融合タンパク質コンストラクトを作製した（それぞれコンストラクト５３６～５３９、配列番号１９～２２）。Ｃ末端ＢＣＭＡ ＥＣＤ融合体を作製するために、コンストラクトＡ４９４を増幅して、ベクター骨格とＢＣＭＡ ＥＣＤを得た。抗ＧＰＲＣ５Ｄ ｓｃＦｖテンプレートＡ５２２～５２５からＰＣＲ断片を生成し、これらとＡ４９４骨格をＯｎｅ Ｓｔｅｐ Ｓｅａｍｌｅｓｓ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｍｉｘ（ＣｏＷｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＣＷ３０３４Ｓ）を使用して組み立て、Ａ５３６～５３９を生成した。これらの発現コンストラクトは、抗ＧＰＲＣ５Ｄ ｓｃＦｖ－Ｇ４Ｓｘ３リンカー－ＢＣＭＡ ＥＣＤ－Ｈｉｓをコードする。
発現コンストラクトをＨＥＫ細胞で一過性に発現させた。細胞培養上清中の融合タンパク質の発現レベルをＥＬＩＳＡ分析によって定量した。簡潔に述べると、Ａ４９３及びＡ４９４については０．１Ｍ炭酸塩（ｐＨ９．５）中の１．０μｇ／ｍｌのＰＥ抗ヒトＢＣＭＡ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、＃３５７５０４）、またはＡ５３６、Ａ５３７、Ａ５３８、Ａ５３９及びＡ５４０については、１．０μｇ／ｍｌの抗ヒトＢＣＭＡ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、＃３５７５０２）を用いて、９６ウェルプレートを４℃で一晩コーティングした。プレートを０．３％脱脂粉乳を含むＴＢＳで室温で１時間ブロッキングした。ＴＢＳＴ（０．１Ｍ Ｔｒｉｓ、０．５Ｍ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０）で３回洗浄した後、融合タンパク質の上清を１％ＢＳＡ含有ＴＢＳで３倍希釈したものを使用して滴定し、室温で１時間インキュベートした。精製済みのＢＣＭＡ－Ｈｉｓ（Ａｃｒｏ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、＃ＢＣＡ－Ｈ５２２ｙ）を１μｇ／ｍｌから３倍希釈し、それを標準曲線として使用した。次いで、１００μｌのＨＲＰ－抗ｈｉｓ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、＃６５２５０４）を１：２０００の希釈で加え、室温の暗所で１時間インキュベートした。次いで、１－Ｓｔｅｐ Ｕｌｔｒａ ＴＭＢ－ＥＬＩＳＡ溶液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を加えてペルオキシダーゼシグナルを発現させ、プレートを４０５ｎｍで読み取った。４パラメーターロジスティック（４ＰＬ）回帰を使用して標準曲線をフィッティングして、未知の上清濃度を算出した。
ＧＰＲＣ５Ｄ発現プラスミドをトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞への結合について、融合タンパク質を発現するＨＥＫ細胞からの上清を評価した。ＧＰＲＣ５Ｄを高度に発現する細胞（図４）への４つ全てのコンストラクトの結合は、抗ＨＩＳタグ抗体（図５）または抗ＢＣＭＡ抗体（図６）のいずれかを使用して、容易に検出された。４つのコンストラクト全てにおいて、サブナノモルの結合が検出された。
したがって、ヒトＭＭにおいて高度に上方制御されている抗原であるＧＰＲＣ５Ｄと呼ばれるＧＰＣＲを指向する４つの異なるｓｃＦｖのＣ末端に融合させたＢＣＭＡ ＥＣＤは、発現が良好であり、ＧＰＲＣ５Ｄを一過性に発現するＨＥＫ２９３細胞にサブノモルの効力で結合した。これは、ヒト多発性骨髄腫において高度に上方制御されている抗原に効果的に結合することが可能なＢＣＭＡ含有融合タンパク質及びＢＣＭＡがｓｃＦｖのＣ末端に配置されたＢＣＭＡ含有融合タンパク質の２つ目の例を提供する。
実施例３：ＢＣＭＡを指向するＣＡＲ－Ｔ細胞
ＢＣＭＡ発現細胞を指向する多数のＣＡＲ－Ｔ細胞が文献で公開されており、臨床試験中の例も複数ある（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ａｐｒ １５；１９（８）：２０４８－６０；Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．：２９（５）：５８５－６０１。ＵＳ２０１２／００８２６６１Ａ１及びＣａｒｐｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ａｐｒ １５；１９（８）：２０４８－６０に記載されているように、ＢＣＭＡ標的化ＣＡＲ－Ｔ細胞を開発した。
ＣＡＲ ＢＣＭＡコンストラクトは、リンカーＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧによって分離された抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ配列ＶＬ－ＶＨを含有する（マウス抗ＢＣＭＡ抗体Ｃ１１Ｄ５．３の重鎖及び軽鎖配列（ＵＳ２０１２／００８２６６１Ａ１の配列番号３及び４）からなる抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ、ここでは配列番号１２（＃３９７））（Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｂｌｏｏｄ １０１：１６３７－１６４４）。コンストラクトはまた、ＦＬＡＧタグ、ＣＤ２８リンカー、膜貫通ドメイン及び細胞内ドメイン（ａａ１１４～２２０ Ｐ１０７４７）、及び４－１ＢＢ（ａａ２１４～２５５ Ｑ０７０１１）及びＣＤ３ゼータ細胞内ドメイン（ａａ５２～１６４ Ｐ２０９６３）を含む。抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ配列を化学合成し、ＭＳＣＶプロモーターを含有する改変レンチウイルスプラスミドｐＣＤＨ－ＥＦ１ａ（Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃ＣＤ５１４Ｂ－１）にクローニングした。ＮＥＢ安定コンピテントセルへの形質転換後、正しい単離株を同定し、エンドトキシンフリーマキシプレップキットを使用して大規模プラスミド調製を行った（ＣｏＷｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。レンチウイルス粒子を生産するために、次のＡｌｄｅｖｒｏｎパッケージングプラスミド及び導入遺伝子プラスミド（それぞれＴ７５フラスコ）を組み合わせ、１．５ｍＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で穏やかに混合した：７μｇのＢＣＭＡ ＣＡＲプラスミド、５．７μｇのＶＳＶＧプラスミド（５０３７－１０ ｐＡＬＤ－ＶＳＶ－Ｇ－Ａ）、７μｇのＧａｇＰｏｌプラスミド（５０３５－１０ ｐＡＬＤ－ＧａｇＰｏｌ－Ａ）、及び２．８μｇのＲｅｖプラスミド（５０３３－１０ ｐＡＬＤ－Ｒｅｖ－Ａ）。次いで、４５μＬのＴｒａｎｓ－ＩＴ（Ｍｉｒｕｓ、＃ＭＩＲ６６０４）トランスフェクション試薬を加え、混合した。混合物を室温で２０分間複合体化させた。レシピエント細胞の２９３ＦＴは、トランスフェクションの前に、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中にプレーティングして約７０％のコンフルエントを得た。トランスフェクションの前に、２９３ＦＴ細胞の成長培地を１０ｍＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭに交換した。Ｔ２５フラスコにＤＮＡ／Ｔｒａｎｓ－ＩＴ混合物を滴加した。フラスコを２４時間インキュベートし、培地を、抗生物質を含まないＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳに３日間毎日交換した。採取した培地を４℃で保存した。上清に５Ｘ ＰＥＧ－ＩＴ（Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＬＶ８２５Ａ－１）を加え、混合し、４℃で７２時間インキュベートすることによって、ウイルス粒子を沈殿させた。混合物を３０００ＲＣＦで３０分間遠心分離にかけ、残留した上清を除去し、ペレットを２００μｌのＰＢＳ中に再懸濁し、－８０℃で保存した。３日後のＣＡＲ発現を抗Ｆｌａｇ抗体染色及びフローサイトメトリー分析を使用して決定することによって、ＳｕｐＴ１細胞でウイルス粒子を滴定した。
ＢＣＭＡ ＣＡＲの生産及び特性評価のために、正常なヒトドナーのＰＢＭＣを採取し、磁気ビーズ技術（ＭＡＣｓ（商標））を使用してＣＤ３陽性ヒト初代Ｔ細胞を単離した。精製済みのＣＤ３陽性ヒト初代Ｔ細胞を、５０ＩＵ／ｍｌのＩＬ－２を添加したＩｍｍｕｎｏＣｕｌｔ－ＸＦ Ｔ細胞拡大培地（血清／ゼノフリー）中で３×１０６細胞／ｍＬの密度で培養し、ＣＤ３／ＣＤ２８ Ｔ細胞活性化試薬（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で活性化し、１日目に、１Ｘ Ｔｒａｎｓｄｕｘ（ＳＢＩ）の存在下で、ＢＣＭＡ ＣＡＲ３９７レンチウイルス粒子を滴定後に定めた量で使用して形質導入を行った。細胞を１０日目の採取まで増殖させた。拡大後、ＣＡＲ Ｔ細胞を抗ＦＬＡＧ抗体で染色し、ＣＡＲ発現を測定した。簡潔に述べると、１００，０００細胞を、ＰＢＳで１：１００に希釈した抗ＦＬＡＧ抗体（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）と１０℃で６０分間インキュベートし、続いて、抗ウサギＡＰＣ（１：１００希釈、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）とインキュベートした。加えて、１：１００に希釈した抗ＣＤ８ ＭＥＭ－３１抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、ＣＡＲ Ｔ細胞のＣＤ８を染色した。細胞をＰＢＳに再懸濁し、最終濃度２％のパラホルムアルデヒドで固定した。ＢＤ Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６フローサイトメーターを使用して、細胞集団を分析した。
ＢＣＭＡ陽性細胞株Ｈ９２９の直接殺傷がＢＣＭＡ ＣＡＲ３９７で示された。Ｈ９２９細胞（ＡＴＣＣ）は、１０％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ１６４０で成長させた。レンチウイルス（Ｇｅｎｃｏｐｏｅｉａ、＃ＬＰＰ－ＨＬＵＣ－Ｌｖ１０５－１００－Ｃ）の形質導入及びピューロマイシンによる選択によって、ルシフェラーゼを発現するＨ９２９細胞株を作製した。１０％ＦＢＳを含むが抗生物質を含まないＲＰＭＩ（ＲＰＭＩ／ＦＢＳ）の入った９６ウェル丸底プレートに、細胞（１×１０ｅ４／５０μＬ／ウェル）を播種した。ＢＣＭＡ ＣＡＲ３９７またはドナーを一致させた非形質導入Ｔ細胞を解凍し、５５０ＲＣＦで１０分間遠心分離にかけ、ＲＰＭＩ／ＦＢＳで１回洗浄した。ＣＡＲ：標的細胞比がそれぞれ３０：１、１０：１、５：１または１：１になるように、ＣＡＲ Ｔ細胞を５０μＬでウェルに加えた。プレートを３７℃で４８時間インキュベートした。プレートを５５０ＲＣＦで５分間遠心分離にかけ、ペレットをＰＢＳですすぎ、再び遠心した。次いで、２０μｌの１×溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｅ１５００）をペレットに加え、ライセートを９６ウェル不透明組織培養プレート（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃３５３２９６）に移した。プレートを、基質を分注するインジェクター付きルミノメーター（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｅ１５００）で読み取った。殺傷パーセントは、実験細胞と対照（無処置）細胞の発光量の平均損失に基づいて算出した。
ＢＣＭＡ ＥＣＤ融合タンパク質を使用した細胞毒性の場合、架橋タンパク質＃５３８の５００μｇ／ｍｌ及び１００μｇ／ｍｌの希釈液を２５μＬのＲＰＭＩ／ＦＢＳで作製し、１ウェルあたり１×１０ｅ４個のＧＰＲＣ５Ｄ発現２９３Ｔ細胞に加えた。この細胞は、標的のＧＰＲＣ５Ｄを発現するが、ＢＣＭＡを発現しないため、架橋タンパク質の有効性を測定することができる。ＧＰＲＣ５Ｄ細胞株は、製造者のプロトコル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従ってリポフェクタミンを使用してｃＤＮＡ（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ、ＯＨｕ０２８３１Ｄ）をルシフェラーゼを発現する２９３Ｔ細胞にトランスフェクションによって作製した。Ｇ４１８選択後にクローンを単離し、次いで、細胞毒性アッセイに使用した。ＢＣＭＡ ＣＡＲ３９７細胞を解凍し、５５０ＲＣＦで１０分間遠心分離にかけ、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩで１回洗浄した。ＣＡＲ Ｔ細胞をＲＰＭＩ／ＦＢＳ中３７℃で６時間インキュベートした後、標的細胞に加えた。ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＡＲ：標的細胞比が１０：１になるように、２５μＬでウェルに加えた。残りのステップは、本明細書に記載される直接ＣＡＲ殺傷と同じであった。
ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ－Ｔは、図７に示されるように、培地中のヒトＨ９２９ＭＭ細胞を殺傷することが可能であることが示された。
実施例４：ＢＣＭＡ陰性細胞の殺傷を誘導するためのＢＣＭＡ架橋タンパク質の使用
ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＤ３８、及びＢＣＭＡ陰性であり、ルシフェラーゼを発現する２９３Ｔ細胞に、Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔから購入したＧＰＲＣ５Ｄ ｃＤＮＡをトランスフェクトした。ＧＰＲＣ５Ｄを発現するクローンを一過性にトランスフェクトした（図４参照）。ＢＣＭＡに融合されたＧＰＲＣ５Ｄを認識するｓｃＦｖを含む融合タンパク質コンストラクト（＃５３８）の２つの希釈液を、ＧＰＲＣ５Ｄを発現する２９３Ｔ細胞に加えた。本明細書に記載される細胞毒性アッセイ（実施例３参照）を実施して、抗原結合ポリペプチド（ＧＰＲＣ５Ｄ）によって結合される抗原を持つ２９３Ｔ細胞と、ポリペプチド抗原（ＢＣＭＡ）を認識するＣＡＲ Ｔ細胞とを架橋し、それにより、ＢＣＭＡ標的化ＣＡＲ Ｔ細胞がＢＣＭＡを欠く細胞を殺傷することを促進する融合タンパク質の能力について決定した。図８Ｂに示されるように、ＧＰＲＣ５Ｄ発現細胞は、ＢＣＭＡ架橋タンパク質が存在する場合にのみ、ＢＣＭＡ－ＣＡＲＴ細胞によって殺傷された。ＢＣＭＡを発現するＨ９２９細胞は、コンストラクト＃５３８の殺傷活性の陽性対照として使用した。
実施例５：半減期が延長されたＢＣＭＡ結合タンパク質の生成、ならびに結合及び細胞毒性の評価
抗ＣＤ３８ ｓｃＦｖ；ＢＣＭＡ；及びアルブミン結合ドメインを含む融合タンパク質を本明細書に記載されるとおりに作製する。抗ＧＰＲＣ５Ｄ ｓｃＦｖ；ＢＣＭＡ；及びアルブミン結合ドメインを含む融合タンパク質を本明細書に記載されるとおりに作製する。融合タンパク質は、融合タンパク質のＮ末端もしくはＣ末端または融合タンパク質の中央でアルブミン結合ドメイン配列Ａｌｂ８に連結される。Ａｌｂ８は、アミノ酸配列ＧｅｎＢａｎｋエントリーＡＵＥ８２５３８（ａａ１～１１５）に由来する。
ＣＤ３８またはＧＰＲＣ５Ｄを発現する細胞への結合について、融合タンパク質を評価する。ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ－Ｔ細胞とＣＤ３８陽性細胞及び／またはＧＰＲＣ５Ｄ陽性細胞とをｉｎ ｖｉｔｒｏで架橋する能力について、融合タンパク質を評価する。ＣＤ３８陽性細胞及び／またはＧＰＲＣ５Ｄ陽性細胞に対するＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ－Ｔ細胞の細胞傷害活性をｉｎ ｖｉｔｒｏで誘導する能力について、融合タンパク質を評価する。融合タンパク質の血漿半減期を正常なマウスでｉｎ ｖｉｖｏで試験する。
実施例６：ＢＣＭＡ低細胞またはＢＣＭＡ陰性細胞のｉｎ ｖｉｖｏ殺傷を誘導するためのＢＣＭＡ含有融合タンパク質の使用
ＢＣＭＡ－抗ＧＰＲＣ５Ｄ－抗アルブミン融合タンパク質を評価するための薬物動態
６～８週齢の雌のＮＯＤ－ｓｃｉｄ ＩＬ２Ｒガンマ－ｎｕｌｌ（ＮＳＧ）マウス１０匹をＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓに注文し、タンパク質のＰＫを決定するために使用する。マウスに５ｍｇ／ｋｇをＩＶ注射する。０、３０分、９０分、６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９時間、１２０時間の各時点で採血を行う。尾部採血で全血を採取する。各マウスは、生涯で２回（最大量＝１００μＬ）採血され、終末期で１回採血する。採取した血液は、ＥＤＴＡ Ｋ３チューブ（Ｓａｒｓｔｅｄｔ、＃４１１５０４１０５）に入れる。血液は、その試料をマイクロ遠心機で８５００ｒｐｍで１０分間遠心させることによって処理する。次いで、血漿を１．５ｍＬのエッペンドルフに移し、試験終了まで凍結保存する。血清中のＢＣＭＡ 架橋タンパク質を測定するためのＥＬＩＳＡを、タイターＥＬＩＳＡに記載されているとおりに実施する。
ＢＣＭＡ－抗ＧＰＲＣ５Ｄ－抗アルブミン融合タンパク質の活性を評価するための有効性試験
ホタルルシフェラーゼ（ＯＰＭ－２－ｌｕｃ）を安定発現するＯＰＭ－２細胞（ＤＳＭＺ細胞バンク）、または類似のヒト骨髄腫細胞株を、Ｓｍｉｔｈ，ＥＬ ｅｔ ａｌ．２０１９に記載されている骨髄腫モデルと同様に使用する。簡潔に述べると、雌のＮＳＧマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）にＯＰＭ－２－ｌｕｃ細胞（１×１０ｅ６）を尾静脈を介して注射し、約１４日間成長させる。マウスを無作為にグループに分け、ＢＣＭＡ架橋タンパク質、例えば、ＢＣＭＡ ＥＣＤ－抗ＧＰＲＣ５Ｄ ｓｃＦｖ－ａｌｂ８架橋タンパク質を加えて、または加えずに、ＢＣＭＡ ｓｃＦｖを発現する１×１０ｅ７個のＣＡＲ－Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ－３９７またはＢＣＭＡを標的とする類似のＣＡＲ－Ｔ細胞）で処理する。ＣＡＲ－３９７または類似のＣＡＲ－Ｔ細胞を尾静脈注射により投与し、架橋タンパク質を腹腔内または静脈内注射により投与する。架橋タンパク質は、１００μｇ／注射、または実験結果に応じて判断される１００μｇより高い濃度もしくは低い濃度で１週間に２回投与する。ＣＡＲ－ＧＰＲＣ５Ｄを陽性対照として使用し（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．２０１９）、ＣＡＲ Ｔ細胞なしまたはドナーを一致させた非形質導入Ｔ細胞のいずれかを陰性対照として使用する。腫瘍のルシフェラーゼレベルを週２回モニターし、腫瘍組織量がＩＡＣＵＣのプロトコル及びガイドラインに概説される限界値に達したときマウスを屠殺する。ＣＤ３８陽性ＢＣＭＡ低細胞株、例えば、Ｄａｕｄｉ細胞を使用する類似のプロトコルを使用して、ＢＣＭＡ－抗ＣＤ３８結合タンパク質の有効性を、例えば、実施例１に記載されるように評価することができる。
実施例７：ＣＤ３８の低親和性バインダーをベースにした二価ｓｃＦｖ－ＢＣＭＡ融合タンパク質の構築
２つの低親和性ｓｃＦｖまたはＶＨＨを直列に配置すると、標的抗原が細胞表面上に高度に発現している場合にのみ、高親和性で標的細胞に結合することができる本明細書に記載される二価融合タンパク質が得られる。ＣＤ３８に対する親和性の低いｓｃＦｖは、ｓｃＦｖ０２８の重鎖ＶＨと軽鎖ＶＬのシャッフリングを使用して既に同定されている（例えば、Ｄｒｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｖｏｌ．２５ Ｎｏ ８ Ａｕｇｕｓｔ ２０１７参照）。これらのｓｃＦｖ（親和性がかなり低い）を二価フォーマットで一緒に連結し、ＣＤ３８－ｈｉ細胞株（例えば、高レベルのＣＤ３８を発現する）に対する高アビディティ結合について評価する。
第一に、軽鎖シャッフリング後に特に親和性が低いと決定された４つの０２８ベースのｓｃＦｖ（Ｄｒｅｎｔ ｅｔ ａｌ、補表Ｓ１、軽鎖Ａ１、Ａ３、Ｂ１、及びＢ３に記載のとおり）を、標準的な方法（例えば、実施例１に記載のとおり）を使用して構築する。全てのコンストラクト（配列番号２５～３２参照）を化学合成し、検出及び精製のためにＣ末端にＨＩＳタグを含める。実施例１に記載されるとおり、コンストラクトをＨＥＫ細胞で一過性に発現させ、上清を採取し、ＣＤ３８高発現Ｄａｕｄｉ細胞への結合をＦＡＣＳによって評価する。
第二に、ＣＤ３８への結合が低親和性であることが確認された各ｓｃＦｖの二価形態を、様々な長さの標準リンカー、例えば、２～５回繰り返されるＧＧＧＧＳ（配列番号２４）を使用して生成する。ただし、２つのｓｃＦｖの間には他のリンカーも使用することができ、ここでも検出及び精製のためにＣ末端にＨＩＳタグを付加する。実施例１に記載されるとおり、コンストラクト（配列番号３３～４０参照）をＨＥＫ細胞で一過性に発現させ、上清を採取し、ＣＤ３８発現細胞への結合をＦＡＣＳによって評価する。コンストラクトの結合を、ＣＤ３８－ｈｉ Ｄａｕｄｉ細胞、ならびに低発現のＣＤ３８として選択されたＣＤ３８－ｌｏ Ｕ９３７細胞、Ｍｏｌｍ１４細胞またはＣＤ３８トランスフェクト２９３Ｔ細胞で比較する。
第三に、Ｄａｕｄｉ ＣＤ３８－ｈｉ細胞に高いみかけの親和性で結合するが、Ｕ９３７細胞またはＭｏｌｍ１４ ＣＤ３８－ｌｏ細胞への結合はかなり弱い二価コンストラクトを、ＢＣＭＡ融合タンパク質として更に評価する。ＢＣＭＡをｓｃＦｖ－リンカー－ｓｃＦｖコンストラクトのＮ末端（配列番号４３、４４、４７、４８、５１、５２、５５、５６参照）またはＣ末端（配列番号４１、４２、４５、４６、４９、５０、５３、５４参照）のいずれかに配置する。加えて、２つのｓｃＦｖの間の中央に配置したＢＣＭＡ（すなわち、リンカーまたはリンカーの一部として）もまた評価する。コンストラクトは全て、検出及び精製のために、Ｃ末端にＨＩＳタグが付加されており、ＢＣＭＡ細胞外ドメイン（ＥＣＤ、ａａ１～５４ Ｑ０２２２３、配列番号２３）を含有する。ここでも、実施例１に記載されるとおり、コンストラクトをＨＥＫ細胞で一過性に発現させ、上清を採取し、ＣＤ３８発現細胞への結合をＦＡＣＳによって評価する。その結合を、実施例１に記載されるとおり、ＣＤ３８－ｈｉ Ｄａｕｄｉ細胞、ならびにＣＤ３８－ｌｏ Ｕ９３７細胞またはＭｏｌｍ１４細胞で比較する。Ｄａｕｄｉ細胞は、ＡＴＣＣから入手し、１０％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ中で培養する。Ｕ９３７細胞はＡＴＣＣから入手し、Ｍｏｌｍ１４細胞はＤＳＭＺ培養細胞保存機関から入手して、１０％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ中で培養する。
この手段により、ＣＤ３８－ｌｏ細胞、例えば、低レベルのＣＤ３８を発現することが知られている正常な白血球サブセットと比較して、ＣＤ３８－ｈｉ細胞、例えば、骨髄腫瘍細胞に選択的に結合する、ｓｃＦｖ０２８の低親和性バリアントを使用して、二価ＢＣＭＡ融合タンパク質が同定される。
ＢＣＭＡ融合タンパク質のｉｎ ｖｉｖｏにおけるＰＫ及び有効性について、実施例６に記載されているとおりに評価する。
実施例８：低親和性ラマＶＨＨをベースにした二価ＶＨＨ－ＢＣＭＡ融合タンパク質の構築
低親和性ラマＶＨＨ ＣＤ３８バインダーを二価フォーマットに連結して、ＣＤ３８－ｈｉ細胞に選択的な高アビディティバインダーを生成する。抗ＣＤ３８抗体を生成するために、１頭以上の成体ラマを、ＰｒｏＳｃｉ，Ｉｎｃ．（Ｐｏｗａｙ，ＣＡ）の完全フロイントアジュバント中のＣＤ３８のＨｉｓタグ付き細胞外ドメイン（ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、ラマ１頭あたり合計６００μｇで３回免疫する。ラマのＰＢＭＣからファージミドライブラリーを作製し、ビオチン化ＣＤ３８ ＥＣＤを使用するパニングによってスクリーニングする。陽性クローンを以下のとおりＥＬＩＳＡによってスクリーニングする。プレートをＰＢＳ中の１μｇ／ｍＬのヒトＣＤ３８ ＥＣＤでコーティング（４℃で一晩）し、次いで、５％ミルク／ＰＢＳＴ（ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ）で室温で２時間ブロッキングする。ラマｓｄＡｂを含有するＥ．ｃｏｌｉ抽出物をブロッキング緩衝液（ＰＢＳ／１％ＢＳＡ）で１：１に希釈し、室温で１時間プレートに結合させる。ＰＢＳＴで洗浄後、プレートに結合したｓｄＡｂをマウス抗ｍｙｃ－タグモノクローナル抗体（ｍＡｂ）で１時間検出し、続いて、ヤギ抗マウスＩｇＧ－ＨＲＰで１時間検出する。いずれのインキュベーションもブロッキング緩衝液で実施し、続いて、ＰＢＳＴで５回洗浄する。結合したＨＲＰをペルオキシダーゼ酵素検出法の使用により検出する。陽性クローンの配列を決定し、製造者のプロトコル（Ｑｉａｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＭＤ）に従って抗Ｈｉｓ Ｎｉｃｋｅｌ ＮＴＡカラムを使用してライセートから少数を精製する。
精製済みのｓｄＡｂを、ＣＤ３８－ｈｉ Ｄａｕｄｉ細胞への結合について、スクリーニングする。簡潔に述べると、Ｄａｕｄｉ細胞（２．５×１０＾５）をＦｃブロック（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で氷上で１０分間ブロッキングする。次いで、ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋１％ＢＳＡ＋０．１％アジ化ナトリウム）で３μｇ／ｍｌから３倍連続希釈した精製済みのｓｄＡｂ希釈液を加え、氷上で３０分間インキュベートする。試料をＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、次いで、抗Ｈｉｓ－ＰＥ（試料あたり５μｌ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）と氷上で３０分間インキュベートする。次に、試料をＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、次いで、２％パラホルムアルデヒドで固定する。フローサイトメトリーによって試料を分析する。
Ｄａｕｄｉ細胞に結合し、１００ｎＭ～５００ｎＭの親和性を有するｓｄＡｂを、実施例７に記載されるのと全く同様に二価フォーマットで評価する。簡潔に述べると、ｓｄＡｂを直列に配置し、様々な長さの標準リンカーで接続し、Ｃ末端のＨＩＳタグを付加する。ＨＥＫ細胞で発現させた後、上清を、ＣＤ３８－ｈｉ Ｄａｕｄｉ細胞対ＣＤ３８－ｌｏ Ｕ９３７細胞またはＭｏｌｍ１４細胞の選択的結合について評価する。Ｄａｕｄｉ細胞に優先的な結合を示すこれらのコンストラクトにＢＣＭＡ ＥＣＤを付加し、これらのコンストラクトの両方の細胞型への結合について、再評価するが、抗ＢＣＭＡ抗体を介して検出する（実施例１参照）。これにより、ＣＤ３８－ｈｉ骨髄腫細胞対ＣＤ３８－ｌｏ細胞について選択的なＢＣＭＡ－抗ＣＤ３８二価融合タンパクが得られる。
実施例５に記載されるように、選択した数のＢＣＭＡ－抗ＣＤ３８融合タンパク質を、アルブミン結合ドメインを付加して構築する。ＣＤ３８－ｈｉＤａｕｄｉまたは類似の腫瘍細胞に対するｉｎ ｖｉｖｏにおけるＰＫ及びｉｎ ｖｉｖｏにおける有効性を、実施例６に記載されるとおりに評価する。
等価物
当業者であれば、通常の実験を使用するだけで、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態の等価物を数多く認識または確認することができるであろう。本発明の範囲は、上述の「発明を実施するための形態」に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲に記載される。
配列表
配列番号１
ＡＴＧＧＡＧＡＣＡＧＡＣＡＣＡＣＴＣＣＴＧＣＴＡＴＧＧＧＴＡＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＧＧＧＴＴＣＣＡＧＧＴＴＣＣＡＣＴＧＧＴＧＡＣＡＴＣＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＣＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＣＣＡＴＧＡＧＣＣＴＧＧＧＣＡＡＧＡＧＧＧＣＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＣＧＡＧＡＧＣＧＴＧＡＣＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＡＧＣＣＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＣＡＧＣＣＣＣＣＣＡＣＣＣＴＧＣＴＧＡＴＣＣＡＧＣＴＧＧＣＣＡＧＣＡＡＣＧＴＧＣＡＧＡＣＣＧＧＣＧＴＧＣＣＣＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＡＧＧＡＣＣＧＡＣＴＴＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＧＡＣＣＣＣＧＴＧＧＡＧＧＡＧＧＡＣＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＣＴＧＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＣＡＴＣＣＣＣＡＧＧＡＣＣＴＴＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＧＧＣＡＧＣＡＣＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＡＧＧＧＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＡＧＡＴＣＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＣＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＧＡＧＡＣＣＧＴＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＣＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＧＡＣＴＡＣＡＧＣＡＴＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＧＧＣＣＣＣＣＧＧＣＡＡＧＧＧＣＣＴＧＡＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＣＴＧＧＡＴＣＡＡＣＡＣＣＧＡＧＡＣＣＡＧＧＧＡＧＣＣＣＧＣＣＴＡＣＧＣＣＴＡＣＧＡＣＴＴＣＡＧＧＧＧＣＡＧＧＴＴＣＧＣＣＴＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＡＣＣＡＧＣＧＣＣＡＧＣＡＣＣＧＣＣＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＴＣＡＡＣＡＡＣＣＴＧＡＡＧＴＡＣＧＡＧＧＡＣＡＣＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＴＣＴＧＣＧＣＣＣＴＧＧＡＣＴＡＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＧＡＴＧＡＣＧＡＣＡＡＧＡＴＴＧＡＡＧＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＴＡＣＣＴＡＧＡＣＡＡＴＧＡＧＡＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＡＡＣＣＡＴＴＡＴＣＣＡＴＧＴＧＡＡＡＧＧＧＡＡＡＣＡＣＣＴＴＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＣＴＡＴＴＴＣＣＣＧＧＡＣＣＴＴＣＴＡＡＧＣＣＣＴＴＴＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＡＴＡＧＣＴＴＧＣＴＡＧＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＡＧＴＡＡＧＡＧＧＡＧＣＡＧＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＧＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＡＴＧＡＣＴＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＣＣＣＧＣＡＡＧＣＡＴＴＡＣＣＡＧＣＣＣＴＡＴＧＣＣＣＣＡＣＣＡＣＧＣＧＡＣＴＴＣＧＣＡＧＣＣＴＡＴＣＧＣＴＣＣＡＡＡＣＧＧＧＧＣＡＧＡＡＡＧＡＡＡＣＴＣＣＴＧＴＡＴＡＴＡＴＴＣＡＡＡＣＡＡＣＣＡＴＴＴＡＴＧＡＧＡＣＣＡＧＴＡＣＡＡＡＣＴＡＣＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＴＡＧＣＴＧＣＣＧＡＴＴＴＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＴＧＴＧＡＡＣＴＧＡＧＡＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＣＡＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣ
配列番号２
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配列番号３
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配列番号４
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配列番号５
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配列番号６
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配列番号７
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配列番号８
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配列番号９
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配列番号１９
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配列番号２１
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配列番号２２
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配列番号２３
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配列番号２４
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配列番号２５：Ａ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖ－Ｈｉｓアミノ酸
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配列番号２６：Ａ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖ－Ｈｉｓヌクレオチド
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配列番号２７：Ａ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖ－Ｈｉｓアミノ酸
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配列番号２８：Ａ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖ－Ｈｉｓヌクレオチド
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配列番号２９：Ｂ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖ－Ｈｉｓアミノ酸
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配列番号３０：Ｂ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖ－Ｈｉｓヌクレオチド
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配列番号３１：Ｂ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖ－Ｈｉｓアミノ酸
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配列番号３２：Ｂ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖ－Ｈｉｓヌクレオチド
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配列番号３３：二価Ａ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ａ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖアミノ酸
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配列番号３４：二価Ａ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ａ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖヌクレオチド
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配列番号３５：二価Ａ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ａ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖアミノ酸
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配列番号３６：二価Ａ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ａ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖヌクレオチド
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配列番号３７：二価Ｂ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ｂ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖアミノ酸
ＭＲＬＬＶＬＬＷＧＣＬＬＬＰＧＹＥＡＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＧＳＳＬＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＹＡＳＱＳＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＳＳＳＬＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＦＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＩＲＦＬＧＩＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＬＩＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＥＰＧＥＲＤＰＤＡＶＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＧＳＳＬＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＹＡＳＱＳＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＳＳＳＬＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＦＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＩＲＦＬＧＩＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＬＩＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＥＰＧＥＲＤＰＤＡＶＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＨＨＨＨＨＨ
配列番号３８：二価Ｂ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ｂ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖヌクレオチド
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配列番号３９：二価Ｂ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ｂ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖアミノ酸
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配列番号４０：二価Ｂ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ｂ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖヌクレオチド
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配列番号４１：二価Ａ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ａ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖ －ＢＣＭＡ ＥＣＤアミノ酸
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配列番号４２：二価Ａ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ａ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖ －ＢＣＭＡ ＥＣＤヌクレオチド
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配列番号４３：ＢＣＭＡ ＥＣＤ－二価Ａ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ａ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖアミノ酸
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配列番号４４：ＢＣＭＡ ＥＣＤ－二価Ａ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ａ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖヌクレオチド
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配列番号４５：二価Ａ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ａ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖ －ＢＣＭＡ ＥＣＤアミノ酸
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配列番号４６：二価Ａ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ａ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖ －ＢＣＭＡ ＥＣＤヌクレオチド
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配列番号４７：ＢＣＭＡ ＥＣＤ－二価Ａ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ａ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖアミノ酸
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配列番号５０：二価Ｂ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ｂ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖ －ＢＣＭＡ ＥＣＤヌクレオチド
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配列番号５１：ＢＣＭＡ ＥＣＤ－二価Ｂ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ｂ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖアミノ酸
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配列番号５２：ＢＣＭＡ ＥＣＤ－二価Ｂ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ｂ１ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖヌクレオチド
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配列番号５３：二価Ｂ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ｂ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖ －ＢＣＭＡ ＥＣＤアミノ酸
ＭＲＬＬＶＬＬＷＧＣＬＬＬＰＧＹＥＡＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＦＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＩＲＦＬＧＩＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＬＩＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＥＰＧＥＲＤＰＤＡＶＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＦＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＩＲＦＬＧＩＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＬＩＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＥＰＧＥＲＤＰＤＡＶＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＭＬＱＭＡＧＱＣＳＱＮＥＹＦＤＳＬＬＨＡＣＩＰＣＱＬＲＣＳＳＮＴＰＰＬＴＣＱＲＹＣＮＡＳＶＴＮＳＶＫＧＴＮＡＨＨＨＨＨＨ
配列番号５４：二価Ｂ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ｂ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖ －ＢＣＭＡ ＥＣＤヌクレオチド
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配列番号５５：ＢＣＭＡ ＥＣＤ－二価Ｂ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ｂ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖアミノ酸
ＭＲＬＬＶＬＬＷＧＣＬＬＬＰＧＹＥＡＭＬＱＭＡＧＱＣＳＱＮＥＹＦＤＳＬＬＨＡＣＩＰＣＱＬＲＣＳＳＮＴＰＰＬＴＣＱＲＹＣＮＡＳＶＴＮＳＶＫＧＴＮＡＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＦＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＩＲＦＬＧＩＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＬＩＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＥＰＧＥＲＤＰＤＡＶＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＦＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＩＲＦＬＧＩＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＬＩＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＥＰＧＥＲＤＰＤＡＶＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＨＨＨＨＨＨ
配列番号５６：ＢＣＭＡ ＥＣＤ－二価Ｂ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ－Ｂ３ ＶＬ－０２８ ＶＨ ｓｃＦｖヌクレオチド
ＡＴＧＡＧＧＣＴＧＣＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＴＧＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＣＧＧＣＴＡＣＧＡＧＧＣＣＡＴＧＣＴＧＣＡＧＡＴＧＧＣＣＧＧＣＣＡＧＴＧＣＡＧＣＣＡＧＡＡＣＧＡＧＴＡＣＴＴＣＧＡＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＣＡＣＧＣＣＴＧＣＡＴＣＣＣＣＴＧＣＣＡＧＣＴＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＣＣＣＣＣＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＡＧＡＧＧＴＡＣＴＧＣＡＡＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＡＣＣＡＡＣＡＧＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＣＣＡＡＣＧＣＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＣＡＧＣＧＣＣＡＴＣＣＡＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＧＡＣＡＧＧＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＣＣＡＧＧＧＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＡＧＧＣＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＣＴＴＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＣＧＡＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＡＧＣＴＡＣＣＣＣＣＴＧＡＣＣＴＴＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＧＧＣＧＣＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＡＧＧＴＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＴＴＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＣＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＣＡＧＧＡＴＣＡＴＣＡＧＧＴＴＣＣＴＧＧＧＣＡＴＣＧＣＣＡＡＣＴＡＣＧＣＣＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＧＧＴＧＡＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＣＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＡＣＣＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＧＡＧＣＧＡＧＧＡＣＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＧＧＣＧＡＧＣＣＣＧＧＣＧＡＧＡＧＧＧＡＣＣＣＣＧＡＣＧＣＣＧＴＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＣＡＧＣＧＣＣＡＴＣＣＡＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＧＡＣＡＧＧＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＣＣＡＧＧＧＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＡＧＧＣＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＣＴＴＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＣＧＡＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＡＧＣＴＡＣＣＣＣＣＴＧＡＣＣＴＴＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＧＧＣＧＣＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＡＧＧＴＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＴＴＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＣＡＧＣＴＡＣＧＣＣＡＴＣＡＧＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＣＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＣＡＧＧＡＴＣＡＴＣＡＧＧＴＴＣＣＴＧＧＧＣＡＴＣＧＣＣＡＡＣＴＡＣＧＣＣＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＧＧＴＧＡＣＣＣＴＧＡＴＣＧＣＣＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＡＣＣＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＧＡＧＣＧＡＧＧＡＣＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＧＧＣＧＡＧＣＣＣＧＧＣＧＡＧＡＧＧＧＡＣＣＣＣＧＡＣＧＣＣＧＴＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣ
配列番号５７
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＦＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＩＲＦＬＧＩＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＬＩＡＤＫＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＧＥＰＧＥＲＤＰＤＡＶＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ．
配列番号５８
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＲＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ

Claims (73)

  1. 多発性骨髄腫を有するまたはそれに罹患している対象を治療する方法であって、
    （ａ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合する抗原結合ポリペプチドと、
    （ｂ）ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２０８、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第２の多発性骨髄腫抗原を含むポリペプチド抗原とを含み、前記第１の多発性骨髄腫抗原及び前記第２の多発性骨髄腫抗原は異なる、融合タンパク質を前記対象に投与することを含み、
    前記対象は、（ｉ）前記第２の多発性骨髄腫抗原を発現するがん細胞に結合するＡＣＴ（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法）を以前に受けており、（ｉｉ）前記ＡＣＴ（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法）に対して少なくとも１つの有益な応答を以前に呈したことがあり、（ｉｉｉ）前記融合タンパク質の投与前に、前記対象は、前記ＡＣＴ（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法）に対して少なくとも１つの非有益な応答を呈している、前記方法。
  2. 多発性骨髄腫を有するまたはそれに罹患している対象を治療する方法であって、
    （ａ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合する抗原結合ポリペプチドと、
    （ｂ）ＢＣＭＡポリペプチドとを含む、融合タンパク質を前記対象に投与することを含み、
    前記対象は、（ｉ）ＢＣＭＡポリペプチドを発現するがん細胞に結合するＡＣＴを以前に受けており、（ｉｉ）前記ＡＣＴに対して少なくとも１つの有益な応答を以前に呈したことがあり、（ｉｉｉ）前記融合タンパク質の投与前に、前記対象は、前記ＡＣＴに対して少なくとも１つの非有益な応答を呈している、前記方法。
  3. 多発性骨髄腫を有するまたはそれに罹患している対象を治療する方法であって、
    （ａ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合する抗原結合ポリペプチドと、
    （ｂ）ＢＣＭＡポリペプチドとを含む、融合タンパク質を前記対象に投与することを含み、
    前記対象は、（ｉ）抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞を以前に受けており、（ｉｉ）前記抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞に対して少なくとも１つの有益な応答を以前に呈したことがあり、（ｉｉｉ）前記融合タンパク質の投与前に、前記対象は、前記抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞に対して少なくとも１つの非有益な応答を呈している、前記方法。
  4. 前記ＡＣＴが、ＮＫ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、自己または同種ＣＡＲ－Ｔ細胞、骨髄由来細胞、人工多能性幹細胞（ＩＰＳＣ）、ガンマデルタＴ細胞、インバリアントＮＫ細胞、及びＮＫ－Ｔ細胞からなる群から選択される細胞を投与することを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記第２の多発性骨髄腫抗原の発現レベルを、例えば、前記対象の試料（例えば、生体サンプル、例えば、腫瘍試料）において測定することを更に含む、請求項１に記載の方法。
  6. 前記ＢＣＭＡポリペプチドの発現レベルを、例えば、前記対象の試料（例えば、生体サンプル、例えば、腫瘍試料）において測定することを更に含む、請求項２または３に記載の方法。
  7. 前記有益な応答が、例えば、定められた期間（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週間、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２年）にわたる前記がんの除去、退縮、及び／または安定化を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記有益な応答が、例えば、定められた期間（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週間、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２年）にわたる前記がんの再発、再燃、及び／または転移の不在を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記非有益な応答が、前記がんの再発、再燃、及び／または転移を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記融合タンパク質の投与前に、前記第２の多発性骨髄腫抗原の発現の測定レベルが、対照レベル（例えば、前記ＡＣＴに対して少なくとも１つの有益な応答を呈している対象における前記第２の多発性骨髄腫抗原の発現レベル；及び／または前記対象が前記ＡＣＴに対して有益な応答を以前に呈した期間中の前記対象における前記第２の多発性骨髄腫抗原の発現レベル）と比べて減少している、請求項５及び７～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記融合タンパク質の投与前に、前記ＢＣＭＡポリペプチドの発現の測定レベルが、対照レベル（例えば、前記ＡＣＴに対して少なくとも１つの有益な応答を呈している対象における前記ＢＣＭＡポリペプチドの発現レベル；及び／または前記対象が前記ＡＣＴに対して有益な応答を以前に呈した期間中の前記対象における前記ＢＣＭＡポリペプチドの発現レベル）と比べて減少している、請求項６～９のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記対照に対する発現レベルの減少により、前記対象が前記ＡＣＴに対する少なくとも１つの非有益な応答を呈する、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 前記発現の測定レベルが、前記対照レベルの約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％またはそれ以下である、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記融合タンパク質を投与してから、例えば、約６時間、１２時間、１８時間、２４時間、２、３、４、５、６、７日以内に、前記ＡＣＴを前記対象に投与することを更に含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記融合タンパク質の投与後、前記対象が、前記ＡＣＴに対して少なくとも１つの有益な応答を呈し、及び／または前記ＡＣＴに対して少なくとも１つの非有益な応答の減少を呈する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記融合タンパク質が、２つ以上の抗原結合ポリペプチドを含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記融合タンパク質が、２つの抗原結合ポリペプチドを含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記融合タンパク質が、
    （ａ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合する第１の抗原結合ポリペプチドと、
    （ｂ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第２の多発性骨髄腫抗原に結合する第２の抗原結合ポリペプチドと、
    （ｃ）ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２０８、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第３の多発性骨髄腫抗原を含むポリペプチド抗原とを含み、前記第１、第２、及び第３の多発性骨髄腫抗原は異なる、
    請求項１７に記載の方法。
  19. 前記融合タンパク質が、
    （ａ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合する第１の抗原結合ポリペプチドと、
    （ｂ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第２の多発性骨髄腫抗原に結合する第２の抗原結合ポリペプチドと、
    （ｃ）ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２０８、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第３の多発性骨髄腫抗原を含むポリペプチド抗原とを含み、前記第３の多発性骨髄腫抗原は前記第１及び第２とは異なる、
    請求項１７に記載の方法。
  20. 前記第１の多発性骨髄腫抗原及び前記第２の多発性骨髄腫抗原が同じである、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記第１の多発性骨髄腫抗原及び前記第２の多発性骨髄腫抗原がＣＤ３８である、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記第１及び第２の抗原結合ポリペプチドが同じであり、前記融合タンパク質が前記同じ抗原結合ポリペプチドを２コピー含む、請求項２０または２１に記載の方法。
  23. 前記第１及び第２の抗原結合ポリペプチドが、約５０ｎＭ～約２μＭのＫｄで前記第１及び第２の多発性骨髄腫抗原に結合する、請求項２０～２３のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記融合タンパク質が、健常細胞または非腫瘍細胞と比べてより高いアビディティで、前記第１及び第２の多発性骨髄腫抗原（例えば、ＣＤ３８）を発現する腫瘍細胞に結合する、請求項２０～２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記融合タンパク質が、約１～約４０ｎＭのＫｄで前記腫瘍細胞に結合する、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記第１の多発性骨髄腫抗原がＣＤ３８であり、前記第２の多発性骨髄腫抗原がＧＰＲＣ５Ｄである、請求項１８に記載の方法。
  27. 多発性骨髄腫を有するまたはそれに罹患している対象を治療する方法であって、
    （ａ）（ｉ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合するポリペプチド、ならびに（ｉｉ）ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２０８、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第２の多発性骨髄腫抗原を含み、前記第１の多発性骨髄腫抗原及び前記第２の多発性骨髄腫抗原は異なる、融合タンパク質と、
    （ｂ）ＡＣＴとを、前記対象に投与することを含み、前記ＡＣＴは、前記第２の多発性骨髄腫抗原を発現するがん細胞に結合する細胞を含む、前記方法。
  28. 多発性骨髄腫を有するまたはそれに罹患している対象を治療する方法であって、
    （ａ）（ｉ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合するポリペプチド、ならびに（ｉｉ）ＢＣＭＡポリペプチドを含む、融合タンパク質と、
    （ｂ）ＡＣＴ（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法）とを、前記対象に投与することを含み、前記ＡＣＴは、前記ＢＣＭＡポリペプチドを発現するがん細胞に結合する細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）を含む、前記方法。
  29. 多発性骨髄腫を有するまたはそれに罹患している対象を治療する方法であって、
    （ａ）（ｉ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合するポリペプチド、ならびに（ｉｉ）ＢＣＭＡポリペプチドを含む、融合タンパク質と、
    （ｂ）抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞とを、前記対象に投与することを含む、前記方法。
  30. 前記融合タンパク質及び前記ＡＣＴの投与が、ＡＣＴを単独で受けている対照の多発性骨髄腫対象と比べて、多発性骨髄腫の治療においてより有効である、請求項２７または２８に記載の方法。
  31. 前記対照の多発性骨髄腫対象が、前記ＡＣＴに対して少なくとも１つの非有益な応答を呈する、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記融合タンパク質及び前記抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞が、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ療法を単独で受けている対照の多発性骨髄腫対象と比べて、多発性骨髄腫の治療においてより有効である、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記対照の多発性骨髄腫対象が、前記抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ療法に対して少なくとも１つの非有益な応答を呈する、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記ＡＣＴが、ＮＫ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、自己または同種ＣＡＲ－Ｔ細胞、骨髄由来細胞、人工多能性幹細胞（ＩＰＳＣ）、ガンマデルタＴ細胞、インバリアントＮＫ細胞、及びＮＫ－Ｔ細胞からなる群から選択される細胞を投与することを含む、請求項３０または３１に記載の方法。
  35. 前記融合タンパク質が、多発性骨髄腫抗原に結合する２つ以上のポリペプチドを含む、請求項２７～３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記融合タンパク質が、多発性骨髄腫抗原に結合する２つのポリペプチドを含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記融合タンパク質が、
    （ｉ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合する第１のポリペプチドと、
    （ｉｉ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第２の多発性骨髄腫抗原に結合する第２のポリペプチドと、
    （ｉｉｉ）ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２０８、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第３の多発性骨髄腫抗原を含み、前記第３の多発性骨髄腫抗原は前記第１及び第２の多発性骨髄腫抗原とは異なる、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記融合タンパク質が、
    （ｉ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合する第１のポリペプチドと、
    （ｉｉ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第２の多発性骨髄腫抗原に結合する第２のポリペプチドと、
    （ｉｉｉ）ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２０８、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第３の多発性骨髄腫抗原を含み、前記第３の多発性骨髄腫抗原は前記第１及び第２の骨髄腫抗原とは異なる、
    請求項３６に記載の方法。
  39. 前記第１の多発性骨髄腫抗原及び前記第２の多発性骨髄腫抗原が同じである、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記第１の多発性骨髄腫抗原及び前記第２の多発性骨髄腫抗原がＣＤ３８である、請求項３８に記載の方法。
  41. 前記第１及び第２の抗原結合ポリペプチドが同じであり、前記融合タンパク質が前記同じ抗原結合ポリペプチドを２コピー含む、請求項３９または４０に記載の方法。
  42. 前記第１及び第２の抗原結合ポリペプチドが、約５０ｎＭ～約２μＭのＫｄで前記第１及び第２の多発性骨髄腫抗原に結合する、請求項３９～４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記融合タンパク質が、健常細胞または非腫瘍細胞と比べてより高いアビディティで、前記第１及び第２の多発性骨髄腫抗原（例えば、ＣＤ３８）を発現する腫瘍細胞に結合する、請求項３９～４１のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記融合タンパク質が、約１～約４０ｎＭのＫｄで前記腫瘍細胞に結合する、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記第１の多発性骨髄腫抗原がＣＤ３８であり、前記第２の多発性骨髄腫抗原がＧＰＲＣ５Ｄである、請求項３７に記載の方法。
  46. 多発性骨髄腫を有するまたはそれに罹患している対象を治療する方法であって、
    （ａ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合する抗原結合ポリペプチドと、
    （ｂ）ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２０８、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第２の多発性骨髄腫抗原を含むポリペプチド抗原とを含み、前記第１の多発性骨髄腫抗原は前記第２の多発性骨髄腫抗原とは異なる、融合タンパク質をコードする核酸を含む、ウイルスベクターを前記対象に投与することを含み、
    前記対象は、（ｉ）前記第２の多発性骨髄腫抗原を発現するがん細胞に結合するＡＣＴ（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法）を以前に受けており、（ｉｉ）前記ＡＣＴ（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法）に対して少なくとも１つの有益な応答を以前に呈したことがあり、（ｉｉｉ）前記融合タンパク質の投与前に、前記対象は、前記ＡＣＴ（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法）に対して少なくとも１つの非有益な応答を呈している、前記方法。
  47. 前記融合タンパク質が、２つ以上の抗原結合ポリペプチドを含む、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記融合タンパク質が、２つの抗原結合ポリペプチドを含む、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記融合タンパク質が、
    （ａ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合する第１の抗原結合ポリペプチドと、
    （ｂ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第２の多発性骨髄腫抗原に結合する第２の抗原結合ポリペプチドと、
    （ｃ）ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２０８、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第３の多発性骨髄腫抗原を含むポリペプチド抗原とを含み、前記第１、第２、及び第３の多発性骨髄腫抗原は異なる、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記融合タンパク質が、
    （ａ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合する第１の抗原結合ポリペプチドと、
    （ｂ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第２の多発性骨髄腫抗原に結合する第２の抗原結合ポリペプチドと、
    （ｃ）ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２０８、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第３の多発性骨髄腫抗原を含むポリペプチド抗原とを含み、前記第３の多発性骨髄腫抗原は前記第１及び第２とは異なる、
    請求項４８に記載の方法。
  51. 前記第１の多発性骨髄腫抗原及び前記第２の多発性骨髄腫抗原が同じである、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記第１の多発性骨髄腫抗原及び前記第２の多発性骨髄腫抗原がＣＤ３８である、請求項５０に記載の方法。
  53. 前記第１及び第２の抗原結合ポリペプチドが同じであり、前記融合タンパク質が前記同じ抗原結合ポリペプチドを２コピー含む、請求項５１または５２に記載の方法。
  54. 前記第１及び第２の抗原結合ポリペプチドが、約５０ｎＭ～約２μＭのＫｄで前記第１及び第２の多発性骨髄腫抗原に結合する、請求項５１～５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. 前記融合タンパク質が、健常細胞または非腫瘍細胞と比べてより高いアビディティで、前記第１及び第２の多発性骨髄腫抗原（例えば、ＣＤ３８）を発現する腫瘍細胞に結合する、請求項５１～５３のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記融合タンパク質が、約１～約４０ｎＭのＫｄで前記腫瘍細胞に結合する、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記第１の多発性骨髄腫抗原がＣＤ３８であり、前記第２の多発性骨髄腫抗原がＧＰＲＣ５Ｄである、請求項４９に記載の方法。
  58. 多発性骨髄腫を有するまたはそれに罹患している対象を治療する方法であって、
    （ａ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合する抗原結合ポリペプチドと、
    （ｂ）ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２０８、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第２の多発性骨髄腫抗原を含むポリペプチド抗原とを含み、前記第１の多発性骨髄腫抗原及び前記第２の多発性骨髄腫抗原は異なる、融合タンパク質を前記対象に投与することを含み、
    前記対象は、多発性骨髄腫の治療のために、ＡＣＴ（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法）を受けているまたは受ける予定がある、前記方法。
  59. 前記融合タンパク質が、前記対象がＡＣＴを受ける前に、前記対象に投与される、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記融合タンパク質が、ＡＣＴと同時に投与される、請求項５８に記載の方法。
  61. 前記第２の多発性骨髄腫抗原の発現レベルを、例えば、前記対象の試料（例えば、生体サンプル、例えば、腫瘍試料）において測定することを更に含む、請求項５８に記載の方法。
  62. 前記治療の方法が、前記対象が前記ＡＣＴに対して少なくとも１つの有益な応答を呈する限り継続される、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記融合タンパク質が、２つ以上の抗原結合ポリペプチドを含む、請求項５８～６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. 前記融合タンパク質が、２つの抗原結合ポリペプチドを含む、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記融合タンパク質が、
    （ａ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合する第１の抗原結合ポリペプチドと、
    （ｂ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第２の多発性骨髄腫抗原に結合する第２の抗原結合ポリペプチドと、
    （ｃ）ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２０８、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第３の多発性骨髄腫抗原を含むポリペプチド抗原とを含み、前記第１、第２、及び第３の多発性骨髄腫抗原は異なる、
    請求項６４に記載の方法。
  66. 前記融合タンパク質が、
    （ａ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第１の多発性骨髄腫抗原に結合する第１の抗原結合ポリペプチドと、
    （ｂ）ＣＤ３８；ＣＳ１／ＳＬＡＭＦ７；ＧＰＲＣ５Ｄ；ＣＤ２０８（ＬＡＭＰ３）；ＣＤ３０７ｅ（ＦＣＲＬ５）；ＩＴＧＡ８；ＩＴＧＢ７；ＣＤ１３８；ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；Ｔｎ（ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）（ＮｅｕＡｃα２－６－ＧａｌＮＡｃα１－Ｏ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）；及びＢＣＭＡからなる群から選択される第２の多発性骨髄腫抗原に結合する第２の抗原結合ポリペプチドと、
    （ｃ）ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２０８、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ２７２；ＣＤ２２９；ＣＤ４８；ＣＤ１５０；ＣＤ８６；ＣＤ２００；ＢＡＦＦ－Ｒ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）；及びＣＤ１３８からなる群から選択される第３の多発性骨髄腫抗原を含むポリペプチド抗原とを含み、前記第３の多発性骨髄腫抗原は前記第１及び第２とは異なる、
    請求項６４に記載の方法。
  67. 前記第１の多発性骨髄腫抗原及び前記第２の多発性骨髄腫抗原が同じである、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記第１の多発性骨髄腫抗原及び前記第２の多発性骨髄腫抗原がＣＤ３８である、請求項６６に記載の方法。
  69. 前記第１及び第２の抗原結合ポリペプチドが同じであり、前記融合タンパク質が前記同じ抗原結合ポリペプチドを２コピー含む、請求項６７または６８に記載の方法。
  70. 前記第１及び第２の抗原結合ポリペプチドが、約５０ｎＭ～約２μＭのＫｄで前記第１及び第２の多発性骨髄腫抗原に結合する、請求項６７～６９のいずれか１項に記載の方法。
  71. 前記融合タンパク質が、健常細胞または非腫瘍細胞と比べてより高いアビディティで、前記第１及び第２の多発性骨髄腫抗原（例えば、ＣＤ３８）を発現する腫瘍細胞に結合する、請求項６７～７０のいずれか１項に記載の方法。
  72. 前記融合タンパク質が、約１～約４０ｎＭのＫｄで前記腫瘍細胞に結合する、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記第１の多発性骨髄腫抗原がＣＤ３８であり、前記第２の多発性骨髄腫抗原がＧＰＲＣ５Ｄである、請求項５８に記載の方法。
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