JP2023509168A - BTK阻害剤2-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ペンタ-2-エンニトリルを使用する、膜性腎症、IGG4関連疾患、及び抗リン脂質症候群の処置 - Google Patents
BTK阻害剤2-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ペンタ-2-エンニトリルを使用する、膜性腎症、IGG4関連疾患、及び抗リン脂質症候群の処置 Download PDFInfo
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Abstract
本開示は、例えば、治療有効量のBTK阻害剤2-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ペンタ-2-エンニトリル又はその薬学的に許容しうる塩を使用して、哺乳動物において膜性腎症(MN)、IgG4関連疾患、及び抗リン脂質症候群(APS)から選択される疾患を処置する方法を提供する。
Description
本出願は、米国仮出願第62/957,724号(2020年1月6日出願)及び米国仮出願第63/039,200号(2020年6月15日出願)に対する優先権の利益を主張し、これらの各々の内容は、それら全体として参照により本明細書に援用される。
本開示は、治療有効量の、構造:
を有する、2-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ペンタ-2-エンニトリル(本明細書において化合物(I)、PRN1008、及びリルザブルチニブ(rilzabrutinib)とも呼ばれる)、又はその薬学的に許容しうる塩を使用して、膜性腎症(MN)、IgG4関連疾患、及び抗リン脂質症候群(APS)から選択される疾患を処置する方法を提供する。化合物(I)中のアルケン炭素における線
は、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩が、(E)異性体、(Z)異性体、又は(E)異性体及び(Z)異性体の混合物であり得ることを示す。
化合物(I)は、特許文献1(2013年9月6日出願)の実施例31に開示される。開示された合成は、カラムクロマトグラフィーによる精製を必要とし、そして溶媒を除去するとフォームを生じ、これを破砕して粉末を得ることができる化合物(I)を提供する。
化合物(I)は、PRN1008及びリルザブルチニブとしても知られる。化合物(I)及びその薬学的に許容しうる塩は、強力なブルトンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤である。酵素BTKは、Tecファミリー非受容体チロシンキナーゼのメンバーである。BTKは、B細胞、マスト細胞、及びマクロファージを含む大部分の造血細胞において発現される。BTKは、B細胞の発生及び活性化において役割を果たす。BTK活性は、B細胞関連血液がん(例えば、非ホジキンリンパ腫及びB細胞慢性リンパ性白血病)及び免疫介在性疾患(例えば、関節リウマチ、移植片対宿主病、シェーグレン症候群、天疱瘡、IBD、ループス、及びぜん息)のようないくつかの障害及び状態の病理に関与していた。
本開示のいくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩の少なくとも約80% 質量/質量、少なくとも約85% 質量/質量、少なくとも約90% 質量/質量、少なくとも約95% 質量/質量、少なくとも約96% 質量/質量、少なくとも約97% 質量/質量、又は少なくとも約99% 質量/質量は、(E)異性体である。(E)異性体対(Z)異性体の比は、当該分野で周知の方法により計算することができる。1つのこのような方法は、HPLC総面積正規化法である。
いくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩を使用して処置される哺乳動物は、免疫抑制療法に関して未処置である。いくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩を使用して処置される哺乳動物は、任意の免疫抑制療法に関して未処置である。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施形態において、哺乳動物は、免疫抑制療法で以前に処置されたことがある。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施形態において、本開示は、膜性腎症(MN)、IgG4関連疾患、及び抗リン脂質症候群(APS)から選択される疾患のための免疫抑制療法の補充療法として、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、膜性腎症(MN)、IgG4関連疾患、及び抗リン脂質症候群(APS)から選択される疾患から選択される疾患のための補充療法として、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩を使用する方法を提供し、ここで免疫抑制薬は、疾患のための第一選択治療又は第二選択治療として使用される。いくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩は、免疫抑制療法の代わりに使用される。いくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩は、免疫抑制療法と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、本開示は、膜性腎症(MN)、IgG4関連疾患、及び抗リン脂質症候群(APS)から選択される疾患のための補充療法として、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩を使用する方法を提供し、ここで免疫抑制薬は、疾患の第一選択維持療法又は第二選択維持療法として使用される。いくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩は、免疫抑制薬の代わりに使用される。いくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩は、免疫抑制薬と組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態において、本開示は、処置を必要とする哺乳動物において、膜性腎症(MN)、IgG4関連疾患、及び抗リン脂質症候群(APS)から選択される疾患の処置において慢性維持療法において使用される免疫抑制療法の治療的用量を除去するか又は減少する方法を提供し、ここで免疫抑制療法は第一選択処置又は第2選択処置として使用され、該方法は、治療有効量の化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩を、上記処置を必要とする上記哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩は、免疫抑制療法の代わりに使用される。いくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩は、免疫抑制療法と組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態において、本開示は、膜性腎症(MN)、IgG4関連疾患、及び抗リン脂質症候群(APS)から選択される疾患のための副腎皮質ステロイド療法のための補充療法として、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、膜性腎症(MN)、IgG4関連疾患、及び抗リン脂質症候群(APS)から選択される疾患のための補充療法として、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩を使用する方法を提供し、ここで副腎皮質ステロイドは、疾患の第一選択治療又は第2選択治療として使用される。いくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩は、副腎皮質ステロイドの代わりに使用される。いくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩は、副腎皮質ステロイドと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、本開示は、膜性腎症(MN)、IgG4関連疾患、及び抗リン脂質症候群(APS)から選択される疾患のための補充療法として化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩を使用する方法を提供し、ここで副腎皮質ステロイドは、疾患のための第一選択維持療法又は第二選択維持療法として使用される。いくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩は、副腎皮質ステロイドの代わりに使用される。いくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩は、副腎皮質ステロイドと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、副腎皮質ステロイドはグルココルチコイドである。
いくつかの実施形態において、本開示は、処置を必要とする哺乳動物において、膜性腎症(MN)、IgG4関連疾患、及び抗リン脂質症候群(APS)から選択される疾患の処置における慢性維持療法において使用される副腎皮質ステロイド療法の治療的用量を除去するか又は減少する方法を提供し、ここで副腎皮質療法は第一選択処置又は第2選択処置として使用され、該方法は、治療有効量の化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩を、上記処置を必要とする上記哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩は、副腎皮質ステロイド療法の代わりに使用される。いくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩は、副腎皮質ステロイド療法と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、副腎皮質ステロイド療法はグルココルチコイドである。
本開示のいくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩は、非副腎皮質ステロイド免疫抑制剤及び/又は抗炎症剤と組み合わせて投与される。
本開示のいくつかの実施形態において、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩は、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗CD20剤(例えば、リツキシマブ、デュピルマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、もしくはベルツズマブ、又は前述のいずれかのバイオ後続バージョン)、抗TNFアルファ剤(例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、もしくはセルトリズマブペゴル、又は前述のいずれかのバイオ後続バージョン)、リガンド又はその受容体に対する抗IL-4剤(例えば、デュピルマブ又はそのバイオ後続バージョン)、リガンド又はその受容体に対する抗IL-6剤(例えば、トシリズマブ、サリルマブ、オロキズマブ(olokizumab)、エルシリルマブ(elsililumab)、もしくはシルツキシマブ、又は前述のいずれかのバイオ後続バージョン)、リガンド又はその受容体に対する抗IL-17剤(例えば、セクキヌマブ、ウステキヌマブ、ブロダルマブ、もしくはイキセキズマブ、又は前述のいずれかのバイオ後続バージョン)、リガンド又はその受容体に対する抗IL-23剤(例えば、グセルクマブもしくはリサンキズマブ、又はいずれかのバイオ後続バージョン)、リガンド又は受容体に対する抗IL-12/23剤(例えば、ウステキヌマブ又はそのバイオ後続バージョン)、リガンド又はその受容体に対する抗IL-12剤、リガンド又はその受容体に対する抗IL-1剤(例えば、リロナセプト、カナキヌマブ、もしくはアナキンラ、又は前述のいずれかのバイオ後続バージョン)、リガンド又はその受容体に対する抗IL-2剤(例えば、バシリキシマブもしくはダクリズマブ、又はいずれかのバイオ後続バージョン)、抗CD2剤(例えば、アレファセプト又はそのバイオ後続バージョン)、抗CD3剤(例えば、ムロモナブ-cd3又はそのバイオ後続バージョン)、抗CD80/86剤(例えば、アバタセプトもしくはベラタセプト、又はいずれかのバイオ後続バージョン)、抗スフィンゴシン-1-リン酸受容体剤(例えば、フィンゴリモド又はそのバイオ後続バージョン)、抗C5剤(例えば、エクリズマブ又はそのバイオ後続バージョン)、抗インテグリンアルファ4剤(例えば、ナタリズマブ又はそのバイオ後続バージョン)、抗α4β7剤(例えば、ベドリズマブ又はそのバイオ後続バージョン)、抗mTOR剤(例えば、シロリムス又はエベロリムス)、抗カルシニューリン剤(例えば、タクロリムス)、抗BAFF/BlyS剤(例えば、ベリムマブ、VAY736、又はブリシビモド(blisibimod)、又は前述のいずれかのバイオ後続バージョン)、レフルノミド、及びテリフルノミドから選択される活性医薬成分と組み合わせて投与される。
実施形態:
本開示の非限定的実施形態としては以下が挙げられる:
1. 哺乳動物において、膜性腎症(MN)、IgG4関連疾患 (IgG4-RD)、及び抗リン脂質症候群(APS)から選択される疾患を処置する方法であって、
2-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ペンタ-2-エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、及び(E)及び(Z)異性体の混合物;及び/又は
前述の化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
から選択される化合物;並びに
薬学的に許容しうる担体又は賦形剤
を含む医薬組成物を、該哺乳動物に投与することを含む、上記方法。
本開示の非限定的実施形態としては以下が挙げられる:
1. 哺乳動物において、膜性腎症(MN)、IgG4関連疾患 (IgG4-RD)、及び抗リン脂質症候群(APS)から選択される疾患を処置する方法であって、
2-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ペンタ-2-エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、及び(E)及び(Z)異性体の混合物;及び/又は
前述の化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
から選択される化合物;並びに
薬学的に許容しうる担体又は賦形剤
を含む医薬組成物を、該哺乳動物に投与することを含む、上記方法。
2. 疾患は急性である、実施形態1に記載の方法。
3. 疾患はIgG4-RD疾患再燃である、実施形態1又は2に記載の方法。
4.医薬組成物は経口投与される、実施形態1~3のいずれか1つに記載の方法。
5. 医薬組成物は毎日投与される、実施形態1~4のいずれか1つに記載の方法。
6. 医薬組成物は毎日経口投与される、実施形態1~5のいずれか1つに記載の方法。
7. 医薬組成物は、免疫抑制療法の代わりに投与される、実施形態1~6のいずれか1つに記載の方法。
8. 医薬組成物は副腎皮質ステロイド療法の代わりに投与される、実施形態1~7のいずれか1つに記載の方法。
9. 医薬組成物は免疫抑制療法と組み合わせて投与される、実施形態1~6のいずれか1つに記載の方法。
10. 医薬組成物は、副腎皮質ステロイド療法と組み合わせて投与される、実施形態1~6のいずれか1つに記載の方法。
11. 医薬組成物は、非副腎皮質ステロイド免疫抑制剤及び/又は抗炎症剤と組み合わせて投与される、実施形態1~6又は8~10のいずれか1つに記載の方法。
12. 医薬組成物は、免疫抑制維持療法の代わりに投与される、実施形態1又は4~6のいずれか1つに記載の方法。
13. 医薬組成物は、副腎皮質ステロイド維持療法の代わりに投与される、実施形態1又は4~6のいずれか1つに記載の方法。
14. 医薬組成物は、免疫抑制維持療法と組み合わせて投与される、実施形態1、2、又は4~6のいずれか1つに記載の方法。
15. 医薬組成物は、副腎皮質ステロイド維持療法と組み合わせて投与される、実施形態1、2、又は4~6のいずれか1つに記載の方法。
16. 医薬組成物は、非副腎皮質ステロイド免疫抑制剤及び/又は抗炎症剤と組み合わせて投与される、実施形態13~15のいずれか1つに記載の方法。
17. 医薬組成物は、2-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ペンタ-2-エンニトリルの実質的に純粋な(E)もしくは(Z)異性体である化合物、及び/又は
該化合物の薬学的に許容しうる塩;並びに
薬学的に許容しうる担体又は賦形剤
を含む、実施形態1~16のいずれか1つに記載の方法。
該化合物の薬学的に許容しうる塩;並びに
薬学的に許容しうる担体又は賦形剤
を含む、実施形態1~16のいずれか1つに記載の方法。
18. 2-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ペンタ-2-エンニトリルの少なくとも約85% 質量/質量又は2-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ペンタ-2-エンニトリルの薬学的に許容しうる塩の少なくとも約85% 質量/質量は、(E)異性体である、実施形態1~17のいずれか1つに記載の方法。
19. 哺乳動物はヒトである、実施形態1~18のいずれか1つに記載の方法。
20. IgG4関連疾患は、少なくとも1つの器官系における2より大きいか又は2に等しいIgG4-RDレスポンダー指数(Responder Index)(RI)を特徴とする、実施形態1~19のいずれか1つに記載の方法。
21. IgG4関連疾患は、正常の上限の1.5倍より高い血清IgG4濃度を特徴とする、実施形態1~20のいずれか1つに記載の方法。
22. IgG4関連疾患は、IgG4関連唾液腺炎、IgG4関連眼疾患(IgG4-ROD)、IgG4関連咽頭炎、IgG4関連甲状腺疾患、IgG4関連下垂体炎、IgG4関連硬膜炎、IgG4関連軟膜炎、IgG4関連膵炎、IgG4関連肺疾患、IgG4関連胸膜炎、IgG4関連ヘパトパシー、IgG4関連硬化性胆管炎、IgG4関連胆嚢炎、IgG4関連大動脈炎、IgG4関連大動脈周囲炎、IgG4関連動脈周囲炎、IgG4関連心膜炎、IgG4関連縦隔炎、IgG4関連後腹膜線維症、IgG4関連腸間膜炎、IgG4関連乳腺炎、IgG4関連腎疾患(IgG4-RKD)、IgG4関連前立腺炎、IgG4関連血管周囲線維化、IgG4関連傍精巣偽腫瘍、IgG4関連精巣上体精巣炎、IgG4関連リンパ節腫脹、IgG4関連皮膚疾患、及びIgG4関連神経周囲疾患、又は前記IgG4関連疾患のいずれかの再燃から選択される、実施形態1~21のいずれか1つに記載の方法。
23. 医薬組成物は、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗CD20剤、抗TNFアルファ剤、リガンド又はその受容体に対する抗IL-6剤、リガンド又はその受容体に対する抗IL-17剤、リガンド又はその受容体に対する抗IL-1剤、リガンド又はその受容体に対する抗IL-2剤、抗CD2剤、抗CD3剤、抗CD80/86剤、抗スフィンゴシン-1-リン酸受容体剤、抗C5剤、抗mTOR剤、抗カルシニューリン剤、抗BAFF/BlyS剤、レフルノミド、及びテリフルノミドから選択される活性医薬成分と組み合わせて投与される、実施形態1に記載の方法。
24. 医薬組成物は、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、もしくはベルツズマブ、又は前述のいずれかのバイオ後続バージョンと組み合わせて投与される、実施形態1に記載の方法。
25. 哺乳動物は、免疫抑制療法に関して未処置である、実施形態1~6、9~11、又は14~24のいずれか1つに記載の方法。
26. 哺乳動物は、任意の免疫抑制療法に関して未処置である、実施形態1~6、9~11、又は14~24のいずれか1つに記載の方法。
27. 哺乳動物は、免疫抑制療法で以前に処置されたことがある、実施形態1~24のいずれか1つに記載の方法。
定義:
本明細書において使用されるように、「a」又は「an」実体は、1つ又はそれ以上のその実体を指し、例えば、「化合物(a compound)」は、そうではないと記載されていなければ、1つもしくはそれ以上の化合物、又は少なくとも1つの化合物を指す。従って、用語「a」(又は「an」)、「1つ又はそれ以上」、及び「少なくとも1つ」は、本明細書において交換可能に使用される。
本明細書において使用されるように、「a」又は「an」実体は、1つ又はそれ以上のその実体を指し、例えば、「化合物(a compound)」は、そうではないと記載されていなければ、1つもしくはそれ以上の化合物、又は少なくとも1つの化合物を指す。従って、用語「a」(又は「an」)、「1つ又はそれ以上」、及び「少なくとも1つ」は、本明細書において交換可能に使用される。
本明細書において使用されるように、用語「約」は、およそ、~の範囲内の、大体、又はおおよそを意味する。用語「約」が数値範囲と併せて使用される場合、これは記載される数値の前後に境界を拡大することによりその範囲を変更する。一般に、用語「約」は、本明細書において10%の差異だけ記載された値の前後に数値を変更するために使用される。
本明細書において使用されるように、「化合物(I)」は、以下の構造:
を有する2-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ペンタ-2-エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、もしくは(E)異性体及び(Z)異性体の混合物又はその薬学的に許容しうる塩を指す。化合物(I)中のアルケン炭素における線
は、化合物(I)又はその薬学的に許容しうる塩が、(E)異性体、(Z)異性体、又は(E)及び(Z)異性体の混合物であり得るということを示す。
化合物(I)の全ての多形体形態及び水和物は、本開示及び本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内である。
当業者には当然のことながら、化合物が(R)異性体と示される場合、該化合物は、不純物として対応する(S)立体異性体、すなわち約1質量%未満の(S)立体異性体を含有し得、そして逆もまた同様である。
本明細書において使用されるように、幾何学的又は異性体形態に関連して「実質的に純粋」は、その化合物の70質量%より多くが所定の異性体形態として存在する化合物(I)のような化合物を指す。例えば、句「化合物(I)の固体形態は、化合物(I)の実質的に純粋な(E)異性体である」は、化合物(I)の固形形態が、少なくとも70質量%の(E)異性体形態である化合物(I)の固形形態を有することを指し、そして句「化合物(I)の固形形態は、化合物(I)の実質的に純粋な(Z)異性体である」は、化合物(I)の固形形態が、少なくとも70質量%の(Z)異性体形態である化合物(I)の固形形態を有することを指す。いくつかの実施形態において、化合物(I)の固形形態の少なくとも80質量%は(E)形態であるか、又は化合物(I)の固形形態の少なくとも80質量%は(Z)形態である。いくつかの実施形態において、化合物(I)の固形形態の少なくとも85質量%は(E)形態であるか、又は化合物(I)の固形形態の少なくとも85質量%は(Z)形態である。いくつかの実施形態において、化合物(I)の固形形態の少なくとも90質量%は(E)形態であるか、又は化合物(I)の固形形態の少なくとも90質量%は(Z)形態である。いくつかの実施形態において、化合物(I)の固形形態の少なくとも95質量%は(E)形態であるか、又は化合物(I)の固形形態の少なくとも95質量%は(Z)形態である。いくつかの実施形態において、化合物(I)の固形形態の少なくとも97質量%、もしくは98質量%は(E)形態であるか、又は化合物(I)の固形形態の少なくとも97質量%、もしくは98質量%は(Z)形態である。いくつかの実施形態において、化合物(I)の固形形態の少なくとも99質量%は(E)形態であるか、又は化合物(I)の固形形態の少なくとも99質量%は(Z)形態である。固体混合物中の(E)及び(Z)異性体の相対量は、当該分野で公知の標準的な方法及び技術に従って決定され得る。
本明細書において使用されるように「急性」は、急速な開始及び/又は短い経過を有する疾患(例えば、疾患再燃)を意味する。
本明細書において使用されるように、化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容され得、かつ親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては、限定されないが:
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成されるか;もしくはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4’-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成された酸付加塩;又は
親化合物に存在する酸性プロトンのいずれかが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンで置き換えられる場合に形成される塩;又は
エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどとの配位
が挙げられる。薬学的に許容しうる塩は非毒性であることが理解される。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成されるか;もしくはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4’-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成された酸付加塩;又は
親化合物に存在する酸性プロトンのいずれかが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンで置き換えられる場合に形成される塩;又は
エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどとの配位
が挙げられる。薬学的に許容しうる塩は非毒性であることが理解される。
適切な薬学的に許容しうる塩に関するさらなる情報は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985に見ることができ、適切な薬学的に許容しうる塩に関する部分は、参照により本明細書に援用される。Bergeら、Pharmaceutical Salts、Journal of Pharmaceutical Sciences、1、66巻、1号、1997年1月も参照のこと。
処置決定は、しばしば公式又は非公式のアルゴリズム的ガイドラインに従う。処置選択肢をしばしば一連の治療へとランク付けするか又は処置選択肢に優先順位をつけることができる:第一選択治療、第二選択治療、第三選択治療など。第一選択治療は試される最初の治療である。他の選択肢に対するその優先度は、通常は(1)その有効性、安全性、及び忍容性の最も良好で利用可能な組み合わせについて臨床試験の証拠に基づいて公式に推奨されるか、又は(2)医師の臨床経験に基づいて選択される。第一選択治療により問題を解決できないか、又は容認できない副作用を生じたかいずれかの場合、追加の(第二選択)治療を代わりに用いても、処置計画に加えてもよく、第三選択治療などが続く。従って、本明細書において使用されるように「第一選択」治療は、通常、誰かが特定の診断又は状態と診断され、かつ標準治療と分類できる場合に行われる治療を意味する。
本明細書において使用されるように「維持治療」は、疾患を有する患者に行われる治療の初期経過の後に行われる治療、治療計画、又は一連の治療を意味する。維持治療を使用して、疾患の進行を停止させるか、遅らせるか、もしくは逆転させることさえでき、初期処置により達成された健康改善を維持することができ、かつ/又は初期治療により達成された獲得を増強することができる。
「薬学的に許容しうる担体又は賦形剤」は、概して安全で非毒性であり、かつ生物学的にもその他でも望ましくないことがない医薬組成物を製造する際に有用である担体又は賦形剤を意味し、そしてヒト医薬用途だけでなく獣医学的用途にも許容しうる担体又は賦形剤を含む。本明細書において使用されるように、「薬学的に許容しうる担体又は賦形剤」は、1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を意味する。
本明細書において使用されるように、疾患の「処置すること」、「処置する」又は「処置」は:
(1)疾患を抑制すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発生を停止もしくは低減すること;又は
(2)疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退縮を引き起こすこと
を含む。
(1)疾患を抑制すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発生を停止もしくは低減すること;又は
(2)疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退縮を引き起こすこと
を含む。
本明細書において使用されるように、「治療有効量」は、疾患を処置するために哺乳動物、例えば、ヒトに投与される場合に、疾患のためのこのような処置を達成するために十分である本開示の化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに処置しようとする哺乳動物の年齢、体重などによって変動する。
本明細書において使用されるように、「QD」は1日に1回を意味する。
本明細書において使用されるように、「BID」は1日に2回を意味する。
「哺乳動物」は、本明細書において使用されるように、イヌ、ネコ、及びヒトのような動物を意味する。
「膜性腎症(MN)」は、腎臓のフィルター(糸球体)に影響を及ぼし、そして尿中タンパク質、さらには腎臓機能低下及び腫大を引き起こし得る腎臓疾患である。これは膜性糸球体症及び糸球体腎炎としても知られる。理論に拘束されることは望まないが、MNの処置は、自己抗体枯渇及び血小板凝集の阻害により媒介されると考えられる。従って、化合物(I)のようなBTK阻害剤は、MNの処置において有用であるかもしれない。
「IgG4関連疾患(IgG4-RD)」は、ほとんどどの器官系にも影響し得る線維-炎症状態である。未処置のまま放置した場合、IgG4-RDは、臓器障害及び臓器不全を含む重篤な病的状態及び死に至る場合がある。IgG4-RDは、リンパ細胞及びIgG4-分泌形質細胞の組織浸潤、様々な程度の線維症(瘢痕)、並びに経口ステロイド薬に対する通常迅速な応答を特徴とする。一般的な症状としては、重篤な唾液腺及び涙腺腫大、眼窩疾患、自己免疫性膵炎、後腹膜線維症、及び尿細管間質性腎炎が挙げられる。いくつかの実施形態において、IgG4-RDは、少なくとも1つの器官系における2より大きいか又は2に等しいIgG4-RDレスポンダー指数(RI)を特徴とする。いくつかの実施形態において、IgG4-RDは、正常の上限の1.5倍より高い血清IgG4濃度を特徴とする。いくつかの実施形態において、IgG4-RDは、少なくとも1つの器官系における2より大きいか又は2に等しいIgG4-RDレスポンダー指数(RI)、及び正常の上限の1.5倍より高い血清IgG4濃度を特徴とする。
IgG4-RD処置のための認可された薬物はない。処置は典型的には副腎皮質ステロイド(CS)であるが;患者は、しばしばCSを漸減した後に再発し、従って慢性的なCS投薬が必要となり、これは重篤で衰弱する副作用をもたらす。リツキシマブは、有効な臨床応答を有することが示されたが;しかし、患者は同様に処置後に頻繁に再発する。理論により拘束されることは望まないが、多数の作用機序が、炎症、アレルギー成分(IgE及び好酸球)、単球及びマクロファージ(線維症に関与する)、並びに疾患の開始及び維持に関与するB細胞を含む、疾患を推進する多くの特徴に影響を及ぼすことにより、IgG4-RDにおけるポジティブな結果を潜在的にもたらし得ると考えられる。従って、化合物(I)のようなBTK阻害剤は、IgG4-RDの処置において有用であり得る。
関与する器官が唾液腺である場合、IgG4関連疾患は、IgG4関連唾液腺炎と呼ばれる。IgG4関連唾液腺炎の非限定的な例としては、IgG4関連顎下腺疾患及びIgG4関連耳下腺炎が挙げられる。
関与する器官が眼窩である場合、IgG4関連疾患は、IgG4関連眼疾患(IgG4-ROD)と呼ばれる。IgG4-RODの非限定的な例としては、IgG4関連涙腺炎(涙腺)、IgG4関連眼窩炎症(又はIgG4関連眼窩炎症偽腫瘍)、IgG4関連眼窩筋炎(外眼筋)、及びIgG4関連汎眼窩(pan-orbital)炎症が挙げられる。
関与する器官が副鼻腔である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、慢性副鼻腔炎及び好酸球性血管中心性線維症(上気道及び眼窩)が挙げられる。
関与する器官が咽頭である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例は、IgG4関連咽頭炎である。
関与する器官が甲状腺である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例は、IgG4関連甲状腺疾患である。
関与する器官が頭頸部の軟組織である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、特発性頸部線維症、硬化性頸管炎、及び頸部線維性硬化症が挙げられる。
関与する器官が下垂体である場合、IgG4関連疾患はIgG4関連下垂体炎と呼ばれる。非限定的な例としては、IgG4関連汎下垂体炎(下垂体の全て)、IgG4関連腺下垂体炎(下垂体前葉)、及びIgG4関連漏斗下垂体神経葉炎(infundibuloneurohypophysitis)(下垂体後葉及び下垂体茎)が挙げられる。
関与する器官が髄膜である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、特発性肥厚性硬膜炎(hypertrophic pachymeningitis)が挙げられる。
関与する器官が膵臓である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、1型自己免疫性膵炎、リンパ形質細胞性硬化性膵炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis)、及び主膵管の散在性の不規則な狭小化を伴う慢性膵炎が挙げられる。
関与する器官が肺である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、肺炎症性偽腫瘍が挙げられる。
関与する器官が胸膜である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては胸膜炎が挙げられる。
関与する器官が肝臓である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、IgG4関連ヘパトパシー及びIgG4関連胆嚢炎が挙げられる。
関与する器官が胆管である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、IgG4関連硬化性胆管炎が挙げられる。
関与する器官が胆嚢である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、IgG4関連胆嚢炎が挙げられる。
関与する器官が大動脈である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、IgG4関連大動脈炎及びIgG4関連大動脈周囲炎が挙げられる。
関与する器官が大動脈(冠状動脈、腎動脈、又は腸骨動脈を含む)の分岐部である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、IgG4関連動脈周囲炎が挙げられる。
関与する器官が乳房である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、IgG4関連乳腺炎が挙げられる。
関与する器官が腎臓である場合、IgG4関連疾患はIgG4関連腎疾患(IgG4-RKD)と呼ばれる。IgG4-KDの非限定的な例としては、IgG4関連尿細管間質性腎炎(IgG4-TIN)、IgG4関連疾患に続発する膜性糸球体腎炎、及びIgG4関連腎盂炎(腎盂)が挙げられる。
関与する器官が前立腺である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、IgG4関連前立腺炎が挙げられる。
関与する器官が輸精管である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、IgG4関連血管周囲線維化(perivasal fibrosis)が挙げられる。
関与する器官が陰嚢である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、IgG4関連傍精巣偽腫瘍(paratesticular pseudotumor)及びIgG4関連精巣上体精巣炎が挙げられる。
関与する器官がリンパ節である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、IgG4関連リンパ節腫脹が挙げられる。
関与する器官が皮膚である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、IgG4関連皮膚疾患、例えば、好酸球性血管リンパ球増殖症及び皮膚偽リンパ腫が挙げられる。
関与する器官が神経である場合、IgG4関連疾患の非限定的な例としては、IgG4関連神経周囲疾患が挙げられる。
本開示のいくつかの実施形態において、IgG4関連疾患は、急性(例えば、IgG4関連疾患再燃)である。
Hughes症候群としても知られることがある「抗リン脂質症候群(APS)」は、血餅の増加した危険性を生じる免疫系の障害である。従って、APSを有する人々は、深部静脈血栓症(DVT)(通常は下肢に発生する血餅)、脳卒中又は心臓発作を引き起こす可能性を有する動脈血栓症(動脈の血餅)、及び運動、会話、視覚及び記憶に問題を生じ得る脳における血餅のような状態を発症するより高い危険性を有する。理論に拘束されることを望まないが、形質細胞により産生された自己抗体は、APSの病理において重要であると考えられている。血栓性事象及び妊娠疾病率はまた、免疫浸潤により媒介される。従って、化合物(I)のようなBTK阻害剤は、APSの処置において有用かもしれない。
処方及び投与:
一般に、本開示の化合物は、類似した有用性を果たす薬剤について許容される投与様式(例えば、経口投与)のいずれかにより治療有効量で投与されるだろう。本開示の化合物の治療有効量は、1日あたり患者の体重1kgあたり約0.01~約500mgの範囲に及び得、単回用量で投与されても複数回用量で投与されてもよい。適切な投薬レベルは、1日あたり約0.1~約250mg/kg、例えば1日あたり約0.5~約100mg/kgであり得る。
一般に、本開示の化合物は、類似した有用性を果たす薬剤について許容される投与様式(例えば、経口投与)のいずれかにより治療有効量で投与されるだろう。本開示の化合物の治療有効量は、1日あたり患者の体重1kgあたり約0.01~約500mgの範囲に及び得、単回用量で投与されても複数回用量で投与されてもよい。適切な投薬レベルは、1日あたり約0.1~約250mg/kg、例えば1日あたり約0.5~約100mg/kgであり得る。
適切な投薬レベルはまた、1日あたり約0.01~約250mg/kg、例えば1日あたり約0.05~約100mg/kg、そしてさらに例えば1日あたり約0.1~約50mg/kgであり得る。この範囲内で、投薬量は1日あたり、約0.05~約0.5、例えば約0.5~約5、そしてさらに例えば約5~約50mg/kgであり得る。経口投与のために、組成物は、活性成分約1~約1000ミリグラム、特に活性成分約1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、及び1000ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供され得る。本開示の化合物、すなわち活性成分の投与しようとする実際の量は、処置しようとする疾患の重症度、患者の年齢及び相対的健康、利用される化合物の効力、投与の経路及び形態、並びに他の因子のような多数の因子に依存する。
一般に、本開示の化合物は、以下の経路のいずれか1つにより医薬組成物として投与される:経口、全身(例えば、経皮、鼻腔内又は坐薬により)、又は非経口(例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下)投与。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、都合の良い毎日の投薬計画を使用して経口投与され、これは苦痛の程度に従って調整され得る。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル、エアロゾル、又は任意の他の適切な組成物の形態をとり得る。
製剤の選択は、薬物投与の様式(例えば、経口投与について、腸溶性コーティング又は遅延放出性の錠剤、丸剤又はカプセル剤を含む錠剤、丸剤又はカプセル剤の形態の製剤)、及び薬物物質のバイオアベイラビリティのような様々な因子に依存する。近年、医薬製剤は、バイオアベイラビリティが表面積の増加により、すなわち粒径の減少により増加され得るという原理に基づいて、不十分なバイオアベイラビリティを示す薬物について特に開発されてきた。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性物質が高分子の架橋マトリックス上に支持されている10~1,000nmの範囲内のサイズの粒子を有する医薬製剤を記載する。米国特許第5,145,684号は、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子(平均粒径400nm)まで微粉砕し、次いで液体媒体中に分散して、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得る医薬製剤の製造を記載する。これら2つの特許の開示は、医薬製剤に関するそれらの部分に関して参照により援用される。
組成物は、一般に、薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて本開示の化合物を含む。薬学的に許容しうる賦形剤は、非毒性で補助投与であり、かつ本開示の化合物の治療的利益に不利な影響を及ぼさない。このような賦形剤は、任意の固形、液体、半固形であり得、又はエアロゾル組成物の場合は、当業者に一般的に利用可能なガス状賦形剤であり得る。
固形医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、バクガ、コメ、小麦粉、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体及び半固形の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール及び石油、動物、植物又は合成起源のものを含む様々なオイル類、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択され得る。例えば、注射可能液剤のための液体担体としては、水、食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコール類が挙げられる。
圧縮ガスは、本開示の化合物をエアロゾル形態で調剤するために使用され得る。この目的のために適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
他の適切な医薬賦形剤及びそれらの処方は、医薬賦形剤及びそれらの処方に関連する部分に関して本明細書に参照により援用されるRemington’s Pharmaceutical Sciences、E.W.Martin編(Mack Publishing Company、第20版、2000)に記載される。
製剤中の化合物のレベルは、当業者により使用される十分な範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、適切な医薬賦形剤であるバランスで、製剤全体に基づいて質量パーセント(質量%)で本開示の化合物を約0.01~99.99質量%含有する。例えば、化合物は約1~80質量%で存在する。数値範囲0.01~99.99に関して、「約」は0.01%未満を示す。数値範囲1~80に関して、「約」は、1に関して0.05、そして80に関して10を示し、従って0.05~90質量%の範囲を網羅する。
本開示の化合物は、本開示の化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾患又は状態の処置において、1つ又はそれ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得る。従って、このような他の薬物は、本開示の化合物と同時に、例えば固定用量の組み合わせで、又は連続して、一般的に使用される経路及び量で投与され得る。本開示の化合物が1つ又はそれ以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物及び本開示の化合物を含有する単位投薬形態、すなわち固定用量化合物の医薬組成物が好ましい。しかし、組み合わせ療法は、本開示の化合物及び1つ又はそれ以上の他の薬物が異なる重なったスケジュールで、又は重なっていないスケジュールでも投与される療法も含み得る。1つ又はそれ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本開示の化合物及び他の活性成分が、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得るという状況が起こることも考えられる。
本明細書中で言及される全ての刊行物及び特許は、各個々の刊行物又は特許が具体的かつ個別に参照により援用されると示されるかのように、それら全体として参照により本明細書に援用される。
群の少なくとも1つのメンバーの間に「又は」又は「及び/又は」を含む特許請求の範囲又は記載は、反対の指示があるか又はそうではないと文脈から明らかでなければ、群のメンバーの1つ、1つより多く、又は全てが、所定の製品又は方法に存在するか、そこで使用されるか、又は他の方法で関連している場合に満たされるとみなされる。本開示は、群の正確に1つのメンバーが所定の製品又は方法に存在するか、そこで使用されるか、又は他の方法で関連している実施形態を含む。本開示は、群のメンバーの1つより多く、又は全てが、所定の製品又は方法に存在するか、そこで使用されるか、又は他の方法で関連している実施形態を含む。
さらに、本開示は、列挙される請求項の少なくとも1つからの少なくとも1つの限定、要素、条項、及び記述用語が、別の請求項に導入される全ての変形、組み合わせ、及び並べ替えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属するいずれかの他の請求項において見出される少なくとも1つの限定を含むように改変され得る。要素がリストとして示される場合、例えば、マーカッシュ群形式において、それらの要素の各部分群も開示されており、そして任意の要素が群から除かれ得る。当然のことながら、一般に、開示、開示の態様が特定の要素及び/又は特徴を含むと言及される場合、その開示又は開示の態様の実施形態は、そのような要素及び/もしくは特徴からなるか、そのような要素及び/もしくは特徴から本質的になる。簡潔さの目的のために、これらの実施形態は、本明細書においてこれらの言葉で具体的に述べられていない。範囲が示される場合、終点が含まれる。さらに、別の指示がなければ、又は文脈及び当業者の理解からそうではないと明らかでなければ、範囲として表される値は、文脈が明らかに別のことを指示していなければ、その範囲の下限の単位の10分の1まで、本開示の様々な実施形態において述べられる範囲内の任意の特定の値又は部分範囲をとり得る。
本明細書に記載される開示の特定の実施形態の多くの等価物を、当業者は理解するか又は当業者が日常的な実験を超えない実験を使用して確認することができる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることを意図される。
以下の実施例は説明に役立つことを意図され、かついかなるようにも本開示の範囲を限定することを意味しない。
実施例1:マウス抗GBM糸球体腎炎モデル
副腎皮質ステロイドデキサメタゾン(Dex)と比べた化合物(I)(PRN1008とも呼ばれる)の有効性を、マウス抗GBM糸球体腎炎モデルにおいて図1に示される設計に従って試験した。手短には、糸球体腎炎を誘導するために、ヒツジIgG/FCAを用いてマウスを予め感作した(試験日-5)。5日後(試験日0)に、マウスに抗GBMヒツジIgGを投与した。様々な投薬計画(化合物(I):10mg/kg、20mg/kg、もしくは40mg/kg QD又は20mg/kg BID;Dex:1mg/kg QD;ビヒクル:QD又はBID)を用いたビヒクル、化合物(I)又はDexを用いた処置を、抗GBMヒツジIgGを用いた注射の1日前である試験日-1に開始した。処置を試験日10まで継続し、合計11日間の処置であった。尿タンパク質分析を、試験日-6、-4、-1、1、3、6、8、及び10に行った。試験日10の後に、マウス血清BUNレベルを腎臓機能の尺度として分析し、そして腎臓組織診断を行った。マウス抗GBM糸球体腎炎モデルにおいて、血清BUNレベルの用量依存性阻害(図2)、重度のタンパク尿(図3)、及び腎臓重量増加(腎臓炎症の代替)(図5)が観察された。さらに、化合物(I)を用いた処置は、試験の間にタンパク尿の減少をもたらし(図4)、そして化合物(I)は腎臓病態を低減し(図6)、Dexとくらべて有利な結果をもたらした。
副腎皮質ステロイドデキサメタゾン(Dex)と比べた化合物(I)(PRN1008とも呼ばれる)の有効性を、マウス抗GBM糸球体腎炎モデルにおいて図1に示される設計に従って試験した。手短には、糸球体腎炎を誘導するために、ヒツジIgG/FCAを用いてマウスを予め感作した(試験日-5)。5日後(試験日0)に、マウスに抗GBMヒツジIgGを投与した。様々な投薬計画(化合物(I):10mg/kg、20mg/kg、もしくは40mg/kg QD又は20mg/kg BID;Dex:1mg/kg QD;ビヒクル:QD又はBID)を用いたビヒクル、化合物(I)又はDexを用いた処置を、抗GBMヒツジIgGを用いた注射の1日前である試験日-1に開始した。処置を試験日10まで継続し、合計11日間の処置であった。尿タンパク質分析を、試験日-6、-4、-1、1、3、6、8、及び10に行った。試験日10の後に、マウス血清BUNレベルを腎臓機能の尺度として分析し、そして腎臓組織診断を行った。マウス抗GBM糸球体腎炎モデルにおいて、血清BUNレベルの用量依存性阻害(図2)、重度のタンパク尿(図3)、及び腎臓重量増加(腎臓炎症の代替)(図5)が観察された。さらに、化合物(I)を用いた処置は、試験の間にタンパク尿の減少をもたらし(図4)、そして化合物(I)は腎臓病態を低減し(図6)、Dexとくらべて有利な結果をもたらした。
実施例2: リツキシマブに対して抵抗性であるIgG4-RD患者における化合物(I)の安全性及び有効性を評価するための非盲検、2群比較試験
リツキシマブに対して抵抗性であるIgG4-RD患者における化合物(I)の毎日の経口投与の安全性及び有効性を評価するために、非盲検2群比較試験に患者を登録した。少なくとも1つの器官系においてスクリーニング時に(すなわち、処置の開始の4日前まで)2より大きいか又は2に等しいIgG4-RDレスポンダー指数(RI)を有し、そして場合によりさらに正常の上限の1.5倍より高い血清IgG4濃度を有する患者は、化合物(I)を用いて12~52週間処置される。12週後に、化合物(I)の毎日の経口投与の安全性及びIgG4-RDにおけるグルココルチコイドフリー疾患寛解を誘導する能力/有効性を評価する。完全寛解は、12週目に0のIgG4-RD RIスコア、及び4週と12週との間にグルココルチコイドも他の免疫抑制薬物療法も使用しないこととして定義される。52週までの延長された処置の後、IgG4-RD疾患再燃に対する化合物(I)の効果及びグルココルチコイド節約を、IgG4、IgE、IgG、IgM、C3、C4の血清濃度、及び他の血清学的パラメータにおける変化に対する経時的な化合物(I)の効果とともに評価する。
リツキシマブに対して抵抗性であるIgG4-RD患者における化合物(I)の毎日の経口投与の安全性及び有効性を評価するために、非盲検2群比較試験に患者を登録した。少なくとも1つの器官系においてスクリーニング時に(すなわち、処置の開始の4日前まで)2より大きいか又は2に等しいIgG4-RDレスポンダー指数(RI)を有し、そして場合によりさらに正常の上限の1.5倍より高い血清IgG4濃度を有する患者は、化合物(I)を用いて12~52週間処置される。12週後に、化合物(I)の毎日の経口投与の安全性及びIgG4-RDにおけるグルココルチコイドフリー疾患寛解を誘導する能力/有効性を評価する。完全寛解は、12週目に0のIgG4-RD RIスコア、及び4週と12週との間にグルココルチコイドも他の免疫抑制薬物療法も使用しないこととして定義される。52週までの延長された処置の後、IgG4-RD疾患再燃に対する化合物(I)の効果及びグルココルチコイド節約を、IgG4、IgE、IgG、IgM、C3、C4の血清濃度、及び他の血清学的パラメータにおける変化に対する経時的な化合物(I)の効果とともに評価する。
実施例3: 化合物(I)によるB細胞抗体産生阻害についてのアッセイ方法
健常ボランティア(Stanford Blood Center、Palo Alto、CA)から、LRSC CD19マイクロビーズキット(Miltenyi Biotech)からのStraightを使用して血小板アフェレーシス手技の後に回収された、TrimaAccel(登録商標)LRSチャンバーの白血球濃縮物からB細胞を濃縮した。10の濃度のDMSO中の3倍段階希釈リルザブルチニブで1時間37℃、5% CO2でB細胞を処理した。次いで化合物(I)(リルザブルチニブ)処理B細胞及びDMSO対照を、リポ多糖に結合されたトリニトロフェニル(TNP-LPS(Santa Cruz Biotechnology))、5’-シトシン-リン酸-グアニン-3’(CpG (ODN2006、Invivogen))、又は抗CD40(BD Biosciences)+IL21(R&D Systems)を用いて7日間37℃、5% CO2で刺激した。抗体産生の化合物(I)阻害を、ヒトIgG及びIgM AlphaLISAキット(Perkin Elmer)を使用して細胞培養溶解物中のIgG及びIgMの測定により決定した。IC50を、GraphPad Prismで非線形回帰を用いて「log(阻害剤) 対 応答 - 可変勾配(4つのパラメーター)」解析を使用して制約なしで計算した。
健常ボランティア(Stanford Blood Center、Palo Alto、CA)から、LRSC CD19マイクロビーズキット(Miltenyi Biotech)からのStraightを使用して血小板アフェレーシス手技の後に回収された、TrimaAccel(登録商標)LRSチャンバーの白血球濃縮物からB細胞を濃縮した。10の濃度のDMSO中の3倍段階希釈リルザブルチニブで1時間37℃、5% CO2でB細胞を処理した。次いで化合物(I)(リルザブルチニブ)処理B細胞及びDMSO対照を、リポ多糖に結合されたトリニトロフェニル(TNP-LPS(Santa Cruz Biotechnology))、5’-シトシン-リン酸-グアニン-3’(CpG (ODN2006、Invivogen))、又は抗CD40(BD Biosciences)+IL21(R&D Systems)を用いて7日間37℃、5% CO2で刺激した。抗体産生の化合物(I)阻害を、ヒトIgG及びIgM AlphaLISAキット(Perkin Elmer)を使用して細胞培養溶解物中のIgG及びIgMの測定により決定した。IC50を、GraphPad Prismで非線形回帰を用いて「log(阻害剤) 対 応答 - 可変勾配(4つのパラメーター)」解析を使用して制約なしで計算した。
実施例4: 化合物(I)処置を用いたB細胞活性化、IgM及びIgG抗体産生の遮断
化合物(I)は、B細胞活性化、BCR依存性B細胞増殖、及びデノボ抗体産生を阻害することができる。化合物(I)の機能的活性化を決定するために、ヒト全血中のCD20+ B細胞における抗IgM誘導CD69発現により評価して、B細胞活性化を阻害する化合物の能力を決定した(図7)。B細胞活性化アッセイにおける化合物(I)(リルザブルチニブ)の効力は、BTK標的占有と十分に相関していた。IC50決定は、CD69 B細胞発現及びBTK標的占有の阻害についてそれぞれ126±32nM及び233±75nMであった。B細胞機能に対する化合物(I)の効果のさらなる測定として、B細胞受容体(BCR)誘導ヒトB細胞増殖を阻害する化合物(I)の能力を決定した。ヒトB細胞増殖の阻害についての化合物(I)のIC50は5±2.4nMであった。化合物(I)は、抗CD20抗体と組み合わせて抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)を遮断せず、組み合わせ療法の可能性を示した。(Pirunsarn、A.、P. Kijrattanakul、S. Chamnanchanunt、C. Polprasert、及びP. Rojnuckarin. 2018. A randomized multicenter trial comparing low-dose prednisolone versus observation for prevention of recurrences in adult immune thrombocytopenia. Clin Appl Thromb Hemost 24: 867-873)。
化合物(I)は、B細胞活性化、BCR依存性B細胞増殖、及びデノボ抗体産生を阻害することができる。化合物(I)の機能的活性化を決定するために、ヒト全血中のCD20+ B細胞における抗IgM誘導CD69発現により評価して、B細胞活性化を阻害する化合物の能力を決定した(図7)。B細胞活性化アッセイにおける化合物(I)(リルザブルチニブ)の効力は、BTK標的占有と十分に相関していた。IC50決定は、CD69 B細胞発現及びBTK標的占有の阻害についてそれぞれ126±32nM及び233±75nMであった。B細胞機能に対する化合物(I)の効果のさらなる測定として、B細胞受容体(BCR)誘導ヒトB細胞増殖を阻害する化合物(I)の能力を決定した。ヒトB細胞増殖の阻害についての化合物(I)のIC50は5±2.4nMであった。化合物(I)は、抗CD20抗体と組み合わせて抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)を遮断せず、組み合わせ療法の可能性を示した。(Pirunsarn、A.、P. Kijrattanakul、S. Chamnanchanunt、C. Polprasert、及びP. Rojnuckarin. 2018. A randomized multicenter trial comparing low-dose prednisolone versus observation for prevention of recurrences in adult immune thrombocytopenia. Clin Appl Thromb Hemost 24: 867-873)。
化合物(I)は、インビトロで刺激された場合、IgM及びIgG抗体産生を有意に阻害した。化合物(I)は、IL-21と組み合わせて抗CD40を用いてT細胞依存性経路により刺激した場合、IgG抗体産生を20±20nMのIC50で、そしてIgM抗体産生を800±1000nMのIC50で阻害した(図8)。化合物(I)はまた、TLR-9アゴニストCpGを用いてT非依存性経路により刺激した場合、IgG及びIgM抗体産生を50±90nMのIgG IC50で、そして1±1nMのIgM IC50で阻害し、さらにはTNP-LPS刺激抗体産生を300±600nMのIgG IC50及び200±600nMのIgM IC50で阻害した(表1)。
Claims (27)
- 処置を必要とする哺乳動物において、膜性腎症(MN)、IgG4関連疾患(IgG4-RD)、及び抗リン脂質症候群(APS)から選択される疾患を処置する方法であって:
2-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ペンタ-2-エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、及び(E)異性体及び(Z)異性体の混合物から選択される化合物;及び/又は
前述の化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩;並びに
薬学的に許容しうる担体又は賦形剤
を含む医薬組成物を、該哺乳動物に投与することを含む、上記方法。 - 疾患は急性である、請求項1に記載の方法。
- 疾患はIgG4-RD疾患再燃である、請求項1又は2に記載の方法。
- 医薬組成物は経口投与される、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は毎日投与される、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は毎日経口投与される、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は、免疫抑制療法の代わりに投与される、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は副腎皮質ステロイド療法の代わりに投与される、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は免疫抑制療法と組み合わせて投与される、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は、副腎皮質ステロイド療法と組み合わせて投与される、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は、非副腎皮質ステロイド免疫抑制剤及び/又は抗炎症剤と組み合わせて投与される、請求項1~6又は8~10のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は、免疫抑制維持療法の代わりに投与される、請求項1又は4~6のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は、副腎皮質ステロイド維持療法の代わりに投与される、請求項1又は4~6のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は、免疫抑制維持療法と組み合わせて投与される、請求項1、2、又は4~6のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は、副腎皮質ステロイド維持療法と組み合わせて投与される、請求項1、2、又は4~6のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は、非副腎皮質ステロイド免疫抑制剤及び/又は抗炎症剤と組み合わせて投与される、請求項13~15のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は、2-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ペンタ-2-エンニトリルの実質的に純粋な(E)もしくは(Z)異性体である化合物、及び/又は
該化合物の薬学的に許容しうる塩;並びに
薬学的に許容しうる担体又は賦形剤
を含む、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。 - 2-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ペンタ-2-エンニトリルの少なくとも約85% 質量/質量又は2-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ペンタ-2-エンニトリルの薬学的に許容しうる塩の少なくとも約85% 質量/質量は、(E)異性体である、請求項1~17のいずれか1項に記載の方法。
- 哺乳動物はヒトである、請求項1~18のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患は、少なくとも1つの器官系における2より大きいか又は2に等しいIgG4-RDレスポンダー指数(RI)を特徴とするIgG4関連疾患である、請求項1~19のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患は、正常の上限の1.5倍より高い血清IgG4濃度を特徴とするIgG4関連疾患である、請求項1~20のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患は、IgG4関連唾液腺炎、IgG4関連眼疾患(IgG4-ROD)、IgG4関連咽頭炎、IgG4関連甲状腺疾患、IgG4関連下垂体炎、IgG4関連硬膜炎、IgG4関連軟膜炎、IgG4関連膵炎、IgG4関連肺疾患、IgG4関連胸膜炎、IgG4関連ヘパトパシー、IgG4関連硬化性胆管炎、IgG4関連胆嚢炎、IgG4関連大動脈炎、IgG4関連大動脈周囲炎、IgG4関連動脈周囲炎、IgG4関連心膜炎、IgG4関連縦隔炎、IgG4関連後腹膜線維症、IgG4関連腸間膜炎、IgG4関連乳腺炎、IgG4関連腎疾患(IgG4-RKD)、IgG4関連前立腺炎、IgG4関連血管周囲線維化、IgG4関連傍精巣偽腫瘍、IgG4関連精巣上体精巣炎、IgG4関連リンパ節腫脹、IgG4関連皮膚疾患、及びIgG4関連神経周囲疾患、又は前記IgG4関連疾患のいずれかの再燃から選択される、請求項1~21のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物は、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗CD20剤、抗TNFアルファ剤、リガンド又はその受容体に対する抗IL-4剤、リガンド又はその受容体に対する抗IL-6剤、リガンド又はその受容体に対する抗IL-12剤、リガンド又はその受容体に対する抗IL-17剤、リガンド又はその受容体に対する抗IL-1剤、リガンド又はその受容体に対する抗IL-2剤、リガンド又はその受容体に対する抗IL-23剤、リガンド又は受容体に対する抗IL-12/23剤、抗CD2剤、抗CD3剤、抗CD80/86剤、抗スフィンゴシン-1-リン酸受容体剤、抗C5剤、抗mTOR剤、抗カルシニューリン剤、抗BAFF/BlyS剤、レフルノミド、及びテリフルノミドから選択される活性医薬成分と組み合わせて投与される、請求項1に記載の方法。
- 医薬組成物は、リツキシマブ、デュピルマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、もしくはベルツズマブ、又は前述のいずれかのバイオ後続バージョンと組み合わせて投与される、請求項1に記載の方法。
- 哺乳動物は、免疫抑制療法に関して未処置である、請求項1~6、9~11、又は14~24のいずれか1項に記載の方法。
- 哺乳動物は、任意の免疫抑制療法に関して未処置である、請求項1~6、9~11、又は14~24のいずれか1項に記載の方法。
- 哺乳動物は、免疫抑制療法で以前に処置されたことがある、請求項1~24のいずれか1項に記載の方法。
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