JP2023508852A - 個別化腫瘍ワクチンおよびがん免疫療法のためのその使用 - Google Patents

Abstract

弱毒化がん細胞を含む個別化腫瘍ワクチンおよび上記個別化腫瘍ワクチンを使用してがんを治療する方法が本明細書で開示される。【選択図】図５Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月１１日に出願された米国仮出願第６２／９４６，９３４号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

連邦政府による資金提供を受けた研究開発
本発明は、国立衛生研究所、国立がん研究所およびＥｕｎｉｃｅ Ｋｅｎｎｅｄｙ Ｓｈｒｉｖｅｒ国立子ども人間発達研究所（Ｅｕｎｉｃｅ Ｋｅｎｎｅｄｙ Ｓｈｒｉｖｅｒ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）によるプロジェクト番号ＺＩＡ ＢＣ ０１１７７３の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。

本発明は、一般に、がん免疫療法のための個別化腫瘍ワクチンの調製および使用に関する。

抗ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１および抗ＣＴＬＡ－４などの免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）は、メラノーマおよび非小細胞肺がんを含む様々な種類の進行がんの転帰を大幅に改善している（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２０１８；１８（３）：１３９－１４７．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃ．２０１７．１１７を参照のこと）。しかしながら、患者のサブセットのみが、ＩＣＩに対する永続的応答を達成することが明らかになった。ＩＣＩに対する客観的応答の最も強い予測因子の１つは、腫瘍突然変異負荷である（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７；３７７（２５）：２５００－２５０１．ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｃ１７１３４４４を参照のこと）。しかしながら、膠芽細胞腫を含む多くの腫瘍は、おそらく適応免疫応答を活性化するのに必要な新生抗原の欠如のために、単剤ＩＣＩ療法に応答する可能性が低い。これらの腫瘍は、多くの場合、低いＴ細胞浸潤を伴い「免疫学的に冷たい」ことが見られる。高いＴ細胞浸潤を伴う「免疫学的に熱い」腫瘍は、活性な抗腫瘍免疫応答の存在を示唆し、ＩＣＩに対する好ましい応答を予測する。したがって、「冷たい」から「熱い」への免疫原性表現型の変換は、成功した免疫療法を行うための重要なステップである。したがって、「免疫学的に冷たい」腫瘍を「免疫学的に熱い」腫瘍に変換することができる新規な治療または免疫療法剤を同定する緊急の必要性がある。

一方、有望な免疫療法剤は、腫瘍内（ｉｎ ｓｉｔｕ）に適用または注射した場合にのみ強力な抗腫瘍応答を示すことが多い。解剖学的にアクセス可能な腫瘍に依存するため、原発腫瘍は一般に臨床現場で外科的に減量されるか、またはアクセスが困難な解剖学的位置に位置する可能性があるため、ｉｎ ｓｉｔｕ注射戦略は免疫療法剤の潜在的用途を厳しく制限する。

がん免疫療法分野はまだ初期段階にあり、より多くの免疫療法薬およびそれらの臨床転帰が検討されている。一方、様々な形態の固形腫瘍、特に神経系由来の固形腫瘍は、ｉｎ ｓｉｔｕ要件に拘束されない送達戦略を必要とする。

いくつかの実施形態では、個別化腫瘍ワクチンが本明細書に開示される。一態様では、個別化腫瘍ワクチンは、（ａ）食作用刺激剤、（ｂ）免疫賦活性アジュバント、および（ｃ）弱毒化がん細胞を含み、それを必要とする個体に投与された場合、免疫応答を活性化するのに有効である。

いくつかの実施形態では、弱毒化がん細胞は、個体の腫瘍から得られる。いくつかの実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は液体腫瘍である。

いくつかの実施形態では、弱毒化がん細胞は、（ａ）個体からの腫瘍部位の生検からがん細胞を採取すること、（ｂ）採取されたがん細胞を療法上適切な量まで培養すること、および（ｃ）培養されたがん細胞を照射することによって調製される。

いくつかの実施形態では、弱毒化がん細胞は、約１．０×１０^３～約１．０×１０^７個の量で存在する。いくつかの実施形態では、食作用刺激剤は、マンナンを含む。いくつかの実施形態では、マンナンは、約２ｍｇ／用量～約２００ｍｇ／用量の量で存在する。いくつかの実施形態では、食作用刺激剤は、細胞膜修飾剤（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ａｎｃｈｏｒ ｆｏｒ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ、ＢＡＭ）にコンジュゲートしている。いくつかの実施形態では、ＢＡＭは、約０．２ｍｇ／用量～約２０ｍｇ／用量の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＢＡＭは、式Ｉ：

を含み、式中、ｎは、ＰＥＧ鎖中のエチレンオキシド（ＥＯ）単位反復の数である。

いくつかの実施形態では、免疫賦活性アジュバントはＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、Ｒ－８４８、ポリ（Ｉ：Ｃ）、リポテイコ酸（ＬＴＡ）、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、Ｒ－８４８を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ－８４８は、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ポリ（Ｉ：Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ポリ（Ｉ：Ｃ）は、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、リポテイコ酸（ＬＴＡ）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＴＡは、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量の量で存在する。いくつかの実施形態では、免疫賦活性アジュバントは、抗ＣＤ４０抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、約０．０４ｍｇ／用量～約４ｍｇ／用量の量で存在する。いくつかの実施形態では、免疫応答は、弱毒化がん細胞に特異的な適応免疫応答を含む。

いくつかの実施形態では、個別化腫瘍ワクチンが本明細書に開示される。一態様では、個別化腫瘍ワクチンは、（ａ）マンナンであって、ＢＡＭにコンジュゲートしている、マンナン、（ｂ）Ｒ－８４８、ポリ（Ｉ：Ｃ）およびＬＴＡ、（ｃ）抗ＣＤ４０抗体、ならびに（ｄ）照射がん細胞を含み、それを必要とする個体に投与された場合、免疫応答を活性化するのに有効である。

いくつかの実施形態では、がんを治療する方法が本明細書に開示される。一態様では、がんを治療する方法は、それを必要とする個体に有効量の薬学的組成物を投与することを含み、薬学的組成物は、（ａ）食作用刺激剤、（ｂ）免疫賦活性アジュバント、および（ｃ）弱毒化がん細胞を含む。

いくつかの実施形態では、弱毒化がん細胞は、個体の腫瘍から得られる。いくつかの実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、腫瘍は液体腫瘍である。いくつかの実施形態では、弱毒化がん細胞は、（ａ）個体からの腫瘍部位の生検からがん細胞を採取すること、（ｂ）採取されたがん細胞を療法上適切な量まで培養すること、および（ｃ）培養されたがん細胞を照射することによって調製される。

いくつかの実施形態では、弱毒化がん細胞は、約１．０×１０^３～約１．０×１０^７個の量で存在する。いくつかの実施形態では、食作用刺激剤は、マンナンを含む。いくつかの実施形態では、マンナンは、約２ｍｇ／用量～約２００ｍｇ／用量の量で存在する。いくつかの実施形態では、食作用刺激剤は、細胞膜修飾剤（ＢＡＭ）にコンジュゲートしている。いくつかの実施形態では、ＢＡＭは、約０．２ｍｇ／用量～約２０ｍｇ／用量の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＢＡＭは、式Ｉ：

を含み、式中、ｎは、ＰＥＧ鎖中のエチレンオキシド（ＥＯ）単位反復の数である。

いくつかの実施形態では、免疫賦活性アジュバントはＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、Ｒ－８４８、ポリ（Ｉ：Ｃ）、リポテイコ酸（ＬＴＡ）、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、Ｒ－８４８を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ－８４８は、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ポリ（Ｉ：Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ポリ（Ｉ：Ｃ）は、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、リポテイコ酸（ＬＴＡ）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＴＡは、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量の量で存在する。いくつかの実施形態では、免疫賦活性アジュバントは、抗ＣＤ４０抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、約０．０４ｍｇ／用量～約４ｍｇ／用量の量で存在する。いくつかの実施形態では、個別化腫瘍ワクチンは、皮下投与される。いくつかの実施形態では、個別化腫瘍ワクチンは、弱毒化がん細胞に特異的な免疫応答を活性化する。いくつかの実施形態では、免疫応答は、適応免疫応答を含む。

本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明、および添付の図面（本明細書における「図（ＦＩＧＵＲＥ）」または「図）（ＦＩＧＵＲＥＳ」）を参照することによって得られるであろう。

図１Ａ～図１Ｂは、皮下原発および転移遠隔腫瘍のマウスモデルを示す。図１Ａは、皮下原発および転移遠隔腫瘍のＣＴ２６担腫瘍マウスモデルの挿絵概略図（ｃａｒｔｏｏｎ ｓｃｈｅｍａｔｉｃ）を示す。マウスを背側から見ている。代表的な原発腫瘍および転移遠隔腫瘍は、それぞれ右側腹部の１０１および左側腹部の１０２に確立されている。図１Ｂは、生理食塩水の注射１０日後のＣＴ２６担腫瘍マウスの代表的な写真を示す。 図２Ａ～図２Ｈは、代表的な原発腫瘍におけるｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ注射が強力かつ全身性の対象特異的適応免疫応答を誘導することを示す。図２Ａは、ＭＢＴＡ免疫療法の概略タイムラインを示す。図２Ｂは、ＭＢＴＡ免疫療法の別の概略タイムラインを示す。図２Ｃは、ＭＢＴＡ免疫療法の開始から１０日後のＣＴ２６担腫瘍マウスの代表的な写真を示す。代表的な原発および転移腫瘍の位置を矢印で示す。マウスを背側から見ている。図２Ｄは、生理食塩水（ｎ＝７、左パネル）およびＭＢＴＡ（ｎ＝７、右パネル）をｉｎ ｓｉｔｕで注射した原発腫瘍を有するＣＴ２６担腫瘍マウスの原発腫瘍体積（ｍｍ^３）と時間との関係を示す折れ線グラフを示す。ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ注射を行ったほとんどのマウスの原発腫瘍は、生理食塩水を注射した対照マウスの原発腫瘍と比較して増殖しなかった。図２Ｅは、生理食塩水（ｎ＝７、左パネル）およびＭＢＴＡ（ｎ＝７、右パネル）をｉｎ ｓｉｔｕで注射した原発腫瘍を有するマウスの転移遠隔腫瘍体積（ｍｍ^３）と時間との関係を示す折れ線グラフを示す。ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ注射を行ったほとんどのマウスの転移遠隔腫瘍は、対照マウスの転移遠隔腫瘍と比較して増殖しなかった。図２Ｆは、原発腫瘍においてｉｎ ｓｉｔｕ注射を行ったＣＴ２６担腫瘍マウスの累積生存曲線を示す。２０日目までに、生理食塩水対照（ｎ＝７）を受けたすべてのマウスが死亡したが、ＭＢＴＡ治療（ｎ＝７）を受けたすべてのマウスは生存した。ＭＢＴＡ治療マウスの少なくとも２５％が治療後１００日間生存した。＊＊＊ログランク（マンテル・コックス）検定によりｐ＝０．０００２。図２Ｇは、ＣＴ２６担腫瘍マウスの脾臓におけるＣＤ４^＋（左パネル）またはＣＤ８^＋Ｔ細胞枯渇（中央パネル）を確認する２次元フローサイトメトリープロットを示す。Ｔ細胞枯渇を伴わない対照プロットを右パネルに示す。標的枯渇は、ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋細胞の約９０％を枯渇させた。図２Ｈは、生理食塩水（ｎ＝９、左上パネル）、Ｔ細胞枯渇なしのＭＢＴＡ（ｎ＝９、右上パネル）、ＭＢＴＡ＋ＣＤ４^＋細胞枯渇（ｎ＝５、左下パネル）、およびＭＢＴＡ＋ＣＤ８^＋細胞枯渇（ｎ＝５、右下パネル）をｉｎ ｓｉｔｕで注射した原発腫瘍を有するＣＴ２６担腫瘍マウスの原発腫瘍体積（ｍｍ^３）と時間との関係を示す折れ線グラフを示す。ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ注射を行ったほとんどのマウスの原発腫瘍は、生理食塩水を注射した対照マウスの原発腫瘍と比較して増殖しなかった。ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ注射を行ったほとんどのマウスの原発腫瘍は、Ｔ細胞、ＣＤ４^＋細胞、またはＣＤ８^＋細胞が枯渇していたかどうかにかかわらず、対照マウスの原発腫瘍と比較して増殖しなかった。図２Ｉは、生理食塩水（ｎ＝９、左上パネル）、ＭＢＴＡ（ｎ＝９、右上パネル）、ＭＢＴＡ＋ＣＤ４^＋細胞枯渇（ｎ＝５、左下パネル）、およびＭＢＴＡ＋ＣＤ８^＋細胞枯渇（ｎ＝５、右下パネル）をｉｎ ｓｉｔｕで注射した原発腫瘍を有するＣＴ２６担腫瘍マウスの転移遠隔腫瘍体積（ｍｍ^３）と時間との関係を示す折れ線グラフを示す。ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ注射およびＴ細胞枯渇なしまたはＣＤ４^＋細胞枯渇を行ったマウスの転移遠隔腫瘍は、生理食塩水注射またはＭＢＴＡ注射＋ＣＤ８^＋細胞枯渇を行った転移遠隔腫瘍よりも増殖が遅かった。図２Ｊは、原発腫瘍においてｉｎ ｓｉｔｕ注射を行ったＣＴ２６担腫瘍マウスの累積生存曲線を示す。３０日目までに、生理食塩水対照（ｎ＝７）を受けたすべてのマウス、ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋細胞枯渇を伴うＭＢＴＡ注射を受けたすべてのマウスは死亡したが、ＭＢＴＡ治療（ｎ＝７）を受けたすべてのマウスは生存した。Ｔ細胞枯渇を伴わないＭＢＴＡ治療マウスの少なくとも１０％は、治療後１００日間生存した。＊＊＊ ｐ＝０．０００２、ｎｓ＝ログランク（マンテル・コックス）検定により有意でない。 図３Ａ～図３Ｉは、ＭＢＴＡが自然免疫系を刺激して、原発および遠隔ＣＴ２６腫瘍の対象特異的拒絶を誘発することを示す。図３Ａは、ＭＢＴＡ免疫療法および腫瘍免疫表現型検査実験（Ｉ．Ｐ．）の概略タイムラインを示す。図３Ｂは、総生存腫瘍解離細胞中のＣＤ４５^＋細胞の割合を示すドットプロットを示す。Ｉ．Ｐ．１０日目およびＩ．Ｐ．１６日目の分析は、ＭＢＴＡ治療マウスが、生理食塩水治療対照マウスよりも有意に高い免疫細胞を原発腫瘍内に有していたことを実証している。＊＊マン・ホイットニーのＵ検定によりｐ＜０．０１。データを、中央値（線）を有する個々のデータ点（ドット）として示す。図３Ｃは、ＣＴ２６担腫瘍マウスにおける原発腫瘍由来の総生存腫瘍解離細胞中のＣＤ４５^＋細胞の割合を示すドットプロットを示す。Ｉ．Ｐ．１０日目およびＩ．Ｐ．１６日目の分析は、ＭＢＴＡ治療マウスが、生理食塩水治療対照マウスよりも有意に高い免疫細胞を転移遠隔腫瘍内に有していたことを実証している。＊＊マン・ホイットニーのＵ検定によりｐ＜０．０１。データを、中央値（線）を有する個々のデータ点（ドット）として示す。図３Ｄは、ＣＴ２６担腫瘍マウスにおける原発腫瘍由来の総生存腫瘍解離細胞中の自然免疫細胞の割合を示すドットプロットを示す。Ｉ．Ｐ．１０日目およびＩ．Ｐ．１６日目の分析に対応する原発腫瘍に見られる自然免疫細胞を示す。マン・ホイットニーのＵ検定により＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。データを、中央値（線）を有する個々のデータ点（ドット）として示す。図３Ｅは、ＣＴ２６担腫瘍マウスにおける転移遠隔腫瘍由来の総生存腫瘍解離細胞中のＭＨＣ ＩＩ＋単球の割合を示すドットプロットを示す。Ｉ．Ｐ．１０日目およびＩ．Ｐ．１６日目の分析は、ＭＢＴＡ治療マウスが、生理食塩水治療対照マウスよりも多くのＭＨＣ ＩＩ＋単球を原発腫瘍内に有していたことを実証している。＊＊マン・ホイットニーのＵ検定によりｐ＜０．０１。データを、中央値（線）を有する個々のデータ点（ドット）として示す。図３Ｆは、ＣＴ２６担腫瘍マウスにおける転移遠隔腫瘍由来の総生存腫瘍解離細胞中の自然免疫細胞の割合を示すドットプロットを示す。Ｉ．Ｐ．１６日目の分析は、ＭＢＴＡ治療マウスが、生理食塩水治療対照よりも多くの樹状細胞、単球および好中球を転移遠隔腫瘍内に有していたことを実証している。マン・ホイットニーのＵ検定により＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。データを、中央値（線）を有する個々のデータ点（ドット）として示す。図３Ｇは、ＣＴ２６担腫瘍マウスにおける転移遠隔腫瘍由来の総生存腫瘍解離細胞中のＭＨＣ ＩＩ＋単球の割合を示すドットプロットを示す。Ｉ．Ｐ．１０日目およびＩ．Ｐ．１６日目の分析は、ＭＢＴＡ治療マウス（ピンク色）が、生理食塩水治療対照マウス（黒色）よりも多くのＭＨＣ ＩＩ＋単球を転移遠隔腫瘍内に有していたことを実証している。＊＊マン・ホイットニーのＵ検定によりｐ＜０．０１。データを、中央値（線）を有する個々のデータ点（ドット）として示す。図３Ｈは、ＣＴ２６担腫瘍マウスの原発腫瘍由来の総生存腫瘍解離細胞中の代替活性化マクロファージの割合を示すドットプロットを示す。Ｉ．Ｐ．１０日目およびＩ．Ｐ．１６日目の分析は、ＭＢＴＡ治療マウス（ピンク色）が、生理食塩水治療対照マウス（黒色）よりも有意に少ない代替活性化マクロファージを原発腫瘍内に有していたことを実証している。＊＊マン・ホイットニーのＵ検定によりｐ＜０．０１。データを、中央値（線）を有する個々のデータ点（ドット）として示す。図３Ｉは、ＣＴ２６担腫瘍マウスの転移遠隔腫瘍由来の総生存腫瘍解離細胞中の代替活性化マクロファージの割合を示すドットプロットを示す。Ｉ．Ｐ．１０日目およびＩ．Ｐ．１６日目の分析は、ＭＢＴＡ治療マウスが、生理食塩水治療対照マウスよりも少ない代替活性化マクロファージを遠隔腫瘍内に有していたことを実証している。＊＊マン・ホイットニーのＵ検定によりｐ＜０．０１。データを、中央値（線）を有する個々のデータ点（ドット）として示す。 図４Ａ～図４Ｆは、ＭＢＴＡが適応免疫系を刺激して、原発および遠隔ＣＴ２６腫瘍の対象特異的拒絶を誘発することを示す。図４Ａは、ＣＴ２６担腫瘍マウスにおける原発腫瘍由来の総生存腫瘍解離細胞中の適応免疫細胞の割合を示すドットプロットを示す。Ｉ．Ｐ．１０日目およびＩ．Ｐ．１６日目の分析は、ＭＢＴＡ治療マウスが、生理食塩水治療対照マウスよりも有意に多くのＣＤ８^＋Ｔ細胞およびＢ細胞を１６日目に原発腫瘍内に有していたことを実証している。マン・ホイットニーのＵ検定により＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。データを、中央値（線）を有する個々のデータ点（ドット）として示す。図４Ｂは、ＣＴ２６担腫瘍マウスにおける原発腫瘍由来の総生存腫瘍解離細胞中の適応免疫細胞の割合を示すドットプロットを示す。Ｉ．Ｐ．１０日目およびＩ．Ｐ．１６日目の分析は、ＭＢＴＡ治療マウスが、生理食塩水治療対照マウスよりも有意に多くのＣＤ８^＋Ｔ細胞およびＢ細胞をＩ．Ｐ．１６日目に原発腫瘍内に有していたことを実証している。また、ＭＢＴＡ治療マウス由来の遠隔腫瘍には、Ｉ．Ｐ．１０日目の対照マウスよりも多くのＣＤ８^＋およびより少ないＣＤ４＋Ｔ細胞が存在した。マン・ホイットニーのＵ検定により＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。データを、中央値（線）を有する個々のデータ点（ドット）として示す。図４Ｃは、それぞれ総ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋Ｔ細胞あたりのＩＦＮガンマまたはＴＮＦアルファ陽性ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋Ｔ細胞の割合を示すドットプロットを示す。１０日目および１６日目の分析に対応する採取した左側腹部ＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞を、エクスビボでＰＭＡ／イオノマイシンで５時間刺激し、細胞内ＩＦＮγおよびＴＮＦαをフローサイトメトリーによって決定した。ＭＢＴＡ治療マウスは、生理食塩水治療マウスよりも有意に多くのＴＮＦアルファＣＤ８^＋Ｔ細胞をＩ．Ｐ．１６日目に、ＩＦＮガンマＣＤ８^＋Ｔ細胞をＩ．Ｐ．１０日目に有していた。マン・ホイットニーのＵ検定により＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。データを、中央値（線）を有する個々のデータ点（ドット）として示す。図４Ｄは、ＣＴ２６担腫瘍マウス由来の遠隔腫瘍における総ＣＤ８^＋Ｔ細胞あたりのグランザイムＢ＋ＣＤ８^＋Ｔ細胞の割合を示すドットプロットを示す。ＭＢＴＡ治療マウスは、生理食塩水治療マウスよりも有意に多くのグランザイムＢ＋ＣＤ８^＋Ｔ細胞をＩ．Ｐ．１０日目および１６日目に有していた。図４Ｅは、ＣＴ２６担腫瘍マウスの全血から抽出されたＡＨ－１特異的ＣＤ８^＋Ｔ細胞の割合を示すドットプロットを示す。ＭＢＴＡ治療マウスは、生理食塩水治療マウスよりも有意に多くのＡＨ－１特異的（ＡＨ－１／Ｈ－２Ｌ^ｄ－四量体反応性）ＣＤ８^＋Ｔ細胞を血液中に有していた。データを、中央値を有する個々のプロットとして示す。＊マン・ホイットニーのＵ検定によりｐ＜０．０５。図４Ｆは、ＣＴ２６担腫瘍マウスにおける転移遠隔腫瘍から抽出されたＡＨ－１特異的ＣＤ８^＋Ｔ細胞の割合を示すドットプロットを示す。４匹のマウスを生理食塩水治療群に入れ、５匹のマウスをＭＢＴＡ治療群に入れた。ＭＢＴＡ治療マウスは、生理食塩水治療マウスよりも多くのＡＨ－１特異的（ＡＨ－１／Ｈ－２Ｌ^ｄ－四量体反応性）ＣＤ８^＋Ｔ細胞を遠隔腫瘍に有していた。データを、中央値を有する個々のプロットとして示す。マン・ホイットニーのＵ検定によりｐ＝０．０６。 図５Ａ～図５Ｆは、ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチンが強力な対象特異的抗腫瘍免疫応答を生じさせ、その結果、ＣＴ２６担持マウスにおいて腫瘍増殖制御および生存が改善されることを示す。図５Ａは、ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチンの開発の挿絵概略図を示す。図５Ｂは、照射後のアポトーシスＣＴ２６細胞の割合を示す棒グラフを示す。ＣＴ２６細胞に５０Ｇｙを照射した。照射３日後、照射されたＣＴ２６細胞の２０％超がアポトーシスの初期段階にあった（ＰＩ－／アネキシンＶ＋）。照射の１０日後、照射されたＣＴ２６細胞の７０％超がアポトーシスの後期段階に入った（ＰＩ＋／アネキシンＶ＋）。データを平均±ＳＥＭとして示す。図５Ｃは、ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチン接種の概略タイムラインを示す。図５Ｄは、生理食塩水（左）、ｒＣＴ２６ワクチン（中央）、またはｒＣＴ２６ワクチンとＭＢＴＡとの組み合わせ（右）を注射したＣＴ２６担腫瘍マウスの腫瘍増殖曲線を示す。ｒＣＴ２６とＭＢＴＡとの組み合わせをワクチン接種したマウスの腫瘍は、生理食塩水治療マウスまたはｒＣＴ２６ワクチン接種マウスの腫瘍よりも有意に増殖が遅かった。図５Ｅは、図５Ｄのマウスの累積生存曲線を示す。３０日目までに、すべての生理食塩水治療マウスおよびｒＣＴ２６ワクチン接種マウスが３０日目までに死亡したが、ｒＣＴ２６とＭＢＴＡとの組み合わせをワクチン接種したマウスの２５％のみが死亡した。少なくとも１０％がワクチン接種後１００日間生存した。テューキー・クレーマーの事後検定によるログランク（マンテル・コックス）検定：生理食塩水対ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡ治療（＊＊ｐ＝０．００７１）；ｒＣＴ２６対ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡ治療（＊＊ｐ＝０．００３４）；生理食塩水対ｒＣＴ２６治療（ｐ＝０．９８４６）。図５Ｆは、生理食塩水治療、ｒＣＴ２６ワクチン接種およびｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチン接種を行ったＣＴ２６担腫瘍マウスの全血から抽出されたＡＨ－１特異的ＣＤ８^＋Ｔ細胞の割合を示すドットプロットを示す。ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡ治療マウスは、生理食塩水またはｒＣＴ２６治療マウスよりも有意に多くのＡＨ－１特異的（ＡＨ－１／Ｈ－２Ｌ^ｄ－四量体反応性）ＣＤ８^＋Ｔ細胞を血液中に有していた。データを、中央値を有する個々のプロットとして示す。＊＊クラスカル・ウォリス検定によりｐ＜０．０１。図５Ｇは、生理食塩水治療、ｒＣＴ２６ワクチン接種およびｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチン接種を行ったＣＴ２６担腫瘍マウスの腫瘍から抽出されたＡＨ－１特異的ＣＤ８^＋Ｔ細胞の割合を示すドットプロットを示す。ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡ治療マウスは、生理食塩水またはｒＣＴ２６治療マウスよりも有意に多くのＡＨ－１特異的（ＡＨ－１／Ｈ－２Ｌ^ｄ－四量体反応性）ＣＤ８^＋Ｔ細胞を血液中に有していた。データを、中央値を有する個々のプロットとして示す。＊クラスカル・ウォリス検定によりｐ＜０．０５。図５Ｈは、生理食塩水およびｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療に供したマウスの平均体重（ｇ）の線プロットを示す。ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウスは、治療前レベルと比較した場合、治療開始３日後に平均体重の有意な急性低下を示した。体重の減少は、治療の７日後に回復した。マン・ホイットニーのＵ検定によりｐ＝０．００４。図５Ｉは、生理食塩水およびｒＣＴ２６－ＭＢＴＡ治療に供したマウスの平均体重（ｇ）の線プロットを示す。ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡ治療マウスは、生理食塩水治療マウスの平均体重に対して平均体重に有意差を示さなかった。 図６Ａ～図６Ｄは、ＭＢＴＡ治療がＣＴ２６細胞に対する対象特異的免疫記憶を誘導することを示す。図６Ａは、ＣＴ２６腫瘍細胞でチャレンジした場合の、ナイーブマウス（ｎ＝４、左）およびＣＴ２６癌が治癒したマウス（ｎ＝４、右）の腫瘍増殖曲線を示す。後者のマウスは、ＣＴ２６腫瘍の有意な増殖を何ら示さなかった。図６Ｂは、図６Ａにおけるマウスの累積生存曲線を示す。腫瘍接種の３５日後までに、すべてのナイーブマウスが死亡したが、ＣＴ２６癌が以前に治癒したすべてのマウスは腫瘍接種の１００日後に生存した。＊＊ログランク（マンテル・コックス）検定によりｐ＝０．００６９。図６Ｃは、頭蓋内再チャレンジマウスの代表的な生物発光画像を示す。ＣＴ２６結腸癌が治癒したマウスにも、右前頭葉に１×１０^４個のＣＴ２６－Ｌｕｃ細胞を頭蓋内に再チャレンジした（ブレグマの吻側１ｍｍ、正中線の右２ｍｍ、および頭蓋骨表面から深さ２ｍｍ）。ＭＢＴＡ前治療（左、ｎ＝４）およびナイーブ（右、ｎ＝４）。図６Ｄは、頭蓋内再チャレンジマウスの累積生存曲線を経時的に示す。腫瘍接種の３５日後までに、すべてのナイーブマウスが死亡したが、ＣＴ２６癌が以前に治癒したすべてのマウスは腫瘍接種の１００日後に生存した。ナイーブ治療マウス対ＭＢＴＡ前治療マウス：＊ログランク（マンテル・コックス）検定によりｐ＝０．０１００。

本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し説明してきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、当業者には多数の変形、変更、および置換が思い浮かぶであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替形態が、本発明を実施する際に使用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物がそれによって包含されることが意図される。

定義
「細胞（ｃｅｌｌ）」、「細胞（ｃｅｌｌｓ）」、および「細胞集団」という用語は、互換的に使用される場合、１つ以上の哺乳動物細胞を指す。この用語は、細胞または細胞集団の子孫を含む。当業者は、「細胞」が単一細胞の子孫を含み、子孫とその元の親細胞との間に天然、偶発的、または意図的な突然変異および／または変化による変異があることを認識するであろう。

本明細書で使用される場合、「がん細胞」とは、例えば、異常な細胞成長、異常な細胞増殖、密度依存性成長阻害の喪失、足場非依存性成長能、免疫不全の非ヒト動物モデルにおける腫瘍増殖および／または発症を促進する能力、および／または細胞形質転換の任意の適切な指標の１つ以上を特徴とし得る腫瘍性細胞表現型を示す細胞を指す。「がん細胞」は、本明細書では「腫瘍細胞」または「がん性細胞」と互換的に使用され得、固形腫瘍および液体腫瘍のがん細胞を包含する。

本明細書で使用される場合、「免疫療法」とは、免疫応答を調節することによる疾患（例えば、がん）の治療を指す。本出願の文脈において、免疫療法とは、対象において抗腫瘍免疫応答を誘発する個別化腫瘍ワクチンの投与によって、対象に抗がん免疫応答を提供することを指す。

「有効量」とは、有益なまたは所望の臨床結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。本出願の目的において、有効量の試薬抗体とは、病状の進行を診断、緩和、改善、安定化、逆転、鈍化または遅延させるのに十分な量である。

「ＴＬＲ」とは、任意の種起源、例えばヒトおよびげっ歯類のｔｏｌｌ様受容体を指す。ＴＬＲの例としては、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１が挙げられる。

「ＴＬＲアゴニスト」とは、少なくとも１つのＴＬＲのアゴニストとして作用する分子を指す。

本明細書において、「ＣＤ４０アゴニスト」とは、ＣＤ４０アゴニスト抗体（例えば、抗ＣＤ４０モノクローナル抗体）などのＣＤ４０アゴニストシグナルとして機能する分子を指す。それはまた、ＣＤ４０Ｌポリペプチド、その断片、またはコンジュゲートを指すこともできる。一般に、ＣＤ４０に結合するリガンドは、ＣＤ４０アゴニストとして作用し得る。また、本発明によるＣＤ４０アゴニストは、ＣＤ４０に結合するアプタマーを含み得る。

本明細書で使用される場合、「病原体関連分子パターン」または「ＰＡＭＰ」という用語は、標的宿主細胞に「自己」を「非自己」、例えば感染病原体から区別するように指示し、自然免疫に関連するシグナルを促進する微生物の任意の成分を指す。

本明細書で使用される場合、「損傷／危険関連分子パターン」または「ＤＡＭＰ」という用語は、自然免疫系を活性化して損傷を受けていない細胞からこれらの損傷細胞を標的化する、損傷細胞または死細胞からの任意の分子を指す。

本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」または「固形がん」という用語は、嚢胞または液体領域を通常は含まない腫瘍を指す。固形腫瘍としては、脳および他の中枢神経系腫瘍（限定されないが、髄膜、脳、脊髄、脳神経および中枢神経系の他の部分の腫瘍、例えば膠芽細胞腫または髄芽腫を含む）；頭頸部がん；乳房腫瘍；循環系腫瘍（限定されないが、心臓、縦隔および胸膜、ならびに他の胸腔内器官、血管腫瘍および腫瘍関連血管組織を含む）；排泄系腫瘍（限定されないが、腎臓、腎盂、尿管、膀胱、他のおよび特定されていない泌尿器の腫瘍を含む）；消化管腫瘍（限定されないが、食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、直腸Ｓ状結腸接合部、直腸、肛門および肛門管の腫瘍、肝臓および肝内胆管、胆嚢、胆道の他の不特定の部分、膵臓、他のおよび消化器官を含む腫瘍を含む）；口腔腫瘍（限定されないが、口唇、舌、歯肉、口底、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、および唾液腺の他の部分、扁桃腺、中咽頭、鼻咽頭、梨状窩、下咽頭、ならびに口唇、口腔および咽頭の他の部位の腫瘍を含む）；生殖系腫瘍（限定されないが、外陰部、膣、子宮頸部、子宮体部、子宮、卵巣、および女性生殖器に関連する他の部位、胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位の腫瘍を含む）；気道腫瘍（限定されないが、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺の腫瘍、例えば、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がんを含む）；骨格系腫瘍（限定されないが、四肢の骨および関節軟骨、骨関節軟骨および他の部位の腫瘍を含む）；皮膚腫瘍（限定されないが、皮膚のメラノーマ、非メラノーマ皮膚がん、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、中皮腫、カポジ肉腫を含む）；ならびに末梢神経および自律神経系、結合組織および軟組織、後腹膜および腹膜、眼および付属器、甲状腺、副腎および他の内分泌腺および関連構造、リンパ節の二次性および不明の悪性腫瘍、呼吸器系および消化器系の二次性悪性腫瘍ならびに他の部位の二次性悪性腫瘍を含む他の組織に関係する腫瘍が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「液体がん」または「液体腫瘍」という用語は、血液、リンパ液および骨髄などの体液中に存在するがん細胞を指す。液体がんには、白血病、骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および液体リンパ腫が含まれる。液体リンパ腫には、嚢胞または液体領域を含むリンパ腫が含まれる。本明細書で使用される場合、液体がんには、肉腫および癌腫などの固形腫瘍、または嚢胞もしくは液体領域を含まない固形リンパ腫は含まれない。

本明細書で使用される場合、「弱毒化」細胞とは、生きているが複製欠損の細胞を指す。弱毒化細胞は生きているが、その細胞周期を完了することができない場合がある。弱毒化細胞は、タンパク質を複製、発現する能力、およびいくつかのライフサイクル段階を経て発達する能力が限られている場合があり、例えば、弱毒化細胞は、特定のライフサイクル段階で停止する場合があり、その段階を超えて発達的に進行することができない。

本明細書で使用される場合、「弱毒化がん細胞」という用語は、弱毒化され、発がん性が低下したがん細胞を指す。弱毒化がん細胞は、腫瘍を引き起こすことができないか、または発生させることができない場合がある。弱毒化がん細胞はまた、腫瘍を有する対象の腫瘍負荷を転移または増加させることができない場合がある。弱毒化がん細胞は、そのＤＮＡに損傷を含み得る。弱毒化がん細胞は、様々な手段、例えば、物理的および化学的治療によって得ることができる。弱毒化がん細胞は、照射治療によって得ることができる。

本明細書で使用される場合、「個別化腫瘍ワクチン」という用語は、対象特異的免疫応答を対象の腫瘍に向けることができる腫瘍ワクチンを指す。そのような応答は、特定の対象由来の特定のタイプの腫瘍に特異的であり得る。本明細書で使用される場合、個別化腫瘍ワクチンは、弱毒化がん細胞を含む。個別化腫瘍ワクチンは、対象の腫瘍または腫瘍細胞に対する適応免疫応答を誘発し得る。

個別化腫瘍ワクチン製剤および組成物
本発明で導入される免疫療法戦略は、対象特異的がんまたはがん細胞に対する免疫応答を指示するための食作用刺激剤および免疫賦活性アジュバントの使用を活用する。弱毒化がん細胞ワクチン全体の一部として送達される免疫療法能を有する本明細書に記載の個別化腫瘍ワクチンは、腫瘍増殖を防止または制御し、原発または転移腫瘍の対象特異的サブセットにおいて腫瘍縮小を誘導することができる強力な適応免疫応答を生じさせる。個別化腫瘍ワクチンは、免疫系を訓練して、対象特異的がん細胞を見つけて破壊、攻撃、死滅、または阻害するために使用される。

いくつかの例では、個別化腫瘍ワクチンは、対象の免疫系を標的対象特異的がん細胞に向けることができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、対象特異的がん細胞を、同じ対象からではない他のがん細胞から識別するように、対象の免疫系に指示することができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、対象特異的がん細胞を他の対象のがん細胞から識別するように、対象の免疫系に指示することができる。そのようなワクチンは、対象特異的がん細胞に特異的な１つまたは複数の食作用刺激剤を使用することができる。１つまたは複数の食作用刺激剤は、免疫系が、対象特異的がん細胞を非がん細胞から、がん細胞を他の腫瘍から、またはがん細胞を他の対象から識別することを可能にし得る。免疫系に、対象特異的がんに特異的な１つまたは複数の食作用刺激剤が提示された場合、免疫系は、がんが存在しなくても、同じ対象特異性を共有するがん細胞を標的とするように活性化される。免疫系のこのような活性化は、長期間持続する対象特異的免疫記憶を作り出すであろう。免疫系は、将来、同じまたは類似の対象特異性を有するがんに遭遇した場合、がん細胞に対する対象特異的免疫応答を直ちに活性化する。

個別化腫瘍ワクチンは、予防ワクチンまたは防止ワクチンであり得る。個別化腫瘍ワクチンは、療法ワクチンまたは治療ワクチンであり得る。いくつかの実施形態では、個別化腫瘍ワクチンは、対象ががんと診断される前に、それを必要とする対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、個別化腫瘍ワクチンは、対象ががんと診断された後、それを必要とする対象に投与することができる。

個別化腫瘍ワクチンは、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；本明細書の免疫賦活性アジュバントまたはその誘導体；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。

いくつかの例では、個別化腫瘍ワクチンは、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；本明細書の免疫賦活性アジュバントまたはその誘導体；および約１．０×１０^３～約１．０×１０^７個の弱毒化がん細胞を含むことができる。いくつかの例では、個別化腫瘍ワクチンは、マンナン；本明細書の免疫賦活性アジュバントまたはその誘導体；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。いくつかの例では、個別化腫瘍ワクチンは、約２ｍｇ／用量～約２００ｍｇ／用量のマンナン；本明細書の免疫賦活性アジュバントまたはその誘導体；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、細胞膜修飾剤（ＢＡＭ）にコンジュゲートした本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；本明細書の免疫賦活性アジュバントまたはその誘導体；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、ＢＡＭにコンジュゲートしたマンナン、本明細書の免疫賦活性アジュバントまたはその誘導体；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、約０．２ｍｇ／用量～約２０ｍｇ／用量のＢＡＭにコンジュゲートしたマンナン；本明細書の免疫賦活性アジュバントまたはその誘導体；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、本明細書に記載のおよびその式Ｉを含むＢＡＭにコンジュゲートしたマンナン；本明細書の免疫賦活性アジュバントまたはその誘導体；ならびに本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。

いくつかの例では、個別化腫瘍ワクチンは、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；Ｒ－８４８、ポリ（Ｉ：Ｃ）、リポテイコ酸（ＬＴＡ）、またはそれらの組み合わせ；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量のＲ－８４８、ポリ（Ｉ：Ｃ）、リポテイコ酸（ＬＴＡ）、またはそれらの組み合わせ；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；Ｒ－８４８、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量のポリ（Ｉ：Ｃ）、リポテイコ酸（ＬＴＡ）、またはそれらの組み合わせ；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；Ｒ－８４８、ポリ（Ｉ：Ｃ）、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量のリポテイコ酸（ＬＴＡ）、またはそれらの組み合わせ；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。

いくつかの例では、個別化腫瘍ワクチンは、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；抗ＣＤ４０抗体；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。いくつかの例では、個別化腫瘍ワクチンは、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；約０．０４ｍｇ／用量～約４ｍｇ／用量の抗ＣＤ４０抗体；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。

いくつかの例では、個別化腫瘍ワクチンは、ＢＡＭに付着したマンナン、Ｒ－８４８、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ＬＴＡ、抗ＣＤ４０抗体、および照射がん細胞を含むことができる。いくつかの例では、個別化腫瘍ワクチンは、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量のＢＡＭに付着した約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量のマンナン、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量のＲ－８４８、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量のポリ（Ｉ：Ｃ）、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量のＬＴＡ、約０．０４ｍｇ／用量～約４ｍｇ／用量の抗ＣＤ４０抗体、および約１．０×１０^３～約１．０×１０^７個の照射がん細胞を含むことができる。

食作用刺激剤
本明細書に記載のおよびその個別化腫瘍ワクチンは、１つの食作用刺激剤を含むことができる。いくつかの例では、食作用刺激剤は、核酸、アミノ酸、ヌクレオチド、炭水化物、脂質、小分子、イオン、化合物、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、食作用刺激剤は、がん細胞によって発現されない場合がある。場合によっては、食作用刺激剤は、がん細胞に対して外因性であり得る。いくつかの例では、食作用刺激剤は、がん細胞に特異的であり得る。いくつかの例では、食作用刺激剤は、がん細胞に特異的でない場合がある。

いくつかの例では、食作用刺激剤は、弱毒化がん細胞に結合され得る。いくつかの例では、食作用刺激剤は、弱毒化がん細胞に付着され得る。いくつかの例では、食作用刺激剤は、本明細書に記載のまたはそのＰＡＭＰまたはＤＡＭＰを含むことができる。

食作用を含む自然免疫応答は、病原体上の進化的に保存された構造の群である病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）の認識に依存する。ＰＡＭＰは、分泌分子、細胞外分子、または細胞内分子を含み得る。ＰＡＭＰは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）などのパターン認識受容体を活性化して、病原体に対する抗菌応答および炎症誘発応答を引き起こすことができる。そのような応答には、差次的な遺伝子発現、サイトカイン、ケモカインの産生、および／または食作用が含まれる。いくつかの例では、別の種類の自然免疫応答刺激剤は、正常細胞には見られない、ストレスを受けた細胞、損傷細胞、感染細胞または形質転換細胞に関連する危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）、分子パターン、構造または実体を含む。食作用刺激剤は、免疫系によって認識されたときに、食作用刺激剤または食作用刺激剤に結合された任意の分子もしくは細胞に対する食作用応答を引き起こすＰＡＭＰまたはＤＡＭＰ分子を含むことができる。

食作用刺激剤は、ウイルス、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌、原虫、原生生物、線虫、植物細胞、動物細胞、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを起源とすることができる。食作用刺激剤は、限定されないが、有機合成などのｉｎ ｖｉｔｒｏで合成することもできる。食作用刺激剤は、細胞内、細胞外、リソソーム、エンドソーム、核、細胞質、ミトコンドリア、ＥＲ結合、ゴルジ結合、膜結合、または組み込まれた膜成分であり得る。場合によっては、食作用刺激剤は、トリアシルリポペプチド、ジアシルリポペプチド、リポテイコ酸、リポタンパク質、ペプチドグリカン、リポアラビノマンナン、ポリン、エンベロープ糖タンパク質、ＧＰＩ－ムチン、ホスホリポマンナン、ザイモサン、ベータ－グリカン二本鎖（ｄｓ）ＲＮＡ、二本鎖ＤＮＡ、一本鎖（ｓｓ）ＲＮＡ、一本鎖ＤＮＡ、リポ多糖、アラビノガラクタン、グリコイノシトールリン脂質、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）、フラジェリン、ＣｐＧ ＤＮＡ、メチル化ＤＮＡ、５’－三リン酸ＲＮＡ、ジアミノピメリン酸、トリアシルリポペプチド、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、表面糖タンパク質（ＧＰ）、膜成分、リポテイコ酸（ＬＴＡ）、ホスホリルコリン（ＰＣ）、ＰＥ、ＰＩ、ミコール酸、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）、ウリジン三リン酸（ＵＴＰ）、チミジン三リン酸（ＴＴＰ）、シチジン三リン酸（ＣＴＰ）、ＧＤＰ、ＵＤＰ、ＴＤＰ、ＣＤＰ、ＧＭＰ、ＵＭＰ、ＣＭＰ、尿酸結晶、ホスファチジルイノシトールマンノシド（ＰＩＭ）、エンドトキシン、壁テイコ酸（ＷＴＡ）、ＬＴＡ、Ｎ－ホルミルメチオニン、炭水化物、グルカン、キチン、ハマグルチニン、Ｆタンパク質、フェノール可溶性モジュリン、ヘモゾイン、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせも含むことができる。ｄｓＤＮＡは長くても短くてもよい。ＣｐＧ ＤＮＡは、メチル化ＣｐＧ ＤＮＡまたは非メチル化ＣｐＧ ＤＮＡを含むことができる。アラビノガラクタンは、Ｄ－アラビノースまたはＤ－ガラクトースを含むことができる。食作用刺激剤は、グルカンまたはマンナンを含むことができる。本明細書で提供される場合、食作用刺激剤は、マンナンまたはその誘導体を含むことができる。

マンナン
マンナンは、酵母細胞壁上に見られることが多い。これは、アルファ（１－６）結合によって結合された一連のマンノース単位を含むことができる。マンナンはまた、アルファ（１－２）分岐結合およびアルファ（１－３）分岐結合を有することができる。マンナンの検出は、マンナン結合レクチン（ＭＢＬ）経路において細胞溶解または食作用をもたらす。マンナンは、植物、藻類、真菌、または細菌にも見られ得る。それらは、ＧＤＰ－マンノース、ＧＤＰ－グルコース、およびＵＤＰ－ガラクトースなどの活性化ヌクレオチド糖類から合成される。ゴルジに局在するグリコシルトランスフェラーゼは、活性化ヌクレオチド糖類を利用して、マンノースモノマー間の結合を促進することによってポリマーを合成する。

マンナンは、糖タンパク質の多糖部分を含むことができる。マンナンは、結合したマンノース残基または分子の直鎖、分岐鎖、または直鎖および分岐鎖のポリマーを含むことができる。場合によっては、マンナンは、ベータ（１－４）結合を有することができる。

マンナンは、細胞質または細胞外であり得る。マンナンは、６６６．６ｇ／ｍｏｌの分子量を有することができる。いくつかの実施形態では、マンナンは、１４個の水素結合供与体および２１個のアクセプターを有することができる。他の場合では、マンナンは１０個の回転可能な結合を有することができる。いくつかの例では、マンナンは、６６６．２２１８５８ｇ／ｍｏｌのモノアイソトピック質量を有することができる。他の場合では、マンナンは、３４８Å^２のトポロジカル極性表面積を有することができる。場合によっては、マンナンは、４５個の重原子および０個の形式電荷を有することができる。いくつかの実施形態では、マンナンは、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－４，５－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－６－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－４，５，６トリヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）オキサン－３－イル］オキシオキサン－３－イル］オキシ－４，５－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）オキサン－３－イル］オキシ－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，４，５トリオールであり得る。場合によっては、マンナンはＣ_２４Ｈ_４２Ｏ_２１であり得る。

マンナンは、アルファ（１－６）結合したマンノースユニットと、アルファ（１－２）およびアルファ（１－３）結合した側鎖との骨格を含むことができる。側鎖は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれ以上の長さの糖単位を有することができる。いくつかの実施形態では、側鎖は、マンナンオリゴ糖（ＭＯＳ）を含むことができる。マンノースは、Ｄ－マンノースまたはＬ－マンノースであり得る。マンノースは、Ｃ_６Ｈ_１２Ｏ_６の分子式を有することができる。いくつかの実施形態では、マンノースは、１８０．１６ｇ／ｍｏｌの分子量を有することができる。他の場合では、マンノースはＤ－ｍａｎｎｏ－ヘキソピラノースを含むことができる。マンノースはまた、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－２，３，４，５－テトロールであり得る。マンノースは、６員ピラノース形態および５員フラノース形態の２つの異なるサイズの環を含むことができる。いくつかの例では、環は、アノマー位置にアルファまたはベータ配置を有することができる。

マンナンは酵母によって合成することができる。マンナン産生酵母は、ハンゼヌラ・ホルステイ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｈｏｌｓｔｉｉ）、ロドトルラ・アチェニオルム（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ａｃｈｅｎｉｏｒｕｍ）、スポロボロミセス・サルモニコラ（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ ｓａｌｍｏｎｉｃｏｌｏｒ）、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、分裂酵母（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ）、メイエロザイマ・ギリエルモンディ（Ｍｅｙｅｒｏｚｙｍａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、ブルワーズ（Ｂｒｅｗｅｒｓ）乾燥酵母、またはカンジダ・ユチリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｕｔｉｌｉｓ）を含むことができる。マンナンは、植物によって合成することができる。マンナン産生植物は、エベナセア（Ｅｂｅｎａｃｅａｅ）科、アラビドプシス・タリアナ（Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ ｔｈａｌｉａｎａ）、マメ（Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓｅａｅ）科、カエサルピニア・スピノーサ・クンツェ（Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ ｓｐｉｎｏｓａ Ｋｕｎｔｚｅ）、アノナセア（Ａｎｎｏｎａｃｅａｅ）科、アモルホファラス・コンニャク（Ａｍｏｒｐｈｏｐｈａｌｌｕｓ ｋｏｎｊａｃ）、セラトニア・シリクア（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ ｓｉｌｉｑｕａ）、コンボルブラセア（Ｃｏｎｖｏｌｖｕｌａｃｅａｅ）科、シアモプシス・テトラゴノロバ（Ｃｙａｍｏｐｓｉｓ ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂａ）、ロガニアセア（Ｌｏｇａｎｉａｃｅａｅ）科、センナ・トラ（Ｓｅｎｎａ ｔｏｒａ）、トリゴネラ・フォエヌム・グレカム（Ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ ｆｏｅｎｕｍ－ｇｒａｅｃｕｍ Ｌ．）、パルマ（Ｐａｌｍａｅ）科、トウヒ（Ｐｉｃｅａ ａｂｉｅｓ）、セルシス・シリケスタラム（Ｃｅｒｃｉｓ ｓｉｌｉｑｕａｓｔｒｕｍ）、またはニコチアナ・プランバギニフォリア（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ ｐｌｕｍｂａｇｉｎｉｆｏｌｉａ）を含むことができる。他のマンナン産生生物体は、ポルフィラ・アンビリカリス（Ｐｏｒｐｈｙｒａ ｕｍｂｉｌｉｃａｌｉｓ）、アセタブラリア・アセタブラム（Ａｃｅｔａｂｕｌａｒｉａ ａｃｅｔａｂｕｌｕｍ）、車軸藻綱（Ｃｈａｒｏｐｈｙｃｅａｅ）、ダクチリウム・ デンドロイデス（Ｄａｃｔｙｌｉｕｍ ｄｅｎｄｒｏｉｄｅｓ）、シュードサイフェラリア・クラトラータ（Ｐｓｅｕｄｏｃｙｐｈｅｌｌａｒｉａ ｃｌａｔｈｒａｔａ）、シュードモナス・ムタビリス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｍｕｔａｂｉｌｉｓ）、シュードモナス・シリンガエｐｖ．シッカロナイ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｙｒｉｎｇａｅ ｐｖ．ｃｉｃｃａｒｏｎｅｉ）、エドワジエラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ ｔａｒｄａ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、またはブレビバチルス・サーモルバー（Ｂｒｅｖｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｅｒｍｏｒｕｂｅｒ）を含むことができる。

膜修飾剤（ＢＡＭ）
食作用刺激剤は、リンカーによって食作用刺激剤を弱毒化がん細胞に結合するリンカーを含むことができる。リンカーは、化学結合（ｌｉｎｋａｇｅ）、物理的結合（ｌｉｎｋａｇｅ）、会合、付着、接続、接合、配置、融合、相互作用、ライゲーション、化学結合（ｂｏｎｄ）、物理的結合（ｂｏｎｄ）、架橋、ジョイント、カップリング、クランプ、タイ、または本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。リンカーは、化学的または物理的リンカーを含むことができる。化学的リンカーは、膜リンカーを含むことができる。膜リンカーは、ミリステート、パルミテート、ファルネシル、ゲラニルゲラニル、オレエート、イソプレノイド、脂肪酸、ジアシルグリセロール、長鎖アシル基、長鎖プレニル基、コレステロール、ステアリル、ホスファチジル－エタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー、キレート剤脂質アンカー、ポリペプチド、本明細書およびそれらの誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。キレート剤脂質アンカーは、ニトリロ三酢酸ジテトラデシルアミン（ＮＴＡ－ＤＴＤＡ）を含むことができる。

リンカーはまた、膜修飾剤（ＢＡＭ）を含むことができる。ＢＡＭは、脂質アンカーを含むことができる。脂質アンカーは、本明細書に記載のおよびその任意の脂質アンカーを含むことができる。ＢＡＭは、脂質アンカーおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖を含むことができる。ＢＡＭは、化学物質、分子、ポリペプチド、核酸、脂質、炭水化物、本明細書に記載のおよびそれらの任意の部分、本明細書およびそれらの任意の誘導体、本明細書およびそれらの任意の組み合わせを細胞に結合するために使用することができる。

場合によっては、ＢＡＭはＮＨＳ反応性エステル基を含むことができる。他の場合では、ＰＥＧ鎖は親水性であり得る。いくつかの実施形態では、ＢＡＭは、ＰＥＧ鎖のヒドロキシル末端にスクシニル化ポリ（エチレングリコール）オレイルエーテルを含むことができる。他の場合では、ＢＡＭは、スクシニルＰＥＧ末端にＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を含むことができる。場合によっては、ＮＨＳ末端を含むＢＡＭはほとんどのタンパク質に結合することができる。場合によっては、ＢＡＭは、オレイル－Ｏ－ポリ（エチレングリコール）－スクシニル－Ｎ－ヒドロキシ－スクシンイミジルエステルを含むことができる。場合によっては、ＢＡＭは、式Ｉ（オレイル－Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＣＯ－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＣＯＯ－ＮＨＳ）：
式Ｉ：

を含むことができる。
式中、ｎは、ＰＥＧ部分中のエチレンオキシド（ＥＯ）単位反復の数を含み得る。

いくつかの実施形態では、ｎは１～５００であり得、場合によっては、ＰＥＧ部分中のＥＯ単位反復の数は、０～９、１～１０、２～１１、３～１２、４～１３、５～１４、６～１５、７～１６、８～１７、９～１８、１０～１９、１１～２０、１２～２１、１３～２２、１４～２３、１５～２４、１６～２５、１７～２６、１８～２７、１９～２８、２０～２９、２１～３０、２２～３１、２３～３２、２４～３３、２５～３４、２６～３５、２７～３６、２８～３７、２９～３８、３０～３９、３１～４０、３２～４１、３３～４２、３４～４３、３５～４４、３６～４５、３７～４６、３８～４７、３９～４８、４０～４９、４１～５０、４２～５１、４３～５２、４４～５３、４５～５４、４６～５５、４７～５６、４８～５７、４９～５８、５０～５９、５１～６０、５２～６１、５３～６２、５４～６３、５５～６４、５６～６５、５７～６６、５８～６７、５９～６８、６０～６９、６１～７０、６２～７１、６３～７２、６４～７３、６５～７４、６６～７５、６７～７６、６８～７７、６９～７８、７０～７９、７１～８０、７２～８１、７３～８２、７４～８３、７５～８４、７６～８５、７７～８６、７８～８７、７９～８８、８０～８９、８１～９０、８２～９１、８３～９２、８４～９３、８５～９４、８６～９５、８７～９６、８８～９７、８９～９８、９０～９９、９１～１００、９２～１０１、９３～１０２、９４～１０３、９５～１０４、９６～１０５、９７～１０６、９８～１０７、９９～１０８、１００～１０９、１０１～１１０、１０２～１１１、１０３～１１２、１０４～１１３、１０５～１１４、１０６～１１５、１０７～１１６、１０８～１１７、１０９～１１８、１１０～１１９、１１１～１２０、１１２～１２１、１１３～１２２、１１４～１２３、１１５～１２４、１１６～１２５、１１７～１２６、１１８～１２７、１１９～１２８、１２０～１２９、１２１～１３０、１２２～１３１、１２３～１３２、１２４～１３３、１２５～１３４、１２６～１３５、１２７～１３６、１２８～１３７、１２９～１３８、１３０～１３９、１３１～１４０、１３２～１４１、１３３～１４２、１３４～１４３、１３５～１４４、１３６～１４５、１３７～１４６、１３８～１４７、１３９～１４８、１４０～１４９、１４１～１５０、１４２～１５１、１４３～１５２、１４４～１５３、１４５～１５４、１４６～１５５、１４７～１５６、１４８～１５７、１４９～１５８、１５０～１５９、１５１～１６０、１５２～１６１、１５３～１６２、１５４～１６３、１５５～１６４、１５６～１６５、１５７～１６６、１５８～１６７、１５９～１６８、１６０～１６９、１６１～１７０、１６２～１７１、１６３～１７２、１６４～１７３、１６５～１７４、１６６～１７５、１６７～１７６、１６８～１７７、１６９～１７８、１７０～１７９、１７１～１８０、１７２～１８１、１７３～１８２、１７４～１８３、１７５～１８４、１７６～１８５、１７７～１８６、１７８～１８７、１７９～１８８、１８０～１８９、１８１～１９０、１８２～１９１、１８３～１９２、１８４～１９３、１８５～１９４、１８６～１９５、１８７～１９６、１８８～１９７、１８９～１９８、１９０～１９９、１９１～２００、１９２～２０１、１９３～２０２、１９４～２０３、１９５～２０４、１９６～２０５、１９７～２０６、１９８～２０７、１９９～２０８、２００～２０９、２０１～２１０、２０２～２１１、２０３～２１２、２０４～２１３、２０５～２１４、２０６～２１５、２０７～２１６、２０８～２１７、２０９～２１８、２１０～２１９、２１１～２２０、２１２～２２１、２１３～２２２、２１４～２２３、２１５～２２４、２１６～２２５、２１７～２２６、２１８～２２７、２１９～２２８、２２０～２２９、２２１～２３０、２２２～２３１、２２３～２３２、２２４～２３３、２２５～２３４、２２６～２３５、２２７～２３６、２２８～２３７、２２９～２３８、２３０～２３９、２３１～２４０、２３２～２４１、２３３～２４２、２３４～２４３、２３５～２４４、２３６～２４５、２３７～２４６、２３８～２４７、２３９～２４８、２４０～２４９、２４１～２５０、２４２～２５１、２４３～２５２、２４４～２５３、２４５～２５４、２４６～２５５、２４７～２５６、２４８～２５７、２４９～２５８、２５０～２５９、２５１～２６０、２５２～２６１、２５３～２６２、２５４～２６３、２５５～２６４、２５６～２６５、２５７～２６６、２５８～２６７、２５９～２６８、２６０～２６９、２６１～２７０、２６２～２７１、２６３～２７２、２６４～２７３、２６５～２７４、２６６～２７５、２６７～２７６、２６８～２７７、２６９～２７８、２７０～２７９、２７１～２８０、２７２～２８１、２７３～２８２、２７４～２８３、２７５～２８４、２７６～２８５、２７７～２８６、２７８～２８７、２７９～２８８、２８０～２８９、２８１～２９０、２８２～２９１、２８３～２９２、２８４～２９３、２８５～２９４、２８６～２９５、２８７～２９６、２８８～２９７、２８９～２９８、２９０～２９９、２９１～３００、２９２～３０１、２９３～３０２、２９４～３０３、２９５～３０４、２９６～３０５、２９７～３０６、２９８～３０７、２９９～３０８、３００～３０９、３０１～３１０、３０２～３１１、３０３～３１２、３０４～３１３、３０５～３１４、３０６～３１５、３０７～３１６、３０８～３１７、３０９～３１８、３１０～３１９、３１１～３２０、３１２～３２１、３１３～３２２、３１４～３２３、３１５～３２４、３１６～３２５、３１７～３２６、３１８～３２７、３１９～３２８、３２０～３２９、３２１～３３０、３２２～３３１、３２３～３３２、３２４～３３３、３２５～３３４、３２６～３３５、３２７～３３６、３２８～３３７、３２９～３３８、３３０～３３９、３３１～３４０、３３２～３４１、３３３～３４２、３３４～３４３、３３５～３４４、３３６～３４５、３３７～３４６、３３８～３４７、３３９～３４８、３４０～３４９、３４１～３５０、３４２～３５１、３４３～３５２、３４４～３５３、３４５～３５４、３４６～３５５、３４７～３５６、３４８～３５７、３４９～３５８、３５０～３５９、３５１～３６０、３５２～３６１、３５３～３６２、３５４～３６３、３５５～３６４、３５６～３６５、３５７～３６６、３５８～３６７、３５９～３６８、３６０～３６９、３６１～３７０、３６２～３７１、３６３～３７２、３６４～３７３、３６５～３７４、３６６～３７５、３６７～３７６、３６８～３７７、３６９～３７８、３７０～３７９、３７１～３８０、３７２～３８１、３７３～３８２、３７４～３８３、３７５～３８４、３７６～３８５、３７７～３８６、３７８～３８７、３７９～３８８、３８０～３８９、３８１～３９０、３８２～３９１、３８３～３９２、３８４～３９３、３８５～３９４、３８６～３９５、３８７～３９６、３８８～３９７、３８９～３９８、３９０～３９９、３９１～４００、３９２～４０１、３９３～４０２、３９４～４０３、３９５～４０４、３９６～４０５、３９７～４０６、３９８～４０７、３９９～４０８、４００～４０９、４０１～４１０、４０２～４１１、４０３～４１２、４０４～４１３、４０５～４１４、４０６～４１５、４０７～４１６、４０８～４１７、４０９～４１８、４１０～４１９、４１１～４２０、４１２～４２１、４１３～４２２、４１４～４２３、４１５～４２４、４１６～４２５、４１７～４２６、４１８～４２７、４１９～４２８、４２０～４２９、４２１～４３０、４２２～４３１、４２３～４３２、４２４～４３３、４２５～４３４、４２６～４３５、４２７～４３６、４２８～４３７、４２９～４３８、４３０～４３９、４３１～４４０、４３２～４４１、４３３～４４２、４３４～４４３、４３５～４４４、４３６～４４５、４３７～４４６、４３８～４４７、４３９～４４８、４４０～４４９、４４１～４５０、４４２～４５１、４４３～４５２、４４４～４５３、４４５～４５４、４４６～４５５、４４７～４５６、４４８～４５７、４４９～４５８、４５０～４５９、４５１～４６０、４５２～４６１、４５３～４６２、４５４～４６３、４５５～４６４、４５６～４６５、４５７～４６６、４５８～４６７、４５９～４６８、４６０～４６９、４６１～４７０、４６２～４７１、４６３～４７２、４６４～４７３、４６５～４７４、４６６～４７５、４６７～４７６、４６８～４７７、４６９～４７８、４７０～４７９、４７１～４８０、４７２～４８１、４７３～４８２、４７４～４８３、４７５～４８４、４７６～４８５、４７７～４８６、４７８～４８７、４７９～４８８、４８０～４８９、４８１～４９０、４８２～４９１、４８３～４９２、４８４～４９３、４８５～４９４、４８６～４９５、４８７～４９６、４８８～４９７、４８９～４９８、４９０～４９９または４９１～５００であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ部分中のＥＯ単位反復の数は４０であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ部分中のＥＯ単位反復の数は８０であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ部分中のＥＯ単位反復の数は９０であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ部分中のＥＯ単位反復の数は１１０であり得る。

ＢＡＭは、単一の脂質アンカーを含むことができる。ＢＡＭは、２つ以上の脂質アンカーを含むことができる。場合によっては、ＢＡＭは２つの脂質アンカーを含むことができる。いくつかの実施形態では、ＢＡＭは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の脂質アンカーを含むことができる。場合によっては、脂質アンカーは、ミリステート、パルミテート、ファルネシル、ゲラニルゲラニル、オレエート、イソプレノイド、脂肪酸、ジアシルグリセロール、長鎖アシル基、長鎖プレニル基、コレステロール、ステアリル、ホスファチジル－エタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー、キレート剤脂質アンカー、ポリペプチド、本明細書およびそれらの誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。キレート剤脂質アンカーは、ニトリロ三酢酸ジテトラデシルアミン（ＮＴＡ－ＤＴＤＡ）を含むことができる。いくつかの実施形態では、脂質アンカーは、メトキシ－ポリ（エチレングリコール）－スクシニル－Ｎ－ヒドロキシ－スクシンイミジルエステルを含むことができる。場合によっては、脂質アンカーはオレイル鎖を含むことができる。他の場合では、脂質アンカーは、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）を含むことができる。ＤＯＰＥ－ＰＥＧ Ｂａｍは、ＰＥＧのヒドロキシル末端でペグ化およびスクシニル化され、スクシニルＰＥＧ末端でＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で修飾され得る。

場合によっては、ＢＡＭは式ＩＩを含むことができる。
式ＩＩ：

式中、ｎは、ＰＥＧ部分中のエチレンオキシド（ＥＯ）単位反復の数を含み得る。

いくつかの実施形態では、ＢＡＭは、水溶液中、１００Ｍ、１０Ｍ、１Ｍ、１ｘ１０^－１Ｍ、１ｘ１０^－２Ｍ、１ｘ１０^－３Ｍ、１ｘ１０^－４Ｍ、１ｘ１０^－５Ｍ、１ｘ１０^－６Ｍ、１ｘ１０^－７Ｍ、１ｘ１０^－８Ｍ、１ｘ１０^－９Ｍ、１ｘ１０^－１０Ｍ、１ｘ１０^－１１Ｍ、１ｘ１０^－１２Ｍ、１ｘ１０^－１３Ｍ、１ｘ１０^－１４Ｍ、１ｘ１０^－１５Ｍ、１ｘ１０^－１６Ｍ、１ｘ１０^－１７Ｍ、１ｘ１０^－１８Ｍ、１ｘ１０^－１９Ｍ、１ｘ１０^－２０Ｍ、１ｘ１０^－２１Ｍ、１ｘ１０^－２２Ｍ、１ｘ１０^－２３Ｍ、１ｘ１０^－２４Ｍ、１ｘ１０^－２５Ｍ、１ｘ１０^－２６Ｍ、１ｘ１０^－２７Ｍ、１ｘ１０^－２８Ｍ、１ｘ１０^－２９Ｍ、または１ｘ１０^－３０Ｍの濃度を有し得る。他の場合では、ＢＡＭは、水溶液中、９．９ｘ１０^－３１Ｍ～１ｘ１０^－２９Ｍ、９．９ｘ１０^－３０Ｍ～１ｘ１０^－２８Ｍ、９．９ｘ１０^－２９Ｍ～１ｘ１０^－２７Ｍ、９．９ｘ１０^－２８Ｍ～１ｘ１０^－２６Ｍ、９．９ｘ１０^－２７Ｍ～１ｘ１０^－２５Ｍ、９．９ｘ１０^－２６Ｍ～１ｘ１０^－２４Ｍ、９．９ｘ１０^－２５Ｍ～１ｘ１０^－２３Ｍ、９．９ｘ１０^－２４Ｍ～１ｘ１０^－２２Ｍ、９．９ｘ１０^－２３Ｍ～１ｘ１０^－２１Ｍ、９．９ｘ１０^－２２Ｍ～１ｘ１０^－２０Ｍ、９．９ｘ１０^－２１Ｍ～１ｘ１０^－１９Ｍ、９．９ｘ１０^－２０Ｍ～１ｘ１０^－１８Ｍ、９．９ｘ１０^－１９Ｍ～１ｘ１０^－１７Ｍ、９．９ｘ１０^－１８Ｍ～１ｘ１０^－１６Ｍ、９．９ｘ１０^－１７Ｍ～１ｘ１０^－１５Ｍ、９．９ｘ１０^－１６Ｍ～１ｘ１０^－１４Ｍ、９．９ｘ１０^－１５Ｍ～１ｘ１０^－１３Ｍ、９．９ｘ１０^－１４Ｍ～１ｘ１０^－１２Ｍ、９．９ｘ１０^－１３Ｍ～１ｘ１０^－１１Ｍ、９．９ｘ１０^－１２Ｍ～１ｘ１０^－１０Ｍ、９．９ｘ１０^－１１Ｍ～１ｘ１０^－９Ｍ、９．９ｘ１０^－１０Ｍ～１ｘ１０^－８Ｍ、９．９ｘ１０^－９Ｍ～１ｘ１０^－７Ｍ、９．９ｘ１０^－８Ｍ～１ｘ１０^－６Ｍ、９．９ｘ１０^－７Ｍ～１ｘ１０^－５Ｍ、９．９ｘ１０^－６Ｍ～１ｘ１０^－４Ｍ、９．９ｘ１０^－５Ｍ～１ｘ１０^－３Ｍ、９．９ｘ１０^－４Ｍ～１ｘ１０^－２Ｍ、９．９ｘ１０^－３Ｍ～１ｘ１０^－１Ｍ、９．９ｘ１０^－２Ｍ～１ｘ１０^０Ｍ、９．９ｘ１０^－１Ｍ～１ｘ１０^１Ｍ、または９．９ｘ１０^０Ｍ～１ｘ１０^２Ｍの濃度を有し得る。

ＢＡＭは、ビオチン、フルオレセイン、ポリペプチド、化学物質、小分子、核酸、薬物化合物、多糖、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせにコンジュゲートすることができる。多糖は、グリコシド結合によって一緒に結合した単糖またはオリゴ糖単位を含むことができる。いくつかの例では、ＢＡＭは、マンナンにコンジュゲートすることができる。これは、ＢＡＭのＮＨＳ基を別の分子の第一級アミンとｐＨ７～９で反応させてアミド結合を形成することによって達成することができる。マンナンをＢＡＭにコンジュゲートする場合、アミノ化マンナンを還元的アミノ化によって調製する。酢酸アンモニウム（３００ｍｇ／ｍｌ）の環境中のマンナン溶液を、ｐＨ７．５および５０℃で５日間、０．２Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウムによって還元する。溶液を、ＰＢＳに対するＭＷＣＯ ３５００透析チューブ（Ｓｅｒｖａ、ドイツ、ハイデルベルク）を使用して４℃で一晩さらに透析する。マンナンのアミノ基へのＢＡＭの結合は、Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００４に従ってｐＨ７．３で行う。室温で１時間、ＢＡＭのＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）基は、マンナンのアミノ基と反応する。上記のように透析後に得られた溶液を、使用するまで－２０℃で凍結保存する。

個別化腫瘍ワクチンは、１ｘ１０^０Ｍ、２ｘ１０^０Ｍ、３ｘ１０^０Ｍ、４ｘ１０^０Ｍ、５ｘ１０^０Ｍ、６ｘ１０^０Ｍ、７ｘ１０^０Ｍ、８ｘ１０^０Ｍ、９ｘ１０^０Ｍ、１ｘ１０^－１Ｍ、２ｘ１０^－１Ｍ、３ｘ１０^－１Ｍ、４ｘ１０^－１Ｍ、５ｘ１０^－１Ｍ、６ｘ１０^－１Ｍ、７ｘ１０^－１Ｍ、８ｘ１０^－１Ｍ、９ｘ１０^－１Ｍ、１ｘ１０^－２Ｍ、２ｘ１０^－２Ｍ、３ｘ１０^－２Ｍ、４ｘ１０^－２Ｍ、５ｘ１０^－２Ｍ、６ｘ１０^－２Ｍ、７ｘ１０^－２Ｍ、８ｘ１０^－２Ｍ、９ｘ１０^－２Ｍ、１ｘ１０^－３Ｍ、２ｘ１０^－３Ｍ、３ｘ１０^－３Ｍ、４ｘ１０^－３Ｍ、５ｘ１０^－３Ｍ、６ｘ１０^－３Ｍ、７ｘ１０^－３Ｍ、８ｘ１０^－３Ｍ、９ｘ１０^－３Ｍ、１ｘ１０^－４Ｍ、２ｘ１０^－４Ｍ、３ｘ１０^－４Ｍ、４ｘ１０^－４Ｍ、５ｘ１０^－４Ｍ、６ｘ１０^－４Ｍ、７ｘ１０^－４Ｍ、８ｘ１０^－４Ｍ、９ｘ１０^－４Ｍ、１ｘ１０^－５Ｍ、２ｘ１０^－５Ｍ、３ｘ１０^－５Ｍ、４ｘ１０^－５Ｍ、５ｘ１０^－５Ｍ、６ｘ１０^－５Ｍ、７ｘ１０^－５Ｍ、８ｘ１０^－５Ｍ、９ｘ１０^－５Ｍ、１ｘ１０^－６Ｍ、２ｘ１０^－６Ｍ、３ｘ１０^－６Ｍ、４ｘ１０^－６Ｍ、５ｘ１０^－６Ｍ、６ｘ１０^－６Ｍ、７ｘ１０^－６Ｍ、８ｘ１０^－６Ｍ、または９ｘ１０^－６Ｍのマンナン－ＢＡＭを含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、５ｘ１０^０Ｍ～１ｘ１０^１Ｍ、１ｘ１０^０Ｍ～５ｘ１０^０Ｍ、５ｘ１０^－１Ｍ～１ｘ１０^０Ｍ、１ｘ１０^－１Ｍ～５ｘ１０^－１Ｍ、５ｘ１０^－２Ｍ～１ｘ１０^－１Ｍ、１ｘ１０^－２Ｍ～５ｘ１０^－２Ｍ、５ｘ１０^－３Ｍ～１ｘ１０^－２Ｍ、１ｘ１０^－３Ｍ～５ｘ１０^－３Ｍ、５ｘ１０^－４Ｍ～１ｘ１０^－３Ｍ、１ｘ１０^－４Ｍ～５ｘ１０^－４Ｍ、５ｘ１０^－５Ｍ～１ｘ１０^－４Ｍ、１ｘ１０^－５Ｍ～５ｘ１０^－５Ｍ、５ｘ１０^－６Ｍ～１ｘ１０^－５Ｍ、１ｘ１０^－６Ｍ～５ｘ１０^－６Ｍ、または５ｘ１０^－７Ｍ～１ｘ１０^－７Ｍのマンナン－ＢＡＭを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．２ｍＭのマンナン－ＢＡＭを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．９５ｍｇのマンナンを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．０９８ｍｇのＢＡＭを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンは、約２３．１ｍｇ／日のマンナンを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約２．３８ｍｇ／日のマンナンを含むことができる。

免疫賦活性アジュバント
免疫賦活性アジュバントは、弱毒化がん細胞に結合された食作用刺激剤と組み合わせて使用される場合、食作用刺激剤特異的免疫応答を加速、延長または増強するように作用する任意の物質を含むことができる。いくつかの例では、免疫賦活性アジュバントはまた、弱毒化がん細胞に結合された食作用刺激剤に対する免疫応答を増強、活性化、プライミング、刺激または増加させることができる。

個別化腫瘍ワクチンは、１つの免疫賦活性アジュバントを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンは、２つ以上の免疫賦活性アジュバントを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００個、または１００個以上の免疫賦活性アジュバントを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンは、１～１０、５～１５、１０～２０、１５～２５、２０～３０、２５～３５、３０～４０、３５～４５、４０～５０、４５～５５、５０～６０、５５～６５、６０～７０、６５～７５、７０～８０、７５～８５、８０～９０、８５～９５、９０～１００個の免疫賦活性アジュバントを含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、２つの免疫賦活性アジュバントを含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、３つの免疫賦活性アジュバントを含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、４つの免疫賦活性アジュバントを含むことができる。

免疫賦活性アジュバントは、食作用刺激剤を模倣することによって免疫系に従事することができるので、食作用刺激剤および免疫賦活性アジュバントは、免疫系の受容体の重複するセットを介して活性化またはシグナル伝達することができる。場合によっては、免疫賦活性アジュバントは、ＰＡＭＰまたはＤＡＭＰを含むことができる。他の場合では、免疫賦活性アジュバントは、有機または無機免疫賦活性アジュバントを含むことができる。いくつかの例では、免疫賦活性アジュバントは、ＴＬＲアゴニストによってＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を活性化することができる。他の例では、免疫賦活性アジュバントは、抗ＣＤ４０抗体によってＣＤ４０受容体を活性化することができる。

免疫賦活性アジュバントは、任意のＰＡＭＰ、ＤＡＭＰ、ＴＬＲアゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの例では、免疫賦活性アジュバントはまた、任意のＰＡＭＰ、ＤＡＭＰ、ＴＬＲアゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせをコードする任意の核酸を含むことができる。いくつかの実施形態では、免疫賦活性アジュバントはまた、任意のＰＡＭＰ、ＤＡＭＰ、ＴＬＲアゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせの産生を増加、刺激、活性化、または開始することができるタンパク質をコードする任意の核酸を含むことができる。いくつかの例では、免疫賦活性アジュバントは、ＬＴＡ、ポリ（Ｉ：Ｃ）、Ｒ－８４８、抗ＣＤ４０抗体、本明細書およびそれらの任意の誘導体、本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。

Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）
自然免疫応答経路は、ＰＡＭＰまたはＤＡＭＰを認識する細胞成分を含む。そのような細胞成分は、Ｔｏｌｌ経路および細胞質経路を含み得る。自然免疫の細胞成分は、抗原提示樹状細胞（ＤＣ）、食作用性マクロファージおよび顆粒球、細胞傷害性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、およびガンマデルタＴリンパ球を含み得る。これらの細胞は、Ｔｏｌｌ経路および細胞質の両方を使用して、ＰＡＭＰまたはＤＡＭＰを認識し、補体活性化、食作用、オートファジーおよびサイトカイン産生分泌を含むがこれらに限定されない免疫応答経路を引き起こす。

Ｔｏｌｌ経路は、ＰＡＭＰ認識および免疫経路活性化において、受容体のクラスであるＴＬＲを使用する。ＰＡＭＰが活性化されると、ＴＬＲはアダプタータンパク質を動員して、炎症応答においてＰＡＭＰ／抗原誘導シグナル伝達経路を増加させる。ＴＬＲは、それぞれＮ末端リガンド認識ドメイン、単一膜貫通ヘリックス、およびＣ末端細胞質シグナル伝達ドメインを有するＩ型内在性膜受容体である。

ＴＬＲは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、ＴＬＲ１３、本明細書およびそれらの任意の誘導体、本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、ＴＬＲは、樹状細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、上皮細胞、内皮細胞、または線維芽細胞の膜上に発現され得る。

ＴＬＲは、本明細書に記載のおよびそのＰＡＭＰまたはＤＡＭＰによって活性化され得る。ＴＬＲはまた、本明細書に記載のおよびその小分子によって活性化され得る。リガンドおよびそれらのＴＬＲのいくつかを表１に列挙する。
表１：ＴＬＲのリガンドのリスト

いくつかの実施形態では、ＴＬＲリガンドは、ベータ－ディフェンシン２、フィブロネクチン、ＨＭＧＢ１、ＨＳＰ２２、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ７２、エンドプラスミン、アルファ－クリスタリンＡ鎖、ヒト心臓ミオシン、レジスチン、Ｓ１００タンパク質、サーファクタントタンパク質Ａ、テネイシン－Ｃ、ビグリカン、ＣＤ１３８、ヒアルロナンのオリゴ糖、ヒアルロナン分解断片、ｍＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、酸化ＰＡＰＣ（ＯｘＰＡＰＣ）、尿酸一ナトリウム結晶などを含むことができる。場合によっては、ＴＬＲアゴニストは、生きている、死んでいる、または細菌、真菌、原生生物、原虫、線虫、植物細胞もしくは動物細胞の断片を含むことができる。他の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ウイルスまたは不活化ウイルスを含むことができる。いくつかの例では、ＴＬＲアゴニストはまた、ＯＸ４０、ＯＸ４０リガンド、４－１－ＢＢ、４－１ＢＢリガンド、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３０リガンド、ＨＶＥＭ、ＴＲＯＹ、ＲＥＬＴ、ＴＮＦ－アルファ、ＴＮＦ－ベータ、ＣＤ７０、ＲＡＮＫリガンド、ＬＴ－アルファ、ＬＴ－ベータ、ＧＩＴＲリガンドおよびＬＩＧＨＴ、ＭＡＬＰ－２、ＩＲＭ化合物、本明細書およびそれらの誘導体、本明細書およびそれらの組み合わせ、ならびに当該技術分野で既知の他のＴＬＲアゴニストを含むことができる。

場合によっては、ＴＬＲリガンドは合成リガンドであり得る。合成リガンドは、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、ＣＦＡ、ＭＡＬＰ－２、Ｐａｍ２Ｃｙｓ、ＦＳＬ－１、Ｈｉｂ－ＯＭＰＣ、ポリＩ：Ｃ、ポリアデノシン－ポリウリジル酸（ポリＡ：Ｕ）、ＡＧＰ、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬＡ）、ＲＣ－５２９、ＭＤＦ２ベータ、フラジェリン、グアノシンアナログ、イミダザキノリン（ｉｍｉｄａｚａｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ）またはロキソリビンを含むことができる。イミダゾキノールは、イミキモド、アルダラ、Ｒ－８４８、ｓｓＰｏｌｙＵ、３Ｍ－０１２、ＣｐＧ－オリゴヌクレオチド、またはレシキモド、ポリ－Ｌ－リジンおよびカルボキシメチルセルロースで安定化されたポリイノシン酸－ポリシチジル酸（ポリ－ＩＣＬＣ）、ＨＬＡ－Ａ２拘束性ペプチド、シアリル－Ｔｎ（ＳＴｎ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、本明細書およびそれらの誘導体、または本明細書およびそれらの組み合わせを含むことができる。

リポテイコ酸（ＬＴＡ）
個別化腫瘍ワクチンはＬＴＡを含むことができる。リポテイコ酸（ＬＴＡ）は、表面に結合した接着分子である。ＬＴＡは、グラム陽性菌の細胞壁の主成分である。ＬＴＡは、細菌によって分泌され得る。ＬＴＡは、凍結乾燥粉末として維持することができる。異なるグラム陽性菌種は、ＬＴＡの異なる構造を有し得る。ＬＴＡは、ジアシルグリセロールによって細胞膜に固定される。ＬＴＡはまた、リビトールまたはリン酸プリセロール（ｐｌｙｃｅｒｏｌ）を含むことができる。ＬＴＡは、免疫系において炎症誘発性サイトカイン応答を誘導することができる。ＬＴＡの例示的な化学構造を式ＩＩＩに示す。
式ＩＩＩ

ＬＴＡはＴＬＲアゴニストである。ＬＴＡは、ＴＬＲ－２に結合して、ＮＦ－_ＫＢ ＴＮＦアルファ発現を誘導することができる。ＬＴＡは、補体系を誘導して、受動免疫死滅現象を誘導することができる。ＬＴＡはまた、好中球およびマクロファージ、酸性ヒドロラーゼ、カチオン性プロテイナーゼ、または細胞傷害性サイトカインからの活性酸素および窒素種の放出を誘導することができる。ＬＴＡはまた、スカベンジャー受容体を活性化することができる。いくつかの実施形態では、ＬＴＡは腫瘍またはがん細胞に結合することができ、腫瘍またはがん細胞膜の断片は、樹状細胞によるがん抗原のスカベンジャー受容体媒介認識を支援することができる。場合によっては、ＬＴＡはＰＡＭＰであり得る。他の場合では、ＬＴＡは免疫賦活性アジュバントであり得る。

ＬＴＡは、任意のグラム陽性菌由来のＬＴＡを含むことができる。ＬＴＡは、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、エンテロコッカス・ヒラエ（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｈｉｒａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、または化膿レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）由来のＬＴＡを含むことができる。
個別化腫瘍ワクチンは、１ｘ１０^０ｇ／用量、２ｘ１０^０ｇ／用量、３ｘ１０^０ｇ／用量、４ｘ１０^０ｇ／用量、５ｘ１０^０ｇ／用量、６ｘ１０^０ｇ／用量、７ｘ１０^０ｇ／用量、８ｘ１０^０ｇ／用量、９ｘ１０^０ｇ／用量、１ｘ１０^－１ｇ／用量、２ｘ１０^－１ｇ／用量、３ｘ１０^－１ｇ／用量、４ｘ１０^－１ｇ／用量、５ｘ１０^－１ｇ／用量、６ｘ１０^－１ｇ／用量、７ｘ１０^－１ｇ／用量、８ｘ１０^－１ｇ／用量、９ｘ１０^－１ｇ／用量、１ｘ１０^－２ｇ／用量、２ｘ１０^－２ｇ／用量、３ｘ１０^－２ｇ／用量、４ｘ１０^－２ｇ／用量、５ｘ１０^－２ｇ／用量、６ｘ１０^－２ｇ／用量、７ｘ１０^－２ｇ／用量、８ｘ１０^－２ｇ／用量、９ｘ１０^－２ｇ／用量、１ｘ１０^－３ｇ／用量、２ｘ１０^－３ｇ／用量、３ｘ１０^－３ｇ／用量、４ｘ１０^－３ｇ／用量、５ｘ１０^－３ｇ／用量、６ｘ１０^－３ｇ／用量、７ｘ１０^－３ｇ／用量、８ｘ１０^－３ｇ／用量、９ｘ１０^－３ｇ／用量、１ｘ１０^－４ｇ／用量、２ｘ１０^－４ｇ／用量、３ｘ１０^－４ｇ／用量、４ｘ１０^－４ｇ／用量、５ｘ１０^－４ｇ／用量、６ｘ１０^－４ｇ／用量、７ｘ１０^－４ｇ／用量、８ｘ１０^－４ｇ／用量、９ｘ１０^－４ｇ／用量、１ｘ１０^－５ｇ／用量、２ｘ１０^－５ｇ／用量、３ｘ１０^－５ｇ／用量、４ｘ１０^－５ｇ／用量、５ｘ１０^－５ｇ／用量、６ｘ１０^－５ｇ／用量、７ｘ１０^－５ｇ／用量、８ｘ１０^－５ｇ／用量、９ｘ１０^－５ｇ／用量、１ｘ１０^－６ｇ／用量、２ｘ１０^－６ｇ／用量、３ｘ１０^－６ｇ／用量、４ｘ１０^－６ｇ／用量、５ｘ１０^－６ｇ／用量、６ｘ１０^－６ｇ／用量、７ｘ１０^－６ｇ／用量、８ｘ１０^－６ｇ／用量、または９ｘ１０^－６ｇのＬＴＡを含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、５ｘ１０^０ｇ／用量～１ｘ１０^１ｇ／用量、１ｘ１０^０ｇ／用量～５ｘ１０^０ｇ／用量、５ｘ１０^－１ｇ／用量～１ｘ１０^０ｇ／用量、１ｘ１０^－１ｇ／用量～５ｘ１０^－１ｇ／用量、５ｘ１０^－２ｇ／用量～１ｘ１０^－１ｇ／用量、１ｘ１０^－２ｇ／用量～５ｘ１０^－２ｇ／用量、５ｘ１０^－３ｇ／用量～１ｘ１０^－２ｇ／用量、１ｘ１０^－３ｇ／用量～５ｘ１０^－３ｇ／用量、５ｘ１０^－４ｇ／用量～１ｘ１０^－３ｇ／用量、１ｘ１０^－４ｇ／用量～５ｘ１０^－４ｇ／用量、５ｘ１０^－５ｇ／用量～１ｘ１０^－４ｇ／用量、１ｘ１０^－５ｇ／用量～５ｘ１０^－５ｇ／用量、５ｘ１０^－６ｇ／用量～１ｘ１０^－５ｇ／用量、１ｘ１０^－６ｇ／用量～５ｘ１０^－６ｇ／用量、５ｘ１０^－７ｇ／用量～１ｘ１０^－７ｇ／用量のＬＴＡを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．０５～５ｍｇ／用量のＬＴＡを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．０５ｍｇ／用量のＬＴＡを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約５ｍｇ／用量のＬＴＡを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．０２４ｍｇ／用量のＬＴＡを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．５８４ｍｇ／用量のＬＴＡを含むことができる。

ポリイノシン酸：ポリシチジル酸（ポリ（Ｉ：Ｃ））
個別化腫瘍ワクチンは、ポリ（Ｉ：Ｃ）を含むことができる。ポリ（Ｉ：Ｃ）は、Ｂ細胞、マクロファージおよび樹状細胞の細胞膜で発現されるＴＬＲ３を活性化することができる。ウイルスに見られるｄｓＲＮＡとのその構造的類似性のために、ポリ（Ｉ：Ｃ）はＴＬＲアゴニストである。ポリ（Ｉ：Ｃ）およびその誘導体は、ＴＬＲ３のアゴニストまたは活性剤として使用することができる。そのような活性化によって、転写因子インターフェロン制御因子３（ＩＲＦ３）をさらに活性化し、Ｉ型ＩＦＮ－ベータを産生することができる。ポリ（Ｉ：Ｃ）はまた、安定な成熟樹状細胞を生成することができる。場合によっては、ポリ（Ｉ：Ｃ）はＰＡＭＰであり得る。他の場合では、ポリ（Ｉ：Ｃ）は免疫賦活性アジュバントであり得る。

ポリ（Ｉ：Ｃ）の誘導体は、ポリ－Ｌ－リジンおよびカルボキシメチルセルロース（ポリＩＣＬＣ）またはポリＩ：Ｃ_１２Ｕを含むことができる。ポリ（Ｉ：Ｃ）の誘導体はまた、がんまたは免疫生物学または療法技術分野の当業者に既知の任意の化学物質を含むことができる。

ポリ（Ｉ：Ｃ）の例示的な化学構造を式ＩＶに示す。
式ＩＶ

シチジン
イノシン
ポリ（Ｉ：Ｃ）の概略構造

ポリ（Ｉ：Ｃ）は、ミスマッチ二本鎖核酸を含むことができる。ポリ（Ｉ：Ｃ）中の核酸鎖は、ＲＮＡを含むことができる。ポリ（Ｉ：Ｃ）は、イノシン酸およびシチジル酸のポリマーを含むことができる。

ポリ（Ｉ：Ｃ）は、ナトリウム塩またはカリウム塩として対象に維持または投与することができる。ポリ（Ｉ：Ｃ）はまた、凍結乾燥粉末として維持することができる。

個別化腫瘍ワクチンは、１ｘ１０^０ｇ／用量、２ｘ１０^０ｇ／用量、３ｘ１０^０ｇ／用量、４ｘ１０^０ｇ／用量、５ｘ１０^０ｇ／用量、６ｘ１０^０ｇ／用量、７ｘ１０^０ｇ／用量、８ｘ１０^０ｇ／用量、９ｘ１０^０ｇ／用量、１ｘ１０^－１ｇ／用量、２ｘ１０^－１ｇ／用量、３ｘ１０^－１ｇ／用量、４ｘ１０^－１ｇ／用量、５ｘ１０^－１ｇ／用量、６ｘ１０^－１ｇ／用量、７ｘ１０^－１ｇ／用量、８ｘ１０^－１ｇ／用量、９ｘ１０^－１ｇ／用量、１ｘ１０^－２ｇ／用量、２ｘ１０^－２ｇ／用量、３ｘ１０^－２ｇ／用量、４ｘ１０^－２ｇ／用量、５ｘ１０^－２ｇ／用量、６ｘ１０^－２ｇ／用量、７ｘ１０^－２ｇ／用量、８ｘ１０^－２ｇ／用量、９ｘ１０^－２ｇ／用量、１ｘ１０^－３ｇ／用量、２ｘ１０^－３ｇ／用量、３ｘ１０^－３ｇ／用量、４ｘ１０^－３ｇ／用量、５ｘ１０^－３ｇ／用量、６ｘ１０^－３ｇ／用量、７ｘ１０^－３ｇ／用量、８ｘ１０^－３ｇ／用量、９ｘ１０^－３ｇ／用量、１ｘ１０^－４ｇ／用量、２ｘ１０^－４ｇ／用量、３ｘ１０^－４ｇ／用量、４ｘ１０^－４ｇ／用量、５ｘ１０^－４ｇ／用量、６ｘ１０^－４ｇ／用量、７ｘ１０^－４ｇ／用量、８ｘ１０^－４ｇ／用量、９ｘ１０^－４ｇ／用量、１ｘ１０^－５ｇ／用量、２ｘ１０^－５ｇ／用量、３ｘ１０^－５ｇ／用量、４ｘ１０^－５ｇ／用量、５ｘ１０^－５ｇ／用量、６ｘ１０^－５ｇ／用量、７ｘ１０^－５ｇ／用量、８ｘ１０^－５ｇ／用量、９ｘ１０^－５ｇ／用量、１ｘ１０^－６ｇ／用量、２ｘ１０^－６ｇ／用量、３ｘ１０^－６ｇ／用量、４ｘ１０^－６ｇ／用量、５ｘ１０^－６ｇ／用量、６ｘ１０^－６ｇ／用量、７ｘ１０^－６ｇ／用量、８ｘ１０^－６ｇ／用量、または９ｘ１０^－６ｇ／用量のポリ（Ｉ：Ｃ）を含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、５ｘ１０^０ｇ～１ｘ１０^１ｇ／用量、１ｘ１０^０ｇ／用量～５ｘ１０^０ｇ／用量、５ｘ１０^－１ｇ／用量～１ｘ１０^０ｇ／用量、１ｘ１０^－１ｇ／用量～５ｘ１０^－１ｇ／用量、５ｘ１０^－２ｇ／用量～１ｘ１０^－１ｇ／用量、１ｘ１０^－２ｇ／用量～５ｘ１０^－２ｇ／用量、５ｘ１０^－３ｇ／用量～１ｘ１０^－２ｇ／用量、１ｘ１０^－３ｇ／用量～５ｘ１０^－３ｇ／用量、５ｘ１０^－４ｇ／用量～１ｘ１０^－３ｇ／用量、１ｘ１０^－４ｇ／用量～５ｘ１０^－４ｇ／用量、５ｘ１０^－５ｇ／用量～１ｘ１０^－４ｇ／用量、１ｘ１０^－５ｇ／用量～５ｘ１０^－５ｇ／用量、５ｘ１０^－６ｇ／用量～１ｘ１０^－５ｇ／用量、１ｘ１０^－６ｇ／用量～５ｘ１０^－６ｇ／用量、５ｘ１０^－７ｇ／用量～１ｘ１０^－７ｇのポリ（Ｉ：Ｃ）を含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．０５～５ｍｇ／用量のポリ（Ｉ：Ｃ）を含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．０５ｍｇ／用量のポリ（Ｉ：Ｃ）を含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約５ｍｇ／用量のポリ（Ｉ：Ｃ）を含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．０２４ｍｇ／用量のポリ（Ｉ：Ｃ）を含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．５８４ｍｇ／用量のポリ（Ｉ：Ｃ）を含むことができる。

レシキモド（Ｒ－８４８）
個別化腫瘍ワクチンは、レシキモド（Ｒ－８４８）を含むことができる。Ｒ－８４８は、イミダゾキノリンアミンＴＬＲアゴニストである。Ｒ－８４８は、抗腫瘍活性または抗ウイルス活性を有し得る。場合によっては、Ｒ－８４８はＰＡＭＰであり得る。他の場合では、Ｒ－８４８を免疫賦活性アジュバントとして使用することができる。Ｒ－８４８はＴＬＲ７／８を活性化することができる。Ｒ－８４８によるＴＬＲ７／８の活性化は、サイトカイン、特にインターフェロン－アルファ（ＩＮＦ－α）の産生、およびＴヘルパー１（Ｔｈ１）免疫応答の増強をもたらし得る。Ｒ－８４８はまた、樹状細胞の成熟を刺激することができる。Ｒ－８４８はまた、マクロファージおよびＢ細胞を活性化することができる。

Ｒ－８４８はイミキモドのアナログである。Ｒ－８４８の例示的な構造を式Ｖに列挙する。
式Ｖ：

Ｒ－８４８はまた、Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２を含むことができる。Ｒ－８４８は、３１４．４ｇ／ｍｏｌの分子量を有することができる。それは、２つの水素結合供与体および５つの水素結合アクセプターを含むことができる。Ｒ－８４８はまた、５つの回転可能な結合を含むことができる。Ｒ－８４８は、３１４．１７４２７６ｇ／ｍｏｌのモノアイソトピック質量を含むことができる。

個別化腫瘍ワクチンは、１ｘ１０^０ｇ／用量、２ｘ１０^０ｇ／用量、３ｘ１０^０ｇ／用量、４ｘ１０^０ｇ／用量、５ｘ１０^０ｇ／用量、６ｘ１０^０ｇ／用量、７ｘ１０^０ｇ／用量、８ｘ１０^０ｇ／用量、９ｘ１０^０ｇ／用量、１ｘ１０^－１ｇ／用量、２ｘ１０^－１ｇ／用量、３ｘ１０^－１ｇ／用量、４ｘ１０^－１ｇ／用量、５ｘ１０^－１ｇ／用量、６ｘ１０^－１ｇ／用量、７ｘ１０^－１ｇ／用量、８ｘ１０^－１ｇ／用量、９ｘ１０^－１ｇ／用量、１ｘ１０^－２ｇ／用量、２ｘ１０^－２ｇ／用量、３ｘ１０^－２ｇ／用量、４ｘ１０^－２ｇ／用量、５ｘ１０^－２ｇ／用量、６ｘ１０^－２ｇ／用量、７ｘ１０^－２ｇ／用量、８ｘ１０^－２ｇ／用量、９ｘ１０^－２ｇ／用量、１ｘ１０^－３ｇ／用量、２ｘ１０^－３ｇ／用量、３ｘ１０^－３ｇ／用量、４ｘ１０^－３ｇ／用量、５ｘ１０^－３ｇ／用量、６ｘ１０^－３ｇ／用量、７ｘ１０^－３ｇ／用量、８ｘ１０^－３ｇ／用量、９ｘ１０^－３ｇ／用量、１ｘ１０^－４ｇ／用量、２ｘ１０^－４ｇ／用量、３ｘ１０^－４ｇ／用量、４ｘ１０^－４ｇ／用量、５ｘ１０^－４ｇ／用量、６ｘ１０^－４ｇ／用量、７ｘ１０^－４ｇ／用量、８ｘ１０^－４ｇ／用量、９ｘ１０^－４ｇ／用量、１ｘ１０^－５ｇ／用量、２ｘ１０^－５ｇ／用量、３ｘ１０^－５ｇ／用量、４ｘ１０^－５ｇ／用量、５ｘ１０^－５ｇ／用量、６ｘ１０^－５ｇ／用量、７ｘ１０^－５ｇ／用量、８ｘ１０^－５ｇ／用量、９ｘ１０^－５ｇ／用量、１ｘ１０^－６ｇ／用量、２ｘ１０^－６ｇ／用量、３ｘ１０^－６ｇ／用量、４ｘ１０^－６ｇ／用量、５ｘ１０^－６ｇ／用量、６ｘ１０^－６ｇ／用量、７ｘ１０^－６ｇ／用量、８ｘ１０^－６ｇ／用量、または９ｘ１０^－６ｇ／用量のＲ－８４８を含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、５ｘ１０^０ｇ～１ｘ１０^１ｇ／用量、１ｘ１０^０ｇ／用量～５ｘ１０^０ｇ／用量、５ｘ１０^－１ｇ／用量～１ｘ１０^０ｇ／用量、１ｘ１０^－１ｇ／用量～５ｘ１０^－１ｇ／用量、５ｘ１０^－２ｇ／用量～１ｘ１０^－１ｇ／用量、１ｘ１０^－２ｇ／用量～５ｘ１０^－２ｇ／用量、５ｘ１０^－３ｇ／用量～１ｘ１０^－２ｇ／用量、１ｘ１０^－３ｇ／用量～５ｘ１０^－３ｇ／用量、５ｘ１０^－４ｇ／用量～１ｘ１０^－３ｇ／用量、１ｘ１０^－４ｇ／用量～５ｘ１０^－４ｇ／用量、５ｘ１０^－５ｇ／用量～１ｘ１０^－４ｇ／用量、１ｘ１０^－５ｇ／用量～５ｘ１０^－５ｇ／用量、５ｘ１０^－６ｇ／用量～１ｘ１０^－５ｇ／用量、１ｘ１０^－６ｇ／用量～５ｘ１０^－６ｇ／用量、５ｘ１０^－７ｇ／用量～１ｘ１０^－７用量のＲ－８４８を含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．０５～５ｍｇ／用量のＲ－８４８を含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．０５ｍｇ／用量のＲ－８４８を含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約５ｍｇ／用量のＲ－８４８を含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．０２４ｍｇ／用量のＲ－８４８を含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．５８４ｍｇ／用量のＲ－８４８を含むことができる。

抗ＣＤ４０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）ＣＤ４０は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体ファミリーに属する表面タンパク質受容体である。ＣＤ４０の活性化によって、樹状細胞ライセンシング、Ｔ細胞活性化、サイトカイン産生、腫瘍のマクロファージ浸潤、および他の抗腫瘍応答を誘導することができる。ＣＤ４０アゴニストを使用して、ＣＤ４０を活性化し、抗腫瘍免疫応答を誘導することができる。

ＣＤ４０アゴニストは、抗ＣＤ４０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含むことができる。いくつかの例では、個別化腫瘍ワクチンは、１ｘ１０^０ｇ／用量、２ｘ１０^０ｇ／用量、３ｘ１０^０ｇ／用量、４ｘ１０^０ｇ／用量、５ｘ１０^０ｇ／用量、６ｘ１０^０ｇ／用量、７ｘ１０^０ｇ／用量、８ｘ１０^０ｇ／用量、９ｘ１０^０ｇ／用量、１ｘ１０^－１ｇ／用量、２ｘ１０^－１ｇ／用量、３ｘ１０^－１ｇ／用量、４ｘ１０^－１ｇ／用量、５ｘ１０^－１ｇ／用量、６ｘ１０^－１ｇ／用量、７ｘ１０^－１ｇ／用量、８ｘ１０^－１ｇ／用量、９ｘ１０^－１ｇ／用量、１ｘ１０^－２ｇ／用量、２ｘ１０^－２ｇ／用量、３ｘ１０^－２ｇ／用量、４ｘ１０^－２ｇ／用量、５ｘ１０^－２ｇ／用量、６ｘ１０^－２ｇ／用量、７ｘ１０^－２ｇ／用量、８ｘ１０^－２ｇ／用量、９ｘ１０^－２ｇ／用量、１ｘ１０^－３ｇ／用量、２ｘ１０^－３ｇ／用量、３ｘ１０^－３ｇ／用量、４ｘ１０^－３ｇ／用量、５ｘ１０^－３ｇ／用量、６ｘ１０^－３ｇ／用量、７ｘ１０^－３ｇ／用量、８ｘ１０^－３ｇ／用量、９ｘ１０^－３ｇ／用量、１ｘ１０^－４ｇ／用量、２ｘ１０^－４ｇ／用量、３ｘ１０^－４ｇ／用量、４ｘ１０^－４ｇ／用量、５ｘ１０^－４ｇ／用量、６ｘ１０^－４ｇ／用量、７ｘ１０^－４ｇ／用量、８ｘ１０^－４ｇ／用量、９ｘ１０^－４ｇ／用量、１ｘ１０^－５ｇ／用量、２ｘ１０^－５ｇ／用量、３ｘ１０^－５ｇ／用量、４ｘ１０^－５ｇ／用量、５ｘ１０^－５ｇ／用量、６ｘ１０^－５ｇ／用量、７ｘ１０^－５ｇ／用量、８ｘ１０^－５ｇ／用量、９ｘ１０^－５ｇ／用量、１ｘ１０^－６ｇ／用量、２ｘ１０^－６ｇ／用量、３ｘ１０^－６ｇ／用量、４ｘ１０^－６ｇ／用量、５ｘ１０^－６ｇ／用量、６ｘ１０^－６ｇ／用量、７ｘ１０^－６ｇ／用量、８ｘ１０^－６ｇ／用量、または９ｘ１０^－６ｇの抗ＣＤ４０ ｍＡｂを含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、５ｘ１０^０ｇ／用量～１ｘ１０^１ｇ／用量、１ｘ１０^０ｇ／用量～５ｘ１０^０ｇ／用量、５ｘ１０^－１ｇ／用量～１ｘ１０^０ｇ／用量、１ｘ１０^－１ｇ／用量～５ｘ１０^－１ｇ／用量、５ｘ１０^－２ｇ／用量～１ｘ１０^－１ｇ／用量、１ｘ１０^－２ｇ／用量～５ｘ１０^－２ｇ／用量、５ｘ１０^－３ｇ／用量～１ｘ１０^－２ｇ／用量、１ｘ１０^－３ｇ／用量～５ｘ１０^－３ｇ／用量、５ｘ１０^－４ｇ／用量～１ｘ１０^－３ｇ／用量、１ｘ１０^－４ｇ／用量～５ｘ１０^－４ｇ／用量、５ｘ１０^－５ｇ／用量～１ｘ１０^－４ｇ／用量、１ｘ１０^－５ｇ／用量～５ｘ１０^－５ｇ／用量、５ｘ１０^－６ｇ／用量～１ｘ１０^－５ｇ／用量、１ｘ１０^－６ｇ／用量～５ｘ１０^－６ｇ／用量、５ｘ１０^－７ｇ／用量～１ｘ１０^－７ｇ／用量の抗ＣＤ４０ ｍＡｂを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．０４ｍｇ／用量～約４ｍｇ／用量の抗ＣＤ４０ ｍＡｂを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．０４ｍｇ／用量の抗ＣＤ４０ ｍＡｂを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約４ｍｇ／用量の抗ＣＤ４０ ｍＡｂを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．０２ｍｇ／用量の抗ＣＤ４０ ｍＡｂを含むことができる。個別化腫瘍ワクチンはまた、約０．４６７ｍｇ／用量の抗ＣＤ４０ ｍＡｂを含むことができる。

いくつかの例では、個別化腫瘍ワクチンはまた、抗ＣＤ４０ ｍＡｂを本明細書に記載のおよびそのＣＤ４０アゴニストと置き換えるか、置換するか、または組み合わせることができる。場合によっては、ＣＤ４０アゴニストは、三量体ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ４０Ｌの異所性発現、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせも含むことができる。いくつかの例では、抗ＣＤ４０抗体は、ＡＢＢＶ－９２７、ＡＤＣ－１０１３、セリクレルマブ（Ｓｅｌｉｃｒｅｌｕｍａｂ）、ＡＰＸ００５Ｍ、ＣｈｉＬｏｂ７／４、ＡＤＣ－１０１３、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＣＤＸ１１４０、ＣＰ－８７０８９３、ダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｍａｂ）、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。ＣＤ４０アゴニストはまた、ＣＤ４０Ｌ、ＧＭ．ＣＤ４０Ｌ、ＭＥＤＩ５０８３（ＮＣＴ０３０８９６４５）、ＨＥＲＡＣＤ４０Ｌ、デュオカイン（ｄｕｏｋｉｎｅ）、ならびに本明細書およびそれらの誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。

抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、キメラ抗体またはヒト化抗体を含むことができる。他の場合では、抗ＣＤ４０抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体を含むことができる。いくつかの例では、抗体は、ニワトリ、ヤギ、モルモット、ハムスター、ウマ、マウス、ラット、ヒツジ、サル、チンパンジー、ヒト、ラクダ、サメ、ウサギ、アルパカ、ラマ、またはそれらの任意の組み合わせに由来する抗体を含むことができる。場合によっては、抗ＣＤ４０抗体は、インタクトな抗体または抗体断片を含むことができる。場合によっては、抗ＣＤ４０抗体は、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、単鎖抗原結合断片（ｓｃＦａｂ）、二重可変ドメインＩｇ（ＤＶＤ－Ｉｇ）、ｓｃＦｖ－ＩｇＧ融合物、ｓｃＦｖ－Ｆｃ（定常領域）、重鎖抗体（ＨｃＡｂ）、新規抗原受容体抗体（ＩｇＮＡＲ）、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、単一ｄＡｂ（ｓｄＡｂ）、ダイアボディ、イントラボディ、ｔｒｉｏＭａｂ、Ｆ（ａｂ）２二重特異性抗体、Ｆ（ａｂ）３三重特異性抗体、ＢｉＴＥ抗体、ＤＡＲＴ抗体、ｔａｎｄ抗体、ミニボディ、ビス－ｓｃＦｖ、トリアボディ、テトラボディ、ラクダＩｇ、サメＩｇ、本明細書およびそれらの断片、本明細書およびそれらの誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。

いくつかの実施形態では、ＣＤ４０およびＴＬＲの活性化は、異なる免疫応答経路を独立して活性化することができる。場合によっては、ＣＤ４０およびＴＬＲの活性化は、重複する免疫応答経路を活性化することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０およびＴＬＲの活性化は、免疫応答経路の活性化に対して相加的な効果を有する。他の場合では、ＣＤ４０およびＴＬＲの活性化は、活性化免疫応答経路に対して相乗効果を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０およびＴＬＲの活性化は、抗腫瘍応答に対して相加的または相乗的効果を有し得る。いくつかの例では、抗腫瘍応答は、腫瘍の増殖、転移、腫瘍または腫瘍細胞の分化、遊走、分裂または分泌を阻害、逆転、停止、低減、抑止、抑制または妨害することを含み得る。

有機および無機アジュバント
いくつかの例では、免疫賦活性アジュバントは、有機分子免疫賦活性アジュバントを含むことができる。場合によっては、免疫賦活性アジュバントは、無機分子免疫賦活性アジュバントを含むことができる。

有機免疫賦活性アジュバントは、不活化結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、スクアレン、サポニン、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの例では、有機免疫賦活性アジュバントはまた、アルガムリン（ａｌｇａｍｍｕｌｉｎ）；藻類グルカン（ａｌｇａｌ ｇｌｕｃａｎ）；β－グルカン；コレラ毒素Ｂサブユニット；ＣＲＬ１００５：ｘ＝８およびｙ＝２０５の平均値を有するＡＢＡブロックポリマー；γインスリン：直鎖（非分岐）Β－Ｄ（２→１）ポリフルクトフラノキシル－α－Ｄ－グルコース；ゲルブ（Ｇｅｒｂｕ）アジュバント：Ｎ－アセチルグルコサミン－（β１－４）－Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－グルタミン（ＧＭＤＰ）；ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド（ＤＤＡ）；亜鉛Ｌ－プロリン塩錯体（Ｚｎ－Ｐｒｏ－８）；イミキモド（１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；ＩｍｍＴｈｅｒ（商標）：Ｎ－アセチルグルコアミニル－Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－Ａｌａ－Ｄ－イソＧｌｕ－Ｌ－Ａｌａ－ジパルミテートグリセロール；ムラメチド（Ｍｕｒａｍｅｔｉｄｅ）：メチル（２Ｒ）－２－［［（２Ｓ）－２－［２－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－アセトアミド－２，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－４－イル］オキシプロパノイルアミノ］プロパノイル］アミノ］－５－アミノ－５－オキソペンタノエート；ＱＳ－２１；Ｓ－２８４６３：４－アミノ－ａ，ａ－ジメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－エタノール；サルボペプチド（Ｓａｌｖｏｐｅｐｔｉｄｅ）：ＶＱＧＥＥＳＮＤＫ・ＨＣｌ（ＩＬ－１β １６３～１７１ペプチド）；トレオニル－ＭＤＰ（Ｔｅｒｍｕｒｔｉｄｅ（商標））：Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－トレオニル－Ｄ－イソグルタミン；インターロイキン（ＩＬ）－１８；ＩＬ－１ベータ；ＩＬ－２；ＩＬ－１２；ＩＬ－１５；ＩＬ－４；ＩＬ１０；γインターフェロン；ＮＦκＢ制御シグナルタンパク質；ＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＣまたはＧ含有オリゴヌクレオチド、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの例では、有機免疫賦活性アジュバントはまた、免疫制御リンホカイン、例えばＩＬ－１８、ＩＬ－１ベータ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－４、ＩＬ１０、γインターフェロン、ＮＦκＢ制御シグナルタンパク質、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせをコードする核酸配列を含むことができる。場合によっては、有機免疫賦活性アジュバントは、トレハロース－６，６’－ジミコレート（ＴＤＭ）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）；ＡＦまたはＳＰＴ（スクアランのエマルジョン（５％）；Ｔｗｅｅｎ ８０（０．２％）；ＡＶＲＩＤＩＮＥ（商標）（プロパンジアミン）；ＢＡＹ Ｒ１００５（商標）（（Ｎ－（２－デオキシ－２－Ｌ－ロイシルアミノ－ｂ－Ｄ－グルコピラノシル）－Ｎ－オクタデシル－ドデカノイル－アミドヒドロアセテート）；ＣＡＬＣＩＴＲＩＯＬ（商標）（１－アルファ，２５－ジヒドロキシ－ビタミンＤ３）；コレラホロトキシン；コレラ毒素－Ａ１－タンパク質－Ａ－Ｄ－断片融合タンパク質；コレラ毒素のサブユニットＢ；ＣＲＬ １００５（ブロック共重合体Ｐ１２０５）；サイトカイン含有リポソーム；ＤＤＡ（ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド）；ＤＨＥＡ（デヒドロエピアンドロステロン）；ＤＭＰＣ（ジミリストイルホスファチジルコリン）；ＤＭＰＧ（ジミリストイルホスファチジルグリセロール）；ＤＯＣ／ミョウバン錯体（デオキシコール酸ナトリウム塩）；完全フロイントアジュバント；不完全フロイントアジュバント；ガンマイヌリン；ゲルブアジュバント（ｉ）Ｎ－アセチルグルコサミニル－（Ｐ１－４）－Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－グルタミン（ＧＭＤＰ）、ｉｉ）ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド（ＤＤＡ）、ｉｉｉ）亜鉛－Ｌ－プロリン塩錯体（ＺｎＰｒｏ－８）の混合物）；ＧＭ－ＣＳＦ）；ＧＭＤＰ（Ｎ－アセチルグルコサミニル－（ｂ１－４）－Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミン）；ＩｍｍＴｈｅｒ（商標）（Ｎ－アセチルグルコサミニル－Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－Ａｌａ－Ｄ－イソＧｌｕ－Ｌ－Ａｌａ－グリセロールジパルミテート）；ＤＲＶ（脱水－再水和ベシクルから調製された免疫リポソーム）；ＩＳＣＯＭＳ（商標）；ＩＳＣＯＰＲＥＰ ７．０．３（商標）；リポソーム；ＬＯＸＯＲＩＢＩＮＥ（商標）（７－アリル－８－オキソグアノシン）；ＬＴ経口アジュバント（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）不安定性エンテロトキシン－プロトキシン）；ＭＦ５９（商標）；（スクアレン－水エマルジョン）；ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ ＩＳＡ ５１（商標）（精製された不完全フロイントアジュバント）；ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ ＩＳＡ ７２０（商標）（代謝可能なオイルアジュバント）；ＭＰＬ（商標）（３－Ｑ－デサシル－４’－モノホスホリルリピドＡ）；ＭＴＰ－ＰＥおよびＭＴＰ－ＰＥリポソーム（（Ｎ－アセチル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミニル－Ｌ－アラニン－２－（１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－（ヒドロキシホスホリルオキシ））－エチルアミド、一ナトリウム塩）；ＭＵＲＡＭＥＴＩＤＥ（商標）（Ｎａｃ－Ｍｕｒ－Ｌ－Ａｌａ－Ｄ－Ｇｌｎ－ＯＣＨ３）；ＭＵＲＡＰＡＬＭＩＴＩＮＥ（商標）およびＤ－ＭＵＲＡＰＡＬＭＩＴＩＮＥ（商標）（Ｎａｃ－Ｍｕｒ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｄ－イソＧｌｎ－ｓｎ－グリセロールジパルミトイル）；ＮＡＧＯ（ノイラミニダーゼ－ガラクトースオキシダーゼ）；ＮＩＳＶ（非イオン性界面活性剤ベシクル）；ＰＬＥＵＬＡＮ（商標）（ベータグルカン）；ＰＬＧＡ、ＰＧＡまたはＰＬＡ（乳酸およびグリコール酸のホモポリマーおよび共重合体；ミクロスフェア／ナノスフェア）；ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｌ１２１（商標）；ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）；ＰＯＤＤＳ（商標）（プロテノイドミクロスフェア）；ポリエチレンカルバメート誘導体；ポリ－ｒＡ：ポリ－ｒＵ（ポリアデニル酸－ポリウリジル酸錯体）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）；渦巻型タンパク質（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．アラバマ州、アラバスター）；ＳＴＩＭＵＬＯＮ（商標）（ＱＳ－２１）；Ｑｕｉｌ－Ａ（Ｑｕｉｌ－Ａサポニン）；Ｓ－２８４６３（４－アミノ－ｏｔｅｃ－ジメチル－２－エトキシメチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５ｃ］キノリン－１－エタノール）；ＳＡＦ－１（商標）（「Ｓｙｎｔｅｘアジュバント製剤」）；センダイプロテオリポソームおよびセンダイ含有脂質マトリックス；Ｓｐａｎ－８５（ソルビタントリオレエート）；Ｓｐｅｃｏｌ（Ｍａｒｃｏｌ ５２、Ｓｐａｎ ８５およびＴｗｅｅｎ ８５のエマルジョン）；スクアレンまたはＲｏｂａｎｅ（登録商標）（２，６，１０，１５，１９，２３－ヘキサメチルテトラコサンおよび２，６，１０，１５，１９，２３－ヘキサメチル－２，６，１０，１４，１８，２２－テトラコサヘキサン）；ステアリルチロシン（オクタデシルチロシンヒドロクロライド）；Ｔｈｅｒａｍｉｄ（登録商標）（Ｎ－アセチルグルコサミニル－Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－Ａｌａ－Ｄ－イソＧｌｕ－Ｌ－Ａｌａ－ジパルミトキシプロピルアミド）；Ｔｈｅｒｏｎｙｌ－ＭＤＰ（Ｔｅｒｍｕｒｔｉｄｅ（商標）または［ｔｈｒ １］－ＭＤＰ；Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－トレオニル－Ｄ－イソグルタミン）；Ｔｙ粒子（Ｔｙ－ＶＬＰまたはウイルス様粒子）；Ｗａｌｔｅｒ－Ｒｅｅｄリポソーム（水酸化アルミニウムに吸着された脂質Ａを含有するリポソーム）；Ｐａｍ３Ｃｙｓを含むリポペプチド；Ｏｐｔｉｖａｘ（ＣＲＬ１００５）、Ｌ１２１、Ｐｏｌｏａｘｍｅｒ４０１０を含む共重合体）；ＢＩＯＲＡＬを含む、Ｓｔｅａｌｔｈ、渦巻型を含むリポソーム；ＱＳ２１、Ｑｕｉｌ Ａ、Ｉｓｃｏｍａｔｒｉｘを含む植物由来アジュバント；トマチン；ＰＬＧ；ＰＭＭ；イヌリン；ロムルチド、ＤＥＴＯＸ（商標）、ＭＰＬ、ＣＷＳ、マンノース、ＣｐＧ核酸配列、ＣｐＧ７９０９、ヒトＴＬＲ １－１０のリガンド、マウスＴＬＲ １－１３のリガンド、ＩＳＳ－１０１８、ＩＣ３１、イミダゾキノリン、リンタトリモド、Ｒｉｂｉ５２９、ＩＭＯｘｉｎｅ、ＩＲＩＶ、ＶＬＰ、コレラ毒素、熱不安定性毒素、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、フラジェリン、ＧＰＩアンカー、ＬＮＦＰＩＩＩ／Ｌｅｗｉｓ Ｘ、抗菌ペプチド、ＵＣ－１Ｖ１５０、ＲＳＶ融合タンパク質、ｃｄｉＧＭＰを含む微生物由来アジュバント；またはＣＧＲＰニューロペプチドを含むことができる。有機免疫賦活性アジュバントはまた、カチオン性化合物またはポリカチオン性化合物を含むことができる。場合によっては、カチオン性またはポリカチオン性化合物は、プロタミン、ヌクレオリン、スペルミンもしくはスペルミジンを含むカチオン性もしくはポリカチオン性のペプチドもしくはタンパク質、または他のカチオン性のペプチドもしくはタンパク質、例えばポリ－Ｌ－リジン（ＰＬＬ）、ポリアルギニン、塩基性ポリペプチド、ＨＩＶ結合ペプチドを含む細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）、Ｔａｔ、ＨＩＶ－１ Ｔａｔ（ＨＩＶ）、Ｔａｔ由来ペプチド、ペネトラチン、ＶＰ２２由来またはアナログペプチド、ＨＳＶ ＶＰ２２（単純ヘルペス）、ＭＡＰ、ＫＡＬＡまたはタンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ、ＰｐＴ６２０、プロリンリッチペプチド、アルギニンリッチペプチド、リジンリッチペプチド、ＭＰＧ－ペプチド、Ｐｅｐ－１、Ｌ－オリゴマー、カルシトニンペプチド、アンテナペディナ（特にドロソフィラ・アンテナペディア（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ａｎｔｅｎｎａｐｅｄｉａ））由来のペプチド、ｐＡｎｔｐ、ｐＩｓｌ、ＦＧＦ、ラクトフェリン、トランスポータン、ブホリン－２、Ｂａｃ７１５－２４、ＳｙｎＢ、ＳｙｎＢ（１）、ｐＶＥＣ、ｈＣＴ由来ペプチド、ＳＡＰ、プロタミン、スペルミン、スペルミジン、またはヒストンを含むことができる。他の場合では、カチオン性またはポリカチオン性化合物は、カチオン性多糖類を含むことができる。いくつかの例では、カチオン性多糖類は、キトサン；ポリブレン；ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含むカチオン性ポリマー；ＤＯＴＭＡ：１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－３－トリメチルアンモニウムプロパン（塩化物塩）；ＤＭＲＩＥ；ジ－Ｃ１４－アミジン；ＤＯＴＩＭ；ＳＡＩＮＴ；ＤＣ－Ｃｈｏｌ；ＢＧＴＣ；ＣＴＡＰ：ＤＯＰＣ；ＤＯＤＡＰ；ＤＯＰＥ：ジオレイルホスファチジルエタノールアミン；ＤＯＳＰＡ；ＤＯＤＡＢ；ＤＯＩＣ；ＤＭＥＰＣ；ＤＯＧＳ：ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン；ＤＩＭＲＩ：ジミリストオキシプロピルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド；ＤＯＴＡＰ：ジオレオイルオキシ－３－（トリメチルアンモニオ）プロパン；ＤＣ－６－１４：Ｏ，Ｏ－ジテトラデカノイル－Ｎ－（－トリメチルアンモニオアセチル）ジエタノールアミンクロリド；ＣＬＩＰ１：ｒａｃ－［（２，３－ジオクタデシルオキシプロピル）（２－ヒドロキシエチル）］－ジメチルアンモニウムクロリド；ＣＬＩＰ６：ｒａｃ－［２（２，３－ジヘキサデシルオキシプロピル－オキシメチルオキシ）エチル］トリメチルアンモニウムブロミド；ＣＬＩＰＳ：ｒａｃ－［２（２，３－ジヘキサデシルオキシプロピル－オキシスクシニルオキシ）エチル］－トリメチルアンモニウム；オリゴフェクトアミンを含むカチオン性脂質；または、アミノ酸ポリマーもしくは逆ポリアミドを含む、修飾ポリアミノ酸；ＰＶＰ（ポリ（Ｎ－エチル－４－ビニルピリジニウムブロミド））を含む修飾ポリエチレン；
ｐＤＭＡＥＭＡ（ポリ（ジメチルアミノエチルメチルアクリレート））を含む修飾アクリレート；ｐＡＭＡＭ（ポリ（アミドアミン））を含む修飾アミドアミン；ジアミン末端修飾１，４－ブタンジオールジアクリレート－コ－５－アミノ－１－ペンタノールポリマーを含む修飾ポリベタアミノエステル（ＰＢＡＥ）を含むカチオン性もしくはポリカチオン性ポリマー；ポリプロピルアミンデンドリマーもしくはｐＡＭＡＭベースのデンドリマーを含むデンドリマー；ＰＥＩ：ポリ（エチレンイミン）、ポリ（プロピレンイミン）、ポリアリルアミンを含むポリイミン；シクロデキストリンベースのポリマー、デキストランベースのポリマー、キトサンを含む糖骨格ベースのポリマー；ＰＭＯＸＡ－ＰＤＭＳ共重合体を含むシラン骨格ベースのポリマー；１つ以上のカチオン性ブロック（例えば、上記のカチオン性ポリマーから選択される）と１つ以上の親水性もしくは疎水性ブロック（例えばポリエチレングリコール）との組み合わせを含むブロックポリマーを含むことができる。いくつかの例では、有機免疫賦活性アジュバントは、エマルジョンアジュバントを含むことができる。いくつかの例では、エマルジョンアジュバントは、スクアレン；ＤＬ－ａ－トコフェロール（ビタミンＥ）；サルモネラ・ミネソタ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｍｉｎｎｅｓｏｔａ ｂａｃｔｒｅｒｉｕｍ）またはキラヤサポナリア（Ｑｕｉｌｌａｊａ ｓａｐｏｎａｒｉａ）の木由来の脂質；ＡＳ０１Ｂ；ＡＳ０１Ｅ；ＡＳ０３；ＡＳ０４；ＣＦＡ；ＳＡＦ；ＩＦＡ；ＭＦ５９；Ｐｒｏｖａｘ；ＴｉｔｅｒＭａｘ；Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ；またはＶａｘｆｅｃｔｉｎを含むことができる。場合によっては、有機免疫賦活性アジュバントは、本明細書およびそれらの任意の有機刺激性アジュバントの誘導体または組み合わせ；本明細書に記載のおよびそれらの任意の有機アジュバントのミクロスフェアおよび微小粒子、または本明細書に記載のおよびそれらの任意の有機アジュバントのナノスフェアまたはナノ粒子を含むことができる。

場合によっては、免疫賦活性アジュバントは、無機分子免疫賦活性アジュバントを含むことができる。無機免疫賦活性アジュバントは、セリウム、亜鉛、鉄、アルミニウムおよびカルシウムなどの金属の塩を含むことができる。いくつかの例では、無機免疫賦活性アジュバントは、アルミニウム含有化合物（ミョウバン）を含むことができる。ミョウバンは、式ＫＡｌ（ＳＯ_４）_２・１２Ｈ_２Ｏ、（ＮＨ_４ ^＋）（Ａｌ（ＳＯ_４）_２）・１２Ｈ_２Ｏ、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを有する材料を含むことができる。ミョウバンはまた、オキシ水酸化アルミニウム（ＡｌＯ（ＯＨ））またはヒドロキシリン酸アルミニウム（Ａｌ（ＯＨ）_ｘ（ＰＯ_４）_ｙ）を含むことができる。場合によっては、アルミニウム含有化合物は、Ｉｍｊｅｃｔ（商標）ミョウバンも含むことができる。Ｉｍｊｅｃｔ（商標）ミョウバンは、結晶性水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムを含むことができる。ミョウバンはまた、Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ（登録商標）、Ａｄｊｕ－Ｐｈｏｓ（登録商標）、ＡＤＪＵＭＥＲ（商標）（ポリホスファゼン）、リン酸アルミニウムゲル、リン酸カルシウムゲル、ＣＡＰ（商標）（リン酸カルシウムナノ粒子）、セシウムミョウバン、リン酸緩衝生理食塩水、Ｒｅｈｙｄｒａｇｅｌ（商標）、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。

弱毒化がん細胞
場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、弱毒化がん細胞の集団または群を含むことができる。弱毒化がん細胞は、治療を受けているかまたは受けたがん細胞またはがん細胞の集団もしくは群を含むことができる。いくつかの例では、弱毒化がん細胞は哺乳動物細胞であり得る。いくつかの例では、弱毒化がん細胞は非哺乳動物細胞であり得る。いくつかの例では、弱毒化がん細胞はマウス細胞を含むことができる。いくつかの例では、弱毒化がん細胞はヒト細胞であり得る。いくつかの例では、弱毒化がん細胞は生細胞であり得る。いくつかの実施形態では、弱毒化がん細胞は、正常または健康な細胞には見られない加齢細胞、ストレスを受けた細胞、損傷細胞、感染細胞または形質転換細胞を含むことができる。いくつかの例では、弱毒化がん細胞は、腫瘍またはがん細胞を含むことができる。いくつかの例では、弱毒化がん細胞は、過剰増殖細胞を含むことができる。いくつかの例では、弱毒化がん細胞は、過剰分裂細胞を含むことができる。場合によっては、弱毒化がん細胞は、過分化細胞を含むことができる。いくつかの例では、弱毒化がん細胞は、幹細胞を含むことができる。いくつかの例では、弱毒化がん細胞は、がん幹細胞を含むことができる。いくつかの例では、弱毒化がん細胞は、非分裂細胞を含むことができる。いくつかの例では、弱毒化がん細胞は、有糸分裂細胞を含むことができる。いくつかの例では、弱毒化がん細胞は、減数分裂細胞を含むことができる。場合によっては、弱毒化がん細胞は、成長停止細胞を含むことができる。場合によっては、弱毒化がん細胞は、複製停止細胞を含むことができる。場合によっては、弱毒化がん細胞は、分裂停止細胞を含むことができる。場合によっては、弱毒化がん細胞は、有糸分裂停止細胞を含むことができる。場合によっては、弱毒化がん細胞は、分化停止細胞を含むことができる。場合によっては、弱毒化がん細胞は、減数分裂停止細胞を含むことができる。いくつかの実施形態では、弱毒化がん細胞は、サル、チンパンジー、ラット、ウサギ、ブタ、モルモット、ウマ、ラクダ、アルパカ、ラマ、イヌ、ネコ、ウシの細胞を含むことができる。

場合によっては、弱毒化がん細胞は、原発腫瘍またはがん細胞を含むことができる。場合によっては、弱毒化がん細胞は、培養がん細胞を含むことができる。いくつかの例では、弱毒化がん細胞は、個体から抽出され、抽出後にｉｎ ｖｉｔｒｏで培養された腫瘍またはがん細胞を含むことができる。いくつかの例では、抽出は、個体からの組織の生検から腫瘍またはがん細胞を採取することを含むことができる。いくつかの例では、抽出は、個体からの腫瘍またはがんの部位の生検から腫瘍またはがん細胞を採取することを含むことができる。場合によっては、抽出は、個体からの循環腫瘍またはがん細胞の生検から腫瘍またはがん細胞を採取することを含むことができる。いくつかの例では、生検は、骨生検、骨髄生検、乳房生検、胃腸生検、肺生検、肝生検、前立腺生検、神経系生検、泌尿生殖器生検、リンパ節生検、筋生検、皮膚生検、血液生検、体液生検、心臓生検、子宮内膜生検、切開生検、センチネルリンパ節生検、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの例では、生検は、細針吸引生検、コア針生検、真空補助生検、切除生検、シェービング生検、パンチ生検、内視鏡生検、腹腔鏡生検、骨髄吸引生検、液体生検、本明細書およびそれらの任意の誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。他の場合では、生検は切開生検または切除生検を含むことができる。

いくつかの例では、弱毒化がん細胞は、抽出後のｉｎ ｖｉｔｒｏでの培養を伴わない個体から抽出された腫瘍またはがん細胞を含むことができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、本明細書に記載のおよびその任意の種類の細胞を含むことができる。

個別化腫瘍ワクチンは、１ｘ１０^０～１ｘ１０^１個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^０～５ｘ１０^１個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１～１ｘ１０^２個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１～５ｘ１０^２個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^２～１ｘ１０^３個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^２～５ｘ１０^３個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^３～１ｘ１０^４個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^３～５ｘ１０^４個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^４～１ｘ１０^５個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^４～５ｘ１０^５個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^５～１ｘ１０^６個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^５～５ｘ１０^６個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^６～１ｘ１０^７個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^６～５ｘ１０^７個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^７～１ｘ１０^８個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^７～５ｘ１０^８個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^８～１ｘ１０^９個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^８～５ｘ１０^９個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^９～１ｘ１０^１０個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^９～５ｘ１０^１０個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１０～１ｘ１０^１１個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１０～５ｘ１０^１１個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１１～１ｘ１０^１２個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１１～５ｘ１０^１２個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１２～１ｘ１０^１３個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１２～５ｘ１０^１３個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１３～１ｘ１０^１４個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１３～５ｘ１０^１４個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１４～１ｘ１０^１５個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１４～５ｘ１０^１５個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１５～１ｘ１０^１６個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１５～５ｘ１０^１６個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１６～１ｘ１０^１７個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１６～５ｘ１０^１７個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１７～１ｘ１０^１８個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１７～５ｘ１０^１８個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１８～１ｘ１０^１９個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１８～５ｘ１０^１９個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１９～１ｘ１０^２０個の弱毒化がん細胞または５ｘ１０^１９～５ｘ１０^２０個の弱毒化がん細胞を含むことができる。いくつかの実施形態では、個別化腫瘍ワクチンは、１ｘ１０^５、２ｘ１０^５、３ｘ１０^５、４ｘ１０^５、５ｘ１０^５、６ｘ１０^５、７ｘ１０^５、８ｘ１０^５、９ｘ１０^５、１ｘ１０^６、２ｘ１０^６、３ｘ１０^６、４ｘ１０^６、５ｘ１０^６、６ｘ１０^６、７ｘ１０^６、８ｘ１０^６、９ｘ１０^６、または１ｘ１０^７個の弱毒化がん細胞を含むことができる。個別化腫瘍ワクチンは、１×１０^６個の弱毒化がん細胞を含むことができる。

療法上適切な量の弱毒化がん細胞は、１ｘ１０^０～１ｘ１０^１個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^０～５ｘ１０^１個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１～１ｘ１０^２個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１～５ｘ１０^２個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^２～１ｘ１０^３個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^２～５ｘ１０^３個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^３～１ｘ１０^４個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^３～５ｘ１０^４個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^４～１ｘ１０^５個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^４～５ｘ１０^５個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^５～１ｘ１０^６個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^５～５ｘ１０^６個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^６～１ｘ１０^７個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^６～５ｘ１０^７個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^７～１ｘ１０^８個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^７～５ｘ１０^８個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^８～１ｘ１０^９個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^８～５ｘ１０^９個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^９～１ｘ１０^１０個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^９～５ｘ１０^１０個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１０～１ｘ１０^１１個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１０～５ｘ１０^１１個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１１～１ｘ１０^１２個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１１～５ｘ１０^１２個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１２～１ｘ１０^１３個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１２～５ｘ１０^１３個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１３～１ｘ１０^１４個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１３～５ｘ１０^１４個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１４～１ｘ１０^１５個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１４～５ｘ１０^１５個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１５～１ｘ１０^１６個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１５～５ｘ１０^１６個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１６～１ｘ１０^１７個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１６～５ｘ１０^１７個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１７～１ｘ１０^１８個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１７～５ｘ１０^１８個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１８～１ｘ１０^１９個の弱毒化がん細胞、５ｘ１０^１８～５ｘ１０^１９個の弱毒化がん細胞、１ｘ１０^１９～１ｘ１０^２０個の弱毒化がん細胞または５ｘ１０^１９～５ｘ１０^２０個の弱毒化がん細胞を含むことができる。いくつかの実施形態では、療法上適切な量の弱毒化がん細胞は、１ｘ１０^５、２ｘ１０^５、３ｘ１０^５、４ｘ１０^５、５ｘ１０^５、６ｘ１０^５、７ｘ１０^５、８ｘ１０^５、９ｘ１０^５、１ｘ１０^６、２ｘ１０^６、３ｘ１０^６、４ｘ１０^６、５ｘ１０^６、６ｘ１０^６、７ｘ１０^６、８ｘ１０^６、９ｘ１０^６、または１ｘ１０^７個の弱毒化がん細胞を含むことができる。療法上適切な量の弱毒化がん細胞は、１×１０^６個の弱毒化がん細胞を含むことができる。

場合によっては、弱毒化がん細胞を得る治療は、がん細胞の物理的または化学的治療を含むことができる。治療は、がん細胞にストレスを与える、停止させる、成長を阻害するか、または損傷することができる。治療は、がん細胞の化学的または物理的組成を変化させることができる。治療は、がん細胞の本明細書およびそれらの成分、分子、化学物質、または任意の誘導体を増加または減少させることができる。いくつかの例では、治療は、がん細胞のＤＮＡを損傷することができる。治療は、細胞の集団または群の０％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％にストレスを与える、停止させる、成長を阻害するか、または損傷することができる。治療は、がん細胞の集団または群の１～５％、２～６％、３～７％、４～８％、５～９％、６～１０％、７～１１％、８～１２％、９～１３％、１０～１４％、１１～１５％、１２～１６％、１３～１７％、１４～１８％、１５～１９％、１６～２０％、１７～２１％、１８～２２％、１９～２３％、２０～２４％、２１～２５％、２２～２６％、２３～２７％、２４～２８％、２５～２９％、２６～３０％、２７～３１％、２８～３２％、２９～３３％、３０～３４％、３１～３５％、３２～３６％、３３～３７％、３４～３８％、３５～３９％、３６～４０％、３７～４１％、３８～４２％、３９～４３％、４０～４４％、４１～４５％、４２～４６％、４３～４７％、４４～４８％、４５～４９％、４６～５０％、４７～５１％、４８～５２％、４９～５３％、５０～５４％、５１～５５％、５２～５６％、５３～５７％、５４～５８％、５５～５９％、５６～６０％、５７～６１％、５８～６２％、５９～６３％、６０～６４％、６１～６５％、６２～６６％、６３～６７％、６４～６８％、６５～６９％、６６～７０％、６７～７１％、６８～７２％、６９～７３％、７０～７４％、７１～７５％、７２～７６％、７３～７７％、７４～７８％、７５～７９％、７６～８０％、７７～８１％、７８～８２％、７９～８３％、８０～８４％、８１～８５％、８２～８６％、８３～８７％、８４～８８％、８５～８９％、８６～９０％、８７～９１％、８８～９２％、８９～９３％、９０～９４％、９１～９５％、９２～９６％、９３～９７％、９４～９８％、９５～９９％、または９６～１００％にストレスを与える、停止させる、成長を阻害するか、または損傷することができる。

場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、がん細胞またはがん細胞集団に治療を施すことを含むことができる。治療は、照射治療を含むことができる。いくつかの例では、照射治療は、電波、マイクロ波、赤外線（ＩＲ）、可視光、紫外線（ＵＶ）、Ｘ線およびガンマ線の使用を含むことができる。ガンマ線照射治療は、１Ｇｙ、１０Ｇｙ、２０Ｇｙ、３０Ｇｙ、４０Ｇｙ、５０Ｇｙ、６０Ｇｙ、７０Ｇｙ、８０Ｇｙ、９０Ｇｙ、１００Ｇｙ、１１０Ｇｙ、１２０Ｇｙ、１３０Ｇｙ、１４０Ｇｙ、１５０Ｇｙ、１６０Ｇｙ、１７０Ｇｙ、１８０Ｇｙ、１９０Ｇｙ、２００Ｇｙ、２１０Ｇｙ、２２０Ｇｙ、２３０Ｇｙ、２４０Ｇｙ、２５０Ｇｙ、２６０Ｇｙ、２７０Ｇｙ、２８０Ｇｙ、２９０Ｇｙ、３００Ｇｙ、３１０Ｇｙ、３２０Ｇｙ、３３０Ｇｙ、３４０Ｇｙ、３５０Ｇｙ、３６０Ｇｙ、３７０Ｇｙ、３８０Ｇｙ、３９０Ｇｙ、４００Ｇｙ、４１０Ｇｙ、４２０Ｇｙ、４３０Ｇｙ、４４０Ｇｙ、４５０Ｇｙ、４６０Ｇｙ、４７０Ｇｙ、４８０Ｇｙ、４９０Ｇｙまたは５００Ｇｙのガンマ線照射を含むことができる。ガンマ線照射は、１～２５Ｇｙ、２～２６Ｇｙ、３～２７Ｇｙ、４～２８Ｇｙ、５～２９Ｇｙ、６～３０Ｇｙ、７～３１Ｇｙ、８～３２Ｇｙ、９～３３Ｇｙ、１０～３４Ｇｙ、１１～３５Ｇｙ、１２～３６Ｇｙ、１３～３７Ｇｙ、１４～３８Ｇｙ、１５～３９Ｇｙ、１６～４０Ｇｙ、１７～４１Ｇｙ、１８～４２Ｇｙ、１９～４３Ｇｙ、２０～４４Ｇｙ、２１～４５Ｇｙ、２２～４６Ｇｙ、２３～４７Ｇｙ、２４～４８Ｇｙ、２５～４９Ｇｙ、２６～５０Ｇｙ、２７～５１Ｇｙ、２８～５２Ｇｙ、２９～５３Ｇｙ、３０～５４Ｇｙ、３１～５５Ｇｙ、３２～５６Ｇｙ、３３～５７Ｇｙ、３４～５８Ｇｙ、３５～５９Ｇｙ、３６～６０Ｇｙ、３７～６１Ｇｙ、３８～６２Ｇｙ、３９～６３Ｇｙ、４０～６４Ｇｙ、４１～６５Ｇｙ、４２～６６Ｇｙ、４３～６７Ｇｙ、４４～６８Ｇｙ、４５～６９Ｇｙ、４６～７０Ｇｙ、４７～７１Ｇｙ、４８～７２Ｇｙ、４９～７３Ｇｙ、５０～７４Ｇｙ、５１～７５Ｇｙ、５２～７６Ｇｙ、５３～７７Ｇｙ、５４～７８Ｇｙ、５５～７９Ｇｙ、５６～８０Ｇｙ、５７～８１Ｇｙ、５８～８２Ｇｙ、５９～８３Ｇｙ、６０～８４Ｇｙ、６１～８５Ｇｙ、６２～８６Ｇｙ、６３～８７Ｇｙ、６４～８８Ｇｙ、６５～８９Ｇｙ、６６～９０Ｇｙ、６７～９１Ｇｙ、６８～９２Ｇｙ、６９～９３Ｇｙ、７０～９４Ｇｙ、７１～９５Ｇｙ、７２～９６Ｇｙ、７３～９７Ｇｙ、７４～９８Ｇｙ、７５～９９Ｇｙ、７６～１００Ｇｙ、７７～１０１Ｇｙ、７８～１０２Ｇｙ、７９～１０３Ｇｙ、８０～１０４Ｇｙ、８１～１０５Ｇｙ、８２～１０６Ｇｙ、８３～１０７Ｇｙ、８４～１０８Ｇｙ、８５～１０９Ｇｙ、８６～１１０Ｇｙ、８７～１１１Ｇｙ、８８～１１２Ｇｙ、８９～１１３Ｇｙ、９０～１１４Ｇｙ、９１～１１５Ｇｙ、９２～１１６Ｇｙ、９３～１１７Ｇｙ、９４～１１８Ｇｙ、９５～１１９Ｇｙ、９６～１２０Ｇｙ、９７～１２１Ｇｙ、９８～１２２Ｇｙ、９９～１２３Ｇｙ、１００～１２４Ｇｙ、１０１～１２５Ｇｙ、１０２～１２６Ｇｙ、１０３～１２７Ｇｙ、１０４～１２８Ｇｙ、１０５～１２９Ｇｙ、１０６～１３０Ｇｙ、１０７～１３１Ｇｙ、１０８～１３２Ｇｙ、１０９～１３３Ｇｙ、１１０～１３４Ｇｙ、１１１～１３５Ｇｙ、１１２～１３６Ｇｙ、１１３～１３７Ｇｙ、１１４～１３８Ｇｙ、１１５～１３９Ｇｙ、１１６～１４０Ｇｙ、１１７～１４１Ｇｙ、１１８～１４２Ｇｙ、１１９～１４３Ｇｙ、１２０～１４４Ｇｙ、１２１～１４５Ｇｙ、１２２～１４６Ｇｙ、１２３～１４７Ｇｙ、１２４～１４８Ｇｙ、１２５～１４９Ｇｙ、１２６～１５０Ｇｙのガンマ線照射を含むことができる。ガンマ線照射は、５０Ｇｙのガンマ線照射を含むことができる。治療またはガンマ線照射治療は、４８時間、４６時間、４４時間、４２時間、４０時間、３８時間、３６時間、３４時間、３２時間、３０時間、２８時間、２６時間、２４時間、２２時間、２０時間、１８時間、１６時間、１４時間、１２時間、１０時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、または１時間、５５分間、５５分間、５０分間、４５分間、４０分間、３５分間、３０分間、２５分間、２０分間、１５分間、１０分間、５分間、１分間、または１分間未満を含むことができる。がん細胞は、１回の治療を受けることができる。がん細胞は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれ以上の治療を受けることができる。

場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、１ｘ１０^０～１ｘ１０^１個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^０～５ｘ１０^１個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^１～１ｘ１０^２個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^１～５ｘ１０^２個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^２～１ｘ１０^３個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^２～５ｘ１０^３個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^３～１ｘ１０^４個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^３～５ｘ１０^４個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^４～１ｘ１０^５個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^４～５ｘ１０^５個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^５～１ｘ１０^６個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^５～５ｘ１０^６個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^６～１ｘ１０^７個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^６～５ｘ１０^７個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^７～１ｘ１０^８個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^７～５ｘ１０^８個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^８～１ｘ１０^９個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^８～５ｘ１０^９個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^９～１ｘ１０^１０個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^９～５ｘ１０^１０個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^１０～１ｘ１０^１１個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^１０～５ｘ１０^１１個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^１１～１ｘ１０^１２個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^１１～５ｘ１０^１２個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^１２～１ｘ１０^１３個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^１２～５ｘ１０^１３個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^１３～１ｘ１０^１４個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^１３～５ｘ１０^１４個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^１４～１ｘ１０^１５個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^１４～５ｘ１０^１５個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^１５～１ｘ１０^１６個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^１５～５ｘ１０^１６個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^１６～１ｘ１０^１７個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^１６～５ｘ１０^１７個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^１７～１ｘ１０^１８個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^１７～５ｘ１０^１８個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^１８～１ｘ１０^１９個のガンマ線照射がん細胞、５ｘ１０^１８～５ｘ１０^１９個のガンマ線照射がん細胞、１ｘ１０^１９～１ｘ１０^２０個のガンマ線照射がん細胞または５ｘ１０^１９～５ｘ１０^２０個のガンマ線照射ガンマ線照射がん細胞を含むことができる。いくつかの実施形態では、個別化腫瘍ワクチンは、１ｘ１０^５、２ｘ１０^５、３ｘ１０^５、４ｘ１０^５、５ｘ１０^５、６ｘ１０^５、７ｘ１０^５、８ｘ１０^５、９ｘ１０^５、１ｘ１０^６、２ｘ１０^６、３ｘ１０^６、４ｘ１０^６、５ｘ１０^６、６ｘ１０^６、７ｘ１０^６、８ｘ１０^６、９ｘ１０^６、または１ｘ１０^７個のガンマ線照射がん細胞を含むことができる。個別化腫瘍ワクチンは、１×１０^６個のガンマ線照射がん細胞を含むことができる。個別化腫瘍ワクチンは、２×１０^６個のガンマ線照射がん細胞を含むことができる。個別化腫瘍ワクチンは、２．５×１０^６個のガンマ線照射がん細胞を含むことができる。個別化腫瘍ワクチンは、５×１０^６個のガンマ線照射がん細胞を含むことができる。個別化腫瘍ワクチンは、５．５×１０^６個のガンマ線照射がん細胞を含むことができる。

いくつかの例では、弱毒化がん細胞を得る治療は、化学的治療も含むことができる。化学的治療は、活性酸素種（ＲＯＳ）（例えば、スーパーオキシド、ヒドロキシルラジカルおよび過酸化水素）、脱アミノ化剤（例えば、シトシンをウラシルに変換することによって転移突然変異を引き起こし得る亜硝酸）、多環式芳香族炭化水素（ＰＡＨ）、アルキル化剤（例えば、エチルニトロソウレア、ニトロソアミン、マスタードガスおよび塩化ビニル）、芳香族アミンおよびアミド（例えば、２－アセチルアミノフルオレン）、植物由来のアルカロイド、臭素およびそれらの化学構造に臭素を含有するいくつかの化合物、アジ化ナトリウム、ソラレン、ベンゼン、エチジウムブロマイド、プロフラビン、ダウノルビシン、およびいくつかの金属（ヒ素、カドミウム、クロム、ニッケル、鉄、コバルト）を含むことができる。

がんを有する個体を治療する方法
対象に特異的な有効量の薬学的組成物でがんまたは腫瘍を有する個体を治療する方法が本明細書に記載される。場合によっては、対象特異的薬学的組成物は、予防的または防止的組成物であり得る。対象特異的薬学的組成物は、療法用または治療用薬学的組成物であり得る。いくつかの実施形態では、対象特異的薬学的組成物は、対象ががんと診断される前に、それを必要とする対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、対象特異的薬学的組成物は、対象ががんと診断された後、それを必要とする対象に投与することができる。

いくつかの例では、対象特異的薬学的組成物は、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；本明細書の免疫賦活性アジュバントまたはその誘導体；および本明細書の弱毒化がん細胞またはその誘導体を含むことができる。

いくつかの例では、対象特異的薬学的組成物は、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；本明細書の免疫賦活性アジュバントまたはその誘導体；および約１．０×１０^３～約１．０×１０^７個の弱毒化がん細胞を含むことができる。いくつかの例では、対象特異的薬学的組成物は、マンナン；本明細書の免疫賦活性アジュバントまたはその誘導体；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。いくつかの例では、対象特異的薬学的組成物は、約２ｍｇ／用量～約２００ｍｇ／用量のマンナン；本明細書の免疫賦活性アジュバントまたはその誘導体；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。場合によっては、対象特異的薬学的組成物は、細胞膜修飾剤（ＢＡＭ）にコンジュゲートした本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；本明細書の免疫賦活性アジュバントまたはその誘導体；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。場合によっては、対象特異的薬学的組成物は、ＢＡＭにコンジュゲートしたマンナン；本明細書の免疫賦活性アジュバントまたはその誘導体；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。場合によっては、対象特異的薬学的組成物は、約０．２ｍｇ／用量～約２０ｍｇ／用量のＢＡＭにコンジュゲートしたマンナン；本明細書の免疫賦活性アジュバントまたはその誘導体；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。場合によっては、対象特異的薬学的組成物は、本明細書に記載のおよびその式Ｉを含むＢＡＭにコンジュゲートしたマンナン；本明細書の免疫賦活性アジュバントまたはその誘導体；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。

いくつかの例では、対象特異的薬学的組成物は、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。場合によっては、対象特異的薬学的組成物は、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；Ｒ－８４８、ポリ（Ｉ：Ｃ）、リポテイコ酸（ＬＴＡ）、またはそれらの組み合わせ；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。場合によっては、対象特異的薬学的組成物は、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量のＲ－８４８、ポリ（Ｉ：Ｃ）、リポテイコ酸（ＬＴＡ）、またはそれらの組み合わせ；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。場合によっては、対象特異的薬学的組成物は、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；Ｒ－８４８、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量のポリ（Ｉ：Ｃ）、リポテイコ酸（ＬＴＡ）、またはそれらの組み合わせ；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。場合によっては、対象特異的薬学的組成物は、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；Ｒ－８４８、ポリ（Ｉ：Ｃ）、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量のリポテイコ酸（ＬＴＡ）、またはそれらの組み合わせ；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。

いくつかの例では、対象特異的薬学的組成物は、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；抗ＣＤ４０抗体；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。いくつかの例では、対象特異的薬学的組成物は、本明細書の食作用刺激剤またはその誘導体；約０．０４ｍｇ／用量～約４ｍｇ／用量の抗ＣＤ４０抗体；および本明細書の弱毒化がん細胞、細胞集団またはその誘導体を含むことができる。

いくつかの例では、対象特異的薬学的組成物は、ＢＡＭに付着したマンナン、Ｒ－８４８、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ＬＴＡ、抗ＣＤ４０抗体、および照射がん細胞を含むことができる。いくつかの例では、対象特異的薬学的組成物は、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量のＢＡＭに付着した約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量のマンナン、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量のＲ－８４８、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量のポリ（Ｉ：Ｃ）、約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量のＬＴＡ、約０．０４ｍｇ／用量～約４ｍｇ／用量の抗ＣＤ４０抗体、および約１．０×１０^３～約１．０×１０^７個の照射がん細胞を含むことができる。

有効量の本明細書に記載のおよびその個別化がんで、それを必要とする個体を治療する方法も本明細書に記載される。

個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物を作製する方法
個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、対象の腫瘍から抽出された照射細胞集団を食作用刺激剤および免疫賦活性アジュバントと同時に混合することを含み得る。他の場合では、個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、対象の腫瘍から抽出された照射細胞集団を食作用刺激剤および免疫賦活性アジュバントと順次に混合することを含み得る。個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、対象の腫瘍から抽出された照射細胞または細胞集団と、マンナン－ＢＡＭ、Ｒ－８４８、抗ＣＤ４０ ｍＡｂ、ポリ（Ｉ：Ｃ）およびＬＴＡとを混合して、個別化腫瘍ワクチンを形成することを含み得る。

賦形剤
個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は賦形剤を含むことができる。いくつかの例では、賦形剤は、防腐剤、アジュバント、希釈剤または安定剤を含むことができる。いくつかの例では、賦形剤は汚染を防止することができる。いくつかの例では、賦形剤は、保存中のワクチン力価を安定化させることができる。いくつかの例では、賦形剤は、グルタミン酸一ナトリウム、スクロース、Ｄ－マンノース、Ｄ－フルクトース、デキストロース、ヒト血清アルブミン、リン酸カリウム、プラスドンＣ、無水ラクトース、微結晶、セルロース、ポラクリリンカリウム、ステアリン酸マグネシウム、酢酸フタル酸セルロース、アルコール、アセトン、ヒマシ油、水酸化アルミニウム、塩化ナトリウム、ベンゼトニウムクロライド、ホルムアルデヒド、グリセリン、アスパラギン、クエン酸、硫酸マグネシウム、クエン酸鉄アンモニウム、炭酸ナトリウム、必須アミノ酸、Ｌ－フェニルアラニン、非必須アミノ酸、Ｌ－アルギニンヒドロクロライド、Ｄ－トレハロース二水和物、Ｄ－ソルビトール、トロメタモール、チメロサール、ゼラチン、尿素、等張食塩水、グルタルアルデヒド、２－フェノキシエタノール、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）、硫酸ネオマイシン、ポリミキシンＢ、２－フェノキシエタノール、ネオマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、ウシ血清アルブミン、酵母タンパク質、硫酸ストレプトマイシン、チオシアン酸アンモニウム、ミョウバン、アルミニウム含有化合物、宿主細胞ＤＡＮベンゾナーゼ、米タンパク質、非晶質ヒドロジリン酸硫酸アルミニウム（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｚｙｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、ＭＲＣ－５細胞タンパク質、ホルマリン、生理食塩水、Ｔｗｅｅｎ２０、アミノグリコシド抗生物質、ホウ酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、酵母ＤＮＡ、ホスホロチオエート結合オリゴエオキシヌクレオチド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ ｌｉｎｋｅｄ ｏｌｉｇｏｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）、二塩基性十二水和物、一塩基性脱水物、リン酸バッファー、Ｌ－ヒスチジン、塩化カルシウム、タウロデオジコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｚｙｃｈｏｌａｔｅ）、オバルブミン、ベータ－プロプリオラクトン（ｂｅｔａ－ｐｒｏｐｒｉｏｌａｃｔｏｎｅ）、ヒドロコルチゾンチメロサール、スクアレン、ソルビタントリオレエート、クエン酸一水和物、カナマイシン、バリウム、ヒドロコルチゾン、卵タンパク質、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、ＴＲＩＴＯＮ Ｘ－１００、アルファ－トコフェリル水素スクシネート、硫酸ゲンタマイシン、マルトデキストリン１７、マルトデキストリン４、アルギニン、マルトース、ヒスチジン、ヘプタグルコン酸カルシウム、マルトデキストリン１３、ヘパリン、ラフィノース、ミオイノシトール、スクロース、ソルビトール、アラビトール、フルクトース、グルコン酸カリウム、アドニトール、キシリトール、チオ硫酸ナトリウム、アスパリギン（ａｓｐａｒｉｇｉｎｅ）、２－ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＴＲＩＳ、クエン酸ナトリウム、ズルシトール、グリセロール、本明細書およびそれらの任意の誘導体、本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。

いくつかの例では、個別化がんワクチンまたは薬学的組成物の賦形剤は、非晶質糖類を含むことができる。いくつかの例では、非晶質糖は増量剤およびタンパク質安定剤を含むことができる。いくつかの例では、非晶質糖はガラス形成糖類を含むことができる。いくつかの実施形態では、非晶質糖は、スクロース、ラフィノース、トレハロース、スタキオース、ラクトース、マルトース、本明細書およびそれらの任意の誘導体または組み合わせを含むことができる。糖は、体積増加に有効な量またはタンパク質安定化に有効な量を含むことができる。重量パーセント単位に基づいて、糖は、約１～１０重量％、５～１５重量％、１０～２０重量％、１５～２５重量％、２０～３０重量％、２５～３５重量％、３０～４０重量％、３５～４５重量％、４０～５０重量％、４５～５５重量％、５０～６０重量％、５５～６５重量％、６０～７０重量％、６５～７５重量％、７０～８０重量％、７５～８５重量％、８０～９０重量％、８５～９５重量％、または９０～１００重量％の範囲で存在することができる。

いくつかの例では、個別化がんワクチンまたは薬学的組成物の賦形剤は、増粘剤を含むことができる。増粘剤は、ポリマー材料を含むことができる。ポリマー材料は、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、またはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）および他のセルロース誘導体を含むことができる。

いくつかの実施形態では、賦形剤は、いかなる賦形剤も含まない抗原、食作用刺激剤、または細胞もしくは細胞集団の乾燥固体製剤と比較して、乾燥固体製剤中の抗原、食作用刺激剤、または細胞もしくは細胞集団の安定性を増加させることができる。場合によっては、少なくとも１つの賦形剤を個別化腫瘍ワクチンに使用することができる。場合によっては、複数の賦形剤によって、任意の賦形剤単独の効果よりも大きな効果を提供することができ、場合によっては、抗原、食作用刺激剤、または細胞もしくは細胞集団の安定性に対する複数の賦形剤の相加効果よりも大きな効果を提供する。

１つまたは複数の賦形剤は、個別化腫瘍ワクチンの約０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００重量％または体積％の総量で組成物中に存在し得る。いくつかの例では、１つまたは複数の賦形剤は、個別化腫瘍ワクチンの０～１０、５～１５、１０～２０、１５～２５、２０～３０、２５～３５、３０～４０、３５～４５、４０～５０、４５～５５、５０～６０、５５～６５、６０～７０、６５～７５、７０～８０、７５～８５、８０～９０、８５～９５または９０～１００重量％または体積％の総量で組成物中に存在し得る。

個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、希釈剤を含むことができる。希釈剤は、水、ＰＢＳバッファー、塩化ナトリウム、ＭｅｎＣＷＹ、ＤＴａＰ－ＩＰＶ、炭酸カルシウム、キサンタン、本明細書に記載のおよびそれらのアジュバント、ならびに本明細書およびそれらの誘導体、または本明細書およびそれらの任意の組み合わせを含むことができる。

個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物の投与
場合によっては、個別化腫瘍ワクチンは、対象における送達または投与のための組成物または製剤にワクチンを充填することを含むことができる。場合によっては、本明細書で提供される組成物または薬学的組成物の投与は、生物学的作用の所望の部位へのワクチンまたは薬学的組成物の送達を可能にするために使用することができる方法を指し得る。送達は、身体の冒された組織または領域への直接適用を含み得る。送達は頭蓋内注射を含むことができる。送達は、実質注射、髄腔内注射、脳室内注射、または大槽内注射を含むことができる。本明細書で提供される組成物は、任意の方法によって投与することができる。投与方法は、吸入、動脈内注射、脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射、大槽内注射、筋肉内注射、眼窩下注射、実質内注射、腹腔内注射、脊髄内注射、髄腔内注射、静脈内注射、脳室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射、定位注射、皮下注射、またはそれらの任意の組み合わせによるものであり得る。送達は、非経口投与（静脈内、皮下、髄腔内、腹腔内、筋肉内内、血管内または点滴を含む）、経口投与、吸入投与、十二指腸内投与、直腸投与を含み得る。送達は、皮膚などの表面の外面への局所投与（ローション、クリーム、軟膏など）を含み得る。場合によっては、投与は、実質注射、髄腔内注射、脳室内注射、大槽内注射、静脈内注射、もしくは鼻腔内投与、またはそれらの任意の組み合わせによるものである。いくつかの例では、対象は、管理者の不在下で組成物を投与することができる。いくつかの例では、対象は、医療従事者（例えば、医師、看護師、医師の助手、用務員、ホスピスの従業員など）の管理下で組成物を投与することができる。医療従事者は組成物を投与することができる。場合によっては、美容専門家が組成物を投与することができる。

本明細書に記載のがんを有する個体を治療する方法は、がんを有するまたはがんの疑いがある個体における個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物の投与を含むことができる。本明細書に記載のがんを有する個体を治療する方法はまた、がんを有しないまたはがんの疑いがない個体における個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物の投与を含むことができる。いくつかの実施形態では、がんは、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ（Ａｄａｍａｎｔｉｎｏｍａ）、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連性がん、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル芽細胞線維腫、肛門がん、未分化大細胞型リンパ腫、甲状腺未分化がん、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂がん、星細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞癌、基底様癌、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベリーニ管癌、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞上皮癌、褐色腫瘍、バーキットリンパ腫、原発部位不明のがん、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、原発部位不明の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、子宮頸がん、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢パピローマ、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、明細胞腫瘍、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、類皮嚢胞、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大Ｂ細胞型リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜がん、子宮内膜子宮がん、子宮内膜性腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、乳房外ページェット病、卵管がん、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、胆嚢がん、胆嚢がん、神経節膠腫、神経節神経腫、胃がん、胃リンパ腫、胃腸がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形神経膠芽腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グロームス腫瘍、グルカゴノーマ、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、頭頸部がん、心臓がん、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管内皮腫、血液悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳房－卵巣がん症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、視床下部神経膠腫、炎症性乳がん、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓がん、クラツキン腫瘍、クルーケンベルク腫瘍、喉頭がん、喉頭がん、悪性黒子型黒色腫、白血病、口唇および口腔がん、脂肪肉腫、肺がん、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨の悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋肉腫様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、髄様甲状腺がん、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、転移性尿路上皮癌、混合ミュラー管腫瘍、単球性白血病、口腔がん、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔がん、上咽頭がん、上咽頭癌、腫瘍、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚がん、非小細胞肺がん、眼腫瘍学、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房のページェット病、パンコースト腫瘍、膵臓がん、乳頭様甲状腺がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭がん、クロム親和性細胞腫、中分化の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性肝細胞がん、原発性肝がん、原発性腹膜がん、原始神経外胚葉性腫瘍、前立腺がん、腹膜偽粘液腫、直腸がん、腎細胞癌、１５番染色体上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、仙尾部奇形腫、唾液腺がん、肉腫、神経鞘腫症、皮脂腺がん、続発性腫瘍、精上皮腫、漿液性腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、性索間質性腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、小細胞肺がん、小細胞リンパ腫、小腸がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、胃がん、表在性伸展メラノーマ、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表面上皮間質腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺がん、精巣がん、莢膜細胞腫、咽頭がん、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行上皮がん、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道がん、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣がん、ヴァーナーモリソン症候群、いぼ状癌、視経路神経膠腫、外陰がん、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ワルティン腫瘍、またはウィルムス腫瘍を含む。

個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物の投与または適用は、少なくとも約少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９または１００日間の連続または非連続した日の治療期間にわたって行うことができる。治療期間は、約１～約３０日間、約２～約３０日間、約３～約３０日間、約４～約３０日間、約５～約３０日間、約６～約３０日間、約７～約３０日間、約８～約３０日間、約９～約３０日間、約１０～約３０日間、約１１～約３０日間、約１２～約３０日間、約１３～約３０日間、約１４～約３０日間、約１５～約３０日間、約１６～約３０日間、約１７～約３０日間、約１８～約３０日間、約１９～約３０日間、約２０～約３０日間、約２１～約３０日間、約２２～約３０日間、約２３～約３０日間、約２４～約３０日間、約２５～約３０日間、約２６～約３０日間、約２７～約３０日間、約２８～約３０日間、または約２９～約３０日間であり得る。

本明細書に開示される組成物の投与または適用は、少なくとも約１週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、少なくとも約５年間、少なくとも約６年間、少なくとも約７年間、少なくとも約８年間、少なくとも約９年間、少なくとも約１０年間、少なくとも約１５年間、少なくとも約２０年間またはそれ以上の治療期間にわたって行うことができる。投与は、対象の生涯にわたって、例えば対象の生涯にわたって１ヶ月に１回または１年に１回など、繰り返し行うことができる。投与は、少なくとも約１年間、５年間、１０年間、１５年間、２０年間、２５年間、３０年間またはそれ以上の間、月１回または年１回など、対象の生活のかなりの部分にわたって繰り返し行うことができる。

場合によっては、薬学的組成物を含む本明細書で提供される任意の個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物の投与は、例えば疾患もしくは状態の症状を軽減するため、および／または疾患もしくは状態を軽減するために有効量であり得る。いくつかの例では、有効量は、所望の効果を達成するのに十分であり得る。療法的または予防的適用の文脈では、有効量は、件の状態の種類および重症度、ならびに個々の対象の特性、例えば、一般的な健康状態、年齢、性別、体重、および薬学的組成物に対する耐性に依存する。免疫原性組成物の文脈では、いくつかの実施形態では、有効量は、病原体に対する防御応答をもたらすのに十分な量である。他の実施形態では、免疫原性組成物の有効量は、抗原に対する抗体生成をもたらすのに十分な量である。いくつかの実施形態では、有効量は、それを必要とする対象に受動免疫を付与するのに必要な量である。免疫原性組成物に関して、いくつかの実施形態では、有効量は、上記の因子に加えて、目的の使用、特定の抗原性化合物の免疫原性の程度、および対象の免疫系の健康／応答性に依存する。

投与量
本明細書に開示される個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物の投与または適用は、１日に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４回行うことができる。場合によっては、本明細書に開示される個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物の投与または適用は、１週間に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１回行うことができる。場合によっては、本明細書に開示される個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物の投与または適用は、月に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、または９０回行うことができる。

本開示の個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、単回用量または分割用量として投与／適用することができる。場合によっては、本明細書に記載の個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、第１の時点および第２の時点で投与することができる。場合によっては、個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、最初の投与が他の投与の前に、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、４日、７日、２週間、４週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年またはそれ以上の投与時間の差で投与されるように投与することができる。

有効量の個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、腫瘍のサイズを低減することができる。個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、腫瘍のサイズを、個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物の投与前の腫瘍のサイズの０％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％減少させることができる。いくつかの例では、有効量の個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、腫瘍のサイズを、個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物の投与前の腫瘍のサイズの１～１０％、５～１５％、１０～２０％、１５～２５％、２０～３０％、２５～３５％、３０～４０％、３５～４５％、４０～５０％、４５～５５％、５０～６０％、５５～６５％、６０～７０％、６５～７５％、７０～８０％、７５～８５％、８０～９０％、８５～９５％、または９０～１００％減少させることができる。

有効量の個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、がん細胞の数を低減することができる。個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、がん細胞の数を、個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物の投与前のがん細胞の数の０％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％低減することができる。いくつかの例では、有効量の個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、がん細胞の数を、個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物の投与前のがん細胞の数の１～１０％、５～１５％、１０～２０％、１５～２５％、２０～３０％、２５～３５％、３０～４０％、３５～４５％、４０～５０％、４５～５５％、５０～６０％、５５～６５％、６０～７０％、６５～７５％、７０～８０％、７５～８５％、８０～９０％、８５～９５％、または９０～１００％減少させることができる。

有効量の個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物を投与された対象の寿命を延ばすことができる。いくつかの例では、有効量の個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物を投与された対象の寿命を、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、１２年、１３年、１４年、１５年、１６年、１７年、１８年、１９年、２０年、２１年、２２年、２３年、２４年、２５年、２６年、２７年、２８年、２９年、３０年、３１年、３２年、３３年、３４年、３５年、３６年、３７年、３８年、３９年、４０年、４１年、４２年、４３年、４４年、４５年、４６年、４７年、４８年、４９年、５０年、または５０年以上延ばすことができる。いくつかの例では、有効量の個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物を投与された対象の寿命を、１日～１ヶ月、２５日～６ヶ月、５ヶ月～１２ヶ月、１０ヶ月～２年、１年～５年、４年～１０年、９年～１５年、１４年～２０年、１９年～２５年、２４年～３０年、２９年～３５年、３４年～４０年、３９年～４５年、または４４年～５０年延ばすことができる。

有効量の個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物を投与された対象のがんの発症を遅延させることができる。いくつかの例では、有効量の個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物を投与された対象のがんの発症を、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、１２年、１３年、１４年、１５年、１６年、１７年、１８年、１９年、２０年、２１年、２２年、２３年、２４年、２５年、２６年、２７年、２８年、２９年、３０年、３１年、３２年、３３年、３４年、３５年、３６年、３７年、３８年、３９年、４０年、４１年、４２年、４３年、４４年、４５年、４６年、４７年、４８年、４９年、５０年、または５０年以上遅延させることができる。いくつかの例では、有効量の個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物は、個別化腫瘍ワクチンまたは薬学的組成物を投与された対象のがんの発症を、１日～１ヶ月、２５日～６ヶ月、５ヶ月～１２ヶ月、１０ヶ月～２年、１年～５年、４年～１０年、９年～１５年、１４年～２０年、１９年～２５年、２４年～３０年、２９年～３５年、３４年～４０年、３９年～４５年、または４４年～５０年遅延させることができる。

これらの実施例は、例示のみを目的として提供されており、本明細書で提供される特許請求の範囲を限定するものではない。

実施例１：皮下原発および転移遠隔腫瘍のマウスモデル。
皮下原発および転移遠隔腫瘍を研究するためのマウスモデルを作製するための方法が本明細書で提供される。

細胞株
ＣＴ２６結腸癌細胞をＡＴＣＣから得た。腫瘍細胞を、１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）、１００Ｕｍｌ－１ペニシリン、１００μｇｍｌ－１ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を含有する完全培地（ＲＰＭＩ １６４０、Ｇｉｂｃｏ）中で培養した。使用したすべての細胞株は、ＰＣＲ増幅を使用してマイコプラズマ汚染について陰性であることが示された。

Ａ ＣＴ２６担腫瘍マウスモデル
原発および転移遠隔腫瘍を研究するためのマウスモデルを確立するために、腫瘍細胞をそれぞれ右側腹部および左側腹部に注射して、原発腫瘍および遠隔転移腫瘍を形成した。

マウスを維持し、ＮＣＩ Ａｎｉｍａｌ Ｕｓｅ ａｎｄ Ｃａｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓの承認を得て実験を行った。雌ＢＡＬＢ／ｃ（６～８週齢）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入した。図１Ａに示すように、１００μＬ～２００μＬのＰＢＳに懸濁した５．５×１０^５個および２．５×１０^５個のＣＴ２６細胞を、それぞれ右側腹部または左側腹部の１０１および１０２に皮下注射した。腫瘍体積を、ノギスを使用して１週間に２回測定し、以下の式：体積（ｍｍ^３）＝Ｌ×Ｗ２／２に従って計算した。式中、Ｌは腫瘍の長さであり、Ｗは腫瘍の幅（ミリメートル単位）である。図１Ｂは、生理食塩水の注射１０日後のＣＴ２６担腫瘍マウスの代表的な写真を示す。

統計
動物研究の試料サイズは経験的に決定した。ランダム化のための選択基準として使用される予め確立された開始腫瘍サイズをパイロット実験によって決定した。アウトカム測定中に群割り当てから盲検化されなかった研究者は、手動でランダム化を行った。すべての動物研究の生存エンドポイントを以下の基準に従って定義した：（１）２０００ｍｍ^３を超える腫瘍体積、（２）２ｃｍを超える腫瘍直径、（３）腫瘍上の重度の非治癒性皮膚壊死。

ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、腫瘍増殖を分析し、マン・ホイットニー検定およびクラスカル・ウォリス検定とダンの多重比較検定を用いて達成された治療群間の平均腫瘍体積の統計的差異を検定した。Ｐ値＜０．０５を統計学的に有意とみなした。生存分析のために、カプラン・マイヤー曲線を作成した。Ｐ値は、ログランク検定（マンテル・コックス）を使用して計算した。

実施例２：原発腫瘍におけるｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ注射は、Ｔ細胞依存性の対象特異的免疫応答を介して遠隔腫瘍増殖を抑制する
本明細書では、原発および遠隔腫瘍増殖を治療するためにＭＢＴＡを使用する方法が提供される。

ＭＢＴＡ免疫療法戦略
図２Ａは、ＭＢＴＡ治療の一般的戦略を示す。樹状細胞、マクロファージ、単球、および好中球などの自然免疫細胞に対するマンナン－ＢＡＭの誘導効果を強化するために、３つのＴＬＲリガンド（リポ－テイコ酸（ＬＴＡ）、ポリイノシン酸－ポリシチジル酸（ポリ（Ｉ：Ｃ））、レシキモド（Ｒ－８４８））、および免疫賦活性抗ＣＤ４０－ｍＡｂ（組換えマウスＣＤ４０融合タンパク質、Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ、カタログ番号：ＢＥ００１６－２、クローン番号：ＦＧＫ４．５／ＦＧＫ４５）をアジュバントとして組み込んだ。枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）由来のＬＴＡは、ＴＮＦα分泌を増加させることが知られているＴＬＲ２媒介炎症経路を活性化する。ポリ（Ｉ：Ｃ）、ウイルスｄｓＲＮＡの合成アナログ、活性化ＴＬＲ３は、ＡＰＣを活性化し、腫瘍関連マクロファージの表現型を調節して次第に免疫抑制性になり、腫瘍細胞アポトーシスを誘導することが以前に実証されたシグナル伝達を媒介する。Ｒ－８４８、イミダゾキノリンアミンおよびウイルスｓｓＲＮＡの合成アナログは、ＴＬＲ７／８経路を活性化し、Ｔｈ１細胞媒介性免疫の誘導をもたらす。いくつかの例では、抗ＣＤ４０－ｍＡｂを導入して自然リガンドを模倣し、Ｔ細胞上のＣＤ４０受容体、腫瘍壊死因子受容体を活性化した。

樹状細胞（ＤＣ）は、個別化腫瘍ワクチンによる抗腫瘍応答の誘導に使用される。ＤＣは、Ｂ細胞よりもＴ細胞の増殖を誘導するのに１００倍効果的である。ＤＣは、ナイーブＴ細胞を抗原特異的細胞傷害性ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋Ｔリンパ球にプライミングする最も強力な抗原提示細胞である。ＤＣは、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ分子上の外因性抗原またはＭＨＣクラスＩ分子上の内因性抗原を提示することができる。場合によっては、ＤＣは、細胞傷害性Ｔリンパ球の生成に必要な外因性抗原をＭＨＣ分子上に提示することもできる。ＤＣはまた、Ｔヘルパー（Ｔｈ）１、Ｔｈ２またはＴｈ１７分極応答を誘導することができる。

ＤＣは、ナイーブＴ細胞をプライマーするために成熟過程を経る必要がある。未成熟ＤＣは、ＰＡＭＰ、炎症性サイトカインおよびＴＬＲアゴニスト；胸腺間質性リンホポエチン；ＴＬＲアゴニストおよびＣＤ４０アゴニスト；またはＷｎｔ－Ｂ－カドヘリンの組み合わせによって成熟を受けるように誘導され得る。例えば、本明細書に記載の個別化腫瘍ワクチンでは、ＤＣは、ＬＴＡ、ポリ（Ｉ：Ｃ）、Ｒ－８４８、および抗ＣＤ４０ ｍＡｂの組み合わせによって成熟させることができる。

ＤＣは、自然免疫と適応免疫応答とのつながりを表す。ＤＣは、自然免疫応答細胞として、マンナン－ＢＡＭに関連する弱毒化がん細胞などの病原体を吸い込む、または貪食することができる。次いで、それらは適応免疫細胞Ｔ細胞の活性化のためにリンパ節に遊走した。そこで、ＤＣは、その細胞膜の表面上のＭＨＣ分子を使用して、貪食した弱毒化がん細胞から抗原を消化してその細胞表面に発現する。次いで、がん抗原の提示は、病原体が排除されたずっと後でさえ、Ｔ細胞の分化および増殖を活性化し、免疫記憶を活性化する。免疫系が類似または同じ病原体に遭遇すると、Ｔ細胞およびＢ細胞による強力な免疫応答、すなわち適応免疫応答が引き起こされる。したがって、ＤＣは、自然免疫応答と適応免疫応答との間の物理的なつながりを表す。

薬物合成
マンナンのＢＡＭへの結合（マンナン－ＢＡＭ）は、ＢＡＭの疎水性オレイル基を介した腫瘍細胞膜へのマンナンの固定を促進した。その後、ＢＡＭは、ＭＡＳＰ１およびＭＡＳＰ２タンパク質の動員を介して自然免疫細胞上のパターン認識受容体によるマンナンの認識を利用して補体成分（Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４など）を活性化し、自然免疫細胞による腫瘍細胞のオプソニン貪食作用をもたらした。

腫瘍細胞を死滅させた後、抗ＣＤ４０－ｍＡｂをＣＤ４０受容体にライゲーションすることにより、抗原提示細胞が活性化されて、リンパ節のナイーブＴ細胞に腫瘍抗原が提示される。次いで、ナイーブＴ細胞は、長期持続性の適応免疫応答のためにヘルパーＣＤ４^＋および細胞傷害性ＣＤ８^＋Ｔ細胞に分化した。

マンナンおよびポリ（Ｉ：Ｃ）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州、セントルイス）から入手した。ＬＴＡは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州、セントルイス）およびＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カリフォルニア州、サンディエゴ）から入手した。Ｒ－８４８は、Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（ミネソタ州、ミネアポリス）から入手した。いくつかの例では、抗マウスＣＤ４０（クローン：ＦＧＫ４．５／ＧＦＫ４５）をＢｉｏＸＣｅｌｌ（ニューハンプシャー州、ウェストレバノン）から入手した。細胞膜修飾剤（ＢＡＭ）を、ＮＯＦ Ａｍｅｒｉｃａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ニューヨーク州、ホワイトプレーンズ）から入手した。

マンナン－ＢＡＭ合成は、以前に報告されたように行った（Ｊａｎｏｔｏｖａ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１４，９，ｅ８５２２２。アミノ化マンナンを、以前に報告されたように（Ｔｏｒｏｓａｎｔｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００５，２０２，５９７）、還元的アミノ化によって調製した。酢酸アンモニウム（３００ｍｇ ｍＬ^－１）の環境中のマンナン溶液を、ｐＨ７．５および５０℃で５日間、０．２ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウムによって還元した。溶液を、ＰＢＳに対するＭＷＣＯ ３５００透析チューブ（Ｓｅｒｖａ、ドイツ、ハイデルベルク）を使用して４℃で一晩さらに透析した。マンナンのアミノ基へのＢＡＭの結合は、Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２００４，２０，８９７）に従ってｐＨ７．３で行った。室温で１時間以内、ＢＡＭのＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）基をマンナンのアミノ基と反応させた。透析後に得られた溶液を、使用するまで－２０℃で凍結保存した。

ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ注射
ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ注射のために、ＰＢＳ中の０．２ｍＭマンナン－ＢＡＭ １ｍＬあたり０．５ｍｇのＲ－８４８（ＨＣｌ形態）、０．５ｍｇのポリ（Ｉ：Ｃ）、０．５ｍｇのＬＴＡ、および０．４ｍｇの抗ＣＤ４０からなる療法混合物５０μＬを腫瘍内注射した。

原発腫瘍および遠隔腫瘍のＭＢＴＡ治療
実施例１のマウスモデルを使用して、ＭＢＴＡ治療の効率を検討した。

図２Ｂに示すように、１０日後、左側腹部腫瘍（平均左側腹部腫瘍体積－３１．３ｍｍ^３）を有するマウスを、２つの治療群、生理食塩水（対照）および右側腹部腫瘍へのＭＢＴＡのｉｎ ｓｉｔｕ注射に無作為に分けた。治療を３日間にわたって毎日施し、次いで、合計４週間にわたって毎週繰り返した。腫瘍増殖を生存エンドポイントまで週に２回評価した。実験は２回行った。これらのマウスの代表的な写真を図２Ｃに示した。

図２Ｄおよび図２Ｅで言及されているように、治療開始から４日後、左右両方の側腹部腫瘍体積は、ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ注射マウス対生理食塩水治療マウスで統計学的に有意な差を示す（ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ対生理食塩水治療マウスの腫瘍体積の中央値±ＳＥＭ：右側腹部治療腫瘍－７４．４±８．８対１５０．２±２８．１ｍｍ^３。ｐ＝０．００４１；左側腹部遠隔腫瘍－３９．７±５．３対１１１．０±１１．５ｍｍ^３、ｐ＝０．０００６）。

図２Ｆに示すように、ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ注射マウスは、生理食塩水治療マウスよりも有意に改善された生存期間を有していた（ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ対生理食塩水治療マウスの生存期間中央値±ＳＥＭ：６７±１１．７対１８±１．２日、ログランク検定によるｐ＝０．０００２）。２／７（２８．６％）のＭＢＴＡ治療マウスは、研究期間中、完全な後退（ＣＲ）を達成した。したがって、原発腫瘍へのＭＢＴＡのｉｎ ｓｉｔｕ注射は、遠位腫瘍増殖を抑制した。

観察された抗腫瘍効果がＴ細胞によって媒介されるかどうかを決定するために、治療前および治療中の両方で抗体を投与して、ＣＴ２６担腫瘍マウスにおいてＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋Ｔ細胞を枯渇させた。ＣＤ８^＋およびＣＤ４^＋枯渇群のマウスに、それぞれ２５０μｇのＣＤ８枯渇抗体（クローン５３－６．７；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）およびＣＤ４枯渇抗体（クローンＧＫ１．５；ＢｉｏＸｃｅｌｌ）を注射した。注射は、療法開始の－２日目、－１日目および当日（－２、－１、０日目）に行い、その後、毎週行った。図２Ｇに示すように、Ｔ細胞枯渇を、治療開始１６日後にフローサイトメトリーによって確認した。ＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞枯渇マウスを、図２Ｂに示すのと同じｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療スケジュールに供した。図２Ｈおよび図２Ｉは、治療の１０日後に、原発腫瘍および遠隔腫瘍の両方が（ｐ＝０．００１９および０．００５７）、非Ｔ細胞枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウス、ＣＤ４^＋枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウス、ＣＤ８^＋枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウス、および生理食塩水治療マウスに対応する、腫瘍体積の統計学的に有意な差を示した（腫瘍体積の中央値±ＳＥＭ：ＣＤ４＋枯渇マウス対非Ｔ細胞枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウス－１９９．６±７１．３対１３６．９±１９．８ｍｍ３、ボンフェローニ調整ｐ＞０．０５）ことを示す。

ＣＤ８^＋枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウスおよび生理食塩水治療対照マウスの両方の原発腫瘍体積は、非Ｔ細胞枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウスの原発腫瘍体積よりも有意に大きかった（腫瘍体積の中央値±ＳＥＭ：ＣＤ８^＋枯渇対非Ｔ細胞枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウス－２２２．４±３１．９対１３６．９±１９．８ｍｍ３。ボンフェローニ調整ｐ＝０．０４２０；生理食塩水治療マウス対非Ｔ細胞枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウス－５９５．４±１３３．６対１３６．９±１９．８ｍｍ^３。ボンフェローニ調整ｐ＝０．０１１１）。したがって、ＣＤ８^＋Ｔ細胞は、原発腫瘍の腫瘍増殖制御に有意に影響を及ぼす。

図２Ｉに示すように、ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウスと生理食塩水治療対照マウスとの間で、遠隔腫瘍体積に有意差は検出されなかった（腫瘍体積の中央値±ＳＥＭ：ＣＤ４^＋枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウス対生理食塩水治療マウス－４４８．７±２９１．１対６０７．４±１２１．１ｍｍ３。ボンフェローニ調整ｐ＞０．０５；ＣＤ８^＋枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウス対生理食塩水治療マウス－５８２．５±７５．６対６０７．４±１２１．１ｍｍ^３。ボンフェローニ調整ｐ＞０．０５）。非Ｔ細胞枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウスの遠隔腫瘍は、生理食塩水治療対照マウスの遠隔腫瘍よりも有意に小さかった（腫瘍体積の中央値±ＳＥＭ：非Ｔ細胞枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウス対生理食塩水治療マウス－１５８．７±７２．５対６０７．４±１２１．１ｍｍ^３、ボンフェローニ調整ｐ＝０．００７４）。左側腹部腫瘍増殖データは、ＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞が転移遠隔腫瘍の腫瘍増殖制御に有意に影響を及ぼすことを示唆している。さらに、上述の４つの治療群間の生存は有意に異なっていた（ログランク検定ｐ＝０．０００３）。図２Ｊに示すように、ＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウスの両方は、生理食塩水治療対照マウスよりも生存期間に有意な改善を示さなかった（ＣＤ４^＋枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウス対生理食塩水治療マウスの生存期間中央値±ＳＥＭ：２１±３．２対１７±０．９日、テューキー・クレーマー調整ｐ＞０．０５；ＣＤ８＋枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウス対生理食塩水治療マウス：１７±０．６対１７±０．９日、テューキー・クレーマー調整ｐ＞０．０５）。非Ｔ細胞枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウスは、生理食塩水治療対照マウスよりも生存期間に有意な改善を示した（非Ｔ細胞枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウス対生理食塩水治療マウスの生存期間中央値±ＳＥＭ：２８±２．４対１７±０．９、テューキー・クレーマー調整ｐ＝０．０００２）。したがって、遠位腫瘍におけるＭＢＴＡの療法有効性はＴ細胞に依存する。

図２Ｆのｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ注射マウスの生存期間中央値と比較した場合、非Ｔ細胞枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ注射治療群のマウスの生存期間中央値は低下していた（図２Ｆのｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ注射マウスの生存期間中央値±ＳＥＭ対非Ｔ細胞枯渇ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ注射マウス：図２Ｊの６７±１１．７対２８±２．４日）。生存期間の差は、各実験の実験計画に起因する可能性がある。図２Ｆの動物には、２．５×１０^５個のＣＴ２６腫瘍細胞を左側腹部に皮下接種して、遠隔（代表的な転移）腫瘍を確立したが、この実験の動物には５．０×１０^５個のＣＴ２６腫瘍細胞を接種した。治療の開始時に、この切片の動物は、図２Ｆの動物と比較して有意に大きい左側腹部遠位腫瘍を発症しており、したがって、実質的により速く研究エンドポイントに到達した。しかしながら、左側腹部腫瘍を確立するために使用されるＣＴ２６細胞の数の上述の違いにもかかわらず、両方の実験は独立して、原発腫瘍へのＭＢＴＡによるｉｎ ｓｉｔｕ治療が、対照と比較した場合に、転移遠隔腫瘍の腫瘍増殖を有意に低減し、ＭＢＴＡ治療マウスの生存期間中央値を改善したことを確認した。

実施例３：フローサイトメトリーによる腫瘍の免疫表現型検査（Ｉ．Ｐ．）
腫瘍フローサイトメトリーのＩ．Ｐ．のための方法が本明細書で提供される。

ＣＴ２６腫瘍を実施例１と同様に左右の側腹部に確立した。治療開始から１０日後および１６日後に、Ｉ．Ｐ．実験の２つの独立したセットを完了した。各Ｉ．Ｐ．実験は、対照マウス（ｎ＝５）およびＭＢＴＡ治療マウス（ｎ＝５）からなった。マウスを屠殺した後、左右両方の側腹部腫瘍を切除し、腫瘍解離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用した酵素消化の存在下でＧｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｏｒ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して機械的破壊に供した。

フローサイトメトリー染色のための抗体を表２に列挙する。
表２：フローサイトメトリー分析で使用される抗体

腫瘍のＩ．Ｐ．分析に使用したゲーティング戦略を行った。特異的免疫細胞集団を以下のように定義した：樹状細胞（ＣＤ４５．２＋ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣＩＩ＋）；マクロファージ（ＣＤ４５．２＋ＣＤ１１ｃ－ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｇ－Ｌｙ６Ｃ－／低）；単球（ＣＤ４５．２＋ＣＤ１１ｃ－ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｇ－Ｌｙ６Ｃ高）；ＭＨＣクラスＩＩ＋単球（ＣＤ４５．２＋ＣＤ１１ｃ－ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｇ－Ｌｙ６Ｃ高ＭＨＣＩＩ＋）；好中球（ＣＤ４５．２＋ＣＤ１１ｃ－ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｇ＋）；ＣＤ４＋Ｔ細胞（ＣＤ４５．２＋ＴＣＲβ＋ＣＤ４＋ＣＤ８－）；ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ４５．２＋ＴＣＲβ＋ＣＤ４－ＣＤ８＋）；Ｂ細胞（ＣＤ４５．２＋ＴＣＲβ－ＣＤ１９＋）。細胞内サイトカイン染色およびフローサイトメトリー－Ｔ細胞を含有する懸濁液を、ＰＢＳ中の固定可能な生／死染色剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で染色し、続いてＦＡＣＳバッファー（０．５％ ＢＳＡおよび０．１％アジ化ナトリウムを含むＰＢＳ）中で表面抗体染色した。細胞内染色のために、最初に、細胞を、染色を受ける前に５時間、ＰＭＡ／イオノマイシンおよびタンパク質輸送阻害剤を含有する細胞刺激カクテル（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で刺激した。次に、固定および透過処理（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）後に細胞を表面分子について染色し、次いでサイトカイン抗体で染色した。染色した細胞をフローサイトメトリー（ＬＳＲＩＩ；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）によって分析した。ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ＴｒｅｅＳｔａｒ）を使用してデータ分析を行った。

実施例４：ＭＢＴＡ治療後のＣＴ２６腫瘍に対する対象特異的自然免疫の増強
自然免疫を用いてＣＴ２６腫瘍を治療するためにＭＢＴＡ治療を使用する方法が本明細書で提供される。

実施例１の皮下腫瘍モデルの腫瘍微小環境の免疫プロファイルをさらに評価するために、実施例３に従って腫瘍の免疫表現型検査（Ｉ．Ｐ．）を行った。ＭＢＴＡ治療の開始から１０日後および１６日後に、左右両方の側腹部腫瘍を採取した。

免疫細胞集団の時間的変化を解明するために、図３Ａに示すように、２つの異なる時点でＩ．Ｐ．分析を完了した。最初の時点は、最初の治療の１０日後およびＭＢＴＡのｉｎ ｓｉｔｕ注射後６時間以内に実施した。治療直後の免疫細胞集団の急性変化に対する洞察を提供するために、１０日目を第２のセットの治療の最終注射と一致するように選択した。第２の時点は、免疫細胞組成物の中間変化を評価するために、６日後の１６日目に実施した。

図３Ｂおよび図３Ｃに示すように、原発腫瘍へのＭＢＴＡのｉｎ ｓｉｔｕ注射は、生理食塩水治療対照マウスと比較して、ＭＢＴＡ治療マウスの原発および転移遠隔腫瘍の両方への免疫細胞（ＣＤ４５＋細胞）の浸潤を有意に増加させた。図３Ｄから、対照に対して、ＭＢＴＡ治療マウスにおける顕著な樹状（ＣＤ４５．２＋ＣＤ１１ｃ＋ＭＨＣＩＩ＋）および好中球（ＣＤ４５．２＋ＣＤ１１ｃ－ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｇ＋）炎症応答が明らかになった。６日後、右側腹部腫瘍のＩ．Ｐ．（１６日目）分析の結果から、図３Ｄおよび図３Ｅに示すように、ＤＣおよびＭＨＣクラスＩＩ陽性単球（ＣＤ４５．２＋ＣＤ１１ｃ－ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｇ－Ｌｙ６Ｃ高ＭＨＣ ＩＩ＋）を含む、好中球の有意な減少およびＡＰＣの増加が明らかになった。図３Ｆおよび図３Ｇに示すように、遠位の非治療左側腹部腫瘍での自然免疫細胞集団の評価は、対照に対してＭＢＴＡ治療マウスの腫瘍で、Ｉ．Ｐ．（１０日目）で好中球免疫応答の増加を示し、続いて、Ｉ．Ｐ．（１６日目）でＡＰＣ（ＤＣおよびＭＨＣクラスＩＩ陽性単球）の有意な増加を示した。これらの結果は、ＭＢＴＡ療法が腫瘍への好中球およびＡＰＣの輸送を促進し、それによって腫瘍細胞の食作用および対象特異的適応免疫応答のさらなる発達のための処理を促進することを示唆する。図３Ｄおよび図３Ｆは、マクロファージの総量（ＣＤ４５．２＋ＣＤ１１ｃ－ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６ＧＬｙ６Ｃ－／低）に有意な変化がなかったことを示しているが、図３Ｈに示すように、ＣＤ２０６陽性代替活性化マクロファージ（ＡＡＭ）集団（これは、Ｍ２マクロファージとしても知られる（ＣＤ４５．２＋ＣＤ１１ｃ－ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６ＧＬｙ６Ｃ－／低ＣＤ２０６＋））の評価は、ＡＡＭ集団が、Ｉ．Ｐ．１０日目および１６日目の両方で原発（ＭＢＴＡ治療）腫瘍において有意に減少したことを実証した。図３Ｉは、ＭＢＴＡ治療マウスからの遠位腫瘍におけるＡＡＭ集団がＩ．Ｐ．１０日目に有意に減少したことを示す。ＴＬＲアゴニストおよび抗ＣＤ４０－ｍＡｂは、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の極性化をＭ１様表現型に向かって偏らせることが示された。

実施例５：ＭＢＴＡ治療後のＣＴ２６腫瘍に対する対象特異的適応免疫応答の増強
適応免疫応答を用いてＣＴ２６腫瘍を治療するためにＭＢＴＡ治療を使用する方法が本明細書で提供される。

実施例４に記載されているように、Ｉ．Ｐ．１０日目および１６日目の結果からまた、図４Ａおよび図４Ｂに示すように、対照と比較して、ＭＢＴＡ治療マウスの原発腫瘍および遠隔腫瘍の両方における適応免疫細胞の全体的な増加が明らかになった。図４Ａは、ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ４５．２＋ＴＣＲβ＋ＣＤ４－ＣＤ８＋）集団およびＢ細胞（ＣＤ４５．２＋ＴＣＲβ－ＣＤ１９＋）集団が、Ｉ．Ｐ．１６日目に示されたＭＢＴＡ治療マウスの原発腫瘍で統計学的に増加したことを示す。図４Ｂに示すように、Ｉ．Ｐ．（１０日目）およびＩ．Ｐ．（１６日目）分析により、ＣＤ８＋Ｔ細胞集団およびＢ細胞集団の両方が、対照と比較してＭＢＴＡ治療マウスの腫瘍で有意に増加したことが明らかになった。これらの結果は、原発腫瘍におけるＭＢＴＡのｉｎ ｓｉｔｕ注射が、遠位の非治療腫瘍に対する適応免疫細胞の全体量を増大させ、代表的な転移病変におけるＴ細胞炎症応答を調節するＭＢＴＡの治療可能性を強調することを示唆する。

ＣＤ４^＋（ＣＤ４５．２＋ＴＣＲβ＋ＣＤ４＋ＣＤ８－）およびＣＤ８^＋Ｔ細胞集団を遠隔腫瘍から抽出し、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰＭＡ／イオノマイシンで刺激して、ＩＦＮγ、ＴＮＦαおよびグランザイムＢの細胞内発現について評価した。図４Ｃに示すように、Ｉ．Ｐ．（１０日目）および（１６日目）にＭＢＴＡ治療マウスから採取したＴ細胞は、対照よりもＩＦＮγおよびＴＮＦαの産生が高かった。注目すべきことに、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、Ｉ．Ｐ．（１０日目）にＩＦＮγの有意な増加を、Ｉ．Ｐ．（１０日目）と（１６日目）との間の６日間にＴＮＦαの有意な増加を示した。図４Ｄはまた、統計学的に有意ではないが、増加したグランザイムＢ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞の集団を示す。したがって、ＭＢＴＡ治療は、遠隔腫瘍内のＣＤ８＋Ｔ細胞の量および活性化を有意に増大させ、ＭＢＴＡ誘導腫瘍増殖阻害におけるそれらの主要な役割を示唆する。ＡＨ－１負荷Ｈ－２Ｌｄ四量体を使用して、ＭＢＴＡ療法がＣＴ２６の免疫優性エピトープｇｐ７０_{４２３－４３１}（ＡＨ－１）に対してより大量のＣＤ８^＋Ｔ細胞（ＣＴＬ）を生成するかどうかを評価した（Ｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６，９３，９７３０）。末梢血試料ならびにｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウスおよび対照マウスの遠隔腫瘍を、分析のために治療開始から１１日後に収集した。図４Ｅに示すように、ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウスは、対照に対して、全血中のＡＨ－１／Ｈ－２Ｌｄ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合が有意に高かった（マン・ホイットニーのＵ検定によりｐ＝０．０２）。図４Ｆに示すように、ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウスはまた、対照に対して、遠隔腫瘍内のＡＨ－１／Ｈ－２Ｌｄ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞が増加していた（マン・ホイットニーのＵ検定によりｐ＝０．０６）。したがって、ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ注射は、ＭＢＴＡ治療の開始から１１日以内に血液中および転移遠隔腫瘍中を循環するＡＨ－１特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞クローンを増加させる。

まとめると、ＭＢＴＡのｉｎ ｓｉｔｕ注射は、代表的な原発および転移腫瘍の免疫表現型の有意な変化をもたらした。原発腫瘍では、ＭＢＴＡ治療は、最初に強い好中球およびＤＣ優位性を特徴とする自然炎症応答を生じ、続いてＡＰＣ集団（ＭＨＣ ＩＩ＋単球およびＤＣ）の有意な増加を生じた。転移遠隔腫瘍では、ＭＢＴＡ治療は、腫瘍に浸潤するＣＤ８＋Ｔ細胞およびＢ細胞の全体的な供給を増加させることによって適応免疫応答を強化した。遠隔腫瘍から抽出されたＴ細胞は、対照に対して、量がより多いだけでなく、ＩＦＮγおよびＴＮＦαサイトカインのより高い発現を示し、それらの増強された殺腫瘍活性を確証した。まとめると、本発明者らの見出したｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療は、代表的な転移腫瘍の腫瘍拒絶を誘発する。

実施例６：ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチンは、ＣＴ２６担持マウスにおいて強力な対象特異的抗腫瘍免疫応答を生じさせる
ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチンを使用して強力な抗腫瘍免疫応答を生じさせる方法が本明細書で提供される。

ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチンの作製
図５Ａに示すように、ＣＴ２６細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏで増殖させ、続いてワクチン用量あたり１×１０^６百万個の細胞に分注する。ＣＴ２６細胞を、^１３７Ｃｓ ＭＡＲＫ Ｉモデル照射装置（ＪＬ Ｓｈｅｐｈｅｒｄ＆Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、カリフォルニア州、サンフェルナンド）を使用して５０Ｇｙで半致死的に照射して、腫瘍細胞アポトーシスを誘導し、ワクチン部位での腫瘍細胞の生着を防止する。図５Ｂに示すように、ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチンの成分として使用する場合、ＣＴ２６腫瘍細胞は最初に照射して腫瘍細胞アポトーシスを誘導し、腫瘍増殖を防止した。

ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチンの場合、以下の療法混合物１００μＬを、ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡ治療マウスの右側腹部に皮下注射した。ａ）５０μＬのＰＢＳに懸濁した１×１０^６個の照射ＣＴ２６細胞、およびｂ）ＰＢＳ中０．２ｍＭのマンナン－ＢＡＭ １ｍＬあたり０．５ｍｇのＲ－８４８（ＨＣｌ形態）、０．５ｍｇのポリ（Ｉ：Ｃ）、０．５ｍｇのＬＴＡ、および０．４ｍｇの抗ＣＤ４０からなる療法混合物５０μＬ。次いで、ワクチン用量（ａ）を（ｂ）（５０μＬ、マウスあたりの用量）と共に１時間パルス（インキュベート）し、腫瘍細胞膜へのマンナン－ＢＡＭのｉｎ ｖｉｔｒｏ統合を促進して、療法混合物を形成した。その後、それを指定された療法スケジュールに従って治療動物の右側腹部に皮下注射した。ｒＣＴ２６ワクチンを受けたマウスに、１００μＬのＰＢＳに懸濁した１×１０^６個の照射腫瘍細胞（マウスあたりの用量）を注射した。

ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチンを使用した強力な免疫応答の生成
ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチン接種マウスは、ＣＴ２６特異的抗原に対するＣＤ８＋Ｔ細胞応答を生じさせることができる。

図５Ｃに示すように、実施例１に記載の方法を使用して、雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの左側腹部の皮下にＣＴ２６細胞を接種した。１１日後、マウスを無作為に３つの治療群に分けた。生理食塩水（対照；ｎ＝７）、照射ＣＴ２６細胞（ｒＣＴ２６；ｎ＝７）またはＭＢＴＡワクチンでパルスしたｒＣＴ２６（ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡ；ｎ＝８）。治療は、４週間にわたって週に３回連続して右側腹部に皮下注射した（１２回の投与）。実験は２回行った。

治療の６日後、クラスカル・ウォリス検定により、図５Ｄに示すように、生理食塩水治療対照、ｒＣＴ２６およびｒＣＴ２６－ＭＢＴＡ治療マウスに対応する腫瘍体積に統計学的有意差が明らかになった（ｐ＝０．０１０８）。

事後分析により、ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチン接種マウスは、それぞれ治療の６日後および１５日後に、ｒＣＴ２６または生理食塩水ワクチン接種マウスと比較して有意に小さい腫瘍体積中央値を示したことが明らかになった（６日目：ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡ対ｒＣＴ２６ワクチン接種マウスの腫瘍体積中央値±ＳＥＭ－４７．７±１９．０対２４７．１±３７．３ｍｍ３。ボンフェローニ調整ｐ＝０．０２７９；１５日目：ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡ対生理食塩水ワクチン接種マウスの腫瘍体積中央値－６７．６±１３７．７対９７１．２±３２０．３ｍｍ３。ボンフェローニ調整ｐ＝０．０４２０）。ｒＣＴ２６治療マウスと生理食塩水治療マウスとの間で腫瘍体積の有意差は観察されなかった（ボンフェローニ調整ｐ＞０．０５）。ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチン治療群のマウスはまた、改善された腫瘍増殖制御に加えて、図５Ｅに示すように、生理食塩水またはｒＣＴ２６ワクチン接種マウスと比較した場合、生存の有意な増加を示した（ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡ対生理食塩水治療マウスの生存期間中央値±ＳＥＭ：４４±９．２対２０±１．９日、テューキー・クレーマー調整、ｐ＝０．００７１；ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡ対ｒＣＴ２６ワクチン接種マウスの生存期間中央値：４４±９．２対２０±２．１日、テューキー・クレーマー調整ｐ＝０．００３４）。対照的に、ｒＣＴ２６ワクチン治療群のマウスは、生理食塩水治療マウスに対して生存が改善されなかった（ｒＣＴ２６対生理食塩水治療マウスの生存期間中央値±ＳＥＭ：２０±２．１対２０±１．９日、テューキー・クレーマー調整ｐ＞０．０５）。図５Ｅに示すように、ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチン接種マウスの１／８、すなわち１２．５％が研究期間中にＣＲを達成した。したがって、合計１２回のｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチン接種による治療は、強力な抗腫瘍免疫応答を首尾よく生じさせることができる。本発明者らはまた、末梢血中および遠位の非治療腫瘍内に見られるＡＨ－１／Ｈ－２Ｌｄ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の量を評価した。末梢血試料を、治療開始の１０日後および合計２回のワクチン接種を受けた後に収集した。治療開始の２２日後および合計４回のワクチン接種を受けた後に腫瘍を採取したが、これは最初の抗原刺激後のＴ細胞活性化の既知のタイムラインに従っている（Ｐｅｎｎｏｃｋ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｄｕｃａｔ．２０１３，３７，２７３）。図５Ｆに示すように、ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチン治療マウスは、対照マウスよりも有意に多くのＡＨ－１／Ｈ－２Ｌｄ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞を全血中に有していた（クラスカル・ウォリス検定によりｐ＝０．００１８）。腫瘍におけるＡＨ－１／Ｈ－２Ｌｄ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の存在を調べるために、腫瘍浸潤リンパ球を単離し、フローサイトメトリーによって分析した。図５Ｇに示すように、ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチン接種マウスは同様に、対照と比較して、有意に多くのＡＨ－１／Ｈ－２Ｌｄ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞を腫瘍内に有していた（クラスカル・ウォリス検定によりｐ＝０．０１６９）。ｒＣＴ２６ワクチン接種治療マウスはまた、生理食塩水治療マウスと比較した場合、統計学的に有意ではないが、全血中および腫瘍内により多くのＡＨ－１／Ｈ－２Ｌｄ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞が見られた（クラスカル・ウォリス検定により、それぞれ、ｐ＝０．１６４２および０．６４６９）。ＡＨ－１－ＭＨＣ四量体の結果は、対照マウスと比較した場合、ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチン接種マウスの全血中および腫瘍内に有意により多くのＡＨ－１特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞クローンが見られたことを示唆し、ＣＴ２６特異的抗原に対してＣＤ８＋Ｔ細胞応答を生じさせるその可能性を強調している。

ＭＢＴＡ治療は、全体的に忍容性が高かった。ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡ治療マウスは、図５Ｈに示すように、治療前レベルと比較した場合、治療開始３日後に平均体重の有意な急性低下を示した。体重の減少は、治療開始７日後に回復した。ｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチンで治療したマウスは、図５Ｉに示すように、体重に有意な変化はなかった。ｉｎ ｓｉｔｕ ＭＢＴＡまたはｒＣＴ２６－ＭＢＴＡワクチン接種マウスのいずれも本発明者らの調査では予想外にも死亡しなかった。

実施例７：ＭＢＴＡ治療はＣＴ２６細胞に対する対象特異的免疫記憶を誘導する。ＭＢＴＡ治療を使用してＣＴ２６腫瘍に対する免疫記憶を誘導する方法が本明細書で提供される。
ＭＢＴＡ治療は、末梢および頭蓋内の両方における親腫瘍の再発を防止するための永続的かつ頑強な免疫記憶を生じさせることができる。

実施例１の方法で確立されたＣＴ２６腫瘍の完全寛解（ＣＲ）（ｎ＝４）を達成したすべてのマウスを、治療の最終日から最低５０日間経過した後にチャレンジした。ＣＴ２６腫瘍のＣＲを達成したマウス（ｎ＝４）およびナイーブ雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに、初期治療部位の反対側の左側腹部に１００μＬのＰＢＳに懸濁した４．５×１０^５個のＣＴ２６細胞を接種した。図６Ａおよび図６Ｂは、すべてのＣＲマウスが腫瘍増殖の証拠を示さなかったが、すべての対照マウスが腫瘍を発症し、対応するエンドポイントに到達したことを示し、ＣＴ２６腫瘍抗原に対する有効な免疫記憶の誘導を確認した。

ＭＢＴＡ治療によって生成される免疫記憶はまた、末梢循環を超えて広がり、中枢神経系（ＣＮＳ）内のＣＴ２６腫瘍と交戦する。

頭蓋内腫瘍増殖のモニタリングを容易にするために、安定なルシフェラーゼ発現を有するＣＴ２６－Ｌｕｃ細胞を使用した。ＣＲ（ｎ＝４）およびナイーブ雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの両方に前頭葉にＣＴ２６－Ｌｕｃ細胞を接種した。Ｔｏｄａ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２００２，９，３５６）に従って、以前に報告されたように、ハミルトンシリンジ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）を使用して、５ｕｇ ｍＬ^－１ ＤＮａｓｅ Ｉを含有する２μＬのＨＢＳＳ中の１．０×１０^４個のＣＴ２６－Ｌｕｃ細胞を、ブレグマの吻側１ｍｍ、正中線の右２ｍｍ、および右前頭葉の頭蓋骨表面から深さ２ｍｍの点の進入部位を通して定位的に注射した。気化イソフルランを介して外科麻酔を得た。

以前に治療したマウスのいずれも頭蓋内腫瘍形成の証拠を示さなかったが、図６Ｃおよび図６Ｄに示すように、すべての対照マウスが頭蓋内腫瘍を発症し、対応するエンドポイントに到達した。まとめると、再チャレンジ実験により、ＭＢＴＡ治療マウスが、永続的であるだけでなく、末梢および頭蓋内の両方における親腫瘍の再発を防止するのに十分に頑強であるＣＴ２６細胞に対する免疫記憶を発達させたことが明らかになった。

実施例８：体表面積に基づくヒト等価用量（ＨＥＤ）の計算
体表面積に基づいてＭＢＴＡ成分のＨＥＤを計算する方法が本明細書で提供される。

詳細は以下を参照されたい。Ｎａｉｒ ＡＢ，Ｊａｃｏｂ Ｓ．Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｄｏｓｅ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｎｉｍａｌｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ．Ｊ Ｂａｓｉｃ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａ ２０１６；７：２７－３１

ＨＥＤを計算する式を以下に示す。

ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｍ）＝動物用量（ｍｇ／ｋｍ）動物Ｋｍ／ヒトＫｍ
マウスＫｍ＝３
ヒトＫｍ＝３７

この式を用いて、マンナン、ＢＡＭ、ポリＩ：Ｃ、ＬＴＡ、Ｒ－８４８および抗ＣＤ４０抗体の最大推奨開始用量を表３に示す。
表３：体表面積に基づく最大推奨開始用量（ＭＲＳＤ）

本明細書で引用されるすべての刊行物および特許は、あたかも各個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように参照により本明細書に組み込まれ、それに関して刊行物が引用される方法および／または材料を開示および記載するために参照により本明細書に組み込まれる。任意の刊行物の引用は、出願日前のその開示のためであり、本発明が先行発明によってそのような刊行物に先行する権利がないことの承認として解釈されるべきではない。さらに、提供された公開日は、独立して確認する必要があり得る実際の公開日とは異なる場合がある。参照により本明細書に組み込まれる文献に記載されている用語の定義が、本明細書に明示的に定義されている用語の定義と矛盾する限り、本明細書に記載されている定義が支配する。

Claims (47)

1. 個別化腫瘍ワクチンであって、
   （ａ）食作用刺激剤、
   （ｂ）免疫賦活性アジュバント、および
   （ｃ）弱毒化がん細胞
   を含み、
   それを必要とする個体に投与された場合、免疫応答を活性化するのに有効である、個別化腫瘍ワクチン。
2. 弱毒化がん細胞が、個体の腫瘍から得られる、請求項１に記載の個別化腫瘍ワクチン。
3. 腫瘍が固形腫瘍である、請求項２に記載の個別化腫瘍ワクチン。
4. 腫瘍が液体腫瘍である、請求項２に記載の個別化腫瘍ワクチン。
5. 弱毒化がん細胞が、
   （ａ）個体からの腫瘍部位の生検からがん細胞を採取すること、
   （ｂ）採取されたがん細胞を療法上適切な量まで培養すること、および
   （ｃ）培養されたがん細胞を照射すること
   によって調製される、請求項１～４のいずれか一項に記載の個別化腫瘍ワクチン。
6. 弱毒化がん細胞が約１．０×１０^３～約１．０×１０^７個の量で存在する、請求項１～５のいずれか一項に記載の個別化腫瘍ワクチン。
7. 食作用刺激剤がマンナンを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の個別化腫瘍ワクチン。
8. マンナンが約２ｍｇ／用量～約２００ｍｇ／用量の量で存在する、請求項７に記載の個別化腫瘍ワクチン。
9. 食作用刺激剤が、細胞膜修飾剤（ＢＡＭ）にコンジュゲートしている、請求項１～８のいずれか一項に記載の個別化腫瘍ワクチン。
10. ＢＡＭが約０．２ｍｇ／用量～約２０ｍｇ／用量の量で存在する、請求項９に記載の個別化腫瘍ワクチン。
11. ＢＡＭが、式Ｉ：
    

    

    を含み、式中、ｎは、ＰＥＧ鎖中のエチレンオキシド（ＥＯ）単位反復の数である、請求項９または１０に記載の個別化腫瘍ワクチン。
12. 免疫賦活性アジュバントがＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の個別化腫瘍ワクチン。
13. ＴＬＲアゴニストが、Ｒ－８４８、ポリ（Ｉ：Ｃ）、リポテイコ酸（ＬＴＡ）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１２に記載の個別化腫瘍ワクチン。
14. ＴＬＲアゴニストがＲ－８４８を含む、請求項１３に記載の個別化腫瘍ワクチン。
15. Ｒ－８４８が約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量の量で存在する、請求項１４に記載の個別化腫瘍ワクチン。
16. ＴＬＲアゴニストがポリ（Ｉ：Ｃ）を含む、請求項１３に記載の個別化腫瘍ワクチン。
17. ポリ（Ｉ：Ｃ）が約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量の量で存在する、請求項１６に記載の個別化腫瘍ワクチン。
18. ＴＬＲアゴニストがリポテイコ酸（ＬＴＡ）を含む、請求項１３に記載の個別化腫瘍ワクチン。
19. ＬＴＡが約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量の量で存在する、請求項１８に記載の個別化腫瘍ワクチン。
20. 免疫賦活性アジュバントが抗ＣＤ４０抗体を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の個別化腫瘍ワクチン。
21. 抗ＣＤ４０抗体が約０．０４ｍｇ／用量～約４ｍｇ／用量の量で存在する、請求項２０に記載の個別化腫瘍ワクチン。
22. 免疫応答が、弱毒化がん細胞に特異的な適応免疫応答を含む、請求項１に記載の個別化腫瘍ワクチン。
23. 個別化腫瘍ワクチンであって、
    （ａ）マンナンであって、ＢＡＭにコンジュゲートしている、マンナン、
    （ｂ）Ｒ－８４８、ポリ（Ｉ：Ｃ）およびＬＴＡ、
    （ｃ）抗ＣＤ４０抗体、ならびに
    （ｄ）照射がん細胞、
    を含み、
    それを必要とする個体に投与された場合、免疫応答を活性化するのに有効である、個別化腫瘍ワクチン。
24. がんを治療する方法であって、それを必要とする個体に有効量の薬学的組成物を投与することを含み、薬学的組成物が、
    （ａ）食作用刺激剤、
    （ｂ）免疫賦活性アジュバント、および
    （ｃ）弱毒化がん細胞
    を含む、方法。
25. 弱毒化がん細胞が、個体の腫瘍から得られる、請求項２４に記載の方法。
26. 腫瘍が固形腫瘍である、請求項２５に記載の方法。
27. 腫瘍が液体腫瘍である、請求項２５に記載の方法。
28. 弱毒化がん細胞が、
    （ａ）個体からの腫瘍部位の生検からがん細胞を採取すること、
    （ｂ）採取されたがん細胞を療法上適切な量まで培養すること、および
    （ｃ）培養されたがん細胞を照射すること
    によって調製される、請求項２４～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 弱毒化がん細胞が約１．０×１０^３～約１．０×１０^７個の量で存在する、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 食作用刺激剤がマンナンを含む、請求項２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
31. マンナンが約２ｍｇ／用量～約２００ｍｇ／用量の量で存在する、請求項３０に記載の方法。
32. 食作用刺激剤が、細胞膜修飾剤（ＢＡＭ）にコンジュゲートしている、請求項２４～３１のいずれか一項に記載の方法。
33. ＢＡＭが約０．２ｍｇ／用量～約２０ｍｇ／用量の量で存在する、請求項３２に記載の方法。
34. ＢＡＭが式Ｉ：
    

    

    を含み、式中、ｎは、ＰＥＧ鎖中のエチレンオキシド（ＥＯ）単位反復の数である、請求項３２または３３に記載の方法。
35. 免疫賦活性アジュバントがＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを含む、請求項２４～３４のいずれか一項に記載の方法。
36. ＴＬＲアゴニストが、Ｒ－８４８、ポリ（Ｉ：Ｃ）、リポテイコ酸（ＬＴＡ）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３５に記載の方法。
37. ＴＬＲアゴニストがＲ－８４８を含む、請求項３６に記載の方法。
38. Ｒ－８４８が約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量の量で存在する、請求項３７に記載の方法。
39. ＴＬＲアゴニストがポリ（Ｉ：Ｃ）を含む、請求項３６に記載の方法。
40. ポリ（Ｉ：Ｃ）が約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量の量で存在する、請求項３９に記載の方法。
41. ＴＬＲアゴニストがリポテイコ酸（ＬＴＡ）を含む、請求項３６に記載の方法。
42. ＬＴＡが約０．０５ｍｇ／用量～約５ｍｇ／用量の量で存在する、請求項４１に記載の方法。
43. 免疫賦活性アジュバントが抗ＣＤ４０抗体を含む、請求項２４～４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 抗ＣＤ４０抗体が約０．０４ｍｇ／用量～約４ｍｇ／用量の量で存在する、請求項４３に記載の方法。
45. 個別化腫瘍ワクチンが皮下投与される、請求項２４～４４のいずれか一項に記載の方法。
46. 個別化腫瘍ワクチンが、弱毒化がん細胞に特異的な免疫応答を活性化することができる、請求項２４に記載の方法。
47. 免疫応答が適応免疫応答を含む、請求項４６に記載の方法。

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