JP2023504233A - 酸化的ストレス損傷を低減又は防止するための製剤 - Google Patents

酸化的ストレス損傷を低減又は防止するための製剤 Download PDF

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Abstract

フラボノイド、例えば、約０．１ｇ～約１．５ｇの量のフラボノイド；アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上、例えば、約０．２ｇ～約２．０ｇの量のアスコルビン酸、アスコルビン酸塩、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上；Ｎ－アセチルシステイン、例えば、約０．１０ｇ～約１．２ｇの量のＮ－アセチルシステイン；アルファ－リポ酸、例えば、約０．０５ｇ～約０．６０ｇの量のアルファ－リポ酸；及び少なくとも１種のカロチノイド、例えば、約１ｍｇ～約５０ｍｇの量の少なくとも１種のカロチノイドを含む組み合わせ剤。この組み合わせ剤は、酸化的ストレスによって引き起こされる対象における核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、若しくはそれらの任意の組み合わせを緩和又は予防するために使用され得る。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１０月２８日に出願された米国仮出願第６２／９２６，９５３号に対する優先権の利益を主張する。
分野
本開示は、酸化的ストレスによって引き起こされる対象における核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、若しくはそれらの任意の組み合わせを緩和又は予防するために使用され得る化合物の組み合わせに関する。
以下の段落は、それらの中で論じられているものが先行技術又は当業者の知識の一部であることを認めるものではない。
酸化的ストレスとは、活性酸素種又は損傷が生成している速度と比較して十分に速い速度で、活性酸素種を無害化する、又はそれらの反応種によって引き起こされる損傷を修復することができない生物学的システムを指す。過酸化物及びフリーラジカルなどの活性酸素種の濃度が上昇すると、タンパク質、脂質、及びＤＮＡが損傷を受けることがある。
以下の導入は、本明細書の読者を紹介することを意図しているが、いかなる発明も定義するものではない。１つ以上の発明は、以下に記載する装置要素又は方法ステップの組み合わせ又はサブコンビネーション、又は本明細書の他の部分に存在することができる。本発明者らは、このような他の発明又は特許請求の範囲の発明を記載しないことによってのみ、本明細書において開示される発明に対する権利を放棄又は否定しない。
酸化的ストレスは、約０．０５ｍＳｖを超える線量での５時間より短い期間の電離放射線への急性被曝に起因する可能性がある。電離放射線は、Ｘ線ガイダンス、コンピューター断層撮影（ＣＴ）、放射性トレーサー、又は別の電離放射線源が使用される外科的手段；Ｘ線、ＣＴ、又は歯科用Ｘ線などの医用画像処理手段；放射性物質、造影剤、又は放射性同位元素が使用される医学的手段；あるいは、飛行機移動、工業用Ｘ線の使用、又は放射線源への近接などの環境曝露（たとえば、原子力発電所、核廃棄物保管場所、又は放射性物質の偶発的若しくは意図的な放出）に由来し得る。
酸化的ストレスは、喫煙又は蒸発吸入、例えばタバコ大麻製品に起因することがある。理論に拘束されることを望まないが、喫煙又は蒸気吸入は、活性酸素種及び／又は他のラジカル種による直接的損傷、喫煙又は蒸気吸入によって引き起こされる炎症反応、又はその両方を介して酸化的ストレスを増大させると考えられる。
酸化的ストレス下で産生されるような活性酸素種のレベルの上昇は、細胞を損傷する可能性がある。累積的な細胞損傷は、がん、白内障、並びに血管及び心血管状態などの種々の疾患及び状態のリスク増加と相関する。長期にわたる軽度の炎症は損傷修復経路及びそのような修復過程を開始させるシグナルを圧倒する可能性があるため、患者の平均酸化的ストレスレベルを少量でも低下させることは有益であろう。
電離放射線、喫煙、又は蒸気吸入への長期及び／又は累積曝露は、タンパク質、脂質、及び／又はＤＮＡへの酸化的ストレス関連損傷をもたらすことがあるため、対象に投与した場合に酸化的ストレスを減少させる化合物の組み合わせを提供することが望ましい。
本開示は、フラボノイドと、アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、Ｎ－アセチルシステイン、アルファ－リポ酸、少なくとも１つのカロチノイド、葉酸、葉酸塩又はメチル葉酸塩のうちの１つ以上とを含む組み合わせ剤を提供する。特定の例において、本開示は、フラボノイド；アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩；Ｎ－アセチルシステイン；アルファ－リポ酸；場合により少なくとも１種のカロチノイド；及び場合により、葉酸、葉酸又塩はメチル葉酸を含む組み合わせ剤を提供する。本開示によるいくつかの組み合わせ剤は、酸化的ストレスによって引き起こされる対象における核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、若しくはそれらの任意の組み合わせを緩和又は予防するために使用され得る。本開示によるいくつかの組み合わせ剤は、対象における核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、又はそれらの任意の組み合わせの修復を助けるために使用され得る。
概して、本開示は、フラボノイド、及びアスコルビン酸又はアスコルビン酸塩；Ｎ－アセチルシステイン；アルファ－リポ酸；少なくとも１つのカロチノイド；及び葉酸、葉酸塩又はメチル葉酸塩の１つ以上を含む組み合わせ剤を提供する。
本開示の文脈において、「組み合わせ剤」は、組み合わせの全ての成分が物理的に一緒になっている製剤に限定されないことは理解されるべきである。むしろ、本開示による「組み合わせ剤」とは、物理的に分離されているが、約１時間のウィンドウ内に対象に投与されることが意図されている構成要素を指す。
例えば、本開示による組み合わせ剤は、組み合わせのすべての化合物が一緒に対象に投与可能であるように製剤化することができる。このような製剤の具体例の１つは、水分散性粉末である。
別の例では、本開示による組み合わせ剤は、水溶性成分を水不溶性成分及び水不安定成分から物理的に分離することができる。水溶性成分は、水ベースの飲料中に処方することができ、一方、水不溶性及び水不安定成分は、水を含まない食用ゲル又は水を含まない飲用液体中に処方することができる。
本開示による組み合わせ剤で使用されるフラボノイドは、抗酸化特性を有することができる。いくつかの例において、フラボノイドは、ケルセチン又はケルセチン誘導体などのフラバノールである。他の例では、フラボノイドは、ジヒドロケルセチン又はジヒドロケルセチン誘導体などのフラバノノールである。本開示による組み合わせは、フラボノイドの混合物を含み得る。
ケルセチン誘導体又はジヒドロケルセチン誘導体などのフラボノイド「誘導体」は、グリコシル化フラボノイド又はプロドラッグフラボノイド類似体であり得る。グリコシル化ケルセチンの例としては、ケルセチン－３－Ｏ－パルトシド、ケルセチン－３－Ｏ－グルコシド、ケルセチン－３－Ｏ－ルチノシド、ケルセチン－３－Ｏ－ガラクトシド、及びケルセチン－３－Ｏ－ラムノシドが挙げられる。グリコシル化ジヒドロケルセチンの例としては、ジヒドロケルセチン－３－Ｏ－ラムノシド；ジヒドロケルセチン－３－Ｏ－グルコシド；（－）－２，３－トランス－ジヒドロケルセチン－３’－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシド；（２Ｓ，３Ｓ）－（－）－ジヒドロケルセチン－３－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシド；（２Ｒ，３Ｒ）－ジヒドロケルセチン－３－Ｏ－Ｄ－グルコピラノシド；ジヒドロケルセチン－４’－Ｏ－ベータ－グルコピラノシド；（２Ｒ，３Ｒ）－ジヒドロケルセチン－３－Ｏ－アラビノシド；及び（２Ｓ，３Ｓ）－ジヒドロケルセチン－３－Ｏ－アラビノシドが挙げられる。プロドラッグフラボノイド類似体の例は、エステル修飾ケルセチン又はグリコシル化ケルセチンである。エステル修飾は、エステラーゼによって、又は加水分解によって除去して、ケルセチン又はグリコシル化ケルセチンを明らかにすることができる。
ケルセチン及び／又はケルセチン誘導体は、リンゴ皮、タマネギ、又はエンジュ（Ｓｏｐｈｏｒａ ｊａｐｏｎｉｃａの）種子若しくは花から誘導又は単離することができる。例示的な方法は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，１０１，６４９号に開示される。１つの例において、ケルセチン及び／又はケルセチン誘導体は、食品グレードの溶媒、例えばエタノールを用いて、乾燥リンゴ皮粉末からなど、リンゴ皮から抽出することができる。リンゴ皮を抽出中に超音波処理することができる。抽出されたケルセチン及び／又はケルセチン誘導体は、残りの固体から分離され得、場合によりに濃縮され、乾燥され、及び／又は凍結され得る。抽出されたケルセチン及び／又はケルセチン誘導体は、例えばカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
本開示による組み合わせ剤において：フラボノイド及びアスコルビン酸又はアスコルビン酸塩は、約１：１０～約５：４の質量／質量比であり得；フラボノイド及びＮ－アセチルシステインは、約１：５～約５：１の質量／質量比であり得；フラボノイド及びアルファ－リポ酸は、約１：５～約５：１の質量／質量比であり得；フラボノイド及び少なくとも１種のカロチノイドは、約５０：１～約１０：１の質量／質量比であり得；フラボノイド及び葉酸、葉酸塩又はメチル葉酸塩は、約１０，０００：１～約１００：１の質量／質量比であり得るか；又はそれらの任意の組み合わせである。
本開示による組み合わせ剤において：フラボノイドは約０．１ｇ～約１．５ｇの量であり得；アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩は約０．２ｇ～約２．０ｇの量であり得；Ｎ－アセチルシステインは約０．１０ｇ～約１．２ｇの量であり得；アルファ－リポ酸は約０．０５ｇ～約０．６０ｇの量であり得；少なくとも１種のカロチノイドは約１０ｍｇ～約５０ｍｇの量であり得；葉酸、葉酸塩又はメチル葉酸塩は約１００μｇ～約４００μｇの量であり得る；又はそれらの任意の組み合わせである。
本開示による組み合わせ剤の特定の例には、フラボノイド；アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩；Ｎ－アセチルシステイン；及びアルファ－リポ酸が含まれる。
本開示による組み合わせ剤は、ベータ－カロテンなどのカロテン化合物であってもよい少なくとも１種のカロチノイド；ルテイン又はゼアキサンチンなどのキサントフィル化合物；又はそれらの組み合わせを含み得る。少なくとも１種のカロチノイドを含む組み合わせ剤は、上皮細胞、例えば、血管上皮細胞、眼上皮細胞、又はその両方；結合組織細胞；筋組織細胞；神経細胞；又はそれらの任意の組み合わせにおいて、核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、もしくはそれらの任意の組み合わせを緩和又は予防することができる。ＤＮＡ損傷は、二本鎖切断、一本鎖切断、８－ＯＨ－２－デオキシグアノシンなどの酸化的損傷、又はそれらの組み合わせを含み得る。
本開示の文脈において、核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、又はそれらの任意の組み合わせを軽減又は防止することは、本開示による組み合わせ剤を投与される対象の集団が、該組み合わせ剤を投与得されていない、他の点では統計的に同一である対象の集団と比較した場合、酸化的ストレスイベント後、少なくとも１つの組織型又は細胞型において、核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、又はそれらの組み合わせを統計的に有することを意味するものと理解するべきである。例えば、脂質過酸化の軽減又は防止は、統計的には、本開示による組み合わせ剤を投与された対象の集団が、他の点では統計的に同一である対象の集団の初代線維芽細胞と比較した場合、酸化的ストレス事象後の皮膚細胞における脂質過酸化が少ないことを意味するものと理解するべきである。
本開示の文脈において、核ＤＮＡ損傷は、３次元顕微鏡及び蛍光標識ガンマ－Ｈ２ＡＸタンパク質を用いて、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中の細胞あたりの二本鎖ＤＮＡ切断の総数を計数することによって評価される。ガンマ－Ｈ２ＡＸタンパク質は、ヒストンＨ２Ａのホスホアイソフォームであり、二本鎖ＤＮＡ切断の検出中にリン酸化され、修復タンパク質の動員を促進する。核ＤＮＡ損傷を定量するために、ガンマ－Ｈ２ＡＸを蛍光標識し、蛍光顕微鏡を介して細胞あたりの二本鎖切断の総数を計数するために使用する。ガンマ－Ｈ２ＡＸは、製造業者のプロトコルに従って、Ａｂｃａｍ Ｇａｍｍａ Ｈ２Ａ．Ｘ染色キット（ａｂ２４２２９６）を用いて蛍光標識される。
本開示の文脈において、ミトコンドリアＤＮＡ損傷は、長距離ＰＣＲ（ＬＲ－ＰＣＲ）及びデジタルＰＣＲを用いて評価される。ＬＲ－ＰＣＲ法は、Ｇｉａｎｎｉ Ｐ．ら、Ｅｘｐ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．２００４年９月；３９巻（９）：１３９１～４００頁により検討されるように、高忠実度ＤＮＡポリメラーゼ媒介した長距離ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法を用いて増幅される抽出ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）を使用する。ミトコンドリアＤＮＡ損傷は、全長増幅可能なｍｔＤＮＡの量及びｍｔＤＮＡ欠失の存在量として定量化される。
本開示の文脈において、全ＤＮＡ損傷は、製造業者のプロトコルに従って８－Ｏｘｏ検出Ｅｌｉｓａキット（Ｃａｙｍａｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ ５８９３２０）を用いて、細胞溶解物中の８－ヒドロキシ－２’－デオキシグアノシン（８－ＯＨｄＧ）を用いて測定される。
脂質過酸化とは、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）及び４－ヒドロキシノネナール（４－ＨＮＥ）などの反応性アルデヒドを形成する脂質の酸化的分解を指す。ＭＤＡ及び４－ＨＮＥは、一般に脂質過酸化のマーカーとして使用される。本開示の文脈において、脂質過酸化は、試料中のマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）又は４－ヒドロキシノネナール（４－ＨＮＥ）の量を定量するために、フルオルメトリックウエスタンブロットアッセイによって評価される。脂質過酸化は、Ｋｉｔａｏｋａ， Ｙ．ら、Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ．２０１３年１１月；１１０巻（３）：２９７－３０２頁により検討されるように、抗４－ＨＮＥ抗体を用いたウエスタンブロット法を用いて、細胞溶解物中で測定される。脂質過酸化の軽減又は防止は、ＭＤＡの量、４－ＨＮＥの量、又はＭＤＡと４－ＨＮＥの組み合わせの量が、本開示にしたがって組み合わせを投与される対象の集団において、組み合わせ剤を投与されない対象の統計的に同一の集団と比較して、統計的に低い限り、達成され得ることが理解されるべきである。
タンパク質のカルボニル化は、反応性ケトン及び／又はアルデヒドが形成されるタンパク質酸化の形態である。本開示の文脈において、タンパク質カルボニル化は、蛍光分析により評価され、試料中のケトン及び／又はアルデヒドの量を定量する。ケトン及び／又はアルデヒドは、まず、２，４－ジニトロフェニルヒドラジン（ＤＮＰＨ）と反応させてヒドラゾンを形成し、次に、Ｋｉｔａｏｋａ， Ｙ．ら、Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ．２０１３年１１月；１１０巻（３）：２９７－３０２頁により検討されるように、ウエスタンブロット法を用いて定量化する。
酸化的ストレス事象は、例えば、電離放射線への急性曝露、又は亜急性レベルの電離放射線への反復曝露であり得る。組織型又は細胞型は、骨髄、骨格筋（例えば、大腿四頭筋）、皮膚組織、肺組織、又は心臓組織であり得る。
本開示による組み合わせ剤は、葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸塩を含み得る。葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸塩を含む組み合わせ剤は、対象における脳卒中及び／又は心臓発作からの酸化的ストレスによって引き起こされる核ＤＮＡ損傷を緩和又は予防するために使用され得る。
本開示による組み合わせ剤は、ヨウ化物、例えばヨウ化カリウムを含むことができる。フラボノイド及びヨウ化物は、約１０：１～約１：１の質量／質量比であり得る。ヨウ化物は、約３０ｍｇ～約１６０ｍｇの量であり得る。ヨウ化物を含む組み合わせ剤は、対象による放射性ヨウ素の吸収を減少又は防止するために、例えば対象の甲状腺によるように使用され得る。
本開示による組み合わせ剤は、ゲニステイン又はダイゼインなどの抗酸化性グリコシル化又は非グリコシル化イソフラボンを含むことができる。抗酸化グリコシル化イソフラボン又は非グリコシル化イソフラボンを含む組み合わせ剤は、太陽光ＵＶ放射などの紫外線照射への曝露によって誘発される皮膚炎症由来の酸化的ストレスによって引き起こされる核ＤＮＡ損傷を緩和又は防止することができる。
本開示による組み合わせ剤は、カンナビジオール（ＣＢＤ）などの抗酸化性フィトカンナビノイドを含み得る。抗酸化性フィトカンナビノイドを含む組み合わせ剤は、日光ＵＶ照射などの紫外線照射によって誘発される皮膚炎症由来の酸化的ストレスによって引き起こされる核ＤＮＡ損傷を緩和又は防止することができる。ＣＢＤを含む組み合わせ剤は経皮投与及び経口投与用に製剤化され、ＣＢＤ及びフラボノイドは経皮投与用に製剤化され、並びに組み合わせ製剤の残りの成分は経口投与用に製剤化され得る。ＣＢＤを含む経皮製剤は、鎮痛効果を提供し得る。
本開示による組み合わせ剤は、硫酸バリウム又はガドリニウム又はヨウ素ベースの造影剤などの放射線イメージング造影剤を含んでもよい。放射線イメージング造影剤は、患者が化学療法を受けており、Ｘ線撮影を受けている場合など、患者のＤＮＡ切断に影響を及ぼす可能性がある。放射線イメージング造影剤を含む組み合わせ剤は、医学的撮像手法によって引き起こされる核ＤＮＡ損傷を緩和又は予防することができる。例えば、硫酸バリウム、ケルセチン、アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩などのフラボノイド、Ｎ－アセチルシステイン、及びアルファ－リポ酸の組み合わせ剤を経口投与のために製剤化することができる。患者は、消化管（ＧＩ）透視に先立って、又はＣＴスキャンに先立って、そのような製剤を投与され得る。別の例では、ガドリニウム系造影剤を静脈内投与用に製剤化することができ、フラボノイド、例えば、ケルセチン、アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、Ｎ－アセチルシステイン、及びアルファ－リポ酸の混合物を経口投与用に製剤化することができる。
本開示による組み合わせ剤は、経口投与、経皮投与、又は経口投与と経皮投与の両方の混合のために製剤化することができる。
本開示による組み合わせ剤に含まれるいくつかのフラボノイドは、水に長期間、例えば数日、数週間又は数ヵ月間曝露すると不安定である。このような水不安定フラボノイドを含む製剤は、実質的に水を含まないが、実質的に水を含まない製剤は、投与前、例えば、投与の１時間前まで、水と混合することができる。本開示の文脈において、「実質的に水を含まない」とは、製剤中のフラボノイドの１０モル％以下が製剤中に存在する水のために１週間後に分解することを意味すると理解されるべきである。製剤の中には、水分がほとんど含まれていないと考えられながらも、測定可能な量の水を含んでいるものもある。例えば、炭水化物ベースのゲルは、１週間後に測定した場合に、製剤中に存在する水と十分な水素結合を形成し、水がフラボノイドの１０モル％を超える分解を妨げる場合には、実質的に無水であると考えられ得る。
経口投与用の製剤は、水分散性粉末、錠剤、カプセル、食用ゲル、飲用液体、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。水分散性粉末は、例えば、微結晶セルロース、塩化カルシウム、又はその両方を含み得る。微結晶セルロースは、水不溶性フラボノイドなどの水不溶性成分の飲用可能な液体中への分散を助けることができる。錠剤は、ＭＣＣ、塩化カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸塩及び／又はクエン酸を含み得る。
１つの例において、経口投与用の製剤は、（ｉ）アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、Ｎ－アセチルシステイン、及び／又は葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸塩などの１つ以上の水溶性成分を含む水ベースの食用ゲル又は飲用液体、及び（ｉｉ）実質的に水を含まない粉末、水を含まない食用ゲル又は水を含まない飲用液体、及び場合によりアルファ－リポ酸及び／又はカロチノイドの組み合わせであってもよい。
特定の例では、アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、Ｎ－アセチルシステイン、及び葉酸、葉酸塩又はメチル葉酸塩を含む飲用可能な液体には、ケルセチン、アルファ－リポ酸、及びベータ－カロテンを含む実質的に水を含まない粉末又はゲルを含むパケットを提供することができる。粉末又はゲルを飲用可能な液体と混合し、得られた混合物を摂取することができる。
本開示による組み合わせ剤は、電離放射線への特定の曝露に関連する特定リスクのプロファイルに適した用量で製剤化することができる。例えば、化合物の組み合わせ剤は、特定の用量のＸ線に曝露される患者に適した用量で製剤化することができる。
あるいは、化合物の組み合わせ剤は、電離放射線への曝露に関連するリスクプロファイルに応じて、追加用量で組み合わせることができる用量で製剤化することができる。例えば、化合物の組み合わせ剤は、単回投与の投与が低リスクのプロファイルを有する人に適しており、２回又は３回の用量のような複数回用量の投与が高リスクのプロファイルを有する人に適している用量で製剤化することができる。
本開示の文脈において、「低リスク」のプロファイルを有する人は、５時間にわたって約０．０５ｍＳｖ～約５ｍＳｖに曝露され得る人である。低リスクのプロファイルを有する人は、例えば、医師又は看護師などの病院の職員であり得、仕事中に日常的又はほぼ毎日低レベルの電離放射線に暴露されている場合がある。低リスクのプロファイルを有するこのような人は、就労日に併用療法の予防的投与を行うことがある。別の例では、低リスクのプロファイルを有する人は、少なくとも６時間飛行する旅行者、パイロット又は客室乗務員であり得る。低リスクのプロファイルを有するこのような人は、飛行開始の０～約４時間前から開始し、次に約６～約１２時間ごとに組み合わせ剤の用量を投与することができる。
本開示の文脈において、「高リスク」のプロファイルを有する人物は、５時間にわたって５ｍＳｖを超える曝露を受ける可能性がある人である。例えば、高リスクのプロファイルを有する人は、放射性物質の偶発的な被曝などによって高レベルの電離放射線に被曝する場合がある。
いくつかの例において、本開示による組み合わせ剤は、約２．０ｇのアスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、約１．２ｇのＮ－アセチルシステイン、約０．６ｇのアルファ－リポ酸、約０．５ｇのケルセチン、約３０ｍｇのベータ－カロテン、及び約４００μｇの葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸塩を含む。このような組み合わせ剤は、対象への経口投与用に、例えば、水性飲料と混合され得る水分散性粉末、例えば、硫酸バリウム懸濁液中に製剤化されて、飲用可能な製剤を提供することができる。製剤は、医学的撮像手法などの電離放射線への計画された曝露の約２時間前に、対象によって摂取され得る。
いくつかの例において、本開示による組み合わせは剤、約０．８ｇのアスコルビン酸又はアスコルビン酸、約０．６ｇのＮ－アセチルシステイン、約０．５～約０．６ｇのアルファ－リポ酸、約０．５ｇのケルセチン、約１５ｍｇのベータ－カロテン、及び約２００μｇ～約４００μｇの葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸塩を含む。このような組み合わせ剤は、「低リスク」のプロファイルを有する対象への経口又は経皮投与用に製剤化することができる。組み合わせ剤は、例えば、作業に行くか又は飛行する約１時間又は２時間前に対象に投与されてもよい。
いくつかの例において、本開示による組み合わせ剤は、約０．８ｇのアスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、約０．６ｇのＮ－アセチルシステイン、約０．６ｇのアルファ－リポ酸、約０．５ｇのケルセチン、約１５ｍｇのベータ－カロテン、約４００μｇの葉酸、葉酸塩又はメチル葉酸塩、及び約１３０ｍｇのヨウ化カリウムを含む。このような組み合わせ剤は、劣化又は濃縮ウランに曝露され得る対象への経口又は経皮投与用に製剤化され得る。対象は、例えば、放射性産業事故の浄化に参加する個人、又は劣化若しくは濃縮ウランを含む又は放出する装備に被曝する個人であってもよい。
いくつかの例において、本開示による組み合わせ剤は、約１．０ｇのアスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、約０．６ｇのＮ－アセチルシステイン、約０．３ｇのアルファ－リポ酸、約０．２５ｇのケルセチン、約１５ｍｇのベータ－カロテン、及び約２００μｇの葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸塩を含む。このような組み合わせ剤は、経口投与用に、例えば、水分散性粉末中に製剤化することができる。この組み合わせ剤の１つの用量は、低リスクのプロファイルを有する人への毎日又はほぼ毎日の投与に適していてもよく、組み合わせ剤の２又は３つの用量は、１回の投与に適していてもよく、又は短期間（例えば、約１週間～約６ヵ月）の間、高リスクのプロファイルを有する人への毎日の投与に適していてもよい。
いくつかの例において、本開示による組み合わせ剤は、約２．０ｇのアスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、約１．２ｇのＮ－アセチルシステイン、約０．６ｇのアルファ－リポ酸、約０．５ｇのケルセチン、約３０ｍｇのベータ－カロテン、及び４００μｇの葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸塩を含む。このような組み合わせ剤は、ＵＶ照射に曝露されていた、又は曝露されると予想される対象への経口投与及び経皮投与のために製剤化することができる。経口投与のために製剤化される組み合わせの部分は、アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、Ｎ－アセチルシステイン、アルファ－リポ酸、ベータ－カロテン、及び葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸塩を含み得る。クリーム又は軟膏などの経皮投与用に製剤化された組み合わせ剤の部分は、ケルセチン及び場合によりカンナビジオールを含み得る。
前述の記載では、説明の目的のために、実施例を完全に理解するために、多数の詳細が記載されている。しかしながら、これらの具体的な詳細が必要とされないことは当業者には明らかであろう。したがって、説明されたものは、記載された実施例の適用を単に例示するものであり、上述の教示に照らして、多数の修飾及び変形が可能である。
上述の説明は実施例を提供するものであるため、修飾及び変形は当業者によって特定の実施例に対して行うことができることが理解されるであろう。したがって、特許請求の範囲は、本明細書に記載される特定の実施例によって限定されるべきではなく、全体として明細書と一致する方法で解釈されるべきである。
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１０月２８日に出願された米国仮出願第６２／９２６，９５３号に対する優先権の利益を主張する。
分野
本開示は、酸化的ストレスによって引き起こされる対象における核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、若しくはそれらの任意の組み合わせを緩和又は予防するために使用され得る化合物の組み合わせに関する。
以下の段落は、それらの中で論じられているものが先行技術又は当業者の知識の一部であることを認めるものではない。
酸化的ストレスとは、活性酸素種又は損傷が生成している速度と比較して十分に速い速度で、活性酸素種を無害化する、又はそれらの反応種によって引き起こされる損傷を修復することができない生物学的システムを指す。過酸化物及びフリーラジカルなどの活性酸素種の濃度が上昇すると、タンパク質、脂質、及びＤＮＡが損傷を受けることがある。
以下の導入は、本明細書の読者を紹介することを意図しているが、いかなる発明も定義するものではない。１つ以上の発明は、以下に記載する装置要素又は方法ステップの組み合わせ又はサブコンビネーション、又は本明細書の他の部分に存在することができる。本発明者らは、このような他の発明又は特許請求の範囲の発明を記載しないことによってのみ、本明細書において開示される発明に対する権利を放棄又は否定しない。
酸化的ストレスは、約０．０５ｍＳｖを超える線量での５時間より短い期間の電離放射線への急性被曝に起因する可能性がある。電離放射線は、Ｘ線ガイダンス、コンピューター断層撮影（ＣＴ）、放射性トレーサー、又は別の電離放射線源が使用される外科的手段；Ｘ線、ＣＴ、又は歯科用Ｘ線などの医用画像処理手段；放射性物質、造影剤、又は放射性同位元素が使用される医学的手段；あるいは、飛行機移動、工業用Ｘ線の使用、又は放射線源への近接などの環境曝露（たとえば、原子力発電所、核廃棄物保管場所、又は放射性物質の偶発的若しくは意図的な放出）に由来し得る。
酸化的ストレスは、喫煙又は蒸発吸入、例えばタバコ大麻製品に起因することがある。理論に拘束されることを望まないが、喫煙又は蒸気吸入は、活性酸素種及び／又は他のラジカル種による直接的損傷、喫煙又は蒸気吸入によって引き起こされる炎症反応、又はその両方を介して酸化的ストレスを増大させると考えられる。
酸化的ストレス下で産生されるような活性酸素種のレベルの上昇は、細胞を損傷する可能性がある。累積的な細胞損傷は、がん、白内障、並びに血管及び心血管状態などの種々の疾患及び状態のリスク増加と相関する。長期にわたる軽度の炎症は損傷修復経路及びそのような修復過程を開始させるシグナルを圧倒する可能性があるため、患者の平均酸化的ストレスレベルを少量でも低下させることは有益であろう。
電離放射線、喫煙、又は蒸気吸入への長期及び／又は累積曝露は、タンパク質、脂質、及び／又はＤＮＡへの酸化的ストレス関連損傷をもたらすことがあるため、対象に投与した場合に酸化的ストレスを減少させる化合物の組み合わせを提供することが望ましい。
本開示は、フラボノイドと、アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、Ｎ－アセチルシステイン、アルファ－リポ酸、少なくとも１つのカロチノイド、葉酸、葉酸塩又はメチル葉酸塩のうちの１つ以上とを含む組み合わせ剤を提供する。特定の例において、本開示は、フラボノイド；アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩；Ｎ－アセチルシステイン；アルファ－リポ酸；場合により少なくとも１種のカロチノイド；及び場合により、葉酸、葉酸又塩はメチル葉酸を含む組み合わせ剤を提供する。本開示によるいくつかの組み合わせ剤は、酸化的ストレスによって引き起こされる対象における核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、若しくはそれらの任意の組み合わせを緩和又は予防するために使用され得る。本開示によるいくつかの組み合わせ剤は、対象における核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、又はそれらの任意の組み合わせの修復を助けるために使用され得る。
概して、本開示は、フラボノイド、及びアスコルビン酸又はアスコルビン酸塩；Ｎ－アセチルシステイン；アルファ－リポ酸；少なくとも１つのカロチノイド；及び葉酸、葉酸塩又はメチル葉酸塩の１つ以上を含む組み合わせ剤を提供する。
本開示の文脈において、「組み合わせ剤」は、組み合わせの全ての成分が物理的に一緒になっている製剤に限定されないことは理解されるべきである。むしろ、本開示による「組み合わせ剤」とは、物理的に分離されているが、約１時間のウィンドウ内に対象に投与されることが意図されている構成要素を指す。
例えば、本開示による組み合わせ剤は、組み合わせのすべての化合物が一緒に対象に投与可能であるように製剤化することができる。このような製剤の具体例の１つは、水分散性粉末である。
別の例では、本開示による組み合わせ剤は、水溶性成分を水不溶性成分及び水不安定成分から物理的に分離することができる。水溶性成分は、水ベースの飲料中に処方することができ、一方、水不溶性及び水不安定成分は、水を含まない食用ゲル又は水を含まない飲用液体中に処方することができる。
本開示による組み合わせ剤で使用されるフラボノイドは、抗酸化特性を有することができる。いくつかの例において、フラボノイドは、ケルセチン又はケルセチン誘導体などのフラバノールである。他の例では、フラボノイドは、ジヒドロケルセチン又はジヒドロケルセチン誘導体などのフラバノノールである。本開示による組み合わせは、フラボノイドの混合物を含み得る。
ケルセチン誘導体又はジヒドロケルセチン誘導体などのフラボノイド「誘導体」は、グリコシル化フラボノイド又はプロドラッグフラボノイド類似体であり得る。グリコシル化ケルセチンの例としては、ケルセチン－３－Ｏ－パルトシド、ケルセチン－３－Ｏ－グルコシド、ケルセチン－３－Ｏ－ルチノシド、ケルセチン－３－Ｏ－ガラクトシド、及びケルセチン－３－Ｏ－ラムノシドが挙げられる。グリコシル化ジヒドロケルセチンの例としては、ジヒドロケルセチン－３－Ｏ－ラムノシド；ジヒドロケルセチン－３－Ｏ－グルコシド；（－）－２，３－トランス－ジヒドロケルセチン－３’－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシド；（２Ｓ，３Ｓ）－（－）－ジヒドロケルセチン－３－Ｏ－ベータ－Ｄ－グルコピラノシド；（２Ｒ，３Ｒ）－ジヒドロケルセチン－３－Ｏ－Ｄ－グルコピラノシド；ジヒドロケルセチン－４’－Ｏ－ベータ－グルコピラノシド；（２Ｒ，３Ｒ）－ジヒドロケルセチン－３－Ｏ－アラビノシド；及び（２Ｓ，３Ｓ）－ジヒドロケルセチン－３－Ｏ－アラビノシドが挙げられる。プロドラッグフラボノイド類似体の例は、エステル修飾ケルセチン又はグリコシル化ケルセチンである。エステル修飾は、エステラーゼによって、又は加水分解によって除去して、ケルセチン又はグリコシル化ケルセチンを明らかにすることができる。
ケルセチン及び／又はケルセチン誘導体は、リンゴ皮、タマネギ、又はエンジュ（Ｓｏｐｈｏｒａ ｊａｐｏｎｉｃａの）種子若しくは花から誘導又は単離することができる。例示的な方法は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，１０１，６４９号に開示される。１つの例において、ケルセチン及び／又はケルセチン誘導体は、食品グレードの溶媒、例えばエタノールを用いて、乾燥リンゴ皮粉末からなど、リンゴ皮から抽出することができる。リンゴ皮を抽出中に超音波処理することができる。抽出されたケルセチン及び／又はケルセチン誘導体は、残りの固体から分離され得、場合によりに濃縮され、乾燥され、及び／又は凍結され得る。抽出されたケルセチン及び／又はケルセチン誘導体は、例えばカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
本開示による組み合わせ剤において：フラボノイド及びアスコルビン酸又はアスコルビン酸塩は、約１：１０～約５：４の質量／質量比であり得；フラボノイド及びＮ－アセチルシステインは、約１：５～約５：１の質量／質量比であり得；フラボノイド及びアルファ－リポ酸は、約１：５～約５：１の質量／質量比であり得；フラボノイド及び少なくとも１種のカロチノイドは、約２００：１～約１０：１の質量／質量比であり得；フラボノイド及び葉酸、葉酸塩又はメチル葉酸塩は、約１０，０００：１～約１００：１の質量／質量比であり得るか；又はそれらの任意の組み合わせである。
本開示による組み合わせ剤において：フラボノイドは約０．１ｇ～約１．５ｇの量であり得；アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩は約０．２ｇ～約２．０ｇの量であり得；Ｎ－アセチルシステインは約０．１０ｇ～約１．２ｇの量であり得；アルファ－リポ酸は約０．０５ｇ～約０．６０ｇの量であり得；少なくとも１種のカロチノイドは約１０ｍｇ～約２００ｍｇの量であり得；葉酸、葉酸塩又はメチル葉酸塩は約１００μｇ～約４００μｇの量であり得る；又はそれらの任意の組み合わせである。
本開示による組み合わせ剤の特定の例には、フラボノイド；アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩；Ｎ－アセチルシステイン；及びアルファ－リポ酸が含まれる。
本開示による組み合わせ剤は、ベータ－カロテンなどのカロテン化合物であってもよい少なくとも１種のカロチノイド；ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、キサントフィル化合物、又はそれらの組み合わせ；又はそれらの組み合わせを含み得る。少なくとも１種のカロチノイドを含む組み合わせ剤は、上皮細胞、例えば、血管上皮細胞、眼上皮細胞、又はその両方；結合組織細胞；筋組織細胞；神経細胞；又はそれらの任意の組み合わせにおいて、核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、もしくはそれらの任意の組み合わせを緩和又は予防することができる。ＤＮＡ損傷は、二本鎖切断、一本鎖切断、８－ＯＨ－２－デオキシグアノシンなどの酸化的損傷、又はそれらの組み合わせを含み得る。
本開示の文脈において、核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、又はそれらの任意の組み合わせを軽減又は防止することは、本開示による組み合わせ剤を投与される対象の集団が、該組み合わせ剤を投与得されていない、他の点では統計的に同一である対象の集団と比較した場合、酸化的ストレスイベント後、少なくとも１つの組織型又は細胞型において、核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、又はそれらの組み合わせを統計的に有することを意味するものと理解するべきである。例えば、脂質過酸化の軽減又は防止は、統計的には、本開示による組み合わせ剤を投与された対象の集団が、他の点では統計的に同一である対象の集団の初代線維芽細胞と比較した場合、酸化的ストレス事象後の皮膚細胞における脂質過酸化が少ないことを意味するものと理解するべきである。
本開示の文脈において、核ＤＮＡ損傷は、３次元顕微鏡及び蛍光標識ガンマ－Ｈ２ＡＸタンパク質を用いて、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中の細胞あたりの二本鎖ＤＮＡ切断の総数を計数することによって評価される。ガンマ－Ｈ２ＡＸタンパク質は、ヒストンＨ２Ａのホスホアイソフォームであり、二本鎖ＤＮＡ切断の検出中にリン酸化され、修復タンパク質の動員を促進する。核ＤＮＡ損傷を定量するために、ガンマ－Ｈ２ＡＸを蛍光標識し、蛍光顕微鏡を介して細胞あたりの二本鎖切断の総数を計数するために使用する。ガンマ－Ｈ２ＡＸは、製造業者のプロトコルに従って、Ａｂｃａｍ Ｇａｍｍａ Ｈ２Ａ．Ｘ染色キット（ａｂ２４２２９６）を用いて蛍光標識される。
本開示の文脈において、ミトコンドリアＤＮＡ損傷は、長距離ＰＣＲ（ＬＲ－ＰＣＲ）及びデジタルＰＣＲを用いて評価される。ＬＲ－ＰＣＲ法は、Ｇｉａｎｎｉ Ｐ．ら、Ｅｘｐ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．２００４年９月；３９巻（９）：１３９１～４００頁により検討されるように、高忠実度ＤＮＡポリメラーゼ媒介した長距離ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法を用いて増幅される抽出ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）を使用する。ミトコンドリアＤＮＡ損傷は、全長増幅可能なｍｔＤＮＡの量及びｍｔＤＮＡ欠失の存在量として定量化される。
本開示の文脈において、全ＤＮＡ損傷は、製造業者のプロトコルに従って８－Ｏｘｏ検出Ｅｌｉｓａキット（Ｃａｙｍａｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ ５８９３２０）を用いて、細胞溶解物中の８－ヒドロキシ－２’－デオキシグアノシン（８－ＯＨｄＧ）を用いて測定される。
脂質過酸化とは、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）及び４－ヒドロキシノネナール（４－ＨＮＥ）などの反応性アルデヒドを形成する脂質の酸化的分解を指す。ＭＤＡ及び４－ＨＮＥは、一般に脂質過酸化のマーカーとして使用される。本開示の文脈において、脂質過酸化は、試料中のマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）又は４－ヒドロキシノネナール（４－ＨＮＥ）の量を定量するために、フルオルメトリックウエスタンブロットアッセイによって評価される。脂質過酸化は、Ｋｉｔａｏｋａ， Ｙ．ら、Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ．２０１３年１１月；１１０巻（３）：２９７－３０２頁により検討されるように、抗４－ＨＮＥ抗体を用いたウエスタンブロット法を用いて、細胞溶解物中で測定される。脂質過酸化の軽減又は防止は、ＭＤＡの量、４－ＨＮＥの量、又はＭＤＡと４－ＨＮＥの組み合わせの量が、本開示にしたがって組み合わせを投与される対象の集団において、組み合わせ剤を投与されない対象の統計的に同一の集団と比較して、統計的に低い限り、達成され得ることが理解されるべきである。
タンパク質のカルボニル化は、反応性ケトン及び／又はアルデヒドが形成されるタンパク質酸化の形態である。本開示の文脈において、タンパク質カルボニル化は、蛍光分析により評価され、試料中のケトン及び／又はアルデヒドの量を定量する。ケトン及び／又はアルデヒドは、まず、２，４－ジニトロフェニルヒドラジン（ＤＮＰＨ）と反応させてヒドラゾンを形成し、次に、Ｋｉｔａｏｋａ， Ｙ．ら、Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ．２０１３年１１月；１１０巻（３）：２９７－３０２頁により検討されるように、ウエスタンブロット法を用いて定量化する。
酸化的ストレス事象は、例えば、電離放射線への急性曝露、又は亜急性レベルの電離放射線への反復曝露であり得る。組織型又は細胞型は、骨髄、骨格筋（例えば、大腿四頭筋）、皮膚組織、肺組織、又は心臓組織であり得る。
本開示による組み合わせ剤は、葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸塩を含み得る。葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸塩を含む組み合わせ剤は、対象における脳卒中及び／又は心臓発作からの酸化的ストレスによって引き起こされる核ＤＮＡ損傷を緩和又は予防するために使用され得る。
本開示による組み合わせ剤は、ヨウ化物、例えばヨウ化カリウムを含むことができる。フラボノイド及びヨウ化物は、約１０：１～約１：１の質量／質量比であり得る。ヨウ化物は、約３０ｍｇ～約１６０ｍｇの量であり得る。ヨウ化物を含む組み合わせ剤は、対象による放射性ヨウ素の吸収を減少又は防止するために、例えば対象の甲状腺によるように使用され得る。
本開示による組み合わせ剤は、ゲニステイン又はダイゼインなどの抗酸化性グリコシル化又は非グリコシル化イソフラボンを含むことができる。抗酸化グリコシル化イソフラボン又は非グリコシル化イソフラボンを含む組み合わせ剤は、太陽光ＵＶ放射などの紫外線照射への曝露によって誘発される皮膚炎症由来の酸化的ストレスによって引き起こされる核ＤＮＡ損傷を緩和又は防止することができる。
本開示による組み合わせ剤は、カンナビジオール（ＣＢＤ）などの抗酸化性フィトカンナビノイドを含み得る。抗酸化性フィトカンナビノイドを含む組み合わせ剤は、日光ＵＶ照射などの紫外線照射によって誘発される皮膚炎症由来の酸化的ストレスによって引き起こされる核ＤＮＡ損傷を緩和又は防止することができる。ＣＢＤを含む組み合わせ剤は経皮投与及び経口投与用に製剤化され、ＣＢＤ及びフラボノイドは経皮投与用に製剤化され、並びに組み合わせ製剤の残りの成分は経口投与用に製剤化され得る。ＣＢＤを含む経皮製剤は、鎮痛効果を提供し得る。
本開示による組み合わせ剤は、硫酸バリウム又はガドリニウム又はヨウ素ベースの造影剤などの放射線イメージング造影剤を含んでもよい。放射線イメージング造影剤は、患者が化学療法を受けており、Ｘ線撮影を受けている場合など、患者のＤＮＡ切断に影響を及ぼす可能性がある。放射線イメージング造影剤を含む組み合わせ剤は、医学的撮像手法によって引き起こされる核ＤＮＡ損傷を緩和又は予防することができる。例えば、硫酸バリウム、ケルセチン、アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩などのフラボノイド、Ｎ－アセチルシステイン、及びアルファ－リポ酸の組み合わせ剤を経口投与のために製剤化することができる。患者は、消化管（ＧＩ）透視に先立って、又はＣＴスキャンに先立って、そのような製剤を投与され得る。別の例では、ガドリニウム系造影剤を静脈内投与用に製剤化することができ、フラボノイド、例えば、ケルセチン、アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、Ｎ－アセチルシステイン、及びアルファ－リポ酸の混合物を経口投与用に製剤化することができる。
本開示による組み合わせ剤は、経口投与、経皮投与、又は経口投与と経皮投与の両方の混合のために製剤化することができる。
本開示による組み合わせ剤に含まれるいくつかのフラボノイドは、水に長期間、例えば数日、数週間又は数ヵ月間曝露すると不安定である。このような水不安定フラボノイドを含む製剤は、実質的に水を含まないが、実質的に水を含まない製剤は、投与前、例えば、投与の１時間前まで、水と混合することができる。本開示の文脈において、「実質的に水を含まない」とは、製剤中のフラボノイドの１０モル％以下が製剤中に存在する水のために１週間後に分解することを意味すると理解されるべきである。製剤の中には、水分がほとんど含まれていないと考えられながらも、測定可能な量の水を含んでいるものもある。例えば、炭水化物ベースのゲルは、１週間後に測定した場合に、製剤中に存在する水と十分な水素結合を形成し、水がフラボノイドの１０モル％を超える分解を妨げる場合には、実質的に無水であると考えられ得る。
経口投与用の製剤は、水分散性粉末、錠剤、カプセル、食用ゲル、飲用液体、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。水分散性粉末は、例えば、微結晶セルロース、塩化カルシウム、又はその両方を含み得る。微結晶セルロースは、水不溶性フラボノイドなどの水不溶性成分の飲用可能な液体中への分散を助けることができる。錠剤は、ＭＣＣ、塩化カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸塩及び／又はクエン酸を含み得る。
１つの例において、経口投与用の製剤は、（ｉ）アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、Ｎ－アセチルシステイン、及び／又は葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸塩などの１つ以上の水溶性成分を含む水ベースの食用ゲル又は飲用液体、及び（ｉｉ）実質的に水を含まない粉末、水を含まない食用ゲル又は水を含まない飲用液体、及び場合によりアルファ－リポ酸及び／又はカロチノイドの組み合わせであってもよい。
特定の例では、アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、Ｎ－アセチルシステイン、及び葉酸、葉酸塩又はメチル葉酸塩を含む飲用可能な液体には、ケルセチン、アルファ－リポ酸、及びベータ－カロテンを含む実質的に水を含まない粉末又はゲルを含むパケットを提供することができる。粉末又はゲルを飲用可能な液体と混合し、得られた混合物を摂取することができる。
本開示による組み合わせ剤は、電離放射線への特定の曝露に関連する特定リスクのプロファイルに適した用量で製剤化することができる。例えば、化合物の組み合わせ剤は、特定の用量のＸ線に曝露される患者に適した用量で製剤化することができる。
あるいは、化合物の組み合わせ剤は、電離放射線への曝露に関連するリスクプロファイルに応じて、追加用量で組み合わせることができる用量で製剤化することができる。例えば、化合物の組み合わせ剤は、単回投与の投与が低リスクのプロファイルを有する人に適しており、２回又は３回の用量のような複数回用量の投与が高リスクのプロファイルを有する人に適している用量で製剤化することができる。
本開示の文脈において、「低リスク」のプロファイルを有する人は、５時間にわたって約０．０５ｍＳｖ～約５ｍＳｖに曝露され得る人である。低リスクのプロファイルを有する人は、例えば、医師又は看護師などの病院の職員であり得、仕事中に日常的又はほぼ毎日低レベルの電離放射線に暴露されている場合がある。低リスクのプロファイルを有するこのような人は、就労日に併用療法の予防的投与を行うことがある。別の例では、低リスクのプロファイルを有する人は、少なくとも６時間飛行する旅行者、パイロット又は客室乗務員であり得る。低リスクのプロファイルを有するこのような人は、飛行開始の０～約４時間前から開始し、次に約６～約１２時間ごとに組み合わせ剤の用量を投与することができる。
本開示の文脈において、「高リスク」のプロファイルを有する人物は、５時間にわたって５ｍＳｖを超える曝露を受ける可能性がある人である。例えば、高リスクのプロファイルを有する人は、放射性物質の偶発的な被曝などによって高レベルの電離放射線に被曝する場合がある。
いくつかの例において、本開示による組み合わせ剤は、約２．０ｇのアスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、約１．２ｇのＮ－アセチルシステイン、約０．６ｇのアルファ－リポ酸、約０．５ｇのケルセチン、約３０ｍｇのベータ－カロテン、及び約４００μｇの葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸塩を含む。このような組み合わせ剤は、対象への経口投与用に、例えば、水性飲料と混合され得る水分散性粉末、例えば、硫酸バリウム懸濁液中に製剤化されて、飲用可能な製剤を提供することができる。製剤は、医学的撮像手法などの電離放射線への計画された曝露の約２時間前に、対象によって摂取され得る。
いくつかの例において、本開示による組み合わせは剤、約０．８ｇのアスコルビン酸又はアスコルビン酸、約０．６ｇのＮ－アセチルシステイン、約０．５～約０．６ｇのアルファ－リポ酸、約０．５ｇのケルセチン、約１５ｍｇのベータ－カロテン、及び約２００μｇ～約４００μｇの葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸塩を含む。このような組み合わせ剤は、「低リスク」のプロファイルを有する対象への経口又は経皮投与用に製剤化することができる。組み合わせ剤は、例えば、作業に行くか又は飛行する約１時間又は２時間前に対象に投与されてもよい。
いくつかの例において、本開示による組み合わせ剤は、約０．８ｇのアスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、約０．６ｇのＮ－アセチルシステイン、約０．６ｇのアルファ－リポ酸、約０．５ｇのケルセチン、約１５ｍｇのベータ－カロテン、約４００μｇの葉酸、葉酸塩又はメチル葉酸塩、及び約１３０ｍｇのヨウ化カリウムを含む。このような組み合わせ剤は、劣化又は濃縮ウランに曝露され得る対象への経口又は経皮投与用に製剤化され得る。対象は、例えば、放射性産業事故の浄化に参加する個人、又は劣化若しくは濃縮ウランを含む又は放出する装備に被曝する個人であってもよい。
いくつかの例において、本開示による組み合わせ剤は、約１．０ｇのアスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、約０．６ｇのＮ－アセチルシステイン、約０．３ｇのアルファ－リポ酸、約０．２５ｇのケルセチン、約１５ｍｇのベータ－カロテン、及び約２００μｇの葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸塩を含む。このような組み合わせ剤は、経口投与用に、例えば、水分散性粉末中に製剤化することができる。この組み合わせ剤の１つの用量は、低リスクのプロファイルを有する人への毎日又はほぼ毎日の投与に適していてもよく、組み合わせ剤の２又は３つの用量は、１回の投与に適していてもよく、又は短期間（例えば、約１週間～約６ヵ月）の間、高リスクのプロファイルを有する人への毎日の投与に適していてもよい。
いくつかの例において、本開示による組み合わせ剤は、約２．０ｇのアスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、約１．２ｇのＮ－アセチルシステイン、約０．６ｇのアルファ－リポ酸、約０．５ｇのケルセチン、約３０ｍｇのベータ－カロテン、及び４００μｇの葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸塩を含む。このような組み合わせ剤は、ＵＶ照射に曝露されていた、又は曝露されると予想される対象への経口投与及び経皮投与のために製剤化することができる。経口投与のために製剤化される組み合わせの部分は、アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、Ｎ－アセチルシステイン、アルファ－リポ酸、ベータ－カロテン、及び葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸塩を含み得る。クリーム又は軟膏などの経皮投与用に製剤化された組み合わせ剤の部分は、ケルセチン及び場合によりカンナビジオールを含み得る。
本開示による組み合わせは、さらに、例えば、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの量のコエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）を含み得る。フラボノイド及びＣｏＱ１０は、約５：１～約１：５、例えば、約１：１の質量／質量比で存在することができる。
本開示による組み合わせは、さらに、例えば、ビタミンＥなどのトコフェロールを、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの量で含み得る。フラボノイド及びトコフェロール、例えば、ビタミンＥは、約５：１～約１：５、例えば、約１：１の質量／質量比で存在することができる。
本開示による組み合わせは、さらに、セレン、セレノメチオニン、セレノシステイン、セレン酸塩、又はそれらの任意の組み合わせを、例えば、約２０μｇ～約５００μｇの量で含み得る。フラボノイド及びセレン、セレノメチオニン、セレノシステイン、セレン酸塩、又はそれらの任意の組み合わせは、約１０，０００：１～約１００：１、例えば、約２０００：１の質量／質量比で存在することができる。
本開示による組み合わせは、さらに、ビタミンＢ１２などのビタミンＢを、例えば、約１０μｇ～約２５０μｇの量で含み得る。フラボノイド及びビタミンＢ、例えば、ビタミンＢ１２は、約２０，０００：１～約１００：１、例えば、約４，０００：１の質量／質量比で存在することができる。
本開示による組み合わせは、ケルセチン；コエンザイムＱ１０；アルファ－リポ酸； ビタミンＥ；アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、又はアスコルビン酸とアスコルビン酸塩の両方；及び場合により、葉酸、葉酸塩、メチル葉酸塩、ビタミンＢ１２、又はそれらの任意の組み合わせ；場合により、ベータカロテン、ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、またはそれらの任意の組み合わせ；場合により、セレン、セレノメチオニン、セレノシステイン、セレン酸塩、またはそれらの任意の組み合わせ；場合により、ウ化物、例えば、ヨウ化カリウムを含み得る。
本開示による特定の組み合わせは、約２００ｍｇのクエルセチン；約２００ｍｇのコエンザイムＱ１０；約２００ｍｇのアルファ－リポ酸；約２００ｍｇのビタミンＥ；約２００ｍｇのアスコルビン酸若しくはアスコルビン酸塩又はそれらの組み合わせ；約４ｍｇのアスタキサンチン；約２．５ｍｇのゼアキサンチン；約４００μｇの葉酸、葉酸塩、メチル葉酸塩又はそれらの組み合わせ；約１００μｇのセレン；及び約５０μｇのビタミンＢ１２を含む。
本開示による組み合わせは、経口投与用、経皮投与用、又は経口及び経皮投与の混合用に製剤化することができる。経口投与用の製剤は、粉末、錠剤、カプセル、食用ゲル、飲用液体、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。
経口投与用の製剤は、アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、Ｎ－アセチルシステイン、及び／又は葉酸、葉酸塩若しくはメチル葉酸塩などの１つ以上の水溶性成分を含む水性食用ゲル又は飲用液体、及び／又は実質的に水を含まない粉末、実質的に水を含まない食用ゲル又はフラボノイドを含む実質的に水を含まない飲用液体、及び場合によりアルファ－リポ酸及び／又はカロチノイドの組み合わせであり得る。
経口投与用の製剤は、水分散性粉末、発泡性錠剤、又は水ベースの飲料と混合されるように製剤化された飲用液体であり得る。経皮投与用の製剤は、局所クリーム又は軟膏、又は経皮パッチであり得る。
経口投与及び経皮投与の混合用に製剤化される組み合わせ剤は、（ｉ）アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、Ｎ－アセチルシステイン、及び／又は葉酸、葉酸塩、若しくはメチル葉酸塩などの１つ以上の水溶性成分を含む経口製剤、及び（ｉｉ）フラボノイド、及び場合によりα－リポ酸及び／又はカロチノイドを含む経皮製剤を含み得る。
この組み合わせ剤は、経口投与用に粉末、１つ以上の錠剤、又は１つ以上のカプセルとして製剤化することができる。
組み合わせ剤は、２～５個のカプセルの経口投与用に製剤化することができ、例えば、組み合わせ剤は、各カプセルが、約６７ｍｇのクエルセチン；約６７ｍｇのコエンザイムＱ１０；約６７ｍｇのアルファ－リポ酸；約６７ｍｇのビタミンＥ；約６７ｍｇのアスコルビン酸若しくはアスコルビン酸塩又はそれらの組み合わせ；約１．３ｍｇのアスタキサンチン；約０．８３ｍｇのゼアキサンチン；約１３３μｇの葉酸、葉酸塩、メチル葉酸塩又はそれらの組み合わせ；約３３μｇのセレン；及び約１７μｇのビタミンＢ１２を含む３個のカプセルの経口投与用に製剤化される。
本開示のいずれかによる組み合わせ剤は、酸化ストレスによって引き起こされる対象における核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、又はそれらの任意の組み合わせを緩和又は予防するために使用することができる。
核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、又はタンパク質カルボニル化は、対象の上皮細胞、例えば、心血管上皮細胞又は角膜上皮細胞；対象の結合組織細胞；対象の筋組織細胞；対象の神経細胞；又はそれらの任意の組み合わせにおいて見出され得る。
上皮細胞は、心血管上皮細胞又は角膜上皮細胞であり得る。
酸化的ストレスは、医学的撮像手法、核物質の放出、又は飛行機旅行由来などの電離放射線への曝露、又はＵＶ放射線への曝露によって誘発される皮膚の炎症から生じ得る。
酸化ストレスは、喫煙又はタバコ大麻製品の蒸気吸入による活性酸素種への高濃度曝露によるものと考えられる。
本開示による組み合わせは、酸化ストレスによって引き起こされる被験体における核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、又はそれらの任意の組み合わせを緩和又は予防する方法において使用することができる。 該方法は、該組み合わせを該対象に投与することを含む。
核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、又はタンパク質カルボニル化は、被験体の上皮細胞、被験体の結合組織細胞、被験体の筋組織細胞、被験体の神経細胞、又はそれらの任意の組み合わせにおいて見出され得る。
上皮細胞は、心血管上皮細胞又は角膜上皮細胞であり得る。
前述の記載では、説明の目的のために、実施例を完全に理解するために、多数の詳細が記載されている。しかしながら、これらの具体的な詳細が必要とされないことは当業者には明らかであろう。したがって、説明されたものは、記載された実施例の適用を単に例示するものであり、上述の教示に照らして、多数の修飾及び変形が可能である。
上述の説明は実施例を提供するものであるため、修飾及び変形は当業者によって特定の実施例に対して行うことができることが理解されるであろう。したがって、特許請求の範囲は、本明細書に記載される特定の実施例によって限定されるべきではなく、全体として明細書と一致する方法で解釈されるべきである。

Claims (51)

  1. フラボノイド、例えば、約０．１ｇ～約１．５ｇの量のフラボノイド；並びに
    以下：
    アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、又はそれらの組み合わせ、例えば、約０．２ｇ～約２．０ｇの量のアスコルビン酸、アスコルビン酸塩、又はそれらの組み合わせ；
    Ｎ－アセチルシステイン、例えば、約０．１０ｇ～約１．２ｇの量の；Ｎ－アセチルシステイン；
    アルファ－リポ酸、例えば、約０．０５ｇ～約０．６０ｇの量のアルファ－リポ酸；及び
    少なくとも１つのカロチノイド、例えば、約１ｍｇ～約５０ｍｇの量の少なくとも１種のカロチノイド
    のうちの１つ以上
    を含む組み合わせ剤。
  2. 質量／質量比が約１：１０～約５：４であるフラボノイド及びアスコルビン酸、アスコルビン酸塩又はそれらの組み合わせ；
    質量／質量比が約１：５～約５：１であるフラボノイド及びＮ－アセチルシステイン；
    質量／質量比が約１：５～約５：１であるフラボノイド及びアルファ－リポ酸；
    質量／質量比が約２００：１～約１０：１であるフラボノイド及び少なくとも１種のカロチノイド；又は
    それらの任意の組み合わせ
    を含む、請求項１に記載の組み合わせ剤。
  3. 組み合わせ剤が、
    フラボノイド；
    アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩；
    場合によりＮ－アセチルシステイン；
    アルファ－リポ酸；及び
    場合により少なくとも１種のカロチノイド
    を含む、請求項１又は２に記載の組み合わせ剤。
  4. フラボノイドが、ケルセチン又はケルセチン誘導体などのフラボノール；又はジヒドロケルセチン又はジヒドロケルセチン誘導体などのフラバノノールである、請求項１～３のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
  5. ケルセチン誘導体がグリコシル化ケルセチンである、請求項４に記載の組み合わせ剤。
  6. グリコシル化ケルセチンが、ケルセチン－３－Ｏ－パルトシド、ケルセチン－３－Ｏ－グルコシド、ケルセチン－３－Ｏ－ルチノシド、ケルセチン－３－Ｏ－ガラクトシド、又はケルセチン－３－Ｏ－ラムノシドである、請求項５に記載の組み合わせ剤。
  7. 少なくとも１種のカロチノイドが、
    ベータカロテンなどのカロテン化合物；
    ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチンなどのキサントフィル化合物、若しくはそれらの組み合わせ；又は
    それらの組み合わせ
    を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
  8. 葉酸、葉酸塩、メチル葉酸塩、又はそれらの組み合わせ、例えば、約１００μｇ～約４００μｇの量の葉酸、葉酸塩、メチル葉酸塩、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
  9. フラボノイド及び葉酸、葉酸塩、メチル葉酸塩、又はそれらの組み合わせが、約１０，０００：１～約１００：１の質量／質量比である、請求項８に記載の組み合わせ剤。
  10. ヨウ化物、例えば、約３０ｍｇ～約１６０ｍｇの量のヨウ化カリウムをさらに含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
  11. フラボノイド及びヨウ化物が、約１０：１～約１：１の質量／質量比である、請求項１０に記載の組み合わせ剤。
  12. ゲニステイン又はダイゼインなどの抗酸化性グリコシル化又は非グリコシル化イソフラボンをさらに含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
  13. カンナビジオールなどの抗酸化性フィトカンナビノイドをさらに含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
  14. 硫酸バリウム又はガドリニウム若しくはヨウ素ベースの造影剤などの放射性画像化造影剤をさらに含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
  15. 以下：
    ａ）約２．０ｇのアスコルビン酸、約１．２ｇのＮ－アセチルシステイン、約０．６ｇのアルファ－リポ酸、約０．５ｇのケルセチン、約３０ｍｇのベータ－カロテン、及び約４００μｇの葉酸；
    ｂ）約０．８ｇのアスコルビン酸、約０．６ｇのＮ－アセチルシステイン、約０．５～約０．６ｇのアルファ－リポ酸、約０．５ｇのケルセチン、約１５ｍｇのベータ－カロテン、約２００μｇ～約４００μｇの葉酸、及び場合により約１３０ｍｇのヨウ化カリウム；又は
    ｃ）約１．０ｇのアスコルビン酸、約０．６ｇのＮ－アセチルシステイン、約０．３ｇのアルファ－リポ酸、約０．２５ｇのケルセチン、約１５ｍｇのベータ－カロテン、及び約２００μｇの葉酸
    を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
  16. コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）を、例えば、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの量でさらに含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
  17. フラボノイド及びＣｏＱ１０が、約５：１～約１：５、例えば、約１：１の質量／質量比である、請求項１６に記載の組み合わせ剤。
  18. ビタミンＥなどのトコフェロールを、例えば、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの量でさらに含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
  19. フラボノイド及びトコフェロール、例えば、ビタミンＥが、約１：１などの約５：１～約１：５の質量／質量比である、請求項１８に記載の組み合わせ剤。
  20. セレン、セレノメチオニン、セレノシステイン、セレン酸塩、又はそれらの任意の組み合わせを、例えば、約２０μｇ～約５００μｇの量でさらに含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
  21. フラボノイド及びセレン、セレノメチオニン、セレノシステイン、セレン酸塩、又はそれらの任意の組み合わせが、約２０００：１などの約１０，０００：１～約１００：１の質量／質量比である、請求項２０に記載の組み合わせ剤。
  22. ビタミンＢ１２などのビタミンＢを、例えば、約１０μｇ～約２５０μｇの量でさらに含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
  23. フラボノイド及びビタミンＢ、例えば、ビタミンＢ１２が、約４，０００：１などの約２０，０００：１～約１００：１の質量／質量比である、請求項２２に記載の組み合わせ剤。
  24. ケルセチン；コエンザイムＱ１０；アルファ－リポ酸；ビタミンＥ；アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、又はアスコルビン酸とアスコルビン酸塩の両方；及び
    場合により、葉酸、葉酸塩、メチル葉酸塩、ビタミンＢ１２、又はそれらの任意の組み合わせ；
    場合により、ベータ－カロテン、ルテイン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、又はそれらの任意の組み合わせ；
    場合により、セレン、セレノメチオニン、セレノシステイン、セレン酸塩、又はそれらの任意の組み合わせ；
    場合によりヨウ化カリウムなどのヨウ化物
    を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
  25. 約２００ｍｇのケルセチン；
    約２００ｍｇのコエンザイムＱ１０；
    約２００ｍｇのアルファ－リポ酸；
    約２００ｍｇのビタミンＥ；
    約２００ｍｇのアスコルビン酸若しくはアスコルビン酸塩又はこれらの組み合わせ；
    約４ｍｇのアスタキサンチン；
    約２．５ｍｇのゼアキサンチン；
    約４００μｇの葉酸、葉酸塩、メチル葉酸塩、又はそれらの組み合わせ；
    約１００μｇのセレン；及び
    約５０μｇのビタミンＢ１２
    を含む、請求項２４に記載の組み合わせ剤。
  26. 組み合わせ剤が、経口投与、経皮投与用に製剤化されるか、又は経口投与と経皮投与の混合物用に製剤化される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
  27. 経口投与用の製剤が、粉末、錠剤、カプセル、食用ゲル、飲用液体、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項２６に記載の組み合わせ剤。
  28. 経口投与用の製剤が、
    アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、Ｎ－アセチルシステイン、及び／又は葉酸、葉酸塩又はメチル葉酸塩などの１つ以上の水溶性成分を含む水性ベースの食用ゲル又は飲用液体、ならびに
    実質的に水不含粉末、実質的に水不含食用ゲル、又はフラボノイド、及び場合によりアルファ－リポ酸及び／又はカロチノイドを含む実質的に水不含飲用液体
    の組み合わせである、請求項２７に記載の組み合わせ剤。
  29. 経口投与用の製剤が、水分散性粉末、発泡性錠剤、又は水性飲料と混合されるように製剤化された飲用液体である、請求項２７に記載の組み合わせ剤。
  30. 経皮投与用の製剤が、局所クリーム若しくは軟膏、又は経皮パッチである、請求項２６に記載の組み合わせ剤。
  31. 経口投与及び経皮投与の混合物用に製剤化される組み合わせ剤が、（ｉ）アスコルビン酸若しくはアスコルビン酸塩、Ｎ－アセチルシステイン、及び／又は葉酸、葉酸塩、又はメチル葉酸などの１種以上の水溶性成分を含む経口製剤、及び（ｉｉ）フラボノイド、及び場合によりアルファ－リポ酸及び／又はカロチノイドを含む経皮製剤を含む、請求項２６～３０のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
  32. 組み合わせが剤、粉末、１つ以上の錠剤、又は１つ以上のカプセルとして経口投与用に製剤化される、請求項２４又は２５に記載の組み合わせ剤。
  33. 組み合わせ剤が２～５個のカプセルの経口投与用に製剤化され、例えば、組み合わせ剤が３個のカプセルの経口投与用に製剤化され、各カプセルは、
    約６７ｍｇのケルセチン；
    約６７ｍｇのコエンザイムＱ１０；
    約６７ｍｇのアルファ－リポ酸；
    約６７ｍｇのビタミンＥ；
    約６７ｍｇのアスコルビン酸若しくはアスコルビン酸塩又はそれらの組み合わせ；
    約１．３ｍｇのアスタキサンチン；
    約０．８３ｍｇのゼアキサンチン；
    約１３３μｇの葉酸、葉酸塩、メチル葉酸塩、又はそれらの組み合わせ；
    約３３μｇのセレン；及び
    約１７μｇのビタミンＢ１２
    を含む、請求項３２に記載の組み合わせ剤。
  34. 酸化的ストレスによって引き起こされる対象における核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、若しくはそれらの任意の組み合わせを緩和又は予防するための、請求項１～３３のいずれか１項に記載の組み合わせ剤。
  35. 核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、又はタンパク質カルボニル化が、心血管上皮細胞又は角膜上皮細胞などの対象の上皮細胞；対象の結合組織細胞；対象の筋組織細胞；対象の神経細胞；又はそれらの任意の組み合わせにおいて見出される、請求項３４に記載の使用のための組み合わせ剤。
  36. 上皮細胞が、心血管上皮細胞又は角膜上皮細胞である、請求項３５に記載の使用のための組み合わせ剤。
  37. 酸化的ストレスが、医学的撮像手法、核物質の放出、若しくは飛行機移動などからの電離放射線への曝露によるか、又はＵＶ放射線への曝露によって誘発される皮膚炎症によるものである、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ剤。
  38. 酸化的ストレスが、タバコ及び大麻製品の喫煙又は蒸気吸入による活性酸素種への高い曝露によるものである、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の使用のための組み合わせ剤。
  39. 酸化的ストレスによって引き起こされる対象における核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、若しくはそれらの任意の組み合わせを緩和又は予防するための、請求項１～３３のいずれか１項に記載の組み合わせ剤の使用。
  40. 核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、又はタンパク質カルボニル化が、対象の上皮細胞；対象の結合組織細胞；対象の筋組織細胞；対象の神経細胞；又はそれらの任意の組み合わせにおいて見出される、請求項３９に記載の使用。
  41. 上皮細胞が、心血管上皮細胞又は角膜上皮細胞である、請求項４０に記載の使用。
  42. 酸化的ストレスが、医学的撮像手法、核物質の放出、又は飛行機移動などからの電離放射線への曝露によるか、又はＵＶ放射線への曝露によって誘発される皮膚炎症によるものである、請求項３９～４１のいずれか１項に記載の使用。
  43. 酸化的ストレスが、タバコ又は大麻製品の喫煙又は蒸気吸入による活性酸素種への高い曝露によるものである、請求項３９～４１のいずれか１項に記載の使用。
  44. 酸化的ストレスによって引き起こされる対象における核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、タンパク質カルボニル化、若しくはそれらの任意の組み合わせを軽減又は予防する方法であって、請求項１～３３のいずれか１項に記載の組み合わせ剤を対象に投与することを含む方法。
  45. 核ＤＮＡ損傷、ミトコンドリアＤＮＡ損傷、脂質過酸化、又はタンパク質カルボニル化が、対象の上皮細胞；対象の結合組織細胞；対象の筋組織細胞；対象の神経細胞；又はそれらの任意の組み合わせにおいて見出される、請求項４４に記載の方法。
  46. 上皮細胞が、心血管上皮細胞又は角膜上皮細胞である、請求項４５に記載の方法。
  47. 酸化的ストレスが、医学的撮像手法、核物質の放出、又は飛行機移動などからの電離放射線への曝露によるか、又はＵＶ放射線への曝露によって誘発される皮膚炎症によるものである、請求項４４～４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. 酸化的ストレスが、タバコ又は大麻製品を喫煙することによる活性酸素種への高い曝露によるものである、請求項４４～４６のいずれか１項に記載の方法。
  49. ２時間ごとに、例えば、飛行の０～約４時間前から開始して、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の組み合わせ剤を対象に投与することを含む、請求項４４～４６のいずれか１項に記載の方法。
  50. 組み合わせ剤が、約０．５ｇのケルセチン、約２．０ｇのアスコルビン酸、約１．２ｇのＮ－アセチルシステイン、約０．６ｇのアルファ－リポ酸、約３０ｍｇのベータ－カロテン、及び約４００μｇの葉酸を含む、請求項４９に記載の方法。
  51. 酸化的ストレスが、低レベルの電離放射線への曝露によるものであり、約０．５ｇのケルセチン、約０．８０ｇのアスコルビン酸、約０．６０ｇのＮ－アセチルシステイン、約０．５０ｇのアルファ－リポ酸、約１５ｍｇのベータ－カロテン、及び約４００μｇの葉酸を含む組み合わせ剤を対象に投与することを含む、請求項４４～４６のいずれか１項に記載の方法。
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