JP2023503926A - Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤およびその使用 - Google Patents

Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

とりわけ、Ｔａｓｐａｓｅ１を阻害するための化合物および方法、ならびにがんの治療が、本明細書に開示されている。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／９３９，２５８号の利益を主張し、参照によりその全体がすべての目的のために本明細書に組み込まれる。
連邦政府の助成による研究開発において行われた発明に対する権利に関する陳述
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によって授与された契約番号ＨＨＳＮ２６１２００８００００１Ｅの下で政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
Ｔａｓｐａｓｅ１（スレオニンアスパルターゼ）は、多くの液体および固体の悪性腫瘍で過剰発現しているプロテアーゼである。実際、Ｔａｓｐａｓｅ１の喪失は、ＨＥＲ２による乳房の腫瘍、ならびにＥＧＦＲによる、薬剤耐性および非薬剤耐性の肺がんの発症を強力に阻害する。Ｔａｓｐａｓｅ１の阻害剤を特定することは、困難であることが証明されている。とりわけ、当該技術分野において既知であるこれらおよび他の問題に対する解決策が、本明細書に開示されている。
一態様では、以下の式を有する化合物が、提供される。
Figure 2023503926000002
Ｒ１が、独立して、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＲ１ＣＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＣＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、－ＳＦ５、－Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ１置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得る。
Ｌ２は、置換もしくは非置換アルキレンである。
Ｒ２が、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸ２ ３、－ＣＨＸ２ ２、－ＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＸ２ ３、－ＯＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＨＸ２ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、－ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＲ２ＣＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＣＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ２、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＲ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、－ＳＦ５、－Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つのＲ２置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得る。
Ｒ３が、独立して、－ＣＮ、
Figure 2023503926000003
 である。
Ｒ１６は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１６ ３、－ＣＨＸ１６ ２、－ＣＨ２Ｘ１６、－ＣＮ、－ＳＯｎ１６Ｒ１６Ａ、－ＳＯｖ１６ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＯＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１６、－ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＯＲ１６Ａ、－ＮＲ１６ＡＳＯ２Ｒ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＯＲ１６Ｂ、－ＯＣＸ１６ ３、－ＯＣＨＸ１６ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１６、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ１７は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１７ ３、－ＣＨＸ１７ ２、－ＣＨ２Ｘ１７、－ＣＮ、－ＳＯｎ１７Ｒ１７Ａ、－ＳＯｖ１７ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＯＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１７、－ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１７Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＯＲ１７Ａ、－ＮＲ１７ＡＳＯ２Ｒ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＯＲ１７Ｂ、－ＯＣＸ１７ ３、－ＯＣＨＸ１７ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１７、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ１８は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１８ ３、－ＣＨＸ１８ ２、－ＣＨ２Ｘ１８、－ＣＮ、－ＳＯｎ１８Ｒ１８Ａ、－ＳＯｖ１８ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＯＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１８、－ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１８Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＯＲ１８Ａ、－ＮＲ１８ＡＳＯ２Ｒ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＯＲ１８Ｂ、－ＯＣＸ１８ ３、－ＯＣＨＸ１８ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１８、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ１９は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１９ ３、－ＣＨＸ１９ ２、－ＣＨ２Ｘ１９、－ＣＮ、－ＳＯｎ１９Ｒ１９Ａ、－ＳＯｖ１９ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＯＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１９、－ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１９Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＯＲ１９Ａ、－ＮＲ１９ＡＳＯ２Ｒ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＣ（Ｏ）Ｒ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＯＲ１９Ｂ、－ＯＣＸ１９ ３、－ＯＣＨＸ１９ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１９、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１９Ａ、およびＲ１９Ｂは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合しているＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１８ＡおよびＲ１８Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１９ＡおよびＲ１９Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得る。
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである。
ｎ１、ｎ２、ｎ１６、ｎ１７、ｎ１８、およびｎ１９は、独立して、０～４の整数である。
ｍ１、ｍ２、ｍ１６、ｍ１７、ｍ１８、ｍ１９、ｖ１、ｖ２、ｖ１６、ｖ１７、ｖ１８、およびｖ１９は、独立して、１または２である。
ｚ１は、０～５の整数である。
ｚ２は、０～８の整数である。
一態様では、実施形態を含む本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物が提供される。
一態様では、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質活性を阻害する方法であって、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む、方法が提供される。
一態様では、がんを治療する方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む、方法が提供される。
Ｔａｓｐａｓｅ１結晶学。図１Ａ：阻害剤に共有結合しているスプリット酵素構築物および環状置換されたＴａｓｐａｓｅ１のオーバーレイ。 Ｔａｓｐａｓｅ１結晶学。図１Ｂ：スティックに阻害剤を重ね合わせた阻害剤による完全長Ｔａｓｐａｓｅ１の触媒部位を表示して閉じる。 Ｘ線共結晶構造は、ピペラジンの「肩」付近での新たな相互作用を示唆している。 細胞内のＴａｓｐａｓｅ１媒介切断アッセイにおける化合物ＳＭＤＣ０６９と化合物ＳＭＤＣ６８９の比較。図３Ａ．二重蛍光プロテアーゼレポーターは、核輸出シグナルを伴うＧＦＰおよび核輸入シグナルを伴うＲＦＰに隣接するＴａｓｐａｓｅ１によって切断されたＭＬＬの配列を含む（図７も参照）。切断されていないレポーターは、核内に残るが、Ｔａｓｐａｓｅ１で切断されたレポーターは細胞質ゾルに移行する。ＳＭＤＣ０６９は、０．６４μＭのＥＣ５０を有するＴａｓｐａｓｅ１を阻害することにより、レポーターの核輸出を阻害する。ＳＭＤＣ６８９は、９．２μＭのＥＣ５０を有するレポーターの核輸出を阻害する。 細胞内のＴａｓｐａｓｅ１媒介切断アッセイにおける化合物ＳＭＤＣ０６９と化合物ＳＭＤＣ６８９の比較。図３Ｂ．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイにより、示された化合物への７２時間の曝露で測定されたＰＣ９細胞の生存率。ＳＭＤＣ７２３は、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤ではないため、非特異的対照として機能する。 Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤の活性が報告されている。すべてのデータは、μＭで表される。「Ｔａｓｐａｓｅ１ ＩＣ５０（ＦＡＭ）」＝Ｔａｓｐａｓｅ１ペプチド基質の切断の阻害。蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）によって検出される。「６．６ｍＭの添加されたＧＳＨ」＝６．６ｍＭのグルタチオン（ＧＳＨ）の存在下での同じアッセイ。「Ｃ２９３Ａ ＩＣ５０」＝同じアッセイであるが、Ｔａｓｐａｓｅ１Ｃ２９３Ａ変異を使用し、これは、酵素活性には影響しないが、化合物が反応するシステインを除去する。ＤＦＰＲ ＩＣ５０＝図３および７に記載されている二重蛍光タンパク質分解レポーター細胞アッセイ。「Ｋｉ」＝上記のＴａｓｐａｓｅ１／ＦＲＥＴ－ペプチドアッセイを使用したｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ測定によって決定されたＫｉ。 Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤の活性が報告されている。すべてのデータは、μＭで表される。「Ｔａｓｐａｓｅ１ ＩＣ５０（ＦＡＭ）」＝Ｔａｓｐａｓｅ１ペプチド基質の切断の阻害。蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）によって検出される。「６．６ｍＭの添加されたＧＳＨ」＝６．６ｍＭのグルタチオン（ＧＳＨ）の存在下での同じアッセイ。「Ｃ２９３Ａ ＩＣ５０」＝同じアッセイであるが、Ｔａｓｐａｓｅ１Ｃ２９３Ａ変異を使用し、これは、酵素活性には影響しないが、化合物が反応するシステインを除去する。ＤＦＰＲ ＩＣ５０＝図３および７に記載されている二重蛍光タンパク質分解レポーター細胞アッセイ。「Ｋｉ」＝上記のＴａｓｐａｓｅ１／ＦＲＥＴ－ペプチドアッセイを使用したｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ測定によって決定されたＫｉ。 図５Ａ：ジスルフィドヒット（ＳＭＤＣ６７３）からのＴａｓｐａｓｅ１阻害剤の進化。番号が付けられた残基は、接触点を強調する。選択された残基への密接な接触（＜４Ａ）は、破線で示される。破線（「単量体Ｂ」）＝Ｃ２９３とＳＭＤＣ９６７との間で欠けている結合。Ａｐｏおよび＋ＳＭＤＣ９６７を示す、図１１Ａのタンパク質構築物の定義。 図５Ｂ：ＳＭＤＣ９６７（単量体Ａ＋Ｂ）に結合している環状置換された（ｃｐ－１）Ｔａｓｐａｓｅ１（Ｔａｓｐ１）のＸ線構造。化合物を、タンパク質結晶に浸漬した。化合物ネットは、２Ｆｏ－Ｆｃ、１シグマ、２．５Ａの分解能を示す。番号が付けられた残基は、接触点を強調する。選択された残基への密接な接触（＜４Ａ）は、破線で示される。破線（「単量体Ｂ」）＝Ｃ２９３とＳＭＤＣ９６７との間で欠けている結合。Ａｐｏおよび＋ＳＭＤＣ９６７を示す、図１１Ａのタンパク質構築物の定義。 図５Ｃ：Ｔａｓｐ１Ｃｐ１±ＳＭＤＣ９６７（単量体Ａ＋Ｂ）のオーバーレイＸ線構造、タンパク質結晶に浸漬した化合物（２．６Ａの分解能）。番号が付けられた残基は、接触点を強調する。選択された残基への密接な接触（＜４Ａ）は、破線で示される。破線（「単量体Ｂ」）＝Ｃ２９３とＳＭＤＣ９６７との間で欠けている結合。Ａｐｏおよび＋ＳＭＤＣ９６７を示す、図１１Ａのタンパク質構築物の定義。 図６Ａ：ＳＭＤＣ６８９、ＳＭＤＣ０６９、ＳＭＤＣ２０３、およびＳＭＤＣ２７５の構造、ＩＣ５０値（対野生型Ｔａｓｐａｓｅ１）、値はいくつかの実験の平均（ａｖｇ）を表す。番号が付けられた残基は、接触点を強調する。Ｃｙｓ２９３硫黄およびＳＭＤＣ０６９弾頭は、ボールとして示される。選択された残基への密接な接触（＜４Ａ）は、破線で示される。破線（「単量体Ｂ」）＝Ｃ２９３とＳＭＤＣ０６９との間で欠けている結合。Ａｐｏおよび＋ＳＭＤＣ０６９を示す、図１１Ａのタンパク質構築物の定義。 図６Ｂ：タンパク質および阻害剤の共結晶化によって得られたスプリットＴａｓｐ１ ｄｅｌ１８３＋ＳＭＤＣ０６９（単量体Ａ＋Ｂ）のＸ線構造、化合物ネットは、２Ｆｏ－Ｆｃ、１シグマ、２．６Ａの分解能を示す。番号が付けられた残基は、接触点を強調する。Ｃｙｓ２９３硫黄およびＳＭＤＣ０６９弾頭は、ボールとして示される。選択された残基への密接な接触（＜４Ａ）は、破線で示される。破線（「単量体Ｂ」）＝Ｃ２９３とＳＭＤＣ０６９との間で欠けている結合。Ａｐｏおよび＋ＳＭＤＣ０６９を示す、図１１Ａのタンパク質構築物の定義。 図６Ｃ：タンパク質および阻害剤の共結晶化によって得られたスプリットＴａｓｐ１ ｄｅｌ１８３±ＳＭＤＣ０６９（単量体Ａ＋Ｂ）のオーバーレイＸ線構造、２．６Ａの分解能。番号が付けられた残基は、接触点を強調する。Ｃｙｓ２９３硫黄およびＳＭＤＣ０６９弾頭は、ボールとして示される。選択された残基への密接な接触（＜４Ａ）は、破線で示される。破線（「単量体Ｂ」）＝Ｃ２９３とＳＭＤＣ０６９との間で欠けている結合。Ａｐｏおよび＋ＳＭＤＣ０６９を示す、図１１Ａのタンパク質構築物の定義。 ＤＦＰＲアッセイのフォーマットおよびＤＦＰＲアッセイを使用した化合物ＳＭＤＣ２０３の細胞有効性の結果、治療から２４時間後。 ＤＦＰＲアッセイを使用した化合物ＳＭＤＣ０６９の細胞有効性の結果、治療から２４時間後。 図９Ａ：化合物ＳＭＤＣ７２３、ＳＭＤＣ０６９、ＳＭＤＣ２０３、およびＳＭＤＣ２７５の化学構造およびＩＣ５０データ。 図９Ｂ：化合物ＳＭＤＣ７２３、ＳＭＤＣ０６９、ＳＭＤＣ２０３、およびＳＭＤＣ２７５の細胞生存率アッセイ。 図１０Ａ：テザリングスクリーンおよび初期生化学（選択性対効力）フローチャート。 図１０Ｂ：テザリングスクリーンの散布図。 図１０Ｃ：サンプル質量スペクトル（上：ａｐｏ、下：＋ＳＭＤＣ６７３）。 図１１Ａ：無傷なＴａｓｐ１、スプリットＴａｓｐ１、スプリットＴａｓｐ１ ｄｅｌ１８３、およびＴａｓｐ１Ｃｐ１＿２－３３９のドメインダイアグラム。不活性チモーゲンの被切断結合（Ｔ２３４）およびｄｅｌｔａ１８３構築物の欠失した残基も示されている。 図１１Ｂ：ａｐｏスプリットＴａｓｐ１ ｄｅｌ２０６（２Ａ８Ｊ．ＰＤＢ；Ｋｈａｎ，２００５）、スプリットＴａｓｐ１ ｄｅｌ１８３、およびＴａｓｐ１Ｃｐ１＿２－３３９の結晶構造。単量体「Ｂ」構造のアルファドメインおよびベータドメインが、示されている。ｄｅｌ２０６およびｄｅｌ１８３の残基１－４０および４１７－４２０は、結晶構造では観察されていない。ｄｅｌ１８３およびｄｅｌ２０６構築物の残基４１および４１６、ならびに環状置換された構造のＧＳＧＳリンカーが、示されている（タンパク質の左下）。 図１１Ｃ：３つの二量体構造：ｄｅｌ２０６、ｄｅｌ１８３、およびｃｐ１のオーバーレイ。 図１２Ａ：ＳＭＤＣ６７３、ＳＭＤＣ２０８、ＳＭＤＣ７１４、およびＳＭＤＣ９６７の構造。 図１２Ｂ：野生型（ＷＴ）Ｔａｓｐａｓｅ１対Ｔａｓｐａｓｅ１Ｃ２９３ＡおよびＣａｓｐａｓｅ６のＬＣ－ＭＳ選択性データ。 図１２Ｃ：Ｔａｓｐａｓｅ１ ＷＴ、Ｔ２３４Ａ、Ｔ２３４Ｓ、またはＴ２３４Ｖ構築物のＬＣ－ＭＳ選択性データ。 図１３Ａ：化合物ＳＭＤＣ６８９、ＳＭＤＣ０６９、ＳＭＤＣ２０３、およびＳＭＤＣ２７５の構造。 図１３Ｂ：６．６ｍＭのＧＳＨの有無にかかわらず、ＦＲＥＴ基質を用いたＴａｓｐａｓｅ１阻害アッセイを使用した、化合物ＳＭＤＣ６８９、ＳＭＤＣ０６９、ＳＭＤＣ２０３、およびＳＭＤＣ７２７の代表的なＩＣ５０プロット。 図１３Ｃ：野生型（ＷＴ）Ｔａｓｐａｓｅ１対Ｔａｓｐａｓｅ１Ｃ２９３ＡおよびＣａｓｐａｓｅ６のＬＣ－ＭＳ選択性データ。 図１３Ｄ：Ｔａｓｐａｓｅ１ ＷＴ、Ｔ２３４Ａ、Ｔ２３４Ｓ、またはＴ２３４Ｖ構築物のＬＣ－ＭＳ選択性データ。 図１４Ａ：Ｔａｓｐ１Ｃｐ１＋ＳＭＤＣ６８９（単量体Ａ＋Ｂ）のＸ線構造、共結晶、化合物ネットは、２Ｆｏ－Ｆｃ、１シグマ、２．４５Åの分解能を示す。 図１４Ｂ：ａｐｏ ｃｐ１およびｃｐ１＋ＳＭＤＣ６８９のオーバーレイ。ＳＭＤＣ６８９と示された残基との間の密接な接触（≦４Å、破線） 図１４Ｃ：ＳＭＤＣ６８９の化学構造。図１１Ａで定義されたタンパク質構築物。 Ｔａｓｐ１Ｃｐ１構造＋ＳＭＤＣ９６７またはＳＭＤＣ６８９。図１５Ａ：阻害剤の置換フェニル環に焦点を合わせたｃｐ１＋ＳＭＤＣ９６７およびｃｐ１＋ＳＭＤＣ６８９のオーバーレイ。単量体Ａ（左）および単量体Ｂ（右）。阻害剤と化合物ＳＭＤＣ９６７およびＳＭＤＣ６８９のＡ４８、Ｙ６１、およびＣ３７８との密接な接触は、破線で示されている。 Ｔａｓｐ１Ｃｐ１構造＋ＳＭＤＣ９６７またはＳＭＤＣ６８９。図１５Ｂ：置換フェニル環に焦点を当てたＴａｓｐ１Ｃｐ１＋ＳＭＤＣ９６７（ｂ）および＋ＳＭＤＣ６７８（ｃ）の表面表現。ＳＭＤＣ６８９の３－フルオロ基は、ＳＭＤＣ９６７が占有していない結合ポケットの空きスペースを埋める。 Ｔａｓｐ１Ｃｐ１構造＋ＳＭＤＣ９６７またはＳＭＤＣ６８９。図１５Ｃ：置換フェニル環に焦点を当てたＴａｓｐ１Ｃｐ１＋ＳＭＤＣ９６７（ｂ）および＋ＳＭＤＣ６７８（ｃ）の表面表現。ＳＭＤＣ６８９の３－フルオロ基は、ＳＭＤＣ９６７が占有していない結合ポケットの空きスペースを埋める。 Ｔａｓｐ１Ｃｐ１構造＋ＳＭＤＣ９６７またはＳＭＤＣ６８９。図１５Ｄ：ＳＭＤＣ９６７およびＳＭＤＣ６８９の化学構造。図１１Ａで定義されたタンパク質構築物。 スプリットＴａｓｐ１デルタ１８３＋ＳＭＤＣ６８９の共結晶、２．３Åの分解能。図１６Ａ：スプリットＴａｓｐ１デルタ１８３＋ＳＭＤＣ６８９（単量体Ａ＋Ｂ）、共結晶、２Ｆｏ－Ｆｃ、１シグマ、２．３Åの分解能のＸ線構造。 スプリットＴａｓｐ１デルタ１８３＋ＳＭＤＣ６８９の共結晶、２．３Åの分解能。図１６Ｂ：ａｐｏデルタ１８３およびデルタ１８３＋ＳＭＤＣ６８９のオーバーレイ。ＳＭＤＣ６８９と示された残基との間の密接な接触（≦４Å、破線）。Ｃ２９３チオール硫黄およびＳＭＤＣ６８９弾頭は、それぞれ、ボールとして示される。 スプリットＴａｓｐ１デルタ１８３＋ＳＭＤＣ６８９の共結晶、２．３Åの分解能。図１６Ｃ：ＳＭＤＣ６８９の化学構造。図１１Ａで定義されたタンパク質構築物。 図１７Ａ：スプリットＴａｓｐ１デルタ１８３＋ＳＭＤＣ５５６（単量体Ａ＋Ｂ）、共結晶、２Ｆｏ－Ｆｃ、１シグマ、２．５Åの分解能のＸ線構造。 図１７Ｂ：ａｐｏデルタ１８３およびデルタ１８３＋ＳＭＤＣ５５６のオーバーレイ。ＳＭＤＣ５５６と示された残基との間の密接な接触（≦４Å、破線）。Ｃ２９３チオール硫黄およびＳＭＤＣ５５６弾頭は、それぞれ、ボールとして示される。 図１７Ｃ：ＳＭＤＣ５５６の化学構造。図１１Ａで定義されたタンパク質構築物。 図１８Ａ：Ｔａｓｐ１Ｃｐ１＋ＳＭＤＣ８８３（単量体Ａ＋Ｂ）、共結晶、２Ｆｏ－Ｆｃ、１シグマ、２．１５Åの分解能のＸ線構造。 図１８Ｂ：ａｐｏ ｃｐ１およびｃｐ１＋ＳＭＤＣ８８３のオーバーレイ。ＳＭＤＣ８８３と示された残基との間の密接な接触（≦４Å、破線）。Ｃ２９３チオール硫黄およびＳＭＤＣ８８３弾頭は、それぞれ、ボールとして示される。 図１８Ｃ：ＳＭＤＣ８８３の化学構造。図１１Ａで定義されたタンパク質構築物。 環状置換されたおよびスプリットＴａｓｐａｓｅ構造および化合物のオーバーレイ（化合物は示されず）。 スプリットＴａｓｐ１デルタ１８３の結晶学パラメータ。 スプリットＴａｓｐ１デルタ１８３の結晶学パラメータ。 Ｔａｓｐ１Ｃｐ－１＿２－３３９の結晶学パラメータ。 Ｔａｓｐ１Ｃｐ－１＿２－３３９の結晶学パラメータ。 二重蛍光タンパク質分解レポーターアッセイの結果。ＳＭＤＣ９６７、ＳＭＤＣ０６９、ＳＭＤＣ２０３、およびＳＭＤＣ２７５の代表的な用量反応曲線。 二重蛍光タンパク質分解レポーターアッセイの結果。ＳＭＤＣ９６７、ＳＭＤＣ０６９、ＳＭＤＣ２０３、およびＳＭＤＣ２７５の代表的な用量反応曲線。 選択した化合物の生化学的および細胞活性データならびにがん細胞株の細胞毒性データ（平均値＋標準偏差）。図２３のデータは、複数の実験に基づく平均数であり、図３Ａ～３Ｂ、図４Ａ～４Ｂ、図８、および図２２に示されるような実験を含む。
Ｉ．定義
本明細書で使用される略語は、化学的および生物学的分野内のそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造および式は、化学的分野に公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。
置換基は、左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、右から左に構造を書くことから生じるであろう化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－と等しい。
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖（すなわち、非分岐）または分岐炭素鎖（または炭素）、またはそれらの組み合わせを意味し、これは、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、一価、二価、および多価ラジカルを含むことができる。アルキルは、指定された炭素数を含み得る（例えば、Ｃ１－Ｃ１０は、１～１０個の炭素を意味する）。アルキルは非環化鎖である。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、メチルなどの基、例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどの相同体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニル、ならびに高級相同体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー（－Ｏ－）を介して分子の残り部分に結合しているアルキルである。アルキル部分はアルケニル部分であってもよい。アルキル部分はアルキニル部分であってもよい。アルキル部分は完全飽和であってもよい。アルケニルは、１つ以上の二重結合に加えて、１つ超の二重結合および／または１つ以上の三重結合を含んでもよい。アルキニルは、１つ以上の三重結合に加えて、１つを超える三重結合および／または１つ以上の二重結合を含み得る。実施形態では、アルキルは、完全に飽和している。実施形態では、アルキルは、モノ不飽和である。実施形態では、アルキルは、多価不飽和である。
「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルキルに由来する二価のラジカルを意味し、限定はされないが、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－によって例示される。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本明細書では好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、概して８個以下の炭素原子を有する短鎖のアルキル基またはアルキレン基である。「アルケニレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルケンに由来する二価のラジカルを意味する。実施形態では、アルキレンは、完全に飽和している。実施形態では、アルキレンは、モノ不飽和である。実施形態では、アルキレンは、多価不飽和である。アルケニレンは、１つ以上の二重結合を含む。アルキニレンは、１つ以上の三重結合を含む。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、少なくとも１個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳ）を含む安定した直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、窒素原子および硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残り部分に結合している位置に配置されていてもよい。ヘテロアルキルは、非環化鎖である。例としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ－２－ＣＨ３、および－ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３などの最大２個または３個のヘテロ原子が連続し得る。ヘテロアルキル部分は、１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、２個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、３個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、４個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、５個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、最大８個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。「ヘテロアルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、少なくとも１つの二重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルケニルは、任意に、１つ以上の二重結合に加えて、２つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を含み得る。「ヘテロアルキニル」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、少なくとも１つの三重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルキニルは、任意に、１つ以上の三重結合に加えて、２つ以上の三重結合および／または１つ以上の二重結合を含み得る。実施形態では、ヘテロアルキルは、完全に飽和している。実施形態では、ヘテロアルキルは、モノ不飽和である。実施形態では、ヘテロアルキルは、多価不飽和である。
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味し、限定はされないが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－および－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－によって例示される。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向は、連結基の式が書かれた方向によって暗示されない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－および－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表す。上記のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’、および／または－ＳＯ２Ｒ’などの、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合している基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙された後に特定のヘテロアルキル基、例えば、－ＮＲ’Ｒ’’などが列挙される場合、ヘテロアルキルおよび－ＮＲ’Ｒ’’という用語が冗長でも相互排他的でもないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基が明確化のために列挙される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、－ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。「ヘテロアルケニレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルケンに由来する二価ラジカルを意味する。「ヘテロアルキニレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルキンに由来する二価ラジカルを意味する。実施形態では、ヘテロアルキレンは、完全に飽和している。実施形態では、ヘテロアルキレンは、モノ不飽和である。実施形態では、ヘテロアルキレンは、多価不飽和である。ヘテロアルケニレンは、１つ以上の二重結合を含む。ヘテロアルキニレンは、１つ以上の三重結合を含む。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを意味する。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、芳香族ではない。加えて、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残り部分に結合している位置を占有し得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。実施形態では、シクロアルキルは、完全に飽和している。実施形態では、シクロアルキルは、モノ不飽和である。実施形態では、シクロアルキルは、多価不飽和である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、完全に飽和している。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、モノ不飽和である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、多価不飽和である。
実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式または多環式シクロアルキル環系を意味する。実施形態では、単環式環系は、３～８個の炭素原子を含む環状炭化水素基であり、そのような基は、飽和または不飽和であり得るが、芳香族ではない。実施形態では、シクロアルキル基は、完全に飽和している。実施形態では、二環式または多環式シクロアルキル環系は、一緒に縮合された複数の環を指し、縮合環のうちの少なくとも１つは、シクロアルキル環であり、複数の環は、複数の環のシクロアルキル環内に含まれた任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキル環系は、架橋単環式環または縮合二環式環である。実施形態では、架橋単環式環は、単環式環の２個の隣接していない炭素原子が１～３個の追加の炭素原子の間のアルキレン架橋（すなわち、形態（ＣＨ２）ｗの架橋基であり、式中、ｗは、１、２、または３である）によって連結されている単環式シクロアルキル環を含む。二環式環系の代表的な例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。実施形態では、縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環を含む。実施形態では、架橋または縮合二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含まれる任意の炭素原子を介して、親分子部分に結合している。実施形態では、シクロアルキル基は、任意に、独立して、オキソまたはチアである、１つまたは２つの基で置換されている。実施形態では、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した、５もしくは６員単環式シクロアルキル環であり、独立して、オキソまたはチアである、１つまたは２つの基によって、任意に置換されている。実施形態では、多環式シクロアルキル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、単環式もしくは二環式シクロアルキル、単環式もしくは二環式シクロアルケニル、および単環式もしくは二環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される他の２つの環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環（基礎環）である。実施形態では、多環式シクロアルキルは、基礎環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。実施形態では、多環式シクロアルキル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、および単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される他の２つの環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環（基礎環）である。多環式シクロアルキル基の例としては、テトラデカヒドロフェナントレニル、ペルヒドロフェノチアジン－１－イル、およびペルヒドロフェノキサジン－１－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
実施形態では、シクロアルキルはシクロアルケニルである。「シクロアルケニル」という用語は、その単純な通常の意味に従って使用される。実施形態では、シクロアルケニルは、単環式、二環式または多環式シクロアルケニル環系である。実施形態では、二環式または多環式シクロアルケニル環系は、一緒に縮合された複数の環を指し、縮合環のうちの少なくとも１つは、シクロアルケニル環であり、複数の環は、複数の環のシクロアルケニル環内に含まれた任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。実施形態では、単環式シクロアルケニル環系は、３～８個の炭素原子を含む環状炭化水素基であり、そのような基は不飽和である（すなわち、少なくとも１つの環状炭素炭素二重結合を含む）が、芳香族ではない。単環式シクロアルケニル環系の例としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。実施形態では、二環式シクロアルケニル環は、架橋単環式環、または縮合二環式環である。実施形態では、架橋単環式環は、単環式環の２つの隣接していない炭素原子が１～３個の追加の炭素原子の間のアルキレン架橋（すなわち、形態（ＣＨ２）ｗの架橋基であり、式中、ｗは１、２または３である）によって結合されている単環式シクロアルケニル環を含む。二環式シクロアルケニルの代表的な例としては、ノルボルネニルおよびビシクロ［２．２．２］オクト２エニルが挙げられるが、これらに限定されない。実施形態では、縮合二環式シクロアルケニル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルケニル環を含む。実施形態では、架橋または縮合二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。実施形態では、シクロアルケニル基は、任意に、独立して、オキソまたはチアである、１つまたは２つの基で置換されている。実施形態では、多環式シクロアルケニル環は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、単環式もしくは二環式シクロアルキル、単環式もしくは二環式シクロアルケニル、および単環式もしくは二環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルケニル環（基礎環）を含む。実施形態では、多環式シクロアルケニルは、基礎環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。実施形態では、多環式シクロアルケニル環は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、および単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルケニル環（基礎環）を含む。
実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式、二環式、または多環式ヘテロシクロアルキル環系を意味する。実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、完全に飽和している。実施形態では、二環式または多環式ヘテロシクロアルキル環系は、一緒に縮合された複数の環を指し、縮合環のうちの少なくとも１つは、ヘテロシクロアルキル環であり、複数の環は、複数の環のヘテロシクロアルキル環内に含まれた任意の原子を介して親分子部分に結合している。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクリルである。本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、単環式、二環式または多環式複素環を意味する。ヘテロシクリル単環式ヘテロ環は、環が飽和または不飽和であるが芳香族ではない、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３、４、５、６、または７員環である。３または４員環には、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子が含まれる。５員環には、０または１つの二重結合と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子とが含まれ得る。６または７員環には、０、１、または２つの二重結合と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子とが含まれ得る。ヘテロシクリル単環式ヘテロ環は、ヘテロシクリル単環式ヘテロ環内に含まれた任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続されている。ヘテロシクリル単環式ヘテロ環の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チラゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル二環式ヘテロ環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロ環、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式ヘテロ環である。ヘテロシクリル二環式ヘテロ環は、二環式環系の単環式ヘテロ環部分内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続されている。二環式ヘテロシクリルの代表的な例としては、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル、インドリン－１－イル、インドリン－２－イル、インドリン－３－イル、２，３－ジヒドロベンゾチエン－２－イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリル、およびオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。実施形態では、ヘテロシクリル基は、任意に、独立して、オキソまたはチアである、１つまたは２つの基で置換されている。ある特定の実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールに縮合した、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル環であり、任意に、独立して、オキソまたはチアである、１つまたは２つの基によって置換されている。多環式ヘテロシクリル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、単環式もしくは二環式シクロアルキル、単環式もしくは二環式シクロアルケニル、および単環式もしくは二環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される他の２つの環系のいずれかに縮合した単環式ヘテロシクリル環（基礎環）である。多環式ヘテロシクリルは、基礎環内に含まれる任意の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合している。実施形態では、多環式ヘテロシクリル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、および単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される他の２つの環系のいずれかに縮合した単環式ヘテロシクリル環（基礎環）である。多環式ヘテロシクリル基の例としては、１０Ｈ－フェノチアジン－１０－イル、９，１０－ジヒドロアクリジン－９－イル、９，１０－ジヒドロアクリジン－１０－イル、１０Ｈ－フェノキサジン－１０－イル、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ、ｆ］アゼピン－５－イル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［４，３－ｇ］イソキノリン－２－イル、１２Ｈ－ベンゾ［ｂ］フェノキサジン－１２－イル、およびドデカヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－９－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」という用語としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アシル」という用語は、特に明記しない限り、－Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味し、これらは、単一の環、または一緒に縮合している（すなわち縮合環アリール）もしくは共有結合している複数の環（好ましくは１～３環）であり得る。縮合環アリールは、縮合環のうちの少なくとも１つがアリール環である、一緒に縮合した複数の環を指す。実施形態では、縮合環アリールは、一緒に縮合された複数の環を指し、縮合環のうちの少なくとも１つは、アリール環であり、複数の環は、複数の環のアリール環内に含まれた任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうちの少なくとも１つが芳香族複素環である、一緒に縮合している複数の環）を含む。実施形態では、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、一緒に縮合された複数の環であり、縮合環のうちの少なくとも１つは、ヘテロ芳香族環であり、複数の環は、複数の環のヘテロ芳香族環内に含まれた任意の原子を介して親分子部分に結合している）を含む。５，６－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。同様に、６，６－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。また、６，５－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾイル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンズイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル、および６－キノリルが挙げられる。上記のアリール環系およびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、以下に記載の許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールに由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロアリール基置換基は、環ヘテロ原子窒素に－Ｏ－結合していてもよい。
縮合環ヘテロシクロアルキル－アリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合したアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル－ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合したヘテロアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル－シクロアルキルは、シクロアルキルに縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル－ヘテロシクロアルキルは、別のヘテロシクロアルキルに縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル－アリール、縮合環ヘテロシクロアルキル－ヘテロアリール、縮合環ヘテロシクロアルキル－シクロアルキル、または縮合環ヘテロシクロアルキル－ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、非置換であるか、または本明細書に記載される置換基のうちの１つ以上で置換され得る。
スピロ環式環は、隣接する環が単一の原子を介して結合している２つ以上の環である。スピロ環式環内の個々の環は、同一であっても異なっていてもよい。スピロ環式環内の個々の環は、置換であっても非置換であってもよく、一組のスピロ環式環内の他の個々の環とは異なる置換基を有してもよい。スピロ環式環内の個々の環の可能な置換基は、スピロ環式環の一部ではない場合、同じ環の可能な置換基（例えば、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環の置換基）である。スピロ環式環は、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンであってもよく、スピロ環式環基内の個々の環は、１種類のすべての環（例えば、すべての環が置換ヘテロシクロアルキレンであり、各環が同じまたは異なる置換ヘテロシクロアルキレンであり得る）を含む、直前のリストのうちのいずれかであり得る。スピロ環式環系について言及するとき、複素環式スピロ環式環とは、少なくとも１つの環が複素環式環であり、各環が異なる環であり得る、スピロ環式環を意味する。スピロ環式環系に言及するとき、置換スピロ環式環は、少なくとも１つの環が置換されており、各置換基が、任意に異なっていてもよいことを意味する。
記号
Figure 2023503926000004
 は、分子または化学式の残りの部分への化学部分の結合点を示す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ’を有する部分を意味し、Ｒ’は、上記で定義された置換もしくは非置換アルキル基である。Ｒ’は、指定された数の炭素原子を有し得る（例えば、「Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル」）。
アルキレン部分（本明細書ではアルキレンリンカーとも称される）に共有結合しているアリーレン部分としての「アルキルアリーレン」という用語。実施形態では、アルキルアリーレン基は、以下の式を有する。
Figure 2023503926000005
アルキルアリーレン部分は、アルキレン部分またはアリーレンリンカー（例えば、炭素２、３、４、または６）において、ハロゲン、オキソ、－Ｎ３、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ２ＣＨ３－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換２～５員ヘテロアルキル）で（例えば、置換基により）置換され得る。実施形態では、アルキルアリーレンは、非置換である。
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）の各々は、示されるラジカルの置換形態および非置換形態の両方を含む。各種類のラジカルの好ましい置換基が、以下に提供される。
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称されるそれらの基を含む）のための置換基は、０から（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’が、そのようなラジカル中の炭素原子の総数である）の範囲の数で、限定されないが、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’’、－ＮＲ’ＯＲ’’から選択される、様々な基のうちの１つ以上であり得る。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は、各々好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１～３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本明細書に記載の化合物が１つ超のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、これらの基のうちの１つ超が存在するとき、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基として独立して選択される。Ｒ’およびＲ’’は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と組み合わさって、４、５、６、または７員環を形成し得る。例えば、－ＮＲ’Ｒ’’には、１－ピロリジニルおよび４－モルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。置換基についての上記の議論から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むよう意図されていることを理解するであろう。
アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基のための置換基は変化し、例えば、芳香環系上の０から開放原子価の総数までの範囲の数において、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ’、－Ｎ３、－ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’’、－ＮＲ’ＯＲ’’から選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。本明細書に記載の化合物が、１つ超のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、これらの基のうちの１つ超存在するとき、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基として独立して選択される。
環（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン）の置換基は、環の特定の原子上ではなく、環上の置換基（一般に浮遊置換基と称される）として示すことができる。このような場合、置換基は、（化学原子価の規則に従って）環原子のいずれかに結合されてもよく、縮合環またはスピロ環式環の場合、縮合環またはスピロ環式環の１員と結合されるものとして示される置換基（単環上の浮遊置換基）は、縮合環またはスピロ環式環のいずれか上の置換基（複数の環上の浮遊置換基）であり得る。置換基が特定の原子ではなく環に結合しており（浮遊置換基）、置換基の下付き文字が１より大きい整数である場合、複数の置換基は、同じ原子、同じ環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環式環上にあってもよく、各置換基は任意に異なってもよい。分子の残り部分への環の結合点が単一の原子に限定されない場合（浮遊置換基）、結合点は、その環の任意の原子であってもよく、縮合環またはスピロ環式環の場合、化学原子価の規則に従って、縮合環またはスピロ環式環のうちのいずれかの任意の原子であってもよい。環、縮合環、またはスピロ環式環が１つ以上の環ヘテロ原子を含み、環、縮合環、またはスピロ環式環がもう１つの浮遊置換基（分子の残り部分への結合点を含むが、これに限定されない）とともに示される場合、浮遊置換基は、ヘテロ原子に結合してもよい。環ヘテロ原子が浮遊置換基を有する構造または式において１つ以上の水素に結合していることが示される場合（例えば、環原子への２つの結合および水素への第３の結合を有する環窒素）、ヘテロ原子が浮遊置換基に結合している場合、置換基は、化学原子価の規則に従って、水素を置き換えると理解されよう。
２つ以上の置換基が、任意に結合して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成し得る。このようないわゆる環形成置換基は、必ずとは言えないが典型的には、環状基礎構造に結合した形で認められる。一実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の隣接する成員に結合している。例えば、環状基礎構造の隣接する成員に結合している２つの環形成置換基は、縮合環構造を形成する。別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の単一の成員に結合している。例えば、環状基礎構造の単一の成員に結合している２つの環形成置換基は、スピロ環式構造を創出する。さらに別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の隣接していない成員に結合している。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式－Ｔ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲＲ’）ｑ－Ｕ－の環を形成し得、式中、ＴおよびＵは、独立して、－ＮＲ－、－Ｏ－、－ＣＲＲ’－、または単結合であり、ｑは、０～３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式－Ａ－（ＣＨ２）ｒ－Ｂ－の置換基で置き換えられてもよく、式中、ＡおよびＢは、独立して、－ＣＲＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－、または単結合であり、ｒは、１～４の整数である。そのように形成された新しい環の単結合のうちの１つは、任意選択で、二重結合で置き換えられてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式－（ＣＲＲ’）ｓ－Ｘ’－（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ－の置換基で置き換えられてもよく、ｓおよびｄは、独立して、０～３の整数であり、Ｘ’は、－Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
本明細書で使用される「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する。
（Ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）、および
（Ｂ）アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、もしくはＣ１－Ｃ２アルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２～２０員ヘテロアルキル、２～１２員ヘテロアルキル、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、４～６員ヘテロアルキル、２～３員ヘテロアルキル、もしくは４～５員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員ヘテロシクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、４～５員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）であって、以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）、および
（ｉｉ）アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、もしくはＣ１－Ｃ２アルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２～２０員ヘテロアルキル、２～１２員ヘテロアルキル、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、４～６員ヘテロアルキル、２～３員ヘテロアルキル、もしくは４～５員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員ヘテロシクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、４～５員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）であって、以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）、および
（ｂ）アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、もしくはＣ１－Ｃ２アルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２～２０員ヘテロアルキル、２～１２員ヘテロアルキル、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、４～６員ヘテロアルキル、２～３員ヘテロアルキル、もしくは４～５員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員ヘテロシクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、４～５員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）であって、以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）。
本明細書で使用される「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ－ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ－ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」について上述したすべての置換基から選択される基を意味し、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２～２０員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３～８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５～１０員ヘテロアリールである。
本明細書で使用される「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」について上述したすべての置換基から選択される基を意味し、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２～８員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５～９員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本明細書の化合物に記載されている各置換基は、少なくとも１つの置換基で置換されている。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書の化合物に記載されている各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１つまたはすべてが、少なくとも１個のサイズ限定置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１つまたはすべてが、少なくとも１個の低級置換基で置換されている。
本明細書の化合物の他の実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり得、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２～２０員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３～８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、かつ／または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５～１０員ヘテロアリールである。本明細書の化合物のいくつかの実施形態では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換２～２０員ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換３～８員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリーレンであり、かつ／または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換５～１０員ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２～８員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、かつ／または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５～９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換２～８員ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリーレンであり、かつ／または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換５～９員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、化合物は、以下の実施例の項、図、または表に記載の化学種である。
実施形態では、置換もしくは非置換部分（例えば、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、および／または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン）は、非置換である（例えば、それぞれ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アルキレン、非置換ヘテロアルキレン、非置換シクロアルキレン、非置換ヘテロシクロアルキレン、非置換アリーレン、および／または非置換ヘテロアリーレンである）。実施形態では、置換もしくは非置換部分（例えば、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、および／または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン）は、置換である（例えば、それぞれ、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンである）。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基で置換され、置換部分が複数の置換基で置換されている場合、各置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数の置換基で置換されている場合、各置換基は異なる。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換され、置換部分が複数のサイズ限定置換基で置換されている場合、各サイズ限定置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数のサイズ限定置換基で置換されている場合、各サイズ限定置換基は異なる。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、置換部分が複数の低級置換基で置換されている場合、各低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数の低級置換基で置換されている場合、各低級置換基は異なる。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換部分が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は異なる。
本開示のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合を有し、絶対立体化学の観点から（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、またはアミノ酸については（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義され得る、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体の形態、および個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、合成および／または単離するには不安定すぎることが当該技術分野で知られている化合物を含まない。本開示は、ラセミ体および光学的に純粋な形態の化合物を含むよう意図されている。光学的に活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製されても、従来の技法を使用して分解されてもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または他の幾何不斉中心を含む場合、別途指定されない限り、化合物がＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むよう意図されている。
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数および種類の原子、ひいては同じ分子量を有するが、原子の構造配置または立体配置に関しては異なる化合物を指す。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される、２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
本開示のある特定の化合物が互変異性体形態で存在してもよく、化合物のすべてのかかる互変異性体形態が開示の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、その構造のすべての立体化学形態、すなわち、各非対称中心に対するＲおよびＳ配置を含むことも意図する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１個以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むようにも意図されている。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上で、不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射性標識化されてもよい。本開示の化合物のすべての同位体変形は、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲内に包含される。
本出願を通じて、選択肢、例えば、１つ超の可能なアミノ酸を含む各アミノ酸位置は、マーカッシュの群で記載されることに留意されたい。マーカッシュ群の各成員が別個に考慮されるべきであり、それにより、別の実施形態を含み、マーカッシュ群が単一の単位として読まれるべきではないことが特に企図される。
本明細書で使用される場合、「バイオコンジュゲート」および「バイオコンジュゲートリンカー」という用語は、「バイオコンジュゲート反応性基」または「バイオコンジュゲート反応性部分」の原子または分子間の結果として生じる会合を指す。会合は、直接的または間接的であり得る。例えば、本明細書で提供される、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、もしくは－マレイミド）と第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、スルフヒドリル、硫黄含有アミノ酸、アミン、アミノ酸を含むアミン側鎖、もしくはカルボキシレート）との間のコンジュゲートは、例えば、共有結合もしくはリンカー（例えば、第２のリンカーの第１のリンカー）による直接的、または、例えば、非共有結合（例えば、静電相互作用（例えば、イオン結合、水素結合、ハロゲン結合）、ファンデルワールス相互作用（例えば、双極子－双極子、双極子誘起双極子、ロンドン分散）、リングスタッキング（ｐｉ効果）、疎水性相互作用）による間接的であり得る。実施形態では、バイオコンジュゲートあるいはバイオコンジュゲートリンカーは、求核置換（例えば、アミンおよびアルコールと、ハロゲン化アシル、活性エステルとの反応）、求電子置換（例えば、エナミン反応）、ならびに炭素－炭素および炭素－ヘテロ原子の多重結合への付加（例えば、マイケル反応、ディールス－アルダー付加）を含むがこれらに限定されないバイオコンジュゲート化学（すなわち、２つのバイオコンジュゲート反応性基の会合）を使用して形成される。これらおよび他の有用な反応は、例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，ＢＩＯＣＯＮＪＵＧＡＴＥ ＴＥＣＨＮＩＱＵＥＳ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９６、およびＦｅｅｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，ＭＯＤＩＦＩＣＡＴＩＯＮ ＯＦ ＰＲＯＴＥＩＮＳ；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１９８，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９８２において論じられている。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、マレイミド部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、スルフヒドリル）に共有結合している。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、ハロアセチル部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、スルフヒドリル）に共有結合している。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、ピリジル部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、スルフヒドリル）に共有結合している。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、アミン）に共有結合している。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、マレイミド部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、スルフヒドリル）に共有結合している。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、－スルホ－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、アミン）に共有結合している。
本明細書のバイオコンジュゲート化学に使用される有用なバイオコンジュゲート反応性部分としては、例えば、以下が含まれる。
（ａ）Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ－ヒドロキシベンズトリアゾールエステル、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール、チオエステル、ｐ－ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニル、および芳香族エステルを含むがこれらに限定されないカルボキシル基およびそれらの様々な誘導体
（ｂ）エステル、エーテル、アルデヒドなどに変換され得るヒドロキシル基
（ｃ）ハロゲン化物が、後に、例えば、アミン、カルボン酸アニオン、チオールアニオン、カルボアニオン、またはアルコキシドイオンなどの求核基で置き換えられ、それにより、ハロゲン原子の部位で新しい基の共有結合が生じる、ハロアルキル基
（ｄ）例えば、マレイミドまたはマレイミド基など、ディールス－アルダー反応に関与することができるジエノフィル基
（ｅ）例えば、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、もしくはオキシムなどのカルボニル誘導体の形成を介して、またはグリニャール付加もしくはアルキルリチウム付加などの機序を介して、後続する誘導体化が可能であるような、アルデヒドまたはケトン基
（ｆ）例えば、スルホンアミドを形成するためのアミンとの後続する反応のためのハロゲン化スルホニル基
（ｇ）ジスルフィドへの変換、ハロゲン化アシルとの反応、金などの金属への結合、またはマレイミドとの反応が可能な、チオール基
（ｈ）例えば、アシル化、アルキル化、または酸化され得る、アミンまたはスルフヒドリル基（例えば、システインに存在するもの）
（ｉ）例えば、付加環化、アシル化、マイケル付加などを受け得る、アルケン
（ｊ）例えば、アミンおよびヒドロキシル化合物と反応し得る、エポキシド
（ｋ）核酸合成に有用なホスホルアミダイトおよび他の標準的な官能基
（ｌ）金属酸化ケイ素結合
（ｍ）例えば、リン酸ジエステル結合を形成するための反応性リン基（例えば、ホスフィン）への金属結合
（ｎ）銅触媒による付加環化クリック化学を使用してアルキンに結合したアジド
（ｏ）ビオチンコンジュゲートは、アビジンまたはストレプトアビジンと反応して、アビジン－ビオチン複合体またはストレプトアビジン－ビオチン複合体を形成し得る。
バイオコンジュゲート反応性基は、それらが本明細書に記載のコンジュゲートの化学的安定性に関与しない、または干渉しないように選択することができる。あるいは、反応性官能基は、保護基の存在によって架橋反応に関与することから保護することができる。実施形態では、バイオコンジュゲートは、マレイミドなどの不飽和結合とスルフヒドリル基との反応から得られる分子実体を含む。
「類似体（Ａｎａｌｏｇ）」または「類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ内のその平易な通常の意味に従って使用され、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）と構造的に類似しているが、組成、例えば、異なる元素の原子による１つの原子の置き換え、または特定の官能基の存在下、または別の官能基による１つの官能基の置き換え、または参照化合物の１つ以上のキラル中心の絶対立体化学が異なる化合物を指す。したがって、類似体は、参照化合物と機能および外観の点で同様または同等であるが、構造または起源の点では異なる化合物である。
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」という用語は、１つ以上を意味する。加えて、本明細書で使用される場合、「ａ［ｎ］で置換される」という語句は、特定の基が、指定された置換基のいずれかまたはすべてのうちの１つ以上で置換され得ることを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基などの基が「非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルまたは非置換２～２０員ヘテロアルキルで置換されている」場合、基は、１つ以上の非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルおよび／または１つ以上の非置換２～２０員ヘテロアルキルを含み得る。
さらに、ある部分がＲ置換基で置換される場合、その基は、「Ｒ置換」と称されてもよい。ある部分がＲ置換されている場合、その部分は、少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は、任意に異なる。特定のＲ基が化学種（式（Ｉ）など）の説明中に存在する場合、ローマアルファベット記号が、その特定のＲ基の各外観を区別するために使用されてもよい。例えば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、各Ｒ１３置換基は、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４などと区別され得、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４などは各々、Ｒ１３の定義の範囲内で定義され、任意に異なる。
本開示の態様による造影剤および／または標識剤として使用され得る放射性物質（例えば、放射性同位体）には、１８Ｆ、３２Ｐ、３３Ｐ、４５Ｔｉ、４７Ｓｃ、５２Ｆｅ、５９Ｆｅ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７７Ａｓ、８６Ｙ、９０Ｙが含まれるが、これらに限定されない。８９Ｓｒ、８９Ｚｒ、９４Ｔｃ、９４Ｔｃ、９９ｍＴｃ、９９Ｍｏ、１０５Ｐｄ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５４－１５８１Ｇｄ、１６１Ｔｂ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１７５Ｌｕ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１１Ａｔ、２１１Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａおよび２２５Ａｃ、が含まれる。本開示の態様に従って追加の造影剤として使用することができる常磁性イオンとしては、遷移金属およびランタニド金属（例えば、原子番号が２１～２９、４２、４３、４４、または５７～７１である金属）のイオンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの金属には、Ｃｒ、Ｖ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、およびＬｕのイオンが含まれる。
本開示の化合物の記載は、当業者に既知である化学結合の原理によって制限される。したがって、基がいくつかの置換基のうちの１つ以上で置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に従うように、かつ本質的に不安定ではない、ならびに／または水性、中性、およびいくつかの既知の生理学的条件などの周囲条件下では不安定である可能性が高いと当業者に知られている化合物をもたらすように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し、それによって本質的に不安定な化合物が回避される。
当業者であれば、化合物または化合物属（例えば、本明細書に記載の属）の変数（例えば、部分またはリンカー）が、すべての原子価が満たされた独立型化合物の名称または式によって記載される場合、その変数の満たされていない原子価は、変数が使用される状況によって決定されることを理解するであろう。例えば、本明細書に記載の化合物の変数が単結合を介して化合物の残りの部分に接続（例えば、結合）される場合、その変数は、独立型化合物の一価形態（すなわち、満たされていない原子価に起因して単結合を形成することができる）を表すと理解される（例えば、変数がある実施形態では「メタン」と名付けられているが、その変数が単結合によって化合物の残りの部分に結合していることが知られている場合、当業者であれば、その変数が実際にはメタンの一価形態、すなわち、メチルまたは－ＣＨ３であることを理解するであろう）。同様に、リンカー変数（例えば、本明細書に記載のＬ１、Ｌ２またはＬ３）の場合、当業者であれば、その変数が独立型化合物の二価形態であることを理解するであろう（例えば、変数がある実施形態では「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」に割り当てられるが、その変数が２つの別個の結合によって化合物の残りの部分に接続されている場合、当業者であれば、その変数が、独立型化合物ＰＥＧではなく、ＰＥＧの二価（すなわち、２つの満たされていない原子価を介して２つの結合を形成することができる）形態であることを理解するであろう。
「外因性」という用語は、所与の細胞または生物の外部に由来する分子または物質（例えば、化合物、核酸、またはタンパク質）を指す。例えば、本明細書で言及される「外因性プロモーター」は、それが発現される植物に由来しないプロモーターである。逆に、「内因性」または「内因性プロモーター」という用語は、所与の細胞もしくは生物に天然に備わっているか、または細胞もしくは生物の中に由来する分子または物質を指す。
「脂質部分」という用語は、化学におけるその通常の意味に従って使用され、典型的には、脂肪族炭化水素鎖によって特徴付けられる疎水性分子を指す。実施形態では、脂質部分は、３～１００個の炭素の炭素鎖を含む。実施形態では、脂質部分は、５～５０個の炭素の炭素鎖を含む。実施形態では、脂質部分は、５～２５個の炭素の炭素鎖を含む。実施形態では、脂質部分は、８～５２５個の炭素の炭素鎖を含む。脂質部分は、飽和または不飽和炭素鎖を含み得、任意に置換され得る。実施形態では、脂質部分は、末端で荷電部分で任意に置換されている。実施形態では、脂質部分は、末端でカルボン酸部分で任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルである。
荷電部分とは、豊富な電子密度（すなわち電気陰性）を有するか、または電子密度が不足している（すなわち電気陽性）官能基を指す。荷電部分の非限定的な例には、カルボン酸、アルコール、リン酸塩、アルデヒド、およびスルホンアミドが含まれる。実施形態では、荷電部分は、水素結合を形成することができる。
本明細書で使用される「結合（ｂｉｎｄ）」および「結合（ｂｏｕｎｄ）」という用語は、その平易かつ通常の意味に従って使用され、原子または分子間の会合を指す。会合は、共有結合（例えば、共有結合もしくは共有結合リンカー（例えば、第１のリンカーまたは第２のリンカー）または非共有結合（例えば、非共有結合（例えば、静電相互作用（例えば、イオン結合、水素結合、ハロゲン結合）、ファンデルワールス相互作用（例えば、双極子－双極子、双極子誘起双極子、ロンドン分散力）、リングスタッキング（π効果）、疎水性相互作用など））であり得る。
本明細書で使用される「結合することができる」という用語は、標的（例えば、ＮＦ－κＢ、Ｔｏｌｌ様受容体）に測定可能に結合することができる部分（例えば、本明細書に記載の化合物）を指す。Ｋｉは、分子の非共有部分の会合エネルギーを表す結合定数である。Ｋｉｎａｃｔは、小分子とタンパク質との間に共有結合が形成される速度である。ある部分が標的に結合することができる実施形態では、当該部分は、約１５０μＭ、１２５μＭ、１１０μＭ、１００μＭ、７５μＭ、５０μＭ、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭ、７５ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、または約０．１ｎＭ未満のＫｉと結合することができる。実施形態では、Ｋｉｎａｃｔは、約１ｓ－１、０．５ｓ－１、０．１ｓ－１、０．０５ｓ－１、０．０１ｓ－１、０．００５ｓ－１、または約０．００１ｓ－１未満である。
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される化合物の酸塩または塩基塩を指す。許容される塩の例示的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、中性形態のかかる化合物を、十分な量の所望の塩基と、そのまままたは好適な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、中性形態のかかる化合物を、十分な量の所望の酸と、そのまままたは好適な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩など、および有機酸塩、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸なども含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照）。本開示のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両方を含む。
このため、本開示の化合物は、薬学的に許容される酸などとの塩として存在してもよい。本開示は、そのような塩を含む。そのような塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸を有する塩、ならびに四級アンモニウム塩（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法によって調製されてもよい。
中性形態の化合物は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させて、従来の様式で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などのある特定の物理的特性の点で様々な塩形態とは異なり得る。
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本開示の化合物をもたらす化合物である。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、投与後にインビボで変換されてもよい。加えて、プロドラッグは、例えば、好適な酵素または化学試薬と接触したときなどに、エクスビボ環境下で化学的または生化学的方法によって本開示の化合物に変換されてもよい。
本開示のある特定の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示のある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶形態で存在してもよい。概して、すべての物理的形態が本開示によって企図される使用について同等であり、本開示の範囲内であるよう意図されている。
「薬学的に許容される賦形剤」および「薬学的に許容される担体」は、活性薬剤の対象への投与および対象による吸収を助け、患者に重大な有害毒性作用を引き起こすことなく本開示の組成物中に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、標準生理食塩水、乳酸化リンガー液、標準スクロース、標準グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、食塩水（リンガー溶液等）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトース、アミロース、またはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、および着色剤等が挙げられる。かかる調製物は、滅菌され得、所望の場合、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、および／または本開示の化合物と有害に反応しない芳香族物質等の助剤と混合され得る。当業者であれば、他の薬学的賦形剤が本開示において有用であることを認識するであろう。
「製剤」という用語は、活性化合物と、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材料との配合を含むことが意図され、カプセル中で他の担体を含むかまたは含まない活性成分は担体に取り囲まれており、したがってそれと会合している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用され得る。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の値を含む値の範囲を意味し、当業者は、特定の値に合理的に類似していると見なすであろう。実施形態では、約は、当該技術分野で一般に許容される測定値を使用する標準偏差内を意味する。実施形態では、約は、特定の値の＋／－１０％に及ぶ範囲を意味する。実施形態では、約は、特定の値を含む。
本明細書で使用される「相乗的量」は、相乗効果（すなわち、相加効果よりも大きい効果）をもたらす第１の量（例えば、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤の量）および第２の量（例えば、治療剤）の合計を指す。したがって、本明細書で交換可能に使用される「相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｙ）」、「相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ）」、「相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ）」、「複合相乗作用量（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｍｏｕｎｔ）」、および「相乗作用治療効果（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）」という用語は、測定された効果が、本明細書で提供されるＴａｓｐａｓｅ１阻害剤と、単一の薬剤として単独で投与される第２の薬剤（例えば、抗がん剤）との個々の効果の合計よりも大きい場合、第２の薬剤（例えば、抗がん剤）と組み合わせたＴａｓｐａｓｅ１阻害剤の測定された効果を指す。
実施形態では、相乗的量は、治療剤とは別に使用された場合、本明細書で提供されるＴａｓｐａｓｅ１阻害剤の量の約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％であり得る。実施形態では、相乗的量は、本明細書で提供されるＴａｓｐａｓｅ１阻害剤とは別に使用された場合、治療剤の量の約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％であり得る。
本明細書で使用される「ＥＣ５０」または「半分の最大有効濃度」という用語は、特定された曝露時間後、ベースライン応答と最大応答の中間である応答を誘導することができる分子（例えば、抗体、キメラ抗原受容体、または二重特異性抗体）の濃度を指す。実施形態では、ＥＣ５０は、その分子の最大の可能な効果の５０％を生成する分子（例えば、抗体、キメラ抗原受容体、または二重特異性抗体）の濃度である。
本明細書で使用される「ＩＣ５０」または「半分の最大阻害濃度」という用語は、所与の生物学的プロセスまたは生物学的要素を５０％阻害するために必要とされる阻害分子（例えば、小分子、抗体、キメラ抗原受容体、または二重特異性抗体）の濃度を指す。
「小分子」という用語は、そのよく理解されている意味に従って使用され、生物学的プロセスを調節し得る低分子量の有機化合物を指す。実施形態では、小分子は、１０００ダルトン未満の重さの化合物である。実施形態では、小分子は、９００ダルトン未満の重さの化合物である。実施形態では、小分子は、８００ダルトン未満の重さである。実施形態では、小分子は、７００ダルトン未満の重さである。実施形態では、小分子は、６００ダルトン未満の重さである。実施形態では、小分子は、５００ダルトン未満の重さである。実施形態では、小分子は、４５０ダルトン未満の重さである。実施形態では、小分子は、４００ダルトン未満の重さである。
「Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤」とは、化合物不在または既知の不活性を有する化合物などの対照と比較して、Ｔａｓｐａｓｅ１の活性を低減させる化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）を指す。
「接触させる」とは、その平易な通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの異なる種（例えば、生体分子または細胞を含む化合物）が反応し、相互作用し、または物理的に接触するのに十分近接することを可能にするプロセスを指す。しかしながら、結果として生じた反応生成物は、添加された試薬間の反応から直接、または反応混合物中に生成され得る、添加された試薬のうちの１つまたは複数に由来する中間体から生成され得ることを理解されたい。
「接触させる」という用語は、２つの種が反応、相互作用、または物理的に接することを可能にすることを含み得、２つの種は、本明細書に記載の化合物およびタンパク質または酵素であり得る。いくつかの実施形態では、接触させることは、本明細書に記載の化合物が、シグナル伝達経路に関与するタンパク質または酵素と、相互作用することを可能にすることを含む。
本明細書で定義されるように、タンパク質－阻害剤相互作用に関して「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」、「活性化因子」等の用語は、活性化因子の不在下でのタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に良い影響を及ぼすこと（例えば、それを増加させること）を意味する。実施形態では、活性化とは、活性化因子の不在下でのタンパク質濃度またはレベルと比較してタンパク質濃度またはレベルにプラスの影響を与えること（例えば、それを増加させること）を意味する。これらの用語は、シグナル伝達または酵素活性またはある疾患において減少したタンパク質の量を、活性化、または活性化すること、感作させること、または上方調節することを指し得る。したがって、活性化は、少なくとも部分的に、刺激を部分的にまたは完全に増加させること、シグナル伝達または酵素活性またはある疾患に関連するタンパク質（例えば、罹患していない対照と比較してある疾患において減少したタンパク質）の量を、増加させること、または活性化を可能にすること、または活性化すること、感作させること、または上方調節することを含み得る。活性化は、少なくとも部分的に、刺激を部分的にまたは完全に増加させること、シグナル伝達または酵素活性またはタンパク質の量を、増加させること、または活性化を可能にすること、または活性化すること、感作させること、または上方調節することを含み得る
「アゴニスト」、「活性化因子」、「上方調節因子」などの用語は、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能に増大させることが可能な物質を指す。アゴニストは、アゴニストの不在下の対照と比較して、発現または活性を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上増加させることができる。ある特定の例では、発現または活性は、アゴニストの不在下での発現または活性よりも、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍以上高い。
本明細書で定義されるように、タンパク質－阻害剤相互作用に関して「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」等の用語は、阻害剤の不在下でのタンパク質の活性または機能と比較してタンパク質の活性または機能に悪影響を及ぼすこと（例えば、それを低減させること）を意味する。実施形態では、阻害とは、阻害剤の不在下でのタンパク質濃度またはレベルと比較してタンパク質濃度またはレベルにマイナスの影響を与えること（例えば、それを減少させること）を意味する。実施形態では、阻害とは、疾患または疾患の症状の軽減を指す。実施形態では、阻害とは、特定のタンパク質標的の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、刺激を部分的にまたは完全に遮断すること、シグナル伝達または酵素活性またはタンパク質の量を、減少させること、阻止すること、または活性化を遅延させること、または不活性化すること、脱感作させること、または下方調節することを含む。実施形態では、阻害とは、直接相互作用に起因する標的タンパク質の活性の低下を指す（例えば、阻害剤は、標的タンパク質に結合する）。実施形態では、阻害とは、間接相互作用に起因する標的タンパク質の活性の低下を指す（例えば、阻害剤は、標的タンパク質を活性化するタンパク質に結合し、それにより、標的タンパク質の活性化を阻止する）。「Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤」は、阻害剤の不在下でのＴａｓｐａｓｅ１の活性または機能と比較して、Ｔａｓｐａｓｅ１の活性または機能に悪影響を与える（例えば減少させる）化合物である。
「阻害剤」、「抑制因子」、または「アンタゴニスト」、または「下方調節因子」という用語は、同義に、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能に低減させることができる物質を指す。アンタゴニストは、アンタゴニストの不在下での対照と比較して、発現または活性を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上減少させることができる。ある特定の例では、発現または活性は、アンタゴニストの不在下での発現または活性よりも、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍以上低い。
「Ｔａｓｐａｓｅ１」および「Ｔａｓｐａｓｅ １」および「ＴＡＳＰ１」および「Ｔａｓｐ１」および「スレオニンアスパルターゼ１」という用語は、アスパラギン酸残基に続く基質を切断するタンパク質（ホモログ、アイソフォーム、およびそれらの機能的断片を含む）を指す。この用語は、（例えば、野生型Ｔａｓｐａｓｅ１と比較して少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％活性の範囲内で）Ｔａｓｐａｓｅ１活性を維持するＴａｓｐａｓｅ１またはそのバリアントの任意の組換え形態または天然に存在する形態を含む。実施形態では、ＴＡＳＰ１遺伝子によってコードされるＴａｓｐａｓｅ１タンパク質は、Ｅｎｔｒｅｚ ５５６１７、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ９Ｈ６Ｐ５、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１３１０５３１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１３１０５３２、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１３１０５３３、またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０６０１８４に記載されているか、またはそれに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、ＴＡＳＰ１遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿０１７７１４、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１３２３６０２、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１３２３６０３、またはＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１３２３６０４に記載の核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列または核酸配列は、本出願の出願時に既知の配列である。実施形態では、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質配列は、ＮＰ＿００１３１０５３１．１に対応する。実施形態では、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質配列は、ＮＰ＿００１３１０５３２．１に対応する。実施形態では、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質配列は、ＮＰ＿００１３１０５３３．１に対応する。実施形態では、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質配列は、ＮＰ＿０６０１８４に対応する。実施形態では、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質配列は、ＮＰ＿０６０１８４．２に対応する。実施形態では、Ｔａｓｐａｓｅ１は、Ｔａｓｐａｓｅ１を引き起こすヒトがんなどのヒトＴａｓｐａｓｅ１である。
本明細書で使用される「ＴＡＳＰ１遺伝子」という用語は、（例えば、Ｔａｓｐａｓｅ１ポリペプチドと比較して、少なくとも５０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の活性の範囲内の）Ｔａｓｐａｓｅ１ポリペプチドの活性を維持することができるＴａｓｐａｓｅ１ポリペプチドをコードするＴＡＳＰ１遺伝子またはそのバリアントもしくはホモログの組換え形態または天然に存在する形態のうちのいずれかを指す。実施形態では、バリアントまたはホモログは、天然に存在するＴＡＳＰ１遺伝子と比較して、配列の全体または配列の一部（例えば、５０、１００、１５０、または２００の連続したアミノ酸部分）にわたって、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の核酸配列同一性を有する。
「発現」という用語は、転写、転写後修飾、翻訳、翻訳後修飾、および分泌を含むが、これらに限定されない、ポリペプチド産生に関与する任意の段階を含む。発現は、タンパク質を検出するための従来の技法（例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光、免疫組織化学など）を使用して検出され得る。
「調節因子」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能または分子の標的の物理的状態を、調節因子の不在下と比較して増加または減少させる組成物を指す。いくつかの実施形態では、Ｔａｓｐａｓｅ１関連疾患モジュレータは、Ｔａｓｐａｓｅ１に関連する疾患（例えば、がん）の１つ以上の症状の重症度を軽減する化合物である。Ｔａｓｐａｓｅ１モジュレータは、Ｔａｓｐａｓｅ１の活性もしくは機能もしくは活性のレベルもしくは機能のレベルを増加または減少させる化合物である。
「調節する」という用語は、その平易な通常の意味に従って使用され、１つ以上の特性を変化または変動させる作用を指す。「調節」は、１つ以上の特性を変化または変動させるプロセスを指す。例えば、標的タンパク質に及ぼすモジュレーターの効果に適用されるように、調節するとは、標的分子の特性もしくは機能または標的分子の量を増減させることによって変化させることを意味する。
疾患（例えば、タンパク質関連疾患、Ｔａｓｐａｓｅ１活性に関連するがん、Ｔａｓｐａｓｅ１関連がん、Ｔａｓｐａｓｅ１関連疾患（例えば、がん、炎症性疾患、自己免疫性疾患、または感染性疾患））に関連する物質または物質の活性もしくは機能の文脈において、「関連した」または「に関連する」という用語は、その疾患（例えば、がん、炎症性疾患、自己免疫性疾患、または感染性疾患）が（全体的にもしくは部分的に）引き起こされるか、または疾患の症状が（全体的にもしくは部分的に）物質または物質の活性もしくは機能によって引き起こされることを意味する。例えば、Ｔａｓｐａｓｅ１の活性または機能に関連するがんは、異常なＴａｓｐａｓｅ１の機能（例えば、酵素活性、タンパク質－タンパク質相互作用、シグナル伝達経路）から（完全にまたは部分的に）生じるがん、または疾患の特定の症状が異常なＴａｓｐａｓｅ１の活性または機能によって（完全にまたは部分的に）引き起こされるがんであり得る。本明細書で使用されるように、疾患に関連すると記載されるものは、原因物質である場合、疾患治療の標的であり得る。例えば、Ｔａｓｐａｓｅ１の活性または機能（例えば、シグナル伝達経路活性）の増加が、疾患（例えば、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、または感染性疾患）を引き起こす場合には、Ｔａｓｐａｓｅ１の活性もしくは機能に関連するがんまたはＴａｓｐａｓｅ１関連疾患（例えば、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、または感染性疾患）は、Ｔａｓｐａｓｅ１モジュレータまたはＴａｓｐａｓｅ１阻害剤で治療され得る。
本明細書で使用される「異常な」という用語は、正常とは異なることを指す。酵素活性またはタンパク質機能を説明するために使用される場合、異常なとは、正常な対照または正常な非疾患対照サンプルの平均よりも高いまたは低い活性または機能を指す。異常活性とは、疾患をもたらす活性の量を指してもよく、（例えば、化合物を投与するか、または本明細書に記載の方法を使用することによって）異常な活性を正常な量または非疾患関連量に戻すことにより、疾患または１つ以上の病徴の低減がもたらされる。
本明細書で使用される「シグナル伝達経路」という用語は、１つの成分の変化を１つ以上の他の成分に伝達し、次に、当該成分が追加の成分に変化を伝達し、これが他のシグナル伝達経路成分に任意に伝播される、細胞成分および任意の細胞外成分（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）間の一連の相互作用を指す。例えば、Ｔａｓｐａｓｅ１を本明細書に記載の化合物と結合させることにより、Ｔａｓｐａｓｅ１触媒反応の生成物のレベルもしくはその生成物の下流誘導体のレベルが低減し得るか、または結合により、Ｔａｓｐａｓｅ１酵素またはＴａｓｐａｓｅ１反応生成物と下流エフェクターまたはシグナル伝達経路成分（例えば、エピジェネティックな調節タンパク質ＭＬＬおよび核内タンパク質の転写因子（ＴＦ）ＩＩＡファミリー）との間の相互作用が低減し、細胞成長、増殖、または生存の変化がもたらされ得る。
本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「有する」などは、米国特許法においてそれらに帰する意味を有することができ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味し得る。「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）または「本質的に構成される（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」も同様に、米国特許法に帰する意味を有し、この用語は制限がなく、記載されているものの基本的または新規の特性が、記載されているものより多くの存在によって変化しない限り、記載されているものより多くの存在を可能にするが、先行技術の実施形態を含まない。
「疾患」または「状態」という用語は、本明細書で提供される化合物または方法で治療することができる患者または対象の存在状態または健康状態を指す。疾患は、がんであり得る。疾患は、自己免疫性疾患であり得る。疾患は、炎症性疾患であり得る。疾患は、感染性疾患であり得る。いくつかのさらなる例では、「がん」とは、ヒトがんおよびがん腫、肉腫、腺がん、リンパ腫、白血病等、例えば、固形およびリンパ球系がん、腎臓がん、乳がん、肺がん、膀胱がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、脳がん、頭頸部がん、皮膚がん、子宮がん、精巣がん、神経膠腫、食道がん、および肝臓がん、例えば、肝細胞がん、リンパ腫、例えば、Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞、および大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、およびＣＭＬを含む）、または多発性骨髄腫を指す。
本明細書で使用される場合、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症（例えば、疾患を患っていない健常者などの対照と比較して炎症レベルが増加する）を特徴とする疾患または状態を指す。炎症性疾患の例には、自己免疫性疾患、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、１型真性糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤炎症性疾患、再灌流障害、虚血再灌流障害、脳卒中、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、強皮症、およびアトピー性皮膚炎が含まれる。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）に見出される全種類のがん、新生物、または悪性腫瘍を指し、白血病、リンパ腫、がん腫、および肉腫を含む。本明細書で提供される化合物または方法を用いて治療され得る例示的ながんとしては、脳がん、神経膠腫、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、前立腺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、髄芽細胞腫、黒色腫、子宮頸がん、胃がん、卵巣がん、肺がん、頭部がん、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫が挙げられる。本明細書に提供される化合物または方法で治療され得る例示的ながんとしては、甲状腺がん、内分泌系がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、頭頸部がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、直腸がん、胃がん、および子宮がんが挙げられる。さらなる例としては、甲状腺がん、胆管がん、膵臓腺がん、皮膚の皮膚黒色腫、結腸腺がん、直腸腺がん、胃腺がん、食道がん、頭頸部扁平上皮がん、乳房浸潤がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽細胞腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、悪性膵インスリノーマ（ｉｎｓｕｌａｎｏｍａ）、悪性カルチノイド、膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、泌尿生殖器がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、内分泌もしくは外分泌膵臓新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様がん腫、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺乳頭がん、肝細胞がん、または前立腺がんが挙げられる。
「白血病」という用語は、造血器官の進行性の悪性疾患を広く指し、一般に血液および骨髄での白血球およびそれらの前駆細胞の歪んだ増殖および発達により特徴付けられる。白血病は、一般に、（１）疾患の持続期間および特徴－急性または慢性、（２）関与する細胞の種類、すなわち骨髄（骨髄性）、リンパ（リンパ行性）、または単球性、ならびに（３）血中の異常細胞数の増加または非増加－白血性または非白血性（亜白血性）に基づいて臨床的に分類される。本明細書で提供される化合物または方法を用いて治療され得る例示的な白血病としては、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞性白血病、非白血性白血病、白血球性白血病（ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリー細胞性白血病、血芽球性白血病（ｈｅｍｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、血球芽細胞性白血病（ｈｅｍｏｃｙｔｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄球性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、または未分化細胞白血病が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「リンパ腫」という用語は、造血組織およびリンパ系組織に影響を及ぼすがんの群を指す。これは、主にリンパ節、脾臓、胸腺、および骨髄に見られる血球であるリンパ球で発症する。２つの主な種類のリンパ腫は、非ホジキンリンパ腫およびホジキン病である。ホジキン病は、診断された全リンパ腫のおよそ１５％に相当する。これは、リードスタンバーグ悪性Ｂリンパ球と関連付けられるがんである。非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、がんが成長する速度および関与する細胞の種類に基づいて分類され得る。ＮＨＬには、侵攻性（高悪性度）および緩徐進行性（低悪性度）の種類のＮＨＬがある。関与する細胞の種類に基づいて、Ｂ細胞およびＴ細胞のＮＨＬがある。本明細書に提供される化合物または方法で治療され得る例示的なＢ細胞リンパ腫としては、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、節外性（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性（単球性Ｂ細胞）リンパ腫、脾リンパ腫、びまん性大細胞Ｂリンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、または前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物または方法で治療され得る例示的なＴ細胞リンパ腫としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、菌状息肉腫、および前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
「肉腫」という用語は、一般に、胚生結合組織のような物質から構成される腫瘍であって、一般に線維性物質または均質な物質に埋め込まれた密集細胞から構成される腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物または方法を用いて治療され得る肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫（ｍｅｌａｎｏｓａｒｃｏｍａ）、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛がん腫、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍性肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性肉腫、網赤血球性肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または毛細血管拡張性肉腫が挙げられる。
「黒色腫」という用語は、皮膚および他の臓器のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味すると解釈される。本明細書で提供される化合物または方法で治療され得る黒色腫としては、例えば、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、または表在拡大型黒色腫が挙げられる。
「がん腫」という用語は、周囲組織に浸潤し、転移を生じる傾向のある上皮細胞から構成される悪性新生物を指す。本明細書に提供される化合物または方法で治療され得る例示的ながん腫としては、例えば、甲状腺髄様がん、家族性甲状腺髄様がん、細葉細胞がん、腺房細胞がん、腺細胞がん、腺様嚢胞がん、腺腫性がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質がん、肺胞がん、肺胞細胞がん、基底細胞がん、基底細胞がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞がん、基底有棘細胞がん、細気管支肺胞がん、細気管支がん、気管支原性がん、大脳様がん（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞がん、絨毛細胞がん、コロイド状がん、コメドがん、体がん（ｃｏｒｐｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、篩状がん、鎧状がん、皮膚がん、円筒状がん、円筒細胞がん、腺管がん、緻密性がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｄｕｒｕｍ）、胎児性がん、脳様がん、類表皮がん、咽頭扁桃上皮がん、外方増殖性がん、潰瘍がん、繊維状がん、ゼラチン状がん、コロイド腺がん、巨細胞がん、巨細胞性がん、腺がん、顆粒膜細胞がん、毛母がん、血液様がん、肝細胞がん、ヒュルトレ細胞がん、ガラス様がん、副腎様がん、乳児性胎児性がん、上皮内がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内がん、上皮内がん、Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒがん（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ’ｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞がん、大細胞がん、レンズ状がん、レンズ性がん、脂肪腫性がん、リンパ上皮がん、髄様がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様がん（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色がん、軟性がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｏｌｌｅ）、粘液性がん、粘液分泌性がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞性がん、粘液性類表皮がん、粘液性がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘膜がん、粘液腫様がん、上咽頭がん、燕麦細胞がん、骨化性がん、骨様がん、乳頭状がん、門脈周辺がん、前浸潤がん、有棘細胞がん、糊状がん、腎臓の腎細胞がん、貯蔵細胞がん、肉腫様がん、シュナイダーがん、硬性がん、陰嚢がん、印環細胞がん、単純がん、小細胞がん、ソラノイドがん（ｓｏｌａｎｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、球状細胞がん、紡錘体細胞がん、多孔性がん、扁平上皮がん、扁平上皮細胞がん、ストリングがん（ｓｔｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、毛細血管拡張性がん、毛細血管拡張様がん、移行上皮がん、結節性がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節状がん、疣状がん、および絨毛性がんが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「転移」、「転移性」、および「転移性がん」という用語は、互換的に使用することができ、ある器官もしくは別の隣接しない器官または体の一部からの、増殖性疾患または障害、例えば、がんの広がりを指す。「転移性がん」は、「ステージＩＶのがん」とも呼ばれる。がんは、発生部位、例えば乳房で生じ、この部位は、原発性腫瘍、例えば、原発性乳がんと称される。原発性腫瘍または発生部位における一部のがん細胞は、局所領域での周囲の正常組織に浸透および浸潤する能力、ならびに／またはリンパ系もしくは血管系の壁に浸透し、系を介して身体の他の部位および組織へと循環する能力を獲得する。原発性腫瘍のがん細胞から形成された臨床的に検出可能な二次的な腫瘍は、転移性または二次性腫瘍と呼ばれる。がん細胞が転移した場合、転移性腫瘍およびその細胞は元の腫瘍のものと同様であると推定される。したがって、肺がんが乳房に転移する場合、乳房の部位の二次性腫瘍は、異常な肺細胞からなり、異常な乳房細胞からなるのではない。乳房の二次性腫瘍は、転移性肺がんと称される。したがって、転移性がんという語句は、対象が、原発性腫瘍を有するかまたは有していた、１つ以上の二次性腫瘍を有する疾患を指す。非転移性がんまたは転移性ではないがんを有する対象という語句は、対象が原発性腫瘍を有するが１つ以上の二次性腫瘍を有しない疾患を指す。例えば、転移性肺がんは、原発性肺腫瘍の病歴を有するかまたは病歴を有し、例えば乳房の第２の場所または複数の場所に１つ以上の二次性腫瘍を有する対象における疾患を指す。
本明細書で使用される場合、「自己免疫性疾患」という用語は、対象の免疫系が、健常者では通常は免疫応答を誘発しない物質に対して異常な免疫応答をする疾患または状態を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物、または方法で治療することができる自己免疫性疾患の例には、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫血管浮腫、自己免疫再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索型または神経型神経障害、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ－ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ病、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性神経障害、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円盤状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前はウェゲナー肉芽腫症と呼ばれていた）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート－イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、狼瘡（ＳＬＥ）、ライム病、慢性、メニエール病、顕微鏡的多血管炎、混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック）、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（連鎖球菌関連小児自己免疫神経精神障害）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリ－ロンベルグ症候群、パーソネージ－ターナー症候群、毛様体扁平部炎（末梢ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球ろう、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ性発熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、水疱性皮膚症、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症（すなわち、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ））が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症（例えば、疾患を患っていない健常者などの対照と比較して炎症レベルが増加する）を特徴とする疾患または状態を指す。炎症性疾患の例には、外傷性脳損傷、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、真性糖尿病１型、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、喘息、アレルギー性喘息、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤炎症性疾患、再灌流障害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、およびアトピー性皮膚炎が含まれる。
本明細書で使用される場合、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患または状態を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、慢性疲労症候群、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、レヴィー小体型認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋痛性脳脊髄炎、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症（様々な特徴を有する複数の種類）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー病、進行性核上性麻痺、または脊髄癆が挙げられる。
「治療する」または「治療」という用語は、損傷、疾患、病態、または状態の治療または改善における成功の兆候を指し、任意の客観的または主観的なパラメータ、例えば、緩解、寛解、症状を軽減すること、または損傷、病態、もしくは状態を患者にとってより許容できるものにすること、変性もしくは減退の速度を遅延させること；変性の最終点をより衰弱的でないものにすること；患者の身体的もしくは精神的な健康を改善することを含む。症状の治療または改善は、客観的または主観的なパラメータに基づくことができ、それらは、身体検査、神経精神検査、および／または精神病学評価の結果を含む。「治療すること」という用語およびその活用は、損傷、病変、状態、または疾患の予防を含み得る。実施形態では、治療することは、予防することである。実施形態では、治療することは、予防することを含まない。
本明細書で使用される（かつ当該技術分野で十分に理解されている）「治療すること」または「治療」は、臨床結果を含む、対象の状態における有益な結果または所望の結果を得るための任意のアプローチも広範に含む。有益なまたは所望の臨床結果としては、部分的であるか全体であるかを問わず、かつ検出可能であるか検出不可能であるかを問わず、１つ以上の症状または状態の緩和または改善、疾患の程度の低減、病状の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患の感染または拡散の予防、疾患増悪の遅延または減速、病状の改善または軽減、疾患再発の減少、および寛解が挙げられ得るが、これらに限定されない。言い換えれば、本明細書で使用される「治療」とは、疾患の任意の治癒、改善、または予防を含む。治療は、疾患が発症するのを防ぐか、疾患の拡散を阻害するか、疾患の症状（例えば、眼痛、光周辺で光輪を見ること、目の充血、非常に高い眼圧）を軽減するか、疾患の根本原因を完全にもしくは部分的に除去するか、疾病期間を短縮するか、またはこれらの組み合わせを行い得る。
本明細書で使用される「治療すること」および「治療」には、予防的治療が含まれる。治療方法は、治療有効量の活性剤を対象に投与することを含む。投与段階は、単回投与からなり得るか、または一連の投与を含み得る。治療期間の長さは、状態の重症度、患者の年齢、活性剤の濃度、治療に使用される組成物の活性、またはそれらの組み合わせなどの様々な要因に依存する。治療または予防のために使用される薬剤の有効投薬量が特定の治療計画または予防計画の間に増減し得ることも理解されよう。投薬量の変更は、当該技術分野で既知の標準的な診断アッセイによってもたらされ、かつそれによって明白になり得る。いくつかの場合、慢性投与が必要とされ得る。例えば、組成物は、患者を治療するのに十分な量でおよび持続時間、対象に投与される。実施形態では、治療することまたは治療は、予防的治療ではない（例えば、患者が疾患を有しており、患者が疾患を患っている）。
「予防する」という用語は、患者におけるＴａｓｐａｓｅ１疾患症状の発生の減少を指す。上述のように、予防は、治療なしで発症する可能性が高いであろう症状よりも少ない症状が観察されるように、完全（検出可能な症状なし）または部分的であり得る。
「患者」または「治療を必要とする対象」とは、本明細書に提供されるような薬学的組成物の投与によって治療することができる疾患または状態に罹患しているかまたは罹患しやすい生物を指す。非限定的な例には、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、および他の非哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。
「有効量」とは、化合物の不在下と比較して表明目的を達成する（例えば、化合物が投与される効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低減する、酵素活性を増大させる、シグナル伝達経路を低減させる、または疾患もしくは状態の１つ以上の症状を低減する）ための化合物に十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状（複数可）の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、「治療有効量」とも称され得る。症状（複数可）（およびこの語句の文法的同等語）の「低減」は、症状の重症度もしくは頻度の減少、または症状の除去を意味する。薬物の「予防有効量」とは、対象に投与されると、意図された予防効果があるであろう薬物の量、例えば、損傷、疾患、病態、もしくは状態の発症（もしくは再発）を予防もしくは遅延するか、または損傷、疾患、病変、もしくは状態、もしくはこれらの症状の発症（もしくは再発）の可能性を低減させる薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１回用量の投与によって生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じ得る。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与され得る。本明細書で使用される「活性を減少させる量」とは、アンタゴニストの不在下と比較して酵素の活性を減少させるのに必要なアンタゴニストの量を指す。本明細書で使用される「機能を妨害する量」とは、アンタゴニストの不在下と比較して酵素またはタンパク質の機能を妨害するのに必要なアンタゴニストの量を指す。正確な量は、治療の目的に依存し、既知の技法を使用して当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。
本明細書に記載の任意の化合物については、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載の方法または当該技術分野で既知の方法を使用して測定すると、本明細書に記載の方法を達成することが可能である活性化合物の濃度であろう。
当該技術分野において周知であるように、ヒトにおける使用のための治療有効量はまた、動物モデルからも決定され得る。例えば、ヒトの用量は、動物において有効であることが見出されている濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトの投薬量は、上記のように、化合物の有効性を監視し、投薬量を上方または下方に調整することによって調整され得る。上記の方法および他の方法に基づいて、ヒトで最大有効性を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、上記のように、障害を改善するのに十分な治療剤の量を指す。例えば、所与のパラメータについて、治療有効量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、または少なくとも１００％の増減を示すであろう。治療有効性は、「～倍」の増減としても表され得る。例えば、治療有効量は、対照よりも少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、またはそれ超効果的であり得る。
投薬量は、患者の必要条件および使用される化合物に応じて異なり得る。本開示に照らして、患者に投与される用量は、有益な治療応答を患者に経時的にもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によっても決定されるであろう。特定の状況で適切な投薬量の決定は、当業者の能力の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適な用量未満であるより少ない投薬量から開始される。その後、投薬量は、環境下で最適な効果に達するまで少しずつ増加する。投薬量および間隔は、治療される特定の臨床的適応に有効な投与化合物のレベルを提供するように個別に調整され得る。これにより、個体の病状の重症度にふさわしい治療計画が提供されるであろう。
本明細書で使用される場合、「投与すること」という用語は、対象への、経口投与、坐薬としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋内、病巣内、髄腔内、鼻腔内、もしくは皮下の投与、または徐放デバイス、例えば、小型浸透圧ポンプの埋込みを意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば、口腔、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸内、または経皮）を含む、任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内投与が含まれる。他の送達様式としては、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチ等の使用が挙げられるが、これらに限定されない。実施形態では、投与は、列挙された活性薬剤以外のいかなる活性剤の投与も含まない。
「同時投与する」とは、本明細書に記載の組成物が、１つ以上のさらなる治療剤の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本明細書で提供される化合物は、患者に、単独で投与され得るか、または同時投与され得る。同時投与は、個別にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物）化合物の同時投与または順次投与を含むよう意図される。したがって、調製物は、所望の場合、（例えば、代謝分解を低減させるために）他の活性物質とも組み合わせられ得る。本開示の組成物は、局所経路によって経皮送達され得るか、またはアプリケータスティック、溶液、懸濁液、乳剤、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末、およびエアロゾルとして製剤化され得る。
本明細書で使用される「細胞」は、そのゲノムＤＮＡを保存または複製するのに十分な代謝機能または他の機能を実行する細胞を指す。細胞は、例えば、無傷の膜の存在、特定の染料による染色、子孫を産生する能力、または配偶子の場合、第２の配偶子と組み合わせて、生存能力のある子孫を生み出す能力を含む、当該技術分野で周知の方法によって特定され得る。細胞には、原核細胞および真核細胞が含まれてもよい。原核細胞には、細菌が含まれるが、これに限定されない。真核細胞には、酵母細胞ならびに植物および動物に由来する細胞、例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞（例えば、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ）、およびヒト細胞が含まれるが、これらに限定されない。細胞は、天然に非接着性であるか、または、例えばトリプシン処理によって、表面に接着しないように処理されている場合に有用であり得る。
「対照」または「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または変数の省略を除いて並行実験と同様に扱われる実験を指す。場合によっては、対照は、実験的効果を評価する際の比較の基準として使用される。いくつかの実施形態では、対照は、本明細書（実施形態および例を含む）に記載の化合物の不存在下でのタンパク質の活性の測定である。
本明細書で使用されるがんモデル生物は、生物内でがん、またはがんを引き起こす要素の活性を示す表現型を示す生物である。がんという用語は、上記で定義されている。多種多様な生物が、がんモデル生物として機能する可能性があり、例えば、がん細胞、およびげっ歯類（例えば、マウスまたはラット）および霊長類（ヒトなど）などの哺乳動物生物が含まれる。がん細胞株は、インビボのがんに類似した表現型または遺伝子型を示す細胞として当業者に広く理解されている。本明細書で使用されるがん細胞株には、動物（例えば、マウス）およびヒトに由来する細胞株が含まれる。
本明細書で使用される「抗がん剤」は、がん細胞または組織の破壊もしくは阻害を通じてがんを治療するために使用される分子（例えば、化合物、ペプチド、タンパク質、または核酸）を指す。抗がん剤は、特定のがんまたは特定の組織に対して選択的であり得る。実施形態では、本明細書の抗がん剤は、エピジェネティック阻害剤およびマルチキナーゼ阻害剤を含み得る。
「抗がん剤（Ａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ）」および「抗がん剤（ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ）」は、それらの平易な通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター）を指す。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、化学療法薬である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、がんを治療する方法に有用な本明細書で特定される薬剤である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、がんを治療するために米国以外の国のＦＤＡまたは同様の規制機関によって承認された薬剤である。抗がん剤の例としては、ＭＥＫ（例えばＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１およびＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ－０９７３、ＡＲＲＹ－１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムシテン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン））、代謝拮抗剤（例えば、５－アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキソリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）、など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、エトポシドホスフェート、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例、Ｌ－アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３－９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシフォル、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－－１７－－ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １１－７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０－エピ－１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５－－ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、背側背部形成タンパク質－１、抗アンドロゲン、前立腺がん、抗エストロゲン、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ－アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストレンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリアポックスＩＬ－２、カペシタビン、カルボキサミド－アミノ－トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリンス、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス－ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクフォスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロダイデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクォン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ－５－アザシチジン、９－ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、エトポシドホスフェート、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビサセタミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｂｉｓａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫賦活性ペプチド、インスリン様成長因子－１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４－、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン－Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトールスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、脂溶性二糖ペプチド、脂溶性白金化合物、リソクリンアミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルロトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ２本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制因子１ベースの治療薬、マスタード抗がん剤、マイカペルオキシドＢ、マイコバクテリウム細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ－アセチルジナリン、Ｎ－置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、Ｏ６－ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導物質、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキザウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金－トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス－アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａベースの免疫モジュレーター、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ １８６、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ １模倣物、セムスチン、老化由来阻害剤１（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｒｉｖｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ １）、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフラン、ソブゾキサン、ボロカプチン酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム
、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホシン酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スティピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト、スラディスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣物、チマルファシン、チモポエチン受容体作動薬、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクター系、赤血球遺伝子治療、ベラレゾール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、ブレオマイシン硫酸塩、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロルニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ヒドロキシ尿素、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イイモフォシン、インターロイキンＩ１（組換えインターロイキン２、またはｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンα－ｎ１、インターフェロンα－ｎ３、インターフェロンβ－１ａ、インターフェロンγ－１ｂ、イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、リアロゾール塩酸塩、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ノコダゾイ、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン硫酸塩、ペルフォスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、ピューロマイシン、ピューロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩、ビネピジン硫酸塩、ビングリシネート硫酸塩、ビンロイロシン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ビンロシジン硫酸塩、ビンゾリジン硫酸塩、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシン塩酸塩、細胞をＧ２－Ｍ期で停止する薬剤および／または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤（例えば、Ｔａｘｏｌ（商標）（すなわち、パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわちＲ－５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわち、ＤＬＳ－１０およびＮＳＣ－３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわち、ＣＩ－９８０）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわち、ＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６として）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわち、Ｅ－７０１０）、アルトヒルチン（例えば、アルトルヒチンＡおよびアルトルヒチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、およびスポンジスタチン９）、セマドチン塩酸塩（すなわち、ＬＵ－１０３７９３およびＮＳＣ－Ｄ－６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわち、デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（すなわち、ＢＭＳ－３１０７０５）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（すなわち、デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦ）、２６－フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（すなわち、ＮＳＣ－６５４６６３）、ソブリドチン（すなわち、ＴＺＴ－１０２７）、ビンクリスチン硫酸塩、クリプトフィシン５２（すなわち、ＬＹ－３５５７０３）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわち、ＮＳＣ－１０６９６９）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴＯ－９５６およびＤＩＭＥ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ナルコシン（ＮＳＣ－５３６６としても既知）、ナスカピン、ヘミアステリン、バナドセンアセチルアセトナート、モンサトロール、イナノシン（すなわち、ＮＳＣ－６９８６６６）、エリュテロビン（Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、およびＺ－エリュテロビン）、カリベオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タッカロノリドＡ、ジオゾスタチン、（－）－フェニラヒスチン（すなわち、ＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７）、ミオセベリンＢ、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、例えば、ゴセレリンもしくはロイプロリド、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベステロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）、免疫刺激剤（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン－２、α－インターフェロン等）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシン複合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナス外毒素結合体など）、放射免疫療法（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉに結合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体など）、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５－ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法もしくは治療（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ－１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ－２７２、ＣＰ－７２４７１４、ＴＡＫ－２８５、ＡＳＴ－１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ－３８０、ＡＧ－１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ－４２０／デスメチルエルロミチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ－５６９、ＣＵＤＣ－１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ－４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ－５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなど。
本明細書で使用される「エピジェネティック阻害剤」は、ＤＮＡメチル化（ＤＮＡメチル化阻害剤）またはヒストンの修飾（ヒストン修飾阻害剤）などのエピジェネティックプロセスの阻害剤を指す。エピジェネティック阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）阻害剤、ヒストンデメチラーゼ（ＨＤＭ）阻害剤、またはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）であり得る。ＨＤＡＣ阻害剤の例には、ボリノスタット、ロミデプシン、ＣＩ－９９４、ベリノスタット、パノビノスタット、ジビノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、ＳＲＴ５０１、ＣＵＤＣ－１０１、ＪＮＪ－２６４８１５８５、またはＰＣＩ２４７８１が含まれる。ＤＮＭＴ阻害剤の例には、アザシチジンおよびデシタビンが含まれる。ＨＭＴ阻害剤の例には、ＥＰＺ－５６７６が含まれる。ＨＤＭ阻害剤の例には、パルギリンおよびトラニルシプロミンが含まれる。ＨＡＴ阻害剤の例には、ＣＣＴ０７７７９１およびガルシノールが含まれる。
「マルチキナーゼ阻害剤」は、チロシンタンパク質キナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼを含む、少なくとも１つのタンパク質キナーゼの小分子阻害剤である。マルチキナーゼ阻害剤は、単一のキナーゼ阻害剤を含み得る。マルチキナーゼ阻害剤は、リン酸化をブロックし得る。マルチキナーゼ阻害剤は、タンパク質キナーゼの共有結合修飾因子として作用し得る。マルチキナーゼ阻害剤は、キナーゼ活性部位、またはタンパク質キナーゼ活性を阻害する二次もしくは三次部位に結合し得る。マルチキナーゼ阻害剤は、抗がんマルチキナーゼ阻害剤であり得る。例示的な抗がんマルチキナーゼ阻害剤には、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、バタラニブ、ベムラフェニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ポアチニブ、アキシチニブ、ルキソリチニブ、レゴラフェニブ、クリゾチニブ、ボスチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、トラスツズマブ、またはソラフェニブが含まれる。
「不可逆的共有結合」という用語は、当該技術分野におけるその平易な通常の意味に従って使用され、解離の可能性が低い（例えば求電子性化学部分および求核性部分）の原子または分子の間で得られた会合を指す。実施形態では、不可逆的共有結合は、通常の生物学的条件下では容易に解離しない。実施形態では、不可逆的共有結合は、２つの種（例えば、求電子性化学部分および求核性部分）の間の化学反応を通して形成される。
「求電子部分」という用語は、その平易な通常の化学的意味に従って使用され、求電子性である化学基（例えば、一価の化学基）を指す。実施形態では、求電子化学部分は、本明細書では「弾頭」または「Ｅ」と呼ばれる。実施形態では、Ｅは、
Figure 2023503926000006
 であり、式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＸ１７は、実施形態を含めて、本明細書に記載されている通りである。実施形態では、求電子部分は、共有結合システイン修飾因子部分である。
本明細書で使用される「共有結合システイン修飾因子部分」という用語は、システインアミノ酸に測定可能に結合することができる一価の求電子部分を指す。実施形態では、共有結合システイン修飾因子部分は、不可逆的な共有結合を介して結合する。実施形態では、共有結合システイン修飾因子部分は、約１０μＭ、５μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭ、７５ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、または約０．１ｎＭ未満のＫｄと結合することができる。実施形態では、共有結合システイン修飾因子部分は、共有結合を介して結合する。
「求核性部分」という用語は、その平易な通常の化学的意味に従って使用され、求核性である化学基（例えば、一価の化学基）を指す。
タンパク質のアミノ酸残基は、所与の残基と同じタンパク質内の本質的な構造的位置を占める場合、所与の残基に「対応する」。一次配列アラインメントの代わりに、三次元構造アラインメントも使用することができ、例えば、選択されたタンパク質の構造が、ヒトタンパク質との最大対応のためにアラインメントされ、全体の構造が比較される。この場合、構造モデルにおいて特定のアミノ酸と同じ必須位置を占めるアミノ酸は、特定の残基に対応すると言われている。例えば、選択された残基が、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１タンパク質）のＣ２９３と同じ本質的な空間的または他の構造的関係を占める場合、選択されたタンパク質中の選択された残基は、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１タンパク質）のＣ２９３に対応する。選択されたタンパク質がＴａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１タンパク質）と最大の相同性のためにアラインメントされるいくつかの実施形態では、Ｃ２９３とアラインメントするアラインメントされた選択されたタンパク質における位置は、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１）のＣ２９３に対応すると言われる。一次配列アラインメントの代わりに、三次元構造アラインメントも使用することができ、例えば、選択されたタンパク質の構造が、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１タンパク質）との最大対応のためにアラインメントされ、全体の構造が比較される。この場合、構造モデルにおいてＴａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１タンパク質）のＣ２９３と同じ必須位置を占めるアミノ酸は、Ｃ２９３残基に対応すると言われている。別の例は、選択された残基（例えば、システイン残基）が、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１タンパク質）のＣ２９３と同じ本質的な配列、空間的または他の構造的位置を占める場合、選択されたタンパク質中の選択された残基は、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１タンパク質）のＣ２９３に対応する。
「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸、ならびに天然に存在するアミノ酸と同様に機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体を指す。天然に存在するアミノ酸は、遺伝コードによってコード化されたもの、ならびに例えばヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタメート、およびＯ－ホスホセリンなど、後で修飾されるアミノ酸である。アミノ酸類似体とは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造、つまり、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基に結合しているα炭素を有する化合物を指し、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムである。かかる類似体は、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造を保持している。アミノ酸模倣物は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する化合物を指す。「天然に存在しないアミノ酸」および「非天然アミノ酸」という用語は、天然には見られないアミノ酸類似体、合成アミノ酸、およびアミノ酸模倣物を指す。
アミノ酸は、本明細書では、それらの一般的に既知である３文字記号またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名委員会によって推奨される１文字記号のいずれかによって参照され得る。同様に、ヌクレオチドは、それらの一般的に認められている一文字コードによって参照され得る。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために本明細書中で交換可能に使用され、ポリマーは、実施形態では、アミノ酸から構成されない部分に複合体化していてもよい。この用語は、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工化学模倣物であるアミノ酸ポリマー、ならびに天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび天然に存在しないアミノ酸ポリマーに対して適用される。
アミノ酸またはヌクレオチド塩基の「位置」は、Ｎ末端（または５´末端）に対するその位置に基づいて、参照配列中の各アミノ酸（またはヌクレオチド塩基）を順次識別する番号によって示される。最適なアラインメントを決定する際に考慮しなければならない欠失、挿入、トランケーション、融合などのため、一般に、単純にＮ末端からカウントすることよって決定される試験配列のアミノ酸残基数は、必ずしも参照配列の対応する位置の数と同じではない。例えば、バリアントがアラインメントされた参照配列と比べて欠失を有する場合、欠失部位には参照配列の位置に対応する変異体のアミノ酸は存在しないことになる。アラインメントされた参照配列に挿入がある場合、その挿入は参照配列中の付番されたアミノ酸位置に対応しない。トランケーションまたは融合の場合、参照配列またはアラインメントされた配列のいずれかに、対応する配列のいずれのアミノ酸にも対応しないアミノ酸の区間が存在し得る。
所与のアミノ酸またはポリヌクレオチド配列の付番の文脈で使用される場合、「参照して付番される」または「対応する」という用語は、所与のアミノ酸またはポリヌクレオチド配列が参照配列と比較された場合の特定の参照配列の残基の付番を指す。
ＩＩ．化合物
一態様では、以下の式を有する化合物が、提供される。
Figure 2023503926000007
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＲ１ＣＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＣＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、－ＳＦ５、－Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ１置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得る。
Ｌ２は、置換もしくは非置換アルキレンである。
Ｒ２は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸ２ ３、－ＣＨＸ２ ２、－ＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＸ２ ３、－ＯＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＨＸ２ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、－ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＲ２ＣＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＣＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ２、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＲ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、－ＳＦ５、－Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つのＲ２置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得る。
Ｒ３は、独立して、－ＣＮ、
Figure 2023503926000008
 である。代替の態様では、Ｒ３は、求電子部分である。実施形態では、Ｒ３は、共有結合システイン修飾因子部分である。
Ｒ１６は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１６ ３、－ＣＨＸ１６ ２、－ＣＨ２Ｘ１６、－ＣＮ、－ＳＯｎ１６Ｒ１６Ａ、－ＳＯｖ１６ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＯＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１６、－ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＯＲ１６Ａ、－ＮＲ１６ＡＳＯ２Ｒ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＯＲ１６Ｂ、－ＯＣＸ１６ ３、－ＯＣＨＸ１６ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１６、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ１７は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１７ ３、－ＣＨＸ１７ ２、－ＣＨ２Ｘ１７、－ＣＮ、－ＳＯｎ１７Ｒ１７Ａ、－ＳＯｖ１７ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＯＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１７、－ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１７Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＯＲ１７Ａ、－ＮＲ１７ＡＳＯ２Ｒ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＯＲ１７Ｂ、－ＯＣＸ１７ ３、－ＯＣＨＸ１７ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１７、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ１８は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１８ ３、－ＣＨＸ１８ ２、－ＣＨ２Ｘ１８、－ＣＮ、－ＳＯｎ１８Ｒ１８Ａ、－ＳＯｖ１８ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＯＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１８、－ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１８Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＯＲ１８Ａ、－ＮＲ１８ＡＳＯ２Ｒ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＯＲ１８Ｂ、－ＯＣＸ１８ ３、－ＯＣＨＸ１８ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１８、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ１９は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１９ ３、－ＣＨＸ１９ ２、－ＣＨ２Ｘ１９、－ＣＮ、－ＳＯｎ１９Ｒ１９Ａ、－ＳＯｖ１９ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＯＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１９、－ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１９Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＯＲ１９Ａ、－ＮＲ１９ＡＳＯ２Ｒ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＣ（Ｏ）Ｒ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＯＲ１９Ｂ、－ＯＣＸ１９ ３、－ＯＣＨＸ１９ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１９、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１９Ａ、およびＲ１９Ｂは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合しているＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１８ＡおよびＲ１８Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１９ＡおよびＲ１９Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得る。
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである。
ｎ１、ｎ２、ｎ１６、ｎ１７、ｎ１８、およびｎ１９は、独立して、０～４の整数である。
ｍ１、ｍ２、ｍ１６、ｍ１７、ｍ１８、ｍ１９、ｖ１、ｖ２、ｖ１６、ｖ１７、ｖ１８、およびｖ１９は、独立して、１または２である。
ｚ１は、０～５の整数である。
ｚ２は、０～８の整数である。
実施形態では、化合物は、以下の式を有する。
Figure 2023503926000009
Ｒ１．１は、独立して、水素または本明細書に記載の任意の値のＲ１である。
Ｒ１．２は、独立して、水素または本明細書に記載の任意の値のＲ２である。
Ｒ１．３は、独立して、水素または本明細書に記載の任意の値のＲ３である。
Ｒ２．１は、独立して、水素または本明細書に記載の任意の値のＲ２である。
実施形態では、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＲ１Ｄ、－ＳＣＸ１ ３、－ＳＣＨ２Ｘ１、－ＳＣＨＸ１ ２、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリールである。
実施形態では、化合物は、以下の式を有する。
Figure 2023503926000010
 Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ３、およびＬ２は、本明細書に記載の通りである。
Ｌ２は、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。
実施形態では、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＣｌ３、－ＳＣＨＣｌ２、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＢｒ３、－ＳＣＨＢｒ２、－ＳＣＨ２Ｂｒ、－ＳＣＩ３、－ＳＣＨＩ２、－ＳＣＨ２Ｉ、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＯＨ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキルである。
実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、Ｒ２０置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、もしくはＣ１－Ｃ２アルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル（例えば、２～６員ヘテロアルキル、２～４員ヘテロアルキル、もしくは２～３員ヘテロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル（例えば、３～６員ヘテロシクロアルキル、３～５員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ２０置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、水素、Ｒ２０置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、もしくはＣ１－Ｃ２アルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル（例えば、２～６員ヘテロアルキル、２～４員ヘテロアルキル、もしくは２～３員ヘテロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル（例えば、３～６員ヘテロシクロアルキル、３～５員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ２０置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
Ｒ２０は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、Ｒ２１置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ２１置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ２１置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２１置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２１置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ２１置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２０は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
Ｒ２１は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、水素、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、もしくはＣ１－Ｃ２アルキル）、非置換２～６員ヘテロアルキル（例えば、２～６員ヘテロアルキル、２～４員ヘテロアルキル、もしくは２～３員ヘテロアルキル）、非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル（例えば、３～６員ヘテロシクロアルキル、３～５員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換５～１２員ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキルである。
実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、水素、Ｒ２０置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＲ２０置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、独立して、－ＯＨ、Ｒ２１置換もしくは非置換５～６員ヘテロシクロアルキル、またはＲ２１置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２１は、独立して、オキソである。
実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、
Figure 2023503926000011
 である。実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、
Figure 2023503926000012
 であり、式中、Ｒ２０は、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、
Figure 2023503926000013
 であり、式中、Ｒ２０は、非置換Ｃ１－Ｃ２アルキルである。実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、
Figure 2023503926000014
 であり、式中、Ｒ２０は、非置換Ｃ２アルケニルである。実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、
Figure 2023503926000015
 であり、式中、Ｒ２０は、非置換Ｃ２アルキニルである。実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、
Figure 2023503926000016
 であり、式中、Ｒ２０は、Ｒ２１置換もしくは非置換５～６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、
Figure 2023503926000017
 であり、式中、Ｒ２０は、非置換５～６員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、
Figure 2023503926000018
 であり、式中、Ｒ２０は、Ｒ２１置換５～６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２１は、オキソである。実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、
Figure 2023503926000019
 であり、式中、Ｒ２０は、非置換５～６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、
Figure 2023503926000020
 であり、式中、Ｒ２０は、非置換ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、
Figure 2023503926000021
 であり、式中、Ｒ２０は、非置換トリアゾリルである。実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、
Figure 2023503926000022
 である。実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、
Figure 2023503926000023
 である。実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、
Figure 2023503926000024
 である。実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、
Figure 2023503926000025
 である。実施形態では、Ｒ２．１は、独立して、
Figure 2023503926000026
 である。
実施形態では、Ｒ３は、独立して、－ＣＮ、
Figure 2023503926000027
 である。
実施形態では、Ｒ３は、独立して、
Figure 2023503926000028
 である。
実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールである。実施形態では、Ｒ１６は、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールである。実施形態では、Ｒ１７は、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールである。実施形態では、Ｒ１８は、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールである。
実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換Ｃ６アリールである。
実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合しているＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得る。
実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合しているＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得る。
実施形態では、Ｘは、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである。
実施形態では、Ｌ２は、非置換ｎ－プロピレンまたは非置換ｎ－ブチレンである。
実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、水素、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＣｌ３、－ＳＣＨＣｌ２、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＢｒ３、－ＳＣＨＢｒ２、－ＳＣＨ２Ｂｒ、－ＳＣＩ３、－ＳＣＨＩ２、－ＳＣＨ２Ｉ、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＯＨ、－ＳＦ５、アルケニル、アルキニル、非置換メトキシ、非置換エトキシ、非置換ｎ－プロポキシ、非置換イソプロポキシ、非置換ｎ－ブトキシ、非置換ｔ－ブトキシ、非置換ｓｅｃ－ブトキシ、非置換イソブトキシ、または非置換ピラゾリルであり、Ｒ１．２は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒ１．３は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、非置換メトキシ、非置換エトキシ、非置換ｎ－プロポキシ、非置換イソプロポキシ、非置換ｎ－ブトキシ、非置換ｔ－ブトキシ、非置換ｓｅｃ－ブトキシ、または非置換イソブトキシである。
実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、水素、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＣｌ３、－ＳＣＨＣｌ２、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＢｒ３、－ＳＣＨＢｒ２、－ＳＣＨ２Ｂｒ、－ＳＣＩ３、－ＳＣＨＩ２、－ＳＣＨ２Ｉ、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＯＨ、－ＳＦ５、アルケニル、アルキニル、非置換メトキシ、非置換エトキシ、非置換ｎ－プロポキシ、非置換イソプロポキシ、非置換ｎ－ブトキシ、非置換ｔ－ブトキシ、非置換ｓｅｃ－ブトキシ、非置換イソブトキシ、または非置換ピラゾリルである。
実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、非置換メトキシ、非置換エトキシ、非置換ｎ－プロポキシ、非置換イソプロポキシ、非置換ｎ－ブトキシ、非置換ｔ－ブトキシ、非置換ｓｅｃ－ブトキシ、または非置換イソブトキシである。
実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、水素、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＳＦ５、非置換Ｃ２－Ｃ４アルケニル、非置換Ｃ２－Ｃ４アルキニル、非置換イソプロポキシ、または非置換ピラゾリルであり、Ｒ１．２は、独立して、水素、－Ｆ、－Ｂｒ、または－ＣＦ３であり、Ｒ１．３は、独立して、水素、－Ｆ、または－ＯＣＦ３である。
実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、水素、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＳＦ５、非置換Ｃ２－Ｃ４アルケニル、非置換Ｃ２－Ｃ４アルキニル、非置換イソプロポキシ、または非置換ピラゾリルである。
実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、水素、－Ｆ、－Ｂｒ、または－ＣＦ３である。
実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、水素、－Ｆ、または－ＯＣＦ３である。
実施形態では、Ｒ３は、独立して、－ＣＮである。
実施形態では、Ｒ３は、独立して、
Figure 2023503926000029
 である。実施形態では、Ｒ３は、独立して、
Figure 2023503926000030
 である。実施形態では、Ｒ３は、独立して、
Figure 2023503926000031
 である。実施形態では、Ｒ３は、独立して、
Figure 2023503926000032
 である。
実施形態では、Ｒ１６は、水素であり、Ｒ１７は、独立して、水素、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１８は、独立して、水素、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。
実施形態では、Ｒ１６は、水素であり、Ｒ１７は、独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒ１８は、独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
実施形態では、Ｒ１６は、水素であり、Ｒ１７は、独立して、水素、非置換メチル、または非置換シクロプロピルであり、Ｒ１８は、独立して、水素、非置換メチル、または非置換シクロプロピルである。
実施形態では、Ｒ１６は、水素であり、Ｒ１７は、独立して、水素または非置換メチルであり、Ｒ１８は、独立して、水素または非置換メチルである。
実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、水素である。
実施形態では、Ｒ１６は、水素である。実施形態では、Ｒ１６は、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１６は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１６は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ１６は、非置換ｎ－プロピルである。実施形態では、Ｒ１６は、非置換イソ－プロピルである。実施形態では、Ｒ１６は、非置換ｎ－ブチルである。実施形態では、Ｒ１６は、非置換ｔ－ブチルである。実施形態では、Ｒ１７は、水素である。実施形態では、Ｒ１７は、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１７は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１７は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ１７は、非置換ｎ－プロピルである。実施形態では、Ｒ１７は、非置換イソ－プロピルである。実施形態では、Ｒ１７は、非置換ｎ－ブチルである。実施形態では、Ｒ１７は、非置換ｔ－ブチルである。実施形態では、Ｒ１８は、水素である。実施形態では、Ｒ１８は、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１８は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１８は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ１８は、非置換ｎ－プロピルである。実施形態では、Ｒ１８は、非置換イソ－プロピルである。実施形態では、Ｒ１８は、非置換ｎ－ブチルである。実施形態では、Ｒ１８は、非置換ｔ－ブチルである。
実施形態では、Ｒ１６は、水素である。実施形態では、Ｒ１６は、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１６は、メチルである。実施形態では、Ｒ１６は、置換もしくは非置換アリールである。実施形態では、Ｒ１６は、置換フェニルである。実施形態では、Ｒ１６は、ハロ置換フェニルである。実施形態では、Ｒ１６は、フルオロ置換フェニルである。実施形態では、Ｒ１６は、非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ１６は、
Figure 2023503926000033
 である。
実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、水素、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換もしくは非置換２～１２員ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールである。実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換もしくは非置換２～１２員ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールである。実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、水素である。
実施形態では、Ｒ１６は、独立して、水素、－ＣＮ、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換２～１２員ヘテロアルキル（例えば、２～１０員ヘテロアルキル、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、または非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）である。
実施形態では、Ｒ１６は、独立して、水素、－ＣＮ、Ｒ２６置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ２６置換もしくは非置換２～１２員ヘテロアルキル（例えば、２～１０員ヘテロアルキル、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、またはＲ２６置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）である。
Ｒ２６は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、Ｒ３６置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ３６置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ３６置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ３６置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ３６置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ３６置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２６は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
Ｒ３６は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ１７は、独立して、水素、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１７は、水素または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１７は、水素、非置換メチル、または非置換シクロプロピルである。実施形態では、Ｒ１７は、水素または非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１７は、水素である。実施形態では、Ｒ１７は、非置換メチルである。
実施形態では、Ｒ１７は、独立して、水素、－ＣＮ、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換２～１２員ヘテロアルキル（例えば、２～１０員ヘテロアルキル、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、または非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）である。
実施形態では、Ｒ１７は、独立して、水素、－ＣＮ、Ｒ２７置換もしくは非置換Ｃ１Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ２７置換もしくは非置換２～１２員ヘテロアルキル（例えば、２～１０員ヘテロアルキル、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、またはＲ２７置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）である。
Ｒ２７は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、Ｒ３７置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ３７置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ３７置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ３７置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ３７置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ３７置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２７は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
Ｒ３７は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ１８は、独立して、水素、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１８は、独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１８は、独立して、水素または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１８は、独立して、水素、非置換メチル、または非置換シクロプロピルである。実施形態では、Ｒ１８は、独立して、水素または非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１８は、水素である。実施形態では、Ｒ１８は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１８は、非置換シクロプロピルである。実施形態では、Ｒ１８は、－ＣＮである。
実施形態では、Ｒ１８は、独立して、水素、－ＣＮ、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換２～１２員ヘテロアルキル（例えば、２～１０員ヘテロアルキル、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、または非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）である。
実施形態では、Ｒ１８は、独立して、水素、－ＣＮ、Ｒ２８置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ２８置換もしくは非置換２～１２員ヘテロアルキル（例えば、２～１０員ヘテロアルキル、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、またはＲ２８置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）である。
Ｒ２８は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、Ｒ３８置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ３８置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ３８置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ３８置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ３８置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ３８置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２８は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
Ｒ３８は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ１６は、独立して、水素、またはＲ２６置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
実施形態では、Ｒ１７は、独立して、水素、Ｒ２７置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＲ２７置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１７は、独立して、水素、またはＲ２７置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
実施形態では、Ｒ１８は、独立して、水素、Ｒ２８置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＲ２８置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１８は、独立して、水素、またはＲ２８置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
実施形態では、Ｒ２６は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである。実施形態では、Ｒ２６は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ２６は、独立して、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ２６は、独立して、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ２６は、独立して、－Ｉである。
実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000034
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000035
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ２．１、およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000036
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ２．１、およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000037
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000038
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．３、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000039
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．３、Ｒ２．１、およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000040
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．３、Ｒ２．１、およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000041
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．３、およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000042
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000043
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ２．１、およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000044
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ２．１、およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000045
 を有し、式中、Ｒ１．１およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000046
 を有し、式中、Ｒ１．２、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000047
 を有し、式中、Ｒ１．２、Ｒ２．１、およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000048
 を有し、式中、Ｒ１．２、Ｒ２．１、およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000049
 を有し、式中、Ｒ１．２およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000050
 を有する。Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ２、ｚ２、およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。Ｒ１．４およびＲ１．５は、各々独立して、水素または本明細書に記載の任意の値のＲ１であり得る。
実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000051
 を有する。Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ２、ｚ２、およびＲ３は、本明細書に記載の通りである。Ｒ１．４およびＲ１．５は、各々独立して、水素または本明細書に記載の任意の値のＲ１であり得る。
実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000052
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ２、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびｚ２は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000053
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ２．１、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000054
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ２、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびｚ２は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000055
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ２．１、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000056
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ２、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびｚ２は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000057
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ２．１、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000058
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ２、Ｒ１６、およびｚ２は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000059
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ２．１、およびＲ１６は、本明細書に記載の通りである。
実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000060
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、およびＲ２．１は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000061
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、およびＲ２．１は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000062
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ２．１、およびＲ２６は、本明細書に記載の通りである。記号ｚ２６は、０～５の整数である。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000063
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、およびＲ２．１は、本明細書に記載の通りである。Ｒ２６．１、Ｒ２６．２、Ｒ２６．３、Ｒ２６．４、およびＲ２６．５は、各々独立して、水素または本明細書に記載の任意の値のＲ２６であり得る。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000064
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、およびＲ２．１は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000065
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、およびＲ２．１は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000066
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000067
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000068
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ２６、およびｚ２６は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000069
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｒ２６．１、Ｒ２６．２、Ｒ２６．３、Ｒ２６．４、およびＲ２６．５は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000070
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000071
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３は、本明細書に記載の通りである。
実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000072
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｌ２、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000073
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｌ２、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000074
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｌ２、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、本明細書に記載の通りである。実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023503926000075
 を有し、式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ１．３、Ｌ２、およびＲ１６は、本明細書に記載の通りである。
実施形態では、Ｒ２６．１は、水素である。実施形態では、Ｒ２６．２は、水素である。実施形態では、Ｒ２６．３は、水素である。実施形態では、Ｒ２６．４は、水素である。実施形態では、Ｒ２６．５は、水素である。
実施形態では、Ｒ２６．１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである。実施形態では、Ｒ２６．１は、－Ｆである。実施形態では、Ｒ２６．１は、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ２６．１は、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ２６．１は、－Ｉである。実施形態では、Ｒ２６．２は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである。実施形態では、Ｒ２６．２は、－Ｆである。実施形態では、Ｒ２６．２は、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ２６．２は、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ２６．２は、－Ｉである。実施形態では、Ｒ２６．３は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである。実施形態では、Ｒ２６．３は、－Ｆである。実施形態では、Ｒ２６．３は、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ２６．３は、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ２６．３は、－Ｉである。実施形態では、Ｒ２６．４は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである。実施形態では、Ｒ２６．４は、－Ｆである。実施形態では、Ｒ２６．４は、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ２６．４は、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ２６．４は、－Ｉである。実施形態では、Ｒ２６．５は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである。実施形態では、Ｒ２６．５は、－Ｆである。実施形態では、Ｒ２６．５は、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ２６．５は、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ２６．５は、－Ｉである。
実施形態では、Ｒ１は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ１は、独立して、オキソ、水素、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＲ１Ｄ、－ＳＯＲ１Ｄ、－ＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＳＯ３Ｒ１Ｄ、－ＳＯ４Ｒ１Ｄ、－ＳＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＳＯ２ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＲ１ＣＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＣＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｎ（Ｏ）、－Ｎ（Ｏ）２、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、－ＳＦ５、－Ｎ３、Ｒ１０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ１０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ１は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、Ｒ１０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ１０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ１は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
Ｒ１０は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、Ｒ１１置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ１１置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ１１置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ１１置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１１置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ１１置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
Ｒ１１は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ１０は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、－ＳＦ５、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、２つの隣接するＲ１置換基が結合して、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）を形成する。実施形態では、２つの隣接するＲ１置換基が結合して、Ｒ１０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ１０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）を形成する。実施形態では、２つの隣接するＲ１置換基が結合して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）を形成する。
実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、Ｒ１０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ１０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、Ｒ１０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ１０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ１０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、同じ窒素原子に結合しているＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、任意に結合して、Ｒ１０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、またはＲ１０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）を形成し得る。実施形態では、同じ窒素原子に結合しているＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基は、任意に結合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）を形成し得る。
実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＦ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＦ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＸ１ ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ３または－Ｆである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはハロゲンである。実施形態では、Ｒ１は、－ＣＮである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＨである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＯ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＯ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄである。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルである。実施形態では、ｎ１は、０である。実施形態では、ｎ１は、１である。実施形態では、ｎ１は、２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＦ５である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換２～６員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換５～６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、ピロリルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、ピリダジニルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、トリアジニルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、ピリミジニルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、イミダゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、ピラジニルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、プリニルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、オキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、イソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、チアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、イソチアゾリルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、フリルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、チエニルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、ピリジルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、ピリミジルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂである。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、－ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、－ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、－ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１Ｂは、独立して、－ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、－ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１Ｃは、独立して、－ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、－ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、－ＣＨ２ＣＨ３である。
実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＮである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＨである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＨ２である。－ＮＨＣＨ３。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＨである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＯ４Ｈである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＯ２ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＯ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＦ５である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＨＳＯ２Ｈである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－Ｎ３である。
実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＳＲ１Ｄ、－ＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＳＯ２ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｎ（Ｏ）２、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換２～５員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換の５～６員ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換Ｃ４－Ｃ６アルキル、非置換Ｃ５－Ｃ６シクロアルキル、非置換５～６員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換フェニルである。
実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、ハロゲンまたは－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ１．１は、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＦ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシである。実施形態では、Ｒ１．１は、－ＣＮである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＨである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＯ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＯ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄである。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１Ｄは、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルである。実施形態では、ｎ１は、０である。実施形態では、ｎ１は、１である。実施形態では、ｎ１は、２である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＦ５である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、非置換５～６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、ピラゾリルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、ピロリルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、ピリダジニルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、トリアジニルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、ピリミジニルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、イミダゾリルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、ピラジニルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、プリニルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、オキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、イソオキサゾリルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、チアゾリルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、イソチアゾリルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、フリルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、チエニルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、ピリジルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、ピリミジルである。
実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＳＲ１Ｄ、－ＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＳＯ２ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１Ｃ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換２～５員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、または－ＣＨ２Ｆ－である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、または－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＦ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシである。
実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換２～５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１．２は、水素またはハロゲンである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、または－ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、または－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＦ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシである。
実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＳＲ１Ｄ、－ＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＳＯ２ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１Ｃ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換２～５員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、または－ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、または－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＦ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシである。
実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＳＲ１Ｄ、－ＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＳＯ２ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１Ｃ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換２～５員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、または－ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、または－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＦ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシである。
実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、非置換メトキシ、非置換エトキシ、非置換ｎ－プロポキシ、非置換イソプロポキシ、非置換ｎ－ブトキシ、非置換ｔ－ブトキシ、非置換ｓｅｃ－ブトキシ、または非置換イソブトキシである。
実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨＦ２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換２～５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１．４は、水素またはハロゲンである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、または－ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、または－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＦ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシである。
実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、非置換メトキシ、非置換エトキシ、非置換ｎ－プロポキシ、非置換イソプロポキシ、非置換ｎ－ブトキシ、非置換ｔ－ブトキシ、非置換ｓｅｃ－ブトキシ、または非置換イソブトキシである。
実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＳＲ１Ｄ、－ＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＳＯ２ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１Ｃ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換２～５員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、または－ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、または－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＦ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシである。
実施形態では、Ｒ１．１およびＲ１．２は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨＦ２、または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、水素、ハロゲン、または－ＯＣＦ３であり、Ｒ１．２は、独立して、水素、ハロゲン、または－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、水素、－Ｆ、または－ＯＣＦ３であり、Ｒ１．２は、独立して、水素、－Ｆ、または－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、水素であり、Ｒ１．２は、水素、ハロゲン、または－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、水素であり、Ｒ１．２は、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＦ３であり、Ｒ１．２は、独立して、水素、ハロゲン、または－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＦ３であり、Ｒ１．２は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＦ３であり、Ｒ１．２は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＦ３であり、Ｒ１．２は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＦ３であり、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＦ３である。
実施形態では、２つの隣接するＲ１置換基が、結合して、置換もしくは非置換５～６員ヘテロシクロアルキルを形成する。
実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＳＲ１Ｄ、－ＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＳＯ２ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｎ（Ｏ）２、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換２～５員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ１置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し得る。
実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＣｌ３、－ＯＣＨ２ＣＢｒ３、－ＯＣＨ２ＣＩ３、－ＳＦ５、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＣＣｌ３、－ＳＣＢｒ３、－ＳＣＩ３、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯＣＦ３、－ＳＯ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＮ、
Figure 2023503926000076
 である。
実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＳＦ５、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯＣＦ３、－ＳＯ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＮ、－ＣＦ３、
Figure 2023503926000077
 である。
実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＨである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－Ｉである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＦ５である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＦ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＯ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＯ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨ２ＣＮである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＮである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、
Figure 2023503926000078
 である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、
Figure 2023503926000079
 である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、
Figure 2023503926000080
 である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、
Figure 2023503926000081
 である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、
Figure 2023503926000082
 である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、
Figure 2023503926000083
 である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、
Figure 2023503926000084
 である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、
Figure 2023503926000085
 である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、
Figure 2023503926000086
 である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、
Figure 2023503926000087
 である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、
Figure 2023503926000088
 である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、
Figure 2023503926000089
 である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、
Figure 2023503926000090
 である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、
Figure 2023503926000091
 である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、
Figure 2023503926000092
 である。
実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＨである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－Ｉである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＦ５である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＣＦ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＯ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＳＯ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＣＨ２ＣＮである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、－ＣＮである。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、
Figure 2023503926000093
 である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、
Figure 2023503926000094
 である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、
Figure 2023503926000095
 である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、
Figure 2023503926000096
 である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、
Figure 2023503926000097
 である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、
Figure 2023503926000098
 である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、
Figure 2023503926000099
 である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、
Figure 2023503926000100
 である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、
Figure 2023503926000101
 である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、
Figure 2023503926000102
 である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、
Figure 2023503926000103
 である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、
Figure 2023503926000104
 である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、
Figure 2023503926000105
 である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、
Figure 2023503926000106
 である。実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、
Figure 2023503926000107
 である。
実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＨである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－Ｉである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＳＦ５である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＣＦ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＳＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＳＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＳＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＳＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＳＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＳＯ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＳＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＳＯ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＣＨ２ＣＮである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、－ＣＮである。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、
Figure 2023503926000108
 である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、
Figure 2023503926000109
 である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、
Figure 2023503926000110
 である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、
Figure 2023503926000111
 である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、
Figure 2023503926000112
 である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、
Figure 2023503926000113
 である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、
Figure 2023503926000114
 である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、
Figure 2023503926000115
 である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、
Figure 2023503926000116
 である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、
Figure 2023503926000117
 である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、
Figure 2023503926000118
 である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、
Figure 2023503926000119
 である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、
Figure 2023503926000120
 である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、
Figure 2023503926000121
 である。実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、
Figure 2023503926000122
 である。
実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＨである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－Ｉである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＳＦ５である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＣＦ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＳＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＳＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＳＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＳＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＳＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＳＯ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＳＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＳＯ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＣＨ２ＣＮである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、－ＣＮである。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、
Figure 2023503926000123
 である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、
Figure 2023503926000124
 である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、
Figure 2023503926000125
 である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、
Figure 2023503926000126
 である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、
Figure 2023503926000127
 である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、
Figure 2023503926000128
 である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、
Figure 2023503926000129
 である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、
Figure 2023503926000130
 である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、
Figure 2023503926000131
 である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、
Figure 2023503926000132
 である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、
Figure 2023503926000133
 である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、
Figure 2023503926000134
 である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、
Figure 2023503926000135
 である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、
Figure 2023503926000136
 である。実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、
Figure 2023503926000137
 である。
実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＨである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－Ｉである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＳＦ５である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＣＦ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＳＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＳＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＳＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＳＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＳＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＳＯ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＳＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＳＯ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＣＨ２ＣＮである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、－ＣＮである。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、
Figure 2023503926000138
 である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、
Figure 2023503926000139
 である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、
Figure 2023503926000140
 である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、
Figure 2023503926000141
 である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、
Figure 2023503926000142
 である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、
Figure 2023503926000143
 である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、
Figure 2023503926000144
 である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、
Figure 2023503926000145
 である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、
Figure 2023503926000146
 である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、
Figure 2023503926000147
 である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、
Figure 2023503926000148
 である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、
Figure 2023503926000149
 である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、
Figure 2023503926000150
 である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、
Figure 2023503926000151
 である。実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、
Figure 2023503926000152
 である。
実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＨである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－Ｉである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＯＣＨ２ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＳＦ５である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＣＦ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＳＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＳＣＨ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＳＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＳＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＳＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＳＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＳＯＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＳＯ２ＣＨ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＳＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＳＯ２ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＣＨ２ＣＮである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、－ＣＮである。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、
Figure 2023503926000153
 である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、
Figure 2023503926000154
 である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、
Figure 2023503926000155
 である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、
Figure 2023503926000156
 である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、
Figure 2023503926000157
 である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、
Figure 2023503926000158
 である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、
Figure 2023503926000159
 である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、
Figure 2023503926000160
 である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、
Figure 2023503926000161
 である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、
Figure 2023503926000162
 である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、
Figure 2023503926000163
 である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、
Figure 2023503926000164
 である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、
Figure 2023503926000165
 である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、
Figure 2023503926000166
 である。実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、
Figure 2023503926000167
 である。
実施形態では、Ｒ２は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸ２ ３、－ＣＨＸ２ ２、－ＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＸ２ ３、－ＯＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＨＸ２ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、－ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＲ２ＣＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＣＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ２、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＲ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、－ＳＦ５、－Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸ２ ３、－ＣＨＸ２ ２、－ＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＸ２ ３、－ＯＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＨＸ２ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、－ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＲ２ＣＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＣＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ２、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＲ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、－ＳＦ５、－Ｎ３、Ｒ２０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ２０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２は、独立して、Ｒ２０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ２０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸ２ ３、－ＣＨＸ２ ２、－ＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＸ２ ３、－ＯＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＨＸ２ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、－ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＲ２ＣＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＣＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ２、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＲ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、－ＳＦ５、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、Ｒ２０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ２０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、Ｒ２０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ２０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、同じ窒素原子に結合しているＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、任意に結合して、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、またはＲ２０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）を形成し得る。実施形態では、同じ窒素原子に結合しているＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、任意に結合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）を形成し得る。
実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、Ｒ２０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ２０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、Ｒ２０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ２０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、Ｒ２０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ２０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、Ｒ２０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ２０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２Ｂは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、同じ窒素原子に結合しているＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、任意に結合して、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、またはＲ２０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）を形成し得る。実施形態では、同じ窒素原子に結合しているＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基は、任意に結合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）を形成し得る。
実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、Ｒ２０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ２０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、Ｒ２０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ２０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２Ｃは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、Ｒ２０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ２０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、Ｒ２０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、Ｒ２０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、またはＲ２０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２Ｄは、独立して、水素、－ＣＦ３、－ＣＢｒ３、－ＣＣｌ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、もしくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、もしくはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、もしくは５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換２～５員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換２～５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換２～５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、または置換２～５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、Ｒ２０置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、またはＲ２０置換もしくは非置換２～５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、Ｒ２０置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、またはＲ２０置換２～５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、Ｒ２０置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、またはＲ２０置換２～５員ヘテロアルキルであり、Ｒ２０は、置換もしくは非置換５～６員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、Ｒ２０置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、Ｒ２０は、置換もしくは非置換５～６員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、Ｒ２０置換２～５員ヘテロアルキルであり、Ｒ２０は、置換もしくは非置換５～６員ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、または非置換２～５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、独立して、非置換２～５員ヘテロアルキルである。
実施形態では、Ｒ２は、水素である。
実施形態では、Ｒ１６は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ１７は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ１８は、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ１９は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、各Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１９Ａ、およびＲ１９Ｂは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合しているＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂ置換基は、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂ置換基は、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１８ＡおよびＲ１８Ｂ置換基は、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１９ＡおよびＲ１９Ｂ置換基は、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、各Ｘ、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉであり、記号ｎ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｖ１６、ｖ１７、ｖ１８、およびｖ１９は、独立して、０～４の整数であり、記号ｍ１６、ｍ１７、ｍ１８、およびｍ１９は、独立して、１～２の整数である。実施形態では、記号ｖ１６、ｖ１７、ｖ１８、およびｖ１９は、独立して、１または２である。実施形態では、記号ｍ１６、ｍ１７、ｍ１８、およびｍ１９は、独立して、１または２である。
実施形態では、各Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１９Ａ、およびＲ１９Ｂは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合しているＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂ置換基は、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂ置換基は、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１８ＡおよびＲ１８Ｂ置換基は、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１９ＡおよびＲ１９Ｂ置換基は、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、各Ｘ、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉであり、記号ｎ１６、ｎ１７、ｎ１８、ｎ１９、ｖ１６、ｖ１７、ｖ１８、およびｖ１９は、独立して、０～４の整数であり、記号ｖ１６、ｖ１７、ｖ１８、およびｖ１９は、独立して、１または２であり、記号ｍ１６、ｍ１７、ｍ１８、およびｍ１９は、独立して、１または２である。
実施形態では、Ｘ１は、－Ｆである。実施形態では、Ｘ１は、－Ｃｌである。実施形態では、Ｘ１は、－Ｂｒである。実施形態では、Ｘ１は、－Ｉである。実施形態では、Ｘ２は、－Ｆである。実施形態では、Ｘ２は、－Ｃｌである。実施形態では、Ｘ２は、－Ｂｒである。実施形態では、Ｘ２は、－Ｉである。実施形態では、Ｘ１６は、－Ｆである。実施形態では、Ｘ１６は、－Ｃｌである。実施形態では、Ｘ１６は、－Ｂｒである。実施形態では、Ｘ１６は、－Ｉである。実施形態では、Ｘ１７は、－Ｆである。実施形態では、Ｘ１７は、－Ｃｌである。実施形態では、Ｘ１７は、－Ｂｒである。実施形態では、Ｘ１７は、－Ｉである。実施形態では、Ｘ１８は、－Ｆである。実施形態では、Ｘ１８は、－Ｃｌである。実施形態では、Ｘ１８は、－Ｂｒである。実施形態では、Ｘ１８は、－Ｉである。実施形態では、Ｘ１９は、－Ｆである。実施形態では、Ｘ１９は、－Ｃｌである。実施形態では、Ｘ１９は、－Ｂｒである。実施形態では、Ｘ１９は、－Ｉである。実施形態では、Ｘは、－Ｆである。実施形態では、Ｘは、－Ｃｌである。実施形態では、Ｘは、－Ｂｒである。実施形態では、Ｘは、－Ｉである。
実施形態では、ｚ１は、０～５の整数である。実施形態では、ｚ１は、０～２の整数である。実施形態では、ｚ１は、０である。実施形態では、ｚ１は、１である。実施形態では、ｚ１は、２である。実施形態では、ｚ１は、３である。実施形態では、ｚ１は、４である。実施形態では、ｚ１は、５である。実施形態では、ｚ２は、０～８の整数である。実施形態では、ｚ２は、０～２の整数である。実施形態では、ｚ２は、０である。実施形態では、ｚ２は、１である。実施形態では、ｚ２は、２である。実施形態では、ｚ２は、３である。実施形態では、ｚ２は、４である。実施形態では、ｚ２は、５である。実施形態では、ｚ２は、６である。実施形態では、ｚ２は、７である。実施形態では、ｚ２は、８である。実施形態では、ｚ２６は、０である。実施形態では、ｚ２６は、１である。実施形態では、ｚ２６は、２である。実施形態では、ｚ２６は、３である。実施形態では、ｚ２６は、４である。実施形態では、ｚ２６は、５である。実施形態では、ｎ１は、０である。実施形態では、ｎ１は、１である。実施形態では、ｎ１は、２である。実施形態では、ｎ１は、３である。実施形態では、ｎ１は、４である。実施形態では、ｍ１は、１である。実施形態では、ｍ１は、２である。実施形態では、ｖ１は、１である。実施形態では、ｖ１は、２である。実施形態では、ｎ２は、０である。実施形態では、ｎ２は、１である。実施形態では、ｎ２は、２である。実施形態では、ｎ２は、３である。実施形態では、ｎ２は、４である。実施形態では、ｍ２は、１である。実施形態では、ｍ２は、２である。実施形態では、ｖ２は、１である。実施形態では、ｖ２は、２である。実施形態では、ｎ１６は、０である。実施形態では、ｎ１６は、１である。実施形態では、ｎ１６は、２である。実施形態では、ｎ１６は、３である。実施形態では、ｎ１６は、４である。実施形態では、ｍ１６は、１である。実施形態では、ｍ１６は、２である。実施形態では、ｖ１６は、１である。実施形態では、ｖ１６は、２である。実施形態では、ｎ１７は、０である。実施形態では、ｎ１７は、１である。実施形態では、ｎ１７は、２である。実施形態では、ｎ１７は、３である。実施形態では、ｎ１７は、４である。実施形態では、ｍ１７は、１である。実施形態では、ｍ１７は、２である。実施形態では、ｖ１７は、１である。実施形態では、ｖ１６は、２である。実施形態では、ｎ１８は、０である。実施形態では、ｎ１８は、１である。実施形態では、ｎ１８は、２である。実施形態では、ｎ１８は、３である。実施形態では、ｎ１８は、４である。実施形態では、ｍ１８は、１である。実施形態では、ｍ１８は、２である。実施形態では、ｖ１８は、１である。実施形態では、ｖ１８は、２である。実施形態では、ｎ１９は、０である。実施形態では、ｎ１９は、１である。実施形態では、ｎ１９は、２である。実施形態では、ｎ１９は、３である。実施形態では、ｎ１９は、４である。実施形態では、ｍ１９は、１である。実施形態では、ｍ１９は、２である。実施形態では、ｖ１９は、１である。実施形態では、ｖ１９は、２である。
実施形態では、Ｒ１．１は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＲ１Ｄ、－ＳＣＸ１ ３、－ＳＣＨ２Ｘ１、－ＳＣＨＸ１ ２、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＦ５、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換２～６員ヘテロアルキル、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換５～６員ヘテロアリールである。
実施形態では、置換Ｒ１．１（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１．１が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１．１は、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１．１は、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１．１は、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ１．２は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＲ１Ｄ、－ＳＣＸ１ ３、－ＳＣＨ２Ｘ１、－ＳＣＨＸ１ ２、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＦ５、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換２～６員ヘテロアルキル、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換５～６員ヘテロアリールである。
実施形態では、置換Ｒ１．２（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１．２は、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１．２は、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１．２は、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１．２は、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ１．３は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＲ１Ｄ、－ＳＣＸ１ ３、－ＳＣＨ２Ｘ１、－ＳＣＨＸ１ ２、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＦ５、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換２～６員ヘテロアルキル、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換５～６員ヘテロアリールである。
実施形態では、置換Ｒ１．３（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１．３は、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１．３は、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１．３は、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１．３は、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ１．４は、独立して、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＲ１ＣＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＣＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、－ＳＦ５、－Ｎ３、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、もしくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、もしくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、もしくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０もしくはフェニル）、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）である。
実施形態では、置換Ｒ１．４（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１．４が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１．４は、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１．４は、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１．４は、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ１．５は、独立して、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＲ１ＣＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＣＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、－ＳＦ５、－Ｎ３、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、もしくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、もしくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、もしくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０もしくはフェニル）、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）である。
実施形態では、置換Ｒ１．５（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１．５が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１．５は、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１．５は、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１．５は、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ１６は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１６ ３、－ＣＨＸ１６ ２、－ＣＨ２Ｘ１６、－ＣＮ、－ＳＯｎ１６Ｒ１６Ａ、－ＳＯｖ１６ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＯＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１６、－ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＯＲ１６Ａ、－ＮＲ１６ＡＳＯ２Ｒ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＯＲ１６Ｂ、－ＯＣＸ１６ ３、－ＯＣＨＸ１６ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１６、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、もしくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、もしくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、もしくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０もしくはフェニル）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）である。
実施形態では、置換Ｒ１６（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１６が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１６は、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１６は、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１６は、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ１７は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１７ ３、－ＣＨＸ１７ ２、－ＣＨ２Ｘ１７、－ＣＮ、－ＳＯｎ１７Ｒ１７Ａ、－ＳＯｖ１７ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＯＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１７、－ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１７Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＯＲ１７Ａ、－ＮＲ１７ＡＳＯ２Ｒ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＯＲ１７Ｂ、－ＯＣＸ１７ ３、－ＯＣＨＸ１７ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１７、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、もしくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、もしくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、もしくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０もしくはフェニル）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）である。
実施形態では、置換Ｒ１７（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１７が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１７は、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１７は、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１７は、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ１８は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１８ ３、－ＣＨＸ１８ ２、－ＣＨ２Ｘ１８、－ＣＮ、－ＳＯｎ１８Ｒ１８Ａ、－ＳＯｖ１８ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＯＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１８、－ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１８Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＯＲ１８Ａ、－ＮＲ１８ＡＳＯ２Ｒ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＯＲ１８Ｂ、－ＯＣＸ１８ ３、－ＯＣＨＸ１８ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１８、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、もしくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、もしくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、もしくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０もしくはフェニル）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）である。
実施形態では、置換Ｒ１８（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１８が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１８は、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１８は、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１８は、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ１９は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１９ ３、－ＣＨＸ１９ ２、－ＣＨ２Ｘ１９、－ＣＮ、－ＳＯｎ１９Ｒ１９Ａ、－ＳＯｖ１９ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＯＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１９、－ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１９Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＯＲ１９Ａ、－ＮＲ１９ＡＳＯ２Ｒ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＣ（Ｏ）Ｒ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＯＲ１９Ｂ、－ＯＣＸ１９ ３、－ＯＣＨＸ１９ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１９、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、もしくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、もしくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、もしくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基もしくは低級置換基で置換）または非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０もしくはフェニル）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）である。
実施形態では、置換Ｒ１９（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１９が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１９は、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１９は、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１９は、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ１６Ａは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、もしくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、もしくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、もしくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０もしくはフェニル）、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）である。
実施形態では、置換Ｒ１６Ａ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１６Ａが、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１６Ａは、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１６Ａは、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１６Ａは、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ１６Ｂは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、もしくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、もしくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、もしくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０もしくはフェニル）、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）である。
実施形態では、置換Ｒ１６Ｂ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１６Ｂが、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１６Ｂは、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１６Ｂは、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１６Ｂは、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ１７Ａは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、もしくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、もしくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、もしくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０もしくはフェニル）、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）である。
実施形態では、置換Ｒ１７Ａ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１７Ａが、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１７Ａは、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１７Ａは、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１７Ａは、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ１７Ｂは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、もしくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、もしくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、もしくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０もしくはフェニル）、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）である。
実施形態では、置換Ｒ１７Ｂ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１７Ｂが、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１７Ｂは、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１７Ｂは、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１７Ｂは、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ１８Ａは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、もしくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、もしくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、もしくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０もしくはフェニル）、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）である。
実施形態では、置換Ｒ１８Ａ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１８Ａが、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１８Ａは、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１８Ａは、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１８Ａは、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ１８Ｂは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、もしくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、もしくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、もしくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０もしくはフェニル）、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）である。
実施形態では、置換Ｒ１８Ｂ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１８Ｂが、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１８Ｂは、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１８Ｂは、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１８Ｂは、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ１９Ａは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、もしくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、もしくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、もしくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０もしくはフェニル）、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）である。
実施形態では、置換Ｒ１９Ａ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１９Ａが、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１９Ａは、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１９Ａは、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１９Ａは、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ１９Ｂは、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、もしくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、もしくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、もしくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０もしくはフェニル）、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）である。
実施形態では、置換Ｒ１９Ｂ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ１９Ｂが、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、Ｒ１９Ｂは、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１９Ｂは、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ１９Ｂは、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、同じ窒素原子に結合しているＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂ置換基は、任意に結合して、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）を形成し得る。
実施形態では、同じ窒素原子に結合しているＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂ置換基は、任意に結合して、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）を形成し得る。
実施形態では、同じ窒素原子に結合しているＲ１８ＡおよびＲ１８Ｂ置換基は、任意に結合して、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）を形成し得る。
実施形態では、同じ窒素原子に結合しているＲ１９ＡおよびＲ１９Ｂ置換基は、任意に結合して、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、あるいは置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）を形成し得る。
実施形態では、化合物は、
Figure 2023503926000168
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023503926000169
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023503926000170
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023503926000171
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023503926000172
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023503926000173
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023503926000174
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023503926000175
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023503926000176
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023503926000177
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023503926000178
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023503926000179
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023503926000180
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023503926000181
 である。
実施形態では、化合物は、比較化合物として有用である。実施形態では、比較化合物は、アッセイ（例えば、本明細書、例えば、実施例セクション、図、または表に記載されるようなアッセイ）における試験化合物の活性を評価するために使用され得る。
実施形態では、化合物は、本明細書（例えば、一態様では、実施形態、実施例、表、図、または特許請求の範囲）に記載の化合物である。
ＩＩＩ．薬学的組成物
一態様では、実施形態を含む本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物が提供される。実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、治療有効量で含まれる。
薬学的組成物の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、治療有効量で含まれる。
薬学的組成物の実施形態では、薬学的組成物は、第２の薬剤（例えば治療剤）を含む。薬学的組成物の実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量の第２の薬剤（例えば治療剤）を含む。薬学的組成物の実施形態では、第２の薬剤は、がんを治療するために薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、抗がん剤である。実施形態では、第２の薬剤は、化学療法薬である。実施形態では、第２の薬剤は、抗炎症剤である。実施形態では、投与することは、列挙される活性薬剤（例えば、本明細書に記載の化合物）以外のいずれの活性薬剤の投与も含まない。
ＩＶ．使用法
一態様では、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質活性を阻害する方法であって、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む、方法が提供される。
一態様では、治療を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む、がんを治療する方法が、提供される。実施形態では、がんは、膠芽細胞腫、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、黒色腫、白血病、リンパ腫、卵巣がん、腎がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん、脳がん、または乳がんである。実施形態では、がんは、膠芽細胞腫である。実施形態では、がんは、膀胱がんである。実施形態では、がんは、腎臓がんである。実施形態では、がんは、肝臓がんである。実施形態では、がんは、膵臓がんである。実施形態では、がんは、黒色腫である。実施形態では、がんは、白血病である。実施形態では、がんは、リンパ腫である。実施形態では、がんは、卵巣がんである。実施形態では、がんは、腎がんである。実施形態では、がんは、結腸がんである。実施形態では、がんは、前立腺がんである。実施形態では、がんは、肺がんである。実施形態では、がんは、脳がんである。実施形態では、がんは、乳がんである。
実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。実施形態では、がんは、肝臓がんである。実施形態では、がんは、肝細胞がんである。実施形態では、がんは、乳がんである。実施形態では、がんは、エストロゲン受容体陽性乳がんである。実施形態では、がんは、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性乳がんである。実施形態では、がんは、タモキシフェン耐性乳がんである。実施形態では、がんは、ＨＥＲ２陰性乳がんである。実施形態では、がんは、ＨＥＲ２陽性乳がんである。実施形態では、がんは、低悪性度（高分化型）乳がんである。実施形態では、がんは、中悪性度（中分化型）乳がんである。実施形態では、がんは、高悪性度（低分化型）乳がんである。実施形態では、がんは、０期乳がんである。実施態様では、がんは、Ｉ期乳がんである。実施態様では、がんは、ＩＩ期乳がんである。実施態様では、がんは、ＩＩＩ期乳がんである。実施態様では、がんは、ＩＶ期乳がんである。実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳がんである。
実施形態では、がんは、当技術分野において既知である技術（例えば、スクリーニングアッセイ）を使用して決定されるように、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害に対して感受性である。
実施形態では、本方法は、第２の薬剤（例えば治療剤）を投与することを含む。実施形態では、本方法は、治療有効量の第２の薬剤（例えば治療剤）を投与することを含む。実施形態では、第２の薬剤は、がんを治療するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、抗がん剤である。実施形態では、第２の薬剤は、化学療法薬である。実施形態では、第２の薬剤は、抗炎症剤である。
一態様では、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質活性を阻害する方法であって、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む、方法が提供される。
Ｖ．Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質
一態様では、本明細書に記載の化合物に共有結合しているＴａｓｐａｓｅ１タンパク質が、提供される。実施形態では、化合物が、タンパク質のシステイン残基に結合している（例えば、共有結合している）。
一態様では、本明細書に記載の化合物の一部に共有結合しているＴａｓｐａｓｅタンパク質が、提供される。
化合物がＴａｓｐａｓｅ１に共有結合している場合、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤に共有結合しているＴａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１）が、下述のように形成される（本明細書では「Ｔａｓｐａｓｅ１化合物付加物」とも称される）。実施形態では、得られた共有結合は、可逆的である。得られた共有結合が可逆的である場合、結合は、タンパク質の変性時に逆転する。したがって、実施形態では、Ｔａｓｐａｓｅ１の変性時の化合物とＴａｓｐａｓｅ１との間の共有結合の可逆性は、（不可逆性と比較して）化合物の投与後の対象における自己免疫応答を回避するか、または減少させる。
実施形態では、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１）は、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤（例えば、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の化合物の一部）に共有結合している。実施形態では、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１）は、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤（例えば、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の化合物の一部）に不可逆的に共有結合している。実施形態では、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１）は、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤（例えば、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の化合物の一部）に可逆的に共有結合している。実施形態では、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１）は、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤（例えば、本明細書に記載の化合物）の一部に共有結合している。実施形態では、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１）は、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤（例えば、本明細書に記載の化合物）の一部に不可逆的に共有結合している。実施形態では、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１）は、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤（例えば、本明細書に記載の化合物）の一部に可逆的に共有結合している。実施形態では、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤（例えば、本明細書に記載の化合物）は、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１）のシステイン残基（例えば、ヒトＴａｓｐａｓｅ１のＣｙｓ２９３またはヒトＴａｓｐａｓｅ１のＣｙｓ２９３に対応するシステイン）に結合している。
実施形態では、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤または本明細書に記載の化合物に共有結合しているＴａｓｐａｓｅ１タンパク質は、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質とＴａｓｐａｓｅ１阻害剤または本明細書に記載の化合物との間の反応の生成物である。共有結合しているＴａｓｐａｓｅ１タンパク質およびＴａｓｐａｓｅ１阻害剤（例えば本明細書に記載の化合物）は、反応物Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質およびＴａｓｐａｓｅ１阻害剤または化合物の残りであり、各反応物は、これよりＴａｓｐａｓｅ１タンパク質とＴａｓｐａｓｅ１阻害剤または化合物との間の共有結合に関与していることが理解されよう。共有結合しているＴａｓｐａｓｅ１タンパク質および本明細書に記載の化合物の実施形態では、Ｅ置換基の残りは、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質と本明細書に記載の化合物の残りとの間の共有結合を含むリンカーである。Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質がＴａｓｐａｓｅ１阻害剤（例えば本明細書に記載の化合物）に共有結合しているとき、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤（例えば本明細書に記載の化合物）が、予め反応したＴａｓｐａｓｅ１阻害剤（例えば本明細書に記載の化合物）の残りを形成し、結合がＴａｓｐａｓｅ１阻害剤（例えば本明細書に記載の化合物）の残りに、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質（例えば、システイン硫黄、ヒトＴａｓｐａｓｅ１のＣ２９３に対応するアミノ酸の硫黄、ヒトＴａｓｐａｓｅ１のＣ２９３の硫黄）の残りに接続することを当業者には理解されよう。Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤（本明細書に記載の化合物）の残りはまた、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤の一部とも呼ばれ得る。実施形態では、求電子部分（例えば、Ｒ３）置換基の残りは、結合、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、もしくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、もしくは４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、もしくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１０もしくはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換）または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１０員、５～９員、もしくは５～６員）、から選択されるリンカーである。
本明細書に記載の実施例および実施形態は例示目的のみのためであり、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願および添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれるべきである。本明細書に引用されたすべての刊行物、特許、および特許出願は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＶＩ．実施形態
実施形態Ｐ１．以下の式を有する化合物であって、
Figure 2023503926000182
 式中、Ｒ１が、独立して、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＲ１ＣＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＣＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、－ＳＦ５、－Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ１置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
Ｌ２が、置換もしくは非置換アルキレンであり、
Ｒ２が、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸ２ ３、－ＣＨＸ２ ２、－ＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＸ２ ３、－ＯＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＨＸ２ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、－ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＲ２ＣＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＣＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ２、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＲ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、－ＳＦ５、－Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つのＲ２置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
Ｒ３が、独立して、－ＣＮ、
Figure 2023503926000183
 であり、
Ｒ１６が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１６ ３、－ＣＨＸ１６ ２、－ＣＨ２Ｘ１６、－ＣＮ、－ＳＯｎ１６Ｒ１６Ａ、－ＳＯｖ１６ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＯＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１６、－ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＯＲ１６Ａ、－ＮＲ１６ＡＳＯ２Ｒ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＯＲ１６Ｂ、－ＯＣＸ１６ ３、－ＯＣＨＸ１６ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１６、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１７が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１７ ３、－ＣＨＸ１７ ２、－ＣＨ２Ｘ１７、－ＣＮ、－ＳＯｎ１７Ｒ１７Ａ、－ＳＯｖ１７ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＯＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１７、－ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１７Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＯＲ１７Ａ、－ＮＲ１７ＡＳＯ２Ｒ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＯＲ１７Ｂ、－ＯＣＸ１７ ３、－ＯＣＨＸ１７ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１７、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１８が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１８ ３、－ＣＨＸ１８ ２、－ＣＨ２Ｘ１８、－ＣＮ、－ＳＯｎ１８Ｒ１８Ａ、－ＳＯｖ１８ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＯＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１８、－ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１８Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＯＲ１８Ａ、－ＮＲ１８ＡＳＯ２Ｒ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＯＲ１８Ｂ、－ＯＣＸ１８ ３、－ＯＣＨＸ１８ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１８、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１９が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１９ ３、－ＣＨＸ１９ ２、－ＣＨ２Ｘ１９、－ＣＮ、－ＳＯｎ１９Ｒ１９Ａ、－ＳＯｖ１９ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＯＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１９、－ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１９Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＯＲ１９Ａ、－ＮＲ１９ＡＳＯ２Ｒ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＣ（Ｏ）Ｒ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＯＲ１９Ｂ、－ＯＣＸ１９ ３、－ＯＣＨＸ１９ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１９、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１９Ａ、およびＲ１９Ｂが、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合しているＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１８ＡおよびＲ１８Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１９ＡおよびＲ１９Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉであり、
ｎ１、ｎ２、ｎ１６、ｎ１７、ｎ１８、およびｎ１９が、独立して、０～４の整数であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ１６、ｍ１７、ｍ１８、ｍ１９、ｖ１、ｖ２、ｖ１６、ｖ１７、ｖ１８、およびｖ１９が、独立して、１または２であり、
ｚ１が、０～５の整数であり、
ｚ２が、０～８の整数である、化合物。
実施形態Ｐ２．以下の式を有し、
Figure 2023503926000184
 式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２．１が、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、独立して、－ＣＮ、
Figure 2023503926000185
 であり、
Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、およびＲ１Ｄが、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合しているＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
Ｘが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ３．以下の式を有し、
Figure 2023503926000186
 式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＣｌ３、－ＳＣＨＣｌ２、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＢｒ３、－ＳＣＨＢｒ２、－ＳＣＨ２Ｂｒ、－ＳＣＩ３、－ＳＣＨＩ２、－ＳＣＨ２Ｉ、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＯＨ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２．１が、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、独立して、－ＣＮ、
Figure 2023503926000187
 であり、
Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換Ｃ６アリールである、実施形態Ｐ１～Ｐ２に記載の化合物。
実施形態Ｐ４．Ｒ２．１が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリールである、実施形態Ｐ１～Ｐ３の１つに記載の化合物。
実施形態Ｐ５．以下の式を有し、
Figure 2023503926000188
 式中、Ｒ２．１が、独立して、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２－ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリールである、実施形態Ｐ１～Ｐ３に記載の化合物。
実施形態Ｐ６．Ｒ２．１が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキルである、実施形態Ｐ１～Ｐ３の１つに記載の化合物。
実施形態Ｐ７．Ｒ２．１が、独立して、水素、Ｒ２０置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＲ２０置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキルであり、
Ｒ２０が、独立して、－ＯＨ、Ｒ２１置換もしくは非置換５～６員ヘテロシクロアルキル、またはＲ２１置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２１が、独立して、オキソである、実施形態Ｐ１～Ｐ３の１つに記載の化合物。
実施形態Ｐ８．以下の式を有し、
Figure 2023503926000189
 式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールであり、
Ｌ２が、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ３が、独立して、－ＣＮ、
Figure 2023503926000190
 であり、
Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、およびＲ１Ｄが、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合しているＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
Ｘが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ９．以下の式を有し、
Figure 2023503926000191
 式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＣｌ３、－ＳＣＨＣｌ２、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＢｒ３、－ＳＣＨＢｒ２、－ＳＣＨ２Ｂｒ、－ＳＣＩ３、－ＳＣＨＩ２、－ＳＣＨ２Ｉ、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＯＨ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールであり、
Ｌ２が、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ３が、独立して、－ＣＮ、
Figure 2023503926000192
 であり、
Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換Ｃ６アリールである、実施形態Ｐ１およびＰ８に記載の化合物。
実施形態Ｐ１０．Ｌ２が、非置換ｎ－プロピレンまたは非置換ｎ－ブチレンである、実施形態Ｐ９に記載の化合物。
実施形態Ｐ１１．Ｒ１．１が、独立して、水素、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＣｌ３、－ＳＣＨＣｌ２、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＢｒ３、－ＳＣＨＢｒ２、－ＳＣＨ２Ｂｒ、－ＳＣＩ３、－ＳＣＨＩ２、－ＳＣＨ２Ｉ、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＯＨ、－ＳＦ５、アルケニル、アルキニル、非置換メトキシ、非置換エトキシ、非置換ｎ－プロポキシ、非置換イソプロポキシ、非置換ｎ－ブトキシ、非置換ｔ－ブトキシ、非置換ｓｅｃ－ブトキシ、非置換イソブトキシ、または非置換ピラゾリルであり、
Ｒ１．２が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１．３が、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、非置換メトキシ、非置換エトキシ、非置換ｎ－プロポキシ、非置換イソプロポキシ、非置換ｎ－ブトキシ、非置換ｔ－ブトキシ、非置換ｓｅｃ－ブトキシ、または非置換イソブトキシである、実施形態Ｐ１またはＰ１０に記載の化合物。
実施形態Ｐ１２．Ｒ１．１が、独立して、水素、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＳＦ５、非置換Ｃ２－Ｃ４アルケニル、非置換Ｃ２－Ｃ４アルキニル、非置換イソプロポキシ、または非置換ピラゾリルであり、
Ｒ１．２が、独立して、水素、－Ｆ、－Ｂｒ、または－ＣＦ３であり、
Ｒ１．３が、独立して、水素、－Ｆ、または－ＯＣＦ３である、実施形態Ｐ１またはＰ１０に記載の化合物。
実施形態Ｐ１３．Ｒ３が、独立して、－ＣＮである、実施形態Ｐ１～Ｐ１２の１つに記載の化合物。
実施形態Ｐ１４．Ｒ３が、独立して、
Figure 2023503926000193
 である、実施形態Ｐ１～Ｐ１２の１つに記載の化合物。
実施形態Ｐ１５．Ｒ３が、独立して、
Figure 2023503926000194
 である、実施形態Ｐ１～Ｐ１２の１つに記載の化合物。
実施形態Ｐ１６．Ｒ３が、独立して、
Figure 2023503926000195
 である、実施形態Ｐ１～Ｐ１２の１つに記載の化合物。
実施形態Ｐ１７．Ｒ３が、独立して、
Figure 2023503926000196
 である、実施形態Ｐ１～Ｐ１２の１つに記載の化合物。
実施形態Ｐ１８．Ｒ１６が、水素であり、
Ｒ１７が、独立して、水素、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１８が、独立して、水素、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、実施形態Ｐ１～Ｐ１７の１つに記載の化合物。
実施形態Ｐ１９．Ｒ１６が、水素であり、
Ｒ１７が、独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１８が、独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである、実施形態Ｐ１～Ｐ１７の１つに記載の化合物。
実施形態Ｐ２０．Ｒ１６が、水素であり、
Ｒ１７が、独立して、水素、非置換メチル、または非置換シクロプロピルであり、
Ｒ１８が、独立して、水素、非置換メチル、または非置換シクロプロピルである、実施形態Ｐ１～Ｐ１７の１つに記載の化合物。
実施形態Ｐ２１．Ｒ１６が、水素であり、
Ｒ１７が、独立して、水素または非置換メチルであり、
Ｒ１８が、独立して、水素または非置換メチルである、実施形態Ｐ１～Ｐ１７の１つに記載の化合物。
実施形態Ｐ２２．Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が、水素である、実施形態Ｐ１～Ｐ１７の１つに記載の化合物。
実施形態Ｐ２３．実施形態Ｐ１～Ｐ２２のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態Ｐ２４．Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質活性を阻害する方法であって、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質を実施形態Ｐ１～Ｐ２２の１つの化合物と接触させることを含む、方法。
実施形態Ｐ２５．がんを治療する方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の実施形態Ｐ１～Ｐ２２の１つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
実施形態Ｐ２６．がんが、膠芽細胞腫、黒色腫、白血病、リンパ腫、卵巣がん、腎がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん、脳がん、または乳がんである、実施形態Ｐ２５に記載の方法。
実施形態Ｐ２７．がんが、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害に対して感受性である、実施形態Ｐ２５に記載の方法。
実施形態Ｐ２８．実施形態Ｐ１～Ｐ２２の１つに記載の化合物に共有結合している、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質。
実施形態Ｐ２９．化合物が、タンパク質のシステイン残基に結合している、実施形態Ｐ２８に記載のＴａｓｐａｓｅ１タンパク質。
実施形態Ｐ３０．実施形態Ｐ１～Ｐ２２の１つに記載の化合物の一部に共有結合している、Ｔａｓｐａｓｅタンパク質。
ＶＩＩ．追加の実施形態
実施形態１．以下の式を有する化合物であって、
Figure 2023503926000197
 式中、Ｒ１が、独立して、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＲ１ＣＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＣＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、－ＳＦ５、－Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ１置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
Ｌ２が、置換もしくは非置換アルキレンであり、
Ｒ２が、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸ２ ３、－ＣＨＸ２ ２、－ＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＸ２ ３、－ＯＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＨＸ２ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、－ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＲ２ＣＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＣＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ２、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＲ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、－ＳＦ５、－Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つのＲ２置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
Ｒ３が、独立して、－ＣＮ、
Figure 2023503926000198
 であり、
Ｒ１６が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１６ ３、－ＣＨＸ１６ ２、－ＣＨ２Ｘ１６、－ＣＮ、－ＳＯｎ１６Ｒ１６Ａ、－ＳＯｖ１６ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＯＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１６、－ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＯＲ１６Ａ、－ＮＲ１６ＡＳＯ２Ｒ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＯＲ１６Ｂ、－ＯＣＸ１６ ３、－ＯＣＨＸ１６ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１６、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１７が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１７ ３、－ＣＨＸ１７ ２、－ＣＨ２Ｘ１７、－ＣＮ、－ＳＯｎ１７Ｒ１７Ａ、－ＳＯｖ１７ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＯＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１７、－ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１７Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＯＲ１７Ａ、－ＮＲ１７ＡＳＯ２Ｒ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＯＲ１７Ｂ、－ＯＣＸ１７ ３、－ＯＣＨＸ１７ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１７、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１８が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１８ ３、－ＣＨＸ１８ ２、－ＣＨ２Ｘ１８、－ＣＮ、－ＳＯｎ１８Ｒ１８Ａ、－ＳＯｖ１８ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＯＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１８、－ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１８Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＯＲ１８Ａ、－ＮＲ１８ＡＳＯ２Ｒ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＯＲ１８Ｂ、－ＯＣＸ１８ ３、－ＯＣＨＸ１８ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１８、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１９が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１９ ３、－ＣＨＸ１９ ２、－ＣＨ２Ｘ１９、－ＣＮ、－ＳＯｎ１９Ｒ１９Ａ、－ＳＯｖ１９ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＯＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１９、－ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１９Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＯＲ１９Ａ、－ＮＲ１９ＡＳＯ２Ｒ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＣ（Ｏ）Ｒ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＯＲ１９Ｂ、－ＯＣＸ１９ ３、－ＯＣＨＸ１９ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１９、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１９Ａ、およびＲ１９Ｂが、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合しているＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１８ＡおよびＲ１８Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１９ＡおよびＲ１９Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉであり、
ｎ１、ｎ２、ｎ１６、ｎ１７、ｎ１８、およびｎ１９が、独立して、０～４の整数であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ１６、ｍ１７、ｍ１８、ｍ１９、ｖ１、ｖ２、ｖ１６、ｖ１７、ｖ１８、およびｖ１９が、独立して、１または２であり、
ｚ１が、０～５の整数であり、
ｚ２が、０～８の整数である、化合物。
実施形態２．以下の式を有し、
Figure 2023503926000199
 式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２．１が、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、独立して、－ＣＮ、
Figure 2023503926000200
 であり、
Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、およびＲ１Ｄが、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合しているＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
Ｘが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３．以下の式を有し、
Figure 2023503926000201
 式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＣｌ３、－ＳＣＨＣｌ２、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＢｒ３、－ＳＣＨＢｒ２、－ＳＣＨ２Ｂｒ、－ＳＣＩ３、－ＳＣＨＩ２、－ＳＣＨ２Ｉ、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＯＨ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２．１が、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、独立して、－ＣＮ、
Figure 2023503926000202
 であり、
Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換Ｃ６アリールである、実施形態１～２の１つに記載の化合物。
実施形態４．Ｒ２．１が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリールである、実施形態１～３の１つに記載の化合物。
実施形態５．以下の式を有し、
Figure 2023503926000203
 式中、Ｒ２．１が、独立して、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２－ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリールである、実施形態１～３の１つに記載の化合物。
実施形態６．Ｒ２．１が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキルである、実施形態１～３の１つに記載の化合物。
実施形態７．Ｒ２．１が、独立して、水素、Ｒ２０置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＲ２０置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキルであり、
Ｒ２０が、独立して、－ＯＨ、Ｒ２１置換もしくは非置換５～６員ヘテロシクロアルキル、またはＲ２１置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２１が、独立して、オキソである、実施形態１～３の１つに記載の化合物。
実施形態８．以下の式を有し、
Figure 2023503926000204
 式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールであり、
Ｌ２が、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ３が、独立して、－ＣＮ、
Figure 2023503926000205
 であり、
Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、およびＲ１Ｄが、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合しているＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
Ｘが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態９．以下の式を有し、
Figure 2023503926000206
 式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＣｌ３、－ＳＣＨＣｌ２、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＢｒ３、－ＳＣＨＢｒ２、－ＳＣＨ２Ｂｒ、－ＳＣＩ３、－ＳＣＨＩ２、－ＳＣＨ２Ｉ、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＯＨ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールであり、
Ｌ２が、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ３が、独立して、－ＣＮ、
Figure 2023503926000207
 であり、
Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換Ｃ６アリールである、実施形態１または８に記載の化合物。
実施形態１０．Ｌ２が、非置換ｎ－プロピレンまたは非置換ｎ－ブチレンである、実施形態９に記載の化合物。
実施形態１１．Ｒ１．１が、独立して、水素、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＣｌ３、－ＳＣＨＣｌ２、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＢｒ３、－ＳＣＨＢｒ２、－ＳＣＨ２Ｂｒ、－ＳＣＩ３、－ＳＣＨＩ２、－ＳＣＨ２Ｉ、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＯＨ、－ＳＦ５、アルケニル、アルキニル、非置換メトキシ、非置換エトキシ、非置換ｎ－プロポキシ、非置換イソプロポキシ、非置換ｎ－ブトキシ、非置換ｔ－ブトキシ、非置換ｓｅｃ－ブトキシ、非置換イソブトキシ、または非置換ピラゾリルであり、
Ｒ１．２が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１．３が、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、非置換メトキシ、非置換エトキシ、非置換ｎ－プロポキシ、非置換イソプロポキシ、非置換ｎ－ブトキシ、非置換ｔ－ブトキシ、非置換ｓｅｃ－ブトキシ、または非置換イソブトキシである、実施形態２または１０に記載の化合物。
実施形態１２．Ｒ１．１が、独立して、水素、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＳＦ５、非置換Ｃ２－Ｃ４アルケニル、非置換Ｃ２－Ｃ４アルキニル、非置換イソプロポキシ、または非置換ピラゾリルであり、
Ｒ１．２が、独立して、水素、－Ｆ、－Ｂｒ、または－ＣＦ３であり、
Ｒ１．３が、独立して、水素、－Ｆ、または－ＯＣＦ３である、実施形態２または１０に記載の化合物。
実施形態１３．Ｒ３が、独立して、－ＣＮである、実施形態１～１２の１つに記載の化合物。
実施形態１４．Ｒ３が、独立して、
Figure 2023503926000208
 である、実施形態１～１２の１つに記載の化合物。
実施形態１５．Ｒ３が、独立して、
Figure 2023503926000209
 である、実施形態１～１２の１つに記載の化合物。
実施形態１６．Ｒ３が、独立して、
Figure 2023503926000210
 である、実施形態１～１２の１つに記載の化合物。
実施形態１７．Ｒ３が、独立して、
Figure 2023503926000211
 である、実施形態１～１２の１つに記載の化合物。
実施形態１８．Ｒ１６が、水素であり、
Ｒ１７が、独立して、水素、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１８が、独立して、水素、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１～１７の１つに記載の化合物。
実施形態１９．Ｒ１６が、水素であり、
Ｒ１７が、独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１８が、独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである、実施形態１～１７の１つに記載の化合物。
実施形態２０．Ｒ１６が、水素であり、
Ｒ１７が、独立して、水素、非置換メチル、または非置換シクロプロピルであり、
Ｒ１８が、独立して、水素、非置換メチル、または非置換シクロプロピルである、実施形態１～１７の１つに記載の化合物。
実施形態２１．Ｒ１６が、水素であり、
Ｒ１７が、独立して、水素または非置換メチルであり、
Ｒ１８が、独立して、水素または非置換メチルである、実施形態１～１７の１つに記載の化合物。
実施形態２２．Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が、水素である、実施形態１～１７の１つに記載の化合物。
実施形態２３．式：
Figure 2023503926000212
 を有する、実施形態１に記載の化合物。
実施形態２４．実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態２５．Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質活性を阻害する方法であって、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質を実施形態１～２３の１つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
実施形態２６．がんを治療する方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の実施形態１～２３の１つの化合物を投与することを含む、方法。
実施形態２７．がんが、膠芽細胞腫、黒色腫、白血病、リンパ腫、卵巣がん、腎がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん、脳がん、または乳がんである、実施形態２６に記載の方法。
実施形態２８．がんが、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害に対して感受性である、実施形態２６に記載の方法。
実施形態２９．実施形態１～２３の１つに記載の化合物に共有結合している、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質。
実施形態３０．化合物が、タンパク質のシステイン残基に結合している、実施形態２９に記載のＴａｓｐａｓｅ１タンパク質。
実施形態３１．実施形態１～２３の１つに記載の化合物の一部に共有結合している、Ｔａｓｐａｓｅタンパク質。
実施形態３２．治療を必要とする対象に、有効量の化合物を投与することを含む、がんを治療する方法における使用のための、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３３．がんが、膠芽細胞腫、黒色腫、白血病、リンパ腫、卵巣がん、腎がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん、脳がん、または乳がんである、実施形態３２に記載の使用のための化合物。
実施形態３４．がんが、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害に対して感受性である、実施形態３２に記載の使用のための化合物。
実施例１：Ｔａｓｐａｓｅ１の阻害剤の最適化
Ｔａｓｐａｓｅ１は、Ｊａｍｅｓ Ｈｓｉｅｈ教授によって最初に特徴付けられた独特なプロテアーゼであり、活性部位の求核試薬としてトレオニン残基を含み、アスパラギン酸残基の後に基質を切断する３、４。それは、多くの液体および固体の悪性腫瘍で過剰発現されており、「非腫瘍性遺伝子中毒」プロテアーゼと呼ばれている。１、２Ｔａｓｐａｓｅ１の主要な基質には、万能細胞、エピジェネティックな調節タンパク質ＭＬＬ、および細胞周期を調節する核内タンパク質の転写因子（ＴＦ）ＩＩＡファミリーが含まれる。５、６Ｔａｓｐａｓｅ１の喪失は、インビトロでのヒトがん細胞株の増殖を妨害し、いくつかの浸潤性腫瘍タイプの腫瘍異種移植モデルの増殖を低減させる。２Ｔａｓｐａｓｅ１は、複数のがん細胞株で過剰発現しており、Ｔａｓｐａｓｅ１の喪失は、神経膠芽腫および黒色腫細胞が化学療法によって誘導されるアポトーシスに感作される。７他の証拠は、インビトロおよびインビボでのＨｅｐＧ２肝細胞がん転移モデルにおけるＭＬＬのタンパク質分解を介した浸潤および転移におけるＴａｓｐａｓｅ１の重要な役割を示す。８Ｔａｓｐａｓｅ１の喪失は、ＨＥＲ２による乳房の腫瘍、ならびにＥＧＦＲによる肺がん（薬剤耐性、ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ変異腫瘍を含む）の発症を強力に阻害する。したがって、成長因子による薬剤耐性のがんは、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤の有望な臨床的適応症を表す。
Ｔａｓｐａｓｅ１基質結合溝の非触媒システイン残基の選択的共有結合修飾を標的とするＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ９、１０、を標的とする成功したリード化合物に触発された、テザリングスクリーンを使用した代替のヒット発見アプローチは、構造ベースの設計最適化戦略を推進するために、拡張したタンパク質結晶学の取り組みを伴った。このアプローチは、最初で唯一の既知の強力なＴａｓｐａｓｅ１阻害剤を生み出した。
化学的最適化および生物学的試験の反復プロセスにより、１００ｎＭ未満の生化学的ＩＣ５０で２１個の共有阻害剤が発見され、細胞ベースの効力が増加し、これにより、臨床的に関連するモデルを表す細胞株でのＴａｓｐａｓｅ１阻害の研究が可能になった。
Ｔａｓｐａｓｅ１阻害剤の設計は、阻害剤の結合モードを説明するＸ線共構造の恩恵を受けており、増殖の阻害を含む、改善された標的上の細胞効率を有する分子を生成する。
結晶学の取り組みは、２鎖または一本鎖の環状置換されたタンパク質として切断されたＴａｓｐａｓｅ１に結合している阻害剤（共有結合および非共有結合の両方）の共結晶構造を有する構造ベースの薬物設計を支援し、追加の相互作用は、効力を高め得る領域を特定することによってＳＡＲ戦略に情報を提供する。
約２０ｎＭのＴａｓｐａｓｅ１阻害を示す弾頭を含むピペラジン化合物は、メカニズム上の細胞活性を示すことが示されている。質量分析ベースのテザリングアッセイにより、Ｃ２９３での酵素の特異的で濃度依存的な共有結合修飾が確認された。ほとんどの阻害剤は、標的システイン（Ｃ２９３Ａ）を欠くＴａｓｐａｓｅ１変異体の最小限の阻害を示し、効力の大部分が共有結合によるものであることを示す。これにもかかわらず、特定のＳＡＲの傾向は、結合部位の相互作用が阻害を効果的に調節することを示す。最適化の主な目的は、ポケットの占有率を高め、反応性ビニルスルホンアミド弾頭への依存を低減することである。これは、触媒トレオニン（Ｔ２３４）に隣接するＴａｓｐａｓｅ１に結合している阻害剤の利用可能な共結晶構造によって実質的に導かれている。
結合相互作用を最適化する取り組みと並行して、チームは、承認された薬物および臨床候補で使用される反応性の低い化学部分を探索するための協調的な取り組みを始めている。新しい求電子試薬は、Ｃｙｓ２９３または触媒トレオニンと反応するための適切な間隔を提供するように設計され、強力なＴａｓｐａｓｅ１阻害を可能にすることが知られているピペラジン置換を使用して評価された。触媒トレオニンと共有結合的に相互作用することを目的とした化合物は、まだＴａｓｐａｓｅ１の阻害を示していないが、代替システイン反応性弾頭を有する化合物は、酵素のマイクロモル阻害が低いことを示す。
最も強力な共有結合阻害剤は、酵素アッセイの感度限界に近づく。そのアッセイを拡張するために、化合物は、非特異的であるが生理学的に関連性のあるチオール競合物質として、６．６ｍＭのＧＳＨの存在下でも試験されている。選択された類似体、特にピペラジン置換（ＳＭＤＣ１２８）を有する類似体は、６．６ｍＭのＧＳＨの存在下でより小さなドロップオフを示し、細胞内抗酸化剤に対する感受性が低く、より良好な細胞活性に対する可能性を予測する。
さらに３０種類の化合物が、Ｔａｓｐａｓｅ１基質の切断をモニタリングする細胞ベースのアッセイで用量依存的活性（ＥＣ５０が４０μＭ未満）を示すことが示された（図３Ａ）。ＳＭＤＣ０６９などの化合物が優れており、蛍光測定された活性は、細胞内のイムノブロッティングによって確認されている。ビニルスルホンアミド求電子試薬ＳＭＤＣ７２３を保持する密接に関連するＴａｓｐａｓｅ１不活性対照類似体は、細胞内の基質切断の阻害を示さず、細胞ベースの活性が弾頭によってのみ駆動されるのではなく、生化学酵素アッセイと同様に細胞内のＴａｓｐａｓｅ１との特異的結合相互作用を必要とすることを示す。
細胞と生化学的効力の比率は、おそらくビニルスルホンアミド弾頭とＧＳＨなどの細胞質ゾル成分との反応のため、変動され得る。ＳＭＤＣ０６９などの類似体を用いて酵素と細胞ベースの活性とのギャップを縮小し、ＳＭＤＣ６８９を用いた場合の約２００倍の低下と比較して、細胞と生化学的効力の比率は約３０倍である。
オンターゲット細胞活性アッセイが増加した化合物を使用して、細胞増殖の阻害を調べることが可能になった。Ｔａｓｐａｓｅ１ ｓｈＲＮＡノックダウンは、特定のがん細胞株において標的特異的な細胞増殖の低減をもたらす。阻害剤がこれらの結果を表現型コピーすることができるかどうか、細胞単層を様々な用量のＳＭＤＣ０６９、ＳＭＤＣ６８９、および不活性対照で処理し、同じ弾頭で試験した。図３Ｂは、ＳＭＤＣ０６９が、約２μＭのＩＣ５０で７２時間後にＥＧＦＲ変異体ＰＣ９肺がん細胞の生存率を低減させたことを示し、より弱いＴａｓｐａｓｅ１阻害剤に対する改善を示している。
インビトロ実験は、求電子ピペラジン化合物が均一に優れた溶解性および透過性を有し、流出責任がないことを示した。ほとんどの実施例は、中程度から良好なミクロソーム安定性を示した。改善された細胞データと合わせて考えると、これは、インビボで試験する価値のある将来の阻害剤を発見するための有望なプロファイルを示唆している。
Figure 2023503926000213
Figure 2023503926000214
新しい構造情報、特に完全長Ｔａｓｐａｓｅ１に結合した化合物の共結晶構造を使用して、現在の共有結合および非共有結合の足場をさらに最適化し、非共有相互作用を組み込み、代替の弾頭を使用して反応性を低下させることを提案する。将来的には、現在のクラス最高の阻害剤よりも細胞ベースの効力をさらに改善し、許容可能な溶解性、透過性、およびミクロソーム安定性を維持し、上記で報告されたＰＯＣインビボモデルでＴａｓｐａｓｅ感受性であると最適化された化合物の評価を開始する予定である。
Figure 2023503926000215
スキーム３：ＳＭＤＣ７１４の合成。
［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロプ－２－エンニトリル：引用された参考文献（パート１および２に適用）の手順により、鉱油中の水素化ナトリウム６０％分散液（０．５５８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ １．００当量）を、乾燥テトラヒドロフラン（１７ｍｌ）に溶解し、乾燥アルゴン下で氷浴中で撹拌した。ジエチルシアノメチルホスホネート（２．２５ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．９９ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）の溶液として添加した。反応物を撹拌し、一晩室温まで加温させた。反応物を水でクエンチし、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を２回抽出した。合わせた有機層を、有機物をブラインおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮して、残渣を得、これを１０：１のヘキサンエーテルに溶解し、ヘキサンを２０：１まで加えて結晶化すると、純粋な中間体（１．１８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を収率３９％で得、これを次の反応に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ５．８８（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５－７．５５（ｍ，２Ｈ）。
３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン－１－アミン：水素化アルミニウムリチウム（３０４ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ、３．２０当量）を、乾燥アルゴン下で撹拌しながら乾燥ジエチルエーテル（１５ｍｌ）に懸濁させた。これを５０℃に加熱し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロプ－２－エンニトリル（５３４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をシリンジで滴加した。加熱を１．５時間続け、反応物を室温に冷却し、一晩撹拌した。氷浴中に水（５ｍｌ）をゆっくりと添加し、続いて１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加することによって、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで０．５時間激しく撹拌し、分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機物を、ブライン、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン－１－アミン（４８１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を収率８７％で得、この粗物を次のステップでそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．６４－１．７６（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６３（ｍ，２Ｈ）２．６６（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．０３－７．１１（ｍ，２Ｈ）７．１１－７．１７（ｍ，２Ｈ）。
［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝エテン－１－スルホンアミド（ＳＭＤＣ７１４）：３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン－１－アミン（７４．１ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物をトリメチルアミン（２．００当量）で処理した。これに、９８．０％の２－クロロエタンスルホニルクロリド（１．０当量）を添加した。反応混合物を低温で２時間撹拌した。次いで、トリメチルアミン（２当量）を０℃で添加した。反応物を２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ヘキサン中の酢酸エチル０～３０％の勾配で１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジにロードして、生成物（３４．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を収率２９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ １．７９－１．９４（ｍ，２Ｈ）２．６３－２．７３（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４８，９．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８－７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１６－７．２４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ ３１．４５，３１．９９，４２．３３，１２１．１０，１２２．２０，１２６．８９，１２９．６６，１３５．７６，１３９．６３，１４７．６２；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ－５７．９３（ｓ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１０．３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2023503926000216
スキーム４：ＳＭＤＣ９６７、ＳＭＤＣ６８９、ＳＭＤＣ７２３の合成。
１－（エテンスルホニル）ピペラジン塩酸塩：Ｎ－Ｂｏｃピペラジン（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ、０．１３Ｍ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、２－クロロエタンスルホニルクロリド（７．８６ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの０～７０％勾配）上で精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１６．５Ｈｚ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ），３．１０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
この物質をＴＨＦ（約２００ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１３４ｍＬ、５３７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、低圧下で乾燥させて、９．１１ｇ（２ステップで収率８０％）の１－（エテンスルホニル）ピペラジン塩酸塩をオフホワイト色の粉末として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１６．５Ｈｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．４４－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（エテンスルホニル）－４－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン（ＳＭＤＣ９６７）：１－（エテンスルホニル）ピペラジン塩酸塩（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、通常の非乾燥試薬グレードのアセトニトリル（３ｍｌ）中のセプタムキャップ付き２０バイアル中に懸濁し、炭酸カリウム（１５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、続いて４－（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（９７ｕｌ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮し、少量のジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中の酢酸エチル０～１００％の勾配で１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジで溶出した。生成物を、水中の３０～８０％メタノール（両方とも０．０５％ギ酸）のＨＰＬＣによって１２分にわたって合計１８分さらに精製して、透明な油として生成物（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を収率２４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ ２．３９－２．７２（ｍ，４Ｈ）３．１０－３．２７（ｍ，４Ｈ）３．５５（ｓ，２Ｈ）６．０６（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５８，９．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｍ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．３４（ｍ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ），１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ－５７．８７（ｓ，１Ｆ）１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ｐｐｍ ４５．６２（ｓ，１Ｃ）５２．２１（ｓ，１Ｃ）６１．６８（ｓ，１Ｃ）７６．５８（ｓ，１Ｃ）７７．４３（ｓ，１Ｃ）１２０．８９（ｓ，１Ｃ）１２８．９２（ｓ，１Ｃ）１３０．１８（ｓ，１Ｃ）１３２．１３（ｓ，１Ｃ）１３６．３８（ｓ，１Ｃ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１－（エテンスルホニル）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン（ＳＭＤＣ６８９）（２）：３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（７８ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、１．０当量）および１（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）をジクロロエタン（２．５ｍＬ、０．１６Ｍ）に溶解した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより生成物の形成を確認した後、反応物を２Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＨＰＬＣによって精製して、６６．１ｍｇ（収率４５．６％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４０－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１６．５Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｂｓ，４Ｈ），３．２２（ｂｓ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４２．８４，５１．２３，５９．６４，１２０．３７（ｑ，Ｊ＝２４９，５１８），１２０．２５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），１２４．５６，１２７．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２８．６９（ｄ，７Ｈｚ），１３０．９８，１３１．５５，１３８．１６（ｄ，１２Ｈｚ），１５４．５６（ｄ，Ｊ＝２５５Ｈｚ）；ＤＥＰＴ－１３５（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４２．７４（ＣＨ２），５１．１４（ＣＨ２），５９．５６（ＣＨ２），１２０．１５（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，ＣＨ），１２４．４７（ＣＨ），１２７．４６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，ＣＨ），１３０．８８（ＣＨ２），１３１．４６（ＣＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン（ＳＭＤＣ７２３）：１００ｍｇのジクロロエタン（４．０ｍＬ）中の１（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（７０μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器に蓋をし、アルゴンでパージし、室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で３回抽出した。次いで、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をセライトに吸収させ、０～５０％水（０．１ ＴＦＡ）：ＭｅＣＮを含むＣ１８カラムで精製して、１－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン（３３．５ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＭｅＯＤ）：δ ７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｓ，４Ｈ），３．３３（ｂｓ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４２．７６，５１．２２，６０．２４，１２０．３８（ｑ，Ｊ＝１７１，３４３Ｈｚ），１２３．００，１２３．５１，１２９．４３，１２９．７６，１３１．０３，１３１．２５，１３１．４８，１４９．８４；ＤＥＰＴ－１３５（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４２．６７（ＣＨ２），５１．１３（ＣＨ２），６０．１４（ＣＨ２），１２２．８９（ＣＨ），１２３．４１（ＣＨ），１２９．３２（ＣＨ），１３０．９０（ＣＨ２），１３１．１５（ＣＨ），１３１．４１（ＣＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023503926000217
スキーム５：ＳＭＤＣ０６９の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．２３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（１１６ｍｌ）に溶解し、炭素中の１０％パラジウム（４６５ｍｇ）を添加した。フラスコにバルーンアダプターを取り付け、排気し、水素で３回パージした。次いで、反応混合物を水素下で２時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、濃縮して、すす色の油を得、これを次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．９３－１０．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）４．０５－４．２８（ｍ，１Ｈ）３．９３－４．０６（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｓ，２Ｈ）３．６９－３．７８（ｍ，１Ｈ）３．５３－３．６３（ｍ，１Ｈ）３．１９－３．５４（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．１８（ｍ，１Ｈ）２．９５－３．０６（ｍ，１Ｈ）２．６９－２．８５（ｍ，１Ｈ）１．４３（ｓ，５Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の３－フルオロ－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．３４１ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ、１当量）と反応させた。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４当量）を、上記の反応混合物に添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。翌日、１２時間後、さらに１００ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加して、反応混合物を完全に押し進めた。１２時間後、反応混合物を、飽和１０％飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理した。次いで、有機層をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをヘキサン中の０～１００％酢酸エチルの勾配の２５ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジで精製して、生成物（５４６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を収率６１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．０８－７．２２（ｍ，１Ｈ）６．９４－７．０７（ｍ，１Ｈ）３．６１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）３．４９－３．７９（ｍ，４Ｈ）２．９２－３．４８（ｍ，３Ｈ）２．３４－２．５８（ｍ，２Ｈ）２．１３－２．３４（ｍ，１Ｈ）１．３７（ｓ，６Ｈ）１．２５－１．４７（ｍ，６Ｈ）１．２５－１．４７（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １７２．０６（ｓ，１Ｃ）１５５．５６（ｓ，１Ｃ）１５４．５９（ｓ，１Ｃ）１５３．０５（ｓ，１Ｃ）１３９．８６（ｓ，１Ｃ）１３４．９７（ｓ，１Ｃ）１２４．０４（ｓ，１Ｃ）１２３．２１（ｓ，１Ｃ）１２１．５７（ｓ，１Ｃ）１１８．９９（ｓ，１Ｃ）１１６．６６（ｓ，１Ｃ）７９．５４（ｓ，１Ｃ）５７．１１（ｓ，１Ｃ）５５．３１（ｓ，１Ｃ）５１．４５（ｓ，１Ｃ）４７．５０（ｓ，１Ｃ）４６．８３（ｓ，１Ｃ）４２．３９（ｓ，１Ｃ）２９．９３（ｓ，１Ｃ）２８．０３（ｓ，１Ｃ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－５９．０４（ｄ，Ｊ＝４．０９Ｈｚ，３Ｆ）－１２９．２７－－１２９．１６（ｍ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５１．１６（Ｍ＋Ｈ＋）
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：水素化アルミニウムリチウム（５４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．３３当量）を、乾燥アルゴン下で撹拌しながら、乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中で撹拌した。これに、シリンジを介して室温で３分間にわたって、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中でｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、添加した。ＴＬＣによって反応が完了したことをモニタリングした。完了していない場合は、少量のＬｉＡｌＨ４を追加することができる。次いで、反応を氷浴中で冷却し、急速な撹拌を行いながら、１．５ｍｌの水、次いで５ｍｌの２Ｍ ＮａＯＨ、次いで３ｍｌの追加の水を注意深く加えることによってクエンチした。得られた混合物をセライトで濾過し、次いでジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機物をブラインおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を最小のジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中の酢酸エチル２０～１００％の勾配で２５ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジで溶出して、生成物（３７１ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を収率８３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．１２－７．２２（ｍ，１Ｈ）７．０２－７．０８（ｍ，１Ｈ）３．７７－３．９５（ｍ，１Ｈ）３．５９－３．７７（ｍ，２Ｈ）３．３４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５３－２．７１（ｍ，１Ｈ）２．１０－２．２４（ｍ，１Ｈ）１．７５－１．８９（ｍ，１Ｈ）１．６２－１．７５（ｍ，１Ｈ）１．３９（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １５５．５８（ｓ，１Ｃ）１５４．８５（ｓ，１Ｃ）１５３．０７（ｓ，１Ｃ）１４０．０１（ｓ，１Ｃ）１３９．９５（ｓ，１Ｃ）１３５．１３（ｓ，１Ｃ）１３５．１０（ｓ，１Ｃ）１３５．０８（ｓ，１Ｃ）１３４．９９（ｓ，１Ｃ）１３４．９８（ｓ，１Ｃ）１３４．９６（ｓ，１Ｃ）１２４．２３（ｓ，１Ｃ）１２４．２０（ｓ，１Ｃ）１２３．２９（ｓ，１Ｃ）１２１．６０（ｓ，１Ｃ）１１９．０２（ｓ，１Ｃ）１１７．０３（ｓ，１Ｃ）１１６．８４（ｓ，１Ｃ）１１６．４５（ｓ，１Ｃ）７９．８７（ｓ，１Ｃ）７９．７３（ｓ，１Ｃ）７７．３２（ｓ，１Ｃ）７６．６９（ｓ，１Ｃ）５９．８１（ｓ，１Ｃ）５６．９９（ｓ，１Ｃ）５６．６１（ｓ，１Ｃ）４８．５７（ｓ，１Ｃ）４７．７３（ｓ，１Ｃ）４５．９５（ｓ，１Ｃ）４３．１３（ｓ，１Ｃ）４１．８４（ｓ，１Ｃ）２９．４２（ｓ，１Ｃ）２８．１５（ｓ，１Ｃ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－５８．９７（ｄ，Ｊ＝４．０９Ｈｚ，１Ｆ）－１２９．１９－－１２８．９７（ｍ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２３．１１（ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ）－１－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－２－（２－｛［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝エチル）ピペラジン；トリフルオロメタンスルホン酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４４３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を、乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、乾燥１，４－ジオキサン（６ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。混合物を、乾燥アルゴン下で２時間撹拌し、次いで蒸発させて、粘着性の固体を得、これを直ちに再溶解し、乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中で撹拌した。これに、トリエチルアミン（４３９ｕｌ、３．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３５３ｕｌ、１．３１ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、ＴＬＣによって完了を確認した。完了後（４時間）、飽和重炭酸ナトリウムの添加によって反応をクエンチした。水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物をブライン、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに再溶解し、次いでジクロロメタン中の０～１０％メタノールの勾配で溶出して、生成物（４３５ｍｇ、０．９０９ｍｏｌ）を収率８７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．１６－７．２６（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝１４．１２Ｈｚ，１Ｈ）３．７１－３．８３（ｍ，１Ｈ）３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．１９－３．２７（ｍ，１Ｈ）３．０６－３．１６（ｍ，１Ｈ）２．９４－３．０６（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７４－２．８１（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．８５－１．９７（ｍ，１Ｈ）１．７２－１．８５（ｍ，１Ｈ）０．９４－１．１３（ｍ，２３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １５５．７７（ｓ，１Ｃ）１５３．２６（ｓ，１Ｃ）１３９．８０（ｓ，１Ｃ）１３９．７４（ｓ，１Ｃ）１３５．３２（ｓ，１Ｃ）１３５．３１（ｓ，１Ｃ）１３５．２０（ｓ，１Ｃ）１３５．１８（ｓ，１Ｃ）１２４．７７（ｓ，１Ｃ）１２４．２７（ｓ，１Ｃ）１２４．０８（ｓ，１Ｃ）１２４．０５（ｓ，１Ｃ）１２３．４８（ｓ，１Ｃ）１２１．７０（ｓ，１Ｃ）１２１．５９（ｓ，１Ｃ）１１９．１２（ｓ，１Ｃ）１１８．４２（ｓ，１Ｃ）１１６．８９（ｓ，１Ｃ）１１６．７０（ｓ，１Ｃ）１１６．５５（ｓ，１Ｃ）１１５．２５（ｓ，１Ｃ）５９．７６（ｓ，１Ｃ）５６．３９（ｓ，１Ｃ）５５．８１（ｓ，１Ｃ）４８．２２（ｓ，１Ｃ）４８．０８（ｓ，１Ｃ）４４．１１（ｓ，１Ｃ）３１．１９（ｓ，１Ｃ）１７．８５（ｓ，１Ｃ）１１．７６（ｓ，１Ｃ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－５８．９９（ｄ，Ｊ＝４．０９Ｈｚ，３Ｆ）－７８．５３（ｓ，１Ｆ）－１２９．２４－－１２８．６０（ｍ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７９．２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ）－４－（エテンスルホニル）－１－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－２－（２－｛［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝エチル）ピペラジン：（２Ｓ）－１－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－２－（２－｛［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝エチル）ピペラジン；トリフルオロメタンスルホン酸塩（２１７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。反応混合物をトリメチルアミン（２．００当量）で処理した。これに、９８．０％の２－クロロエタンスルホニルクロリド（１．０当量）を添加した。反応混合物を低温で２時間撹拌した。次いで、トリメチルアミン（２当量）を０℃で添加した。反応物を２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を得、これを、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジに溶出して、生成物（１４３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を収率７３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．１８－７．２５（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５２，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝１６．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．０５（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）３．７７－３．８５（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｓ，１Ｈ）３．４６（ｄ，Ｊ＝１４．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．２０（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．０３－３．１１（ｍ，１Ｈ）２．９０－２．９５（ｍ，１Ｈ）２．７２－２．８０（ｍ，１Ｈ）２．３６－２．４４（ｍ，１Ｈ）１．８０－１．８９（ｍ，１Ｈ）０．９６－１．１２（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １５５．７７（ｓ，１Ｃ）１５３．２６（ｓ，１Ｃ）１４０．２５（ｓ，１Ｃ）１４０．１９（ｓ，１Ｃ）１３５．１５（ｄｑ，Ｊ＝１２．４７，１．７１Ｈｚ，１Ｃ）１３２．０９（ｓ，１Ｃ）１２８．８０（ｓ，１Ｃ）１２４．０１（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｃ）１２３．４１（ｓ，１Ｃ）１２１．７１（ｓ，１Ｃ）１２０．４１（ｑ，Ｊ＝２５８．００Ｈｚ，１Ｃ）１１６．８６（ｓ，１Ｃ）６０．１４（ｓ，１Ｃ）５６．６３（ｓ，１Ｃ）５６．６１（ｓ，１Ｃ）５５．５７（ｓ，１Ｃ）４８．８１（ｓ，１Ｃ）４７．８８（ｓ，１Ｃ）４５．３０（ｓ，１Ｃ）２９．０４（ｓ，１Ｃ）１７．９４（ｓ，１Ｃ）１１．８１（ｓ，１Ｃ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－５８．９０（ｄ，Ｊ＝５．４５Ｈｚ，３Ｆ）－１２９．０７－－１２９．００（ｍ，１Ｆ）。
２－［（２Ｓ）－４－（エテンスルホニル）－１－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン－２－イル］エタン－１－オール（ＳＭＤＣ０６９）：（２Ｓ）－４－（エテンスルホニル）－１－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－２－（２－｛［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝エチル）ピペラジン（１４３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、乾燥アルゴン下で撹拌した。ＴＨＦ（７ｍｌ）中のテトラブチルフッ化アンモニウム溶液を添加し、反応の進行をＴＬＣによって頻繁にモニタリングして、環状生成物の形成を防いだ。出発物質が消えるとすぐに、水中の５０％飽和重炭酸ナトリウムを添加することによって、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをジクロロメタンに再溶解し、４ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジで精製した。さらなる精製は、１２分合計１８、各０．０５％ギ酸中の水中の３０～８０％メタノールの勾配でのＣ１８でのＨＰＬＣによって達成された。化合物のＵＶ吸光度は、２００～３００ｎｍのＵＶ範囲で低かったため、高感度の収集方法を使用して、生成物（４１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を収率３９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．１８－７．２７（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６８，９．８６Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．０８（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．７７－３．８８（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８４，７．１８，５．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．２３－３．２９（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．２３（ｍ，３Ｈ）２．８８－２．９５（ｍ，１Ｈ）２．７９－２．８８（ｍ，１Ｈ）２．６４（ｓ，１Ｈ）２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３０，５．９７，３．６５Ｈｚ，１Ｈ）１．８２－２．０３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １５５．７４（ｓ，１Ｃ）１５３．２３（ｓ，１Ｃ）１３９．５８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｃ）１３５．３１（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｃ）１３１．９５（ｓ，１Ｃ）１２９．３１（ｓ，１Ｃ）１２９．１２（ｓ，１Ｃ）１２４．２６（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｃ）１２３．５１（ｓ，１Ｃ）１２１．６７（ｓ，１Ｃ）１２０．３９（ｑ，Ｊ＝２５８．００Ｈｚ，１Ｃ）１１７．０８（ｓ，１Ｃ）１１６．８９（ｓ，１Ｃ）１１６．５２（ｓ，１Ｃ）６０．０２（ｓ，１Ｃ）５６．５５（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｃ）５６．４２（ｓ，１Ｃ）４８．３２（ｓ，１Ｃ）４７．７０（ｓ，１Ｃ）４４．６７（ｓ，１Ｃ）２８．７２（ｓ，１Ｃ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１３．０４（ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2023503926000218
スキーム６：ＳＭＤＣ５５６の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ｃ）：ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド１（２．１９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート２（２．１９ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．４当量）を、上記の反応混合物に添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。翌日、１２時間後、さらに５００ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加して、反応混合物を完全に押し進めた。１２時間後、反応混合物を、飽和１０％飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理した。次いで、有機層をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗液体を、１２０ｇのシリカカラムにロードした。粗物を、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配によって精製した。収率は、６８．４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：７．３２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：１５７．３，１５６．９，１５４．８，１４２．９，１３６．７，１３６．５，１２６．５，１２５．０，１２３．６，１２１．０，１１８．８，８１．６，６２．８，６１．９，５８．５，５１．３，５０．０，２９．０，２１．２，１４．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：－６０．５９（ｓ，１Ｆ），－１３１．７１（ｓ，１Ｆ）；Ｎａ＋塩としてＭＳ ｍ／ｚ＝４３１。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ｄ）：６０．０％ナトリウム水素化物（４８２ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、４．２０当量）を、テトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートｃ（１．１６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下で、０℃で添加した。反応混合物を窒素下で６０分間撹拌した。次いで、トルエン中の８０．０％臭化プロパルギル（９．４０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ、２．１当量）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水で処理した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗混合物を４０ｇのシリカカラムにロードし、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配によって精製した。収率は、８０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：７．２８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），３．９５－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．５７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．５０（ｍ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：１５５．７，１５４．８，１５３．２，１４０．４，１２４．４，１２３．４，１２１．８，１１７．３，１１７．１，７９．８，７９．３，７７．３，７７．２，７７．０，７６．７，７４．８，６８．４，６０．７，６０．４，５８．５，５７．６，２８．４，１４．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：－５８．８６（ｓ，１Ｆ），－１２９．１６（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝４４７．４
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ｅ）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－［（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートｄ（０．２３９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）および銅（Ｉ）ヨウ化物（０．００５ｇ、０．０５当量）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．６９ｍｌ、７３．８ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．４６ｍｌ）の混合物に０℃で添加した。次いで、ＴＭＳアジド（０．１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加し、混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物中に出発物質が残っていなかったので、次いで反応混合物をセライトプラグに通した。反応産物を減圧下で濃縮し、カラムにロードした。粗混合物を１２ｇのシリカカラムにロードし、５０％ヘキサンから５０％酢酸エチルで溶出して、ｅ（０．２０ｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：７．４８－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９－７．１２（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．８２（ｍ，２Ｈ），３．８４－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，８Ｈ），２．５２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１０Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：１５６．０，１５５．３，１５３．５，１４０．２，１４０．２，１３５．６，１２４．７，１２４．７，１２３．７，１２２．０，１１９．５，１１７．６，１１７．４，８０．５，７７．６，５８．９，５８．９，５７．９，５３．７，４９．４，３０．０，２８．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：－５８．８４（ｓ，１Ｆ），－５８．８６（ｓ，１Ｆ），－１２９．０７（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝４９０．１７。
（Ｒ）－２－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－１－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン（ｆ）（ＳＭＤＣ５５６）：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートｅ（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（１．５０２ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ、３０．０当量）で冷やして処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＬＣＭＳを確認した。粗反応混合物を減圧下で蒸発させた。これに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、次いで２－クロロエタンスルホニルクロリド（０．０２１ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。反応物を低温で２時間撹拌した。次いで、低温で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物をシリカカラムによって精製し、次いで１００％水から１００％メタノールを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、ｆ（０．０１ｇ、収率１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９９－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．９３－６．１５（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．７９（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．５１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：１５５．８，１５３．３，１３９．８，１３１．９，１３１．４，１２９．２，１２４．２，１２３．５，１１７．１，１１６．９，７７．８，６７．３，６４．１，５８．２，５７．３，４８．４，４７．６，４５．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：－５８．８４（ｓ，１Ｆ），－５８．８５（ｓ，１Ｆ），－５８．８６（ｓ，１Ｆ），－１２８．７５（ｓ，１Ｆ），－１２８．７６（ｓ，１Ｆ），ＭＳ ｍ／ｚ＝４８０．４。
Figure 2023503926000219
スキーム７：ＳＭＤＣ２０３の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３）：ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド１（２．１９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート２（２．１９ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、および１．００当量）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．４当量）を、上記の反応混合物に添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。翌日、１２時間後、さらに５００ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加して、反応混合物を完全に押し進めた。１２時間後、反応混合物を、飽和１０％飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理した。次いで、有機層をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗液体を、１２０ｇのシリカカラムにロードした。粗物を、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配によって精製した。収率は、６８．４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：７．３２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：１５７．３，１５６．９，１５４．８，１４２．９，１３６．７，１３６．５，１２６．５，１２５．０，１２３．６，１２１．０，１１８．８，８１．６，６２．８，６１．９，５８．５，５１．３，５０．０，２９．０，２１．２，１４．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：－６０．５９（ｓ，１Ｆ），－１３１．７１（ｓ，１Ｆ）；Ｎａ＋塩としてＭＳ ｍ／ｚ＝４３１。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）－ピペラジン－１－カルボキシレート（４）：６０．０％水素化ナトリウム（４８２ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、４．２０当量）を、テトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート３（１．１６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下で、０℃で添加した。反応混合物を窒素下で６０分間撹拌した。次いで、トルエン中の８０．０％臭化プロパルギル（９．４０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ、２．１当量）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水で処理した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗混合物を４０ｇのシリカカラムにロードし、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配によって精製した。収率は、８０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：７．２８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），３．９５－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．５７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．５０（ｍ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：１５５．７，１５４．８，１５３．２，１４０．４，１２４．４，１２３．４，１２１．８，１１７．３，１１７．１，７９．８，７９．３，７７．３，７７．２，７７．０，７６．７，７４．８，６８．４，６０．７，６０．４，５８．５，５７．６，２８．４，１４．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：－５８．８６（ｓ，１Ｆ），－１２９．１６（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝４４７．４。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５）：密閉管に、ヘキサン中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－［（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート４（０．６１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）および（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．００ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ、２．９０当量）を添加した。反応混合物を、密閉管内で１３５℃で１時間加熱した。［反応中はフェイスシールドを使用すること。この反応を行う際は細心の注意を払うこと］。ＬＣＭＳは、出発物質の完成、総消費量を示した。粗反応混合物を減圧下で乾燥させ、次いで４０ｇのシリカカラムにロードした。カラムを９０％ジクロロメタン中の１０％メタノールによって精製した。収率は、８４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．０２－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．０７－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：１５７．７，１５５．２，１４３．３，１３７．１，１２６．９，１２５．４，１２４．０，１２１．４，１１９．０，１０６．４，８２．１，６１．１，５９．１，５５．６，５０．０，２９．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：－６０．６１（ｓ，１Ｆ），－１３１．７９（ｓ，１Ｆ）；Ｎａ＋塩としてＭＳ ｍ／ｚ＝５１１。
（Ｒ）－２－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－１－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン（６）（ＳＭＤＣ２０３）：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート５（０．３６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物を塩酸（０．９３９ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ、１０当量）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＬＣＭＳを確認した。反応が完了し、反応混合物を減圧下で濃縮した。粘着性の液体をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で粉砕した。次いで、反応混合物を０℃に冷却した。反応混合物をトリメチルアミン（０．７１ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）で処理した。これに、９８．０％の２－クロロエタンスルホニルクロリド（０．０６２ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を低温で２時間撹拌した。次いで、トリメチルアミン（０．７１ｍｌ、４．０９ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応物を２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、カラムにロードした。粗物を１００％ＤＣＭから１００％メタノールによって精製し、最後に１００％水から１００％メタノールを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．０７－６．２３（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：１５８．０，１５５．５，１４３．５，１３４．６，１３０．８，１２７．２，１２５．７，１１９．４，１０６．８，７０．０，６７．６，６１．０，５９．０，５８．３，５１．３，４９．１，４７．５，４３．６，１８．５，１３．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：－６０．６２（ｓ，１Ｆ），－１３１．７４（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝４７９．１３（二量体）
Figure 2023503926000220
スキーム８：ＳＭＤＣ２７５の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロエタン（２０ｍＬ、０．５８Ｍ）、および３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．４ｍＬ、１７．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、室温で５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．４ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物をさらに１６時間撹拌し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ水溶液の添加によって慎重にクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０～４５％の勾配）で精製して、４．３４ｇ（収率９２％）のｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，１１．５Ｈｚ），３．６４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．１，１１．５Ｈｚ），３．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．２７（ｂｓ，１Ｈ），２．７４（ｂｓ，１Ｈ），２．６２（ｂｓ，１Ｈ），２．３９（ｂｓ，１Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．４５ （２，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシレート（４）：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ、無水）中の塩化オキサリル（０．２４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を含む溶液を－２０℃に冷却し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ、無水）中のＤＭＳＯ（０．３５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ、無水）中の３（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を－２０℃で添加し、反応物を１５分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、５．０当量）をゆっくりと添加し、反応物を２０℃に加温し、１時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いでＨ２Ｏ、２Ｍ ＨＣｌ、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、約８００ｍｇの粗物質を透明な赤みがかった油として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｂｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｓ，１Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－｛［（２Ｒ）－１－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン－２－イル］メチル｝－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン塩酸塩（５）：チオモルホリン１，１－ジオキシド（１７３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の４（４００ｍｇ、９８４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で添加した。反応混合物を５分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８３４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカ（ＩＳＣＯ、２４ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０～８０％の勾配）で精製して、３６５ｍｇのカルバメート（収率７１％）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．４６－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．０３－２．９９（ｍ，８Ｈ），２．６９－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｂｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（６．１ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ、３５当量）中の４Ｍ ＨＣｌを、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の上記の材料（３６５ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮して、４０４ｍｇ（収率９３％）の粗物質を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－｛［（２Ｓ）－４－（エテンスルホニル）－１－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン－２－イル］メチル｝－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（ＳＭＤＣ２７５）：５（２９５ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（３８０ｕＬ、２．７８ｍｍｏｌ、４．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ、０．１４Ｍ）に溶解し、０℃に冷却した。２－クロロエタン－１－スルホニルクロリド（１０９μＬ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、残りの出発物質を示したので、追加の２－クロロエタン－１－スルホニルクロリド（３６μＬ、０．３４７ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、反応物を一晩撹拌させた。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＭｅＯＨに溶解し、ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリル、２０～９５％の勾配）によって精製して、６６．６ｍｇ（収率１８．６％）の６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ７．５３（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１６．４Ｈｚ）６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．５－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｂｓ，１１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ４３．５２，４５．９１，４８．４８ ５１．４７，５２．４６，５３．０２，５６．５０，５７．９７，１２０．１３（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），１２１．８４（ｑ，Ｊ＝２５６，５１２Ｈｚ），１２５．５５，１２７．９５，１３０．６０，１３３．５７，１５５．８１（ｄ，Ｊ＝２５２Ｈｚ）；ＤＥＰＴ－１３５（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ４３．２３（ＣＨ２），４５．６２（ＣＨ２），４８．４８（ＣＨ２），５１．１８（ＣＨ２），５２．１７（ＣＨ２），５２．７４（ＣＨ２），５６．２１（ＣＨ２），５７．６９（ＣＨ），１１９．８４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，ＣＨ），１２５．２６（ＣＨ），１２７．６５（ＣＨ），１３０．３２（ＣＨ２），１３３．２８（ＣＨ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023503926000221
スキーム９：ＳＭＤＣ８８３の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２５当量）、続いて３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル臭化物（２００ｕｌ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０２当量）を添加した。反応混合物を７２時間撹拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルでもう一度抽出し、有機物をブラインおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮して、残渣を得、これをヘキサン中の酢酸エチルの勾配で１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジに溶出して、生成物（３９５ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を収率８４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，９Ｈ）２．１３－２．３０（ｍ，１Ｈ）２．４５－２．６２（ｍ，１Ｈ）２．６２－２．７４（ｍ，１Ｈ）２．７４－３．０９（ｍ，１Ｈ）３．１６－３．５６（ｍ，４Ｈ）３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４０，４．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．７２（ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．０２－７．１３（ｍ，１Ｈ）７．１４－７．２６（ｍ，２Ｈ）；１９ Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ－１２８．９３（ｓ，１Ｆ）－５８．９２－５８．９４（ｄ，３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １３．９９（ｓ，１Ｃ）２０．８４（ｓ，１Ｃ）２８．２０（ｓ，１Ｃ）４４．２２（ｓ，１Ｃ）４８．７９（ｓ，１Ｃ）５７．００（ｓ，１Ｃ）５９．２４（ｓ，１Ｃ）５９．８９（ｓ，１Ｃ）６０．２８（ｓ，１Ｃ）７９．９３（ｓ，１Ｃ）１１５．２０（ｓ，１Ｃ）１１６．８５（ｓ，１Ｃ）１１７．１０（ｓ，１Ｃ）１１８．６３（ｓ，１Ｃ）１２２．０５（ｓ，１Ｃ）１２３．４０（ｓ，１Ｃ）１２４．２１（ｓ，１Ｃ）１２４．２６（ｓ，１Ｃ）１２５．４８（ｓ，１Ｃ）１３５．０６（ｓ，１Ｃ）１３５．０９（ｓ，１Ｃ）１３５．２３（ｓ，１Ｃ）１３５．２６（ｓ，１Ｃ）１３９．８１（ｓ，１Ｃ）１３９．８９（ｓ，１Ｃ）１５２．７３（ｓ，１Ｃ）１５４．９９（ｓ，１Ｃ）１５６．０７（ｓ，１Ｃ）１７１．１２（ｓ，１Ｃ）２１０．９８（ｓ，１Ｃ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－［（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート：６０％水素化ナトリウム（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、撹拌しながら乾燥アルゴン下で氷浴中で冷却した。３ｍｌのＴＨＦ中に溶解したｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加し、撹拌を氷浴中で３０分間続けた。８０％臭化プロパルギル（０．１６７ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。午前中に、飽和塩化アンモニウムの添加によって反応をクエンチし、次いで水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで乾燥させ、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジで溶出して、生成物（７８．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を収率５５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．３７－１．５５（ｍ，９Ｈ）２．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．０７－３．３８（ｍ，２Ｈ）３．３８－３．５４（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６１，５．２７Ｈｚ，２Ｈ）３．６５－３．７８（ｍ，１Ｈ）３．８７－４．０６（ｍ，１Ｈ）４．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．１５－７．３１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－１２９．２０（ｓ，１Ｆ）－５８．８８（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，３Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｒ）－４－（エテンスルホニル）－１－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－２－［（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］ピペラジン（ＳＭＤＣ８８３）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－［（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４７．４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物をトリメチルアミン（２．００当量）で処理した。これに、９８．０％の２－クロロエタンスルホニルクロリド（１．０当量）を添加した。反応混合物を低温で２時間撹拌した。次いで、トリメチルアミン（２当量）を０℃で添加した。反応物を２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を得、これを、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジで溶出して、１２分間にわたって合計１８、水中の４０～９０％メタノール（すべて、０．０５％ギ酸）のＣ１８でのＨＰＬＣによってさらに精製して、生成物（２０．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を収率４３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．１９－７．２７（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５８，９．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．０８（ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．０７－４．２４（ｍ，２Ｈ）４．００（ｄ，Ｊ＝１４．３２Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．８９，４．４３Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．８９，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．４９（ｄ，Ｊ＝１４．１３Ｈｚ，１Ｈ）３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．１５－３．２７（ｍ，１Ｈ）２．９８－３．１４（ｍ，２Ｈ）２．７２－２．９１（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）２．３５－２．４４（ｍ，１Ｈ）１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－５８．８４－－５８，８５（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，３Ｆ）（ｓ，１Ｆ）－１２８．８４－－１２８．９０（ｍ，１Ｆ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３７．１（ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２：合成方法
Figure 2023503926000222
 スキーム１：ＳＭＤＣ６７３の合成。
４－（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（４６．６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅらの一般的手順に供して、Ｎ－（３－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］ジスルファニル｝プロピル）－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；トリフルオロ酢酸塩（ＳＭＤＣ６７３）（７．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を収率６．６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．９０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，２Ｈ）２．７５（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）２．８８（ｓ，５Ｈ）２．９６－３．０５（ｍ，２Ｈ）３．２８－３．５０（ｍ，６Ｈ）３．５８（ｓ，２Ｈ）６．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．２９－７．３７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－６０．７０（ｓ，３Ｆ），－７８．７１（ｓ，７Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2023503926000223
スキーム２：ＳＭＤＣ２０８の合成。
４－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］ジスルファニル｝－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ブタンアミド；トリフルオロ酢酸塩（ＳＭＤＣ２０８）：
４－トリフルオロメトキシベンジルアミン（１００ｕｌ、０．６５５ｍｍｏｌ、１．００当量）を氷浴中の乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）中で撹拌した。４－［（４－クロロ－４－オキソブチル）ジスルファニル］ブタノイルクロリド（６８．４ｕｌ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７１ｕｌ、０．９８３ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ－ＭＳ［ｍ／ｚ ５８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）］によって完了が見られるまで、反応物を室温まで加温し、撹拌した。溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得、これを次の反応で直接使用した。粗生成物の一部（２５ｍｇ、０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を３００ｕｌのＤＭＳＯに溶解した。一方、１００ｕｌの水中のＴＣＥＰ．ＨＣｌ（２ｍｇ、０．０ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液を、１００ｕｌのＤＭＳＯ中のビス［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］ジスルフィド二塩酸塩（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、５．０当量）の懸濁液に添加した。これを１０分間インキュベートし、次いで出発物質のＤＭＳＯ溶液に添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９４ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ、１２．６当量）を添加し、沈殿物を形成した。さらに２００ｕｌのＤＭＳＯを添加し、反応混合物を清澄化し、一晩撹拌した。午前中に、反応混合物を、水０．０５％ＴＦＡで事前に平衡化した１２ｇのＣ１８逆相カラムにロードした。次いで、次のように勾配で溶出した。水：３ＣＶ、２４ＣＶを超える０～８０％ＭｅＯＨ水、すべて０．０５％ＴＦＡ。ＬＣ－ＭＳによる生成物を有する画分を凍結乾燥して、生成物（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ２．０６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，２Ｈ）２．３５－２．４４（ｍ，２Ｈ）２．７６－２．８６（ｍ，７Ｈ）２．９０－２．９９（ｍ，２Ｈ）３．２７－３．３７（ｍ，２Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（ｍ＋１）３９７．１
Figure 2023503926000224
スキーム３：ＳＭＤＣ７１４の合成。
［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロプ－２－エンニトリル：鉱油中の水素化ナトリウム６０％分散液（０．５５８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ １．００当量）を乾燥テトラヒドロフラン（１７ｍｌ）に溶解し、乾燥アルゴン下で氷浴中で撹拌した。ジエチルシアノメチルホスホネート（２．２５ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、続いて５ｍＬのＴＨＦ中の４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．９９ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を冷ＮａＨ／ＴＨＦ溶液に添加した。反応物を撹拌し、室温まで一晩加温させた。反応物を水でクエンチし、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を２回抽出した。合わせた有機層を有機物をブラインおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮して、残渣を得、これを１０：１のヘキサンエーテルに溶解し、ヘキサンを２０：１まで加えて結晶化すると、純粋な中間体（１．１８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、収率３９％）を得、これを次の反応に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ５．８８（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５－７．５５（ｍ，２Ｈ）。
３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン－１－アミン：水素化アルミニウムリチウム（３０４ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ、３．２０当量）を、乾燥アルゴン下で撹拌しながら乾燥ジエチルエーテル（１５ｍｌ）に懸濁させた。これを５０℃に加熱し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロプ－２－エンニトリル（５３４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をシリンジで滴加した。加熱を１．５時間続け、反応物を室温に冷却し、一晩撹拌した。氷浴中に水（５ｍｌ）をゆっくりと添加し、続いて１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加することによって、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで０．５時間激しく撹拌し、分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機物を、ブライン、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン－１－アミン（４８１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を収率８７％で得、この粗物を次のステップでそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．６４－１．７６（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６３（ｍ，２Ｈ）２．６６（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．０３－７．１１（ｍ，２Ｈ）７．１１－７．１７（ｍ，２Ｈ）
［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝エテン－１－スルホンアミド（ＳＭＤＣ７１４）：３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン－１－アミン（７４．１ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物をトリメチルアミン（２．００当量）で処理した。これに、９８．０％の２－クロロエタンスルホニルクロリド（１．０当量）を添加した。反応混合物を低温で２時間撹拌した。次いで、トリメチルアミン（２当量）を０℃で添加した。反応物を２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を得、これを、ヘキサン中の酢酸エチル０～３０％の勾配で１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジに溶出して、生成物（３４．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を収率２９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．７９－１．９４（ｍ，２Ｈ）２．６３－２．７３（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４８，９．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８－７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１６－７．２４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ３１．４５，３１．９９，４２．３３，１２１．１０，１２２．２０，１２６．８９，１２９．６６，１３５．７６，１３９．６３，１４７．６２；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ－５７．９３（ｓ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１０．３０（ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2023503926000225
スキーム４：ＳＭＤＣ９６７、ＳＭＤＣ６８９、およびＳＭＤＣ７２３の合成。
１－（エテンスルホニル）ピペラジン塩酸塩：Ｎ－Ｂｏｃピペラジン（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ、０．１３Ｍ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、２－クロロエタンスルホニルクロリド（７．８６ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの０～７０％勾配）上で精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１６．５Ｈｚ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ），３．１０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
この物質をＴＨＦ（約２００ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１３４ｍＬ、５３７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、低圧下で乾燥させて、９．１１ｇ（２ステップで収率８０％）の１－（エテンスルホニル）ピペラジン塩酸塩（１）をオフホワイト色の粉末として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１６．５Ｈｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．４４－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（エテンスルホニル）－４－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン（ＳＭＤＣ９６７）：１－（エテンスルホニル）ピペラジン塩酸塩（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、通常の非乾燥試薬グレードのアセトニトリル（３ｍｌ）中のセプタムキャップ付き２０ｄｒａｍバイアル中に懸濁し、炭酸カリウム（１５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、続いて４－（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（９７ｕｌ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮し、少量のジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中の酢酸エチル０～１００％の勾配で１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジで溶出した。生成物を、水中の３０～８０％メタノール（両方とも０．０５％ギ酸）のＨＰＬＣによって１２分にわたって合計１８分さらに精製して、透明な油として生成物（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ２．３９－２．７２（ｍ，４Ｈ）３．１０－３．２７（ｍ，４Ｈ）３．５５（ｓ，２Ｈ）６．０６（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５８，９．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｍ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．３４（ｍ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ），１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－５７．８７（ｓ，１Ｆ）１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ｐｐｍ ４５．６２（ｓ，１Ｃ）５２．２１（ｓ，１Ｃ）６１．６８（ｓ，１Ｃ）７６．５８（ｓ，１Ｃ）７７．４３（ｓ，１Ｃ）１２０．８９（ｓ，１Ｃ）１２８．９２（ｓ，１Ｃ）１３０．１８（ｓ，１Ｃ）１３２．１３（ｓ，１Ｃ）１３６．３８（ｓ，１Ｃ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５１．１（ｍ＋Ｈ＋）。
１－（エテンスルホニル）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン（ＳＭＤＣ６８９）（２）：３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（７８ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、１．０当量）および１－（エテンスルホニル）ピペラジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）をジクロロエタン（２．５ｍＬ、０．１６Ｍ）に溶解した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより生成物の形成を確認した後、反応物を２Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＨＰＬＣによって精製して、６６．１ｍｇ（収率４５．６％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４０－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１６．５Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｂｓ，４Ｈ），３．２２（ｂｓ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４２．８４，５１．２３，５９．６４，１２０．３７（ｑ，Ｊ＝２４９，５１８），１２０．２５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），１２４．５６，１２７．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２８．６９（ｄ，７Ｈｚ），１３０．９８，１３１．５５，１３８．１６（ｄ，１２Ｈｚ），１５４．５６（ｄ，Ｊ＝２５５Ｈｚ）；ＤＥＰＴ－１３５（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４２．７４（ＣＨ２），５１．１４（ＣＨ２），５９．５６（ＣＨ２），１２０．１５（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，ＣＨ），１２４．４７（ＣＨ），１２７．４６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，ＣＨ），１３０．８８（ＣＨ２），１３１．４６（ＣＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン（ＳＭＤＣ７２３）：ジクロロエタン（４．０ｍＬ）中の１－（エテンスルホニル）ピペラジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（７０μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器に蓋をし、アルゴンでパージし、室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で３回抽出した。次いで、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をセライトに吸収させ、０～５０％水（０．１ ＴＦＡ）：アセトニトリルを用いてＣ１８カラムで精製して、１－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン（３３．５ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＭｅＯＤ）：δ ７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｓ，４Ｈ），３．３３（ｂｓ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４２．７６，５１．２２，６０．２４，１２０．３８（ｑ，Ｊ＝１７１，３４３Ｈｚ），１２３．００，１２３．５１，１２９．４３，１２９．７６，１３１．０３，１３１．２５，１３１．４８，１４９．８４；ＤＥＰＴ－１３５（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４２．６７（ＣＨ２），５１．１３（ＣＨ２），６０．１４（ＣＨ２），１２２．８９（ＣＨ），１２３．４１（ＣＨ），１２９．３２（ＣＨ），１３０．９０（ＣＨ２），１３１．１５（ＣＨ），１３１．４１（ＣＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023503926000226
スキーム５：ＳＭＤＣ０６９の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．２３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（１１６ｍｌ）に溶解し、炭素上１０％のパラジウム（４６５ｍｇ）を添加した。フラスコにバルーンアダプターを取り付け、排気し、水素で３回パージした。次いで、反応混合物を水素下で２時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、濃縮して、すす色の油を得、これを次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．９３－１０．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）４．０５－４．２８（ｍ，１Ｈ）３．９３－４．０６（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｓ，２Ｈ）３．６９－３．７８（ｍ，１Ｈ）３．５３－３．６３（ｍ，１Ｈ）３．１９－３．５４（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．１８（ｍ，１Ｈ）２．９５－３．０６（ｍ，１Ｈ）２．６９－２．８５（ｍ，１Ｈ）１．４３（ｓ，５Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５０９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の３－フルオロ－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．３４１ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ、１当量）と反応させた。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４当量）を、上記の反応混合物に添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。翌日、１２時間後、さらに１００ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加して、反応混合物を完全に押し進めた。１２時間後、反応混合物を、飽和１０％飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理した。次いで、有機層をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをヘキサン中の０～１００％酢酸エチルの勾配で２５ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジで精製して、生成物（５４６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を収率６１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．０８－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９４－７．０７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．４９－３．７９（ｍ，４Ｈ），２．９２－３．４８（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），１．２５－１．４７（ｍ，６Ｈ），１．２５－１．４７（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １７２．０６（ｓ，１Ｃ），１５５．５６（ｓ，１Ｃ），１５４．５９（ｓ，１Ｃ），１５３．０５（ｓ，１Ｃ），１３９．８６（ｓ，１Ｃ），１３４．９７（ｓ，１Ｃ），１２４．０４（ｓ，１Ｃ），１２３．２１（ｓ，１Ｃ），１２１．５７（ｓ，１Ｃ），１１８．９９（ｓ，１Ｃ），１１６．６６（ｓ，１Ｃ），７９．５４（ｓ，１Ｃ），５７．１１（ｓ，１Ｃ），５５．３１（ｓ，１Ｃ），５１．４５（ｓ，１Ｃ），４７．５０（ｓ，１Ｃ），４６．８３（ｓ，１Ｃ），４２．３９（ｓ，１Ｃ），２９．９３（ｓ，１Ｃ），２８．０３（ｓ，１Ｃ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－５９．０４（ｄ，Ｊ＝４．０９Ｈｚ，３Ｆ），－１２９．２７－－１２９．１６（ｍ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５１．１６（ｍ＋Ｈ＋）
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：水素化アルミニウムリチウム（５４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．３３当量）を、乾燥アルゴン下で撹拌しながら、乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中で撹拌した。これに、シリンジを介して室温で３分間にわたって、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中でｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、添加した。ＴＬＣによって反応が完了したことをモニタリングした。完了していない場合は、少量のＬｉＡｌＨ４を追加することができる。次いで、反応を氷浴中で冷却し、急速な撹拌を行いながら、１．５ｍｌの水、次いで５ｍｌの２Ｍ ＮａＯＨ、次いで３ｍｌの追加の水を注意深く加えることによってクエンチした。得られた混合物をセライトで濾過し、次いでジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機物をブラインおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を最小のジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中の酢酸エチル２０～１００％の勾配で２５ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジで溶出して、生成物（３７１ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．１２－７．２２（ｍ，１Ｈ）７．０２－７．０８（ｍ，１Ｈ）３．７７－３．９５（ｍ，１Ｈ）３．５９－３．７７（ｍ，２Ｈ）３．３４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５３－２．７１（ｍ，１Ｈ）２．１０－２．２４（ｍ，１Ｈ）１．７５－１．８９（ｍ，１Ｈ）１．６２－１．７５（ｍ，１Ｈ）１．３９（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １５５．５８（ｓ，１Ｃ）１５４．８５（ｓ，１Ｃ）１５３．０７（ｓ，１Ｃ）１４０．０１（ｓ，１Ｃ）１３９．９５（ｓ，１Ｃ）１３５．１３（ｓ，１Ｃ）１３５．１０（ｓ，１Ｃ）１３５．０８（ｓ，１Ｃ）１３４．９９（ｓ，１Ｃ）１３４．９８（ｓ，１Ｃ）１３４．９６（ｓ，１Ｃ）１２４．２３（ｓ，１Ｃ）１２４．２０（ｓ，１Ｃ）１２３．２９（ｓ，１Ｃ）１２１．６０（ｓ，１Ｃ）１１９．０２（ｓ，１Ｃ）１１７．０３（ｓ，１Ｃ）１１６．８４（ｓ，１Ｃ）１１６．４５（ｓ，１Ｃ）７９．８７（ｓ，１Ｃ）７９．７３（ｓ，１Ｃ）７７．３２（ｓ，１Ｃ）７６．６９（ｓ，１Ｃ）５９．８１（ｓ，１Ｃ）５６．９９（ｓ，１Ｃ）５６．６１（ｓ，１Ｃ）４８．５７（ｓ，１Ｃ）４７．７３（ｓ，１Ｃ）４５．９５（ｓ，１Ｃ）４３．１３（ｓ，１Ｃ）４１．８４（ｓ，１Ｃ）２９．４２（ｓ，１Ｃ）２８．１５（ｓ，１Ｃ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－５８．９７（ｄ，Ｊ＝４．０９Ｈｚ，１Ｆ）－１２９．１９－－１２８．９７（ｍ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２３．１１（ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ）－１－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－２－（２－｛［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝エチル）ピペラジン；トリフルオロメタンスルホン酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４４３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を、乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、乾燥１，４－ジオキサン（６ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。混合物を、乾燥アルゴン下で２時間撹拌し、次いで蒸発させて、粘着性の固体を得、これを直ちに再溶解し、乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中で撹拌した。これに、トリエチルアミン（４３９ｕｌ、３．１５ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３５３ｕｌ、１．３１ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、ＴＬＣによって完了を確認した。完了したら（４時間）、飽和重炭酸ナトリウムの添加によって反応をクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物をブライン、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに再溶解し、次いでジクロロメタン中の０～１０％メタノールの勾配で溶出して、生成物（４３５ｍｇ、０．９０９ｍｏｌ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．１６－７．２６（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝１４．１２Ｈｚ，１Ｈ）３．７１－３．８３（ｍ，１Ｈ）３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．１９－３．２７（ｍ，１Ｈ）３．０６－３．１６（ｍ，１Ｈ）２．９４－３．０６（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７４－２．８１（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．８５－１．９７（ｍ，１Ｈ）１．７２－１．８５（ｍ，１Ｈ）０．９４－１．１３（ｍ，２３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １５５．７７（ｓ，１Ｃ）１５３．２６（ｓ，１Ｃ）１３９．８０（ｓ，１Ｃ）１３９．７４（ｓ，１Ｃ）１３５．３２（ｓ，１Ｃ）１３５．３１（ｓ，１Ｃ）１３５．２０（ｓ，１Ｃ）１３５．１８（ｓ，１Ｃ）１２４．７７（ｓ，１Ｃ）１２４．２７（ｓ，１Ｃ）１２４．０８（ｓ，１Ｃ）１２４．０５（ｓ，１Ｃ）１２３．４８（ｓ，１Ｃ）１２１．７０（ｓ，１Ｃ）１２１．５９（ｓ，１Ｃ）１１９．１２（ｓ，１Ｃ）１１８．４２（ｓ，１Ｃ）１１６．８９（ｓ，１Ｃ）１１６．７０（ｓ，１Ｃ）１１６．５５（ｓ，１Ｃ）１１５．２５（ｓ，１Ｃ）５９．７６（ｓ，１Ｃ）５６．３９（ｓ，１Ｃ）５５．８１（ｓ，１Ｃ）４８．２２（ｓ，１Ｃ）４８．０８（ｓ，１Ｃ）４４．１１（ｓ，１Ｃ）３１．１９（ｓ，１Ｃ）１７．８５（ｓ，１Ｃ）１１．７６（ｓ，１Ｃ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－５８．９９（ｄ，Ｊ＝４．０９Ｈｚ，３Ｆ）－７８．５３（ｓ，１Ｆ）－１２９．２４－－１２８．６０（ｍ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７９．２６（ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ）－４－（エテンスルホニル）－１－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－２－（２－｛［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝エチル）ピペラジン：（２Ｓ）－１－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－２－（２－｛［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝エチル）ピペラジン；トリフルオロメタンスルホン酸塩（２１７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。反応混合物をトリメチルアミン（２．００当量）で処理した。これに、９８．０％の２－クロロエタンスルホニルクロリド（１．０当量）を添加した。反応混合物を低温で２時間撹拌した。次いで、トリメチルアミン（２当量）を０℃で添加した。反応物を２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を得、これを、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジに溶出して、生成物（１４３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．１８－７．２５（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５２，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝１６．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．０５（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）３．７７－３．８５（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｓ，１Ｈ）３．４６（ｄ，Ｊ＝１４．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．２０（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．０３－３．１１（ｍ，１Ｈ）２．９０－２．９５（ｍ，１Ｈ）２．７２－２．８０（ｍ，１Ｈ）２．３６－２．４４（ｍ，１Ｈ）１．８０－１．８９（ｍ，１Ｈ）０．９６－１．１２（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １５５．７７（ｓ，１Ｃ）１５３．２６（ｓ，１Ｃ）１４０．２５（ｓ，１Ｃ）１４０．１９（ｓ，１Ｃ）１３５．１５（ｄｑ，Ｊ＝１２．４７，１．７１Ｈｚ，１Ｃ）１３２．０９（ｓ，１Ｃ）１２８．８０（ｓ，１Ｃ）１２４．０１（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｃ）１２３．４１（ｓ，１Ｃ）１２１．７１（ｓ，１Ｃ）１２０．４１（ｑ，Ｊ＝２５８．００Ｈｚ，１Ｃ）１１６．８６（ｓ，１Ｃ）６０．１４（ｓ，１Ｃ）５６．６３（ｓ，１Ｃ）５６．６１（ｓ，１Ｃ）５５．５７（ｓ，１Ｃ）４８．８１（ｓ，１Ｃ）４７．８８（ｓ，１Ｃ）４５．３０（ｓ，１Ｃ）２９．０４（ｓ，１Ｃ）１７．９４（ｓ，１Ｃ）１１．８１（ｓ，１Ｃ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－５８．９０（ｄ，Ｊ＝５．４５Ｈｚ，３Ｆ）－１２９．０７－－１２９．００（ｍ，１Ｆ）。
２－［（２Ｓ）－４－（エテンスルホニル）－１－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン－２－イル］エタン－１－オール（ＳＭＤＣ０６９）：（２Ｓ）－４－（エテンスルホニル）－１－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－２－（２－｛［トリス（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝エチル）ピペラジン（１４３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、乾燥アルゴン下で撹拌した。ＴＨＦ（７ｍｌ）中のテトラブチルフッ化アンモニウム溶液を添加し、反応の進行をＴＬＣによって頻繁にモニタリングして、環状生成物の形成を防いだ。出発物質が消えるとすぐに、水中の５０％飽和重炭酸ナトリウムを添加することによって、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをジクロロメタンに再溶解し、４ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジで精製した。さらなる精製は、１２分１８合計、各０．０５％ギ酸中の水中の３０～８０％メタノールの勾配でのＣ１８でのＨＰＬＣによって達成された。化合物のＵＶ吸光度は、２００～３００ｎｍのＵＶ範囲で低かったため、高感度の収集方法を使用して、生成物（４１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を収率３９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．１８－７．２７（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６８，９．８６Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．０８（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．７７－３．８８（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８４，７．１８，５．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．２３－３．２９（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．２３（ｍ，３Ｈ）２．８８－２．９５（ｍ，１Ｈ）２．７９－２．８８（ｍ，１Ｈ）２．６４（ｓ，１Ｈ）２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３０，５．９７，３．６５Ｈｚ，１Ｈ）１．８２－２．０３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １５５．７４（ｓ，１Ｃ）１５３．２３（ｓ，１Ｃ）１３９．５８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｃ）１３５．３１（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｃ）１３１．９５（ｓ，１Ｃ）１２９．３１（ｓ，１Ｃ）１２９．１２（ｓ，１Ｃ）１２４．２６（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｃ）１２３．５１（ｓ，１Ｃ）１２１．６７（ｓ，１Ｃ）１２０．３９（ｑ，Ｊ＝２５８．００Ｈｚ，１Ｃ）１１７．０８（ｓ，１Ｃ）１１６．８９（ｓ，１Ｃ）１１６．５２（ｓ，１Ｃ）６０．０２（ｓ，１Ｃ）５６．５５（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｃ）５６．４２（ｓ，１Ｃ）４８．３２（ｓ，１Ｃ）４７．７０（ｓ，１Ｃ）４４．６７（ｓ，１Ｃ）２８．７２（ｓ，１Ｃ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１３．０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2023503926000227
スキーム６：ＳＭＤＣ５５６の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．１９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート２（２．１９ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．４当量）を、上記の反応混合物に添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。翌日、１２時間後、さらに５００ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加して、反応混合物を完全に押し進めた。１２時間後、反応混合物を、１０％飽和溶液の重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理した。次いで、有機層をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗液体を、１２０ｇのシリカカラムにロードした。粗物を、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配によって精製した。収率は、６８．４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：７．３２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：１５７．３，１５６．９，１５４．８，１４２．９，１３６．７，１３６．５，１２６．５，１２５．０，１２３．６，１２１．０，１１８．８，８１．６，６２．８，６１．９，５８．５，５１．３，５０．０，２９．０，２１．２，１４．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：－６０．５９（ｓ，１Ｆ），－１３１．７１（ｓ，１Ｆ）；Ｎａ＋塩としてＭＳ ｍ／ｚ＝４３１。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：６０．０％水素化ナトリウム（４８２ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、４．２０当量）を、テトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートｃ（１．１６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下で、０℃で添加した。反応混合物を窒素下で６０分間撹拌した。次いで、トルエン中の８０．０％臭化プロパルギル（９．４０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ、２．１当量）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を７０℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水で処理した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗混合物を４０ｇのシリカカラムにロードし、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配によって精製した。収率は、８０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：７．２８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），３．９５－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．５７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．５０（ｍ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：１５５．７，１５４．８，１５３．２，１４０．４，１２４．４，１２３．４，１２１．８，１１７．３，１１７．１，７９．８，７９．３，７７．３，７７．２，７７．０，７６．７，７４．８，６８．４，６０．７，６０．４，５８．５，５７．６，２８．４，１４．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：－５８．８６（ｓ，１Ｆ），－１２９．１６（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝４４７．４。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－［（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートｄ（０．２３９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）および銅（Ｉ）ヨウ化物（０．００５ｇ、０．０５当量）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．６９ｍｌ、７３．８ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．４６ｍｌ）の混合物に０℃で添加した。次いで、ＴＭＳアジド（０．１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加し、混合物を９０℃で１８時間加熱した。出発物質が残っていなかったので、反応混合物をセライトプラグに通した。反応産物を減圧下で濃縮し、粗混合物を、１２ｇのシリカカラムにロードし、５０％ヘキサンから５０％酢酸エチルで溶出して、生成物（０．２０ｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：７．４８－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９－７．１２（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．８２（ｍ，２Ｈ），３．８４－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，８Ｈ），２．５２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１０Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：１５６．０，１５５．３，１５３．５，１４０．２，１４０．２，１３５．６，１２４．７，１２４．７，１２３．７，１２２．０，１１９．５，１１７．６，１１７．４，８０．５，７７．６，５８．９，５８．９，５７．９，５３．７，４９．４，３０．０，２８．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：－５８．８４（ｓ，１Ｆ），－５８．８６（ｓ，１Ｆ），－１２９．０７（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝４９０．１７。
（Ｒ）－２－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－１－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン（ＳＭＤＣ５５６）：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートｅ（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸（１．５０２ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ、３０．０当量）で冷やして処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＬＣ－ＭＳによって確認した。粗反応混合物を減圧下で蒸発させた。これに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、次いで２－クロロエタンスルホニルクロリド（０．０２１ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。反応物を２時間撹拌した（冷却）。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した（冷却）。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物をシリカカラムによって精製し、次いで１００％水から１００％メタノールを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物（０．０１ｇ、収率１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９９－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．９３－６．１５（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．７９（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．５１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：１５５．８，１５３．３，１３９．８，１３１．９，１３１．４，１２９．２，１２４．２，１２３．５，１１７．１，１１６．９，７７．８，６７．３，６４．１，５８．２，５７．３，４８．４，４７．６，４５．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：－５８．８４（ｓ，１Ｆ），－５８．８５（ｓ，１Ｆ），－５８．８６（ｓ，１Ｆ），－１２８．７５（ｓ，１Ｆ），－１２８．７６（ｓ，１Ｆ），ＭＳ ｍ／ｚ＝４８０．４。
Figure 2023503926000228
スキーム７：ＳＭＤＣ２０３の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．１９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート２（２．１９ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、および１．００当量）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．４当量）を、上記の反応混合物に添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。翌日（１２時間後）、さらに５００ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加して、反応混合物を完全に押し進めた。１２時間後、反応混合物を、飽和１０％飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理した。次いで、有機層をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗液体を、１２０ｇのシリカカラムにロードした。粗物を、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配によって精製した。収率は、６８．４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：７．３２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：１５７．３，１５６．９，１５４．８，１４２．９，１３６．７，１３６．５，１２６．５，１２５．０，１２３．６，１２１．０，１１８．８，８１．６，６２．８，６１．９，５８．５，５１．３，５０．０，２９．０，２１．２，１４．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：－６０．５９（ｓ，１Ｆ），－１３１．７１（ｓ，１Ｆ）；Ｎａ＋塩としてＭＳ ｍ／ｚ＝４３１。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３－（（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）－ピペラジン－１－カルボキシレート：６０．０％水素化ナトリウム（４８２ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、４．２０当量）を、テトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート３（１．１６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下で、０℃で添加した。反応混合物を窒素下で６０分間撹拌した。次いで、トルエン中の８０．０％臭化プロパルギル（９．４０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ、２．１当量）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水で処理した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗混合物を４０ｇのシリカカラムにロードし、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配によって精製した。収率は、８０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：７．２８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），３．９５－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．５７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．５０（ｍ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：１５５．７，１５４．８，１５３．２，１４０．４，１２４．４，１２３．４，１２１．８，１１７．３，１１７．１，７９．８，７９．３，７７．３，７７．２，７７．０，７６．７，７４．８，６８．４，６０．７，６０．４，５８．５，５７．６，２８．４，１４．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：－５８．８６（ｓ，１Ｆ），－１２９．１６（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝４４７．４。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート：密閉管に、ヘキサン中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－［（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．６１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）および（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．００ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ、２．９０当量）を添加した。反応混合物を、密閉管内で１３５℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。粗反応混合物を減圧下で乾燥させ、次いで４０ｇのシリカカラムにロードした。カラムを９０％ジクロロメタン中の１０％メタノールによって精製した。収率は、８４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．０２－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．０７－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：１５７．７，１５５．２，１４３．３，１３７．１，１２６．９，１２５．４，１２４．０，１２１．４，１１９．０，１０６．４，８２．１，６１．１，５９．１，５５．６，５０．０，２９．４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：－６０．６１（ｓ，１Ｆ），－１３１．７９（ｓ，１Ｆ）；Ｎａ＋塩としてＭＳ ｍ／ｚ＝５１１。
（Ｒ）－２－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－１－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン（ＳＭＤＣ２０３）：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ）メチル）－４－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物を塩酸（０．９３９ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ、１０当量）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＬＣＭＳを確認した。反応が完了し、反応混合物を減圧下で濃縮した。粘着性の液体をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で粉砕した。次いで、反応混合物を０℃に冷却した。反応混合物をトリメチルアミン（０．７１ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）で処理した。混合物に、９８．０％の２－クロロエタンスルホニルクロリド（０．０６２ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を低温で２時間撹拌した。次いで、トリメチルアミン（０．７１ｍｌ、４．０９ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。反応物を２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、カラムにロードした。粗物を１００％ＤＣＭから１００％メタノールによって精製した。最終的に、１００％水から１００％メタノールを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．０７－６．２３（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；クロロホルム－ｄ）δ：１５８．０，１５５．５，１４３．５，１３４．６，１３０．８，１２７．２，１２５．７，１１９．４，１０６．８，７０．０，６７．６，６１．０，５９．０，５８．３，５１．３，４９．１，４７．５，４３．６，１８．５，１３．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；メタノール－ｄ４）δ：－６０．６２（ｓ，１Ｆ），－１３１．７４（ｓ，１Ｆ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝４７９．１３（二量体）。
Figure 2023503926000229
スキーム８：ＳＭＤＣ２７５の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロエタン（２０ｍＬ、０．５８Ｍ）、および３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．４ｍＬ、１７．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、室温で５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．４ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応物をさらに１６時間撹拌し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ水溶液の添加によって慎重にクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０～４５％の勾配）で精製して、４．３４ｇ（収率９２％）のｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，１１．５Ｈｚ），３．６４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．１，１１．５Ｈｚ），３．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．２７（ｂｓ，１Ｈ），２．７４（ｂｓ，１Ｈ），２．６２（ｂｓ，１Ｈ），２．３９（ｂｓ，１Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．４５（２，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシレート：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ、無水）中の塩化オキサリル（０．２４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を含む溶液を－２０℃に冷却し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ、無水）中のＤＭＳＯ（０．３５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ、無水）中の３（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を－２０℃で添加し、反応物を１５分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、５．０当量）をゆっくりと添加し、反応物を２０℃に加温し、１時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いでＨ２Ｏ、２Ｍ ＨＣｌ、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、約８００ｍｇの粗物質を透明な赤みがかった油として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｂｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｓ，１Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－｛［（２Ｒ）－１－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン－２－イル］メチル｝－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン塩酸塩：チオモルホリン１，１－ジオキシド（１７３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、９８４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で添加した。反応混合物を５分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８３４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカ（ＩＳＣＯ、２４ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０～８０％の勾配）で精製して、３６５ｍｇのカルバメート（収率７１％）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．４６－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．０３－２．９９（ｍ，８Ｈ），２．６９－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｂｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（６．１ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ、３５当量）中の４Ｍ ＨＣｌを、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の上記の材料（３６５ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮して、４０４ｍｇ（収率９３％）の粗物質を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－｛［（２Ｓ）－４－（エテンスルホニル）－１－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン－２－イル］メチル｝－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（ＳＭＤＣ２７５）：４－｛［（２Ｒ）－１－｛［３－フルオロ－４－（フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペラジン－２－イル］メチル｝－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン塩酸塩（２９５ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（３８０ｕＬ、２．７８ｍｍｏｌ、４．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ、０．１４Ｍ）に溶解し、０℃に冷却した。２－クロロエタン－１－スルホニルクロリド（１０９μＬ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、残りの出発物質を示したので、追加の２－クロロエタン－１－スルホニルクロリド（３６μＬ、０．３４７ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、反応物を一晩撹拌させた。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＭｅＯＨに溶解し、ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：アセトニトリル、２０～９５％の勾配）によって精製して、６６．６ｍｇ（収率１８．６％）の最終生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ７．５３（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１６．４Ｈｚ）６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．５－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｂｓ，１１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ４３．５２，４５．９１，４８．４８，５１．４７，５２．４６，５３．０２，５６．５０，５７．９７，１２０．１３（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），１２１．８４（ｑ，Ｊ＝２５６，５１２Ｈｚ），１２５．５５，１２７．９５，１３０．６０，１３３．５７，１５５．８１（ｄ，Ｊ＝２５２Ｈｚ）；ＤＥＰＴ－１３５（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ４３．２３（ＣＨ２），４５．６２（ＣＨ２），４８．４８（ＣＨ２），５１．１８（ＣＨ２），５２．１７（ＣＨ２），５２．７４（ＣＨ２），５６．２１（ＣＨ２），５７．６９（ＣＨ），１１９．８４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，ＣＨ），１２５．２６（ＣＨ），１２７．６５（ＣＨ），１３０．３２（ＣＨ２），１３３．２８（ＣＨ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023503926000230
スキーム９：ＳＭＤＣ８８３の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート：ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、続いて３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル臭化物（２００ｕｌ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０２当量）を添加した。反応混合物を７２時間撹拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルでもう一度抽出し、有機物をブラインおよび硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮して、残渣を得、これをヘキサン中の酢酸エチルの勾配で１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジに溶出して、生成物（３９５ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，９ Ｈ）２．１３－２．３０（ｍ，１Ｈ）２．４５－２．６２（ｍ，１Ｈ）２．６２－２．７４（ｍ，１Ｈ）２．７４－３．０９（ｍ，１Ｈ）３．１６－３．５６（ｍ，４ Ｈ）３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４０，４．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．７２（ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．０２－７．１３（ｍ，１Ｈ）７．１４－７．２６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ－１２８．９３（ｓ，１Ｆ）－５８．９２－５８．９４（ｄ，３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １３．９９（ｓ，１Ｃ）２０．８４（ｓ，１Ｃ）２８．２０（ｓ，１Ｃ）４４．２２（ｓ，１Ｃ）４８．７９（ｓ，１Ｃ）５７．００（ｓ，１Ｃ）５９．２４（ｓ，１Ｃ）５９．８９（ｓ，１Ｃ）６０．２８（ｓ，１Ｃ）７９．９３（ｓ，１Ｃ）１１５．２０（ｓ，１Ｃ）１１６．８５（ｓ，１Ｃ）１１７．１０（ｓ，１Ｃ）１１８．６３（ｓ，１Ｃ）１２２．０５（ｓ，１Ｃ）１２３．４０（ｓ，１Ｃ）１２４．２１（ｓ，１Ｃ）１２４．２６（ｓ，１Ｃ）１２５．４８（ｓ，１Ｃ）１３５．０６（ｓ，１Ｃ）１３５．０９（ｓ，１Ｃ）１３５．２３（ｓ，１Ｃ）１３５．２６（ｓ，１Ｃ）１３９．８１（ｓ，１Ｃ）１３９．８９（ｓ，１Ｃ）１５２．７３（ｓ，１Ｃ）１５４．９９（ｓ，１Ｃ）１５６．０７（ｓ，１Ｃ）１７１．１２（ｓ，１Ｃ）２１０．９８（ｓ，１Ｃ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－［（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート：６０％水素化ナトリウム（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、撹拌しながら乾燥アルゴン下で氷浴中で冷却した。３ｍｌのＴＨＦ中に溶解したｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加し、撹拌を氷浴中で３０分間続けた。８０％臭化プロパルギル（０．１６７ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。午前中に、飽和塩化アンモニウムの添加によって反応をクエンチし、次いで水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで乾燥させ、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジで溶出して、生成物（７８．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．３７－１．５５（ｍ，９Ｈ）２．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．０７－３．３８（ｍ，２Ｈ）３．３８－３．５４（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６１，５．２７Ｈｚ，２Ｈ）３．６５－３．７８（ｍ，１Ｈ）３．８７－４．０６（ｍ，１Ｈ）４．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．１５－７．３１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－１２９．２０（ｓ，１Ｆ）－５８．８８（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，３Ｆ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｒ）－４－（エテンスルホニル）－１－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－２－［（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］ピペラジン（ＳＭＤＣ８８３）：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－３－［（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４７．４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物をトリメチルアミン（２．００当量）で処理した。これに、９８．０％の２－クロロエタンスルホニルクロリド（１．０当量）を添加した。反応混合物を低温で２時間撹拌した。次いで、トリメチルアミン（２当量）を０℃で添加した。反応物を２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を得、これを、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジで溶出して、１２分間（合計１８）にわたって、水中の４０～９０％メタノール（すべて、０．０５％ギ酸）のＣ１８でのＨＰＬＣによってさらに精製して、生成物（２０．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．１９－７．２７（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５８，９．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．０８（ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．０７－４．２４（ｍ，２Ｈ）４．００（ｄ，Ｊ＝１４．３２Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．８９，４．４３Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．８９，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．４９（ｄ，Ｊ＝１４．１３Ｈｚ，１Ｈ）３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．１５－３．２７（ｍ，１Ｈ）２．９８－３．１４（ｍ，２Ｈ）２．７２－２．９１（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）２．３５－２．４４（ｍ，１Ｈ）１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－５８．８４－－５８，８５（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，３Ｆ）（ｓ，１Ｆ）－１２８．８４－１２８．９０（ｍ，１Ｆ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2023503926000231
以下の類似体は、化合物ＳＭＤＣ６８９およびＳＭＤＣ７２３について、スキーム４に記載されているのと同様の方法で還元的アミノ化によって合成された。
Figure 2023503926000232
１－（４－（メチルチオ）ベンジル）－４－（ビニルスルホニル）ピペリジン（ＳＭＤＣ７３９）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，４Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ ｍｕｌｔ，８Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023503926000233
１－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン（ＳＭＤＣ８０７）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ ｍｕｌｔ，４Ｈ），３．２５（ｂｒ ｍｕｌｔ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023503926000234
１－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン（ＳＭＤＣ８６３）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．７８－６．６８（ｍ．１Ｈ），６．４２－６．２９（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，８Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023503926000235
１－（４－（ペンタフルオロ－１６－スルファニル）ベンジル）－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン（ＳＭＤＣ８０８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，１６．５），６．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ ｍｕｌｔ，４Ｈ），３．２８（ｂｒ ｍｕｌｔ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023503926000236
１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－４－（ビニルスルホニル）ピペラジン（ＳＭＤＣ８６６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１６．４Ｈｚ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，２．４Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｍｕｌｔ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：
Ｔａｓｐａｓｅ１（Ｔａｓｐ１）は、独特のトレオニンアスパルチルプロテアーゼであり、不活性な４２０残基のプロ酵素として発現し、アスパラギナーゼ－２と構造的に相同である。プロ酵素は、自己活性化し、自己タンパク質分解を受け、ヘテロ二量体として結合する２つのサブユニット（α／β）を形成する（Ｈｓｉｅｈ，２００３）。Ｔａｓｐ１は、シス活性化後、ベータサブユニットのＮ末端残基は触媒トレオニン（Ｔｈｒ２３４）であるため、Ｎｔｎプロテアーゼとして分類される。Ｔａｓｐ１の主要な基質には、エピジェネティックな調節タンパク質のＭＬＬファミリー、および細胞周期調節核タンパク質のＴＦＩＩＡファミリーが含まれる（Ｚｈｏｕ，２００６、Ｎｉｉｚｕｍａ，２０１５）。
ＭＬＬとＴＦＩＩＡの両方の調節因子として、Ｔａｓｐ１は、複数の発がん性および発生性疾患に関与している（Ｗｕｎｃｈ，２０１６、Ｓｔａｕｂｅｒ，２０１６）。特に、Ｔａｓｐ１によるＭＬＬ－１の処理は、タンパク質を２つの断片：（１）３２０ｋＤａのＮ末端ドメインおよび（２）１８０ｋＤａのＣ末端ドメインに分割し、これらは、それぞれ、クロマチン結合およびヒストンリジンのメチル化に関連している。重要なことに、Ｎ末端ＭＬＬ断片は、ＨＯＸおよびサイクリンファミリーを含む発がん性タンパク質の異常な発現に影響を与える融合タンパク質を形成しやすい（Ｄｏｒｒａｎｃｅ，２００６、Ｔａｋｅｄａ，２００６）。同様に、Ｔａｓｐ１はＴＦＩＩＡα－βを切断し、ＴＦＩＩＡγとヘテロ三量体を形成し、頭頸部、肝臓造血幹細胞、および哺乳動物生殖細胞株の発生に重要である（Ｏｙａｍａ，２０１３；Ｓｔａｕｂｅｒ，２０１６）最近の報告では、Ｔａｓｐ１がＤＮＡ損傷修復に関与するＤＮＡポリメラーゼζの触媒サブユニットであるＲＥＶ３Ｌを処理することも明らかにされた（Ｗａｎｇ，２０２０）。この場合、Ｔａｓｐ１は、ＲＥＶ３Ｌをユビキチン化および分解に対して安定化し、校正機能を欠くポリメラーゼによる無秩序なＤＮＡ損傷修復を可能にし得る。
Ｔａｓｐ１は、多くの液体および固体の悪性腫瘍で過剰発現しており、「非腫瘍性遺伝子依存症」プロテアーゼと称されている（Ｈｓｉｅｈ，２００３、Ｃｈｅｎ，２０１０）。Ｔａｓｐ１の喪失は、膠芽細胞腫および黒色腫細胞を化学療法誘発性アポトーシスに感作させ、インビトロでヒトがん細胞株の増殖を妨害し、いくつかの浸潤性腫瘍タイプの腫瘍異種移植モードの増殖を阻害する（Ｔａｋｅｄａ，２００６、Ｓｃｒｉｄｅｌｉ，２００８、Ｃｈｅｎ，２０１０）。さらに、Ｔａｓｐ１の喪失は、ＨＥＲ２による乳房の腫瘍、ならびにＥＧＦＲによる、薬剤耐性のＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍ変異腫瘍を含む肺がんの発症を強力に阻害する（Ｄｏｎｇ，２０１４）。他の証拠は、インビトロおよびインビボでのＨｅｐＧ２肝細胞がん転移モデルにおけるＭＬＬのタンパク質分解を介した浸潤および転移におけるＴａｓｐ１の重要な役割を示す（Ｎｉｅｈｏｆ，２００８）。Ｔａｓｐ１の高発現レベルは、胆嚢がん患者における予後不良と相関し、ＭＬＬ－ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路を介したＦＡＭ４９Ｂの上方調節を伴った（Ｚｈａｎｇ，２０２０）。別の最近の研究では、Ｔａｓｐ１がＴＦＩＩＡの核局在化および転写活性を調節することによって、頭頸部扁平上皮がんにおいて重要な役割を果たし、ＣＤＫ阻害剤の発現レベルを低減させることが示唆された（Ｇｒｉｂｋｏ，２０１７）。したがって、成長因子による薬剤耐性のがんは、Ｔａｓｐ１阻害剤の有望な臨床的適応症を表す。Ｔａｓｐ１阻害剤を開発する以前の試みは、限られた成功しか収めていない。基質結合ポケットを標的とするように設計された初期のペプチド阻害剤には、求電子性の弾頭（Ｌｅｅ，２００９）または仮説的なスクシンイミド中間体（ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｏｍ ２０１４）のいずれかが含まれた。しかしながら、これらのペプチドベースの阻害剤は、蛍光標識された基質で適度なインビトロ効力を示し、組換えＴａｓｐ１を使用したアッセイでは、マイクロモル範囲のＩＣ５０値が得られた。さらに、細胞活性アッセイの形でのさらなる生化学的評価は、これらのペプチドについては行われなかった。小分子Ｔａｓｐ１阻害剤も、報告されている。ある研究（Ｋｎａｕｅｒ，２０１１）は、コンピュータによるアプローチを使用して、低分子量化合物を活性化Ｔａｓｐ１の結晶構造にドッキングさせた（Ｋｈａｎ，２００５）。「ディープホール」化合物および「クロライドホール」化合物にクラスター化された２つの得られたグループは、細胞ベースの蛍光Ｔａｓｐ１切断アッセイを使用して評価されたが、細胞培養培地に添加した場合に５０μＭでＴａｓｐ１阻害を示した２つの断片のみが特定された。第２の研究（Ｃｈｅｎ，２０１２）も同様に、細胞ベースのタンパク質分解アッセイを使用して、ＮＣＩダイバーシティセットライブラリを評価した。確認および特異性のインビトロスクリーニングにより、非競合的アロステリック阻害剤として作用し、ＩＣ５０が７．５μＭの１つのヒ酸化合物が特定された。この化合物はまた、乳がんおよび脳腫瘍の異種移植モデルでも有効性を示した。重要なことに、これらの上述の例のいずれも、それらの有効性を改善するために、または仮想の結合ポケット内の正確な結合ポーズを決定するために、それぞれの鉛化合物の作用様式をさらに評価しなかった。
これに照らして、新規のＴａｓｐ１阻害剤を開発および検証するための構造ベースのアプローチに焦点を当てた。私たちのグループで実行された最初のハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）から扱いやすいヒットは現れなかったが、新たな腫瘍学創薬の標的としてのＴａｓｐ１の可能性に強い関心を持ち続けた。したがって、表面が露出したシステインを標的にして共有結合で修飾するために、ジスルフィドトラッピングテザリングスクリーン（Ｅｒｌａｎｓｏｎ，２００４、Ｋａｔｈｍａｎ，２０１６）を使用した代替のヒット検出アプローチを採用した。最近、テザリングスクリーンを使用して、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（Ｏｓｔｒｅｍ ２０１３、Ｇｅｎｔｉｌｅ ２０１７、Ｎｎａｄｉ ２０１８）、Ｃａｓｐａｓｅｓ（Ｈａｒｄｙ，２００４、Ｇａｏ ２０１２）、ＰＴＰ１Ｂ（Ｋｅｅｄｙ ２０１８）、ＢＲＤ４（Ｏｌｐ，２０２０）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（Ｈｅｉｋａｌ，２０１８）、および１４－３－３（Ｓｉｊｂｅｓｍａ，２０１９）を標的とする鉛化合物を見つけることにも成功した。
ジスルフィドトラッピングは、基質結合ポケットに位置し、触媒Ｔｈｒ２３４に近接している非触媒システイン残基（Ｃｙｓ２９３）のため、Ｔａｓｐ１を標的とするための特に適したスクリーニング方法であった（図５Ａ～５Ｃ）。重要なことには、Ｃｙｓ２９３は、Ｔａｓｐ１の活性化時に表面が露出した固有の内因性残基である。Ｃｙｓ２９３を標的とする任意の化合物は、他の２型アスパラギナーゼに対してＴａｓｐ１に対して高度に選択的である必要がある。例えば、Ｔａｓｐ１が、ヒトアスパラギナーゼ様タンパク質１（ｈＡＳＲＧＬ１）と構造的に相同であるが、どちらもそれぞれのベータドメインに保存されたＮ末端触媒スレオニンを含むが、Ｔａｓｐ１のみが活性部位に天然システインを含む。概念的には、テザリングスクリーンは、システインを標的とする独自のアプローチを示し、これは、非共有阻害剤で始まり、キナーゼの場合のように、選択性および強化された効力のために共有結合を追加する他の戦略とは対照的である（最近、Ｈａｌｌｅｎｂｅｃｋ，２０１７、Ｗａｎｇ，２０１７、Ａｂｄｅｌｄａｙｅｍ，２０２０において概説される）。最初のテザリングスクリーンには、構造ベースの設計最適化戦略を推進するための拡張したタンパク質結晶学の取り組み、続いて生物学的評価が伴った。このアプローチは、生化学的ＩＣ５０値が１００ｎＭ未満で、細胞ベースの効力が１桁のμＭの、最初で唯一の既知の強力なＴａｓｐａｓｅ１阻害剤を生み出した。
結果
テザリングスクリーンヒットおよび弾頭化合物への進化
１２８０のチオール含有化合物を含むライブラリー（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，２０１１、Ｔｕｒｎｅｒ，２０１４、図１０Ａ～１０Ｃ）を使用した一次ＬＣ－ＭＳベースのジスルフィドトラッピングテザリングスクリーンを、６２５μＭのベータメルカプトエタノール（ＢＭＥ）の存在下で、活性な野生型完全長スプリットＴａｓｐ１構築物（以下、スプリットＴａｓｐ１ ＷＴ、図１１）に対して実行した。これにより、６０％超の標識化（３シグマ、１．６％のヒット率）の２１の化合物、および４６％超の標識化（２シグマ、３．４％のヒット率）の４３の化合物が得られた。合計６４ヒットのうち、２６チオールが、１ｍＭのＢＭＥの存在下で、強い標識化を示した。さらに、１９の化合物は、スプリットＴａｓｐ１Ｃ２９３Ａ構築物と比較して、スプリットＴａｓｐ１ ＷＴに対して２０倍を超える高い標識化の割合を示した。これらの２つのデータセットの重複により、１６の固有の化合物が得られ、そのすべてがＴａｓｐａｓｅ１阻害アッセイにおいて１００μＭ未満のＩＣ５０値を示した。最も強力な化合物の大部分は、反応性チオールと置換ベンジルアミド（例えばＳＭＤＣ６３３）またはフェニルアセトアミド（例えばＳＭＤＣ６７３）との間に３炭素リンカーを含んだ。
１，４－二置換フェニルアセトアミドシリーズは、スプリットＴａｓｐ１ ＷＴに対する高い効力（再合成後のＳＭＤＣ６７３のＩＣ５０＝１１．３μＭ）、スプリットＴａｓｐ１Ｃ２９３Ａ構築物に対する阻害がなく、複数のリンカー長に対する相対的耐性が比較的あることから、その後のさらなる構造活性相関研究（ＳＡＲ）に選ばれた（図５Ａ～５Ｃ）。ＳＭＤＣ６７３構造の進化（図５Ａ）は、アミド基（ＳＭＤＣ２０８、ＷＴ ＩＣ５０＝３０．３μＭ）の配向を逆転させ、ビニルスルホンアミド弾頭（ＳＭＤＣ ９９３７１４、ＷＴ ＩＣ５０＝１６．０μＭ）を加えることを含んだ。重要なことに、３つの化合物はすべて、反応性官能基と置換フェニル環との間で同じ相対リンカー長を維持した。
柔軟なリンカーをピペラジン（ＳＭＤＣ９６７、ＷＴ ＩＣ５０＝０．１１４μＭ、表１ａおよび図４および図２３）で置き換えることによって足場を剛性化すると、阻害活性の有意な改善が観察された。重要なことに、４つの化合物はすべて、スプリットＴａｓｐ１Ｃ２９３Ａ構築物に対して無視できるＬＣ－ＭＳ結合および酵素阻害を示し、活性部位の結合選択性を示した。ＬＣ－ＭＳ用量反応（ＤＲ５０）値で測定すると、ＳＭＤＣ９６７は、スプリットＴａｓｐ１Ｃ２９３Ａおよび活性化カスパーゼ－６よりもスプリットＴａｓｐ１ ＷＴに対して有意な結合選択性を示した（図１２Ａ～１２Ｃ）。特に、フェニル環のトリフルオロメトキシ基を４位から３位に切り替えると（ＳＭＤＣ７２３）、結合親和性（ＤＲ５０＞１２０μＭ）および阻害活性（ＩＣ５０＝４０μＭ）の両方が大幅に低減した（図２３）。Ｔｈｒ２３４側鎖のどの因子がリガンド結合に重要であるかを決定するために、スプリットＴａｓｐ１のＴ２３４Ｓ、Ｔ２３４Ａ、およびＴ２３４Ｖ構築物を調べた（図１２Ａ～１２Ｃ）。結果として得られるＤＲ５０結合曲線は、トレオニンヒドロキシル（Ｔ２３４Ａ）を除去する、および／またはそれをメチル基（Ｔ２３４Ｖ）に置き換えると、ＳＭＤＣ９６７の結合親和性がそれぞれ、５０倍および２８５倍大幅に低減することを示す。トレオニンメチル基（Ｔ２３４Ｓ）の除去は、結合親和性に有意な影響を示さず、１４分の１に減少した。これらの結果は、潜在的な水素結合パートナーの除去および触媒Ｔ２３４部位での立体的な込み合いの両方が化合物の結合に有害な影響を与える一方で、Ｔ２３４ポケットの周りのスペースを増やすことはより許容されることを示唆している。
Figure 2023503926000237
新しい構築物およびＴａｓｐ１Ｃｐ１＋ＳＭＤＣ９６７に浸した結晶構造
これらの相互作用をより正確に定義するために、結晶学キャンペーンに着手した。以前の研究では、Ｔａｓｐ１の活性化型のアルファドメインのＮ末端とＣ末端の両方の残基が動的すぎて、結晶学に十分な格子を形成できないことが示唆された（Ｋｈａｎ，２００５）。完全長の不活性な単鎖結晶構造（２Ａ８Ｉ．ｐｄｂ）を調べると、残基１～４０と２０６～２２９との間に電子密度がないことがわかる。その後、Ｔｏｎｇ基は、残基２０６～２３３を欠失した切断されたスプリットＴａｓｐ１構築物を結晶化することができた（スプリットＴａｓｐ１デルタ２０６、２Ａ８Ｊ．ｐｄｂ）。しかしながら、残基１８４～２０５は、デルタ２０６構造では依然として観察されなかった（Ｋｈａｎ，２００５）。この研究では、構造的に動的なアルファドメインのＮ末端とＣ末端の尾部の両方を除去するための２つの切断を設計した（図１１Ａ～１１Ｃ）。両方の構築物は、アルファドメインの残基４１～１８３およびベータドメインの完全な配列（残基２３４～４２０）を組み込む。最初の構築物（Ｔａｓｐ１Ｃｐ１、６ＵＧＫ．ｐｄｂ）は、２つのドメインが逆になっている円順列戦略を採用し、触媒的に活性なＴｈｒ２３４を一本鎖配列の最初の残基として使用した。２つのドメインは、切断されたベータドメインのＣ末端（Ｇｌｕ４１６）とアルファドメインのＮ末端（Ｇｌｙ４１）との間のＧＳＧＳ配列によって連結されている。明確にするために、円置換されたバリアントにはスプリットＴａｓｐ１残基番号を使用する。第２の構築物（スプリットＴａｓｐ１デルタ１８３）は、従来の２つの鎖スプリットＴａｓｐ１配列を採用した。ヒトアスパラギナーゼ－１の円置換バージョン（Ｌｉ，２０１２、Ｌｉ，２０１６）と同様に、二量体ａｐｏスプリットＴａｓｐ１デルタ２０６、スプリットＴａｓｐ１デルタ１８３、およびＴａｓｐ１Ｃｐ１構造のオーバーレイは、有意な骨格ＲＭＳＤ値（＜０．５Å）を生じず、高い構造的相同性を示した。
結合および酵素阻害の研究と同時に、浸漬法を使用して、ＳＭＤＣ９６７（６ＶＫＵ．ｐｄｂ；図５Ｂおよび５Ｃ）の存在下で、Ｔａｓｐ１Ｃｐ１構築物を結晶化した。活性部位の検査は、ＳＭＤＣ９６７のスルホニル基と触媒Ｔｈｒ２３４の骨格アミド、およびＡｓｎ１００の側鎖アミドの間の密接な接触および潜在的な水素結合を示した。この観察は、Ｔ２３４変異の結合選択性データを説明する。極性側鎖（Ｔ２３４Ｓ）を保持することは、ＳＭＤＣ９６７のスルホニル基とＴａｓｐ１の間の結合相互作用を維持するのに役立ち得るが、残基（Ｔ２３４ＡまたはＴ２３４Ｖ）の疎水性を増加させることは、そのような相互作用が妨げられ得る。さらに、ピペラジンのコンフォメーションにより、フェニル環は、Ｔｙｒ６１とのパイスタッキング相互作用を採用することができるが、４－トリフルオロメトキシ基は、Ｉｌｅ３９３－Ｓｅｒ１９４およびＳｅｒ３７６－Ｍｅｔ３７７－Ｃｙｓ３７８を組み込んだ疎水性ポケットに埋め込まれ、Ｔｙｒ５２－Ａｌａ５８を含むループによってキャップされる。興味深いことに、阻害剤は、選択的であり、Ｔａｓｐ１の活性部位に特異的に結合するが、阻害剤とタンパク質との間に部分的な共有原子価が観察された。これは、同じ単位格子内で、二量体構造の２つの単量体単位を比較する場合に明らかであり、単量体ＡではＣｙｓ２９３チオールとビニルスルホンアミド弾頭との間に共有結合が観察されるが、単量体Ｂでは観察されない。結合した阻害剤を含むものとのａｐｏ Ｔａｓｐ１Ｃｐ１構造のオーバーレイは、Ｃｙｓ２９３を含むループの有意なコンフォメーションの違いを示す（図５Ｃ）。単量体Ａでは、ループが「上」にシフトし、Ｃｙｓ２９３チオール基とビニルスルホンアミド弾頭との間に共有結合を形成することができる。逆に、単量体Ｂでは、ループは、ａｐｏ構造で観察されたものと同様の同じ相対的な「ダウン」コンフォメーションのままであり、Ｃｙｓ２９３とＳＭＤＣ９６７との間の密接な接触を防ぐ。これは、非共有相互作用が阻害剤を結合ポケット内に配置した後に共有結合が形成されることを意味する。
弾頭化合物の進化：肩の追加
結合、酵素、および結晶学の結果に基づいて、ＳＭＤＣ９６７足場の生物物理学的および生化学的特性を改善するためにさらにＳＡＲ研究を実施した（図６Ａ、図２３、および表１ａ）。一置換４－トリフルオロメトキシフェニル環を二置換３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシフェニル基（ＳＭＤＣ６８９、ＩＣ５０＝０．０５１μＭ）で置き換えることにより、スプリットＴａｓｐ１Ｃ２９３ＡおよびスプリットＣａｓｐ６に対して結合選択性が増強するとともに（図１３Ａ～１３Ｄ）、阻害活性が２倍超改善した（図６Ａ）。Ｔａｓｐ１Ｃｐ１（６ＶＫＹ．ｐｄｂ、図１４Ａ～１４Ｃおよび図１５Ａ～１５Ｄ）またはスプリットＴａｓｐ１デルタ１８３（図１６Ａ～１６Ｃ）との共結晶構造ＳＭＤＣ６８９の検査は、ＳＭＤＣ９６７で観察されたものと同様のポーズおよび活性部位内での残基との密接な相互作用を示す。特に、ＳＭＤＣ６８９の追加の３－フルオロ基は、Ｔｙｒ６１、Ａｌａ４８、およびＣｙｓ３７８と密接に接触しており、ＳＭＤＣ９６７構造に存在する疎水性ポケットの空のギャップを埋めるのに役立つ（図１５Ａ～１５Ｄ）。
フェニル環が最適化されたため、構造に基づく設計戦略は、ピペラジン環に移行した。取り組みにより、ＳＭＤＣ６８９に対してさらに２～３倍の阻害活性の増加（すべてのＩＣ５０値は約０．０２０μＭ）を持つ一連の化合物（ＳＭＤＣ０６９、ＳＭＤＣ８８３、ＳＭＤＣ２０３、およびＳＭＤＣ２７５）を得た（図６Ａ、図２３、および表１ａ）。これらの「肩付き」官能基の追加により、化合物と、Ｐｈｅ９８－Ｔｈｒ９９－Ａｓｎ１００を含むループによって定義される活性部位の「トップシェルフ」との間の相互作用の探索が可能になった（図６Ｂおよび６Ｃ、図１８Ａ～図１８Ｃおよび図１７Ａ～１７Ｃ）。ＳＭＤＣ０６９の場合、肩付きエタノール基は、Ｔｙｒ６１の側鎖およびＰｈｅ９８の骨格との潜在的な水素結合相互作用を示す（図６Ｂおよび６Ｃ）。肩付きプロパルギルバリアントであるＳＭＤＣ８８３も、Ｔａｓｐ１Ｃｐ１（６ＶＫＷ．ｐｄｂ、図１８Ａ～１８Ｃ）との共結晶構造で同様のネットワークを示した。これらの相互作用は、スプリットＴａｓｐ１デルタ１８３を有するＳＭＤＣ５５６の共結晶構造でさらに安定化される（図１７Ａ～１７Ｃ）。特に、肩付きトリアゾール基は、Ｐｒｏ９７、Ｐｈｅ９８、Ｔｈｒ９９、およびＧｌｙ１０４の骨格カルボニル基と潜在的な水素結合を形成した。しかしながら、肩付き領域のトリアゾール部分は、不安定すぎることが判明し、ジアゾール（ＳＭＤＣ２０３）に置き換えられた。ＳＭＤＣ８８３は、ＳＭＤＣ５５６およびＳＭＤＣ２０３の両方の中間体であり、さらなるエクスビボ研究のための「クリック」ケミストリー（Ｋｏｌｂ，２００１）プローブとして機能し得ることは注目に値する。チオモルホロリン－１，１－ジオキサン基（ＳＭＤＣ２７５）で肩を硬直化することが、阻害活性がわずかに改善されたが、他の肩付きピペラジン類似体と比較して、テザリングアッセイにおいて増強した結合親和性を示した（図２３、表１ａ、図６Ａ～６Ｃ、および図１３Ａ～１３Ｄ）。
細胞の有効性（および＋異種移植片？）
足場の改善により、ＩＣ５０の下限が２０ｎＭに近づき、さらなるエクスビボでの細胞の有効性および細胞毒性研究のために化合物を転送した。これまでに確立された二重蛍光タンパク質分解レポーター（ＤＦＰＲ）アッセイ（Ｃｈｅｎ／Ｈｓｉｅｈ，２０１２）を使用して、トランスフェクトされたＨＥＫ－２９３Ｔ細胞におけるＴａｓｐａｓｅ－１に対する選択された強力な阻害剤の有効性を調べた（図２２Ａ～２２Ｃおよび図２３、ならびに表１ａ）。簡言すれば、レポーター基質には、２つのＴａｓｐａｓｅ－１切断部位を組み込んだヒトＭＬＬタンパク質の３００残基のセグメントが含まれる。切断されると、ＧＦＰ－２ｘＮＥＳ配列を含むＮ末端領域が、細胞質ゾルに局在し、緑色の蛍光シグナルを発する。３ｘＮＬＳ－ｄｓＲｅｄ２配列を含むＣ末端領域は、核内に残り、赤色蛍光シグナルを示す。Ｔａｓｐａｓｅ－１活性を阻害すると、核内に位置する主に黄色蛍光シグナルが得られる。陰性対照化合物（ＳＭＤＣ７２３）は、４０μＭの濃度まで分離された赤色および緑色シグナルを示し、阻害活性がないことを示す。逆に、ＳＭＤＣ９６７は、２６．５μＭのＥＣ５０を示し、ＳＭＤＣ６８９では、３倍に増強された（ＥＣ５０＝８．３μＭ）。ピペラジン環に肩基を追加することは、エクスビボ阻害活性をさらに増強し（ＳＭＤＣ８８３では、ＥＣ５０＝６．５μＭからＳＭＤＣ０６９およびＳＭＤＣ２０３では、それぞれ、２．１μＭおよび２．３μＭ）、インビトロ結合および活性アッセイで観察された傾向を反映する。
選択した化合物（ＳＭＤＣ６８９、ＳＭＤＣ０６９、ＳＭＤＣ２０３、およびＳＭＤＣ２７５）の生存率を、４つの肺がん（ＰＣ９、Ｈ１９７５、Ｈ５２２、およびＨＳＡＥＣ １－ＫＴ）、１つのトリプルネガティブ乳がん（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）、ならびに１つの前立腺（ＰＣ３）細胞株に対して評価した（表２ａ、図２３）。すべての化合物は、一般に２～１７μＭの範囲のＩＣ５０を示したが、これらの実験の陰性対照（ＳＭＤＣ７２３）は、研究したすべての細胞株に対して２０μＭ超のＩＣ５０値を示した。ＳＭＤＣ０６９のＩＣ５０値およびＥＣ５０値は、類似しているが（約２～６μＭ）、ＳＭＤＣ２０３の値は、より大きな差を示す（ＩＣ５０＝２．３μＭ、ＥＣ５０＝９．６～１５．５μＭ）。
Figure 2023503926000238
実施例４：方法
Ｔａｓｐａｓｅ－１の発現および精製
生化学的および生物物理学的構造（完全長スプリットＴａｓｐ１）
スプリットＴａｓｐａｓｅ－１野生型構築物（１～２３３／２３４～４２０）：ＤＮＡ配列を、ｐＥＴＤｕｅｔ－１ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ／ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）にライゲーションし、多重クローニング部位－１（ＭＣＳ－１）中の残基１～２３３（アルファドメイン）およびＭＣＳ－２中の残基２３４～４２０（ベータドメイン）を有する。アルファドメインはまた、ＴＥＶが切断可能なＮ末端Ｈｉｓ６タグも含まれた。ベクターを、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｒｏｓｅｔｔａ２（ＤＥ３）コンピテント細胞（Ｎｏｖａｇｅｎ／ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に熱ショックで形質転換し、カルベニシリンを添加したＬＢ／寒天プレートで増殖させた。
部位特異的変異誘発：すべての部位特異的変異誘発反応は、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇキット（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して上記のテンプレートＤＮＡで実施された。最適化された順方向プライマー（Ｃ２９３Ａ、ＴＧＴ→ＧＣＧ；Ｔ２３４Ａ、ＡＣＧ→ＧＣＧ；Ｔ２３４Ｓ、ＡＣＧ→ＴＣＧ；Ｔ２３４Ｖ、ＡＣＧ→ＧＴＧ）、およびそれぞれの逆相補鎖配列は、ＡｇｉｌｅｎｔのＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｐｒｉｍｅｒ Ｄｅｓｉｇｎウェブサイトを使用して設計され、ＩＤＴから購入した。
発現および精製：生化学的および生物物理学的アッセイに使用されるすべての完全長スプリットＴａｓｐ１構築物は、カルベニシリンを含む２ｘＹＴ培地で発現された。超音波処理による溶解の前に、細菌ペレットを収集し、－８０℃で凍結した。溶解緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８）、５００ｍＭのＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍＭのＢＭＥ、および３０ｍＭのイミダゾールで構成された。ＡＫＴＡ Ｐｕｒｅ ＦＰＬＣ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）に接続されたＨｉｓＴｒａｐ ＦＦカラム（デイジーチェーン接続された２×５ｍＬ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）にロードする前に、溶液を浄化した。タンパク質は、３０ｍＭから２００ｍＭのイミダゾールのステップ関数を使用して溶出した。主要な画分を収集し、１ｍｇ／ｍＬのＴＥＶプロテアーゼの存在下で、６～８ｋＤのＭＷＣＯ透析チューブ（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ－１、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｓ）を使用して一晩透析した。透析緩衝液は、２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８）、５００ｍＭのＮａＣｌ、５％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．５ｍＭのＴＣＥＰで構成された。サンプルをＨｉｓＴｒａｐ ＦＦカラムに再度適用して、Ｈｉｓ６タグおよびＴＥＶプロテアーゼを除去した。ローディングステップからのフロースルーを、３０ｋＤのＭＷＣＯ Ａｍｉｃｏｎ遠心分離フィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で２ｍＬに濃縮してから、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １６／６０またはＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １０／３００増加カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）に注入した。タンパク質は、１．５ＣＶの新しい透析緩衝液を用いて溶出した。主要な画分をプールし、約０．５～１ｍＬの最終容量に濃縮した後、分注し、瞬間凍結した。すべてのタンパク質サンプルは、分析の準備ができるまで－８０℃で保存した。すべての完全長Ｔａｓｐ１構築物（野生型、Ｃ２９３Ａ、およびＴ２３４Ｘ）のタンパク質濃度は、ＮａｎｏＤｒｏｐ ２０００ｃ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、ε２８０＝２６９３０Ｍ－１ｃｍ－１を使用して評価した。
結晶学構築物（スプリット切断型Ｔａｓｐ１および環状置換されたＴａｓｐ１）
スプリットＴａｓｐａｓｅ１デルタ１８３構築物（４１～１８３／２３４～４２０）：切断不可能なＮ末端Ｈｉｓ６タグ（ＭＣＳ－１）を有する残基４１～１８３および残基２３４～４２０（ＭＣＳ－２）をコードするＤＮＡを、ｐＣＤＦＤｕｅｔベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ／ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）にライゲーションした。次いで、ベクターをＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）Ｓｔａｒコンピテント細胞に形質転換した。スプリットＴａｓｐ１デルタ１８３は、これまでに報告されたように発現および精製した（Ｋｈａｎ，２００５）。０．３ｍＭのＩＰＴＧを用いて２０℃で１８時間、発現を誘導し、Ｎｉ－ＮＴＡ Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ（Ｑｉａｇｅｎ）およびゲル濾過（Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ－３００）クロマトグラフィー（４５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、および５ｍＭのＤＴＴ）を用いて精製した。スプリットＴａｓｐ１デルタ１８３タンパク質ストックに、５％（ｖ／ｖ）グリセロールを添加し、５ｍｇ／ｍｌに濃縮してから、液体窒素で急速冷凍した。
環状置換されたＴａｓｐａｓｅ１（ＣＰ－１：ＣＩＤ １１９００）：Ｃ末端にヘキサヒスチジンタグが付いた切断されたＴａｓｐ１Ｃｐ－１＿２－３３９（ａ．ａ．２３４－４１６－ＧＳＧＳ－４１－１８３）ヒトＴａｓｐａｓｅ１構築物は、これまでに報告されたように発現および精製した（Ｎａｇａｒａｔｎａｍ，２０２０）。
動的光散乱（ＤＬＳ）
すべての小分子阻害剤を、２つの緩衝液：（１、結晶学条件）１００ｍＭのＭＥＳ ｐＨ７．５、２５０ｍＭのＫＦ、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０、５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、（２、生物物理学および生化学的条件）１００ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ ｐＨ８．３、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０、５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯのいずれか１つを使用してＤｙｎａＰｒｏプレートリーダーＩＩ（Ｗｙａｔｔ）でＤＬＳ分析に供した。ＤＬＳデータは、用量依存的に収集された。アッセイ緩衝液のみの小分子サンプルを、１ｍＭの高濃度（総量４０μＬ；１１ステップ、複製あり）から始めて２倍ステップで段階希釈し、３８４ウェルの透明な底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号３５４０）に載せ、２つの外側のカラムにブランク緩衝液が含まれる。サンプルは、１ウェルあたり１０回の読み取り、１回の読み取りあたり２秒の取得時間からなる、データ収集中、２５℃のプレートリーダーでインキュベートされた。Ｄｙｎａｍｉｃｓ ７．１．７．１６を使用してデータを取得および分析し、出力で推定粒径サイズを報告した。実験誤差は、１０回の読み取り／ウェルから得られた二乗和パラメーターによって推定された。推定粒径が１ｎｍを超えるサンプルは、凝集体を含むとみなされた。ＳＭＤＣ５５６を除いて、この研究に含まれるすべての化合物は、両方の緩衝液条件で最大１２５μＭの濃度で１ｎｍを超える推定粒径を示した（データは示さず）。
ＬＣ－ＭＳテザリングおよび用量反応アッセイ。
１２８０メンバーのジスルフィド含有化合物ライブラリー（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，２０１１、Ｔｕｒｎｅｒ，２０１４）を用いたハイコンテント一次スクリーニングの一般的な方法論は、これまでに説明された通りであった（Ｈａｌｌｅｎｂｅｃｋ，２０１８）。すべてのＬＣ－ＭＳテザリングおよび用量反応アッセイは、（１）Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒまたは（２）Ｘｅｖｏ Ｇ２－ＸＳ Ｑ－Ｔｏｆ質量分析計のいずれかを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣで収集された。Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＥＨ－Ｃ４カラム（３００Å、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ）を使用して、質量分析計に適用する前にサンプルを脱塩した。一次テザリングアッセイでは、１００ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ８．３）および６２５μＭのＢＭＥ中の５００ｎＭのタンパク質サンプルを、３８４ウェルプレートにロードした。フォローアップ用量応答テザリングアッセイでは、１ｍＭのＢＭＥまたはグルタチオンのいずれかを含む１００ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ８．３）緩衝液中の２００～３００ｎＭのタンパク質サンプルを、３８４ウェルプレートにロードした。３８４ピンツールを備えたＢｉｏｍｅｋ ＦＸ Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、タンパク質溶液を含む個々のウェルに５０ｎＬずつ、５０ｍＭの化合物ストックを同時に適用した。化合物の最終濃度は、単回投与のハイコンテントスクリーニングで１００μＭであった。８ポイントの用量反応アッセイの場合、５０ｍＭの化合物ストックを３倍ずつ連続的に希釈し、ピンニング後の最終高濃度は１２５μＭとした。混合サンプルは、ＬＣ－ＭＳにプレートをロードする前に、室温で少なくとも１時間、データ取得中は１０℃でインキュベートした。すべてのデータ取得、処理、および分析は、ＭａｓｓＬｙｎｘ ４．１（Ｗａｔｅｒｓ）を使用して実施した。生のｍ／ｚスペクトルは、一連のＭａｓｓＬｙｎｘプログラム内でＭａｘＥｎｔ－１デコンボリューションアルゴリズム（Ｆｅｒｒｉｇｅ，１９９１）を使用して処理された。
結晶化、データ収集、および構造決定
スプリットＴａｓｐａｓｅ１デルタ１８３。スプリットＴａｓｐ１デルタ１８３結晶は、２０～２６％（ｖ／ｖ）ＭＰＤおよび０．１ＭのＭＥＳ（ｐＨ６．５）を含むリザーバー溶液を用いて、２０℃でハンギングドロップ蒸気拡散法を使用して得た。播種により、成長が速くなり、より安定した高品質の結晶が得られた。阻害剤結合型スプリットＴａｓｐ１デルタ１８３構造を得るために、結晶を５～２５ｍＭの阻害剤に５～２０時間浸漬した。スプリットＴａｓｐ１デルタ１８３結晶は、４０％（ｗ／ｖ）ＭＰＤで凍結保護された後、液体窒素で急速冷凍され、１００Ｋでの回折分析およびデータ収集が行われた。Ｘ線回折データは、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｈｏｔｏｎ Ｓｏｕｒｃｅ（ＡＰＳ）ビームライン２４－ＩＤ－Ｃで収集され、回折画像は、ＸＤＳプログラム（Ｋａｂｓｃｈ，２０１０）を使用して処理およびスケーリングを行った。構造は、初期モデルとしてＴａｓｐａｓｅ１（ＰＤＢ ２Ａ８Ｊ）を使用したＰｈａｓｅｒ（ＭｃＣｏｙ ｅｔ ａｌ．，２００７）による分子置換によって解かれた。さらなる構造の精密化は、ＰＨＥＮＩＸ（Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，２００２）またはＲｅｆｍａｃ（Ｍｕｒｓｈｕｄｏｖ，１９９７）を用いて実施し、原子モデルは、Ｃｏｏｔプログラム（Ｅｍｓｌｅｙ，２００４）で再構築した。結晶学的情報を、図２０に要約する。
環状に置換されたＴａｓｐａｓｅ１（ＣＰ－１：ＣＩＤ １１９００）：ＣＰ－１（Ｔａｓｐ１Ｃｐ－１＿２－３３９）ヒトＴａｓｐａｓｅ１の約９～１０ｍｇ／ｍｌの結晶化条件は、１６℃で、ハンギングドロップ蒸気拡散法を使用してＰＡＣＴスクリーン条件（Ｂ１１：０．２Ｍの塩化カルシウム、０．１ＭのＭＥＳ ｐＨ６、２０％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ ６０００）から特定された。リガンド結合共結晶は、結晶トレイのセットアップ前に２．５ｍＭの化合物を用いて４℃で１時間インキュベートすることにより得られた。２０％エチレングリコールの凍結防止は、すべてのＣＰ－１結晶に使用された。Ｘ線回折データは、ＡＰＳビームライン２１－ＩＤ－Ｆで収集され、回折画像は、上記のように処理およびスケーリングされた。結晶学的データの収集および構造精密化の統計を図２１に要約する。
参考文献
１．Ｎｉｉｚｕｍａ Ｈ，Ｃｈｅｎｇ ＥＨ，Ｈｓｉｅｈ ＪＪ．Ｔａｓｐａｓｅ １：Ａ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｍａｎｙ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｕｒｐｒｉｓｅｓ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１５ Ｊａｎ ２３；２（４）：ｅ９９９５１３．２０１５ Ｏｃｔ－Ｄｅｃ．ＰＭＩＤ：２７３０８５２３．
２．Ｃｈｅｎ ＤＹ１，Ｌｉｕ Ｈ，Ｔａｋｅｄａ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｔａｓｐａｓｅ１Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａ ｎｏｎ－Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｔｈａｔ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７０，５３５８－５３６７，２０１０．
３．Ｈｓｉｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔａｓｐａｓｅ１：Ａ Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ Ａｓｐａｒｔａｓｅ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ ＭＬＬ ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒ ＨＯＸ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃｅｌｌ，１１５，２９３－３０３，２００３．
４．Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｔａｓｐａｓｅ１，ａ Ｃｒｕｃｉａｌ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＭＬＬ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，１３，１４４３－１４５２，２００５．
５．Ｔａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｏｆ ＭＬＬ ｆａｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｔａｓｐａｓｅ１－ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０，２３９７－２４０９，２００６．
６．Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｕｎｃｌｅａｖｅｄ ＴＦＩＩＡ Ｉｓ ａ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｆｏｒ Ｔａｓｐａｓｅ１ ａｎｄ Ａｃｔｉｖｅ ｉｎ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２６，２７２８－２７３５，２００６．
７．Ｃｈｅｎ ＤＹ１，Ｌｅｅ Ｙ，Ｖａｎ Ｔｉｎｅ ＢＡ，ｅｔ ａｌ．Ａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｔａｓｐａｓｅ１ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｂｒｅａｓｔ ａｎｄ Ｂｒａｉｎ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７２，７３６－７４６，２０１２．
８．Ｔａｋｅｄａ Ｓ１，Ｌｉｕ Ｈ，Ｓａｓａｇａｗａ Ｓ，ｅｔ ａｌ．ＨＧＦ－ＭＥＴ ｓｉｇｎａｌｓ ｖｉａ ｔｈｅ ＭＬＬ－ＥＴＳ２ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ；１２３（７）：３１５４－３１６５，２０１３．
９．Ｏｓｔｒｅｍ ＪＭ，Ｐｅｔｅｒｓ Ｕ，Ｓｏｓ ＭＬ，Ｗｅｌｌｓ ＪＡ，Ｓｈｏｋａｔ，ＫＭ．Ｋ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ＧＴＰ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ；Ｎａｔｕｒｅ；５０３（７４７７）５４８－５５１，２０１３．
１０．Ｌｉｔｏ Ｐ，Ｓｏｌｏｍａｎ Ｍ，Ｌｉ ＬＳ，Ｈａｎｓｅｎ Ｒ，Ｒｏｓｅｎ Ｎ．Ａｌｌｅｌｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎａｃｔｉｖａｔｅ ｍｕｔａｎｔ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ ｂｙ ａ ｔｒａｐｐｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ；Ｓｃｉｅｎｃｅ；３５１（６２７３）：６０４－６０８，２０１６．
１１．Ｈａｌｌｅｎｂｅｃｋ ＫＫ，Ｔｕｒｎｅｒ ＤＭ，Ｒｅｎｓｌｏ ＡＲ，Ａｒｋｉｎ ＭＲ．Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ｇｕｉｄｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１６，ｅｐｕｂ．
Ａｂｄｅｌｄａｙｅｍ，Ａ．，Ｒａｏｕｆ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅｓｃｕ，Ｓ．Ｎ．，Ｍｏｒｉｇｇｌ，Ｒ．＆ Ｇｕｎｎｉｎｇ，Ｐ．Ｔ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｃｏｖａｌｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．（２０２０）ｄｏｉ：１０．１０３９／Ｃ９ＣＳ００７２０Ｂ．
Ａｄａｍｓ，Ｐ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．ＰＨＥＮＩＸ：ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｎｅｗ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｆｏｒ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ Ｄ ５８，１９４８－１９５４（２００２）．
Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，Ｍ．Ａ．，Ｔｏｍ，Ｃ．Ｔ．Ｍ．Ｂ．＆ Ｒｅｎｓｌｏ，Ａ．Ｒ．Ｓｉｍｐｌｅ Ｏｎｅ－Ｐｏｔ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ－Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．ＡＣＳ Ｃｏｍｂ．Ｓｃｉ．１３，２０５－２０８（２０１１）．
Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ａ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｔａｓｐａｓｅ１ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｂｒｅａｓｔ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７２，７３６－７４６（２０１２）．
Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｔａｓｐａｓｅ１Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａ ｎｏｎ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｔｈａｔ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７０，５３５８－５３６７（２０１０）．
Ｄｏｎｇ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｔａｓｐａｓｅ１Ｃｌｅａｖｅｓ ＭＬＬ１ ｔｏ ａｃｔｉｖａｔｅ ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ｆｏｒ ＨＥＲ２／ｎｅｕ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２４，１３５４－１３６６（２０１４）．
Ｄｏｒｒａｎｃｅ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｍｌｌ ｐａｒｔｉａｌ ｔａｎｄｅｍ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｂｅｒｒａｎｔ Ｈｏｘ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｖｉａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６，２７０７－２７１６（２００６）．
Ｅｍｓｌｅｙ，Ｐ．＆ Ｃｏｗｔａｎ，Ｋ．Ｃｏｏｔ：ｍｏｄｅｌ－ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｒａｐｈｉｃｓ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ Ｄ ６０，２１２６－２１３２（２００４）．
Ｅｒｌａｎｓｏｎ，Ｄ．Ａ．，Ｗｅｌｌｓ，Ｊ．Ａ．＆ Ｂｒａｉｓｔｅｄ，Ａ．Ｃ．Ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ：ｆｒａｇｍｅｎｔ－ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｔｒｕｃｔ ３３，１９９－２２３（２００４）．
Ｆｅｒｒｉｇｅ，Ａ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｅｎｔａｎｇｌｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｓｐｅｃｔｒａ ｗｉｔｈ ｍａｘｉｍｕｍ ｅｎｔｒｏｐｙ．Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．６，７０７－７１１（１９９２）．
Ｇａｏ，Ｊ．＆ Ｗｅｌｌｓ，Ｊ．Ａ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔｅｔｈｅｒｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｃａｓｐａｓｅ－５．Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ ７９，２０９－２１５（２０１２）．
Ｇｅｎｔｉｌｅ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｒａｓ Ｂｉｎｄｅｒ Ｉｎｄｕｃｅｓ ａ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ Ｐｏｃｋｅｔ ｉｎ ＧＴＰ ａｎｄ ＧＤＰ Ｓｔａｔｅｓ．Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４，１４５５－１４６６．ｅ１４（２０１７）．
Ｇｒｉｂｋｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｅａｓｅ－ｒｅｌｅｖａｎｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ－ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ：Ｔａｓｐａｓｅ１’ｓ ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｆｉｎｅ－ｔｕｎｅｓ ＴＦＩＩＡ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７，１４９３７（２０１７）．
Ｈａｌｌｅｎｂｅｃｋ，Ｋ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ Ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ．ＳＬＡＳ Ｄｉｓｃｏｖ ２３，１８３－１９２（２０１８）．
Ｈａｌｌｅｎｂｅｃｋ，Ｋ．Ｋ．，Ｔｕｒｎｅｒ，Ｄ．Ｍ．，Ｒｅｎｓｌｏ，Ａ．Ｒ．＆ Ａｒｋｉｎ，Ｍ．Ｒ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｎｏｎ－Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｃｙｓｔｅｉｎｅ Ｒｅｓｉｄｕｅｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ｇｕｉｄｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １７，４－１５（２０１７）．
Ｈａｒｄｙ，Ｊ．Ａ．，Ｌａｍ，Ｊ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｔ．＆ Ｗｅｌｌｓ，Ｊ．Ａ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａｎ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｓｉｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃａｓｐａｓｅｓ．ＰＮＡＳ １０１，１２４６１－１２４６６（２００４）．
Ｈｅｉｋａｌ，Ａ．ｅｔ ａｌ．‘Ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ’ｆｒａｇｍｅｎｔ－ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｔｏ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｐｅ ＩＩ ＮＡＤＨ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２８，２２３９－２２４３（２０１８）．
Ｈｏｎｇ，Ｖ．，Ｐｒｅｓｏｌｓｋｉ，Ｓ．Ｉ．，Ｍａ，Ｃ．＆ Ｆｉｎｎ，Ｍ．Ｇ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｐｐｅｒ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ａｚｉｄｅ－Ａｌｋｙｎｅ Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４８，９８７９－９８８３（２００９）．
Ｈｏｎｇ，Ｖ．，Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ，Ｎ．Ｆ．，Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，Ｍ．＆ Ｆｉｎｎ，Ｍ．Ｇ．Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｌｉｖｅ Ｃｅｌｌｓ ｂｙ Ｃｏｐｐｅｒ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ａｌｋｙｎｅ－Ａｚｉｄｅ Ｃｌｉｃｋ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２１，１９１２－１９１６（２０１０）．
Ｈｓｉｅｈ，Ｊ．Ｊ．－Ｄ．，Ｃｈｅｎｇ，Ｅ．Ｈ．－Ｙ．＆ Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｔａｓｐａｓｅ１：ａ ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ａｓｐａｒｔａｓｅ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ ＭＬＬ ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒ ＨＯＸ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃｅｌｌ １１５，２９３－３０３（２００３）．
Ｋａｂｓｃｈ，Ｗ．Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ，ｓｃａｌｉｎｇ，ｓｐａｃｅ－ｇｒｏｕｐ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｏｓｔ－ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ Ｄ ６６，１３３－１４４（２０１０）．
Ｋａｔｈｍａｎ，Ｓ．Ｇ．＆ Ｓｔａｔｓｙｕｋ，Ａ．Ｖ．Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ Ｆｏｒ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｐｒｏｂｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｍｅｄｃｈｅｍｃｏｍｍ ７，５７６－５８５（２０１６）．
Ｋｅｅｄｙ，Ｄ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ａｎ ｅｘｐａｎｄｅｄ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｎｅｔｗｏｒｋ ｉｎ ＰＴＰ１Ｂ ｂｙ ｍｕｌｔｉｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，ｆｒａｇｍｅｎｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ａｎｄ ｃｏｖａｌｅｎｔ ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ．ｅＬｉｆｅ ７，ｅ３６３０７（２０１８）．
Ｋｈａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｄｕｎｎ，Ｂ．Ｍ．＆ Ｔｏｎｇ，Ｌ．Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｔａｓｐａｓｅ１，ａ ｃｒｕｃｉａｌ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＭＬＬ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １３，１４４３－１４５２ （２００５）．
Ｋｎａｕｅｒ，Ｓ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏａｓｓａｙｓ ｔｏ ｍｏｎｉｔｏｒ Ｔａｓｐａｓｅ１Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＰＬｏＳ ＯＮＥ ６，ｅ１８２５３（２０１１）．
Ｋｏｌｂ，Ｈ．Ｃ．，Ｆｉｎｎ，Ｍ．Ｇ．＆ Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ｃｌｉｃｋ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｄｉｖｅｒｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ａ Ｆｅｗ Ｇｏｏｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．４０，２００４－２０２１（２００１）．
Ｌｅｅ，Ｊ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔａｓｐａｓｅ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９，５０８６－５０９０（２００９）．
Ｌｉ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈＡＳＲＧＬ１Ｈｏｍｏｄｉｍｅｒ Ｏｃｃｕｒｓ ｉｎ Ｔｗｏ Ｓｔａｇｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５５，９６０－９６９（２０１６）．
Ｌｉ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ ｈＡＳＲＧＬ１ ｂｙ Ｃｉｒｃｕｌａｒ Ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．７，１８４０－１８４７（２０１２）．
ＭｃＣｏｙ，Ａ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅｒ ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｏｆｔｗａｒｅ．Ｊ Ａｐｐｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ ４０，６５８－６７４（２００７）．
Ｍｕｒｓｈｕｄｏｖ，Ｇ．Ｎ．，Ｖａｇｉｎ，Ａ．Ａ．＆ Ｄｏｄｓｏｎ，Ｅ．Ｊ．Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｂｙ ｔｈｅ Ｍａｘｉｍｕｍ－Ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ Ｍｅｔｈｏｄ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．５３，２４０－２５５ （１９９７）．
Ｎａｇａｒａｔｎａｍ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｘ－ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ ｖｉｖｏ－ｇｒｏｗｎ［ｍｕ］ＮＳ ｃｒｙｓｔａｌｓ ｂｙ ｖｉｓｃｏｕｓ ｊｅｔｓ ａｔ ＸＦＥＬｓ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｆ ７６，２７８－２８９（２０２０）．
Ｎｉｅｈｏｆ，Ｍ．＆ Ｂｏｒｌａｋ，Ｊ．ＥＰＳ１５Ｒ，ＴＡＳＰ１，ａｎｄ ＰＲＰＦ３ ａｒｅ ｎｏｖｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅｓ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｂｙ ＨＮＦ４ａｌｐｈａ ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３４，１１９１－１２０２（２００８）．
Ｎｉｉｚｕｍａ，Ｈ．，Ｃｈｅｎｇ，Ｅ．Ｈ．＆ Ｈｓｉｅｈ，Ｊ．Ｊ．Ｔａｓｐａｓｅ １：Ａ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｍａｎｙ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｕｒｐｒｉｓｅｓ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｏｎｃｏｌ ２，ｅ９９９５１３（２０１５）．
Ｎｎａｄｉ，Ｃ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｎｏｖｅｌ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｂｉｎｄｅｒｓ Ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｅ Ｒａｓ ａｎｄ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｅｘｃｈａｎｇｅ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｍｏｄｅｌ．５８，４６４－４７１（２０１８）．
Ｏｌｐ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｃｏｖａｌｅｎｔ－Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ＢＲＤ４ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ａ Ｌｉｇａｎｄａｂｌｅ Ｓｉｔｅ Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｔｏ ｔｈｅ Ａｃｅｔｙｌ－Ｌｙｓｉｎｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅｓ．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１５，１０３６－１０４９（２０２０）．
Ｏｓｔｒｅｍ，Ｊ．Ｍ．，Ｐｅｔｅｒｓ，Ｕ．，Ｓｏｓ，Ｍ．Ｌ．，Ｗｅｌｌｓ，Ｊ．Ａ．＆ Ｓｈｏｋａｔ，Ｋ．Ｍ．Ｋ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ＧＴＰ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ ５０３，５４８－５５１（２０１３）．
Ｏｙａｍａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ ＴＦＩＩＡ ｂｙ Ｔａｓｐａｓｅ１ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ＴＲＦ２－ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｍａｌｅ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ｐｒｏｇｒａｍｓ．Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ ２７，１８８－２００（２０１３）．
Ｐｒｅｓｏｌｓｋｉ，Ｓ．Ｉ．，Ｈｏｎｇ，Ｖ．Ｐ．＆ Ｆｉｎｎ，Ｍ．Ｇ．Ｃｏｐｐｅｒ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ａｚｉｄｅ－Ａｌｋｙｎｅ Ｃｌｉｃｋ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３，１５３－１６２（２０１１）．
Ｓｃｒｉｄｅｌｉ，Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓ ａｎｄ ｎｏｎ－ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｔｉｓｓｕｅ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔ ｇｅｎｅｓ ｂｙ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ａｎｄ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＰＣＲ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ ８８，２８１－２９１（２００８）．
Ｓｉｊｂｅｓｍａ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｓｉｔｅ－Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｆｒａｇｍｅｎｔ－Ｂａｓｅｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１４１，３５２４－３５３１（２０１９）．
Ｓｔａｕｂｅｒ，Ｒ．Ｈ．，Ｈａｈｌｂｒｏｃｋ，Ａ．，Ｋｎａｕｅｒ，Ｓ．Ｋ．＆ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｄ．Ｃｌｅａｖｉｎｇ ｆｏｒ ｇｒｏｗｔｈ：ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ａｓｐａｒｔａｓｅ １－－ａ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｆｏｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ．ＦＡＳＥＢ Ｊ．３０，１０１２－１０２２（２０１６）．
Ｔａｋｅｄａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｏｆ ＭＬＬ ｆａｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔａｓｐａｓｅ１－ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２０，２３９７－２４０９（２００６）．
Ｔｕｒｎｅｒ，Ｄ．Ｍ．，Ｔｏｍ，Ｃ．Ｔ．Ｍ．Ｂ．＆ Ｒｅｎｓｌｏ，Ａ．Ｒ．Ｓｉｍｐｌｅ Ｐｌａｔｅ－Ｂａｓｅｄ，Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ＣｕＡＡＣ Ｃｌｉｃｋ Ｒｅａｃｔｉｏｎ．ＡＣＳ Ｃｏｍｂ．Ｓｃｉ．１６，６６１－６６４（２０１４）．
ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｏｍ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｙｌ ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｓ ｔａｓｐａｓｅ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ １５，２２３３－２２３７（２０１４）．
Ｗａｎｇ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ｃｌｅａｖａｇｅ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＲＥＶ３Ｌ，ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｕｂｕｎｉｔ ｏｆ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ζ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ４８，３６１９－３６３７（２０２０）．
Ｗａｎｇ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｃｏｖａｌｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｅｓｉｇｎ ｓｔｒａｔｅｇｙ：Ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １４２，４９３－５０５（２０１７）．
Ｗｕｎｓｃｈ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｔａｓｐａｓｅ１：ａ‘ｍｉｓｕｎｄｅｒｓｔｏｏｄ’ｐｒｏｔｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３５，３３５１－３３６４（２０１６）．
Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｊｉ，Ｔ．，Ｍａ，Ｓ．＆ Ｗｕ，Ｗ．ＭＬＬ１ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ－ｌｉｋｅ ｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｔｈｅ ＴＲＩＦ／ＮＦ－κＢ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｖｉａ Ｈ３Ｋ４ｍｅ３ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ＴＬＲ４ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｒｅｇｉｏｎ．Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．８２，１０６２２０（２０２０）．
Ｚｈｏｕ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｕｎｃｌｅａｖｅｄ ＴＦＩＩＡ Ｉｓ ａ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｆｏｒ Ｔａｓｐａｓｅ １ ａｎｄ Ａｃｔｉｖｅ ｉｎ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２６，２７２８－２７３５（２００６）．

Claims (34)

  1. 以下の式を有する化合物であって、
    Figure 2023503926000239
     式中、Ｒ１が、独立して、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＲ１ＣＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＣＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、－ＳＦ５、－Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ１置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
    Ｌ２が、置換もしくは非置換アルキレンであり、
    Ｒ２が、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸ２ ３、－ＣＨＸ２ ２、－ＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＸ２ ３、－ＯＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＨＸ２ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、－ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＲ２ＣＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＣＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ２、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＲ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、－ＳＦ５、－Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つのＲ２置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
    Ｒ３が、独立して、－ＣＮ、
    Figure 2023503926000240
     であり、
    Ｒ１６が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１６ ３、－ＣＨＸ１６ ２、－ＣＨ２Ｘ１６、－ＣＮ、－ＳＯｎ１６Ｒ１６Ａ、－ＳＯｖ１６ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＯＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１６、－ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１６Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＡＲ１６Ｂ、－ＯＲ１６Ａ、－ＮＲ１６ＡＳＯ２Ｒ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）Ｒ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１６Ｂ、－ＮＲ１６ＡＯＲ１６Ｂ、－ＯＣＸ１６ ３、－ＯＣＨＸ１６ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１６、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ１７が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１７ ３、－ＣＨＸ１７ ２、－ＣＨ２Ｘ１７、－ＣＮ、－ＳＯｎ１７Ｒ１７Ａ、－ＳＯｖ１７ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＯＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１７、－ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１７Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ＡＲ１７Ｂ、－ＯＲ１７Ａ、－ＮＲ１７ＡＳＯ２Ｒ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）Ｒ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１７Ｂ、－ＮＲ１７ＡＯＲ１７Ｂ、－ＯＣＸ１７ ３、－ＯＣＨＸ１７ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１７、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ１８が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１８ ３、－ＣＨＸ１８ ２、－ＣＨ２Ｘ１８、－ＣＮ、－ＳＯｎ１８Ｒ１８Ａ、－ＳＯｖ１８ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＯＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１８、－ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１８Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１８Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ＡＲ１８Ｂ、－ＯＲ１８Ａ、－ＮＲ１８ＡＳＯ２Ｒ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＣ（Ｏ）Ｒ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１８Ｂ、－ＮＲ１８ＡＯＲ１８Ｂ、－ＯＣＸ１８ ３、－ＯＣＨＸ１８ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１８、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ１９が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１９ ３、－ＣＨＸ１９ ２、－ＣＨ２Ｘ１９、－ＣＮ、－ＳＯｎ１９Ｒ１９Ａ、－ＳＯｖ１９ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＯＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１９、－ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１９Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９ＡＲ１９Ｂ、－ＯＲ１９Ａ、－ＮＲ１９ＡＳＯ２Ｒ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＣ（Ｏ）Ｒ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１９Ｂ、－ＮＲ１９ＡＯＲ１９Ｂ、－ＯＣＸ１９ ３、－ＯＣＨＸ１９ ２、－ＯＣＨ２Ｘ１９、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１８Ｂ、Ｒ１９Ａ、およびＲ１９Ｂが、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合しているＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ２ＡおよびＲ２Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１８ＡおよびＲ１８Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合しているＲ１９ＡおよびＲ１９Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
    Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、およびＸ１９が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉであり、
    ｎ１、ｎ２、ｎ１６、ｎ１７、ｎ１８、およびｎ１９が、独立して、０～４の整数であり、
    ｍ１、ｍ２、ｍ１６、ｍ１７、ｍ１８、ｍ１９、ｖ１、ｖ２、ｖ１６、ｖ１７、ｖ１８、およびｖ１９が、独立して、１または２であり、
    ｚ１が、０～５の整数であり、
    ｚ２が、０～８の整数である、化合物。
  2. 以下の式を有し、
    Figure 2023503926000241
     式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ２．１が、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリールであり、
    Ｒ３が、独立して、－ＣＮ、
    Figure 2023503926000242
     であり、
    Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、およびＲ１Ｄが、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合しているＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
    Ｘが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである、請求項１に記載の化合物。
  3. 以下の式を有し、
    Figure 2023503926000243
     式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＣｌ３、－ＳＣＨＣｌ２、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＢｒ３、－ＳＣＨＢｒ２、－ＳＣＨ２Ｂｒ、－ＳＣＩ３、－ＳＣＨＩ２、－ＳＣＨ２Ｉ、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＯＨ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ２．１が、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリールであり、
    Ｒ３が、独立して、－ＣＮ、
    Figure 2023503926000244
     であり、
    Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換Ｃ６アリールである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２．１が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  5. 以下の式を有し、
    Figure 2023503926000245
     式中、Ｒ２．１が、独立して、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＣＨ、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２－ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリール、または置換もしくは非置換５～１２員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ２．１が、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、または置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ２．１が、独立して、水素、Ｒ２０置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＲ２０置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキルであり、
    Ｒ２０が、独立して、－ＯＨ、Ｒ２１置換もしくは非置換５～６員ヘテロシクロアルキル、またはＲ２１置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ２１が、独立して、オキソである、請求項１に記載の化合物。
  8. 以下の式を有し、
    Figure 2023503926000246
     式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｌ２が、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、
    Ｒ３が、独立して、－ＣＮ、
    Figure 2023503926000247
     であり、
    Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、およびＲ１Ｄが、独立して、水素、－ＣＸ３、－ＣＨＸ２、－ＣＨ２Ｘ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合しているＲ１ＡおよびＲ１Ｂ置換基が、任意に結合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
    Ｘが、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである、請求項１に記載の化合物。
  9. 以下の式を有し、
    Figure 2023503926000248
     式中、Ｒ１．１、Ｒ１．２、およびＲ１．３が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＣｌ３、－ＳＣＨＣｌ２、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＢｒ３、－ＳＣＨＢｒ２、－ＳＣＨ２Ｂｒ、－ＳＣＩ３、－ＳＣＨＩ２、－ＳＣＨ２Ｉ、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＯＨ、－ＳＦ５、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｌ２が、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、
    Ｒ３が、独立して、－ＣＮ、
    Figure 2023503926000249
     であり、
    Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が、独立して、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または置換Ｃ６アリールである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｌ２が、非置換ｎ－プロピレンまたは非置換ｎ－ブチレンである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１．１が、独立して、水素、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＣＣｌ３、－ＳＣＨＣｌ２、－ＳＣＨ２Ｃｌ、－ＳＣＢｒ３、－ＳＣＨＢｒ２、－ＳＣＨ２Ｂｒ、－ＳＣＩ３、－ＳＣＨＩ２、－ＳＣＨ２Ｉ、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＯＨ、－ＳＦ５、アルケニル、アルキニル、非置換メトキシ、非置換エトキシ、非置換ｎ－プロポキシ、非置換イソプロポキシ、非置換ｎ－ブトキシ、非置換ｔ－ブトキシ、非置換ｓｅｃ－ブトキシ、非置換イソブトキシ、または非置換ピラゾリルであり、
    Ｒ１．２が、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ１．３が、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、非置換メトキシ、非置換エトキシ、非置換ｎ－プロポキシ、非置換イソプロポキシ、非置換ｎ－ブトキシ、非置換ｔ－ブトキシ、非置換ｓｅｃ－ブトキシ、または非置換イソブトキシである、請求項２に記載の化合物。
  12. Ｒ１．１が、独立して、水素、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＦ３、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＳＦ５、非置換Ｃ２－Ｃ４アルケニル、非置換Ｃ２－Ｃ４アルキニル、非置換イソプロポキシ、または非置換ピラゾリルであり、
    Ｒ１．２が、独立して、水素、－Ｆ、－Ｂｒ、または－ＣＦ３であり、
    Ｒ１．３が、独立して、水素、－Ｆ、または－ＯＣＦ３である、請求項２に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、独立して、－ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ３が、独立して、
    Figure 2023503926000250
     である、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ３が、独立して、
    Figure 2023503926000251
     である、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ３が、独立して、
    Figure 2023503926000252
     である、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ３が、独立して、
    Figure 2023503926000253
     である、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ１６が、水素であり、
    Ｒ１７が、独立して、水素、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ１８が、独立して、水素、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、または非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ１６が、水素であり、
    Ｒ１７が、独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ１８が、独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｒ１６が、水素であり、
    Ｒ１７が、独立して、水素、非置換メチル、または非置換シクロプロピルであり、
    Ｒ１８が、独立して、水素、非置換メチル、または非置換シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ１６が、水素であり、
    Ｒ１７が、独立して、水素または非置換メチルであり、
    Ｒ１８が、独立して、水素または非置換メチルである、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８が、水素である、請求項１に記載の化合物。
  23. 式：
    Figure 2023503926000254
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  24. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  25. Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質活性を阻害する方法であって、前記Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質を請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
  26. がんを治療する方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  27. 前記がんが、膠芽細胞腫、黒色腫、白血病、リンパ腫、卵巣がん、腎がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん、脳がん、または乳がんである、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記がんが、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害に対して感受性である、請求項２６に記載の方法。
  29. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物に共有結合している、Ｔａｓｐａｓｅ１タンパク質。
  30. 前記化合物が、前記タンパク質のシステイン残基に結合している、請求項２９に記載のＴａｓｐａｓｅ１タンパク質。
  31. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物の一部に共有結合している、Ｔａｓｐａｓｅタンパク質。
  32. 治療を必要とする対象に、有効量の前記化合物を投与することを含む、がんを治療する方法における使用のための、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. 前記がんが、膠芽細胞腫、黒色腫、白血病、リンパ腫、卵巣がん、腎がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん、脳がん、または乳がんである、請求項３２に記載の使用のための化合物。
  34. 前記がんが、Ｔａｓｐａｓｅ１阻害に対して感受性である、請求項３２に記載の使用のための化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403595B1 (en) * 1998-02-05 2002-06-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, processes for producing the same and utilization thereof
GB0224917D0 (en) * 2002-10-25 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0514444A (pt) * 2004-08-27 2008-06-10 Infinity Pharmaceuticals Inc análogos de ciclopamina e métodos de uso destes
CA2654784A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Icos Corporation Substituted phenylacetic acids as dp-2 antagonists
WO2009038064A1 (ja) * 2007-09-19 2009-03-26 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する複素環誘導体
US8501811B2 (en) * 2010-06-17 2013-08-06 Washington University TASPASE1 inhibitors and their uses
US9776979B2 (en) * 2013-09-26 2017-10-03 Sanford-Burnham Medical Research Institute EBI2 modulators
EP3116862B1 (en) * 2014-03-10 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
WO2016049524A1 (en) * 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
CN117903297A (zh) * 2016-09-01 2024-04-19 柏林合作研究学会 化学选择性的巯基与烯基或炔基磷酰胺的偶联
US11071727B2 (en) * 2018-01-26 2021-07-27 Northwestern University Therapeutic targeting of proteolytic cleavage of the mixed lineage leukemia gene product (MLL1) by taspase1 using kinase inhibitors

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