JP2023501487A - 白血球上での細胞表面マーカーの発現を制御するための抗Ｃｌｅｖｅｒ－１剤、および抗Ｃｌｅｖｅｒ－１に基づくがん治療を導くためのこれらの使用 - Google Patents

白血球上での細胞表面マーカーの発現を制御するための抗Ｃｌｅｖｅｒ－１剤、および抗Ｃｌｅｖｅｒ－１に基づくがん治療を導くためのこれらの使用 Download PDF

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Abstract

抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法に対する患者の応答をモニタリングし、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法に関連して、白血球上でのＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＣＤ２８、ＣＤ２５、およびＣＸＣＲ３から選択される１つ以上の細胞表面マーカーの発現レベルに基づいて、併用療法の必要性を推定し、そして最良の併用薬剤を選択して、１つ以上の細胞表面マーカー発現において観察された変化の後に、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法と共に治療を開始するための方法。

Description

本発明は、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法に関連して、循環Ｔ細胞集団における１つ以上の細胞表面マーカーの発現レベルをモニタリングすることと、最良の併用薬剤を選択して、１つ以上の細胞表面マーカー発現において観察された変化の後に、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法と共に治療を開始することに関する。
がん細胞に固有の膨大な数の遺伝的変化およびエピジェネティックな変化は、宿主免疫系が認識することができる多くの腫瘍関連抗原を提供し、それによって、腫瘍が特異的な免疫抵抗性機構を開発することを必要とする。重要な免疫抵抗性機構は、免疫チェックポイントと呼ばれる免疫阻害経路を伴い、これは通常、免疫寛容を媒介し、側副組織の損傷を軽減する。特に重要な免疫チェックポイント受容体は、Ｔ細胞活性化の大きさを下方調節する細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）である。がんのマウスモデルにおけるＣＴＬＡ－４の抗体遮断は、抗腫瘍免疫を誘導する。プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）などのいくつかの免疫チェックポイント受容体は、組織内のＴ細胞エフェクター機能を制限する。ＰＤ－１のリガンドを上方調節することによって、腫瘍細胞は、腫瘍微小環境において抗腫瘍免疫応答を遮断する。抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および抗ＣＴＬＡ－４免疫チェックポイント阻害剤は、臨床患者ケアに広く使用されている。ＩＣＯＳ（誘導性Ｔ細胞共刺激因子）、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＴＩＭ３、およびＬＡＧ３を含むがこれらに限定されない第２世代の免疫チェックポイント受容体、ならびにこれらのチェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）に対するアンタゴニスト抗体は、抗がん剤として臨床開発中である（非特許文献１）。
現在、ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸を標的とする免疫チェックポイント調節剤は、臨床での使用が承認されており、黒色腫および特定の他の腫瘍を有する患者の約１０～２０％には有効性が高いが、他のいくつかの重要ながん型（例えば、前立腺がん、乳がんおよび結腸直腸がん）は、これらの調節剤に対して依然として難治性であり、レスポンダーを非レスポンダーから区別し、治療を導くことができる明確なバイオマーカーは利用可能ではない（非特許文献２）。チェックポイント阻害に良好に応答する患者は、通常、高密度のインターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）を産生するＣＤ８+Ｔ細胞、腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現、および高変異負荷によって特徴付けられる既存の抗腫瘍免疫応答を有する。免疫チェックポイント遮断に応答しない腫瘍は、腫瘍へのＴ細胞の浸潤（ＴＩＬ）もしくは腫瘍微小環境（ＴＭＥ）におけるＴ細胞の活性化が免疫抑制間質区画によって防止される間質Ｔ細胞表現型、または低いＴ細胞浸潤、低い変異負荷、および腫瘍細胞の高増殖を特徴とする非炎症性表現型のいずれかを示す。腫瘍は、腫瘍浸潤細胞傷害性ＣＤ８ Ｔ細胞の存在に基づいて、免疫学的に（炎症性と非炎症性）分類することができる（非特許文献３）。炎症性腫瘍は、高い変異負荷、高いＩＦＮｇおよびＰＤ－Ｌ１発現、ならびに免疫チェックポイント遮断療法に対する良好な応答を示す。Ｔ細胞によって産生されるＩＦＮｇは、ＩＣＩが抗がん剤として機能するのに必要であると考えられる。しかしながら、ＩＦＮｇ分泌は、細胞上でのＰＤ－Ｌ１発現を増加させることが知られており、これは免疫療法抵抗性の原因となる可能性がある（非特許文献３）。
マクロファージなどの先天性免疫細胞はしかし、高い変異負荷にもかかわらず、Ｔ細胞活性化を抑制し、腫瘍の進行に寄与する可能性がある。腫瘍に関連する免疫抑制に寄与し、かつ腫瘍成長を補助するシグナルを提供するマクロファージは、これらの細胞が、種々の腫瘍に豊富に存在し、非常に塑性であり、またＴ細胞活性化および腫瘍拒絶を補助する炎症促進性マクロファージへと変換することができるため、標的療法のための非常に適格な候補であり得る（非特許文献４、５）。これまで、臨床開発中のマクロファージ標的化戦略は、マクロファージコロニー刺激因子受容体の阻害を利用して、腫瘍中のマクロファージの数を激減させるものである（非特許文献６）。しかしながら、これらのアプローチに対する抵抗性は、すでに報告されている（非特許文献７）。したがって、免疫系によって腫瘍細胞の死滅を誘導するためにこれらの細胞を利用するための新規の方法を見つける必要性が存在する。
近年、異なる刺激に対するマクロファージ応答の調節におけるスカベンジャー受容体の寄与が、ますます注目されている。Ｃｌｅｖｅｒ－１（Ｓｔａｂｉｌｉｎ－１としても知られている）は、抗炎症性マクロファージのサブセットに捕捉能力を付与する多機能分子である（非特許文献８、９）。これらの細胞では、Ｃｌｅｖｅｒ－１は、受容体媒介性エンドサイトーシスおよびリサイクリング、細胞内選別、ならびに変化した自己構成要素および正常な自己構成要素のトランスサイトーシスに関与する。より最近では、いくつかの腫瘍モデルにおけるＳｔａｂ１-/-（Ｃｌｅｖｅｒ－１ノックアウト）マウスにおいて、および抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法で治療されたマウスにおいて、成長および転移が減弱されることがわかった（非特許文献１０、１１）。加えて、抗ＰＤ－１剤と共に抗Ｃｌｅｖｅｒ－１剤を用いる併用治療は、トリプルネガティブ乳がんおよび結腸直腸がんのマウスモデルにおいて抗腫瘍応答を生じさせることが示されている（非特許文献１１）。
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ここで、驚くべきことに、がん患者における抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法が、白血球上で、特に循環Ｔ細胞集団においてＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、およびＣＤ２８の発現を低下させ、またＣＤ２５（ＩＬ－２ＲＡ）、ＣＸＣＲ３およびＣＤ６９の発現を増加させ、そしてＩＣＯＳの発現レベルにも影響を及ぼすことがわかった。加えて、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法による抗腫瘍応答は、循環インターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）の増加と関連することがわかった。現在の知見に沿って、このことは、ＩＦＮｇ応答がＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１発現を増加させる可能性があるため、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法が、後に抵抗性を構築する可能性があることを意味している。特に、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３ ＣＤ２８、ＣＤ２５（ＩＬ－２ＲＡ）、ＣＸＣＲ３、およびＣＤ６９などの疲弊マーカーまたはチェックポイント分子として知られる細胞表面マーカーの発現を下方調節することによって、Ｔ細胞の疲弊を取り除くことがわかっている。これらの一般的に知られているチェックポイント分子の変化を、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法の間にモニタリングすることによって、進行中の抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法との併用で与えられるべきチェックポイント阻害剤を選択することができる。特定のチェックポイント分子が、望まれる方法で抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法に反応しない場合、所望のチェックポイント分子を標的とする特異的チェックポイント阻害剤が、進行中の抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法との併用で投与される。細胞表面マーカーの発現を使用して、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法、または抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法と共に可能な限り最良のチェックポイント阻害剤（複数可）併用治療を導くことができる。より詳細には、細胞表面マーカーＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＣＤ２８、ＣＤ２５（ＩＬ－２ＲＡ）、ＣＸＣＲ３、およびＣＤ６９を使用して、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法に対する患者の応答をモニタリングし、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法との併用療法の必要性を評価することができることが見出されている。本知見は、最良の併用薬剤（複数可）を選択して、１つ、２つ、３つ、またはそれより多くの細胞表面マーカー発現において観察された変化の後に、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法と共に治療を開始する方法を提供する。
したがって、本発明は、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単剤療法に対する患者の応答をモニタリングし、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法に関連して、白血球上での、特に循環Ｔ細胞集団におけるＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＣＤ２８、ＣＤ２５、ＣＸＣＲ３、およびＣＤ６９から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれより多くの細胞表面マーカーの発現レベルに基づいて、併用療法の必要性を評価し、そして最良の併用薬剤（複数可）を選択して、１つ以上の細胞表面マーカー発現において観察された変化の後に、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法と共に治療を開始するための方法を提供する。
Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤が患者に投与された場合に、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法に対する患者の応答をモニタリングし、併用療法の必要性を推定する典型的な方法であって、この方法は、
－Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与する前の最初の時点で、患者から試料を得ることと、
－Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与した後である、その後の時点で、患者から試料を得ることと、
－得られた試料から、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＣＤ２８、ＣＤ２５およびＣＸＣＲ３から選択される１つ以上の細胞表面マーカーの発現、ならびに／またはインターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）を測定することと、
－その後の時点で得られた試料から測定された該細胞表面マーカーの発現レベルおよび／またはＩＦＮｇを、最初の時点で得られた試料から測定された該細胞表面マーカーの発現レベルおよび／またはＩＦＮｇと比較することと、を含み、細胞表面マーカーの発現レベルの所望の変化が存在しないことまたはＩＦＮｇレベルの増加が、該細胞表面マーカーに影響を及ぼす薬剤の同時投与を開始するための指標である、方法を提供する。
本発明はまた、がん患者のための新規なバイオマーカーに基づく併用治療も提供し、したがって、応答する患者から非レスポンダーを定義する際の上述の問題を減らすか、またはなくしさえもする。本発明は、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法中の患者における変化を定義するために、採血により固形腫瘍の分子ランドスケープを探査する可能性を与え、その後、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法と共に可能な限り最良のチェックポイント阻害併用治療を選択する機会を提供する。
したがって、本発明の知見はまた、治療有効量の
ａ）Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤と、
ｂ）ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＣＯＳ阻害剤、ＩＣＯＳ誘導剤、ＯＸ４０阻害剤、４１ＢＢ阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＣＤ２８阻害剤、サイトカインＩＬ－２、ＣＤ２５（ＩＬ－２ＲＡ）アゴニスト、ＣＸＣＲ３誘導剤、およびＣＸＣＲ３アゴニストを含む群から選択される１つ以上の薬剤と、の組み合わせであって、
抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単剤療法で治療され、該単剤療法が、該薬剤に関連する細胞表面マーカーＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＣＤ２８、ＣＤ２５および／またはＣＸＣＲ３の発現において所望の変化を示さない、個体におけるがんの治療に使用するための、組み合わせも提供する。
本発明は、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法が、白血球上でいくつかの細胞表面受容体の発現を次々に行い、これらのチェックポイントの発現レベルが、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法の治療過程中に変化し得るという知見に基づく。これにより、どのチェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）治療を抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法と組み合わせるべきか、およびその併用治療抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法中にいつ開始するかを選択するための可能な限り最良の生物学的説明が可能になる。
本発明は、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法と併用して、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＩＣＯＳ、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢ、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ３、および／または抗ＣＤ２８治療をいつ開始するかを選択するための手段を提供する。抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法は、驚くべきことに、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法の開始時に、疲弊マーカーＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、およびＣＤ２８を下方調節することが示されている。したがって、例えば、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法が、ＣＴＬＡ－４の発現を下方調節しない場合、抗ＣＴＬＡ－４治療と抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法とを併用することになる。または、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法が、ＯＸ４０を下方調節しない場合、抗ＯＸ４０治療と抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法とを併用する、などとなる。同様の様式で、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、およびＣＤ２８から選択される疲弊マーカーの顕著な下方調節にかかわらず、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法を開始するとき、該疲弊マーカーが、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法中に上方調節される場合、所与のＩＣＩ治療と抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法とを併用することになる。したがって、本発明の知見を使用して、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法の間のその治療に対する患者の応答をモニタリングすることもできる。例えば、単一薬剤である抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法に対する初期に好ましい応答、ならびに血清ＩＦＮｇレベルの増加、Ｔ細胞活性化、および抗腫瘍応答にもかかわらず、そのＩＦＮｇ応答が、その後でＰＤ－Ｌ１発現を増加させる可能性があり、その後、抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１治療と抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法とを組み合わせることが最良であることになる。抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法に対する患者の応答をモニタリングするための本発明の一実施形態に係る方法は、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法の間にＩＦＮｇレベルを測定し、モニタリングすることを含む。
同様の様式で、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法は、驚くべきことに、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法の開始時に、ＣＤ２５（ＩＬ－２ＲＡ）、ＣＸＣＲ３、およびＣＤ６９発現を上方調節することが示された。抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法を開始するときに、この増加がみられないことになる場合には、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法を、ＣＤ２５（ＩＬ－２－ＲＡ）またはＣＸＣＲ３誘導療法と組み合わせるべきである。加えて、ＣＤ２５（ＩＬ－２－ＲＡ）またはＣＸＣＲ３を刺激するアゴニストを、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法と共に使用して、該分子の誘導発現を伴う細胞の増殖、活性化、および／または遊走をさらに増強することができる。
この文書で言及される実施形態および利点は、該当する場合、必ずしも常に具体的に言及されるものではないが、該薬剤の組み合わせと、方法だけでなく本発明に係る使用との両方に関する。
抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体（ＦＰ－１３０５）療法で治療した７名のがん患者における細胞表面マーカー（すなわち、チェックポイント）の変化のヒートマップ。第１の試料は、ＦＰ－１３０５を投薬する直前に採取されたものであり、第２の試料は、ＦＰ－１３０５注入の８日後に採取されたものであった。色の変化は、これらの７名の患者からの細胞表面マーカーの検出レベルにおける平均対数変化（上方調節または下方調節）の程度を示し、アスタリスクは、これらの７名の患者からの投薬前と投薬後の変化の統計的有意性を示している（*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１）。 抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体（ＦＰ－１３０５）治療中の血清ＩＦＮｇレベルの変化。ＦＰ－１３０５治療の間の血清ＩＦＮｇの増加は、以前に任意の利用可能な療法に応答しなかった転移性結腸直腸がんにおける抗腫瘍応答に関連している。
ＣＬＥＶＥＲ－１は、「Ｃｏｍｍｏｎ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－１」という国際公開第０３／０５７１３０号に開示されているタンパク質である。ＣＬＥＶＥＲ－１は、全身血管系およびリンパ系の両方において内皮へのリンパ球（および悪性腫瘍細胞）の接着を媒介する結合タンパク質である。Ｃｌｅｖｅｒ－１とそのリンパ球基質との相互作用を遮断することによって、組織へのリンパ球の流入部位および組織からの流出部位で、リンパ球の再循環およびリンパ球の遊走、ならびに炎症などの関連する状態を同時に制御することができる。
「Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤」、「Ｃｌｅｖｅｒ－１阻害剤」および「抗Ｃｌｅｖｅｒ－１剤」という用語は、相互に置き換え可能であり、Ｃｌｅｖｅｒ－１と悪性腫瘍細胞との相互作用を遮断するためにＣｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な、抗体およびその断片、ペプチドなどを含む薬剤を指す。この薬剤は、Ｃｌｅｖｅｒ－１受容体に結合し、タンパク質活性を阻害するのに適切な親和性を有する低分子阻害剤または巨大分子など、任意の他の阻害剤であってもよい。「抗体またはその断片」という用語は、最も広い意味で、個体においてＣｌｅｖｅｒ－１分子に結合することが可能な抗体またはその断片を包含するために使用される。特に、所望の生物学的活性を示す限り、キメラ抗体、ヒト化抗体または霊長類化抗体、ならびに抗体断片および一本鎖抗体（例えば、Ｆａｂ、Ｆｖ）を含むと理解されなければならない。特に有用な薬剤は、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体およびその断片である。したがって、本発明の一実施形態によれば、Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤（すなわち、Ｃｌｅｖｅｒ－１阻害剤または抗Ｃｌｅｖｅｒ－１剤）は、抗体またはその断片、ペプチド（複数可）、巨大分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。本発明によれば、「抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法」または「抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法」は、Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な少なくとも１つの薬剤の投与を含む治療を指す。抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単剤療法は、本開示では、単剤として抗Ｃｌｅｖｅｒ－１剤（複数可）を含む療法を指す。
本発明の実施形態によれば、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体は、療法用ヒト化抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体である。本発明の実施形態によれば、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体は、以前に国際公開第２０１７／１８２７０５号に示されているヒト化モノクローナルＣｌｅｖｅｒ－１抗体である。
本発明の一実施形態では、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体は、ヒト化モノクローナル免疫グロブリンＧ４κ抗体ベクスマリリマブ（WHO Drug Information, Vol.33, No.4,pages814-815(2019)に開示されるような国際一般名（ＩＮＮ））、あるいはベクスマリリマブバイオシミラーにおけるベクスマリリマブバリアントもしくは抗体である。本明細書で使用される場合、「ベクスマリリマブ」は、WHO Drug Information, Vol.33, No.4, pages814-815(2019)に記載される構造を有するＩｇＧ４モノクローナル抗体を意味する。
ベクスマリリマブバイオシミラーは、ベクスマリリマブバイオシミラーとして上市するために、いずれかの国において規制当局によって承認される生物学的製品を意味する。一実施形態では、ベクスマリリマブバイオシミラーは、薬物物質としてベクスマリリマブバリアントを含む。一実施形態では、ベクスマリリマブバイオシミラーは、ベクスマリリマブと実質的に同じアミノ酸配列の重鎖および軽鎖を有する。本明細書で使用される場合、「ベクスマリリマブバリアント」は、軽鎖ＣＤＲの外側に位置する位置に１つ以上の保存的アミノ酸置換、および／または重鎖ＣＤＲの外側に位置する位置に１つ以上の保存的アミノ酸置換を有する、例えば、バリアント位置が、フレームワーク領域または定常領域中に位置する以外は、ベクスマリリマブと同一の重鎖および軽鎖の配列を含む抗体を意味する。換言すれば、ベクスマリリマブおよびベクスマリリマブバリアントは、同一のＣＤＲ配列を含むが、全長軽鎖および重鎖の配列中の他の位置に保存的アミノ酸置換を有することに起因して、互いに異なっている。ベクスマリリマブバリアントは、ＣＬＥＶＥＲ－１に対する結合親和性に関して、ベクスマリリマブと実質的に同じである。
本発明の一実施形態によれば、療法用抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体ベクスマリリマブ（ＦＰ－１３０５）を産生する細胞株は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項に基づいて、ＤＳＭＺ－ジャーマン コレクション オブ マイクロオーガニズム アンド セルカルチャー ゲーエムベーハー（German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH）、ドイツ連邦共和国、デー－３８１２４ ブラウンシュヴァイク、インホッフェンシュトラーセ ７ベー（Inhoffenstrasse 7B, D-38124 Braunschweig, Germany）に２０２０年５月２７日に寄託されており、受託番号ＤＳＭ ＡＣＣ３３６１を有する。寄託された実施形態は、本発明の一態様の単一の例示として意図されており、機能的に同等である任意の培養物が、本発明の範囲内であるため、本発明は、寄託された培養物によって範囲が限定されるべきではない。本明細書における材料の寄託は、本明細書に含まれる文書による説明が、そのベストモードを含む本発明の任意の態様の実施を可能にするために不十分であるということを認めるものではなく、また、それが表す特定の例示に特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきものでもない。
抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法が、白血球上で、特に循環Ｔ細胞集団において細胞表面マーカーＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、およびＣＤ２８の発現を低下させる能力、ならびに細胞表面マーカーＣＤ２５（ＩＬ－２ＲＡ）、ＣＸＣＲ３、およびＣＤ６９の発現を増加させる能力を有することが観察されている。しかしながら、その効果は、患者によって、ならびに／またはがんの種類によって異なる場合がある。例えば、細胞表面マーカーＩＣＯＳは、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法に関連して上方調節または下方調節されてもよい。したがって、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法による最も効率的な治療を提供するために、１つ以上の細胞表面マーカー発現において観察された変化の後に、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法と共に最良な併用薬剤（複数可）の治療を開始するのに必要な情報を提供するために、１つ以上の該細胞表面マーカーの発現が、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法を開始するとき、および／または抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法中にモニタリングされる。
本発明は、Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤が、患者に投与された場合に、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法に対するがん患者の応答をモニタリングし、かつ併用療法の必要性を評価する方法を提供する。本発明の実施形態によれば、１つ以上の細胞表面マーカーは、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法を開始するときにモニタリングされる。本発明の別の実施形態によれば、１つ、２つ、３つ、またはそれより多くの細胞表面マーカーは、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法中にモニタリングされる。細胞表面マーカーは、単一のマーカーとして、またはマーカーのパネルとしてモニタリングすることができる。
Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤が患者に投与された場合に、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法に対する患者の応答をモニタリングし、併用療法の必要性を評価する、本発明の一実施形態に係る方法であって、この方法は、
－Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与する前の最初の時点で、患者から試料を得ることと、
－Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与した後である、その後の時点で、患者から試料を得ることと、
－得られた試料から、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＣＤ２８、ＣＤ２５およびＣＸＣＲ３から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれより多くの細胞表面マーカーの発現を測定することと、
－その後の時点で得られた試料から測定された該細胞表面マーカーの発現レベルを、最初の時点で得られた試料から測定された該細胞表面マーカーの発現レベルと比較することと、を含み、細胞表面マーカーの発現レベルの所望の変化が存在しないことが、該細胞表面マーカーに影響を及ぼす薬剤の同時投与を開始するための指標である。
本発明の一実施形態によれば、Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与する前の最初の時点で得られた試料は、Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤の最初の投与の前に得られた試料（すなわち、最初の試料）を指す。Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与した後である、その後の時点で得られた試料は、療法中の任意の時点、すなわち、患者へのＣｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤の最初の投与の後で、かつ患者へのＣｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤の最後の投与の前に得られた試料を指す。
本発明の実施形態によれば、方法は、
－抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法を開始する前の最初の時点で、患者から試料を得ることと、
－該療法中である、その後の時点、すなわち、患者へのＣｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤の最初の投与の後で、かつ患者へのＣｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤の最後の投与の前に、患者から試料を得ることと、
－その後の時点で得られた試料から測定された該細胞表面マーカーの発現レベルを、最初の時点で得られた試料から測定された該細胞表面マーカーの発現レベルと比較することと、を含み、
－ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３および／またはＣＤ２８の下方調節が存在しないことが、該細胞表面マーカーに影響を及ぼす薬剤の同時投与を開始するための指標であり、かつ／あるいは
－ＩＣＯＳ、ＣＤ２５、および／またはＣＸＣＲ３の上方調節が存在しないことが、該細胞表面マーカーに影響を及ぼす薬剤の同時投与を開始するための指標であり、かつ／あるいは
－ＣＤ２５、および／またはＣＸＣＲ３発現の増加が、該細胞表面マーカーに影響を及ぼす薬剤の同時投与を開始するための指標である。
本発明の別の実施形態によれば、方法は、
－患者へのＣｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤のさらなる投与の前の抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法中の任意の時点である最初の時点で、患者から試料を得ることと、
－Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与した後の抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法中のその後の時点で、患者から試料を得ることと、
－その後の時点で得られた試料から測定された該細胞表面マーカーの発現レベルを、最初の時点で得られた試料から測定された該細胞表面マーカーの発現レベルと比較することと、を含み、
－最初の時点で得られた試料から測定された該細胞表面マーカーの発現レベルと比較して、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、および／またはＣＤ２８の上方調節が、該細胞表面マーカーに影響を及ぼす薬剤の同時投与を開始するための指標であり、かつ／あるいは
－最初の時点で得られた試料から測定された該細胞表面マーカーの発現レベルと比較して、ＩＣＯＳ、ＣＤ２５、および／またはＣＸＣＲ３の下方調節が、該細胞表面マーカーに影響を及ぼす薬剤の同時投与を開始するための指標であり、かつ／あるいは
－ＣＤ２５、および／またはＣＸＣＲ３の増加が、該細胞表面マーカーに影響を及ぼす薬剤の同時投与を開始するための指標である。
本発明に係る一実施形態では、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＣＤ２８、ＣＤ２５、およびＣＸＣＲ３から選択される１つ、２つ、３つ、またはそれより多くの細胞表面マーカーの発現は、得られた試料から測定され、該細胞表面マーカーに影響を及ぼす薬剤の同時投与の開始を評価するために、その後の時点で得られた試料からの該細胞表面マーカーの発現レベルを、最初の時点で得られた試料から測定された該細胞表面マーカーの発現レベルと比較する。本発明に係る一実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－１阻害剤（複数可）の同時投与の開始を評価するために、上述の細胞表面マーカーに加えて、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１の発現を分析することができる。
本発明の一実施形態によれば、方法は、得られた試料からインターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）を測定することと、その後の時点での試料から測定されたＩＦＮｇレベルを、最初の時点で得られた試料から測定されたＩＦＮｇレベルと比較することと、をさらに含み、ＩＦＮｇレベルの増加が、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤の同時投与を開始するための指標である。
本発明の一実施形態によれば、試料は、患者から採血した血液試料である。本発明の典型的な実施形態では、１つ以上の細胞表面マーカーの発現は、患者から採血した血液試料から得られた白血球から、特にＴ細胞集団から分析される。
本発明によれば、細胞表面マーカーの発現レベルは、当該技術分野で知られる任意の好適な方法で測定され得る。
本発明の一実施形態によれば、治療有効量の
ａ）Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤と、
ｂ）ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＣＯＳ阻害剤、ＩＣＯＳ誘導剤、ＯＸ４０阻害剤、４１ＢＢ阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＣＤ２８阻害剤、その修飾態様を含むサイトカインＩＬ－２、ＣＤ２５（ＩＬ－２ＲＡ）アゴニスト、ＣＸＣＲ３誘導剤、およびＣＸＣＲ３アゴニストを含む群から選択される１つ以上の薬剤と、の組み合わせは、
抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単剤療法で治療され、かつ該単剤療法が、細胞表面マーカーＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、および／またはＣＤ２８の下方調節、ならびに／あるいは細胞表面マーカーＩＣＯＳ、ＣＤ２５および／またはＣＸＣＲ３の上方調節を示さない、個体におけるがんの治療に使用するための、組み合わせである。個体におけるがんの治療に使用するための本発明に係る組み合わせは、Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤に加えて、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＣＯＳ阻害剤、ＩＣＯＳ誘導剤、ＯＸ４０阻害剤、４１ＢＢ阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＣＤ２８阻害剤、その修飾態様を含むサイトカインＩＬ－２、ＣＤ２５（ＩＬ－２ＲＡ）アゴニスト、ＣＸＣＲ３誘導剤、およびＣＸＣＲ３アゴニストを含む群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれより多くの薬剤を含み得る。
本発明によれば、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法との併用治療を、細胞表面マーカー（複数可）の測定された発現に基づいて選択することができることに留意される。単剤としての抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法単独による発現レベルの所望の変化がない場合、該細胞表面マーカーに影響を及ぼす薬剤の投与を開始するための指標である。
本発明の一実施形態によれば、他の細胞表面マーカーも、治療応答をモニタリングし、例えば、ＣＤ６９、ＣＤ９５、ＣＤ４５ＲＯ、および／またはＨＬＡ ＤＲ発現を誘導するために併用療法（複数可）を開始する必要性を評価するために定義することができる。
本発明の一実施形態によれば、個体におけるがんの治療に使用するための組み合わせは、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単剤療法が、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１の下方調節を示さない場合に、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤をさらに含んでいてもよい。個体におけるがんの治療に使用するための本発明に係る組み合わせは、Ｃｌｅｖｅｒ－１ならびにＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１に結合することが可能な薬剤に加えて、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＣＯＳ阻害剤もしくは誘導剤、ＯＸ４０阻害剤、４１ＢＢ阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＣＤ２８阻害剤、その修飾態様を含むサイトカインＩＬ－２、またはＣＤ２５（ＩＬ－２ＲＡ）アゴニストおよびＣＸＣＲ３誘導剤、またはＣＸＣＲ３アゴニストを含む群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれより多くの薬剤を含み得る。
本発明の一実施形態によれば、個体におけるがんの治療に使用するための組み合わせは、インターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）の上方調節、ならびに／あるいはＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１の上方調節が、細胞表面マーカー（複数可）に影響を及ぼす１つ以上の該薬剤と組み合わせた抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法中に観察される場合、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤をさらに含む。抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法による抗腫瘍応答は、循環インターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）の増加と関連し、これはその後ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１発現レベルの増加につながることが観察されている。したがって、ＩＦＮｇの発現レベルの増加ならびに／あるいはＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１の発現レベルの増加が、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法単独、または細胞表面マーカーに影響を及ぼす１つ以上の該薬剤との併用での抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法中に観察される場合、これは、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法と共に抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１療法を開始するための指標である。
一実施形態では、個体におけるがんの治療に使用するための組み合わせは、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単剤療法が、白血球上でＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１の下方調節を示さず、かつ／あるいはＩＦＮｇの上方調節、ならびに／またはＰＤ－１および／もしくはＰＤ－Ｌ１の上方調節が、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法中に観察される場合に、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤と、Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤との併用を含んでいてもよい。
本発明によれば、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＣＯＳ阻害剤、ＩＣＯＳ誘導剤、ＯＸ４０阻害剤、４１ＢＢ阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＣＤ２８阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、およびＰＤ－Ｌ１阻害剤は、該細胞表面受容体を遮断することが可能な抗体またはその断片を含む。本発明に係る併用治療は、該細胞表面受容体を遮断することが可能な任意の既知の薬剤（複数可）を含むことができる。
本発明によれば、その修飾態様を含むサイトカインＩＬ－２、ＣＤ２５（ＩＬ－２ＲＡ）アゴニスト、ＣＸＣＲ３誘導剤、およびＣＸＣＲ３アゴニストは、該細胞表面受容体を活性化することが可能な薬剤を含む。ＩＬ－２は、免疫系（主にＴ細胞）を刺激して腫瘍細胞を死滅させることが知られている炎症促進性サイトカインである。しかしながら、ＩＬ－２療法は、むしろ毒性であり、毒性の副作用なしに腫瘍微小環境においてＩＬ－２を誘導するための多くの開発技術が探求されている。このような技術は、ＩＬ－２受容体アゴニスト、ＩＬ－２産生ウイルスを導入するがんワクチンなどを含む。本発明に係る併用治療は、該細胞表面受容体を活性化することが可能な任意の既知の薬剤（複数可）を含むことができる。
本発明の一実施形態によれば、個体におけるがんの治療に使用するための組み合わせは、治療有効量の
ａ）Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤、例えば、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体またはその断片と、
ｂ）以下の薬剤：
－抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単一薬剤活性が、ＣＴＬＡ－４発現の低下につながらない場合、ＣＴＬＡ－４阻害剤、例えば、ＣＴＬＡ－４受容体に特異的に結合し、かつＣＴＬＡ－４活性を阻害する抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその断片、
－抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単一薬剤活性が、ＩＣＯＳ発現の変化につながらない場合、ＩＣＯＳ阻害剤および／またはＩＣＯＳ誘導剤、例えば、ＩＣＯＳ受容体に特異的に結合する抗ＩＣＯＳ抗体またはその断片、
－抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単一薬剤活性が、ＯＸ４０発現の低下につながらない場合、ＯＸ４０阻害剤、例えば、ＯＸ４０受容体に特異的に結合し、かつＯＸ４０活性を阻害する抗ＯＸ４０抗体またはその断片、
－抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単一薬剤活性が、４１ＢＢ発現の低下につながらない場合、４１ＢＢ阻害剤、例えば、４１ＢＢ受容体に特異的に結合し、かつ４１ＢＢ活性を阻害する抗４１ＢＢ抗体またはその断片、
－抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単一薬剤活性が、ＬＡＧ３発現の低下につながらない場合、ＬＡＧ３阻害剤、例えば、ＬＡＧ３受容体に特異的に結合し、かつＬＡＧ３活性を阻害する抗ＬＡＧ３抗体またはその断片、
－抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単一薬剤活性が、ＴＩＭ３発現の低下につながらない場合、ＴＩＭ３阻害剤、例えば、ＴＩＭ３受容体に特異的に結合し、かつＴＩＭ３活性を阻害する抗ＴＩＭ３抗体またはその断片、
－抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単一薬剤活性が、ＣＤ２８発現の低下につながらない場合、ＣＤ２８阻害剤、例えば、ＣＤ２８受容体に特異的に結合し、かつＣＤ２８活性を阻害する抗ＣＤ２８抗体またはその断片、
－その修飾態様を含むサイトカインＩＬ－２、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１と併用して免疫系を刺激するために該分子が使用される場合、
－抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単一薬剤活性が、ＣＤ２５発現の増加につながらない場合、ＣＤ２５アゴニスト、
－抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単一薬剤活性が、ＣＸＣＲ３発現の増加につながらない場合、ＣＸＣＲ３誘導剤、
－ＣＸＣＲ３アゴニスト、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１と併用して免疫系を刺激するために該分子が使用される場合、
のうちの１つ以上と、を含む。
本発明の一実施形態によれば、個体におけるがんの治療に使用するための組み合わせは、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単一薬剤活性が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１発現の減少につながらず、かつ／またはＩＦＮｇ応答が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１発現のレベルの増加につながる場合、治療有効量のＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、かつＰＤ－１活性を阻害する抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその断片をさらに含む。
本発明の一実施形態によれば、がん患者を治療するための方法は、該がん患者に、
ａ）Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤と、
ｂ）ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＣＯＳ阻害剤、ＩＣＯＳ誘導剤、ＯＸ４０阻害剤、４１ＢＢ阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＣＤ２８阻害剤、その修飾態様を含むサイトカインＩＬ－２、ＣＤ２５（ＩＬ－２ＲＡ）アゴニスト、ＣＸＣＲ３誘導剤、およびＣＸＣＲ３アゴニストを含む群から選択される１つ以上の薬剤と、の組み合わせを投与することを含む。
本発明の一実施形態によれば、がん患者を治療するための方法は、該がん患者に、
ａ）Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤と、
ｂ）ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＣＯＳ阻害剤、ＩＣＯＳ誘導剤、ＯＸ４０阻害剤、４１ＢＢ阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＣＤ２８阻害剤、その修飾態様を含むサイトカインＩＬ－２、ＣＤ２５（ＩＬ－２ＲＡ）アゴニスト、ＣＸＣＲ３誘導剤、およびＣＸＣＲ３アゴニストを含む群から選択される１つ以上の薬剤と、
ｃ）ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤と、の組み合わせを投与することを含む。
一実施形態では、がん患者を治療するための方法は、該がん患者に、
ａ）Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤と、
ｂ）ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤との組み合わせを、
抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単剤療法が、白血球上でＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１の下方調節を示さず、かつ／あるいはＩＦＮｇおよび／またはＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１の上方調節が、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法中に観察される場合に、投与することを含む。
「治療」または「治療すること」という用語は、疾患または障害の完全な治癒、ならびに該疾患または障害の改善または軽減を含むと理解されるべきである。「治療有効量」という用語は、所望の治療結果をもたらすのに十分な、本発明に係る薬剤の任意の量を含むことを意味する。
本発明は、悪性腫瘍成長を低減することによって、および／または転移形成を阻害することによって、がんを治療するための方法および組成物を提供し、これは、すべての形態のがんに適用可能である。したがって、任意の悪性腫瘍または転移を治療することができる。
「投与すること」は、当業者に既知の様々な方法および送達システムのいずれかを用いた、個体への該療法剤を含む組成物の物理的な導入を指す。本発明で使用される薬剤は、その意図した目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、例えば、注射による、静脈内、筋肉内、腹腔内、腫瘍内、皮下、または他の非経口投与経路であってもよい。薬理学的に活性な化合物に加えて、該薬剤の医薬製剤は、好ましくは、活性薬剤を、薬学的に使用可能な製剤に加工するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む適切な薬学的に許容される担体を含有する。選択された用量は、悪性腫瘍成長を低減するか、または阻害し、および／または転移形成を阻害するのに十分なものでなければならない。
がん患者を治療するための本発明の一実施形態に係る方法は、
－患者から得られた試料から、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＣＤ２８、ＣＤ２５およびＣＸＣＲ３から選択される１つ以上の細胞表面マーカーの発現、ならびに／またはＩＦＮｇレベルを測定することと、
－Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与することと、
－Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与した後の患者から得られた試料から、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＣＤ２８、ＣＤ２５およびＣＸＣＲ３から選択される１つ以上の細胞表面マーカーの発現、ならびに／またはＩＦＮｇレベルを測定することと、
－後の時点で得られた試料から測定された該細胞表面マーカーの発現レベルおよび／またはＩＦＮｇレベルを、それより前の時点で得られた試料から測定された該細胞表面マーカーの発現レベルおよび／またはＩＦＮｇと比較することであって、細胞表面マーカーの発現レベルの所望の変化が存在しないこと、および／またはＩＦＮｇレベルの増加が、該細胞表面マーカーに影響を及ぼす薬剤の同時投与を開始するための指標である、比較することと、
－該細胞表面マーカーに影響を及ぼす１つ以上の薬剤を、発現レベルの所望の変化がないことが観察される状態で投与することと、を含む。
以下の実施例は、本発明の原理を例示するものに過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
以下の実施例で使用される抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体ＦＰ－１３０５（ＤＳＭ ＡＣＣ３３６１）は、がん治療のためにファロン ファーマシューティカルズによって現在開発されているヒト化抗体であり、国際公開第２０１７／１８２７０５号により詳細に開示され、ベクスマリリマブとして知られている。
実施例１．細胞表面／疲弊マーカーは、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１（ＦＰ－１３０５）治療を開始したがん患者の白血球集団において変化する
Ｃｌｅｖｅｒ－１阻害剤である抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体ＦＰ－１３０５は、進行した固形腫瘍を有する患者における第Ｉ／ＩＩ相試験において、安全性および予備有効性について現在試験されている（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＮＣＴ０３７３３９９０：がん患者におけるＦＰ－１３０５の安全性、忍容性および予備的有効性を評価するための試験（ＭＡＴＩＮＳ））。ＦＰ－１３０５を開始する前に採取された第１の（投与前の）試料。ＦＰ－１３０５治療を開始してから８日後に採取された第２の（投与後の）試料。細胞表面マーカーを、以下に記載されるように試料から分析した。
マスサイトメトリー（ＣｙＴＯＦ）染色およびデータ分析のためのプロトコル
ＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ（商標）密度勾配遠心分離を用い、試料から単離し、ＲＰＭＩ１６４０（シグマ アルドリッチ（Sigma-Aldrich）、１０％のＦＣＳ、２ｍｍｏｌ／ＬのＬ－グルタミンを追加したＲＰＭＩ１６４０）培地中で１０％ ＤＭＳＯとともに凍結させた。
ＣｙＴＯＦ染色の前に、凍結したＰＢＭＣを解凍し、ＰＢＳ中に再懸濁させ、計数した。染色のために、１～３×１０6個の細胞を採取した。第１の細胞を、２．５μＭのＣｅｌｌ－ＩＤシスプラチン（フリューダイム（Fluidigm）、カタログ番号２０１０６４）生存率試薬を用い、室温（ＲＴ）で５分間、染色した。洗浄後、細胞を、重金属同位体標識された抗ヒトＣＤ４５（クローンＨ１３０）抗体（ＣＤ４５＿８９Ｙ、ＣＤ４５＿１４１ＰｒおよびＣＤ４５＿１４７Ｓｍ、１／２００）を用い、ＲＴで３０分間バーコード化し、注意深く洗浄し、異なるバーコード化された試料を合わせた。次に、試料を、ヒトＫｉｏｖｉｇ溶液（０．２ｍｇ／ｍｌ）を用いてＲＴで１５分間ブロックし、そして細胞表面マーカーを含む重金属同位体標識された抗ヒト抗体カクテル（表１）を用い、ＲＴで３０分間染色し、その後洗浄した。
Figure 2023501487000002
染色した試料を、ＤＮＡインターカレーション試薬（１／１０００、ＭａｘＰａｒ（登録商標）ＦｉｘおよびＰｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ、カタログ番号２０１０６７中のＣｅｌｌ ＩＤ Ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｏｒ－１０３Ｒｈ、フリューダイム）と共に、ＲＴで１時間インキュベートし、洗浄し、４％のＰＦＡ溶液を用い、＋４℃で一晩（ｏ／ｎ）固定した。次の日に、試料を洗浄し、ＥＱ ４ Ｅｌｅｍｅｎｔ Ｂｅａｄｓ（フリューダイム）の１／１０希釈を含有するＭａｘＰａｒ Ｗａｔｅｒ（カタログ番号２０１０６９、フリューダイム）に再懸濁させ、すぐにＣｙＴＯＦマスサイトメーター（Ｈｅｌｉｏｓ、フリューダイム）に獲得させた。試料のビーズ正規化の後、生存シングレット細胞を、ＦｌｏｗＪｏを使用することによって脱バーコード化した。ＣＤ４５＋ＣＤ３＋細胞をゲーティングし、さらなる分析のためにエクスポートした。
データ分析は、Kimball et al 2019 J Immunol（A Beginner's Guide to Analyzing and Visualizing Mass Cytometry Data）と同様に行った。Ｒ ｓｔｕｄｉｏバージョン１．２．１３３５を、公式なＲ Ｗｅｂサイトからダウンロードし、Ｃｙｔｏｋｉｔパッケージを、Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒからダウンロードし、Ｒで開いた。手動でゲーティングしたイベント（上に説明したようにゲーティングした）を、Ｃｙｔｏｋｉｔにインポートし、Ｐｈｅｎｏｇｒａｐｈ分析に供した。クラスタリングは、マージ法；最小、形質転換；ＣｙｔｏｆＡｓｉｎｈ、クラスター法；Ｒｐｈｅｎｏｇｒａｐｈ、視覚化法；ｔＳＮＥおよび細胞進行ＮＵＬＬの追加の設定を用い、２３個のマーカーのうちの９個（ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ１２７、ＣＤ２５、ＣＣＲ６、ＣＸＣＲ３）を使用することによって行われた。
２２個のクラスターを、Ｐｈｅｎｏｇｒａｐｈによって定義し、これらのクラスターを、Ｒパッケージの「シャイニー（shiny）」を使用することによって、ｔＳＮＥブロット上に表示し、治療前および治療後の異なる患者を視覚化した。クラスターの色、識別番号、ドットおよびラベルサイズを、「シャイニー」アプリケーションでカスタマイズした。フェノグラフ分析によって、いくつかのｃｓｖファイルを生成し、これを使用して、各マーカーについての試料ごとの平均発現値を計算し、さらに、患者ごとの前後の試料間の変化を計算した。ヒートマップを、ＢｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒからダウンロードしたＣｏｍｐｌｅｘＨｅａｔｍａｐパッケージ（「Gu, Z.(2016)Complex heatmaps reveal patterns and correlations in multidimensional genomic data. Bioinformatics.」）を用いて生成し、統計分析を、Ｒバージョン３．６．１（「R Core Team (2019).R:A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria.URL https://www.R-project.org/.」）を用い、Ｔ検定を用いることによって行った。
結果を、図１：各クラスターにおける前試料と後（８日目）試料との間のマーカー発現の差に示す。
実施例２．血清ＩＦＮｇの増加は、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１（ＦＰ－１３０５）で治療されたがん患者における抗腫瘍応答と関連する
抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体ＦＰ－１３０５は、上に説明した設定で、臨床開発を開始した。このファーストインヒューマン試験（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＮＣＴ０３７３３９９０）では、任意の利用可能な療法に応答しなかった転移性結腸直腸がん患者が、抗腫瘍応答を示した。これらは、これまでのところ、すべてが治療中の血清ＩＦＮｇレベルの増加と関連している（図２）。ＩＦＮｇ血清レベルを、すべての治療サイクルの開始時に多重サイトカインパネルを使用して測定した。治療サイクル（すなわち、すべてのＦＰ－１３０５注入の間隔）は、３週間であった。ＩＦＮｇのレベルの上昇が、ＰＤ－Ｌ１のレベルの上昇およびＴ細胞標的化腫瘍死滅に対する抵抗性につながる場合があることが、現在知られている。抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法を受けている患者が、ＩＦＮｇおよびその後のＰＤ－Ｌ１のレベルの増加に起因して抵抗性が後から表れることになる場合、これらの患者は、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法と共に抗ＰＤ－１／Ｌ１療法を必要とすることになる。

Claims (18)

  1. Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤が、患者に投与された場合に、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法に対する患者の応答をモニタリングし、かつ併用療法の必要性を評価する方法であって、前記方法が、
    －Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与する前の最初の時点で、前記患者から試料を得ることと、
    －Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与した後である、その後の時点で、前記患者から試料を得ることと、
    －得られた前記試料から、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＣＤ２８、ＣＤ２５およびＣＸＣＲ３から選択される１つ以上の細胞表面マーカーの発現、ならびに／またはインターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）を測定することと、
    －その後の時点で得られた前記試料から測定された前記細胞表面マーカーの発現レベルおよび／またはＩＦＮｇレベルを、最初の時点で得られた前記試料から測定された前記細胞表面マーカーの発現レベルおよび／またはＩＦＮｇと比較することと、を含み、前記細胞表面マーカーの発現レベルの所望の変化が存在しないことまたは前記ＩＦＮｇレベルの増加が、前記細胞表面マーカーに影響を及ぼす薬剤の同時投与を開始するための指標である、方法。
  2. 前記最初の時点における前記試料が、前記抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法を開始する前に得られ、
    －ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３および／またはＣＤ２８の下方調節が存在しないことが、前記細胞表面マーカーに影響を及ぼす薬剤の前記同時投与を開始するための指標であり、かつ／あるいは
    －ＩＣＯＳ、ＣＤ２５、および／またはＣＸＣＲ３の上方調節が存在しないことが、前記細胞表面マーカーに影響を及ぼす薬剤の前記同時投与を開始するための指標であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 前記最初の時点における前記試料が、Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤の患者への前記さらなる投与の前の抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法中に得られ、
    －最初の時点で得られた前記試料から測定された前記細胞表面マーカーの前記発現レベルと比較して、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、および／またはＣＤ２８の上方調節が、前記細胞表面マーカーに影響を及ぼす薬剤の前記同時投与を開始するための指標であり、かつ／あるいは
    －最初の時点で得られた前記試料から測定された前記細胞表面マーカーの前記発現レベルと比較して、ＩＣＯＳ、ＣＤ２５、および／またはＣＸＣＲ３の下方調節が、前記細胞表面マーカーに影響を及ぼす薬剤の前記同時投与を開始するための指標であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記試料が、前記患者から採血した血液試料から得られた白血球を含むことを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. ＩＦＮｇレベルの増加が、ＰＤ１および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤の同時投与を開始するための指標であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤が、抗体またはその断片、ペプチド（複数可）、巨大分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体が、ベクスマリリマブ、またはベクスマリリマブバイオシミラーにおけるベクスマリリマブバリアントもしくは抗体であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
  8. 抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体が、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体ＦＰ－１３０５（ＤＳＭ ＡＣＣ３３６１）であることを特徴とする、請求項６または７に記載の方法。
  9. 治療有効量の
    －Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な薬剤と、
    －ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＣＯＳ阻害剤、ＩＣＯＳ誘導剤、ＯＸ４０阻害剤、４１ＢＢ阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＣＤ２８阻害剤、サイトカインＩＬ－２、ＣＤ２５（ＩＬ－２ＲＡ）アゴニスト、ＣＸＣＲ３誘導剤、およびＣＸＣＲ３アゴニストを含む群から選択される１つ以上の薬剤と、の組み合わせであって、
    抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単剤療法で治療され、かつ前記単剤療法が、前記薬剤に関連する細胞表面マーカーＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＣＤ２８、ＣＤ２５および／またはＣＸＣＲ３の発現において所望の変化を示さない、個体におけるがんの治療に使用するための、組み合わせ。
  10. 抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単剤療法が、細胞表面マーカーＣＴＬＡ－４、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３および／またはＣＤ２８の下方調節を示さないことを特徴とする、請求項９に記載のがんの治療に使用するための組み合わせ。
  11. 抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単剤療法が、細胞表面マーカーＩＣＯＳの下方調節または上方調節を示さないことを特徴とする、請求項９または１０に記載のがんの治療に使用するための組み合わせ。
  12. 抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単剤療法が、細胞表面マーカーＣＤ２５および／またはＣＸＣＲ３の上方調節を示さないことを特徴とする、請求項９～１１のいずれか一項に記載のがんの治療に使用するための組み合わせ。
  13. 抗Ｃｌｅｖｅｒ－１単剤療法が、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１の下方調節を示さない場合に、前記組み合わせが、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤をさらに含むことを特徴とする、請求項９～１２のいずれか一項に記載のがんの治療に使用するための組み合わせ。
  14. １つ以上の前記薬剤と組み合わされた抗Ｃｌｅｖｅｒ－１療法中にＩＦＮｇの上方調節ならびに／あるいはＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１の上方調節が観察される場合に、前記組み合わせが、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤をさらに含むことを特徴とする、請求項９～１３のいずれか一項に記載のがんの治療に使用するための組み合わせ。
  15. Ｃｌｅｖｅｒ－１に結合することが可能な前記薬剤が、抗体またはその断片、ペプチド（複数可）、巨大分子、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項９～１４のいずれか一項に記載のがんの治療に使用するための組み合わせ。
  16. 抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体が、ベクスマリリマブ、またはベクスマリリマブバイオシミラーにおけるベクスマリリマブバリアントもしくは抗体であることを特徴とする、請求項９～１５のいずれか一項に記載のがんの治療に使用するための組み合わせ。
  17. 抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体が、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体ＦＰ－１３０５（ＤＳＭ ＡＣＣ３３６１）であることを特徴とする、請求項９～１６のいずれか一項に記載のがんの治療に使用するための組み合わせ。
  18. ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＣＯＳ阻害剤、ＩＣＯＳ誘導剤、ＯＸ４０阻害剤、４１ＢＢ阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＣＤ２８阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤が、前記細胞表面マーカーの受容体／リガンドに結合することが可能な抗体またはその断片を含むことを特徴とする、請求項９～１７のいずれか一項に記載のがんの治療に使用するための組み合わせ。
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