JP2023507182A - 固相抽出のための装置および方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、最適化された固相抽出(SPE)精製条件を決定するためのカセットであって:(i)第1の端部および第2の端部を含む流路と;(ii)前記流路に沿って配置された複数のバルブであって、前記複数のバルブのそれぞれは、いくつかの構成要素のうちの1つに選択的に流体接続されている、複数のバルブと、を含み、前記構成要素が:(a)1~5個の組成物バイアル;(b)1~3個のSPEカートリッジ;(c)4~10個の溶媒バイアル;(d)水バイアル;および(e)トランスファーラインを含む、カセットを提供する。本発明はまた、組成物からの化合物のために最適化されたSPE精製条件を決定するための方法であって:(i)請求項1から7のいずれかに記載のカセットを提供するステップと;(ii)カセットが前記組成物バイアル(複数可)の化合物の組成物を含むか、または前記粗製反応バイアル(複数可)へそのような組成物を添加するステップと;(iii)前記組成物のアリコートを前記1~3個のSPEカートリッジのそれぞれへ通過させるステップと;(iv)前記4~10個の溶媒バイアルの少なくとも4個からの溶媒のアリコートの特定の組合せを、1個または複数のSPEカートリッジへ通過させるステップであって、前記4~10個の溶媒バイアルのそれぞれ中の溶媒は、異なる溶媒または異なる濃度の同じ溶媒のいずれかである、通過させるステップと;(v)SPEカートリッジまたは各SPEカートリッジから精製すべき化合物を溶出するステップと;(vi)ステップ(v)の溶出した生成物を評価するステップと;(vii)各カートリッジおよび各溶媒からのステップ(v)の溶出した生成物を比較することによって最適化された精製条件を決定するステップと、を含む、方法を提供する。
Description
本発明は、固相抽出(SPE)の分野に関する。より詳細には、本発明は、SPE条件を最適化するための装置および方法を対象とする。
自動合成システムは、放射性医薬品の製造にとって重要である。FASTlab(登録商標)合成器(GE Healthcare)などの合成システムは、臨床応用のための用量の生成を提供する。FASTlab合成器は、放射性医薬品を生成するためのデバイスによって方法を受け入れ操作する。そのような放射性医薬品の例には、18F-FLT([18F]フルオロチミジン)、18F-FDDNP(2-(1-{6-[(2-[18F]フルオロエチル)(メチル)アミノ]2-ナフチル}エチリデン)マロンニトリル)、18F-FHBG(9-[4-[18F]フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル]グアニンまたは[18F]-ペンシクロビル)、18F-FESP([18F]-フルオロエチルスピペロン)、18F-p-MPPF(4-(2-メトキシフェニル)-1-[2-(N-2-ピリジニル)-p-[18F]フルオロベンズアミド]エチルピペラジン)および18F-FDG([18F]-2-デオキシ-2-フルオロ-D-グルコース)などが含まれる。
そのような合成システム/デバイスは、第1の端部および第2の端部を含む流路;と前記流路に沿って配置された複数のバルブを含むカセットと共に使用され、前記複数のバルブのそれぞれは、いくつかの構成要素のうちの1つに選択的に流体接続されており、通常、特定の放射性トレーサーを合成するために、試薬バイアル、化合物を生成するプロセスの1つまたは複数の反応が実行される反応器、カートリッジ、フィルター、シリンジ、配管、およびコネクターが含まれる。異なる放射性医薬品は、その放射性医薬品のためにカスタマイズされた専用のカセットを使用して作られている。デバイスは、化学合成プロセスを達成するために、ストップコックとシリンジのそれぞれを動作させて、放射性同位体を有する原料流体がデバイスを通して駆動することを可能にするように、構成要素と協働的に係合するように構成されている。合成システムはまた、化学反応に必要とされる任意の熱を供給できるように、第1の反応器を受け取る1つまたは複数(例えば2つ)の加熱キャビティ/加熱要素を含んでいてもよい。
合成システムは、必要とされるポンプ、シリンジ、バルブ、加熱要素を操作するようにプログラムされており、同様に、原料流体を試薬と混合するように導き、適切な精製カートリッジを通して化学反応を実施し、出力されるトレーサーおよび廃棄流体を適切なバイアルレセプタクル中に選択的にポンピングして最終製品、廃棄物などが得られるように、原動ガス(例えば窒素)の提供および真空の適用が制御されている。出力バイアルに集められた流体は、通常、精製および/または調剤のいずれかのための別のシステムに入力されるが、合成システムはまた、さらなる処理のために精製された(または部分的に精製された)化合物をシステムに戻す個々の精製システムに接続するか、またはそれを含むことができる。
先行技術のそのような自動合成器は、国際公開第2007/042781号パンフレットに記載されている。
FASTlab合成器などの既存の合成システムには、何らかの形態の精製ステップが含まれていてもよいが、システムは、精製条件を最適化するように設計されておらず、また最適化もされていない。先行技術(例えばFASTlabシステム)に使用されているものなどの精製方法は、現在、既存のSPEマニホールドシステムを使用して最適化されており、その場合、SPEは手動で実行される。通常、毎回製品の製造と、その後の異なる1つまたは複数の精製パラメータを含むため、この方法で適切な精製方法を決定するのは時間がかかる。その上、一度適切な精製条件が特定されると、得られた精製方法は、合成システムと適合するように、さらなる適応および最適化が必要となる。
市場で入手可能なSPEロボットの例は数多く存在する。本発明を使用することの重要な利点は、既に存在する生産装置を使用してSPE精製方法を迅速に開発できることである。SPE方法を既存のデバイス(例えば、FASTlab)に移動させるのにかかる時間は、基幹デバイスが両方で同じである可能性があるため、効果的に排除される。
既存のSPEロボットは、本発明でほとんどの場合使用されているよりも大きな画分を回収するように設計されている。分析のために溶出液のより小さな画分を回収する能力は、現在のSPEロボットの改善点である。回収された画分が大きいほど、不純物/生成物が溶出している場所についての推論が少なくなる。
その上、既存のSPEロボットは、研究室で大きな設置面積を占める。本発明は、研究室に既に自動合成システムがある場合、SPE最適化専用の追加の機器の一部が不要であるという利点をもたらす。
例えば、本発明のカセットは、1つのシーケンスで最大6つの異なる移動相を含む最大3個のSPEカートリッジを査定するようにプログラムされたFASTlabシステムと併用することができる。さらに、これにより、カートリッジが再使用できるという利点がもたらされ、それらが繰り返し試験可能になり、時間およびカートリッジのコストの両方に関して節約される。
生成物の精製を最適化するプロセスが、上記のようにタイムスケールを短縮するように開発でき、現在の合成器システムと適合する場合に有益となる。
本発明は、化合物を、その化合物を含有する組成物、好ましくは粗製反応混合物から単離するためにSPE精製条件を最適化するためのデバイスを提供する。組成物から単離すべき化合物は、任意の放射性または非放射性化合物であってもよく、好ましくは放射性化合物ではない。本発明の第1の態様の装置は、カセットとして説明される。そのようなカセットは、装置の独立した一部であってよく、かつ/または既に存在する装置に収まる装置の一部であってよく、元の部品の一部と置き換わる。
第1の態様では、本発明は、最適化された固相抽出(SPE)精製条件を決定するためのカセットであって:
(i) 第1の端部および第2の端部を含む流路と;
(ii) 前記流路に沿って配置された複数のバルブであって、前記複数のバルブのそれぞれは、いくつかの構成要素のうちの1つに選択的に流体接続されている、複数のバルブと、
を含み、前記構成要素が:
(a) 1~5個の組成物バイアル;
(b) 1~3個のSPEカートリッジ;
(c) 4~10個の溶媒バイアル;
(d) 水バイアル;および
(e) トランスファーライン
を含む、カセットを提供する。
(i) 第1の端部および第2の端部を含む流路と;
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を含み、前記構成要素が:
(a) 1~5個の組成物バイアル;
(b) 1~3個のSPEカートリッジ;
(c) 4~10個の溶媒バイアル;
(d) 水バイアル;および
(e) トランスファーライン
を含む、カセットを提供する。
本発明のカセットは、第1の端部および第2の端部を含む流路を有する。流路は、材料、特に溶媒および組成物、例えば粗製反応混合物などの流体を輸送するのに適したチャネルである。組成物バイアルは、粗製反応混合物バイアル、単一の参照標準バイアルまたは参照標準混合物バイアルであってもよい。「粗製反応混合物」は、所望の生成物を1種または複数の不純物との混合物中に含み得る。「単一の参照標準」は、単一の不純物、例えば一般に所望の生成物と一緒に生成される不純物であってもよい。同様に、「参照標準混合物」は、不純物の混合物、例えば一般に所望の生成物と一緒に生成される不純物の混合物であってもよい。
「流体接続している」とは、流体を、バイアルへ、およびバイアルから、(選択的に)バルブを通ってカセットの他の部品に通過させることができることを表す。適したバルブは、3つのポートを備えた3方向バルブであってもよく、関連する3つのポートのうちの任意の2つを互いに流体連結させ、一方で第3のポートを流体的に分離することを意味してもよい。適したバルブはまた、回転可能なストップコックを含むストップコックバルブであってもよい。
カセットは、本発明のカセットが提供される化合物を合成するためのシステムまたはデバイス、例えば既知のFASTlabシステムと連結し、または適合し得る。本発明のカセットは、上記のように放射性医薬品合成に使用される合成器システムと適合し、SPE精製条件を最適化するように特別に構成されている。したがって、本発明により、生成物の製造に使用されるものと同じシステムおよび/または適合性があるシステムに対してその生成物のために最適化されたSPE精製プロセスの決定が可能になる。これにより、既存の方法に対して明らかな利点が提供される。例えば、精製プロセスは、所望の生成物の製造に使用されるものと同じまたは適合性があるシステムについて最適化されているので、既存の方法とは対照的に、精製プロセスがそのシステムで機能するためにさらなる適応は必要ない。
カセットは、SPEカートリッジとの組合せを、一方で異なる溶媒(異なる化学組成または異なる濃度のいずれか)を供給する溶媒バイアルと提供し、他方で、SPEおよび溶媒の代替のパラメータが利用可能であり、最適な精製プロセスを決定するために組み合わされる装置を提供するように設計されている。
好ましくは、カセットは:
(i)3個のSPEカートリッジおよび6個の溶媒バイアル;または
(ii)2個のSPEカートリッジおよび8個の溶媒バイアル;または
(iii)1個のSPEカートリッジおよび10個の溶媒バイアル
を含む。
(i)3個のSPEカートリッジおよび6個の溶媒バイアル;または
(ii)2個のSPEカートリッジおよび8個の溶媒バイアル;または
(iii)1個のSPEカートリッジおよび10個の溶媒バイアル
を含む。
溶媒バイアルのうちの1つは、SPEカートリッジ(複数可)を調整するのに使用することができる。調整は、100%の溶媒をSPEカートリッジに通過させ、続いて水をSPEカートリッジに通過させることによって実行することができる。この場合、精製に使用した溶媒バイアルの数は、3個のSPEカートリッジでは5個の溶媒バイアル、2個のSPEカートリッジでは7個の溶媒バイアル、また1個のSPEカートリッジでは9個の溶媒バイアルと見なすことができる。
一実施形態では、本発明のカセットには、放射性同位体、例えば[18F]フッ化物を処理するためのいかなる手段も含まれていない。例えば、カセットには、「イオン交換カートリッジ」、例えば、核反応18O(p、n)18Fからの水溶液が通過するときに、18Fを保持し、18Oを通過させるSPEカートリッジが含まれていない。このようなイオン交換カートリッジには、陰イオン交換カートリッジ、例えば第4メチルアンモニウム(QMA)カートリッジが含まれ、これらは通常、放射性標識化合物の放射性合成のために設計された既知のカセットに見られる。一実施形態ではまた、カセットには、「陽イオン性対イオン」が含まれておらず、この場合、陽イオン性対イオンは、クリプタンドもしくはテトラアルキルアンモニウム塩の金属錯体などの正に帯電した対イオン、またはルビジウムまたはセシウムなどの大きいが軟質の金属イオンであってもよい。
一実施形態では、カセットには、反応器が含まれていない。
カセットは、直線配列の25個のバルブを有していてもよい。カセットが直線配列の25個のバルブを有し、カセットが3個のSPEカートリッジおよび6個の溶媒バイアルを含む場合、
(i)1~5個の組成物バイアルが、2、12、13、14および/または16番目のバルブと流体接続されており、好ましくは最大3個の組成物バイアルが使用され;
(ii)3個のSPEカートリッジが、好ましくは18、20および22番目のバルブと流体接続されており;
(iii)6個の溶媒バイアルが、4、5、7、8、9および10番目のバルブと流体接続されており;
(iv)水バイアルが、15番目のバルブと流体接続されている。
(i)1~5個の組成物バイアルが、2、12、13、14および/または16番目のバルブと流体接続されており、好ましくは最大3個の組成物バイアルが使用され;
(ii)3個のSPEカートリッジが、好ましくは18、20および22番目のバルブと流体接続されており;
(iii)6個の溶媒バイアルが、4、5、7、8、9および10番目のバルブと流体接続されており;
(iv)水バイアルが、15番目のバルブと流体接続されている。
カセットが直線配列の25個のバルブを有し、カセットが2個のSPEカートリッジおよび8個の溶媒バイアルを含む場合、
(i)1~5個の組成物バイアルが、2、12、13、14および/または16番目のバルブと流体接続されており、好ましくは最大2個の組成物バイアルが使用され;
(ii)2個のSPEカートリッジが、好ましくは20および22番目のバルブと流体接続されており;
(iii)8個の溶媒バイアルが、4、5、7、8、9、10、17および18番目のバルブと流体接続されており;
(iv)水バイアルが、15番目のバルブと流体接続されている。
(i)1~5個の組成物バイアルが、2、12、13、14および/または16番目のバルブと流体接続されており、好ましくは最大2個の組成物バイアルが使用され;
(ii)2個のSPEカートリッジが、好ましくは20および22番目のバルブと流体接続されており;
(iii)8個の溶媒バイアルが、4、5、7、8、9、10、17および18番目のバルブと流体接続されており;
(iv)水バイアルが、15番目のバルブと流体接続されている。
カセットが直線配列の25個のバルブを有し、カセットが1個のSPEカートリッジおよび10個の溶媒バイアルを含む場合、
(i)1~5個の組成物バイアルが、2、12、13、14および/または16番目のバルブと流体接続されており、好ましくは最大1個の組成物バイアルが使用され;
(ii)1個のSPEカートリッジが、好ましくは22番目のバルブと流体接続されており;
(iii)10個の溶媒バイアルが、4、5、7、8、9、10、17、18、19および20番目のバルブと流体接続されており;
(iv)水バイアルが、15番目のバルブと流体接続されている。
(i)1~5個の組成物バイアルが、2、12、13、14および/または16番目のバルブと流体接続されており、好ましくは最大1個の組成物バイアルが使用され;
(ii)1個のSPEカートリッジが、好ましくは22番目のバルブと流体接続されており;
(iii)10個の溶媒バイアルが、4、5、7、8、9、10、17、18、19および20番目のバルブと流体接続されており;
(iv)水バイアルが、15番目のバルブと流体接続されている。
上記のカセットは:
(v) 3番目のバルブと流体接続されているシリンジ、好ましくは1mLシリンジと;
(vi) 11番目のバルブと流体接続されているシリンジ、好ましくは7mLシリンジと;
(vii) 24番目のバルブと流体接続されているシリンジ、好ましくは7mLシリンジと
をさらに含んでいてもよい。
(v) 3番目のバルブと流体接続されているシリンジ、好ましくは1mLシリンジと;
(vi) 11番目のバルブと流体接続されているシリンジ、好ましくは7mLシリンジと;
(vii) 24番目のバルブと流体接続されているシリンジ、好ましくは7mLシリンジと
をさらに含んでいてもよい。
上記のカセットは:
(viii) 1番目と25番目のバルブを接続している配管
をさらに含んでいてもよい。
(viii) 1番目と25番目のバルブを接続している配管
をさらに含んでいてもよい。
上記のカセットは:
(ix) 23番目のバルブに流体接続されているSPEカートリッジ(複数可)からの溶出液のための出力口
をさらに含んでいてもよい。
(ix) 23番目のバルブに流体接続されているSPEカートリッジ(複数可)からの溶出液のための出力口
をさらに含んでいてもよい。
本発明の第2の態様では、本発明は、組成物からの化合物のために最適化されたSPE精製条件を決定するための方法であって:
(i) 本発明の第1の態様に基づいて定義されているカセットを提供するステップと;
(ii) カセットが前記1~5個の組成物バイアルのそれぞれに化合物の組成物を含むか、または前記1~5個の組成物バイアルのそれぞれへそのような組成物を添加するステップと;
(iii) 前記組成物のアリコートを前記1~3個のSPEカートリッジのそれぞれへ通過させるステップと;
(iv) 前記4~10個の溶媒バイアルの少なくとも4個からの溶媒のアリコートの特定の組合せを、1個または複数のSPEカートリッジへ通過させるステップであって、前記4~10個の溶媒バイアルのそれぞれ中の溶媒は、異なる溶媒または異なる濃度の同じ溶媒のいずれかである、通過させるステップと;
(v) SPEカートリッジまたは各SPEカートリッジから精製すべき化合物を溶出するステップと;
(vi) ステップ(v)の溶出した生成物を評価するステップと;
(vii) 各カートリッジおよび各溶媒からのステップ(v)の溶出した生成物を比較することによって最適化された精製条件を決定するステップと、
を含む、方法を提供する。
(i) 本発明の第1の態様に基づいて定義されているカセットを提供するステップと;
(ii) カセットが前記1~5個の組成物バイアルのそれぞれに化合物の組成物を含むか、または前記1~5個の組成物バイアルのそれぞれへそのような組成物を添加するステップと;
(iii) 前記組成物のアリコートを前記1~3個のSPEカートリッジのそれぞれへ通過させるステップと;
(iv) 前記4~10個の溶媒バイアルの少なくとも4個からの溶媒のアリコートの特定の組合せを、1個または複数のSPEカートリッジへ通過させるステップであって、前記4~10個の溶媒バイアルのそれぞれ中の溶媒は、異なる溶媒または異なる濃度の同じ溶媒のいずれかである、通過させるステップと;
(v) SPEカートリッジまたは各SPEカートリッジから精製すべき化合物を溶出するステップと;
(vi) ステップ(v)の溶出した生成物を評価するステップと;
(vii) 各カートリッジおよび各溶媒からのステップ(v)の溶出した生成物を比較することによって最適化された精製条件を決定するステップと、
を含む、方法を提供する。
少なくとも1種の溶媒は:(i)エタノール、(ii)メタノール、(iii)アセトニトリル、または当技術分野で既知の任意の代替の有機溶媒、またはそれらの組合せからなる群から選択される。異なる溶媒を使用すると、水性溶媒交換ステップを含む必要があるので、生成物は、エタノールまたは水性エタノールで溶出されることが好ましい。
方法は、プロセスの第1のステップとして、1~3個のSPEカートリッジを調整するステップをさらに含んでもよい。カートリッジは、100%の有機溶媒(メタノール、エタノールまたはアセトニトリルのいずれか)で調整し、続いて水で調整してもよい。調整に使用する有機溶媒および水の体積は、異なるカートリッジに適するように変えることができる。例えば、有機溶媒7mLおよび水7mLが適する可能性がある。あるいは、より小さい有機溶媒の体積、例えば2mLが適する可能性があり、この場合、複数のカートリッジを、たった1つのシリンジからの溶媒を使用して調整することができる。一実施形態では、溶媒が完全に除去されるように、水で満たされたシリンジを使用する。調整に続いて、粗製生成物をSPEカートリッジ(複数可)に投入する。
次に、各カートリッジを、移動相溶出液を用いて可変体積の画分で洗浄し、ここで、体積は、「より詳細」すなわちより小さな体積と、「分析時間」すなわち回収された体積が少ないほどより多くの試料を分析する必要があることとの間の折衷案である。画分体積は、好ましくは1mLである。溶出液画分は、回収され、例えば分析用HPLCによって分析される。カートリッジは、100%の有機溶媒で清浄にし、プロセス中に異なる移動相組成物で再度使用する準備ができるように再調整することができる。操作者の処理時間を最小限にするために、試料を96ウェルプレートに回収し、オートサンプラー注入システムを使用するHPLCシステムで分析することができる。回収した試料は、終夜分析し、次いで結果を翌朝読み取ることができる。ステップ(vi)の評価は、任意の適した方法、例えば、HPLC、LC-MSまたはTLCを使用して実施してもよい。
1、2、3、4または5個の組成物バイアルを使用してもよい。特に、1、2または3個の組成物バイアルを使用してもよい。好ましくは、組成物バイアルの数は、SPEカートリッジの数と同じであってもよい。
用語「溶出する」は、固相に結合した1つまたは複数の所定の化合物を放出する目的で、溶液をSPEカートリッジに通過させることを指す。溶出は、適した溶媒をSPEカートリッジに通過させ、回収のためにトランスファーラインに通過させることによって実行でき、好ましくは、回収は96ウェルプレート中である。適した溶媒は、所定の化合物をSPEカートリッジから放出するように作用するものであり、所定の化合物の化学的性質およびSPEカラム化学の性質に応じて、例えば、有機溶媒、酸性溶媒、または塩基性溶媒であってよい。
上記の方法は、不純物を溶出するステップをさらに含んでいてもよい。不純物の溶出は、所望の生成物を溶出する上記のステップ(v)の前および/または後に実行してもよい。好ましくは、不純物の溶出は、所望の生成物を溶出する上記のステップ(v)の前および後に実行してもよい。
組成物から得られた生成物が、少なくとも95%、好ましくは少なくとも97%、より好ましくは少なくとも99%の純度で得られた場合、精製プロセスは、理想的に効果的である。
本発明はまた、本発明の第2の態様に基づいて精製された化合物を提供する。
第3の態様では、本発明は:
(i) 第1の態様に基づくカセット、
(ii) 1~5個の組成物バイアル;
(iii) 1~3個のSPEカートリッジ;
(iv) 4~10個の溶媒バイアル;
(v) 水バイアル;および
(vi) トランスファーライン
を含むキットを提供する。
(i) 第1の態様に基づくカセット、
(ii) 1~5個の組成物バイアル;
(iii) 1~3個のSPEカートリッジ;
(iv) 4~10個の溶媒バイアル;
(v) 水バイアル;および
(vi) トランスファーライン
を含むキットを提供する。
図1から6は、非限定的な様式で本発明を例示するために提供している。
以下の実施例は、非限定的な様式で本発明を説明する:
第1の実験は、0.1%のギ酸水溶液中の20、30および40%のエタノールからなる移動相を用いて、化合物GE-179を含む粗製試料を使用して行なった。GE-179の構造は、以下の通りである:
FASTlabカセットは、図1に示す通りにセットした。3個すべてのカートリッジは、100%のエタノール(2mL)、続いて100%の水(7mL)で調整した。粗製生成物(10%のエタノール90%の水に溶解させた)を3×tC18カートリッジに投入した。第1のカートリッジは20%のエタノールで、第2は30%のエタノールで、第3は40%のエタノールで洗浄した(それぞれ18mL通して、画分1mLを回収した)。54個の試料を96ウェルプレートに回収し、オートサンプラーを備えた分析用HPLCシステムを使用して分析した。作成したデータは、40%のEtOHを用いた場合、最初の6mLにカートリッジからすべてが溶出されたが、20%を用いた場合、18mL洗浄後に、所望の生成物とその後に溶出するすべてのピークがカートリッジに捕捉されたことを示した。これらの結果から、カートリッジを洗浄するための最適条件は、20%よりも高いが40%よりも低いEtOHになることが明らかにされる。生成物の最適な選択的な溶出を決定するためには、同じ技術を使用したさらなる実験が必要である。
以下の構造を有するフルルピリダズの精製を対象とした実験も実施した:
フルルピリダズ粗製生成物中の主な不純物は、ヒドロキシ不純物であり、以下の構造を有している:
FASTlabカセットは、図2に示す通りにセットした。100%のエタノール(7mL)、続いて100%の水(7mL)で両方のカートリッジを調整した。ヒドロキシ不純物(1:10のエタノール:水に溶解させた)を2×tC18カートリッジに投入した。第1のカートリッジは40%のアセトニトリルで、第2は35%のエタノールで洗浄した(それぞれ41mL通して、画分1mLを回収した)。82個の試料を96ウェルプレートに回収し、オートサンプラーを備えた分析用HPLCシステムを使用して分析した。
図5は、ヒドロキシ不純物が、35%のエタノール(実線)と比較して40%のアセトニトリル(点線)を用いた場合により緊密なバンドで溶出することを示す。これらの結果から、40%のアセトニトリルが35%のエタノールよりも良好であり、粗製生成物から主要な不純物を除去するのに14~21mLの洗浄体積が十分であったことが確認された。35%のエタノール溶出に対応する図5の線には、急激な下落が含まれており、それは誤ったデータポイントが原因であることに注意されたい。
実験を、フルルピリダズの粗製反応混合物を用いて繰り返した:
FASTlabカセットは、図3に示す通りにセットした。カートリッジは、100%のエタノール(7mL)、続いて100%の水(7mL)で調整した。粗製生成物(約20%のアセトニトリル80%の水溶液に溶解させた)をtC18カートリッジに投入した。カートリッジを40%のアセトニトリルで洗浄した(41mL、画分1mLを回収した)。41個の試料を96ウェルプレートに回収し、オートサンプラーを備えた分析用HPLCシステムを使用して分析した。上記のヒドロキシ標準実験からの情報と組み合わせると、図6に示されたこれらの結果から、生成物を溶出しないでヒドロキシ不純物を除去するのに約16mLの洗浄体積が十分であったことが確認された。非常に少量で存在する他の不純物は、シアノ不純物およびクロロ不純物であった。
本明細書に記載されている本発明の実施形態は、広い利用性と適用を可能にすることが当業者により容易に理解されるであろう。したがって、本発明を例示的な実施形態に関して詳しく本明細書に説明してきたが、この開示が例示的であり、実施形態の例示であり、例示的な実施形態の可能性のある開示を提供するためになされたものであることは理解されたい。開示は、本発明の実施形態を限定するものと解釈されることを意図したものではなく、または反対に、任意の他のそのような実施形態、適応、変更、修正、同等の配置を排除することを意図ものではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されている。
Claims (15)
- 最適化された固相抽出(SPE)精製条件を決定するためのカセットであって:
(i) 第1の端部および第2の端部を含む流路と;
(ii) 前記流路に沿って配置された複数のバルブであって、前記複数のバルブのそれぞれは、いくつかの構成要素のうちの1つに選択的に流体接続されている、複数のバルブと、
を含み、前記構成要素が:
(a) 1~5個の組成物バイアル;
(b) 1~3個のSPEカートリッジ;
(c) 4~10個の溶媒バイアル;
(d) 水バイアル;および
(e) トランスファーライン
を含む、カセット。 - [18F]フッ化物を処理するためのいかなる手段も含まない、請求項1に記載のカセット。
- (i)3個のSPEカートリッジおよび6個の溶媒バイアル;または
(ii)2個のSPEカートリッジおよび8個の溶媒バイアル;または
(iii)1個のSPEカートリッジおよび10個の溶媒バイアル
を含む、請求項1または請求項2に記載のカセット。 - 請求項3の(i)において、
前記カセットが、直線配列の25個のバルブを有し、かつ
(i)前記1~5個の組成物バイアルが、2、12、13、14および/または16番目のバルブと流体接続されており、好ましくは最大3個の組成物バイアルが使用され;
(ii)前記3個のSPEカートリッジが、18、20および22番目のバルブと流体接続されており;
(iii)前記6個の溶媒バイアルが、4、5、7、8、9および10番目のバルブと流体接続されており;
(iv)前記水バイアルが、15番目のバルブと流体接続されている、
請求項3に記載のカセット。 - 請求項3の(ii)において、
前記カセットが、直線配列の25個のバルブを有し、かつ
(i)前記1~5個の組成物バイアルが、2、12、13、14および/または16番目のバルブと流体接続されており、好ましくは最大2個の組成物バイアルが使用され;
(ii)前記2個のSPEカートリッジが、好ましくは20および22番目のバルブと流体接続されており;
(iii)前記8個の溶媒バイアルが、4、5、7、8、9、10、17および18番目のバルブと流体接続されており;
(iv)前記水バイアルが、15番目のバルブと流体接続されている、
請求項3に記載のカセット。 - 請求項3の(iii)において、
前記カセットが、直線配列の25個のバルブを有し、かつ
(i)前記1~5個の組成物バイアルが、2、12、13、14および/または16番目のバルブと流体接続されており、好ましくは最大1個の組成物バイアルが使用され;
(ii)前記1個のSPEカートリッジが、好ましくは22番目のバルブと流体接続されており;
(iii)前記10個の溶媒バイアルが、4、5、7、8、9、10、17、18、19および20番目のバルブと流体接続されており;
(iv)前記水バイアルが、15番目のバルブと流体接続されている、
請求項3に記載のカセット。 - (i) 3番目のバルブと流体接続されているシリンジ、好ましくは1mLシリンジと;
(ii) 11番目のバルブと流体接続されているシリンジ、好ましくは7mLシリンジと;
(iii) 24番目のバルブと流体接続されているシリンジ、好ましくは7mLシリンジと、
をさらに含む、請求項4から6のいずれかに記載のカセット。 - 組成物からの化合物の単離のために最適化されたSPE精製条件を決定するための方法であって:
(i) 請求項1から7のいずれかに記載のカセットを提供するステップと;
(ii) 前記カセットが前記1~5個の組成物バイアルのそれぞれに前記化合物の組成物を含むか、または前記1~5個の組成物バイアルのそれぞれにそのような組成物を添加するステップと;
(iii) 前記組成物のアリコートを前記1~3個のSPEカートリッジのそれぞれに通過させるステップと;
(iv) 前記4~10個の溶媒バイアルの少なくとも4個からの溶媒のアリコートの特定の組合せを、1個または複数のSPEカートリッジに通過させるステップであって、前記4~10個の溶媒バイアルのそれぞれの中の前記溶媒は、異なる溶媒または異なる濃度の同じ溶媒のいずれかである、通過させるステップと;
(v) 前記SPEカートリッジまたは各SPEカートリッジから精製すべき前記化合物を溶出するステップと;
(vi) ステップ(v)の溶出した生成物を評価するステップと;
(vii) 各カートリッジおよび各溶媒からのステップ(v)の前記溶出した生成物を比較することによって最適化された精製条件を決定するステップと、
を含む、方法。 - 不純物を溶出するステップをさらに含み、好ましくは前記不純物を溶出するステップがステップ(v)の前および/または後に実行される、請求項8に記載の方法。
- 少なくとも1種の溶媒が:(i)エタノール、(ii)メタノール、(iii)アセトニトリル、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項8または請求項9に記載の方法。
- ステップ(ii)の前に前記1~3個のSPEカートリッジを調整するステップをさらに含む、請求項8から10のいずれかに記載の方法。
- ステップ(vi)の前記評価が、HPLC、LC-MS、またはTLCを使用して実施される、請求項8から11のいずれかに記載の方法。
- 前記溶出が、有機溶媒を前記SPEカートリッジに通過させ、回収のために前記トランスファーラインに通過させることによって実行され、好ましくは前記回収が96ウェルプレート中に回収される、請求項8から12のいずれかに記載の方法。
- 前記1~5個の組成物バイアルが:
(i) 1~5個の粗製反応混合物バイアル;
(ii) 1~5個の単一の参照標準バイアル;または
(iii) 1~5個の参照標準混合物バイアル
であり、好ましくは1、2、3、4または5個の組成物バイアルが使用され、より好ましくは1、2または3個の組成物バイアルが使用される、請求項1から7のいずれかに記載のカセットまたは請求項8から13のいずれかに記載の方法。 - (i) 請求項1から7のいずれかに記載のカセット、
(ii) 1~5個の組成物バイアル;
(iii) 1~3個のSPEカートリッジ;
(iv) 4~10個の溶媒バイアル;
(v) 水バイアル;および
(vi) トランスファーライン
を含むキット。
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