JP2023507742A - 組織の音速および硬度を使用した癌リスク評価のための方法およびシステム - Google Patents

Abstract

組織のボリュームの画像を解析し、ボリューム内の体積平均音速を用いて、乳癌を発症するリスクを判定する方法。乳房組織のボリューム内の関心領域の体積および体積平均音速を決定し、複数の時点にわたる体積および体積平均音速から複合メトリックを生成させることによって、処置計画に対する応答を判定する方法。コンピュータシステムで少なくとも１つの超音波断層撮影画像に空間フィルタを適用し、少なくとも１つの超音波断層撮影画像から硬度マップを作成することによって、乳房組織のボリュームの画像を分析する方法。

Description

相互参照
本願は、２０１９年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／９４８，９９３号、２０１９年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／９４９，００４号および２０１９年１２月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／９５２，０００号の優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書中に組み込まれる。

背景
本開示は、特に、癌リスク、検出および処置後の監視を含む、乳房組織などの組織を診断および監視するための医療システム、装置および方法に関する。

医師は、特に乳癌検出のために、組織の硬度（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ：凝り、こわばり）の差を生じさせ得る病理学的変化を明確化するために数百年間にわたって触診を使用してきた。しかしながら、臨床的乳房検査には周知の欠点があり、その欠点には、乳癌検出に対する５４％という限定的な感度が含まれる。硬度はまた、良性および悪性の腫瘤の違いの特徴付けを支援するために多くの組織において超音波（ＵＳ）によって局所的に評価されているが、一般的には１次元の弾性特性に関連する。１次元応力のこれらの弾性特性は、軸方向および垂直なＵＳ面における組織歪みに関連し、それによって標的組織の弾性率（すなわちヤング率）および剪断弾性率をそれぞれ近似する。しかしながら、軟性組織は単純な機械的性質を持たず、それにより、単一のパラメータでそれらの弾性挙動を特徴付けすることが困難になっている。

局所的に進行した乳癌は、困難な臨床的問題に相当する。局所的に進行した疾患を有する多くの患者は、再発を経験し、最終的にはその疾患により死亡する。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＳｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｅｎｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ（ＳＥＥＲ）プログラムからのデータは、およそ１４，０００名の女性が局所進行乳癌と診断されることを示す。ステージＩＩＩ乳癌の女性に対する５年相対生存率は約５５％である。

ネオアジュバント化学療法（ＮＡＣ）は、局所進行乳癌腫を制御する能力を高め、乳房保存手術（ＢＣＳ）を行い易くする。それは、局所的に進行し、炎症性である乳癌を有する患者、または米国でＢＣＳを推進したい患者に対する標準ケアとなっている。患者の約６０～９０％が療法に対して臨床応答を達成し；患者のおよそ１０～４０％が無応答者であり、患者の約１０～４０％が病理学的完全奏効を達成する。

全ての患者が化学療法に応答するわけではなく、応答する場合、その応答は非常に多様であるため、ＮＡＣに対する個々の患者の応答を正確に評価、監視および予測するために役立つ臨床テクノロジーまたは技術の普遍的で費用効果の高い採択はない。

超音波断層撮影（ＵＳＴ）は、乳癌を検出するためのマンモグラフィおよび磁気共鳴画像法を超える様々な長所を提供する。例えば、超音波断層撮影法は、電離放射線を使用しない、両方法に対する安価で安全な代替法を提供し得る。超音波断層撮影法およびシステムは、理想的には、少なくとも競合する方法と同様に、乳癌および／または乳癌に罹患するリスクを検出するはずである。

要旨
本開示は、特にリスク評価、癌検出および／または処置プロトコール中および／または処置プロトコール後の監視のために、乳房組織などの組織を特徴付ける、および／または診断するための、改善されたシステム、装置および方法に関する。

本開示のシステムおよび方法は、乳癌に対するリスク因子としての乳房音速の評価を提供する。音速は、乳房密度（ＢＤ）の代理尺度であり得、推論により、乳癌に対する潜在的リスク因子となり得る。本開示のシステムおよび方法は、音速と乳癌リスクとの間の直接的な関連を実証する。

本開示のシステムおよび方法は、体積平均音速（ＶＡＳＳ）を使用し、これは、マンモグラフィ密度（ＭＤ）よりも強く乳癌（ＢＣ）リスクに依存し得、したがって、標準リスクモデル（例えば、ＧａｉｌまたはＴｙｒｅｒ－Ｃｕｚｉｃｋ）の精度を高める可能性がある。ＶＡＳＳ単独を超えて、初期密度の硬さ成分、線維腺、ＶＡＳＳの成分によってもさらにリスクが分類され得る。本開示が提供する可能性のある利益としては、（ｉ）リスク軽減処置または予防療法に対する潜在的な候補である極めて高いリスクがある女性、（ｉｉ）スクリーニングの強化から利益を得る可能性がある中程度に向上したリスクがある女性および（ｉｉｉ）スクリーニング頻度を少なくすることを認めるために十分低リスクである女性を特定することが挙げられるが限定されない。さらに、本開示は、ＵＳＴ評価が放射線の懸念なくリスクに基づくスクリーニングを可能にする場合にはより若い女性に拡張され得るリスク層別化を提供する。本開示は、放射線を使用せず、より若い女性における乳房密度および検出パターンの理解に適用可能であり、それに関連する方法を提供する。したがって、ＵＳＴ法は、特に長期的な若年齢リスク層別化および長期監視の領域において、マンモグラフィよりも広い適用範囲を有し得る。

また、特に正常密度の乳房実質に対する、マルチパラメトリックな機械的組織特性に近似する組織の硬度の臨床的に実用的な全乳房評価も必要とされている。さらに、高密度乳房の女性におけるより大きな癌リスクは、マンモグラフィによって同様に高密度の疑わしい腫瘤を検出することがより困難であることによって複雑になる。

処置介入後、より早期に応答性が低いかまたは応答がない患者を特定することによって、異なるレジメンへの時宜を得た切り替えが可能になり、および／または手術を早めることになろう。これらのカテゴリーの患者は、疾患を安定化させるおよび／または回復の可能性があることによって利益を得、それによって罹患率および死亡率が低下する。

処置過程において早期に無応答者を特定する能力は、代替レジメンへの変更に対する重要である可能性がある指針を提供し、それによって不必要なＮＡＣ副作用に苦しむ患者を最小限に抑え、さらなる腫瘍進行を予防する。さらに、病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を予測することは、ＦＤＡが迅速な承認を支援するためのエンドポイントとしてｐＣＲを受け入れていることを考えると、乳癌薬物開発にとって非常に有益であろう。応答を監視するための実用的な方法なしでは、画像支援化学療法における顕著な改善の可能性は低い。

本開示の態様によれば、腫瘍サイズ変化、腫瘍軟化および密度の測定結果は、超音波断層撮影（ＵＳＴ）で正確に測定および定量し得る。ＵＳＴは、標準的なイメージングおよび手作業の触診よりも測定基準を改善し得る。

乳房組織のボリュームの画像を分析する方法が本明細書中で開示されており、この方法は、コンピュータシステムでボリュームの少なくとも１つの超音波断層撮影画像を受信することと、コンピュータシステムを使用してボリューム内の体積平均音速を決定することと、体積平均音速から乳癌を発症するリスクを判定することと、を含む。ボリュームは、乳房の体積全体の少なくとも３０％を含み得る。乳房の画像は、癌性腫瘤を含み得ない。乳房の画像は、４０歳未満の患者の乳房を含み得る。乳房の画像は、癌に罹患した乳房の反対側の乳房の画像を含み得る。本方法は、２Ｄ画像のスタック内の複数の２Ｄ画像の直接画素数によって組織のボリュームの体積（Ｖ）を決定することと、直接画素数内の各画素に対する音速を合計し、体積で除することによって、体積平均音速を決定することをさらに含み得る。本方法は、リスクに関連するパラメータをリスクモデルに組み込むことをさらに含み得る。リスクモデルは、ＧａｉｌモデルまたはＴｙｒｅｒ－Ｃｕｚｉｋモデルを含み得る。本方法は、ボリュームの少なくとも１つの超音波断層撮影画像から乳房の高音速組織のパーセントを決定することをさらに含み得る。高音速組織のパーセントを決定することは、高音速組織を含むマスクを作成することを含み得る。マスクは、音声反射画像から作成され得る。マスクは、ｋ平均セグメンテーションアルゴリズムを使用して作成され得る。この方法は、体積平均音速または高音速組織のパーセントをマンモグラフィパーセント密度と比較することを含み得る。リスクはマンモグラフィデータなしで計算し得る。リスクはスコアを含み得る。スコアは、１～５のスケールの数字であり得る。乳癌を発症するリスクは、乳癌を再発症するリスクであり得る。本方法は、複数の時点にわたるボリューム内の体積平均音速を決定することをさらに含み得る。複数の時点は、処置が提供される持続時間の少なくとも一部を含み得る。持続時間は、予防期間またはアジュバント期間中であり得る。処置は、化学療法処置、放射線療法処置、凍結療法処置、高周波アブレーション処置、集束超音波処置およびエレクトロポレーション処置からなる群から選択される少なくとも１つの要素を含み得る。処置は予防的処置であり得る。処置は、タモキシフェン、ラロキシフェン、他の抗エストロゲン薬、食事療法および／または生活様式介入の使用を含み得る。ボリュームは、少なくとも２０％の非癌性組織を含み得る。実行される際に本明細書中に記載の方法を実行する命令を含むコンピュータシステムが本明細書中で開示される。処置計画に対する応答を判定する方法が本明細書中で開示され、この方法は、乳房組織のボリュームから複数の画像を受信することであって、複数の画像が、超音波断層撮影画像を含み、複数の画像が複数の時点に対応する、受信することと、乳房組織のボリューム内の関心領域の、組織体積、体積平均音速および硬度を決定することと、複数の時点にわたる体積、体積平均音速および硬度から複合メトリックを生成することと、複数の時点にわたる複合メトリックに基づいて処置計画に対する非奏効、部分奏効または完全奏効のうち１つとして組織を特徴付けることと、を含む。特徴付けることは、処置計画の開始前および／または開始から３０日以内に行われ得る。特徴付けることは、処置計画の開始前および／または開始から１４日以内に行われ得る。処置計画は、ネオアジュバント化学療法を含み得る。複数の時点は、予防期間またはアジュバント期間中である。処置計画は、化学療法処置、放射線療法処置、凍結療法処置、高周波アブレーション処置、集束超音波処置およびエレクトロポレーション処置からなる群から選択される少なくとも１つの要素を含み得る。処置計画は予防的処置であり得る。処置は、タモキシフェン、ラロキシフェン、他の抗エストロゲン薬、食事療法および／または低生活様式介入（lifestyle interventions low）の使用を含み得る。実行される際に本明細書中に記載の方法を実行する命令を含むコンピュータシステムが本明細書中で開示される。

乳房組織のボリュームの画像を分析する方法が本明細書中で開示され、この方法は、コンピュータシステムでボリュームの少なくとも１つの超音波断層撮影画像を受信することと、少なくとも１つの超音波断層撮影画像から硬度マップを作成することと、コンピュータシステムを使用して、第１のタイプの組織および第２のタイプの組織の相対的硬度パーセンテージを定量化することと、を含む。本方法は、第１のタイプの組織および第２のタイプの組織、硬度またはその両方によって組織群を生成するために画像分割工程を適用することをさらに含み得る。第１のタイプの組織および第２のタイプの組織によって組織群を生成するための画像分割工程は、音速画像を使用することを含み得る。第１のタイプの組織は、線維腺組織であり得る。第２のタイプの組織は脂肪組織であり得る。硬度によって組織群を生成するための画像分割工程は、音速および減衰データを組み合わせることを含み得る。定量化することは、組織のボリューム内の関心領域に対して相対的硬度パーセンテージを定量化することを含み得る。定量化することは、組織のボリュームの少なくとも３０％に対して、相対的硬度パーセンテージを定量化することを含み得る。本方法は、空間フィルタを除去し、フィルタリングされた画像をフィルタリングされていない画像と比較することをさらに含み得る。フィルタリングされた画像をフィルタリングされていない画像と比較することは、加算、減算、除算、乗算、平均化および重畳のうちの１またはそれを超えるものを含み得る。この方法は、フィルタリングされた画像を使用して、組織のボリューム内の関心領域の相対的硬度パーセンテージを定量化することをさらに含み得る。この方法は、フィルタリングされていない画像を使用して、組織のボリュームの少なくとも３０％に対する相対的硬度パーセンテージを定量化することをさらに含み得る。本方法は、硬度分布を定量化するための硬度指標または別のパラメータによって、硬度分布を定量化することをさらに含み得る。同定することは、相対的硬度パーセンテージに基づいて、腫瘤を嚢胞、線維腺腫、癌、良性腫瘤または未同定の腫瘤のうちの少なくとも１つとして特徴付けることを含み得る。本方法は、組織のボリューム内の硬度の統計学的パターンを分析することをさらに含み得る。統計学的パターンは、２次統計量、３次統計量またはラジオミクスのうちの少なくとも１つを含み得る。分析することは、少なくとも部分的に機械学習システムを用いて実施され得る。分析することは、または硬度画像の質感を定量化するための均一性指標または別のパラメータの計算を含み得る。硬度画像の質感を定量化することは、２次統計量、３次統計量またはラジオミクスのうちの少なくとも１つを含み得る。硬度マップは、音速マップおよび音波減衰マップから導出され得る。アジュバント療法およびネオアジュバント療法に対する応答を監視するために、関心領域に対して相対的硬度パーセンテージを定量化することを使用し得る。化学的予防、食事療法介入およびタモキシフェン、ラロキシフェンまたは他のホルモン操作などのアジュバント療法を監視するために、組織のボリュームの少なくとも３０％に対する相対的硬度パーセンテージを定量化することを使用し得る。この方法は、相対的硬度パーセンテージに基づいて乳癌のリスクを決定することをさらに含み得る。本方法は、リスクに関連するパラメータをリスクモデルに組み込むことをさらに含み得る。リスクモデルは、ＧａｉｌモデルまたはＴｙｒｅｒ－Ｃｕｚｉｋモデルを含み得る。本方法は、コンピュータシステムで少なくとも１つの超音波断層撮影画像に空間フィルタを適用することをさらに含み得る。硬度指標は、ＢＩ－ＲＡＤＳカテゴリーを含み得る。ＢＩ－ＲＡＤＳカテゴリーは、硬い、中間、または軟らかい、であり得る。本方法は、腫瘍周囲領域の位置を定量化することをさらに含み得る。本方法は、腫瘍周囲領域を癌または嚢胞として同定するために、腫瘍周囲領域の位置を使用することをさらに含み得る。腫瘍周囲領域は、脂肪組織と線維腺組織との境界の癌として同定され得る。腫瘍周囲領域は、線維腺組織により取り囲まれる嚢胞として同定され得る。実行される際に本明細書中に記載の方法を実行する命令を含むコンピュータシステムが本明細書中で開示される。

参照による組み込み
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、参照により本明細書中に組み込まれる。

本発明の新規の特性は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することによって得られるであろう。

図１は、超音波断層撮影（ＵＳＴ）を使用して測定された音速測定値のスタックの例を示す。

図２は、Ｖｏｌｐａｒａ読み取り後の出力と共にマンモグラムの一例を示す。

図３は、実施例１のデータに関連するＭＰＤ（上）およびＶＡＳＳ（下）の四分位数と乳癌リスクとの関係についての多変量オッズ比（ＯＲ）および９５％信頼区間（ＣＩ）を示す。

図４および図５は、それぞれ表１および表２の補足データを示す。 図４および図５は、それぞれ表１および表２の補足データを示す。

図６は、ＵＳＴデータの分析を示す一連の画像を示す。

図７は、（左）Ｖｏｌｐａｒａの体積測定と比較したＶＡＳ、および（右）Ｖｏｌｐａｒａと比較したＰＨＳＳＴを示す。

図８は、Ｖｏｌｐａｒａ密度勾配によって分類された場合のＶＡＳＳ（左）およびＰＨＳＳＴ（右）の箱ひげ図を示す。

図９は、実施例３の症例対照研究の結果を示す。

図１０は、タモキシフェン代謝産物と、実施例３の症例対照研究に関連する体積平均音速の１２カ月の変化との間の相関の要約を示す。

図１１は、いくつかの実施形態による超音波断層撮影スキャナを示す。

図１２は、いくつかの実施形態による、処置計画と共に使用するためのイメージングの順序を示す。

図１３は、関心応答領域のネオアジュバント化学療法中の６つの時点についての反射画像に対するＵＳＴ音速画像の重ね合わせを示す。

図１４は、いくつかの実施形態による、例示的なデータ分析ワークフローである。

図１５Ａは、（左）処置計画中の体積変化の一例を示し、図１５Ｂは、（右）処置計画中の音速変化を示す。

図１６Ａは、体積変化を比較する箱ひげ図の一例（左）を示し、図１６Ｂは、処置計画中の音速変化（右）を示す。

図１７Ａは、（左）処置計画中の相対腫瘍音速（ＶＡＳＳ）の変化の一例を示し、図１７Ｂは、（右）相対音速の変化を示す。

図１８は、処置計画中の体積（Ｖ）と体積平均音速（ＶＡＳＳ）の積（ＶｘＶＡＳＳ）の変化の一例を示す。

図１９は、実施例５の症例対照研究の結果を示す。

図２０は、タモキシフェン代謝産物と、実施例５に関連する体積平均音速の１２カ月変化との間の相関の要約を示す。

図２１は、高密度乳房の女性からのマルチモダリティ超音波断層撮影画像を示す：音速（左）、減衰（左－中央）、フィルタリングされていない硬度融合（Ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ Ｆｕｓｉｏｎ）および空間フィルタリングされた硬度融合（Ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ Ｆｕｓｉｏｎ）。

図２２は、Ｋ平均クラスタリングによる高密度組織対硬い成分の相対体積パーセンテージの散布図を示す。

図２３Ａおよび図２３Ｂは、第１の画像モダリティを使用して、それぞれ１．５ｃｍ未満および１．５ｃｍ超の腫瘤サイズによって分離された、各腫瘤タイプに対する相対的硬度分布の棒グラフを示す。

図２４Ａおよび図２４Ｂは、第２の画像モダリティを使用して、それぞれ１．５ｃｍ未満および１．５ｃｍ超の腫瘤サイズによって分離された、各腫瘤タイプに対する相対的硬度分布の棒グラフを示す。

図２５Ａおよび図２５Ｂは、第１の画像モダリティ（図２５Ａ）および第２の画像モダリティ（図２５Ｂ）について、腫瘤のタイプによって分離された乳房全体に対する相対的硬度分布の棒グラフを示す。

図２６Ａ、図２６Ｂ、図２６Ｃおよび図２６Ｄは、第１の画像モダリティ（図２６Ａおよび図２６Ｃ）および第２の画像モダリティ（図２６Ｂおよび図２６Ｄ）を使用した、１．５ｃｍより上（図２６Ａおよび図２６Ｂ）および１．５ｃｍより下（図２６Ｃおよび図２６Ｄ）の腫瘤サイズについての硬い成分のパーセント値に対する信頼区間の棒グラフを示す。

図２７は、乳房全体のイメージングおよび腫瘤評価の両方のための硬度画像工程を示す。

図２８は、本明細書中に記載の方法を実行するように構成されたコンピュータシステムの一例を示す。

図２９は、本明細書中に記載の方法を実行するように構成されたアプリケーション提供システムの一例を示す。

図３０は、本明細書中に記載の方法を実行するように構成されたアプリケーション提供システムの一例を示す。

図３１は、フィルタリングされていない（上段）レンダリングおよび空間的にフィルタリングされた（下段）レンダリングを使用する腫瘤に対する関心領域測定の一部としての相対的硬さ成分のグラフを示す。

図３２は、嚢胞、線維腺腫および癌のフィルタリングされた硬度画像を示す。

図３３は、反射、音速および減衰データを生成させるために使用されるイメージング装置の一例を示す。

図３４は、癌を有する乳房の、フィルタリングされていない硬度画像、音速画像および空間フィルタリングされた硬度画像の一例を示す。

図３５は、高密度乳房実質を有する３名の女性からの超音波断層撮影画像の一例を示す。

図３６は、腫瘍（実線）および腫瘍周囲（破線）領域の評価の表示を示す。

図３７は、脂肪組織と線維腺組織との境界面（ＦＧＩ）の腫瘤に対して有意な反対の傾向が認められる、同定された腫瘍タイプに対する組織位置のグラフを示す。

図３８は、定量的平均腫瘍周囲音速（左）および線維腺組織パーセント（ＰＦＧ、右）の箱ひげ図を示す。

詳細な説明
ここで、様々な実施形態を詳細に参照し、その例が添付の図面で示される。以下の詳細な説明では、本開示および記載された実施形態の完全な理解を提供するために、多数の具体的な詳細が記載される。しかし、本発明の実施形態は、必要に応じて、これらの具体的な詳細なく実施される。他の例では、実施形態の態様を不必要に不明瞭にしないように、周知の方法、手順、構成要素および回路は詳細に説明していない。図面において、同様の参照番号は、同様または類似の段階または構成要素を示す。

本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。実施形態および添付の特許請求の範囲の説明で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数形も含むことが意図される。本明細書中で使用される場合、「および／または」という用語は、関連する列挙された項目のうちの１またはそれを超えるもののありとあらゆる可能な組み合わせを指し、包含することも理解されよう。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および／または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、本明細書中で使用される場合、記載された特性、整数、段階、動作、要素、および／または構成要素の存在を指定するが、１またはそれを超えるものの他の特性、整数、段階、動作、要素、構成要素および／またはそれらの群の存在または追加を排除するものではないことがさらに理解されよう。

本明細書で使用される場合、「もし（ｉｆ）」という用語は、文脈に応じて、記載された前提条件が真であると「判定されたとき」または「判定時」または「判定に応答して」またはそうであるとした「判定に従い」またはそうであるという「検出に応答して」を意味するように必要に応じて解釈される。同様に、「［記載された条件の前提が真である］と判定された場合」または「［記載された条件の前提が真である］ならば」または「［記載された条件の前提が真である］場合」という語句は、必要に応じて、文脈に応じて、記載された条件の前提が真であることの「判定時に」または「判定に応答して」または「判定に応じて」または「検出時に」または「検出に応答して」を意味すると解釈される。

本明細書中で使用される場合、特に明記しない限り、「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定されるような特定の値に対する許容され得る誤差を意味し、これは、値がどのように測定または決定されるかに一部依存する。特定の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、１、２、３または４の標準偏差以内であることを意味する。特定の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％または０．０５％以内であることを意味する。

本明細書中で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語、またはそれらの何らかの他の変形物は、非排他的な包含を網羅することを意図しており、その結果、要素のリストを含む工程、方法、物品または装置は、それらの要素のみを含むのではなく、明示的に列挙されていない、またはそのような工程、方法、物品もしくは装置に固有の他の要素を含み得る。

本明細書中で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は互換的に使用される。本明細書中で使用される場合、「対象」および「（複数の）対象」という用語は、動物（例えば、鳥類、爬虫類および哺乳動物）、霊長類（例えばサル、チンパンジーおよびヒト）および非霊長類（例えばラクダ、ロバ、シマウマ、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットおよびマウス）を含む哺乳動物を指す。特定の実施形態では、哺乳動物は、０～６カ月齢、６～１２カ月齢、１～５歳、５～１０歳、１０～１５歳、１５～２０歳、２０～２５歳、２５～３０歳、３０～３５歳、３５～４０歳、４０～４５歳、４５～５０歳、５０～５５歳、５５～６０歳、６０～６５歳、６５～７０歳、７０～７５歳、７５～８０歳、８０～８５歳、８５～９０歳、９０～９５歳または９５～１００歳である。

本明細書で使用される場合、「乳房密度」という用語は、マンモグラフィ撮像中に乳房を貫通する際のＸ線の減衰を指し、マンモグラフィパーセント密度とも呼ばれる。マンモグラフィによるより高減衰のより高密度の組織は、線維腺組織および／または間質組織の組織学的相関を有するが、一方で低密度組織は主に脂肪を含む。したがって、それらの高密度組織の組織学的相関を表すイメージングモダリティは、依然として「乳房密度」という用語の元の使用を表すと考えられ得る。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の場合、線維腺組織および／または間質組織からのより明るい水シグナルは、マンモグラフィのより高密度の組織に相当し、線維腺組織の体積および／またはパーセンテージとしても表示される。超音波断層撮影（ＵＳＴ）の場合、これらの線維腺組織および／または間質組織の視覚化は、音波の速度および／または減衰のより高い測定値によって表され、線維腺組織の体積および／またはパーセンテージとしても表示される。

体積平均音速を使用した癌リスク評価
臨床的乳癌リスク評価は、家族歴、生殖およびライフサイクル因子、ならびに過去の放射線学的所見などの確立された乳癌リスク因子を含むモデルに基づく。ＧａｉｌモデルおよびＴｙｒｅｒ－Ｃｕｚｉｃｋモデルは、本開示のシステムおよび方法と組み合わせて使用され得る２つのツールの例である。例えば、Ｇａｉｌ ＭＨら（１９８９）Ｐｒｏｊｅｃｔｉｎｇ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｆｏｒ ｗｈｉｔｅ ｆｅｍａｌｅｓ ｗｈｏ ａｒｅ ｂｅｉｎｇ ｅｘａｍｉｎｅｄ ａｎｎｕａｌｌｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ８１（２４）：１８７９－１８８６およびＢｒｅｎｔｎａｌｌ，Ａ．Ｒ．ら（２０１５年１２月），Ｍａｍｍｏｇｒａｐｈｉｃ ｄｅｎｓｉｔｙ ａｄｄｓ ａｃｃｕｒａｃｙ ｔｏ ｂｏｔｈ ｔｈｅ Ｔｙｒｅｒ－Ｃｕｚｉｃｋ ａｎｄ Ｇａｉｌ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｒｉｓｋ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ＵＫ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｃｏｈｏｒｔ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １７（１）、１４７＋を参照のこと（これらの各々は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる）。そのようなモデルは、集団レベルで寿命リスクの正確な推定値を提供し得る一方で、個別化されたリスク予測は、少なくとも一部の例では不十分である。識別力の尺度の例は、受信者動作特性曲線下面積を表すコンコーダンス（ｃ）統計量である。ほとんどの乳癌リスクモデルに対するＣ統計量は平均０．６前後であり、リスク予測モデルが正確であるのは６０％の時間のみであることを示す。したがって、それらの識別精度を向上させることを期待して、現在のモデルに新しいリスク要因を追加することに関心が寄せられている。

マンモグラフィ密度（ＭＤ）をＧａｉｌモデルに追加することによって、乳癌リスク予測が改善され得、より新しいリスクモデルにおいてマンモグラフィ密度を組み込む努力が進んでいるが；しかしながら、Ｃ統計量の増加はわずかであり、０．０１～０．０６の範囲である。

マンモグラフィ（トモシンセシスを含む）を使用するＢＤ測定の現在の方法は、乳房の完全な非圧縮体積ではなく、乳房の１またはそれを超える２次元投影面積に基づき得る。マンモグラムで体積乳房密度（ＢＤ）を測定する試みは、投影面積の測定と比較してリスク評価を改善していない。圧縮された乳房の厚さから体積情報を復元する試みが困難であることにより、リスクモデルに対するマンモグラフィパーセンテージ密度（ＭＰＤ）の効果が制限され得る。

さらに、マンモグラフィ密度の上昇は、マンモグラフィスクリーニング年齢未満であるが予防的介入から利益を得る可能性がある若年女性の間で最も強い効果をもたらし得る。マンモグラフィが少数ではあるがかなりの数の癌を誘発するという懸念のために、若い女性を電離放射線に曝露することなく密度を評価することは有益であり得る。しかしながら、現在のところ、臨床診療においてそのようなアプローチは実施されていない。若い女性では密度の上昇が平均してより高くなり得、予防努力が最も影響力を持ち得る初期年齢ではリスク予測が特に重要であるため、これは残念である。

磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、乳房密度の類似値を測定し、これは、よりマンモグラフィ的な表現（すなわちＭＰＤ）であり、これにより、組織は、密度と同様に、線維腺組織および脂肪のパーセンテージの同等のカテゴリーに相当する２つの群にセグメント化され得る。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、ＢＤを測定するために、およびより若い女性で使用するために、マンモグラフィよりも優れている可能性があるが、（ｉ）スクリーニングのために日常的に使用されておらず、ＢＤ評価には別個の検査が必要であること、（ｉｉ）ＭＲＩは依然として高価であり、したがって多くの施設にとって利用可能ではないこと、および（ｉｉｉ）マンモグラフィと比較して検査時間が長いことから、広く採用されていない。放射線を用いない体積イメージングの利点を低コストおよび短い検査時間と組み合わせる代替的なアプローチが非常に望ましいであろう。しかしながら、ＭＲは、その３Ｄ体積表示ゆえに、マンモグラフィのパーセント密度よりも正確であり得る。

いくつかの態様では、線維腺組織および脂肪の体積パーセンテージのカテゴリーを表す点でＭＲＩと同様である、超音波断層撮影（ＵＳＴ）に由来する乳房組織の音速測定に基づくＢＤの類似物が本明細書中で開示される。ＵＳＴ法は、真の体積測定値を使用し得、マンモグラフィとは異なり、測定値は定量的かつ非電離性である。

図１は、超音波断層撮影（ＵＳＴ）を使用して測定された音速測定値のスタックの例を示す。図１は、４つのＢｒｅａｓｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ａｎｄ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓｃｏｒｅ（ＢＩＲＡＤＳ）乳房密度カテゴリーにわたる画像を示す：（ａ）乳房はほぼ完全に脂肪１０１；（ｂ）線維腺濃度の散在領域が存在１０２；（ｃ）乳房または不均一な密度であり、これが小さな腫瘤を遮り得る１０３；（ｄ）乳房が非常に高密度１０４であり、マンモグラフィの感度を低下させる。この表現は、（ａ）＜２５％；（ｂ）２５～５０％；（ｃ）５０～７５％および；（ｄ）７５～１００％の乳房密度パーセンテージを任意に推定した、前のＢＩ－ＲＡＤＳバージョンよりも、マンモグラフィを使用する乳癌スクリーニングの関連工程に機能的に関連する。ＵＳＴ技術はまた、若年女性において乳房密度（ＢＤ）および乳癌（ＢＣ）リスクを研究するための機会も提供する。上記のように、マンモグラフィを使用するＢＤの測定は、若年女性を許容できない生涯レベルの放射線に曝露するので、これは代役が立てられる領域である。米国では、１８歳～４０歳の７０００万人の女性がこのカテゴリーに入る。

さらに、放射線科医の推定またはコンピュータ支援測定のいずれかによるマンモグラフィに基づいてＢＤを測定する現在の方法は、リスクモデルにＢＤを含めることによって達成可能なリスク層別化を制限し得る。この研究の少なくとも１つの目的は、乳癌に対する潜在的な新規のＵＳＴに基づくリスク因子としてＶＡＳＳを評価することであった。乳房が高密度（すなわち、より大きなパーセンテージの線維腺組織および／または間質組織）であることは非常に一般的であり、患者は、女性スクリーニング集団（例えば４０～８０歳）の最大４５％を含め、不均一または極めて高密度の乳房としてマンモグラフィ的に分類されており；したがって、リスク評価の精度の小さな改善でさえも、集団レベルでのリスク層別化のための音速の有用性に大きな影響を与え得る。

本開示のシステムおよび方法は、乳癌に対するリスク因子としての乳房音速の評価を提供する。音速は、乳房密度（ＢＤ）の代理尺度であり得、推論により、乳癌に対する潜在的リスク因子となり得る。本開示のシステムおよび方法は、音速と乳癌リスクとの間の直接的な関連を実証する。

本開示のシステムおよび方法は、体積平均音速（ＶＡＳＳ）を使用し、これは、マンモグラフィ密度（ＭＤ）よりも強く乳癌（ＢＣ）リスクに依存し得、したがって、標準リスクモデル（例えば、ＧａｉｌまたはＴｙｒｅｒ－Ｃｕｚｉｃｋ）の精度を高める可能性がある。本開示が提供する可能性のある利益としては、（ｉ）リスク軽減処置または予防療法に対する潜在的な候補である極めて高いリスクがある女性、（ｉｉ）スクリーニングの強化から利益を得る可能性がある中程度に向上したリスクがある女性および（ｉｉｉ）スクリーニング頻度を少なくすることを認めるために十分低リスクである女性を特定することが挙げられるが限定されない。さらに、本開示は、ＵＳＴ評価が放射線の懸念なくリスクに基づくスクリーニングを可能にする場合にはより若い女性に拡張され得るリスク層別化を提供する。本開示は、放射線を使用せず、より若い女性における乳房密度および検出パターンの理解に適用可能であり、それに関連する方法を提供する。したがって、ＵＳＴ法は、特に長期的な若年齢リスク層別化および長期監視の領域において、マンモグラフィよりも広い適用範囲を有し得る。

超音波断層撮影データとマンモグラフィとの比較
図２は、マンモグラム２０１の一例を、Ｖｏｌｐａｒａ読み取り２０２後の出力と共に示す。示されるように、Ｖｏｌｐａｒａ読み取り出力は、幾分かの乳房密度情報を出力する。マンモグラフィ乳房密度（ＢＤ）の上昇は、乳癌を発症するリスクを上昇させ得る。いくつかの態様では、ＢＤのイメージングバイオマーカーとしての音速の実行可能性を評価するためのマンモグラフィ（Ｖｏｌｐａｒａ）での密度判定のための確立された３Ｄ法に対する超音波断層撮影（ＵＳＴ）の直接比較が本明細書中で開示される。

ＵＳＴは非電離型なので、ＢＤは、スクリーニング年齢未満の女性を含むより広い女性の集団で研究され得る。ＵＳＴは、より正確なＢＤ情報を提供する可能性を有する、圧縮および放射線なしで得られた定量的情報を提供し、これは、乳癌リスクのより良好な層別化につながる。体積硬度測定は、特により高密度の線維腺／間質組織について、このリスクをさらに層別化し得る。

マンモグラフィでの乳房密度が上昇すると、乳癌検出の感度が低下し得、乳房組織が高密度の女性では、最大３５％の乳癌が検出されなくなる。さらに、乳房密度の上昇は、乳癌を発症するリスクが最大で６倍上昇する、非常に高密度の乳房を有する女性の乳癌発症に対する強い独立したリスク因子である。高密度乳房組織に関する著しい法的影響を含む、乳房密度の臨床的意義の認識が高まっている。３６の州およびワシントンＤＣには、放射線科医が女性に書面で個々の乳房組織密度について知らせることを要求する法律があり、多くは、マンモグラフィでは見えない癌を検出するためのさらなる補助スクリーニングを議論する必要性を含んでいる。これらの努力の結果として、現在、高密度乳房通知を全国的に施行するための連邦法が検討されており、ＦＤＡは、マンモグラフィを受けている全女性に、自身の密度、ならびにマンモグラフィでは見えない乳癌を検出するための補助スクリーニングの能力を知らせることになる新しい規制を提案している。科学的証拠、社会的意識の高まりおよび求められる報告によって、女性に正確で実用的な乳房密度（ＢＤ）情報を提供する緊急の必要性が高まっている。

現在、相互作用的閾値処理に基づくコンピュータ支援測定方法（例えば、Ｃｕｍｕｌｕｓ、Ｌｉｂｒａ、ＳＸＡ、Ｑｕａｎｔａ、ｉＣＡＤ、Ｖｏｌｐａｒａ）は、マンモグラフィに基づくＢＤ推定にとって最も正確である。臨床的リスク評価は、予防ストラテジーを促進し、臨床的意思決定を向上させる。これまでのところ、乳癌リスク評価は、家族歴、生殖およびライフサイクル因子、ならびに過去の放射線学的および病理学的所見などの確立された乳癌リスク因子を含むモデルに基づく。乳癌のリスクを評価する最も広く使用されている現在の方法は、ＧａｉｌモデルおよびＴｙｒｅｒ－Ｃｕｚｉｃｋモデルである。ＢＤは、乳癌リスクに関連するバイオマーカーである。実際、ＧａｉｌモデルおよびＴｙｒｅｒ－ＣｕｚｉｃｋモデルにＢＤを追加すると、コンコーダンス統計量（ｃｏｎｃｏｒｄａｎｃｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃ）が上昇する。乳癌に対するほとんどの他のリスク因子とは異なり、ＢＤは変更され得、予防的介入に対する標的であり得ることを示唆している。

しかしながら、アドボカシーの努力およびＢＤがリスクモデルにおける他の変数よりも乳癌リスクと強く関連しているという事実にもかかわらず、ＢＤはリスク予測のために臨床現場で日常的に使用されていない。１つの潜在的な理由は、ＢＤが集団ベースのリスク因子であり、特に放射線科医の定性的な四分位推定値のみを使用する場合、ＢＤ測定は個々のリスクを層別化するのに十分に正確ではないことである。標準的なＢＤ測定の制限は、（後述するように）重要であり得る。ＢＤの測定の精度の改善はまた、遺伝的変異体およびホルモンの血中レベルとの病因学的関連を強化し、ＢＤの変化の測定の精度を改善し、日常的なスクリーニングマンモグラフィが開始される前の年齢でＢＤを使用したリスク評価を可能にする可能性がある。

乳房密度を測定する現在の方法の限界
マンモグラフィにおける乳房のＸ線写真の様相は、女性の間で異なり、乳房組織組成の変動、およびこれらの組織の異なるＸ線減衰特性を反映する。マンモグラフィにおけるＢＤの変動は、乳房におけるコラーゲンの量および上皮細胞および非上皮細胞の両方の細胞数の変動を反映する。マンモグラフィの主要な目標である乳癌の検出を支援するために、画像処理が最大化される。処理は空間的に変動性であり、処理が画像全体にわたって均一ではないことを意味する。さらに、各製造者は独自の処理を行う。処理された画像の生成における製造者間の相違および癌検出をさらに改善するための技術の予想される将来的な進化は、マンモグラフィがＢＤの測定のための「動く目標」のままである可能性が高いことを意味する。

マンモグラフィは乳房組織を圧迫するので、過去の測定方法の多くは、組織の３次元体積ではなく、乳房の２次元投影面積に基づいていた。ＶｏｌｐａｒａおよびＱｕａｎｔａなどのソフトウェアは、圧縮された乳房の厚さを考慮することによって、および上記の「動く標的」効果を克服するために生データを使用することによって、マンモグラムから３Ｄ密度を推定するための方法として導入された。Ｖｏｌｐａｒａと組み合わせたマンモグラフィは、今日のＢＤ測定に対するゴールドスタンダードに相当する。しかしながら、これらの方法は、操作者の独立性および自動計算のおかげでよりユーザフレンドリである一方、以前の２Ｄ法と比較してリスク推定を改善していない。

二重エネルギーＸ線吸収（ＤＥＸＡ）および単一Ｘ線吸収法（ＳＸＡ）などのＸ線イメージングの代替形態は、リスク評価に関する利用可能な情報に影響を及ぼすことができなかった。これらの方法は低線量放射線を使用するが、電離放射線への曝露を最小限に抑えることが有用であるため、放射線を伴わない方法が目標である。正確なＢＤ評価を改善するために、圧縮がない乳房の実際の体積測定に基づく放射線を伴わない方法が必要である。

磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、電離放射線を用いずに圧縮がない乳房の全ボリュームを画像化するという利点を有する。ＭＲＩはＢＤを測定するためにマンモグラフィよりも優れている可能性がある一方で、（ｉ）スクリーニングのために日常的に使用されていないため、広く採用されておらず；（ｉｉ）ＭＲＩマストの高コストは、多くの女性および世界中の多くのセンターにとって利用不可能であり；（ｉｉｉ）マンモグラフィと比較して、検査時間が長く、静脈内造影剤の注入を必要とし、装置が埋め込まれている女性または身体的な癖によってＭＲＩが実行不可能となっている女性では行われ得ない。最大２０％の女性がＭＲＩ検査を受け得ないか、または受けない可能性がある。実質的に全女性において行われ得る、放射線を用いない、非侵襲的体積イメージングの利点を低コストおよび短い検査時間と組み合わせる代替的なアプローチが非常に望ましいであろう。

乳房密度を測定する方法としての超音波断層撮影（ＵＳＴ）
従来の乳房超音波全体は、放射線を使用せず、ＭＲＩと比較して低コストである。しかしながら、乳房は検査中に歪み、高密度組織を脂肪から分離する能力は制限され得る。発明者らは、透過撮像を使用する新しい超音波法を提案した。これは、ＵＳＴの原理に基づいており、乳房組織の音速特性を測定する。この方法は、真の体積測定値を使用し、マンモグラフィとは異なり、密度測定値は定量的である。この研究では、乳房の体積音速特性を体積ＭＰＤと比較するために、ＵＳＴからの乳房撮像データおよびマンモグラフィからのおよびＶｏｌｐａｒａデータを使用した。

ＭＲＩおよびＸ線法とは対照的に、ＵＳＴは、密度および圧縮率などの組織の生体力学的特性を測定する。超音波断層撮影で乳房密度を評価する主な方法は、音速の測定によるものである。ヒトの組織を通る平均音速は、ｓが（ｃ／ρ）^１／２に比例するので、組織密度および弾性に関係し、式中、（ｃ）は弾性定数であり、（ρ）は音波が伝わる組織の物質密度である。ヒトの乳房組織では、ｃとしての弾性定数スケールはρ^３に比例する。音速について上記の式に代入することにより、弾性への依存性を取り除くことが可能になり、それにより、弾性を交絡因子として排除するだけでなく、音速と組織密度との間の線形関係（ｓはρに比例する）を確立する。

本開示は、少なくとも３つの分野：ＵＳＴとマンモグラフィとの直接的な体積比較を提供すること；乳房の高音速組織（ＰＨＳＳＴ）のパーセンテージと、Ｖｏｌｐａｒａを利用した体積ＭＰＤとの比較；およびより高い解像度の音速画像をもたらす新しいアルゴリズムの使用、においてこの研究分野を進歩させ得る。発明者らは、Ｖｏｌｐａｒａを利用する体積ＭＰＤとＶＡＳＳを比較した。Ｖｏｌｐａｒａは、ＢＤを体積的に測定する自動マンモグラフィ密度測定ソフトウェアツールであり、したがってＵＳＴの体積音速測定と比較するためのより良好な外部標準を提供する。これは、本研究が実施された時点で発明者らの施設で利用可能な唯一の体積測定方法であったために選択された。体積ＰＨＳＳＴを初めてＶｏｌｐａｒａと比較し、あるパーセンテージ測定値を別のパーセンテージ測定値と比較することを可能にした。この進歩によって、発明者らの以前の研究と比較して、乳房音速分布のより正確な推定が可能になり得る。

ＢＤの上昇は、乳癌を発症するリスクを上昇させ得るので、音速画像は、電離放射線を使用せずに乳房組織の測定値に対する新たな洞察を提供し得る可能性がある。研究の少なくとも１つの目的は、（ｉ）ＢＤの独立した尺度としてＶＡＳＳおよびＰＨＳＳＴの実行可能性を評価し、（ｉｉ）ＶＡＳＳおよびＰＨＳＳＴが３Ｄ ＭＰＤ測定対２Ｄ ＭＰＤ測定で良好に相関するか否かを判定し、（ｉｉｉ）ＭＰＤに対する可能な補足または代替としてＶＡＳＳおよびＰＨＳＳＴを議論するために、ＵＳＴで測定されたＭＰＤとＶｏｌｐａｒａで測定されたＭＰＤとの間の相関を定量化することであった。

リスク予測、ならびに臨床的意思決定および乳癌予防の関連する活動は、マンモグラフィによる測定の誤差およびばらつきの原因を排除することによって改善される可能性が高い。記載されているように、ＵＳＴは、画像取得および処理の変動に比較的影響されず、乳房圧縮を伴わないかまたは乳房の厚さの知識を必要としないＢＤの客観的尺度であることを含む様々な非限定的な利点を有し、測定値は固定された物理的尺度、すなわち音速と呼ばれる。ＢＤの測定の精度の改善はまた、遺伝的変異体およびホルモンの血中レベルとの病因学的関連を強化し、ＢＤの変化の測定の精度を改善し、日常的なスクリーニングマンモグラフィが開始される前の年齢でＢＤを使用したリスク評価を可能にする可能性がある。ＵＳＴは、より正確なＢＤ情報を提供する可能性を有する、圧縮および放射線なしで得られた定量的情報を提供し、これは、乳癌リスクのより良好な層別化につながる。体積硬度測定は、特により高密度の線維腺／間質組織について、このリスクをさらに層別化し得る。

ＵＳＴ技術により、若年女性においてＢＤパターンを研究するための機会が与えられる。マンモグラフィを使用するＢＤの測定は、若年女性を許容できない生涯レベルの放射線に曝露するので、これは代役が立てられる領域である。米国では、１８歳～４０歳の１億人の女性がこのカテゴリーに入る。しかしながら、癌の発症の基礎となる可能性があるホルモン変化は、この年齢で起こる。乳房密度の変化を追跡し得る技術を有することは、後年の疾患発症の予測に非常に有益であり得る。

さらに、乳房密度は年齢に反比例するため、これらの若い女性は、ＵＳＴでの乳房密度の評価から利益を得るであろう。これらの若い女性は、高い乳房密度を有する可能性がより高く、図８が示すように、「高密度」乳房を有する女性に対して広範囲の可能性のあるＶＡＳＳ値がある（カテゴリーｃまたはｄ）。したがって、ＵＳＴは、これらのより高い密度でも、マンモグラフィでは気付かれない可能性が高い乳房密度の変化を検出し得る。

ネオアジュバント化学療法（ＮＡＣ）に対する応答の監視
臨床的意思決定を支援するイメージングデータも限られており、標準化された方法で日常的に使用されていない。ハンドヘルド超音波（ＨＨＵＳ）が腫瘍サイズを監視するために使用されることが多いが、このアプローチは固有の腫瘍特性を測定せず、したがって、処置の初期段階における応答の高感度の尺度とはならない。例えば、１６２名の乳癌患者からのインビボ腫瘍測定値を外科手術後の病理学的残存腫瘍サイズと比較し、Ｐｅｉｎｔｉｎｇｅｒ Ｆ，Ｋｕｅｒｅｒ ＨＭ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｋら、’’Ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｍｍｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ＢＣ Ｐｔｓ Ａｆｔｅｒ Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，’’Ａｎｎ Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ ２００６ Ｎｏｖ；１３：１４４３－９．Ｅｐｕｂ ２００６ Ｓｅｐ ２１に記載のように、標準的なマンモグラフィを乳房超音波と組み合わせた場合に、６７％の最良の一致（ベンチマーク）が認められた。
しかしながら、副作用を最小限に抑え、処置および手術計画を最適化するために、療法に対する腫瘍の応答の正確な早期評価が必要とされる。

ＭＲＩおよびＰＥＴイメージングは、処置開始後２週間という早期に応答を予測することが示されている。磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）は、ＮＡＣに対する乳癌の臨床応答を定量化するのを支援するために使用されてきた。拡散強調イメージング（ＤＷＩ）および動的コントラスト増強（ＤＣＥ）ＭＲＩの両者とも、ＮＡＣに対する初期応答を評価する際に非常に有用である。同様に、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）は、臨床応答を定量化するのに役立ってきた。ＰＥＴイメージングは、化学療法に対する早期応答の予測において大きな有望性を示しており、ＭＲＩによって見られるより高い腫瘍血流と直接相関を有し得る。両イメージングマーカーは、一致を評価し、術前計画についての可能性を向上させるための、外科病理所見との相関を可能にした。残念なことに、ＭＲＩおよびＰＥＴの両方に関連するイメージングのコストが高いことにより、これらのイメージングモダリティの成果および広範な受け入れを検証するために必要な研究が妨げられてきた。さらに、放射線および快適性の懸念、コスト、患者の体位に対するロジスティックな課題、操作者依存性（スキャンの再現性）、長い検査時間、長軸方向画像の再現性／レジストレーションの困難さ、および患者の不快感もまた、これらのイメージングモダリティの採用を妨げている。

本開示の態様は、ＮＡＣを受けている女性における部分奏効者対完全奏効者の非侵襲的で迅速な特定を提供する。方法は、放射性トレーサーまたはガドリニウムのいずれも使用せずに実施され得る。臨床的意思決定は、無応答者を代替処置に迅速に移行させることによって、およびＮＡＣに対する効果的な応答を実証することによって改善され得る。

タモキシフェンに応答したマンモグラフィ乳房密度の低下は、予防的または補助的状況における好ましい応答を予測する。乳房密度の連続的変化の評価には、高精度の、理想的には非電離性のイメージングモダリティが必要である。現在、ラロキシフェンなどの複数の新興ホルモン療法は言うまでもなく、誰がタモキシフェンに反応するかを予測するための迅速な方法はない。乳房密度の変化は、タモキシフェンおよび／またはホルモン療法の有用なバイオセンサーであり得る。乳房密度の変化は、タモキシフェンおよび／または処置プロトコールの遵守および早期治療応答の有用なバイオセンサーであり得る。

乳房全体の硬度の特徴付け
本開示のシステムおよび方法はまた、良性および悪性の腫瘤における高密度実質パターン分布に関連して、超音波断層撮影（ＵＳＴ）による乳房全体の硬さの潜在的な役割を評価するために役立ち得る。本開示のシステムおよび方法は、ＵＳＴの圧縮性イメージングの表示を改善する。診断情報の表示を改善するために、様々な画像モダリティが評価されている。既知の良性および悪性の腫瘤を有する患者について、相対的な乳房の硬度および実質分布の定量的および定性的両方の体積評価を本明細書中で評価する。改善されたイメージングモダリティは、高密度乳房スクリーニングおよび／または腫瘤の特徴付けのためのトレーニングおよび将来のＵＳＴ適用を導くために役立ち得る。本明細書中で提供されるシステムおよび方法は、コンピュータ支援検出および／または診断のためのさらなる硬度体積パラメータを提供し得る。

本明細書中で使用される場合、超音波断層撮影（ＵＳＴ）は、音速（ＳＳ）および減衰（ＡＴＴ）の定量的透過特性と円周方向反射を組み合わせた、リングアレイを用いた乳房全体および局限的な腫瘤評価を提供する。ＵＳＴ研究は、ＳＳ分解能の著しい改善を含む、マンモグラフィ乳房密度とＳＳとの優れた相関、ならびにＭＲ実質分布とのさらに良好な相関を実証した。硬度融合（Ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ Ｆｕｓｉｏｎ）画像を使用する圧縮性イメージングは元来、対応する反射画像上に重ね合わせられた閾値化ＳＳおよびＡＴＴ画像として定義されていた。嚢胞内の減衰の相対的な欠如を説明するために、圧縮性イメージング（または硬度）は、関連するフィルタリングオプションと共に、ＳＳおよびＡＴＴの積として最近定められた。ＵＳＴによる現在の圧縮性イメージング評価は、乳房全体の高ＳＳ実質内の軟らかい成分から硬い成分のスペクトルを判定する可能性を高める。乳房全体にわたる硬い実質の相対的分布を理解することにより、スクリーニング中の高ＳＳ高密度実質からの疑いのある硬い領域の明瞭性が改善される可能性があり得る。ＵＳＴによる相対的硬度の乳房全体評価はまた、現在の局限的な乳房ＵＳエラストグラフィと同様に、鑑別を改善するために基礎にある乳房腫瘤にも拡張し得る。硬度の相対的パーセンテージおよび分布を理解することによって、ＵＳＴによる乳房全体および腫瘤評価の両方が改善され得る。

乳房全体の硬さは、乳房密度とは別に、独立した乳癌リスク因子であると思われる。しかし、これは局所性にマッピングされておらず、高密度の実質のより硬い成分も描写されていない。標準的なハンドヘルドＵＳの操作者依存性および／または乳房磁気共鳴（ＭＲ）イメージングの利用が限られ、高価であることによって、高密度乳房スクリーニングへの関心は抑えられてきた。乳房全体の硬度は、局所エラストグラフィを使用して標準的なＵＳによって適切に実行することができず、乳房ＭＲについて限られた基準でしか報告されていない。数カ所の研究施設でしか行われたことがないが、乳房ＭＲエラストグラフィ（ＭＲＥ）もまた、標準的な乳房ＭＲと比較して時間がかかり、および／または労働集約的であった。高密度乳房を有する患者のＭＲＥによる乳房の硬度は、より低密度のカテゴリーの患者よりも高いが、高密度乳房実質の相対的硬度は、患者ごとに評価されていない。

触診の多次元応力は、体積弾性率の３Ｄ歪みパラメータに対してより類似し得る。したがって、体積弾性率によって表される組織特性は、均一な圧縮および関連する体積変化に対する材料抵抗を表す。また、体積弾性率は、ヤング率または剪断弾性率のいずれかよりも大きなダイナミックレンジを有し、組織鑑別の可能性を高めることが可能となる。さらに、動物モデルにおける乳癌の転移能は、腫瘍塊の硬度との強い逆相関を示しており、これは細胞外マトリクスの周囲組織反応および、硬い腫瘍ほどその中に大きいコラーゲンがあることに関連すると思われる。さらに、音速、減衰および後方散乱係数の多パラメータの使用によって、インビトロで肝線維症のより良好な分類がもたらされたが、臨床応用には至っていない。

図２７は、乳房全体のイメージングおよび腫瘤評価の両方のための硬度画像工程を示す。段階２７０１において、Ｋ平均クラスタリング、閾値処理および／または機械学習などの画像分離／区分工程を使用して、より高密度の乳房組織２７０３（すなわち実質および腫瘤）を脂肪２７０２から分離するために、音速（ＳＳ）画像を使用し得る。段階２７０４において、音速（ＳＳ）および減衰（ＡＴＴ）画像を組み合わせて、硬度画像を生成させ、次いでこれを、ＢＩ－ＲＡＤＳの第５版（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎ，ＥＢ，Ｂｏｈｍ－Ｖｅｌｅｚ Ｍ，Ｂｅｒｇ ＷＡら、ＡＣＲ ＢＩ－ＲＡＤＳ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，Ｒｅｓｔｏｎ，ＶＡ；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２０１３年）と同様に、硬い（２７０５）、中間的な硬さ（２７０６）および／または軟らかい高密度組織（２７０７）（これは脂肪組織にも当てはまるが、示されない）の３つの群に任意に同様に分割し得る。次いで、これらの硬度画像は、いくつかの腫瘤の視覚化を潜在的に促進するためにさらなる画像解析が行われ得（例えば空間フィルタリング）、機械学習し、および／または＞５ｍｍ（すなわち、評価に対する潜在的な腫瘤に相当する）のより分類された硬度の領域を選択的に同定するためにマスクを使用して、硬度のパターンを類型化し得る（例えば、質感解析、２次／３次統計またはラジオミクス）。

組織の特徴付けは、組織を高密度組織（すなわち、実質／間質および全ての一般的な乳房腫瘤）と非高密度組織（すなわち脂肪）とに分離し、次いで音速および減衰画像を適用して硬度画像（ＳＳ＋ＡＴＴ）を生成させる２つの工程によって実行され得る。

いくつかの例では、乳房全体の硬度または圧縮性のマップを作成し得、これは、腫瘤が同定されたら、より小さな領域レベルでも検討され得る。いくつかの例では、本明細書中の方法およびシステムは、腫瘤を最初に検出するために領域を視覚化し、腫瘤が見つかれば、その特徴付けを行い得る。偽陽性の領域を限定し、したがって特異度を改善しながら（すなわち、腫瘤を特徴付けながら）、放射線科医の感度（すなわち疑わしい可能性がある腫瘤を発見すること）を改善することを支援し得る一連の後処理分析が本明細書中で開示される。

プロセッサ
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載のプラットフォーム、システム、媒体および方法は、デジタル処理装置または同等物のプロセッサを含む。さらなる実施形態では、プロセッサは、装置の機能を実行する１またはそれを超えるハードウェア中央処理装置（ＣＰＵ）または汎用グラフィックス処理装置（ＧＰＧＰＵ）を含む。またさらなる実施形態では、デジタル処理装置は、実行可能な命令を実行するように構成されたオペレーティングシステムをさらに含む。いくつかの実施形態では、デジタル処理装置は、必要に応じてコンピュータネットワークに接続される。さらなる実施形態では、デジタル処理装置は、必要に応じて、ワールドワイドウェブにアクセスするようにインターネットに接続される。またさらなる実施形態では、デジタル処理装置は、必要に応じてクラウドコンピューティングインフラストラクチャに接続される。他の実施形態では、デジタル処理装置は、必要に応じてイントラネットに接続される。他の実施形態では、デジタル処理装置は、必要に応じてデータ記憶装置に接続される。

本明細書中の説明によれば、適切なデジタル処理装置は、非限定例として、サーバコンピュータ、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、ノートブックコンピュータ、サブノートブックコンピュータ、ネットブックコンピュータ、ネットパッドコンピュータ、セットトップコンピュータ、メディアストリーミング装置、ハンドヘルドコンピュータ、インターネットアプライアンス、モバイルスマートフォン、タブレットコンピュータ、パーソナルデジタルアシスタント、ビデオゲームコンソールおよび通信手段を含む。当業者は、多くのスマートフォンが本明細書中に記載のシステムでの使用に適していることを認識するであろう。当業者はまた、選択されたテレビ、ビデオプレーヤ、および必要に応じたコンピュータネットワーク接続を有するデジタル音楽プレーヤが、本明細書中に記載のシステムにおける使用に適していることも認識するであろう。適切なタブレットコンピュータには、当業者にとって公知の、ブックレット、スレートおよびコンバーチブル構成を有するものが含まれる。

いくつかの実施形態では、プロセッサは、実行可能な命令を実行するように構成されたオペレーティングシステムを含む。オペレーティングシステムは、例えば、プログラムおよびデータを含むソフトウェアであり、装置のハードウェアを管理し、アプリケーションの実行のためのサービスを提供する。当業者であれば、適切なサーバオペレーティングシステムには、非限定例として、ＦｒｅｅＢＳＤ、ＯｐｅｎＢＳＤ、ＮｅｔＢＳＤ（登録商標）、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ｍａｃ ＯＳ Ｘ Ｓｅｒｖｅｒ（登録商標）、Ｏｒａｃｌｅ（登録商標）Ｓｏｌａｒｉｓ（登録商標）、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標） Ｓｅｒｖｅｒ（登録商標）およびＮｏｖｅｌｌ（登録商標）ＮｅｔＷａｒｅ（登録商標）が含まれることを認識するであろう。当業者であれば、適切なパーソナルコンピュータオペレーティングシステムには、非限定例として、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ｍａｃ ＯＳ Ｘ（登録商標）、ＵＮＩＸ（登録商標）およびＧＮＵ／Ｌｉｎｕｘ（登録商標）などのＵＮＩＸ（登録商標）系オペレーティングシステムが含まれることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、オペレーティングシステムはクラウドコンピューティングによって提供される。当業者であれば、適切なモバイルスマートフォンオペレーティングシステムには、非限定例として、Ｎｏｋｉａ（登録商標）Ｓｙｍｂｉａｎ（登録商標）ＯＳ、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ｉＯＳ（登録商標）、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎ Ｍｏｔｉｏｎ（登録商標）ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ（登録商標） ＯＳ（登録商標）、Ｇｏｏｇｌｅ（登録商標）Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標） Ｐｈｏｎｅ（登録商標）ＯＳ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標） Ｍｏｂｉｌｅ（登録商標）ＯＳ、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）およびＰａｌｍ（登録商標）ＷｅｂＯＳ（登録商標）が含まれることも認識するであろう。当業者はまた、適切なメディアストリーミング装置のオペレーティングシステムが、非限定例として、Ａｐｐｌｅ ＴＶ（登録商標）、Ｒｏｋｕ（登録商標）、Ｂｏｘｅｅ（登録商標）、Ｇｏｏｇｌｅ ＴＶ（登録商標）、Ｇｏｏｇｌｅ Ｃｈｒｏｍｅｃａｓｔ（登録商標）を含むことも認識するであろう。

Ａｍａｚｏｎ Ｆｉｒｅ（登録商標）およびＳａｍｓｕｎｇ（登録商標）ＨｏｍｅＳｙｎｃ（登録商標）。当業者はまた、適切なビデオゲームコンソールオペレーティングシステムが、非限定例として、Ｓｏｎｙ（登録商標）ＰＳ３（登録商標）、Ｓｏｎｙ（登録商標）ＰＳ４（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｘｂｏｘ ３６０（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｘｂｏｘ Ｏｎｅ、Ｎｉｎｔｅｎｄｏ（登録商標）Ｗｉｉ（登録商標）、Ｎｉｎｔｅｎｄｏ（登録商標）Ｗｉｉ Ｕ（登録商標）およびＯｕｙａ（登録商標）を含むことを認識するであろう。

いくつかの実施形態では、プロセッサは、記憶装置および／またはメモリ装置を含む。記憶装置および／またはメモリ装置は、一時的または永続的にデータまたはプログラムを記憶するために使用される１またはそれを超える物理器械である。いくつかの実施形態では、装置は揮発性メモリであり、記憶された情報を維持するために電力を必要とする。いくつかの実施形態では、装置は不揮発性メモリであり、プロセッサに電力が供給されていないときに記憶された情報を保持する。さらなる実施形態では、不揮発性メモリはフラッシュメモリを含む。いくつかの実施形態では、不揮発性メモリは、ダイナミックランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、不揮発性メモリは、強誘電体ランダムアクセスメモリ（ＦＲＡＭ（登録商標））を含む。いくつかの実施形態では、不揮発性メモリは、相変化ランダムアクセスメモリ（ＰＲＡＭ）を含む。他の実施形態では、装置は、非限定例として、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ、フラッシュメモリ装置、磁気ディスクドライブ、磁気テープドライブ、光ディスクドライブおよびクラウドコンピューティングベースの記憶装置を含む記憶装置である。さらなる実施形態では、ストレージおよび／またはメモリ装置は、本明細書中で開示されているものなどの装置の組み合わせである。

いくつかの実施形態では、プロセッサは、視覚情報をユーザに送信するためのディスプレイを含む。いくつかの実施形態では、ディスプレイは液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）である。さらなる実施形態では、ディスプレイは薄膜トランジスタ液晶ディスプレイ（ＴＦＴ－ＬＣＤ）である。いくつかの実施形態では、ディスプレイは有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）ディスプレイである。様々なさらなる実施形態では、ＯＬＥＤディスプレイは、パッシブマトリクスＯＬＥＤ（ＰＭＯＬＥＤ）またはアクティブマトリクスＯＬＥＤ（ＡＭＯＬＥＤ）ディスプレイである。いくつかの実施形態では、ディスプレイはプラズマディスプレイである。他の実施形態では、ディスプレイはビデオプロジェクタである。また他の実施形態では、ディスプレイは、ＶＲヘッドセットなどのプロセッサと通信するヘッドマウントディスプレイである。さらなる実施形態では、適切なＶＲヘッドセットとしては、非限定的な例として、ＨＴＣ Ｖｉｖｅ、Ｏｃｕｌｕｓ Ｒｉｆｔ、Ｓａｍｓｕｎｇ Ｇｅａｒ ＶＲ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＨｏｌｏＬｅｎｓ、Ｒａｚｅｒ ＯＳＶＲ、ＦＯＶＥ ＶＲ、Ｚｅｉｓｓ ＶＲ Ｏｎｅ、Ａｖｅｇａｎｔ Ｇｌｙｐｈ、Ｆｒｅｅｆｌｙ ＶＲヘッドセットなどが挙げられる。またさらなる実施形態では、ディスプレイは、本明細書中で開示されているものなどの装置の組み合わせである。

いくつかの実施形態では、プロセッサは、ユーザから情報を受信するための入力装置を含む。いくつかの実施形態では、入力装置はキーボードである。いくつかの実施形態では、入力装置は、非限定的な例として、マウス、トラックボール、トラックパッド、ジョイスティック、ゲームコントローラ、またはスタイラスを含むポインティング装置である。いくつかの実施形態では、入力装置はタッチスクリーンまたはマルチタッチスクリーンである。他の実施形態では、入力装置は、音声または他の音声入力を捕捉するためのマイクロフォンである。他の実施形態では、入力装置は、動きまたは視覚入力を捕捉するためのビデオカメラまたは他のセンサである。さらなる実施形態では、入力装置はＫｉｎｅｃｔ、Ｌｅａｐ Ｍｏｔｉｏｎなどである。またさらなる実施形態では、入力装置は、本明細書中で開示されているものなどの装置の組み合わせである。

図２８を参照すると、特定の実施形態では、例示的なプロセッサ１１０は、ＲＯＩの生成、特性抽出、特性選択、分類器モデルの生成またはフィッティング、モデル精度の評価、モデルのオンライン使用などを可能にするようにプログラムされるかまたはそうでなければ構成される。プロセッサ１１０は、例えば、特性選択、ＲＯＩ生成、特性抽出など、本開示の様々な態様を調節し得る。この実施形態では、プロセッサ１１０は、シングルコアもしくはマルチコアプロセッサ、または並列処理用の複数のプロセッサであり得る中央処理ユニット（ＣＰＵ、本明細書中ではまた「プロセッサ」および「コンピュータプロセッサ」）２８０５を含む。プロセッサ１１０はまた、メモリまたはメモリ位置２８１０（例えば、ランダムアクセスメモリ、読み出し専用メモリ、フラッシュメモリ）と、電子記憶ユニット２８１５（例えばハードディスク）、１またはそれを超える他のシステムと通信するための通信インターフェース２８２０（例えば、ネットワークアダプタ、ネットワークインターフェース）と、キャッシュ、他のメモリ、データ記憶装置および／または電子ディスプレイアダプタなどの周辺機器も含む。周辺装置は、記憶インターフェースを介して装置の残りの部分と通信する記憶装置または記憶媒体を含み得る。メモリ２８１０、記憶ユニット２８１５、インターフェース２８２０および周辺装置は、マザーボードなどの通信バス２８２５を通じてＣＰＵ ２８０５と通信する。記憶ユニット２８１５は、データを保管するためのデータ記憶ユニット（またはデータリポジトリ）であり得る。プロセッサ１１０は、通信インターフェース２８２０の支援によりコンピュータネットワーク（「ネットワーク」）２８３０に動作可能に連結され得る。ネットワーク２８３０は、インターネット、インターネットおよび／またはエクストラネット、またはインターネットと通信するイントラネットおよび／もしくはエクストラネットであり得る。ネットワーク２８３０は、いくつかの場合において、電気通信および／またはデータネットワークである。ネットワーク２８３０は、クラウドコンピューティングなどの分散コンピューティングを可能にし得る１またはそれを超えるコンピュータサーバを含み得る。ネットワーク２８３０は、いくつかの場合において、装置１１０の支援により、装置１１０に連結された装置がクライアントまたはサーバとして動作することを可能にし得るピアツーピアネットワークを実装し得る。

引き続き図２８を参照すると、プロセッサ１１０は、ユーザから情報を受信するための入力装置を含み、入力装置は、入力インターフェースを介して装置の他の要素と通信する。プロセッサ１１０は、出力インターフェースを介して装置の他の要素と通信する出力装置を含み得る。

引き続き図２８を参照すると、メモリ２８１０は、ランダムアクセスメモリ構成要素（例えばＲＡＭ）（例えばスタティックＲＡＭ「ＳＲＡＭ」、ダイナミックＲＡＭ ＤＲＡＭなど）、または読み出し専用構成要素（例えばＲＯＭ）を含むが限定されない様々な構成要素（例えば、機械可読媒体）を含み得る。メモリ１１０はまた、装置起動中などにプロセッサ内の要素間で情報を転送するのを助ける基本ルーチンを含む基本入力／出力システム（ＢＩＯＳ）も含み得、メモリ２８１０に格納され得る。

引き続き図２８を参照すると、ＣＰＵ２８０５は、プログラムまたはソフトウェアで具現化され得る一連の機械可読命令を実行し得る。命令は、メモリ２８１０などのメモリ位置に格納され得る。命令は、ＣＰＵ２８０５を対象とし得、その後、本開示の方法を実施するようにＣＰＵ２８０５をプログラムし得るかまたはそうでなければ構成し得る。ＣＰＵ２８０５によって実行される動作の例は、フェッチ、デコード、実行およびライトバックを含み得る。ＣＰＵ２８０５は、集積回路などの回路の一部であり得る。装置１１０の１またはそれを超える他の構成要素が回路に含まれ得る。いくつかの場合において、回路は、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）またはフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）である。

引き続き図２８を参照すると、記憶ユニット２８１５は、ドライバ、ライブラリおよび保存されたプログラムなどのファイルを格納し得る。記憶ユニット２８１５は、ユーザデータ、例えば、ユーザプレファレンスおよびユーザプログラムを格納し得る。いくつかの場合において、プロセッサ１１０は、イントラネットまたはインターネットを通じて通信しているリモートサーバ上に位置するなど、外部にある１またはそれを超えるさらなるデータ記憶ユニットを含み得る。記憶ユニット２８１５は、オペレーティングシステム、アプリケーションプログラムなどを格納するためにも使用され得る。必要に応じて、記憶ユニット２８１５は、（例えば、外部ポートコネクタ（図示せず）を介して）プロセッサと取り外し可能にインターフェース接続され得、および／または記憶ユニットインターフェースを介してインターフェース接続され得る。ソフトウェアは、完全にまたは部分的に、記憶ユニット２８１５の内部または外部のコンピュータ可読記憶媒体内に存在し得る。別の例では、ソフトウェアは、完全にまたは部分的に、プロセッサ２８０５内に存在し得る。

引き続き図２８を参照すると、プロセッサ１１０は、ネットワーク２８３０を通じて１またはそれを超えるリモートコンピュータシステムと通信し得る。例えば、装置１１０は、ユーザのリモートコンピュータシステムと通信し得る。リモートコンピュータシステムの例としては、パーソナルコンピュータ（例えばポータブルＰＣ）、スレートもしくはタブレットＰＣ（例えば、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ｉＰａｄ（登録商標）、Ｓａｍｓｕｎｇ（登録商標）Ｇａｌａｘｙタブ）、電話、スマートフォン（例えば、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ｉＰｈｏｎｅ（登録商標）、Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）対応装置、Ｂｌａｃｋｂｅｒｒｙ（登録商標））または携帯情報端末が挙げられる。

引き続き図２８を参照すると、情報およびデータは、ディスプレイ２８３５を通じてユーザに表示され得る。ディスプレイは、インターフェース１９０を介してバス２８２５に接続され、ディスプレイと装置１１０の他の要素の間のデータの転送は、インターフェース１９０を介して制御され得る。

本明細書中に記載のような方法は、例えばメモリ２８１０または電子記憶ユニット２８１５上などのプロセッサ１１０の電子記憶場所に格納された機械（例えば、コンピュータプロセッサ）実行可能コードによって実施され得る。機械実行可能コードまたは機械可読コードは、ソフトウェアの形態で提供され得る。使用中、コードはプロセッサ２８０５によって実行され得る。いくつかの場合において、コードは、記憶ユニット２８１５から取得され、プロセッサ２８０５による迅速なアクセスのためにメモリ２８１０に格納され得る。いくつかの状況では、電子記憶ユニット２８１５を除外し得、機械実行可能命令がメモリ２８１０に格納される。

非一時的コンピュータ可読記憶媒体

いくつかの実施形態では、本明細書中で開示されるプラットフォーム、システム、媒体および方法は、必要に応じてネットワーク化されたプロセッサのオペレーティングシステムによって実行可能な命令を含むプログラムでコードされた１またはそれを超える非一時的コンピュータ可読記憶媒体を含む。さらなる実施形態では、コンピュータ可読記憶媒体は、プロセッサの有形構成要素である。またさらなる実施形態では、コンピュータ可読記憶媒体は、必要に応じてプロセッサから取り外し可能である。いくつかの実施形態では、コンピュータ可読記憶媒体は、非限定例として、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ、フラッシュメモリ装置、ソリッドステートメモリ、磁気ディスクドライブ、磁気テープドライブ、光ディスクドライブ、クラウドコンピュータシステムおよびサービスなどを含む。いくつかの場合において、プログラムおよび命令は、媒体上に永続的に、実質的に永続的に、半永久的に、または非一時的にコードされる。

コンピュータプログラム
いくつかの実施形態では、本明細書中で開示されるプラットフォーム、システム、媒体および方法は、少なくとも１つのコンピュータプログラムまたはその使用を含む。コンピュータプログラムは、指定されたタスクを実行するように書かれた、プロセッサのＣＰＵで実行可能な一連の命令を含む。コンピュータ可読命令は、特定のタスクを実行する、または特定の抽象データ型を実装する、関数、オブジェクト、アプリケーションプログラミングインターフェース（ＡＰＩ）、データ構造などのプログラムモジュールとして実装され得る。本明細書中で提供される開示に照らして、当業者は、コンピュータプログラムが様々な言語の様々なバージョンで書かれ得ることを認識するであろう。

コンピュータ可読命令の機能は、様々な環境において所望に応じて組み合わされ、または分配され得る。いくつかの実施形態では、コンピュータプログラムは一連の命令を含む。いくつかの実施形態では、コンピュータプログラムは一連の命令を複数含む。いくつかの実施形態では、コンピュータプログラムは１つの場所から提供される。他の実施形態では、コンピュータプログラムは複数の場所から提供される。様々な実施形態では、コンピュータプログラムは、１またはそれを超えるソフトウェアモジュールを含む。様々な実施形態では、コンピュータプログラムは、部分的または全体的に、１またはそれを超えるウェブアプリケーション、１またはそれを超えるモバイルアプリケーション、１またはそれを超えるスタンドアロンアプリケーション、１またはそれを超えるウェブブラウザプラグイン、拡張機能、アドイン、もしくはアドオン、またはそれらの組み合わせを含む。

ウェブアプリケーション
いくつかの実施形態では、コンピュータプログラムはウェブアプリケーションを含む。本明細書中で提供される開示に照らして、当業者は、ウェブアプリケーションが、様々な実施形態において、１またはそれを超えるソフトウェアフレームワークおよび１またはそれを超えるデータベースシステムを利用することを認識するであろう。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）．ＮＥＴまたはＲｕｂｙ ｏｎ Ｒａｉｌｓ（ＲｏＲ）などのソフトウェアフレームワーク上に作成される。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、非限定例として、リレーショナル、非リレーショナル、オブジェクト指向、連想およびＸＭＬデータベースシステムを含む１またはそれを超えるデータベースシステムを利用する。さらなる実施形態では、適切なリレーショナルデータベースシステムは、非限定例として、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）ＳＱＬ Ｓｅｒｖｅｒ、ｍｙＳＱＬ（商標）およびＯｒａｃｌｅ（登録商標）を含む。当業者はまた、ウェブアプリケーションが、様々な実施形態において、１またはそれを超える言語の１またはそれを超えるバージョンで書かれていることも認識するであろう。ウェブアプリケーションは、１またはそれを超えるマークアップ言語、プレゼンテーション記述言語、クライアントサイドスクリプト言語、サーバサイドコーディング言語、データベース照会言語またはそれらの組み合わせで書かれ得る。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、ハイパーテキストマークアップ言語（ＨＴＭＬ）、拡張可能なハイパーテキストマークアップ言語（ＸＨＴＭＬ）または拡張可能マークアップ言語（ＸＭＬ）などのマークアップ言語である程度書かれる。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、カスケーディングスタイルシート（ＣＳＳ）などのプレゼンテーション定義言語である程度書かれる。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、非同期Ｊａｖａｓｃｒｉｐｔ（登録商標）およびＸＭＬ（ＡＪＡＸ）、Ｆｌａｓｈ（登録商標）Ａｃｔｉｏｎｓｃｒｉｐｔ、Ｊａｖａｓｃｒｉｐｔ（登録商標）またはＳｉｌｖｅｒｌｉｇｈｔ（登録商標）などのクライアントサイドスクリプト言語である程度書かれる。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、アクティブサーバページ（ＡＳＰ）、ＣｏｌｄＦｕｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｌ、Ｊａｖａ（登録商標）、Ｊａｖａ（登録商標）Ｓｅｒｖｅｒ Ｐａｇｅｓ（ＪＳＰ）、ハイパーテキストプリプロセッサ（ＰＨＰ）、Ｐｙｔｈｏｎ（商標）、Ｒｕｂｙ、Ｔｅｌ、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、ＷｅｂＤＮＡ（登録商標）またはＧｒｏｏｖｙなどのサーバサイドコーディング言語である程度書かれる。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、構造化照会原語（ＳＱＬ）などのデータベース照会言語である程度書かれる。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、ＩＢＭ（商標）Ｌｏｔｕｓ Ｄｏｍｉｎｏ（商標）などの企業サーバ製品を統合する。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションはメディアプレーヤ要素を含む。様々なさらなる実施形態では、メディアプレーヤ要素は、非限定例として、Ａｄｏｂｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ（登録商標）、ＨＴＭＬ５、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ＱｕｉｃｋＴｉｍｅ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｓｉｌｖｅｒｌｉｇｈｔ（登録商標）、Ｊａｖａ（登録商標）およびＵｎｉｔｙ（登録商標）を含む多くの適切なマルチメディア技術のうちの１またはそれを超えるものを利用する。

図２９を参照すると、特定の実施形態では、アプリケーション提供システムは、リレーショナルデータベース管理システム（ＲＤＢＭＳ）２９１０によってアクセスされる１またはそれを超えるデータベース２９００を含む。適切なＲＤＢＭＳとしては、Ｆｉｒｅｂｉｒｄ、ＭｙＳＱＬ、ＰｏｓｔｇｒｅＳＱＬ、ＳＱＬｉｔｅ、Ｏｒａｃｌｅ Ｄａｔａｂａｓｅ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＳＱＬ Ｓｅｒｖｅｒ、ＩＢＭ ＤＢ ２、ＩＢＭ Ｉｎｆｏｒｍｉｘ、ＳＡＰ Ｓｙｂａｓｅ、ＳＡＰ Ｓｙｂａｓｅ、Ｔｅｒａｄａｔａなどが挙げられる。この実施形態では、アプリケーション提供システムは、１またはそれを超えるアプリケーションサーバ２９２０（Ｊａｖａ（登録商標）サーバ、．ＮＥＴサーバ、ＰＨＰサーバなど）および１またはそれを超えるウェブサーバ２９３０（例えばＡｐａｃｈｅ、ＩＩＳ、ＧＷＳなど）をさらに含む。ウェブサーバは、必要に応じて、ａｐｐアプリケーションプログラミングインターフェース（ＡＰＩ）２９４０を介して１またはそれを超えるウェブサービスをエクスポーズする。インターネットなどのネットワークを介して、システムは、ブラウザベースおよび／またはモバイルネイティブユーザインターフェースを提供する。

図３０を参照すると、特定の実施形態では、アプリケーション提供システムは、代替的に、分散型クラウドベースのアーキテクチャ３０００を有し、弾性的に負荷分散された自動スケーリングウェブサーバリソース３０１０およびアプリケーションサーバリソース３０２０、ならびに同期的に複製されるデータベース３０３０を含む。

モバイルアプリケーション
いくつかの実施形態では、コンピュータプログラムは、モバイルプロセッサに提供されるモバイルアプリケーションを含む。いくつかの実施形態では、モバイルアプリケーションは、製造時にモバイルプロセッサに提供される。他の実施形態では、モバイルアプリケーションは、本明細書中に記載のコンピュータネットワークを介してモバイルプロセッサに提供される。

本明細書中で提供される開示を考慮して、モバイルアプリケーションは、当業者にとって公知のハードウェア、言語および開発環境を使用して、当業者にとって公知の技術によって作成される。当業者は、モバイルアプリケーションがいくつかの言語で書かれていることを認識するであろう。適切なプログラミング言語としては、非限定例として、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ－Ｃ、Ｊａｖａ（登録商標）、Ｊａｖａｓｃｒｉｐｔ（登録商標）、Ｐａｓｃａｌ、Ｏｂｊｅｃｔ Ｐａｓｃａｌ、Ｐｙｔｈｏｎ（商標）、Ｒｕｂｙ、ＶＢ．ＮＥＴ、ＷＭＬおよび、ＣＳＳを含むもしくは含まないＸＨＴＭＬ／ＨＴＭＬ、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

適切なモバイルアプリケーション開発環境は、いくつかのソースから利用可能である。市販の開発環境としては、非限定例として、ＡｉｒｐｌａｙＳＤＫ、ａｌｃｈｅＭｏ、Ａｐｐｃｅｌｅｒａｔｏｒ（登録商標）、Ｃｅｌｓｉｕｓ、Ｂｅｄｒｏｃｋ、Ｆｌａｓｈ（登録商標） Ｌｉｔｅ、．ＮＥＴ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ、ＲｈｏｍｏｂｉｌｅおよびＷｏｒｋＬｉｇｈｔ Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｌａｔｆｏｒｍが挙げられる。非限定例として、Ｌａｚａｒｕｓ、ＭｏｂｉＦｌｅｘ、ＭｏＳｙｎｃおよびＰｈｏｎｅｇａｐを含め、費用なしで他の開発環境が利用可能である。また、モバイル装置製造業者は、非限定例として、ｉＰｈｏｎｅ（登録商標）およびｉＰａｄ（登録商標）（ｉＯＳ）ＳＤＫ、Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）ＳＤＫ、ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ（登録商標）ＳＤＫ、ＢＲＥＷ ＳＤＫ、Ｐａｌｍ（登録商標）ＯＳ ＳＤＫ、Ｓｙｍｂｉａｎ ＳＤＫ、ｗｅｂＯＳ ＳＤＫおよびＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）Ｍｏｂｉｌｅ ＳＤＫを含むソフトウェア開発者キットを配布する。

当業者は、非限定例として、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ａｐｐ Ｓｔｏｒｅ、Ｇｏｏｇｌｅ（登録商標）Ｐｌａｙ、Ｃｈｒｏｍｅ ＷｅｂＳｔｏｒｅ、ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ（登録商標）Ａｐｐ Ｗｏｒｌｄ、Ｐａｌｍデバイス用Ａｐｐ Ｓｔｏｒｅ、ｗｅｂＯＳ用Ａｐｐ Ｃａｔａｌｏｇ、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）Ｍａｒｋｅｔｐｌａｃｅ ｆｏｒ Ｍｏｂｉｌｅ、Ｏｖｉ Ｓｔｏｒｅ ｆｏｒ Ｎｏｋｉａ（登録商標）デバイス、Ｓａｍｓｕｎｇ（登録商標）Ａｐｐ、およびＮｉｎｔｅｎｄｏ（登録商標）ＤＳｉ Ｓｈｏｐを含む、いくつかの商用フォーラムがモバイルアプリケーションの配布に利用可能であることを認識するであろう。

ソフトウェアモジュール
いくつかの実施形態では、本明細書中で開示されるプラットフォーム、システム、媒体および方法は、ソフトウェア、サーバおよび／またはデータベースモジュールまたはその使用を含む。本明細書中で提供される開示を考慮して、ソフトウェアモジュールは、当業者にとって公知のマシン、ソフトウェアおよび言語を使用して、当業者にとって公知の技術によって作成される。本明細書中で開示されるソフトウェアモジュールは、多数の方法で実装される。様々な実施形態では、ソフトウェアモジュールは、ファイル、コードセクション、プログラミングオブジェクト、プログラミング構造またはそれらの組み合わせを含む。さらに様々な実施形態では、ソフトウェアモジュールは、複数のファイル、複数のコードセクション、複数のプログラミングオブジェクト、複数のプログラミング構造またはそれらの組み合わせを含む。様々な実施形態では、１またはそれを超えるソフトウェアモジュールは、非限定例として、ウェブアプリケーション、モバイルアプリケーションおよびスタンドアロンアプリケーションを含む。いくつかの実施形態では、ソフトウェアモジュールは、１つのコンピュータプログラムまたはアプリケーション内にある。他の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、複数のコンピュータプログラムまたはアプリケーション内にある。いくつかの実施形態では、ソフトウェアモジュールは１つのマシン上でホストされる。他の実施形態では、ソフトウェアモジュールは複数のマシン上でホストされる。さらなる実施形態では、ソフトウェアモジュールはクラウドコンピューティングプラットフォーム上でホストされる。いくつかの実施形態では、ソフトウェアモジュールは、１つの場所で、１またはそれを超えるマシン上でホストされる。他の実施形態では、ソフトウェアモジュールは、１またはそれを超える場所で、１またはそれを超えるマシン上でホストされる。

データベース
いくつかの実施形態では、本明細書中で開示されるプラットフォーム、システム、媒体および方法は、１またはそれを超えるデータベースまたはその使用を含む。本明細書中で提供される開示を考慮して、当業者は、多くのデータベースが生画像データ、再構築画像データ、ＲＯＩ、訓練データ、ラベルまたは分類、特性、特性のサブカテゴリー、機械学習アルゴリズムなどの記憶および検索に適していることを認識するであろう。様々な実施形態では、適切なデータベースは、非限定例として、リレーショナルデータベース、非リレーショナルデータベース、オブジェクト指向データベース、オブジェクトデータベース、エンティティ・リレーションシップモデルデータベース、連想データベースおよびＸＭＬデータベースを含む。さらなる非限定例としては、ＳＱＬ、ＰｏｓｔｇｒｅＳＱＬ、ＭｙＳＱＬ、Ｏｒａｃｌｅ、ＤＢ ２およびＳｙｂａｓｅが挙げられる。いくつかの実施形態では、データベースはインターネットベースである。さらなる実施形態では、データベースはウェブベースである。またさらなる実施形態では、データベースはクラウドコンピューティングベースである。他の実施形態では、データベースは、１またはそれを超えるローカルコンピュータ記憶装置に基づく。

実施例１
体積平均音速を使用した癌リスク評価
音速およびＭＰＤに関連する乳癌リスクを、最近乳癌と診断された６１名の参加者（症例）および乳癌の病歴がない１６５名の参加者（対照）を含む症例対照研究で試験した。ＭＰＤおよび音速の四分位数と乳癌リスクとの関係について、マッチング因子に対して調整されたオッズ比（ＯＲ）および９５％信頼区間（ＣＩ）を計算した。ＭＰＤは、対照と比較して乳癌リスクの上昇に関連していたが、この傾向は統計学的有意性に達しなかった（ｐ＝０．１０）。それに対して、音速の上昇は、用量反応方式で乳癌リスクと有意に関連していた（ｐ＝０．０００３）。症例対照研究は、全乳房音速がＭＰＤよりも乳癌リスクとより強く関連することを示した。

Ｄｅｌｐｈｉｎｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｎｏｖｉ，ＭＩ，ＵＳＡ）によって製造され、臨床使用に対してＦＤＡによって認可されたＳｏｆｔＶｕｅシステムを用いて、Ｋａｒｍａｎｏｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＫＩＣＩ）において、ＵＳＴ試験を実施した。マンモグラムは、Ｋａｒｍａｎｏｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅでスクリーニングまたはフォローアップを受けている患者から得た。

各参加者のマンモグラムをＵＳＴスキャンと比較したため、女性は、スクリーン陰性のマンモグラムの日付のおよそ１カ月以内にＵＳＴ来院について計画した。１カ月という期間は、乳房密度が年齢と共に年間１～２％の割合で低下することに基づいて正当であるとされ、これは月あたり＜０．２％に相当し、いずれかの方法によるＢＤ測定の発明者らの不確実性をはるかに下回る。人種／民族を以下のように分類した：白色、非ヒスパニック系またはアフリカ系アメリカ人。

症例の特定および選定
定期的なスクリーニング後の乳癌の最近の診断に基づいて症例を特定した。除外基準は以下の通りであった：１）妊娠；２）授乳；３）イメージングタンク中の水との界面が開いているため、活動性皮膚感染症または開放性胸部創傷を有すること；４）直径２２ｃｍ超の乳房サイズ（リング超音波トランスデューサのサイズの限界）および５）体重３５０ポンド（ｌｂ）超）（台の製造者によって指定された体重制限）。さらに、発明者らは、６）両側性同期乳癌（癌の放射線学的徴候のないマンモグラムが入手可能ではない）を有する症例；７）乳癌に対する何らかの全身療法を受けたことがある対象；および８）乳房インプラントを有するかまたは縮小乳房形成術を受けた対象を除外した。

対照の特定および選定
対照は、マンモグラフィまたはＳｏｆｔＶｕｅのいずれかで良性または悪性の所見がなかった参加者から選択した。さらに、適格対照は、乳癌の既往歴または現在の病歴がなく、症例について上に与えられた除外基準がなかった。発明者らはまた、乳房密度を調節し得るので、内因性ホルモンを現在服用している（すなわち、経口避妊薬および閉経期ホルモン療法）スクリーニング陰性女性も除外した。

音速のＵＳＴイメージング
ＵＳＴによって収集された生データからデータを再構成し、標準的なディスプレイワークステーションで見られたＤＩＣＯＭ画像として出力した。本明細書で要約した技術を使用して、乳房の体積平均音速（ＶＡＳＳ）を計算した。
・ 発明者らの以前に開発された自動化スクリプトを使用して、直接画素数を通じて乳房の体積Ｖを計算する。
・ 全ての画素値を合計し、発明者らの自動化スクリプトを使用して上記で決定された体積で除することによって、各スタックに対して体積平均音速（ＶＡＳＳ）を計算する。
・ この計算を全ての症例および対照の画像スタックに適用する。

マンモグラフィによって定義されたＢＤ測定
マンモグラフィのＢＤパーセントの推定値を生成させるために、Ｃｕｍｕｌｕｓソフトウェアパッケージを使用してマンモグラムを分析した。Ｂｏｙｄ ＮＦら（２００７）Ｍａｍｍｏｇｒａｐｈｉｃ ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ａｎｄ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３５６（３）：２２７－２３６．ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ０６２７９０およびＢｏｙｄ，Ｎ．Ｆ．ら（２０１４）．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｂｒｅａｓｔ ｔｉｓｓｕｅ ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｉｓｋ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．ＰｌｏＳ ｏｎｅ，９（７），ｐ．ｅ１００９３７（それぞれ参照により本明細書中に組み込まれる）を参照のこと。

疫学的データ
人口統計（年齢、人種、教育）、身長、体重、スクリーニングおよび乳癌の病歴、閉経状態、未経産および授乳（今まで／一度も）を、全ての研究参加者によって記入された質問票から得た。ＶＡＳＳおよびＭＤの傾向をＢＣリスクと比較する前に、症例を対照と照合し、データを調整するために、これらを使用した。

症例対照研究：
乳癌に対するリスク因子としてのＵＳＴ測定とマンモグラフィによるＢＤとの比較のためのデータは、症例対照画像から構成された。観察者を症例または対照状態について「分からない」ようにするために、発明者らは、測定のために、症例（反対側の乳房）および対照（無作為に選択された偏側性）からのマンモグラムおよびＵＳＴ画像スタックのラベルなしの対を選択した。この研究はＨＩＰＰＡに準拠しており、発明者らの地域ＩＲＢによって承認された。

発明者らは、体積平均音速（ＶＡＳＳ）およびＭＤに関連する乳癌リスクを、最近乳癌と診断された６１名の参加者（症例、３０～７０歳）および乳癌の病歴がない１６５名の参加者（対照）を含むこの症例対照研究で評価し、これらの対照は、年齢、人種および閉経状態に対して症例と頻度を一致させた。場合により、ＭＰＤまたは音速に対する腫瘍関連変化の潜在的な影響を回避するために、対側乳房において処置前に乳房密度を測定した。対照については、同じ個体からの左右の乳房の同時マンモグラフィ密度測定が高度に相関することが報告されているので、発明者らはＵＳＴ評価のために乳房をランダムに選択した。ＭＰＤおよび音速の四分位数と乳癌リスクとの関係について、マッチング因子に対して調整されたオッズ比（ＯＲ）および９５％信頼区間（ＣＩ）を計算した。ブートストラップアプローチを使用してＯＲ差を試験した。

統計分析：
ＶＡＳＳと月経（初経年齢および閉経年齢）および生殖変数（経産回数および出生数）、乳癌および卵巣癌の両方についての、罹患した血縁者の数および種類ならびにその発症年齢を含む家族歴、体格指数（ＢＭＩ）、ホルモン療法の使用および面接時の年齢のリスク因子との間の関連性は、必要に応じ、ｔ検定、ピアソン相関係数または分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて評価した。ＶＡＳＳと乳癌との関連の統計的評価は、条件なしロジスティック回帰を使用した。未調整解析および調整解析を行った。調整解析は、月経（初経年齢および閉経年齢）および生殖変数（経産回数および出生数）、乳癌および卵巣癌の両方について、罹患した血縁者の数および種類ならびにその発症年齢を含む家族歴、体格指数（ＢＭＩ）、ホルモン療法の使用および面接時の年齢のリスク因子を含んだ。ＶＡＳＳおよびＢＤの四分位数は、対照におけるこれらの変数の分布に基づいて計算した。

年齢、ＢＭＩおよびそれらと有意に関連する他の変数について調整した線形回帰モデルを使用して、これらの尺度の相関を評価した。正規性の仮定のために必要な場合は変換を適用した。発明者らはまた、適切な交絡因子について調整する条件なしのロジスティック回帰モデルにおいて、これらの尺度と乳癌リスクとの間の関係を調べた。これらの分析における多数の比較を考慮して、偽発見率（ＦＤＲ）法を使用して多重試験に対して調整し、ＦＤＲ補正ｐ値＜０．０５を統計学的に有意とみなした。

結果－患者の特徴：
症例および対照の疫学的属性を表１に要約する。表２では、これらの特徴を音速の四分位数に従って分類している。これらの四分位数は、対照を４つの等しく投入されたビンに分配することによって決定した。

ＭＰＤは、対照と比較して乳癌リスクの上昇に関連し、以前の研究と一致したが、この傾向は統計学的有意性に達しなかった（四分位ごとのＯＲ＝１．２７，９５％ＣＩ：０．９５，１．７０；ｐ＝０．１０）。対照的に、音速の上昇は、用量反応方式で乳癌リスク上昇と有意に関連していた（四分位当たりのＯＲ＝１．８３，９５％ＣＩ：１．３２，２．５４；ｐ＝０．０００３）（表１～２、図３）。音速についてのＯＲ傾向は、ＭＰＤについて観察されたものと統計学的に有意に異なっていた（ｐ＜０．０１）。これらのデータは、限られたサンプルサイズでのこのパイロット研究からの予備的所見に基づいていたが、発明者らは、超音波断層撮影音速の四分位数の上昇と乳癌リスクの上昇との間に統計学的に有意な傾向を依然として観察した。

表１は、対照によって定義された四分位における症例および対照の生の分布を示す。この生データを用いても、ＶＡＳＳ四分位にわたる症例の分布は、上位四分位に向かう強い傾向を有する対照とははっきり鑑別されることが明らかである。実際、Ｑ４の症例の頻度はＱ１の１０倍である。ＭＤ四分位の場合、Ｑ４／Ｑ１比はわずか２であり、癌の頻度は、ＭＤと対比して、ＶＡＳＳが増加するにつれてより強く傾向を示すことを示唆する。

表２は、ＯＲ分析に基づくその傾向の正式な評価をまとめる。この場合、Ｑ４対Ｑ１ ＯＲは、ＶＡＳＳについては８．３であり、ＢＤについては１．７６である。ＶＡＳＳに対するＯＲの大きさは、ＢＤのＯＲのほぼ５倍であり、これは、ＢＤと比較して、ＶＡＳＳが癌の発生とはるかに強く関連していることを示唆している。しかしながら、この大きな改善の有意性は、これらの測定と関連する大きいＣＩにより弱められる。Ｑ４対Ｑ１ ＯＲが大きい一方で、実際の値は２．３程度の低い値または３１．７程度の高い値であり得る。同様に、ＢＤの場合、実際の値は、０．７程度の低い値または４．４程度の高い値であり得る。

図３は、ＭＰＤ（上）およびＶＡＳＳ（下）の四分位数と乳癌リスクとの関係についての多変量オッズ比（ＯＲ）および９５％信頼区間（ＣＩ）を示す。モデルは、年齢、人種および閉経状態について調整された。

図４および図５は、それぞれ表１および表２の補足データを示す。

しかしながら、２つの関連付けのより良い比較は、２つの関連の傾向（四分位当たりのＯＲ）を比較することであり得る。そのような分析は、比較の精度を高める４つの四分位全てからの情報を利用する。実際、表２が示すように、ＭＤに対する傾向は１．２７／四分位であり、ｐ＝０．１であり、統計学的に有意ではない。一方、ＶＡＳＳに対する傾向は１．８３／四分位であり、ｐ＝０．０００３であり、統計学的に非常に有意である。さらに、２つの傾向間の差も統計学的に有意であり（ｐ＜０．０１）、ＶＡＳＳがＭＤよりもＢＣリスクに強く依存する可能性が高いことを示している。

実施例２
患者の募集およびデータ収集
１００名の女性の群が、ＵＳＴ乳房スキャンおよび発明者らの地域の癌センターでのマンモグラムのＶｏｌｐａｒａ読み取りの両方を受けた。スピアマン相関係数を計算して、乳房密度のＶｏｌｐａｒａ評価とＵＳＴ評価との間の相関の強さを決定した。Ｖｏｌｐａｒａ体積パーセント密度とＵＳＴ全乳房音速値との間には相関（ｒ_Ｓ＝０．８５）がある。この相関は、以前の２Ｄ研究からの相関よりも有意に強い（それぞれｒ_Ｓ＝０．８５対ｒ_Ｓ＝０．７）。強い相関は、ＵＳＴ音速がＢＤを測定するための実行可能なイメージングバイオマーカーであることを示唆する。この結果は、ＢＤのバイオマーカーとしての音速の潜在的な役割を強化する。

１００名の女性の群が、ＵＳＴ乳房スキャンおよびＫａｒｍａｎｏｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＫＣＩ）（Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ）でのマンモグラムのＶｏｌｐａｒａ読み取りの両方を受けた。乳房密度の時間的変化を制限するために、Ｖｏｌｐａｒａマンモグラムの読み取りに対して３６５日間以内にＵＳＴスキャンを受けた患者のみを選択した。ＵＳＴスキャンは、Ｖｏｌｐａｒａのように２０１４年５月から２０１６年２月の範囲の期間にわたって行われた。全てのイメージング手順は、Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ Ｐｏｒｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｃｔを遵守し、インフォームドコンセントを全ての患者から得て、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄが承認したプロトコールの下で実施した。

まず、乳癌診断研究のために対象を募集し、その研究の結果、関連するマンモグラムと共に罹患乳房のＵＳＴスキャンのデータベースが提供された。ここに提示される乳房密度研究は、診断研究からの保管データの後向き分析に基づく。これらのデータを使用して、発明者らは、ＵＳＴデータからＶＡＳＳおよびマンモグラフィデータからＭＰＤを計算した。最初の診断研究は罹患した乳房のみをスキャンすることに重点的に取り組んでいたため、対側乳房のＵＳＴデータはこのアーカイブでは利用可能ではなかったことに留意すべきである。その結果、ＢＤ測定値は腫瘤の存在によって影響を受けた。しかしながら、腫瘤はＵＳＴ研究およびＶｏｌｐａｒａ研究の両方に存在し、したがって、２つのモダリティの比較におけるバイアスにはならない。

Ｖｏｌｐａｒａ測定
通常のスクリーニングプロトコールの一部として、２０１５年のほとんどの間に、マンモグラムを受けた患者はＶｏｌｐａｒａ分析も受けた。総高密度体積、総乳房体積、パーセント密度および密度グレードの測定値を、ＵＳＴでまたスキャンした乳房から記録した（図２）。

ＵＳＴ測定
図６は、ＵＳＴデータの分析を示す一連の画像を示す。図６は、次のことを示す：（上：左から右）－Ｗａｆｅｒバスが容易に閾値処理され得るＷａｆｅｒ画像、６０１；形態学的演算子が閾値処理に適用された後の得られたマスク、６０２；元の音速画像、６０３；およびその後の全ての測定が行われたマスクされた音速画像６０４および（下：左から右）－元の音速画像６０５およびマスクされたＵＳＴ画像であって、高密度組織および非高密度組織のセグメンテーションが重ね合わされた画像６０６。１時００分の方向にある高密度組織の小さな塊に注目されたい。

ＵＳＴ測定は、ＳｏｆｔＶｕｅ（図１）、（Ｄｅｌｐｈｉｎｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｎｏｖｉ，ＭＩ，ＵＳＡ）を用いて行った。ＢＤ測定方法として、ＵＳＴは、マンモグラフィのいくつかの欠点を克服する可能性があり、例えば、音速（ＳＳ）は、物理的組織密度の定量的かつ直接的な尺度であり；ＵＳＴは、ＳＳ画像のスタックを生成させることによって３次元乳房組織体積を測定し、ＳＳ分布の３Ｄレンダリングを得て（図６）；ＳＳ画像の画素値はｋｍ／ｓの単位であり、これはスキャン間で変化せず、ファントム較正を必要としない絶対スケールを表し；ＵＳＴは、標準的なマンモグラフィ法とは異なり、検査側と分析側の両方でオペレータから独立している。

患者はテーブル上でうつ伏せに寝て、乳房をテーブル下の温水で満たされた撮像タンクに吊り下げられるようにする。リング形状の超音波センサが乳房を取り囲み、電動ガントリにおいて、乳頭から胸壁に移動し、２ｍｍ間隔でデータを収集する。典型的な全乳房スキャンは、実行するのに約２～４分かかる。ＳｏｆｔＶｕｅシステムは、トランスデューサの各位置で画像を生成し、バイラテラル画像スタックを生成する。ＳＳ画像（図１）は、サブｍｍの空間分解能をもたらす波形断層撮影アルゴリズムから生成される。比較により、発明者らの以前の研究では、サブｃｍの解像度をもたらすベントレイ（ｂｅｎｔ ｒａｙ）アルゴリズムからＳＳ画像を生成させた。

音速は、トランスデューサの一部分によって放射され、別の部分で受信される信号の到達時間を決定することによって得られる尺度である。トランスデューサの形状およびサイズの物理的パラメータは製造時に正確に決定されるため、音の絶対速度は正確に計算され得る。したがって、選択された単位ｋｍ／ｓは、現在の機械と将来の機械との間で容易に再現され得る絶対スケールを表す。

音速画像に対する密度統計値の計算は、最初に、バックグラウンドの水浴から画像をセグメント化する必要がある。より高解像度の音速画像を作成することに加えて、波形再構成はまた、Ｗａｆｅｒ（波形増強反射（Ｗａｖｅｆｏｒｍ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ））として知られるわずかに異なる反射画像も生成させた。この画像は、乳房組織水浴境界におけるコントラストを強調するために、音速情報を使用した。したがって、Ｗａｆｅｒ画像は、乳房組織をセグメント化するために閾値を設定するのがはるかに容易である。セグメンテーションマスクは、最初にＷａｆｅｒ画像を閾値処理し、次いでバイナリ演算子を適用して各スライスの最終マスクを作成することによって作成された（図６）。音速画像がマスクされると、平均音速、組織の総体積が、他の基本的な統計と共に、各スキャンに対する定量的画像から容易に引き出された。

ＳＳ画像スタックから２つのパラメータを計算した。ＶＡＳＳは、メートル／秒の単位で表される乳房の平均ＳＳである。ＰＨＳＳＴは、マンモグラフィのパーセント密度に類似しており、０％～１００％の範囲のパーセンテージとして表される。ＶＡＳＳは、全ての音速画素値を合計し、乳房境界内でカウントされた画素の総数で除するアルゴリズムを用いて計算される。この工程は、乳房の体積平均音速をもたらす。ＰＨＳＳＴは、音速画像を高密度領域および非高密度領域に分離するｋ平均セグメンテーションアルゴリズムを使用して決定される（図６）。次いで、セグメント化された高密度組織の体積を計算した。乳房の全体積（ＶＡＳＳ計算から）で除して、ＰＨＨＳＴパラメータを決定した。

ＶＡＳＳおよびＰＨＳＳＴ対ＭＰＤの比較
対応のあるｔ検定をＵＳＴ測定とＶｏｌｐａｒａ測定との間で行った。スピアマン相関係数を計算して、ＢＤのＶｏｌｐａｒａ ＭＰＤとＵＳＴ（ＶＡＳＳおよびＰＨＳＳＴ）測定との間の相関の強さを決定した。

誤差推定
この研究で使用されたＵＳＴスキャンデータは、最初に、マンモグラム後に疑いを有することに基づいて患者を選択した並行研究から取得された。その結果、ほとんどの対象は、乳房密度とは無関係に、乳房内に、ＶＡＳＳ測定に寄与する腫瘤があった。線維腺腫または癌などの１ｃｍ３の病変は、高密度線維腺組織に類似した音速を有する。体積が１０００ｃｍ３である典型的な乳房の場合、これは、乳房の体積上の０．１％の揺らぎおよび平均音速の１．５ｍ／ｓの揺らぎに相当する。後に示すように、上記の不確実性は、ＵＳＴ測定値とＭＰＤ測定値との間の観測された相関における散乱をはるかに下回る。

結果－患者の特徴
ＵＳＴスキャンとマンモグラフィとの間の平均遅延は２７日であった。６６名の患者については、マンモグラムの後にＵＳＴスキャンが行われ、３２名の患者は最初にＵＳＴスキャンを受け、４名の患者が同じ日に両方を受けた。患者の平均年齢、身長、体重およびＢＭＩは、ＵＳＴスキャン時にそれぞれ、５１．２歳、１７９．７ポンド、６４．７インチおよび３０．２ｋｇ／ｍ^２であった。参加者の７４％がアフリカ系アメリカ人であり、１９％が白人であり、７％がその他であった。
結果－マンモグラフィによる体積とＵＳＴ体積との比較

マンモグラフィおよびＵＳＴの両方で測定された乳房組織の平均体積を比較し、結果を以下の１に示す。ＵＳＴで見出された総乳房体積および脂肪体積はより小さいが、高密度組織の体積はより大きく、したがって、その結果、より大きいパーセント密度値となった。全ての測定がｐ＜０．００１で平均値の統計学的に有意な差を示した。

Ｖｏｌｐａｒａ体積測定値とＵＳＴ体積測定値との間でスピアマン相関も調べた。その結果も表３で示す。ＶｏｌｐａｒａとＵＳＴの総体積と脂肪体積との間で非常に強い相関が見られた。しかしながら、高密度組織のＶｏｌｐａｒａ体積とＵＳＴ体積との間には中程度の相関しかない。

結果－マンモグラフィとＵＳＴ密度測定比較
図７は、（左）Ｖｏｌｐａｒａの体積測定と比較したＶＡＳ、および（右）Ｖｏｌｐａｒａと比較したＰＨＳＳＴを示す。次いで、平均音のＵＳＴ乳房密度測定値と乳房密度のＶｏｌｐａｒａ測定でのパーセント密度との間の比較を行った。図７は、パーセント密度比較を示し、ＶＡＳＳ対ＭＰＤとＰＨＳＳＴ対ＭＰＤとの間の強い相関を示す。

結果－Ｖｏｌｐａｒａ密度グレード比較
図８は、Ｖｏｌｐａｒａ密度のグレードによって分類された場合のＶＡＳＳ（左）およびＰＨＳＳＴ（右）の箱ひげ図を示す。Ｖｏｌｐａｒａはまた、そのパーセント密度測定値に基づいて４点スケールで各乳房の密度をスコア化する。各群について、音速データから、平均音速、パーセント密度および高密度体積測定値を計算した。結果の箱ひげ図を図８に示す。Ｖｏｌｐａｒａ密度スコアはＶｏｌｐａｒａグレードと最も強く相関しているが、ＰＨＳＳＴも群分けと強い相関を示す。ＵＳＴ体積は、Ｖｏｌｐａｒａによって測定されたものよりもわずかに低かった。高密度組織の総体積は、乳房が非常に高密度になるまで密度が増加するにつれて上昇し、プラトーがある。ＵＳＴは、Ｖｏｌｐａｒａよりも多くの組織を高密度組織として分類する。

考察
平均ＵＳＴ乳房体積は、Ｖｏｌｐａｒａによって測定されたものよりもわずかに低かった。この違いは、乳房の位置決めが、ＵＳＴ画像の場合、マンモグラムの場合とは異なるという事実ならびに異なるセグメンテーション方法が使用されることによって説明されると思われる。

表３はまた、ＵＳＴが有意により多くの組織を高密度として分類し、Ｖｏｌｐａｒａと比較してはるかに高いパーセント密度につながることを示す。この差は、いくつかの要因：（ｉ）ＵＳＴ音速は（方法に記載されているように）物理的密度の尺度であり、一方でＸ線吸収は密度および組成の両方から生じること；（ｉｉ）ＰＨＳＳＴ推定に使用されるｋ平均クラスタリングが、独自のＶｏｌｐａｒａ推定とは異なる可能性が高く、異なる有効閾値につながること；（ｉｉｉ）Ｖｏｌｐａｒａは、ＵＳＴによって使用される真の３Ｄ推定と比較して、ランダムおよび系統誤差の両方につながる可能性が高い圧縮された体積から３Ｄ情報を復元しようと試みることなどに起因し得る。Ｖｏｌｐａｒａによって決定された乳房密度は、上記の要因のために真の密度を過小評価し得る。

ＶＡＳＳおよびＰＨＳＳＴは、ＭＰＤと強く相関する（図７）。ＶＡＳＳ測定値は、ＰＨＳＳＴよりもＭＰＤとわずかに相関が低いようであり、これはおそらく、パーセンテージと比較して、ＶＡＳＳ対ＭＰＤが、定量的な値を比較するという事実に起因する。逆に、ＰＨＳＳＴ対ＭＲＩは、あるパーセンテージ対別のパーセンテージを比較し、それゆえに、より類似した比較を行い、小さく、統計的に有意でない差を示す。

ＭＰＤとのＶＡＳＳおよびＰＨＳＳＴの傾向は、それぞれ０．８５および０．８６の相関係数で強く相関する（図８）。この比較は、前述の高密度組織の分類には限界があるにもかかわらず、二次元マンモグラムから体積特性を決定するＶｏｌｐａｒａの能力が、二次元測定のみに依存するよりも効果的であることを示唆する。

ＶＡＳＳおよびＰＨＳＴとＭＰＤとの関連を特徴付ける一般的な所見は、低値から高値までのこれらのパラメータ間の関連における散乱の挙動である。散乱は、ＶＡＳＳおよびＭＰＤの低値で最小であり、より高い値に向かって着実に増加する。この効果は、以前の研究ではさらにより強く、２Ｄ投影画像（マンモグラム）を３Ｄ ＵＳＴ画像と比較する状況で理解され得る。低密度では、乳房は、均一に分布した脂肪組織が多くを占める。乳房圧縮は乳房体積を維持するので、単一構成要素体積と単一構成要素面積（同じ体積の圧縮）との間の強い相関関係が予想される。同様に、高密度組織の散乱領域のみを有する乳房では、圧縮された乳房は、何らかの体積画像と同様の数の局所的な高密度領域を示し、相関関係が保持される。しかしながら、高密度領域の数が増加し、乳房の全体的な密度が増加するにつれて、乳房の圧縮は常に投影画像における高密度組織の重なりにつながる。高密度組織の領域は互いに閉塞し得、それによってＭＰＤを過小評価し、閉塞の程度は、高密度組織の特定の３Ｄ分布に応じて、ＭＰＤ値が変動し易くなり得る。ＶＡＳＳは圧縮された量を測定しないので、これらの効果は、ＭＰＤとＶＡＳＳとの比較においてより大きな変動を取り込む。現在の結果では、散乱も密度の上昇と共に増加するが、効果はそれほど顕著ではなく、このことから、Ｖｏｌｐａｒａの体積推定は低下するが、このタイプの散乱を排除しないことが示唆される。図８に示すように、ＵＳＴデータは、Ｖｏｌｐａｒａ乳房密度グレードに基づいて４つの密度カテゴリーに分類され得る。これは、相関における分散が乳房密度の上昇と共に上昇するという以前の観察を確認する。

最後に、ＵＳＴ法を、漸進的により正確な体積測定値を生成するモダリティ（表４）と比較すると、ＵＳＴに対する相関係数が着実に上昇することが分かる。この結果は、ＵＳＴが何らかのマンモグラフィ法と比較してＢＤのより体積的な測定値であることと一致している。ＭＲＩと２－Ｄおよび３－Ｄ ＭＰＤとの比較は、ＭＲＩ対ＶｏｌｐａｒａおよびＵＳＴ対Ｖｏｌｐａｒａを比較した場合に、著しく類似した傾向を示し、ｒ値は０．８５である。これらの類似性は、ＢＤを測定するＵＳＴ法が、ＭＲＩ測定に対する効果的で低コストの代用物となり得ることを示唆する。実際に、以前の研究では、発明者らは、ＵＳＴが０．９６という高い相関係数で非造影ＭＲＩと相関することを示した。ＵＳＴが将来的にスクリーニングモダリティとして受け入れられる場合、ＭＲＩが有効な代替物になることを妨げた障壁を取り除くことによって、ＢＤのマンモグラフィ測定に対する実行可能でより正確な代替物になる可能性がある。さらに、乳房密度とバックグラウンド実質増強（ＢＰＥ）との相関に関する文献における食い違いに対処することが可能であり得、一部の文献は、ＢＰＥが乳房密度とは無関係にリスクのバイオマーカーであることを示唆する。

実施例３
発明者らは、症例対照研究において、タモキシフェン療法に応答した体積平均音速（ＶＡＳＳ）バイオマーカーの反復測定を評価した。発明者らは、タモキシフェン療法を受けることを医療専門家によって言及された７４名の参加者（症例）およびＤｅｔｒｏｉｔ，ＭＩの乳癌歴のない１５０名の対照を募集した。対照は、年齢、人種および閉経状態において症例と一致させた。タモキシフェン開始後、ベースライン、３カ月、６カ月および１２カ月で症例の画像を得た。対照は、ベースラインおよび１２カ月で画像を得た。

図９は、症例対照研究の結果を示す。症例および対照における体積平均音速の変化は、時間の関数として示される。

図１０は、タモキシフェン代謝産物と体積平均音速の１２カ月変化との間の相関の要約を示す。ＶＡＳＳは、タモキシフェン療法の開始後１２カ月の期間にわたって急速かつ統計学的に有意な減少を示す。ＶＡＳＳは、対応対照において同じ期間にわたって安定であった。ＶＡＳＳの変化は、処置応答の潜在的な代理マーカーであり得る。この実験は、タモキシフェン応答者を無応答者から識別するための臨床管理におけるＶＡＳＳのモニタリングに対する役割を実証する。

ネオアジュバント化学療法に対する応答の監視
実施例４
ＤｅｔｒｏｉｔのＫａｒｍａｎｏｓ Ｃａｎｃｅｒ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＡｌｅｘａｎｄｅｒ Ｊ．Ｗａｌｔ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃｅｎｔｅｒの患者を、Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ（ＩＲＢ）が承認したプロトコール（＃０５６７０７ＭＰ４Ｆ）の下で募集した。患者は最初に、電子医療記録（ＥＭＲ）のＨＩＰＡＡ準拠検査を通じて、有望なＮＡＣ患者として特定された。ＮＡＣを受ける可能性があると思われ、この試験に参加することを承諾した患者を、参加に適格である可能性があるものとして特定した。適格基準は以下の通りである：ａ）≧１８歳；ｂ）局所進行乳癌の確定診断；ｃ）ＮＡＣに適格であるが、ＮＡＣをまだ受けていない；ｄ）英語の読み書き能力；ｅ）ＵＳＴ装置上に横たわる能力を妨げる身体的または精神症状がないこと。ベースライン測定値（第０日）は、最初の試験来院として定義され、ＵＳＴスキャンは同じ日および最初の化学療法来院の直前に実施された。患者に対してその最初の医師ミーティング時にスキャンが行われ、およびその日にスキャンされた場合、患者には負の日数が割り当てられた（例えば、－１０日間とは、最初の化学療法来院の１０日前にスキャンが行われたことを意味する）。

この試験に登録された患者に対してまた、ＵＳＴに基づく乳房イメージングシステムであるプロトタイプスキャナ１１０１（図１１）でスキャンを行った。ＵＳＴをネオアジュバント化学療法（ＮＡＣ療法）１２０２の過程にわたって使用し、各患者について複数の時点１２０１を得た（図１２に概略的に示す。）。ＮＡＣを投与するたびに（毎週または隔週のいずれか）、患者をＵＳＴでスキャンした。

外科病理報告を使用して、患者が病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を達成したか否かを評価した。少数の患者が意義のある統計学的分析を不可能にしていたため、応答の程度を評価するための試みは行わなかった。

最初に、２１名の患者を研究のために募集した。ベントレイ（ｂｅｎｔ－ｒａｙ）断層撮影の技術を使用して、断面音速画像のスタックを生成させるためにＵＳＴを使用した。これらの画像を使用して、３－Ｄにおける癌の全ての病巣の体積および音速を定量化し、経時的に変化を決定した。この研究からの最初の結果は、光線ベースの音速画像の空間分解能が比較的低い（分解能５ｍｍ）ことによって制限された。発明者らのグループは、ほぼ１桁（０．７ｍｍ）空間分解能を改善した波形断層撮影に基づく再構成方法を開発した。これらの改善により、発明者らは、元の研究から保存された生データから、新しい画像を再構成しようと試みた。大部分は成功した一方で、２１名の患者のうち７名に対する再構成は、信号の質が低いために使用可能な画像が得られなかった（再構成する画素が小さいほど、含有するシグナルエネルギーが低くなるので、波形再構成方法は、シグナルの質に対してより感度が高い）。前述の理由により、研究は、１８２件の患者検査（患者あたり平均１３の検査）に対応する合計１４の患者データセットで進めた。

研究の完了時に、データを患者ごとに時系列の音速画像スタックにまとめた。専門委員会により認定された乳房撮影装置（ＰＬ）は、データセットを検査して、各時点における画像スタック内の癌の位置および程度を判定した。

相対音速測定。（１）腫瘍の体積は、セグメント化された腫瘍画像の画素数によって自動的に計算され；２）内側境界が腫瘍を取り囲み、外側境界が腫瘍周囲領域の範囲を画定する環状領域を画定するために各画像スライスにおいて楕円形の関心領域１３０１を使用して薄い環状部（幅１ｃｍ）を画定することによって腫瘍周囲体積を計算し（図１３）、セグメント化された腫瘍における画素音速値を合計し、腫瘍体積で除することによって、平均腫瘍音速を自動的に計算し；４）腫瘍周囲領域を同様に評価し；５）体積平均腫瘍音速とその腫瘍周囲領域との間の差を使用して、腫瘍の相対音速１３０２を決定した。経時的な腫瘍の監視は、左側の図１３０３で見ることができる。

時間依存性変化の特徴付け：１）腫瘍の体積および相対音速を各患者に対する時間の関数として決定し；２）Ｖ～ｅｘｐ（－ｔ／τ）の形式の指数関数をフィットさせることによって、これらの時間依存性応答曲線を各患者に対して個別に特徴付けた。指数関数的減衰時間τは、腫瘍が、１／ｅの係数によってそのＶ／ＶＡＳＳを変化させるのにかかる時間を表す（すなわちその初期値の３７％まで）。これは、全てのデータをフィットさせることによって長期（処置の全経過）応答を定量化するために最良適合指数曲線から抽出したが、一方で短期応答は、処置の最初の６０日間のみに指数関数をフィットさせることによって評価した。個々の患者の応答曲線の特徴付けを行うことに加えて、群応答も評価した。病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を達成したか否かに基づいて、患者を部分奏効者対完全奏効者として分割した。

群平均減衰時間を音速および体積の両方について決定した。ｔ検定を用いて群値のあらゆる差の有意性を評価した。

同様に、体積および相対音速についての群平均応答曲線を計算した。最初に個々の患者データを１０日間の等間隔の増分に補間し、次いでｐＣＲ群および部分奏効者群のそれぞれにおいてこれらの時点で全患者からのデータを平均することによって、曲線を生成させた。エラーバーは、各群内の特定の時点での全患者データの平均からの平均の標準誤差として計算した。

応答曲線の差を決定するために、コルモゴロフ－スミルノフ（ＫＳ）検定を使用した。ｐ＜０．０５で２つの異なる傾向を形成した場合、差は有意であるとみなした。

この研究においてデータ取得から応答の予測まで続く基本的な段階を図１４で概略的に示す。段階１４０１において、患者はＵＳＴスキャン１４０２を受け得る。次に、段階１４０３において、ＵＳＴスキャンをアーカイブに格納する。段階１４０４において、医師は、音速画像スタックをアーカイブから閲覧ワークステーションにインポートし得る。段階１４０５において、音速画像スタックがセグメント化される。段階１４０６において、腫瘍のない画像スライスが削除される。段階１４０７において、残りの画像を使用して、腫瘍の３－Ｄ画像を形成する。段階１４０８において、腫瘍の体積および平均音速が計算される。段階１４０３において、腫瘍の体積および平均音速がアーカイブに格納される。段階１４０９において、計算された腫瘍の体積および平均音速は、ｅｘｃｅｌなどのプログラムにエクスポートされる。段階１４１０において、プログラムを使用して、腫瘍体積および音速の時間プロットを生成させる。段階１４１１において、生成されたプロットが曲線フィッティングアルゴリズムパッケージにエクスポートされる。段階１４１２において、プログラムを使用して、応答曲線１４１２の特徴付けを行う。

体積および音速の時間曲線の例を図１５Ａおよび図１５Ｂに示す。各時間曲線は、各化学療法および／またはクリニック来院に対する時間（横軸に日数で示す）の関数としての相対体積（体積をベースライン体積で除したもの－縦軸）および相対音速（相対音速をベースライン音速で除したもの）を示す。相対音速データに対する結果を同様に示す。図１５Ｂはまた、フィットさせた指数関数および日数での減衰時間を示す。表５は、（ｉ）その処置の全経過および（ｉｉ）処置の最初の６０日間にわたる研究における全ての患者に対する体積および音速応答に対する指数関数的減衰時間をまとめる。各患者に対する個々の減衰時間に加えて、表６はまた、部分奏効者および完全奏効者それぞれに対する群平均減衰時間を示す。また、腫瘍が成長および／または硬化した場合、負の減衰時間を示した症例の数も記される。

正および負の変化の様々な組み合わせを表６および表７に示す。図１６Ｂは、部分奏効者および完全奏効者に対する減衰時間を比較する箱ひげ図を示す。

指数関数を処置の全過程からのデータにフィットさせると、全ての患者が腫瘍縮小を示し、平均減衰時間は、部分奏効者については１４６＋１０３日、完全奏効者については１４７＋１２３日であり、これらの間に統計学的な差がないことが示された。音速の場合、９名の部分奏効者のうち３名が音速の上昇を示し、一方で５名の完全奏効者のうち１名が上昇を示した。腫瘍音速が低下している患者のうち、平均低下時間は、部分奏効者では３５１＋４４９日、完全奏効者では５４４＋９７１日であった（ｐ＝０．４）。これらの結果は、音速の低下が極めて大きな値の範囲を示す２つの群間の低下時間に有意差がないことを示唆する。

体積および音速の変化は、約６０日後に横ばいになり始め、これは、より大きな時点が使用される場合にτのより大きな値に指数関数的に適合するようにバイアスをかけることが認められていた。

この研究の主な目的は処置サイクルの早期に変化を見分けることであったため、処置の最初の６０日間に対応するデータにのみ指数関数をフィットさせることによって分析を繰り返した。表５の検査は、実際に、減少時間が異なる挙動を示したことを示す。９名の部分奏効者のうち２名が最初の６０日間に腫瘍体積の増加を示し、一方で完全奏効者はいずれも示さなかった。体積が減少している患者については、腫瘍縮小は、部分奏効者では１８７＋１７９日および完全奏効者では８９＋７３日の平均縮小時間を特徴とし、わずかに有意差があった（ｐ＝０．１）。図１６Ａおよび図１６Ｂの箱ひげ図は、２つの分布を示す。音速の場合、９名の部分奏効者のうち５名が音速の増加を示し、一方で５名の完全奏効者のうち増加を示した者はいなかった。腫瘍音速が低下している患者のうち、平均低下時間は、部分奏効者では２１４＋１１０日、完全奏効者では５３＋４１日であり、統計学的に有意な差があった（ｐ＜０．０５）。図１６Ａおよび図１６Ｂの箱ひげ図は、２つの分布を示す。正および負の腫瘍変化の組み合わせを表６および表７でまとめる。表５～７の検査は、音速が体積よりも大きな識別力をもたらし、両方が低下する場合、完全奏効者が部分奏効者から十分に鑑別されることを示唆する。

体積データに対する群平均応答曲線を図１７Ａに示す。薄灰色のデータ点は、ｐＣＲを達成しなかった全ての患者についてのベースラインに対する平均腫瘍体積を表す。濃灰色のデータ点は完全奏効者を表す。同様に、群平均腫瘍音速データを図１７Ｂに示す。応答における上記の差の統計学的有意性を評価するために、発明者らはＫＳ検定を行った（参照により本明細書中に組み込まれるｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈｙｓｉｃｓ．ｃｓｂｓｊｕ．ｅｄｕ／ｓｔａｔｓ／ＫＳ－ｔｅｓｔ．ｈｔｍｌを参照）。完全奏効群および部分奏効群は統計学的に異なると判定された。体積分布はｐ＝０．０４７で明確に異なり、音速データはｐ＝０．００３で明確に異なった。

提示された結果は、ほぼ全ての患者が、腫瘍体積の減少および／または腫瘍音速の低下によって測定されるようにある程度の応答を示したことを実証する。長期データ（表５）とは対照的に、短期データは、部分奏効群と完全（ｃｏｍｐｅｔｅ）奏効群との間の有意差を示す。後者の結果は、体積および音速の両方において迅速な初期応答を有する患者がｐＣＲを達成した群に属する可能性がより高いことを示唆する。

経験的に観察された腫瘍音速の低下は、化学療法に対する応答における腫瘍の生体力学的特性の変化に関連すると思われる。音速ｃおよび乳房組織密度ρは、線形的に相関しており、ｃ（ｋｍ／ｓ）＝１．１２ρ（ｇ／ｃｍ３）＋０．３９である。この関係が腫瘍に当てはまる場合、測定された音速の変化が、触診による腫瘍評価に類似する腫瘍密度の変化によって決定され得ることは生物学的に妥当である。

図１７Ａおよび図１７Ｂに示す２つの独立した体積および音速の傾向の検査から、両方の傾向の組み合わせが２つの群の鑑別を向上させ得ることが示唆される。発明者らは、体積と音速の値の掛け算を表す新しいパラメータ（ＵＳＴ－ｃ）を定義した。結果を図１８に示す。完全奏効者は、部分奏効者と比較してより速い初期応答を示す。差は処置の初期段階（最初の２週間）で急速に生じ、３０日で横ばいになり始め、５０日前後でピークに達する。この２群の応答は有意に異なる（ｐ＝０．０１２）。

ＫＣＩ腫瘍専門医からのコメントは、無応答の早期予測が、（１）腫瘍がＮＡＣに応答していない場合、より決定的な処置のために患者を手術に送り出すこと、および（２）レジメンを迅速に変更するため、または患者をすぐに手術に送るために、疾患進行を早期に特定することを可能にすることを示唆している。したがって、無応答または腫瘍進行は、腫瘍科医が代替のＮＡＣレジメンを採用するか、または何らかのさらなる疾患進行が起こる前に手術時期を早めるかのいずれかにつながる。このような考察を求めて、発明者らは、腫瘍体積の減少率および音速の低下率を合わせると、処置過程の早期に無応答（進行を含む）を予測し得るという仮説を立てる（図１８）。この仮説は、発明者らの有望な予備的結果、ならびに発明者らおよび他のグループによって文献に記載されるようなＭＲＩおよびＰＥＴからの結果が動機となっている。この仮説は、患者の転帰を群分けし、ＲＯＣ分析を使用して、どの程度早く、どの程度正確に無応答が予測され得るかを判定することによって、将来の研究で試験されよう。

長期目標は、ネオアジュバント化学療法（ＮＡＣ）に対する局所進行性乳房腫瘍応答を測定し、処置過程の早期に臨床的および病理学的奏効（ｐＣＲ）を予測するための安全で費用効果が高く快適なイメージングストラテジーを提供することである。エンドユーザのためのこの新しいリソースは、臨床的意思決定を通知するための実用的で低コストの方法を提供する安全（非放射線）で、迅速で、反復可能および頻繁な測定によって可能になる。

実施例５
発明者らは、症例対照研究において、タモキシフェン療法に応答した体積平均音速（ＶＡＳＳ）バイオマーカーの反復測定を評価した。発明者らは、タモキシフェン療法を受けることを医療専門家によって言及された７４名の参加者（症例）およびＤｅｔｒｏｉｔ，ＭＩの乳癌歴のない１５０名の対照を募集した。対照は、年齢、人種および閉経状態において症例と一致させた。タモキシフェン開始後、ベースライン、３カ月、６カ月および１２カ月で症例の画像を得た。対照は、ベースラインおよび１２カ月で画像を得た。

図１９は、症例対照研究の結果を示す。症例および対照における体積平均音速の変化は、時間の関数として示される。

図２０は、タモキシフェン代謝産物と体積平均音速の１２カ月変化との間の相関の要約を示す。ＶＡＳＳは、タモキシフェン療法の開始後１２カ月の期間にわたって急速かつ統計学的に有意な減少を示す。ＶＡＳＳは、対応対照において同じ期間にわたって安定であった。ＶＡＳＳの変化は、処置応答の潜在的な代理マーカーであり得る。この実験は、タモキシフェン応答者を無応答者から識別するための臨床管理におけるＶＡＳＳのモニタリングに対する役割を実証する。

乳房全体の硬度の特徴付け
実施例６
材料および方法の概要－２０１７年１月～２０１８年１１月の期間中のマンモグラフィでの所見を有する患者をＳｏｆｔＶｕｅでスキャンした。生検前の標準的な乳房イメージング評価によって、触知可能または視認可能な腫瘤のいずれかを有することに基づいて患者を選択した。注目すべき除外基準は、年齢＜１８歳、体重＞３５０ポンド（すなわち、ＳｏｆｔＶｕｅスキャニング台の予測される限界（ｐｒｏｊｅｃｔｅｄ ｌｉｍｉｔ））、インフォームドコンセントの提出不能、ＵＳＴテーブル上での伏臥位不能および、患者自身の安全のために（すなわち、消毒された水は各患者間でシステムによって交換される）、乳房においてＵＳＴ水浴への浸漬を妨げる何らかの開放創または創傷があること。サイズが＜１．５ｃｍの２４０個の腫瘤（７９例が癌、８８例が線維腺腫、５２例が嚢胞および２１例が他の良性所見）を含んだ病変タイプを検証するためのグランドトゥルースとして、病理学および／または放射線学の報告を使用した。病変の局在化およびＵＳＴ評価は、専門委員会により認定された乳房放射線科医によって提供された。ＳｏｆｔＶｕｅによるＵＳＴ硬度測定は、組織体積弾性率に関する情報を抽出し、次いでこれを相対的な組織の硬度指標（０＝非常に軟らかい～１＝非常に硬い）に変換し、Ｋ平均クラスタリングによって３つのパーセンテージ群（すなわち、軟らかい、中間および硬い）に分類した。さらに、グレーレベル同時発生行列（ＧＬＣＭ）アプローチを使用して各腫瘤に対して硬度の平均均一性を計算した。

最初に全乳房分布に対する影響を評価するために、各患者に対する総乳房体積は最初、その後総体積から差し引かれた基礎にある腫瘤ならびにそれらの腫瘤の硬い部分のサブ体積（ｍａｓｓ ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ ｓｕｂ－ｖｏｌｕｍｅｓ）を含んだ。その後のグラフィック解析において、腫瘤はこのシリーズの全乳房体積と比較してそれらの腫瘤体積が小さいために全乳房体積硬度分布に対して示す寄与が最小限であったので、全乳房体積から腫瘤を除外しなかった（すなわち、平均腫瘍体積＝１．１ｃｃと比較して、平均乳房体積＝７３７ｃｃ）。腫瘤表面積の体積への変換は、各腫瘤の関心領域について記録した。腫瘤体積推定値は、トレースされたＲＯ１の腫瘤サイズ測定値ｄ１およびｄ２から導出され、次いで、回転楕円体体積計算を仮定した：

式中、Ｌは、ＲＯＩ直径の平均であった。面積測定体積技術（すなわち、サブミリメートル冠状面解像度を使用するのではなく、～２．５ｍｍの複数の接合部空間に関連する各スライスでのハンドトレース表面積輪郭の合計）の潜在的な不正確さを回避するために、この体積的アプローチを使用した。ＳｏｆｔＶｕｅ ＵＳＴ作動パラメータは、表１１に見られ得るとおりであった。

画像取得は、表１１の臨床的に関連する性能パラメータを用いて冠状面で行った。図３３に見られ得るように、患者は、乳房３３０１を水浴３３０２中で伸ばして伏臥位になり、同時にリングアレイ３３０３が胸壁から乳頭まで走査し、反射３３０４、音速３３０５および減衰３３０６データが冠状断で取得されるようにする。臨床レビューのための再構成により、反射時に重ね合わせられた硬度測定値のマッピングからなる硬度融合（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ ｆｕｓｉｏｎ）画像スタックで、４つのＳｏｆｔＶｕｅ画像スタック：反射、音速、波形増強反射（ｗａｖｅｆｏｒｍ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）（Ｗａｆｅｒ；脂肪からのコントラストが低減された音速補正反射画像）が生成された。

全ての患者は、多施設高密度乳房スクリーニング試験の臨床アームにおける参加のためのインフォームドコンセントを受け取った。スクリーニングアームとは別の臨床的乳房所見（すなわち、触知可能またはマンモグラフィでの異常）を有する２０８名の患者を全乳房ＵＳＴ（すなわち、Ｄｅｌｐｈｉｎｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．によるＳｏｆｔＶｕｅ；Ｎｏｖｉ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）によって評価した。２０６名の患者からの２３９の個々の乳房内に合計２９８個の腫瘤が認められた。２９８個の乳房腫瘤は、７８個の癌、１０５個の線維腺腫、９１個の嚢胞および２４個の他の良性所見からなった。２４個の他の良性所見は、限局性線維症（Ｎ＝５）、線維嚢胞性変化（Ｎ＝４）、異型乳管過形成（Ｎ＝２）、乳腺偽血管腫様過形成（Ｎ＝２）および他の特異な所見の混合された組織学的所見を含有した。平均腫瘍直径は、癌に対して、線維腺腫および嚢胞と比較してより大きかった（それぞれ１．３ｃｍ、１．１ｃｍおよび１．０ｃｍ、ｐ＝０．００７ ＡＮＯＶＡ）。標準的な超音波（ＵＳ）評価によって特徴的な嚢胞とみなされない限り、その後または以前の組織学によって全ての腫瘤を生検で確認し、次いで、サイズ（１．５ｃｍ）に従って分けた（表８）。大部分の患者は、マンモグラフィによって認められる不均一な高密度乳房（Ｎ＝１３３または６４．６％）または非常に高密度の乳房（Ｎ＝５５または２６．７％）を有していた。腫瘤の特徴付けのために癌をより良好に標本抽出するために、散在性乳房密度を有すると認められた女性（Ｎ＝１８または８．７％）から疑わしい腫瘤を有する患者を含めた。７８個の癌から入手可能なデータは、それらの内訳を以下のように示した：浸潤性乳管癌［ＩＤＣ；１例の粘液性、１例の乳頭状、２例の乳管上皮内癌（ＤＣＩＳ）を含め、Ｎ＝６０］、浸潤性小葉癌腫（Ｎ＝１０）、浸潤性乳房（Ｎ＝２）およびＤＣＩＳ単独（Ｎ＝２）。ホルモンマーカーなどのさらなる病理学的特徴の多施設コンセンサスレビュー（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｖｉｅｗ）は、試験データベースでは現在利用可能ではなかった。比較的少数の癌サブタイプは、有意なサブ解析が不可能であった。

定性的な腫瘍位置
四象限の解剖学的分布（表１３）は、他の象限と比較して、外側上部象限内で４３．６％（３４／７８）の有意に大きい癌発生を示した（カイ二乗、ｐ＝０．００１）。同様に、線維腺腫の３７．１％（３９／０５）および嚢胞の４２．９％（３９／９１）もまた、外側上部象限で好発し（それぞれカイ二乗ｐ＝０．００３およびｐ＝１ｘ１０^－５）、外側上部象限で腫瘍タイプを分離する有意な傾向は認められなかった（ｐ＝０．６６）。全ての腫瘍が、内側下部象限に位置することは極めてまれ（ｗｅｒ ｅａｔ ｌｅａｓｔ ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｌｏｃａｔｅｄ）であった。

癌はＦＧＩで症例の９４．９％（７４／７８）で視認により分類され、これは脂肪または線維腺組織によって完全に囲まれていることと比較して非常に有意であった（カイ二乗、ｐ＝１．２ｘ１０^－２９）。ＦＧＩにおける良性腫瘤については、線維腺腫の６２．９％（６６／１０５）および嚢胞の３６．３％（３３／９１）がそこで発生した（それぞれｐ＝１．８ｘ１０^－１３およびｐ＝７．６ｘ１０^－１３）。さらに、嚢胞の６３．７％（５８／９１）および線維腺腫の２５．０％（３７／１０５）が高密度組織によって完全に取り囲まれており、これは癌（０％＝０／７８）よりもはるかに多く、これらの反対の傾向は図３７で最もよく視覚化されている。脂肪によって完全に取り囲まれた癌、線維腺腫または嚢胞は少ししかなかった（すなわち、それぞれ５．１％、１．９％および０％）。全体として、癌は、良性組織と比較して、ＦＧＩの位置に対して異なる分布を有していた（ｐ＝２．７ｘ１０^－１６）。可能性のある試験性能基準（表１３）に対して癌の位置を使用すると、ＦＧＩが～９５％の感度（すなわち、ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＮ）＝７４／７８）および～３８％の正の予測値（すなわち、ＰＰＶ＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）＝７４／１２０）を有することが示され、これらは両方とも、～４４％の感度（３４／７８）および２９％のＰＰＶ（３４／８５）を有する外側上部象限よりも高かった。任意の特定の解剖学的位置に対して、優先されるＦＧＩの位置はなかった（ｐ＝０．１９）。

図２１は、高密度乳房組織を有する患者の様々な画像モダリティを示す。硬度融合（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ ｆｕｓｉｏｎ）－非常に高密度の組織を有する患者の組み合わせ値は、明るい線維腺組織の相対度を示し、音速画像２１０１（左）をほぼ満たす。高ＳＳ高密度実質の大部分は、非常にわずかな減衰２１０２（左中央）を示し、それらの複合効果を評価することが困難になった。しかしながら、フィルタリングされていない硬度融合（Ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ Ｆｕｓｉｏｎ）画像２１０３（中央右）およびフィルタリングされた硬度融合画像（Ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ Ｆｕｓｉｏｎ）２１０４（右）は、それぞれ空間フィルタリングなしおよび空間フィルタリングありで音速および減衰を組み合わせ、相対的な組織硬度の単純化された局在の確認を可能にする。すなわち、限られた量の硬い線維腺組織は、脂肪および線維腺組織２１０５／２１０６の８時の方向の接合部における解剖学的なクーパーのピーク（Ｃｏｏｐｅｒ’ｓ ｐｅａｋ）に対応し、反対に、高ＳＳ実質２１０１（左）の大部分は、低「水位」ＡＴＴ ２１０２（中央左）に対応し、したがって低リスク２１０４（すなわち、右；濃い灰色）の軟性の実質に対応する。ほとんどのより小さな癌は、実質および脂肪の接合部付近の連続した硬度融合（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ ｆｕｓｉｏｎ）画像において赤く見え、それにより、高密度実質の評価の大部分を除外する。８：００の方向の局限的な硬い部分は、ＳＳまたは反射において関連する疑わしい腫瘤を示さなかった。

ＵＳＴの原理は、フィルタリングされたおよび／またはフィルタリングされていない硬度融合（Ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ Ｆｕｓｉｏｎ）画像を使用して、反射、ＳＳ、ＡＴＴおよび圧縮性イメージングと呼ばれる体積弾性率の代用物から代表的なデータを生成するアルゴリズムから導出された画像スタックのマルチパラメトリック比較を可能にする。図２１は、極めて高密度の乳房実質を有する患者を示す。硬度を視覚化するために、ＳＳ画像とＡＴＴ画像との間の視覚的比較のみが問題となるが、一方で、圧縮性イメージングでは、高密度実質内の局限性の硬い部分の迅速な視覚化が浮上する。図２１はまた、硬度画像の２つのバージョン（２１０３／２１０４および２１０３／２１０４）も示す。高密度実質のうちより高い硬度の範囲（すなわち赤色）に達するものがどれだけ少ないかが印象的である一方、このこの（ｔｈｉｓ ｔｈｉｓ）見え方はまた、周辺の高減衰皮膚および脂肪層の緩和も可能にする。

図３５は、ＵＳＴ音速（上段）および反射（下段）画像を用いて、癌、線維腺腫および嚢胞の定性的な位置を示す。矢印は脂肪組織と線維腺組織（ＦＧＩ）の界面を示し、腫瘤を白矢印で示す。Ａ列は、音速画像で最もよく見られ（左上；矢印）、反射画像では明確に画定されない（左下；矢印）、ＦＧＩで右内側上部象限において不均一に高密度の乳房実質および軽度に針骨状の０．７ｃｍの癌を有する４５歳の女性の乳房の音速および反射画像を示す。Ｂ列は、ＦＧＩ（白い矢印は小さな周縁部－上部中央における隣接する脂肪を示す）で非常に高密度の乳房実質および左内側下部象限において１．６ｃｍの線維腺腫を有する５２歳の女性の乳房の音速および反射画像を示し、これは反射画像（下部中央）でより顕著である。黒い矢印は、実質に囲まれた脂肪小葉を示す（上部中央）。Ｃ列は、非常に高密度の乳房実質および左１．５ｃｍの単純な嚢胞を有する４０歳の女性の音速および反射画像を示し、反射画像（右下）で最もよく見え、音速画像（右上）では散在する白色の実質によって不明瞭になっている。上側の音速画像は、反射画像（右下）においてより厚い皮膚ラインとしてのみ見られる、乳房が腋窩に向かって延びるときのその後方レベルに適合する、上側および外側の皮膚縁をぼやけさせる屈折アーチファクトを示す。

定量的な腫瘍位置
平均定量音速および線維腺組織パーセントを、表１４の腫瘍および腫瘍周囲領域に対する腫瘤タイプに従って分類した。

癌の腫瘍周囲領域は、最低平均音速およびパーセント線維腺組織（１４７７ｍ／ｓおよび４７．１％）を有し、一方で、嚢胞は最大値（１５１８ｍ／ｓおよび８４．０％）を有し、線維腺腫は中間であった（１４９６ｍ／ｓおよび６５．３％）。これらの定量的結果は、定性的位置の結果を裏付け、ＦＧＩにおける癌が脂肪組織および高密度組織の両方によって取り囲まれていることを示し、一方で嚢胞は高密度組織によって取り囲まれていることがより多かった。全ての腫瘤を考慮すると、ＦＧＩに位置するものは、高密度組織に位置する腫瘤よりも平均腫瘍周囲音速および線維腺組織パーセントが低かった（それぞれ、１４８４ｍ／ｓ対１５２４ｍ／ｓ、ｐ＝２．１ｘ１０^－２６；および５３．３％対９０．７％、ｐ＝１．４ｘ１０^－２３）。腫瘤タイプによって分類された腫瘍周囲音速および線維腺組織パーセントの箱ひげ図を図３８に示す。癌と線維腺腫との間には重複があるが、特に嚢胞および癌に対する腫瘍周囲の線維腺組織パーセントの中央値は、それぞれ９８．５％および４４．７％である。したがって、嚢胞の大部分は高密度組織によってほぼ完全に取り囲まれているが、一方で癌は脂肪によってより多く取り囲まれる。

結果
高密度組織成分および非高密度組織成分の全乳房体積を定量化するＵＳＴの詳細が記載されている。しかしながら、それらの硬さのサブ成分の相対分布は、これまで評価されていない。このシリーズは異なる腫瘤タイプを含むため、各腫瘤の体積分布の有無で全体の体積硬度分布を考慮した。腫瘤の割合を総硬度体積分布から減算した時点で、以下のように、実質パターン内の異なる腫瘤タイプのさらなる出現を考慮した。嚢胞は乳房全体にわたって多数である可能性がより高かったが、少数のみが腫瘤評価の代表とみなされ、全ての嚢胞の硬さの寄与が全体積から差し引かれたわけではなかった。これは、総体積に対して、嚢胞が有するより高い硬さの寄与が最小限であったため、妥当であると考えられた。

この臨床アームで遭遇する腫瘤を含め、乳房全体を包含し、全ての患者について、圧縮性イメージング（すなわち硬度融合（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ ｆｕｓｉｏｎ））画像セットを検討した（すなわちＦｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｒｅｆ）。ＳｏｆｔＶｕｅによるＵＳＴ硬度測定は、組織体積弾性率に関する情報を抽出し、これを相対的な組織の硬度の指標（０＝非常に軟らかい～１＝非常に硬い）に変換した。ＵＳＴ硬度は定量的尺度である一方で、絶対値（すなわち、パスカルまたはｍ／ｓなどの実際の硬度の単位はない）は不必要な不確実性を導入し、これにより、各患者の乳房内の相対的硬度が、相対的硬度のカテゴリーの位置を特定するためにより適切なものになった。相対的硬度の３つのレベル（すなわち、硬い、中程度および軟らかい）に対する閾値を、体積平均音速に対するＫ平均クラスタリング技術によって選択し、次いで乳房画像スタック全体に適用した。

次いで、体積平均音速（ＶＡＳＳ）の程度および分布に関して、３つのレベルの硬度をそれらの関連体積に従って分析し、平均の硬い（ＶＡＳｔｉｆｆ）、中間（ＶＡＩｎｔｅｒ）および軟らかい組織（ＶＡＳｏｆｔ）の体積を生成させた。これらの硬度分布を各患者について計算し、次いで全患者に対する平均パーセンテージとして報告した。

各患者に対する総乳房体積は最初、総体積から差し引かれた基礎にある関連腫瘤ならびにそれらの腫瘤の硬い部分のサブ体積（ｍａｓｓ ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ ｓｕｂ－ｖｏｌｕｍｅｓ）を含んだ。以下に述べる腫瘤の同様の体積分布に従って、それらの個々の別個の体積を、総乳房体積内のそれらの対応する分布から差し引いた。表面積の体積への変換は、各腫瘤の関心領域に対して以下で述べる。次いで、高密度および非高密度の両方の全乳房組織内での、硬い、中間および軟らかいという分布の６つの異なる非腫瘤乳房ボリューム内で、異なる乳房腫瘤の相対的発生を評価した。

高密度および非高密度乳房組織（すなわち、線維腺／間質および脂肪）の硬さの割合を評価した。また、乳房放射線科医による組織のタイプおよび位置の定性的な観察が述べられ、それにより、この論文の焦点である単純な相対体積分布よりも多くの解剖学的状況が提供された。これらの観察は、特に、乳房全体およびそれらの関連する標的腫瘤の位置の両方に対する硬度分布に関する場合、脂肪／実質パターンの解剖学的な位置決定を提供することが認められた（脂肪腺界面、Ｋｉｍ ＷＨ，Ｌｉ Ｍ，Ｈａｎ Ｗ，Ｒｙｕ ＨＳ，Ｍｏｏｎ ＷＫ．Ｔｈｅ ｓｐａｔｉａｌ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ａｎｄ ｂｅｎｉｇｎ ｂｒｅａｓｔ ｌｅｓｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｒｅｓｐｅｃｔ ｔｏ ｔｈｅ ｆａｔ－ｇｌａｎｄ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｏｎ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１６ Ｄｅｃ １４；６：３９０８５およびＺｈｕ Ｗ，Ｈａｒｖｅｙ Ｓ，Ｍａｃｕｒａ ＫＪ，Ｅｕｈｕｓ ＤＭ，Ａｒｔｅｍｏｖ Ｄ．Ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ ａｎｄ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ ｏｃｃｕｒｓ ａｔ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｆｉｂｒｏｇｌａｎｄｕｌａｒ ａｎｄ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ．Ｃｌｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ ２０１７；１７（１）：ｅ１１－ｅ１８を参照）。音速閾値処理を使用して、腫瘍周囲領域が線維腺／間質組織および脂肪にセグメント化され得、それによって脂肪－腺界面でより頻繁に生じる癌の位置も定量化し、一方で嚢胞は線維腺組織によって取り囲まれる可能性がはるかに高かった。乳房全体を通じた硬い巣およびそれらの基礎にある腫瘤の相対的な硬度体積、分布および位置に特に注目した。

ＵＳＴによって全ての検出された腫瘤を取り囲む関心領域（ＲＯＩ）を生成させるために、図３６で見られ得るように、ＭＩＭソフトウェア（ＭＩＭ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ）を使用して、乳房イメージング認定放射線科医によって腫瘤境界が手動でトレースされた。音速と反射画像スタックの組み合わせにおいて単一の最良の視覚化／代表画像上で腫瘤周縁部を定めて、それらの輪郭をトレースし、体積ではなく表面積を生成させた。腫瘍周縁部をトレースしたら、対称的な腫瘍周囲「バンド」に相当する平均腫瘍直径の２０％だけ腫瘍周縁部を拡張することによって、腫瘍周囲ＲＯＡをコンピュータにより生成させた。２０％の直径拡大は、あらゆる腫瘍に対して比例するように任意に選択した。腫瘤が線維腺組織によって取り囲まれているが、脂肪の小縁に隣接している場合、または逆に、腫瘤が、隣接している近接線維腺組織によって脂肪により取り囲まれている場合、腫瘤は脂肪組織と線維腺組織（ＦＧＩ）との界面にあるとみなされ得る。

トレースされたＲＯＩの平均直径から腫瘤体積推定値を導出し、次いで、球状体積計算（すなわち、

、式中、ＬはＲＯＩ直径の平均であった）を仮定した。潜在的に、面積測定体積技術（すなわち、非冠状面におけるＵＳＴのより低い解像度に関連する表面積の輪郭の合計）の不正確さを回避するために、この体積的なアプローチを使用した。

通常のバックグラウンドに対する圧縮性イメージング圧縮性イメージング（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ ｉｍａｇｉｎｇ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ ｉｍａｇｉｎｇ）による腫瘤の明瞭性の推定値を生成させるために、腫瘤ＲＯＩの平均硬度指標を、Ｋ平均クラスタリングによって決定されたＶＡＳＳ、ＶＡＳｔｉｆｆ、ＶＡＩｎｔｅｒおよびＶＡＳｏｆｔの割合と比較した。最初に、３つの主要な腫瘤タイプ（すなわち、癌、線維腺腫、嚢胞）の各々に対する平均相対硬度分布を各患者の腫瘤について導出し、次いで、上記のようにそれらの個々の総乳房体積硬度分布から減算した。高密度および非高密度の腫瘤成分に対するこれらの硬性成分のパーセンテージもグラフで比較した。

全乳房体積評価と同様に、腫瘤硬性成分の定性的観察も認められた。腫瘤内の硬度分布のこれらの観察はまた、定量的体積データに臨床状況も提供し、それによって腫瘤内の硬さの質感評価の領域に入る。腫瘤内容物および／またはその周縁部に関する相対的硬度分布に特に注目した。絶対的硬度の値に対する定量的質感評価の将来の可能性を比較するために、グレーレベル同時生起行列（ＧＬＣＭ）アプローチを使用して各腫瘤に対して硬度の平均均一性を計算した。

ＳｏｆｔＶｕｅは、乳房全体の組織の硬度を測定し、２０６名の患者全てにおける腫瘤の硬度の特徴付けを行う能力を実証した。全乳房評価によって、１１．２％の総硬度が示され、８０％が高密度実質に限定されることが示された。腫瘤は硬度のサイズ依存性を示し、それにより＜１．５ｃｍの全ての腫瘤は、＞１．５ｃｍの腫瘤よりも硬い成分のパーセンテージが大きかった。癌は、線維腺腫または嚢胞よりも有意に大きいパーセンテージ硬度を有した。腫瘤タイプ間の硬度指標および均一性の質感の差は、それぞれフィルタリングされた硬度画像とフィルタリングされていない硬度画像の両方に対して有意であった（ｐ＝０．０３５）。

図２２は、Ｋ平均クラスタリングによる高密度組織対硬い成分の相対体積パーセンテージの散布図を示す。図２２は、左乳房のみについての硬い高密度組織の体積パーセント対ＵＳＴＰＤスコア（硬度セグメンテーション対ＳＳセグメンテーション）の散布図である。相関係数は０．００４８で、乳房全体ＶＡＳＳ（すなわちＵＳＴＰＤ）による組織密度は、硬度体積分布とは独立であると思われる。高密度組織および非高密度組織による３つの硬度カテゴリーの分布を、基礎にある腫瘤の有無にかかわらず、表９に示す。

表９は、全乳房体積のＫ平均クラスタリング分離によって判定された場合の、およそ１１％が硬い、３３％が中間、５５％が軟らかいものとしての、総乳房硬度体積分布を示す。しかしながら、ＶＡＳＳ閾値は、基本的に、脂肪（すなわち非高密度）を、基礎にある腫瘤を含むかまたは除く全ての他の組織から分離する。硬い組織の体積の大部分は、高密度の乳房実質（すなわち８０％＝９．０／１１．２）に付随していたが、一方で少量の硬い脂肪（すなわち非高密度＝２．２％）が隣接する実質に付随して生じていた。さらに、高密度実質の３０．９％のみが硬い成分を有していた（すなわち９．０％／２９．１％）。次いで、乳房全体にわたるそれらの潜在的な相対分布の定性的な観察を評価した。

平均乳房体積が７２５ｍＬ（すなわち、乳房当たり平均４４スライスを超える）であるとすると、乳房当たりの硬い組織の平均総体積は～６５ｍＬ（すなわち、７２５^＊９．０％）に減少し、これは一般に高密度組織（すなわち、実質／線維腺組織）の周囲に沿って分布していた。定性的評価において以下にも述べるように、円周方向評価は、ＵＳＴの生来の冠状イメージング面によって迅速に処理される。表９の個々の腫瘤の寄与を差し引いた後の平均の個々の乳房体積分布は、腫瘤除外のわずかな影響を示した。非腫瘤乳房組織の全体体積がはるかに大きい（すなわち～７２５ｃｃの平均乳房体積）ことにより、それが癌、線維腺腫または嚢胞であるか否かにかかわらず、それらの関連する硬い部分のサブ体積は言うまでもなく、直径１．２４ｃｍの平均腫瘤サイズ（または～１．０ｃｃの平均腫瘤体積）は小さく見えた。定性的な一般化もまた、これらの相対分布の位置特定を促進した。

定性的な解剖学的組織評価から、乳房全体の複数のスライス上でこれらの硬組織体積の拡散または散在した分布が示唆された。～１ｃｍまでの直径の硬い組織（すなわち～０．５２ｃｃ）がクーパーのピーク（Ｃｏｏｐｅｒ’ｓ ｐｅａｋ）で頻繁に見られ、これは付随する線維帯／靭帯のより高い減衰に関連していると思われるが、これは部分的に硬さを付与した。ＵＳＴの一次冠状イメージング面では、クーパーのピーク（Ｃｏｏｐｅｒ’ｓ ｐｅａｋ）（２１０５／２１０６）は、脂肪－線維腺境界の末梢皮下脂肪への硬い尖った拡張部として容易に認識された（図２１）。

加齢に伴う特定の領域における実質の退縮または萎縮があっても、脂肪－線維腺組織の以前の境界は、依然として、外周に沿ってＳＳ上の白い線維帯として見られ得、そのうちのいくつかは、依然として、いくつかのクーパーのピーク（Ｃｏｏｐｅｒ’ｓ ｐｅａｋ）において残存する実質に付随していた。非常に高密度の乳房全体のほとんどの画像（例えば～４０個／乳房）が少なくとも１個の硬いクーパーのピーク（Ｃｏｏｐｅｒ’ｓ ｐｅａｋ）を有し得ることを考慮すると、～２０ｃｃの平均硬度体積は、理論的には、４０個の小さな硬い巣（例えば０．５ｃｃ～０．８ｃｍの平均直径）の間に均一に分布し得る。後に論じる硬い腫瘤とは対照的に、硬いクーパーのピーク（Ｃｏｏｐｅｒ’ｓ ｐｅａｋ）は、基礎にある実質の連続的なスライス間伸長、または画像にわたる正常組織の「流れ」に注目することによって、正常な非腫瘤組織として最もよく認識された（すなわち、ＳＳおよび／または反射画像スタック上）。この一般化されたアプローチはまた、ほとんどの実質組織の最小硬度を強調したが、一方でクーパーのピーク（Ｃｏｏｐｅｒ’ｓ ｐｅａｋ）は、唯一の好発する非腫瘤性の硬い巣ではなかった。

クーパーのピーク（Ｃｏｏｐｅｒ’ｓ ｐｅａｋ）に付随しない実質の硬い巣が、最大直径～０．５から３ｃｍの範囲で時折認められた。標的腫瘤を硬い高密度組織のこれらのクラスターとは別個のものとして同定するには、最初に、基礎にある組織が正常であり、それによって、ＳＳおよび／または反射上でスライスからスライスへとそれが流れるか否かを認識することが必要であった。したがって、局限的なマスエフェクトが、それらの滑らかな良性に見える周縁部、またはそれらの不規則な非対称性のいずれかによって同定された。疑わしい非対称性は、やはりＳＳおよび／または反射のいずれかにおいて、脂肪－線維腺界面に沿って最も頻繁に同定された。

図２３Ａおよび図２３Ｂは、それぞれ１．５ｃｍ未満および１．５ｃｍ超の腫瘤サイズに従って分離された、各腫瘤タイプに対する相対的硬度分布を示す。図２３Ａおよび図２３Ｂは、＜１．５ｃｍおよび＞１．５ｃｍの腫瘤に対する相対的硬さ成分（％）のグラフ分布である。より小さい腫瘤は全て、硬い成分、特に癌のパーセンテージがより高かった（６７％）。逆に、腫瘤が大きいほど、より軟らかい成分の割合が著しく高くなった。

一般に、より小さい腫瘤（すなわち、＜１．５ｃｍ）は全て、腫瘍タイプにかかわらず、硬い成分のパーセンテージがより高かった。逆に、腫瘤が大きいほど（すなわち＞１．５ｃｍ）、より軟らかい成分のパーセンテージが著しく高くなった。

図２４Ａおよび図２４Ｂは、第２の画像モダリティを使用して、それぞれ１．５ｃｍ未満および１．５ｃｍ超の腫瘤サイズに従って分離された、各腫瘤タイプに対する相対的硬度の分布を示す。

図２５Ａおよび図２５Ｂは、第１の画像モダリティ（図５Ａ）および第２の画像モダリティ（図２５Ｂ）について、腫瘤タイプによって分けられた乳房全体に対する相対的硬度の分布を示す。

図２６Ａ、図２６Ｂ、図２６Ｃおよび図２６Ｄは、第１の画像モダリティ（図２６Ａおよび図２６Ｃ）および第２の画像モダリティ（図２６Ｂおよび図２６Ｄ）を使用した、１．５ｃｍより上（図２６Ａおよび図２６Ｂ）および１．５ｃｍより下（図２６Ｃおよび図２６Ｄ）の腫瘤サイズについての硬い成分のパーセント値に対する信頼区間を示す。以下のリストは、ＦＡに対する癌についての信頼区間およびＰ値を提供する。
信頼区間：
フィルタリングされた小さな腫瘤５％－９５％信頼区間
癌：0.1247-0.6967
ＦＡ：0.1704-0.5303
嚢胞：0.001-0.3618
フィルタリングされた大きな腫瘤５％－９５％信頼区間
癌：0.0826-0.8104
ＦＡ：0.0197-0.4830
嚢胞：0.00005-0.0691
元の小さな腫瘤５％－９５％信頼区間
癌：0.1256-0.8585
ＦＡ：0.0021-0.8634
嚢胞：0.00012-0.6499
元の大きな腫瘤５％－９５％信頼区間
癌：0.1916-0.8288
ＦＡ：0.036-0.7005
嚢胞：0.00034-0.2364
Ｐ値：
元の小さい：
癌対嚢胞：0.000000001
癌対ＦＡ：0.08
嚢胞対ＦＡ：0.0000017
元の大きい：
癌対嚢胞：0.0000000002
癌対ＦＡ：0.037
嚢胞対ＦＡ：0.00013
フィルタリングされた小さい：
癌対嚢胞：0.00000000006
癌対ＦＡ：0.000036
嚢胞対ＦＡ：0.00028
フィルタリングされた大きい：
癌対嚢胞：0.00000021
癌対ＦＡ：0.127
嚢胞対ＦＡ：0.000025

ｐ値は、フィルタリングされた硬度画像が１．５ｃｍより小さい腫瘤に対してはるかに良好な鑑別力（癌対ＦＡのｐ値：０．００００３６対０．０８）を有し、その一方で、元の硬度はより大きい腫瘤（＞１．５ｃｍ）に対して中程度に良好な鑑別力（癌対ＦＡに対するｐ値：０．０３７対０．１２７）を有することを示す。

組織型を考慮すると、より硬い成分を含有するより小さい嚢胞は、一般に複合嚢胞内容物に付随しており（すなわち、標準的なハンドヘルドＵＳによる）、吸引／生検が行われ、一方で、より大きい嚢胞は単純であった。線維腺腫内の硬さは、一般に、腫瘤周辺部、特に後部に沿った硬い成分の不均一な混合を付随していた（すなわち、人工的により大きいＳＳ／ＡＴＴを有する面外伝送アーチファクトは、腫瘤の後面に沿って投影されることが多い）。

癌は、硬い成分の最大パーセンテージを示し、それにより、より小さい癌は、より大きい癌と比較して主に硬いものである（すなわち、それぞれ６７％対３８％）。より小さい癌は、多くの場合、それらの硬い成分が中心にあり、一方でより大きい癌は、線維腺腫に対して認められる不均一な混合物ではなく、非対称のクラスター化部分を有することが多い。「良性」の第４の組織学的カテゴリーを代表するものはより少なく（すなわちＮ＝２４）、３つのより大きな腫瘤のみが嚢胞に類似した硬度パターンを示し、そのうち２つは組織学的に線維嚢胞性変化であり、１つは肉芽腫性乳腺炎であった。逆に、より小さな良性カテゴリーの大部分は、基礎にある線維症を一般的に示す組織学的結果（すなわち、生検レポートの説明）を有する癌カテゴリーと同様の硬度分布を示唆した。

表１０は、腫瘤の各タイプに対する絶対的硬度指標およびそれらの質感の均一性を列挙する。嚢胞、線維腺腫および癌は、平均硬度指標において非常に有意な差があることが分かった（ｐ＜０．０００５）。腫瘤タイプのさらにより大きな分離がＧＬＣＭの均一性に対して認められ（ｐ＜０．０００１）、線維腺腫または嚢胞よりも癌の硬さの質感における大きな不規則性と適合した。

ＳｏｆｔＶｕｅ ＵＳＴは、腫瘤を含む、乳房全体の組織の硬度の分布を示す能力において比類のないものである。本明細書中で開示される方法およびシステムは、利用可能な腫瘤に対する組織の組織学への洞察を提供しながら、胸壁から乳頭までの高密度組織および非高密度組織（すなわち、それぞれ線維腺／間質および脂肪）の相対的硬度パーセンテージを定量化する。高密度乳房の女性に対する進行中のＦＤＡ ＰＭＡスクリーニング試験に対する臨床アームの一部として、ＵＳＴ腫瘤評価の臨床シリーズからの硬度のデータが本明細書中で提供される。硬度分布の定性的な側面は、学習および将来の定量的分析を容易にし得る初期の臨床的洞察に寄与した。

ＵＳＴによる乳房全体の硬度から、基礎にある高密度組織内に大部分の硬い巣が存在するが、この高密度組織の大部分は硬くないことが示された（すなわち、７６％が軟らかいかまたは中間の硬さ）。基礎にある腫瘤を除いて、正常の硬い領域は、クーパーのピーク（Ｃｏｏｐｅｒ’ｓ ｐｅａｋ）で頻繁に見られたか、または脂肪－線維腺接合部に沿って高密度実質内で一緒にクラスター化していた。より大きな硬い巣（すなわち、直径＞０．７ ｍｍ）の比較的ランダムなおよび／または拡散した分布は、乳房ボリューム内の腫瘤の視認性または明瞭性に影響を与える（すなわち、早期の検出／スクリーニングに対して）。したがって、放射線科医の評価には、実際の基礎にある腫瘤から正常組織を定性的に識別することが必要であった。

圧縮性イメージング（すなわち硬度融合（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ ｆｕｓｉｏｎ））画像スタックによる腫瘤の評価は、最初に、同等の連続的な反射およびＳＳ画像上の同様の解剖学的位置との相関を必要とした。基礎にある正常組織から生じる硬い領域は、反射および／またはＳＳ画像スタック上の画像間からの実質組織の平滑／連続的な３Ｄ運動または「流れ」を示した。逆に、実際の基礎にある腫瘤は、主に反射および／またはＳＳ上でより分離している周縁部によって同定された。

全乳房体積：独自の全乳房イメージングシーケンスとして、圧縮性イメージング（すなわち硬度融合（Ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ Ｆｕｓｉｏｎ））シーケンスは、高密度乳房評価のための新しい洞察をもたらした。図２２は、音速（ＳＳ）が硬度計算の一部を含むにもかかわらず、パーセント体積硬度が音速（ＳＳ）のみとは比較的独立して見えることを確認した。したがって、圧縮性イメージング画像（すなわち硬度融合（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ ｆｕｓｉｏｎ））上の軟性領域の大部分は、基礎にある反射画像およびスライス間の正常組織の流れに対して実質的に透明であった。マンモグラフィと同様にＳＳ上の高密度腫瘤を不明瞭にし得る乳房ボリューム全体にわたる非常に高密度の乳房組織にもかかわらず（すなわち、このシリーズの患者の～２７％）、その高密度ボリュームの～９％のみが硬く、その高密度ボリュームの周囲にほぼ完全に存在していた。さらに、その限られた硬さの多くは、クーパーのピーク（Ｃｏｏｐｅｒ’ｓ ｐｅａｋ）など、正常組織が占め得る。これにより、ＳＳおよび反射上のスライスからスライスへの基礎にある流れる正常組織の慎重な確認を必要とする、より大きな硬い巣（例えば直径＞７ｍｍ）はあまり残っていなかった。予備的ではあるが、バックグラウンドの全乳房ボリュームからの硬い巣の相対的な明瞭性は、疑わしい腫瘤に対する高密度乳房スクリーニングにとって定量的および定性的の両方の意味を有し得る。

乳房密度および乳房組織全体の硬度は、乳癌（参照物）に対する独立したリスク因子であることが既に示されているが、一緒には局在していない。基礎にある実質に対してほぼ全ての硬い部分の位置を決定するＵＳＴの能力は、将来のリスク分析およびタモキシフェンなどの潜在的な関連化学予防手段および／または食事の変更に対してより細かい詳細を提供し得る。

腫瘤体積：より小さい癌は、最も硬い成分のパーセンテージが最大であったが、全ての腫瘤タイプはパーセント硬度のサイズ依存性を示し、それにより、＜１．５ｃｍの全ての腫瘤タイプは、それらのより大きい腫瘤対応物よりも著しく高い硬度を有した。より大きな癌は、全体的な腫瘤のより大きな柔軟性を付与するより多くの中心的な壊死成分を有し得るが、より大きな線維腺腫または嚢胞は、他の考慮事項を必要とする。これらの良性のより大きな腫瘤については、内部組織学に対するより大きな周囲組織の容積弾性係数が考慮され得る。すなわち、線維腺腫は、より多くの硬性成分を有し得るが、生検病理報告で日常的に言及されておらず、この論文の範囲外である。同様に、より大きい嚢胞は、より小さい嚢胞よりも相対内圧が低くなり得、再充填されるかまたは複雑である可能性が低い。良性組織の組織学の小グループが、より小さい腫瘤についてはより大きな限局性線維症のパターンを示唆し、より大きい腫瘤についてはより線維嚢胞性または炎症性の変化を示唆したことに注目することは興味深い。

腫瘤内の硬度分布も定性的な差を有し、それにより、いくつかの線維腺腫内で硬度分布がより混じり合っていることと比較すると、癌は、より中心部に硬い部分があるかまたは硬い部分がクラスター化していた。これらの内部腫瘤硬度の相対的分布からまた、これらが質感の差に寄与し得ることが示唆される。腫瘤内の硬さの初期の質感評価はまた、線維腺腫および嚢胞よりも、癌の硬さの質感の不規則性が大きいことを示唆した（表１０）。

初期設定のフィルタリングされていない硬度アルゴリズムおよび単一の空間フィルタリングされた硬度アルゴリズムの両方について調査した場合の、腫瘤の鑑別のための硬度の最適な視覚化（すなわち、＜１．５ｃｍ）。マンモグラフィでは見えない癌の選択された画像を図３４に示す。初期設定のフィルタリングされていない硬度画像（ｃ）は、隣接する実質の構造的硬さがより大きいため、基礎にあるマスエフェクトを部分的に不明瞭にする。基礎にある小さい癌は、音速および空間的にフィルタリングされた硬度画像（それぞれｂ、ｄ）でより明確に画定され、後者は、隣接する線維腺組織および皮膚などのより大きな硬い構造からのノイズ寄与を抑制した。癌はまた、脂肪－腺界面に沿っており、この特徴は、乳癌ＭＲＩによって癌の９４～９９％で認められており、ＵＳＴの生来の冠状面で視覚化された場合に特に顕著である。

フィルタリングされていない硬度分布およびフィルタリングされた硬度分布を、図３１の腫瘤サイズおよびタイプに従って分離した。一般に、腫瘍タイプまたはフィルタリングアルゴリズムにかかわらず、全てのより小さな腫瘤は、最も硬い成分のパーセンテージが有意に高かった（すなわち濃い灰色）。逆に、腫瘤が大きいほど、より軟らかい成分のパーセンテージが有意に高くなった（カイ二乗；ｐ＝０．００１）。フィルタリングされたアルゴリズムについては、小さい癌は、線維腺腫と比較して、最も硬い成分のパーセンテージに関してより大きな統計学的有意性に達した（ｔ検定、ｐ＝０．００１）。予想通り、空間フィルタリングする、より大きな腫瘤（図３１の右図）は、最も硬い成分のパーセンテージがより低かった。腫瘤硬度分布からのさらなるデータも、それらの外観に対する洞察を与えた。すなわち、より小さい癌（図３１のグラフｂの丸で囲った部分）に対する視覚化向上への移行を説明するための別の方法であり、線維腺腫が硬さの最もよく見られる画素パーセンテージの平均を使用した。小さな癌のみが空間フィルタリングによって顕著に変化し、フィルタリングされていない硬い成分および中間成分の６１．５％および３０．８％の画素平均から、空間フィルタリングの場合はそれぞれ８４．６％および１１．５％になった（ｐ＜０．００１）。

フィルタリングされていないアルゴリズムおよび空間的にフィルタリングされたアルゴリズムによって表示される場合の、大きな腫瘤および小さな腫瘤の定量的な硬度の値を表１２に示す。

フィルタリングされたレンダリングによって、線維腺腫からのより小さな癌の識別が有意により明確になった（すなわち、ｐ＝０．０００３６対ｐ＝０．０８０）。逆に、フィルタリングされていない硬度画像は、線維腺腫からより大きな癌をより良好に分離した（ｐ＝０．０３７対ｐ＝０．１２７）。腫瘤タイプ間の硬度指標および均一性の質感の差は、それぞれフィルタリングされた硬度画像とフィルタリングされていない硬度画像の両方に対して有意であった（ｐ＝０．０３５）。

空間的にフィルタリングされた硬度画像の例は、より小さい嚢胞およびより大きい嚢胞の両方、線維腺腫および癌の拡大した切り取り画像（ｃｒｏｐｐｅｄ ｖｉｅｗ）を使用して、図３２で示す。良性腫瘤を最初に考えると、単純嚢胞は、大きさにかかわらず、内部に硬さがほとんどまたは全くない軟らかい外観（黒色）を有していた。左上部および下部。より硬い成分を含有するより小さい嚢胞は、一般に濃縮嚢胞に付随しており（すなわち標準的なＵＳ）、吸引／生検を行った。線維腺腫は、図３１に記される定量的硬さ成分を反映して、均一または軽度に不均一な内部の様子のいずれかを有しており、中央上部および下部、これは硬さ成分のより均一な混合に付随し得る、中央上部および下部。「その他の良性」の第４の組織学的カテゴリーを代表するものはより少なく（表８；すなわちＮ＝２４）、３つのより大きな腫瘤は嚢胞に類似したより軟らかいパターンを示し、そのうち２つは組織学的に線維嚢胞性変化であり、１つは肉芽腫性乳腺炎（ｍａｓｔｉｓｉｓ）であった。逆に、小さな他の良性カテゴリー（すなわちＮ－２１）の大部分は、癌に類似した硬度を示唆し、一般に線維症が基礎にあることを示した（すなわち、生検レポートの説明）。

図３２の右上および下の癌は、最も硬い成分の最大パーセンテージを示し、それにより、図３１のように、小さい癌は、より大きい癌と比較して主に硬かった。定性的には、より小さい癌は、それらの硬い成分が中央に位置することが多く（図３２、右上）、一方、より大きい癌は、ほとんどが軟らかかったが、硬い部分がクラスター化した非対称の周縁を有し得る（図３２、右下）。より小さい癌はまた、より暗く見える良性腫瘤およびより大きい癌よりも、等エコーの従来の米国の専門用語に対応して、反射におけるコントラストがより少ない不規則な周縁部を有していた（すなわち、中間またはグレー）。癌サブタイプの数が限られていることを考慮すると、７つの小葉癌腫、２つのより小さい乳頭状／粘液性ＩＤＣおよび２つのより小さいＤＣＩＳは全て硬く見え、周縁部が十分に取り囲まれていなかった。

本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し説明してきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、当業者には多数の変形、変更および置換が想到されるであろう。本明細書中に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替形態が、本発明を実施する際に使用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物がそれによって包含されることが意図される。

Claims (67)

1. 乳房組織のボリュームの画像を分析する方法であって、
   コンピュータシステムで前記ボリュームの少なくとも１つの超音波断層撮影画像を受信することと、
   前記コンピュータシステムを使用して前記ボリューム内の体積平均音速を決定することと、
   前記体積平均音速から乳癌を発症するリスクを判定することと、
   を含む、方法。
2. 前記ボリュームが、前記乳房の体積全体の少なくとも３０％を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記乳房の前記画像が癌性腫瘤を含まない、請求項１に記載の方法。
4. 前記乳房の前記画像が、４０歳未満の患者の乳房を含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記乳房の前記画像が、癌に罹患した乳房の反対側の乳房の画像を含む、請求項１に記載の方法。
6. ２Ｄ画像のスタック内の複数の２Ｄ画像の直接画素数によって組織の前記ボリュームの体積（Ｖ）を決定することと、前記直接画素数内の各画素に対する音速を合計し、前記体積で除することによって、前記体積平均音速を決定することと、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
7. 前記リスクに関連するパラメータをリスクモデルに組み込むことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記リスクモデルが、ＧａｉｌモデルまたはＴｙｒｅｒ－Ｃｕｚｉｋモデルを含む、請求項７に記載の方法。
9. 前記ボリュームの少なくとも１つの超音波断層撮影画像から前記乳房の高音速組織のパーセントを決定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
10. 前記高音速組織のパーセントを決定することが、前記高音速組織を含むマスクを作成することを含む、請求項９に記載の方法。
11. 前記マスクが、音声反射画像から作成される、請求項１０に記載の方法。
12. 前記マスクが、ｋ平均セグメンテーションアルゴリズムを使用して作成される、請求項１０に記載の方法。
13. 体積平均音速または高音速組織のパーセントをマンモグラフィパーセント密度と比較することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
14. 前記リスクがマンモグラフィデータなしで計算される、請求項１に記載の方法。
15. 前記リスクがスコアを含む、請求項１に記載の方法。
16. 前記スコアが１～５のスケールの数字である、請求項１５に記載の方法。
17. 乳癌を発症する前記リスクが、乳癌を再発症するリスクである、請求項１に記載の方法。
18. 複数の時点にわたる前記ボリューム内の前記体積平均音速を決定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
19. 前記複数の時点が、処置が提供される持続時間の少なくとも一部を含む、請求項１８に記載の方法。
20. 前記持続時間が、予防期間またはアジュバント期間中である、請求項１９に記載の方法。
21. 前記処置が、化学療法処置、放射線療法処置、凍結療法処置、高周波アブレーション処置、集束超音波処置およびエレクトロポレーション処置からなる群から選択される少なくとも１つの要素を含む、請求項１９に記載の方法。
22. 前記処置が予防的処置である、請求項１９に記載の方法。
23. 前記処置が、タモキシフェン、ラロキシフェン、他の抗エストロゲン薬、食事療法および／または生活様式介入の使用を含む、請求項２２に記載の方法。
24. 前記ボリュームが、少なくとも２０％の非癌性組織を含む、請求項１に記載の方法。
25. 実行される際に請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法を実行する命令を含む、コンピュータシステム。
26. 処置計画に対する応答を判定する方法であって、
    乳房組織のボリュームから複数の画像を受信することであって、前記複数の画像が、超音波断層撮影画像を含み、前記複数の画像が複数の時点に対応することと、
    乳房組織の前記ボリューム内の関心領域の、組織体積、体積平均音速および硬度を決定することと、
    前記複数の時点にわたる前記体積、前記体積平均音速および硬度から複合メトリックを生成することと、
    前記複数の時点にわたる前記複合メトリックに基づいて処置計画に対する非奏効、部分奏効または完全奏効のうち１つとして前記組織を特徴付けることと、
    を含む、方法。
27. 前記特徴付けることが、処置計画の開始前および／または開始から３０日以内に行われる、請求項２６に記載の方法。
28. 前記特徴付けることが、処置計画の開始前および／または開始から１４日以内に行われ
    る、請求項２７に記載の方法。
29. 前記処置計画が、ネオアジュバント化学療法を含む、請求項２６に記載の方法。
30. 前記複数の時点が、予防期間またはアジュバント期間中である、請求項２６に記載の方法。
31. 前記処置計画が、化学療法処置、放射線療法処置、凍結療法処置、高周波アブレーション処置、集束超音波処置およびエレクトロポレーション処置からなる群から選択される少なくとも１つの要素を含む、請求項２６に記載の方法。
32. 前記処置計画が、予防的処置である、請求項２６に記載の方法。
33. 前記処置計画が、タモキシフェン、ラロキシフェン、他の抗エストロゲン薬、食事療法および／または低生活様式介入の使用を含む、請求項２６に記載の方法。
34. 実行される際に請求項２６～３３のいずれか１項に記載の方法を実行する命令を含む、コンピュータシステム。
35. 乳房組織のボリュームの画像を分析する方法であって、
    コンピュータシステムで前記ボリュームの少なくとも１つの超音波断層撮影画像を受信することと、
    前記少なくとも１つの超音波断層撮影画像から硬度マップを作成することと、
    前記コンピュータシステムを使用して、第１のタイプの組織および第２のタイプの組織の相対的硬度パーセンテージを定量化することと、
    を含む、方法。
36. 前記第１のタイプの組織が線維腺組織である、請求項３５に記載の方法。
37. 前記第２のタイプの組織が脂肪組織である、請求項３５に記載の方法。
38. 前記方法が、組織、硬度またはその両方のタイプによって組織群を生成するために画像分割工程を適用することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
39. 組織のタイプによって組織群を生成するための前記画像分割工程が、音速画像を使用することを含む、請求項３８に記載の方法。
40. 硬度によって組織群を生成するための前記画像分割工程が、音速および減衰データを組み合わせることを含む、請求項３８に記載の方法。
41. 前記定量化することが、組織の前記ボリューム内の関心領域に対して前記相対的硬度パーセンテージを定量化することを含む、請求項３５に記載の方法。
42. 前記定量化することが、組織の前記ボリュームの少なくとも３０％に対して前記相対的硬度パーセンテージを定量化することを含む、請求項３５に記載の方法。
43. 前記方法が、空間フィルタを除去し、フィルタリングされた画像をフィルタリングされていない画像と比較することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
44. 前記フィルタリングされた画像を前記フィルタリングされていない画像と前記比較することが、加算、減算、除算、乗算、平均化および重畳のうちの１またはそれを超えるものを含む、請求項４３に記載の方法。
45. 前記方法が、前記フィルタリングされた画像を使用して、組織の前記ボリューム内の関心領域の前記相対的硬度パーセンテージを定量化することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
46. 前記方法が、前記フィルタリングされていない画像を使用して、組織の前記ボリュームの少なくとも３０％に対して前記相対的硬度パーセンテージを定量化することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
47. 前記方法が、硬度分布を定量化するための硬度指標または別のパラメータによって前記硬度分布を定量化することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
48. 同定することが、相対的硬度パーセンテージに基づいて、腫瘤を嚢胞、線維腺腫、癌、良性腫瘤または未同定の腫瘤のうちの少なくとも１つとして特徴付けることを含む、請求項３５に記載の方法。
49. 前記方法が、組織の前記ボリューム内の硬度の統計学的パターンを分析することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
50. 前記統計学的パターンが、２次統計量、３次統計量またはラジオミクスのうちの少なくとも１つを含む、請求項４９に記載の方法。
51. 前記分析することが、少なくとも部分的に機械学習システムを用いて実施される、請求項４９に記載の方法。
52. 前記分析することが、硬度画像の質感を定量化するための均一性指標または別のパラメータの計算を含む、請求項４９に記載の方法。
53. 前記硬度画像の質感を前記定量化することが、２次統計量、３次統計量またはラジオミクスのうちの少なくとも１つを含む、請求項５２に記載の方法。
54. 前記硬度マップが、音速マップおよび音波減衰マップから導出される、請求項３５に記載の方法。
55. アジュバント療法およびネオアジュバント療法に対する応答を監視するために、前記関心領域に対して前記相対的硬度パーセンテージを定量化することが使用される、請求項４２に記載の方法。
56. 化学的予防、食事療法介入およびタモキシフェン、ラロキシフェンまたは他のホルモン操作などのアジュバント療法を監視するために、組織の前記ボリュームの少なくとも３０％に対する前記相対的硬度パーセンテージを前記定量化することが使用される、請求項４３に記載の方法。
57. 前記相対的硬度パーセンテージに基づいて乳癌のリスクを決定することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
58. 前記リスクに関連するパラメータをリスクモデルに組み込むことをさらに含む、請求項５７に記載の方法。
59. 前記リスクモデルが、ＧａｉｌモデルまたはＴｙｒｅｒ－Ｃｕｚｉｋモデルを含む、請求項５８に記載の方法。
60. 前記コンピュータシステムで少なくとも１つの超音波断層撮影画像に空間フィルタを適用することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
61. 前記硬度指標がＢＩ－ＲＡＤＳカテゴリーを含む、請求項４７に記載の方法。
62. 前記ＢＩ－ＲＡＤＳカテゴリーが、硬い、中間、または軟らかい、を含む、請求項６１に記載の方法。
63. 腫瘍周囲領域の位置を定量化することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
64. 前記腫瘍周囲領域を癌または嚢胞として同定するために、前記腫瘍周囲領域の位置を使用することをさらに含む、請求項６３に記載の方法。
65. 前記腫瘍周囲領域が、脂肪組織と線維腺組織との境界の癌として同定される、請求項６４に記載の方法。
66. 前記腫瘍周囲領域が、線維腺組織により取り囲まれる嚢胞として同定される、請求項６４に記載の方法。
67. 実行される際に請求項３５～６６のいずれか１項に記載の方法を実行する命令を含む、コンピュータシステム。

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