CN115135230A - 利用组织声速和硬度进行癌症风险评估的方法和系统 - Google Patents
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Abstract
一种使用体积内的体积平均声速来分析一定体积的组织的图像以确定患乳腺癌的风险的方法。一种通过确定一定体积的乳房组织内目标区域的体积和体积平均声速以及在多个时刻上从体积和体积平均声速生成组合度量来确定对治疗计划的反应的方法。一种通过将空间滤波器应用于在计算系统处的至少一个超声断层扫描图像并从至少一个超声断层扫描图像生成硬度图来分析一定体积的乳房组织的图像的方法。
Description
交叉引用
本申请要求于2019年12月17日提交的美国临时专利申请号62/948,993,于2019年12月17日提交的美国临时专利申请号62/949,004和于2019年12月20日提交的美国临时专利申请号62/952,000的优先权,其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
本公开内容涉及医疗系统、装置和方法,尤其是用于诊断和监测诸如乳房组织等组织,包括用于治疗后癌症风险检测和监测。
数百年来,医生一直使用触诊来界定病理变化,这可能在组织硬度方面导致差异,特别是对于乳腺癌检测。然而,临床乳房检查有众所周知的缺点,包括对乳腺癌检测的有限的54%的敏感性。硬度也已通过超声(US)在许多组织中进行局部评估,以帮助表征良性和恶性肿块的差异,但通常与单一维度的弹性特性有关。一维应力的这些弹性特性与轴向和垂直US平面中的组织应变有关,从而分别近似目标组织的弹性模量(即,杨氏模量)和剪切模量。然而,软组织不具有简单的机械性质,因此很难用单一参数来表征它们的弹性行为。
局部晚期乳腺癌代表了一种棘手的临床问题。许多患有局部晚期疾病的患者会经历疾病复发并最终死亡。美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果(Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)项目的数据表明,每年约有14,000名女性被诊断出患有局部晚期乳腺癌。患有III期乳腺癌女性的5年相对生存率约为55%。
新辅助化疗(NAC)提高控制局部晚期乳腺癌的能力并促进保乳手术(BCS)。它已成为局部晚期和炎症性乳腺癌患者或希望在美国进行BCS患者的护理标准。约60-90%的患者对治疗产生临床反应;约10-40%的患者无反应;并且约10-40%的患者达到病理完全缓解。
由于并非所有患者都对化疗有反应,而且即使有反应,他们的反应也存在很大差异,因此尚未普遍、经济高效地采用任何有助于准确评估、监测和预测个体患者对NAC反应的临床技术或技巧。
超声断层扫描(UST)在检测乳腺癌方面提供了优于乳房X线照相术和磁共振成像的各种优势。例如,超声断层扫描可以为不采用电离辐射的这两种方法提供一种既便宜又安全的替代方法。超声断层扫描方法和系统应理想地检测乳腺癌和/或患上乳腺癌的风险,至少与竞争方法一样好。
发明内容
本公开内容涉及用于表征和/或诊断诸如乳房组织等组织的改进的系统、装置和方法,尤其是在治疗方案期间和/或之后用于风险评估、癌症检测和/或监测。
本公开内容的系统和方法提供对作为乳腺癌风险因素的乳房声速的评估。声速可能是乳房密度(BD)的替代指标,并且通过推断,可能是乳腺癌的潜在危险因素。本公开内容的系统和方法证明声速与乳腺癌风险之间的直接关联。
本公开内容的系统和方法采用体积平均声速(VASS),相比乳房X线照相密度(MD),其对乳腺癌(BC)风险具有更强的相关性,因此具有提高标准风险模型(例如,Gail或Tyrer-Cuzick)精度的潜力。除了单独VASS之外,风险还可以通过初始密度的硬度成分或VASS的纤维腺体成分进一步分类。本公开内容提供的潜在益处包括但不限于:识别处于(i)极高风险,是风险降低治疗或预防性疗法的潜在候选人的女性,(ii)中等增强风险,可能受益于增强筛查的女性,以及(iii)足够低风险以确保不那么频繁筛查的女性。此外,本公开内容提供了可以扩展到年轻女性的风险分层,其中UST评估将能够实现基于风险的筛查而没有辐射问题。本公开内容提供了无辐射的方法,该方法可应用于并且有关于了解年轻女性的乳房密度和检测模式。因此,UST方法可能比乳房X线照相术具有更广泛的应用范围,特别是在纵向早期风险分层和长期监测领域。
还需要对近似于多参数机械组织特性的组织硬度进行临床实用的全乳房评估,特别是对于正常致密的乳房实质。此外,通过乳房X线照相术检测同样致密、可疑的肿块更加困难加剧了具有致密乳房的女性中更大的癌症风险。
在治疗干预后及早识别反应较少或无反应的患者,能够允许及时切换到不同的方案和/或能够推进手术。这些类别的患者将受益于使其疾病稳定和/或潜在地逆转其疾病,从而降低发病率和死亡率。
在治疗过程早期识别无反应者的能力将为改变至替代方案提供潜在的关键指导,从而最大限度地减少患者遭受不必要的NAC副作用并防止进一步的肿瘤进展。此外,鉴于FDA接受病理完全缓解(pCR)作为支持加速批准的终点,预测pCR将对乳腺癌药物开发非常有益。在缺乏监测反应的实用方法的情况下,影像辅助的化疗不太可能有显著改善。
根据本公开内容的方面,可以利用超声断层扫描(UST)准确地测量和量化肿瘤大小变化、肿瘤软化和密度的测量值。UST可以提供优于标准成像和手动触诊的改进度量。
本文公开了一种分析一定体积的乳房组织的图像的方法,包括:在计算系统处接收所述体积的至少一个超声断层扫描图像;使用所述计算系统确定所述体积内的体积平均声速;以及根据所述体积平均声速确定患乳腺癌的风险。所述体积可以包括所述乳房的整个体积的至少30%。所述乳房的所述图形可以不包括癌性肿块。所述乳房的所述图像包括小于40岁的患者的乳房。所述乳房的所述图像包括受癌症影响的乳房的对侧乳房的图像。所述方法还可以包括通过二维图像堆叠内的多个二维图像的直接像素计数来确定所述体积的组织的体积(V),并且通过将所述直接像素计数内的每个像素的声速相加并除以所述体积来确定所述体积平均声速。所述方法还可以包括将与所述风险相关的参数并入到风险模型中。所述风险模型可以包括Gail模型或Tyrer-Cuzik模型。所述方法还可以包括从所述体积的至少一个超声断层扫描图像中确定所述乳房的高声速组织的百分比。确定高声速组织的所述百分比可以包括创建包含所述高声速组织的掩模(mask)。所述掩模可以从声音反射图形创建。所述掩模可以使用K平均值分割算法创建。所述方法还可以包括将体积平均声速或高声速组织的百分比与乳房X线照相百分比密度进行比较。所述方法可以在没有乳房X照相数据的情况下计算。所述风险可以包括评分。所述评分可以是1-5级的数字。所述患乳腺癌的风险是再次患乳腺癌的风险。所述方法还可以包括在多个时刻上确定所述体积内的所述体积平均声速。所述多个时刻可以包括提供治疗期间的持续时间的至少一部分。所述持续时间可以是在预防或辅助时间期间。所述治疗可以包括选自以下各项中的至少一个要素:化疗治疗、放射疗法治疗、冷冻疗法治疗、射频消融治疗、聚焦超声治疗和电穿孔治疗。所述治疗可以是预防性治疗。所述治疗可以包括使用他莫昔芬、雷洛昔芬、其他抗雌激素药物、饮食和/或生活方式干预。所述体积可以包括至少20%的非癌性组织。本文公开了一种计算系统,其包括在执行时实施本文所述的方法的指令。本文公开了一种确定对治疗计划的反应的方法,所述方法包括:接收来自一定体积的乳房组织的多个图像,其中所述多个图像包括超声断层扫描图像,其中所述多个图像对应于多个时刻;确定所述体积的乳房组织内目标区域的组织体积、体积平均声速和硬度;根据所述多个时刻上的所述体积、所述体积平均声速和所述硬度生成组合度量;以及基于所述多个时刻上的所述组合度量将所述组织表征为对治疗计划无反应、部分反应或完全反应中的一个。所述表征可以发生在治疗计划开始之前和/或开始后30天内。所述表征可以发生在治疗计划开始之前和/或开始后14天内。所述治疗计划可以包括新辅助化疗。所述多个时刻在预防或辅助时间期间。所述治疗计划可以包括选自以下各项中的至少一个要素:化疗治疗、放射疗法治疗、冷冻疗法治疗、射频消融治疗、聚焦超声治疗和电穿孔治疗。所述治疗计划可以是预防性治疗。所述治疗计划可以包括使用他莫昔芬、雷洛昔芬、其他抗雌激素药物、饮食和/或生活方式干预。本文公开了一种计算系统,其包括在执行时实施本文所述的方法的指令。
本文公开了一种分析一定体积的乳房组织的图像的方法,所述方法包括:在计算系统处接收所述体积的至少一个超声断层扫描图像;从所述至少一个超声断层扫描图像生成硬度图;以及使用所述计算系统量化第一类型的组织和第二类型的组织的相对硬度百分比。所述方法还可以包括应用图像划分过程以根据所述第一类型的组织和所述第二类型的组织、硬度或两者来生成组织群组。根据第一类型的组织和第二类型的组织生成组织群组的所述图像划分过程可以包括使用声速图像。所述第一类型的组织可以是纤维腺组织。所述第二类型的组织可以是脂肪组织。根据硬度生成组织群组的所述图像划分过程可以包括组合声速和衰减数据。所述量化可以包括量化所述体积的组织内的目标区域的所述相对硬度百分比。所述量化可以包括量化至少30%的所述体积的组织的所述相对硬度百分比。所述方法还可以包括去除所述空间滤波器并将经滤波的图像与未滤波的图像进行比较。将所述经滤波的图像与所述未滤波的图像进行比较可以包括加法、减法、除法、乘法、平均和卷积中的一种或多种。所述方法还可以包括使用所述经滤波的图像量化所述体积的组织内的目标区域的所述相对硬度百分比。所述方法还可以包括使用所述未滤波的图像量化所述体积的组织的至少30%的所述相对硬度百分比。所述方法还可以包括通过用于量化硬度分布的硬度指数或另一参数来量化所述硬度分布。所述识别可以包括基于所述相对硬度百分比将肿块表征为囊肿、纤维腺瘤、癌症、良性肿块或未识别肿块中的至少一种。所述方法还可以包括分析所述体积的组织内的硬度的统计模式。所述统计模式可以包括二阶统计、三阶统计或放射组学中的至少一种。所述分析可以至少部分利用机器学习系统进行。所述分析可以包括计算用于量化硬度图像纹理的均质性指数或另一参数。量化所述硬度图像纹理可以包括二阶统计、三阶统计或放射组学中的至少一种。所述硬度图可以从声速图和声音衰减图得出。量化所述目标区域的所述相对硬度百分比可以用于监测对辅助疗法和新辅助疗法的反应。量化至少30%的所述体积的组织的所述相对硬度百分比可以用于监测化学预防、饮食干预和诸如他莫昔芬、雷洛昔芬或其他激素处理等辅助疗法。所述方法还可以包括基于所述相对硬度百分比确定乳腺癌的风险。所述方法还可以包括将与所述风险相关的参数并入到风险模型中。所述风险模型可以包括Gail模型或Tyrer-Cuzik模型。所述方法还可以包括将空间滤波器应用于所述计算系统处的至少一个超声断层扫描图像。所述硬度指数可以包括BI-RADS类别。所述BI-RADS类别可以包括硬、中等或软。所述方法还可以包括量化瘤周区域的位置。所述方法还可以包括使用所述瘤周区域的所述位置来将所述瘤周区域识别为癌症或囊肿。可以将所述瘤周区域识别为脂肪组织与纤维腺体组织交界处的癌症。可以将所述瘤周区域识别为由纤维腺组织包围的囊肿。本文公开了一种计算系统,其包括在执行时实施本文所述的方法的指令。
援引并入
本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文,其程度如同具体地和单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
附图说明
本发明的新颖特征在随附权利要求中具体阐述。通过参考阐述了利用本发明原理的说明性实施方式的以下详细描述和附图,将会对本发明的特征和优点获得更好的理解,在附图中:
图1示出了使用超声断层扫描(UST)测量的声速测量值的示例堆叠。
图2示出了乳房X线照片连同Volpara读数后的输出的示例。
图3示出了MPD(上)和VASS(下)四分位数和与实施例1中的数据相关联的乳腺癌风险的关系的多变量优势比(OR)和95%置信区间(CI)。
图4和图5分别示出了表1和表2的补充数据。
图6示出了一系列图像,示出对UST数据的分析。
图7示出了VAS与Volpara的体积测量值的比较(左)和PHSST与Volpara的比较(右)。
图8示出了按Volpara密度等级分组的VASS(左)和PHSST(右)的箱线图。
图9示出了实施例3的病例对照研究的结果。
图10示出了与实施例3的病例对照研究相关联的他莫昔芬代谢物与12个月体积平均声速变化之间的相关性总结。
图11示出了根据一些实施方式的超声断层扫描仪。
图12示出了根据一些实施方式的与治疗计划一起使用的成像顺序。
图13示出了在目标反应区域的新辅助化疗期间6个时间点的UST声速图像在反射图像上的叠加。
图14示出了根据一些实施方式的示例数据分析工作流程。
图15A示出了治疗计划期间体积变化的示例(左),而图15B示出了治疗计划期间的声速变化(右)。
图16A示出了治疗计划期间的比较体积变化的箱线图的示例(左),而图16B示出了治疗计划期间的声速变化(右)。
图17A示出了治疗计划期间相对肿瘤声速(VASS)的变化的示例(左),而图17B示出了治疗计划期间相对声速的变化(右)。
图18示出了治疗计划期间体积(V)和体积平均声速(VASS)的乘积(V×VASS)的变化的示例。
图19示出了实施例5的病例-对照研究的结果。
图20示出了与实施例5相关的他莫昔芬代谢物与12个月体积平均声速变化之间的相关性总结。
图21示出了来自具有致密乳房的女性的多模态超声断层扫描图像:声速(左)、衰减(左中)、未滤波的硬度融合和空间滤波的硬度融合。
图22示出了通过K均值聚类的致密组织与硬性成分的相对体积百分比的散点图。
图23A和图23B示出了使用第一图像模态分别根据低于和高于1.5cm的肿块大小区分的每种肿块类型的相对硬度分布的条形图。
图24A和图24B示出了使用第二图像模态分别根据低于和高于1.5cm的肿块大小区分的每种肿块类型的相对硬度分布的条形图。
图25A和图25B示出了针对第一图像模态(图25A)和第二图像模态(图25B)的按肿块类型区分的整个乳房的相对硬度分布的条形图。
图26A、图26B、图26C和图26D示出了使用第一图像模态(图26A和图26B)和第二图像模态(图26B和图26D)的,高于1.5cm(图26A和图26B)和低于1.5cm(图26C和图26D)的肿块大小的百分比硬度成分值的置信区间的柱状图。
图27示出了用于全乳房成像和肿块评价两者的硬度图像处理。
图28示出了被配置成执行本文所述的方法的计算机系统的示例。
图29示出了被配置成执行本文所述的方法的应用提供系统的示例。
图30示出了被配置成执行本文所述的方法的应用提供系统的示例。
图31示出了作为使用未滤波(顶行)和空间滤波(底行)渲染的肿块的目标区域测量值的一部分的相对硬度成分的图表。
图32示出了经滤波的肿块、纤维腺瘤和癌症的硬度图像。
图33示出了用于产生反射、声速和衰减数据的成像装置的示例。
图34示出了患有癌症的乳房的未滤波硬度图像、声速图像和空间滤波硬度图像的示例。
图35示出了来自三名具有致密乳房实质的女性的超声断层扫描图像的示例。
图36示出了对肿瘤(实线)和瘤周(虚线)区域的评价的图示。
图37示出了识别的肿瘤类型的组织位置图表,其中注意到脂肪组织和纤维腺体组织(FGI)交界处肿块的显著相反趋势。
图38示出了定量中数瘤周声速(左)和百分比纤维腺体组织(PFG,右)的箱线图。
具体实施方式
现在将详细参考各种实施方式,其示例在附图中示出。在下面的详细描述中,阐述了许多具体细节以提供对本公开内容和所描述的实施方式的透彻理解。然而,本公开内容的实施方式任选地在没有这些具体细节的情况下实践。在其他情况下,没有详细描述公知的方法、步骤、组件和电路,以免不必要地使实施方式的各方面不清楚。在附图中,相同的附图标记指代相同或相似的步骤或组件。
本文使用的术语仅为了描述具体实施方式,而不意欲限制权利要求。如实施方式和所附权利要求的描述中所用,除非文中另有明确说明,否则单数形式“一个”、“一种”和“该”也意欲包括复数形式。还应理解,如本文所用的术语“和/或”是指并且涵盖一个或多个相关联的所列项目的任何和所有可能的组合。将进一步理解,当在本说明书中使用术语“包括”和/或“包含”时,其指定所述特征、整数、步骤、操作、元件和/或组件的存在,但并不排除存在或添加一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、元件、组件,和/或其组。
如本文所用,术语“如果”任选地解释为意指“当”、“在……之后”或“反应于测定”或“根据测定”或“反应于检测”时,先决条件为真,具体取决于上下文。类似地,短语“如果确定[所述先决条件为真]”或“如果[所述先决条件为真]”或“当[所述先决条件为真]时”任选地解释为意指“在测定之后”或“反应于测定”或“根据测定”或“根据检测”或“反应于检测”,所述条件先决条件为真,具体取决于上下文。
如本文所用,并且除非另有说明,否则术语“约”或“大约”意指本领域普通技术人员测定的特定值的可接受误差,该可接受误差部分取决于该值如何测量或测定。在某些实施方式中,术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准差内。在某些实施方式中,术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%或0.05%之内。
如本文所用,术语“包括”、“包含”或其任何其他变体意欲覆盖非排他性的包括,使得包括一系列元件的过程、方法、物品或装置不仅包括所述元件,而且还可包括未明确列出的其他元件或此类过程、方法、物品或装置所固有的其他元件。
如本文所用,术语“受试者”和“患者”可互换使用。如本文所用,术语“受试者”是指动物(例如,鸟类、爬行动物和哺乳动物)、包括灵长类(例如,猴、黑猩猩和人类)以及非灵长类(例如,骆驼、驴、斑马、牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)的哺乳动物。在某些实施方式中,哺乳动物为0至6个月大、6至12个月大、1至5岁、5至10岁、10至15岁、15至20岁、20至25岁、25至30岁、30至35岁、35至40岁、40至45岁、45至50岁、50至55岁、55至60岁、60至65岁、65至70岁、70至75岁、75至80岁、80至85岁、85至90岁、90至95岁或95至100岁。
如本文所用,术语“乳房密度”是指X射线在乳房X射线照相成像期间穿透乳房时的衰减,也标记为乳房X射线百分比密度。根据乳房X线照相术衰减较高密度较高的组织具有纤维腺体和/或基质组织的组织学相关性,而密度较低的组织主要包括脂肪。因此,仍然可以认为代表那些致密组织的组织学相关性的成像模态代表了术语“乳房密度”的原始用途。在磁共振成像(MRI)的情况下,来自纤维腺体和/或基质组织的较亮的水信号代表乳房X线照相术中较致密的组织,也标记为纤维腺体组织的体积和/或百分比。在超声断层扫描(UST)的情况下,这些纤维腺体和/或基质组织的可视化由声波的速度和/或衰减的较高测量值表示,也标记为纤维腺体组织的体积和/或百分比。
使用体积平均声速进行癌症风险评估
临床乳腺癌风险评估基于模型,该模型包括已确定的乳腺癌风险因素,诸如家族史、生殖和生命周期因素以及过去的放射学检查结果。Gail模型和Tyrer-Cuzick模型是可以与本公开内容的系统和方法结合使用的两个工具的示例。例如,参见Gail MH,等人(1989)的Projecting individualized probabilities of developing breast cancerfor white females who are being examined annually.Journal of the NationalCancer Institute 81(24):1879-1886,以及Brentnall,A.R.,等人(2015年12月)的Mammographic density adds accuracy to both the Tyrer-Cuzick and Gail breastcancer risk models in a prospective UK screening cohort.Breast CancerResearch 17(1),147+,前述每一篇通过引用整体并入本文。虽然此类模型可以在人群水平上提供对终生风险的准确估计,但至少在一些情况下,个体化风险预测不佳。区分能力的一个示例度量是一致性(c)统计量,它表示接收器操作特征曲线下的面积。大多数乳腺癌风险模型的C统计量平均约为0.6,指示风险预测模型只有60%的时间是准确的。因此,有兴趣在当前模型中添加新的风险因素,以期提高其判别准确性。
添加乳腺X线照相密度(MD)到Gail模型可能会改善乳腺癌风险预测,并且正在努力将乳腺X线照相密度纳入更新的风险模型;然而,C统计量的增加是适度的,范围从0.01到0.06。
目前使用乳房X线照相术(包括断层合成)的BD测量方法可能基于乳房的一个或多个二维投影面积,而不是乳房的全部未压缩体积。与投影面积的测量相比,在乳房X线照片中测量体积乳房密度(BD)的尝试并未改善风险评估。试图从压缩乳房的厚度中恢复体积信息的困难可能会限制乳房X线照相百分比密度(MPD)对风险模型的影响。
此外,乳房X线照相密度升高可能对低于乳房X线照相筛查年龄但可能从预防性干预中受益的年轻女性产生最强烈的影响。在不让年轻女性暴露于电离辐射的情况下评价密度可能是有益的,因为担心乳房X线照相术会诱发轻微但数目众多的癌症。然而,目前还没有在临床实践中实施此类方法。这是令人遗憾的,因为年轻女性的平均密度增加可能更高,并且风险预测在预防工作可能最具影响力的早期尤其重要。
磁共振成像(MRI)测量乳房密度的类似物,这更像是一个乳房X线照相术语(即,MPD),由此可以将组织分割成两组,代表百分比纤维腺体组织和脂肪的可比类别,类似于密度。虽然磁共振成像(MRI)在测量BD方面可能优于乳房X线照相术,并且适用于年轻女性,但它尚未被广泛采用,因为(i)它不常规用于筛查,这意味着BD评估需要单独检查,(ii)MRI仍然很昂贵,因此许多中心无法使用,并且(iii)与乳房X线照相术相比,检查时间较长。一种将无辐射、体积成像的益处与低成本和较短检查时间相结合的替代方法将是非常可取的。然而,由于其3D体积表示,MR可能比乳房X线照相百分比密度更准确。
在一些方面,本文公开的是基于从超声断层扫描(UST)获得的乳房组织的声速测量的BD的类似物,在表示体积百分比纤维腺体组织和脂肪的类别方面类似于MRI。UST方法可以使用真实的体积测量,并且与乳房X线照相术不同,该测量是定量的和非电离的。
图1示出了使用超声断层扫描(UST)测量的声速测量值的示例堆叠。图1示出了4个乳房成像报告和数据库系统评分(BIRADS)乳房密度类别的图像:(a)乳房几乎完全是脂肪101;(b)存在散在的纤维腺密度区102;(c)乳房或密度不均匀,可能会掩盖小肿块103;(d)乳房极其致密104,这降低了乳房X线照相术的灵敏度。与先前的BI-RADS版本相比,该措辞在功能上与使用乳房X线照相术筛查乳腺癌的相关联过程更相关,先前的BI-RADS版本任意地估计乳房密度百分比为:(a)<25%;(b)25-50%;(c)50-75%,以及;(d)75-100%。UST技术还提供了研究年轻女性乳房密度(BD)和乳腺癌(BC)风险的机会。如上所指出,这是一个未被充分研究的领域,因为使用乳房X线照相术测量BD会使年轻女性暴露于不可接受的终生辐射水平。在美国,有7000万18至40岁的女性属于这一类别。
此外,目前基于乳房X线照相术测量BD的方法,无论是通过放射科医师的估计还是计算机辅助测量,都可能限制通过将BD纳入风险模型中可实现的风险分层。这项研究的至少一个目标是评估VASS作为一种潜在新型的基于UST的乳腺癌风险因素。乳房致密(即,纤维腺体和/或基质组织的百分比较大)非常常见,其中乳房X线照相术将患者归类为异质性或极其致密乳房占女性筛查人群(例如,40-80岁)的45%;因此,即使风险评估准确性的微小改进也可能转化为对在人群层面使用声速进行风险分层的效用产生重大影响。
本公开内容的系统和方法提供对作为乳腺癌风险因素的乳房声速的评估。声速可能是乳房密度(BD)的替代指标,并且通过推断,可能是乳腺癌的潜在危险因素。本公开内容的系统和方法证明声速与乳腺癌风险之间的直接关联。
本公开内容的系统和方法采用体积平均声速(VASS),相比乳房X线照相密度(MD),其对乳腺癌(BC)风险具有更强的相关性,因此具有提高标准风险模型(例如,Gail或Tyrer-Cuzick)精度的潜力。本公开内容提供的潜在益处包括但不限于:识别处于(i)极高风险,是风险降低治疗或预防性疗法的潜在候选人的女性,(ii)中等增强风险,可能受益于增强筛查的女性,以及(iii)足够低风险以确保不那么频繁筛查的女性。此外,本公开内容提供了可以扩展到年轻女性的风险分层,其中UST评估将能够实现基于风险的筛查而没有辐射问题。本公开内容提供了无辐射的方法,该方法可应用于并且有关于了解年轻女性的乳房密度和检测模式。因此,UST方法可能比乳房X线照相术具有更广泛的应用范围,特别是在纵向早期风险分层和长期监测领域。
超声断层扫描数据和乳房X线照相术的比较
图2示出了乳房X线照片201连同Volpara读数后的输出202的示例。如所示出,Volpara读数输出一些乳房密度信息。乳房X线照相乳房密度(BD)增加可能会增加患乳腺癌的风险。本文在一些方面公开了超声断层扫描(UST)与用于乳房X线照相术中密度确定的已确立的3D方法(Volpara)的直接比较,以评估声速作为BD成像生物标志物的可行性。
由于UST是非电离的,因此可以在更广泛的女性群体中研究BD,包括那些低于筛查年龄的女性。UST提供在没有压缩和辐射的情况下获得的定量信息,这些信息有可能提供更准确的BD信息,从而更好地对乳腺癌风险进行分层。体积硬度测量可以进一步分层这种风险,特别是对于更致密的纤维腺体/基质组织。
乳房X线照相术中增加的乳房密度可能会降低乳腺癌检测的灵敏度,因此在乳房组织致密的女性中,高达35%的乳腺癌未被检测到。此外,乳房密度增加是患乳腺癌的一个强力的独立风险因素,其中乳房极度致密的女性患乳腺癌的风险增加高达6倍。对乳房密度临床意义的认识正在提高,包括对致密乳房组织的重大立法影响。美国36个州和华盛顿特区的立法要求放射科医生以书面形式告知女性其个体乳房组织密度,其中许多州将需要讨论额外的辅助筛查以检测乳腺X线照相隐匿性癌症包括在内。由于这些努力,现在正在审查一项联邦法案,以在全国范围内强制致密乳房通知,并且FDA提出了新的规定,所有接受乳房X线照相术的女性都将被告知其密度以及进行辅助筛查以检测乳房X线照相隐匿性乳腺癌的能力。科学证据、日益增长的社会意识和所需的报告正在推动迫切的需求,来为女性提供准确、可操作的乳房密度(BD)信息。
目前,基于交互式阈值的计算机辅助测量方法(例如,Cumulus、Libra、SXA、Quanta、iCAD、Volpara)对于基于乳房X线照相术的BD估计是最准确的。临床风险评估有助于预防策略并改进临床决策。迄今为止,乳腺癌风险评估基于模型,该模型包括既定的乳腺癌风险因素,诸如家族史、生殖和生命周期因素,以及过去的放射学和病理学发现。目前最广泛使用的评价乳腺癌风险的方法是Gail模型和Tyrer-Cuzick模型。BD是与乳腺癌风险相关联的生物标志物。事实上,将BD添加到Gail模型和Tyrer-Cuzick模型中会增加一致性统计量。与大多数其他乳腺癌风险因素不同,BD可以改变,表明它可能是预防性干预措施的标靶。
然而,尽管进行了宣传,并且BD与风险模型中的其他变量相比与乳腺癌风险的关联性更强,但BD并未在临床环境中常规用于风险预测。一个潜在的原因是BD是基于人群的风险因素,而BD测量不足以准确地对个体风险进行分层,特别是在仅使用放射科医生的定性四分位数估计时。标准BD测量的局限性可能很大(如下所讨论)。提高BD测量的准确性也可能加强与遗传变异和血液激素水平的病因学关联,提高BD变化测量的准确性,并允许在开始常规筛查乳房X线照相术之前的年龄使用BD进行风险评估。
当前测量乳房密度方法的局限性
乳房X线照相术中乳房的X线摄影外观因女性而异,反映了乳房组织成分的变化,以及这些组织的不同X射线衰减特点。乳房X线照相术中BD的变化反映乳房中胶原蛋白的量以及上皮细胞和非上皮细胞两者数量的变化。最大化图像处理以帮助检测乳腺癌,这是乳房X线照相术的主要目标。处理在空间上是可变的,这意味着整个图像的处理并不统一。此外,每个制造商都执行专有处理。制造商之间在制作经处理图像方面的差异,以及能够进一步改善癌症检测的技术的未来预期发展,意味着乳房X线照相术可能仍然是用于BD测量的“未能达成目标”。
由于乳房X线照相术会压缩乳房组织,因此过去的许多测量方法都是基于乳房的2维投影面积而不是组织的3维体积。引入诸如Volpara和Quanta等软件作为通过考虑压缩乳房的厚度和使用原始数据来克服上述“未能达成目标”效应,从而从乳房X线照片中估计3D密度的方式。结合Volpara的乳房X线照相术代表了当今BD测量的黄金标准。然而,虽然这些方法由于其操作员独立性和自动计算而更加用户友好,但相对于之前的2D方法,它们并没有改进风险估计。
X射线成像的替代形式,诸如双能X射线吸收(DEXA)和单X射线吸收测定法(SXA),未能影响有关风险评估的可用信息。这些方法使用低剂量辐射,但无辐射方法是目标,因为最大限度地减少暴露于电离辐射是有用的。需要一种基于未压缩乳房实际体积测量的无辐射方法来提高准确的BD评估。
磁共振成像(MRI)的优点是对未压缩乳房的整个体积进行成像而没有电离辐射。虽然MRI在测量BD方面可能优于乳房X线照相术,但它尚未被广泛采用,因为(i)它不常规用于筛查;(ii)MRI的高成本让许多女性和世界范围内的许多中心无法获得;(iii)与乳房X线照相术相比,检查时间长,需要静脉注射造影剂,并且不能在具有植入装置或身体习惯使MRI不可行的女性中进行。多达20%的女性可能不会或不太可能进行MRI检查。一种将无辐射、非侵入性体积成像的优点与低成本、短检查时间相结合的在几乎所有女性身上都可以进行的替代方法将是高度期望的。
超声断层扫描(UST)作为一种测量乳房密度的方法。
与MRI相比,传统的全乳超声无辐射且成本低。但是,在检查过程中,乳房会变形,因而从脂肪中分离致密组织的能力可能会受到限制。我们提出了一种使用透射成像的新超声方法。其基于UST原理,测量乳房组织的声速特性。该方法使用真实体积测量,并且与乳房X线照相术不同,密度测量是定量的。在这项研究中,来自UST的乳房成像数据和来自乳房X线照相术的Volpara数据用于比较乳房的体积声速特性与体积MPD。
与MRI和X射线方法相比,UST测量组织的生物力学特性,诸如密度和可压缩性。使用超声断层扫描评估乳房密度的主要方法是通过测量声速。穿过人体组织的平均声速(s)与组织密度和弹性有关:s与(c/ρ)1/2成比例,其中(c)是弹性常数,(ρ)是声波通过其传播的组织的材料密度。在人体乳房组织中,弹性常数缩放为c,其与ρ3成比例。代入上述声速方程可以让我们排除对弹性的依赖,从而不仅消除了其作为混杂因素,还在声速与组织密度之间建立了线性关系(s与ρ成比例)。
本公开内容可以在至少三个方面推进该研究领域:提供UST和乳房X线照相术的直接体积比较;利用Volpara比较乳房高声速组织(PHSST)的百分比与体积MPD;并使用产生更高分辨率声速图像的新算法。我们使用Volpara将VASS与体积MPD进行比较。Volpara是一种自动乳腺X线照相密度测量软件工具,它可以从体积上测量BD,因此提供了一个更好的外部标准来与UST的体积声速测量值进行比较。之所以选择Volpara是因为在进行研究时,其是我们机构唯一可用的体积测量方法。体积PHSST首次与Volpara进行比较,允许将一个百分比测量值与另一个进行比较。与我们之前的工作相比,这一进步可以更准确地估计乳房声速分布。
由于增加的BD可能会增加患乳腺癌的风险,因此声速图像可以潜在地在不使用电离辐射的情况下提供对乳房组织测量的新见解。该研究的至少一个目的是量化UST测量的MPD与Volpara测量的MPD之间的相关性,以(i)评估VASS和PHSST作为BD的独立测量的可行性,(ii)确定与2D MPD测量值相比,VASS和PHSST是否更好地与3D MPD测量值相关,和(iii)讨论VASS和PHSST作为MPD的可能补充或替代方案。
风险预测、临床决策的相关联活动以及乳腺癌预防可能会通过消除乳房X线照相术测量的误差和差异来源而得到改善。如上所述,UST具有各种非限制性优势,包括作为BD的客观测量方法,相对不受图像采集和处理变化的影响,不涉及乳房压缩或需要了解乳房厚度,并且测量值被称为固定物理测量值—声速。提高BD测量的准确性也可能加强与遗传变异和血液激素水平的病因学关联,提高BD变化测量的准确性,并允许在开始常规筛查乳房X线照相术之前的年龄使用BD进行风险评估。UST提供在没有压缩和辐射的情况下获得的定量信息,这些信息有可能提供更准确的BD信息,从而更好地对乳腺癌风险进行分层。体积硬度测量可以进一步分层这种风险,特别是对于更致密的纤维腺体/基质组织。
UST技术提供了研究年轻女性BD模式的机会。这是一个未被充分研究的领域,因为使用乳房X线照相术测量BD会使年轻女性暴露于不可接受的终生辐射水平。在美国,有1亿18至40岁的女性属于这一类别。然而,可能为癌症出现奠定基础的激素变化发生在这个年龄。拥有一种可以跟踪乳房密度变化的技术可能对预测人生以后的疾病出现非常有益。
此外,由于乳房密度与年龄成反比,这些年轻女性将受益于使用UST评估其乳房密度。这些年轻女性更有可能拥有高乳房密度,并且如图8所示,对于乳房“致密”的女性(c类或d类),可能的VASS值范围广泛。因此,UST可以检测到乳房密度的变化,即使是在乳房X线照相术中可能不会注意到的这些更高密度的情况下。
监测对新辅助化疗(NAC)的反应
支持临床决策的影像数据也很有限,并且没有以标准化的方式常规使用。尽管手持式超声(HHUS)经常用于监测肿瘤大小,但这种方法不能测量内在肿瘤特性,因此不是对治疗早期中反应的敏感性测量。例如,将来自162名乳腺癌患者的体内肿瘤测量值与手术后的病理残余肿瘤大小进行比较,并且在当标准乳房X线照相术与乳房超声检查相结合时,观察到67%的最佳一致性(基准),如Peintinger F,Kuerer HM,Anderson K,等人“Accuracyof Combination of Mammography and Sonography in Predicting Tumor Response inBC Pts After Neoadjuvant Chemotherapy,”Ann Surg.Oncol 2006年11月;13:1443-9.Epub 2006年9月21日中所述。然而,需要对肿瘤对疗法的反应进行准确的早期评价,以最大限度地减少副作用并优化治疗和手术计划。
MRI和PET成像已被证明可以在治疗开始后的两周内预测反应。磁共振成像(MRI)已被用于帮助量化乳腺癌对NAC的临床反应。弥散加权成像(DWI)和动态对比增强(DCE)MRI在评价对NAC的早期反应方面非常有用。同样,正电子发射断层扫描(PET)有助于量化临床反应。PET成像在预测对化疗的早期反应方面显示出巨大的希望,并且可能与通过MRI看到的更高的肿瘤血流量直接相关。两种成像标志物都允许与手术病理结果相关,以评估一致性并加强术前计划的可能。令人遗憾的是,与MRI和PET两者相关联的高昂成像成本阻碍了验证结果所需的研究和对这些成像模式的广泛接受。此外,辐射和舒适度问题、成本、患者定位的后勤挑战、操作员依赖性(扫描的可重复性)、检查时间长、纵向图像再现/配准困难以及患者不适也阻碍了这些成像模式的采用。
本公开内容的方面提供了在经历NAC的女性中对部分反应者相对完全反应者的非侵入性快速识别。可以在不使用放射性示踪剂或钆的情况下执行方法。通过快速将无反应者转变到替代治疗并通过展示对NAC的有效反应,可以改善临床决策。
对他莫昔芬产生反应而降低的乳房X线照相术乳房密度预示着在预防性或辅助性环境中的良好反应。评估乳房密度的系列变化需要精确度且理想的非电离成像模式。目前没有快速的方法来预测谁对他莫昔芬有反应,更不用说多种新兴的激素疗法,诸如雷洛昔芬。乳房密度的变化可能是他莫昔芬和/或激素疗法的有价值的生物传感器。乳房密度的变化可能是他莫昔芬和/或治疗方案依从性和早期疗法反应的有价值的生物传感器。
全乳房硬度表征
本公开内容的系统和方法还可以帮助通过超声断层扫描(UST)评估整个乳房硬度与良性和恶性肿块中致密实质模式分布相关的潜在作用。本公开内容的系统和方法改进了UST可压缩性成像的显示。已经评估了各种图像模式以改善诊断信息的显示。对于已知具有良性和恶性肿块的患者,本文评估了相对乳房硬度和实质分布的定量和定性体积评估。改进的成像模式可能有助于指导致密乳房筛查和/或肿块表征的培训和未来UST应用。本文提供的系统和方法可以为计算机辅助检测和/或诊断提供附加硬度体积参数。
本文使用的超声断层扫描(UST)使用环形阵列提供整个乳房和焦点肿块评价,将圆周反射与声速(SS)和衰减(ATT)的定量传输特性相结合。UST工作证明了乳房X线照相密度与SS的良好相关性,包括SS分辨率的显著改善,以及与MR实质分布甚至更好的相关性。使用硬度融合图像的可压缩性成像最初定义为叠加在其相应反射图像上的阈值SS和ATT图像。考虑到囊肿内相对缺乏衰减,可压缩性成像(或硬度)最近被定义为具有相关联滤波选项的SS和ATT的乘积。UST目前的可压缩性成像评价提高了确定整个乳房中高SS实质内软到硬成分谱的可能性。了解整个乳房中硬性实质的相对分布可能会提高筛查过程中区分于高SS致密实质的可疑僵硬区域的显著性。UST对相对硬度的全乳房评估也可以扩展到下层乳房肿块以改善分化,类似于目前的局部乳房US弹性成像。通过了解硬度的相对百分比和分布,可以改善UST对整个乳房和肿块的评价。
全乳房硬度似乎是独立的乳腺癌风险因素,与乳房密度不同。然而,它没有被局部标测,也没有描绘出致密实质的较硬成分。由于标准手持US的操作员依赖性和/或乳房磁共振(MR)成像的有限获得和费用,降低了对密集乳房筛查的更大兴趣。使用局部弹性成像的标准US无法充分执行全乳房硬度,并且对于乳房MR仅在有限的基础上报告了全乳房硬度。与标准乳房MR相比,乳房MR弹性成像(MRE)也是耗时和/或耗力的,而仅在少数研究地点进行。通过MRE,具有致密乳房患者的乳房硬度高于密度类别较低的患者,但尚未根据每位患者评估致密乳房实质的相对硬度。
触诊的多维应力可能更类似于体积模量的3D应变参数。因此,由体积模量表示的组织特性描述材料对均匀压缩和相关联体积变化的抵抗力。体积模量还具有比杨氏模量或剪切模量更大的动态范围,允许组织分化的可能性更大。此外,在动物模型中,乳腺癌的转移潜能与大块肿瘤硬度呈强负相关,这可能与细胞外基质的周围组织反应和较硬肿瘤中更多的胶原蛋白有关。此外,声速、衰减和反向散射系数的多参数使用在体外产生了更好的肝纤维化分离,但尚未达到临床应用。
图27示出了用于全乳房成像和肿块评价两者的硬度图像处理。在步骤2701中,声速(SS)图像可用于使用图像分离/划分过程,诸如K均值聚类、阈值化和/或机器学习,将较致密的乳房组织2703(即,实质和肿块)与脂肪2702分离。在步骤2704中,声速(SS)和衰减(ATT)图像被组合以生成硬度图像,该硬度图像继而可以类似地划分为任意3组硬性(2705)、中等(2706)和/或柔软致密组织(2707)(这也适用于脂肪组织,但未示出),类似于第五版BI-RADS(Mendelson,EB,Bohm-Velez M,Berg WA等人,ACR BI-RADS Ultrasound,Reston,VA;美国放射学院,2013)。这些硬度图像继而可以进行进一步经历成像分析,以潜在地增强一些肿块的可视化(例如,空间滤波)、描述硬度模式(例如,纹理分析、二阶/三阶统计或放射组学)、机器学习和/或使用掩模选择性地识别>5mm的更多分组的硬度区域(即,代表用于评价的潜在肿块)。
可以通过将组织分为致密(即,实质/基质和所有常见乳房肿块)和非致密组织(即,脂肪)的两个过程来进行组织的表征,继而应用声速和衰减图像来产生硬度图像(SS+ATT)。
在一些示例中,可以生成全乳硬度或可压缩性图,一旦识别出肿块,也可以在较小的区域水平上查看该图。在一些示例中,本文的方法和系统可以可视化区以最初检测肿块,以及一旦发现肿块就对其进行表征。本文公开了一系列后处理分析,其可以帮助放射科医师提高敏感性(即,发现潜在的可疑肿块),同时限制假阳性区域并因此提高特异性(即,表征肿块)。
处理器
在一些实施方式中,本文描述的平台、系统、介质和方法包括数字处理装置,或等效的处理器。在进一步实施方式中,处理器包括实施装置功能的一个或多个硬件中央处理单元(CPU)或通用图形处理单元(GPGPU)。在更进一步实施方式中,数字处理装置还包括配置用于执行可执行指令的操作系统。在一些实施方式中,数字处理装置可选地连接至计算机网络。在进一步实施方式中,数字处理装置可选地连接至因特网,使得其访问万维网。在进一步实施方式中,数字处理装置可选地连接至云计算基础架构。在其他实施方式中,数字处理装置可选地连接至内联网。在其他实施方式中,数字处理装置可选地连接至数据存储装置。
根据本文的描述,举非限制性示例而言,合适的数字处理装置包括服务器计算机、台式计算机、膝上型计算机、笔记本计算机、亚笔记本计算机、上网本计算机、上网平板计算机、机顶计算机、媒体流送装置、手持式计算机、因特网器具、移动智能电话、平板计算机、个人数字助理、电子游戏控制台以及载具。本领域技术人员将会认识到,许多智能电话都适合在本文描述的系统中使用。本领域技术人员还将会认识到,具有可选的计算机网络连接性的挑选出的电视机、视频播放器和数字音乐播放器适合在本文描述的系统中使用。合适的平板计算机包括本领域技术人员所知的具有本、板和可转换配置的计算机。
在一些实施方式中,处理器包括被配置用于执行可执行指令的操作系统。操作系统例如是管理装置硬件并为应用的执行提供服务的软件,包括程序和数据。本领域技术人员将会认识到,举非限制性示例而言,合适的服务器操作系统包括FreeBSD、OpenBSD、Linux、Mac OS XWindows和本领域技术人员将会认识到,举非限制性示例而言,合适的个人计算机操作系统包括Mac OS和类UNIX操作系统,诸如在一些实施方式中,操作系统是通过云计算提供的。本领域技术人员还将会认识到,举非限制性示例而言,合适的移动智能电话操作系统包括 OS、Research InBlackBerry WindowsOS、WindowsOS、以及本领域技术人员还将会认识到合适的媒体流送装置操作系统包括,举非限制性示例而言,AppleGoogleGoogle
在一些实施方式中,装置包括存储装置和/或存储器装置。该存储装置和/或存储器装置是用于暂时地或永久地存储数据或程序的一个或多个物理装置。在一些实施方式中,该装置是易失性存储器,且需要电力来维持存储的信息。在一些实施方式中,该装置是非易失性存储器,且当处理器未被供电时保留存储的信息。在进一步实施方式中,非易失性存储器包括闪速存储器。在一些实施方式中,非易失性存储器包括动态随机存取存储器(DRAM)。在一些实施方式中,非易失性存储器包括铁电随机存取存储器(FRAM)。在一些实施方式中,非易失性存储器包括相变随机存取存储器(PRAM)。在其他实施方式中,该装置是存储装置,举非限制性示例而言,包括CD-ROM、DVD、闪速存储器装置、磁盘驱动器、磁带驱动器、光盘驱动器以及基于云计算的存储。在进一步实施方式中,该存储装置和/或存储器装置是诸如本文所公开的那些装置等装置的组合。
在一些实施方式中,处理器包括用以向用户发送视觉信息的显示器。在一些实施方式中,显示器是液晶显示器(LCD)。在进一步实施方式中,显示器是薄膜晶体管液晶显示器(TFT-LCD)。在一些实施方式中,显示器是有机发光二极管(OLED)显示器。在各个进一步实施方式中,OLED显示器是无源矩阵OLED(PMOLED)或有源矩阵OLED(AMOLED)显示器。在一些实施方式中,显示器是等离子显示器。在其他实施方式中,显示器是视频投影仪。在另外其他实施方式中,显示器是与处理器通信的头戴式显示器,诸如VR耳机。在进一步的实施方式中,合适的VR耳机包括,举非限制性示例而言,HTC Vive、Oculus Rift、Samsung GearVR、Microsoft HoloLens、Razer OSVR、FOVE VR、Zeiss VR One、Avegant Glyph、FreeflyVR耳机等。在进一步实施方式中,显示器是诸如本文所公开的那些装置等装置的组合。在一些实施方式中,处理器包括用以接收来自用户的信息的输入装置。在一些实施方式中,输入装置是键盘。在一些实施方式中,输入装置是指点装置,举非限制性示例而言,包括鼠标、轨迹球、跟踪板、操纵杆、游戏控制器或触控笔。在一些实施方式中,输入装置是触摸屏或多点触摸屏。在其他实施方式中,输入装置是用以捕捉语音或其他声音输入的麦克风。在其他实施方式中,输入装置是用以捕捉运动或视觉输入的摄像机或其他传感器。在进一步实施方式中,输入装置是Kinect、Leap Motion等等。在进一步实施方式中,输入装置是诸如本文所公开的那些装置等装置的组合。
参考图28,在特定实施方式中,示例处理器110被编程或以其他方式被配置成允许生成ROI、特征提取、特征选择、分类器模型生成或拟合、评价模型准确性、在线使用模型等。处理器110可以规范本公开内容的各个方面,诸如,举例而言,特征选择、ROI生成、特征提取等。在该实施方式中,处理器110包括中央处理单元(CPU,本文中也称为“处理器”和“计算机处理器”)2805,其可以是单核或多核处理器或者用于并行处理的多个处理器。处理器110还包括存储器或存储器位置2810(例如,随机存取存储器、只读存储器、闪存),电子存储单元2815(例如,硬盘),用于与一个或多个其他系统进行通信的通信接口2820(例如,网络适配器、网络接口),以及外围装置(诸如高速缓存、其他存储器、数据存储和/或电子显示适配器)。外围装置可以包括经由存储接口与装置的其余部分通信的(一个或多个)存储装置或存储介质。存储器2810,存储单元2815,接口2820和外围装置通过诸如主板等通信总线2825,与CPU 2805通信。存储单元2815可以是用于储存数据的数据存储单元(或数据储存库)。处理器110可以借助于通信接口2820可操作地耦合至计算机网络(“网络”)2830。网络2830可以是互联网、因特网和/或外联网,或者内联网和/或与互联网进行通信的外联网。网络2830在一些情况下是电信和/或数据网络。网络2830可以包括一个或多个计算机服务器,该计算机服务器可以支持诸如云计算等分布式计算。网络2830在一些情况下借助于装置110可以实现对等网络,该网络2230可以使得耦合至装置110的装置能够充当客户端或服务器。
继续参考图28,处理器110包括用于从用户接收信息的(一个或多个)输入装置,该(一个或多个)输入装置通过输入接口与装置的其他元件通信。处理器110可以包括经由输出接口与装置的其他元件通信的(一个或多个)输出装置。
继续参考图28,存储器2810可以包括各种组件(例如,机器可读介质),包括但不限于随机存取存储器组件(例如,RAM)(例如,静态RAM“SRAM”、动态RAM“DRAM”等),或只读组件(例如,ROM)。存储器110还可以包括基本输入/输出系统(BIOS),包括诸如在装置启动期间帮助在处理器内的元件之间传输信息,可以存储在存储器2810中的基本例程。
继续参考图28,CPU 2805可以执行可以在程序或软件中体现的机器可读指令序列。指令可以存储在诸如存储器2810等存储器位置中。可以将指令引导至CPU 2805,该指令随后可以编程或以其他方式对CPU 2805进行配置以实现本公开内容的方法。由CPU 2805执行的操作的实施例可以包括提取、解码、执行和回写。CPU 2805可以是诸如集成电路等电路的一部分。可以将装置110的一个或多个其他组件包括在电路中。在一些情况下,电路是应用专用集成电路(ASIC)或现场可编程门阵列(FPGA)。
继续参考图28,存储单元2815可以存储诸如驱动程序、库和保存的程序等文件。存储单元2815可以存储用户数据,例如,用户偏好和用户程序。处理器110在一些情况下可以包括一个或多个附加数据存储单元,该一个或多个附加数据存储单元是外部的,诸如位于通过内联网或因特网进行通信的远程服务器上。存储单元2815还可以用于存储操作系统、应用程序等。可选地,存储单元2815可以可移除地与处理器连接(例如,经由外部端口连接器(未示出)和/或经由存储单元接口)。软件可以完全或部分地驻留在存储单元2815内或外的计算机可读存储介质内。在另一示例中,软件可以完全或部分地驻留在(一个或多个)处理器2805内。
继续参考图28,处理器110可以通过网络2830与一个或多个远程计算机系统通信。例如,装置110可以与用户的远程计算机系统通信。远程计算机系统的示例包括个人计算机(例如,便携式PC)、板或平板PC(例如,iPad、Galaxy Tab),电话、智能电话(例如,iPhone、Android使能装置、)或个人数字助理。
继续参考图28,可以通过显示器2835向用户显示信息和数据。显示器经由接口190连接到总线2825,并且可以经由接口190控制显示器与装置110的其他元件之间的数据传输。
可以通过存储在处理器110(举例而言,诸如存储器2810或电子存储单元2815上)的电子存储位置上的机器(例如,计算机处理器)可执行代码来实现本文描述的方法。机器可执行代码或机器可读代码可以以软件的形式提供。在使用期间,代码可以由处理器2805执行。在一些情况下,代码可以从存储单元2815中检索并且存储在存储器2810上以供处理器2805迅速存取。在一些情况下,可以不包括电子存储单元2815,并且将机器可执行指令存储在存储器2810上。
非暂时性计算机可读存储介质
在一些实施方式中,本文公开的平台、系统、介质或方法包括编码有程序的一个或多个非暂时性计算机可读存储介质,所述程序包括可以由可选地联网的处理器的操作系统执行的指令。在进一步实施方式中,计算机可读存储介质是处理器的有形组件。在进一步实施方式中,计算机可读存储介质可选地是可从处理器移除的。在一些实施方式中,计算机可读存储介质举非限制性示例而言,包括CD-ROM、DVD、闪速存储器装置、固态存储器、磁盘驱动器、磁带存储器、光盘驱动器、云计算系统和服务等。在一些情况下,程序和指令永久地、基本上永久地、半永久地或非暂时性地编码在介质上。
计算机程序
在一些实施方式中,本文公开的平台、系统、介质和方法包括至少一个计算机程序或其使用。计算机程序包括可在处理器的CPU中执行的、被编写用以执行特定任务的指令序列。计算机可读指令可以实现为程序模块,诸如函数、对象、应用编程接口(API)、数据结构等等,所述程序模块执行特定任务或实现特定抽象数据类型。根据本文提供的公开内容,本领域技术人员将会认识到能够以各种语言的各个版本来编写计算机程序。
计算机可读指令的功能在各个环境中可以如期望地组合或分配。在一些实施方式中,计算机程序包括一个指令序列。在一些实施方式中,计算机程序包括多个指令序列。在一些实施方式中,计算机程序是从一个位置提供的。在其他实施方式中,计算机程序是从多个位置提供的。在各个实施方式中,计算机程序包括一个或多个软件模块。在各个实施方式中,计算机程序部分地或全部地包括一个或多个网络应用、一个或多个移动应用、一个或多个独立应用、一个或多个网络浏览器插件、扩展、加载项或附加项,或其组合。
网络应用
在一些实施方式中,计算机程序包括网络应用。根据本文提供的公开内容,本领域技术人员将会认识到,在各个实施方式中,网络应用利用一个或多个软件框架以及一个或多个数据库系统。在一些实施方式中,网络应用创建于诸如NET或Ruby onRails(RoR)等软件框架之上。在一些实施方式中,网络应用利用一个或多个数据库系统,举非限制性示例而言,包括关系型数据库系统、非关系型数据库系统、面向对象数据库系统、关联数据库系统和XML数据库系统。在进一步实施方式中,合适的关系型数据库系统举非限制性示例而言,包括SQL Server、mySQLTM和本领域技术人员还将会认识到,在各个实施方式中,网络应用是以一种或多种语言的一个或多个版本编写的。网络应用能够以一种或多种标记语言、表示定义语言、客户端脚本语言、服务器端编码语言、数据库查询语言或其组合来编写。在一些实施方式中,网络应用在一定程度上以标记语言编写,所述标记语言诸如为超文本标记语言(HTML)、可扩展超文本标记语言(XHTML)或可扩展标记语言(XML)。在一些实施方式中,网络应用在一定程度上以表示定义语言编写,所述表示定义语言诸如为层叠样式表(CSS)。在一些实施方式中,网络应用在一定程度上以客户端脚本语言编写,所述客户端脚本语言诸如为异步Javascript和XML(AJAX)、动作脚本、Javascript或在一些实施方式中,网络应用在一定程度上以服务器端编码语言编写,所述服务器端编码语言诸如为动态服务器页面(ASP)、Perl、JavaTM、Java服务器页面(JSP)、超文本预处理器(PHP)、PythonTM、Ruby、Tcl、Smalltalk、或Groovy。在一些实施方式中,网络应用在一定程度上以数据库查询语言编写,所述数据库查询语言诸如为结构化查询语言(SQL)。在一些实施方式中,网络应用集成了企业服务器产品,诸如Lotus在一些实施方式中,网络应用包括媒体播放器元件。在各个进一步实施方式中,媒体播放器元件利用许多合适的多媒体技术中的一个或多个多媒体技术,所述多媒体技术举非限制性示例而言,包括HTML 5、JavaTM和
参考图29,在特定实施方式中,应用提供系统包括由关系数据库管理系统(RDBMS)2910访问的一个或多个数据库2900。合适的RDBMS包括Firebird、MySQL、PostgreSQL、SQLite、Oracle Database、Microsoft SQL Server、IBM DB2、IBM Informix、SAP Sybase、SAP Sybase、Teradata等。在该实施方式中,应用提供系统还包括一个或多个应用服务器2920(诸如Java服务器、.NET服务器、PHP服务器等)和一个或多个web服务器2930(诸如Apache、IIS、GWS等)。(一个或多个)网络服务器经由应用程序(app)的应用编程接口(API)2940可选地显露一个或多个网络服务。经由诸如因特网等网络,系统提供基于浏览器的和/或移动本地用户界面。
参考图30,在特定实施方式中,应用提供系统可替代地具有分布式的基于云的架构3000并且包括弹性负载均衡的自动扩展网络服务器资源3010和应用服务器资源3020以及同步复制的数据库3030。
移动应用
在一些实施方式中,计算机程序包括提供给移动处理器的移动应用。在一些实施方式中,在制造移动处理器的时候将移动应用提供给该移动处理器。在其他实施方式中,移动应用经由本文所描述的计算机网络提供给移动处理器。
鉴于本文所提供的公开内容,移动应用是使用本领域已知的硬件、语言和开发环境,通过本领域技术人员已知的技术创建的。本领域技术人员将认识到移动应用是以多种语言编写的。举非限制性示例而言,合适的编程语言包括C、C++、C#、Objective-C、JavaTM、Javascript、Pascal、Object Pascal、PythonTM、Ruby、VB.NET、WML以及具有或不具有CSS的XHTML/HTML或者其组合。
合适的移动应用开发环境可从若干来源中获得。举非限制性示例而言,市售的开发环境包括AirplaySDK、alcheMo、Celsius、Bedrock、Flash Lite、.NETCompact Framework、Rhomobile以及WorkLight移动平台。其他开发环境是可免费获得的,举非限制性示例而言,其包括Lazarus、MobiFlex、MoSync以及Phonegap。另外,移动设备制造商发布软件开发工具包,举非限制性示例而言,所述软件开发工具包包括iPhone和iPad(iOS)SDK、AndroidTM SDK、SDK、BREW SDK、OS SDK、Symbian SDK、webOS SDK以及Mobile SDK。
本领域技术人员将认识到,若干商业论坛可用于移动应用的发布,举非限制性示例而言,所述商业论坛包括应用商店、Play、Chrome WebStore、应用世界、针对Palm装置的应用商店、针对webOS的应用目录、针对移动的市场、针对装置的Ovi商店,Apps以及DSi商店。
软件模块
在一些实施方式中,本文公开的平台、系统、介质和方法包括软件模块、服务器模块和/或数据库模块,或者对其的使用。鉴于本文提供的公开内容,软件模块是使用本领域已知的机器、软件和语言通过本领域技术人员已知的技术来创建的。本文公开的软件模块以多种方式实现。在各个实施方式中,软件模块包括一个文件、一段代码、一个编程对象、一个编程结构或其组合。在进一步的各个实施方式中,软件模块包括多个文件、多段代码、多个编程对象、多个编程结构或其组合。在各个实施方式中,所述一个或多个软件模块举非限制性示例而言,包括网络应用、移动应用和独立应用。在一些实施方式中,软件模块是在一个计算机程序或应用中。在其他实施方式中,软件模块是在不止一个计算机程序或应用中。在一些实施方式中,软件模块托管在一个机器上。在其他实施方式中,软件模块托管在不止一个机器上。在进一步实施方式中,软件模块托管在云计算平台上。在一些实施方式中,软件模块托管在位于一个位置的一个或多个机器上。在其他实施方式中,软件模块托管在位于不止一个位置的一个或多个机器上。
数据库
在一些实施方式中,本文所描述的平台、系统、介质和方法包括一个或多个数据库或其使用。鉴于本文所提供的公开内容,本领域技术人员将认识到许多数据库适合于存储和检索原始图像数据、重建的图像数据、ROI、训练数据、标签或分类、特征、特征子类别、机器学习算法等。在各个实施方式中,合适的数据库举非限制性示例而言,包括关系型数据库、非关系型数据库、面向对象数据库、对象数据库、实体关系模型数据库、关联数据库和XML数据库。进一步非限制性示例包括SQL、PostgreSQL、MySQL、Oracle、DB2以及Sybase。在一些实施方式中,数据库是基于因特网的。在进一步实施方式中,数据库是基于网络的。在更进一步实施方式中,数据库是基于云计算的。在其他实施方式中,数据库是基于一个或多个本地计算机存储装置的。
实施例
使用体积平均声速进行癌症风险评估
实施例1
在一项病例对照研究中研究了与声速和MPD相关联的乳腺癌风险,该研究涉及61名最近诊断出乳腺癌的参与者(病例)和165名没有乳腺癌病史的参与者(对照)。针对MPD和声速的四分位数与乳腺癌风险的关系,计算了针对匹配因素调整的优势比(OR)和95%置信区间(CI)。与对照相比,MPD与乳腺癌风险升高有关联,尽管该趋势没有达到统计学显著性(p=0.10)。相比之下,声速升高以剂量反应方式与乳腺癌风险显著相关联(p=0.0003)。病例对照研究表明,与MPD相比,全乳房声速与乳腺癌风险的关联性更强。
UST检查在美国卡尔曼诺癌症研究所(Karmanos Cancer Institute,KICI)使用SoftVue系统进行,该SoftVue系统由Delphinus Medical Technologies(Novi,MI,USA)制造并获得FDA批准用于临床。乳房X线照片获得自在卡尔曼诺癌症研究所接受筛查或随访的患者。
由于每个参与者的乳房X线照片都与其UST扫描结果进行了比较,因此安排了一名女性在她的筛查阴性乳房X线照片日期后大约一个月内进行她的UST就诊。一个月的窗口是合理的,因为乳房密度随着年龄以每年1-2%的速度下降,这转化为每月<0.2%,远低于我们通过任何一种方法测量BD的不确定性。种族/群族分类如下:白人、非西班牙裔或非裔美国人。
病例识别和选择
病例在常规筛查后最近诊断出乳腺癌的基础上识别。排除标准为:1)怀孕;2)哺乳期;3)由于与成像罐中的水的开放交界,存在活动性皮肤感染或开放性胸部伤口;4)乳房大小直径超过22cm(环形超声换能器大小限制)和5)重量超过350磅(lb.)(由台制造商规定的重量限制)。此外,我们排除了具有6)双侧同时性乳腺癌的病例(将无法获得没有癌症放射学迹象的乳房X线照片);7)接受过任何乳腺癌全身疗法的对象;以及8)具有乳房植入物或进行了缩小乳房成形术的对象。
对照识别和选择
对照选自在乳房X线照相术或SoftVue中均无良性或恶性发现的参与者。此外,符合条件的对照以前或现在均没有乳腺癌病史,也没有上述病例的排除标准。我们还排除了目前正在服用内源性激素(即,口服避孕药和绝经期激素疗法)的筛查阴性女性,因为这些可能会调节乳房密度。
UST声速成像
数据由UST收集的原始数据重建,并输出为在标准显示工作站上查看的DICOM图像。使用此处总结的技术计算乳房的体积平均声速(VASS)。
·使用我们之前开发的自动化脚本,通过直接像素计数来计算乳房的体积V。
·通过将所有像素值相加并除以上面使用我们的自动化脚本确定的体积来计算每个堆叠的体积平均声速(VASS)。
·将此计算应用于所有病例和对照的图像堆叠。
乳房X线照相术界定的BD测量值
使用Cumulus软件包分析乳房X线照片以生成乳房X线照相百分比BD的估计值。参见Boyd NF,等人(2007)Mammographic density and the risk and detection of breastcancer.The New England journal of medicine 356(3):227-236.doi:10.1056/NEJMoa062790and Boyd,N.F.,等人,(2014).Evidence that breast tissue stiffnessis associated with risk of breast cancer.PloS one,9(7),p.e100937,前述每一个都通过引用并入本文。
流行病学数据
从所有研究参与者填写的问卷中获得人口统计数据(年龄、种族、教育)、身高、体重、筛查和乳腺癌病史、绝经状态、未生育和母乳喂养(曾经/从未)。在比较VASS和MD与BC风险的趋势之前,这些用于将病例与对照匹配并调整数据。
病例-对照研究:
用于比较UST测量值和通过乳房X线照相术的BD作为乳腺癌风险因素的数据由病例-对照图像组成。为了使观察者“无法辨别”病例或对照状态,我们选择了来自病例(对侧乳房)和对照(随机选择的单侧)的未标记的乳房X线照片和UST图像堆叠对进行测量。该研究符合HIPPA并且由我们当地的IRB批准。
我们在这项病例-对照研究中评价了与体积平均声速(VASS)和MD相关联的乳腺癌风险,该研究涉及61名近期诊断出乳腺癌的参与者(病例,年龄30-70岁)和165名没有乳腺癌病史的参与者(对照),对照与病例在年龄、种族和绝经状态方面频率匹配。在一些情况下,治疗前测量对侧乳房的乳房密度,以避免肿瘤相关变化对MPD或声速的潜在影响。对于对照,我们随机选择了一个乳房进行UST评估,因为据报告,来自同一个体的左右乳房同时进行的乳房X线照相密度测量具有高度相关性。针对MPD和声速的四分位数与乳腺癌风险的关系,计算了针对匹配因素调整的优势比(OR)和95%置信区间(CI)。使用自助法测试OR差异。
统计分析:
在适当情况下使用t检验、皮尔逊(Pearson)相关系数或方差分析(ANOVA)评估VASS与以下风险因素的关联:月经(初潮和绝经年龄)和生殖变量(产次和活产数)、家族史(包括,对于乳腺癌和卵巢癌两者而言,受影响亲属的数量和类型及其发病年龄)、体重指数(BMI)、激素疗法的使用和访谈时的年龄。VASS与乳腺癌关联性的统计评估使用无条件逻辑回归。进行了未调整和调整的分析。调整的分析包括以下风险因素:月经(初潮和绝经年龄)和生殖变量(产次和活产数)、家族史(包括,对于乳腺癌和卵巢癌两者而言,受影响亲属的数量和类型及其发病年龄)、体重指数(BMI)、激素疗法的使用和访谈时的年龄。VASS和BD的四分位数基于这些变量在对照中的分布来计算。
使用线性回归模型评估这些测量值的相关性,调整年龄、BMI和其他与这些测量值显著相关的变量。必要时应用转换以实现正态假设。我们还在调整适当混杂因素的无条件逻辑回归模型中探讨了这些测量值与乳腺癌风险之间的关系。鉴于这些分析中的大量比较,我们使用错误发现率(FDR)方法调整了多重测试,其中FDR校正的p值<0.05认为具有统计学意义。
结果-患者特点:
病例和对照的流行病学特质总结在表1中。在表2中,这些特点按照声速的四分位数进行了细分。这些四分位数是通过将对照分配到4个相同人群分配的箱中来确定的。
与对照相比,MPD与乳腺癌风险升高有关联,与之前的研究一致,尽管该趋势没有达到统计学显著性(每四分位OR=1.27,95%CI:0.95,1.70;p=0.10)。相比之下,声速升高以剂量反应方式与增加的乳腺癌风险显著相关联(每四分位OR=1.83,95%CI:1.32,2.54;p=0.0003)(表1-2,图3)。声速的OR趋势与观察到的MPD的OR趋势在统计学上显著不同(p<0.01)。尽管这些数据是基于使用有限样本量的该试点研究的初步结果,但我们仍然观察到超声断层扫描声速四分位数增加与乳腺癌风险增加之间的统计学显著趋势。
表1示出了根据对照定义的四分位数的病例和对照的原始分布。即使有了这些原始数据,很明显,在VASS四分位数中病例的分布与对照有很大的不同,并且具有朝向更高四分位数的强烈趋势。事实上,Q4中病例的频率是Q1的10倍。在MD四分位数的情况下,Q4/Q1比率仅为2,表明随着VASS相对MD的增加,癌症频率的趋势更加强烈。
表2总结了基于OR分析对该趋势的正式评价。在这种情况下,VASS的Q4相对Q1的OR为8.3,而BD的为1.76。VASS的OR幅度几乎是BD的5倍,表明与BD相比,VASS与癌症发生的关联性要强得多。然而,与这些测量相关联的较大CI削弱了这种较大改进的重要性。虽然Q4相对Q1的OR很大,但实际值可能低至2.3或大至31.7。同样,对于BD,实际值可能低至0.7或高至4.4。
图3示出了MPD(上)和VASS(下)四分位数和乳腺癌风险的关系的多变量优势比(OR)和95%置信区间(CI)。针对年龄、种族,和绝经期状态调整模型。
图4和图5分别示出了表1和表2的补充数据。
然而,更好地比较这两种关联可能是比较两种关联中的趋势(每四分位数的OR)。此类分析利用来自所有4个四分位数的信息,从而提高了比较的精度。事实上,如表2所示,MD的趋势是1.27/四分位数且由于p=0.1而在统计上不显著。另一方面,VASS的趋势是1.83/四分位数且由于p=0.0003而在统计上高度显著。此外,两种趋势之间的差异也具有统计学意义(p<0.01),指示VASS可能比MD对BC风险的依赖性更强。
实施例2
患者招募和数据收集
一组100名女性在我们当地的癌症中心接受了UST乳房扫描和乳房X线照片的Volpara读数。计算斯皮尔曼(Spearman)相关系数以确定Volpara与UST评估乳房密度之间的相关性强度。在Volpara体积百分比密度与UST全乳声速值之间存在相关性(rS=0.85)。这种相关性明显强于之前的2D研究(分别为rS=0.85相对于rS=0.7)。强相关性表明UST声速是测量BD的可行成像生物标志物。这一结果加强了声速作为BD生物标志物的潜在作用。
一组100名女性在Karmanos癌症研究所(KCI)(密歇根州底特律)接受了UST乳房扫描和对乳房X线照片的Volpara分析。为了限制乳房密度的时间变化,仅选择那些相对于Volpara乳房X线照片读数在365天期间内接受UST扫描的患者。相比Volpara,UST扫描发生在2014年5月至2016年2月期间。所有成像程序均在机构审查委员会(InstitutionalReview Board)批准的方案下进行,符合《健康保险隐私及责任法案(Health InsurancePortability and Accountability Act)》,并获得所有患者的知情同意。
最初招募受试者进行乳腺癌诊断研究,该研究产生了受影响乳房的UST扫描以及相关联乳房X线照片的数据库。这里介绍的乳房密度研究基于对诊断研究存档数据的回顾性分析。使用这些数据,我们从UST数据计算了VASS,从乳房X线照相数据计算了MPD。应该注意的是,该档案中没有对侧乳房的UST数据,因为最初的诊断研究集中于仅扫描受影响的乳房。因此,BD测量值受到肿块存在的影响。然而,UST和Volpara研究中都存在肿块,因此在比较两种模式时不会构成偏差。
Volpara测量
作为正常筛查方案的一部分,在2015年的大部分时间里,接受乳房X线检查的患者也接受了Volpara分析。从也用UST扫描的乳房记录总致密体积、总乳房体积、百分比密度和密度等级的测量值(图2)。
UST测量
图6示出了一系列图像,示出对UST数据的分析。图6示出了:(顶部:从左到右)—可以从其很容易地阈值化晶圆(wafer)槽的晶圆图像,601;将形态算子应用于阈值处理后得到的掩模,602;原始声速图像,603;和从中进行所有后续测量的掩蔽声速图像604以及(底部:从左到右)—原始声速图像605和具有叠加的致密和非致密组织的分割的掩蔽UST图像606。注意在1:00点处的一小块致密组织。
UST测量使用SoftVue(图1)(Delphinus Medical Technologies Novi,MI,USA)进行。作为BD测量方法,UST潜在地克服了乳房X线照相术的若干缺点,例如,声速(SS)是实体组织密度的定量和直接测量方法;UST通过生成SS图像的堆叠,产出SS分布的3D渲染来测量3维乳房组织体积(图6);SS图像的像素值以km/s为单位,该单位代表绝对尺度,在扫描之间不会发生变化,并且不需要幻像校准;与标准乳房X线照相方法不同,UST在检查侧和分析侧均独立于操作员。
患者俯卧在桌子上,乳房悬浮在桌子下方充满温水的成像罐中。环形超声传感器在电动龙门架上围绕乳房并从乳头移动到胸壁,以2mm的间隔收集数据。典型的全乳扫描大约需要2-4分钟来执行。SoftVue系统在换能器的每个位置生成图像,产出双边图像堆叠。SS图像(图1)由产出亚mm空间分辨率的波形断层扫描算法产生。相比之下,在我们之前的工作中,SS图像由产出亚cm分辨率的弯曲射线算法生成。
声速是通过确定由换能器的一部分发射并在另一部分接收的信号的到达时间而获得的量度。由于换能器形状和大小的物理参数在制造时就已精确确定,因此可以准确计算绝对声速。因此,选择的单位km/s代表绝对尺度,可以在当前和未来的机器之间轻松复制。
计算声速图像的密度统计数据需要首先从背景水浴中分割图像。除了创建更高分辨率的声速图像外,波形重建还产生略有不同的反射图像,被称为晶圆(波形增强反射)。该图像使用声速信息来增强乳房组织水浴边界处的对比度。晶圆图像因此更容易阈值分割乳房组织。通过首先对晶圆图像进行阈值化,并继而应用二元算子为每个切片创建最终掩模来创建分割掩模(图6)。一旦声速图像被遮蔽,中数声速、组织总体积以及其他基本统计数据很容易从每次扫描的定量图像中提取。
从SS图像堆叠计算两个参数。VASS是以米/秒为单位表示的乳房的平均SS。PHSST类似于乳房X线照相百分比密度,并表示为0%到100%范围内的百分比。VASS使用一种算法计算,该算法将所有声速像素值相加并除以在乳房边界内计数的像素总数。这个过程产出了乳房的体积平均声速。PHSST是使用将声速图像分成致密和非致密区域的k均值分割算法确定的(图6)。继而计算分割致密组织的体积。通过除以整个乳房体积(来自VASS计算),来确定PHHST参数。
比较VASS和PHSST相对于MPD
在UST与Volpara测量值之间进行了配对t检验。计算斯皮尔曼相关系数以确定BD的Volpara MPD与UST(VASS和PHSST)测量值之间的相关强度。
误差估计
本研究中使用的UST扫描数据最初是从一项平行研究中获得的,该研究在乳房X线检查后疑似的基础上选择患者。因此,大多数受试者的乳房中都有肿块,这有助于独立于乳房密度的VASS测量。1cm3病变(诸如纤维腺瘤或癌症)的声速类似于致密的纤维腺组织。对于体积为1000cm3的典型乳房,这代表0.1%的乳房体积扰动和1.5m/s的平均声速扰动。如后所示,上述不确定性远低于观察到的UST与MPD测量值之间相关性的分散度。
结果-患者特点
UST扫描和乳房X线照相术之间的中数延迟为27天。对于66名患者,UST扫描发生在乳房X线检查之后,而32名患者首先接受了UST扫描。有4名患者在同一天接受两者。在进行UST扫描时,患者的平均年龄、身高、体重和BMI分别为51.2岁、179.7磅、64.7英寸和30.2kg/m2。74%的参与者是非裔美国人,19%是白人,7%为其他。
结果-乳房X线照相和UST体积比较
比较了在乳房X线照相术和UST中测量的乳房组织的平均体积,结果如下1中所示。UST发现总乳房体积和脂肪体积较小,但致密组织体积较大,因此导致百分比密度值较大。所有测量值的平均值均显示出统计学上的显著差异,其中p<0.001。
表3—直接乳房体积比较
也在Volpara与UST体积测量值之间运行斯皮尔曼相关性。结果也示出在表3中。在Volpara与UST总体积和脂肪体积之间发现了非常强的相关性。然而,致密组织的Volpara与UST体积之间只有中度相关性。
结果—乳房X线照相和UST密度测量比较
图7示出了VAS与Volpara的体积测量值的比较(左)和PHSST与Volpara的比较(右)。继而对中数声音和百分比密度的UST乳房密度测量值与Volpara乳房密度测量值进行比较。图7示出了百分比密度比较,显示VASS相对于MPD以及PHSST相对于MPD之间的强相关性。结果—Volpara密度等级比较
图8示出了按Volpara密度等级分组的VASS(左)和PHSST(右)的箱线图。Volpara还根据其百分比密度测量值以四点量表对每个乳房的密度进行评分。从声速数据计算每组的中数声速、百分比密度和致密体积测量值。结果的箱线图示于图8中。Volpara密度评分与Volpara等级最密切相关,尽管PHSST也显示出与分组的强相关性。UST体积略低于根据Volpara测得的体积。致密组织的总体积随着密度的增加而增加,直至乳房变得非常致密,然后有一个稳定期。UST相比Volpara将更多的组织归类为致密组织。
讨论
平均UST乳房体积略低于根据Volpara测得的体积。这种差异可能是因为UST图像的乳房位置与乳房X线检查不同,以及使用的分割方法不同。
表3还示出了,与Volpara相比,UST将更多的组织归类为致密组织,从而导致更高的百分比密度。这种差异可以归因于以下若干因素:(i)UST声速是实体密度的量度(如方法中所述),而X射线吸收源自密度和组成;(ii)用于PHSST估计的k均值聚类可能与专用的Volpara估计不同,从而导致不同的有效阈值;(iii)Volpara试图从压缩体积中恢复3D信息,与UST使用的真实3D估计相比,这可能会导致随机和系统误差;等。由于上述因素,由Volpara确定的乳房密度可能会低估真实密度。
VASS和PHSST与MPD强相关(图7)。与PHSST相比,VASS测量值与MPD的相关性似乎略低,这很可能是因为VASS相比MPD比较的是定量值而非百分比。相反,PHSST与MRI比较一个百分比与另一个百分比,因此比较更相似,显示出较小的统计学上不显著的差异。
VASS和PHSST与MPD的趋势分别与0.85和0.86的相关系数强烈相关(图8)。这种比较表明,尽管之前讨论的致密组织分类存在局限性,但相比仅依赖二维测量值,Volpara能更有效地从二维乳房X线照片确定体积特性。
表征VASS和PHST与MPD关联的一般观察是这些参数之间关联从低值到高值的分散行为。在VASS和MPD的低值时,分散最小,并且朝着更高的值稳步增加。这种效果在之前的研究中甚至更强,并且可以在将2-D投影图像(乳房X线照片)与3-D UST图像进行比较的背景下理解。在低密度下,乳房由均匀分布的脂肪组织占据。由于乳房压缩保留了乳房体积,因此可以预期单个成分体积与单个成分面积(相同体积的压缩)之间存在强相关性。类似地,对于仅具有分散的致密组织区域的乳房,压缩的乳房将显示与任何体积图像相似数量的局部致密区域,并且相关性得以保持。然而,随着致密区域数量的增加和乳房整体密度的增加,乳房的压缩将不可避免地导致投影图像中致密组织的重叠。致密组织的区域可能会相互遮挡,从而低估MPD,并且遮挡的程度会导致可变的MPD值,取决于致密组织的具体3-D分布。这些影响在MPD与VASS的比较中引入更大的差异,因为后者不测量压缩量。在目前的结果中,散射也随着密度的增加而增加,但效果并不明显,这表明Volpara的体积估计减少但并未消除该类型的散射。如图8中所示,UST数据可以根据Volpara乳房密度等级分为四个密度类别。这证实了先前的观察,即相关性的方差随着乳房密度的增加而增加。
表4—UST和MRI与多个BD模型的比较
最后,如果我们将UST方法与产生逐渐更准确的体积测量值的方式进行比较(表4),我们会看到UST的相关系数稳步增加。与任何乳房X线照相方法相比,这一结果与UST作为更偏体积的BD量度一致。在比较MRI相对于Volpara和UST相对于Volpara时,MRI与2-D和3-D MPD的比较显示出非常相似的趋势,其中r值为0.85。这些相似之处表明测量BD的UST方法可能是MRI测量的有效、低成本替代方法。事实上,在之前的研究中,我们表明UST与非对比MRI相关,其中相关系数高达0.96。如果UST在未来被接受为一种筛查方式,它将有可能通过消除阻碍MRI成为有效替代方法的障碍,成为BD乳房X线照相测量的可行且更准确的替代方法。此外,有可能解决文献中关于乳房密度和背景实质增强(BPE)相关性的差异,其中一些文献表明BPE是独立于乳房密度的风险生物标志物。
实施例3
我们在病例对照研究中评估了反应于他莫昔芬疗法的体积平均声速(VASS)生物标志物的重复测量。我们在密歇根州底特律招募了4名由卫生专业人员推荐接受他莫昔芬疗法(病例)的参与者和150名没有乳腺癌病史的对照。对照在年龄、种族和绝经状态方面与病例相匹配。在基线、他莫昔芬开始后3个月、6个月和12个月对病例进行成像。在基线和12个月时对对照进行成像。
图9示出了病例对照研究的结果。病例和对照中体积平均声速的变化显示为时间的函数。
图10示出了他莫昔芬代谢物与12个月体积平均声速变化之间的相关性总结。在他莫昔芬治疗开始后的12个月内,VASS显示出快速且具有统计学意义的下降。VASS在同一时间段内在匹配的对照中是稳定的。VASS的变化可能是治疗反应的潜在替代标志物。该实验证明在临床管理中监测VASS以区分他莫昔芬反应者和无反应者的作用。
监测对新辅助化疗的反应
实施例4
Karmanos癌症研究所Alexander J.Walt综合乳腺中心的患者是根据韦恩州立大学机构审查委员会(IRB)批准的方案(#056707MP4F)招募的。通过对电子病历(EMR)进行HIPAA符合性检查,首先将患者确定为潜在的NAC患者。似乎可能接受NAC并同意参加本研究的患者被确定为可能有资格参与。资格标准如下:a)≥18岁;b)确诊为局部晚期乳腺癌;c)有资格但尚未接受NAC;d)英语读写能力;和e)没有妨碍躺在UST装置上的身体或精神状况。基线测量(第0天)被定义为第一次研究访问,其中在同一天和他们第一次化疗访问之前进行UST扫描。如果患者在最初的医师会见时进行了扫描并在该天进行了扫描,则为他们分配负数天数(例如,-10天意味着他们在第一次化疗前10天进行了扫描)。
还使用原型扫描仪1101,一种基于UST的乳房成像系统,对招募进本研究的患者进行扫描(图11)。UST在新辅助化疗期间使用(NAC疗法)1202,产生每个患者的多个时间点1201(在图12中示意性地示出)。每次施用NAC(每周或每两周)时用UST对患者进行扫描。
手术病理报告用于评估患者是否达到病理完全缓解(pCR)。没有尝试评估反应程度,因为患者人数少会妨碍有意义的统计分析。
最初,该研究招募了21名患者。UST用于使用弯曲射线断层扫描技术生成横截面声速图像的堆叠。这些图像用于量化所有3-D癌症病灶的体积和声速,并确定随时间的变化。该研究的初步结果受限于基于射线的声速图像的空间分辨率相对较差(分辨率为5mm)。我们小组开发了基于波形断层扫描的重建方法,将空间分辨率提高了近一个数量级(0.7mm)。通过这些改进,我们尝试从原始研究中保存的原始数据重建新图像。虽然大部分成功,但21名患者中有7名的重建由于信号肿块差而没有产生可用的图像(波形重建方法对信号肿块更敏感,因为它重建的较小像素包含较少的信号能量)。因此,该研究总共进行了14个患者数据集,对应于182次患者检查(平均每位患者进行13次检查)。
在研究完成时,将每位患者的数据编译成声速图像堆叠的时间序列。经委员会认证的乳房成像仪(PL)检查数据集以确定每个时间点图像堆叠内癌症的位置和范围。
相对声速测量。(1)通过分割肿瘤图像的像素计数自动计算肿瘤体积;2)通过使用每个图像切片中的椭圆目标区域1301定义一个薄环(1cm宽)来计算瘤周体积,以定义其内边界包围肿瘤并且其外边界定义瘤周区域的范围的环形区域(图13);3)通过将分割肿瘤中的像素声速值相加并除以肿瘤体积自动计算平均肿瘤声速;4)类似地评估瘤周区域;5)体积平均的肿瘤声速与其瘤周区域之间的差值用于确定肿瘤的相对声速1302。随着时间的推移对肿瘤的监测可见于左图,1303。
时间依赖性变化的表征:1)对于每个患者,肿瘤的体积和相对声速被确定时间的函数;2)通过拟合V~exp(-t/τ)形式的指数函数,为每个患者单独表征这些时间依赖性反应曲线。指数衰减时间τ代表肿瘤将其V/VASS改变1/e倍(即,其初始值的37%)所需的时间。它是从最佳拟合指数曲线中提取的,以通过拟合所有数据来量化长期(整个治疗过程)反应,而通过仅将指数拟合到治疗的前60天来评估短期反应。除了表征个体患者的反应曲线外,还评估了组反应。根据患者是否达到病理完全缓解(pCR),将患者分为部分反应者与完全反应者。
确定了声速和体积的组平均衰减时间。使用t检验评估组值中任何差异的显著性。
同样,计算了体积和相对声速的组平均反应曲线。通过首先将个体患者数据插入10天的相等增量,并继而分别对pCR组和部分反应组中所有患者在这些时间点的数据进行平均,从而生成曲线。误差条计算为来自每组内特定时间点的所有患者数据的平均值的中数标准误差。
为了确定反应曲线中的任何差异,使用柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫(Kolmogorov-Smirnov,KS)检验。如果其形成2个不同趋势且p<0.05,则认为差异显著。
本研究中遵循的基本步骤,从数据采集到反应预测,在图14中示意性地图示。在步骤1401中,患者可以进行UST扫描1402。在步骤1403中,UST扫描继而被存储在档案中。在步骤1404中,医师可以将声速图像堆叠从档案中导入查看工作站。在步骤1405中,对声速图像堆叠进行分割。在步骤1406中,删除没有肿瘤的图像切片。在步骤1407中,剩余图像用于形成肿瘤的3-D图像。在步骤1408中,计算肿瘤的体积和平均声速。在步骤1403中,将肿瘤的体积和平均声速存储在档案中。在步骤1409中,将计算出的肿瘤体积和平均声速导出到诸如excel等程序中。在步骤1410中,程序用于生成肿瘤体积和声速的时间图。在步骤1411中,将生成的图导出到曲线拟合算法包。在步骤1412中,程序用于表征反应曲线1412。
体积和声速时间曲线的示例在图15A和图15B中示出。每条时间曲线示出对于每次化疗和/或就诊而言,相对体积(体积除以基线体积–纵轴)和相对声速(相对声速除以基线声速)作为时间(在横轴上显示为天数)的函数。类似地示出了相对声速数据的结果。图15B还示出了拟合的指数函数和以天为单位的衰减时间。表5总结了研究中每位患者在(i)整个治疗过程中和(ii)治疗前60天的体积和声速反应的指数衰减时间。除了每位患者的个体衰减时间外,表6还分别示出了部分反应者和完全反应者的组平均衰减时间。还注意到当肿瘤生长和/或硬化时表现出负衰减时间的病例数。
阳性和阴性变化的各种组合示出在表6和表7中。图16B示出了比较部分反应者和完全反应者的衰减时间的箱线图。
当对整个治疗过程的数据进行指数拟合时,发现所有患者均表现出肿瘤缩小,其中部分反应者的平均衰减时间为146+103天,完全反应者为147+123天,指示两者之间没有统计学差异。在声速的情况下,9名部分反应者中有3名表现出声速增加,而5名完全反应者中有1名表现出声速增加。在肿瘤声速下降的患者中,部分反应者的平均下降时间为351+449天,完全反应者为544+971天(p=0.4)。这些结果表明,两组之间的下降时间没有有意义的差异,其中声速下降显示出非常大的范围值。
注意到,体积和声速的变化在大约60天后开始趋于平稳,当使用较大的时间点时,这会使指数拟合偏向较大的τ值。
由于本研究的主要目标是识别治疗周期早期的变化,因此通过仅对与治疗前60天对应的数据进行指数拟合来重复分析。对表5的检查显示,实际上,下降时间显示出不同的行为。9名部分反应者中的2名在前60天内显示出肿瘤体积增加,而完全反应者均未出现。对于那些体积下降的患者,肿瘤缩小表征为部分反应者的平均下降时间为187+179天,而完全反应者为89+73天,差异近乎显著(p=0.1)。图16A和图16B中的箱线图示出了两种分布。在声速的情况下,9名部分反应者中有5名表现出声速增加,而5名完全反应者中没有人表现出声速增加。在肿瘤声速下降的患者中,部分反应者的平均下降时间为214+110天,完全反应者为53+41天,差异有统计学意义(p<0.05)。图16A和图16B中的箱线图示出了两种分布。阳性和阴性变化肿瘤变化的组合总结在表6和表7中。对表5-7的检查表明,声速比体积提供更大的辨别力,并且当两者都下降时,很好将完全反应者与部分反应者进行区分。
体积数据的组平均反应曲线示出在图17A中。浅灰色数据点代表所有未达到pCR的患者相对于基线的平均肿瘤体积。深灰色数据点代表完全反应者。类似地,组平均肿瘤声速数据示出在图17B中。为了评估上述反应差异的统计显著性,我们进行了KS测试(参见http://www.physics.csbsju.edu/stats/KS-test.html,其通过引用并入本文)。完全和部分反应组被确定为有统计学差异。体积分布在p=0.047时明显,声速数据在p=0.003时明显。
所呈现的结果证明,几乎所有患者都表现出一定程度的反应,如通过肿瘤体积和/或肿瘤声速的下降来衡量的。与长期数据(表5)相比,短期数据示出部分反应组与完全反应组之间存在显著差异。后者结果表明,在体积和声速方面具有快速初始反应的患者更有可能属于实现pCR的组。
凭经验观察到的肿瘤声速下降可能与肿瘤对化疗反应的生物力学特性变化有关联。声速c和乳房组织密度ρ呈线性相关,因此c(km/s)=1.12ρ(g/cm3)+0.39。如果这种关系适用于肿瘤,那么从生物学上讲,测量的声速变化可能是由肿瘤密度的变化驱动的,这类似于通过触诊评估肿瘤。
检查图17A和图17B中所示的两个独立的体积和声速趋势表明两种趋势的结合可能会增加两组的差异。我们定义了一个新参数(UST-c),它代表体积值和声速值的乘积。结果示于图18中。与部分反应者相比,完全反应者显示出更快的初始反应。差异在治疗的早期阶段(前2周)迅速出现,在30天时开始趋于平稳,在50天左右达到峰值。两组的反应有显著差异(p=0.012)。
KCI肿瘤学家的评论表明,对无反应的早期预测将使他们能够(1)如果肿瘤对NAC没有反应,则将患者送至手术进行更明确的治疗,以及(2)及早识别疾病进展,以便迅速改变治疗方案或立即将患者送至手术。因此,无反应或肿瘤进展将导致肿瘤学家要么采用替代NAC方案,要么在任何进一步疾病进展发生之前提前手术时间。在追求这些考虑中,我们假设肿瘤体积和声速的组合下降率可以预测治疗过程早期的无反应(包括进展)(图18)。该假设的动机是我们令人鼓舞的初步结果以及我们和其他团体在文献中记录的MRI和PET的结果。该假设将在未来的研究中通过对患者结果进行分组并使用ROC分析来确定可以多早和多准确地预测无反应来检验。
长期目标是提供一种安全、具有成本效益和舒适的成像策略,以测量局部晚期乳腺肿瘤对新辅助化疗(NAC)的反应,在治疗过程的早期预测临床和病理反应(pCR)。这种为终端用户提供的新资源将通过安全(无辐射)、快速、可重复和频繁的测量来实现,这些测量为临床决策的信息知晓提供了一种实用的低成本方法。
实施例5
我们在病例对照研究中评估了反应于他莫昔芬疗法的体积平均声速(VASS)生物标志物的重复测量。我们在密歇根州底特律招募了4名由卫生专业人员推荐接受他莫昔芬疗法(病例)的参与者和150名没有乳腺癌病史的对照。对照在年龄、种族和绝经状态方面与病例相匹配。在基线、他莫昔芬开始后3个月、6个月和12个月对病例进行成像。在基线和12个月时对对照进行成像。
图19示出了病例对照研究的结果。病例和对照中体积平均声速的变化显示为时间的函数。
图20示出了他莫昔芬代谢物与12个月体积平均声速变化之间的相关性总结。在他莫昔芬治疗开始后的12个月内,VASS显示出快速且具有统计学意义的下降。VASS在同一时间段内在匹配的对照中是稳定的。VASS的变化可能是治疗反应的潜在替代标志物。该实验证明在临床管理中监测VASS以区分他莫昔芬反应者和无反应者的作用。
全乳房硬度表征
实施例6
材料和方法总结—使用SoftVue对2017年1月至2018年11月期间乳房X线照相术中具有发现的患者进行了扫描。在活检前通过标准乳房成像评估,根据具有可触及或可见肿块选择患者。值得注意的排除标准是年龄<18、体重>350磅(即,SoftVue扫描台预计限制)、无法给予知情同意、无法俯卧在UST台上,以及出于其自身安全而妨碍浸入UST水浴的乳房上的任何开放性溃疡或伤口(即,系统在每位患者之间更换经消毒的水)。病理学和/或放射学报告用作验证病变类型的基本事实,其中包括240个大小<1.5cm的肿块(79个癌症、88个纤维腺瘤、52个囊肿和21个其他良性发现)。病灶定位和UST评估由委员会认证的乳腺放射科医师提供。SoftVue的UST硬度测量提取了有关组织体积模量的信息,继而将其转换为相对组织硬度的指数(从0=非常软到1=非常硬),并通过K均值聚类分为三个百分比组(即软、中等和硬)。此外,使用灰度共生矩阵(Gray-Level Co-Occurrence Matrix,GLCM)方法计算每个肿块的中数硬度均质性。
每位患者的总乳房体积首先包括从随后总体积中减去的下层肿块,以及用以初步评估对整个乳房分布的影响的它们的肿块硬度子体积。在随后的图形分析中,肿块并未从总乳房体积中排除,因为与该系列的总乳房体积相比,它们的肿块体积较小,因此它们对整体乳房体积硬度分布的贡献最小(即,与平均肿瘤体积=1.1cc相比,平均乳房体积=737cc)。对于每个目标肿块区域,记录肿块表面积到体积的转换。肿块体积估计来自跟踪RO1的肿块大小测量值d1和d2,并继而假设球体体积计算:
V=π/6[d1*d2*L],
其中L是ROI直径的平均值。这种体积方法用于避免平面测量体积技术的潜在不准确性(即,与多个拼接空间~2.5mm相关联的每个切片处的手迹表面积轮廓求和,而不是使用亚毫米冠状平面分辨率)。SoftVue UST操作参数如表11可以看到的。
表11
使用表11的临床相关表现参数在冠状平面中进行图像采集。如图33所示,患者俯卧,其乳房3301在水浴3302中延伸,同时环形阵列3303从胸壁扫描到乳头,产生反射3304、声速3305和衰减3306数据的冠状采集。用于临床审查的重建产生了四个SoftVue图像堆叠:在包括叠加在反射上的硬度测量标测的硬度融合图像堆叠处的反射、声速、波形增强反射(晶圆;具有降低的脂肪对比度的声速校正反射图像)。
所有患者都收到了参与多中心致密乳房筛查试验临床组的知情同意书。208名有临床乳房发现(即,可触及或乳房X线照相异常)的患者与筛查组分开,通过全乳UST(即Delphinus Medical Technologies,Inc;Novi Michigan的SoftVue)进行了评估。来自206名患者的239个个体乳房内共发现298个肿块。这298个乳房肿块包括78个癌症、105个纤维腺瘤、91个囊肿和24个其他良性发现。其他24个良性发现包括局灶性纤维化(N=5)、纤维囊性改变(N=4)、非典型导管增生(N=2)、假性血管瘤样间质增生(N=2)和其他单一发现的混合组织学发现。癌症的平均肿瘤直径大于纤维腺瘤和囊肿(分别为1.3cm、1.1cm和1.0cm,p=0.007ANOVA)。除非通过标准超声(US)评估认为是特征性囊肿,否则所有肿块均通过随后或先前的组织学活检证实,继而根据大小(1.5cm)分开(表8)。通过乳房X线照相术发现,大多数患者的乳房密度不均匀(N=133或64.6%)或密度非常高(N=55或26.7%)。有可疑肿块的患者被包括在发现具有分散乳房密度(N=18或8.7%)的女性中,以便更好地对癌症进行取样以进行肿块表征。来自78个癌症的可用数据显示其分类为:浸润性导管癌[IDC;N=60,包含1个粘液性、1个乳头状、2个IDC伴导管原位癌(DCIS)]、浸润性小叶癌(N=10)、浸润性乳腺(N=2)和单独DCIS(N=2)。试验数据库目前没有对其他病理特征(诸如激素标志物)的多中心共识审查。相对较少数量的癌症亚型排除了重要的子分析。
表8
定性肿瘤位置
四象限解剖分布(表13)显示,与其他象限相比,上外象限内43.6%的显著更高癌症发生率(34/78)(卡方,p=0.001)。同样,37.1%(39/105)的纤维腺瘤和42.9%(39/91)的囊肿也更常见于上外象限(分别为卡方p=0.003和p=1x10-5),因此没有注意到上外象限中区分肿瘤类型的显著趋势(p=0.66)。所有肿瘤至少均位于下内象限中。
表13
94.9%(74/78)的病例在FGI处视觉分类出癌症,这与完全被脂肪或纤维腺体组织包围(卡方,p=1.2x10-29)相比具有高度显著性。对于FGI处的良性肿块,62.9%(66/105)的纤维腺瘤和36.3%(33/91)的囊肿发生在此处(分别为p=1.8x10-13和p=7.6x10-13)。此外,63.7%(58/91)的囊肿和25.0%(37/105)的纤维腺瘤被致密组织完全包围,这远远超过癌症(0%=0/78),其中这些相反的趋势很好地可视化在图37中。很少有癌症、纤维腺瘤或囊肿完全被脂肪包围(即,分别为5.1%、1.9%和0%)。总体而言,与良性组织学相比,癌症相对于FGI位置具有不同的分布(p=2.7x10-16)。使用癌症位置作为可能的测试性能标准(表13)表明FGI具有~95%的敏感性(即,TP/(TP+FN)=74/78)和~38%的阳性预测值(即,PPV=TP/(TP+FP)=74/120),均高于具有约44%灵敏度(34/78)和29%PPV(34/85)的上外象限。对于任何特定的解剖位置,没有首选的FGI位置(p=0.19)。
图21示出了具有致密乳房组织的患者的各种图像模态。硬度融合的综合值—具有极致密组织的患者示出了明亮的纤维腺组织的相对范围,几乎填满了声速图像2101(左)。绝大多数高SS致密实质显示出非常小的衰减2102(左中),因此难以评估它们的综合效果。然而,未滤波2103(右中)和经滤波2104(右)的硬度融合图像分别结合了声速和衰减而没有空间滤波和有空间滤波,从而简化了相对组织硬度的定位。即,有限量的硬性纤维腺体组织对应于在脂肪和纤维腺体组织2105/2106的8点钟交界处的解剖库珀峰(Cooper’s peak)2105/2106。相反,大部分高SS实质2101(左)对应于低“水位”ATT 2102(左中),因此“软”实质处于低风险2104(即,右;深灰色)。大多数较小的癌症在靠近实质和脂肪交界处的连续硬度融合图像上显示为红色,从而排除了大部分致密实质评估。8:00处的焦点硬度在SS或反射上没有示出相关联的可疑肿块。
UST原理允许使用经滤波和/或未滤波的硬度融合图像对图像堆叠进行多参数比较,这些比较源自从反射、SS、ATT和体积模量替代物产生代表性数据的算法,称为可压缩性成像。图21展示了具有极致密乳房实质的患者。为了可视化硬度,仅在SS与ATT图像之间进行视觉比较是有问题的,而致密实质内的焦点硬度的快速可视化出现在可压缩性成像中。图21还示出了两个版本的硬度图像(2103/2104和2103/2104)。虽然令人印象深刻的是致密实质很少达到较高的硬度范围(即红色),但该视图还允许减轻外周、高衰减皮肤和脂肪层。
图35示出了使用UST声速(顶行)和反射(底行)图像的癌症、纤维腺瘤和囊肿的定性位置。箭头指示脂肪组织和纤维腺组织(FGI)的交界,肿块用白色箭号指示。A列示出一名45岁女性乳房的声速和反射图像,其乳房实质不均匀致密,在FGI的右上内象限有一个轻度毛刺状的0.7cm癌症,这在声速图像中最为清楚(左上;箭号)并且在反射图像中定义不明确(左下;箭号)。B列示出一名52岁女性乳房的声速和反射图像,其乳房实质极其致密,在FGI的左下内象限有一个1.6cm的纤维腺瘤(白色箭号意指在小边缘上邻接脂肪—上中),这在反射图像中更显眼(中下)。黑色箭号示出被实质包围的脂肪小叶(上中)。C列示出一名40岁女性的声速和反射图像,其乳房实质极其致密,左侧有一个1.5cm的单纯性囊肿,这在反射图像中最为清楚(右下),并且在声速图像中被弥漫性白色实质遮蔽(右上)。上部声速图像示出折射伪影模糊了上部和侧部皮肤边缘,与乳房向腋窝延伸时的后部水平相一致,在反射图像中仅被视为较厚的皮肤线(右下)。
定量肿瘤位置
表14中根据肿瘤和瘤周区域的肿块类型对中数定量声速和百分比纤维腺组织进行分组。
表14
癌症的瘤周区域的中数声速和百分比纤维腺组织最低(1477m/s和47.1%),而囊肿的值最高(1518m/s和84.0%),纤维腺瘤居中(1496m/s和65.3%)。这些定量结果支持定性定位结果,并表明FGI处的癌症被脂肪和致密组织包围,而囊肿更频繁地被致密组织包围。考虑到所有肿块,位于FGI处的肿块的中数瘤周声速和百分比纤维腺组织低于位于致密组织中的肿块(分别为1484m/s与1524m/s,p=2.1x10-26;以及53.3%与90.7%,p=1.4x10-23)。按肿块类型分组的瘤周声速和百分比纤维腺体组织的箱线图见图38。尽管癌症与纤维腺瘤之间存在重叠,但特别地是囊肿和癌症的瘤周纤维腺体组织百分比中位数分别为98.5%和44.7%。因此,大多数囊肿几乎完全被致密组织包围,而癌症更多地被脂肪包围。
结果
已经描述了UST量化致密和非致密组织成分的整个乳房体积的详细信息。然而,直到现在还没有评估它们的硬度子成分的相对分布。由于该系列包括不同的肿块类型,因此考虑了具有和不具有每个肿块的体积分布的整体体积硬度分布。一旦从总硬度体积分布中减去肿块的比例,就会考虑在实质模式中额外出现不同肿块类型,如下所示。整个乳房的囊肿更可能是多发的,但只有少数被认为是肿块评估的代表,因此并非所有的囊肿硬度贡献都从整体体积中减去。这被认为是合适的,因为相对于总体积,囊肿的较高硬度贡献最小。
对所有患者的可压缩性成像(即,硬度融合)图像集进行了审查,涵盖整个乳房(即,食品和药物管理局参考文献),包括该临床组中遇到的肿块。SoftVue进行的UST硬度测量提取了有关组织体积模量的信息,该信息被转换为相对组织硬度的指数(从0=非常软到1=非常硬)。虽然UST硬度是一种定量测量,但绝对值(即,没有实际的硬度单位,例如帕斯卡或m/sec)引入了不必要的不确定性,并使每个患者乳房内的相对硬度更适合定位相对硬度类别。通过K均值聚类技术为体积平均声速选择3个相对硬度级别(即,硬、中等和软)的阈值,继而将其应用于整个乳房图像堆叠。
继而根据与体积平均声速(VASS)的范围和分布相关的相关联体积分析3个硬度级别,从而生成平均硬度(VAStiff)、中等(VAInter)和软组织(VASoft)的体积。计算每个患者的这些硬度分布,并继而报告为所有患者的平均百分比。
每个患者的总乳房体积首先包括从总体积中减去的下层相关联肿块,以及它们的肿块硬度子体积。在下面提到的类似的肿块体积分布之后,从它们在总乳房体积内的相应分布中减去它们各自的单独体积。对于每个肿块的目标区域,表面积到体积的转换如下所示。继而在六个不同的非肿块乳房体积内评估不同乳房肿块的相对发生率:致密和非致密的总乳房组织内的硬、中等和软分布。
评估了致密和非致密乳房组织(即,纤维腺体/基质和脂肪)的硬度比例。此外,还注意到了乳腺放射科医生对组织类型和位置的定性观察,从而提供了比作为本文重点的简单相对体积分布更多的解剖学背景。注意到这些观察结果提供了脂肪/实质模式的解剖定位,特别是因为它们与整个乳房及其相关联目标肿块位置的硬度分布有关(脂肪-腺体交界,参见Kim WH,Li M,Han W,Ryu HS,Moon WK.The spatial relationship of malignantand benign breast lesions with respect to the fat-gland interface on magneticresonance imaging.Nature Sci Rep.2016Dec 14;6:39085,以及Zhu W,Harvey S,MacuraKJ,Euhus DM,Artemov D.Invasive breast cancer preferably and predominantlyoccurs at the interface between fibroglandular and adipose tissue.Clin BreastCancer 2017;17(1):e11-e18)。使用声速阈值,可以将瘤周区域分割成纤维腺体/基质组织和脂肪,从而量化脂肪-腺体交界处更频繁出现的癌症的位置,而囊肿更可能被纤维腺体组织包围。特别注意整个乳房及其下层肿块的相对硬性体积、硬性病灶的分布和位置。
为了通过UST生成包围所有检测到的肿块的目标区域(ROI),肿块边界由乳房成像认证放射科医师使用MIM软件(MIM Software Inc.,Cleveland,Ohio)手动追踪,如图36中可以看到。根据声速和反射图像堆叠的组合,在单个最佳可视化/代表性图像上定义肿块边缘以跟踪它们的轮廓,从而生成表面积而不是体积。追踪肿瘤边缘后,通过将肿瘤边缘扩大平均肿瘤直径的20%,计算机生成瘤周ROA,与对称的瘤周“带”相当。任意选择20%的直径扩张以使其与每个肿瘤成比例。如果肿块被纤维腺体组织包围但与一小部分脂肪相邻,则可以认为肿块位于脂肪组织和纤维腺体组织(FGI)的交界处,或者如果肿块被邻接相邻纤维腺体组织的脂肪包围则相反。
肿块体积估计来自跟踪的ROI的平均直径,继而假设计算球体体积(即8A2/3πL,其中L是ROI直径的平均值)。这种体积方法用于潜在地避免平面体积技术(即,与非冠状平面中UST的较低分辨率相关联的表面积轮廓的总和)的不准确性。
为了通过相对于正常背景的可压缩性成像来生成对肿块显著性的估计,将肿块ROI的平均硬度指数与由K均值聚类确定的VASS、VAStiff、VAInter和VASoft的比例进行比较。首先,针对每个患者的肿块推导出三种主要肿块类型(即,癌症、纤维腺瘤、囊肿)中每一种的平均相对硬度分布,继而如上所指出从其各自的总乳房体积硬度分布中减去。还以图形方式比较了这些硬度成分相对于致密和非致密肿块成分的百分比。
与全乳房体积评估类似,还注意到肿块硬度成分的定性观察。这些对肿块内硬度分布的观察也为定量体积数据提供了临床背景,从而进入了对肿块内硬度进行纹理评估的领域。特别注意了与肿块含量和/或其边缘相关的相对硬度分布。为了比较定量纹理评估在绝对硬度值上的未来潜力,使用灰度共生矩阵(GLCM)方法计算每个肿块的中数硬度均质性。
SoftVue展示了在所有206名患者中测量整个乳房的组织硬度和表征肿块硬度的能力。全乳房评估展示了11.2%的总硬度和80%局限于致密实质。肿块示出了硬度的大小依赖性,因此所有<1.5cm的肿块的硬性成分百分比大于>1.5cm的肿块。癌症的硬度百分比明显高于纤维腺瘤或囊肿。分别对于经滤波和未滤波的硬度图像,肿块类型之间的硬度指数和均质性纹理差异显著(p=0.035)。
图22展示了通过K均值聚类的致密组织与硬性成分的相对体积百分比的散点图。图22是仅针对左乳房的硬性致密组织的体积百分比与USTPD评分(硬度分割相对于SS分割)的散点图。相关系数为0.0048,全乳房VASS(即,USTPD)的组织密度似乎与硬度体积分布无关。根据致密和非致密组织(均为有以及没有下层肿块)的三个硬度类别的分布在
表9中指出。
纤维腺 | 脂肪 | 总计 | |
硬 | 9.0% | 2.2% | 11.2% |
中等 | 11.8% | 21.7% | 33.4% |
软 | 8.3% | 41.7% | 55.4% |
总计 | 29.1% | 71.0% | 100.0% |
表9:包括/不包括肿块的平均乳房体积分布(N=239对)
表9示出了根据全乳体积的K均值聚类分离确定的总乳房硬度体积分布为大约11%硬、33%中等和55%软。然而,VASS阈值基本上将脂肪(即非致密)与所有其他组织(包括或不包括下层肿块)分开。绝大多数的硬性组织体积与致密乳腺实质相关联(即,80%=9.0/11.2),而少量的硬性脂肪(即非致密=2.2%)与邻近的实质相关联。然而,只有30.9%的致密实质具有硬性成分(即,9.0%/29.1%)。继而评估它们在整个乳房中的潜在相对分布的定性观察。
鉴于平均乳房体积为725mL(即,平均每个乳房超过44片),每个乳房的平均硬性组织总体积减少到~65mL(即,725*9.0%),其通常沿致密组织(即实质/纤维腺组织)的外围分布。正如下面在定性评估中所指出的,周向评估通过UST的原生冠状成像平面加速。减去表9中的个体肿块贡献后的平均个体乳房体积分布示出了排除肿块的影响最小。非肿块乳房组织的总体积大得多(即,平均乳房体积约为725cc),使直径为1.24cm的平均肿块大小(或约1.0cc的平均肿块体积)相形见绌,更不用提其相关联的硬度子体积了,无论是癌症、纤维腺瘤还是囊肿。定性概括也有助于定位这些相对分布。
定性解剖组织评估表明这些硬性组织体积在整个乳房的多个切片上呈弥散或分散分布。在库珀峰处经常可以看到直径达~1cm(即,~0.52cc)的硬性组织,这可能与相关联纤维带/韧带的更高衰减有关,这在一定程度上赋予了硬度。对于UST的主要冠状成像平面,库珀峰(2105/2106)很容易被识别为脂肪-纤维腺体边界到外周皮下脂肪的硬性尖端延伸(图21)。
即使随着年龄的增长,某些区域中的实质退化或萎缩,脂肪-纤维腺组织的先前边界仍然可以看作是SS上沿圆周外围的白色纤维带,其中一些仍然与一些库珀峰处的残余实质相关联。考虑到整个非常致密乳房(例如,~40/乳房)中的大多数图像可能至少有一个硬性的库珀峰,理论上~20cc的平均硬性体积可以均匀分布在40个小的硬性病灶(例如,0.5cc~0.8cm平均直径)。与稍后考虑的硬性肿块相反,硬性的库珀峰最好通过注意下层实质的连续切片到切片延伸或跨图像的正常组织“流动”(即在SS和/或反射图像堆叠上)而被识别为正常的非肿块组织。虽然这种广义方法也强调了大多数实质组织的最小硬度,但库珀峰并不是唯一常见的非肿块硬性病灶。
偶尔注意到与库珀峰无关联的硬性实质病灶,最大直径在~0.5-3cm范围内。将目标肿块与这些硬性致密组织簇分开识别,首先需要了解下层组织是否正常,从而其在SS和/或反射上从一个切片流向另一个切片。因此,焦点肿块效应可以通过它们光滑的良性边缘或不规则的不对称来识别。可疑的不对称性最常见于脂肪-纤维腺交界,同样在SS和/或反射上。
图23A和图23B展示了分别根据低于和高于1.5厘米的肿块大小分开的每种肿块类型的相对硬度分布。图23A和图23B是<1.5cm和>1.5cm肿块的相对硬度成分(%)的图形分布。所有较小的肿块都有较大比例的硬性成分,尤其是癌症(67%)。相反,较大的肿块具有显著较大百分比的较软成分。
一般来说,无论肿瘤类型如何,所有较小的肿块(即,<1.5cm)都有较大比例的硬性成分。相反,较大的肿块(即,>1.5cm)具有显著较大百分比的较软成分。
图24A和图24B示出了使用第二图像模态分别根据低于和高于1.5cm的肿块大小区分的每种肿块类型的相对硬度分布。
图25A和图25B示出了针对第一图像模态(图25A)和第二图像模态(图25B)的按肿块类型区分的整个乳房的相对硬度分布。
图26A、图26B、图26C和图26D示出了使用第一图像模态(图26A和图26B)和第二图像模态(图26B和图26D)的,高于1.5cm(图26A和图26B)和低于1.5cm(图26C和图26D)的肿块大小的百分比硬度成分值的置信区间。以下列表提供了癌症与FA的置信区间和P值:置信区间:
经滤波小肿块5%-95%置信区间
癌症:0.1247-0.6967
FA:0.1704-0.5303
囊肿:0.001-0.3618
经滤波大肿块5%-95%置信区间
癌症:0.0826-0.8104
FA:0.0197-0.4830
囊肿:0.00005-0.0691
原始小肿块5%-95%置信区间
癌症:0.1256-0.8585
FA:0.0021-0.8634
囊肿:0.00012-0.6499
原始大肿块5%-95%置信区间
癌症:0.1916-0.8288
FA:0.036-0.7005
囊肿:0.00034-0.2364
P值:
原始小:
癌症相对于囊肿:0.000000001
癌症相对于FA:0.08
囊肿相对于FA:0.0000017
原始大:
癌症相对于囊肿:0.0000000002
癌症相对于FA:0.037
囊肿相对于FA:0.00013
经滤波小:
癌症相对于囊肿:0.00000000006
癌症相对于FA:0.000036
囊肿相对于FA:0.00028
经滤波大:
癌症相对于囊肿:0.00000021
癌症相对于FA:0.127
囊肿相对于FA:0.000025
p值表明,对于小于1.5cm的肿块,经滤波的硬度图像具有更好得多的区分能力(癌症相对于FA的p值:0.000036相对于0.08),而对于较大肿块(>1.5cm),原始硬度具有中等更好的区分能力(癌症相对于FA的p值:0.037相对于0.127)。
考虑到组织学类型,含有较硬成分的较小囊肿通常与复杂的囊肿内容相关联(即,通过标准手持US)并进行抽吸/活检,而较大的囊肿则比较简单。纤维腺瘤内的硬度通常与沿着肿块外围的硬性成分的不均匀混合有关联,尤其是在后部(即,具有人为增大的SS/ATT的平面外传输伪影通常沿着肿块的后部投射)。
癌症示出了最大比例的硬性成分,因此与较大的癌症相比,较小的癌症主要是硬性的(即,分别为67%和38%)。较小的癌症通常在中央具有其硬性的成分,而较大的癌症通常具有不对称的聚集部分,而不是针对纤维腺瘤所注意到的异质混合。“良性”的第四个组织学类别具有较低的代表性(即,N=24),只有3个较大的肿块表现出类似于囊肿的硬性模式,其中2个是组织学上的纤维囊性改变和1个肉芽肿性乳腺炎。相反,大多数较小的良性类别表明与癌症类别相似的硬度分布,其中组织学结果通常显示下层纤维化(即,活检报告描述)。
表10列出了每种肿块类型的绝对硬度指数及其纹理均质性。发现囊肿、纤维腺瘤和癌症在中数硬度指数方面具有非常显著的差异(p<0.0005)。对于GLCM均质性(p<0.0001),肿块类型的分别更大,这与癌症的硬度纹理比纤维腺瘤或囊肿具有更大不规则性相匹配。
SoftVue UST的独特之处在于它能够显示整个乳房的组织硬度分布,包括肿块。本文公开的方法和系统量化了从胸壁到乳头的致密和非致密组织(即,分别为纤维腺体/基质和脂肪)的相对硬度百分比,同时提供对可用肿块的组织组织学的见解。本文提供了来自UST肿块评价临床系列的硬度数据,作为正在进行的FDA PMA筛查试验的临床组的一部分,该试验针对乳房致密的女性。硬度分布的定性方面提供了早期临床见解,可能有助于学习和未来的定量分析。
UST的全乳房硬度表明大多数硬性病灶位于下层致密组织内,但大多数致密组织并不是硬性的(即,76%的软硬度或中等硬度)。排除下层肿块,正常硬性区域经常出现在库珀峰处,或沿着脂肪纤维腺体连接处聚集在致密实质内。较大硬性病灶(即,直径>0.7mm)的相对随机和/或扩散分布会影响乳房体积内肿块的可见性或显著性(即,用于早期检测/筛查)。因此,放射科医师的评价需要对正常组织与实际下层肿块进行定性鉴别。
通过可压缩性成像(即,硬度融合)图像堆叠评估肿块首先需要与可比较的连续反射和SS图像上的相似解剖位置相关。由下层正常组织产生的硬性区域在反射和/或SS图像堆叠上示出了实质组织从图像到图像的平滑/连续3D运动或“流动”。相反,实际的下层肿块主要由反射和/或SS上更离散的边缘识别。
全乳房体积:作为独特的全乳房成像顺序,可压缩性成像(即,硬度融合)顺序为致密乳房评价提供了新的见解。图22证实了,尽管SS包括硬度计算的一部分,但百分比体积硬度似乎相对独立于声速(SS)。因此,可压缩性成像图像(即,硬度融合)上的大多数软区域对于下层反射图像和从切片到切片的正常组织流动几乎是透明的。尽管整个乳房体积中的乳房组织极其致密(即,该系列中约27%的患者),这可以掩盖SS上的致密肿块,类似于乳房X线照相术,但只有约9%的致密体积是硬性的,并且几乎完全位于该致密体积的外围中。此外,大部分有限的硬度可以由诸如库珀峰等正常组织来解释。这留下了几个较大硬度的病灶(例如,直径>7mm),需要在SS和反射上从切片到切片仔细确认下层流动正常组织。虽然初步,背景全乳体积中相对明显的硬性病灶可能对致密乳房筛查可疑肿块具有定量和定性影响。
乳房密度和全乳房组织硬度已被证明是乳腺癌的独立风险因素(参考文献),但尚未一起得到定位。UST将几乎所有硬度定位于下层实质的能力可能为未来的风险分析和潜在的相关化学预防措施(诸如他莫昔芬和/或饮食改变)提供更详细的信息。
肿块体积:较小的癌症具有最大比例的最硬成分,但所有肿块类型都显示出百分比硬度的大小依赖性,因此所有<1.5cm的肿块类型的硬度显著大于其较大肿块对应物。虽然较大的癌症可能具有更多的中央坏死成分,从而使整体肿块更加柔软,但较大的纤维腺瘤或囊肿需要其他考虑因素。对于这些良性较大肿块,可以考虑内部组织学的更大包围组织顺应性。即,纤维腺瘤可能具有更多的硬化成分,但在活检病理报告中并未常规提及,因此超出了本文的范围。同样,与较小的囊肿相比,较大的囊肿可能具有较小的相对内部压力并且不太可能重新填充或复杂化。有趣的是,一小部分良性组织组织学提示较小肿块的局灶性纤维化程度更高,而较大肿块的纤维囊性或炎症性变化较多的模式。
肿块内的硬度分布也有质的差异,即癌症具有更多的中央或簇状硬度,而一些纤维腺瘤内的硬度分布更为混合。这些内部肿块硬度的相对分布也表明这些可能导致纹理差异。对肿块内硬度的初步纹理评价也表明癌症的硬度纹理更不规则,超过纤维腺瘤和囊肿(表10)。
针对默认未滤波和单个空间滤波硬度算法(即,<1.5cm)探索用于肿块分化的硬度的最佳可视化。乳房X线照相术隐匿性癌症的选定图像示出在图34中。由于相邻实质的结构硬度较大,默认未滤波硬度图像(c)部分掩盖了下层肿块效应。下层小癌症在声速和空间滤波硬度图像(分别为b和d)中得到了更好的定义,后者抑制了较大硬度结构(诸如相邻纤维腺组织和皮肤)的噪声贡献。癌症也位于脂肪-腺体交界上,这一特点已在94-99%的通过乳腺MRI的癌症中注意到,尤其是在UST的天然冠状平面上可视化时尤为显著。
未滤波和经滤波硬度分布根据图31中的肿块大小和类型进行了分离。一般而言,无论肿瘤类型或滤波算法如何,所有较小的肿块都具有显著更大百分比的最硬成分(即,深灰色)。相反,较大的肿块具有显著较大的较软成分的百分比(卡方;p=0.001)。对于滤波算法,与纤维腺瘤相比,小癌症在最硬成分的百分比方面达到更大的统计学显著性(t检验,p=0.001)。如预期的,空间滤波的较大肿块(图31中的右图)具有较低百分比的最硬成分。来自肿块硬度分布的其他数据也对其视觉外观给出了见解。即,描述纤维腺瘤使用最常见硬度像素百分比的平均值的较小癌症(在图31的图表b中圈出)向更大可视化转变的另一方式。空间滤波仅显著改变了小癌症,从未滤波的硬性和中等成分的61.5%和30.8%的像素平均值到空间滤波的分别84.6%和11.5%(p<0.001)。
未滤波和空间滤波算法显示的大小肿块的定量硬度值如表12中所示。
表12
滤波渲染对较小的癌症与纤维腺瘤产生了显著更大的区分(即,p=0.00036与p=0.080)。相反,未滤波硬度图像更好地将较大的癌症与纤维腺瘤分开(p=0.037与p=0.127)。对于经滤波和未滤波硬度图像,肿块类型之间的硬度指数和均质性纹理差异分别都很显著(p=0.035)。
使用较小和较大的囊肿、纤维腺瘤和癌症的放大裁剪视图,将空间滤波硬度图像的示例示出在图32中。首先考虑良性肿块,简单的囊肿外观柔软(黑色),无论大小内部硬度均很小或没有,左上和下。含有较硬成分的较小囊肿通常与复杂囊肿相关联(即通过标准US)并进行抽吸/活检。纤维腺瘤具有均质或轻度异质的内部外观,中上和中下,反映了图31中指出的定量硬度成分,这可能与硬度成分更均匀混合有关联,中上和中下。“其他良性”的第四组织学类别具有较低的代表性(表8;N=24),其中3个较大的肿块表现出类似囊肿的较软模式,其中2个是组织学上的纤维囊性改变,和1个肉芽肿性乳腺炎。相反,大多数小的其他良性类别(即,N-21)表明硬度与癌症相似,并且通常显示下层纤维化(即,活检报告描述)。
图32右上和右下中的癌症示出了最大百分比的最硬成分,由此与较大的癌症相比,小癌症主要是硬性的,如图31中所示。定性地,较小的癌症通常具有位于中央的硬性成分(图32,右上),而较大的癌症大多是软的,但可能具有不对称的聚簇硬度边沿(图32,右下)。较小的癌症也有不规则的边缘,其中反射对比度较低(即,中等或灰色),与较暗的良性肿块和较大的癌症相比,这与传统等回声US术语相对应。考虑到癌症亚型的数量有限,7个小叶癌、2个较小的乳头状/粘液性IDC和2个较小的DCIS,都呈现硬性并且没有良好界定的边缘。
虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施方式,但对于本领域技术人员容易理解的是,这样的实施方式只是以示例的方式提供的。本领域技术人员现将在不偏离本发明的情况下想到许多更改、改变和替代实施例。应当理解,在实践本发明的过程中可以采用对本文所描述的本发明实施方式的各种替代方案。以下权利要求旨在限定本发明的范围,并因此覆盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等效项。以下权利要求旨在限定本发明的范围,并因此覆盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。
Claims (67)
1.一种分析一定体积的乳房组织的图像的方法,包括:
在计算系统处接收所述体积的至少一个超声断层扫描图像;
使用所述计算系统确定所述体积内的体积平均声速;以及
根据所述体积平均声速确定患乳腺癌的风险。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述体积包括所述乳房的整个体积的至少30%。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述乳房的所述图像不包括癌性肿块。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述乳房的所述图像包括小于40岁的患者的乳房。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述乳房的所述图像包括受癌症影响的乳房的对侧乳房的图像。
6.根据权利要求1所述的方法,还包括:通过二维图像堆叠内的多个二维图像的直接像素计数来确定所述体积的组织的体积(V),并且通过将所述直接像素计数内的每个像素的声速相加并除以所述体积来确定所述体积平均声速。
7.根据权利要求1所述的方法,还包括将与所述风险相关的参数并入到风险模型中。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述风险模型包括Gail模型或Tyrer-Cuzik模型。
9.根据权利要求1所述的方法,还包括从所述体积的至少一个超声断层扫描图像中确定所述乳房的高声速组织的百分比。
10.根据权利要求9所述的方法,其中确定高声速组织的所述百分比包括创建包含所述高声速组织的掩模。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述掩模是从声音反射图像创建的。
12.根据权利要求10所述的方法,其中所述掩模是使用k均值分割算法创建的。
13.根据权利要求1所述的方法,还包括将体积平均声速或高声速组织的百分比与乳房X线照相百分比密度进行比较。
14.根据权利要求1所述的方法,其中所述风险是在没有乳房X线照相数据的情况下计算的。
15.根据权利要求1所述的方法,其中所述风险包括评分。
16.根据权利要求15所述的方法,其中所述评分是1-5级的数字。
17.根据权利要求1所述的方法,其中所述患乳腺癌的风险是再次患乳腺癌的风险。
18.根据权利要求1所述的方法,还包括在多个时刻上确定所述体积内的所述体积平均声速。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述多个时刻包括提供治疗期间的持续时间的至少一部分。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述持续时间是在预防或辅助时间期间。
21.根据权利要求19所述的方法,其中所述治疗包括选自以下各项中的至少一个要素:化疗治疗、放射疗法治疗、冷冻疗法治疗、射频消融治疗、聚焦超声治疗和电穿孔治疗。
22.根据权利要求19所述的方法,其中所述治疗是预防性治疗。
23.根据权利要求22所述的方法,其中所述治疗包括使用他莫昔芬、雷洛昔芬、其他抗雌激素药物、饮食和/或生活方式干预。
24.根据权利要求1所述的方法,其中所述体积包括至少20%的非癌性组织。
25.一种计算系统,包括在被执行时实施根据权利要求1-24中任一项所述的方法的指令。
26.一种确定对治疗计划的反应的方法,所述方法包括:
接收来自一定体积的乳房组织的多个图像,其中所述多个图像包括超声断层扫描图像,其中所述多个图像对应于多个时刻;
确定所述体积的乳房组织内目标区域的组织体积、体积平均声速和硬度;
根据所述多个时刻上的所述体积、所述体积平均声速和所述硬度生成组合度量;以及
基于所述多个时刻上的所述组合度量,将所述组织表征为对治疗计划无反应、部分反应或完全反应中的一个。
27.根据权利要求26所述的方法,其中所述表征发生在治疗计划开始之前和/或开始后30天内。
28.根据权利要求27所述的方法,其中所述表征发生在治疗计划开始之前和/或开始后14天内。
29.根据权利要求26所述的方法,其中所述治疗计划包括新辅助化疗。
30.根据权利要求26所述的方法,其中所述多个时刻在预防或辅助时间期间。
31.根据权利要求26所述的方法,其中所述治疗计划包括选自以下各项中的至少一个要素:化疗治疗、放射疗法治疗、冷冻疗法治疗、射频消融治疗、聚焦超声治疗和电穿孔治疗。
32.根据权利要求26所述的方法,其中所述治疗计划是预防性治疗。
33.根据权利要求26所述的方法,其中所述治疗计划包括使用他莫昔芬、雷洛昔芬、其他抗雌激素药物、饮食和/或生活方式干预。
34.一种计算系统,包括在执行时实施根据权利要求26-33中任一项所述的方法的指令。
35.一种分析一定体积的乳房组织的图像的方法,所述方法包括:
在计算系统处接收所述体积的至少一个超声断层扫描图像;
从所述至少一个超声断层扫描图像生成硬度图;以及
使用所述计算系统量化第一类型的组织和第二类型的组织的相对硬度百分比。
36.根据权利要求35所述的方法,其中所述第一类型的组织是纤维腺组织。
37.根据权利要求35所述的方法,其中所述第二类型的组织是脂肪组织。
38.根据权利要求35所述的方法,其中所述方法还包括应用图像划分过程以根据组织类型、硬度或两者来生成组织群组。
39.根据权利要求38所述的方法,其中根据组织类型生成组织群组的所述图像划分过程包括使用声速图像。
40.根据权利要求38所述的方法,其中根据硬度生成组织群组的所述图像划分过程包括组合声速和衰减数据。
41.根据权利要求35所述的方法,其中所述量化包括量化所述体积的组织内的目标区域的所述相对硬度百分比。
42.根据权利要求35所述的方法,其中所述量化包括量化至少30%的所述体积的组织的所述相对硬度百分比。
43.根据权利要求35所述的方法,其中所述方法还包括去除所述空间滤波器并将经滤波的图像与未滤波的图像进行比较。
44.根据权利要求43所述的方法,其中将所述经滤波的图像与所述未滤波的图像进行比较包括加法、减法、除法、乘法、平均和卷积中的一种或多种。
45.根据权利要求43所述的方法,其中所述方法还包括使用所述经滤波的图像量化所述体积的组织内的目标区域的所述相对硬度百分比。
46.根据权利要求43所述的方法,其中所述方法还包括使用所述未滤波的图像量化所述体积的组织的至少30%的所述相对硬度百分比。
47.根据权利要求43所述的方法,其中所述方法还包括通过用于量化硬度分布的硬度指数或另一参数来量化所述硬度分布。
48.根据权利要求35所述的方法,其中所述识别包括基于所述相对硬度百分比将肿块表征为囊肿、纤维腺瘤、癌症、良性肿块或未识别肿块中的至少一种。
49.根据权利要求35所述的方法,其中所述方法还包括分析所述体积的组织内的硬度的统计模式。
50.根据权利要求49所述的方法,所述统计模式包括二阶统计、三阶统计或放射组学中的至少一种。
51.根据权利要求49所述的方法,其中所述分析至少部分地利用机器学习系统来执行。
52.根据权利要求49所述的方法,其中所述分析包括计算用于量化硬度图像纹理的均质性指数或另一参数。
53.根据权利要求52所述的方法,其中量化所述硬度图像纹理包括二阶统计、三阶统计或放射组学中的至少一种。
54.根据权利要求35所述的方法,其中所述硬度图是从声速图和声音衰减图得出的。
55.根据权利要求42所述的方法,其中量化所述目标区域的所述相对硬度百分比用于监测对辅助疗法和新辅助疗法的反应。
56.根据权利要求43所述的方法,其中量化至少30%的所述体积的组织的所述相对硬度百分比用于监测化学预防、饮食干预和诸如他莫昔芬、雷洛昔芬或其他激素处理等辅助疗法。
57.根据权利要求35所述的方法,还包括基于所述相对硬度百分比确定乳腺癌的风险。
58.根据权利要求57所述的方法,还包括将与所述风险相关的参数并入到风险模型中。
59.根据权利要求58所述的方法,其中所述风险模型包括Gail模型或Tyrer-Cuzik模型。
60.根据权利要求35所述的方法,还包括将空间滤波器应用于所述计算系统处的至少一个超声断层扫描图像。
61.根据权利要求47所述的方法,其中所述硬度指数包括BI-RADS类别。
62.根据权利要求61所述的方法,其中所述BI-RADS类别包括硬、中等或软。
63.根据权利要求35所述的方法,还包括量化瘤周区域的位置。
64.根据权利要求63所述的方法,还包括使用所述瘤周区域的所述位置来将所述瘤周区域识别为癌症或囊肿。
65.根据权利要求64所述的方法,其中将所述瘤周区域识别为脂肪组织与纤维腺体组织交界处的癌症。
66.根据权利要求64所述的方法,其中将所述瘤周区域识别为由纤维腺组织包围的囊肿。
67.一种计算系统,包括在执行时实施根据权利要求35-66中任一项所述的方法的指令。
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