JP2023501722A - 抗tcr抗体分子およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001]本願は、2019年11月14日に出願された米国仮出願第62/935,172号、および2020年1月3日に出願された米国仮特許出願第62/956,969号の優先権の利益を主張するものであり、これらはそれぞれ、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
[0010]一部の実施形態では、がんは、膀胱がん、上皮がん、骨がん、脳がん、乳がん、食道がん、胃腸がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、骨髄腫、卵巣がん、前立腺がん、肉腫、胃がん、甲状腺がん、急性リンパ球がん、急性骨髄性白血病、肺胞横紋筋肉腫、肛門管、直腸がん、眼がん、頸部がん、胆嚢がん、胸膜がん、口腔がん、外陰がん、結腸がん、子宮頸がん、線維肉腫、消化管カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、腎臓がん、中皮腫、肥満細胞腫、黒色腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、腹膜がん、腎がん、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、および甲状腺がんである。
[0014]一部の実施形態では、外因性細胞受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)または外因性T細胞受容体(TCR)である。
[0017]一部の実施形態では、対象は、サイトカイン放出症候群を有するかまたはそれを発症するリスクがある。
[0031]一部の実施形態では、がんは、膀胱がん、上皮がん、骨がん、脳がん、乳がん、食道がん、胃腸がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、骨髄腫、卵巣がん、前立腺がん、肉腫、胃がん、甲状腺がん、急性リンパ球がん、急性骨髄性白血病、肺胞横紋筋肉腫、肛門管、直腸がん、眼がん、頸部がん、胆嚢がん、胸膜がん、口腔がん、外陰がん、結腸がん、子宮頸がん、線維肉腫、消化管カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、腎臓がん、中皮腫、肥満細胞腫、黒色腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、腹膜がん、腎がん、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、および甲状腺がんである。
[0035]一部の実施形態では、外因性細胞受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)または外因性T細胞受容体(TCR)である。
[0038]一部の実施形態では、対象は、サイトカイン放出症候群を有するかまたはそれを発症するリスクがある。
[0054]一部の実施形態では、がんは、膀胱がん、上皮がん、骨がん、脳がん、乳がん、食道がん、胃腸がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、骨髄腫、卵巣がん、前立腺がん、肉腫、胃がん、甲状腺がん、急性リンパ球がん、急性骨髄性白血病、肺胞横紋筋肉腫、肛門管、直腸がん、眼がん、頸部がん、胆嚢がん、胸膜がん、口腔がん、外陰がん、結腸がん、子宮頸がん、線維肉腫、消化管カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、腎臓がん、中皮腫、肥満細胞腫、黒色腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、腹膜がん、腎がん、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、および甲状腺がんである。
[0058]一部の実施形態では、外因性細胞受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)または外因性T細胞受容体(TCR)である。
[0061]一部の実施形態では、対象は、サイトカイン放出症候群を有するかまたはそれを発症するリスクがある。
[0075]一部の実施形態では、第1の医薬組成物は、前記対象の体重1kg当たり2.0×106個の細胞を含む。
[0078]一部の実施形態では、第1の医薬組成物は、0.6~6.0×108個の細胞を含む。
[0080]一部の実施形態では、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合するドメインを含む第1の薬剤は、前記養子T細胞療法が前記対象に投与される前、それと同時、またはそれより後に、前記対象に投与される。
[0084]一部の実施形態では、がんは、膀胱がん、上皮がん、骨がん、脳がん、乳がん、食道がん、胃腸がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、骨髄腫、卵巣がん、前立腺がん、肉腫、胃がん、甲状腺がん、急性リンパ球がん、急性骨髄性白血病、肺胞横紋筋肉腫、肛門管、直腸がん、眼がん、頸部がん、胆嚢がん、胸膜がん、口腔がん、外陰がん、結腸がん、子宮頸がん、線維肉腫、消化管カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、腎臓がん、中皮腫、肥満細胞腫、黒色腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、腹膜がん、腎がん、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、および甲状腺がんである。
[0088]一部の実施形態では、外因性細胞受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)または外因性T細胞受容体(TCR)である。
[0091]一部の実施形態では、対象は、サイトカイン放出症候群を有するかまたはそれを発症するリスクがある。
[0105]一部の実施形態では、がんは、膀胱がん、上皮がん、骨がん、脳がん、乳がん、食道がん、胃腸がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、骨髄腫、卵巣がん、前立腺がん、肉腫、胃がん、甲状腺がん、急性リンパ球がん、急性骨髄性白血病、肺胞横紋筋肉腫、肛門管、直腸がん、眼がん、頸部がん、胆嚢がん、胸膜がん、口腔がん、外陰がん、結腸がん、子宮頸がん、線維肉腫、消化管カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、腎臓がん、中皮腫、肥満細胞腫、黒色腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、腹膜がん、腎がん、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、および甲状腺がんである。
[0109]一部の実施形態では、外因性細胞受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)または外因性T細胞受容体(TCR)である。
[0112]一部の実施形態では、対象は、サイトカイン放出症候群を有するかまたはそれを発症するリスクがある。
[0125]一部の実施形態では、がんは、膀胱がん、上皮がん、骨がん、脳がん、乳がん、食道がん、胃腸がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、骨髄腫、卵巣がん、前立腺がん、肉腫、胃がん、甲状腺がん、急性リンパ球がん、急性骨髄性白血病、肺胞横紋筋肉腫、肛門管、直腸がん、眼がん、頸部がん、胆嚢がん、胸膜がん、口腔がん、外陰がん、結腸がん、子宮頸がん、線維肉腫、消化管カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、腎臓がん、中皮腫、肥満細胞腫、黒色腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、腹膜がん、腎がん、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、および甲状腺がんである。
[0129]一部の実施形態では、外因性細胞受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)または外因性T細胞受容体(TCR)である。
[0132]一部の実施形態では、対象は、サイトカイン放出症候群を有するかまたはそれを発症するリスクがある。
[0147]一部の実施形態では、症候群は、サイトカイン放出症候群である。一部の実施形態では、少なくとも1つの症状は、血球貪食性リンパ組織球症、発熱、吐き気、嘔吐、悪寒、低血圧、頻脈、不整脈、心筋症、急性心不全、無力症、頭痛、発疹、呼吸困難、脳症、失語症、振戦、運動失調、片麻痺、麻痺、測定障害、発作、運動衰弱、意識喪失、脳浮腫、肝腫、低線維原性血症、肝不全、下痢、浮腫、硬直、関節痛、筋痛、急性腎不全、脾腫、呼吸不全、肺浮腫、低酸素症、毛細血管漏出症候群、マクロファージ活性化症候群、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、または頻呼吸を含む。
[0157]一部の実施形態では、がんは、膀胱がん、上皮がん、骨がん、脳がん、乳がん、食道がん、胃腸がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、骨髄腫、卵巣がん、前立腺がん、肉腫、胃がん、甲状腺がん、急性リンパ球がん、急性骨髄性白血病、肺胞横紋筋肉腫、肛門管、直腸がん、眼がん、頸部がん、胆嚢がん、胸膜がん、口腔がん、外陰がん、結腸がん、子宮頸がん、線維肉腫、消化管カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、腎臓がん、中皮腫、肥満細胞腫、黒色腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、腹膜がん、腎がん、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、および甲状腺がんである。
[0161]一部の実施形態では、外因性細胞受容体は、キメラ抗原受容体(CAR)または外因性T細胞受容体(TCR)である。
[0164]一部の実施形態では、対象は、サイトカイン放出症候群を有するかまたはそれを発症するリスクがある。
[0170]一部の実施形態では、少なくとも1つの症状は、血球貪食性リンパ組織球症、発熱、吐き気、嘔吐、悪寒、低血圧、頻脈、不整脈、心筋症、急性心不全、無力症、頭痛、発疹、呼吸困難、脳症、失語症、振戦、運動失調、片麻痺、麻痺、測定障害、発作、運動衰弱、意識喪失、脳浮腫、肝腫、低線維原性血症、肝不全、下痢、浮腫、硬直、関節痛、筋痛、急性腎不全、脾腫、呼吸不全、肺浮腫、低酸素症、毛細血管漏出症候群、マクロファージ活性化症候群、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、または頻呼吸を含む。
[0174]一部の実施形態では、接触は、複数のT細胞を、第1の薬剤とともに、少なくとも約10分間、20分間、30分間、1時間、6時間、10時間、12時間、24時間、36時間、48時間、72時間、5日間、7日間、10日間、14日間、15日間、または30日間インキュベートまたは培養することを含む。
[0178]一部の実施形態では、薬剤は、抗体、その機能的断片またはその機能的バリアントである。
[0181]一部の実施形態では、抗体は、少なくとも1つのFc受容体に結合する。一部の実施形態では、抗体は、少なくとも1つのエフェクター機能を示す。一部の実施形態では、抗体は、対応する野生型抗体が結合する少なくとも1つのFc受容体に結合しないバリアントである。一部の実施形態では、抗体は、少なくとも1つのエフェクター機能を欠いている。一部の実施形態では、試料は、血液試料または血清試料である。
[0291]本明細書で言及される全ての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が参照により具体的かつ個々に示されて組み込まれるように、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
[0292]別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的用語および科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
[0319]「外因性」という用語は、生物、細胞、組織もしくは系の外から導入されたかまたはそれらの外部で生じた任意の物質を指す。
[0321]「トランスファーベクター」という用語は、単離された核酸を含み、単離された核酸を細胞の内部に送達するために使用することができる物質組成物を指す。多数のベクターが当該技術分野で公知であり、例えば、限定されないが、直鎖ポリヌクレオチド、イオン性または両親媒性化合物を伴うポリヌクレオチド、プラスミド、およびウイルスが挙げられる。したがって、「トランスファーベクター」という用語は、自律複製プラスミドまたはウイルスを含む。この用語はまた、核酸の細胞への移入を容易にする非プラスミド化合物および非ウイルス化合物、例えば、ポリリジン化合物、リポソーム等をさらに含むと解釈されるべきである。ウイルストランスファーベクターとしては、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター等が挙げられるが、これらに限定されない。
[0346]「同種異系」という用語は、その物質が導入される個体と同一種の異なる動物に由来する任意の物質を指す。2以上の個体は、1つ以上の遺伝子座の遺伝子が同一でない場合、互いに対して同種異系であると言われる。一部の態様では、同じ種の個体由来の同種異系物質は、抗原的に相互作用するために十分に遺伝的に異なっていてもよい。
[0348]本明細書で使用される場合、「アフェレーシス」という用語は、ドナーまたは患者の血液をドナーまたは患者から取り出し、選択された特定の構成要素を分離し、残りを例えば再輸血によってドナーまたは患者の循環に戻す装置に通す、当該技術分野で認識されている体外プロセスを指す。したがって、その文脈において、「アフェレーシス試料」は、アフェレーシスを使用して得られた試料を指す。
[0353]本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、疾患または疾患状態の予防または保護的処置を意味する。
養子T細胞療法
[0355]本明細書に記載される一部の態様では、対象を処置する方法であって、特に、養子T細胞を使用して対象を処置することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、対象は、例えば、T細胞受容体(TCR)ベータ可変鎖領域を含む、αβ TCRを発現する複数のT細胞を含む療法を投与される。一部の実施形態では、養子T細胞療法は、例えば本明細書に記載される、CAR-T細胞療法を含む。一部の実施形態では、養子T細胞療法は、遺伝子改変細胞を含む。一部の実施形態では、養子T細胞療法は、1つ以上の外因性タンパク質、例えば外因性TCRを発現する。一部の実施形態では、細胞は、少なくとも1つの遺伝子における、前記遺伝子によってコードされる機能性タンパク質の発現を抑制または完全に阻害する、ゲノム破壊を含む。一部の実施形態では、遺伝子は、例えば、本明細書に記載される、免疫チェックポイント遺伝子である。
T細胞の供給源および単離
[0356]本明細書に記載される一部の態様では、T細胞は、活性化および拡大の前に、対象(例えば、ヒト対象)から取得される。対象としては、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそのトランスジェニック種が挙げられる。T細胞は、血液、末梢血単核細胞(PBMC)、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、および腫瘍を含むが、これらに限定されない、いくつかの供給源から取得されうる。一部の実施形態では、T細胞は、フィコール分離など、当業者に公知のいくつかの任意の技術を使用して対象から採取された血液単位から得られる。
T細胞の活性化および拡大
[0368]一部の実施形態では、抗TCRVβ抗体を有する対象に投与されるT細胞は、抗TCRVβ抗体を利用してエクスビボで活性化および拡大される。一部の実施形態では、方法は、抗TCRβV剤、例えば、抗TCRβV抗体またはその機能的断片もしくは機能的バリアントを使用してT細胞をエクスビボで拡大することを含む。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、任意のT細胞集団をエクスビボで活性化および拡大し、拡大後の後続使用のためのT細胞の数を実質的に増加させることを可能にする。したがって、一部の態様では、本明細書に開示される方法を使用して、対象から単離されたT細胞をエクスビボで倍増、拡大、またはそれ以外の方法で培養する方法が、本明細書において提供される。
[0370]一部の実施形態では、拡大される少なくとも複数のT細胞は、外因性核酸またはポリペプチドを含む。一部の実施形態では、外因性核酸は、キメラポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、外因性核酸は、外因性ポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、キメラポリペプチドは、キメラ抗原受容体またはキメラT細胞受容体をコードする。一部の実施形態では、外因性核酸は、外因性細胞受容体をコードする。一部の実施形態では、外因性細胞受容体は、外因性T細胞受容体である。一部の実施形態では、ポリペプチドは、キメラ抗原受容体またはキメラT細胞受容体を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、外因性細胞受容体を含む。一部の実施形態では、外因性細胞受容体は、外因性T細胞受容体である。
ヒトT細胞受容体(TCR)複合体
[0376]T細胞受容体(TCR)は、T細胞の表面に発現する。TCRは、細胞、例えば抗原提示細胞の表面上に提示される、例えば主要組織適合性複合体(MHC)分子に結合される、抗原、例えばペプチドを認識する。TCRはヘテロ二量体分子であり、アルファ鎖、ベータ鎖、ガンマ鎖またはデルタ鎖を含むことができる。アルファ鎖およびベータ鎖を含むTCRは、TCRαβとも称される。TCRベータ鎖は、以下の領域(セグメントとしても公知):可変(V)、多様性(D)、結合(J)、および定常(C)からなる(Mayer G.およびNyland J.(2010)第10章:免疫応答における役割-主要組織適合性複合体およびT細胞受容体(Major Histocompatibility Complex and T-cell Receptors-Role in Immune Responses).:Microbiology and Immunology on-line、University of South Carolina School of Medicine)。TCRアルファ鎖は、V領域、J領域、およびC領域からなる。V(可変)領域、D(多様性)領域、J(結合)領域、およびC(定常)領域の体細胞組換えによるT細胞受容体(TCR)の再編成は、T細胞の発達および成熟における決定的な事象である。TCR遺伝子再編成は、胸腺で起こる。
TCRβV
[0378]免疫系の多様性は、膨大な数の病原体に対する保護を可能にする。生殖系列ゲノムはサイズが制限されるため、多様性は、V(D)J組換えのプロセスだけでなく、ヌクレオチドの接合(V-DセグメントとD-Jセグメントとの間の接合)欠失、および偽ランダム非テンプレート化ヌクレオチドの付加によっても達成される。TCRベータ遺伝子は、遺伝子編成を受けて多様性を生ずる。
[0387]一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、αβ TCRを有するT細胞のTCRベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合し、T細胞を活性化するドメインを含む第1の薬剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。一部の実施形態では、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合するドメインを含む第1の薬剤は、抗体、その機能的断片またはその機能的バリアントである。
抗TCRβV抗体
[0389]一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ヒトTCRβVに結合する抗TCRβV抗体分子を、例えばT細胞療法を共投与されるヒト対象(例えば、がんを有する対象)に投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の抗TCRβV抗体は、表1に開示されるファミリーまたはサブファミリーのヒトTCRβVタンパク質に結合する。一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子は、TCRβ V6サブファミリー、TCRβ V10サブファミリー、TCRβ V12サブファミリー、TCRβ V5サブファミリー、TCRβ V7サブファミリー、TCRβ V11サブファミリー、TCRβ V14サブファミリー、TCRβ V16サブファミリー、TCRβ V18サブファミリー、TCRβ V9サブファミリー、TCRβ V13サブファミリー、TCRβ V4サブファミリー、TCRβ V3サブファミリー、TCRβ V2サブファミリー、TCRβ V15サブファミリー、TCRβ V30サブファミリー、TCRβ V19サブファミリー、TCRβ V27サブファミリー、TCRβ V28サブファミリー、TCRβ V24サブファミリー、TCRβ V20サブファミリー、TCRβ V25サブファミリー、またはTCRβ V29サブファミリーを含むサブファミリーから選択される1つ以上のTCRβVサブファミリーに結合する。一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子は、TCRβ V6-4*01、TCRβ V6-4*02、TCRβ V6-9*01、TCRβ V6-8*01、TCRβ V6-5*01、TCRβ V6-6*02、TCRβ V6-6*01、TCRβ V6-2*01、TCRβ V6-3*01、またはTCRβ V6-1*01を含むTCRβ V6サブファミリーに結合する。一部の実施形態では、TCRβ V6サブファミリーは、TCRβ V6-5*01を含む。一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子は、TCRβ V10-1*01、TCRβ V10-1*02、TCRβ V10-3*01またはTCRβ V10-2*01を含むTCRβ V10サブファミリーに結合する。一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子は、TCRβ V12-4*01、TCRβ V12-3*01、またはTCRβ V12-5*01を含むTCRβ V12サブファミリーに結合する。一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子は、TCRβ V5-5*01、TCRβ V5-6*01、TCRβ V5-4*01、TCRβ V5-8*01、TCRβ V5-1*01を含むTCRβ V5サブファミリーに結合する。
抗TCRβV6抗体
[0436]一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子は、ヒトTCRβ V6、例えば、TCRβ V6-4*01、TCRβ V6-4*02、TCRβ V6-9*01、TCRβ V6-8*01、TCRβ V6-5*01、TCRβ V6-6*02、TCRβ V6-6*01、TCRβ V6-2*01、TCRβ V6-3*01、またはTCRβ V6-1*01を含むTCRβ V6サブファミリーに結合する。一部の実施形態では、TCRβ V6サブファミリーは、TCRβ V6-5*01を含む。
[0463]一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V6(例えば、抗TCRβ V6-5*01)抗体分子は、表2において組合せCDRとして同定されるCDRまたは超可変ループの組合せを含む。一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V6(例えば、抗TCRβ V6-5*01)抗体分子は、表2に記載される「組合せ」CDRによるCDRまたは超可変ループの任意の組合せを含みうる。
[0469]したがって、一態様では、本開示は、ヒトTCRβ V12、例えば、TCRβ V12サブファミリーに結合する抗TCRβV抗体分子であって、TCRβ V12-4*01、TCRβ V12-3*01またはTCRβ V12-5*01を含む抗TCRβV抗体分子を提供する。一部の実施形態では、TCRβ V12サブファミリーは、TCRβ V12-4*01を含む。一部の実施形態では、TCRβ V12サブファミリーは、TCRβ V12-3*01を含む。
[0472]一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子、例えば、抗TCRβ V12抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば、表3に記載される抗体、または表3のヌクレオチド配列によってコードされる抗体からの少なくとも1つの抗原結合領域、例えばその可変領域もしくは抗原結合断片、または前述の配列のいずれかに対して実質的に同一(例えば、少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%もしくはそれを超えて同一)である配列を含む。
[0511]一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子は、TCRβ V5-5*01もしくはTCRβ V5-1*01に結合しないか、または米国特許第5,861,155号に記載されるTM23マウス抗体またはそのヒト化バージョンの親和性および/または結合特異性よりも低い(例えば、約10%未満、20%未満、30%未満、40%未満、50%未満、60%未満、70%未満、80%未満、90%未満、または約2分の1未満、5分の1未満、もしくは10分の1未満)の親和性および/または結合特異性で、TCRβ V5-5*01もしくはTCRβ V5-1*01に結合する。
[0515]一部の実施形態では、抗体は、配列番号63、64、または66に対して少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%、または100%の同一性を共有する重鎖を含み、抗体は、配列番号62、65、または67~69に対して少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%、または100%の同一性を共有する軽鎖を含む。
[0545]一実施形態では、例えば、本明細書、例えば、表4もしくは表5において言及される可変領域、CDR(例えば、組合せCDR、Chothia CDRもしくはKabat CDR)、または他の配列を含む一実施形態では、抗体分子は、単一特異性抗体分子、二特異性抗体分子、二価抗体分子、二重パラトープ性抗体分子、または抗体の抗原結合性断片を含む抗体分子、例えば、半抗体もしくは半抗体の抗原結合性断片である。ある特定の実施形態では、抗体分子は、例えば本明細書に記載される、多特異性分子、例えば二特異性分子を含む。
[0550]一部の実施形態では、抗TCRβV抗体分子は、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgDおよびIgEの重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域(Fc)を有する。一部の実施形態では、Fc領域は、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4の重鎖定常領域から選択される。一部の実施形態では、Fc領域は、IgG1またはIgG2(例えば、ヒトIgG1またはIgG2)の重鎖定常領域から選択される。一部の実施形態では、重鎖定常領域はヒトIgG1である。
[0561]一部の実施形態では、本明細書に記載されるT細胞は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現し、本明細書においてCAR T細胞と称される。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする1つ以上の外因性核酸分子をT細胞の集団に導入することを含む。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする1つ以上の外因性核酸分子が、本明細書に記載の方法による拡大後にT細胞の集団に導入される。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする1つ以上の外因性核酸分子が、本明細書に記載の方法による拡大前にT細胞の集団に導入される。
[0571]一部の実施形態では、本明細書に記載されるT細胞は、外因性T細胞受容体を発現する。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、外因性T細胞受容体(TCR)をコードする1つ以上の核酸分子を導入することを含む。一部の実施形態では、外因性T細胞受容体をコードする1つ以上の核酸分子は、T細胞が本明細書に記載の方法によって拡大された後、T細胞の集団に導入される。一部の実施形態では、外因性T細胞受容体をコードする1つ以上の核酸分子は、T細胞が本明細書に記載の方法によって拡大される前に、T細胞の集団に導入される。
[0580]一部の実施形態では、本明細書に記載のT細胞は、細胞外抗原結合ドメインと、抗原結合ドメインに作動可能に連結された膜貫通ドメインとを含む異種標的構築物を発現し、異種標的構築物は、細胞を活性化することができる細胞内ドメインを欠く。一部の実施形態では、構築物は、抗原結合ドメインを膜貫通ドメインに作動可能に連結するトークドメインをさらに含む。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、単鎖可変断片(scFv)、モノクローナル抗体、Fab断片、B細胞受容体、T細胞受容体、抗体足場、受容体特異的リガンド、またはリガンド特異的受容体を含む。一部の実施形態では、抗原結合ドメインの標的抗原への結合時の異種標的構築物のクラスター化は、操作されたものにおけるTCR経路を実質的に活性化しない。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、腫瘍関連抗原(例えば、本明細書に記載される腫瘍関連抗原)に結合する。一部の実施形態では、抗原結合ドメインの、健常細胞に発現される標的抗原への結合は、機能的な細胞内ドメインを有する参照細胞と比較して、操作されたT細胞による細胞溶解を実質的に少なくする。一部の実施形態では、抗原結合ドメインの、健常細胞に発現される標的抗原への結合は、操作されたT細胞による細胞溶解を実質的に引き起こさない。一部の実施形態では、抗原結合ドメインの、腫瘍細胞または感染細胞に発現される標的抗原への結合は、操作されたT細胞による細胞溶解を実質的に誘発する。
[0581]一部の実施形態では、本明細書に記載されるT細胞は、免疫チェックポイントタンパク質の発現の減少または完全阻害をもたらすゲノム変化を含む。一部の実施形態では、前記免疫チェックポイントタンパク質は、通常、細胞の表面上に発現される。一部の実施形態では、前記免疫チェックポイントタンパク質は、通常、細胞内で発現される。一部の実施形態では、前記免疫チェックポイントタンパク質は、アデノシンA2a受容体(ADORA)、サイトカイン誘導性SH2含有タンパク質(CISH)、CD276、V-セットドメイン含有T細胞活性化阻害剤1(VTCN1)、BおよびTリンパ球会合型(BTLA)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのドメイン、長い細胞質尾部1(KIR3DL1)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、A型肝炎ウイルス細胞受容体2(HAVCR2)、T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサー(VISTA)、ナチュラルキラー細胞受容体2B4(CD244)、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ1(HPRT)、アデノ関連ウイルス統合部位1(AAVS1)、またはケモカイン(C-Cモチーフ)受容体5(遺伝子/偽遺伝子)(CCR5)、CD160分子(CD160)、IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)、CD96分子(CD96)、細胞傷害性および調節性T細胞分子(CRTAM)、白血球関連免疫グロブリン様受容体1(LAIR1)、シアル酸結合Ig様レクチン7(SIGLEC7)、シアル酸結合Ig様レクチン9(SIGLEC9)、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー10b(TNFRSF10B)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10a(TNFRSF10A)、カスパーゼ8(CASP8)、カスパーゼ10(CASP10)、カスパーゼ3(CASP3)、カスパーゼ6(CASP6)、カスパーゼ7(CASP7)、Fas関連デスドメイン(FADD)、Fas細胞表面死受容体(FAS)、形質転換成長因子ベータ受容体II(TGFBRII)、形質転換成長因子ベータ受容体I(TGFBR1)、SMADファミリーメンバー2(SMAD2)、SMADファミリーメンバー3(SMAD3)、SMADファミリーメンバー4(SMAD4)、SKIプロト癌遺伝子(SKI)、SKI様プロト癌遺伝子(SKIL)、TGFB誘導因子ホメオボックス1(TGIF1)、プログラム細胞死1(PD-1)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)、インターロイキン10受容体サブユニットアルファ(IL10RA)、インターロイキン10受容体サブユニットベータ(IL10RB)、ヘムオキシゲナーゼ2(HMOX2)、インターロイキン6受容体(IL6R)、インターロイキン6シグナルトランスデューサー(IL6ST)、c-srcチロシンキナーゼ(CSK)、スフィンゴ糖脂質マイクロドメイン1を有するリンタンパク質膜アンカー(PAG1)を有する、シグナル伝達閾値調節膜貫通アダプター1(SIT1)、フォークヘッドボックスP3(FOXP3)、PRドメイン1(PRDM1)、塩基性ロイシンジッパー転写因子、ATF様(BATF)、グアニル酸シクラーゼ1、可溶性、アルファ2(GUCY1A2)、グアニル酸シクラーゼ1、可溶性、α3(GUCY1A3)、グアニル酸シクラーゼ1、可溶性、ベータ2(GUCY1B2)、プロリルヒドロキシラーゼドメイン(PHD1、PHD2、PHD3)ファミリー、またはグアニル酸シクラーゼ1、可溶性、ベータ3(GUCY1B3)、egl-9ファミリー低酸素誘導性因子1(EGLN1)、egl-9ファミリー低酸素誘導性因子2(EGLN2)、egl-9ファミリー低酸素誘導性因子3(EGLN3)、およびプロテインホスファターゼ1調節サブユニット12C(PPP1R12C)からなる群から選択される。
[0582]ポリペプチドとの関連で使用される場合、「リンカー」という用語は、ポリペプチドの2つの領域を一緒に連結するアミノ酸からなるペプチドリンカーを指す。一部の実施形態では、リンカーは、グリシン残基、セリン残基、またはグリシン残基およびセリン残基を含むか、またはそれらからなる。一部の実施形態では、リンカーは、Gly/Serリンカーであり、アミノ酸配列(Gly-Gly-Gly-Ser)nを含み、nは、1以上の正の整数である。例えば、n=1、n=2、n=3、n=4、n=5およびn=6、n=7、n=8、n=9およびn=10。一部の実施形態では、リンカーは、(Gly4Ser)4または(Gly4Ser)3を含む。一部の実施形態では、リンカーは、(Gly2Ser)、(GlySer)または(Gly3Ser)の複数の反復を含む。また、範囲内には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2012/138475号に記載のリンカーも含まれる)。
[0584]本明細書で提供される方法は、とりわけ、抗TCRVβ抗体を対象に(例えば、少なくとも1、または複数(例えば、少なくとも2、3、4、5、または6))共投与することによって、養子T細胞療法によって誘導される免疫応答を減少もしくは変化させる方法を含む。医薬組成物は、処置される疾患に適した様式で投与されうる。投与の量および頻度は、患者の状態ならびに患者の疾患の種類および重症度等の要因によって決定されるが、適切な投与量は、臨床試験によって決定されてもよい。
[0599]一部の実施形態では、本開示のプロセスを使用して拡大された細胞集団は、所望のT細胞集団と、最小限の割合の所望されない細胞集団を含む。一部の実施形態では、患者に投与される最終生成物は、プロセスが拡大の標的としなかった他の細胞を最小限の割合で含む。一部の実施形態では、最終生成物は、所望のCD4+および/またはCD8+ T細胞集団を少なくとも90%、95%、98%、99%、または100%含む。細胞集団の頻度は、例えば、サイトカインアッセイ(例えば、IFNγ ELISPOTアッセイ)を用いることにより、または当業者にとって公知の細胞表面タンパク質の発現を測定することによって測定することができる。
[0608]本明細書に記載の方法は、ヒト対象におけるサイトカイン放出症候群(CRS)を予防するかまたはその重症度を軽減する方法を含む。一部の実施形態では、本方法は、養子T細胞療法と、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合するドメインを含む第1の薬剤とを対象に投与するステップであって、前記対象が、前記第1の薬剤の非存在下で養子T細胞療法を投与されたヒト対象と比較して、CRSの症状を示さないかまたは重症度の低いCRSの症状(例えば、本明細書に記載される1つ以上の症状)を示す、ステップとを含む。
[0610]本明細書に記載される方法としては、ヒト対象におけるマクロファージ活性化症候群、神経毒性、または腫瘍崩壊症候群を予防するかまたはその重症度を軽減する方法が挙げられる。
[0626]ヒトCD3+ T細胞を、磁気ビーズ分離(ネガティブ選択)を用いて単離し、100nMの固定化(プレートコーティング)したBHM1709またはOKT3(抗CD3ε)抗体で6日間活性化した。BHM1709でのポジティブ染色によって定義されるT細胞を拡大した(0日目のT細胞の約5%から細胞培養6日目での総T細胞のほぼ60%へ)(図2A~2C)。拡大されたVb13.1+ T細胞は、精製CD3+ T細胞と共培養した場合、形質転換された細胞株RPMI-8226に対して細胞溶解活性を示す(図3A~3B)。
[0633]健常なドナーPBMCまたは精製T細胞を、最初にエクスビボで、抗TCRβV抗体を用いてプレート結合抗体によって5日間活性化した。次いで、抗TCRβV抗体活性化および拡大細胞を、T細胞枯渇自己PBMCの存在下(図11A)または非存在下(図12A)で、新鮮なプレート結合抗TCRβV抗体または抗CD3ε抗体によって2日間刺激した。
[0636]以下の全ての条件で、活性化抗体を、24ウェルBD Falconの平底プレート上に、100nM(PBS中)で、2時間37℃でコーティングした。続いて、プレートを、500μlの新鮮なPBSで1回洗浄してから使用した。試験した3つの別個の条件は以下を含んだ:条件1:等量のTCRβVクローン型特異的抗体H131および16G8(それぞれPBS中50nM);条件2:等量のTCRβVクローン型特異的抗体H131および16G8(それぞれPBS中50nM)ならびにIL2(300U/mLのrIL-2含有培地(カタログ番号Pr21269、ProMab);条件3:等量の抗CD3ε抗体および抗CD28抗体(それぞれPBS中50nM)。
[0640]抗TCRβv6-5拡大T細胞の動態および絶対数を評価するために、PBMCまたは精製T細胞のいずれかを、プレート固定化抗TCRvb6-5抗体で、100nMのT細胞活性化抗体により、8日間にわたって刺激した。試験したT細胞活性化抗体は、i)抗TCRvb6-5v1抗体;ii)抗TCRvb6-5v2;iii)OKT3(抗CD3ε抗体);iv)SP34-2(抗CD3ε抗体);およびv)IgG1 N297A(アイソタイプ対照)を含んだ。細胞ペレットを毎日収集し、フロー分析のためにCD3、CD4、CD8およびTCRvb6-5について染色した。
[0643]抗TCRVβで活性化/拡大されたT細胞が腫瘍細胞溶解を媒介する能力を評価するために、精製されたT細胞を、100nMの固定化されたT細胞活性化抗体で6日間にわたって刺激した。試験したT細胞活性化抗体は、i)抗TCRvb6-5v1抗体;ii)OKT3(抗CD3ε抗体);またはiii)IgG1 N297A(アイソタイプ対照)を含んだ。標的細胞(RPMI-8226細胞)を毎日添加し、5:1の初期エフェクターT細胞:標的(E:T)細胞比で活性化されたT細胞とともに48時間インキュベートした。標的細胞溶解の定量を、CFSE/CD138およびDRAQ7 FACS染色を用いて測定した。3つの異なるT細胞ドナー(ドナー6769、ドナー9880、ドナー54111)を利用した。データは、TCRVb6-5v1活性化T細胞による標的細胞溶解の動態が、TCRvb6-5+ T細胞の拡大と相関することを示す(図31)。
[0645]抗TCRvb6-5媒介T細胞活性化がTCRvbの細胞表面発現に及ぼす効果を評価するために、精製T細胞を、100nMの示したT細胞活性化抗体(プレート結合)を用いて8日間にわたって刺激した。T細胞活性化抗体は、i)抗TCRvb6-5v1抗体;またはii)SP34-2(抗CD3ε抗体)を含んだ。細胞ペレットを毎日収集し、フローサイトメトリー分析のためにCD3、CD4、CD8およびTCRβV6-5について染色した。合計3つのドナーを試験し、それぞれが同様の結果を示した。
[0647]カニクイザルTCRβVクローン型に対する抗TCRβV抗体の交差反応性を評価するために、新鮮な凍結保存されたカニクイザルPBMCを、100nMの濃度の抗TCRβV6-5v1抗体または抗CD3ζ抗体で予めコーティングされた組織培養処理平底96ウェルプレート中で、完全培地(10%FBSを有するRPMI)で培養した。ネガティブ対照または未刺激ウェルは、PBSのみを受けた。TCRβV6-5発現を、CytoFlexフローサイトメーター(Beckmann Coulter)を用いて培養6日後に評価し、画像化した。2つのドナー試料を使用した:ドナーDW8N-新鮮なPBMC試料、雄、8歳、体重7.9kg(データは図39Aに示す);ドナーG709-凍結保存試料、雄、6歳、体重4.7kg(データは図39Bに示す)。データは、カニクイザルT細胞が、抗TCRβV6-5v1によって活性化され、拡大されたことを示す(図39Aおよび図39B)。TCRvb6-5拡大を示したドナーDW8N由来の新鮮なカニクイザルPBMCを凍結保存し、凍結保存1週間後、細胞を解凍し、抗CD3εおよび抗TCRvb6-5v1を用いて7日間刺激した。クラスター形成および拡大は、図40に示されるように、両方とも再現可能であった。
[0648]抗TCRvb抗体がγδ T細胞を活性化することができるかどうかを判定するために、γδ T細胞を、磁気ビーズ分離を介してヒトPBMCから精製した。γδ T細胞を、プレートコーティング抗CD3ε(SP34-2)抗体または抗TCRvb6-5(抗TCRvb6-5v1)抗体上に24時間固定化し、フローサイトメトリーによってCD69およびCD25発現について分析した。活性化後2日目、5日目、および7日目に上清を収集し、Meso Scale Discovery(MSD)アッセイを使用してサイトカインについて分析した。γδ T細胞精製の前に、PBMCにFACSゲーティング/染色を行い、γδ T細胞がvβ6-5陰性であることが示された(ドナー12657-FMOに基づくγδ TおよびTCRvβ6-5についてのゲーティング)(図41)。精製γδ T細胞にFACSゲーティング/染色を行い、精製γδ T細胞がvβ6-5陰性であることが示された(ドナー12657-FMOに基づくγδ TおよびTCRvβ6-5についてのゲーティング)(図42)。図43に示されるように、抗TCRVβ6-5抗体(抗TCRvb6-5v1)はγδ T細胞を活性化しなかったが、抗CD3ε抗体(SP34-2)は活性化した。サイトカイン分析は、抗TCRβV6-5v1が、γδ T細胞によるサイトカイン放出を誘導しないことを示した。分析されたサイトカインには、IFNγ、TNFα、IL-2、IL-17A、IL-1α、IL-1β、IL-6およびIL-10が含まれる(図44A~44H)。
[0649]抗TCRVβ抗体がポリクローナルT細胞拡大を誘導する能力を評価するために、ヒトCD3+ T細胞を、磁気ビーズ分離(ネガティブ選択)を用いて単離し、100nMの固定化(プレートコーティング)抗TCRβV6-5v1で6日間活性化した。拡大T細胞集団を洗浄し、SMART(er)TCRcDNA合成および配列決定のためにTakara単一細胞溶解緩衝液を使用して溶解した。TCR配列決定を実施し、異なるTCRアルファVおよびJセグメントならびにTCRベータV、D、およびJセグメントの絶対数および相対表示、ならびにV(D)J組換え中にArtemis/TdT活性から生じる、T細胞の独自のクローンに対応するそれらのそれぞれの異なるバリアントを決定した。図45は、全てのTCRαVセグメント(TRAV遺伝子群)およびそのバリアント(上)、全てのTCRβVセグメント6-5バリアント(TRBV6-5遺伝子)(左下)、ならびに6-5を除く全てのTCRβVセグメントおよびバリアント(右下)の相対的表現を示す。データは、集団内のクローン表現の相対的な差異がTRBV6-5陰性集団および総TRAV使用量と同等であることから、抗TCRVβ抗体刺激がTRBV6-5陽性集団内の特定のT細胞クローンの増殖を誘導しないことを示す。
[0650]抗TCRβV拡大T細胞の表現型を評価するために、精製T細胞を、100nMの以下に示されるT細胞活性化抗体で8日間にわたって固相抗TCRβV抗体により刺激した:i)抗TCRvb6-5v1抗体;ii)抗TCRvb6-5v2;iii)OKT3(抗CD3ε抗体);またはiv)IgG1 N297A(アイソタイプ対照)。T細胞サブセットは、以下についての特定の表面マーカーのFACS染色によって同定した:ナイーブT細胞(CD4/CD8+、CD45RA+、CCR7+)、Tメモリー幹細胞(TSCM;CD4/CD8+、CD95+、CD45RA+、CCR7+)、Tセントラルメモリー(TCM;CD4/CD8+、CD95+、CD45RA-、CCR7+)、Tエフェクターメモリー(TEM;CD4/CD8+、CD95+、CD45RA-、CCR7-)、CD45RA再発現Tエフェクターメモリー(TEMRA;CD4/CD8+、CD95+、CD45RA+、CCR7-)、CD27、CD28、4-1BB、OX40およびICOS。データは、5つを超える独立した実験の代表的データである。
[0657]TCRβV6-5の発現レベルに対するTCRβV6-5+ Jurkatの継代数および培養条件の影響を評価するために、1×105~1×106細胞/mLの細胞密度で、TCRβV+ Jurkat細胞を、10%Hi-FBS、2mM L-Glu、1%Pen/Strep、55μM BMEを含有するIMDM成長培地中で維持し、親E6.1 Jurkat細胞を、10%Hi-FBSを含有するRPMI成長培地中で維持した。細胞を採取し、AOPi染色溶液(Nexcelom)を使用してカウントした。96ウェルV底プレートに1ウェル当たり2×105個の細胞(生存率96~97%)を播種し、PBSで2回洗浄した。細胞を、100μLの生存性色素(eBioscience Fixable Viability Dye eFluor 780、カタログ番号65-0865-14、PBS中1:1000希釈)中で暗所において4℃で30分間インキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、100μLの市販の抗TCRβV6-5-PE Ab(Beckman Coulter、カタログ番号IM2292、FACS緩衝液(PBS +0.5% BSA)中1:10希釈)中で暗所において4℃で30分間インキュベートした。補正のために、ビーズをそれぞれの生存性色素またはAbで染色し、暗所において4℃で30分間インキュベートした。細胞およびビーズをFACS緩衝液中で2回洗浄し、100μLの固定緩衝液(PBS中の4%PFA、Biolegend、カタログ番号420801)中でインキュベートし、暗所において4℃で30分間インキュベートした。細胞をFACS緩衝液中で2回洗浄し、細胞およびビーズを120μLのFACS緩衝液中に再懸濁し、分析のためにCytoflex S上で取得した。データは、TCRβV6-5+ Jurkat細胞の継代数および培養条件がTCRβV6-5の発現レベルに影響を及ぼさないことを示す(図53)。
[0658]精製したT細胞を、100nMの以下に示されるT細胞活性化抗体で6日間にわたって固相抗TCRβV抗体で刺激した:i)抗TCRvb6-5v1抗体;ii)OKT3(抗CD3ε抗体);またはiii)SP34-2(抗CD3ε抗体)。拡大したT細胞を、遠心分離、続いてRNA抽出によって回収した。nCounter Technology(Nanostring)を使用して778個の免疫学関連遺伝子をカウントし、続いてnSolver分析ツールを使用して遺伝子発現解析を行った。データは、3ドナーの代表的データである。遺伝子は、抗TCRvb6-5v1抗体で活性化された細胞対刺激されていない細胞(図56A)、OKT3で活性化された細胞対刺激されていない細胞(図56B)、SP34-2で活性化された細胞対刺激されていない細胞(図56C)、および抗TCRvb6-5v1抗体で活性化された細胞対OKT3で活性化された細胞(図56D)で差次的に発現されることが見出された。一方で、OKT3で活性化された細胞対SP34-2で活性化された細胞では、差次的遺伝子発現は検出されなかった(図56E)。差次的に発現された遺伝子の大部分は、異なる活性化T細胞間で類似していることが見出された(図57A~57D)。図58は、様々な細胞経路に関連する、差次的に調節された遺伝子の経路スコアのヒートマップを示す。精製T細胞試料は、未刺激(n=3)、OKT3刺激(n=3)、SP34-2刺激(n=3)、および抗TCRβV6-5v1刺激(n=3)を含む。OKT3模擬T細胞とSP34-2刺激T細胞との間で同様のパターンが観察された。
[0664]αTCRβV抗体で活性化されたT細胞の代謝表現型を評価するために、PBMCからのナイーブT細胞を刺激し、プレート結合抗CD3抗体(OKT3)または抗TCRβV抗体(抗TCRβV6-5v1抗体)で5日間拡大した。次いで、活性化されたT細胞を、IL-2含有培地中に2日間静置した後に凍結保存した。アッセイ設定の前に、細胞を解凍し、プレート結合抗CD3Ab(クローンOKT3)または抗TCRβV抗体(抗TCRβV6-5v1抗体)で3日間再刺激した。等数の生細胞をSeahorseカートリッジに配置し、Real-Time ATP速度アッセイを製造業者の説明書に従って実施した。データは、抗TCRβV6-5v1抗体で活性化された3ドナーからのT細胞における解糖系(図65A)および酸化的リン酸化(図65B)からのATP産生(図65A~65Bには、単一のドナーからの代表的結果が提示される)が、OKT3抗体で活性化されたT細胞と比較して増加したことを示した(平均してATP産生の3倍増加が観察された)。1ドナーは、抗TCRβV6-5v1刺激細胞およびOKT3Ab刺激細胞において等レベルのATP産生を示した(データ示さず)。
[0669]TCRβV6-5+ T細胞がウイルス特異的メモリーT細胞を表すかどうかを評価するために、TCRβV6-5+ T細胞を2つの異なる方法を用いて調製した。方法1:まず、全CD3T細胞を磁気ビーズネガティブ選択(Miltenyi Biotec)により単離し、続いてFACS選別した。TCRβV6-5+ T細胞(95%超の純度を有する)または汎T細胞を、抗CD2/CD3/CD28抗体(Miltenyi Biotec、1億個のビーズ当たり抗体当たり10ug)および組換えヒトIL-2(Roche、1mL当たり20U)でコーティングしたマイクロビーズ(2:1のT細胞:ビーズ比)で6日間活性化した。活性化/拡大TCRβV6-5+ T細胞を、ドナー細胞にHLAマッチングされるウイルス特異的四量体について染色し、フローサイトメトリーによって分析した。方法2:まず全CD3T細胞を磁気ビーズネガティブ選択(Miltenyi Biotec)により単離し、次に全T細胞をプレート結合抗TCRβV6-5抗体v1(100nM)またはOKT3(100nM)で6日間刺激し、続いてrhIL-2(Roche、1mL当たり50U)をさらに2日間添加した。活性化/拡大TCRβV6-5+ T細胞を、ドナー細胞にHLAマッチングされるウイルス特異的四量体について染色し、フローサイトメトリーによって分析した。
実施例15:抗TCRβV刺激性PBMCは、NK細胞拡大刺激を媒介した
[0671]抗TCRβV刺激PBMCがインビトロでNK細胞の拡大を媒介するかどうかを評価するために、ヒトPBMCを、100nMのプレートコーティング抗TCRβV6-5v1、抗CD3ε(OKT3およびSP34-2)で最長7日間刺激した。NK細胞を、CD3-/CD56+/CD16+/NKp46+集団についてのFACS染色を介して同定した。NK細胞カウントは、一定μl試料(各ドナーについての相対数として提示)によって決定した。刺激から6日後にNK細胞媒介性標的細胞溶解を測定した、この測定では、PBMCを採取し、K562標的細胞と4時間共培養して、DRAQ7生存性FACS染色を介して細胞死滅を決定した。
[0675]以下に示された異なる濃度の示されたT細胞活性化抗体で、ヒトPBMCを固相刺激(プレートコーティング)した:i)抗TCRvb6-5v1抗体;ii)OKT3(抗CD3ε抗体);またはiii)SP34-2(抗CD3ε抗体)。上清を、1日目、3日目および5日目に収集し、サイトカインを、Meso Scale Discovery(MSD)アッセイを使用して定量化した。サイトカインIFNγ(図75)、IL-2(図76)、IL-15(図77)、IL-1β(図78)、IL-6(図79)およびIL-10(図80)の産生を分析した。結果は、抗TCRvbで活性化されたT細胞によるCRS関連サイトカイン誘導の欠如が、高抗体濃度による阻害または毒性の結果ではないことを示す。
[0676]抗TCRβV抗体を使用して活性化/拡大したT細胞のサイトカイン放出プロファイルを抗CD3ε抗体と比較して評価するために、PBMCを、固定化抗TCRβ V抗体の抗TCRβV6-5v1、または抗CD3ε抗体のOKT3もしくはSP37-2のいずれかでコーティングした細胞培養プレートで培養した。細胞を1~8日間培養し、上清を収集し、サイトカインを、Meso Scale Discovery(MSD)アッセイを用いて分析した。多数の異なるヒトドナー由来のT細胞試料を試験した。
実施例18:抗TCRvbは、架橋なしでT細胞を活性化しない
[0690]二価抗TCRvb抗体が架橋なしでT細胞を活性化するかどうかを評価するために、2ドナーから精製されたT細胞を、抗TCRvb(TCRvb6-5v1)または抗CD3e(SP34)を用いて、プレートコーティングまたは溶液中のいずれかで刺激した。活性化後1日目、3日目、5日目および7日目に上清を回収した。MSD10プレックスキット(IFN-g、IL-10、IL-15、IL-17A、IL-1a、IL-1b、IL-2、IL-4、IL-6およびTNF-a)を用いてサイトカイン分泌を検出した。
[0692]TCRVβ5-5,5-6に結合する、実質的な配列相同性を共有しない2つの抗体TM23およびMH3-2が、重複エピトープへの結合について競合するかどうかを評価するために、精製されたMH3-2抗体をAF647にコンジュゲートし、2ドナー由来のT細胞を500nM TM23とのプレインキュベートありまたはなしで、次いでMH3-2 AF647で染色した。データは、TM23とのプレインキュベーションがMH3-2結合をブロックすることを示す(図98および図99)。
[0693]PBMCの多機能強度指数(PSI)を、抗CD3ε抗体で拡大されたCD4+ T細胞(図100A)およびCD8+ T細胞(図100B)と、抗TCRVβ6-5抗体で拡大された(薬物拡大T細胞)CD4+ T細胞(図100A)およびCD8+ T細胞(図100B)とで比較した。PSIは、試料中の多機能性細胞のパーセンテージに分泌サイトカインの強度を乗じたものとして定義される。データは、抗TCRVβ6-5抗体で拡大した群にわたってCD4+ T細胞(図100A)およびCD8+ T細胞(図100B)におけるPSIのより大きな上方制御があることを示す。
[0694]0日目に、プレートを抗体でコーティングし、凍結保存PBMC(NK細胞枯渇)を解凍してプレートに加えた。6つのウェルを0.1μg/mlのCD3/CD28モノクローナル抗体でコーティングし、6つのウェルを抗TCRVβ抗体BHM1675およびBHM1709でコーティングした。PBMCは、3ドナー:177、178、および890のうちの1つから得た。PBMCを、IL-2(10ng/ml)ありまたはなしで、CAR-T細胞培地に100万または200万細胞/mLで懸濁した。12個の培養物の概要を、下記の表12に示す。1日目に、ウイルスを、形質導入促進剤とともに加えた。23μlのPMC152ウイルス(FLAGタグ化抗CD19 CAR)を、IL-2と共に各ウェルに加えた(0日目にIL-2と共にインキュベートしなかったウェルのみ)。2日目にPMC152ウイルス(FLAGタグ化抗CD19 CAR)を加えた(17μl)。4~11日目に、細胞を培養して拡大させ、細胞数を7日目、9日目、および11日目にカウントした。11日目に細胞を分析した。細胞を、(1)CD45RAおよびCCR7または(2)CD26LおよびCD45ROと共にCARの発現についてフローサイトメトリーによって分析した。フローサイトメトリー染色プロトコルを図102に示す。細胞を、PE抗FLAG A-AADを用いて、CCR7-APC + CD45RA-FITCまたはCD26L-FITCおよびCD45RO-APCとともに染色した。ゲーティングを生細胞に行った。細胞を、xCELLigenceリアルタイム細胞分析(RTCA)細胞傷害性アッセイを使用してさらに分析した。HeLa-CD19標的細胞を使用し、アッセイ培地を、ELISAによってIFNγおよびIL-2レベルについてアッセイした。また細胞を、1バイアル当たり細胞500~600万個で各培養物6バイアルを保存して、凍結保存した。
[0696]抗hFcバイオセンサーをPBS中で平衡化した。リガンド:BJM0898-20191004を、PBS中10ug/mLまで希釈した。分析物:BIM0444またはBJM1170またはBJM1171またはBJM1172をPBS中で250Mに希釈した後、プレート内で2回段階希釈した。アッセイを表13の工程に従って行った。
Claims (96)
- 対象における養子T細胞療法によって誘導される免疫応答を減少または変化させる方法であって、
(a)養子T細胞療法を前記対象に投与するステップであって、前記養子T細胞療法が、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域を含むαβ T細胞受容体(TCR)を発現する複数のT細胞を含む、ステップと、
(b)前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合し、前記T細胞を活性化するドメインを含む第1の薬剤を前記対象に投与するステップと
を含む、方法。 - 前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤が、前記対象における前記養子T細胞療法によって誘導される免疫応答を減少または変化させるために十分な量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記減少が、前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤の投与後の前記対象からの試料中のサイトカインまたはケモカインのレベルを測定することによって決定され、前記減少が、前記対象への前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤の投与前および前記養子T細胞療法の投与後の前記対象からの試料中の前記サイトカインまたはケモカインのレベルとの比較におけるものである、請求項1または2に記載の方法。
- 対象における養子T細胞療法によって誘導される過剰な免疫応答を緩和する方法であって、
(a)養子T細胞療法を前記対象に投与するステップであって、前記養子T細胞療法が、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域を含むαβ T細胞受容体(TCR)を発現する複数のT細胞を含む、ステップと、
(b)前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合し、前記T細胞を活性化するドメインを含む第1の薬剤を前記対象に投与するステップと
を含む、方法。 - 前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤が、前記対象における前記養子T細胞療法によって誘導される過剰な免疫応答を緩和するために十分な量で投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記緩和が、前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤の投与後の前記対象からの試料中のサイトカインまたはケモカインのレベルを測定することによって決定され、前記緩和が、前記対象へのT細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合するドメインを含む前記第1の薬剤の投与前および前記養子T細胞療法の投与前の前記対象からの対照試料中の前記サイトカインまたはケモカインのレベルとの比較におけるものであり、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤の投与後の前記対象からの試料からのサイトカインまたはケモカインの前記レベルが、前記対照試料中の前記レベルの1000倍、500倍、400倍、300倍、200倍、100倍、50倍、25倍、10倍、5倍、または2倍以内である、請求項4または5に記載の方法。
- 対象におけるがんを処置する方法であって、
(a)養子T細胞療法を前記対象に投与するステップであって、前記養子T細胞療法が、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域を含むαβ T細胞受容体(TCR)を発現する複数のT細胞を含む、ステップと、
(b)前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合し、前記T細胞を活性化するドメインを含む第1の薬剤を前記対象に投与するステップと
を含む、方法。 - 前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤が、前記対象における前記養子T細胞療法によって誘導される免疫応答を減少または変化させるために十分な量で投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記減少が、前記第1の薬剤の投与後の前記対象からの試料中のサイトカインまたはケモカインのレベルを測定することによって決定され、前記減少が、前記第1の薬剤の非存在下で前記養子T細胞療法を投与された対象からの対照試料中の前記サイトカインまたはケモカインのレベルとの比較におけるものである、請求項8に記載の方法。
- 前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤が、前記養子T細胞療法によって誘導される症状を改善するために十分な量で前記対象に投与される、請求項7に記載の方法。
- 症状の前記改善が、前記第1の薬剤の投与後の前記対象からの試料中のサイトカインまたはケモカインのレベルを測定することによって決定され、前記減少が、前記対象への前記第1の薬剤の投与前および前記養子T細胞療法の投与後の前記対象からの試料中の前記サイトカインまたはケモカインのレベルとの比較におけるものである、請求項10に記載の方法。
- がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、
(a)前記対象のがん細胞に対する免疫応答を誘導する養子T細胞療法を含む第1の医薬組成物を前記対象に投与するステップであって、前記養子T細胞療法が、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域を含むαβ T細胞受容体(TCR)を発現する複数のT細胞を含む、ステップと、
(b)前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合し、前記T細胞を活性化するドメインを含む第1の薬剤を含む第2の医薬組成物を前記対象に投与するステップと
を含む、方法。 - 前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤を含む前記第2の医薬組成物が、前記対象における前記養子T細胞療法によって誘導される前記免疫応答を減少させるために十分な量で前記対象に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記減少が、前記第2の医薬組成物の投与後の前記対象からの試料中のサイトカインまたはケモカインのレベルを測定することによって決定され、前記減少が、前記第2の医薬組成物の非存在下で前記第1の医薬組成物を投与された対象からの対照試料中の前記サイトカインまたはケモカインのレベルとの比較におけるものである、請求項13に記載の方法。
- 前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤を含む前記第2の医薬組成物が、前記養子T細胞療法によって誘導される症状を改善するために十分な量で前記対象に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記減少が、前記第2の医薬組成物の投与後の前記対象からの試料中のサイトカインまたはケモカインのレベルを測定することによって決定され、前記減少が、前記対象への前記第2の医薬組成物の投与前および前記第1の医薬組成物の投与後の前記対象からの試料中の前記サイトカインまたはケモカインのレベルとの比較におけるものである、請求項15に記載の方法。
- 前記第1の医薬組成物が、前記対象の体重1kg当たり0.1~10.0×106個の細胞、前記対象の体重1kg当たり0.1~9.0×106個の細胞、前記対象の体重1kg当たり0.1~8.0×106個の細胞、前記対象の体重1kg当たり0.1~7.0×106個の細胞、前記対象の体重1kg当たり0.1~6.0×106個の細胞、前記対象の体重1kg当たり0.1~5.0×106個の細胞、前記対象の体重1kg当たり0.1~4.0×106個の細胞、前記対象の体重1kg当たり0.1~3.0×106個の細胞、前記対象の体重1kg当たり0.1~2.0×106個の細胞、または前記対象の体重1kg当たり0.1~1.0×106個の細胞を含む、請求項12から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の医薬組成物が、前記対象の体重1kg当たり0.2~5.0×106個の細胞を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記第1の医薬組成物が、前記対象の体重1kg当たり2.0×106個の細胞を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記第1の医薬組成物が、0.1~10×108個の細胞、0.1~9×108個の細胞、0.1~8×108個の細胞、0.1~7×108個の細胞、0.1~6×108個の細胞、0.1~5×108個の細胞、0.1~4×108個の細胞、0.1~3×108個の細胞、0.1~2×108個の細胞、または0.1~1×108個の細胞を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記第1の医薬組成物が、0.1~2.5×108個の細胞を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記第1の医薬組成物が、0.6~6.0×108個の細胞を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記第1の医薬組成物が、体重1kg当たり2×106個の細胞を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記第1の医薬組成物が、2×108個の細胞を含む、請求項17に記載の方法。
- 対象における養子T細胞療法によって誘導される免疫応答を減少させる方法であって、
(a)養子T細胞療法を前記対象に投与するステップであって、前記養子T細胞療法が、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域を含むαβ T細胞受容体(TCR)を発現する複数のT細胞を含む、ステップと、
(b)前記対象からの試料中のサイトカインまたはケモカインのレベルがベースラインレベルより少なくとも1000倍高い場合に、前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合し、前記T細胞を活性化するドメインを含む第1の薬剤を前記対象に投与するステップと
を含む、方法。 - 前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤が、前記養子T細胞療法によって誘導される免疫応答を減少させるために十分な量で投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記対象からの試料中のサイトカインまたはケモカインのレベルが、ベースラインレベルより少なくとも2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍、100000倍高い場合に、前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤を前記対象に投与する、請求項25または26に記載の方法。
- 養子T細胞療法を投与される対象における免疫応答を減少させる方法であって、
(a)養子T細胞療法を前記対象に投与するステップであって、前記養子T細胞療法が、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域を含むαβ T細胞受容体(TCR)を発現する複数のT細胞を含む、ステップと、
(b)前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合し、前記T細胞を活性化するドメインを含む第1の薬剤を、前記養子細胞療法によって誘導される過剰な免疫応答を減少させるために十分な量で前記対象に投与するステップであって、前記減少が、前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤の投与後の前記対象における前記過剰な免疫応答に関連する少なくとも1つの症状の存在または重症度を測定することによって決定され、前記減少が、前記対象への前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤の投与前および前記養子細胞療法の投与後の前記対象における前記少なくとも1つの症状の存在または重症度との比較におけるものである、ステップと
を含む、方法。 - 前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤が、前記対象における前記養子T細胞療法によって誘導される過剰な免疫応答を減少させるために十分な量で前記対象に投与される、請求項28に記載の方法。
- 免疫療法剤を投与される対象における過剰な免疫応答を緩和する方法であって、
(a)養子T細胞療法を前記対象に投与するステップであって、前記養子T細胞療法が、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域を含むαβ T細胞受容体(TCR)を発現する複数のT細胞を含む、ステップと、
(b)前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合し、前記T細胞を活性化するドメインを含む第1の薬剤を、前記養子細胞療法によって誘導される過剰な免疫応答を減少させるために十分な量で前記対象に投与するステップとを含み、
前記緩和が、前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤の投与後の前記対象における前記過剰な免疫応答に関連する少なくとも1つの症状の重症度を測定することによって決定され、前記緩和が、前記対象への前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤の投与前および前記養子T細胞療法の投与前の前記対象における前記過剰な免疫応答に関連する少なくとも1つの症状の重症度との比較におけるものであり、
前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤の投与後の前記対象における前記過剰な免疫応答に関連する前記少なくとも1つの症状は、前記対象への前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤の投与前および前記養子T細胞療法の投与前の前記少なくとも1つの症状と比較して重症度が低い、方法。 - 前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する前記ドメインを含む前記第1の薬剤が、前記対象における養子T細胞療法によって誘導される前記過剰な免疫応答を緩和するために十分な量で前記対象に投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状が、サイトカイン放出症候群、マクロファージ活性化症候群、神経毒性、または腫瘍崩壊症候群に関連する、請求項28から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状が、サイトカイン放出症候群に関連する、請求項32に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状が、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、発熱、吐き気、嘔吐、悪寒、低血圧、頻脈、不整脈、心筋症、急性心不全、無力症、頭痛、発疹、呼吸困難、脳症、失語症、振戦、運動失調、片麻痺、麻痺、測定障害、発作、運動衰弱、意識喪失、幻覚、脳浮腫、肝腫、低線維原性血症、肝不全、下痢、浮腫、硬直、関節痛、筋痛、急性腎不全、脾腫、呼吸不全、肺浮腫、低酸素症、毛細血管漏出症候群、マクロファージ活性化症候群、または頻呼吸を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状が、神経毒性に関連する、請求項32に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状が、脳症、失語症、振戦、運動失調、片麻痺、麻痺、測定障害、発作、運動衰弱、意識喪失、または脳浮腫を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状が、マクロファージ活性化症候群に関連する、請求項32に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状が、発熱、頭痛、リンパ節腫大、肝脾腫、凝固障害、発疹、頻脈、不整脈、心筋症、嗜眠、汎血球減少症、肝機能障害、播種性血管内凝固、低フィブリノーゲン血症、高フェリチン血症、または高トリグリセリド血症を含む、請求項37に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状が、腫瘍崩壊症候群に関連する、請求項32に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状が、吐き気、嘔吐、下痢、筋痙攣、筋攣縮、脱力感、しびれ、刺痛、疲労、嗜眠、排尿量減少、脳症、失語症、振戦、運動失調症、片麻痺、麻痺、測定障害、発作、運動衰弱、意識喪失、脳浮腫、または幻覚を含む、請求項39に記載の方法。
- 対象における養子T細胞療法によって誘導される症候群を処置または緩和する方法であって、
(a)養子T細胞療法を前記対象に投与するステップであって、前記養子T細胞療法が、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域を含むαβ T細胞受容体(TCR)を発現する複数のT細胞を含む、ステップと、
(b)前記T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合し、前記T細胞を活性化するドメインを含む第1の薬剤を、前記養子T細胞療法によって誘導される症候群に関連する少なくとも1つの症状を予防する、処置する、またはその重症度を低減するために十分な量で前記対象に投与するステップと
を含む、方法。 - 前記症候群が、サイトカイン放出症候群、マクロファージ活性化症候群、神経毒性、または腫瘍崩壊症候群である、請求項41に記載の方法。
- 前記症候群が、サイトカイン放出症候群である、請求項42に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状が、血球貪食性リンパ組織球症、発熱、吐き気、嘔吐、悪寒、低血圧、頻脈、不整脈、心筋症、急性心不全、無力症、頭痛、発疹、呼吸困難、脳症、失語症、振戦、運動失調、片麻痺、麻痺、測定障害、発作、運動衰弱、意識喪失、脳浮腫、肝腫、低線維原性血症、肝不全、下痢、浮腫、硬直、関節痛、筋痛、急性腎不全、脾腫、呼吸不全、肺浮腫、低酸素症、毛細血管漏出症候群、マクロファージ活性化症候群、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、または頻呼吸を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記症候群が、神経毒性である、請求項41に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状が、脳症、失語症、振戦、運動失調、片麻痺、麻痺、測定障害、発作、運動衰弱、意識喪失、または脳浮腫を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記症候群が、マクロファージ活性化症候群である、請求項41に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状が、発熱、頭痛、リンパ節腫大、肝脾腫、凝固障害、発疹、頻脈、不整脈、心筋症、嗜眠、汎血球減少症、肝機能障害、播種性血管内凝固、低フィブリノーゲン血症、高フェリチン血症、または高トリグリセリド血症を含む、請求項47に記載の方法。
- 前記症候群が、腫瘍崩壊症候群である、請求項41に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状が、吐き気、嘔吐、下痢、筋痙攣、筋攣縮、脱力感、しびれ、刺痛、疲労、嗜眠、排尿量減少、脳症、失語症、振戦、運動失調症、片麻痺、麻痺、測定障害、発作、運動衰弱、意識喪失、脳浮腫、または幻覚を含む、請求項49に記載の方法。
- T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合するドメインを含む前記第1の薬剤の前記投与が、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域を含むαβ T細胞受容体(TCR)を発現する前記複数のT細胞の増殖速度の増加をもたらす、請求項1~50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記増殖速度が、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合するドメインを含む前記第1の薬剤の非存在下で投与される、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域を含むαβ T細胞受容体(TCR)を発現する同等の複数のT細胞の増殖速度と比較して、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、50倍、100倍増加する、請求項51に記載の方法。
- 対象に投与される、養子的に移入されるT細胞の集団をインビボで拡大する方法であって、
(c)前記対象のがん細胞に対する免疫応答を誘導することができるT細胞の集団を前記対象に投与するステップと、
(d)T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合するドメインを含む第1の薬剤を前記対象に投与するステップであって、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合するドメインを含む前記第1の薬剤の投与が、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合するドメインを含む前記第1の薬剤の非存在下で投与される同等のT細胞集団と比較して、前記T細胞集団の増殖速度を増加させる、ステップと
を含む、方法。 - 前記増殖速度が、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合するドメインを含む前記第1の薬剤の非存在下で投与される前記同等のT細胞集団の増殖速度と比較して、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、50倍、100倍増加する、請求項53に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも1つのリンパ球枯渇剤を含む前処置レジメンを投与されない、請求項1~54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのリンパ球枯渇剤が、シクロホスファミド、フルダラビン、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、イホスファミド、チオテパ、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、ニトロソウレア、白金、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、フルオロウラシル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ミトラマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、シクロスポリン、デオキシスペルグアリン、可溶性補体受容体1、コブラ毒素因子、コンプスタチン、メチルプレドニゾロン、レフルノミド抗胸腺細胞グロブリン抗体、抗CD154抗体、抗CD40抗体、抗CD20抗体、抗IL-6R抗体、抗IL-6抗体、抗IL-2R抗体、抗CXCR3抗体、抗ICOS抗体、抗OX40抗体、または抗CD122抗体、抗C5抗体、アバタセプト、ベラタセプト、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、インフリキシマブ、エクリズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トシリズマブ、サリルマブ、またはオロキズマブである、請求項55に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのリンパ球枯渇剤が、シクロホスファミドまたはフルダラビンである、請求項56に記載の方法。
- 前記前処置レジメンが、少なくとも2つのリンパ球枯渇剤を含む、請求項55から57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも2つのリンパ球枯渇剤が、シクロホスファミドおよびフルダラビンである、請求項58に記載の方法。
- T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合するドメインを含む前記第1の薬剤が、前記養子T細胞療法が前記対象に投与される前、それと同時、またはそれより後に、前記対象に投与される、請求項1~59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の薬剤が、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合するドメインを含み、前記TCRβV領域が、TCRβ V6サブファミリー、TCRβ V10サブファミリー、TCRβ V12サブファミリー、TCRβ V5サブファミリー、TCRβ V7サブファミリー、TCRβ V11サブファミリー、TCRβ V14サブファミリー、TCRβ V16サブファミリー、TCRβ V18サブファミリー、TCRβ V9サブファミリー、TCRβ V13サブファミリー、TCRβ V4サブファミリー、TCRβ V3サブファミリー、TCRβ V2サブファミリー、TCRβ V15サブファミリー、TCRβ V30サブファミリー、TCRβ V19サブファミリー、TCRβ V27サブファミリー、TCRβ V28サブファミリー、TCRβ V24サブファミリー、TCRβ V20サブファミリー、TCRβ V25サブファミリー、またはTCRβ V29サブファミリーに属し、前記第2の薬剤が、TCRβ V6サブファミリー、TCRβ V10サブファミリー、TCRβ V12サブファミリー、TCRβ V5サブファミリー、TCRβ V7サブファミリー、TCRβ V11サブファミリー、TCRβ V14サブファミリー、TCRβ V16サブファミリー、TCRβ V18サブファミリー、TCRβ V9サブファミリー、TCRβ V13サブファミリー、TCRβ V4サブファミリー、TCRβ V3サブファミリー、TCRβ V2サブファミリー、TCRβ V15サブファミリー、TCRβ V30サブファミリー、TCRβ V19サブファミリー、TCRβ V27サブファミリー、TCRβ V28サブファミリー、TCRβ V24サブファミリー、TCRβ V20サブファミリー、TCRβ V25サブファミリー、またはTCRβ V29サブファミリーに属するTCRβVの第2のTCRβV領域に特異的に結合するドメインを含み、前記第1の薬剤および前記第2の薬剤が、それぞれ、異なるサブファミリーまたは同じTCRβVサブファミリーの異なるメンバーに属するTCRβVに特異的に結合する、請求項1~60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数のT細胞が、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域を含むαβ T細胞受容体(TCR)を発現し、前記TCRβV領域が、TCRβ V6サブファミリー、TCRβ V10サブファミリー、TCRβ V12サブファミリー、TCRβ V5サブファミリー、TCRβ V7サブファミリー、TCRβ V11サブファミリー、TCRβ V14サブファミリー、TCRβ V16サブファミリー、TCRβ V18サブファミリー、TCRβ V9サブファミリー、TCRβ V13サブファミリー、TCRβ V4サブファミリー、TCRβ V3サブファミリー、TCRβ V2サブファミリー、TCRβ V15サブファミリー、TCRβ V30サブファミリー、TCRβ V19サブファミリー、TCRβ V27サブファミリー、TCRβ V28サブファミリー、TCRβ V24サブファミリー、TCRβ V20サブファミリー、TCRβ V25サブファミリー、またはTCRβ V29サブファミリーに属し、前記第2の薬剤が、TCRβ V6サブファミリー、TCRβ V10サブファミリー、TCRβ V12サブファミリー、TCRβ V5サブファミリー、TCRβ V7サブファミリー、TCRβ V11サブファミリー、TCRβ V14サブファミリー、TCRβ V16サブファミリー、TCRβ V18サブファミリー、TCRβ V9サブファミリー、TCRβ V13サブファミリー、TCRβ V4サブファミリー、TCRβ V3サブファミリー、TCRβ V2サブファミリー、TCRβ V15サブファミリー、TCRβ V30サブファミリー、TCRβ V19サブファミリー、TCRβ V27サブファミリー、TCRβ V28サブファミリー、TCRβ V24サブファミリー、TCRβ V20サブファミリー、TCRβ V25サブファミリー、またはTCRβ V29サブファミリーに属するTCRβVの第2のTCRβV領域に特異的に結合するドメインを含み、前記第1の薬剤および前記第2の薬剤が、それぞれ、異なるサブファミリーまたは同じTCRβVサブファミリーの異なるメンバーに属するTCRβVに特異的に結合する、請求項1~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、がんを有する、請求項1~62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、血液悪性腫瘍である、請求項63に記載の方法。
- 前記がんが、固形腫瘍である、請求項63に記載の方法。
- 前記がんが、膀胱がん、上皮がん、骨がん、脳がん、乳がん、食道がん、胃腸がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、骨髄腫、卵巣がん、前立腺がん、肉腫、胃がん、甲状腺がん、急性リンパ球がん、急性骨髄性白血病、肺胞横紋筋肉腫、肛門管、直腸がん、眼がん、頸部がん、胆嚢がん、胸膜がん、口腔がん、外陰がん、結腸がん、子宮頸がん、線維肉腫、消化管カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、腎臓がん、中皮腫、肥満細胞腫、黒色腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、腹膜がん、腎がん、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、および甲状腺がんである、請求項63に記載の方法。
- 前記がんが、膀胱がん、上皮がん、骨がん、脳がん、乳がん、食道がん、胃腸がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、甲状腺がん、肺胞横紋筋肉腫、肛門管、直腸がん、眼がん、頸部がん、胆嚢がん、胸膜がん、口腔がん、外陰がん、結腸がん、子宮頸がん、線維肉腫、腎臓がん、中皮腫、肥満細胞腫、黒色腫、鼻咽頭がん、膵臓がん、腹膜がん、腎臓がん、皮膚がん、小腸がん、または精巣がんである、請求項63に記載の方法。
- 前記がんが、白血病、骨髄腫、またはリンパ腫である、請求項63に記載の方法。
- 前記がんが、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項68に記載の方法。
- 前記養子T細胞療法剤が、外因性受容体を含む、請求項1~69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記外因性細胞受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)または外因性T細胞受容体(TCR)である、請求項70に記載の方法。
- 前記キメラ抗原受容体(CAR)またはキメラT細胞受容体(TCR)が、腫瘍関連抗原に特異的に結合する抗原結合領域を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記キメラ抗原受容体(CAR)または外因性T細胞受容体(TCR)が、CD19、CD123、CD22、CD30、CD171、CS-1、C型レクチン様分子-1、CD33、CISH、上皮成長因子受容体バリアントIII(EGFRvIII)、ガングリオシドG2(GD2)、ガングリオシドGD3、TNF受容体ファミリーメンバーB細胞成熟(BCMA)、Tn抗原((Tn Ag)または(GalNAcα-Ser/Thr))、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1)、Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3)、腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72)、CD38、CD44v6、癌胎児性抗原(CEA)、上皮細胞接着分子(EPCAM)、B7H3(CD276)、KIT(CD117)、インターロイキン-13受容体サブユニットアルファ-2、メソセリン、インターロイキン11受容体アルファ(IL-11Ra)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、プロテアーゼセリン21、血管内皮成長因子受容体2(VEGFR2)、ルイス(Y)抗原、CD24、血小板由来成長因子受容体ベータ(PDGFR-ベータ)、ステージ特異的胚抗原-4(SSEA-4)、CD20、葉酸受容体アルファ、受容体チロシン-タンパク質キナーゼERBB2(Her2/neu)、ムチン1、細胞表面関連(MUC1)、上皮成長因子受容体(EGFR)、神経細胞接着分子(NCAM)、プロスターゼ、前立腺酸ホスファターゼ(PAP)、伸長因子2変異型(ELF2M)、エフリンB2、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP)、インスリン様成長因子1受容体(IGF-I受容体)、炭酸脱水酵素IX(CAIX)、プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、ベータ型、9(LMP2)、糖タンパク質100(gp100)、切断点クラスター領域(BCR)およびアベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ1(Abl)からなる癌遺伝子融合タンパク質(bcr-abl)、チロシナーゼ、エフリンA型受容体2(EphA2)、フコシルGM1、シアリルルイス接着分子(sLe)、ガングリオシドGM3、トランスグルタミナーゼ5(TGS5)、高分子量黒色腫関連抗原(HMWMAA)、o-アセチル-GD2ガングリオシド(OAcGD2)、葉酸受容体ベータ、腫瘍内皮マーカー1(TEM1/CD248)、腫瘍内皮マーカー7関連(TEM7R)、クローディン6(CLDN6)、甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR)、Gタンパク質共役受容体クラスC群5、メンバーD(GPRC5D)、染色体Xオープンリーディングフレーム61(CXORF61)、CD97、CD179a、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)、ポリシアル酸、胎盤特異的1(PLAC1)、グロボHグリコセラミドの六糖部分(GloboH)、乳腺分化抗原(NY-BR-1)、ウロプラキン2(UPK2)、A型肝炎ウイルス細胞性受容体1(HAVCR1)、アドレナリン受容体ベータ3(ADRB3)、パネキシン3(PANX3)、Gタンパク質共役受容体20(GPR20)、リンパ球抗原6複合体、遺伝子座K9(LY6K)、嗅覚受容体51E2(OR51E2)、TCRガンマ代替リーディングフレームタンパク質(TARP)、Wilms腫瘍タンパク質(WT1)、癌/精巣抗原1(NY-ESO-1)、癌/精巣抗原2(LAGE-1a)、黒色腫関連抗原1(MAGE-A1)、染色体12pに位置するETS転座バリアント遺伝子6(ETV6-AML)、精子タンパク質17(SPA17)、X抗原ファミリー、メンバー1A(XAGE1)、アンギオポエチン結合細胞表面受容体2(Tie2)、黒色腫癌精巣抗原-1(MAD-CT-1)、黒色腫癌精巣抗原2(MAD-CT-2)、Fos関連抗原1、腫瘍タンパク質p53(p53)、p53変異体、プロスタイン、サバイビン、テロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原-1、T細胞によって認識される黒色腫抗原1、ラット肉腫(Ras)変異体、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)、肉腫転座切断点、アポトーシスの黒色腫阻害剤(ML-IAP)、ERG(膜貫通プロテアーゼ、セリン2(TMPRSS2)ETS融合遺伝子)、N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼV(NA17)、対合ボックスタンパク質Pax-3(PAX3)、アンドロゲン受容体、サイクリンB1、v-mycトリ骨髄球腫症ウイルス癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ(MYCN)、RasホモログファミリーメンバーC(RhoC)、チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP-2)、シトクロムP450 1B1(CYP1B1)、CCCTC結合因子(亜鉛フィンガータンパク質)様、T細胞認識扁平上皮癌抗原3(SART3)、対合ボックスタンパク質Pax-5(PAX5)、プロアクロシン結合タンパク質sp32(OY-TES1)、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK)、Aキナーゼアンカータンパク質4(AKAP-4)、滑膜肉腫、X切断点2(SSX2)、終末糖化産物受容体(RAGE-1)、腎臓ユビキタス1(RU1)、腎臓ユビキタス2(RU2)、レグマイン、ヒトパピローマウイルスE6(HPV E6)、ヒトパピローマウイルスE7(HPV E7)、腸カルボキシルエステラーゼ、熱ショックタンパク質70-2変異型(mut hsp70-2)、CD79a、CD79b、CD72、白血球関連免疫グロブリン様受容体1(LAIR1)、IgA受容体のFc断片(FCARまたはCD89)、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーAメンバー2(LILRA2)、CD300分子様ファミリーメンバーf(CD300LF)、C型レクチンドメインファミリー12メンバーA(CLEC12A)、骨髄間質細胞抗原2(BST2)、EGF様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様2(EMR2)、リンパ球抗原75(LY75)、グリピカン3(GPC3)、Fc受容体様5(FCRL5)、または免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド1(IGLL1)抗原に特異的に結合する抗原結合領域を含む、請求項72に記載の方法。
- 前記養子T細胞療法(ACT)が、前記対象に対して同種異系または自己である複数の細胞を含む、請求項1~73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がサイトカイン放出症候群を有するかまたはそれを発症するリスクがある、請求項1~74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サイトカインまたはケモカインが、IL-6、IFNγ、TNFα、IFNα、IL-1β、IL-8、IL-10、IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-13、IL-15、IL-1RA、sIL1RI、sIL1RII、sIL2Rα、sgp130、sIL6R、MCP1、MIP1α、MIP1β、MIG、GCSF、IP10、sTNFRI、sTNFRII、HGF、VEGF、sCD30、またはGM-CSFである、請求項3、6、9、11、14、16、または27のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合するドメインを含む前記第1の薬剤が、抗体、その機能的断片またはその機能的バリアントである、請求項1~76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、全長抗体、Fab、(Fab)2、(Fab’)2、Fv、(Fv)2、scFv、ダイアボディ、トリアボディ、ミニボディ、scFv-Fc融合体、クロスMab、タンデムダイアボディ(TandAb)、デュオボディ、鎖交換操作ドメインボディ(SEEDbody)、二重親和性再標的化分子(DART)、または二重可変ドメイン免疫グロブリンもしくは(DVD)を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記抗体が、少なくとも1つのFc受容体に結合する、請求項77または78に記載の方法。
- 前記抗体が、少なくとも1つのエフェクター機能を示す、請求項71に記載の方法。
- 前記抗体が、対応する野生型抗体が結合するFc受容体の少なくとも1つに結合しないバリアントである、請求項77または78に記載の方法。
- 前記抗体が、少なくとも1つのエフェクター機能を欠いている、請求項81に記載の方法。
- 前記試料が、血液試料または血清試料である、請求項1~82のいずれか一項に記載の方法。
- 養子T細胞療法によって誘導されるサイトカインまたはケモカイン放出の減少を必要とする対象において、サイトカインまたはケモカイン放出を減少させる方法であって、
(a)前記養子T細胞療法を前記対象に投与する前に、前記対象からの第1の試料中のサイトカインまたはケモカインの第1のレベルを測定するステップと、
(b)前記養子T細胞療法を前記対象に投与するステップであって、前記養子T細胞療法が、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域を含むαβ T細胞受容体(TCR)を発現する複数のT細胞を含む、ステップと、
(c)前記養子T細胞療法を前記対象に投与した後に、前記対象からの第2の試料中の前記サイトカインまたはケモカインの第2のレベルを測定するステップと、
(d)前記第1のレベルと前記第2のレベルとを比較して、前記対象が、前記養子T細胞療法によって誘導される過剰な免疫応答に関連する少なくとも1つの症状を有するかまたはそれを発症するリスクを判定するステップと、
(e)前記対象が前記少なくとも1つの症状を有するかまたはそれを発症するリスクを有すると判定される場合に、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合するドメインを含むアゴニストを含む第1の薬剤を前記対象に投与するステップであって、前記アゴニストが前記少なくとも1つの症状を改善する、ステップと
を含む、方法。 - 前記少なくとも1つの症状が、サイトカイン放出症候群、マクロファージ活性化症候群、神経毒性、または腫瘍崩壊症候群に関連する、請求項84に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状が、血球貪食性リンパ組織球症、発熱、吐き気、嘔吐、悪寒、低血圧、頻脈、不整脈、心筋症、急性心不全、無力症、頭痛、発疹、呼吸困難、脳症、失語症、振戦、運動失調、片麻痺、麻痺、測定障害、発作、運動衰弱、意識喪失、脳浮腫、肝腫、低線維原性血症、肝不全、下痢、浮腫、硬直、関節痛、筋痛、急性腎不全、脾腫、呼吸不全、肺浮腫、低酸素症、毛細血管漏出症候群、マクロファージ活性化症候群、血球貪食性リンパ組織球症(HLH)、または頻呼吸を含む、請求項84または85に記載の方法。
- 前記養子細胞療法のT細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域を含むαβ T細胞受容体(TCR)を発現する前記複数のT細胞が、前記複数のT細胞を、T細胞受容体ベータ可変鎖(TCRβV)領域に特異的に結合する第1のドメインを含む薬剤と接触させることによってエクスビボで拡大され、それによって、T細胞の第1の集団を生成する、請求項1~86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の薬剤が、TCRβ V6サブファミリー、TCRβ V10サブファミリー、TCRβ V12サブファミリー、TCRβ V5サブファミリー、TCRβ V7サブファミリー、TCRβ V11サブファミリー、TCRβ V14サブファミリー、TCRβ V16サブファミリー、TCRβ V18サブファミリー、TCRβ V9サブファミリー、TCRβ V13サブファミリー、TCRβ V4サブファミリー、TCRβ V3サブファミリー、TCRβ V2サブファミリー、TCRβ V15サブファミリー、TCRβ V30サブファミリー、TCRβ V19サブファミリー、TCRβ V27サブファミリー、TCRβ V28サブファミリー、TCRβ V24サブファミリー、TCRβ V20サブファミリー、TCRβ V25サブファミリー、またはTCRβ V29サブファミリーに属する第1のTCRβVのTCRβV領域に特異的に結合するドメインを含み、前記第2の薬剤が、TCRβ V6サブファミリー、TCRβ V10サブファミリー、TCRβ V12サブファミリー、TCRβ V5サブファミリー、TCRβ V7サブファミリー、TCRβ V11サブファミリー、TCRβ V14サブファミリー、TCRβ V16サブファミリー、TCRβ V18サブファミリー、TCRβ V9サブファミリー、TCRβ V13サブファミリー、TCRβ V4サブファミリー、TCRβ V3サブファミリー、TCRβ V2サブファミリー、TCRβ V15サブファミリー、TCRβ V30サブファミリー、TCRβ V19サブファミリー、TCRβ V27サブファミリー、TCRβ V28サブファミリー、TCRβ V24サブファミリー、TCRβ V20サブファミリー、TCRβ V25サブファミリー、またはTCRβ V29サブファミリーに属するTCRβVの第2のTCRβV領域に特異的に結合するドメインを含み、前記第1の薬剤および前記第2の薬剤が、それぞれ、異なるサブファミリーまたは同じTCRβVサブファミリーの異なるメンバーに属するTCRβVに特異的に結合する、請求項87に記載の方法。
- 前記接触が、前記複数のT細胞を、前記第1の薬剤とともにインキュベートまたは培養することを含む、請求項87または88に記載の方法。
- 前記接触が、前記複数のT細胞を、前記第1の薬剤とともに、少なくとも約10分間、20分間、30分間、1時間、6時間、10時間、12時間、24時間、36時間、48時間、72時間、5日間、7日間、10日間、14日間、15日間、または30日間インキュベートまたは培養することを含む、請求項89に記載の方法。
- 前記接触が、前記複数のT細胞を、前記第1の薬剤とともに、最長で約10分間、20分間、30分間、1時間、6時間、10時間、12時間、24時間、36時間、48時間、72時間、5日間、7日間、10日間、12日間、14日間、15日間、21日間、30日間、45日間、または60日間インキュベートまたは培養することを含む、請求項87または88に記載の方法。
- 前記接触が、前記複数のT細胞を、前記第1の薬剤とともに、約10~90分間、10~60分間、10~30分間、1~30日間、1~21日間、1~14日間、1~7日間、1~5日間、1~3日間、21~30日間、14~30日間、7~30日間、5~30日間、または3~30日間インキュベートまたは培養することを含む、請求項87または88に記載の方法。
- 前記薬剤が、固体表面(例えばビーズ)に連結されている、請求項87から92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤が、抗体、その機能的断片またはその機能的バリアントである、請求項87から93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその機能的断片が、全長抗体、Fab、(Fab)2、(Fab’)2、Fv、(Fv)2、scFv、ダイアボディ、トリアボディ、ミニボディ、scFv-Fc融合体、クロスMab、タンデムダイアボディ(TandAb)、デュオボディ、鎖交換操作ドメインボディ(SEEDbody)、二重親和性再標的化分子(DART)、または二重可変ドメイン免疫グロブリンもしくは(DVD)を含む、請求項94に記載の方法。
- 前記抗体、その機能的断片またはその機能的バリアントが、抗イディオタイプ抗体ドメインである、請求項94または95に記載の方法。
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