JP2023503011A - ナノ粒子様送達系 - Google Patents
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Abstract
本発明は、核酸、リボ核タンパク質、および細胞外小胞などのカーゴ分子の細胞内送達のための新しいナノ粒子様送達系に関する。
Description
本発明は、細胞内への核酸、タンパク質、リボ核タンパク質(RNP)、さらには細胞外小胞(EV)の細胞内送達の分野に関する。特に、本発明は、そのようなカーゴの送達の有効性の増加および毒性の低下を示す、細胞浸透能力を有する新しいペプチドに関する。
タンパク質および核酸に基づく治療薬は、現在治療が不十分であるか、またはまったく治療を受けていない疾患および障害を含め、広範囲の疾患および障害を治療または予防する可能性を有する、きわめて有望な薬物様式である。同様に、遺伝子編集(例えば、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート9(CRISPR-Cas9)を使用する)およびウイルス遺伝子療法など、洗練されて出現した様式に依存する治療法には、かなりの送達および/または毒性の問題があり、これらの本質的に強力な治療戦略の影響を低下させている。タンパク質および核酸に基づく治療薬、ならびに他の高度な治療様式は、両方とも、これらを標的に対してきわめて特異的であるように設計することができるため、多くの副作用を回避するという点で有利である。しかしながら、これらの様式は、インビボでの安定性の低さ、短い半減期、迅速なクリアランス、潜在的な毒性および免疫原性の問題、ならびにそれらのサイズおよび電荷に起因して、細胞膜を貫通することがほぼ完全に不可能であることを含め、薬物開発にとって不適切ないくつかの特性を示す。
核酸に基づく治療薬は、その生体高分子特性、すなわち、その高い分子量およびそのポリアニオン性に起因して、バイオアベイラビリティの低さが問題となることが知られている。特に、メッセンジャーRNA(mRNA)は、細胞内へと送達することが困難であり、裸のmRNAは、その大きなサイズおよびアニオン電荷に起因して、細胞に自然に入る能力をほとんど有していない。脂質ナノ粒子(LNP)は、様々な成功を収めつつmRNA送達に利用されてきたが、非常に強い向肝性を有し、局所毒性および全身毒性、ならびに重度の免疫学的副作用が問題となる。
抗体、酵素、腫瘍抑制剤、ジンクフィンガーヌクレアーゼおよび転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、ならびにCas9 RNP複合体などのRNPなどのタンパク質に基づく治療分子は、細胞内空間への生体活性物質送達を達成することができる場合、膨大な治療可能性を保持している。しかしながら、これらのタンパク質およびRNPは、その大きなサイズに起因して、標的細胞の内部に到達する能力がきわめて限定されており、現時点で、その有用性はひどく制限されている。タンパク質に基づく治療化合物の効果的な送達手段は、非常に不足している。種々の遺伝性代謝障害に対する酵素補充療法(ERT)の場合、マンノース-6-リン酸受容体内在化経路を介する送達は、場合によっては可能であるが、これには広範囲にわたるタンパク質工学が必要となる。同様に、血液脳関門を横断するか、または標的細胞内部への抗体の送達は、細胞透過性ペプチド(CPP)、およびトランスフェリンまたは葉酸受容体などの種々の内在化受容体の結合剤に対する融合タンパク質の補助によって試みられてきた。
したがって、標的細胞内へのタンパク質および核酸に基づく治療薬の送達は、これらの比較的小さな利点を超えて、一般的にタンパク質治療、特定的には複雑なタンパク質およびRNPに基づく治療を、その潜在能力を完全に使用することができる前に、克服しなければならない主要なハードルとなっている。
エクソソームおよび微小小胞などのEVは、典型的には、ほとんどの細胞型によって産生される、ナノメートルサイズの粒子である。EVは、タンパク質、核酸、ペプチド、脂質、および様々な他の分子の身体の天然の細胞内輸送系として機能する。EVは、いくつかの潜在的な治療用途を有しており、小分子、タンパク質、mRNAおよび短干渉RNA(siRNA)治療薬について、ならびに種々の設定における他の短い核酸に基づく薬物の送達についての送達ビヒクルとして既に調査されている。EVは、例えば、抗体または抗体誘導体、ペプチド、受容体、または他のエクソソーム表面工学技術に基づく種々の異なる標的化戦略を使用して、異なる器官を標的化することができる。EVの1つの固有の態様は、EVが組織内に急速に取り込まれる結果として、比較的短い血漿半減期を有することである。興味深いことに、標的細胞内へのEVの取り込みは、多くの場合、合成担体またはトランスフェクション剤よりも特異的であり、毒性が低いが、明確に、それらの送達の有効性および効力をさらに改善する必要がある。
CPPは、治療カーゴを細胞に送達するための有望な非ウイルス戦略である。CPPは、通常、短いペプチドであり、例えば、30~40アミノ酸未満の短いペプチドである。CPPは、タンパク質もしくはキメラ配列に由来していてもよく、または完全に人工由来、合成由来、または設計由来であってもよい。CPPは、両親媒性である場合もあるが、ほぼ常に、生理学的pHで正味の正(カチオン性)の電荷を有する。いくつかの例において、CPPは、膜貫通の安定性および有効性を高めるために、化学的にステープル留めされる。このことは、例えば、細菌の膜を乱すため(Mourtada et al.(2019)Nat Biotechnol,37(10):1186-1197)および送達有効性を改善するためのCPPの開発に有用であり得る。CPPは、生体膜を貫通し、細胞膜を横断する細胞質内への種々の生体分子の移動の引き金となり、その細胞内経路を改善し、それによって標的との相互作用を容易にすることができる。既知のCPPは、多種多様な細胞型にタンパク質、核酸、およびナノ粒子カーゴを送達することができることが示されている。しかしながら、当技術分野において既知のCPPは、中程度に高い用量であっても、概して忍容性が低い。
Mourtada et al.(2019)Nat Biotechnol,37(10):1186-1197
したがって、異なるサイズおよび組成のカーゴ(核酸、タンパク質および小胞カーゴ)を輸送することができ、高用量で十分に忍容性である、細胞を透過することができる新しいペプチドが当該分野において必要とされている。
現時点で知られているCPPに伴う上に特定した問題、およびより一般的に、洗練されたタンパク質、核酸、RNP、またはナノ粒子に基づく薬物様式の不十分な細胞内送達に関連する問題を克服することが、本発明の1つの目的である。上で論じたように、毒性は、CPPにとって主要な課題である。CPPの必要用量を低下させ、したがって、毒性を低下させる試みにおいて、従来からある知恵は、化学的なステープル留めを使用することによってタンパク質骨格を安定化させることであった。
現時点で知られているCPPに伴う上に特定した問題、およびより一般的に、洗練されたタンパク質、核酸、RNP、またはナノ粒子に基づく薬物様式の不十分な細胞内送達に関連する問題を克服することが、本発明の1つの目的である。上で論じたように、毒性は、CPPにとって主要な課題である。CPPの必要用量を低下させ、したがって、毒性を低下させる試みにおいて、従来からある知恵は、化学的なステープル留めを使用することによってタンパク質骨格を安定化させることであった。
本願発明者らは、驚くべきことに、ペプチドが本明細書に開示される構造を含む場合、ペプチドのステープル留めは不要であることを実証した。驚くべきことに、本発明のペプチドの構造は、顕著な細胞浸透能力をそれらに提供すると同時に、高用量であっても非常に低い毒性を示す。本発明のペプチドは、有利なことに、非常に広範囲の様々な分子を細胞内に輸送することが可能である。
したがって、本発明は、第1の配列A1-B1-C1-(D1)nおよび第2の配列A2-B2-C2-(D2)mを含むペプチドであって、
A1が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D1が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
nが、0または1であり、
B1、C1、またはD1のうちの1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A2が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D2が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
mが、0または1であり、
B2、C2、またはD2のうちの少なくとも1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている、ペプチドに関する。
A1が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D1が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
nが、0または1であり、
B1、C1、またはD1のうちの1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A2が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D2が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
mが、0または1であり、
B2、C2、またはD2のうちの少なくとも1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている、ペプチドに関する。
任意選択により、B1は非置換である。任意選択により、C1は、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている。任意選択により、nは1であり、D1は非置換である。
任意選択により、B2は非置換である。任意選択により、C2は、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基、例えば、末端アルケニル基で置換されている。任意選択により、mは1であり、D2は非置換である。
任意選択により、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている第1の配列のアミノ酸は、位置iに位置しており、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている第2の配列中のアミノ酸は、i+3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に位置する。
任意選択により、ペプチドは、任意選択により第1の配列のC末端にコンジュゲート化された第3の配列A3-B3-(C3)pをさらに含み、
A3が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B3が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C3が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
pが、0または1であり、
B3およびC3が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
A3が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B3が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C3が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
pが、0または1であり、
B3およびC3が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
任意選択により、B3は非置換である。任意選択により、pは1であり、C3は非置換である。
任意選択により、第3の配列は、第1の配列のC末端および第2の配列のN末端にコンジュゲート化される。
任意選択により、ペプチドは、任意選択により第1の配列のN末端にコンジュゲート化された第4の配列A4-B4-(C4)qをさらに含み、
A4が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B4が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C4が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
qが、0または1であり、
B4およびC4が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
A4が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B4が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C4が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
qが、0または1であり、
B4およびC4が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
任意選択により、B4は非置換である。任意選択により、qは1であり、C4は非置換である。
任意選択により、ペプチドは、任意選択により第4の配列のN末端にコンジュゲート化された第5の配列B5-C5-(D5)rをさらに含み、
B5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D5が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
rが、0または1であり、
B5およびC5が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
B5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D5が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
rが、0または1であり、
B5およびC5が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
任意選択により、B5は非置換である。任意選択により、rは0である。任意選択により、C5は非置換である。代替的に、C5は、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている。
任意選択により、ペプチドは、任意選択により第2の配列のC末端にコンジュゲート化された第6の配列A6-B6-C6-(D6)sをさらに含み、
A6が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D6が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
sが、0または1であり、
B6およびC6が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
A6が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D6が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
sが、0または1であり、
B6およびC6が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
任意選択により、B6は非置換である。任意選択により、C6は非置換である。任意選択により、sは0である。
任意選択により、ペプチドは、以下の配列を有し、B5-C5-(D5)r-A4-B4-(C4)q-A1-B1-C1-(D1)n-A3-B3-(C3)p-A2-B2-C2-(D2)m-A6-B6-C6-(D6)s
A1が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D1が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
nが、0または1であり、
B1、C1、またはD1のうちの1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A2が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D2が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
mが、0または1であり、
B2、C2、またはD2のうちの少なくとも1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A3が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B3が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C3が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
pが、0または1であり、
B3およびC3が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A4が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B4が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C4が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
qが、0または1であり、
B4およびC4が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
B5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D5が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
rが、0または1であり、
B5およびC5が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A6が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D6が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
sが、0または1であり、
B6およびC6が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
A1が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D1が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
nが、0または1であり、
B1、C1、またはD1のうちの1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A2が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D2が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
mが、0または1であり、
B2、C2、またはD2のうちの少なくとも1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A3が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B3が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C3が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
pが、0または1であり、
B3およびC3が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A4が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B4が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C4が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
qが、0または1であり、
B4およびC4が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
B5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D5が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
rが、0または1であり、
B5およびC5が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A6が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D6が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
sが、0または1であり、
B6およびC6が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
任意選択により、ペプチドは、第7の配列[A7-B7-C7-(D7)t]u、および/または第8の配列[A8-B8-C8-(D8)x]yをさらに含み、
A7が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D7が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
tが、0または1であり、
uが、0~6であり、
A8が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D8が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
xが、0または1であり、
yが、0~6である。
A7が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D7が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
tが、0または1であり、
uが、0~6であり、
A8が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D8が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
xが、0または1であり、
yが、0~6である。
任意選択により、ペプチドは、以下の配列を有し、[A7-B7-C7-(D7)t]u-B5-C5-(D5)r-A4-B4-(C4)q-A1-B1-C1-(D1)n-A3-B3-(C3)p-A2-B2-C2-(D2)m-A6-B6-C6(D6)s-[A8-B8-C8-(D8)x]y
A1が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D1が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
nが、0または1であり、
B1、C1、またはD1のうちの1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A2が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D2が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
mが、0または1であり、
B2、C2、またはD2のうちの少なくとも1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A3が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B3が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C3が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
pが、0または1であり、
B3またはC3が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A4が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B4が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C4が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
qが、0または1であり、
B4およびC4が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
B5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D5が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
rが、0または1であり、
B5およびC5が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A6が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D6が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
sが、0または1であり、
B6およびC6が、独立して、非置換であるか、またはα炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A7が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D7が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
tが、0または1であり、
uが、0~6であり、
A8が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D8が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸である。
A1が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D1が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
nが、0または1であり、
B1、C1、またはD1のうちの1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A2が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D2が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
mが、0または1であり、
B2、C2、またはD2のうちの少なくとも1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A3が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B3が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C3が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
pが、0または1であり、
B3またはC3が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A4が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B4が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C4が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
qが、0または1であり、
B4およびC4が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
B5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D5が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
rが、0または1であり、
B5およびC5が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A6が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D6が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
sが、0または1であり、
B6およびC6が、独立して、非置換であるか、またはα炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A7が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D7が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
tが、0または1であり、
uが、0~6であり、
A8が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D8が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸である。
任意選択により、各末端アルケニル基または末端アルキニル基は、少なくとも5個の炭素原子、任意選択により5~20個の炭素原子、任意選択により5~15個の炭素原子、任意選択により5~11個の炭素原子、任意選択により5~10個の炭素原子、任意選択により5~8個の炭素原子を含む。
任意選択により、各アルケニル基またはアルキニル基は、独立して、4-ペンテニル、5-ヘキセニル、6-ヘプテニル、7-オクテニル、8-ノネニル、および9-デセニル、4-ペンチニル、5-ヘキシニル、6-ヘプチニル、7-オクチニル、8-ノニニル、および9-デシニルから選択され、任意選択により、各アルケニル基が、独立して、4-ペンテニルおよび7-オクテニルから選択される。
任意選択により、アルケニル基またはアルキニル基は、組み合わせて、少なくとも11個の炭素原子、任意選択により少なくとも13個の炭素原子を含む。
任意選択により、ペプチドは、ヘリカルホイール投影によって決定される場合に、本質的にアルファヘリックス立体配置を有しており、任意選択により、ペプチドが少なくとも90%のアルファヘリシティー、任意選択により少なくとも99%のアルファヘリシティーを有する。
任意選択により、pH7で正に帯電した側鎖を有する各アミノ酸は、個別に、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、リジン、およびそれらの類似体からなる群から選択される。pH7で正に帯電した側鎖を有する各アミノ酸は、個別に、アルギニン、オルニチンおよびリジンからなる群から選択され得る。任意選択により、pH7で正に帯電した側鎖を有する各アミノ酸は、リジンまたはアルギニンである。
任意選択により、疎水性側鎖を有する各アミノ酸は、個別に、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、およびメチオニンからなる群から選択される。任意選択により、疎水性側鎖を有する各アミノ酸は、個別に、ロイシンおよびアラニンからなる群から選択される。
ペプチドは、任意選択により、少なくとも10個であるが100個以下のアミノ酸、任意選択により10~50個のアミノ酸、10~30個のアミノ酸、または15~25個のアミノ酸を含む。
ペプチドは、任意選択により、カーゴ分子に共有結合または非共有結合される。
カーゴ分子は、任意選択により、少なくとも1つの生体高分子であるか、またはそれを含む。生体高分子は、ナノ粒子、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、オリゴヌクレオチド、および/またはポリヌクレオチド、RNP、または遺伝子編集技術であり得る。ナノ粒子は、EV、任意選択によりエクソソーム、微小小胞またはアレスチンドメイン含有タンパク質1(ARRDC1)媒介性微小小胞(ARRM)、またはウイルス、任意選択によりレンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レトロウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、被包性ウイルス、非被包性ウイルスもしくは裸のウイルスゲノムであり得る。オリゴヌクレオチドおよび/またはポリヌクレオチドは、RNA分子、DNA分子、またはミックスマー(mixmer)、アンチセンスオリゴヌクレオチド、スプライススイッチングオリゴヌクレオチド、siRNA、短活性化RNA(saRNA)、短ヘアピンRNA(shRNA)、マイクロRNA(miRNA)、アンチmiRNA、プラスミドDNA、スーパーコイル状プラスミドもしくは非スーパーコイル状プラスミド、ミニサークル、mRNA、ウイルスゲノムおよび/またはウイルス遺伝子材料)などの核酸であり得る。RNPは、CRISPR-Casであり得る。遺伝子編集技術は、TALEN、ジンクフィンガー、またはCRISPR-Casであり得る。一実施形態において、カーゴは、タンパク質、核酸、ウイルス、ウイルスゲノム、抗原、および/または小分子の混合物であり得る。
本発明のさらなる態様によれば、薬学的組成物であって、上に定義される本発明のペプチドと、薬学的に許容される担体とを含み、任意選択により、薬学的に許容される担体が、水溶液、任意選択により、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)を含む水溶液を含み、薬学的に許容される担体が、任意選択により、単糖、二糖、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、二価アルコール、多価アルコール(任意選択により、ソルビトール、ポリエチレングリコール、またはプロピレングリコール)、および/または洗剤、任意選択によりポリオキシエチレンソルビタン(Tween)を含む、薬学的組成物が提供される。
本発明に係るペプチドは、典型的には両親媒性であり、好ましくはαヘリカルペプチド骨格を有し、インビボでの忍容性が非常に良好である。具体的には、本発明のペプチドは、マウスにおいて最大30mg/kgの用量で忍容性があり(本明細書において実施例4で示される通り)、インビボで先行技術の任意のCPPを使用したときに忍容性であると一般的に知られている用量よりも少なくとも10倍高い。
便宜上、かつ明確にするために、本明細書で使用される特定の用語を集め、以下に説明する。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当該技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
本発明の特徴、態様、実施形態、または代替物がマーカッシュ群という観点で説明される場合、当業者は、本発明がそれによってマーカッシュ群のメンバーの任意の個々のメンバーまたは下位群という観点でも説明されていることを認識するであろう。当業者は、本発明がそれによって、マーカッシュ群のメンバーの個々のメンバーまたは下位群の任意の組み合わせという観点でも記載されていることをさらに認識するであろう。加えて、本発明の態様および/または実施形態のうちの1つに関連して説明される実施形態および特徴は、本発明のすべての他の態様および/または実施形態において準用されることに留意されたい。
本開示全体を通して、本発明の様々な態様は、範囲形式で提示される。範囲形式での説明は、便宜上および簡潔にするためだけのものであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の説明は、その範囲内のすべての可能な部分範囲、ならびに個々の数値を具体的に開示したと考えるべきである。例えば、1~6などの範囲の説明は、1~3、1~4、1~5、2~4、2~6、3~6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数字、例えば、1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示していると考えるべきである。このことは、範囲の幅に関係なく適用される。
本明細書で使用される場合、以下の用語のそれぞれは、本セクションにおいてそれに関連付けられた意味を有する。
「細胞透過性ペプチド」もしくは「CPP」という用語、または同様の用語は、典型的には膜系を横断して位置を変え、細胞内および/または細胞内区画内に内在化することができるペプチジル化合物を意味すると解釈されなければならない。
「ペプチジル化合物」とは、ペプチド、またはその構造がペプチドの類似体などのペプチドに基づく組成物を意味する。
本明細書で使用される場合、「ペプチド」という用語は、原核生物ゲノムもしくは小型真核生物ゲノムを有する生物の天然のオープンリーディングフレームの発現産物であり得る全長タンパク質以外の化合物、または合成起源のペプチジル化合物を意味すると理解されるべきである。「ペプチド」という用語は、少ないアミノ酸(例えば、2~20個)を有するオリゴペプチド、および多くのアミノ酸(例えば、20個より多い)を有するポリペプチドの両方を包含する。
「アミノ酸」という用語は、本明細書で使用される場合、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の両方を含む。「非天然アミノ酸」という用語は、本明細書で使用される場合、天然アミノ酸の構造および反応性を模倣するように天然アミノ酸に類似する構造を有するという点で、天然アミノ酸の同族体である有機化合物を指す。非天然アミノ酸は、20個の一般的な天然に存在するアミノ酸または希少な天然アミノ酸であるセレノシステインまたはピロリジンのうちの1つではない、修飾されたアミノ酸および/またはアミノ酸類似体であり得る。非天然アミノ酸はまた、天然アミノ酸のD異性体であってもよい。アミノ酸類似体は、修飾された側鎖または骨格を有する天然アミノ酸であり得る。好ましい実施形態において、類似体は、1つ以上の天然アミノ酸(または天然アミノ酸のD異性体)の骨格構造、および/またはさらに大部分の側鎖構造を共有し、その差は、分子中の1つ以上の修飾された基を含有する。このような修飾としては、限定されないが、1つのヘテロ原子(例えばN)の別のヘテロ原子(例えばOまたはS)への置換、基(例えば、脂肪族(例えばメチル)、もしくはヒドロキシル基など)または原子(例えば、ClまたはBrなど)の付加、基(上述)の欠失、共有結合の置換(単結合を二重結合へ、など)、あるいはそれらの組み合わせが挙げられ得る。アミノ酸類似体は、α-ヒドロキシ酸、およびα-アミノ酸を含んでいてもよく、「修飾されたアミノ酸」とも称され得る。好適なアミノ酸の例としては、限定されないが、アラニン、アロソロイシン(allosoleucine)、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ナフチルアラニン、フェニルアラニン、プロリン、ピログルタミン酸、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、これらの誘導体または組み合わせが挙げられる。これらのもの、および他のものは、本明細書で使用されるそれらの略語と共に表1に列挙される。
本発明は、第1の配列A1-B1-C1-(D1)nおよび第2の配列A2-B2-C2-(D2)mを含むペプチドであって、
A1が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D1が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
nが、0または1であり、
B1、C1、またはD1のうちの1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A2が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D2が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
mが、0または1であり、
B2、C2、またはD2のうちの少なくとも1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている、ペプチドを提供する。
A1が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D1が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
nが、0または1であり、
B1、C1、またはD1のうちの1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A2が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D2が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
mが、0または1であり、
B2、C2、またはD2のうちの少なくとも1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている、ペプチドを提供する。
本発明のペプチドは、典型的には、上で定義されるように、自然界で生じる全長タンパク質ではない。例えば、ペプチドは、タンパク質のペプチド断片であってもよく、少なくとも5個または6個または7個または8個または9個または10個の連続したアミノ酸残基を含んでいてもよく、ほぼ200個のアミノ酸、または190個のアミノ酸、または180個のアミノ酸、または170個のアミノ酸、または160個のアミノ酸、または150個のアミノ酸、または140個のアミノ酸、または130個のアミノ酸、または120個のアミノ酸、または110個のアミノ酸、または100個のアミノ酸の上限長さを有していてもよい。任意選択により、ペプチドは、10~20個のアミノ酸、または10~30個のアミノ酸、または10~40個のアミノ酸、または10~50個のアミノ酸、または10~60個のアミノ酸、または10~70個のアミノ酸、または10~80個のアミノ酸、または10~90個のアミノ酸、または10~100個のアミノ酸の範囲の長さ、あるいはこれらの範囲内の任意の長さを有する。本発明の特に好ましいペプチドは、約10~約100個のアミノ酸、例えば10~95個のアミノ酸、11~94個のアミノ酸、またはより一般的には、約10~約60個のアミノ酸、約10~約50個のアミノ酸、または約10~約30個のアミノ酸、例えば15~25個のアミノ酸の範囲の長さを有する。
本発明のペプチドは、pH7で正に帯電した側鎖を有する2個のアミノ酸(本明細書に記載されるA1、A2)を含む。
pH7で正に帯電している(すなわち、正に帯電した側鎖を有する)天然アミノ酸としては、アルギニン、オルニチン、ヒスチジンおよびリジンが挙げられる。本発明のペプチドは、これらのアミノ酸および/またはそれらの類似体のうちの1つ以上を含み得る。任意選択により、pH7で正に帯電しているアミノ酸は、独立して、アルギニン、オルニチンおよびリジンから選択される。任意選択により、pH7で正に帯電しているアミノ酸は、独立して、アルギニンおよびリジンから選択される。任意選択により、pH7で正に帯電しているアミノ酸は、各々リジンである。
本発明のペプチドはまた、疎水性側鎖を有する4個(またはそれより多い)アミノ酸(本明細書に記載されるB1、C1、B2、C2(存在する場合にはD1、D2)を含む。
疎水性側鎖を有するアミノ酸としては、Kyte(1982)J Mol Biol 157(1):105-132に記載される方法を使用して、0以上の疎水性指数を有するアミノ酸(またはアミノ酸類似体)、例えば、アラニン、システイン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、またはバリンが挙げられる。
疎水性側鎖を有するアミノ酸(例えば、本明細書に記載のB1、C1、B2および/またはC2)は、アミノ酸または脂肪族側鎖を有するアミノ酸類似体であってもよい。脂肪族アミノ酸としては、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシンおよびメチオニンが挙げられる。
したがって、疎水性側鎖を有する各アミノ酸は、個別に、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、およびメチオニンからなる群から選択されてもよく、任意選択により、疎水性側鎖を有する各アミノ酸が、個別に、ロイシンおよびアラニンからなる群から選択される。
本発明のペプチドにおいて、B1、C1、またはD1のうちの1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている。さらに、B2、C2、またはD2のうちの少なくとも1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている。
「アルケニル」または「アルケニル基」は、2~12個の炭素原子を有し、1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖ラジカルを指す。各アルケニル基は、単結合によって分子の残りの部分に接続する。2~12個の任意の数の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。最大12個の炭素原子を含むアルケニル基は、C2~C12アルケニルであり、最大10個の炭素原子を含むアルケニル基は、C2~C10アルケニルであり、最大6個の炭素原子を含むアルケニル基は、C2~C6アルケニルであり、最大5個の炭素原子を含むアルケニル基は、C2~C5アルケニルである。C2~C5アルケニルとしては、C5アルケニル、C4アルケニル、C3アルケニル、およびC2アルケニルが挙げられる。C2~C6アルケニルは、C2~C5アルケニルについて上に記載したすべての部分を含むが、C6アルケニルも含む。C2~C10アルケニルは、C2~C5アルケニルについて上に記載したすべての部分およびC2~C6アルケニルを含むが、C7、C8、C9およびC10アルケニルも含む。同様に、C2~C12アルケニルは、上述の部分のすべてを含むが、C11およびC12アルケニルも含む。C2~C12アルケニルの非限定的な例としては、エテニル(ビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、iso-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、5-ヘプテニル、6-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、4-オクテニル、5-オクテニル、6-オクテニル、7-オクテニル、1-ノネニル、2-ノネニル、3-ノネニル、4-ノネニル、5-ノネニル、6-ノネニル、7-ノネニル、8-ノネニル、1-デセニル、2-デセニル、3-デセニル、4-デセニル、5-デセニル、6-デセニル、7-デセニル、8-デセニル、9-デセニル、1-ウンデセニル、2-ウンデセニル、3-ウンデセニル、4-ウンデセニル、5-ウンデセニル、6-ウンデセニル、7-ウンデセニル、8-ウンデセニル、9-ウンデセニル、10-ウンデセニル、1-ドデセニル、2-ドデセニル、3-ドデセニル、4-ドデセニル、5-ドデセニル、6-ドデセニル、7-ドデセニル、8-ドデセニル、9-ドデセニル、10-ドデセニルおよび11-ドデセニルが挙げられる。本明細書に具体的に明記されていない限り、アルケニル基は、任意選択により置換され得る。
「アルキニル」または「アルキニル基」は、2~12個の炭素原子を有し、1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖ラジカルを指す。各アルキニル基は、単結合によって分子の残りの部分に接続する。2~12個の任意の数の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。最大12個の炭素原子を含むアルキニル基は、C2~C12アルキニルであり、最大10個の炭素原子を含むアルキニル基は、C2~C10アルキニルであり、最大6個の炭素原子を含むアルキニル基は、C2~C6アルキニルであり、最大5個の炭素原子を含むアルキニル基は、C2~C5アルキニルである。C2~C5アルキニルとしては、C5アルキニル、C4アルキニル、C3アルキニル、およびC2アルキニルが挙げられる。C2~C6アルキニルは、C2~C5アルキニルについて上に記載したすべての部分を含むが、C6アルキニルも含む。C2~C10アルキニルは、C2~C5アルキニルについて上に記載したすべての部分およびC2~C6アルキニルを含むが、C7、C8、C9およびC10アルキニルも含む。同様に、C2~C12アルキニルは、上述の部分のすべてを含むが、C11およびC12アルキニルも含む。C2~C12アルケニルの非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。本明細書に具体的に明記されていない限り、アルキニル基は、任意選択により置換され得る。
「α炭素で、アルケニルまたはアルキニルで置換された」という語句は、α炭素に結合した水素をアルケニルまたはアルキニルで置き換えることを意味する。
「非置換」という用語は、アミノ酸を参照しつつ本明細書で使用される場合、アミノ酸がα炭素で非置換であること、すなわち、α炭素に結合した水素が、別の置換基によって置き換えられていないことを意味する。
「末端[アルケニル基またはアルキニル基]」という用語は、本明細書で使用される場合、α炭素の遠位にある基の末端に、それぞれ炭素-炭素二重結合または三重結合を含むアルケニル基またはアルキニル基を指す。
本発明のペプチドにおいて、各末端アルケニル基または末端アルキニル基は、任意選択により少なくとも5個の炭素原子、任意選択により5~20個の炭素原子、任意選択により5~15個の炭素原子、任意選択により5~11個の炭素原子、任意選択により5~10個の炭素原子、任意選択により5~8個の炭素原子を含む。
各アルケニル基またはアルキニル基は、任意選択により、独立して、4-ペンテニル、5-ヘキセニル、6-ヘプテニル、7-オクテニル、8-ノネニル、および9-デセニル、4-ペンチニル、5-ヘキシニル、6-ヘプチニル、7-オクチニル、8-ノニニル、および9-デシニルから選択され、任意選択により、各アルケニル基が、独立して、4-ペンテニルおよび7-オクテニルから選択される。任意選択により、アルケニル基またはアルキニル基は、組み合わせて、少なくとも11個の炭素原子、任意選択により少なくとも13個の炭素原子を含む。
「ステープル留めされたペプチド」という用語は、(例えば、既知のCPPを参照しつつ)本明細書で使用される場合、a)ペプチド骨格、およびb)問題となるアミノ酸のそれぞれのα-炭素原子間の架橋を介して連結された少なくとも2つの(典型的には隣接しない)アミノ酸を含むペプチドを指す。架橋(典型的には、「ステープル」と称される)は、典型的には、炭化水素鎖であり、したがって、架橋は、典型的には不活性である。ステープル留めされたペプチドは、最も典型的には、i)ステープル留めを必要とするアミノ酸のα炭素原子にアルケンまたはアルキン(任意選択により末端アルケン/アルキン)誘導体を導入するステップと、ii)2つのアルケン/アルキン誘導体を連結するための閉環メタセシス反応を行うステップとによって形成される。ペプチドをステープル留めする主な理由は、ペプチドを特定の立体配座に「ロック」し、典型的には、ペプチドの薬理学的性能を改善するか、またはタンパク質分解からペプチドを保護することである。
既知のCPPとは対照的に、本発明のペプチドは、ステープルを必要としない。驚くべきことに、本願発明者らは、本発明のペプチドが、ステープルがない状態であっても、カーゴを運び、そのカーゴを実際に細胞内に送達するのに非常に有効であることを発見した。したがって、本発明のペプチドは、ステープル留めされてもよいが、好ましくは、ステープル留めされていない。「ステープル留めされていないペプチド」という用語は、本明細書で使用される場合、α炭素位置にアルケンまたはアルキン(任意選択により末端アルケン/アルキン)誘導体を有するが、上述の閉環メタセシス反応のステップを受けておらず、そのため、問題となる2つのアミノ酸間の架橋を欠くペプチドを含む。同様に、「ステープル留めされていないアルケニルまたはアルキニル修飾」という用語は、隣接するアルケンまたはアルキン基との閉環メタセシス反応のステップを受けていないアミノ酸のα炭素位置に存在するアルケンまたはアルキン基を指す。
本発明のペプチドは、好ましくは、本質的にアルファヘリックス立体配座を有しており、好適な実験設定で決定され得る。アルファヘリシティーは、EMBOSS PepWheelなどの自由に利用可能なツールを使用したヘリカルホイール投影を使用して決定することができる。ヘリシティーの割合は、Low et al.(2001)J Biol Chem 276:11582-11589およびChen et al.(1974)Biochemistry 13:3350-3359によって記載される方法を使用して、222nmでの平均残基楕円率から計算することができる。本発明のペプチドは、任意選択により、少なくとも90%のアルファヘリシティー、少なくとも95%のアルファヘリシティー、またはさらには少なくとも99%のアルファヘリシティーを有する。
本明細書で使用される場合、「ペプチド」という用語は、アミノ酸残基(L立体配座またはD立体配座またはこれらの混合物)がペプチド(-CO-NH-)結合によって連結されている分子だけでなく、ペプチド結合が修飾されている合成プソイドペプチドまたはペプチド模倣物も示す。
非天然アミノ酸を含むペプチドもまた、本発明の範囲内である。
第1の配列A1-B1-C1-(D1)nにおいて、任意選択により、nは1である。第2の配列A2-B2-C2-(D2)mにおいて、任意選択により、mは1である。任意選択により、nは1であり、mは1である。
任意選択により、A1は、リジンまたはアルギニンであり、任意選択により、リジンである。任意選択により、A2は、リジンまたはアルギニンであり、任意選択により、リジンである。任意選択により、A1およびA2は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A1およびA2は、両方ともリジンである。
任意選択により、B1および/またはB2は非置換である。
任意選択により、C1は、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている。任意選択により、C2は、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている。任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている。
任意選択により、nは1であり、D1は非置換である。任意選択により、mは1であり、D2は非置換である。
任意選択により、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている第1の配列のアミノ酸は、位置iに位置しており、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている第2の配列中のアミノ酸は、i+3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に位置する。好適には、第2の配列中のアミノ酸は、i+6、7または8に位置し、最も好ましくは、i+7に位置する。
本発明のペプチドは、任意選択により第1の配列のC末端にコンジュゲート化された第3の配列A3-B3-(C3)pをさらに含んでいてもよく、
A3が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B3が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C3が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
pが、0または1であり、
B3およびC3が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
A3が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B3が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C3が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
pが、0または1であり、
B3およびC3が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
任意選択により、pは1である。任意選択により、nは1であり、pは1である。任意選択により、pは1であり、mは1である。任意選択により、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、A3は、リジンまたはアルギニンであり、任意選択により、リジンである。
任意選択により、A1およびA3は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A1およびA3は、両方ともリジンである。任意選択により、A2およびA3は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A2およびA3は、両方ともリジンである。
任意選択により、A1、A2、およびA3のそれぞれは独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A1、A2、およびA3のそれぞれは、リジンである。
任意選択により、B3は非置換である。
任意選択により、B3は、ロイシン、イソロイシン、またはバリンである。任意選択により、B3は、ロイシンである。
任意選択により、C3は、ロイシン、イソロイシン、またはバリンである。任意選択により、C3は、ロイシンである。
任意選択により、pは1であり、C3は非置換である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B3およびC3は、それぞれロイシンである。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1は、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A2は、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A3は、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1およびA2は両方とも、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1およびA3は両方とも、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A2およびA3は両方とも、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2およびA3は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2、A3のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択され、nは1である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2、A3のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択され、pは1である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2、A3のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択され、mは1である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2、A3のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択され、nおよびpは両方とも1である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2、A3のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択され、nおよびmは両方とも1である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2、A3のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択され、mおよびpは両方とも1である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2、A3のそれぞれは、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)であり、m、nおよびpのそれぞれは、両方とも1である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択され(任意選択によりそれぞれロイシンであり)、A1、A2、A3のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択によりそれぞれリジンであり)、m、nおよびpのそれぞれは1であり、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択され(任意選択によりそれぞれロイシンであり)、A1、A2、A3のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択によりそれぞれリジンであり)、m、nおよびpのそれぞれは1であり、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択され(任意選択によりそれぞれロイシンであり)、A1、A2、A3のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択によりそれぞれリジンであり)、m、nおよびpのそれぞれは1であり、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、B1、C1、D1、B2、C2およびD2のそれぞれは、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、およびメチオニンから選択される(任意選択によりそれぞれアラニンである)。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択され(任意選択によりそれぞれロイシンであり)、A1、A2、A3のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択によりそれぞれリジンであり)、m、nおよびpのそれぞれは1であり、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、B1、C1、D1、B2、C2およびD2のそれぞれは、独立して、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、およびメチオニンから選択される(任意選択によりそれぞれアラニンである)。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択され(任意選択によりそれぞれロイシンであり)、A1、A2、A3のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択によりそれぞれリジンであり)、m、nおよびpのそれぞれは1であり、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、B1、C1、D1、B2、C2およびD2のそれぞれは、独立して、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、およびメチオニンから選択される(任意選択によりそれぞれアラニンである)。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択され(任意選択によりそれぞれロイシンであり)、A1、A2、A3のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択によりそれぞれリジンであり)、m、nおよびpのそれぞれは1であり、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、B1、C1、D1、B2、C2およびD2のそれぞれは、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、およびロイシンから選択される(任意選択によりそれぞれアラニンである)。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択され(任意選択によりそれぞれロイシンであり)、A1、A2、A3のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択によりそれぞれリジンであり)、m、nおよびpのそれぞれは1であり、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、B1、C1、D1、B2、C2およびD2のそれぞれは、バリン、アラニン、イソロイシン、およびロイシンから選択される(任意選択によりそれぞれアラニンである)。
任意選択により、B3およびC3は両方とも非置換である。任意選択により、C1は、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換である。任意選択により、C2は、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換である。任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
有利なことに、第3の配列は、第1の配列のC末端にコンジュゲート化される。任意選択により、第3の配列は、第1の配列のC末端および第2の配列のN末端にコンジュゲート化される。
本発明のペプチドのいずれかは、任意選択により第1の配列のN末端にコンジュゲート化された第4の配列A4-B4-(C4)qをさらに含んでいてもよく、
A4が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B4が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C4が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
qが、0または1であり、
B4およびC4が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
A4が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B4が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C4が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
qが、0または1であり、
B4およびC4が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
任意選択により、qは1である。任意選択により、qは1であり、nは1である。任意選択により、qは1であり、pは1である。任意選択により、qは1であり、mは1である。任意選択により、qは1であり、nは1であり、pは1である。任意選択により、qは1であり、nは1であり、mは1である。任意選択により、qは1であり、pは1であり、mは1である。任意選択により、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、A4は、リジンまたはアルギニンであり、任意選択により、リジンである。
任意選択により、A1およびA4は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A1およびA4は、両方ともリジンである。任意選択により、A2およびA4は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A2およびA4は、両方ともリジンである。任意選択により、A3およびA4は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A3およびA4は、両方ともリジンである。
任意選択により、A1、A2、およびA4のそれぞれは独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A1、A2、およびA4のそれぞれは、リジンである。任意選択により、A1、A3、およびA4のそれぞれは独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A1、A3、およびA4のそれぞれは、リジンである。任意選択により、A2、A3、およびA4のそれぞれは独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A2、A3、およびA4のそれぞれは、リジンである。
任意選択により、A1、A2、A3、およびA4のそれぞれは独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A1、A2、A3、およびA4のそれぞれは、リジンである。
任意選択により、B4は、ロイシン、イソロイシン、またはバリンである。任意選択により、B4は、ロイシンである。B4は非置換であり得る。
任意選択により、B3およびB4は両方とも、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B3およびB4は、それぞれロイシンである。
任意選択により、C3およびB4は両方とも、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、C3およびB4は、それぞれロイシンである。
任意選択により、B3、C3、およびB4のすべてが、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B3、C3およびB4のすべてがロイシンである。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A4は、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1およびA4は両方とも、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A2およびA4は両方とも、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A3およびA4は両方とも、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2およびA4は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A3およびA4は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A2、A3およびA4は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2、A3のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択され、m、nおよびp、qのそれぞれは両方とも1である。
任意選択により、B4、B3およびC3は、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択され(任意選択によりそれぞれロイシンであり)、A1、A2、A3およびA4のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択によりそれぞれリジンであり)、m、n、pおよびqのそれぞれは1であり、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、B1、C1、D1、B2、C2、D2およびC4のそれぞれは、それぞれ独立して、バリン、アラニン、イソロイシン、およびロイシンから選択される(任意選択によりそれぞれアラニンである)。
任意選択により、qは1であり、C4は非置換である。
任意選択により、B4およびC4は両方とも非置換である。任意選択により、C1は、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換である。任意選択により、C2は、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換である。任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換である。
任意選択により、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換である。任意選択により、C1は、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換である。任意選択により、C2は、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換である。任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換である。任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、qは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、qは1であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、qは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、qは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、nは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、qは1であり、nは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、qは1であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、qは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、qは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、qは1であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、qは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、qは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、nは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、qは1であり、nは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、qは1であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、qは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、qは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、qは1であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、qは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、qは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、nは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、qは1であり、nは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、qは1であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、qは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
有利なことに、第4の配列は、第1の配列のN末端にコンジュゲート化される。代替的に、第4の配列は、第1の配列のC末端にコンジュゲート化され得る。
本明細書で使用される場合、「コンジュゲート化される」という用語は、直接的なコンジュゲート化および間接的なコンジュゲート化の両方を含み得る。有利なことに、直接的にコンジュゲート化されることを意味し、好適には、本明細書に記載の2つの配列が、単にペプチド結合を介して互いに接続し得る。例えば、第3の配列は、ペプチド結合によって第1の配列のC末端に直接的に接続することができ、および/または第4の配列は、ペプチド結合によって第1の配列のN末端に直接的に接続することができる。「間接的に」という用語は、「コンジュゲート化された」などと併せて使用される場合、リンカーを使用して達成される接続を指すことができる。例えば、いくつかの実施形態によれば、リンカーを使用して、本明細書に記載の1つの配列を別の配列に間接的に接続することができる。リンカーは、本明細書に開示される1つ以上のアミノ酸および/または配列を含み得る。したがって、単なる例示として、ある実施形態において、第3および第4の配列が両方とも第1の配列のC末端にコンジュゲート化されている場合、第3の配列は、直接的に(ペプチド結合を介して)第1の配列のC末端に接続してもよく、第4の配列は、間接的に(第3の配列を含むリンカーを介して)第1の配列のC末端に接続してもよい。
第4の配列を含む本発明のこれらのペプチドは、任意選択により第4の配列のN末端にコンジュゲート化された第5の配列B5-C5-(D5)rをさらに含んでいてもよく、
B5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D5が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
rが、0または1であり、
B5およびC5が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
B5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D5が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
rが、0または1であり、
B5およびC5が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
有利なことに、第5の配列は、第4の配列のN末端にコンジュゲート化される。代替的に、第5の配列は、第4の配列のC末端にコンジュゲート化され得る。
任意選択により、rは0である。任意選択により、rは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1である。任意選択により、rは0であり、qは1であり、nは1であり、mは1である。任意選択により、rは0であり、qは1であり、pは1であり、mは1である。任意選択により、rは0であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。任意選択により、rは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、nは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、nは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、qは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、nは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、B5は、ロイシン、イソロイシン、またはバリンである。任意選択により、B5は、ロイシンである。B5は非置換であり得る。
任意選択により、B3およびB5は両方とも、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B3およびB5は、それぞれロイシンである。
任意選択により、C3およびB5は両方とも、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、C3およびB5は、それぞれロイシンである。
任意選択により、B4およびB5は両方とも、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B4およびB5は、それぞれロイシンである。
任意選択により、B3、C3、およびB5のすべてが、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B3、C3およびB5のすべてがロイシンである。
任意選択により、B3、B4、およびB5のすべてが、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B3、B4およびB5のすべてがロイシンである。
任意選択により、C3、B4、およびB5のすべてが、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、C3、B4およびB5のすべてがロイシンである。
任意選択により、B3、C3、B4、およびB5のすべてが、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B3、C3、B4、およびB5のすべてがロイシンである。
任意選択により、C5は非置換である。代替的に、C5は、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換され得る。
本発明のペプチドのいずれかは、任意選択により第2の配列のC末端にコンジュゲート化された第6の配列A6-B6-C6-(D6)sをさらに含んでいてもよく、
A6が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D6が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
sが、0または1であり、
B6およびC6が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
A6が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D6が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
sが、0または1であり、
B6およびC6が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
有利なことに、第6の配列は、第2の配列のC末端にコンジュゲート化される。代替的に、第6の配列は、第2の配列のN末端にコンジュゲート化され得る。
任意選択により、sは0である。任意選択により、sは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1である。任意選択により、sは0であり、qは1であり、nは1であり、mは1である。任意選択により、sは0であり、qは1であり、pは1であり、mは1である。任意選択により、sは0であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。任意選択により、sは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。任意選択により、rは0であり、sは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1である。任意選択により、rは0であり、sは0であり、qは1であり、nは1であり、mは1である。任意選択により、rは0であり、sは0であり、qは1であり、pは1であり、mは1である。任意選択により、rは0であり、sは0であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。任意選択により、rは0であり、sは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、A6は、リジンまたはアルギニンであり、任意選択により、リジンである。
任意選択により、A1およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A1およびA6は、両方ともリジンである。任意選択により、A2およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A2およびA6は、両方ともリジンである。任意選択により、A3およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A3およびA6は、両方ともリジンである。任意選択により、A4およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A4およびA6は、両方ともリジンである。
任意選択により、A1、A2、およびA6のそれぞれは独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A1、A2、およびA6のそれぞれは、リジンである。任意選択により、A1、A3、およびA6のそれぞれは独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A1、A3、およびA6のそれぞれは、リジンである。任意選択により、A1、A4、およびA6のそれぞれは独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A1、A4、およびA6のそれぞれは、リジンである。任意選択により、A2、A3、およびA6のそれぞれは独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A2、A3、およびA6のそれぞれは、リジンである。任意選択により、A2、A4、およびA6のそれぞれは独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A2、A4、およびA6のそれぞれは、リジンである。任意選択により、A3、A4、およびA6のそれぞれは独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A3、A4、およびA6のそれぞれは、リジンである。
任意選択により、A1、A2、A3、およびA6のそれぞれは独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A1、A2、A3、およびA6のそれぞれは、リジンである。任意選択により、A1、A2、A4、およびA6のそれぞれは独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A1、A2、A4、およびA6のそれぞれは、リジンである。任意選択により、A1、A3、A4、およびA6のそれぞれは独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A1、A3、A4、およびA6のそれぞれは、リジンである。任意選択により、A2、A3、A4、およびA6のそれぞれは独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A2、A3、A4、およびA6のそれぞれは、リジンである。
任意選択により、A1、A2、A3、A4、およびA6のそれぞれは独立して、リジンまたはアルギニンから選択され、任意選択により、A1、A2、A3、A4、およびA6のそれぞれは、リジンである。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、sは0であり、qは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、sは0であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、sは0であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、sは0であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、nは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、nは1であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、nは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、qは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、nは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、nは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3およびC3は両方とも非置換であり、rは0であり、sは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、sは0であり、qは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、sは0であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、sは0であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、sは0であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、nは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、nは1であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、nは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、qは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、nは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、qは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、nは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B4およびC4は両方とも非置換であり、rは0であり、sは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、sは0であり、qは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、sは0であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、sは0であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、sは0であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、nは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、nは1であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、nは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、qは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、nは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、nは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、およびC4はすべて非置換であり、rは0であり、sは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、B6および/またはC6は非置換である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、qは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、qは1であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、qは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、qは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、nは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、qは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、sは0であり、qは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、sは0であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、sは0であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、sは0であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、qは1であり、nは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、qは1であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、qは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、nは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、nは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、nは1であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、nは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、qは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、nは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、nは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、qは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、nは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1であり、sは0である。
任意選択により、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B6、およびC6はすべて非置換であり、rは0であり、sは0であり、qは1であり、nは1であり、pは1であり、mは1である。
任意選択により、C6は、ロイシン、イソロイシン、またはバリンである。任意選択により、B6は、ロイシンである。
任意選択により、B3およびC6は両方とも、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B3およびC6は、それぞれロイシンである。
任意選択により、C3およびC6は両方とも、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、C3およびC6は、それぞれロイシンである。
任意選択により、B4およびC6は両方とも、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B4およびC6は、それぞれロイシンである。
任意選択により、B5およびC6は両方とも、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B5およびC6は、それぞれロイシンである。
任意選択により、B3、C3、およびC6のすべてが、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B3、C3およびC6のすべてがロイシンである。
任意選択により、B3、B4、およびC6のすべてが、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B3、B4およびC6のすべてがロイシンである。
任意選択により、B3、B5、およびC6のすべてが、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B3、B5およびC6のすべてがロイシンである。
任意選択により、C3、B4、およびC6のすべてが、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、C3、B4およびC6のすべてがロイシンである。
任意選択により、C3、B5、およびC6のすべてが、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、C3、B5およびC6のすべてがロイシンである。
任意選択により、B4、B5、およびC6のすべてが、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B4、B5およびC6のすべてがロイシンである。
任意選択により、B3、C3、B4、およびC6のすべてが、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B3、C3、B4、およびC6のすべてがロイシンである。
任意選択により、B3、C3、B5、およびC6のすべてが、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B3、C3、B5、およびC6のすべてがロイシンである。
任意選択により、B3、B4、B5、およびC6のすべてが、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B3、B4、B5、およびC6のすべてがロイシンである。
任意選択により、C3、B4、B5、およびC6のすべてが、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、C3、B4、B5、およびC6のすべてがロイシンである。
任意選択により、B3、C3、B4、B5、およびC6のすべてが、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択される。任意選択により、B3、C3、B4、B5、およびC6のすべてがロイシンである。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A6は、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1およびA6は両方とも、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A2およびA6は両方とも、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A3およびA6は両方とも、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A4およびA6は両方とも、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A3およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A4およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A2、A3およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A2、A4およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A3、A4およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2、A3およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2、A4およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A3、A4およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A2、A3、A4およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2、A3、A4およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2、A3、A4およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択される。
任意選択により、B3、C3、B4、B5、およびC6のすべては、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシン、またはバリンから選択され、A1、A2、A3、A4、およびA6は、それぞれ独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択により、リジン)から選択される。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2、A3のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)から選択され、m、nおよびp、qのそれぞれは両方とも1であり、rおよびsはそれぞれ0である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)から選択され、A1、A2、A3、A4およびA6のそれぞれは、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)であり、nは1である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)であり、A1、A2、A3、A4、およびA6のそれぞれは、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)であり、pは1である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)であり、A1、A2、A3、A4、およびA6のそれぞれは、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)であり、mは1である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)であり、A1、A2、A3、A4、およびA6のそれぞれは、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)であり、nおよびpは1である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)であり、A1、A2、A3、A4、およびA6のそれぞれは、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)であり、nおよびmは両方とも1である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)であり、A1、A2、A3、A4、およびA6のそれぞれは、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)であり、mおよびpは両方とも1である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)であり、A1、A2、A3、A4、およびA6のそれぞれは、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)であり、m、nおよびpのそれぞれは両方とも1である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)であり、A1、A2、A3、A4、およびA6のそれぞれは、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)であり、m、n、pおよびqのそれぞれは両方とも1である。
任意選択により、B3およびC3は両方とも、ロイシン、イソロイシンまたはバリン(任意選択によりロイシン)であり、A1、A2、A3、A4、およびA6のそれぞれは、リジンまたはアルギニン(任意選択によりリジン)であり、m、n、pおよびqのそれぞれは両方とも1であり、rおよびsはそれぞれ0である。
任意選択により、以下のいずれかである。
i)C6、B5、B4、B3およびC3は、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択され(任意選択によりそれぞれロイシンであり)、A1、A2、A3、A4、およびA6のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択によりそれぞれリジンであり)、m、n、pおよびqのそれぞれは両方とも1であり、rおよびsは0であり、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B5、B6、C5およびC6はすべて非置換であり、B1、C1、D1、B2、C2、D2、C4、C5およびB6のそれぞれは、それぞれ独立して、バリン、アラニン、イソロイシンおよびロイシンから選択され(任意選択によりそれぞれアラニンである)、あるいは
ii)C6、B5、B4、B3およびC3は、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリンから選択され(任意選択によりそれぞれロイシンであり)、A1、A2、A3、A4、およびA6のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択によりそれぞれリジンであり)、m、n、pおよびqのそれぞれは両方とも1であり、rおよびsは0であり、C1、C2およびC5はそれぞれ、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B5、B6、C5およびC6はすべて非置換であり、B1、C1、D1、B2、C2、D2、C4、C5およびB6のそれぞれは、それぞれ独立して、バリン、アラニン、イソロイシンおよびロイシンから選択され(任意選択によりそれぞれアラニンである)。
i)C6、B5、B4、B3およびC3は、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシンおよびバリンから選択され(任意選択によりそれぞれロイシンであり)、A1、A2、A3、A4、およびA6のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択によりそれぞれリジンであり)、m、n、pおよびqのそれぞれは両方とも1であり、rおよびsは0であり、C1およびC2は両方とも、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B5、B6、C5およびC6はすべて非置換であり、B1、C1、D1、B2、C2、D2、C4、C5およびB6のそれぞれは、それぞれ独立して、バリン、アラニン、イソロイシンおよびロイシンから選択され(任意選択によりそれぞれアラニンである)、あるいは
ii)C6、B5、B4、B3およびC3は、それぞれ独立して、ロイシン、イソロイシンまたはバリンから選択され(任意選択によりそれぞれロイシンであり)、A1、A2、A3、A4、およびA6のそれぞれは、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択によりそれぞれリジンであり)、m、n、pおよびqのそれぞれは両方とも1であり、rおよびsは0であり、C1、C2およびC5はそれぞれ、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、B3、C3、B4、C4、B5、B6、C5およびC6はすべて非置換であり、B1、C1、D1、B2、C2、D2、C4、C5およびB6のそれぞれは、それぞれ独立して、バリン、アラニン、イソロイシンおよびロイシンから選択され(任意選択によりそれぞれアラニンである)。
特定の実施形態において、ペプチドは、以下の配列を有し、
B5-C5-(D5)r-A4-B4-(C4)q-A1-B1-C1-(D1)n-A3-B3-(C3)p-A2-B2-C2-(D2)m-A6-B6-C6-(D6)s
A1が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D1が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
nが、0または1であり、
B1、C1、またはD1のうちの1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A2が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D2が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
mが、0または1であり、
B2、C2、またはD2のうちの少なくとも1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A3が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B3が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C3が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
pが、0または1であり、
B3およびC3が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A4が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B4が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C4が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
qが、0または1であり、
B4およびC4が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
B5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D5が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
rが、0または1であり、
B5およびC5が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A6が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D6が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
sが、0または1であり、
B6およびC6が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
B5-C5-(D5)r-A4-B4-(C4)q-A1-B1-C1-(D1)n-A3-B3-(C3)p-A2-B2-C2-(D2)m-A6-B6-C6-(D6)s
A1が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D1が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
nが、0または1であり、
B1、C1、またはD1のうちの1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A2が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D2が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
mが、0または1であり、
B2、C2、またはD2のうちの少なくとも1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A3が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B3が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C3が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
pが、0または1であり、
B3およびC3が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A4が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B4が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C4が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
qが、0または1であり、
B4およびC4が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
B5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D5が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
rが、0または1であり、
B5およびC5が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A6が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D6が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
sが、0または1であり、
B6およびC6が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている。
本発明のペプチドのいずれかは、第7の配列[A7-B7-C7-(D7)t]u、および/または第8の配列[A8-B8-C8-(D8)x]yをさらに含んでいてもよく、
A7が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D7が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
tが、0または1であり、
uが、0~6であり、
A8が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D8が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
xが、0または1であり、
yが、0~6である。
A7が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D7が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
tが、0または1であり、
uが、0~6であり、
A8が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D8が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
xが、0または1であり、
yが、0~6である。
任意選択により、A7または各A7は独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A7はリジンである)。
任意選択により、A8または各A8は独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8はリジンである)。
任意選択により、A7または各A7は独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7はリジンであり)、A8または各A8は独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8はリジンである)。
任意選択により、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択される。例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択される。
任意選択により、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニン(例えば、B7または各B7は、リジンから選択される)およびアラニンから選択され、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A7は、リジンである)。
任意選択により、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択される)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
任意選択により、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
任意選択により、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択される。例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択される。
任意選択により、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニン(例えば、B8または各B8は、リジンから選択される)およびアラニンから選択され、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A7は、リジンである)。
任意選択により、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
任意選択により、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
任意選択により、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択される(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択される)。
任意選択により、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A7は、リジンである)。
任意選択により、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
任意選択により、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
任意選択により、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択される。例えば、C7または各C7は、リジンおよびアラニンから選択される。
任意選択により、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択される。例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択される。
任意選択により、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンおよびアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択される。例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択される。
任意選択により、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンおよびアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
任意選択により、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンおよびアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択される(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択される)。
任意選択により、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンおよびアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
任意選択により、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択される。例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択される。
任意選択により、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択される。例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択される。
任意選択により、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択される(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択される)。
任意選択により、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
任意選択により、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択される(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択される)。
任意選択により、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
任意選択により、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択される。例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択される。
任意選択により、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
任意選択により、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択される(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択される)。
任意選択により、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
各tは、独立して、0および1から選択される。
uは、0、1、2、3、4、5、または6であり得る。
例えば、uは0であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは0であり、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは1であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは2であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは3であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは4であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは5であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは6であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
各xは、独立して、0および1から選択される。
yは、0、1、2、3、4、5、または6であり得る。
例えば、yは0であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A7は、リジンである)。
例えば、yは1であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、yは2であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、yは3であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、yは4であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、yは5であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、yは6であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uおよびyが両方とも0である。
例えば、uは1であり、yは1であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは1であり、yは2であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは1であり、yは3であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは1であり、yは4であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは1であり、yは5であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは1であり、yは6であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは2であり、yは1であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは2であり、yは2であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは2であり、yは3であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは2であり、yは4であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは2であり、yは5であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは2であり、yは6であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは3であり、yは1であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは3であり、yは2であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは3であり、yは3であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは3であり、yは4であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは3であり、yは5であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは3であり、yは6であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは4であり、yは1であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは4であり、yは2であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは4であり、yは3であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは4であり、yは4であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは4であり、yは5であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは4であり、yは6であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは5であり、yは1であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは5であり、yは2であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは5であり、yは3であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは5であり、yは4であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは5であり、yは5であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは5であり、yは6であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは6であり、yは1であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは6であり、yは2であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは6であり、yは3であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは6であり、yは4であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは6であり、yは5であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは6であり、yは6であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D7または各D7は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C7または各C7は、リジンまたはアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B7または各B7は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択され(任意選択により、各A7は、リジンであり)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは0であり、yは1であり、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは0であり、yは2であり、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは0であり、yは3であり、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは0であり、yは4であり、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは0であり、yは5であり、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは0であり、yは6であり、D8または各D8は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C8または各C8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B8または各B8は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A8または各A8は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは1であり、yは0であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは2であり、yは0であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは3であり、yは0であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは4であり、yは0であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは5であり、yは0であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
例えば、uは6であり、yは0であり、D7または各D7は(存在する場合)、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、D8または各D8は(存在する場合)、リジンおよびアラニンから選択され)、C7または各C7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、C8または各C8は、リジンおよびアラニンから選択され)、B7または各B7は、独立して、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリンおよびメチオニンから選択され(例えば、B8または各B8は、リジンおよびアラニンから選択され)、A7または各A7は、独立して、リジンまたはアルギニンから選択される(任意選択により、各A8は、リジンである)。
本発明のペプチドは、任意選択により、以下の配列を有し、
[A7-B7-C7-(D7)t]u-B5-C5-(D5)r-A4-B4-(C4)q-A1-B1-C1-(D1)n-A3-B3-(C3)p-A2-B2-C2-(D2)m-A6-B6-C6(D6)s-[A8-B8-C8-(D8)x]y
ここで、
A1が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D1が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
nが、0または1であり、
B1、C1、またはD1のうちの1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A2が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D2が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
mが、0または1であり、
B2、C2、またはD2のうちの少なくとも1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A3が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B3が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C3が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
pが、0または1であり、
B3およびC3が、独立して、非置換であるか、またはα炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A4が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B4が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C4が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
qが、0または1であり、
B4およびC4が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
B5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D5が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
rが、0または1であり、
B5およびC5が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A6が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D6が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
sが、0または1であり、
B6およびC6が、独立して、非置換であるか、またはα炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A7が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D7が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
tが、0または1であり、
uが、0~6であり、
A8が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D8が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸である。
[A7-B7-C7-(D7)t]u-B5-C5-(D5)r-A4-B4-(C4)q-A1-B1-C1-(D1)n-A3-B3-(C3)p-A2-B2-C2-(D2)m-A6-B6-C6(D6)s-[A8-B8-C8-(D8)x]y
ここで、
A1が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D1が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
nが、0または1であり、
B1、C1、またはD1のうちの1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A2が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D2が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
mが、0または1であり、
B2、C2、またはD2のうちの少なくとも1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A3が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B3が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C3が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
pが、0または1であり、
B3およびC3が、独立して、非置換であるか、またはα炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A4が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B4が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C4が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
qが、0または1であり、
B4およびC4が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
B5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D5が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
rが、0または1であり、
B5およびC5が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A6が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D6が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
sが、0または1であり、
B6およびC6が、独立して、非置換であるか、またはα炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A7が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D7が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
tが、0または1であり、
uが、0~6であり、
A8が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D8が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸である。
ペプチドは、任意選択により、以下の群から選択される。
式中、A(R8)=(R)-2-(7-オクテニル)アラニン、A(S8)=(S)-2-(7-オクテニル)アラニン、A(S5)=(S)-2-(4-ペンテニル)アラニン、およびSTY=N-ステアリル修飾。
本発明のペプチドは、通常のフルオレニルメチルオキシカルボニル保護基(F-moc)固相ペプチド合成を使用して合成することができる。カルボニル修飾を含ませることは、市販されている特別に適合されたアミノ酸を使用することによって達成することができる。この観点で、A(R8)として本明細書で特定されるアミノ酸は、Fmoc-(R)-2-(7-オクテニル)アラニン-OHを使用した合成中にペプチドに導入することができ、A(S8)は、Fmoc-(S)-2-(7-オクテニル)アラニン-OHを使用した合成中にペプチドに導入することができ、A(S5)は、Fmoc-(S)-2-(4-ペンテニル)アラニン-OHを使用した合成中にペプチドに導入することができる。合成生成物は、当該技術分野で標準的なように、逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)によって精製し、質量分析(MS)によって分析することができる。
本発明のペプチドを、カーゴ分子と組み合わせることができる。カーゴ分子は、本質的に任意の種類の薬物カーゴ、RNA分子、DNA分子もしくはミックスマーなどの核酸、タンパク質もしくはペプチド、RNP、またはエクソソームもしくは微小小胞(例えばARRM)などのEV、またはウイルスなどの任意の他の種類のナノ粒子、あるいは本質的にペプチドと複合体化され得るか、および/またはコンジュゲート化され得る任意の他の薬物様式であり得る。具体的には、本発明に従って送達されるカーゴは、mRNA、アンチセンスもしくはスプライススイッチングオリゴヌクレオチド、siRNA、shRNA、miRNA、プラスミドDNA(pDNA)、スーパーコイル状プラスミドもしくは非スーパーコイル状プラスミド、ミニサークル、ペプチド、タンパク質、抗体、抗体-薬物コンジュゲート、小分子薬物、遺伝子編集技術、例えば、CRISPR-Cas9、TALEN、メガヌクレアーゼ、あるいはウイルス(例えば、AAV、レンチウイルスなど)などの小胞由来カーゴであり得る。一実施形態において、カーゴは、タンパク質、核酸、および/またはEVの混合物であり得る。カーゴは、例えば、核酸と組み合わせたタンパク質、核酸と組み合わせたEV、EVと組み合わせたタンパク質、または3つすべての組み合わせであり得る。EVは、好ましくは、少なくとも1つの目的の薬物、例えば、mRNA、タンパク質、ペプチド、siRNA、shRNAもしくはmiRNAなどのRNAi剤、または小分子薬物を含むように修飾される。本発明の特に好ましい実施形態において、EVは、タンパク質および/またはmRNAを含むように修飾されたエクソソームである。
カーゴは、本発明のペプチドと会合または結合し得る。カーゴは、単に両者を接触させることによって、本発明のペプチドと会合または結合し得る。カーゴは、ペプチドとの共有結合性相互作用または非共有結合性相互作用によって結合され得る。好ましい実施形態において、カーゴは、ナノ粒子様構造を作製するために、ペプチドと非共有結合的に複合体化される。このようなナノ粒子様構造は、数ナノメートル(nm)~数マイクロメートル(μm)の範囲、典型的には10nm~500nm、好ましくは20nm~300nmの範囲の流体力学的直径(上述のナノ粒子様構造のサイズを測定する好適な方法である)を有し得る。
一実施形態において、ペプチドによって輸送される核酸カーゴ分子は、shRNA、siRNA、saRNA、miRNA、アンチmiRNA、mRNA、gRNA、プリmiRNA、プレmiRNA、環状RNA、piRNA、tRNA、rRNA、snRNA、lncRNA、リボザイム、ミニサークルDNA、プラスミドDNA、RNA/DNAベクター、トランススプライシングオリゴヌクレオチド、スプライススイッチングオリゴヌクレオチド、CRISPRガイド鎖、モルホリノ(PMO)アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)、ペプチド核酸(PNA)、ウイルスゲノムおよびウイルス遺伝子材料からなる群から選択されてもよいが、本質的には、核酸分子のいずれかの種類が、本発明のペプチドによって送達され得る。一本鎖および二本鎖の核酸分子が、両方とも本発明の範囲内であり、核酸分子は、天然に存在してもよく(例えば、RNAもしくはDNA)、または2’-O-Me、2’-O-アリル、2’-O-MOE、2’-F、2’-CE、2’-EA 2’-FANA、LNA、CLNA、ENA、PNA、ホスホロチオエート、トリシクロ-DNA、チオヌクレオチド、ホスホロアミダート、PNA、PMOなどの化学修飾されたヌクレオチドを含み得る化学合成されたRNAおよび/またはDNA分子であってもよい。
核酸カーゴがmRNAカーゴ分子である場合、mRNAは、天然に存在するか、または天然に存在しないmRNAであり得る。mRNAは、1つ以上の修飾された核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドを含み得る。mRNAの核酸塩基は、プリンもしくはピリミジンなどの有機塩基、またはその誘導体である。核酸塩基は、標準的塩基(例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、およびシトシン)、または限定されないが、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、および/またはチオ置換を含む1つ以上の置換または修飾、1つ以上の縮合環または開環、酸化、および/または還元を含む非標準的塩基もしくは修飾された塩基であり得る。したがって、核酸塩基は、アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、7-メチルグアニン、5-メチルシトシン、5-ヒドロキシメチルシトシン、チミン、プソイドウラシル、ジヒドロウラシル、ヒポキサンチン、およびキサンチンからなる非限定的な群から選択され得る。mRNAのヌクレオシドは、糖分子(例えば、ペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、またはそれらのデオキシ誘導体などの5炭素糖または6炭素糖)を核酸塩基と組み合わせて含む化合物である。ヌクレオシドは、標準的ヌクレオシド(例えば、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン、5-メチルウリジン、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシシチジン、デオキシウリジン、およびチミジン)もしくはそれらの類似体であってもよく、または限定されないが、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、および/またはチオ置換を含む1つ以上の置換または修飾、1つ以上の縮合環または開環、酸化、および/または核酸塩基および/もしくは糖構成要素の還元を含んでいてもよい。mRNAのヌクレオチドは、ヌクレオシドおよびリン酸基または代替基(例えば、ボラノホスフェート、チオホスフェート、セレノホスフェート、ホスホネート、アルキル基、アミデート、およびグリセロール)を含有する化合物である。ヌクレオチドは、標準的ヌクレオチド(例えば、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン、5-メチルウリジン、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシシチジン、デオキシウリジン、およびチミジンモノホスフェート)もしくはそれらの類似体であってもよく、または限定されないが、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、および/またはチオ置換を含む1つ以上の置換または修飾、1つ以上の縮合環または開環、酸化、および/または核酸塩基、糖、および/もしくはホスフェートもしくは代替構成要素の還元を含んでいてもよい。ヌクレオチドは、1種以上のホスフェート基または代替基を含み得る。例えば、ヌクレオチドは、ヌクレオシドおよびトリホスフェート基を含み得る。「ヌクレオシドトリホスフェート」(例えば、グアノシントリホスフェート、アデノシントリホスフェート、シチジントリホスフェート、およびウリジントリホスフェート)は、標準的ヌクレオシドトリホスフェート、またはその類似体もしくは誘導体を指していてもよく、本明細書に記載の1つ以上の置換または修飾を含み得る。例えば、「グアノシントリホスフェート」は、標準的グアノシントリホスフェート、7-メチルグアノシントリホスフェート、または本明細書に包含される任意の他の定義を含むと理解されるべきである。mRNAは、5’非翻訳領域、3’非翻訳領域、および/またはコード配列もしくは翻訳配列を含み得る。mRNAは、数十、数百、または数千の塩基対を含む任意の数の塩基対を含み得る。任意の数(例えば、すべて、いくつか、またはなし)の核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドは、標準的種、置換されたもの、修飾されたもの、またはそれ以外の天然に存在しないものの類似体であり得る。特定の実施形態において、特定の核酸塩基の種類のすべてが修飾され得る。例えば、mRNA中のすべてのシトシンは、5-メチルシトシンであり得る。いくつかの実施形態において、mRNAは、5’キャップ構造、鎖終結ヌクレオチド、ステムループ、ポリA配列、および/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。キャップ構造またはキャップ種は、その5’末端でmRNAをキャップするリンカーによって連結される2つのヌクレオシド部分を含み、天然に存在するキャップ、天然に存在しないキャップもしくはキャップ類似体、または逆転防止キャップ類似体(ARCA)から選択され得る化合物である。キャップ種は、1つ以上の修飾されたヌクレオシドおよび/またはリンカー部分を含み得る。例えば、天然のmRNAキャップは、その5’位にあるトリホスフェート結合(例えばm7G(5’)ppp(5’)G、一般的にm7GpppGと書かれる)によって連結する、グアニンヌクレオチドおよび7位でメチル化されたグアニン(G)ヌクレオチドを含み得る。キャップ種はまた、逆転防止キャップ類似体であってもよい。考えられるキャップ種の非限定的な例としては、m7GpppG、m7Gpppm7G、m73’dGpppG、iri27’03’GpppG、iri27’03’GppppG、iri27’02’GppppG、m7Gpppm7G、m73’dGpppG、iri27’03’GpppG、iri27’03’GppppG、およびm27 02’GppppGが挙げられる。mRNAは、代わりに、または追加的に、鎖終結ヌクレオシドを含み得る。例えば、鎖終結ヌクレオシドは、それらの糖基の2’位および/または3’位で脱酸素化されたヌクレオシドを含み得る。このような種としては、3’-デオキシアデノシン(コルジセピン)、3’-デオキシウリジン、3’-デオキシシトシン、3’-デオキシグアノシン、3’-デオキシチミン、および2’,3’-ジデオキシヌクレオシド、例えば、2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシウリジン、2’,3’-ジデオキシシトシン、2’,3’-ジデオキシグアノシン、および2’,3’-ジデオキシチミンが挙げられ得る。mRNAは、代わりに、または追加的に、ヒストンステムループなどのステムループを含み得る。ステムループは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、またはそれ以上のヌクレオチド塩基対を含み得る。例えば、ステムループは、4、5、6、7、8、9個のヌクレオチド塩基対を含み得る。ステムループは、mRNAの任意の領域に位置していてもよい。例えば、ステムループは、非翻訳領域(5’非翻訳領域もしくは3’非翻訳領域)、コード領域、またはポリA配列もしくは尾部の中に、その前に、またはその後に位置してもよい。mRNAは、代わりに、または追加的に、ポリA配列および/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリA配列は、アデニンヌクレオチド、またはその類似体もしくは誘導体を完全に、またはほとんど含み得る。ポリA配列は、mRNAの3’非翻訳領域に隣接して位置する尾部であってもよい。本発明の修飾されたmRNAは、コード領域(コドン最適化され得る)に加えて、ステムループ、鎖終結ヌクレオシド、miRNA結合部位、ポリA配列、ポリアデニル化シグナル、3’および/または5’非翻訳領域(3’UTRおよび/もしくは5’UTR)および/または5’キャップ構造のうちの1つ以上を含み得る。様々なヌクレオチド修飾が、好ましくは、mRNAに組み込まれ、翻訳の増加、免疫原性の低下、および安定性の増加のために、mRNAを修飾する。好適な修飾されたヌクレオチドとしては、限定されないが、N1-メチルアデノシン(m1A)、N6-メチルアデノシン(m6A)、5-メチルシチジン(m5C)、5-メチルウリジン(m5U)、2-チオウリジン(s2U)、5-メトキシウリジン(5moU)、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチルプソイドウリジン(m1ψ)が挙げられる。これらのmRNA修飾のうち、m5Cおよびψは、mRNAの免疫原性を低下させると共にインビボでの翻訳効率を増加させるため、最も好ましい。本発明の好ましい実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ポリヌクレオチドカーゴとして修飾されたmRNAを含むLNPまたはリポソームなどの非ウイルス性送達ベクターを含み、mRNAが、少なくとも50%のm5Cおよび50%のψもしくはm1ψ、好ましくは少なくとも75%のm5Cおよび75%のψもしくはm1ψ、さらにより好ましくは90%のm5Cおよび90%のψもしくはm1ψ、またはさらにより好ましくはm5Cおよびψもしくはm1ψを使用した100%の修飾を有するように修飾される。
「核酸」は、ポリヌクレオチドを指し、ポリリボヌクレオチドおよびポリデオキシリボヌクレオチドを含む。本発明に係る核酸は、それぞれ、シトシン、チミン、およびウラシル、ならびにアデニンおよびグアニンなどのピリミジン塩基およびプリン塩基の任意のポリマーまたはオリゴマーを含み得る。(あらゆる目的のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる、Albert L.Lehninger,Principles of Biochemistry,at 793-800(Worth Pub.1982)およびG.Michael Blackburn,Michael J.Gait,David Loakes and David M.Williams,Nucleic Acids in Chemistry and Biology 3rd edition(RSC publishing 2006)を参照されたい)。実際に、本発明は、任意のデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド構成要素、およびそれらの任意の化学的バリアントを企図する。ポリマーまたはオリゴマーは、組成物において不均質または均質であってもよく、天然に存在する供給源から単離されてもよく、または人工的または合成的に生成されてもよい。加えて、核酸は、DNAもしくはRNA、またはそれらの混合物であってもよく、ホモ二本鎖、ヘテロ二本鎖、およびハイブリッド状態を含む、一本鎖または二本鎖の形態で永続的に、または一過性に存在してもよい。
「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」は、少なくとも2、少なくとも8、少なくとも15、または少なくとも25ヌクレオチド長の範囲の核酸であるが、最大50、100、1000、5000、10000、15000、または20000ヌクレオチド長、あるいはポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズする化合物であってもよい。ポリヌクレオチドには、天然源から単離されてもよく、組換えによって産生されてもよく、または人工的に合成されてもよい、DNAもしくはRNAまたはその模倣物の配列が含まれる。本発明で使用されるポリヌクレオチドのさらなる例は、ペプチド核酸(PNA、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,156,501号を参照されたい)であり得る。本発明はまた、特定のtRNA分子において特定され、三重ヘリックス中に存在すると仮定されている、非伝統的な塩基対形成(例えば、Hoogsteen塩基対形成)が存在する状況も包含する。「ポリヌクレオチド」および「オリゴヌクレオチド」は、本明細書において互換的に使用される。ヌクレオチド配列が本明細書においてDNA配列(例えば、A、T、G、およびC)によって表される場合、これはまた、「U」が「T」を置き換える対応するRNA配列(例えば、A、U、G、C)も含むことが理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」は、例えば、cDNA、RNA、DNA/RNAハイブリッド、アンチセンスRNA、siRNA、mRNA、リボザイム、ゲノムDNA、合成形態、および混合ポリマー(センス鎖およびアンチセンス鎖の両方を含む)を含み、非天然もしくは誘導体化、合成、または半合成ヌクレオチド塩基を含有するように化学的または生化学的に修飾され得る。また、1つ以上のヌクレオチドの欠失、挿入、置換、またはmRNA分子、プラスミドもしくはミニサークルなどの他のポリヌクレオチド配列への融合を含むが、これらに限定されない、野生型遺伝子または合成遺伝子の改変も企図される。
本発明のペプチドによって送達され得るか、または本発明のポリヌクレオチドカーゴ(例えば、mRNA、プラスミドおよびミニサークル)によってコードされ得る目的のタンパク質(PoI)の非限定的な例としては、抗体、イントラボディ、ナノボディ、一本鎖可変断片(scFv)、アフィボディ、二重および多重特異性抗体または結合剤、受容体、リガンド、トランスポーター、例えばERTもしくは遺伝子編集のための酵素、腫瘍抑制剤、ウイルスもしくは細菌抗体、細胞構成要素タンパク質、DNAおよび/またはRNA結合タンパク質、DNA修復阻害剤、ヌクレアーゼ、プロテイナーゼ、インテグラーゼ、転写因子、成長因子、アポトーシス阻害剤および誘導剤、毒素(例えば、シュードモナス外毒素)、構造タンパク質、NT3/4などの神経栄養因子、脳由来神経栄養因子(BDNF)および神経成長因子(NGF)ならびに2.5Sベータサブユニットなどのその個々のサブユニット、イオンチャネル、膜トランスポーター、タンパク質恒常性因子、細胞内シグナル伝達に関与するタンパク質、翻訳および転写関連タンパク質、ヌクレオチド結合タンパク質、タンパク質結合タンパク質、脂質結合タンパク質、グリコサミノグリカン(GAG)およびGAG結合タンパク質、代謝タンパク質、細胞ストレス調節タンパク質、炎症および免疫系調節タンパク質、ミトコンドリアタンパク質、ならびに熱ショックタンパク質などが挙げられる。好ましい一実施形態において、コードされたタンパク質は、ペプチドによって送達されると、標的細胞においてCasポリペプチドにそのヌクレアーゼ活性を実行させることができるRNA鎖に会合する(すなわち、それと共に運ばれる)無傷のヌクレアーゼ活性を有するCRISPR関連(Cas)ポリペプチド(例えばCas9)である。代替的に、別の好ましい実施形態において、Casポリペプチドは、標的遺伝子操作を可能にするために、触媒的に不活性であり得る。さらに別の代替物は、単一のRNA誘導エンドヌクレアーゼCpf1などの任意の他の種類のCRISPRエフェクターであり得る。段違い型二本鎖切断を介して標的DNAを切断するため、Cpf1を含ませることは、本発明の特に好ましい実施形態である。Cpf1は、AcidaminococcusまたはLachnospiraceaeなどの種から得られ得る。さらなる例示的な方法において、Casポリペプチドはまた、遺伝子発現を特異的に誘導するために、転写活性化因子(P3330コアタンパク質など)に融合され得る。追加の好ましい実施形態は、リソソーム蓄積障害のための酵素またはトランスポーター、例えば、グルコセレブロシダーゼ、例えば、イミグルセラーゼ、アルファ-ガラクトシダーゼ、アルファ-L-イズロニダーゼ、イズロネート-2-スルファターゼおよびイズルスルファターゼ、アリールスルファターゼ、ガルスルファーゼ、酸-アルファグルコシダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、ガラクトシルセラミダーゼ、セラミダーゼ、アルファ-N-アセチルガラクトサミニダーゼ、ベータ-ガラクトシダーゼ、リソソーム酸リパーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、NPC1、NPC2、ヘパランスルファミダーゼ、N-アセチルグルコサミニダーゼ、ヘパラン-α-グルコサミニド-N-アセチルトランスフェラーゼ、N-アセチルグルコサミン6-スルファターゼ、ガラクトース-6-サルフェートスルファターゼ、ガラクトース-6-サルフェートスルファターゼ、ヒアルロニダーゼ、アルファN-アセチルノイラミニダーゼ、GlcNAcホスホトランスフェラーゼ、ムコリピン1、パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ、トリペプチジルペプチダーゼI、パルミトイル-タンパク質チオエステラーゼ1、トリペプチジルペプチダーゼ1、バテニン、リンクリン、アルファ-D-マンノシダーゼ、ベータ-マンノシダーゼ、アスパルチルグルコサミニダーゼ、アルファ-L-フコシダーゼ、シスチノシン、カテプシンK、シアリン、LAMP2、およびヘキソサミニダーゼを含む群から選択されるタンパク質を含む。他の好ましい実施形態において、PoIは、例えば、炎症応答を改変する細胞内タンパク質(例えば、メチラーゼおよびブロモドメインなどのエピジェネティックタンパク質)、または筋肉機能を改変する細胞内タンパク質(例えば、MyoDまたはMyf5などの転写因子)、筋肉収縮性を調節するタンパク質(例えば、ミオシン、アクチン、カルシウム/トロポニンなどの結合タンパク質)、または構造タンパク質(ジストロフィン、ミニ-ジストロフィン、マイクロ-ジストロフィン、ウトロフィン、チチン、ネブリン、ジストロフィン関連タンパク質、例えば、ジストロブレビン、シントロフィン、シンコイリン、デスミン、サルコグリカン、ジストログリカン、サルコスパン、アグリン、および/またはフクチンなどであり得る。PoIは、典型的には、それらの名称、任意の他の命名法によって、または当業者に既知であるために、別段の指示がない限り、ヒト起源のタンパク質またはペプチドであり、これらを、様々な公的に利用可能なデータベース、例えば、Uniprot、RCSBなどにおいて見出すことができる。
「細胞外小胞」または「EV」または「エクソソーム」という用語は、例えば、細胞から得ることができる任意の種類の小胞、例えば、微小小胞(例えば、細胞の形質膜から脱落した任意の小胞、例えば、ARRDC1媒介性微小小胞(いわゆるARMM)、エクソソーム(例えば、エンドソーム経路、リソソーム経路またはエンド-リソソーム経路に由来する任意の小胞)、アポトーシス体(例えば、アポトーシス細胞から得ることができる)、マイクロ粒子(例えば、血小板に由来し得る)、エクトソーム(例えば、血清中の好中球および単球に由来し得る)、プロスタソーム(例えば、前立腺がん細胞から得ることができる)、またはカーディオソーム(例えば、心臓細胞に由来し得る)などに関連することを理解されたい。さらに、この用語は、低密度リポタンパク質(LDL)、超低密度リポタンパク質(VLDL)、高密度リポタンパク質(HDL)およびカイロミクロンなどのリポタンパク質粒子、ならびにEV模倣物、膜押し出しまたは他の技術によって得られた細胞膜小胞などに関係することも理解されたい。本質的に、EVは、送達または輸送小胞として作用し得る任意の種類の脂質系の構造(小胞形態を有するか、または任意の他の種類の好適な形態を有する)であり得る。
「供給源細胞」もしくは「EV供給源細胞」もしくは「親細胞」もしくは「細胞供給源」もしくは「EV産生細胞」という用語、または任意の他の同様の用語は、好適な条件下、典型的には細胞培養においてEVを産生することができる任意の種類の細胞に関するものと理解されるべきである。細胞培養には、インビボ、エクスビボ、および/またはインビトロでの懸濁培養、接着培養、または任意の他の種類の培養系が含まれてもよく、安定な細胞株または単一クローンとして生成してもよい。本発明と共に使用するための供給源細胞はまた、例えば、その後の翻訳、およびインビボで、例えば肝臓でのEVの産生のため、対象へのポリヌクレオチド構築物の送達を介して、インビボでエクソソームを産生する細胞を含み得る。本発明と共に使用するための最も有利な供給源細胞は、間葉系幹細胞(MSC)、羊膜由来細胞、羊膜上皮(AE)細胞、HEK293、HEK293Tなどのヒト胚性腎臓(HEK)細胞、またはFreestyle HEK293-F細胞などの懸濁HEK細胞、内皮細胞、上皮細胞、リンパ球、白血球、赤血球細胞(赤血球)、造血細胞および前駆細胞、任意の周産期細胞、および/または胎盤由来細胞などであり、これらはすべて、哺乳動物由来であり、最も好ましくはヒト由来である。MSCは、例えば、骨髄、脂肪組織、周産期組織(例えば、羊膜(amnion)、羊膜(amniotic membrane)、羊水、絨毛膜、胎盤、臍帯、ホウォートンゼリーなど)、歯蕾、臍帯血、皮膚組織などから得られ得る。一般に、EVは、初代細胞源であるか、または不死化細胞株である、本質的に任意の細胞源に由来し得る。EV供給源細胞は、人工多能性幹細胞(iPSC)および任意の方法に由来する他の幹細胞、ならびに任意の成人細胞供給源を含む、任意の胚性、胎児性、および成人体細胞性幹細胞型であってもよい。供給源細胞は、治療される患者にとって、本来は同種、自家、または異種のいずれであってもよく、すなわち、細胞は、患者自身に由来してもよく、または無関係もしくは関係のある、適合もしくは不適合のドナーに由来してもよい。特定の文脈において、同種細胞は、特定の適応症に罹患している患者の自家細胞からは入手可能ではない可能性がある免疫調節効果を提供することができるため、医学的観点から好ましい場合がある。
「患者」、「対象」、「個体」などの用語は、本明細書において互換的に使用され、インビトロまたは系中を問わず、本明細書に記載の方法および治療に適した任意の動物またはその細胞を指す。特定の非限定的な実施形態において、患者、対象または個体は、ヒトである。
さらなる実施形態において、本発明のペプチドによってカーゴとして運ばれるEVは、それ自体が、mRNA、アンチセンスもしくはスプライススイッチングオリゴヌクレオチド、siRNA、shRNA、miRNA、pDNA、スーパーコイル状プラスミドもしくは非スーパーコイル状プラスミド、ミニサークル、ペプチド、タンパク質、抗体、抗体-薬物コンジュゲート、小分子薬物、遺伝子編集技術、例えば、CRISPR-Cas9、TALEN、メガヌクレアーゼ、あるいはウイルス(例えば、AAV、レンチウイルスなど)などの小胞由来カーゴなどの治療用カーゴ分子と共に装填され得る。これらのカーゴは、文献から知られている内因性または外因性の装填機構によって装填されてもよい。
代替的に、または加えて、本発明のペプチドによってカーゴとして運ばれるEVは、目的の細胞、組織、器官、および/または区画への標的送達を可能にするために、少なくとも1つの標的化部分を含み得る。標的化部分は、融合ポリペプチドに含まれていてもよく、このことは、膜貫通ドメインを有するエクソソームポリペプチドを使用する場合に特に有利であり、EVの表面上の標的化部分の提示を可能にする。標的化部分は、5~50、5~70、5~100、5~150、5~170、5~200、5~250アミノ酸長の短いペプチド、タンパク質、受容体、リガンド、ペプチド、一本鎖断片、単一ドメイン抗体、ナノボディ、または抗体の任意の他の誘導体、例えば、VHH、VNAR、アルファボディ、アフィボディ、センチリン、重鎖のみの抗体、ヒューマボディ(humabody)、またはナノボディであり得る。標的化部分を使用して、EVを細胞、細胞下部位置、組織、器官、または他の体内区画に標的化することができる。標的化され得る器官および細胞型としては、脳、神経細胞、血液脳関門、筋肉組織、眼、肺、肝臓、腎臓、心臓、胃、腸、膵臓、赤血球細胞、B細胞およびT細胞を含む白血球細胞、リンパ節、骨髄、脾臓、およびがん細胞が挙げられる。標的化は、例えば、標的化ペプチドの使用などの様々な手段によって達成することができる。かかる標的化ペプチドは、数アミノ酸長~数100アミノ酸長のいずれかの範囲、例えば、3~200個のアミノ酸、3~100個のアミノ酸、5~30個のアミノ酸、5~25個のアミノ酸の間隔、例えば7個のアミノ酸、12個のアミノ酸、20個のアミノ酸などであってもよい。本発明の標的化ペプチドはまた、受容体、受容体リガンドなどの全長タンパク質を含み得る。例示的な標的化部分としては、狂犬病ウイルス糖タンパク質(RVG)、NGF、メラノトランスフェリンおよびscFv FC5などの脳標的化部分が挙げられる。ペプチドおよび筋肉標的化には、筋肉特異的ペプチド(MSP)などの部分が含まれる。
標的化部分はまた、EVに含まれる別個のポリペプチド構築物の一部も形成し得る。さらに、EVに含まれる融合ポリペプチドは、生体活性物質送達を増強するための様々な追加の部分も含み得る。そのような部分および/またはドメインは、機能的ドメインの以下の非限定的な例を含み得る。(i)融合ポリペプチドを二量体化、三量体化、または多量体化してEV形成および/または装填を改善する多量体化ドメイン、(ii)立体障害を回避し、可動性を提供するための上述のリンカー、(iii)融合ポリペプチドおよび/または核酸カーゴの特定の部分の放出に有用な自己切断活性を有する、インテインのようなシス切断エレメントなどの放出ドメイン、(iv)レシピエント細胞における核酸の放出を改善するためのRNA切断ドメイン、例えば、Cas6、Cas13などのヌクレアーゼをコードするドメイン、(v)HA2、VSVG、GALA、B18などのエンドソーム脱出ドメイン、ならびに/あるいは(vi)核局在化シグナル(NLS)。カーゴが、標的化EVである場合、その利点は、明らかに、ペプチドが送達を補助する一方で、EV上の標的化部分が、その送達を目的の器官または細胞型に合うように特異的に調整することを可能にすることである。
EV上の標的化部分が、エクソソームポリペプチドとの融合タンパク質の一部として形成される場合、エクソソームポリペプチドは、以下の非限定的な例からなる群から選択され得る。CD9、CD53、CD63、CD81、CD54、CD50、FLOT1、FLOT2、CD49d、CD71、CD133、CD138、CD235a、ALIX、シンテニン-1、シンテニン-2、Lamp2b、TSPAN8、シンデカン-1、シンデカン-2、シンデカン-3、シンデカン-4、TSPAN14、CD37、CD82、CD151、CD231、CD102、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、DLL1、DLL4、JAG1、JAG2、CD49d/ITGA4、ITGB5、ITGB6、ITGB7、CD11a、CD11b、CD11c、CD18/ITGB2、CD41、CD49b、CD49c、CD49e、CD51、CD61、CD104、CD2、CD3エプシロン、CD3ゼータ、CD13、CD18、CD19、CD30、CD34、CD36、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD45RA、CD47、CD86、CD110、CD111、CD115、CD117、CD125、CD135、CD184、CD200、CD279、CD273、CD274、CD362、COL6A1、AGRN、EGFR、GAPDH、GLUR2、GLUR3、HLA-DM、HSPG2、L1CAM、LAMB1、LAMC1、ARRDC1、PDGFRN、ATP2B2、ATP2B3、ATP2B4、BSG、IGSF2、IGSF3、IGSF8、ITGB1、ATP1A2、ATP1A3、ATP1A4、ITGA4、SLC3A2、ATP1A1、ATP1B3、ATP2B1、LFA-1、LGALS3BP、Mac-1アルファ、Mac-1ベータ、MFGE8、SLIT2、STX3、TCRA、TCRB、TCRD、TCRG、VTI1A、VTI1B、および任意の他のEVタンパク質、ならびにそれらの任意の組み合わせ、誘導体、ドメイン、バリアント、変異体、または領域。特に有利なEVタンパク質としては、CD63、CD81、CD9、CD82、CD44、CD47、CD55、LAMP2B、ICAM、インテグリン、ARRDC1、シンデカン、シンテニン、およびAlix、ならびにそれらの誘導体、ドメイン、バリアント、変異体、または領域が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「コードする」とは、ヌクレオチドの定義された配列(すなわち、rRNA、tRNA、およびmRNA)、またはアミノ酸の定義された配列のいずれかを有する生物学的プロセスにおいて他のポリマーおよび巨大分子の合成のためのテンプレートとして機能する、遺伝子、cDNA、またはmRNAなどのポリヌクレオチド中のヌクレオチドの特定の配列の固有の特性、ならびにこれらから得られる生物学的特性を指す。したがって、ある遺伝子に対応するmRNAの転写および翻訳が、細胞または他の生物系においてタンパク質を産生する場合に、その遺伝子が、タンパク質をコードする。
mRNA配列と同一のヌクレオチド配列であるコード鎖、および遺伝子もしくはcDNAの転写のためのテンプレートとして使用される非コード鎖は両方とも、その遺伝子またはcDNAのタンパク質または他の産物をコードすると称され得る。
本発明はまた、本発明のペプチドと、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物に関する。ペプチドは、本明細書に記載の治療用核酸、治療用タンパク質、または治療用小胞のカーゴに接続し得る。本組成物は、薬学的に許容される賦形剤、および/または希釈剤、または同様のものを追加的に含み得る。
薬学的に許容される担体は、水溶液、例えば、緩衝剤(例えば、HEPES、酢酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸カリウム系緩衝液、または同様のもの)などの添加剤を含む水溶液を含み得る。薬学的に許容される担体はまた、任意選択により、単糖類、二糖類および多糖類(例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、スクロース、ラクトース、トレハロースなど)、糖アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、グリセロール)、二価アルコール、ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール(PVA、例えばPVA18、PVA40、もしくはPVA-PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP、例えば、PVP10、もしくはPVP55)、または界面活性剤(例えば、Tween 20、Tween 40、Tween 65、Tween 80を含むソルビタンエステル、またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えば、Pluronic F68およびPluronic F127など)を含む1つ以上の他の添加剤も含み得る。
さらに、本発明はまた、医薬で使用するために、本明細書に記載される核酸、タンパク質または小胞カーゴに接続する本発明のペプチドに関する。上述のように、核酸、タンパク質、小胞、または任意の他の薬物カーゴは、例えば、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、水素結合、または一般的なイオン性相互作用を介して共有結合または非共有結合でペプチドに接続され得る。ペプチドへの共有結合は、共有結合、例えばペプチド結合またはアミド結合、エステル結合、チオエステル結合、ジスルフィド架橋などを介して連結されるペプチドと薬物カーゴとの間のコンジュゲートの形態でより定義された生成物を与えるという利点がある。一方、非共有結合性相互作用は、有利なことに、インビトロ、エクスビボおよびインビボで標的細胞に効率的に内在化されるナノ粒子の形成をもたらす。上述のナノ粒子のサイズは、問題となる薬物カーゴに応じて変化し、mRNAの複合体化は、典型的には、100~400nm、より好ましくは200~300nmの範囲の平均直径を有するナノ粒子をもたらす。しかしながら、ペプチド/mRNAナノ粒子のサイズは、ペプチドとmRNAとの間のモル比に応じて変化してもよく、モル比が大きいほど、典型的には、粒子がより大きくなる。最も効率的なモル比では、本発明のペプチド/mRNAナノ粒子は、典型的には、正のゼータ電位を示すが、特定のモル比でのゼータ電位は、負および/または中性(すなわち、ゼロまたはほぼゼロ)である場合もある。ナノ粒子のサイズおよびゼータ電位はまた、イオン強度、pH、または様々な塩の存在および/または濃度の結果として、ナノ粒子が存在する緩衝液によって影響され得る。同様に、本発明のペプチドと、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはsiRNAなどの様々な短い核酸分子との間に形成されるナノ粒子は、典型的には、50~400nm、通常は75~200nmの範囲の平均直径を有し、典型的には正であるが、負であり得る、および/または中性に近いか、または中性(ゼロ)であるゼータ電位を有する。繰り返しになるが、緩衝液の選択は、治療用カーゴ分子に関係なく、ナノ粒子の形成、安定性、およびサイズにとって重要である。
さらに、本発明のペプチドとRNPまたは小胞(例えば、EV、エクソソーム、微小小胞、ウイルスなど)との間に形成されるナノ粒子のサイズおよびゼータ電位は、問題となるペプチド、モル比、RNPおよび/または小胞由来カーゴ(例えば、AAVまたはエクソソーム)のサイズに応じて変化し得るが、ナノ粒子は、典型的には、ナノメートル範囲、すなわち1μm未満、好ましくは50~500nmである。
したがって、本発明は、療法に使用するための本明細書に記載のペプチドのいずれかを提供する。一実施形態において、ペプチドは、本明細書に記載のカーゴ分子のいずれかに結合する。任意選択により本明細書に記載のカーゴ分子に結合した本発明のペプチドを、それを必要とする対象に投与することを含む、医薬治療方法も提供される。
重要なことに、本発明は、典型的には、本質的に任意の種類の薬物カーゴ、例えば、mRNA、アンチセンスもしくはスプライススイッチングオリゴヌクレオチド、siRNA、shRNA、miRNA、pDNA、ペプチド、タンパク質、抗体、抗体-薬物コンジュゲート、小分子薬物、遺伝子編集技術、例えば、CRISPR-Cas9、TALEN、メガヌクレアーゼ、またはウイルス(例えば、AAV、レンチウイルスなど)などの小胞由来カーゴ、あるいはEV(エクソソーム、微小小胞など、具体的には、治療用カーゴ分子と共に装填されるもの)の送達を介する、様々な疾患の予防および/または治療および/または緩和における本明細書に記載のペプチドの使用に関する。
本明細書で使用される場合、「疾患」は、動物が恒常性を維持することができず、疾患が改善されない場合には、動物の健康が悪化し続ける、動物の健康状態である。対照的に、動物における「障害」は、動物が恒常性を維持することはできるが、その障害がない場合よりも動物の健康状態が好ましくない、健康状態である。治療されないまま放置されても、障害は、必ずしも動物の健康状態のさらなる低下を引き起こさない。
「療法」または「治療レジメン」という用語は、ある障害または疾患状態を緩和するか、または変化させるために取られる作業、例えば、薬理学的、外科的、食事および/または他の技術を使用して疾患または障害の少なくとも1つの兆候または症状を低減するか、またはなくすことを意図する治療経過を指す。治療レジメンは、処方された投薬量の1つ以上の薬物または手術を含み得る。療法は、多くの場合、有益であり、障害または疾患状態の少なくとも1つの兆候または症状を低減するか、またはなくすが、いくつかの例において、療法の効果は、望ましくないものであるか、または副作用を有する。療法の効果はまた、対象の生理学的状態、例えば、年齢、性別、遺伝学、体重、他の疾患状態などによって影響を受ける。
疾患を「治療する」ことは、この用語が本明細書で使用される場合、対象が経験する疾患または障害の少なくとも1つの兆候または症状の頻度または重症度を低減することを意味する。
本明細書に記載のペプチド送達系を使用した治療に好適な標的である疾患および状態の非限定的な例としては、以下の非限定的な例が挙げられる。クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス、特発性肺線維症、乾癬、腫瘍壊死因子(TNF)受容体関連周期性症候群(TRAPS)、インターロイキン-1受容体アンタゴニストの欠損症(DIRA)、子宮内膜症、自己免疫性肝炎、強皮症、筋炎、卒中、急性脊髄損傷、脈管炎、ギラン・バレー症候群、急性心筋梗塞、ARDS、敗血症、髄膜炎、脳炎、肝不全、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝臓疾患(NAFLD)、腎不全、心不全または任意の急性もしくは慢性の器官不全および関連する基礎にある病因、移植片対宿主病、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび他の筋ジストロフィー、以下のものを含む代謝の先天異常、炭水化物代謝の障害、例えば、G6PD欠乏ガラクトース血症、遺伝性フルクトース不耐症、フルクトース1,6-ジホスファターゼ欠損症およびグリコーゲン蓄積病、有機酸代謝の障害(有機酸尿症)、例えば、アルカプトン尿症、2-ヒドロキシグルタル酸尿症、メチルマロン酸もしくはプロピオン酸尿症、複合カルボキシラーゼ欠損症、アミノ酸代謝の障害、例えば、フェニルケトン尿症、メープルシロップ尿症、グルタル酸血症1型、アミノ酸症、例えば、遺伝性高チロシン血症、非ケトーシス型高グリシン血症、およびホモシスチン尿症、遺伝性高チロシン血症、ファンコーニ症候群、原発性乳酸アシドーシス、例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、ピルビン酸カルボキシラーゼおよびシトクロムオキシダーゼ欠損症、脂肪酸酸化およびミトコンドリア代謝の障害、例えば、ベータ酸化欠損としても知られる短鎖、中鎖、および長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症、ライ症候群、中鎖アシルコエンザイムAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCADD)、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソード(MELAS)、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群(MERFF)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ポルフィリン代謝の障害、例えば、急性間欠性ポルフィリン症、プリンもしくはピリミジンの代謝障害、例えば、レッシュ・ナイハン症候群、ステロイド代謝の障害、例えば、先天性リポイド副腎過形成、先天性副腎皮質過形成、ミトコンドリア機能の障害、例えば、カーンズ・セイヤー症候群、ペルオキシソーム機能の障害、例えば、ツェルベルガー症候群および新生児型副腎白質ジストロフィー、先天性副腎皮質過形成もしくはスミス・レムリ・オピッツ、メンケス症候群、新生児ヘモクロマトーシス、尿素サイクル障害、例えば、N-アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症、カルバミルリン酸合成酵素欠損症、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症、シトルリン血症(アルギノコハク酸合成酵素の欠損症)、アルギニノコハク酸尿症(アルギニノスハク酸リアーゼの欠損症)、アルギニン血症(アルギナーゼの欠損症)、高オルニチン血症、高アンモニア血症、ホモシトルリン尿(HHH)症候群(ミトコンドリアオルニチントランスポーターの欠損症)、II型シトルリン血症(アスパラギン酸グルタミン酸トランスポーターであるシトリンの欠損症)、リジン尿性タンパク不耐症(y+Lアミノ酸トランスポーター1における変異)、オロト酸尿症(酵素ウリジン一リン酸合成酵素UMPSにおける欠損症)、リソソーム蓄積病のすべて、例えば、アルファ-マンノシドーシス、ベータマンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積病、シスチノーシス、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、I型ゴーシェ病、II型ゴーシェ病、III型ゴーシェ病、I型GM1ガングリオシドーシス、II型GM1ガングリオシドーシス、III型GM1ガングリオシドーシス、GM2-サンドホフ病、GM2-テイ・サックス病、GM2-ガングリオシドーシス、ABバリアント、ムコリピドーシスII型、クラッベ病、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、MPS I-ハーラー症候群、MPS I-シャイエ症候群、MPS Iハーラー-シャイエ症候群、MPS II-ハンター症候群、MPS IIIA-サンフィリポ症候群A型、MPS IIIB-サンフィリポ症候群B型、MPS IIIB-サンフィリポ症候群C型、MPS IIIB-サンフィリポ症候群D型、MPS IVモルキオA型、MPS IV-モルキオB型、MPS IX-ヒアルロニダーゼ欠損症、MPS VI-マロトー・ラミー、MPS VII-スライ症候群、ムコリピドーシスI型-シアリドーシス、ムコリピドーシスIIIC型、ムコリピドーシスIV型、ムコ多糖症、多発性スルファターゼ欠損症、神経セロイドリポフスチン症T1、神経セロイドリポフスチン症T2、神経セロイドリポフスチン症T3、神経セロイドリポフスチン症T4、神経セロイドリポフスチン症T5、神経セロイドリポフスチン症T6、神経セロイドリポフスチン症T7、神経セロイドリポフスチン症T8、神経セロイドリポフスチン症T9、神経セロイドリポフスチン症T10、ニーマンピック病A型、ニーマンピック病B型、ニーマンピック病C型、ポンペ病、ピクノディスオストーシス、サラ病、シンドラー病およびウォルマン病など、嚢胞性線維症、原発性線毛ジスキネジア、肺胞蛋白症、ARC症候群、レット症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、GBA関連パーキンソン病、ハンチントン病および他のトリヌクレオチドリピート関連疾患を含む神経変性疾患、認知症、ALS、がん誘導性悪液質、拒食症、2型糖尿病、および種々のがん。事実上すべての種類のがんが、本発明について関連性のある疾患標的であり、例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん腫、AIDS関連がん、AIDS関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫(小脳もしくは大脳)、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳がん、脳腫瘍(小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視経路および視床下部神経膠腫)、乳がん、気管支腺腫/カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍(小児、消化管)、原発不明がん腫、中枢神経系リンパ腫、小脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、皮膚T細胞性リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん(眼内黒色腫、網膜芽細胞腫)、胆嚢がん、胃(Gastric)(胃(Stomach))がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍(頭蓋外、性腺外、または卵巣)、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫(脳幹の神経膠腫、大脳星状細胞腫、視経路および視床下部神経膠腫)、胃カルチノイド、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞(肝臓)がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞がん腫(膵臓内分泌部)、カポジ肉腫、腎臓がん(腎細胞がん)、咽頭がん(Laryngeal Cancer)、白血病((急性リンパ芽球性(急性リンパ球性白血病とも呼ばれる)、急性骨髄性(急性骨髄性白血病とも呼ばれる)、慢性リンパ球性(慢性リンパ球性白血病とも呼ばれる)、慢性骨髄性(慢性骨髄性白血病とも呼ばれる)、ヘアリー細胞白血病))、口唇口腔がん、脂肪肉腫、肝臓がん(原発性)、肺がん(非小細胞、小細胞)、リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキン、髄芽腫、メルケル細胞がん、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん(mouth cancer)、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病(myelogenous leukemia)、慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia)(急性、慢性)、骨髄腫、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん腫、神経芽細胞腫、口腔がん(oral cancer)、口腔咽頭がん、骨肉腫/骨の線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん(表面上皮-間質性腫瘍)、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、膵島細胞がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん(pharyngeal cancer)、褐色細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚細胞腫、松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腺腫、胸膜肺芽腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん(腎臓がん)、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫(ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮肉腫)、セザリー症候群、皮膚がん(非黒色腫、黒色腫)、小腸がん、扁平上皮がん、頸部扁平上皮がん、胃がん、テント上原始神経外胚葉腫瘍、精巣がん、咽頭がん(Throat cancer)、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ならびに/またはウィルムス腫瘍である。本発明の組成物および方法は、遺伝性疾患、リソソーム蓄積障害、先天性代謝異常、尿素サイクル障害、神経筋疾患、神経変性疾患、がん、感染性疾患、自己免疫疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、心臓血管疾患、および炎症性疾患の治療に特に有用である。
したがって、本発明は、上に列挙される障害および状態のいずれかを治療する方法で使用するための、任意選択により本明細書に記載のカーゴ分子のいずれかに結合した、本明細書に記載のペプチドのいずれかを包含する。任意選択により本明細書に記載のカーゴ分子のいずれかに結合した、本発明のペプチドを、それを必要とする対象に投与することを含む、上に列挙される障害および状態のいずれかを治療する方法も提供される。
本発明に係るペプチド、およびしたがって薬物カーゴは、種々の異なる投与経路を介して、例えば、耳介(耳)、頬側、結膜、皮膚、歯、電気浸透、子宮頸管内、洞内、気管内、腸内、硬膜外、羊膜外、体外、血液透析、浸透、間質性、腹腔内(intra-abdominal)、羊膜内、動脈内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、心臓内、軟骨内、仙骨内、海綿体内、腔内、大脳内、脳室内、脳室内(ICV)、槽内、角膜内、歯冠内(歯)、冠内、海綿体内、皮内、椎間板内、導管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、病巣内、管腔内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋肉内、眼内、卵巣内、心膜内、腹腔内(intraperitoneal)、胸膜内、前立腺内、肺内、鼻腔内、脊髄内、滑膜内、腱内、精巣内、髄腔内、胸腔内、尿細管内、腫瘍内、鼓膜内、子宮内、血管内、静脈内、静脈内ボーラス、静脈内点滴、心室内、膀胱内、硝子体内、イオン浸透法、洗浄、喉頭、経鼻、経鼻胃、密封包帯法、眼、経口、口腔咽頭、その他、非経口、経皮、関節周囲、硬膜外、神経周囲、歯周、経直腸、呼吸器(吸入)、眼球後、軟組織、くも膜下、結膜下、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経胎盤、経気管、経鼓膜、尿管、尿道、および/または膣の投与、および/または上述の投与経路の任意の組合せで、ヒトまたは動物に投与されてもよく、これは、典型的には、治療される疾患、および/または投与される薬学的組成物の特性に依存する。
治療有効量の本発明のペプチドおよびカーゴ分子を患者に投与してもよい。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求める組織、系、または対象の生物学的応答または医学的応答を誘発するペプチド/カーゴの量を指す。「治療有効量」という用語は、投与されるときに、治療される障害または疾患の1つ以上の兆候または症状の発症を防止するか、またはある程度緩和するのに十分なペプチド/カーゴの量を含む。したがって、治療有効量は、治療的利益または予防的利益を提供する量を意味する。治療有効量は、ペプチド/カーゴ、疾患およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重などに応じて変化する。
本発明、ならびにその様々な態様、実施形態、代替物、および変形が、添付の実施例と共にさらに例示され、当然のことながら、本発明の範囲および要旨から逸脱することなく大きく変更することもできる。
実施例1-SSOの送達
本発明のペプチドが細胞内にSSOを効果的に送達する能力を評価するために、HeLa pluc705スプライス補正レポーター系をモデルとして使用した(図1A)。このアッセイにおいて、HeLa細胞は、隠れたスプライス部位を保有するβ-グロビンプレmRNAによって中断されるルシフェラーゼエンドーシング配列で安定的にトランスフェクトされる。SSOが、細胞に効果的に送達され、細胞核に到達する場合、異常なスプライシング部位(図1Aの右側にON-705で示される)をマスキングする。スプライシングをリダイレクトすることにより、機能的なルシフェラーゼタンパク質が産生される。したがって、ルシフェラーゼ酵素活性は、SSOの送達有効性を評価するための尺度として機能する。このモデルは、SSOおよび異なる送達ベクターの送達を評価し、比較するための広いダイナミックレンジを有する優れた正の読み出し系であることが知られている。
本発明のペプチドが細胞内にSSOを効果的に送達する能力を評価するために、HeLa pluc705スプライス補正レポーター系をモデルとして使用した(図1A)。このアッセイにおいて、HeLa細胞は、隠れたスプライス部位を保有するβ-グロビンプレmRNAによって中断されるルシフェラーゼエンドーシング配列で安定的にトランスフェクトされる。SSOが、細胞に効果的に送達され、細胞核に到達する場合、異常なスプライシング部位(図1Aの右側にON-705で示される)をマスキングする。スプライシングをリダイレクトすることにより、機能的なルシフェラーゼタンパク質が産生される。したがって、ルシフェラーゼ酵素活性は、SSOの送達有効性を評価するための尺度として機能する。このモデルは、SSOおよび異なる送達ベクターの送達を評価し、比較するための広いダイナミックレンジを有する優れた正の読み出し系であることが知られている。
ペプチドを、様々なSSOに対するペプチドのモル比(MR)、すなわち、MR3、MR5、MR7およびMR10で、2’-O-メチルホスホロチオエート(2’OMe)系SSOを用いて製剤化した。HeLa pluc705細胞を、100nMのSSO濃度で種々のペプチド/SSOナノ製剤で24時間処理した。この時間の後、ルシフェラーゼ活性を測定した。送達有効性は、未処理(UT)細胞からの値に対する増加倍率(すなわち、スプライス補正における増加倍率)として表された。
図1Bに示されるように、試験したペプチド246、Oct815およびOct2815はすべて、HeLa pluc705細胞において有効なSSO送達を媒介し、強力なスプライススイッチング活性を誘導することが可能であった。最も疎水性の誘導体であるOct2815は、最大の効力を示した。また、試験したすべてのペプチドで、MR3とMR5との間で最高度の生体活性を達成した。
実施例2-短いアンチセンスSSOの送達および生体内分布
ペプチド/SSOナノ粒子のインビボ送達能力および生体内分布プロファイルを調べるために、Oct2815ペプチドを、50μg(2.5mg/kg)の用量のCys5標識された2’-OMe/LNAミックスマー系SSOで(MR10で)製剤化し、次いで、NMRIマウスに静脈内注射した。48時間の治療の後、動物の切除された組織(脳、肝臓、肺、心臓、消化管、脾臓、筋肉、および腎臓)からIVISインビボイメージャーを用いて蛍光値を測定した。
ペプチド/SSOナノ粒子のインビボ送達能力および生体内分布プロファイルを調べるために、Oct2815ペプチドを、50μg(2.5mg/kg)の用量のCys5標識された2’-OMe/LNAミックスマー系SSOで(MR10で)製剤化し、次いで、NMRIマウスに静脈内注射した。48時間の治療の後、動物の切除された組織(脳、肝臓、肺、心臓、消化管、脾臓、筋肉、および腎臓)からIVISインビボイメージャーを用いて蛍光値を測定した。
図2は、3つの異なるパラメータ((A)相対蛍光、(B)濃縮倍率、および(C)注射された用量の割合)によって、ペプチドOct2815/SSOがインビボで短いアンチセンスSSOの生体内分布を改善したことを示す。その結果(特に、図2(B)のもの)は、SSOを送達するためにOct2815を使用すると、SSO単独と比較して、肝臓(2.5倍)、肺(3.5倍)および脾臓(5倍)においてSSOの蓄積が有意に増加したことを示す。
実施例3-電荷中性PMOアンチセンスオリゴヌクレオチドの送達
この実験で使用されるPMOは、可溶性Gp130アイソフォームの産生を誘導するためのGp130(インターロイキン-6シグナル伝達物質)の選択的スプライシングを標的とするように設計された。PMOを、Oct2815ペプチドを用いて製剤化し、2uMまたは4uMのいずれかでHEK293細胞に送達した。このPMOのスプライススイッチング(エクソン9スキップ活性)を、RT-PCR産物の逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)およびポリアクリルアミドゲル電気泳動によって測定した。
この実験で使用されるPMOは、可溶性Gp130アイソフォームの産生を誘導するためのGp130(インターロイキン-6シグナル伝達物質)の選択的スプライシングを標的とするように設計された。PMOを、Oct2815ペプチドを用いて製剤化し、2uMまたは4uMのいずれかでHEK293細胞に送達した。このPMOのスプライススイッチング(エクソン9スキップ活性)を、RT-PCR産物の逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)およびポリアクリルアミドゲル電気泳動によって測定した。
図3に示されるRT-PCR分析は、Oct2815ペプチドが電荷中性PMOアンチセンスオリゴヌクレオチドの細胞への送達を媒介することができたことを実証する。さらに、これにより、選択的スプライスバリアントを産生するためのエクソンスキッピングが起こり、これをブロット上で見ることができる。
実施例4-mRNA送達
mRNAの送達を、246、Oct815、およびOct2815ペプチド、ならびにルシフェラーゼをコードするmRNA(Luc mRNA)を使用して試験した。様々なペプチドを、mRNAに対するペプチド重量比4で、1.25mg/kgのmRNA投薬量で製剤化した。Oct2815も、mRNAに対するペプチド重量比4で、6.25mg/kgのmRNA投薬量で製剤化した。その後、製剤をNMRIマウスに静脈内注射した。治療の24時間後、マウスを安楽死させ、肺、心臓、肝臓、脾臓、および腎臓を切除した。ルシフェラーゼ活性を、IVISインビボイメージングシステムでの生物発光イメージングによって、切除した組織において測定した。
mRNAの送達を、246、Oct815、およびOct2815ペプチド、ならびにルシフェラーゼをコードするmRNA(Luc mRNA)を使用して試験した。様々なペプチドを、mRNAに対するペプチド重量比4で、1.25mg/kgのmRNA投薬量で製剤化した。Oct2815も、mRNAに対するペプチド重量比4で、6.25mg/kgのmRNA投薬量で製剤化した。その後、製剤をNMRIマウスに静脈内注射した。治療の24時間後、マウスを安楽死させ、肺、心臓、肝臓、脾臓、および腎臓を切除した。ルシフェラーゼ活性を、IVISインビボイメージングシステムでの生物発光イメージングによって、切除した組織において測定した。
図4に示すように、試験したペプチドのすべては、全身投与時に様々な組織におけるmRNAおよびルシフェラーゼタンパク質発現のインビボ送達を効果的に媒介した。試験したペプチドのうち、最も疎水性のペプチド(Oct2815)が最も効果的であることが示された。
Oct2815は、非常に高い投薬量(6.25mg/kgのmRNA/25mg/kgのペプチド)で安全に投与され、明らかな副作用なしに、送達されたmRNAカーゴから高レベルのタンパク質発現を誘導した。本発明のペプチドは、マウスにおいて最大30mg/kgの用量で忍容性があると考えられ、これは、インビボで先行技術の任意のCPPを使用したときに忍容性であると一般的に知られている用量よりも少なくとも10倍高い。
実施例5-Cas9タンパク質送達
タンパク質の送達は、本発明のペプチドの別の重要な様式である。ペプチドがタンパク質を送達する能力を調べるために、ストップ-ライトレポーター系を使用した。図5Aは、ストップ-ライトレポーター系を示しており、これは、安定的に形質導入された細胞におけるインデル形成を評価するための迅速かつ単純な系である。細胞を、mCherry遺伝子を含有する構築物、続いて、それぞれ+1ヌクレオチドおよび+2ヌクレオチドによってフレーム外にシフトされる2つの増強された緑色蛍光タンパク質(eGFP)遺伝子でトランスフェクトする。MCherry遺伝子は構成的に発現され、一方、eGFP遺伝子は、リンカー内の二本鎖切断が+/-1bpまたは2bpの挿入または欠失を作製する場合にのみ発現される。これは、Cas9 RNP系の細胞核への効果的な送達時に生じ、2つのeGFP遺伝子のうちの1つがフレーム内にあり、それにより発現される。したがって、eGFP発現の誘導を使用して、Cas9媒介性ゲノム編集の有効性を評価することができる。
タンパク質の送達は、本発明のペプチドの別の重要な様式である。ペプチドがタンパク質を送達する能力を調べるために、ストップ-ライトレポーター系を使用した。図5Aは、ストップ-ライトレポーター系を示しており、これは、安定的に形質導入された細胞におけるインデル形成を評価するための迅速かつ単純な系である。細胞を、mCherry遺伝子を含有する構築物、続いて、それぞれ+1ヌクレオチドおよび+2ヌクレオチドによってフレーム外にシフトされる2つの増強された緑色蛍光タンパク質(eGFP)遺伝子でトランスフェクトする。MCherry遺伝子は構成的に発現され、一方、eGFP遺伝子は、リンカー内の二本鎖切断が+/-1bpまたは2bpの挿入または欠失を作製する場合にのみ発現される。これは、Cas9 RNP系の細胞核への効果的な送達時に生じ、2つのeGFP遺伝子のうちの1つがフレーム内にあり、それにより発現される。したがって、eGFP発現の誘導を使用して、Cas9媒介性ゲノム編集の有効性を評価することができる。
5k HEK293Tストップ-ライト細胞を、様々なCas9 RNP MRに対するペプチド(50:1~100:1)で、種々のペプチドと共に製剤化した50ng(0.31pmol)のCas9で処理した。処理の72時間後、eGFPの発現を、蛍光活性化細胞選別(FACS)分析によって分析した。遺伝子編集効率は、eGFPの発現が処理によって誘導された細胞集合体中の細胞の割合として計算した。
図5Bは、実験の結果を示す。図5Bによる証拠として、様々なペプチドが、効率的なCas9 RNP送達および関連する遺伝子編集を媒介した。Oct815およびOct2815などのより疎水性の類似体が最も強力であることが示された。図5Bはまた、既知のCPPであるPF14と比較した結果を示し、本発明のペプチドが既知のCPPと同等またはより効果的であることを示す。
実施例6-Cas9タンパク質取り込みおよびトランスフェクション効率動態
本発明のペプチド/Cas9 RNP複合体の取り込みおよび動態を研究するために、Atto550標識されたトランス活性化CRISPR RNA(tracrRNAまたはtrRNA)を利用した。このために、HEK野生型(WT)細胞をペプチド/Cas9 RNP複合体(100ngのCas9、MR80で製剤化)で処理した。細胞取り込みおよび動態プロファイルを、異なる時点(0.25~6時間)にわたって蛍光シグナルをプローブすることによって、FACS分析によって測定した。
本発明のペプチド/Cas9 RNP複合体の取り込みおよび動態を研究するために、Atto550標識されたトランス活性化CRISPR RNA(tracrRNAまたはtrRNA)を利用した。このために、HEK野生型(WT)細胞をペプチド/Cas9 RNP複合体(100ngのCas9、MR80で製剤化)で処理した。細胞取り込みおよび動態プロファイルを、異なる時点(0.25~6時間)にわたって蛍光シグナルをプローブすることによって、FACS分析によって測定した。
図6は、従来のCPP(PF14)と比較した、Oct2815に複合体化した場合の細胞内へのCas9 RNPの取り込みの速度および有効性を示す。この観点で、図6Aは、Oct2815/Cas9 RNP複合体が、細胞によって急速に取り込まれ、1時間以内に細胞の大きな割合に達することを示す。平均蛍光強度(MFI)を示す図6Bは、細胞中のペプチド/Cas9 RNP複合体のトランスフェクション効率がPF14と同等であったことを示す。Oct2815および既知のCPPは両方とも、高効率で細胞に取り込まれた。したがって、両方のペプチドは、同様の取り込み動態およびトランスフェクション効率に従う。
実施例7-CPPによる抗体送達
抗体を細胞に送達するOct2815ペプチドの能力も試験した。本実験において、HEK293 WT細胞を、MR50(ペプチド:抗体)でOct2815ペプチドと共に製剤化したPEコンジュゲート化IgG抗体で処理した。様々な濃度(0.5~4nM)で細胞を3時間処理した後、細胞中のPEの蛍光をプローブすることによって、FACS分析によって送達効率を測定した。これに並行して、裸のPE抗体、すなわちOct2815ペプチドが存在しない状態で処理を行った。
抗体を細胞に送達するOct2815ペプチドの能力も試験した。本実験において、HEK293 WT細胞を、MR50(ペプチド:抗体)でOct2815ペプチドと共に製剤化したPEコンジュゲート化IgG抗体で処理した。様々な濃度(0.5~4nM)で細胞を3時間処理した後、細胞中のPEの蛍光をプローブすることによって、FACS分析によって送達効率を測定した。これに並行して、裸のPE抗体、すなわちOct2815ペプチドが存在しない状態で処理を行った。
図7に示すように、Oct2815は、PEコンジュゲート化抗体の細胞への有効な送達を媒介した。この観点で、Oct2815は、裸のPE抗体よりも有意に有効であった。
実施例8-組み合わせたCas9 RNP+mRNA送達
本発明のペプチドがmRNAとCas9 RNPの同時送達および同時製剤化適合性を促進する能力を試験した。本試験において、Cas9を、ルシフェラーゼをコードするmRNAの量を増やしつつ組み合わせ、Cas9に対するペプチドのモル比100でOct2815ペプチドと共製剤化した。同時送達を試験するために、HEK293Tストップ-ライト細胞をこれらの製剤で処理し、対応する遺伝子編集値およびルシフェラーゼ値を、それぞれFACS(72時間目)および発光分析(24時間目)によって測定した。
本発明のペプチドがmRNAとCas9 RNPの同時送達および同時製剤化適合性を促進する能力を試験した。本試験において、Cas9を、ルシフェラーゼをコードするmRNAの量を増やしつつ組み合わせ、Cas9に対するペプチドのモル比100でOct2815ペプチドと共製剤化した。同時送達を試験するために、HEK293Tストップ-ライト細胞をこれらの製剤で処理し、対応する遺伝子編集値およびルシフェラーゼ値を、それぞれFACS(72時間目)および発光分析(24時間目)によって測定した。
図8は、未処理細胞のバックグラウンドに対する、処理された細胞のeGFP発現(黒色の棒グラフ)およびルシフェラーゼシグナルの倍率変化(白色の棒グラフ)を示す。
図8から分かるだろうが、Cas9 RNPおよびmRNAと複合体化されたOct2815は、Cas9 RNP遺伝子編集系およびタンパク質コードmRNAの両方の効果的な送達および生物学的活性を同時に可能にした。
実施例9-CPPを使用した小胞送達
EVの送達を増強するOct2815の能力を試験するために、このペプチドを、それぞれHEK細胞またはMSC細胞に由来するCD63-GFPまたはCD63-nLucで標識したWT EVまたはEVと混合した。ペプチドを含有しない、両方の細胞型からのWTおよび標識されたEVも、陰性対照としてこの試験に含まれた。次いで、ペプチド/対照EVをHEK細胞に投与した。GFPを読み出しとして、EVの細胞内への取り込みを測定した。
EVの送達を増強するOct2815の能力を試験するために、このペプチドを、それぞれHEK細胞またはMSC細胞に由来するCD63-GFPまたはCD63-nLucで標識したWT EVまたはEVと混合した。ペプチドを含有しない、両方の細胞型からのWTおよび標識されたEVも、陰性対照としてこの試験に含まれた。次いで、ペプチド/対照EVをHEK細胞に投与した。GFPを読み出しとして、EVの細胞内への取り込みを測定した。
図9は、ペプチド-EVで処理した細胞が、対照-EVで処理した細胞よりも有意に多くのGFPを発現したことを示す。このことは、Oct2815ペプチドが、異なるEV細胞供給源からの様々な種類のEVのトランスフェクション/送達有効性を有意に増強したことを実証する。
実施例10-CNSへのmRNAの送達
カーゴを脳/CNSに送達するペプチド/ナノ粒子の能力を調べるために、mRNAのCNSへの直接的な送達を試験するインビボ実験を設計した。
カーゴを脳/CNSに送達するペプチド/ナノ粒子の能力を調べるために、mRNAのCNSへの直接的な送達を試験するインビボ実験を設計した。
mRNAの送達を、Oct2815ペプチド、ならびにルシフェラーゼをコードするmRNA(Luc mRNA)を使用して試験した。Oct2815ペプチドを、5μlのHEPES緩衝液+5%のグルコース中のmRNAに対するペプチドの重量比4で、1μgのmRNA投薬量で製剤化した。その後、製剤を、脳室内(ICV)注射により、C57BL6/J雌マウスの右心室に注射した(n=4)。治療から24時間後、動物にD-ルシフェリン(150mg/kg)を腹腔内注射し、10分後、マウスを安楽死させ、脳を切除した。ルシフェラーゼ活性を、IVISインビボイメージングシステムでの生物発光イメージングによって、エクスビボで測定した。
図10は、ICV投与時に、Oct2815ペプチドが、裸のmRNAまたはビヒクル(PBS)の注射と比較して、マウスの脳への非常に効率的なmRNA送達を媒介し、脳におけるルシフェラーゼタンパク質発現を有意に増強したことを示す。このことは、本発明に係るペプチドが、脳脊髄液(CSF)に投与する際に、mRNA分子などの大きなカーゴを脳に輸送することができることを実証する。
実施例11-添加剤の効果
本発明のペプチド/ナノ粒子の有効性に対する添加剤の効果を調査するために、様々な異なる添加剤を試験し、Cas9リボヌクレオタンパク質(RNP)の送達に対する効果を、上述し、図5に示されるのと同じストップ-ライトレポーター系を使用して調べた。
本発明のペプチド/ナノ粒子の有効性に対する添加剤の効果を調査するために、様々な異なる添加剤を試験し、Cas9リボヌクレオタンパク質(RNP)の送達に対する効果を、上述し、図5に示されるのと同じストップ-ライトレポーター系を使用して調べた。
ペプチドOct215またはOct2815を試験した。Cas9 RNPを、グリセロール、PEG、PVP10、PVP55、PVA18、PVA40、またはPVA-PEGのいずれかと共にHBG緩衝液(HEPES緩衝化グルコース)中で製剤化した。Oct215または2815を添加し、室温で40分間インキュベートし、ペプチドナノ粒子を形成させる(Cas9に対するsgRNAが1.1:1、CPPに対するRNPが1:150)。
インキュベーション後、HEK293Tストップ-ライト細胞をペプチドRNP複合体(各ウェルに25ngのCas9を添加)で処理した。処理の72時間後、eGFPの発現を、蛍光活性化細胞選別(FACS)分析によって分析した。遺伝子編集効率は、生存mCherry発現集合体中のeGFP発現細胞のパーセンテージとして計算し、mCherryは、レポーター構築物発現のためのマーカーであり、eGFPは、上述の構築物の遺伝子編集のためのマーカーである。
図11は、Cas9による遺伝子編集の効率に対する異なる添加剤の効果を示す。ほとんどの添加剤は、生産的な送達を改善し、編集率を検出不可能なレベルから10~20%まで上げた。特にPVA-PEGは、Oct215について最大60%、Oct2815について最大80%までカーゴ送達の有効性を飛躍的に改善した。
実施例12-siRNA送達およびsiRNA送達に対する添加剤の効果
ペプチド/ナノ粒子がsiRNAを細胞内に送達する能力を検証するために、ルシフェラーゼ安定性HEK293レポーター細胞株におけるインビトロ試験を設計した。
ペプチド/ナノ粒子がsiRNAを細胞内に送達する能力を検証するために、ルシフェラーゼ安定性HEK293レポーター細胞株におけるインビトロ試験を設計した。
HBG緩衝液(HEPES緩衝化グルコース)中で、Oct2815とルシフェラーゼ標的化siRNAまたは対照(Ctrl)siRNAとを、siRNAに対するペプチドのモル比30(MR30)で混合し、室温で30分間インキュベートして、ペプチドナノ粒子の形成を可能にした。添加剤を含ませるために、ペプチド/siRNAナノ粒子をさらに混合し、MilliQ(MQ)水、Hepes pH7.4、HBG、ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水(DPBS)、NaCl、スクロース、PVP40およびPVA-PEGと共にインキュベートした後、それらを細胞に添加した。
インキュベーション後、ルシフェラーゼ安定性HEK293細胞(HEK293_Luc)細胞を、200~12nMの範囲の異なるsiRNA濃度で、ペプチド/siRNA製剤で処理した。処理から24時間後、ルシフェラーゼ発現を、発光分析によって分析した。遺伝子ノックダウン効率は、未処理細胞におけるルシフェラーゼ発現のパーセンテージとして計算した。
図12Aは、有効なsiRNA送達を媒介するOct2815ペプチドの能力を示す。HEK293_LUC細胞をOct2815/siRNAナノ粒子で処理すると、ルシフェラーゼ活性の低下によって測定されるように、効果的な用量依存性標的遺伝子サイレンシングが誘導されたが、一方、対照(Ctrl)siRNAと共に存在するOct2815ナノ粒子は、ルシフェラーゼレベルに影響を与えなかった。対照CPP(PF14)と比較して、Oct2815ペプチドの遺伝子サイレンシング活性は、同じ範囲に留まった。図12Bは、Oct2815/siRNAナノ粒子の活性を増強する際の種々の添加剤の効果を示す。特に、スクロース、PVP40およびPVA-PEGはいずれも、Oct2815/siRNAナノ粒子の送達有効性および遺伝子サイレンシング活性を劇的にさらに改善した。
Claims (41)
- 第1の配列A1-B1-C1-(D1)nおよび第2の配列A2-B2-C2-(D2)mを含むペプチドであって、
A1が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D1が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
nが、0または1であり、
B1、C1、またはD1のうちの1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A2が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D2が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
mが、0または1であり、
B2、C2、またはD2のうちの少なくとも1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている、ペプチド。 - B1が非置換である、請求項1に記載のペプチド。
- C1が、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている、請求項1または2に記載のペプチド。
- nが1であり、D1が非置換である、請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチド。
- B2が非置換である、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
- C2が、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、任意選択により末端アルケニル基で置換されている、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
- mが1であり、D2が非置換である、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
- 末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている前記第1の配列のアミノ酸が、位置iに位置しており、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている前記第2の配列中のアミノ酸が、i+3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に位置する、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
- 任意選択により前記第1の配列のC末端にコンジュゲート化された第3の配列A3-B3-(C3)pをさらに含み、
A3が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B3が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C3が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
pが、0または1であり、
B3およびC3が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。 - B3が非置換である、請求項9に記載のペプチド。
- pが1であり、C3が非置換である、請求項9または10に記載のペプチド。
- 前記第3の配列が、前記第1の配列のC末端にコンジュゲート化されている、請求項9~11のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記第3の配列が、前記第1の配列のC末端および前記第2の配列のN末端にコンジュゲート化されている、請求項12に記載のペプチド。
- 任意選択により前記第1の配列のN末端にコンジュゲート化された第4の配列A4-B4-(C4)qをさらに含み、
A4が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B4が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C4が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
qが、0または1であり、
B4およびC4が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。 - 前記第4の配列が、前記第1の配列のN末端にコンジュゲート化されている、請求項14に記載のペプチド。
- B4が非置換である、請求項14または15に記載のペプチド。
- qが1であり、C4が非置換である、請求項14~16のいずれか一項に記載のペプチド。
- 任意選択により前記第4の配列のN末端にコンジュゲート化された第5の配列B5-C5-(D5)rをさらに含み、
B5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D5が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
rが、0または1であり、
B5およびC5が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている、請求項14~17のいずれか一項に記載のペプチド。 - 前記第5の配列が、前記第4の配列のN末端にコンジュゲート化されている、請求項18に記載のペプチド。
- B5が非置換である、請求項18または19に記載のペプチド。
- rが0である、請求項18~20のいずれか一項に記載のペプチド。
- C5が非置換である、請求項18~21のいずれか一項に記載のペプチド。
- C5が、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されている、請求項18~21のいずれか一項に記載のペプチド。
- 任意選択により前記第2の配列のC末端にコンジュゲート化された第6の配列A6-B6-C6-(D6)sをさらに含み、
A6が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D6が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
sが、0または1であり、
B6およびC6が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。 - 前記第6の配列が、前記第2の配列のC末端にコンジュゲート化されている、請求項24に記載のペプチド。
- B6が非置換である、請求項24または25に記載のペプチド。
- C6が非置換である、請求項24~26のいずれか一項に記載のペプチド。
- sが0である、請求項24~27のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、以下の配列を有し、
B5-C5-(D5)r-A4-B4-(C4)q-A1-B1-C1-(D1)n-A3-B3-(C3)p-A2-B2-C2-(D2)m-A6-B6-C6-(D6)s
A1が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D1が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
nが、0または1であり、
B1、C1、またはD1のうちの1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A2が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D2が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
mが、0または1であり、
B2、C2、またはD2のうちの少なくとも1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A3が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B3が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C3が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
pが、0または1であり、
B3およびC3が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A4が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B4が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C4が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
qが、0または1であり、
B4およびC4が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
B5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D5が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
rが、0または1であり、
B5およびC5が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A6が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D6が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
sが、0または1であり、
B6およびC6が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されている、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。 - 第7の配列[A7-B7-C7-(D7)t]u、および/または第8の配列[A8-B8-C8-(D8)x]yをさらに含み、
A7が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D7が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
tが、0または1であり、
uが、0~6であり、
A8が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D8が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
xが、0または1であり、
yが、0~6である、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。 - 前記ペプチドが、以下の配列を有し、
[A7-B7-C7-(D7)t]u-B5-C5-(D5)r-A4-B4-(C4)q-A1-B1-C1-(D1)n-A3-B3-(C3)p-A2-B2-C2-(D2)m-A6-B6-C6(D6)s-[A8-B8-C8-(D8)x]y
A1が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C1が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D1が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
nが、0または1であり、
B1、C1、またはD1のうちの1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A2が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C2が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D2が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
mが、0または1であり、
B2、C2、またはD2のうちの少なくとも1つが、α炭素で、末端アルケニル基または末端アルキニル基で置換されており、
A3が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B3が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C3が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
pが、0または1であり、
B3およびC3が、独立して、非置換であるか、またはα炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A4が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B4が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C4が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
qが、0または1であり、
B4およびC4が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
B5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C5が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D5が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
rが、0または1であり、
B5およびC5が、独立して、(i)非置換であるか、または(ii)α炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A6が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C6が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D6が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
sが、0または1であり、
B6およびC6が、独立して、非置換であるか、またはα炭素で、末端アルケニル基もしくは末端アルキニル基で置換されており、
A7が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C7が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D7が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
tが、0または1であり、
uが、0~6であり、
A8が、pH7で正に帯電した側鎖を有するアミノ酸であり、
B8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
C8が、疎水性側鎖を有するアミノ酸であり、
D8が、存在する場合、疎水性側鎖を有するアミノ酸である、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。 - 各末端アルケニル基または末端アルキニル基が、少なくとも5個の炭素原子、任意選択により5~20個の炭素原子、任意選択により5~15個の炭素原子、任意選択により5~11個の炭素原子、任意選択により5~10個の炭素原子、任意選択により5~8個の炭素原子を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
- 各アルケニル基またはアルキニル基が、独立して、4-ペンテニル、5-ヘキセニル、6-ヘプテニル、7-オクテニル、8-ノネニル、および9-デセニル、4-ペンチニル、5-ヘキシニル、6-ヘプチニル、7-オクチニル、8-ノニニル、および9-デシニルから選択され、任意選択により、各アルケニル基が、独立して、4-ペンテニルおよび7-オクテニルから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記アルケニル基またはアルキニル基が、組み合わせて、少なくとも11個の炭素原子、任意選択により少なくとも13個の炭素原子を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、ヘリカルホイール投影によって決定される場合に、本質的にアルファヘリックス立体配座を有しており、任意選択により、前記ペプチドが少なくとも90%のアルファヘリシティー、任意選択により少なくとも99%のアルファヘリシティーを有する、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
- pH7で正に帯電した側鎖を有する各アミノ酸が、個別に、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、およびリジン、ならびにそれらの類似体からなる群から選択され、任意選択により、個別に、アルギニン、オルニチン、およびリジンからなる群から選択され、任意選択により、pH7で正に帯電した側鎖を有する各アミノ酸が、リジンまたはアルギニンである、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
- 疎水性側鎖を有する各アミノ酸が、個別に、グリシン、バリン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、およびメチオニンからなる群から選択され、任意選択により、疎水性側鎖を有する各アミノ酸が、個別に、ロイシンおよびアラニンからなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
- 少なくとも10個であるが100個以下のアミノ酸、任意選択により10~50個のアミノ酸、任意選択により10~30個のアミノ酸、任意選択により15~25個のアミノ酸を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、カーゴ分子に共有結合または非共有結合される、先行請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記カーゴ分子が、少なくとも1つの生体高分子、任意選択によりナノ粒子、任意選択により細胞外小胞(EV)、任意選択によりエクソソーム、微小小胞もしくはARRDC1媒介性微小小胞(ARRM)、またはウイルス、任意選択によりレンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、レトロウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)、被包性ウイルス、非被包性ウイルスもしくは裸のウイルスゲノム;タンパク質、ポリペプチド、ペプチド;オリゴヌクレオチドおよび/またはポリヌクレオチド、任意選択によりアンチセンスオリゴヌクレオチド、スプライススイッチングオリゴヌクレオチド、短干渉RNA(siRNA)、短活性化RNA(saRNA)、短ヘアピンRNA(shRNA)、マイクロRNA(miRNA)、アンチmiRNA、プラスミドDNA、ミニサークル、mRNA、ウイルスゲノムおよび/またはウイルス遺伝子材料;CRISPR-CasなどのRNP;あるいはTALEN、ジンクフィンガーまたはCRISPR-Casなどの遺伝子編集技術であるか、またはこれらを含む、請求項39に記載のペプチド。
- 先行請求項のいずれか一項に記載のペプチドと、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物であって、任意選択により、前記薬学的に許容される担体が、水溶液、任意選択により、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)を含む水溶液を含み、前記薬学的に許容される担体が、任意選択により、単糖、二糖、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、二価アルコール、多価アルコール(任意選択により、ソルビトール、ポリエチレングリコール、またはプロピレングリコール)、および/または洗剤、任意選択によりポリオキシエチレンソルビタン(Tween)を含む、薬学的組成物。
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