JP2023509168A - ＢＴＫ阻害剤２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルを使用する、膜性腎症、ＩＧＧ４関連疾患、及び抗リン脂質症候群の処置 - Google Patents

ＢＴＫ阻害剤２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルを使用する、膜性腎症、ＩＧＧ４関連疾患、及び抗リン脂質症候群の処置 Download PDF

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Abstract

本開示は、例えば、治療有効量のＢＴＫ阻害剤２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル又はその薬学的に許容しうる塩を使用して、哺乳動物において膜性腎症（ＭＮ）、ＩｇＧ４関連疾患、及び抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）から選択される疾患を処置する方法を提供する。

Description

本出願は、米国仮出願第６２／９５７，７２４号（２０２０年１月６日出願）及び米国仮出願第６３／０３９，２００号（２０２０年６月１５日出願）に対する優先権の利益を主張し、これらの各々の内容は、それら全体として参照により本明細書に援用される。
本開示は、治療有効量の、構造：
Figure 2023509168000002
 を有する、２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（本明細書において化合物（Ｉ）、ＰＲＮ１００８、及びリルザブルチニブ（ｒｉｌｚａｂｒｕｔｉｎｉｂ）とも呼ばれる）、又はその薬学的に許容しうる塩を使用して、膜性腎症（ＭＮ）、ＩｇＧ４関連疾患、及び抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）から選択される疾患を処置する方法を提供する。化合物（Ｉ）中のアルケン炭素における線
Figure 2023509168000003
 は、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩が、（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、又は（Ｅ）異性体及び（Ｚ）異性体の混合物であり得ることを示す。
化合物（Ｉ）は、特許文献１（２０１３年９月６日出願）の実施例３１に開示される。開示された合成は、カラムクロマトグラフィーによる精製を必要とし、そして溶媒を除去するとフォームを生じ、これを破砕して粉末を得ることができる化合物（Ｉ）を提供する。
化合物（Ｉ）は、ＰＲＮ１００８及びリルザブルチニブとしても知られる。化合物（Ｉ）及びその薬学的に許容しうる塩は、強力なブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。酵素ＢＴＫは、Ｔｅｃファミリー非受容体チロシンキナーゼのメンバーである。ＢＴＫは、Ｂ細胞、マスト細胞、及びマクロファージを含む大部分の造血細胞において発現される。ＢＴＫは、Ｂ細胞の発生及び活性化において役割を果たす。ＢＴＫ活性は、Ｂ細胞関連血液がん（例えば、非ホジキンリンパ腫及びＢ細胞慢性リンパ性白血病）及び免疫介在性疾患（例えば、関節リウマチ、移植片対宿主病、シェーグレン症候群、天疱瘡、ＩＢＤ、ループス、及びぜん息）のようないくつかの障害及び状態の病理に関与していた。
ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５８６１４号
本開示のいくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩の少なくとも約８０％ 質量／質量、少なくとも約８５％ 質量／質量、少なくとも約９０％ 質量／質量、少なくとも約９５％ 質量／質量、少なくとも約９６％ 質量／質量、少なくとも約９７％ 質量／質量、又は少なくとも約９９％ 質量／質量は、（Ｅ）異性体である。（Ｅ）異性体対（Ｚ）異性体の比は、当該分野で周知の方法により計算することができる。１つのこのような方法は、ＨＰＬＣ総面積正規化法である。
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩を使用して処置される哺乳動物は、免疫抑制療法に関して未処置である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩を使用して処置される哺乳動物は、任意の免疫抑制療法に関して未処置である。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施形態において、哺乳動物は、免疫抑制療法で以前に処置されたことがある。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施形態において、本開示は、膜性腎症（ＭＮ）、ＩｇＧ４関連疾患、及び抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）から選択される疾患のための免疫抑制療法の補充療法として、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、膜性腎症（ＭＮ）、ＩｇＧ４関連疾患、及び抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）から選択される疾患から選択される疾患のための補充療法として、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩を使用する方法を提供し、ここで免疫抑制薬は、疾患のための第一選択治療又は第二選択治療として使用される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩は、免疫抑制療法の代わりに使用される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩は、免疫抑制療法と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、本開示は、膜性腎症（ＭＮ）、ＩｇＧ４関連疾患、及び抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）から選択される疾患のための補充療法として、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩を使用する方法を提供し、ここで免疫抑制薬は、疾患の第一選択維持療法又は第二選択維持療法として使用される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩は、免疫抑制薬の代わりに使用される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩は、免疫抑制薬と組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態において、本開示は、処置を必要とする哺乳動物において、膜性腎症（ＭＮ）、ＩｇＧ４関連疾患、及び抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）から選択される疾患の処置において慢性維持療法において使用される免疫抑制療法の治療的用量を除去するか又は減少する方法を提供し、ここで免疫抑制療法は第一選択処置又は第２選択処置として使用され、該方法は、治療有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩を、上記処置を必要とする上記哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩は、免疫抑制療法の代わりに使用される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩は、免疫抑制療法と組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態において、本開示は、膜性腎症（ＭＮ）、ＩｇＧ４関連疾患、及び抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）から選択される疾患のための副腎皮質ステロイド療法のための補充療法として、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、膜性腎症（ＭＮ）、ＩｇＧ４関連疾患、及び抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）から選択される疾患のための補充療法として、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩を使用する方法を提供し、ここで副腎皮質ステロイドは、疾患の第一選択治療又は第２選択治療として使用される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩は、副腎皮質ステロイドの代わりに使用される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩は、副腎皮質ステロイドと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、本開示は、膜性腎症（ＭＮ）、ＩｇＧ４関連疾患、及び抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）から選択される疾患のための補充療法として化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩を使用する方法を提供し、ここで副腎皮質ステロイドは、疾患のための第一選択維持療法又は第二選択維持療法として使用される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩は、副腎皮質ステロイドの代わりに使用される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩は、副腎皮質ステロイドと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、副腎皮質ステロイドはグルココルチコイドである。
いくつかの実施形態において、本開示は、処置を必要とする哺乳動物において、膜性腎症（ＭＮ）、ＩｇＧ４関連疾患、及び抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）から選択される疾患の処置における慢性維持療法において使用される副腎皮質ステロイド療法の治療的用量を除去するか又は減少する方法を提供し、ここで副腎皮質療法は第一選択処置又は第２選択処置として使用され、該方法は、治療有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩を、上記処置を必要とする上記哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩は、副腎皮質ステロイド療法の代わりに使用される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩は、副腎皮質ステロイド療法と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、副腎皮質ステロイド療法はグルココルチコイドである。
本開示のいくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩は、非副腎皮質ステロイド免疫抑制剤及び／又は抗炎症剤と組み合わせて投与される。
本開示のいくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩は、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗ＣＤ２０剤（例えば、リツキシマブ、デュピルマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、もしくはベルツズマブ、又は前述のいずれかのバイオ後続バージョン）、抗ＴＮＦアルファ剤（例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、もしくはセルトリズマブペゴル、又は前述のいずれかのバイオ後続バージョン）、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－４剤（例えば、デュピルマブ又はそのバイオ後続バージョン）、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－６剤（例えば、トシリズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、エルシリルマブ（ｅｌｓｉｌｉｌｕｍａｂ）、もしくはシルツキシマブ、又は前述のいずれかのバイオ後続バージョン）、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－１７剤（例えば、セクキヌマブ、ウステキヌマブ、ブロダルマブ、もしくはイキセキズマブ、又は前述のいずれかのバイオ後続バージョン）、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－２３剤（例えば、グセルクマブもしくはリサンキズマブ、又はいずれかのバイオ後続バージョン）、リガンド又は受容体に対する抗ＩＬ－１２／２３剤（例えば、ウステキヌマブ又はそのバイオ後続バージョン）、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－１２剤、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－１剤（例えば、リロナセプト、カナキヌマブ、もしくはアナキンラ、又は前述のいずれかのバイオ後続バージョン）、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－２剤（例えば、バシリキシマブもしくはダクリズマブ、又はいずれかのバイオ後続バージョン）、抗ＣＤ２剤（例えば、アレファセプト又はそのバイオ後続バージョン）、抗ＣＤ３剤（例えば、ムロモナブ－ｃｄ３又はそのバイオ後続バージョン）、抗ＣＤ８０／８６剤（例えば、アバタセプトもしくはベラタセプト、又はいずれかのバイオ後続バージョン）、抗スフィンゴシン－１－リン酸受容体剤（例えば、フィンゴリモド又はそのバイオ後続バージョン）、抗Ｃ５剤（例えば、エクリズマブ又はそのバイオ後続バージョン）、抗インテグリンアルファ４剤（例えば、ナタリズマブ又はそのバイオ後続バージョン）、抗α４β７剤（例えば、ベドリズマブ又はそのバイオ後続バージョン）、抗ｍＴＯＲ剤（例えば、シロリムス又はエベロリムス）、抗カルシニューリン剤（例えば、タクロリムス）、抗ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ剤（例えば、ベリムマブ、ＶＡＹ７３６、又はブリシビモド（ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）、又は前述のいずれかのバイオ後続バージョン）、レフルノミド、及びテリフルノミドから選択される活性医薬成分と組み合わせて投与される。
実施形態：
本開示の非限定的実施形態としては以下が挙げられる：
１． 哺乳動物において、膜性腎症（ＭＮ）、ＩｇＧ４関連疾患 （ＩｇＧ４－ＲＤ）、及び抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）から選択される疾患を処置する方法であって、
２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、及び（Ｅ）及び（Ｚ）異性体の混合物；及び／又は
前述の化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
から選択される化合物；並びに
薬学的に許容しうる担体又は賦形剤
を含む医薬組成物を、該哺乳動物に投与することを含む、上記方法。
２． 疾患は急性である、実施形態１に記載の方法。
３． 疾患はＩｇＧ４－ＲＤ疾患再燃である、実施形態１又は２に記載の方法。
４．医薬組成物は経口投与される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
５． 医薬組成物は毎日投与される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
６． 医薬組成物は毎日経口投与される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７． 医薬組成物は、免疫抑制療法の代わりに投与される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８． 医薬組成物は副腎皮質ステロイド療法の代わりに投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９． 医薬組成物は免疫抑制療法と組み合わせて投与される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
１０． 医薬組成物は、副腎皮質ステロイド療法と組み合わせて投与される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
１１． 医薬組成物は、非副腎皮質ステロイド免疫抑制剤及び／又は抗炎症剤と組み合わせて投与される、実施形態１～６又は８～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２． 医薬組成物は、免疫抑制維持療法の代わりに投与される、実施形態１又は４～６のいずれか１つに記載の方法。
１３． 医薬組成物は、副腎皮質ステロイド維持療法の代わりに投与される、実施形態１又は４～６のいずれか１つに記載の方法。
１４． 医薬組成物は、免疫抑制維持療法と組み合わせて投与される、実施形態１、２、又は４～６のいずれか１つに記載の方法。
１５． 医薬組成物は、副腎皮質ステロイド維持療法と組み合わせて投与される、実施形態１、２、又は４～６のいずれか１つに記載の方法。
１６． 医薬組成物は、非副腎皮質ステロイド免疫抑制剤及び／又は抗炎症剤と組み合わせて投与される、実施形態１３～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７． 医薬組成物は、２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの実質的に純粋な（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体である化合物、及び／又は
該化合物の薬学的に許容しうる塩；並びに
薬学的に許容しうる担体又は賦形剤
を含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８． ２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの少なくとも約８５％ 質量／質量又は２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの薬学的に許容しうる塩の少なくとも約８５％ 質量／質量は、（Ｅ）異性体である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９． 哺乳動物はヒトである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０． ＩｇＧ４関連疾患は、少なくとも１つの器官系における２より大きいか又は２に等しいＩｇＧ４－ＲＤレスポンダー指数（Ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ Ｉｎｄｅｘ）（ＲＩ）を特徴とする、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１． ＩｇＧ４関連疾患は、正常の上限の１．５倍より高い血清ＩｇＧ４濃度を特徴とする、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２． ＩｇＧ４関連疾患は、ＩｇＧ４関連唾液腺炎、ＩｇＧ４関連眼疾患（ＩｇＧ４－ＲＯＤ）、ＩｇＧ４関連咽頭炎、ＩｇＧ４関連甲状腺疾患、ＩｇＧ４関連下垂体炎、ＩｇＧ４関連硬膜炎、ＩｇＧ４関連軟膜炎、ＩｇＧ４関連膵炎、ＩｇＧ４関連肺疾患、ＩｇＧ４関連胸膜炎、ＩｇＧ４関連ヘパトパシー、ＩｇＧ４関連硬化性胆管炎、ＩｇＧ４関連胆嚢炎、ＩｇＧ４関連大動脈炎、ＩｇＧ４関連大動脈周囲炎、ＩｇＧ４関連動脈周囲炎、ＩｇＧ４関連心膜炎、ＩｇＧ４関連縦隔炎、ＩｇＧ４関連後腹膜線維症、ＩｇＧ４関連腸間膜炎、ＩｇＧ４関連乳腺炎、ＩｇＧ４関連腎疾患（ＩｇＧ４－ＲＫＤ）、ＩｇＧ４関連前立腺炎、ＩｇＧ４関連血管周囲線維化、ＩｇＧ４関連傍精巣偽腫瘍、ＩｇＧ４関連精巣上体精巣炎、ＩｇＧ４関連リンパ節腫脹、ＩｇＧ４関連皮膚疾患、及びＩｇＧ４関連神経周囲疾患、又は前記ＩｇＧ４関連疾患のいずれかの再燃から選択される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３． 医薬組成物は、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗ＣＤ２０剤、抗ＴＮＦアルファ剤、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－６剤、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－１７剤、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－１剤、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－２剤、抗ＣＤ２剤、抗ＣＤ３剤、抗ＣＤ８０／８６剤、抗スフィンゴシン－１－リン酸受容体剤、抗Ｃ５剤、抗ｍＴＯＲ剤、抗カルシニューリン剤、抗ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ剤、レフルノミド、及びテリフルノミドから選択される活性医薬成分と組み合わせて投与される、実施形態１に記載の方法。
２４． 医薬組成物は、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、もしくはベルツズマブ、又は前述のいずれかのバイオ後続バージョンと組み合わせて投与される、実施形態１に記載の方法。
２５． 哺乳動物は、免疫抑制療法に関して未処置である、実施形態１～６、９～１１、又は１４～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６． 哺乳動物は、任意の免疫抑制療法に関して未処置である、実施形態１～６、９～１１、又は１４～２４のいずれか１つに記載の方法。
２７． 哺乳動物は、免疫抑制療法で以前に処置されたことがある、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
図１は、抗ＧＢＭ（抗糸球体基底膜）マウス糸球体腎炎モデルにおいて、化合物（Ｉ）（ＰＲＮ１００８）処置を用いて用量依存性阻害を調べるための試験設計を説明する。マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルは抗体介在性自己免疫を含み、そしてこのモデルは、ヒトにおける糸球体腎炎と組織学的にかつ機構的に類似している。このモデルはまた、糸球体基底膜を標的とする免疫複合体（ＩＣ）の腎臓沈着も含む。 図２は、マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルにおける化合物（Ｉ）（ＰＲＮ１００８）処置を用いた血清血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルの用量依存性阻害を示す。ＢＵＮレベルは腎機能の尺度を提供する。 図３Ａ及び３Ｂは、マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルにおける化合物（Ｉ）（ＰＲＮ１００８）処置を用いた重度タンパク尿の用量依存性阻害を示す。 図４は、マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルにおいて化合物（Ｉ）（ＰＲＮ１００８）処置を用いて減少したタンパク尿を示す。 図５は、マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルにおける化合物（Ｉ）（ＰＲＮ１００８）処置を用いた腎臓重量増加の用量依存性阻害を示す。腎臓重量増加は、腎臓炎症の代替である。 図６は、化合物（Ｉ）（ＰＲＮ１００８）が、マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルにおいて腎臓病態を有意に低減し、ステロイド対照薬（Ｄｅｘ）より優れていることを示す。図１～６において、Ｄｅｘは、ステロイドホルモン類のグルココルチコイドクラスの強力な合成メンバーであるデキサメタゾンを指す。 図７は、フローサイトメトリーにより測定して（ｎ＝４）、増加する濃度の化合物（Ｉ）（リルザブルチニブ）を用いて処理されたヒト全血由来のＣＤ２０＋ Ｂ細胞での抗ＩｇＭ誘導ＣＤ６９発現により測定されたＢ細胞活性化の阻害を示す。 図８Ａ及び８Ｂは、化合物（Ｉ）（リルザブルチニブ）によるＩｇＧ及びＩｇＭ産生の阻害を示す。リルザブルチニブ処理濃縮Ｂ細胞を、ＣｐＧ（ｎ＝４）、ＴＮＰ－ＬＰＳ（ｎ＝４～６）又は抗ＣＤ４０＋ ＩＬ－２１（ｎ＝２～７）を用いて７日間刺激した。ＩｇＧ及びＩｇＭの測定は、両方ともＴ依存性であり、そしてＴ独立抗体産生は、リルザブルチニブにより阻害されたということを示した。曲線は、代表的な実験の結果を示す。
定義：
本明細書において使用されるように、「ａ」又は「ａｎ」実体は、１つ又はそれ以上のその実体を指し、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、そうではないと記載されていなければ、１つもしくはそれ以上の化合物、又は少なくとも１つの化合物を指す。従って、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ又はそれ以上」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書において交換可能に使用される。
本明細書において使用されるように、用語「約」は、およそ、～の範囲内の、大体、又はおおよそを意味する。用語「約」が数値範囲と併せて使用される場合、これは記載される数値の前後に境界を拡大することによりその範囲を変更する。一般に、用語「約」は、本明細書において１０％の差異だけ記載された値の前後に数値を変更するために使用される。
本明細書において使用されるように、「化合物（Ｉ）」は、以下の構造：
Figure 2023509168000004
 を有する２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、もしくは（Ｅ）異性体及び（Ｚ）異性体の混合物又はその薬学的に許容しうる塩を指す。化合物（Ｉ）中のアルケン炭素における線
Figure 2023509168000005
 は、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩が、（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、又は（Ｅ）及び（Ｚ）異性体の混合物であり得るということを示す。
化合物（Ｉ）の全ての多形体形態及び水和物は、本開示及び本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内である。
当業者には当然のことながら、化合物が（Ｒ）異性体と示される場合、該化合物は、不純物として対応する（Ｓ）立体異性体、すなわち約１質量％未満の（Ｓ）立体異性体を含有し得、そして逆もまた同様である。
本明細書において使用されるように、幾何学的又は異性体形態に関連して「実質的に純粋」は、その化合物の７０質量％より多くが所定の異性体形態として存在する化合物（Ｉ）のような化合物を指す。例えば、句「化合物（Ｉ）の固体形態は、化合物（Ｉ）の実質的に純粋な（Ｅ）異性体である」は、化合物（Ｉ）の固形形態が、少なくとも７０質量％の（Ｅ）異性体形態である化合物（Ｉ）の固形形態を有することを指し、そして句「化合物（Ｉ）の固形形態は、化合物（Ｉ）の実質的に純粋な（Ｚ）異性体である」は、化合物（Ｉ）の固形形態が、少なくとも７０質量％の（Ｚ）異性体形態である化合物（Ｉ）の固形形態を有することを指す。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の固形形態の少なくとも８０質量％は（Ｅ）形態であるか、又は化合物（Ｉ）の固形形態の少なくとも８０質量％は（Ｚ）形態である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の固形形態の少なくとも８５質量％は（Ｅ）形態であるか、又は化合物（Ｉ）の固形形態の少なくとも８５質量％は（Ｚ）形態である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の固形形態の少なくとも９０質量％は（Ｅ）形態であるか、又は化合物（Ｉ）の固形形態の少なくとも９０質量％は（Ｚ）形態である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の固形形態の少なくとも９５質量％は（Ｅ）形態であるか、又は化合物（Ｉ）の固形形態の少なくとも９５質量％は（Ｚ）形態である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の固形形態の少なくとも９７質量％、もしくは９８質量％は（Ｅ）形態であるか、又は化合物（Ｉ）の固形形態の少なくとも９７質量％、もしくは９８質量％は（Ｚ）形態である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の固形形態の少なくとも９９質量％は（Ｅ）形態であるか、又は化合物（Ｉ）の固形形態の少なくとも９９質量％は（Ｚ）形態である。固体混合物中の（Ｅ）及び（Ｚ）異性体の相対量は、当該分野で公知の標準的な方法及び技術に従って決定され得る。
本明細書において使用されるように「急性」は、急速な開始及び／又は短い経過を有する疾患（例えば、疾患再燃）を意味する。
本明細書において使用されるように、化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容され得、かつ親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては、限定されないが：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成されるか；もしくはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成された酸付加塩；又は
親化合物に存在する酸性プロトンのいずれかが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンで置き換えられる場合に形成される塩；又は
エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどとの配位
が挙げられる。薬学的に許容しうる塩は非毒性であることが理解される。
適切な薬学的に許容しうる塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５に見ることができ、適切な薬学的に許容しうる塩に関する部分は、参照により本明細書に援用される。Ｂｅｒｇｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１、６６巻、１号、１９９７年１月も参照のこと。
処置決定は、しばしば公式又は非公式のアルゴリズム的ガイドラインに従う。処置選択肢をしばしば一連の治療へとランク付けするか又は処置選択肢に優先順位をつけることができる：第一選択治療、第二選択治療、第三選択治療など。第一選択治療は試される最初の治療である。他の選択肢に対するその優先度は、通常は（１）その有効性、安全性、及び忍容性の最も良好で利用可能な組み合わせについて臨床試験の証拠に基づいて公式に推奨されるか、又は（２）医師の臨床経験に基づいて選択される。第一選択治療により問題を解決できないか、又は容認できない副作用を生じたかいずれかの場合、追加の（第二選択）治療を代わりに用いても、処置計画に加えてもよく、第三選択治療などが続く。従って、本明細書において使用されるように「第一選択」治療は、通常、誰かが特定の診断又は状態と診断され、かつ標準治療と分類できる場合に行われる治療を意味する。
本明細書において使用されるように「維持治療」は、疾患を有する患者に行われる治療の初期経過の後に行われる治療、治療計画、又は一連の治療を意味する。維持治療を使用して、疾患の進行を停止させるか、遅らせるか、もしくは逆転させることさえでき、初期処置により達成された健康改善を維持することができ、かつ／又は初期治療により達成された獲得を増強することができる。
「薬学的に許容しうる担体又は賦形剤」は、概して安全で非毒性であり、かつ生物学的にもその他でも望ましくないことがない医薬組成物を製造する際に有用である担体又は賦形剤を意味し、そしてヒト医薬用途だけでなく獣医学的用途にも許容しうる担体又は賦形剤を含む。本明細書において使用されるように、「薬学的に許容しうる担体又は賦形剤」は、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を意味する。
本明細書において使用されるように、疾患の「処置すること」、「処置する」又は「処置」は：
（１）疾患を抑制すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発生を停止もしくは低減すること；又は
（２）疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退縮を引き起こすこと
を含む。
本明細書において使用されるように、「治療有効量」は、疾患を処置するために哺乳動物、例えば、ヒトに投与される場合に、疾患のためのこのような処置を達成するために十分である本開示の化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに処置しようとする哺乳動物の年齢、体重などによって変動する。
本明細書において使用されるように、「ＱＤ」は１日に１回を意味する。
本明細書において使用されるように、「ＢＩＤ」は１日に２回を意味する。
「哺乳動物」は、本明細書において使用されるように、イヌ、ネコ、及びヒトのような動物を意味する。
「膜性腎症（ＭＮ）」は、腎臓のフィルター（糸球体）に影響を及ぼし、そして尿中タンパク質、さらには腎臓機能低下及び腫大を引き起こし得る腎臓疾患である。これは膜性糸球体症及び糸球体腎炎としても知られる。理論に拘束されることは望まないが、ＭＮの処置は、自己抗体枯渇及び血小板凝集の阻害により媒介されると考えられる。従って、化合物（Ｉ）のようなＢＴＫ阻害剤は、ＭＮの処置において有用であるかもしれない。
「ＩｇＧ４関連疾患（ＩｇＧ４－ＲＤ）」は、ほとんどどの器官系にも影響し得る線維－炎症状態である。未処置のまま放置した場合、ＩｇＧ４－ＲＤは、臓器障害及び臓器不全を含む重篤な病的状態及び死に至る場合がある。ＩｇＧ４－ＲＤは、リンパ細胞及びＩｇＧ４－分泌形質細胞の組織浸潤、様々な程度の線維症（瘢痕）、並びに経口ステロイド薬に対する通常迅速な応答を特徴とする。一般的な症状としては、重篤な唾液腺及び涙腺腫大、眼窩疾患、自己免疫性膵炎、後腹膜線維症、及び尿細管間質性腎炎が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ４－ＲＤは、少なくとも１つの器官系における２より大きいか又は２に等しいＩｇＧ４－ＲＤレスポンダー指数（ＲＩ）を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ４－ＲＤは、正常の上限の１．５倍より高い血清ＩｇＧ４濃度を特徴とする。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ４－ＲＤは、少なくとも１つの器官系における２より大きいか又は２に等しいＩｇＧ４－ＲＤレスポンダー指数（ＲＩ）、及び正常の上限の１．５倍より高い血清ＩｇＧ４濃度を特徴とする。
ＩｇＧ４－ＲＤ処置のための認可された薬物はない。処置は典型的には副腎皮質ステロイド（ＣＳ）であるが；患者は、しばしばＣＳを漸減した後に再発し、従って慢性的なＣＳ投薬が必要となり、これは重篤で衰弱する副作用をもたらす。リツキシマブは、有効な臨床応答を有することが示されたが；しかし、患者は同様に処置後に頻繁に再発する。理論により拘束されることは望まないが、多数の作用機序が、炎症、アレルギー成分（ＩｇＥ及び好酸球）、単球及びマクロファージ（線維症に関与する）、並びに疾患の開始及び維持に関与するＢ細胞を含む、疾患を推進する多くの特徴に影響を及ぼすことにより、ＩｇＧ４－ＲＤにおけるポジティブな結果を潜在的にもたらし得ると考えられる。従って、化合物（Ｉ）のようなＢＴＫ阻害剤は、ＩｇＧ４－ＲＤの処置において有用であり得る。
関与する器官が唾液腺である場合、ＩｇＧ４関連疾患は、ＩｇＧ４関連唾液腺炎と呼ばれる。ＩｇＧ４関連唾液腺炎の非限定的な例としては、ＩｇＧ４関連顎下腺疾患及びＩｇＧ４関連耳下腺炎が挙げられる。
関与する器官が眼窩である場合、ＩｇＧ４関連疾患は、ＩｇＧ４関連眼疾患（ＩｇＧ４－ＲＯＤ）と呼ばれる。ＩｇＧ４－ＲＯＤの非限定的な例としては、ＩｇＧ４関連涙腺炎（涙腺）、ＩｇＧ４関連眼窩炎症（又はＩｇＧ４関連眼窩炎症偽腫瘍）、ＩｇＧ４関連眼窩筋炎（外眼筋）、及びＩｇＧ４関連汎眼窩（ｐａｎ－ｏｒｂｉｔａｌ）炎症が挙げられる。
関与する器官が副鼻腔である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、慢性副鼻腔炎及び好酸球性血管中心性線維症（上気道及び眼窩）が挙げられる。
関与する器官が咽頭である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例は、ＩｇＧ４関連咽頭炎である。
関与する器官が甲状腺である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例は、ＩｇＧ４関連甲状腺疾患である。
関与する器官が頭頸部の軟組織である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、特発性頸部線維症、硬化性頸管炎、及び頸部線維性硬化症が挙げられる。
関与する器官が下垂体である場合、ＩｇＧ４関連疾患はＩｇＧ４関連下垂体炎と呼ばれる。非限定的な例としては、ＩｇＧ４関連汎下垂体炎（下垂体の全て）、ＩｇＧ４関連腺下垂体炎（下垂体前葉）、及びＩｇＧ４関連漏斗下垂体神経葉炎（ｉｎｆｕｎｄｉｂｕｌｏｎｅｕｒｏｈｙｐｏｐｈｙｓｉｔｉｓ）（下垂体後葉及び下垂体茎）が挙げられる。
関与する器官が髄膜である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、特発性肥厚性硬膜炎（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ ｐａｃｈｙｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）が挙げられる。
関与する器官が膵臓である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、１型自己免疫性膵炎、リンパ形質細胞性硬化性膵炎（ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ）、及び主膵管の散在性の不規則な狭小化を伴う慢性膵炎が挙げられる。
関与する器官が肺である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、肺炎症性偽腫瘍が挙げられる。
関与する器官が胸膜である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては胸膜炎が挙げられる。
関与する器官が肝臓である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、ＩｇＧ４関連ヘパトパシー及びＩｇＧ４関連胆嚢炎が挙げられる。
関与する器官が胆管である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、ＩｇＧ４関連硬化性胆管炎が挙げられる。
関与する器官が胆嚢である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、ＩｇＧ４関連胆嚢炎が挙げられる。
関与する器官が大動脈である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、ＩｇＧ４関連大動脈炎及びＩｇＧ４関連大動脈周囲炎が挙げられる。
関与する器官が大動脈（冠状動脈、腎動脈、又は腸骨動脈を含む）の分岐部である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、ＩｇＧ４関連動脈周囲炎が挙げられる。
関与する器官が乳房である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、ＩｇＧ４関連乳腺炎が挙げられる。
関与する器官が腎臓である場合、ＩｇＧ４関連疾患はＩｇＧ４関連腎疾患（ＩｇＧ４－ＲＫＤ）と呼ばれる。ＩｇＧ４－ＫＤの非限定的な例としては、ＩｇＧ４関連尿細管間質性腎炎（ＩｇＧ４－ＴＩＮ）、ＩｇＧ４関連疾患に続発する膜性糸球体腎炎、及びＩｇＧ４関連腎盂炎（腎盂）が挙げられる。
関与する器官が前立腺である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、ＩｇＧ４関連前立腺炎が挙げられる。
関与する器官が輸精管である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、ＩｇＧ４関連血管周囲線維化（ｐｅｒｉｖａｓａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）が挙げられる。
関与する器官が陰嚢である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、ＩｇＧ４関連傍精巣偽腫瘍（ｐａｒａｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｐｓｅｕｄｏｔｕｍｏｒ）及びＩｇＧ４関連精巣上体精巣炎が挙げられる。
関与する器官がリンパ節である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、ＩｇＧ４関連リンパ節腫脹が挙げられる。
関与する器官が皮膚である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、ＩｇＧ４関連皮膚疾患、例えば、好酸球性血管リンパ球増殖症及び皮膚偽リンパ腫が挙げられる。
関与する器官が神経である場合、ＩｇＧ４関連疾患の非限定的な例としては、ＩｇＧ４関連神経周囲疾患が挙げられる。
本開示のいくつかの実施形態において、ＩｇＧ４関連疾患は、急性（例えば、ＩｇＧ４関連疾患再燃）である。
Ｈｕｇｈｅｓ症候群としても知られることがある「抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）」は、血餅の増加した危険性を生じる免疫系の障害である。従って、ＡＰＳを有する人々は、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）（通常は下肢に発生する血餅）、脳卒中又は心臓発作を引き起こす可能性を有する動脈血栓症（動脈の血餅）、及び運動、会話、視覚及び記憶に問題を生じ得る脳における血餅のような状態を発症するより高い危険性を有する。理論に拘束されることを望まないが、形質細胞により産生された自己抗体は、ＡＰＳの病理において重要であると考えられている。血栓性事象及び妊娠疾病率はまた、免疫浸潤により媒介される。従って、化合物（Ｉ）のようなＢＴＫ阻害剤は、ＡＰＳの処置において有用かもしれない。
処方及び投与：
一般に、本開示の化合物は、類似した有用性を果たす薬剤について許容される投与様式（例えば、経口投与）のいずれかにより治療有効量で投与されるだろう。本開示の化合物の治療有効量は、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．０１～約５００ｍｇの範囲に及び得、単回用量で投与されても複数回用量で投与されてもよい。適切な投薬レベルは、１日あたり約０．１～約２５０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
適切な投薬レベルはまた、１日あたり約０．０１～約２５０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり約０．０５～約１００ｍｇ／ｋｇ、そしてさらに例えば１日あたり約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は１日あたり、約０．０５～約０．５、例えば約０．５～約５、そしてさらに例えば約５～約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与のために、組成物は、活性成分約１～約１０００ミリグラム、特に活性成分約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、及び１０００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供され得る。本開示の化合物、すなわち活性成分の投与しようとする実際の量は、処置しようとする疾患の重症度、患者の年齢及び相対的健康、利用される化合物の効力、投与の経路及び形態、並びに他の因子のような多数の因子に依存する。
一般に、本開示の化合物は、以下の経路のいずれか１つにより医薬組成物として投与される：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内又は坐薬により）、又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）投与。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、都合の良い毎日の投薬計画を使用して経口投与され、これは苦痛の程度に従って調整され得る。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル、エアロゾル、又は任意の他の適切な組成物の形態をとり得る。
製剤の選択は、薬物投与の様式（例えば、経口投与について、腸溶性コーティング又は遅延放出性の錠剤、丸剤又はカプセル剤を含む錠剤、丸剤又はカプセル剤の形態の製剤）、及び薬物物質のバイオアベイラビリティのような様々な因子に依存する。近年、医薬製剤は、バイオアベイラビリティが表面積の増加により、すなわち粒径の減少により増加され得るという原理に基づいて、不十分なバイオアベイラビリティを示す薬物について特に開発されてきた。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が高分子の架橋マトリックス上に支持されている１０～１，０００ｎｍの範囲内のサイズの粒子を有する医薬製剤を記載する。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）まで微粉砕し、次いで液体媒体中に分散して、顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得る医薬製剤の製造を記載する。これら２つの特許の開示は、医薬製剤に関するそれらの部分に関して参照により援用される。
組成物は、一般に、薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて本開示の化合物を含む。薬学的に許容しうる賦形剤は、非毒性で補助投与であり、かつ本開示の化合物の治療的利益に不利な影響を及ぼさない。このような賦形剤は、任意の固形、液体、半固形であり得、又はエアロゾル組成物の場合は、当業者に一般的に利用可能なガス状賦形剤であり得る。
固形医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、バクガ、コメ、小麦粉、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体及び半固形の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール及び石油、動物、植物又は合成起源のものを含む様々なオイル類、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択され得る。例えば、注射可能液剤のための液体担体としては、水、食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコール類が挙げられる。
圧縮ガスは、本開示の化合物をエアロゾル形態で調剤するために使用され得る。この目的のために適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
他の適切な医薬賦形剤及びそれらの処方は、医薬賦形剤及びそれらの処方に関連する部分に関して本明細書に参照により援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、第２０版、２０００）に記載される。
製剤中の化合物のレベルは、当業者により使用される十分な範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、適切な医薬賦形剤であるバランスで、製剤全体に基づいて質量パーセント（質量％）で本開示の化合物を約０．０１～９９．９９質量％含有する。例えば、化合物は約１～８０質量％で存在する。数値範囲０．０１～９９．９９に関して、「約」は０．０１％未満を示す。数値範囲１～８０に関して、「約」は、１に関して０．０５、そして８０に関して１０を示し、従って０．０５～９０質量％の範囲を網羅する。
本開示の化合物は、本開示の化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾患又は状態の処置において、１つ又はそれ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得る。従って、このような他の薬物は、本開示の化合物と同時に、例えば固定用量の組み合わせで、又は連続して、一般的に使用される経路及び量で投与され得る。本開示の化合物が１つ又はそれ以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物及び本開示の化合物を含有する単位投薬形態、すなわち固定用量化合物の医薬組成物が好ましい。しかし、組み合わせ療法は、本開示の化合物及び１つ又はそれ以上の他の薬物が異なる重なったスケジュールで、又は重なっていないスケジュールでも投与される療法も含み得る。１つ又はそれ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本開示の化合物及び他の活性成分が、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得るという状況が起こることも考えられる。
本明細書中で言及される全ての刊行物及び特許は、各個々の刊行物又は特許が具体的かつ個別に参照により援用されると示されるかのように、それら全体として参照により本明細書に援用される。
群の少なくとも１つのメンバーの間に「又は」又は「及び／又は」を含む特許請求の範囲又は記載は、反対の指示があるか又はそうではないと文脈から明らかでなければ、群のメンバーの１つ、１つより多く、又は全てが、所定の製品又は方法に存在するか、そこで使用されるか、又は他の方法で関連している場合に満たされるとみなされる。本開示は、群の正確に１つのメンバーが所定の製品又は方法に存在するか、そこで使用されるか、又は他の方法で関連している実施形態を含む。本開示は、群のメンバーの１つより多く、又は全てが、所定の製品又は方法に存在するか、そこで使用されるか、又は他の方法で関連している実施形態を含む。
さらに、本開示は、列挙される請求項の少なくとも１つからの少なくとも１つの限定、要素、条項、及び記述用語が、別の請求項に導入される全ての変形、組み合わせ、及び並べ替えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属するいずれかの他の請求項において見出される少なくとも１つの限定を含むように改変され得る。要素がリストとして示される場合、例えば、マーカッシュ群形式において、それらの要素の各部分群も開示されており、そして任意の要素が群から除かれ得る。当然のことながら、一般に、開示、開示の態様が特定の要素及び／又は特徴を含むと言及される場合、その開示又は開示の態様の実施形態は、そのような要素及び／もしくは特徴からなるか、そのような要素及び／もしくは特徴から本質的になる。簡潔さの目的のために、これらの実施形態は、本明細書においてこれらの言葉で具体的に述べられていない。範囲が示される場合、終点が含まれる。さらに、別の指示がなければ、又は文脈及び当業者の理解からそうではないと明らかでなければ、範囲として表される値は、文脈が明らかに別のことを指示していなければ、その範囲の下限の単位の１０分の１まで、本開示の様々な実施形態において述べられる範囲内の任意の特定の値又は部分範囲をとり得る。
本明細書に記載される開示の特定の実施形態の多くの等価物を、当業者は理解するか又は当業者が日常的な実験を超えない実験を使用して確認することができる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることを意図される。
以下の実施例は説明に役立つことを意図され、かついかなるようにも本開示の範囲を限定することを意味しない。
実施例１：マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデル
副腎皮質ステロイドデキサメタゾン（Ｄｅｘ）と比べた化合物（Ｉ）（ＰＲＮ１００８とも呼ばれる）の有効性を、マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルにおいて図１に示される設計に従って試験した。手短には、糸球体腎炎を誘導するために、ヒツジＩｇＧ／ＦＣＡを用いてマウスを予め感作した（試験日－５）。５日後（試験日０）に、マウスに抗ＧＢＭヒツジＩｇＧを投与した。様々な投薬計画（化合物（Ｉ）：１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、もしくは４０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ又は２０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ；Ｄｅｘ：１ｍｇ／ｋｇ ＱＤ；ビヒクル：ＱＤ又はＢＩＤ）を用いたビヒクル、化合物（Ｉ）又はＤｅｘを用いた処置を、抗ＧＢＭヒツジＩｇＧを用いた注射の１日前である試験日－１に開始した。処置を試験日１０まで継続し、合計１１日間の処置であった。尿タンパク質分析を、試験日－６、－４、－１、１、３、６、８、及び１０に行った。試験日１０の後に、マウス血清ＢＵＮレベルを腎臓機能の尺度として分析し、そして腎臓組織診断を行った。マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルにおいて、血清ＢＵＮレベルの用量依存性阻害（図２）、重度のタンパク尿（図３）、及び腎臓重量増加（腎臓炎症の代替）（図５）が観察された。さらに、化合物（Ｉ）を用いた処置は、試験の間にタンパク尿の減少をもたらし（図４）、そして化合物（Ｉ）は腎臓病態を低減し（図６）、Ｄｅｘとくらべて有利な結果をもたらした。
実施例２： リツキシマブに対して抵抗性であるＩｇＧ４－ＲＤ患者における化合物（Ｉ）の安全性及び有効性を評価するための非盲検、２群比較試験
リツキシマブに対して抵抗性であるＩｇＧ４－ＲＤ患者における化合物（Ｉ）の毎日の経口投与の安全性及び有効性を評価するために、非盲検２群比較試験に患者を登録した。少なくとも１つの器官系においてスクリーニング時に（すなわち、処置の開始の４日前まで）２より大きいか又は２に等しいＩｇＧ４－ＲＤレスポンダー指数（ＲＩ）を有し、そして場合によりさらに正常の上限の１．５倍より高い血清ＩｇＧ４濃度を有する患者は、化合物（Ｉ）を用いて１２～５２週間処置される。１２週後に、化合物（Ｉ）の毎日の経口投与の安全性及びＩｇＧ４－ＲＤにおけるグルココルチコイドフリー疾患寛解を誘導する能力／有効性を評価する。完全寛解は、１２週目に０のＩｇＧ４－ＲＤ ＲＩスコア、及び４週と１２週との間にグルココルチコイドも他の免疫抑制薬物療法も使用しないこととして定義される。５２週までの延長された処置の後、ＩｇＧ４－ＲＤ疾患再燃に対する化合物（Ｉ）の効果及びグルココルチコイド節約を、ＩｇＧ４、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、Ｃ３、Ｃ４の血清濃度、及び他の血清学的パラメータにおける変化に対する経時的な化合物（Ｉ）の効果とともに評価する。
実施例３： 化合物（Ｉ）によるＢ細胞抗体産生阻害についてのアッセイ方法
健常ボランティア（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）から、ＬＲＳＣ ＣＤ１９マイクロビーズキット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ）からのＳｔｒａｉｇｈｔを使用して血小板アフェレーシス手技の後に回収された、ＴｒｉｍａＡｃｃｅｌ（登録商標）ＬＲＳチャンバーの白血球濃縮物からＢ細胞を濃縮した。１０の濃度のＤＭＳＯ中の３倍段階希釈リルザブルチニブで１時間３７℃、５％ ＣＯ２でＢ細胞を処理した。次いで化合物（Ｉ）（リルザブルチニブ）処理Ｂ細胞及びＤＭＳＯ対照を、リポ多糖に結合されたトリニトロフェニル（ＴＮＰ－ＬＰＳ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））、５’－シトシン－リン酸－グアニン－３’（ＣｐＧ （ＯＤＮ２００６、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ））、又は抗ＣＤ４０（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）＋ＩＬ２１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて７日間３７℃、５％ ＣＯ２で刺激した。抗体産生の化合物（Ｉ）阻害を、ヒトＩｇＧ及びＩｇＭ ＡｌｐｈａＬＩＳＡキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して細胞培養溶解物中のＩｇＧ及びＩｇＭの測定により決定した。ＩＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで非線形回帰を用いて「ｌｏｇ（阻害剤） 対 応答 － 可変勾配（４つのパラメーター）」解析を使用して制約なしで計算した。
実施例４： 化合物（Ｉ）処置を用いたＢ細胞活性化、ＩｇＭ及びＩｇＧ抗体産生の遮断
化合物（Ｉ）は、Ｂ細胞活性化、ＢＣＲ依存性Ｂ細胞増殖、及びデノボ抗体産生を阻害することができる。化合物（Ｉ）の機能的活性化を決定するために、ヒト全血中のＣＤ２０＋ Ｂ細胞における抗ＩｇＭ誘導ＣＤ６９発現により評価して、Ｂ細胞活性化を阻害する化合物の能力を決定した（図７）。Ｂ細胞活性化アッセイにおける化合物（Ｉ）（リルザブルチニブ）の効力は、ＢＴＫ標的占有と十分に相関していた。ＩＣ５０決定は、ＣＤ６９ Ｂ細胞発現及びＢＴＫ標的占有の阻害についてそれぞれ１２６±３２ｎＭ及び２３３±７５ｎＭであった。Ｂ細胞機能に対する化合物（Ｉ）の効果のさらなる測定として、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）誘導ヒトＢ細胞増殖を阻害する化合物（Ｉ）の能力を決定した。ヒトＢ細胞増殖の阻害についての化合物（Ｉ）のＩＣ５０は５±２．４ｎＭであった。化合物（Ｉ）は、抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を遮断せず、組み合わせ療法の可能性を示した。（Ｐｉｒｕｎｓａｒｎ、Ａ．、Ｐ． Ｋｉｊｒａｔｔａｎａｋｕｌ、Ｓ． Ｃｈａｍｎａｎｃｈａｎｕｎｔ、Ｃ． Ｐｏｌｐｒａｓｅｒｔ、及びＰ． Ｒｏｊｎｕｃｋａｒｉｎ． ２０１８． Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｔｒｉａｌ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｌｏｗ－ｄｏｓｅ ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｖｅｒｓｕｓ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ． Ｃｌｉｎ Ａｐｐｌ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈｅｍｏｓｔ ２４： ８６７－８７３）。
化合物（Ｉ）は、インビトロで刺激された場合、ＩｇＭ及びＩｇＧ抗体産生を有意に阻害した。化合物（Ｉ）は、ＩＬ－２１と組み合わせて抗ＣＤ４０を用いてＴ細胞依存性経路により刺激した場合、ＩｇＧ抗体産生を２０±２０ｎＭのＩＣ５０で、そしてＩｇＭ抗体産生を８００±１０００ｎＭのＩＣ５０で阻害した（図８）。化合物（Ｉ）はまた、ＴＬＲ－９アゴニストＣｐＧを用いてＴ非依存性経路により刺激した場合、ＩｇＧ及びＩｇＭ抗体産生を５０±９０ｎＭのＩｇＧ ＩＣ５０で、そして１±１ｎＭのＩｇＭ ＩＣ５０で阻害し、さらにはＴＮＰ－ＬＰＳ刺激抗体産生を３００±６００ｎＭのＩｇＧ ＩＣ５０及び２００±６００ｎＭのＩｇＭ ＩＣ５０で阻害した（表１）。
Figure 2023509168000006

Claims (27)

  1. 処置を必要とする哺乳動物において、膜性腎症（ＭＮ）、ＩｇＧ４関連疾患（ＩｇＧ４－ＲＤ）、及び抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）から選択される疾患を処置する方法であって：
    ２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、及び（Ｅ）異性体及び（Ｚ）異性体の混合物から選択される化合物；及び／又は
    前述の化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩；並びに
    薬学的に許容しうる担体又は賦形剤
    を含む医薬組成物を、該哺乳動物に投与することを含む、上記方法。
  2. 疾患は急性である、請求項１に記載の方法。
  3. 疾患はＩｇＧ４－ＲＤ疾患再燃である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 医薬組成物は経口投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 医薬組成物は毎日投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 医薬組成物は毎日経口投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 医薬組成物は、免疫抑制療法の代わりに投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 医薬組成物は副腎皮質ステロイド療法の代わりに投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 医薬組成物は免疫抑制療法と組み合わせて投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  10. 医薬組成物は、副腎皮質ステロイド療法と組み合わせて投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  11. 医薬組成物は、非副腎皮質ステロイド免疫抑制剤及び／又は抗炎症剤と組み合わせて投与される、請求項１～６又は８～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 医薬組成物は、免疫抑制維持療法の代わりに投与される、請求項１又は４～６のいずれか１項に記載の方法。
  13. 医薬組成物は、副腎皮質ステロイド維持療法の代わりに投与される、請求項１又は４～６のいずれか１項に記載の方法。
  14. 医薬組成物は、免疫抑制維持療法と組み合わせて投与される、請求項１、２、又は４～６のいずれか１項に記載の方法。
  15. 医薬組成物は、副腎皮質ステロイド維持療法と組み合わせて投与される、請求項１、２、又は４～６のいずれか１項に記載の方法。
  16. 医薬組成物は、非副腎皮質ステロイド免疫抑制剤及び／又は抗炎症剤と組み合わせて投与される、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 医薬組成物は、２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの実質的に純粋な（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体である化合物、及び／又は
    該化合物の薬学的に許容しうる塩；並びに
    薬学的に許容しうる担体又は賦形剤
    を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. ２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの少なくとも約８５％ 質量／質量又は２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの薬学的に許容しうる塩の少なくとも約８５％ 質量／質量は、（Ｅ）異性体である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 哺乳動物はヒトである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 疾患は、少なくとも１つの器官系における２より大きいか又は２に等しいＩｇＧ４－ＲＤレスポンダー指数（ＲＩ）を特徴とするＩｇＧ４関連疾患である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 疾患は、正常の上限の１．５倍より高い血清ＩｇＧ４濃度を特徴とするＩｇＧ４関連疾患である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 疾患は、ＩｇＧ４関連唾液腺炎、ＩｇＧ４関連眼疾患（ＩｇＧ４－ＲＯＤ）、ＩｇＧ４関連咽頭炎、ＩｇＧ４関連甲状腺疾患、ＩｇＧ４関連下垂体炎、ＩｇＧ４関連硬膜炎、ＩｇＧ４関連軟膜炎、ＩｇＧ４関連膵炎、ＩｇＧ４関連肺疾患、ＩｇＧ４関連胸膜炎、ＩｇＧ４関連ヘパトパシー、ＩｇＧ４関連硬化性胆管炎、ＩｇＧ４関連胆嚢炎、ＩｇＧ４関連大動脈炎、ＩｇＧ４関連大動脈周囲炎、ＩｇＧ４関連動脈周囲炎、ＩｇＧ４関連心膜炎、ＩｇＧ４関連縦隔炎、ＩｇＧ４関連後腹膜線維症、ＩｇＧ４関連腸間膜炎、ＩｇＧ４関連乳腺炎、ＩｇＧ４関連腎疾患（ＩｇＧ４－ＲＫＤ）、ＩｇＧ４関連前立腺炎、ＩｇＧ４関連血管周囲線維化、ＩｇＧ４関連傍精巣偽腫瘍、ＩｇＧ４関連精巣上体精巣炎、ＩｇＧ４関連リンパ節腫脹、ＩｇＧ４関連皮膚疾患、及びＩｇＧ４関連神経周囲疾患、又は前記ＩｇＧ４関連疾患のいずれかの再燃から選択される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 医薬組成物は、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗ＣＤ２０剤、抗ＴＮＦアルファ剤、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－４剤、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－６剤、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－１２剤、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－１７剤、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－１剤、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－２剤、リガンド又はその受容体に対する抗ＩＬ－２３剤、リガンド又は受容体に対する抗ＩＬ－１２／２３剤、抗ＣＤ２剤、抗ＣＤ３剤、抗ＣＤ８０／８６剤、抗スフィンゴシン－１－リン酸受容体剤、抗Ｃ５剤、抗ｍＴＯＲ剤、抗カルシニューリン剤、抗ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ剤、レフルノミド、及びテリフルノミドから選択される活性医薬成分と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
  24. 医薬組成物は、リツキシマブ、デュピルマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、もしくはベルツズマブ、又は前述のいずれかのバイオ後続バージョンと組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
  25. 哺乳動物は、免疫抑制療法に関して未処置である、請求項１～６、９～１１、又は１４～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 哺乳動物は、任意の免疫抑制療法に関して未処置である、請求項１～６、９～１１、又は１４～２４のいずれか１項に記載の方法。
  27. 哺乳動物は、免疫抑制療法で以前に処置されたことがある、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
JP2022540830A 2020-01-06 2021-01-05 ＢＴＫ阻害剤２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルを使用する、膜性腎症、ＩＧＧ４関連疾患、及び抗リン脂質症候群の処置 Pending JP2023509168A (ja)

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