JP2023506156A

JP2023506156A - インフルエンザを処置または予防するための組成物および方法

Info

Publication number: JP2023506156A
Application number: JP2022535124A
Authority: JP
Inventors: カルシクビスワナサン，; ブライアンブース，; ブーパシーラマクリシュナン，; アンドリューエム．ウーラコット，; グレゴリーバブコック，; ザッカリーシュリバー，
Original assignee: ビステラ，インコーポレイテッド
Priority date: 2019-12-11
Filing date: 2020-12-11
Publication date: 2023-02-15
Also published as: US20230257449A1; IL293804A; AU2020403133A1; EP4073107A1; MX2022007207A; CN115551885A; CA3164230A1; CL2022001545A1; BR112022011350A2; WO2021119467A1; KR20220113749A

Abstract

本開示は、結合剤、例えば、インフルエンザウイルスのヘマグルチニンタンパク質に結合する抗体分子、およびそれらの使用方法に関する。本開示は、インフルエンザウイルス由来のヘマグルチニン（ＨＡ）に結合する結合剤、例えば、抗体分子、またはその調製物もしくは単離調製物を特色とする。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、広域スペクトルであり、１つを超えるＨＡ、例えば、インフルエンザＡウイルスの群１もしくは群２株の一方もしくは両方に由来するＨＡに結合する。したがって、一部の実施形態では、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子は、群１インフルエンザウイルスおよび群２インフルエンザウイルスによる感染を処置または予防することができる。

Description

関連出願への相互参照
本出願は２０１９年１２月１１日に出願された米国仮出願第６２／９４６，７７２号、２０２０年３月５日に出願された米国仮出願第６２／９８５，６２３号および２０２０年５月２２日に出願された米国仮出願第６３／０２８，９３８号に基づく利益を主張する。前記出願の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０２０年１０月１０日に作成された、前記ＡＳＣＩＩコピーは、Ｐ２０２９－７０３３ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、４３４，３６４バイトのサイズである。

背景
インフルエンザは、致命的であり得る一般的な季節性ウイルスである。これは、絶えず出現する新たな株を生じる、高度に変異可能なウイルスである。インフルエンザは、米国において、各季節／年に、約３千５百万の感染、約４００，０００の入院および約４９，０００の死を生じる。世界では、各季節／年に、インフルエンザに関連する約５百万の重症疾患および約５００，０００の死が存在する。インフルエンザ、特にＡ型インフルエンザは、１９１８年の約５千万の死を含め、１９１８年、１９５７年、１９６８年および２００９年に世界的な汎発性流行を引き起こした（ＬａｍｂｅｒｔａｎｄＦａｕｃｉ，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１０；３６３（２１）：２０３６－２０４４）。新興の汎発性流行の脅威が今日観察され、ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）によれば、新たな汎発性流行が予想される。例えば、中国における最近のＨ７Ｎ９の大流行は、高い死亡率に関連した（Ｋｉｌｅｅｔａｌ．，ＭＭＷＲＭｏｒｂＭｏｒｔａｌＷｋｌｙＲｅｐ．２０１７；６６（３５）：９２８－９３２）。
インフルエンザ、ならびにインフルエンザに関連する障害および状態を予防および処置するための新たな手法を開発する必要がある。

ＬａｍｂｅｒｔａｎｄＦａｕｃｉ，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１０；３６３（２１）：２０３６－２０４４Ｋｉｌｅｅｔａｌ．，ＭＭＷＲＭｏｒｂＭｏｒｔａｌＷｋｌｙＲｅｐ．２０１７；６６（３５）：９２８－９３２

概要
本開示は、本明細書で開示される機能的および構造的特性を含むヒト抗ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体分子、例えば、インフルエンザウイルス上の保存および拘束された領域またはエピトープに結合する抗ＨＡ抗体分子およびその使用の発見に、少なくとも一部基づく。

したがって、本開示は、インフルエンザウイルス由来のヘマグルチニン（ＨＡ）に結合する結合剤、例えば、抗体分子、またはその調製物もしくは単離調製物を特色とする。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、広域スペクトルであり、１つを超えるＨＡ、例えば、インフルエンザＡウイルスの群１もしくは群２株の一方もしくは両方に由来するＨＡに結合する。したがって、一部の実施形態では、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子は、群１インフルエンザウイルスおよび群２インフルエンザウイルスによる感染を処置または予防することができる。他の実施形態では、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザＡウイルスによる感染を処置または予防することができる。結合剤、例えば、抗体分子は、本明細書で開示される抗体の機能的特質を所有するように、本明細書で開示される抗体または可変領域と十分な構造的類似性を共有する。一部の実施形態では、構造的類似性は、３次元構造もしくは直鎖状アミノ酸配列に関するもの、またはこれらの両方であり得る。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子を、インフルエンザをゆするリスクのある被験体においてインフルエンザ感染を予防するため、あるいは重症症状を示す被験体および／または薬物耐性株に感染した被験体においてインフルエンザを処置または予防するために単剤または組合せ療法として使用できると考えられる。

ある態様では、本開示は、以下の特性のうち１つまたは複数（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは全て）を有する、例えば、インフルエンザの季節的予防のための、抗ＨＡ抗体分子（例えば、広域中和性抗ＨＡ抗体（ｂＮＡｂ））を特色とする：
（ｉ）例えば、複数のインフルエンザ亜型および／もしくは株（例えば、Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２）にわたって保存された、ならびに／または変異するその能力において拘束されたエピトープを標的とする；
（ｉｉ）ＨＡの広いパネル、例えば、Ｈ１およびＨ３にわたる季節性カバー範囲に結合する；
（ｉｉｉ）約１ｎＭ未満であるかまたはこれと等しい、例えば、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｎＭ未満であるかまたはこれと等しいＫｄ値を有する；
（ｉｖ）インフルエンザウイルス（例えば、Ａ型インフルエンザウイルス）、例えば、１つまたは複数のインフルエンザ株を中和するための約１０μｇ／ｍＬ未満であるかまたはこれと等しい（例えば、約２または１μｇ／ｍＬ未満であるかまたはこれと等しい）ＩＣ_５０値（例えば、約１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、４、５、６、７、８、９または１０μｇ／ｍＬ未満であるかまたはこれと等しいＩＣ_５０値）を有する；
（ｖ）例えば、皮下または筋肉内に投与される用量において、抗体分子が、ほぼ季節全体にわたって前記ＩＣ_５０値よりも高い濃度で作用部位に存在するように、季節にわたる保護を付与する半減期（例えば、循環半減期）、または少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００日間もしくはそれよりも長い（例えば、４５日間もしくはそれよりも長い）半減期（例えば、循環半減期）を有する；
（ｖｉ）例えば、皮下または筋肉内に投与を支持するために、１００ｍｇ／ｍＬよりも高い（例えば、１２０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬまたは２５０ｍｇ／ｍＬよりも高い）溶解度を有する；あるいは
（ｖｉｉ）上気道（ＵＲＴ）における粘膜輸送およびアベイラビリティを有する。

一部の実施形態では、抗体分子は、例えば、複数のインフルエンザ亜型および／もしくは株（例えば、Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２）にわたって保存された、ならびに／または変異するその能力において拘束されたエピトープを標的とする。

一部の実施形態では、抗体分子は、ＨＡの広いパネル、例えば、Ｈ１およびＨ３にわたる季節性カバー範囲に結合する。

一部の実施形態では、抗体分子は、約１ｎＭ未満であるかまたはこれと等しい、例えば、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｎＭ未満であるかまたはこれと等しいＫｄ値を有する。

一部の実施形態では、抗体分子は、インフルエンザウイルス（例えば、Ａ型インフルエンザウイルス）、例えば、１つまたは複数のインフルエンザ株を中和するための約１０μｇ／ｍＬ未満であるかまたはこれと等しい（例えば、約２または１μｇ／ｍＬ未満であるかまたはこれと等しい）ＩＣ_５０値（例えば、約１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、４、５、６、７、８、９または１０μｇ／ｍＬ未満であるかまたはこれと等しいＩＣ_５０値）を有する。

一部の実施形態では、抗体分子は、例えば、皮下または筋肉内に投与される用量において、抗体分子が、ほぼ季節全体にわたって前記ＩＣ_５０値よりも高い濃度で作用部位に存在するように、季節にわたる保護を付与する半減期（例えば、循環半減期）、または少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００日間もしくはそれよりも長い（例えば、４５日間もしくはそれよりも長い）半減期（例えば、循環半減期）を有する。

一部の実施形態では、抗体分子は、例えば、皮下または筋肉内に投与を支持するために、１００ｍｇ／ｍＬよりも高い（例えば、１２０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬまたは２５０ｍｇ／ｍＬよりも高い）溶解度を有する。

一部の実施形態では、抗体分子は、上気道（ＵＲＴ）における粘膜輸送およびアベイラビリティを有する。

一部の実施形態では、抗体分子は、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子である。

ある態様では、本開示は、（ａ）本明細書で記載される重鎖可変領域セグメント（例えば、配列番号１～３９、４１～４３もしくは４５～１８７のいずれか）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３のうち１つ、２つもしくは全て；（ｂ）本明細書で記載される軽鎖可変領域セグメント（例えば、配列番号１８８～２９８のいずれか）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３のうち１つ、２つもしくは全て；または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方を含む、抗ＨＡ抗体分子を特色とする。

一部の実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域セグメントのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域セグメントのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域セグメント、軽鎖可変領域セグメント、またはこれらの両方を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、重鎖可変領域セグメントおよび軽鎖可変領域セグメントを含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１～ＶＨ１８４のうちいずれか１つの対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３（例えば、表１５に記載される、例えば、ＨＣＤＲ１については配列番号２９９～３１８のいずれか、ＨＣＤＲ２については配列番号３１９～３４８のいずれか、および／またはＨＣＤＲ３については配列番号３４９～４２３のいずれか）を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１～ＶＫ－１１１のうちいずれか１つの対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３（例えば、表１６に記載される、例えば、ＬＣＤＲ１については配列番号４２４～４９２のいずれか、ＨＣＤＲ２については配列番号４９３～５１４のいずれか、および／またはＨＣＤＲ３については配列番号５１５～５２５のいずれか）を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、（ｉ）ＶＨ１～ＶＨ１８４のうちいずれか１つの対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３、ならびに（ｉｉ）ＶＫ－１～ＶＫ－１１１のうちいずれか１つの対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では
、抗体分子は、ＶＨ８１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１００の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１２０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分
子は、ＶＨ１６０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７９の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１８０の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１８１の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１８２の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１８３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１８４の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１１の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１２の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１３の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１４の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１５の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１６の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１７の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１８の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１９の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２０の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２１の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２２の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２３の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２４の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２５の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２６の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２７の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２８の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２９の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３０の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３１の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３２の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３３の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３４の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３５の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３６の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３７の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３８の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３９の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４０の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４１の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４２の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４３の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４４の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４５の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４６の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４７の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４８の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４９の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５０の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５１の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５２の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５３の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５４の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５５の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５６の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５７の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５８の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５９の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６０の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６１の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６２の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６３の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６４の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６５の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６６の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６７の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６８の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６９の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７０の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７１の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７２の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７３の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７４の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７５の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７６の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７７の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７８の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７９の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ
Ｒ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８０の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８１の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８２の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８３の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８４の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８５の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８６の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８７の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８８の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８９の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９０の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９１の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９２の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９３の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９４の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９５の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９６の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９７の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９８の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９９の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１００の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０１の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０２の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０３の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０４の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０５の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０６の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０７の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０８の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０９の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１１０の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１１１の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０７の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７６の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２４の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６５の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８３の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０７の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１１０の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１１１の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、（ｉ）ＶＨ１２３の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３；ならびに（ｉｉ）ＶＫ－６５の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、本明細書で記載される１つまたは複数のＦｃ変異、例えば、ＦｃＭｕｔ２１５の１つ、２つまたは３つ全ての変異（例えば、Ｔ３０７Ｑ、Ｑ３１１Ｖおよび／またはＡ３７８Ｖ）をさらに含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、（ｉ）ＶＨ１４８の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３；ならびに（ｉｉ）ＶＫ－６５の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、本明細書で記載される１つまたは複数のＦｃ変異、例えば、ＦｃＭｕｔ２１５の１つ、２つまたは３つ全ての変異（例えば、Ｔ３０７Ｑ、Ｑ３１１Ｖおよび／またはＡ３７８Ｖ）をさらに含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、（ｉ）ＶＨ１７５の対応するＶＨＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３；ならびに（ｉｉ）ＶＫ－６５の対応するＶＬＣＤＲのアミノ酸配列を含むＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、本明細書で記載される１つまたは複数のＦｃ変異、例えば、ＦｃＭｕｔ２１５の１つ、２つまたは３つ全ての変異（例えば、Ｔ３０７Ｑ、Ｑ３１１Ｖおよび／またはＡ３７８Ｖ）をさらに含む。

一部の実施形態では、ＶＨは、ＶＨ１－６９^＊０４、ＶＨ３－３０^＊０１、ＶＨ３－３０^＊０２、ＶＨ３－３０－０３^＊０３およびＶＨ１－８^＊０１から選択される、または表６中に列挙された、ＶＨ生殖系列由来の１つまたは複数（例えば、２つ、３つまたは４つ）のフレームワーク領域をさらに含む。一部の実施形態では、ＶＬは、Ｖκ１－３９^＊０１、Ｖκ４－１^＊０１およびＶκ３－１５^＊０１から選択される、または表６中に列挙された、ＶＬ生殖系列由来の１つまたは複数（例えば、２つ、３つまたは４つ）のフレームワーク領域をさらに含む。一部の実施形態では、ＶＨは、Ｖｅｒｎｉｅｒ残基において１つまたは複数の変異を含む、ＶＨ生殖系列由来の１つまたは複数（例えば、２つ、３つまたは４つ）のフレームワーク領域をさらに含む。一部の実施形態では、ＶＬは、Ｖｅｒｎｉｅｒ残基において１つまたは複数の変異を含む、ＶＬ生殖系列由来の１つまたは複数（例えば、２つ、３つまたは４つ）のフレームワーク領域をさらに含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、表７、１３または１４に列挙されたいずれか１つの抗体のＶＨＣＤＲ、ＶＬＣＤＲおよび／またはフレームワーク領域を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、表７、１３または１４に列挙されたいずれか１つの抗体のＶＨＣＤＲおよびＶＬＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、表７、１３または１４に列挙されたいずれか１つの抗体のＶＨＣＤＲおよびフレームワーク領域を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、表７、１３または１４に列挙されたいずれか１つの抗体のＶＬＣＤＲおよびフレームワーク領域を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、表７、１３または１４に列挙されたいずれか１つの抗体のＶＨＣＤＲ、ＶＬＣＤＲおよびフレームワーク領域を含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、表９に列挙された１つまたは複数のＶＨＣＤＲ変異を含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、表１０および／または表１１に列挙された１つまたは複数のＶＫＣＤＲ変異を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、表１２に列挙された１つまたは複数のＬＣＤＲ（本明細書でＶＬＣＤＲとも呼ばれる）変異を含む。

一部の実施形態では、抗ＨＡ抗体分子は、（ａ）本明細書で記載される重鎖可変領域のアミノ酸配列（例えば、配列番号１～３９、４１～４３もしくは４５～１８７のいずれか）に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；（ｂ）本明細書で記載される軽鎖可変領域のアミノ酸配列（例えば、配列番号１８８～２９８のいずれか）に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方を含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１～ＶＨ１８４のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１からＶＫ－１１１のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、（ｉ）ＶＨ１～ＶＨ１８４のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに（ｉｉ）ＶＫ－１からＶＫ－１１１のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ２９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ３９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ４９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性
を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ５９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ６９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ７９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１００のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、
９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１１２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１３９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％ま
たは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１５９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１６９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１８１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１８２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１８３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１８４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－３９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－４９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５２のアミノ酸配列に
対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－５９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－７９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１００のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９
０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１０７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１４８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１７６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－２４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－８３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１０７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－１１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、（ｉ）ＶＨ１２３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）ＶＫ－６５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、本明細書で記載される１つまたは複数のＦｃ変異、例えば、ＦｃＭｕｔ２１５の１つ、２つまたは３つ全ての変異（例えば、Ｔ３０７Ｑ、Ｑ３１１Ｖおよび／またはＡ３７８Ｖ）をさらに含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、（ｉ）ＶＨ１４８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）ＶＫ－６５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、本明細書で記載される１つまたは複数のＦｃ変異、例えば、ＦｃＭｕｔ２１５の１つ、２つまたは３つ全ての変異（例えば、Ｔ３０７Ｑ、Ｑ３１１Ｖおよび／またはＡ３７８Ｖ）をさらに含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、（ｉ）ＶＨ１７５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）ＶＫ－６５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗体分子は、本明細書で記載される１つまたは複数のＦｃ変異、例えば、ＦｃＭｕｔ２１５の１つ、２つまたは３つ全ての変異（例えば、Ｔ３０７Ｑ、Ｑ３１１Ｖおよび／またはＡ３７８Ｖ）をさらに含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、本明細書で記載されるＦｃ領域、例えば、表２に列挙された１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個またはそれよりも多く）のＦｃ変異を含むＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、本明細書で記載されるＦｃ領域、例えば、表２の単一の行に列挙されたＦｃ変異の組合せを含むＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、Ｑ３０７、Ｖ３１１およびＶ３７８から選択される位置における１つまたは複数（例えば、１、２または３つ全て）のＦｃ変異を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、Ｔ３０７Ｑ、Ｑ３１１ＶおよびＡ３７８Ｖから選択される１つまたは複数（例えば、１、２または３つ全て）のＦｃ変異を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、Ｆｃ変異Ｔ３０７Ｑ、Ｑ３１１ＶおよびＡ３７８Ｖを含む。

一部の実施形態では、ＶＨ１２３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のうち１つまたは複数を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにＶＫ－６５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のうち１つまたは複数を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗体分子。一部の実施形態では、ＶＨ１２３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のうち１つまたは複数を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ＶＫ－６５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３のうち１つまたは複数を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに本明細書で記載されるＦｃ領域、例えば、ＦｃＭｕｔ２１５を含むＦｃ領域を含む、抗体分子。

一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２３に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＫ－６５に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、本明細書で記載されるＦｃ領域、例えば、ＦｃＭｕｔ２１５を含むＦｃ領域に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２３に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）およびＶＫ－６５に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、ＶＨ１２３に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、ＶＫ－６５に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、および本明細書で記載されるＦｃ領域、例えば、ＦｃＭｕｔ２１５を含むＦｃ領域に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するＦｃ領域を含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、野生型Ｆｃ領域を含む対応する抗体分子と比較して、抗体分子の半減期（例えば、循環中および／または血清中での）を増強する１つまたは複数のＦｃ変異を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ変異は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの間の相互作用を増強する。一部の実施形態では、抗体分子は、エフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ）を増強する１つまたは複数のＦｃ変異を含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、例えば、実施例２に記載されるアッセイに従って、参照抗体（例えば、ＦＸ－０－１－ｍ３）と比較して低減された多反応性を呈する。一部の実施形態では、抗体分子は例えば、実施例２に記載されるアッセイに従って、参照抗体（例えば、ＦＸ－０－１－ｍ３）と比較して低減された自己相互作用傾向を呈する。

ある態様では、本開示は、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子を含む組成物（例えば、医薬組成物）を特色とする。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む。

ある態様では、本開示は、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子を含むキットを特色とする。一部の実施形態では、キットは、抗ＨＡ抗体分子の使用のための使用説明書をさらに含む。一部の実施形態では、キットは、例えば、本明細書で記載される方法に従って、それを必要とする対象（例えば、インフルエンザウイルス感染を有する対象またはインフルエンザウイルス感染を有するリスクがある対象）に抗体分子を投与するための使用説明書をさらに含む。

ある態様では、本開示は、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子またはその部分をコードする核酸分子を特色とする。一部の実施形態では、核酸分子は、本明細書で記載される抗体分子のＶＨ（もしくはその機能的断片）および／または本明細書で記載される抗体分子のＶＬ（もしくはその機能的断片）をコードする。一部の実施形態では、核酸分子は、本明細書で記載される抗体分子のＶＨＣＤＲ配列を含むＶＨ（もしくはその機能的断片）および／または本明細書で記載される抗体分子のＶＬＣＤＲ配列を含むＶＬ（もしくはその機能的断片）をコードする。

ある態様では、本開示は、本明細書で記載される核酸分子を含むベクターを特色とする。

ある態様では、本開示は、本明細書で記載される核酸分子またはベクターを含む宿主細胞を特色とする。

ある態様では、本開示は、抗ＨＡ抗体分子を作製する方法であって、抗ＨＡ抗体分子の生成に適した条件下で本明細書で記載される宿主細胞（例えば、本明細書で記載される核酸分子またはベクターを含む宿主細胞）をインキュベートすることを含む方法を特色とする。

ある態様では、本開示は、対象においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、対象に、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子の有効量を投与することを含む方法を特色とする。

一部の実施形態では、方法は、インフルエンザウイルス感染を予防する。一部の実施形態では、対象は、インフルエンザ感染を有するリスクがある。一部の実施形態では、抗体分子は、対象がインフルエンザウイルスに曝露される前に投与される。一部の実施形態では、抗体分子は、皮下または筋肉内に投与される。一部の実施形態では、方法は、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００日間またはそれよりも長い期間にわたってインフルエンザウイルス感染を予防する。一部の実施形態では、抗体分子は、インフルエンザの季節の間に１回投与される。一部の実施形態では、対象は、ヒト対象（例えば、本明細書で記載されるヒト対象）である。

一部の実施形態では、対象は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間またはそれよりも長い期間にわたって、インフルエンザウイルスによる感染から予防される（例えば、季節にわたる予防）。

ある態様では、本開示は、例えば、本明細書で記載される方法に従う、対象（例えば、本明細書で記載される対象）におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防において使用するための、本明細書で記載される抗体分子を特色とする。

ある態様では、本開示は、例えば、本明細書で記載される方法に従う、対象（例えば、本明細書で記載される対象）におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防における、本明細書で記載される抗体分子の使用を特色とする。

ある態様では、本開示は、例えば、本明細書で記載される方法に従う、対象（例えば、本明細書で記載される対象）におけるインフルエンザウイルス感染またはその症状の処置または予防のための医薬の製造における、本明細書で記載される抗体分子の使用を特色とする。

そうでないことが定義されない限りにおいて、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で記載されるものと同様または同等の方法および材料が本発明の実践または試験において使用されうるが、適切な方法および材料を下記に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾がある場合は、定義を含め、本明細書が優先する。加えて、材料、方法、および例は例示に過ぎず、限定的であることを意図するものではない。

本開示で特色とされる１つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図面および下記の明細書本文に明示される。本開示で特色とされる他の特色、目的、および利点は、明細書本文および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。

図１は、抗体分子ＦＸ－０－１－２１５および本明細書で記載される例示的な抗ＨＡ抗体分子による結合および中和活性を示す。

図２は、ＦＸ－０－１－ｍ３、ＦＸ－０－１－２１５および本明細書で記載される例示的な抗ＨＡ抗体分子の薬物動態を示す。

図３は、ＦＸ－０－１－ｍ３、ＦＸ－０－１－２１５および本明細書で記載される例示的な抗ＨＡ抗体分子のエフェクター機能を示す。

図４Ａは、ＦＸ－０－１－２１５（対照）およびＦｃＭｕｔ２１５を含む例示的な抗ＨＡ抗体（ＦＸ－１２２－４－２１５）の薬物動態を示す。図４Ｂは、ＦＸ－０－１－ｍ３（対照）およびＦｃＭｕｔ２１５を含む例示的な抗ＨＡ抗体分子（ＦＸ－１２２－４－ｍ３）の多反応性を示す。

図５Ａは、ｉｎｓｉｌｉｃｏ分析によって同定した、表面疎水性残基を有する４つの潜在的な凝集部位を示す。図５Ｂは、抗体分子のＨＣＤＲ３およびＬＣＤＲ１領域中の疎水性残基を有する４つの部位の集中を示す。

図６は、上パネルでは、Ｈ３ＨＡへのＦＸ－０－１－ｍ３結合の表示を示す。ＦＸ－０－１－ｍ３ＶＨのＮ７６は、ＨＡ１のＮ２７８と接触する。７６位におけるロイシンの挿入（下）は、より良い疎水性表面相補性を提供すると予測される。

図７は、示された例示的な抗ＨＡ抗体分子による２ｍｇ／ｋｇ注射後のＴｇ２７６マウスにおける血清中に残存するＩｇＧのパーセンテージ（１時間の濃度に対して正規化した）を示す。

図８は、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＢｉｏ－ＳｅｐＳ３０００カラム上での例示的な抗ＨＡ抗体分子ＦＸ－０－０－ｍ１７の２つのロットのＳＥ－ＨＰＬＣ分析を示す。

図９Ａ～９Ｃは、例示的な抗ＨＡ抗体分子の発現および結合特性を示す。全てのデータは、各列中の重鎖デザイン（３～１２）および各行中の軽鎖デザイン（２～７）を用いて整理される。図９Ａは、Ｅｘｐｉ２９３細胞における例示的な操作された抗体の小規模発現を示す。データは、細胞培養上清中の抗体のμｇ／ｍＬとして報告される。図９Ｂ～９Ｃは、Ｈ１（Ａ／ＣＡ／０９／２００７）（図９Ｂ）およびＨ３（Ａ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／１０／２００７）（図９Ｃ）への細胞培養上清の結合を示す。データは、抗体力価測定シリーズの４パラメータロジスティック回帰から得られたナノモル濃度でのＥＣ５０即ちｃ値として示される。全てのデータは、不十分な発現またはＨＡへの不十分な結合を示すために、赤のシェーディングでカラーコード化されている。図９Ａ～９Ｃは、例示的な抗ＨＡ抗体分子の発現および結合特性を示す。全てのデータは、各列中の重鎖デザイン（３～１２）および各行中の軽鎖デザイン（２～７）を用いて整理される。図９Ａは、Ｅｘｐｉ２９３細胞における例示的な操作された抗体の小規模発現を示す。データは、細胞培養上清中の抗体のμｇ／ｍＬとして報告される。図９Ｂ～９Ｃは、Ｈ１（Ａ／ＣＡ／０９／２００７）（図９Ｂ）およびＨ３（Ａ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／１０／２００７）（図９Ｃ）への細胞培養上清の結合を示す。データは、抗体力価測定シリーズの４パラメータロジスティック回帰から得られたナノモル濃度でのＥＣ５０即ちｃ値として示される。全てのデータは、不十分な発現またはＨＡへの不十分な結合を示すために、赤のシェーディングでカラーコード化されている。

図１０は、例示的な抗ＨＡ抗体分子のＨＣＤＲ３ループとＨＡ２α－ヘリックスとの相同性モデルを示す図である。部位ＩＳＡＰに寄与する残基は赤で強調され、部位ＩＩに寄与する残基はダークブルーで強調される。

図１１は、ＦＸ－０－１－ｍ３のＬＣＤＲ１ループとＨＡ２ α－ヘリックスとの相同性モデルを示す図である。部位ＩＩＩＳＡＰに寄与する残基（Ｆ２７ｄ、Ｙ２９）はダークブルーで強調され、残基Ｑ２７、Ｓ２７ａは赤で強調される。両方の部位を、ＰＫ特性の改善のために再操作した。

図１２は、疎水性または芳香族残基へのＳ７４、Ｋ７５およびＮ７６の変異を有する例示的な抗ＨＡ抗体のアフィニティーを示す表である。

図１３は、示された例示的な抗ＨＡ抗体分子についてＴｇ２７６マウスにおいて実施した薬物動態学的研究の結果を示す一連のグラフである。２ｍｇ／ｋｇの静脈内注射後のＴｇ２７６マウスにおける血清中に残存するＩｇＧのパーセント（１時間のＣｍａｘに対して正規化した）。注目すべきことに、ＪＡＸ１０研究では、対照抗体（ＦＸ－０－１－２１５）は、以前の研究と比較して低い持続を有した。

図１４は、示された例示的な抗ＨＡ抗体分子についてＴｇ２７６マウスにおいて実施した簡易式薬物動態学的研究を示す一連のグラフである。２ｍｇ／ｋｇの静脈内注射後のＴｇ２７６マウスにおける血清中に残存するＩｇＧのパーセント（１時間のＣｍａｘに対して正規化した）。

図１５は、ＬＣＤＲ１中にＱ２７Ｄ／Ｓ２７ａＥアフィニティー増強性変異を含む例示的な抗ＨＡ抗体分子が、増強された特性を呈したことを示す一連のグラフである。Ａ／ＨｏｎｇＫｏｎｇ／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）ＨＡおよびウイルスに対するＦＸ－１２３－２４およびＦＸ－０－１の（左）結合、（中央）ｉｎｖｉｔｒｏ中和および（右）ＡＤＣＣ活性。

図１６は、Ｈ３に感染したＭＤＣＫＬｏｎｄｏｎ細胞に対する例示的な抗ＨＡ抗体のＡＤＣＣ（左パネル）およびＡＤＣＰ（右パネル）活性を示す一連のグラフである。

詳細な説明
本開示は、少なくとも部分的にインフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス）の複数のヘマグルチニン亜型にわたり保存されるエピトープに結合することができる抗体分子のデザインおよび合成に基づく。例えば、本明細書で記載される抗体分子は、群１に属する少なくとも１種のインフルエンザＡ株および群２に属する１種のインフルエンザＡ株により引き起こされる疾患に対する広域スペクトル療法として、群１および群２の両方に属するウイルス（それぞれ少なくとも１種の亜型）の感染力を中和するのに有用である。理論により束縛されることを望まないが、一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体分子は、季節性株（Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２亜型）に対する広い活性を有し、季節全体（例えば、少なくとも約５～６カ月間）にわたって標的臓器において有効濃度で利用可能であり、および／またはインフルエンザに対して予防的な単回投与（例えば、筋肉内または皮下投与）としての抗体分子の使用を支持するための高い濃度（例えば、約１００ｍｇ／ｍＬよりも高い）で製剤化することができると考えられる。

２０１８年１１月２３日～２０１９年２月２日の間にＵ．Ｓ．ＩｎｆｌｕｅｎｚａＶａｃｃｉｎｅＥｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓＮｅｔｗｏｒｋ（Ｕ．Ｓ．ＦｌｕＶＥＮｅｔｗｏｒｋ）に登録された３，２５４人の小児および成人からのデータに基づいて、医学的に関心を持たれる急性呼吸器疾患（ＡＲＩ）に関連する全てのインフルエンザウイルス感染に対する調整済みの全体的なワクチン有効性は、４７％であった（Ｄｏｙｌｅｅｔａｌ．，ＭＭＷＲＭｏｒｂＭｏｒｔａｌＷｋｌｙＲｅｐ．２０１９；６８（６）：１３５－１３９）。ワクチン接種は、インフルエンザを有するリスクがある全ての人々、特にハイリスク集団を有効に保護するには不十分である。

理論により束縛されることを望まないが、一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体分子は、インフルエンザの予防のために有効であると考えられる。例えば、本明細書で記載される抗体分子は、ワクチン接種よりも高い、重症感染に対する保護、例えば、汎発性流行株からの保護を生じ得、および／またはワクチンがあまり有効ではない免疫不全状態の（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）および他のハイリスク群に保護を付与することができる。ハイリスク集団は、免疫不全状態の患者（例えば、化学療法中のがん患者、移植片レシピエントまたはＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば、軽度～中程度、または重症のＣＯＰＤ）を有する患者、喘息（例えば、軽度～中程度、または重症の喘息）を有する患者、糖尿病を有する患者、心臓疾患を有する患者、慢性腎臓疾患を有する患者、化学療法中でないがん患者、または健康な高齢者（例えば、６５歳またはこれより高齢）を含むがこれらに限定されない。

理論により束縛されることを望まないが、一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体分子は、ヘマグルチニン（ＨＡ）中の保存および拘束されたエピトープを標的とすると考えられる。一部の実施形態では、抗体分子は、ＨＡのステムまたはストーク領域上の高度に拘束された領域を標的とする。例えば、保存および拘束されたエピトープは、複数のインフルエンザ株に共通する構造的および機能的完全性に関連し得る、ならびに／または変異に対して耐性であり得る。一部の実施形態では、抗体分子は、改変されたヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。

理論により束縛されることを望まないが、一部の実施形態では、小分子抗ウイルス剤とは顕著に異なる機序を含む複数の作用機序が、強力な抗ウイルス活性を可能にし得ると考えられる。例えば、本明細書で記載される抗体分子は、ウイルス／エンドソーム膜融合を阻害し得る、抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性を有し得る、および／または抗体依存性細胞性ファゴサイトーシス（ＡＤＣＰ）活性を有し得る。一部の実施形態では、抗体分子は、例えば、ウイルス／エンドソーム膜融合の阻害、ＡＤＣＣ活性および／またはＡＤＣＰ活性を改善するように改変された、ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体分子は、群１および２のＡ型インフルエンザウイルスにわたる広いカバー範囲を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、ＨＡに対するピコモル濃度（ｐＭ）の結合アフィニティーを有する。一部の実施形態では、抗体分子は、Ｈ３ＨＡタンパク質に対する増強された結合アフィニティーを有する。

本明細書で記載される抗体分子は、予防的使用に適した半減期を有し得る。ＩｇＧは、ピノサイトーシスを介して血管内皮細胞中に内在化され得る。ＩｇＧ（およびアルブミン）は、エンドソームの低ｐＨ環境において新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合できる。ＦｃＲｎ結合したＩｇＧは、２つの方法のうち１つで処理され得る：頂端細胞膜に戻るリサイクルまたは頂端から側底側へのトランスサイトーシス。ＦｃＲｎと会合していないＩｇＧは、リソソームによって分解される。本明細書で記載される抗体分子は、Ｆｃバリアント、例えば、以下の特性のうち１つまたは複数（例えば、２つ、３つまたは全て）を有するＦｃバリアントを含み得る：（ａ）異なるＦａｂと組み合わせた場合に、循環半減期を増強する；（ｂ）頑強な生物物理学的特性および好ましい開発可能性特徴を維持する；（ｃ）野生型Ｆｃと匹敵するエフェクター機能、もしくは一部の場合では、野生型Ｆｃと比較して増強されたエフェクター機能を有する；または（ｄ）非ヒト霊長類（ＮＨＰ）において、半減期を約３～４倍もしくはそれよりも大きく増強する。例示的なＦｃバリアントは、例えば、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１８／０５２５５６号、米国特許出願公開第２０１８／００３７６３４号およびＢｏｏｔｈｅｔａｌ．，ＭＡｂｓ．２０１８；１０（７）：１０９８－１１１０に記載され、前述の刊行物の内容は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。一部の実施形態では、抗体分子のＦｃ領域、Ｆａｂ領域、またはこれらの両方が、増強された循環半減期および開発可能性特徴のために操作される。

本明細書で記載される抗体分子は、ハイリスク個体におけるインフルエンザ感染の予防のために使用され得る。一部の実施形態では、単回皮下用量は、季節にわたる保護のために有効であり得る。一部の実施形態では、抗体分子は、例えば、参照抗ＨＡ抗体、例えば、ＦＸ－０－１－ｍ３のＣＤＲ領域のうち１つまたは複数（例えば、２つ、３つ、４つ、５つまたは全て）を保持することの結果として、複数のＡ型インフルエンザ株（例えば、両方の群由来の、または複数もしくは全ての亜型の）の中和において、同等な安全性および有効性を有する。ＦＸ－０－１－ｍ３（Ａｂ０４４としても公知）は、例えば、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号および同第ＷＯ２０１７／０８３６２７号、米国特許第８，８７７，２００号、同第９，０９６，６５７号、同第９，９６９，７９４号および同第１０，５１３，５５３号に記載され、前述の刊行物の内容は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。

理論により束縛されることを望まないが、一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体分子は、高度にネットワーク化された変異的に拘束されたエピトープを標的とすると考えられる。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体分子は、重症インフルエンザの処置のために使用され得る。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体分子は、インフルエンザの予防における使用のために、ＦａｂおよびＦｃ領域中に改変を含む。

理論により束縛されることを望まないが、一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体分子、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＦＸ－０－１－ｍ３よりも高い結合アフィニティーおよび／またはｉｎｖｉｔｒｏ中和活性を生じる変異を含むと考えられる。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体分子、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、参照抗ＨＡ抗体分子、例えば、ＦＸ－０－１－ｍ３と比較して改善された半減期ならびに／またはエフェクター機能、例えば、ＡＤＣＣおよびＡＤＣＰ活性を生じる変異を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体分子、例えば、本明細書で記載される可変重鎖領域、例えば、ＶＨ１２３、本明細書で記載される可変軽鎖、例えば、ＶＫ－６５、および本明細書で記載されるＦｃ領域、例えば、ＦｃＭｕｔ２１５を含む抗ＨＡ抗体分子は、参照抗ＨＡ抗体、例えば、ＦＸ－０－１－ｍ３よりも高い結合アフィニティーおよび／またはｉｎｖｉｔｒｏ中和能を有する。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体分子、例えば、本明細書で記載される可変重鎖、例えば、ＶＨ１２３、本明細書で記載される可変軽鎖、例えば、ＶＫ－６５、および本明細書で記載されるＦｃ領域、例えば、ＦｃＭｕｔ２１５を含む抗ＨＡ抗体分子は、参照抗ＨＡ抗体、例えば、ＦＸ－０－１－ｍ３と比較して、改善された半減期ならびに／またはエフェクター機能、例えば、ＡＤＣＣおよび／もしくはＡＤＣＰ活性を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、少なくとも３０日間、例えば、少なくとも３５、４０、４５、５０、５５または６０日間の循環半減期を有する。一部の実施形態では、抗体分子は、少なくとも４５日間の循環半減期を有する。

定義
本明細書で使用される「抗体分子」という用語は、抗原特異的結合をもたらすために、免疫グロブリン重鎖可変領域に由来する十分な配列および／または免疫グロブリン軽鎖可変領域に由来する十分な配列を含むポリペプチドを指す。これには、全長抗体のほか、抗原結合を支援するその断片、例えば、Ｆａｂ断片も含まれる。典型的に、抗体分子は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む。抗体分子は、ヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲグラフト抗体、およびそれらの抗原結合断片を含む。一部の実施形態では、抗体分子は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変領域セグメント、例えば、免疫グロブリン可変ドメインをもたらすアミノ酸配列、または免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質を含む。

抗体分子のＶＨまたはＶＬ鎖は、重鎖または軽鎖の定常領域の全てまたは一部をさらに含み、これにより、それぞれ、免疫グロブリンの重鎖または軽鎖を形成することができる。一実施形態では、抗体分子は、２つの免疫グロブリン重鎖および２つの免疫グロブリン軽鎖の四量体である。

抗体分子は、重（または軽）鎖免疫グロブリン可変領域セグメントの一方または両方を含みうる。本明細書で使用される「重（または軽）鎖免疫グロブリン可変領域セグメント」という用語は、抗原に結合することが可能な、重（または軽）鎖免疫グロブリン可変領域の全体、またはその断片を指す。抗原に結合する重鎖または軽鎖セグメントの能力は、それぞれ軽鎖または重鎖と対合したセグメントを用いて測定される。一部の実施形態では、全長未満の可変領域である重鎖または軽鎖セグメントは、適切な鎖と対合すると、それぞれ、全長の鎖が軽鎖または重鎖と対合したときに見られるものの、少なくとも２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５％であるアフィニティーで結合する。

免疫グロブリン可変領域セグメントは、参照配列またはコンセンサス配列とは異なる場合がある。本明細書で使用される「異なる」とは、参照配列またはコンセンサス配列内の残基が、異なる残基、または存在しない残基、または挿入された残基のいずれかで置きかえられることを意味する。

抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変領域（本明細書では、ＶＨと略記する）と、軽（Ｌ）鎖可変領域（本明細書では、ＶＬと略記する）とを含みうる。別の例では、抗体は、２つの重（Ｈ）鎖可変領域および２つの軽（Ｌ）鎖可変領域、またはこれらの抗体結合断片を含む。免疫グロブリンの軽鎖は、カッパ型である場合もラムダ型である場合もある。一実施形態では、抗体分子は、グリコシル化されている。抗体分子は、抗体依存性細胞傷害および／または補体媒介性細胞傷害について機能的であってもよく、これらの活性の一方または両方について非機能的であってもよい。抗体分子は、無傷抗体またはその抗原結合断片でありうる。

抗体分子には、全長抗体の「抗原結合断片」、例えば、目的のＨＡ標的に特異的に結合する能力を保持する全長抗体の１つまたは複数の断片が含まれる。全長抗体の用語「抗原結合断片」内に包含される結合断片の例として、（ｉ）ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ＣＬドメイン、およびＣＨ１ドメインからなる一価断片である、Ｆａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片である、Ｆ（ａｂ’）またはＦ（ａｂ’）_２断片；（ｉｉｉ）ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなる、Ｆｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶＬドメインおよびＶＨドメインからなる、Ｆｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインからなる、ｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ３４１：５４４－５４６）；および（ｖｉ）機能性を保持する単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬおよびＶＨは別個の遺伝子によりコードされるが、ＶＬおよびＶＨは、組換え法を使用して、ＶＬおよびＶＨを単一タンパク質鎖にし、ＶＬ領域およびＶＨ領域が対合して単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる一価分子を形成することを可能にする合成リンカーにより、接続することができる。例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４２巻：４２３～４２６頁；およびＨｕｓｔｏｎら（１９８８年）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５巻：５８７９～５８８３頁を参照されたい。抗体分子はダイアボディを含む。

本明細書で使用される抗体とは、免疫グロブリンの構造的および機能的な特徴、特に抗原結合の特徴を含むポリペプチド、例えば、四量体または単鎖のポリペプチドを指す。典型的に、ヒト抗体は、２つの同一な軽鎖および２つの同一な重鎖を含む。各鎖は可変領域を含む。

可変重鎖（ＶＨ）領域および可変軽鎖（ＶＬ）領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲ）と称する、より保存された領域を分散させた、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）と称する超可変性領域へとさらに細分することができる。ヒト抗体は、フレームワーク領域ＦＲ１～ＦＲ４により隔てられた、３つのＶＨＣＤＲおよび３つのＶＬＣＤＲを有する。ＦＲおよびＣＤＲの範囲については、正確に規定されている（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１年）、「ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ」、５版、Ｕ．Ｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ刊行物第９１－３２４２号；およびＣｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ら（１９８７年）、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６巻：９０１～９１７頁を参照されたい）。本明細書では、Ｋａｂａｔの定義が使用される。各ＶＨおよび各ＶＬは、典型的に、アミノ末端から、カルボキシル末端へと、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲと、４つのＦＲとから構成される。

免疫グロブリンの重鎖および軽鎖は、ジスルフィド結合によって接続され得る。重鎖定常領域は、典型的に、３つの定常ドメインであるＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。軽鎖定常領域は、典型的に、ＣＬドメインを含む。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、典型的に、免疫系の多様な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的な補体系の第１成分（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織または因子への抗体の結合を媒介する。

「免疫グロブリン」という用語は、生化学的に識別されうる多様な広範なクラスのポリペプチドを含む。当業者であれば、重鎖はガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロン（γ、μ、α、δ、ε）に分類され、それらの間にいくつかのサブクラス（例えば、γ１～γ４）があることを十分に理解する。抗体の「クラス」をそれぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、またはＩｇＥと決定するのは、この鎖の性質である。免疫グロブリンのサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１などは十分に特徴付けられており、機能の特殊化を付与することが公知である。これらのクラスおよびアイソタイプのそれぞれの修飾バージョンは、本開示を鑑みれば当業者にとって容易に区別可能であり、したがって、本開示の範囲内である。免疫グロブリンの全てのクラスが明らかに本開示の範囲内である。軽鎖は、カッパまたはラムダ（κ、λ）のいずれかに分類される。各重鎖クラスは、カッパまたはラムダのいずれかの軽鎖と結合しうる。

適切な抗体分子は、モノクローナル抗体、単一特異性抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、霊長類化抗体、キメラ抗体、二特異性抗体、ヒト化抗体、コンジュゲート抗体（すなわち、他のタンパク質、放射性標識、細胞毒にコンジュゲートまたは融合させた抗体）、小モジュラー免疫医薬（ＳｍａｌｌＭｏｄｕｌａｒＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（「ＳＭＩＰ（商標）」）、単鎖抗体、ラクダ科（ｃａｍｅｌｏｉｄ）抗体、および抗体断片を含むがこれらに限定されない。

一部の実施形態では、抗体分子はヒト化抗体である。ヒト化抗体とは、ヒトフレームワーク領域と、非ヒト、例えば、マウスもしくはラットの免疫グロブリンに由来する１つまたは複数のＣＤＲとを含む免疫グロブリンを指す。ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは「ドナー」と称されることが多く、フレームワークをもたらすヒト免疫グロブリンは「アクセプター」と称されることが多いが、一部の実施形態では、供給源の限定もプロセスの限定も暗示されない。典型的に、ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖およびヒト化重鎖免疫グロブリンを含む。

「免疫グロブリンドメイン」とは、免疫グロブリン分子の可変ドメインまたは定常ドメインに由来するドメインを指す。免疫グロブリンドメインは、典型的に、約７つのβストランドから形成された２つのβシートおよび保存されたジスルフィド結合を含有する（例えば、Ａ．Ｆ．ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＡ．Ｎ．Ｂａｒｃｌａｙ、（１９８８年）、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、６巻：３８１～４０５頁を参照されたい）。

本明細書で使用される「免疫グロブリン可変ドメイン配列」とは、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成しうるアミノ酸配列を指す。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全部または一部を含みうる。例えば、配列は、１つ、２つ、またはこれを超えるＮ末端アミノ酸またはＣ末端アミノ酸、内部アミノ酸を省略する場合もあり、１つまたはこれを超える挿入または追加の末端アミノ酸を含む場合もあり、他の変更を含む場合もある。一実施形態では、免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むポリペプチドは、別の免疫グロブリン可変ドメイン配列と会合して、標的結合構造（または「抗原結合部位」）、例えば、標的抗原と相互作用する構造を形成することができる。

本明細書で使用される抗体という用語には、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一ドメイン抗体（例えば、サメ単一ドメイン抗体（例えば、ＩｇＮＡＲまたはその断片））、少なくとも２つの無傷抗体から形成された多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）、および抗体断片が、所望の生物学的活性を呈する限りにおいて含まれる。本明細書における使用のための抗体は、いずれの型（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭ）であってもよい。

抗体分子は、哺乳動物、例えば、齧歯動物、例えば、マウスもしくはラット、ウマ、ブタ、またはヤギに由来しうる。一部の実施形態では、抗体分子は、組換え細胞を使用して産生される。一部の実施形態では、抗体分子は、例えば、ヒトの定常領域ドメインおよび／または可変領域ドメインを保有する、マウス、ラット、ウマ、ブタ、または他の種由来のキメラ抗体である。

本明細書で使用される結合剤とは、標的抗原、例えば、ＨＡに結合する、例えば、特異的に結合する、薬剤である。本発明の結合剤は、ＨＡへの特異的結合を支援するのに十分な、本明細書で開示される抗ＨＡ抗体分子との構造的関係を、そして一部の実施形態では、本明細書で開示される抗ＨＡ抗体分子の他の機能的特性を共有する。一部の実施形態では、結合剤は、本明細書で開示される抗体分子、例えば、有意な構造的相同性、例えば、ＣＤＲ配列を共有する抗体分子の、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％の結合アフィニティーを呈する。結合剤は、例えば、一部の抗体と同じく、天然に存在する場合もあり、合成である場合もある。ある実施形態では、結合剤は、ポリペプチド、例えば、抗体分子である。一部の結合剤は抗体分子であるが、他の分子、例えば、他のポリペプチドも、結合剤として機能することができる。ポリペプチド結合剤は、単量体であっても、多量体、例えば、二量体、三量体、または四量体であってもよく、鎖内結合または鎖間結合、例えば、ジスルフィド結合によって安定化されていてもよい。これらは、天然に存在するアミノ酸残基を含有しても、天然に存在しないアミノ酸残基を含有してもよい。一部の実施形態では、結合剤は、本明細書で開示される抗体分子の１つもしくは複数のＣＤＲを提示するか、または本明細書で開示される抗体分子の構造を他の方法で模倣する、抗体分子または他のポリペプチドである。結合剤は、アプタマー、核酸、または他の分子実体も含みうる。結合剤は、様々な方法で、例えば、免疫によって、合理的デザイン、ランダム構造のスクリーニング、またはこれらもしくは他の手法の組合せによって開発することができる。典型的に、結合剤は、本明細書で開示される抗体分子、例えば、有意な構造的相同性、例えば、ＣＤＲ配列を共有する抗体分子と、実質的に同じエピトープと接触をなすことにより作用する。結合剤は、アミノ酸、サッカライド、またはこれらの組合せと相互作用することができる。配列、例えば、本明細書で開示される重鎖ＣＤＲおよび／または軽鎖ＣＤＲのうちの１つもしくは複数、または完全なセットを提示するための足場として、抗体以外のポリペプチドを使用することができる。例示的な足場は、アドネクチン、ジンクフィンガーＤＮＡ結合タンパク質、プロテインＡ、リポクリン、アンキリン（ａｎｋｒｙｉｎ）コンセンサスリピートドメイン、チオレドキシン、アンチカリン、センチリン（ｃｅｎｔｙｒｉｎ）、アビマードメイン、ユビキチン、ペプチド模倣体、ステープルペプチド、システインノットミニタンパク質、およびＩｇＮＡＲを含む。一部の実施形態では、結合剤は、核酸、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、もしくはこれらの混合物であるか、またはそれらを含む。一部の実施形態では、結合剤、例えば、核酸は、二次構造、三次構造、または四次構造を示す。一部の実施形態では、結合剤、例えば、核酸は、本明細書で開示される抗体分子の構造を模倣する構造を形成する。

本明細書で使用される広域スペクトル結合剤、例えば、抗体分子は、複数の異なるＨＡ分子に結合し、任意選択で、異なるＨＡ分子を含むウイルスを中和する。ある実施形態では、結合剤は、第１のＨＡに結合し、インフルエンザＡ群１由来の第２のＨＡに結合し、任意選択で、第１または第２のＨＡ分子を含むウイルスを中和する。ある実施形態では、結合剤は、インフルエンザＡ群１ウイルス由来の第１のＨＡに結合し、インフルエンザＡ群２ウイルス由来の第２のＨＡに結合し、任意選択で、異なるＨＡ分子を含むウイルスを中和する。ある実施形態では、結合剤は、例えば、異なる群に由来する少なくとも２つの異なるクレードまたはクラスターのウイルスに結合し、また一部の実施形態では、それらを中和する。一部の実施形態では、結合剤は、本明細書で開示される群１および／または群２の全てまたは実質的に全ての株に結合し、また一部の実施形態では、それらを中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群１のＨ１、例えば、Ｈ１ａまたはＨ１ｂクラスター由来の少なくとも１種の株と、群２のＨ３またはＨ７クラスター由来の少なくとも１種の株とに結合し、また一部の実施形態では、それらを中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群１のＨ１、例えば、Ｈ１ａまたはＨ１ｂクラスター由来の少なくとも１種の株と、少なくとも１種のインフルエンザＢ株とに結合し、また一部の実施形態では、それらを中和する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群２のＨ３またはＨ７クラスター由来の少なくとも１種の株と、少なくとも１種のインフルエンザＢ株とに結合し、また一部の実施形態では、それらを中和する。一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、特定の宿主、例えば、トリ、ラクダ、イヌ、ネコ、ジャコウネコ、ウマ、ヒト、マウス、ブタ、トラ、または他の哺乳動物もしくは鳥類に結合し、任意選択で、それらの感染を中和または媒介する。

本明細書で使用される「組合せ療法」という用語は、例えば、本明細書で開示される少なくとも１種の結合剤、例えば、抗体分子が、被験体、例えば、ヒト被験体に投与される、複数の薬剤の投与を指す。被験体への薬剤の導入は、異なる時点で行われてもよい。一部の実施形態では、薬剤は、重複するレジメンで、または、被験体が両方の薬剤に同時に曝露されるように、または、被験体の応答がいずれかの薬剤の単独投与で見られるものよりも良好であるように投与される。

本明細書で使用される「エスケープ変異体」は、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子による中和に対して耐性である、突然変異したインフルエンザ株である。一部の実施形態では、エスケープ変異体は、結合剤、例えば、抗体分子を用いる中和に対して耐性であるが、その親株は、結合剤、例えば、抗体分子によって中和される。耐性は、それだけには限らないが、遺伝子型試験（例えば、サンガーシーケンシング／ネステッドＰＣＲ－ベースラインおよび最後のｑＰＣＲ試料（Ｃｔ＜３２））および表現型試験（例えば、一次試料でのプラーク低減、例えば、ＶｉｒｏＳｐｏｔ（商標）アッセイ（例えば、ウイルス力価測定－最後のポストベースライン≧２Ｌｏｇ_１０ＴＣＩＤ_５０／ｍＬ）またはＩＣ５０単回継代試料（例えば、抗体力価測定－最後のポストベースライン≧１Ｌｏｇ_１０ＴＣＩＤ_５０／ｍＬ）を含む種々の方法によって試験できる。

本明細書で使用される「汎流行インフルエンザ」とは、変異による、またはインフルエンザＡの異なる株の再集合による株の出現による、インフルエンザ株のヒト適合に起因して生じる、新たなウイルス株を指す。結果として生じる汎流行株は、以前の株と顕著に異なり、ほとんどの人々は、既存の免疫をほとんどまたは全く有しない。症状および合併症は、季節性インフルエンザに典型的な症状および合併症より重度かつより高頻度でありうる。過去の汎流行インフルエンザウイルスの例は、例えば、２００９年のＨ１Ｎ１「ブタインフルエンザ」、１９５７～５８年のＨ２Ｎ２「アジアのインフルエンザ（Ａｓｉａｎｆｌｕ）」、および１９６８年のＨ３Ｎ２インフルエンザ株を含む。

天然の供給源から得られた抗体分子、例えば、抗体、または一般にポリペプチドとの関連で、本明細書で使用される「精製された」および「単離された」という用語は、細胞内に存在する天然の供給源からの夾雑物質、例えば、天然の供給源からの細胞物質、例えば、細胞残屑、膜、オルガネラ、核酸の大部分、またはタンパク質を実質的に含まない、分子を指す。したがって、単離されたポリペプチド、例えば、抗体分子は、約３０％、２０％、１０％、５％、２％、または１％未満（乾燥重量による）の細胞物質および／または夾雑物質を有するポリペプチドの調製物を含む。「精製された」および「単離された」という用語は、化学的に合成された種、例えば、抗体分子との関連で使用される場合、分子の合成に関与する化学的前駆体または他の化学物質を実質的に含まない種を指す。

本明細書で使用される結合剤、例えば、抗体分子の調製物は、本明細書で記載される結合剤、例えば、抗体分子の、複数の分子を含む。一部の実施形態では、この結合剤、例えば、抗体分子は、重量または数により、調製物の、または調製物の有効成分の、少なくとも６０、７０、８０、９０、９５、９８、９９、９９．５、または９９．９％を構成する。一部の実施形態では、この結合剤は、重量または数により、調製物の、または調製物の有効成分、もしくはポリペプチド成分、もしくは抗体分子の、少なくとも６０、７０、８０、９０、９５、９８、９９、９９．５、または９９．９％を構成する、抗体分子である。一部の実施形態では、結合剤は抗体分子であり、調製物は、重量または数により、３０、２０、１０、５、２、１、または０．５％以下の夾雑物、例えば、抗体分子の供給源に由来するかもしくは抗体分子の調製で使用される反応物、溶媒、前駆体、または他の種、例えば、抗体分子を産生するために使用される細胞、反応混合物、または他の系に由来する種を含有する。

本明細書で使用される「インフルエンザを予防すること」、「インフルエンザを予防する」、「インフルエンザウイルス感染を予防すること」または「インフルエンザウイルス感染を予防する」という用語は、インフルエンザウイルスへと曝露される（例えば、１日間、２日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、またはこれを超えて）前に、先行して被験体に抗体分子を与える場合、被験体（例えば、ヒト）が、インフルエンザに感染する可能性が低いことを意味する。

本明細書で使用される「季節性インフルエンザウイルス」とは、近年にヒト集団において循環している株と同一であるか、またはそれと密接に関連した株であり、したがって、ほとんどの人々が、それに対して少なくとも部分的に免疫がある。このような株は、重度の疾患を引き起こす可能性が低い。症状は、発熱、咳、鼻汁、および筋肉痛を含む場合があり、稀な事例では、肺炎などの合併症から死に至る場合がある。大流行は、毎年、通例は秋および冬、そして温暖な気候において、予測可能な季節的パターンの後に起こる。季節性インフルエンザウイルスに起因する感染は、一般には、流行性感冒（ｆｌｕ）と称される。

本明細書で使用される特異的結合とは、結合剤、例えば、抗体分子が、１０^－５と等しいかまたはこれ未満のＫ_Ｄで、その抗原に結合することを意味する。一部の実施形態では、抗体は、１０^－６、１０^－７、１０^－８、１０^－９、１０^－１０、１０^－１１、もしくは１０^－１２と等しいかまたはこれ未満のＫ_Ｄで、その抗原に結合する。

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、被験体にとって好ましい転帰をもたらす、治療剤、例えば、結合剤、例えば、抗体分子の量を指す。一部の実施形態では、治療有効量は、被験体の集団に投与されたとき、治療効果または利益、例えば、影響もしくは症状の減弱、またはそれらの顕在化の予防と統計的に相関しうる。一部の実施形態では、治療有効量は、事前選択された、または妥当な、ベネフィット／リスク比ももたらす量である。一部の実施形態では、治療有効量は、疾患、障害、もしくは状態の１つまたは複数の特色、症状、もしくは特徴の発生率および／または重症度を低減するため、および／またはそれらの発症を遅延させるために有効な量である。治療有効量は、１つまたは複数の単位用量を含みうる投与レジメンにおいて投与することができる。

本明細書で使用される「インフルエンザを処置すること」、「インフルエンザを処置する」、「インフルエンザウイルス感染を処置する」または「インフルエンザウイルス感染を処置する」という用語は、一部の実施形態では、インフルエンザウイルスに感染しており、かつインフルエンザ（例えば、流行性感冒）の症状を経験する被験体（例えば、ヒト）が、抗体分子を投与した場合に、抗体を投与していない場合よりも重症な症状になりにくいこと、および／またはより急速に回復することを意味する。一部の実施形態では、感染を処置する場合、被験体においてウイルスを検出するアッセイは、感染のための有効な処置の後では、より少数のウイルスを検出する。例えば、本明細書で記載される抗体分子などの抗体分子を使用する診断アッセイは、ウイルス感染の有効な処置のために、抗体分子を投与した後では、患者の生物学的試料中に、より少ないウイルスを検出するか、またはウイルスを検出しない。ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）など、他のアッセイもまた、患者における処置をモニタリングし、患者におけるウイルス感染の処置後における存在、例えば、存在の減少（または非存在）を検出するのに使用することができる。処置は、例えば、特定の疾患、障害、および／または状態（例えば、インフルエンザ）の影響もしくは症状、特色、および／または原因の、１つまたは複数の顕在化を、部分的に、または完全に、緩和する場合もあり、軽快させる場合もあり、和らげる場合もあり、阻害する場合もあり、これらの重症度を低減し、かつ／または発生率を低減し、任意選択で、これらの発症を遅延させる場合もある。一部の実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、および／もしくは状態の徴候を呈さない被験体の処置、ならびに／または疾患、障害、および／もしくは状態の早期の徴候だけを呈する被験体の処置である。一部の実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、および／または状態の、１つまたは複数の確立した徴候を呈する被験体の処置である。一部の実施形態では、処置は、インフルエンザを患うと診断された被験体の処置である。

２つの配列の間の「相同性」または「配列同一性」または「同一性」（本明細書では、それらの用語は互換的に使用される）の計算は、以下の通りに実施することができる。最適な比較を目的として、配列をアライメントする（例えば、最適なアライメントのために、第１および第２のアミノ酸配列または核酸配列の一方または両方に、ギャップを導入することができ、非相同配列は、比較を目的とする場合、無視することができる）。ギャップペナルティーを１２とし、ギャップ伸長ペナルティーを４とし、フレームシフトギャップペナルティーを５とする、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２スコアリング行列を用い、ＧＣＧソフトウェアパッケージ内のＧＡＰプログラムを使用して、最適なアライメントを最良スコアとして決定する。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列内の位置が、第２の配列内の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドにより占有されていれば、分子は、この位置において同一である（本明細書で使用される場合、アミノ酸または核酸の「同一性」は、アミノ酸または核酸の「相同性」と同等である）。２つの配列の間の同一性パーセントとは、配列により共有される同一な位置の数の関数である。

ヘマグルチニン（ＨＡ）ポリペプチドおよびインフルエンザ
インフルエンザウイルスは、ネガティブセンスで、一本鎖の、セグメント化されたＲＮＡエンベロープウイルスである。２つの糖タンパク質、ヘマグルチニン（ＨＡ）ポリペプチドおよびノイラミニダーゼ（ＮＡ）ポリペプチドが、ウイルスエンベロープの外表面上に提示される。インフルエンザＡ亜型にはいくつかあり、Ｈ番号（ヘマグルチニンの型に関する）およびＮ番号（ノイラミニダーゼの型に関する）によって標識される。１７種の異なるＨ抗原（Ｈ１～Ｈ１７）および９種の異なるＮ抗原（Ｎ１～Ｎ９）が存在する。インフルエンザ株は、その株のＨＡポリペプチドおよびＮＡポリペプチド亜型の番号に基づく命名法により、例えば、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ１Ｎ３、Ｈ１Ｎ４、Ｈ１Ｎ５などと同定される。

ＨＡは、宿主細胞へのウイルスの結合および侵入を媒介する主要なウイルス表面糖タンパク質であり、中和抗体応答の一次標的である。ＨＡは、３つの同一の単量体の三量体である。各単量体は、前駆体ＨＡ_０として合成され、これがタンパク質分解によりプロセシングされて、２つのジスルフィド結合したポリペプチド鎖、ＨＡ_１およびＨＡ_２となる。このタンパク質の外部ドメインは、（ｉ）受容体結合活性および主要な抗原決定基を所有する球状頭部ドメイン、（ｉｉ）ヒンジ領域、および（ｉｉｉ）融合に極めて重要な配列である融合ペプチドが位置するステム領域を有する。ウイルス複製サイクルは、ビリオンがその表面ヘマグルチニンタンパク質を介して宿主細胞上のシアル酸付加グリカン受容体に付着し、エンドサイトーシスにより細胞に侵入すると開始される。エンドソーム内の酸性環境は、三量体のステム領域内に隠れた融合ペプチドを露出させる、ＨＡのコンフォメーション変化を誘導する。露出した融合ペプチドは、ウイルスおよび標的細胞の膜の融合を媒介し、細胞原形質内へのウイルスリボ核タンパク質の放出をもたらす。

インフルエンザＡヘマグルチニン亜型は、２つの主な群および４つのより小さなクレードに分けられており、これらは、クラスターにさらに分けられる。群１インフルエンザＡ株は、３つのクレード：（ｉ）Ｈ８、Ｈ９、およびＨ１２（「Ｈ９クラスター」）；（ｉｉ）Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、およびＨ１７（「Ｈ１ａクラスター」）；ならびに（ｉｉｉ）Ｈ１１、Ｈ１３、およびＨ１６（「Ｈ１ｂクラスター」）に分けられる。群２株は、２つのクレード：（ｉ）Ｈ３、Ｈ４、およびＨ１４（「Ｈ３クラスター」）；ならびに（ｉｉ）Ｈ７、Ｈ１０、およびＨ１５（「Ｈ７クラスター」）に分けられる。Ｈ１ｂおよびＨ１ａクラスターは、併せてＨ１クラスターに分類される。異なるＨＡ亜型は、必ずしも強いアミノ酸配列同一性を共有するとは限らないが、それらの全体的な３Ｄ構造は類似している。

１７種のＨＡポリペプチド亜型のうち、３つ（Ｈ１、Ｈ２、およびＨ３）だけがヒト感染に適合している。これらの亜型は、アルファ２，６シアル酸付加グリカンに結合する能力を共通に有する。対照的に、それらのトリ対応物は、アルファ２，３シアル酸付加グリカンに優先的に結合する。ヒトに感染するように適合したＨＡポリペプチド（例えば、汎流行Ｈ１Ｎ１（１９１８年）およびＨ３Ｎ２（１９６７～６８年）インフルエンザ亜型由来のＨＡポリペプチド）は、α２，３シアル酸付加グリカンに優先的に結合するそれらのトリプロジェニターと比較して、α２，６シアル酸付加グリカンに優先的に結合する能力によって特徴付けられている（例えば、Ｓｋｅｈｅｌ＆Ｗｉｌｅｙ，ＡｎｎｕＲｅｖＢｉｏｃｈｅｍ，６９：５３１，２０００；Ｒｏｇｅｒｓ，＆Ｐａｕｌｓｏｎ，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１２７：３６１，１９８３；Ｒｏｇｅｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ，３０４：７６，１９８３；Ｓａｕｔｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１：９６０９，１９９２を参照）。

さらに、ヒトの感染を媒介するＨＡポリペプチドは、コーントポロジーのグリカンにまさって、アンブレラトポロジーのグリカンに優先的に結合する（例えば、Ｕ．Ｓ．２０１１／０２０１５４７を参照されたい）。いずれかの特定の理論により束縛されることを望まないが、コーントポロジーのグリカンはα２，６シアル酸付加グリカンでありうるにもかかわらず、ヒト宿主に感染する能力は、特定の結合（ｌｉｎｋａｇｅ）のグリカンへの結合とさほど相関せず、特定のトポロジーのグリカンへの結合とより相関することが提唱されている。ヒトの感染を媒介するＨＡポリペプチドは、アンブレラトポロジーのグリカンに結合し、多くの場合、コーントポロジーのグリカンにまさってアンブレラトポロジーのグリカンに対する選好性を示すことが裏付けられている（例えば、米国出願公開第２００９／０２６９３４２号、同第２０１０／００６１９９０号、銅第２００９／００８１１９３号および同第２００８／０２４１９１８号、ならびに国際公開第ＷＯ２００８／０７３１６１号を参照）。

成熟ＨＡポリペプチドは、（ｉ）主にＨＡ１ペプチドからなり、受容体（シアル酸付加糖タンパク質）結合領域を含有する球状ドメイン（別称、頭部ドメイン）、（ｉｉ）膜融合ペプチドが存在するストークドメイン（ＨＡ１およびＨＡ２）、および（ｉｉｉ）ヘマグルチニンをウイルスエンベロープへとアンカリングする膜貫通ドメイン（ＨＡ２）の、３つのドメインを含む。ＨＡ１およびＨＡ２ペプチドの界面にある一群のアミノ酸は、全てのインフルエンザ亜型にわたり高度に保存されている。カノニカルのアルファ－ヘリックスを含むＨＡ１／ＨＡ２膜近位領域（ＭＰＥＲ）も、インフルエンザ亜型にわたり高度に保存されている。

ＨＡポリペプチドは、ＨＡ受容体として公知である糖タンパク質受容体に結合することにより、細胞の表面と相互作用する。ＨＡ受容体へのＨＡポリペプチドの結合は、大部分は、ＨＡ受容体上のＮ結合型グリカンによって媒介される。インフルエンザウイルス粒子の表面上のＨＡポリペプチドは、細胞宿主の表面上のＨＡ受容体と会合したシアル酸付加グリカンを認識する。細胞機構によるウイルスタンパク質およびゲノムの複製後、新たなウイルス粒子が宿主から出芽して、近隣の細胞に感染する。

現在、インフルエンザを予防するため、例えば、インフルエンザウイルスの感染を予防するため、またはインフルエンザウイルスの感染の影響を最小限に抑えるために、被験体、例えば、ヒトにワクチンが投与されている。従前のワクチンは、多様なインフルエンザ株由来の抗原のカクテルを含有し、ヒトがそのウイルスに感染することを予防するためにヒトに投与されている。ＨＡは、インフルエンザＡ中和抗体の主な標的であり、ＨＡは、主としてＨＡポリペプチドの膜遠位受容体結合サブドメインに対して向けられる、抗体応答の選択圧によって推進される連続的進化を受ける。しかしながら、被験体は、カクテル中の抗原が由来した株と同一であるか、またはそれと密接に関連した株からしか保護されない。ヒトは、依然として、カクテル中に含まれなかった他のインフルエンザの株による感染に対して最も脆弱である。本明細書で提示される抗体の利点のうちの１つは、インフルエンザＡの複数の株にわたり保存されているＨＡのエピトープに結合する抗体の能力である。したがって、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体の投与は、より広域スペクトルのインフルエンザ（例えば、インフルエンザＡ）の感染およびそれに関連した状態（例えば、二次感染症、例えば、二次細菌感染症）から個体を保護するのにより有効である。さらに、抗体は、感染症が生じた後の被験体の処置において有効である。

抗ＨＡ抗体分子
本明細書で記載される結合剤、特に抗体分子（例えば、本明細書で開示される抗ＨＡ抗体分子）は、群１由来および群２由来の両方のインフルエンザＡウイルスに結合することができる。例えば、本明細書で記載される抗体分子は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１種の群１由来株におけるヘマグルチニン（ＨＡ）ポリペプチドに結合することができ、少なくとも１、２、３、４、５、または６種の群２由来株におけるＨＡポリペプチドに結合することもできる。別の例では、本明細書で記載される抗体分子は、群１の少なくとも１、２、または３つのクレードに由来するインフルエンザ株におけるＨＡポリペプチドに結合することができ、群２の一方または両方のクレードに由来するインフルエンザ株におけるＨＡポリペプチドに結合することもできる。本明細書で記載される抗体分子は、ウイルス／エンドソーム膜融合を阻害し、したがって、感染プロセスの早期ステップを標的とする。

本開示において特色となる特徴とする結合剤、特に抗体分子は、季節性インフルエンザ株または汎流行インフルエンザ株による感染を処置または予防するのに有効でありうる。本明細書で記載される結合剤、特に抗体分子は、インフルエンザＡウイルスの群１もしくは群２株を予防または処置するそれらの能力によって特徴付けることができる。本開示において特色となる結合剤、特に抗体分子は、群１の１つまたは複数の株、群２の１つまたは複数の株による感染を予防または処置するのに有効である。ある実施形態では、Ｈ１Ｎ１ウイルス、Ｈ３Ｎ２ウイルス、Ｈ７Ｎ９ウイルスまたはそれらの組合せから選択されたインフルエンザウイルスによって引き起こされたインフルエンザウイルス感染を処置または予防するために、結合剤が使用される。

結合剤、特に本開示で取り上げられる抗体分子は、インフルエンザウイルスへの暴露の前、例えば、感染の１日後、２日後、３日後、４日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、１か月後、２か月後、３か月後、もしくはこれを超えて、またはそれより後に、または患者が最初の症状を経験した際に投与した場合、インフルエンザウイルス感染を処置または予防するのに有効でありうる。

株
本明細書で記載される抗体分子は、群１の１つまたは複数のインフルエンザ株、群２の１つまたは複数のインフルエンザ株およびこれらの株における特異的な分離株を処置するのに有効である。ある特定の抗体分子は、他の分離株よりも、ある特定の分離株の処置に対してより有効でありうる。例示的なインフルエンザ株および分離株を、下記の表１に記載する。アフィニティーもインフルエンザＡウイルスの所与の群１または群２株の特定の分離株に関してであり得る。例示的な分離株は、上記の表１に提供される通りである。

阻害の機構
具体的な機構に限定されるものではないが、ＨＡ特異性抗体は、多数の方法、例えば、宿主細胞の表面タンパク質上のシアル酸残基へのウイルスの付着を遮断することにより、エンドソームにおける融合活性を引き起こすＨＡの構造転移に干渉することにより、または付着およびウイルス－細胞の融合を同時に阻害することにより、感染を阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書で特色とされる抗体分子は、ＨＡ三量体界面におけるエピトープに結合する。三量体界面における構造変化は、ウイルス膜とエンドサイトーシス膜（ｅｎｄｏｃｙｔｉｃｍｅｍｂｒａｎｅ）との融合に重要であり、本明細書で記載される抗体分子は、感染のこの極めて重要なステップに干渉する。ＨＡの、融合性活性を測定するためのアッセイは、当技術分野で公知である。例えば、１つの融合アッセイは、細胞－細胞の融合事象において生じるシンシチウム形成を測定する。インフルエンザウイルス株ＨＡを発現および提示する細胞がこのアッセイに使用されうる。これらの細胞における膜アンカー型ヘマグルチニンは、低いｐＨ（例えば、ｐＨ５）への短い（例えば、３分間の）曝露によって融合コンフォメーションに変換するよう誘導される。２～３時間のインキュベーション期間が続き、これが細胞を回復させ、融合してシンシチウムを形成させる。これらの融合産物の可視化を補助するために核染色が使用される場合があり、それらの数は融合活性の標準規格として使用される。候補抗ＨＡ抗体を低ｐＨ処理の前または後のいずれかで添加して、融合プロセスのどの段階で抗体が干渉するかを決定することができる。

別の種類の融合アッセイは、内容物の混合をモニタリングする。内容物の混合を測定するためには、宿主細胞（例えば、赤血球）に色素（例えば、ルシファーイエロー）を負荷して、融合誘導条件（例えば、６未満のｐＨまたは５未満のｐＨなどの低いｐＨ）への曝露後に、ＨＡが結合した宿主細胞の内容物がＨＡ発現細胞に送達されえたかどうかを決定する。色素が宿主細胞の内容物と混合しなければ、融合が阻害されているという結論を下すことができる。例えば、Ｋｅｍｂｌｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６６巻：４９４０～４９５０頁、１９９２年を参照されたい。別の例では、融合アッセイは、脂質の混合をモニタリングすることによって実施される。脂質混合アッセイは、宿主細胞（例えば、赤血球）を蛍光色素（例えば、Ｒ１８（オクタデシルローダミン））または色素ペア（例えば、ＣＰＴ－ＰＣ／ＤＡＢＳ－ＰＣ）（蛍光共鳴エネルギー移動の場合）で標識し、宿主細胞およびＨＡ発現細胞を融合誘導条件に曝露し、蛍光脱消光（ＦＤＱ：ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｄｅｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）についてアッセイすることにより実施することができる。脂質混合は、ウイルスエンベロープへの標識の希釈および結果的な脱消光をもたらす。脱消光の遅れまたは脱消光がないことは、膜融合の阻害を指し示す。例えば、Ｋｅｍｂｌｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６６巻：４９４０～４９５０頁、１９９２年；およびＣａｒｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９４巻：１４３０６～１４３１３頁、１９９７年を参照されたい。

エスケープ変異体
一部の実施形態では、インフルエンザ株は、特色とされる抗体分子と接触した場合にエスケープ変異体を産生することはあるとしても稀である。エスケープ変異体は、当技術分野で公知の方法によって同定できる。例えば、本開示において特色となる抗体は、本開示において特色となる抗ＨＡ抗体に対する長期または反復曝露下で細胞がウイルスに感染する場合に、エスケープ変異体を産生しない。

１つの例示的な方法は、感染率を５０％低下させることが知られる濃度での抗体の存在下で、細胞（例えば、ＭＤＣＫ細胞）を固定量のインフルエンザＡウイルス粒子に感染させることを含む。各継代後に回収されたウイルス子孫が、同じかまたはより高い濃度の抗体の存在下で新鮮な細胞培養物に感染させるために使用される。これらの条件下における複数サイクルの感染の後、例えば、１５サイクル、１２サイクル、１１サイクル、１０サイクル、９サイクル、８サイクル、７サイクル、６サイクル、または５サイクルの感染の後、２０回のウイルスプラークの選別から抽出されたＨＡヌクレオチド配列を、ウイルス分離株を抗体による中和に対して耐性にする変異（エスケープ変異体）の富化について評価する。複数ラウンドの選択の後、例えば、１１ラウンド、１０ラウンド、または９ラウンドの選択の後に、抗体に対する感受性が低減した変異体が検出されなければ、抗体は、エスケープ変異に対して耐性であると決定される（例えば、Ｔｈｒｏｓｂｙら（２００８年）、ＰＬｏＳＯｎｅ、３巻、ｅ３９４２頁を参照されたい）。

別の例では、中和抗体の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定するアッセイを使用して、エスケープ変異体を同定することができる。抗体分子のＭＩＣとは、ウイルスと混合してインフルエンザによる細胞培養物の感染を防止することができる抗体分子の最低濃度である。エスケープ変異体がウイルス集団内で生じれば、耐性変異を保有するウイルス粒子の割合がその集団内で増加したために、抗体選択圧下における繁殖のラウンド増加と共に特定の抗体のＭＩＣが増加することが観察される。インフルエンザエスケープ変異体が本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子に応じて進化することは、あるとしても稀であり、したがってＭＩＣは、時間の経過とともに同じ状態を保つ。

エスケープ変異体の発生をモニタリングするために適切な別のアッセイは、細胞変性効果（ＣＰＥ：ＣｙｔｏｐａｔｈｉｃＥｆｆｅｃｔ）アッセイである。ＣＰＥアッセイは、インフルエンザ株を中和する（すなわち、インフルエンザ株による感染を予防する）抗体の能力をモニタリングする。ＣＰＥアッセイは、ウイルスを中和するために細胞培養物に要求される抗体の最小濃度を提示する。エスケープ変異体が生じれば、抗体がウイルスを中和する有効性が低くなるため、特定の抗体のＣＰＥは、時間の経過とともに増加する。ウイルス株が本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子に応じてエスケープ変異体を生成することは、あるとしても稀であり、したがってＣＰＥは、時間の経過とともに本質的に同じ状態を保つ。

定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）を使用して、エスケープ変異体の発生をモニタリングすることもできる。ｑＰＣＲは、インフルエンザ株を中和する（すなわち、インフルエンザ株による感染を予防する）抗体の能力をモニタリングするために有用である。抗体がウイルスを有効に中和する場合、細胞培養物試料に対して実施されるｑＰＣＲは、ウイルスゲノム核酸の存在を検出しない。エスケープ変異体が生じれば、時間の経過とともに、ｑＰＣＲは、ますます多くのウイルスゲノム核酸を増幅する。エスケープ変異体が本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子に応じて発生することは、あるとしても稀であり、したがって、時間が経過した後でさえ、ｑＰＣＲがウイルスゲノム核酸を検出することがあるとしても極めて稀である。

結合およびアフィニティー
一部の実施形態では、結合剤、特に本明細書において特色となる抗体分子は、以下の、群１インフルエンザ株由来の少なくとも１つのＨＡポリペプチド（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１２、Ｈ１１、Ｈ１３、Ｈ１６またはＨ１７ポリペプチド）；および群２インフルエンザ株由来の少なくとも１つのＨＡポリペプチド（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ１４、Ｈ７、Ｈ１０またはＨ１５ポリペプチド）のうち２つまたはそれより多くに結合する。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群１インフルエンザ株由来のＨＡ（例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１２、Ｈ１１、Ｈ１３、Ｈ１６またはＨ１７ポリペプチド）に対するＫ_Ｄが、１０^－６、１０^－７、１０^－８、１０^－９、１０^－１０、１０^－１１、もしくは１０^－１２と等しいかまたはこれ未満である。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、群２インフルエンザ株由来のＨＡ（例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ１４、Ｈ７、Ｈ１０またはＨ１５ポリペプチド）に対するＫ_Ｄが、１０^－６、１０^－７、１０^－８、１０^－９、１０^－１０、１０^－１１、もしくは１０^－１２と等しいかまたはこれ未満である。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ａ）第１のＫ_Ｄ（群１インフルエンザ株由来のＨＡ、例えば、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１２、Ｈ１１、Ｈ１３、Ｈ１６またはＨ１７ポリペプチドに対するアフィニティーを表す）と、ｂ）第２のＫ_Ｄ（群２インフルエンザ株由来のＨＡ、例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ１４、Ｈ７、Ｈ１０またはＨ１５ポリペプチドに対するアフィニティーを表す）とを有し、第１および第２のＫ_Ｄは、両方とも１０^－８と等しいかまたはこれ未満；および互いの１０もしくは１００倍以内の、一方または両方である。

ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ａ）第１のＫ_Ｄ（Ｈ１、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／ＳｏｕｔｈＣａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／ＰｕｅｒｔｏＲｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のＨ１に対するアフィニティーを表す）と、ｂ）第２のＫ_Ｄ（Ｈ３ポリペプチド、例えば、Ｈ３Ｎ２株、例えば、Ａ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／５９／２００７由来のＨ３に対するアフィニティーを表す）とを有し、第１および第２のＫ_Ｄは、両方とも１０^－８と等しいかまたはこれ未満；および互いの１０もしくは１００倍以内の、一方または両方である。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ａ）第１のＫ_Ｄ（Ｈ１、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／ＳｏｕｔｈＣａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／ＰｕｅｒｔｏＲｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４由来のＨ１に対するアフィニティーを表す）と、ｂ）第２のＫ_Ｄ（Ｈ３ポリペプチド、例えば、Ｈ３Ｎ２株、例えば、Ａ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／５９／２００７由来のＨ３に対するアフィニティーを表す）とを有し、第１および第２のＫ_Ｄは、両方とも１０^－８と等しいかまたはこれ未満；および互いの１０もしくは１００倍以内の、一方または両方である。

一実施形態では、抗体分子は、群１インフルエンザ株由来の少なくとも１つのＨＡポリペプチドに、参照抗ＨＡ抗体より高いアフィニティーで結合し、群２インフルエンザ株由来の少なくとも１つのＨＡポリペプチドに、参照抗ＨＡ抗体より高いアフィニティーで結合する。例示的な参照ＨＡ抗体は、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１３／１７０１３９に開示される抗ＨＡ抗体（例えば、Ａｂ０４４）、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１３／１６９３７７に開示される抗ＨＡ抗体、ＦＩ６（ＦＩ６は、本明細書で使用される場合、米国出願公開第２０１０／００８０８１３号、米国出願公開第２０１１／０２７４７０２号、国際公開第ＷＯ２０１３／０１１３４７号または２０１１年７月２８日にオンラインで公開された、Ｃｏｒｔｉｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３３３：８５０－８５６，２０１１；国際公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号または米国出願公開第２０１３／０３０２３４９号の図１２Ａ～１２Ｃにおける任意の具体的に開示されるＦＩ６配列を指す）、ＦＩ２８（米国出願公開第２０１０／００８０８１３号）およびＣ１７９（Ｏｋｕｎｏｅｔａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７：２５５２－１５５８，１９９３）、Ｆ１０（Ｓｕｉｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６：２６５，２００９）、ＣＲ９１１４（２０１２年８月９日にオンラインで公開された、Ｄｒｅｙｆｕｓｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１２；３３７（６１００）：１３４３－１３４８）およびＣＲ６２６１（２００９年２月２６日にオンラインで公開された、Ｅｋｉｅｒｔｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３２４：２４６－２５１，２００９）を含む。

ある実施形態では、本明細書で記載される結合剤、例えば、抗体分子は、ＨＡポリペプチドとの追加の接触、改善された結合、および／または改善された中和能力のうち１つまたは複数を生じる変異を含む。ある実施形態では、変異は、本明細書で記載される結合剤、例えば、抗体分子のＶＨの７５位および／または７６位にある。ある実施形態では、本明細書で記載される結合剤、例えば、抗体分子の７５位におけるＶＨ中の変異は、ＨＡポリペプチドとの追加の接触、改善された結合、および／または改善された中和能力のうち１つまたは複数を生じる。ある実施形態では、本明細書で記載される結合剤、例えば、抗体分子の７６位におけるＶＨ中の変異は、ＨＡポリペプチドとの追加の接触、改善された結合、および／または改善された中和能力のうち１つまたは複数を生じる。

アフィニティー、または相対アフィニティー、またはアビディティー（ａｖｉｄｉｔｉｙ）は、ＥＬＩＳＡアッセイ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）アッセイによるもの）、またはＫｉｎＥｘＡ（登録商標）アッセイ（Ｓａｐｉｄｙｎｅ，Ｉｎｃ．）によるなどの、当技術分野で公知の方法により測定することができる。相対結合アフィニティーは、本明細書では、ＥＬＩＳＡアッセイに従って表される。本明細書で使用される、群１のＨＡに、および群２のＨＡに「高アフィニティー」で結合する抗ＨＡ抗体は、ＥＬＩＳＡにより測定して２００ｐＭ未満であるかまたはこれと等しい、例えば、１００ｐＭ未満であるかまたはこれと等しいＫｄで、群１のＨＡに結合することができ、ＥＬＩＳＡにより測定して２００ｐＭ未満であるかまたはこれと等しい、例えば、１００ｐＭ未満であるかまたはこれと等しいＫｄで、群２のＨＡに結合することができる。

例示的な抗ＨＡ抗体分子
例示的な重鎖および軽鎖可変領域、ならびに重鎖および軽鎖ＣＤＲのアミノ酸配列は、以下に示される（太字かつ下線＝Ｋａｂａｔで定義したＣＤＲ）。
例示的な重鎖可変領域

本明細書で記載される抗ＨＡ抗体分子は、上記重鎖可変領域および軽鎖可変領域の任意の組合せを有し得る。

別の実施形態では、結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、全長の四量体抗体、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）_２断片、Ｆａｂ断片、またはＦｄ断片である。別の実施形態では、抗体分子の重鎖はγ１重鎖であり、さらに別の実施形態では、抗体分子の軽鎖はκ軽鎖またはλ軽鎖である。さらに別の実施形態では、本開示において特色とされる抗ＨＡ抗体分子は、ＩｇＧ１抗体である。

ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性ａ）～ｆ）：ａ）Ｈ３ＨＡ１残基Ｎ３８、Ｉ２７８、およびＤ２９１のうちの１つ、２つ、もしくは全てを含む；ｂ）Ｈ３ＨＡ２残基Ｎ１２を含む；ｃ）Ｈ３ＨＡ１残基Ｑ３２７、Ｔ３２８、およびＲ３２９のうちの１つ、２つ、もしくは全てを含まない；ｄ）Ｈ３ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、およびＤ４６のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは全てを含まない；ｅ）Ｈ３ＨＡ１残基Ｔ３１８、Ｒ３２１、およびＶ３２３のうちの１つ、２つ、もしくは全てを含む；またはｆ）Ｈ３ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｌ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ａ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｎ４９、Ｌ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個、もしくは全てを含む、のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを有するエピトープに結合する。

ある実施形態では、抗体分子は、以下の残基のうち１つまたは複数（２つ、３つ、４つ、５つまたは全て）を含むエピトープにさらに結合する：群１のＨＡ１残基Ｎ４１、Ｄ２７７、Ｃ２７８、Ｔ２８０、Ａ２８８またはＰ２９０。ある実施形態では、抗体分子は、以下の残基のうち１つまたは複数（２つ、３つ、４つ、５つまたは全て）を含むエピトープにさらに結合する：群２のＨＡ１残基Ｔ４８、Ｔ２７６、Ｃ２７７、Ｓ２７９、Ｓ２８７またはＰ２８９。

ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）およびｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃ）およびｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）；およびｃ）またはｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｂ）；およびｃ）またはｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃ）；およびａ）またはｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｄ）；およびａ）またはｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）およびｆ）を有する。

ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ３に対するＫ_Ｄが１０^－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記Ｋ_Ｄは、ａ）Ｈ３ＨＡ１残基Ｎ３８、Ｉ２７８、もしくはＤ２９１；ｂ）Ｈ３ＨＡ２残基Ｎ１２；ｃ）Ｈ３ＨＡ１残基Ｔ３１８、Ｒ３２１、もしくはＶ３２３；またはｄ）Ｈ３ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｌ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ａ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｎ４９、Ｌ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、もしくはＥ５７のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、少なくとも２、５、１０、または１００倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ３に対するＫ_Ｄが１０^－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記Ｋ_Ｄは、ｃ）Ｈ３ＨＡ１残基Ｑ３２７、Ｔ３２８、もしくはＲ３２９；またはｄ）Ｈ３ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、Ｇ４、もしくはＤ４６のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、２または５倍以下増加する。

ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性ａａ）～ｆｆ）：ａａ）Ｈ１ＨＡ１残基Ｈ３１、Ｎ２７９、およびＳ２９２のうちの１つ、２つ、または全てを含む；ｂｂ）Ｈ１ＨＡ２残基Ｇ１２を含む；ｃｃ）Ｈ１ＨＡ１残基Ｑ３２８およびＳ３２９の一方または両方を含まない；ｄｄ）Ｈ１ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３、またはＧ４のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含まない；ｅｅ）Ａｂ０４４およびＦＩ６の両方が結合するＨ１ＨＡ１残基Ｔ３１９、Ｒ３２２、およびＩ３２４のうちの１つ、２つ、または全てを含む；またはｆｆ）Ｈ１ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｑ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ｎ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｔ４９、Ｖ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、またはＥ５７のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個、または全てを含む、のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを有するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）およびｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃｃ）およびｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）；およびｃｃ）またはｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｂｂ）；およびｃｃ）またはｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｃｃ）；およびａａ）またはｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ｄｄ）；およびａａ）またはｂｂ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）、ｂｂ）、ｃｃ）およびｄｄ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、特性：ａａ）、ｂｂ）、ｃｃ）、ｄｄ）、ｅｅ）およびｆｆ）を有する。

ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ１に対するＫ_Ｄが１０^－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記Ｋ_Ｄは、ａａ）Ｈ１ＨＡ１残基Ｈ３１、Ｎ２７９、およびＳ２９２；ｂｂ）Ｈ１ＨＡ２残基Ｇ１２；ｃｃ）Ｈ１ＨＡ１残基Ｔ３１９、Ｒ３２２、およびＩ３２４；またはｄｄ）Ｈ１ＨＡ２残基Ａ７、Ｅ１１、Ｉ１８、Ｄ１９、Ｇ２０、Ｗ２１、Ｑ３８、Ｋ３９、Ｔ４１、Ｑ４２、Ｎ４３、Ｉ４５、Ｉ４８、Ｔ４９、Ｖ５２、Ｎ５３、Ｉ５６、およびＥ５７のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、少なくとも２、５、１０、または１００倍増加する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｈ１に対するＫ_Ｄが１０^－６と等しいかまたはこれ未満であり、前記Ｋ_Ｄは、ｃｃ）Ｈ１ＨＡ１残基Ｑ３２８およびＳ３２９；またはｄｄ）Ｈ１ＨＡ２残基Ｇ１、Ｌ２、Ｆ３およびＧ４のうちのいずれかにおける変異（単数または複数）により、２または５倍以下増加する。ある実施形態では、抗体分子は、以下の特性：ａ）およびａａ）；ｂ）およびｂｂ）；ｃ）およびｃｃ）；またはｄ）およびｄｄ）のうちの１つ、２つ、３つまたは全てを有する。ある実施形態では、抗体は、特性ｃ）、ｃｃ）、ｄ）およびｄｄ）を有する。

ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、本明細書で記載される重鎖可変領域と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、８７、９０、９５、９８または９９パーセントあるいはそれより大きな相同性を含む重鎖可変領域；および本明細書で記載される軽鎖可変領域と少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、８７、９０、９５、９８または９９パーセントあるいはそれより大きな相同性を含む軽鎖可変領域の一方または両方を含む。

ある実施形態では、抗体分子は、ａ）本明細書に開示される重鎖からの１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）（例えば、抗体分子は、本明細書に開示される重鎖からのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうちの１つまたは複数（例えば、２または３）または全て、あるいはそれと個別にもしくは集合的に、１、２、３、４または５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なるＦＲ配列を含む）；およびｂ）本明細書に開示される軽鎖からの１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）（例えば、抗体分子は、本明細書に開示される軽鎖からのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうちの１つまたは複数または全て、あるいはそれと個別にもしくは集合的に、１、２、３、４または５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なるＦＲ配列を含む）の一方または両方を含む。

一態様では、本開示において特色となる抗ＨＡ抗体分子またはその調製物または単離調製物は、（ａ）本明細書で提供される重鎖コンセンサス配列と少なくとも６０、７０、８０、８５、８７、９０、９５、９７、９８または９９、例えば、９０％相同な配列を含む重鎖免疫グロブリン可変ドメイン；および（ｂ）本明細書で提供される軽鎖コンセンサス配列と少なくとも６０、７０、８０、８５、８７、９０、９５、９７、９８または９９、例えば、９５％相同な配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変ドメインを含む。

一実施形態では、重鎖免疫グロブリン可変領域における１、２、３、４、５、６、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６アミノ酸差異、例えば、保存的アミノ酸差異は、重鎖免疫グロブリン可変ドメインのＦＲ領域にある。別の実施形態では、軽鎖免疫グロブリン可変ドメインにおける１、２、３、４または５アミノ酸差異、例えば、保存的アミノ酸差異は、軽鎖免疫グロブリン可変ドメインのＦＲ領域にある。一実施形態では、重鎖免疫グロブリン可変領域における、または軽鎖免疫グロブリン可変領域におけるアミノ酸差異は、保存的アミノ酸変化である。

ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、変異解析または結晶構造解析により判定して、本明細書で開示される抗体のエピトープに結合する、例えば、本明細書で開示される抗体のものと重複するかまたはそれと同じエピトープを有する。

ある実施形態では、抗体分子は、ａ）本明細書に開示される重鎖コンセンサス配列からの１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）（例えば、抗体分子は、本明細書に開示される重鎖コンセンサス配列からのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうちの１つまたは複数または全て、あるいはそれと個別にもしくは集合的に、１、２、３、４または５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む）；およびｂ）本明細書に開示される軽鎖コンセンサス配列からの１つまたは複数のフレームワーク領域（ＦＲ）（例えば、抗体分子は、本明細書に開示される軽鎖コンセンサス配列からのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうちの１つまたは複数または全て、あるいはそれと個別にもしくは集合的に、１、２、３、４または５以下のアミノ酸残基、例えば、保存的残基が異なる配列を含む）の一方または両方を含む。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、ＨＡ抗原に特異的に結合する。

バリアント
ある実施形態では、抗体分子、例えば、本開示において特色となる抗体は、本明細書で開示される重鎖に対して、少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％相同である、または少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一である可変重鎖免疫グロブリンドメイン、本明細書で開示される軽鎖に対して、少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％相同である、または少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一である可変軽鎖免疫グロブリンドメインを有する。

例示的な抗ＨＡ結合抗体は、本明細書に開示される特定の抗体の１つまたは複数のＣＤＲ、例えば、３つ全ての重鎖（ＨＣ）ＣＤＲおよび／または３つ全ての軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ、あるいはそのような抗体と、合計で、少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同な、あるいは少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一なＣＤＲを有する。一実施形態では、Ｈ１およびＨ２の超可変ループは、本明細書で記載される抗体のものと同じカノニカル構造を有する。一実施形態では、Ｌ１およびＬ２の超可変ループは、本明細書で記載される抗体のカノニカル構造と同じカノニカル構造を有する。

一実施形態では、ＨＣおよび／またはＬＣ可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、本明細書に記載の抗体のＨＣおよび／またはＬＣ可変ドメインのアミノ酸配列と少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるか、あるいは少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一である。ＨＣおよび／またはＬＣ可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、本明細書で記載される抗体の対応する配列と、少なくとも１つのアミノ酸、しかし１０、８、６、５、４、３、または２以下のアミノ酸が異なりうる。例えば、差違は、主に、または完全に、フレームワーク領域内にあってもよい。

ある特定の実施形態では、アミノ酸の差違は、保存的アミノ酸差違（例えば、保存的アミノ酸置換）である。「保存的」アミノ酸置換とは、アミノ酸残基を、類似の側鎖を含むアミノ酸残基で置きかえたアミノ酸置換である。当技術分野では、類似の側鎖を含むアミノ酸残基のファミリーが規定されている。これらのファミリーは、例えば、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ－分枝型側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を伴うアミノ酸を含む。

ＨＣおよびＬＣ可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、本明細書で記載される核酸配列と高度のストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする核酸配列、または本明細書で記載される可変ドメインもしくはアミノ酸配列をコードする核酸配列によってコードされうる。一実施形態では、ＨＣおよび／またはＬＣ可変ドメインの１つまたは複数（例えば、２、３または４）のフレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３および／またはＦＲ４）のアミノ酸配列は、本明細書に記載の抗体のＨＣおよびＬＣ可変ドメインの対応するフレームワーク領域と少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるか、あるいは少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一である。一実施形態では、１つまたは複数の重鎖または軽鎖フレームワーク領域（例えば、ＨＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４、あるいはＬＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）は、ヒト生殖系列抗体由来の対応するフレームワーク領域の配列と少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるか、あるいは少なくとも８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一である。

エピトープの確認
一実施形態では、本開示において特色となる抗体は、特定のエピトープに基づいてワクチンを確認するために有用である。例えば、本開示において特色となる抗体の標的であるエピトープをコンピュータ処理方法によって評価して、天然には一過性であるか、または最小にしか許容されないエピトープを安定化するなど、エピトープコンフォメーションを支持するのに適しているペプチドフレームワークを同定できる。エピトープおよびフレームワーク特性のコンピュータ処理による抽出によって、候補アクセプターペプチド足場を同定するためのデータベースの自動化スクリーニングが可能となる。アクセプター足場は、例えば、ベータシート、ベータサンドイッチ、ループまたはアルファもしくはベータヘリックスのうち１つまたは複数を含む特定の三次構造を有し得る。候補エピトープ－足場抗原をｉｎｖｉｔｒｏでアッセイして、例えば、エピトープ－足場／抗体複合体の結合アフィニティーもしくは構造解析またはｉｎｖｉｔｒｏ中和など、本開示において特色となる抗体との結合特性を同定できる。動物に（例えば、ラット、マウス、モルモットまたはウサギなどの哺乳動物において）エピトープ－足場を投与すること、次いで、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイによって、抗エピトープ－足場抗体の存在について血清を試験することによって、エピトープ－足場の、免疫応答を生成する（例えば、抗体を生成する）能力を試験できる。エピトープ－足場の、インフルエンザＡ群１もしくは群２株による、または両型のインフルエンザ株による感染に対する保護を誘発する能力を、動物において（例えば、哺乳動物において）ｉｎｖｉｖｏで評価できる。したがって、本開示において特色となる抗体は、エピトープが、機能的に重要であること、およびエピトープのターゲティングが、群１もしくは群２インフルエンザ株、または両型の株による感染からの保護を提供することの確認を提供できる。

抗体分子の生成
本明細書で記載される方法により生成された抗体分子をコードする核酸（例えば、遺伝子）は、配列決定することができ、核酸の全てまたは一部は、核酸の全てまたは一部を発現するベクターにクローニングすることができる。例えば、核酸は、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、Ｆ（ａｂ’）_２断片、Ｆａｂ断片、またはＦｄ断片などの抗体をコードする遺伝子の断片を含みうる。本開示はまた、本明細書で記載される、抗体またはその断片をコードする核酸を含む宿主細胞を提示する。宿主細胞は、例えば、原核細胞または真核細胞、例えば、哺乳動物細胞、または酵母細胞、例えば、Ｐｉｃｈｉａ（例えば、Ｐｏｗｅｒｓら（２００１年）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、２５１巻：１２３～３５頁を参照されたい）、Ｈａｎｓｅｕｌａ、またはＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓでありうる。

抗体分子、特に全長抗体分子、例えば、ＩｇＧは、哺乳動物細胞内で産生することができる。組換え発現のための例示的な哺乳動物の宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例えば、ＫａｕｆｍａｎおよびＳｈａｒｐ（１９８２年）、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１５９巻：６０１～６２１頁に記載されているＤＨＦＲ選択用マーカーと共に使用される、ＵｒｌａｕｂおよびＣｈａｓｉｎ（１９８０年）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７７巻：４２１６～４２２０頁に記載されているｄｈｆｒ^－ＣＨＯ細胞を含む）、リンパ球細胞株、例えば、ＮＳ０骨髄腫細胞およびＳＰ２細胞、ＣＯＳ細胞、Ｋ５６２細胞、ならびに、トランスジェニック動物、例えばトランスジェニック哺乳動物由来の細胞を含む。例えば、細胞は、乳腺上皮細胞である。免疫グロブリンドメインをコードする核酸配列に加えて、組換え発現ベクターは、さらなる核酸配列、例えば宿主細胞におけるベクターの複製を調節する配列（例えば、複製起点）、および選択用マーカー遺伝子を保有しうる。選択用マーカー遺伝子は、ベクターが導入されている宿主細胞の選択を容易にする（例えば、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、および同第５，１７９，０１７号を参照されたい）。例示的な選択用マーカー遺伝子は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子（メトトレキサート選択／増幅でｄｈｆｒ^－宿主細胞において使用するため）、およびｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択のため）を含む。

抗体分子（例えば、全長抗体またはその抗原結合部分）の組換え発現のための例示的なシステムにおいて、抗体重鎖および抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターは、リン酸カルシウム媒介トランスフェクションによってｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞に導入される。組換え発現ベクター内において、抗体の重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子はそれぞれ、遺伝子の高レベルの転写を推進するように、エンハンサー／プロモーター調節エレメント（例えば、ＳＶ４０、ＣＭＶ、アデノウイルスなどに由来するもの、例えばＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントまたはＳＶ４０エンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメント）に作用的に連結している。組換え発現ベクターはＤＨＦＲ遺伝子も保有し、このため、メトトレキサート選択／増幅を使用してベクターがトランスフェクトされたＣＨＯ細胞の選択を行うことが可能になる。選択された形質転換体の宿主細胞は、抗体重鎖および軽鎖の発現を可能にするように培養され、培養培地から無傷抗体分子が回収される。組換え発現ベクターを調製するため、宿主細胞にトランスフェクトするため、形質転換体を選択するため、宿主細胞を培養するため、そして培養培地から抗体を回収するために、標準的な分子生物学技法が使用される。例えば、一部の抗体は、プロテインＡまたはプロテインＧを用いたアフィニティークロマトグラフィーによって単離することができる。例えば、精製された抗体は、当技術分野で公知であるタンパク質濃縮技法を使用して、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬまで濃縮することができる。

トランスジェニック動物によって抗体分子を産生することもできる。例えば、米国特許第５，８４９，９９２号は、トランスジェニック哺乳動物の乳腺において抗体分子を発現するための方法を記載する。乳特異的プロモーターと、目的の抗体分子、例えば、本明細書で記載される抗体をコードする核酸配列と、分泌のためのシグナル配列とを含む導入遺伝子が構築される。このようなトランスジェニック哺乳動物の雌により生成された乳は、その中に分泌された、目的の抗体、例えば、本明細書で記載される抗体を含む。抗体分子は、乳から精製される場合もあり、または、一部の用途では直接使用される場合もある。抗体分子は、抗体重鎖および抗体軽鎖をコードする核酸を含有するベクターの投与後にｉｎｖｉｖｏで発現させることもできる。次いで、ベクター媒介遺伝子移入を使用して、循環中への抗ＨＡ抗体の分泌を操作する。例えば、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体重鎖および抗ＨＡ抗体軽鎖を、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）系ベクターにクローニングし、抗ＨＡ抗体重鎖および抗ＨＡ抗体軽鎖のそれぞれを、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターなどのプロモーターの制御下におく。被験体、例えば患者、例えば、ヒト患者への、例えば筋肉内注射によるベクターの投与は、抗ＨＡ抗体の発現、および循環中への分泌をもたらす。

結合剤の改変
結合剤、例えば、抗体分子は、多数の特性を有するように、例えば、変更された、例えば延長された半減期を有するように、検出可能な部分、例えば標識と会合するように、例えば共有結合するように、毒素と会合するように、例えば共有結合するように、または、他の特性、例えば変更された免疫機能を有するように、改変することができる。抗体分子は、修飾、例えば、Ｆｃ機能を変更して、例えば、Ｆｃ受容体との、またはＣ１ｑとの、またはこれらの両方との相互作用を減少させるかまたは除去する、修飾を含みうる。一例では、ヒトＩｇＧ１定常領域は、１つまたは複数の残基において変異していてもよい。

Ｆｃドメインを含む一部の抗体分子では、抗体産生系は、Ｆｃ領域がグリコシル化されている抗体分子を合成するようにデザインされていてもよい。Ｆｃドメインは、アスパラギン２９７に対応する残基を適切にグリコシル化する哺乳動物の発現系において生成されうる。Ｆｃドメインはまた、他の真核生物の翻訳後修飾も含みうる。他の適切なＦｃドメイン修飾は、ＷＯ２００４／０２９２０７に記載されているものを含む。例えば、Ｆｃドメインは、ＸｍＡｂ（登録商標）Ｆｃ（Ｘｅｎｃｏｒ、Ｍｏｎｒｏｖｉａ、ＣＡ）であってもよい。Ｆｃドメイン、またはその断片は、ＷＯ０５／０６３８１５に記載されているドメインおよび断片など、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）結合領域内に置換を有しうる。一部の実施形態では、Ｆｃドメイン、またはその断片は、ＷＯ０５０４７３２７に記載されているドメインおよび断片など、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）結合領域内に置換を有する。他の実施形態では、Ｆｃドメインは、単鎖もしくはその断片、またはその修飾バージョン、例えば、ＷＯ２００８１４３９５４に記載されているものである。他の適切なＦｃ修飾は、当技術分野で公知であり、記載されている。

抗体分子は、例えば、循環中、例えば、血液、血清、リンパ、気管支肺胞洗浄液、もしくは他の組織における、その安定化および／または保持を、例えば、少なくとも１．５、２、５、１０、または５０倍改善する部分を含んで、改変することができる。例えば、本明細書で記載される方法により作出された抗体分子は、ポリマー、例えば、実質的に非抗原性のポリマー、例えば、ポリアルキレンオキシドまたはポリエチレンオキシドと会合していてもよい。適切なポリマーは、実質的に重量により様々である。約２００～約３５，０００ダルトン（または約１，０００～約１５，０００、および２，０００～約１２，５００）の範囲の数平均分子量を含むポリマーを使用することができる。

例えば、本明細書で記載される方法により作出された抗体分子は、水溶性ポリマー、例えば、親水性ポリビニルポリマー、例えば、ポリビニルアルコールまたはポリビニルピロリドンとコンジュゲートさせることができる。このようなポリマーの非限定的なリストは、ポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオール、これらのコポリマーおよびこれらのブロックコポリマーを含むが、ブロックコポリマーの水溶性が維持されることを条件とする。さらなる有用なポリマーは、ポリオキシアルキレン、例えば、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、およびポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロックコポリマー（プルロニック（登録商標））；ポリメタクリレート；カルボマー；ホモ多糖およびヘテロ多糖、例えば、ラクトース、アミロペクチン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、アミロース、デキストラン硫酸、デキストラン、デキストリン、グリコーゲン、または酸ムコ多糖の多糖サブユニット、例えば、ヒアルロン酸を含む、サッカライド単量体のＤ－マンノース、Ｄ－ガラクトースおよびＬ－ガラクトース、フコース、フルクトース、Ｄ－キシロース、Ｌ－アラビノース、Ｄ－グルクロン酸、シアル酸、Ｄ－ガラクツロン酸、Ｄ－マンヌロン酸（例えば、ポリマンヌロン酸、またはアルギン酸）、Ｄ－グルコサミン、Ｄ－ガラクトサミン、Ｄ－グルコース、およびノイラミン酸を含む分枝状または非分枝状の多糖；ポリソルビトールおよびポリマンニトールなどの糖アルコールのポリマー；ヘパリンまたはヘパランを含む。

本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、別の実体または部分と（例えば、細胞傷害性もしくは細胞増殖抑制性の部分、標識または検出可能な部分、または治療部分と）コンジュゲートさせることができる（ｃａｎｂｙｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）。例示的な部分は、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤、例えば、治療剤、薬物、放射線を放出する化合物、植物由来、真菌由来、もしくは細菌由来の分子、または生物学的タンパク質（例えば、タンパク質毒素）もしくは生物学的粒子（例えば、例えば、ウイルスコートタンパク質を介する、組換えウイルス粒子）、検出用薬剤；医薬品、および／または抗体もしくは抗体部分の、別の分子（ストレプトアビジンのコア領域またはポリヒスチジンタグなど）との会合を媒介しうるタンパク質もしくはペプチドを含む。本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、任意の適切な方法（例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、共有結合、非共有結合的会合、または他の方法）により、１つまたは複数の他の分子実体へと機能的に連結することができる。

本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、検出可能な部分、例えば、標識または造影剤とコンジュゲートさせることができる。このような部分は、酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなど）、放射性標識（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１１１Ｉｎ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉなど）、ハプテン、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、５－ジメチルアミン－１－ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなど）、リン光分子、化学発光分子、発色団、発光分子、フォトアフィニティー分子、有色粒子、またはアフィニティーリガンド、例えば、ビオチン、二次レポーターにより認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、または二次抗体のための結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）を含みうる。一部の実施形態では、部分、例えば、検出可能な部分、例えば、標識には、潜在的な立体障害を低減するように、多様な長さのスペーサーアームが結合している。

一部の実施形態では、本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、検出用酵素で誘導体化され、かつ、酵素が、検出可能な反応生成物を生成させるのに使用する、さらなる試薬を添加することにより検出される。例えば、検出可能な作用物質である、西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加は、検出可能である、有色の反応生成物をもたらす。結合剤、例えば、本明細書に開示の抗体分子はまた、補欠分子族（例えば、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチン）によっても誘導体化させることができる。例えば、抗体を、ビオチンで誘導体化させ、アビジンまたはストレプトアビジンの結合の間接的測定を介して検出することができる。

一部の実施形態では、部分は、とりわけ、常磁性イオンおよびＮＭＲ検出用物質を含む。例えば、一部の実施形態では、常磁性イオンは、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、バナジウム（ＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、ランタン（ＩＩＩ）、金（ＩＩＩ）、鉛（ＩＩ）、および／またはビスマス（ＩＩＩ）のうちの１つまたは複数である。本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、治療剤、例えば、抗ウイルス活性、抗炎症活性、または細胞傷害活性などを含む薬剤と会合するように、例えば、コンジュゲートするように、修飾することができる。一部の実施形態では、治療剤は、インフルエンザ感染の症状または原因を処置することができる（例えば、例えば、抗ウイルス活性、鎮痛活性、抗炎症活性、免疫調節活性、睡眠誘導活性など）。

Ｆｃ領域
本開示は、結合剤、特に、本明細書で記載されるＦｃ領域またはその断片、例えば、Ｆｃ領域またはその断片（例えば、その機能的断片）を含む抗体分子（例えば、抗ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体分子）を提供する。

ある実施形態では、結合剤、特に抗体分子、例えば、本明細書で記載される抗ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体は、本明細書で記載されるＦｃ領域を含む。ある実施形態では、本明細書で記載される抗ＨＡ抗体は、本明細書で記載されるＦｃ領域を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、本明細書で記載される１つまたは複数の変異を含む。

結晶化可能断片領域、即ちＦｃ領域は、Ｆｃ受容体と相互作用する免疫グロブリンの領域を指す。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、補体系のタンパク質と相互作用する。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、Ｆｃ領域とＦｃ受容体との間の相互作用は、免疫系の活性化を可能にすると考えられる。

ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＤ抗体アイソタイプでは、天然に存在するＦｃ領域は、一般に、抗体の２つの重鎖の第２および第３の定常ドメインに由来する２つの同一なタンパク質断片を含む。天然に存在するＩｇＭおよびＩｇＥのＦｃ領域は、一般に、各ポリペプチド鎖中に３つの重鎖定常ドメイン（Ｃ_Ｈドメイン２～４）を含む。ＩｇＧのＦｃ領域は、高度に保存されたＮ－グリコシル化部位を含み得る（Ｓｔａｄｌｍａｎｎｅｔａｌ．（２００８）．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ８（１４）：２８５８－２８７１；Ｓｔａｄｌｍａｎｎ（２００９）Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ９（１７）：４１４３－４１５３）。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、Ｆｃ断片のグリコシル化は、Ｆｃ受容体媒介活性に寄与すると考えられる（Ｐｅｉｐｐｅｔａｌ．（２００８）Ｂｌｏｏｄ１１２（６）：２３９０－２３９９）。ある実施形態では、この部位に結合したＮ－グリカンは、大部分は、複雑な型の、コアがフコシル化された二分岐構造である。別の実施形態では、少量のこれらのＮ－グリカンは、二分するＧｌｃＮＡｃおよび／またはα－２，６連結されたシアル酸残基もまた含む。

ヒトＩｇＧ１由来のＦｃ領域アミノ酸配列の例示的な断片は、配列番号４０に提供され、以下に示される：

配列番号４０では、この配列中の最初のアミノ酸残基は、本明細書で２２１位と呼ばれる。太字および下線で示される３つのヒスチジン残基は、それぞれ、３１０位、４３３位および４３５位である。

本明細書で記載される結合剤、例えば、抗体、例えば、Ｆｃ領域またはその断片を含む抗ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体は、表２に記載される変異または変異の組合せのうち１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個またはそれよりも多く）を有し得る（例えば、ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ／ＩＭＧＴＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＣｈａｒｔ／Ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ／Ｈｕ＿ＩＧＨＧｎｂｅｒ．ｈｔｍｌに記載されるＥＵ番号付けに基づく）。

ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ００１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ００２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ００３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ００４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ００５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ００６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ００７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ００８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ００９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０１０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０１１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０１２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０１３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０１４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０１５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０１６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０１７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０１８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０１９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０２０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０２１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０２２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０２３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０２４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０２６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０２７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０２８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０２９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０３０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０３１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０３２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０３３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０３４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０３５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０３６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０３７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０３８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０３９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０４０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０４１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０４２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０４３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０４４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０４５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０４６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０４７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０４８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０４９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０５０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０５１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０５２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０５３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０６７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０６８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０６９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０７０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０７１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０７２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０７３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０７４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０７５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０７６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０７７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０７８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０７９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０８０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０８１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０８２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０８３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０８４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０８５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０８６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０８７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０８８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０８９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０９０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０９１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０９３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０９４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０９５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０９６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０９７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０９８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ０９９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１００を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１０１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１０２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１０３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１０４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１０５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１０６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１０７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１０８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１０９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１１０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１１１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１１２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１１３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１１４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１１５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１１６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１１７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１１８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１１９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１２０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１２１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１２２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１２３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１２４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１２５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１２６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１２７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１２８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１２９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１３０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１３１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１３２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１３３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１３４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１３５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１３６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１３７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１３８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１３９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１４０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１４１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１４２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１４３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１４４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１４５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１４６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１４７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１４８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１４９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１５０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１５１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１５２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１５３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１５４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１５５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１５６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１５７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１５８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１５９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１６０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１６１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１６２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１６３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１６４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１６５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１６６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１６７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１６８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１６９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１７０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１７１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１７２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１７３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１７４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１７５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１７６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１７７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１７８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１７９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１８０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１８１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１８２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１８３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１８４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１８５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１８６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１８７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１８８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１８９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１９０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１９１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１９２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１９３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１９４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１９５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１９６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１９７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１９８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ１９９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２００を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２０１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２０２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２０３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２０４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２０５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２０６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２０７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２０８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２０９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２１０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２１１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２１２を含
む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２１３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２１４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２１５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２１６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２１７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２１８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２１９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２２０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２２１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２２２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２２３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２２４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２２５を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２２６を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２２７を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２２８を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２２９を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２３０を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２３１を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２３２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２３３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２３４を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２４２を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２４３を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域はＦｃＭｕｔ２４４を含む。

ある実施形態では、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０４５、ＦｃＭｕｔ１７１、ＦｃＭｕｔ１８３、ＦｃＭｕｔ１８６、ＦｃＭｕｔ１９０、ＦｃＭｕｔ１９７、ＦｃＭｕｔ２１３、ＦｃＭｕｔ２１５、ＦｃＭｕｔ２１６、ＦｃＭｕｔ２１９、ＦｃＭｕｔ２２２、ＦｃＭｕｔ２２３、ＦｃＭｕｔ２２４、ＦｃＭｕｔ２２６、ＦｃＭｕｔ２２７、ＦｃＭｕｔ２２８またはＦｃＭｕｔ２２９から選択される変異または変異の組合せのうち１つまたは複数（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたはそれよりも多く）を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０４５、ＦｃＭｕｔ１８３、ＦｃＭｕｔ１９７、ＦｃＭｕｔ２１３、ＦｃＭｕｔ２１５、ＦｃＭｕｔ２２８またはＦｃＭｕｔ１５６から選択される変異または変異の組合せのうち１つまたは複数（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは全て）を含む。別の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８３、ＦｃＭｕｔ１９７、ＦｃＭｕｔ２１３、ＦｃＭｕｔ２１５、ＦｃＭｕｔ２２８またはＦｃＭｕｔ２２９から選択される変異または変異の組合せのうち１つまたは複数（例えば、２つ、３つ、４つ、５つまたは全て）を含む。

ある実施形態では、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０１８、ＦｃＭｕｔ０２１、ＦｃＭｕｔ０５０、ＦｃＭｕｔ１０２またはＹＴＥから選択される変異または変異の組合せのうち１つまたは複数（例えば、２つ、３つ、４つまたは全て）を含まない。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０１８、ＦｃＭｕｔ０２１、ＦｃＭｕｔ０５０、ＦｃＭｕｔ１０２またはＹＴＥから選択される変異または変異の組合せのうち１つまたは複数（例えば、２つ、３つ、４つまたは全て）と、表２に記載される１つまたは複数の他の変異または変異の組合せとを含む。

ある実施形態では、Ｆｃ領域は、本明細書で記載される相乗効果（例えば、結合アフィニティーまたは循環半減期）を生じる、表２に記載される変異または変異の組合せのうち１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個またはそれよりも多く）を含む。

ある実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｔ２５６、Ｈ２８５、Ｎ２８６、Ｔ３０７、Ｑ３１１、Ｎ３１５またはＡ３７８から選択される残基において１つまたは複数（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つ）の変異を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｔ２５６Ｄ、Ｈ２８５Ｎ、Ｎ２８６Ｄ、Ｔ３０７Ｑ、Ｑ３１１Ｖ、Ｎ３１５ＤまたはＡ３７８Ｖから選択される１つまたは複数（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つ）の変異を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、残基Ｔ３０７、Ｑ３１１およびＡ３７８において変異を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、変異Ｔ３０７Ｑ、Ｑ３１１ＶおよびＡ３７８Ｖを含む。

ある実施形態では、Ｆｃ領域は、半減期増強性変異、Ｆｃエフェクター機能を増強することが可能な変異、またはこれらの両方を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、半減期増強性変異、Ｆｃエフェクター機能を維持することが可能な変異、またはこれらの両方を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、例えば、Ｍ２５２Ｗ、Ｖ３０８Ｆ／Ｎ４３４Ｙ、Ｒ２５５Ｙ、Ｐ２５７Ｌ／Ｎ４３４Ｙ、Ｖ３０８Ｆ、Ｐ２５７Ｎ／Ｍ２５２Ｙ、Ｇ３８５Ｎ、Ｐ２５７Ｎ／Ｖ３０８Ｙ、Ｎ４３４Ｙ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ（「ＹＴＥ」）、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ（「ＬＳ」）、またはそれらの任意の組合せから選択される、本明細書で記載される１つまたは複数の変異または変異の組合せを含む。あるいは、またはさらに、ある実施形態では、Ｆｃ領域は、（ａ）Ｔ２５６Ｄ／Ｑ３１１Ｖ／Ａ３７８Ｖ、Ｈ２８５Ｎ／Ｔ３０７Ｑ／Ｎ３１５Ｄ、Ｈ２８５Ｄ／Ｔ３０７Ｑ／Ａ３７８Ｖ、Ｔ３０７Ｑ／Ｑ３１１Ｖ／Ａ３７８Ｖ、Ｔ２５６Ｄ／Ｎ２８６Ｄ／Ｔ３０７Ｒ／Ｑ３１１Ｖ／Ａ３７８ＶまたはＴ２５６Ｄ／Ｔ３０７Ｒ／Ｑ３１１Ｖから選択される、１つまたは複数（例えば、２つ、３つ、４つ、５つまたは全て）の変異の組合せを含む。追加のＦｃ増強は、例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／０５２５５６号（参照によりその全体が組み込まれる）に記載される。

本明細書で記載される半減期を延長させるＦｃ領域中の変異のいずれかが、Ｆｃエフェクター機能を増強または維持することが可能な任意のＦｃ変異と組み合わせて使用され得る。

ある実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ４、ヒトＩｇＧ４のＦｃ領域のＳ２２８Ｐ変異および／もしくはＲ４０９Ｋ変異ならびに／または他の変異を含むヒトＩｇＧ４のＦｃ領域、あるいはそれらの断片を含む。ヒトＩｇＧ４由来のＦｃ領域アミノ酸配列の例示的な断片は、配列番号４４に提供され、以下に示される：

配列番号４４では、この配列中の最初のアミノ酸残基は、本明細書で２１９位と呼ばれる。ヒトＩｇＧ１の半減期を延長させると記載された変異が、ヒトＩｇＧ４Ｆｃに適用され得る。例えば、Ｍｕｔ２１５は、配列番号４４中の変異Ｔ３０７Ｑ／Ｑ３１１Ｖ／Ａ３７８Ｖに対応する。

Ｆｃ領域は、多様な細胞受容体（例えば、Ｆｃ受容体）および補体タンパク質に結合することができる。Ｆｃ領域は、抗体分子の異なる生理学的効果、例えば、オプソニン化された粒子の検出；細胞溶解；肥満細胞、好塩基球および好酸球の脱顆粒；ならびに他のプロセスを媒介することもできる。

それらが認識する抗体の型に基づいて分類され得る、いくつかの異なる型のＦｃ受容体（ＦｃＲ）が存在する。

Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、例えば、オプソニン化された微生物のファゴサイトーシスの誘導に関与する。このファミリーは、いくつかのメンバー、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、ＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ）を含み、これらは、それらの異なる分子構造に起因して、抗体アフィニティーにおいて異なる。例えば、ＦｃγＲＩは、ＦｃγＲＩＩまたはＦｃγＲＩＩＩの結合よりも強く、ＩｇＧに結合することができる。ＦｃγＲＩはまた、３つの免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメインを含む細胞外部分を有し、ＦｃγＲＩＩまたはＦｃγＲＩＩＩが有するものよりも１つ多いドメインを有する。この特性により、ＦｃγＲＩが単独のＩｇＧ分子（または単量体）に結合することが可能になるが、Ｆｃγ受容体は、一般に、活性化されるためには、免疫複合体内の複数のＩｇＧ分子に結合する必要がある。

Ｆｃγ受容体は、ＩｇＧに対するアフィニティーにおいて異なっており、異なるＩｇＧサブクラスは、Ｆｃγ受容体の各々に対する独特のアフィニティーを有し得る。これらの相互作用は、ＩｇＧのある特定の位置において、グリカン（オリゴ糖）によってさらに調整され得る。例えば、立体障害を創出することによって、フコース含有ＣＨ２－８４．４グリカンは、ＦｃγＲＩＩＩＡに対するＩｇＧアフィニティーを低減させるが、ガラクトースを欠如し、その代わりにＧｌｃＮＡｃ部分で終結するＧ０グリカンは、ＦｃγＲＩＩＩＡに対する増加したアフィニティーを有する（Ｍａｖｅｒａｋｉｓｅｔａｌ．（２０１５）ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ５７（６）：１－１３）。

新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）は、複数の細胞型上で発現され、ＭＨＣクラスＩと構造が類似している。この受容体もまたＩｇＧに結合し、この抗体の保存に関与する（Ｚｈｕｅｔａｌ．（２００１）．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１６６（５）：３２６６－７６．）。ＦｃＲｎは、母親から、胎盤を介して胎児への、または乳汁を介して乳児へのＩｇＧの移行にも関与する。この受容体は、ＩｇＧ血清レベルの恒常性においても役割を果たし得る。

ＦｃαＲＩ（即ちＣＤ８９）は、ＦｃαＲサブグループに属する。ＦｃαＲＩは、好中球、好酸球、単球、マクロファージ（クッパー細胞を含む）および樹状細胞の表面上で見出される。これは２つの細胞外Ｉｇ様ドメインを含み、免疫グロブリンスーパーファミリーおよび多鎖免疫認識受容体（ＭＩＲＲ）ファミリーの両方のメンバーである。これは、２つのＦｃＲγシグナル伝達鎖と会合することによってシグナル伝達する。

Ｆｃ－アルファ／ミュー受容体（Ｆｃα／μＲ）は、Ｉ型膜貫通タンパク質である。これは、ＩｇＡに結合することができるが、ＩｇＭに対してより高いアフィニティーを有する（ＳｈｉｂｕｙａａｎｄＨｏｎｄａ（２００６）ＳｐｒｉｎｇｅｒＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＩｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ２８（４）：３７７－８２）。その細胞外部分に１つのＩｇ様ドメインを有するので、このＦｃ受容体もまた、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。

２つの公知の型のＦｃεＲが存在する。高アフィニティー受容体ＦｃεＲＩは、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである（２つのＩｇ様ドメインを有する）。ＦｃεＲＩは、表皮ランゲルハンス細胞、好酸球、肥満細胞および好塩基球上で見出される。この受容体は、アレルギー応答の制御において役割を果たすことができる。ＦｃεＲＩは、抗原提示細胞上でも発現され、免疫メディエーター、例えば、炎症を促進するサイトカインの生成を制御する（ｖｏｎＢｕｂｎｏｆｆｅｔａｌ．（２００３）ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ２８（２）：１８４－７）。低アフィニティー受容体ＦｃεＲＩＩ（ＣＤ２３）は、Ｃ型レクチンである。ＦｃεＲＩＩは、膜結合型受容体または可溶性受容体として、複数の機能を有する。これは、Ｂ細胞の成長および分化を制御し、好酸球、単球および好塩基球のＩｇＥ結合を遮断することもできる（Ｋｉｋｕｔａｎｉｅｔａｌ．（１９８９）ＣｉｂａＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＳｙｍｐｏｓｉｕｍ１４７：２３－３１）。

ある実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｆｃａｂ断片を生成するために、抗原結合部位を含むように操作され得る（Ｗｏｚｎｉａｋ－Ｋｎｏｐｐｅｔａｌ．（２０１０）ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇＤｅｓ２３（４）：２８９－２９７）。Ｆｃａｂ断片は、Ｆｃ領域を交換することによって完全な免疫グロブリン中に挿入され得、そうして、二特異性抗体（顕著に異なる結合部位を含むＦａｂ領域およびＦｃａｂ領域の両方を有する）を得る。

ＦｃＲｎの結合およびリサイクルは、以下に例示され得る。例えば、ＩｇＧおよびアルブミンは、ピノサイトーシスを介して血管内皮細胞中に内部移行する。エンドソームのｐＨは、６．０であり、膜結合したＦｃＲｎとの会合を容易にする。エンドソームの内容物は、２つの方法のうち１つで処理され得る：頂端細胞膜に戻るリサイクルまたは頂端から側底側へのトランスサイトーシスのいずれか。ＦｃＲｎと会合していないＩｇＧは、リソソームによって分解される。

理論により束縛されることを望まないが、ＩｇＧとのＦｃＲｎ相互作用は、Ｆｃを介して媒介されると考えられる。ＦｃのＦｃＲｎへの結合は、ｐＨ特異的であり、例えば、ｐＨ７．４では顕著な結合は存在せず、酸性環境では強い結合が存在する。ＩｇＧ１分子のＦｃドメインとの複合体中のＦｃＲｎの構造は、例えば、国際出願公開第ＷＯ２０１８／０５２５５６号または米国出願公開第２０１８／００３７６３４号の図１に記載される。各ＦｃＲｎ分子は、一般に、Ｆｃ単量体に結合する。ある実施形態では、Ｆａｂドメインはまた、ＦｃＲｎへのＩｇＧの結合に影響を及ぼし得る、例えば、ＦｃＲｎに対するＩｇＧのアフィニティーに対して負の影響を有するまたは影響を有さない。

ポリペプチドの半減期を増強するようにＦｃ領域が操作される際には、複数の考慮事項が存在し得る。例えば、抗体分子または融合タンパク質の半減期の長期化および効率的な再循環は、ｐＨ特異的なアフィニティー増強（例えば、エンドソームの低いｐＨにおいてのみ）を要求することが多い。ＦｃＲｎは、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインとＣＨ３ドメインとの間のリンカー領域に対して近位に結合する。リンカーへの改変は、Ｆｃγ受容体とのＦｃ結合に影響を及ぼし得る。Ｆｃ領域に対する改変は、ポリペプチドの熱安定性および凝集特性に影響を及ぼし得る。

ある実施形態では、本明細書で記載されるポリペプチド（例えば、抗体分子または融合タンパク質）は、同じアフィニティー機能を有する、またはエフェクター機能（例えば、本明細書で記載されるエフェクター機能）を実質的に変更させない（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％よりも大きく減少させない）。ある実施形態では、エフェクター機能は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの間の結合に関連しない。変異されるアミノ酸残基は、Ｆｃ領域上の１つまたは複数の結合部位の構造的または機能的特性に少なくとも一部基づいて選択され得る。これらの結合部位は、プロテインＡ結合部位、Ｃ１ｑ結合部位、ＦｃγＲＩ結合部位、ＦｃγＲＩＩａ結合部位、ＦｃγＲＩＩＩａ結合部位またはＦｃＲｎ結合部位を含むがこれらに限定されない。結合部位は、ＴＲＩＭ２１結合部位、例えば、ＩｇＧのループ３０８～３１６、ループ２５２～２５６またはループ４２９～４３６から選択される１つまたは複数の残基もまた含み得る。ある実施形態では、ＣＨ２ドメインとＣＨ３ドメインとの間のリンカー領域は、ＦｃγＲ結合と衝突するＣＨ２ドメインの動力学に影響を及ぼし得る。

ある実施形態では、ポリペプチドは、エフェクター機能を、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％よりも大きく増加させる。ある実施形態では、ポリペプチドは、エフェクター機能を、例えば、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０または５０倍増加させる。ある実施形態では、増加したエフェクター機能は、例えば、参照ポリペプチドと比較した、例えば、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性ファゴサイトーシス（ＡＤＣＰ）または抗体依存性細胞内中和（ＡＤＩＮ）のうち１つまたは複数（例えば、２つ、３つまたは全て）を含む。

ある実施形態では、ポリペプチドは、参照ポリペプチドと比較して、同じエフェクター機能を有する、また補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性ファゴサイトーシス（ＡＤＣＰ）もしくは抗体依存性細胞内中和（ＡＤＩＮ）のうち１つもしくは複数（例えば、２つ、３つもしくは全て）などのエフェクター機能を実質的に変更させない（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％よりも大きくは減少も増加もさせない）、もしくはエフェクター機能を（例えば、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０または５０倍）増加させる。

ＦｃＲｎのｐＨ特異的結合のための構造的基礎
理論により束縛されることを望まないが、エンドソームの低いｐＨは、ＣＨ２およびＣＨ３ドメイン上の表面ヒスチジンのプロトン化をもたらすと考えられる。例えば、ＣＨ２上の残基Ｈ３１０および／またはＣＨ３上のＨ４３３のプロトン化は、例えば、低いｐＨ（例えば、ｐＨ６．０）でのＦｃＲｎ結合にとって重要であり得る。プロトン化は、その領域のコンフォメーション動力学における変化、例えば、溶媒またはリガンド分子の結合のためのリンカー領域のより良い曝露または遮蔽もまたもたらし得る。したがって、ある実施形態では、ポリペプチド（例えば、抗体分子または融合タンパク質）は、残基Ｈ３１０における変異、残基Ｈ４３３における変異、またはこれらの両方を含む。残基Ｈ３１０および／またはＨ４３３に隣接する１つまたは複数の残基もまた変異され得る。ポリペプチドは、相殺するまたは有益な変異、例えば、前述の変異のいずれかを相殺するまたはそれにとって有益な、例えば、その変異の負の帰結を低減させる変異（例えば、極性対非極性、荷電した対電荷なし、正に荷電した（塩基性）対負に荷電した（酸性）、または疎水性対親水性）もまた含み得る。例えば、Ｐ２４７Ｄは、相殺するまたは有益な変異であり得る。

ある実施形態では、ヒスチジンのプロトン化は、例えば、リンカー／ＣＨ２／ＣＨ３界面残基の移動／置き換えを含む、追加のコンフォメーション変化を生じ得る。

ＦｃＲｎ結合を最適化するためのデザイン検討
ある実施形態では、本明細書で記載されるポリペプチド（例えば、抗体分子または融合タンパク質）は、Ｆｃ－ＦｃＲｎ結合を最適化するためにデザインされ得る。

ある実施形態では、Ｆｃ領域中に変異を有するポリペプチドは、参照ポリペプチド（例えば、変異なしの他の点では同一なポリペプチド）と比較して、ｐＨ特異的なアフィニティー増強を有する。ある実施形態では、アフィニティー増強は、ファン・デル・ワールス相互作用を増加させることによって達成される。ある実施形態では、アフィニティー増強は、水素結合および／または静電相互作用の導入によっては達成されない。ある実施形態では、変異は、ＣＨ２ドメインとＣＨ３ドメインとの間のリンカー領域のコンフォメーションを変更させない、またはそれに対する低減されたもしくは最小限の乱れを有する。ある実施形態では、ポリペプチドは、両方のドメインにわたる複数の変異を含む（四象限）。ある実施形態では、ポリペプチドは、表面上に疎水性または芳香族残基の大きいクラスターを含まない。

ある実施形態では、ポリペプチドは、例えば、酸性ｐＨにおいて、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの間での相互作用の強さを増強する、またはＦｃＲｎに対する解離定数（Ｋ_ｄ）を低減させる変異を含む。ある実施形態では、ポリペプチドは、例えば、酸性ｐＨにおいて、ＦｃＲｎに対する解離速度（ｋ_ｏｆｆ）を低減させる変異を含む。ある実施形態では、ポリペプチドは、例えば、酸性ｐＨにおいて、ＦｃＲｎに対する会合速度（ｋ_ｏｎ）を増加させる変異を含む。ある実施形態では、ポリペプチドは、例えば、酸性ｐＨにおいて、ＦｃＲｎに対する解離速度（ｋ_ｏｆｆ）を低減させかつＦｃＲｎに対する会合速度（ｋ_ｏｎ）を増加させる変異を含む。ある実施形態では、ポリペプチドは、例えば、酸性ｐＨにおいて、ＦｃＲｎに対する解離速度（ｋ_ｏｆｆ）を低減させ、ＦｃＲｎに対する会合速度（ｋ_ｏｎ）に影響を及ぼさない、または有意には影響を及ぼさない変異を含む。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、ＦｃＲｎに対する解離定数Ｋ_ｄの低減は、ＦｃＲｎに対する会合速度（ｋ_ｏｎ）の増加ではなく、解離速度（ｋ_ｏｆｆ）の低減から主に生じると考えられる。

処置／予防方法および投与
本開示で特色とされる結合剤、例えば、抗体分子、またはその製剤、被験体、例えば、インフルエンザウイルスに感染した、または感染するリスクがある被験体、例えば、ヒト被験体を処置するために、使用することができる。一部の実施形態では、抗体分子は、治療的使用のためである。一部の実施形態では、抗体分子は、予防的使用のためである。

任意のヒトが、インフルエンザウイルスによる感染の処置または予防のために本開示において特色とされる抗体分子を受ける候補である。免疫不全状態の（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）個体などの感染の危険性が高いヒト、およびインフルエンザウイルスへの曝露の危険性が高いヒトが、抗体分子による処置を受けるのに特に適している。免疫不全状態の個体は、高齢者（６５歳およびこれより高齢）および小児（例えば、６カ月～１８歳）、ならびに慢性の医学的状態を有する人々を含む。曝露の危険性が高い人々は、ヘルスケア（ｈｅａｔｈｃａｒｅ）従事者、教師、および緊急時対応要員（例えば、消防士、警察官）を含む。ある実施形態では、被験体は、入院している。ある実施形態では、被験体は、入院していない。

本明細書で記載される抗体分子はまた、二次感染（例えば、二次細菌感染）、またはインフルエンザに関連する二次感染を含む危険性、または被験体に対するその何らかの影響（例えば、症状または合併症）を予防または低減する（例えば、最小限に抑える）ために使用することができる。日和見性の二次細菌感染症（例えば、二次細菌性肺炎、例えば、主にＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによるもの）は、季節性インフルエンザ感染および汎流行インフルエンザ感染に関連する全体的な罹患率および死亡率に有意に寄与する。本明細書で記載される抗体分子は、被験体における二次的な日和見感染症（例えば、細菌感染症）からの合併症を予防または低減する（例えば、最小限に抑える）ために使用することができる。

抗体分子は、被験体、例えば、ヒト被験体に、様々な方法によって投与することができる。多くの用途で、投与経路は、静脈内注射もしくは注入、皮下注射、または筋肉内注射のうちの１つである。抗体分子は固定用量として投与してもよく、ｍｇ／ｋｇ用量で投与してもよい。抗体分子は、静脈内（ＩＶ）投与してもよく、皮下（ＳＣ）投与してもよい。例えば、抗体分子は、約５０～６００ｍｇの固定単位用量で、例えば、４週毎にＩＶ投与してもよく、約５０～１００ｍｇ（例えば、７５ｍｇ）の固定単位用量で、例えば、少なくとも１週間に１回（例えば、１週間に２回）ＳＣ投与してもよい。一実施形態では、抗体分子は、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇまたはそれより多い固定単位用量でＩＶ投与される。ＩＶ用量の投与は、週あたり１回もしくは２回もしくは３回もしくはそれより多く、または２、３、４、もしくは５週に１回またはそれより少ない頻度であり得る。

本開示において特色となる抗ＨＡ抗体分子はまた、５００ｍｇから５０００ｍｇの間、例えば、５００ｍｇから４０００ｍｇの間、５００ｍｇから３０００ｍｇの間、１０００ｍｇから３０００ｍｇの間、１５００ｍｇから３０００ｍｇの間、２０００ｍｇから３０００ｍｇの間、１８００ｍｇから２５００ｍｇの間、２５００ｍｇから３０００ｍｇの間、５００ｍｇから２５００ｍｇの間、５００ｍｇから２０００ｍｇの間、５００ｍｇから１５００ｍｇの間、５００ｍｇから１０００ｍｇの間、１０００ｍｇから２５００ｍｇの間、１５００ｍｇから２０００ｍｇの間または２０００ｍｇから２５００ｍｇの間、例えば、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、または４０００ｍｇの固定単位用量などで静脈内に投与され得る。ある実施形態では、抗体分子は、１～３時間、例えば、１～２時間または２～３時間、例えば、２時間の期間にわたって静脈内に投与される。ある実施形態では、抗体分子は、単回用量として投与される。一実施形態では、抗体分子は、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、もしくは１２０ｍｇ、またはこれより多い固定単位用量で皮下投与される。ＳＣ用量の投与は、１週間あたり１回もしくは２回もしくは３回またはこれより多くてもよく、２、３、４、もしくは５週間毎に１回またはこれより低い頻度であってもよい。本開示において特色となる抗ＨＡ抗体分子はまた、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇまたはそれより多い固定単位用量などの吸入によって、例えば、鼻腔内によって、または経口吸入によって投与され得る。

ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される方法によって決定されるように、被験体においてＡＤＥを引き起こさない量で投与される。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される方法によって決定されるように、ウイルス耐性を引き起こさない量で投与される。一実施形態では、抗ＨＡ抗体は、ベクター媒介遺伝子移入を介して、例えば、抗ＨＡ抗体の重鎖および軽鎖をコードするベクターの送達を介して被験体に投与され、抗体は、体内で重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子から発現される。例えば、重鎖および軽鎖をコードする核酸を自己相補的ＡＡＶベクターなどのＡＡＶベクター内でクローニングすることができ、このｓｃＡＡＶベクターはＩＭ注射などの注射によりヒトに投与され、抗体が発現されヒトの循環中に分泌される。

抗体分子は、約１から５０ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約１から１０ｍｇ／ｋｇの間、約１から２５ｍｇ／ｋｇの間または約２５から５０ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、もしくはそれ未満の用量でボーラスで投与することもできる。修飾用量範囲として、典型的に４週間毎または月に１回の投与のために、約３０００ｍｇ／被験体、約１５００ｍｇ／被験体、約１０００ｍｇ／被験体、約６００ｍｇ／被験体、約５００ｍｇ／被験体、約４００ｍｇ／被験体、約３００ｍｇ／被験体、約２５０ｍｇ／被験体、約２００ｍｇ／被験体または約１５０ｍｇ／被験体未満である用量が挙げられる。抗体分子は、例えば、３～５週間毎、例えば、第４週毎（ｅｖｅｒｙｆｏｕｒｔｈｗｅｅｋ）、または毎月投与してもよい。

投薬は、抗体の過去の投与での患者のクリアランス速度に従って調整してもよい。例えば、患者は、患者の身体における抗体のレベルが所定のレベル未満に低下するまで、第２のまたは後続の用量を投与されない場合がある。一実施形態では、患者由来の試料（例えば、血漿、血清、血液、尿、または脳脊髄液（ＣＳＦ））が抗体の存在についてアッセイされ、抗体のレベルが所定のレベルを超える場合、患者には第２のまたは後続の用量が投与されない。患者の身体における抗体のレベルが所定のレベル未満であれば、第２のまたは後続の用量が患者に投与される。抗体レベルが高過ぎる（所定のレベルを超える）と決定された患者は、１日もしくは２日もしくは３日、または１週間後に再度調べてよく、患者試料中の抗体のレベルが所定のレベル未満に低下していれば、患者に第２のまたは後続の用量の抗体を投与してもよい。

ある特定の実施形態では、抗体は、埋込物、およびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤など、薬物を、急速な放出に対して保護するキャリアと共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生体分解性ポリマー、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤を調製するための多くの方法は、特許になっているか、または、一般に、公知である。例えば、ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ（ＤｒｕｇｓａｎｄｔｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）、第２版、Ｊ．ＲｏｂｉｎｓｏｎａｎｄＶ．Ｈ．Ｌ．Ｌｅｅ編、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８７を参照されたい。

医薬組成物は、医用デバイスを用いて投与することができる。例えば、医薬組成物は、米国特許第５，３９９，１６３号、同第５，３８３，８５１号、同第５，３１２，３３５号、同第５，０６４，４１３号、同第４，９４１，８８０号、同第４，７９０，８２４号、または同第４，５９６，５５６号で開示されているデバイスなどの無針皮下注射デバイスを用いて投与することができる。周知の埋込物およびモジュールの例は、例えば、制御された速度で薬を投薬する（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）ための植え込み式微量注入ポンプを開示する米国特許第４，４８７，６０３号；皮膚を介して医薬を投与するための治療デバイスを開示する米国特許第４，４８６，１９４号；精確な注入速度で薬を送達するための薬注入ポンプを開示する米国特許第４，４４７，２３３号；連続した薬物送達のための可変流量の植え込み式注入器具を開示する米国特許第４，４４７，２２４号；マルチチャンバコンパートメントを含む浸透圧式薬物送達システムを開示する米国特許第４，４３９，１９６号；および浸透圧式薬物送達系を開示する米国特許第４，４７５，１９６号で論じられている。当然ながら、このような埋込物、送達システム、およびモジュールは他にも多くのものが公知である。一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、液体、スプレーまたはエアロゾルとして、頬側によって、経口によって、または鼻腔送達によって、例えば、局所的適用によって、例えば、液体または滴剤によって、または吸入によって投与される。

本明細書で記載される抗体分子は、ウイルス感染または感染の症状の処置のために、１つまたは複数のさらなる治療剤、例えば、第２の薬物と共に投与してもよい。抗体分子および１つもしくは複数の第２のまたはさらなる薬剤は、併せて同じ製剤に製剤化されてもよく、あるいは、別個の製剤において製剤化されてもよく、患者に同時に投与してもよく、いずれの順序で逐次的に投与してもよい。

投薬計画は、治療応答またはコンビナトリアルな治療効果などの所望の応答をもたらすように調整される。一般に、被験体に両方の薬剤を生体利用可能な数量で提供するために、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤の用量の任意の組合せを（別個か共製剤化されたものかを問わず）使用することができる。本明細書で使用される投薬単位または「固定用量」とは、処置される被験体のための単位投与量として適する、物理的に個別の単位であって、各単位が、要求される医薬キャリアを随伴させて、および任意選択で別の薬剤を随伴させて、所望の治療効果をもたらすように計算された、所定数量の活性化合物を含有する単位を指す。

医薬組成物は、「治療有効量」の本明細書で記載される薬剤を含みうる。一部の実施形態では、抗体分子が第２のまたはさらなる薬剤と組み合わせて投与される場合、このような有効量は、投与される第１の薬剤および第２のまたはさらなる薬剤のコンビナトリアル効果に基づいて決定されうる。薬剤の治療有効量はまた、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに化合物が、個体において所望の応答、例えば、少なくとも１つの感染パラメータの軽快、または悪寒、発熱、咽喉痛、筋肉痛、頭痛、咳、脱力感、疲労、および全身違和感などの感染の少なくとも１つの症状の軽快を誘発する能力などの因子に従い変動しうる。治療有効量はまた、組成物の任意の毒性作用または有害作用を、治療的に有益な効果が凌駕するときの量でもある。

ある実施形態では、例えば、医薬調製物として提供された、結合剤、例えば、抗体分子の投与は、以下の経路：経口、静脈内、筋肉内、動脈内、皮下、脳室内、経皮、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、直腸、膣内、腹腔内、局所（液体、粉末、軟膏、クリーム、スプレー、または滴剤による）、粘膜、鼻、口腔、腸、舌下；気管内点滴注入、気管支点滴注入、および／もしくは吸入；ならびに／または経口スプレー、鼻スプレー、および／もしくはエアロゾルのうちの１つによるものである。ある実施形態では、本明細書で記載される方法は、被験体における抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有無を決定することをさらに含む。ある実施形態では、被験体は、被験体におけるＡＤＡの非存在に基づいて、本明細書で記載される抗体分子の投与のために選択される。ＡＤＡは、被験体から得た試料において、例えば、ＥＬＩＳＡによって検出され得る。

組合せ処置および例示的な第２のまたはさらなる薬剤
例えば、医薬組成物として提供された、結合剤、例えば、抗体分子は、単独で投与してもよく、あるいは、１つまたは複数の他の療法、例えば、第２のまたはさらなる治療剤の投与と組み合わせて投与してもよい。

一部の実施形態では、組合せは、必要とされる抗体分子または他の療法の用量の低下をもたらすことができ、これにより、一部の実施形態では、副作用を低減することができる。一部の実施形態では、組合せは、一方または両方の薬剤の送達または有効性の増強をもたらしうる。薬剤または療法は、同時に（例えば、患者に投与される単一の製剤として、または同時に投与される２つの別個の製剤として）投与してもよく、いずれの順序で逐次的に投与してもよい。このような第２のまたはさらなる薬剤は、ワクチン、抗ウイルス剤、および／またはさらなる抗体を含む。典型的な実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、結合剤、例えば、抗体分子と共製剤化されないが、他の実施形態では、これと共製剤化される。一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子、および第２のまたはさらなる薬剤は、以下の、一方の治療レベルまたは治療効果が他方と重複すること；両方が検出可能なレベルで同時に存在すること；あるいは、治療効果が、結合剤、例えば、抗体分子、または第２のもしくはさらなる薬剤のいずれかの非存在下で見られる治療効果より高いことのうちの１つまたは複数が達成されるように投与される。一部の実施形態では、各薬剤は、その薬剤について決定された用量およびタイムスケジュールにおいて投与される。

第２のまたはさらなる薬剤は、例えば、インフルエンザの処置または予防のためであり得る。例えば、本明細書において提供される結合剤、例えば、抗体分子、例えば、治療抗体は、患者の免疫系を刺激して特定のインフルエンザＡの株による感染を予防するために、ワクチン、例えば、本明細書で記載されるワクチンまたはインフルエンザペプチドの混合物（別称、カクテル）と組み合わせて投与できる。他の例では、第２のまたはさらなる薬剤は、抗ウイルス剤（例えば、抗ＮＡ剤または抗Ｍ２剤）、鎮痛剤（ｐａｉｎｒｅｌｉｅｖｅｒ）、抗炎症剤、抗生剤、ステロイド剤、第２の治療抗体分子（例えば、抗ＨＡ抗体）、アジュバント、プロテアーゼ、またはグリコシダーゼ（例えば、シアリダーゼ）などである。

急性インフルエンザの処置のために４種の薬物が承認されている：ウイルスノイラミニダーゼ（ＮＡ）活性を標的とする３種の薬物（オセルタミビル、ペラミビルおよびザナミビル）および２０１８年に日本および米国で最近承認された、ウイルスＲＮＡポリメラーゼのＰＡサブユニットを標的とする薬物（バロキサビルマルボキシル）。ノイラミニダーゼ阻害剤（ＮＡＩ）は、インフルエンザの重篤な入院患者のための標準治療薬として適応外使用される。バロキサビルマルボキシルもインフルエンザの入院患者を処置するために使用され得る。

例示的な抗ウイルス剤は、例えば、ワクチン、ノイラミニダーゼ阻害剤、またはヌクレオシド類似体を含む。例示的な抗ウイルス剤は、例えば、ジドブジン、ガンシクロビル（ｇａｎｇｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、ホスカルネット、アシクロビル、リバビリン、アマンタジン、レマンチジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、アルファ－インターフェロンおよび他のインターフェロン、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標））、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））、ラニナミビル、ペラミビル）、リマンタジン、ＰＢ２阻害剤（例えば、ピモジビル）およびエンドヌクレアーゼ阻害剤（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤、例えば、バロキサビルマルボキシル）を含み得る。

ある実施形態では、抗ウイルス剤は、エンドヌクレアーゼ（例えば、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害剤またはＰＡ（ウイルスＲＮＡポリメラーゼＰＡサブユニット）阻害剤である。ある実施形態では、エンドヌクレアーゼ阻害剤またはＰＡ阻害剤は、バロキサビルである。バロキサビルは、例えば、その内容が参照によりその全体で組み込まれる、ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ．２０１８；１６０：１０９－１１７に記載されている。キャップ依存性エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）は、インフルエンザウイルスのＰＡサブユニット中にあり、ウイルスＲＮＡ転写の重大な「キャップスナッチング」ステップを媒介する。バロキサビル酸（ＢＸＡ）は、一般に、バロキサビルマルボキシル（ＢＸＭ）の活性形態であると考えられている。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、ＢＸＡは、ＣＥＮ活性の選択的阻害によりウイルスＲＮＡ転写を阻害し得、またウイルス複製を阻害し得ると考えられる。

ある実施形態では、抗ウイルス剤は、ウイルスＲＮＡ複製複合体の成分のインフルエンザウイルス塩基性タンパク質２（ＰＢ２）の阻害剤である。ある実施形態では、ＰＢ２阻害剤はピモジビルである。ピモジビルは、例えば、その内容が参照によりその全体で組み込まれる、ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２０１８；４６（２）：９５６－９７１に記載されている。インフルエンザＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、通常、サブユニットＰＡ、ＰＢ１およびＰＢ２を有するヘテロ三量体である。理論により束縛されることを望まないが、８のネガティブセンスＲＮＡゲノムセグメントの各々の保存された３’および５’末端に結合し、感染細胞の核においてゲノムＲＮＡの転写および複製に関与すると考えられている。転写は、通常、発生期宿主ＰｏｌＩＩ転写物に起因する短いキャップ付きプライマーによって開始され、したがって、得られたキメラウイルスｍＲＮＡでは、１０～１４ヌクレオチドの長さの宿主配列が、ウイルスによってコードされる配列に先行する。

例示的な第２の抗体分子は、例えば、Ａｂ６７－１１（米国仮特許出願第６１／６４５，４５３号）、ＦＩ６（米国出願公開第２０１０／００８０８１３号）、ＦＩ２８（米国出願公開第２０１０／００８０８１３号）、Ｃ１７９（Ｏｋｕｎｏｅｔａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７：２５５２－８，１９９３）、Ｆ１０（Ｓｕｉｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６：２６５，２００９）、ＣＲ９１１４（Ｄｒｅｙｆｕｓｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３３７：１３４３，２０１２）またはＣＲ６２６１（Ｅｋｉｅｒｔｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３２４：２４６，２００９）を含む。したがって、Ａｂ０４４をそれらの抗体のうちのいずれかと組み合わせて使用してもよい。他の実施形態では、２つまたはそれを超える結合剤、例えば、本明細書で開示される抗体分子を組み合わせて投与してもよく、例えば、Ａｂ０４４をＡｂ０３２と組み合わせて投与してもよい。組合せの場合、２つの薬剤は、同じ投薬単位の一部として投与することもでき、別個に投与することもできる。インフルエンザ感染と関連する症状の処置に有用な他の例示的な薬剤は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、およびナプロキセンである。

一実施形態では、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤は共製剤として提供され、この共製剤が被験体に投与される。例えば、共製剤の投与の少なくとも２４時間前または後に、別個に抗体製剤の１用量を投与し、次いで第２のまたはさらなる薬剤を含有する製剤の１用量を投与することが、さらに可能である。別の実現形態では、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤は別個の製剤として提供され、投与のステップは、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤を逐次的に投与することを含む。逐次的投与は、同じ日に（例えば、互いの１時間以内、または少なくとも３、６、もしくは１２時間おいて）提供されてもよく、異なる日に提供されてもよい。

一部の実施形態では、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤は、それぞれ、時間的な隔たりがある複数の用量として投与される。抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤は一般に、それぞれ、レジメンに従い投与される。一方または両方のレジメンは、規則的な周期性を有しうる。抗体分子のレジメンは、第２のまたはさらなる薬剤のレジメンとは異なる周期性を有してもよく、例えば、一方を他方より高頻度で投与してもよい。一実現形態では、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤の一方は、毎週１回投与され、他方は、毎月１回投与される。別の実現形態では、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤の一方は、連続して、例えば、３０分間を超えるが１、２、４、または１２時間未満の期間にわたって投与され、他方は、ボーラスとして投与される。一部の実施形態では、逐次的投与が施行される。１つの薬剤および別の薬剤の投与間の時間は、数分、数時間、数日、または数週とすることができる。本明細書で記載される抗体分子の使用はまた、別の療法の投与量を低減するため、例えば、投与されている別の薬剤に関連した副作用を低減するために使用されてもよい。したがって、組合せは、抗体分子の非存在下で使用される投与量より少なくとも１０、２０、３０、または５０％低い投与量で第２のまたはさらなる薬剤を投与することを含みうる。抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤は、任意の適切な方法により、例えば、皮下、筋肉内、または静脈内に投与することができる。

一部の実施形態では、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤のそれぞれは、それぞれが単剤療法のために処方される用量と同じ用量で投与される。他の実施形態では、抗体分子は、単独で投与される場合に有効性のために要求される量と等しいかまたはこれ未満の投与量で投与される。同様に、第２のまたはさらなる薬剤は、単独で投与される場合に有効性のために要求される量と等しいかまたはこれ未満の投与量で投与されうる。一部の場合では、本明細書で記載される製剤、例えば、本開示において特色となる抗体分子を含有する製剤は、１つもしくは複数の第２のもしくはさらなる薬剤を含むか、または、１つもしくは複数の第２のもしくはさらなる薬剤を含有する製剤と組み合わせて投与される。ある実施形態では、例えば、医薬調製物として提供された、結合剤、例えば、抗体分子は、複数の粒子、例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３ミクロンの平均粒子サイズを含む粒子の、吸入またはエアロゾル送達によって投与される。

医薬組成物
本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、インフルエンザの処置または予防のための医薬組成物として製剤化され得る。

典型的に、医薬組成物は、薬学的に許容されるキャリアを含む。本明細書で使用される「薬学的に許容されるキャリア」は、生理学的に適合性である、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。

「薬学的に許容される塩」とは、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、所望されない毒性学的作用を一切与えない塩を指す（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら（１９７７年）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６巻：１～１９頁を参照されたい）。このような塩の例は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。酸付加塩は、無毒の無機酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのほか、無毒の有機酸、例えば、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸などに由来するものを含む。塩基付加塩は、アルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのほか、無毒の有機アミン、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどに由来するものを含む。

抗体分子を含む組成物は、当技術分野で公知の方法に従って製剤化され得る。薬学的製剤化は十分に確立された技術であり、Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌら、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、第７版、ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆ＷｉｌｋｉｎｓＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；およびＫｉｂｂｅ（編）、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、第３版（２０００）（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）にさらに記載される。

医薬組成物は、様々な形態でありうる。これらは、例えば、溶液（例えば、注射用溶液および注入用溶液）、分散物または懸濁物、錠剤、丸剤、粉末、リポソームおよび坐剤など、液体剤形、半固体剤形、および固体剤形を含む。形態は、投与および治療適用の意図される方式に依存し得る。典型的には、本明細書に記載の薬剤のための組成物は、注射用溶液または注入用溶液の形態でありうる。このような組成物は、非経口方式（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射）によって投与することができる。本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口投与された」という語句は、通例、注射による、限定せずに述べると、静脈内、筋肉内（ＩＭ）、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射によるまたは注入による、を含む腸内投与および局所投与以外の投与方式を意味する。

医薬組成物は、滅菌注射用形態（例えば、皮下注射または静脈内注入に適切な形態）で提供されてもよい。一部の実施形態では、医薬組成物は、注射または局所適用に適切な液体剤形で提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、乾燥形態で、例えば、粉末（例えば、凍結乾燥され、かつ／または滅菌された調製物）として提供される。医薬組成物は、安定性を増強する条件下で、例えば、窒素下または真空下で提供されてもよい。乾燥材料は、注射前に水性希釈剤（例えば、水、緩衝液、塩溶液など）を用いて復元されてもよい。

一実施形態では、抗ＨＡ抗体を含有する医薬組成物は、鼻腔内投与される。別の実施形態では、抗ＨＡ抗体を含有する医薬組成物は、吸入により、例えば、経口または経鼻吸入により投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、例えば、液体、スプレー、またはエアロゾルとして、例えば、局所適用による、例えば、液体もしくは滴剤による、または吸入による）、頬側、経口、または経鼻送達に適切である。一部の実施形態では、医薬調製物は、例えば、吸入またはエアロゾルによる送達に適切な、複数の粒子を含む。一部の実施形態では、平均粒子サイズは４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３ミクロンである。一部の実施形態では、医薬調製物は、例えば、吸入またはエアロゾルによる送達に適切な、乾燥粉末として製剤化される。一部の実施形態では、医薬調製物は、湿潤剤、例えば、水、食塩液、または生理的ｐＨを有する他の液体を含めることにより、湿式粉末として製剤化される。一部の実施形態では、医薬調製物は、例えば、鼻腔または口腔への送達に適切な、滴剤として提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、送達デバイス、例えば、シリンジ、ドロッパーもしくはドロッパーボトル、吸入器、または定量デバイス、例えば、吸入器内に配置される。

一実施形態では、医薬組成物は、本開示において特色となる抗ＨＡ抗体分子の重鎖および抗ＨＡ抗体分子の軽鎖をコードするベクター、例えば、アデノウイルス随伴ウイルス（ＡＡＶ）系ベクターを含有する。ベクターを含有する組成物は、例えば、注射、例えば、ＩＭ注射により、患者などの被験体に投与することができる。例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターの制御下で抗ＨＡ抗体をコードする遺伝子は、体内で発現し、組換え抗ＨＡ抗体分子が循環中に導入される。例えば、Ｂａｌａｚｓｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３０：４８１：８１－８４，２０１１を参照されたい。

医薬組成物は、滅菌であるものとし、製造条件下および保管条件下で安定であるものとすることが典型的である。医薬組成物は、それが投与のための規制基準および業界基準を満たすことを保証するために試験され得る。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散物、リポソーム、または高い薬物濃度に適する、他の秩序化構造として製剤化することができる。滅菌注射用溶液は、要求に応じて、上記で数え上げた成分のうちの１つまたは組み合わせと共に、適切な溶媒中に、要求される量で、本明細書に記載の薬剤を組み込むことに続く、濾過滅菌により調製することができる。一般に、分散物は、本明細書に記載の薬剤を、基本分散媒と、上記で数え上げた成分に由来する要求される他の成分とを含有する滅菌ビヒクルへと組み込むことにより調製する。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製の典型的な方法は、本明細書に記載の薬剤に、あらかじめ滅菌濾過されたその溶液に由来する、任意のさらなる所望の成分を加えた粉末をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適正な流動度は、例えば、レシチンなど、コーティングの使用により維持することができ、分散物の場合は、要求される粒子サイズの維持により維持することができ、界面活性剤の使用により維持することができる。注射用組成物の持続吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組み入れることによりもたらすことができる。

医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、かつ／または複数の単回単位用量として、提供されてもよく、調製されてもよく、パッケージングされてもよく、かつ／または販売されてもよい。典型的に、バルク調製物は、少なくとも２、５、１０、２０、５０、または１００単位用量を含有する。単位用量とは、典型的に、単回の投与で患者に導入される量である。一部の実施形態では、単位用量の一部分のみが導入される。一部の実施形態では、小さな複数の、例えば、１．５、２、３、５、または１０回ほどの単位用量が投与される。有効成分の量は、一般に、被験体に投与される用量、および／または例えば、このような用量の２分の１もしくは３分の１など、このような用量の慣習的な割合に等しい。

一部の実施形態では、医薬組成物は、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬよりも高い（例えば、約１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１４８、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０または２５０ｍｇ／ｍＬよりも高い）濃度で、本明細書で記載される抗体分子を含む。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗体分子は、約１００ｍｇ／ｍＬよりも高い（例えば、約１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１４８、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０または２５０ｍｇ／ｍＬよりも高い）濃度で製剤化される。

エピトープ
ＨＡは、タンパク質分解によりプロセシングされた成熟サブユニットのホモ三量体として天然に存在する。三量体の各サブユニットは、前駆体として合成される。前駆体分子は、タンパク質分解によりプロセシングされて、２つのジスルフィド結合したポリペプチド鎖となり、成熟ＨＡポリペプチドを形成する。成熟ＨＡポリペプチドは、（１）分子の基部（ｂａｓｅ）から繊維状ステムを介し、グリカン受容体結合ドメインを含有する膜遠位頭部領域まで延び、繊維状領域に戻り切断部位で終わるコアＨＡ－１ドメインと、（２）ＨＡのステム領域および膜貫通ドメインを含むＨＡ－２ドメインとの、２つのドメインを含む。ＨＡ－１は、グリカン結合部位を含む。グリカン結合部位は、ＨＡ受容体へのＨＡの結合を媒介することに関与し得る。ＨＡ－２ドメインは、ＨＡ－１ドメインを提示させるよう作用する。ＨＡ三量体は、ＨＡ単量体のステムの３つの長いＨＡアルファ－ヘリックスの間の極性および非極性の相互作用によって安定化しうる。

全てのインフルエンザ亜型由来のＨＡ配列は、良好に保存されているＨＡ－１およびＨＡ－２ドメインの界面内の一群のアミノ酸を共有する。カノニカルのα－ヘリックスを含むＨＡ－１／ＨＡ－２界面膜近位エピトープ領域（ＭＰＥＲ）、およびその近傍の残基もまた、広域スペクトルの亜型にわたり保存されている。（Ｅｋｉｅｒｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３２４巻（５９２４号）：２４６頁、２００９年；Ｓｕｉら、ＮａｔＳｔｒｕｃｔ
ＭｏｌＢｉｏｌ、１６巻（３号）：２６５頁、２００９年）。

本明細書で記載される抗体分子は、群１および群２由来のＨＡに対して高いアフィニティーを有し得る。それは、典型的には、複数のインフルエンザ株にわたり広く保存されているコンフォメーションエピトープに結合する。異なる株／亜型由来のＨＡの直鎖状配列に沿って分布した多数のアミノ酸残基が、コンフォメーションエピトープに寄与する。一部の実施形態では、抗体分子は、ＨＡ上の（例えば、ステムまたはストーク領域中の）保存および拘束されたエピトープ、例えば、複数のインフルエンザ株に共通する構造的および機能的完全性に関連する領域、ならびに／または変異に対して耐性な領域に結合する。一部の実施形態では、抗体分子は、ＦＸ－０－１－ｍ３と同じまたは実質的に同じエピトープに結合する。ＦＸ－０－１－ｍ３（Ａｂ０４４としても公知）は、例えば、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１３／１７０１３９号および同第ＷＯ２０１７／０８３６２７号、米国特許第８，８７７，２００号、同第９，０９６，６５７号、同第９，９６９，７９４号および同第１０，５１３，５５３号に記載され、前述の刊行物の内容は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。

診断法
本明細書で提示される結合剤、例えば、抗体分子は、生物学的試料、例えば、患者試料、例えば、流体試料、例えば、血液、血清、唾液、粘液、もしくは尿試料、または組織試料、例えば、生検中の、インフルエンザの存在を同定するために有用である。一実施形態では、患者試料を、本開示において特色とされる結合剤、例えば、抗体分子と接触させ、結合を検出する。結合は、いくつかの検出フォーマットおよび検出手段を用いて、例えば、抗原捕捉アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイもしくはウェスタンブロット、または免疫組織化学アッセイを用いて、検出することができる。一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、不溶性マトリックス、例えば、ビーズまたは他の基材、およびＨＡの結合を検出するために使用される検出分子とカップリングした状態で提供される。

結合剤、例えば、抗体分子の、ＨＡへの結合は、検出可能な部分を含む試薬、例えば、結合剤、例えば、抗体分子に結合する試薬、例えば、抗体を用いて、検出することができる。一部の実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、検出可能な部分を有する。好適な検出可能な部分として、酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなど）、放射性標識（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１１１Ｉｎ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ）、ハプテン、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、５－ジメチルアミン－１－ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなど）、リン光分子、化学発光分子、発色団、発光分子、フォトアフィニティー分子、有色粒子、またはアフィニティーリガンド、例えば、ビオチン、二次レポーターにより認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、または二次抗体のための結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）が挙げられる。一部の実施形態では、標識には、潜在的な立体障害を低減するように、多様な長さのスペーサーアームが結合している。

一部の実施形態では、本明細書で記載される方法によって（ｂｅａｍｅｔｈｏｄ）、インフルエンザウイルスの存在についてヒトを調べ、試験が陽性であれば、本明細書で提示される結合剤、例えば、抗体分子、例えば、抗体が投与される。本明細書で提示される結合剤、例えば、抗体分子、例えば、抗体は、細胞学アッセイのために、例えば、細胞内のＨＡを同定するために、使用することができる。このアッセイは、比色アッセイでありうる。正常な（感染していない）個体由来の生物学的試料が対照として使用される。診断アッセイはｉｎｖｉｔｒｏで実施されてもよい。診断アッセイはまた、培養物中の細胞の感染、例えば、培養物中の哺乳動物細胞の感染を決定するために実施されてもよい。抗体分子は、ｉｎｖｉｔｒｏアッセイにおいて使用されてもよい。

本明細書において特色とされる抗体分子は広域スペクトルのＨＡ亜型に結合するため、本開示において特色とされる診断アッセイは、様々な顕著に異なるインフルエンザ株に感染した患者においてインフルエンザウイルスの存在を検出することができる。亜型特異的抗体、または他のアッセイ（例えば、ＲＦＬＰ（制限断片長多型）、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）、ＲＴ－ＰＣＲ（逆転写ポリメラーゼ連鎖反応）、ノーザンブロット、サザンブロット、またはＤＮＡ配列決定）を用いて患者試料をさらに調べ、特定のウイルス株をさらに決定してもよい。一実施形態では、インフルエンザＡに感染していると決定された患者は、感染を処置するために、本開示において特色とされる抗体分子をさらに投与されうる。固体基材、例えば、ビーズ、ディップスティック、アレイなども提供され、この上に、結合剤、例えば、抗体分子が配置される。

キット
例えば、本明細書で記載される方法により作出された、本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子は、例えば、本明細書で記載される方法において使用するためのキットで提供される場合がある。キットは、１つまたは複数の他の構成要素、例えば、容器、バッファまたは他の希釈剤、送達デバイスなどを含み得る。

一実施形態では、キットは、例えば、インフルエンザウイルスによる感染の処置または予防のため、抗体分子を被験体に投与するための材料を含む。例えば、キットは、（ａ）抗体分子を含む組成物を含有する容器、必要に応じて（ｂ）第２の治療剤を含む組成物を含有する容器、および必要に応じて（ｃ）情報資料のうちの１つまたは複数または全てを含み得る。別の実施形態では、キットは、診断アッセイにおいて抗体分子を使用するための、例えば、生物学的試料中のＨＡの検出のための材料を含む。例えば、キットは、（ａ）抗体分子を含む組成物を含有する容器、必要に応じて（ｂ）抗体を検出するための、例えば、ＥＬＩＳＡまたは免疫組織化学アッセイで使用するための、例えば、検出可能な部分で標識した、試薬を含有する容器、および必要に応じて（ｃ）情報資料のうちの１つまたは複数または全てを含み得る。他の実施形態では、キットは、検出可能な部分を含む、結合剤、例えば、抗体分子を含む。

ある実施形態では、キットは、固体基材、例えば、ビーズ、ディップスティック、アレイなどを含み、この上に、結合剤、例えば、抗体分子が配置される。情報資料は、本明細書で記載される方法および／または治療利益もしくは診断アッセイのための薬剤の使用に関する説明資料、指導用資料、マーケティング資料、または他の資料であり得る。キットの情報資料は、その形態において限定されない。一実施形態では、情報資料は、抗体の産生、濃度、有効期限、バッチまたは生産場所情報などに関する情報を含み得る。一実施形態では、情報資料は、例えば、適切な用量、剤形、または投与方式（例えば、本明細書で記載される用量、剤形、または投与方式）において、感染、例えば、ウイルス感染または二次感染（例えば、二次細菌感染）を有する被験体を処置するために、抗体を投与する方法に関する。別の実施形態では、情報資料は、診断アッセイのために、例えば、生物学的試料中のインフルエンザウイルスの存在を検出するために、抗体分子を使用するための方法に関する。情報は、印刷されたテキスト、コンピュータ可読資料、ビデオ記録、もしくは音声記録、または実際の資料へのリンクもしくはアドレスを提示する情報を含む様々なフォーマットで提示することができる。薬剤に加えて、キット内の組成物は、溶媒もしくはバッファ、安定化剤、または防腐剤などの他の成分を含み得る。薬剤は、任意の形態、例えば、液体、乾燥または凍結乾燥された形態で提供され、実質的に純粋かつ／または無菌であり得る。薬剤が液体溶液において提供される場合、この液体溶液は、典型的には水性溶液である。薬剤が乾燥形態で提供される場合、復元は一般に、適切な溶媒の添加によるものである。溶媒、例えば、滅菌水または滅菌緩衝液は、必要に応じて、キット内に提供されてもよい。

キットは、薬剤を含有する組成物（単数または複数）のための１つまたは複数の容器を含み得る。一部の実施形態では、キットは、組成物および情報資料のために、別個の容器、仕切り、またはコンパートメントを含有する。例えば、組成物は、ボトル、バイアル、またはシリンジ内に含有されていてよく、情報資料は、プラスチックスリーブまたはパケット内に含有されていてよい。他の実施形態では、キットの別個の要素は、単一の分かれていない容器内に含有される。例えば、組成物は、ラベルの形態の情報資料が付着しているボトル、バイアル、またはシリンジ内に含有される。一部の実施形態では、キットは、薬剤の１つまたは複数の単位剤形（例えば、本明細書で記載される剤形）をそれぞれが含有する、複数（例えば、パック）の個別容器を含む。容器は、組合せ単位投与量、例えば、抗体分子および第２のまたはさらなる薬剤の両方を、例えば、所望の比で含む単位を含み得る。例えば、キットは、例えば、単一の組合せ単位用量をそれぞれが含有する、複数のシリンジ、アンプル、ホイルパケット、ブリスターパック、または医用デバイスを含み得る。キットの容器は、気密性、防水性（例えば、水分変化または蒸発に対して不透過性）、かつ／または遮光性であり得る。

キットは、必要に応じて、組成物の投与に適切なデバイス、例えば、シリンジまたは粒子もしくはエアロゾルを送達するためのデバイス、例えば、吸入器、噴霧デバイス、もしくはドロッパー、または他の適切な送達デバイスを含む。デバイスは、薬剤の一方または両方が事前充填した状態で提供されてもよく、空であるが充填に適切であってもよい。本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、これは、さらなる制限と解釈されてはならない。

他の実施形態
本明細書で記載される抗体分子は、核酸分子、例えば、単離された核酸分子によってコードされ得る。ある実施形態では、核酸分子は、本開示において特色となる重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、核酸分子は、本開示において特色となる軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。さらにもう１つの態様では、核酸分子は、本開示において特色となる重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントおよび本開示において特色となる軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。ある実施形態では、核酸分子は、ベクター、例えば、組換えベクター（例えば、発現ベクター）中に存在する。ある実施形態では、ベクターは、本開示において特色となる重鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列、本開示において特色となる軽鎖免疫グロブリン可変領域セグメントをコードするヌクレオチド配列、または両方を含む核酸分子を含む。

ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子は、本開示において特色となる組換えベクター、例えば、重鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列を含む組換えベクターまたは軽鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列を含む組換えベクターを含有する細胞から産生される。一実施形態では、細胞は、重鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列を含む組換えベクターおよび軽鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列を含む組換えベクターを含有する。さらに別の実施形態では、細胞は、重鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列および軽鎖免疫グロブリン可変領域をコードする核酸配列を含む組換えベクターを含有する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、重鎖セグメントを発現する核酸配列および軽鎖セグメントを発現する核酸配列を含み、宿主細胞において核酸を発現する宿主細胞を提供することによって産生される。一実施形態では、重鎖セグメントを発現する核酸配列および軽鎖セグメントを発現する核酸配列は、同一組換え発現ベクター上にある。別の実施形態では、重鎖セグメントを発現する核酸配列および軽鎖セグメントを発現する核酸配列は、別個の組換え発現ベクター上にある。

ある実施形態では、本開示において特色となる抗体分子を含有する医薬組成物および薬学的に許容される担体は、本明細書で記載される方法において使用される。

ある実施形態では、本明細書で記載される方法は、被験体、例えば、ヒト被験体において、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／ＳｏｕｔｈＣａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／ＰｕｅｒｔｏＲｉｃｏ／０８／１９３４もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４）による感染を処置または予防し、それを必要とする被験体、例えば、ヒト被験体に、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子を投与することを含む。一実施形態では、インフルエンザＡウイルスは、インフルエンザＡウイルスのＨ１、Ｈ５、Ｈ９、Ｈ３またはＨ７株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、Ｈ３Ｎ２株、またはＨ５Ｎ１株である。ある実施形態では、投与は、インフルエンザ感染の症状もしくは顕在化の発生率もしくは重症度の低減、またはインフルエンザ感染の症状もしくは顕在化の遅延もしくは発症のうちの１つまたは複数をもたらすか、またはそれらと相関する。ある実施形態では、投与は、二次感染の症状もしくは顕在化の発生率もしくは重症度の低減、または二次感染の症状もしくは顕在化の遅延もしくは発症のうちの１つまたは複数をもたらすか、またはそれらと相関する。一部の実施形態では、被験体、例えば、ヒト被験体は、第２のまたはさらなる療法を投与されており、または方法は、第２のまたはさらなる療法の投与または投与の推奨を含む。

一部の実施形態では、抗体分子は、第２のまたはさらなる薬剤または療法と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２のまたはさらなる療法は、ワクチンまたは抗ウイルス療法、例えば、抗ＮＡ療法または抗Ｍ２療法の投与を含む。ある実施形態では、第２のまたはさらなる療法は、特定のインフルエンザＡの株による感染を予防するために患者の免疫系を刺激するための、ワクチン、例えば、本明細書で記載されるワクチン、またはインフルエンザペプチドの混合物（別称、カクテル）の投与を含む。ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、抗ウイルス剤、鎮痛薬、抗炎症薬、抗生剤、ステロイド剤、第２の治療抗体分子（例えば、抗ＨＡ抗体）、アジュバント、プロテアーゼ、またはグリコシダーゼ（例えば、シアリダーゼ）を投与することを含む。ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、アシクロビル、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標））、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））、ラニナミビル、ペラミビル）、またはリマンタジンを含む。

ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、第２の抗体分子、例えば、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１３／１７０１３９に開示される抗ＨＡ抗体（例えば、Ａｂ０４４）、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１３／１６９３７７に開示される抗ＨＡ抗体、ＦＩ６（米国出願公開第２０１０／００８０８１３号）、ＦＩ２８（米国出願公開第２０１０／００８０８１３号）、Ｃ１７９（Ｏｋｕｎｏｅｔａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７：２５５２－８，１９９３）、Ｆ１０（Ｓｕｉｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６：２６５，２００９）、ＣＲ９１１４（Ｄｒｅｙｆｕｓｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３３７：１３４３，２０１２）またはＣＲ６２６１（例えば、Ｅｋｉｅｒｔｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３２４：２４６，２００９を参照されたい）を含む。このように、本明細書で記載される抗体分子は、それらの抗体のうちのいずれかと組み合わせて使用してもよい。ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、第２のまたはさらなる結合剤、例えば、抗体分子、例えば、抗ＨＡ抗体、例えば、本明細書で開示される抗ＨＡ抗体を含む。組合せの場合、２つの薬剤は、同じ投薬単位の一部として投与することもでき、別個に投与することもできる。インフルエンザ感染と関連する症状の処置に有用な他の例示的な薬剤は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、およびナプロキセンである。

ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザ感染を患っているか、またはインフルエンザ感染しやすいヒト被験体に投与される。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザまたは特定のインフルエンザ亜型もしくは株への既知の曝露前に投与される。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザ感染の影響もしくは症状の顕在化の前、またはインフルエンザ感染の影響もしくは症状の１つもしくは複数の特定の影響の顕在化の前に投与される。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザまたは特定のインフルエンザ亜型もしくは株への既知の曝露後に投与される。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザ感染の影響もしくは症状の顕在化の後、またはインフルエンザ感染の影響もしくは症状の１つもしくは複数の特定の影響の顕在化の観察後に投与される。ある実施形態では、結合剤、例えば、抗体分子は、インフルエンザ感染の影響もしくは症状、例えば、炎症、発熱、悪心、体重減少、食欲不振、呼吸促迫、心拍数増加、高血圧、体の痛み、筋肉痛、眼痛、疲労、倦怠感、乾性咳、鼻汁、および／もしくは咽喉痛の顕在化に応じて、またはそれらを処置もしくは予防するために投与される。

ある実施形態では、方法は、例えば、本明細書で開示される方法を用いて、インフルエンザウイルスについてヒト被験体を試験することをさらに含む。一部の実施形態では、投与は、インフルエンザについての陽性試験に応じるものである。

ある実施形態では、本明細書で記載される方法は、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／ＳｏｕｔｈＣａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／ＰｕｅｒｔｏＲｉｃｏ／０８／１９３４もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４）に感染した被験体、例えば、ヒト被験体を、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子を投与することによって処置する。例えば、インフルエンザＡウイルスは、インフルエンザＡウイルスのＨ１、Ｈ５、Ｈ９、Ｈ３またはＨ７株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、Ｈ３Ｎ２株またはＨ５Ｎ１株である。一実施形態では、本明細書で記載される結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体は、インフルエンザの予防のためにワクチンの代わりに投与される。別の実施形態では、結合剤、例えば、抗ＨＡ抗体分子は、インフルエンザの予防のためにワクチンと組み合わせて（それと同時にまたは逐次的に）投与される。

ある実施形態では、方法は、例えば、試料を、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子に接触させ、次いで抗体分子の試料への結合を検出することによって、生物学的試料中のインフルエンザ（例えば、インフルエンザＡ）ビリオンを検出することをさらに含む。一実施形態では、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス）を検出する方法は、ｉｎｖｉｔｒｏで実施される。

ある実施形態では、方法は、（ａ）患者由来の試料を用意すること、（ｂ）試料を、本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子と接触させること、（ｃ）本開示において特色となる結合剤、例えば、抗体分子が試料中のポリペプチドに結合するかどうかを決定することをさらに含み、結合剤、例えば、抗体分子が試料中のポリペプチドに結合する場合、患者は、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／ＳｏｕｔｈＣａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／ＰｕｅｒｔｏＲｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４）に感染していると決定される。一実施形態では、患者は、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡウイルス、例えば、群１株、例えば、Ｈ１Ｎ１株、例えば、Ａ／ＳｏｕｔｈＣａｒｏｌｉｎａ／１／１９１８、Ａ／ＰｕｅｒｔｏＲｉｃｏ／０８／１９３４、もしくはＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９、またはＨ５Ｎ１株、例えば、Ａ／Ｉｎｄｏｎｅｓｉａ／５／２００５もしくはＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４）に感染していると決定されており、患者は、本明細書で開示される結合剤、例えば、抗体分子、例えば、試験を実施した結合剤、例えば、抗体分子をさらに投与される。

ある実施形態では、投与は、感染の機会の低減、インフルエンザ感染の症状もしくは顕在化の発生率もしくは重症度の低減またはインフルエンザ感染の症状もしくは顕在化の遅延もしくは発症のうち１つまたは複数をもたらす、またはそれと相関する。ある実施形態では、投与は、二次感染の症状もしくは顕在化の発生率もしくは重症度の低減または二次感染の症状もしくは顕在化の遅延もしくは発症のうち１つまたは複数をもたらす、またはそれと相関する。

一部の実施形態では、被験体、例えば、ヒト被験体は、第２のまたはさらなる療法を投与されており、または方法は、第２のまたはさらなる療法の投与または投与の推奨を含む。一部の実施形態では、広範囲ワクチンは、第２のまたはさらなる薬剤または療法と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、別のワクチンまたは別の抗ウイルス療法、例えば、抗ＮＡ療法または抗Ｍ２療法の投与を含む。ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、患者の免疫系を刺激して、特定のインフルエンザＡの株による感染を予防するための、インフルエンザペプチドの混合物（別称、カクテル）を含むワクチンの投与を含む。ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、抗ウイルス剤、鎮痛薬、抗炎症薬、抗生剤、ステロイド剤、第２の治療抗体分子（例えば、抗ＨＡ抗体）、アジュバント、プロテアーゼ、またはグリコシダーゼ（例えば、シアリダーゼ）を投与することを含む。ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、アシクロビル、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ（登録商標））、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））、ラニナミビル、ペラミビル）、またはリマンタジンを含む。ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、抗体分子、例えば、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１３／１７０１３９に開示される抗ＨＡ抗体（例えば、Ａｂ０４４）、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１３／１６９３７７に開示される抗ＨＡ抗体、ＦＩ６（米国出願公開第２０１０／００８０８１３号）、ＦＩ２８（米国出願公開第２０１０／００８０８１３号）、Ｃ１７９（Ｏｋｕｎｏｅｔａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７：２５５２－８，１９９３）、Ｆ１０（Ｓｕｉｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６：２６５，２００９）、ＣＲ９１１４（Ｄｒｅｙｆｕｓｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３３７：１３４３，２０１２）またはＣＲ６２６１（Ｅｋｉｅｒｔｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３２４：２４６，２００９）を含む。ある実施形態では、第２のまたはさらなる薬剤は、本明細書で開示される抗体分子、例えば、Ａｂ－０４４、Ａｂ０６９、Ａｂ０３２およびＡｂ０３１抗体分子から選択される抗体分子を含む。組合せの場合、２つの薬剤は、同じ投薬単位の一部として投与することもでき、別個に投与することもできる。インフルエンザ感染と関連する症状の処置に有用な他の例示的な第２のまたはさらなる薬剤は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリンおよびナプロキセンである。

ある実施形態では、方法は、例えば、本明細書で開示される方法を用いて、インフルエンザウイルスについてヒト被験体を試験することをさらに含む。一部の実施形態では、投与は、インフルエンザについての陽性試験に応じるものである。ある実施形態では、方法は、集団においてインフルエンザの重症度を低減することをさらに含む。方法は、集団中の別の個体へのインフルエンザウイルス伝播の機会を予防または減少するために、集団中の十分な個体に広範囲ワクチンまたは広範囲免疫原を投与することを含む。

追加の態様および実施形態は、以下の番号が付けられた段落に提供される。

１．（ａ）本明細書で記載される重鎖可変領域セグメントのＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３のうち１つ、２つもしくは全て（例えば、ＶＨ１～ＶＨ１８４のうちいずれか１つの重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３のうち１つ、２つもしくは全て）；（ｂ）本明細書で記載される軽鎖可変領域セグメントのＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３のうち１つ、２つもしくは全て（例えば、ＶＫ－１～ＶＫ－１１１のうちいずれか１つの軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３のうち１つ、２つもしくは全て）；または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方を含む、抗ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体分子（例えば、単離された抗ＨＡ抗体分子）であって、重鎖可変領域ＶＨ０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３の全ておよび軽鎖可変領域ＶＫ－０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３の全てを含まないことを条件とする、抗体分子。

２．重鎖可変領域セグメントのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに軽鎖可変領域セグメントのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、段落１の抗体分子。

３．重鎖可変領域セグメント、軽鎖可変領域セグメント、またはこれらの両方を含む、段落１または２の抗体分子。

４．重鎖可変領域セグメントおよび軽鎖可変領域セグメントを含む、段落１～３のいずれかの抗体分子。

５．（ａ）重鎖可変領域ＶＨ１２３、ＶＨ１４８またはＶＨ１７５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域セグメント；ならびに（ｂ）軽鎖可変領域ＶＫ－６５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントを含む、段落１～４のいずれかの抗体分子。

６．Ｆｃ領域をさらに含む、段落１～５のいずれかの抗体分子。

７．Ｆｃ領域が、変異を含む、段落６の抗体分子。

８．ＦｃＭｕｔ２１５の変異を含むＦｃ領域を含む、段落１～７のいずれかの抗体分子。

９．重鎖可変領域セグメントが、重鎖可変領域ＶＨ１２３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む、段落１～８のいずれかの抗体分子。

１０．重鎖可変領域セグメントが、重鎖可変領域ＶＨ１４８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のうち１つ、２つ、３つまたは全てを含む、段落１～８のいずれかの抗体分子。

１１．重鎖可変領域セグメントが、重鎖可変領域ＶＨ１７５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３のうち１つ、２つ、３つまたは全てを含む、段落１～８のいずれかの抗体分子。

１２．重鎖可変領域ＶＨ１２３、ＶＨ１４８もしくはＶＨ１７５のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％もしくは９９％同一なアミノ酸配列を含む、段落１～１１のいずれかの抗体分子。

１３．重鎖可変領域ＶＨ１２３のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一な、またはそれから１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５アミノ酸以下異なるアミノ酸配列を含む、段落１２の抗体分子。

１４．重鎖可変領域ＶＨ１４８のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％もしくは９９％同一な、またはそれから１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５アミノ酸以下異なるアミノ酸配列を含む、段落１２の抗体分子。

１５．重鎖可変領域ＶＨ１７５のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一な、またはそれから１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５アミノ酸以下異なるアミノ酸配列を含む、段落１２の抗体分子。

１６．軽鎖可変領域ＶＫ－６５のアミノ酸配列、あるいはそれと少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％同一な、またはそれから１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５アミノ酸以下異なるアミノ酸配列を含む、段落１～１５のいずれかの抗体分子。

１７．（ａ）重鎖可変領域ＶＨ１２３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３；（ｂ）軽鎖可変領域ＶＫ－６５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３；および必要に応じて（ｃ）ＦｃＭｕｔ２１５を含むＦｃ領域を含む、抗ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体分子。

１８．（ａ）重鎖可変領域ＶＨ１４８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３；（ｂ）軽鎖可変領域ＶＫ－６５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３；および必要に応じて（ｃ）ＦｃＭｕｔ２１５を含むＦｃ領域を含む、抗ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体分子。

１９．（ａ）重鎖可変領域ＶＨ１７５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３；（ｂ）軽鎖可変領域ＶＫ－６５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３；および必要に応じて（ｃ）ＦｃＭｕｔ２１５を含むＦｃ領域を含む、抗ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体分子。

２０．（ａ）重鎖可変領域ＶＨ１２３；（ｂ）軽鎖可変領域ＶＫ－６５；および必要に応じて、（ｃ）ＦｃＭｕｔ２１５を含むＦｃ領域を含む、抗ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体分子。

２１．（ａ）重鎖可変領域ＶＨ１４８；（ｂ）軽鎖可変領域ＶＫ－６５；および必要に応じて、（ｃ）ＦｃＭｕｔ２１５を含むＦｃ領域を含む、抗ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体分子。

２２．（ａ）重鎖可変領域ＶＨ１７５；（ｂ）軽鎖可変領域ＶＫ－６５；および必要に応じて、（ｃ）ＦｃＭｕｔ２１５を含むＦｃ領域を含む、抗ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体分子。

２３．段落１から２２のいずれかの抗体分子と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

２４．段落１から２２のいずれかの抗体分子の重鎖可変領域セグメント、軽鎖可変領域セグメント、またはこれらの両方をコードする核酸（例えば、単離された核酸）。

２５．段落２４の核酸を含むベクター。

２６．段落２４の核酸または段落２５のベクターを含む細胞（例えば、単離された細胞）。

２７．抗体分子を生成する方法であって、前記抗体分子の生成を可能にする条件下で段落２６の細胞を培養し、それにより、前記抗体分子を生成することを含む、方法。

２８．段落１から２２のいずれかの抗体分子と、使用のための使用説明書とを含む、キット。

２９．対象においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、対象に、段落１から２２のいずれかの抗体分子の有効量を投与することを含む、方法。

３０．インフルエンザウイルス感染を予防し、必要に応じて、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００日間またはそれよりも長い期間にわたってインフルエンザウイルス感染を予防する、段落２９の方法。

３１．対象が、インフルエンザ感染を有するリスクがある、例えば、６５歳およびそれより高齢または２歳よりも若い対象、喘息、神経性および神経発生状態、血液障害（例えば、鎌状赤血球症）、慢性肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または嚢胞性線維症）、内分泌障害（例えば、真性糖尿病）、心臓疾患（例えば、先天性心臓疾患、うっ血性心不全または冠状動脈疾患）、腎臓疾患、肝臓障害または代謝障害（例えば、遺伝性代謝障害またはミトコンドリア障害）を有する対象、４０またはそれよりも高い肥満度指数（ＢＭＩ）で肥満の対象、長期間のアスピリン含有薬またはサリチレート含有薬を受けている１９歳よりも若い対象、疾患（例えば、ＨＩＶもしくはＡＩＤＳ、またはがん、例えば、白血病を有する対象）または薬（例えば、がんに対する化学療法もしくは放射線処置を受けている対象、または免疫系を抑制する慢性コルチコステロイドを必要とする慢性状態を有する対象）に起因して弱まった免疫系を有する対象、あるいは脳卒中を有したことのある対象である、段落１９または２０の方法。

３２．抗体分子が、対象がインフルエンザウイルスに曝露される前に投与される、段落２９から３１のいずれかの方法。

３３．抗体分子が、皮下または筋肉内に投与される、段落２９から３２のいずれかの方法。

３４．抗体分子が、インフルエンザの季節の間に１回または２回未満投与される、段落２９から３３のいずれかの方法。

３５．インフルエンザウイルスが、Ａ型インフルエンザウイルスであり、必要に応じて、インフルエンザウイルスが、Ｈ１またはＨ３型インフルエンザウイルスである、段落２９から３４の方法。

（実施例１）
例示的な抗ＨＡ抗体分子のデザインおよび機能的特徴付け
図１～３に示されるように、例示的な抗ＨＡ抗体分子は、適切な動物モデルにおいて半減期を有意に増強しつつ、強力な結合および中和活性を示した。さらに、例示的な抗ＨＡ抗体分子のＦｃおよびＦａｂ操作（例えば、Ｆｃ変異Ｔ３０７Ｑ／Ｑ３１１Ｖ／Ａ３７８Ｖ）は、全体的潜在力におけるさらなる改善のために、エフェクター機能、例えば、ＡＤＣＣおよびＡＤＣＰを増強した。

予防的使用のために半減期を改善するためにＦＸ－０－１－ｍ３を再足場形成する
ＦＸ－０－１－ｍ３の特異性決定領域（ＳＤＲ）を代替的生殖系列足場中にグラフトする
代替的生殖系列は、抗体半減期を改善することができるので、抗ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体ＦＸ－０－１－ｍ３のＳＤＲを再足場形成した。グラフトを、抗体のヒト化と類似の様式で実施した。改善された生物物理学的特性もまた実証した、Ｈ１およびＨ３への結合を保持した複数の足場を同定した。ＶＨ－１６９生殖系列に基づく再足場形成デザインは、抗体のＰＫを有意に改善した（図４Ａ～４Ｂ）。さらなる実験により、Ｊ遺伝子によってコードされるＨＣＤＲ３の基礎に対する変化が、新たな足場中の抗体のＰＫの改善の原因となったことが明らかになった。図４Ａに示されるように、再足場形成された抗体分子ＦＸ－１２２－４－２１５は、適切な動物モデルにおいて半減期の改善を実証し、図４Ｂに示されるように、多反応性アッセイにおける改善も示した。結論として、これらのデータは、抗体分子のフレームワークに対する僅かな変化が、ＣＤＲループの位置および／または動力学に影響を及ぼし得、抗体分子のＰＫに影響を及ぼし得ることを実証している。

ＦＸ－０－１－ｍ３表面上の予測された疎水性クラスターおよびＣＤＲ部位
表面疎水性残基を有する４つの潜在的な凝集部位を、ｉｎｓｉｌｉｃｏ分析によって、ＦＸ－０－１－ｍ３において同定した。図５Ａに示されるように、部位Ｉは、ＦＸ－０－１－ｍ３の表面上で見出される最大の疎水性クラスターであり、ＨＣＤＲ３中の５つのアミノ酸から構成され、ＨＡ結合にとって重要である。部位ＩＩは、ＨＣＤＲ３のＬ９８残基およびＨＣＤＲ１のＹ３２残基によって形成されるＨＣＤＲ３ｔｏｒｓｏドメインに位置した。部位ＩＩＩは、軽鎖上のＬＣＤＲ１中に位置する疎水性クラスターであり、３つの残基（Ｆ２７ｄ、Ｙ２９およびＹ９２）から構成される。部位ＩＶ（マイナー部位）は、軽鎖上のＬＣＤＲ２中に位置し、単一のアミノ酸Ｙ５３を含む。図５Ｂに示されるように、４つの部位は、ＨＣＤＲ３およびＬＣＤＲ１領域中に主に集中する。

ＶＨのフレームワークを操作することによるアフィニティー増強
ＦＸ－０－１－ｍ３抗体のＶＨ：ＦＷＲ３（フレームワーク３）領域（残基７３～７６、ＨＣＤＲ４とも呼ばれる）は、ＨＡポリペプチドのＨＡ１ドメインと近接近している。抗体界面面積を増加させることで、疎水性の形および相補性を改善することができた。全ての利用可能なＨ３構造において、ＨＡポリペプチドの２７８位のＣβ原子は、ＦＸ－０－１－ｍ３抗体のＶＨのＮ７６位の極性側に面していることが観察された。ＶＨの７６位における脂肪族または芳香族アミノ酸の挿入が、Ｎ２７８位におけるＨＡポリペプチドとの改善された疎水性相補性を提供することができたかどうかを決定するための調査を行った。ＨＦＷＲ３残基Ｓ７４、Ｋ７５およびＮ７６の変異（Ｓ７４Ｙ／Ｗ、Ｋ７５Ｙ／Ｗ、Ｎ７６Ｓ／Ｌ／Ｆ／Ｗ）は、アフィニティーを有意に改善した。例えば、ＦＸ－０－１－ｍ３抗体の７６位におけるＬまたはＷへの変異は、Ｈ３ＨＡへの結合を増加させ、ＦＸ－０－１－ｍ３抗体の７５位におけるＷへの変異は、Ｈ３ＨＡへの結合を増加させた。

（実施例２）
Ａ型インフルエンザウイルス感染に対する予防的使用のためのヒト抗体分子の操作
この実施例では、特定のデザインされた特質を有する例示的な抗体分子ＦＸ－０－１－ｍ３を操作した。これらの特質は、例えば、異なるインフルエンザ亜型および株にわたって保存され、変異する能力が拘束された、ヘマグルチニン上のエピトープを標的とすること；多様な亜型のＨＡに対する強い結合アフィニティー（Ｋｄ≦１ｎＭ）；強力な中和活性（ＩＣ_５０≦２μｇ／ｍＬ）；長いｉｎｖｉｖｏ循環半減期（例えば、季節にわたる保護を提供するため）；標的用量の皮下／筋肉内投与を支持する溶解度および粘度；ならびに上気道における十分なアベイラビリティをもたらす粘膜輸送を含んだ。

上記特性を有する抗体を同定するために、Ａ型インフルエンザウイルスに対する広い中和活性を有する例示的なヒト抗体ＦＸ－０－１－ｍ３を、予防的投与に適した特性を有するように操作した。この実施例では、ＦａｂおよびＦｃ領域を、半減期を少なくとも４５日間まで延長させ、Ｈ３ＨＡタンパク質に対する抗体のアフィニティーを増強するように操作した。操作された抗体を、皮下投与のため、例えば、インフルエンザＡ感染に対する季節にわたる保護のためのその適性についても評価した。

抗体操作の概要
インフルエンザに対して予防的な単回投与としての抗体の使用を支持するために、抗体は、季節性株（Ｈ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２亜型）に対する広い活性を有し、季節全体（例えば、少なくとも約５～６カ月間）にわたって標的臓器において有効濃度で利用可能であることが望ましい。さらに、筋肉内または皮下（ＳｕｂＱ）投与を支持するために、抗体は、高い濃度（例えば、約１００ｍｇ／ｍＬよりも高い）で製剤化することができることが望ましい。

安定性研究により、例示的な抗体ＦＸ－０－１－ｍ３が、４℃で少なくとも２４～３６カ月間にわたって熱的に安定であり、延長された期間にわたって血清中で活性なままであったことが示された。具体的には、カニクイザルにおける毒性学研究により、血清中のＦＸ－０－１－ｍ３が、最終投薬の少なくとも４２日後に、ＨＡへの結合を保持したことが示された。さらに、製剤化研究により、ＦＸ－０－１－ｍ３が、低い粘度（＜１０ｃＰ）を維持しつつ、１４８ｍｇ／ｍＬの高い濃度で製剤化することができたことが示され、これは、ＳｕｂＱ／ＩＭ投与を支持した。ＦＸ－０－１－ｍ３は、高い濃度（＞１００ｍｇ／ｍＬ）で容易に可溶性であり、動的光散乱研究により、例示的な抗体がより高い濃度（＞２５ｍｇ／ｍＬ）で二量体として存在することが示された。

ＦＸ－０－１－ｍ３を、例示的な抗体分子の望ましい特性を維持しつつ、薬物動態、物理化学的特性、および群２のＨＡ（特にＨ３）に対するアフィニティーをさらに増強するように改変した。改変された抗体分子を、以下に記載されるように生成した。候補抗体分子に、フォーマット「ＦＸ－ＸＸＸ－ＹＹ－ＺＺＺ」の識別子を割り当てたが、ここで、ＸＸＸは、重鎖配列（例えば、本明細書で記載される）を示し、ＹＹは、軽鎖配列（例えば、本明細書で記載される）を示し、ＺＺＺは、Ｆｃドメインバリアント（例えば、本明細書で記載される）を示した。

Ｆｃ操作
構造的およびネットワークベースのフレームワークを開発して、中性および酸性のｐＨにおけるＦｃドメインとＦｃＲｎとの相互作用を問い合わせた。半減期における増強を付与し、エフェクター機能、例えば、ＡＤＣＣおよびＣＤＣを保持または増強する複数のＦｃバリアントを同定した。ＤＦ２１５（本明細書でＦｃＭｕｔ２１５としても公知）は、１つのかかるＦｃドメインバリアント（Ｆｃ変異Ｑ３０７／Ｖ３１１／Ｖ３７８を含む）であり、これは、対照抗体の半減期を、カニクイザルにおいて３倍よりも大きく増強することが示された。ＤＦ２１５は、熱的に安定であり、ＡＤＣＣ活性を増強することが示されている。本明細書では、ＤＦ２１５を、例示的な抗体のＦａｂと組み合わせて、抗体分子ＦＸ－０－１－２１５を生成した。ＦＸ－０－１－２１５の薬物動態学的特性をＴｇ２７６トランスジェニックマウスにおいて評価したとき、これは、親ＦＸ－０－１－ｍ３ｍＡｂよりも有意に長い期間にわたって血清中で持続した（図７）。したがって、ＤＦ２１５Ｆｃドメインを、半減期延長のためのリード候補中への組込みのために選択した。

改善された生物物理学的特性のためのＦａｂ操作
抗体のＦａｂドメインは、例えば、（ｉ）血清および細胞成分との相互作用、（ｉｉ）液相ピノサイトーシスの速度に影響を及ぼすこと、（ｉｉｉ）受容体媒介エンドサイトーシス（内因性標的を標的とする抗体について）、（ｉｖ）抗薬物抗体の存在、ならびに（ｖ）Ｆｃ－ＦｃＲｎ相互作用に影響を及ぼすこと、を含む様々な因子を介して、循環半減期に影響を及ぼすことができる。上で示したように、半減期は、ＤＦ２１５変異を組み込むことによって延長させることができる。Ｆａｂ操作は、半減期をさらに増強する追加の機会を提供する。低い融解温度、電荷、自己相互作用、組織への非特異的結合および全般的多反応性などの特性は全て、半減期に有害な影響を及ぼし得る特徴である。

例示的な抗体のこれらの生物物理学的特性の多くを、アッセイのパネルを介して評価しようとした。これらのアッセイを、抗体分子ＦＸ－０－１－ｍ３（ＦＸ－０－１－ｍ３の重鎖、ＧＳ－＞ＲＴＣκバリアント、および重鎖定常領域Ｇ１ｍ３アロタイプを含む）を使用して実施した。熱安定性を、ＳＹＰＲＯ（商標）Ｏｒａｎｇｅを使用して、示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ）によって測定した。変性プロファイルから、ＣＨ２、ＣＨ３およびＦａｂドメインの融解温度（Ｔｍ）は、蛍光曲線の一次導関数を取り、極大ｙ値を同定することによって推論することができる。ヒトＣＨ２ドメインは約６９℃でアンフォールディングし、ヒトＣＨ３ドメインは約８５℃でアンフォールディングし、Ｆａｂのアンフォールディング温度は、抗体間で広く変動する。例示的な抗体のＦａｂドメインの融解温度を評価するために、そのＦａｂを、パパイン処置後に精製した。ＤＳＦ分析により、Ｆａｂドメインのアンフォールディングが約７０℃で生じることが明らかになったが、この温度は、ＣＨ２のアンフォールディング温度と近い。このように、全長ＦＸ－０－１－ｍ３は、ＤＳＦで評価した場合、約６９℃において単一のアンフォールディングシグナルを示した（表３）。

ＦＸ－０－１－ｍ３の多反応性の評価を、バイオレイヤーインターフェロメトリー（ＢＬＩ）多反応性アッセイを使用して実施した。手短には、ポリクローナルヒトＩｇＧを、抗ヒトＣＨ１バイオセンサー上に固定化し、その後、試験抗体のパネルに曝露させた。装着されたバイオセンサーへの試験抗体の過度の結合は、バイオセンサー上の質量におけるシフトおよびしたがってＢＬＩシグナルにおける増加を生じた。ＢＬＩシグナルにおける増加は、抗体がポリクローナルヒトＩｇＧに非特異的に結合することを示す。表４は、ＦＸ－０－１－ｍ３および対照抗体についての最大シグナルをまとめており、ここで、より高い最大シグナルは、抗ヒトＣＨ１バイオセンサー上のヒトポリクローナル抗体へのより多くの非特異的結合を示唆する。ＦＸ－０－１－ｍ３は、このアッセイにおいて、比較的高い多反応性を呈した。

多反応性の試験に加えて、ＡＣ－ＳＩＮＳアッセイを実施して、ＦＸ－０－１－ｍ３が自己凝集する傾向を定量化した。ＡＣ－ＳＩＮＳアッセイには、ポリクローナル捕捉抗体で事前コーティングした金ナノ粒子の周辺でのｍＡｂの希薄溶液の濃縮が関与する。固定化されたｍＡｂ間の相互作用は、低減された粒子間分離距離および増加したプラズモン波長をもたらし、これが次いで、金コロイド溶液の色を変更させる。色におけるこの変化または最大波長における変化は、標準的なプレートリーダーを使用して定量化することができる。自己相互作用する傾向を有する抗体は、赤シフトしたプラズモン波長（波長最大吸光度における変化として検出される）を実証する。表５は、ＦＸ－０－１－ｍ３および対照ｍＡｂについて、放物線頂点ならびに５３０ｎｍにおけるベースラインからの頂点シフトの両方を示す。より高い頂点シフト値を有する抗体は、より高い自己相互作用傾向を有する。ＦＸ－０－１－ｍ３は、２０ｎｍよりも大きい頂点シフトで、自己凝集する高い傾向を呈した。

ＦＸ－０－１－ｍ３を、サイズ排除クロマトグラフィーによっても評価した。ＦＸ－０－１－ｍ３は、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＢｉｏ－ＳｅｐＳ３０００カラム上で分解した場合、おおよそ８分で溶出したほとんどの典型的な抗体と比較して、約１９分において溶出した（図８）。これは、カラムマトリックスへの抗体の会合を示した。

ＤＳＦ、多反応性、ＡＣ－ＳＩＮＳおよびＳＥＣデータの組合せは、ＦＸ－０－１－ｍ３が非定型の生物物理学的特性を有したこと、およびこれらを増強するための操作努力（例えば、半減期を延長させることによる）が、予防的抗体の開発にとって有益であったことを示唆した。フレームワーク領域およびＣＤＲは共に、多くの生物物理学的特性に影響を及ぼし得る。したがって、ＦＸ－０－１－ｍ３のＦＷＲおよびＣＤＲの両方を改変することの影響を、生物物理学的および薬物動態学的特性に対する影響に関して評価した。

代替的ヒト生殖系列上へのＦＸ－０－１－ｍ３ＣＤＲ残基の再足場形成
抗体分子ＦＸ－０－１－ｍ３のＣＤＲを、代替的なヒトＶＨおよびＶＬ生殖系列上に再足場形成し、抗原結合および生物物理学的特性に対するそれらの影響について評価した。

ＦＸ－０－１－ｍ３の元のＶＨおよびＶＬ足場は、それぞれ、ヒトＶＨ３－３０^＊０１およびＶκ４－１生殖系列由来であり、これらは一般に、良好な生物物理学的特性を有する。多くのＨＡステム結合抗体は、ＶＨ１－６９^＊０４生殖系列に属しており、ＦＸ－０－１－ｍ３のＶＨ－ＣＤＲを、ＶＨ１－６９^＊０４、ならびにＶＨ３－３０^＊０１、ＶＨ３－３０^＊０２、ＶＨ３－３０－０３^＊０３およびＶＨ１－８^＊０１を含む他の生殖系列フレームワーク上にグラフトした。同様に、Ｖκ－ＣＤＲを、Ｖκ１－３９^＊０１、Ｖκ４－１^＊０１およびＶκ３－１５^＊０１生殖系列フレームワーク上にグラフトした。さらに、Ｖｅｒｎｉｅｒ残基において選択されたフレームワーク変異を有するこれらの生殖系列フレームワークのバリアントもまた試験した。３つのＶＨ生殖系列および３つのＶＬ生殖系列を示す１０個のＶＨおよび６個のＶＬをデザインした（表６）。

ＶＨ含有プラスミドおよびＶＬ含有プラスミドを、コンビナトリアル様式で評価し、合計６０種の抗体を、小規模Ｅｘｐｉ２９３培養物中で発現させた。上清を、トランスフェクションの４日後に収集し、抗体発現をＯｃｔｅｔによって測定した（図９Ａ）。重鎖ＦＸ－ＶＨ－１１を含む全ての抗体およびＦＸ－ＶＨ－１２を含むほとんどの抗体を除き、ほとんどの組合せが十分に発現した。上清を、ＨＡ結合ＥＬＩＳＡにおいて使用して、Ｈ１（Ａ／ＣＡ／０９／２００７）およびＨ３（Ａ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／１０／２００７）に対する新たにデザインした抗体の結合特性について試験した（図９Ｂ～９Ｃ）。全ての組合せがＨ１ＨＡに結合した；しかし、Ｈ３ＨＡとでは差次的結合が観察された。特に、重鎖ＦＸ－ＶＨ－１１およびＦＸ－ＶＨ－１２を含む全ての抗体が、軽鎖ＦＸ－ＶＫ－５を含む一部の抗体と共に、Ｈ３に対する低減された結合を示した。

この最初のセットから、１８個の組合せのパネルを選択して、大規模発現および精製ならびに結合および生物物理学的特性の評価のために評価した（表７）。Ｈ１およびＨ３への結合を保持し、生物物理学的特性における改善を有した複数の足場を同定した。ＶＨ１－６９ＶＨ生殖系列に基づく再足場形成されたデザインを、特に目的のものとみなした。

ＣＤＲの操作
空間凝集傾向（Ｓｐａｔｉａｌａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｐｒｏｐｅｎｓｉｔｙ）（ＳＡＰ）部位計算を、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳｔｕｄｉｏおよびＡｇｇｒｅｓｃａｎ３Ｄソフトウェアを使用して実施した。例示的な抗ＨＡ抗体分子ＦＸ－０－１－ｍ３の静的モデルを使用して、ＣＤＲ残基が関与する４つの疎水性部位／パッチ（Ｉ～ＩＶ）を同定した（図５Ａ）。

部位Ｉは、ＨＣＤＲ３中の５つのアミノ酸から構成される、ＦＸ－０－１－ｍ３の表面上で見出される最大の疎水性クラスターであった。この部位は、ＨＡ結合にとって重要であった。疎水性が低いまたは極性が低いアミノ酸への、部位Ｉ残基の単一または二重変異を実施した（Ｌ１００ｂＱ／Ｎ、Ｙ１００ｃＦ／Ｍ／Ｒ、Ｆ１００ｄＱ、Ｅ１００ｅＤ／Ｒ、Ｗ１００ｆＨ／Ｒ、Ｌ１００ｇＭ／Ｎ、Ｓ１００ｈＮ）。これらのバリアントの多くは、ＳＥＣ溶出時間を９分未満まで減少させたが、ＡＣ－ＳＩＮＳアッセイでは影響をほとんどまたは全く有さなかった（表８）。さらに、この部位における変異の多くは、Ｈ３ＨＡへの結合を低減または消失させた（表８）。バリアントのいずれも、Ｈ３ＨＡ結合を維持しつつ生物物理学的特徴を改善することはなかった。

ＳＡＰ部位ＩＩは、ＨＣＤＲ３のＬ９８残基およびＨＣＤＲ１のＹ３２残基によって形成されるＨＣＤＲ３ｔｏｒｓｏドメインに位置する。ＶＨ９８位におけるＬｅｕからＡｓｎへの変異（Ｌ９８Ｎ）は、対照ｍＡｂと比較した場合、低い多反応性およびＡＣ－ＳＩＮＳならびに典型的なＳＥＣ抗体溶出時間を伴って、生物物理学的特性を劇的に改善した（表９）。しかし、この単一変異の導入は、群２のＨＡ結合を完全に消失させた。Ｌ９８に対する他の変異、例えば、Ｌ９８ＤおよびＬ９８Ｑは、生物物理学的特性における中程度の改善を示したが、群２のＨＡ結合の喪失をやはり伴った。Ｌ９８の疎水性側鎖は、ＨＡ２の保存されたＮ５３残基と相互作用した。Ｎ５３残基は、群１および群２のＨＡにわたって保存されているが、群２のＨＡへのＬ９８Ｎバリアントの結合の欠如は、Ｈ３ＨＡなどの群２のＨＡにとってのこの相互作用の重要性を具体的に強調した。Ｌ９８バリアントを用いてＨ３結合を回復させる追加の操作努力は、成功しなかった。ＳＡＰ部位ＩＩにおける他の残基は、Ｙ３２であった。Ｙ３２の側鎖芳香族環は、ＨＣＤＲ３コンフォメーションを支持した。この部位に対する変異、例えば、Ｙ３２Ｒは、生物物理学的特性におけるいくらかの改善を伴ってＨＡ結合を保持した。

部位ＩＩＩは、３つの残基Ｆ２７ｄ、Ｙ２９およびＹ９２から構成される、軽鎖上に位置する疎水性クラスターである。Ｙ９２残基の側鎖ヒドロキシル基のみが溶媒アクセス可能であるので、これは、変異のために検討しなかった。Ｆ２７ｄは、群２のＨＡ結合において重要な役割を果たしたことが決定された。Ｆ２７ｄおよびＹ２９の芳香族側鎖は、溶媒に曝露され、生殖系列への配列ベースのアライメントにより、極性残基が２７ｄ位および２９位において典型的には見出されることが明らかになった。極性または酸性残基へのＦ２７ｄおよびＹ２９の変異、例えば、Ｆ２７ｄＳ／Ｙ２９ＮまたはＦ２７ｄＥ／Ｙ２９Ｅは、Ｈ３ＨＡ結合における低減を伴って、改善された生物物理学的特性を示した（表１０）。

ＳＡＰ部位ＩＶは、ＬＣＤＲ２上の単一のアミノ酸Ｙ５３から構成された。この部位は、単一のアミノ酸のみを含んだことを考慮して、マイナー部位として以前に同定された；しかし、他の部位の変異からの結果を考慮して、この部位を改変したことによる生物物理学的特性に対する影響を評価した。この部位を、ＶＫデザイン３およびＶＫデザイン４の軽鎖において、それぞれ、セリンおよびトレオニンに変異させた。これら２つの軽鎖は、抗体ＦＸ－８－３－ｍ３およびＦＸ－９－４－ｍ３において見出され、これらは共に、改善された開発可能性プロファイルを呈し、Ｈ３結合を維持した。親生殖系列１－３９^＊０１は、この位置にセリンを含んだ。この部位からの疎水性チロシンの除去は、抗体の機能性に対して影響を有さなかった（表１１）。空間的に、Ｙ５３は、重鎖のＶＨ残基Ｎ１０１およびＰ１０２に近かった（図１０）。実際、Ｊ遺伝子によってコードされるＨＣＤＲ３ｔｏｒｓｏ領域中の１０１位および１０２位において（再足場形成エクササイズの一部として）行われた変化の問い合わせは、生物物理学的特性における控えめな改善を示した（例えば、Ｎ１０１Ｄ／Ｐ１０２Ｙを含むＦＸ－８－３－ｍ３）。

併せて考えると、このデータは、４つの表面疎水性部位の各々の操作が、抗ＨＡ抗体分子の生物物理学的特性を改善したことを示している。しかし、部位ＩおよびＩＩの変異は、Ｈ３ＨＡ結合における低減を生じた。他方で、部位ＩＩＩにおける変異は、アフィニティーのより低い喪失を有し、生物物理学的特性における控えめな改善を付与した。したがって、部位ＩＩＩ操作された変異を、さらなる評価のために選択した。

アフィニティー増強
生物物理学的特性を改善することと並行して、例示的な抗ＨＡ抗体分子ＦＸ－０－１－ｍ３を、増強された結合および活性のためにさらに操作した。エピトープ内で、群１のＨＡ１－Ｈ３８残基は、群２では、Ｎ－グリカンで改変されたＮ３８として存在した。理論により束縛されることを望まないが、一部の実施形態では、この嵩高いＮ－グリカンの存在は、抗体結合に対する立体障害を引き起こし得、広く反応性のｍＡｂの低減されたアフィニティーの原因となり得ると考えられる。一部の例では、群１のＨＡと群２のＨＡとの間での他の顕著な配列差異もまた、アフィニティーにおける低減に寄与している可能性がある。

静電相互作用を増強するために、抗体界面中またはその周囲の荷電したＨＡ残基が同定され、２つは、ｍＡｂ－ＨＡ界面の近傍の、対になっていない塩基性の荷電したＨＡ残基（ＨＡ１：Ｒ３１５およびＨＡ２：Ｋ３９）であると思われた。硫酸イオンは、これらの塩基性残基と相互作用することができる。理論により束縛されることを望まないが、一部の実施形態では、これらの硫酸イオンを酸性抗体残基によって置き換えることができた場合、抗体アフィニティーにおける増強は、ｋｏｆｆ速度における改善によって推進される可能性が最も高いと予想され得ると考えられる。ＨＡ１：Ｒ３１５とのｍＡｂ相互作用を増強するために、ＨＣＤＲ２残基Ｇ５４およびＮ５５を変異させ（Ｇ５４Ａ／Ｓ、Ｎ５５Ｄ／Ｅ）、結合について試験した；アフィニティーにおける有意な増強は観察されなかった。Ｇ５４Ａ変異は、ＨＣＤＲ２のコンフォメーション上の可動性を低減させたとみなされ、可動性が低いＨＣＤＲ２は、群２のＨＡの高度に可動性なＮ３８グリカンとのその近接に起因して、有益であるとみなされた。さらに、ＬＣＤＲ１およびＬＣＤＲ３における酸性残基の導入は、ＨＡ２：Ｋ３９残基との静電相互作用を増強するとみなされた（図１１）。ＬＣＤＲ１残基Ｑ２７および／またはＳ２７ａの酸性アミノ酸への変異ならびにＬＣＤＲ３残基Ｒ９３のＥへの変異を実施した。Ｑ２７Ｅ／Ｓ２７ａＤ二重変異体は、Ｈ３ＨＡに対するアフィニティーにおける控えめな改善を示した（表１２）。

ＨＣＤＲ１残基Ｔ２８～Ｓ３１およびＨＦＷＲ３残基Ｓ７４～Ｎ７６は、下の頭部ドメインＨＡ１残基２７７～２８０と接触し、Ｎ２７８は、予測されたＦＸ－０－１－ｍ３エピトープの一部である（図６）。全ての利用可能なＨ３構造において、ＨＡの２７８位におけるＣベータ原子は、ＦＸ－０－１－ｍ３のＶＨＮ７６の極性側に面していることが観察された。ＶＨ７６としての脂肪族または芳香族アミノ酸の挿入は、ＨＡＮ２７８とのより良い疎水性相補性を提供するとみなされた。形の相補性を増強し、界面面積を増強するために、これらのＦＸ－０－１－ｍ３残基を、嵩高い極性および疎水性の残基に変異させた。ＨＣＤＲ１残基の変異（Ｔ２８Ｎ／Ｑ／Ｒ、Ｓ３１Ｔ／Ｎ／Ｌ／Ｄ／Ｑ／Ｈ／Ｙ）は、アフィニティーにおける有意な改善を示さなかった。ＨＣＤＲ１残基Ｓ３０Ｔ／Ｔ３１Ｓの変異は、アフィニティーを改善しなかったが、それらの分子内水素結合相互作用は、ＨＣＤＲ１コンフォメーションを安定化すると考えられ、したがって、これは保持した。しかし、ＨＦＷＲ３残基Ｓ７４、Ｋ７５およびＮ７６の変異（Ｓ７４Ｙ／Ｗ、Ｋ７５Ｙ／Ｗ、Ｎ７６Ｓ／Ｌ／Ｆ／Ｗ）は、アフィニティーを有意に改善した（図１２）。

重鎖デザインＶＨ１２３の増強されたアフィニティーに基づいて、アフィニティー増強のためにＦＷＲ３残基Ｓ７４、Ｋ７５およびＮ７６の変異が提唱されている。結合研究により、これらの残基の、疎水性または芳香族残基への変異が、アフィニティーを２～４倍増強したことが示された（図１２）。Ｋ７５およびＮ７６の変異は、抗体の生物物理学的特性に対していずれの顕著な影響（負も正も）も有さなかった。Ｎ７６ＬおよびＫ７５Ｗ変異を、アフィニティー増強性変異として選択し、組み合わせてＶＨ１４８（ＶＨ１２３＋Ｓ７６Ｌ）およびＶＨ１７５（ＶＨ１２３＋Ｋ７５Ｗ／Ｓ７６Ｌ）を創出した。

選択された抗体デザインの薬物動態学的特性
ＦＸ－０－１－ｍ３のＦａｂおよびＦｃ領域の操作の主な目的の１つは、ｉｎｖｉｖｏ半減期を改善することであった。ＦｃドメインバリアントＤＦ２１５は、ＦＸ－０－１－ｍ３のＦａｂと共に組み込んだ場合、血清持続を延長させた。さらに、Ｆａｂ領域を、ＣＤＲを代替的生殖系列上に再足場形成することによって、または同定された疎水性パッチ中に特異的変異を作成することによって、再操作した。操作された構築物を、それらの生物物理学的特性およびＨＡへの結合について最初に評価した。生物物理学的特性における改善を有すると同定された選択された構築物を、ヒトＦｃＲｎを含むＴｇ２７６トランスジェニックマウスにおいて、それらの薬物動態について評価した。Ｔｇ２７６マウスにおいて評価した抗体は、表１３～１４に列挙され、異なるトランスジェニックマウス研究からのデータが図１３～１４に示される。

各場合におけるＤＦ２１５Ｆｃドメインの組込みは、Ｔｇ２７６マウスにおいて全ての抗体の持続を増強した。ＦＸ－０－１－ｍ３ＣＤＲのＶＨ１－６９生殖系列上への再足場形成は、半減期を増強した（ＦＸ－９－４－２１５）。ＦＸ－９－４－２１５の場合、増強の一部は、ＨＣＤＲ３変化（Ｊ遺伝子によってコードされるＮ１０１Ｄ／Ｐ１０２Ｙ）の組込みに帰せられた。元のＨＣＤＲ３を保持したＦＸ－１２３－４－２１５もまた、ＦＸ－０－１－２１５と比較して増強された持続を示したが、その半減期はＦＸ－９－４－２１５よりも低かった。さらに、軽鎖中に部位ＩＩＩ変異を組み込んだＦＸ－１２３－１４－２１５およびＦＸ－１２３－２４－２１５は、ＦＸ－９－４－２１５と匹敵する半減期を有した。これらのうち、ＦＸ－１２３－２４－２１５は、ＦＸ－０－１－２１５と匹敵する、Ｈ１およびＨ３ＨＡへの結合を有した。驚くべきことに、ｉｎｖｉｔｒｏ中和研究により、ＦＸ－１２３－２４－２１５がＦＸ－０－１－２１５と比較して有意に強力でないことが見出された（図１５）。ＦＸ－１２３－２４－２１５のアフィニティー増強されたバージョンであるＦＸ－１７４－２４－２１５は、血清中での増強された持続をなおも付与しつつ、ＦＸ－０－１－２１５の潜在力を保持した。さらに、ＬＣＤＲ１中にＱ２７Ｄ／Ｓ２７ａＥアフィニティー増強性変異を含むＦＸ－１２３－６５－２１５もまた、半減期を増強した。

要約すると、ＦＸ－０－１－ｍ３のＰＫの改善に向かう複数の道が同定された：改変されたＦｃドメインの組込み；ＨＣＤＲ３ｔｏｒｓｏの再デザイン、ＨＣＤＲ３ＳＡＰ部位ＩＩの再デザイン、ＬＣＤＲ１ＳＡＰ部位Ｉの再デザインならびに２７位および２７ａ位におけるＬＣＤＲ１の再デザイン。ＦＸ－０－１－ｍ３の機能性を維持するために、最適な戦略は、ＬＣＤＲ１の再デザインと組み合わせた、改変されたＦｃドメインの追加であった。ＬＣＤＲ１ＳＡＰ部位Ｉにおける再デザインのためのＨ３中和における低減に起因して、以前に記載されたアフィニティー増強性変異（ＶＨＷ７５、Ｌ７６）を組み合わせて、機能性を保持した。アフィニティー増強性重鎖をＬＣＤＲ１上の操作された変異（Ｓ２７、Ｎ２９ｄ）と組み合わせるＦＸ－１７５－２４－２１５は、好ましい物理化学的および生物学的特性を維持しつつ、Ｔｇ２７６マウスにおいて改善された半減期を示した。さらに、ＦＸ－１２３－６５－２１５は、ＬＣＤＲ１上に半減期を改善する酸性残基（Ｅ２７、Ｄ２７ａ）を含み、アフィニティー増強性変異の追加によって、強力な中和を保持する。さらに、ＦＸ－１２３－６５－２１５は、増強されたＡＤＣＣ活性およびＡＤＣＰ活性を示す（図１６）。

抗ＨＡ抗体の選択
ＶＨ１０７（ＶＨ３－３０－３^＊０２）、ＶＨ１２３（１－６９^＊０６）、ＶＨ１４８（１－６９^＊０６）、ＶＨ１７５（１－６９^＊０６）、ＶＨ１７６（ＶＨ３－３０－３^＊０２）およびＶＬ２４（ＶＫ１－３９^＊０１）、ＶＬ６５（ＶＫ１－３９^＊０１）、ＶＬ８３（ＶＫ１－３９^＊０１）、ＶＬ１０７（ＶＫ１－３９^＊０１）、ＶＬ１１０（ＶＫ１－３９^＊０１）およびＶＬ１１１（ＶＫ１－３９^＊０１）抗体を、さらなる開発のために選択した。抗体組合せＦＸ－１２３－６５－２１５は、元の抗ＨＡ抗体分子と匹敵する結合アフィニティーおよびｉｎｖｉｔｒｏ中和活性を有したが（図１５）、エフェクター機能を有意に改善した（ＡＤＣＣおよびＡＤＣＰ活性；図１６）だけでなく、半減期を有意に増強した（図１３）。ＶＨ１４８およびＶＨ１７５は、ＶＨ１２３のアフィニティー増強されたバージョンであり、ＶＬ６５と組み合わせた場合、Ｈ１ウイルスおよびＨ３ウイルスの両方に対してより強力なｉｎｖｉｔｒｏ中和活性を呈した。ＶＨ１４８およびＶＨ１７５の他の組合せの利用可能なＰＫデータに基づいて、ＦＸ－１４８－６５－２１５およびＦＸ－１７５－６５－２１５は、潜在力を増強しつつ、ＶＨ１２３によって呈される改善された半減期を保持すると予想される。

参照による組込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許または特許出願が、参照により組み込まれることが、具体的、かつ、個別に指し示された場合と同じ程度に、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合は、本明細書におけるあらゆる定義を含め、本出願が優先する。

均等物
当業者は、単なる日常的な実験を使用することで、本明細書で記載される本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認することができる。このような均等物は、続く特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims

（ａ）重鎖可変領域ＶＨ１２３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域セグメント；ならびに（ｂ）軽鎖可変領域ＶＫ－６５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域セグメントを含む、抗ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体分子。
Ｆｃ領域をさらに含む、請求項１に記載の抗体分子。
前記Ｆｃ領域が、変異を含む、請求項２に記載の抗体分子。
ＦｃＭｕｔ２１５の変異を含むＦｃ領域を含む、請求項１から３のいずれかに記載の抗体分子。
前記重鎖可変領域セグメントが、重鎖可変領域ＶＨ１２３のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうち１つ、２つ、３つまたは全てを含む、請求項１から４のいずれかに記載の抗体分子。
前記重鎖可変領域セグメントが、重鎖可変領域ＶＨ１４８のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうち１つ、２つ、３つまたは全てを含む、請求項１から４のいずれかに記載の抗体分子。
前記重鎖可変領域セグメントが、重鎖可変領域ＶＨ１７５のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうち１つ、２つ、３つまたは全てを含む、請求項１から４のいずれかに記載の抗体分子。
重鎖可変領域ＶＨ１２３、ＶＨ１４８もしくはＶＨ１７５のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％もしくは９５％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１から７のいずれかに記載の抗体分子。
重鎖可変領域ＶＨ１２３のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％もしくは９５％同一なアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の抗体分子。
重鎖可変領域ＶＨ１４８のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％もしくは９５％同一なアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の抗体分子。
重鎖可変領域ＶＨ１７５のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％もしくは９５％同一なアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の抗体分子。
前記軽鎖可変領域セグメントが、軽鎖可変領域ＶＫ－６５のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４のうち１つ、２つ、３つまたは全てを含む、請求項１から１１のいずれかに記載の抗体分子。
軽鎖可変領域ＶＫ－６５のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８５％、９０％もしくは９５％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１から１２のいずれかに記載の抗体分子。
（ａ）重鎖可変領域ＶＨ１２３；（ｂ）軽鎖可変領域ＶＫ－６５；および（ｃ）ＦｃＭｕｔ２１５を含むＦｃ領域を含む、抗ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体分子。
（ａ）重鎖可変領域ＶＨ１４８；（ｂ）軽鎖可変領域ＶＫ－６５；および（ｃ）ＦｃＭｕｔ２１５を含むＦｃ領域を含む、抗ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体分子。
（ａ）重鎖可変領域ＶＨ１７５；（ｂ）軽鎖可変領域ＶＫ－６５；および（ｃ）ＦｃＭｕｔ２１５を含むＦｃ領域を含む、抗ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体分子。
請求項１から１６のいずれかに記載の抗体分子と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
請求項１から１６のいずれかに記載の抗体分子の重鎖可変領域セグメント、軽鎖可変領域セグメント、またはこれらの両方をコードする核酸。
請求項１８に記載の核酸を含むベクター。
請求項１８に記載の核酸または請求項１９に記載のベクターを含む細胞。
抗体分子を生成する方法であって、前記抗体分子の生成を可能にする条件下で請求項２０に記載の細胞を培養し、それにより、前記抗体分子を生成することを含む、方法。
請求項１から１６のいずれかに記載の抗体分子と、使用のための使用説明書とを含む、キット。
対象においてインフルエンザウイルス感染またはその症状を処置または予防する方法であって、前記対象に、請求項１から１６のいずれかに記載の抗体分子の有効量を投与することを含む、方法。
インフルエンザウイルス感染を予防し、必要に応じて、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００日間またはそれよりも長い期間にわたってインフルエンザウイルス感染を予防する、請求項２３に記載の方法。
前記対象が、インフルエンザ感染を有するリスクがある、請求項２３または２４に記載の方法。
前記抗体分子が、前記対象がインフルエンザウイルスに曝露される前に投与される、請求項２３から２５のいずれかに記載の方法。
前記抗体分子が、皮下または筋肉内に投与される、請求項２３から２６のいずれかに記載の方法。
前記抗体分子が、インフルエンザの季節の間に１回投与される、請求項２３から２７のいずれかに記載の方法。
前記インフルエンザウイルスが、Ａ型インフルエンザウイルスである、請求項２３から２８のいずれかに記載の方法。
前記インフルエンザウイルスが、Ｈ１またはＨ３型インフルエンザウイルスである、請求項２９に記載の方法。