JP2023501310A - Udp-ガラクトースを調製するための酵素的方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、低コスト基質であるウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからUDP-ガラクトースを単一反応混合物中で生産するための酵素触媒プロセスに関する。上記プロセスは、バッチモードまたは送込バッチモードまたは任意の他の操業モードで(半)連続的に操業することができる。さらに、上記プロセスは、サッカライド、特にヒト乳オリゴサッカライド(HMO)、タンパク質、糖タンパク質、特に抗体、糖ペプチド、ならびにバイオコンジュゲート、特に炭水化物コンジュゲートワクチンおよび抗体-薬物コンジュゲートを含むガラクトシル化分子および生体分子を生産するように適合させることができる。
ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトース(UDP-ガラクトースまたはUDP-Gal)は、数多くのバイオテクノロジー応用および食品技術の重要な基質である。これは、自己免疫疾患の治療に使用される療法用抗体のガラクトシル化のための基質である。さらに、UDP-ガラクトースは、炭水化物ワクチンを生産するために、および個別化医療の成長分野に、つまり薬物送達用の糖ナノ材料の調製に必要である。乳幼児用食品(ヒト乳)では、ガラクトシル化オリゴサッカライドは、ヒト乳オリゴサッカライドの重要な成分を構成しており、したがって乳幼児向けの合成的に生産された乳製品にガラクトシル化糖を含めることには大きな需要が存在する(Carbohydrate Research 432号(2016年)62~70頁)。
生化学では、ヌクレオチド糖はモノサッカライドの活性型として周知であり、グリコシル化反応では、ヌクレオチド糖はグリコシル供与体として作用することが公知である。グリコシルトランスフェラーゼ(GTF)は、活性化ヌクレオチド糖から求核性グリコシル受容体分子へのサッカライド部分の移転を触媒する酵素である。したがって、生化学的には、グリコシル化反応は、グリコシルトランスフェラーゼにより触媒される。
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む、方法に関する。
(a)ガラクトキナーゼにより触媒されている、D-ガラクトースおよびアデノシン三リン酸からガラクトース1-リン酸(Gal-1-P)を形成すること、
(b)ウリジン一リン酸キナーゼおよびポリリン酸キナーゼにより触媒されている、ウリジン一リン酸(UMP)、アデノシン三リン酸、およびポリリン酸塩からウリジン三リン酸(UTP)を形成すること、
(c)グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼの存在下で、ガラクトース1-リン酸とウリジン三リン酸とを反応させてUDP-ガラクトースに至ること
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)(a)ガラクトキナーゼにより触媒されている、D-ガラクトースおよびアデノシン三リン酸からガラクトース1-リン酸(Gal-1-P)を形成すること、
(b)ウリジン一リン酸キナーゼおよびポリリン酸キナーゼにより触媒されている、ウリジン一リン酸(UMP)、アデノシン三リン酸、およびポリリン酸塩からウリジン三リン酸(UTP)を形成すること、ならびに
(c)グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼの存在下で、ガラクトース1-リン酸とウリジン三リン酸とを反応させてUDP-ガラクトースに至ること
により、酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む、方法に関する。
(a)ガラクトキナーゼにより触媒されている、D-ガラクトースおよびアデノシン三リン酸からガラクトース1-リン酸(Gal-1-P)を形成すること、
(b1)ウリジン一リン酸キナーゼにより触媒されている、ウリジン一リン酸およびアデノシン三リン酸からウリジン二リン酸(UDP)を形成すること、
(b2)ポリリン酸キナーゼにより触媒されている、ウリジン二リン酸およびポリリン酸塩からウリジン三リン酸(UTP)を形成すること、ならびに
(c)グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼの存在下で、ガラクトース1-リン酸とウリジン三リン酸とを反応させてUDP-ガラクトースに至ること
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)(a)ガラクトキナーゼにより触媒されている、D-ガラクトースおよびアデノシン三リン酸からガラクトース1-リン酸(Gal-1-P)を形成すること、
(b1)ウリジン一リン酸キナーゼにより触媒されている、ウリジン一リン酸およびアデノシン三リン酸からウリジン二リン酸(UDP)を形成すること、
(b2)ポリリン酸キナーゼにより触媒されている、ウリジン二リン酸およびポリリン酸塩からウリジン三リン酸(UTP)を形成すること、ならびに
(c)グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼの存在下で、ガラクトース1-リン酸とウリジン三リン酸とを反応させてUDP-ガラクトースに至ること
により、酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む、方法に関する。
・出発物質に関してコストが大幅に低減されること、つまり高価なUDPまたはUTPを必要としないこと、
・本方法は、連続的様式で実施することができ、それによって年間トン規模のUDPガラクトース提供が潜在的に可能になること、
・無細胞プロセスであり、それによって有害なGMO側面(規制、ラベリング)が回避されること、
・無細胞抽出物が直接的に使用され、生体触媒精製のコストがかからないこと、
・酵素は、低コストで市販のすぐに使用することができる固体支持体に固定化することができること、
・ガラクトースに関して収率がほぼ定量的であること、
・大規模化可能性が高く、本発明の方法が産業応用に有用であること。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ、を含み
酵素のセットは固体支持体に固定化されている方法を対象とする。好ましくは、酵素のセットは、各酵素の酵素活性に影響を及ぼすことなく、固体支持体に共固定化されている。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;ならびに
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと、サッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、または小分子の利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよびサッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、または小分子から、ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、またはガラクトシル化小分子を生産するステップ
を含むガラクトシル化を対象とする。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと、サッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、または小分子の利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよびサッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、または小分子から、ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、またはガラクトシル化小分子を生産するステップ;ならびに
E)ステップD)で形成されたウリジン二リン酸を再利用して、ウリジン三リン酸を得るステップ
を含む。
定義
本明細書で使用される場合、「ポリリン酸塩」という用語は、長鎖の形成を導く、6つ以上のリン酸(PO4)四面体の角共有(corner sharing)により形成される幾つかのP-O-P結合を含有する任意の塩を指す。「PolyPn」という用語が同義的に使用され、nは、リン酸残基の数の平均鎖長を表し、例えば、PolyP25は、約25個のリン酸残基を有するポリリン酸塩を指し、PolyP14は、約14個のリン酸残基を有するポリリン酸塩を指す。
ピロホスファターゼは、EC分類3.6.1.1に属する。この状況では、「ジホスファターゼ」という用語は、二リン酸のリン酸への加水分解を触媒するピロホスファターゼポリペプチドを指す。
α-D-リボピラノース、α-D-アラビノピラノース、α-D-キシロピラノース、α-D-リキソピラノース、α-D-アロピラノース、α-D-アルトロピラノース、α-D-グルコピラノース、α-D-マンピラノース、α-D-グルコピラノース、α-D-イドピラノース、α-D-ガラクトピラノース、α-D-タロピラノース、α-D-プシコピラノース、α-D-フルクトピラノース、α-D-ソルボピラノース、α-D-タガトピラノース、α-D-リボフラノース、α-D-アラビノフラノース、α-D-キシロフラノース、α-D-リキソフラノース、α-D-アロフラノース、α-D-アルトロフラノース、α-D-グルコフラノース、α-D-マンノフラノース、α-D-グロフラノース、α-D-イドフラノース、α-D-ガラクトフラノース、α-D-タロフラノース、α-D-プシコフラノース、α-D-フルクトフラノース、α-D-ソルボフラノース、α-D-タガトフラノース、α-D-キシルロフラノース、α-D-リブロフラノース、α-D-トレオフラノース、α-D-ラムノピラノース、α-D-エリトロフラノース、α-D-グルコサミン、α-D-グルコピラヌロン酸、β-D-リボピラノース、β-D-アラビノピラノース、β-D-キシロピラノース、β-D-リキソピラノース、β-D-アロピラノース、β-D-アルトロピラノース、β-D-グルコピラノース、β-D-マンピラノース、β-D-グルコピラノース、β-D-イドピラノース、β-D-ガラクトピラノース、β-D-タロピラノース、β-D-プシコピラノース、β-D-フルクトピラノース、β-D-ソルボピラノース、β-D-タガトピラノース、β-D-リボフラノース、β-D-アラビノフラノース、β-D-キシロフラノース、β-D-リキソフラノース、β-D-ラムノピラノース、β-D-アロフラノース、β-D-アルトロフラノース、β-D-グルコフラノース、β-D-マンノフラノース、β-D-グロフラノース、β-D-イドフラノース、β-D-ガラクトフラノース、β-D-タロフラノース、β-D-プシコフラノース、β-D-フルクトフラノース、β-D-ソルボフラノース、β-D-タガトフラノース、β-D-キシルロフラノース、β-D-リブロフラノース、β-D-トレオフラノース、β-D-エリトロフラノース、β-D-グルコサミン、β-D-グルコピラヌロン酸、α-L-リボピラノース、α-L-アラビノピラノース、α-L-キシロピラノース、α-L-リキソピラノース、α-L-アロピラノース、α-L-アルトロピラノース、α-L-グルコピラノース、α-L-マンピラノース、α-L-グルコピラノース、α-L-イドピラノース、α-L-ガラクトピラノース、α-L-タロピラノース、α-L-プシコピラノース、α-L-フルクトピラノース、α-L-ソルボピラノース、α-L-タガトピラノース、α-L-ラムノピラノース、α-L-リボフラノース、α-L-アラビノフラノース、α-L-キシロフラノース、α-L-リキソフラノース、α-L-アロフラノース、α-L-アルトロフラノース、α-L-グルコフラノース、α-L-マンノフラノース、α-L-グロフラノース、α-L-イドフラノース、α-L-ガラクトフラノース、α-L-タロフラノース、α-L-プシコフラノース、α-L-フルクトフラノース、α-L-ソルボフラノース、α-L-タガトフラノース、α-L-キシルロフラノース、α-L-リブロフラノース、α-L-トレオフラノース、α-L-エリトロフラノース、α-L-グルコサミン、α-L-グルコピラヌロン酸、β-L-リボピラノース、β-L-アラビノピラノース、β-L-キシロピラノース、β-L-リキソピラノース、β-L-アロピラノース、β-L-アルトロピラノース、β-L-グルコピラノース、β-L-マンピラノース、β-L-グルコピラノース、β-L-イドピラノース、β-L-ガラクトピラノース、β-L-タロピラノース、β-L-プシコピラノース、β-L-フルクトピラノース、β-L-ソルボピラノース、β-L-タガトピラノース、β-L-リボフラノース、β-L-アラビノフラノース、β-L-キシロフラノース、β-L-リキソフラノース、β-L-アロフラノース、β-L-アルトロフラノース、β-L-グルコフラノース、β-L-マンノフラノース、β-L-グロフラノース、β-L-イドフラノース、β-L-ガラクトフラノース、β-L-タロフラノース、β-L-プシコフラノース、β-L-フルクトフラノース、β-L-ソルボフラノース、β-L-タガトフラノース、β-L-キシルロフラノース、β-L-リブロフラノース、β-L-トレオフラノース、β-L-エリトロフラノース、β-L-グルコサミン、β-L-グルコピラヌロン酸、およびβ-L-ラムノピラノース
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
ステップA)で準備される溶液中のウリジン一リン酸およびD-ガラクトースの濃度は、0.2mM~15,000mMの範囲である、方法を対象とする。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ピロホスファターゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ピロホスファターゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)(a)ガラクトキナーゼにより触媒されている、D-ガラクトースおよびアデノシン三リン酸からガラクトース1-リン酸(Gal-1-P)を形成すること、
(b1)ウリジン一リン酸キナーゼにより触媒されている、ウリジン一リン酸およびアデノシン三リン酸からウリジン二リン酸(UDP)を形成すること、
(b2)ポリリン酸キナーゼにより触媒されている、ウリジン二リン酸およびポリリン酸塩からウリジン三リン酸(UTP)を形成すること、ならびに
(c’)グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼの存在下で、ガラクトース1-リン酸とウリジン三リン酸とを反応させてUDP-ガラクトースに至ること、ならびに
(c’’)ピロホスファターゼの存在下で、ピロリン酸をリン酸へと変換することにより、
酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
ポリリン酸塩は、少なくとも25個のリン酸残基を有する長鎖ポリリン酸塩である、方法を対象とする。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ピロホスファターゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
ポリリン酸塩は、少なくとも25個のリン酸残基を有する長鎖ポリリン酸塩である。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸、ならびに
(iii)グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセット
を含む混合物を準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸、ならびに
(iii)グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセット
を含む溶液を準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
も含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸、ならびに
(iii)グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む少なくとも4つの酵素
を含む混合物を準備するステップ;
B)少なくとも4つの酵素、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸、ならびに
(iii)グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、任意選択でピロホスファターゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセット
を含む溶液を準備するステップ;ならびに
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、ならびに1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、1ドメインポリリン酸キナーゼ、および2ドメインポリリン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、および1ドメインポリリン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、および2ドメインポリリン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼ、ならびに任意選択でピロホスファターゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩および触媒量のアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩および触媒量のアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、ならびに1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩および触媒量のアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、および1ドメインポリリン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩および触媒量のアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、および2ドメインポリリン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩および触媒量のアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、1ドメインポリリン酸キナーゼ、および2ドメインポリリン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
ステップA)では、アデノシン三リン酸は、D-ガラクトース1モル当たり0.000001モル~0.9モルの量で、より好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.000005モル~0.5モルの量で、より好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.00001モル~0.1モルの量で、より好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.00001モル~0.05モルの量で、より好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.00001モル~0.01モルの量で、最も好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.00001モル~0.001モルの量で添加される。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、ならびに1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
ステップA)では、アデノシン三リン酸は、D-ガラクトース1モル当たり0.001モル~0.9モルの量で、より好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.002モル~0.8モルの量で、より好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.003モル~0.7モルの量で、より好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.003モル~0.5モルの量で、より好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.003モル~0.2モルの量で、より好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.003モル~0.1モルの量で、最も好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.005モル~0.05モルの量で添加される。
したがって、本発明の一実施形態では、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するための方法は、以下のステップ:
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
ステップA)では、溶液中のアデノシン三リン酸の濃度は、0.5mM~3mMの範囲である。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン一リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン二リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、ならびに1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
ATPの量は、D-ガラクトース1モル当たり1~100モルの範囲であり、より好ましくは、ATPの量は、D-ガラクトース1モル当たり1.2~50モルの範囲であり、より好ましくは、ATPの量は、D-ガラクトース1モル当たり1.5~20モルの範囲であり、最も好ましくは、ATPの量は、D-ガラクトース1モル当たり2~10モルの範囲である。
したがって、本発明の一実施形態では、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するための方法は、以下のステップ:
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩および触媒量のアデノシン二リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
ステップA)で得られる溶液は、7.5~8.5の範囲のpH値を有する。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩および触媒量のアデノシン二リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
ステップA)で得られる溶液は、約8.5の範囲のpH値を有する。
したがって、本発明の一実施形態では、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するための方法は、以下のステップ:
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩および触媒量のアデノシン二リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
ステップA)で得られる溶液は、20mM~80mMの、好ましくは20mM~50mMの範囲のMg2+濃度を有する。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットは固体支持体に結合または固定化されている、方法も対象とする。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、およびピロホスファターゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットは固体支持体に結合または固定化されている、方法も対象とする。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼ、ならびに任意選択でピロホスファターゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットは固体支持体に結合または固定化されている、方法も対象とする。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットの少なくとも1つの酵素は固体支持体に固定化されている、方法も対象とする。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットは固体支持体に共固定化されている、方法も対象とする。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、およびピロホスファターゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットは固体支持体に共固定化されている、方法も対象とする。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼ、ならびに任意選択でピロホスファターゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットは固体支持体に共固定化されている、方法も対象とする。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む、固体支持体に共固定化された酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む方法も対象とする。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む、固体支持体に共固定化された酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
固体支持体は、ビーズ、モノリス、球体、粒子、粒子床、繊維マット、顆粒、ゲル、膜、中空繊維膜、混合マトリックス膜、または表面の形態を有する、方法を含む。好ましくは、固体支持体はビーズの形態を有する。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む供給溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む、固体支持体に共固定化された酵素のセットを準備するステップであって、固定化された酵素のセットを含む固体支持体は化学反応器に配置されている、ステップ;
B)ステップA)からの供給溶液を、固定化された酵素のセットを含む固体支持体が配置されている化学反応器に連続的に通すことにより、酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む供給溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、およびピロホスファターゼを含む、固体支持体に共固定化された酵素のセットを準備するステップであって、固定化された酵素のセットを含む固体支持体は化学反応器に配置されている、ステップ;
B)ステップA)からの供給溶液を、固定化された酵素のセットを含む固体支持体が配置されている化学反応器に連続的に通すことにより、酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む供給溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼ、ならびに任意選択でピロホスファターゼを含む、固体支持体に共固定化された酵素のセットを準備するステップであって、固定化された酵素のセットを含む固体支持体は化学反応器に配置されている、ステップ;
B)ステップA)からの供給溶液を、固定化された酵素のセットを含む固体支持体が配置されている化学反応器に連続的に通すことにより、酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼは、配列番号4に示されているアミノ酸配列、または上記配列に対して少なくとも80%配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ガラクトキナーゼは、配列番号1に示されているアミノ酸配列、または上記配列に対して少なくとも80%配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ポリリン酸キナーゼは、配列番号3に示されているアミノ酸配列、または上記配列に対して少なくとも80%配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ウリジン一リン酸キナーゼは、配列番号2に示されているアミノ酸配列、または上記配列に対して少なくとも80%配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、1ドメインポリリン酸キナーゼは、配列番号6に示されているアミノ酸配列、または上記配列に対して少なくとも80%配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、2ドメインポリリン酸キナーゼは、配列番号7に示されているアミノ酸配列、または上記配列に対して少なくとも80%配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ピロホスファターゼは、配列番号5に示されているアミノ酸配列、または上記配列に対して少なくとも80%配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む、固体支持体に固定化された酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットは、発酵ブロス、粗細胞ライセート、精製細胞ライセート、または細胞ホモジネートから固体支持体に固定化されている、方法をさらに対象とする。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む、固体支持体に固定化された酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットは、粗細胞ライセート、または細胞ホモジネートから直接的に固体支持体に固定化されている。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む、固体支持体に固定化された酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットは、事前に精製することなく発酵ブロスから直接的に固体支持体に固定化されている。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む、固体支持体に固定化された酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットは、事前に精製することなく発酵上清から直接的に固体支持体に固定化されている。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む、固体支持体に固定化された酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットは、発酵ブロス、粗細胞ライセート、精製細胞ライセート、または細胞ホモジネートから固体支持体に共固定化されている。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ピロホスファターゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む、固体支持体に固定化された酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、酵素のセットは、発酵ブロス、粗細胞ライセート、精製細胞ライセート、または細胞ホモジネートから固体支持体に共固定化されている。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼ、ならびに任意選択でピロホスファターゼを含む、固体支持体に固定化された酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットは、発酵ブロス、粗細胞ライセート、精製細胞ライセート、または細胞ホモジネートから固体支持体に共固定化されている。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットの少なくとも1つの酵素は、発酵ブロス、粗細胞ライセート、精製細胞ライセート、または細胞ホモジネートから固体支持体に共固定化されている。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ピロホスファターゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットの少なくとも1つの酵素は、発酵ブロス、粗細胞ライセート、精製細胞ライセート、または細胞ホモジネートから固体支持体に共固定化されている。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼ、ならびに任意選択でピロホスファターゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットの少なくとも1つの酵素は、発酵ブロス、粗細胞ライセート、精製細胞ライセート、または細胞ホモジネートから固体支持体に共固定化されている。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む、固体支持体に固定化された酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
固体支持体は、EC-EP、EP403/M、IB-COV1、IB-COV2、IB-COV3、Eupergit(登録商標)CM、ECR8215F、ECR8204F、ECR8209F、ECR8285、EP403/S、およびEP400/SSから選択されるレジンまたはビーズで構成されている、方法をさらに対象とする。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ピロホスファターゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む、固体支持体に固定化された酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
固体支持体は、EC-EP、EP403/M、IB-COV1、IB-COV2、IB-COV3、Eupergit(登録商標)CM、ECR8215F、ECR8204F、ECR8209F、ECR8285、EP403/S、およびEP400/SSから選択されるレジンまたはビーズで構成されている。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼ、ならびに任意選択でピロホスファターゼを含む、固体支持体に固定化された酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
固体支持体は、EC-EP、EP403/M、IB-COV1、IB-COV2、IB-COV3、Eupergit(登録商標)CM、ECR8215F、ECR8204F、ECR8209F、ECR8285、EP403/S、およびEP400/SSから選択されるレジンまたはビーズで構成されている。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼ、ならびに任意選択でピロホスファターゼを含む、固体支持体に固定化された酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
固体支持体は、エポキシド官能基を有するポリメタクリレート、アミノエポキシド官能基を有するポリメタクリレート、エチレンジアミン官能基を有するポリメタクリレート、エポキシ官能基を有するポリアクリル酸、アニオン性/アミノC6スペーサー官能基を有するポリアクリル酸、アニオン性/三級アミン官能基を有するポリアクリル酸、アニオン性/四級アミン官能基を有するポリスチレン、カチオン性/スルホン酸官能基を有するポリスチレン、カルボン酸エステル官能基を有するポリアクリル酸、フェニル官能基を有するポリスチレン、オクタデシル官能基を有するポリメタクリレート、スチレン/メチル官能基を有するポリスチレン、Ni-NTA官能基を有する磁性シリカ粒子、またはマグネタイトのコアおよびNi-NTA官能基を有するデキストランシェルを有する磁性ナノ粒子を含むビーズまたはレジンで構成されている、方法も対象とする。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットは、エポキシ基で官能化されている固体支持体に共有結合で固定化されている、方法も対象とする。好ましくは、固体支持体は、エポキシ基で官能化されているメタクリレートポリマーである。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、およびピロホスファターゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットは、エポキシ基で官能化されている固体支持体に共有結合で固定化されている、方法も対象とする。好ましくは、固体支持体は、エポキシ基で官能化されているメタクリレートポリマーである。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼ、ならびに任意選択でピロホスファターゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
酵素のセットは、エポキシ基で官能化されている固体支持体に共有結合で固定化されている、方法も対象とする。好ましくは、固体支持体は、エポキシ基で官能化されているメタクリレートポリマーである。
C)ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを単離するステップ
を含む。
C)ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースをイオン交換クロマトグラフィーにより単離するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;
C)ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを単離するステップ
を含む方法をさらに対象とする。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;
C)ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを単離するステップ;
を含み、
酵素のセットは固体支持体に固定化または共固定化されている。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;
C)ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを単離するステップ;
を含み、
酵素のセットは、細胞ライセートから固体支持体に共固定化されている。
A)(i’)ウリジンおよびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
ウリジンキナーゼ、グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジンおよびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i’)ウラシル、ホスホ-α-D-リボース1-二リン酸、およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
ウラシルホスホリボシルトランスフェラーゼ、グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i’)オロチン酸、ホスホ-α-D-リボース1-二リン酸、およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、UMPシンターゼ、グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含む。
A)(i’)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ
を含み、
ステップA)におけるウリジン一リン酸は、ウリジン、アデノシン三リン酸、およびウリジンキナーゼから、またはウラシル、5-ホスホ-α-D-リボース1-二リン酸、およびウラシルホスホリボシルトランスフェラーゼから得られる。
本発明のさらなる態様では、本明細書に記載の本発明の方法は、ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、またはガラクトシル化小分子の生産に有用である。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと、サッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子の利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよびサッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子から、ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、ガラクトシル化コンジュゲート、またはガラクトシル化小分子を生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ピロホスファターゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと、サッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子の利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよびサッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子から、ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、ガラクトシル化コンジュゲート、またはガラクトシル化小分子を生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジンおよびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
ウリジンキナーゼ、グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ピロホスファターゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジンおよびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと、サッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子の利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよびサッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子から、ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、ガラクトシル化コンジュゲート、またはガラクトシル化小分子を生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ピロホスファターゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと、サッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子の利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよびサッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子から、ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、ガラクトシル化コンジュゲート、またはガラクトシル化小分子を生産するステップ
を含み、
ステップA)では、アデノシン三リン酸は、D-ガラクトース1モル当たり0.001モル~0.9モルの量で、より好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.002モル~0.8モルの量で、より好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.003モル~0.7モルの量で、より好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.003モル~0.5モルの量で、より好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.003モル~0.2モルの量で、より好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.003モル~0.1モルの量で、最も好ましくはD-ガラクトース1モル当たり0.005モル~0.05モルの量で添加される。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼ、ならびに任意選択でピロホスファターゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと、サッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子の利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよびサッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子から、ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、ガラクトシル化コンジュゲート、またはガラクトシル化小分子を生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)(a)ガラクトキナーゼによる触媒作用で、D-ガラクトースおよびアデノシン三リン酸からガラクトース1-リン酸(Gal-1-P)を形成すること、
(b1)ウリジン一リン酸キナーゼによる触媒作用で、ウリジン一リン酸およびアデノシン三リン酸からウリジン二リン酸(UDP)を形成すること、
(b2)ポリリン酸キナーゼによる触媒作用で、ウリジン二リン酸およびポリリン酸塩からウリジン三リン酸(UTP)を形成すること、ならびに
(c)グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼの存在下で、ガラクトース1-リン酸とウリジン三リン酸とを反応させてUDP-ガラクトースに至ること
により、酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと、サッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子の利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよびサッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子から、ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、ガラクトシル化コンジュゲート、またはガラクトシル化小分子を生産するステップ;ならびに
E)in-situで形成されたウリジン二リン酸を再利用して、ウリジン三リン酸を形成するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)(a)ガラクトキナーゼによる触媒作用で、D-ガラクトースおよびアデノシン三リン酸からガラクトース1-リン酸(Gal-1-P)を形成すること、
(b1)ウリジン一リン酸キナーゼによる触媒作用で、ウリジン一リン酸およびアデノシン三リン酸からウリジン二リン酸(UDP)を形成すること、
(b2)ポリリン酸キナーゼによる触媒作用で、ウリジン二リン酸およびポリリン酸塩からウリジン三リン酸(UTP)を形成すること、ならびに
(c’)グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼの存在下で、ガラクトース1-リン酸とウリジン三リン酸とを反応させてUDP-ガラクトースを得ること、ならびに
(c’’)ピロホスファターゼの存在下で、ピロリン酸をリン酸へと変換すること
により、酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと、サッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子の利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよびサッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子から、ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、ガラクトシル化コンジュゲート、またはガラクトシル化小分子を生産するステップ;ならびに
E)in-situで形成されたウリジン二リン酸を再利用してウリジン三リン酸を形成するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと、サッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子の利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよびサッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子から、ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、ガラクトシル化コンジュゲート、またはガラクトシル化小分子を生産するステップ;
F)ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、ガラクトシル化バイオコンジュゲート、またはガラクトシル化小分子を単離するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼ、ならびに任意選択でピロホスファターゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと、サッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子の利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよびサッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子から、ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、ガラクトシル化コンジュゲート、またはガラクトシル化小分子を生産するステップ;
F)ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、ガラクトシル化バイオコンジュゲート、またはガラクトシル化小分子を単離するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、ウリジン一リン酸キナーゼ、1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼ、ならびに任意選択でピロホスファターゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;
C)ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを単離するステップ;ならびに
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと、サッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子の利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよびサッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子から、ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、ガラクトシル化コンジュゲート、またはガラクトシル化小分子を生産するステップ;
F)ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、ガラクトシル化バイオコンジュゲート、またはガラクトシル化小分子を単離するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;ならびに
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと、サッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子の利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよびサッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子から、ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、ガラクトシル化コンジュゲート、またはガラクトシル化小分子を生産するステップ;
を含み、
酵素のセットの少なくとも1つの酵素またはガラクトシルトランスフェラーゼは、固体支持体に固定化されている。
好ましくは、酵素のセットは、ピロホスファターゼをさらに含む。また、好ましくは、酵素のセットは、1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼを含む。好ましくは、酵素のセットは、ピロホスファターゼならびに1ドメインポリリン酸キナーゼおよび/または2ドメインポリリン酸キナーゼをさらに含む。好ましくは、酵素のセットの各酵素およびガラクトシルトランスフェラーゼは、固体支持体に共固定化されている。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;ならびに
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと乳サッカライドの利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよび乳サッカライドからガラクトシル化乳サッカライドを生産するステップ
を含む。
好ましくは、ガラクトシル化乳サッカライドは、ヒト乳オリゴサッカライドである。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;ならびに
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースとコンジュゲートワクチンの炭水化物抗原の利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよび炭水化物コンジュゲートワクチンからガラクトシル化炭水化物コンジュゲートワクチンを生産するステップ
を含む。
好ましくは、炭水化物コンジュゲートワクチンは、肺炎球菌サッカライド、H.インフルエンザB型サッカライド、およびN.メニンギティディス血清型A、C、W、またはYサッカライドから選択されるCRM197コンジュゲート;肺炎球菌サッカライド、H.インフルエンザB型サッカライド、およびN.メニンギティディス血清型A、C、W、またはYサッカライドから選択されるTTコンジュゲート;肺炎球菌サッカライド、H.インフルエンザB型サッカライド、およびN.メニンギティディス血清型A、C、W、またはYサッカライド;から選択されるDTコンジュゲート;肺炎球菌サッカライドタンパク質Dコンジュゲート、またはH.インフルエンザB型サッカライドOMPCコンジュゲートであり、肺炎球菌サッカライドは、好ましくは、血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、および23Fから選択される。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;ならびに
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと抗体薬物コンジュゲートの利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよび抗体薬物コンジュゲートからガラクトシル化抗体薬物コンジュゲートを生産するステップ
を含む。
好ましくは、抗体薬物コンジュゲートは、モノクローナル抗体および細胞傷害剤を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;ならびに
D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと療法用タンパク質のサッカライドの利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよび療法用タンパク質からガラクトシル化療法用タンパク質を生産するステップ
を含む。
3F8、8H9、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ(Ascrinvacumab)、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチドルトキスマブ(Atidortoxumab)、アチヌマ(Atinuma)、アトロリムマブ(Atorolimumab)、アベルマブ、アジンツキシズマブベドチン(Azintuxizumab vedotin)、バピネオズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、BCD-100、ベクツモマブ(Bectumomab)、ベゲロマブ(Begelomab)、ベランタマブマホドチン、ベリムマブ、ベマリツズマ(Bemarituzuma)、ベンラリズマブ、ベルリマトキスマブ(Berlimatoxumab)、ベルメキマブ(Bermekimab)、ベルサンリマブ(Bersanlimab)、ベルチリムマブ(Bertilimumab)、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトキスマブ(Bezlotoxumab)、ビシロマブ(Biciromab)、ビマグルマブ、ビメキズマブ(Bimekizumab)、ビルタミマブ(Birtamimab)、ビバツズマブメルタンシン、ブレセルマブ(Bleselumab)、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ(Blontuvetmab)、ブロソズマブ(Blosozumab)、ボコシズマブ、ブラジクマブ(Brazikumab)、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ(Brolucizumab)、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カミダンルマブテシリン(Camidanlumab tesirine)、カムレリズマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ(Carlumab)、カロツキシマブ(Carotuximab)、カツマキソマブ、cBR96-ドキソルビシンイムノコンジュゲート、セデリズマブ(Cedelizumab)、セミプリマブ、セルグツズマブアムナロイキン(Cergutuzumab amunaleukin)、セルトリズマブペゴール、セトレリマブ(Cetrelimab)、セツキシマブ、シビサタマブ(Cibisatamab)、シルムツズマブ(Cirmtuzumab)、シタツズマブボガトックス(Citatuzumab bogatox)、シズツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン(Clivatuzumab tetraxetan)、コドリツズマブ(Codrituzumab)、コフェツズマブペリドチン(Cofetuzumab pelidotin)、コルツキシマブラブタンシン(Coltuximab ravtansine)、コナツムマブ(Conatumumab)、コンシズマブ(Concizumab)、コスフロビキシマブ(Cosfroviximab)、CR6261、クレネズマブ、クリザンリズマブ(Crizanlizumab)、クロテズマブ(Crotedumab)、クサツズマブ(Cusatuzumab)、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ(Dalotuzumab)、ダピロリズマブペゴール(Dapirolizumab pegol)、ダラツムマブ、デクトレクマブ(Dectrekumab)、デムシズマブ(Demcizumab)、デニンツズマブマホドチン(Denintuzumab mafodotin)、デノスマブ、デパツキシズマブマホドチン(Depatuxizumab mafodotin)、デルロツキシマブビオチン(Derlotuximab biotin)、デツモマブ(Detumomab)、デザミズマブ(Dezamizumab)、ジヌツキシマブ(Dinutuximab)、ジリダブマブ(Diridavumab)、ドマグロズマブ(Domagrozumab)、ドルリモマブアリトックス(Dorlimomab aritox)、ドスタルリマ(Dostarlima)、ドロジツマブ(Drozitumab)、DS-8201、ズリゴツズマブ(Duligotuzumab)、デュピルマブ、デュルバルマブ、ズシギツマブ(Dusigitumab)、ズボルツキシズマブ(Duvortuxizumab)、エクロメキシマブ(Ecromeximab)、エクリズマブ、エドバコマブ(Edobacomab)、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ(Efungumab)、エルデルマブ(Eldelumab)、エレザヌマブ(Elezanumab)、エルゲムツマブ(Elgemtumab)、エロツズマブ、エルシリモマブ(Elsilimomab)、エマクツズマブ(Emactuzumab)、エマパルマブ、エミベツズマブ(Emibetuzumab)、エミシズマブ、エナポタマブベドチン(Enapotamab vedotin)、エナバツズマブ(Enavatuzumab)、エンホルツマブベドチン(Enfortumab vedotin)、エンリモマブペゴール(Enlimomab pegol)、エノブリツズマブ(Enoblituzumab)、エノキズマブ(Enokizumab)、エノチクマブ(Enoticumab)、エンシツキシマブ(Ensituximab)、エピツモマブシツキセタン(Epitumomab cituxetan)、エピラツズマブ、エプチネズマブ(Eptinezumab)、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ(Ertumaxomab)、エタラシズマブ、エチギリマブ(Etigilimab)、エトロリズマブ(Etrolizumab)、エビナクマブ(Evinacumab)、エボロクマブ、エキスビビルマブ(Exbivirumab)、ファノレソマブ(Fanolesomab)、ファラリモマブ(Faralimomab)、ファリシマブ(Faricimab)、ファーレツズマブ、ファシヌマブ(Fasinumab)、FBTA05、フェルビズマブ、フェザキヌマブ(Fezakinumab)、フィバツズマブ(Fibatuzumab)、フィクラツズマブ(Ficlatuzumab)、フィギツムマブ、フィリブマブ(Firivumab)、フランボツマブ(Flanvotumab)、フレチクマブ(Fletikumab)、フロテツズマブ(Flotetuzumab)、フォントリズマブ、ホラルマブ(Foralumab)、ホラビルマブ(Foravirumab)、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フロボシマブ(Frovocimab)、フルネベトマブ(Frunevetmab)、フルラヌマブ(Fulranumab)、フツキシマブ(Futuximab)、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガンコタマ(Gancotama)、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ(Gatipotuzumab)、ガビリモマブ(Gavilimomab)、ゲジブマブ(Gedivumab)、ゲムツズマブオゾガミシン、ゲボキズマブ、ギルベトマブ(Gilvetmab)、ギムシルマブ(Gimsilumab)、ギレンツキシマブ(Girentuximab)、グレンバツムマブベドチン(Glembatumumab vedotin)、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ(Gomiliximab)、ゴスラネマブ(Gosuranemab)、グセルクマブ、イアナルマブ(Ianalumab)、イバリズマブ(Ibalizumab)、IBI308、イブリツモマブチウクセタン、イクルクマブ(Icrucumab)、イダルシズマブ、イファボツズマブ(Ifabotuzumab)、イゴボマブ(Igovomab)、イラダツズマブベドチン(Iladatuzumab vedotin)、IMAB362、イマルマブ(Imalumab)、イマプレリマブ(Imaprelimab)、イムシロマブ(Imciromab)、イムガツズマブ(Imgatuzumab)、インクラクマブ(Inclacumab)、インダツキシマブラブタンシン(Indatuximab ravtansine)、インズサツマブベドチン(Indusatumab vedotin)、イネビリズマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、
インテツムマブ、Iomab-B、イピリムマブ、イラツムマブ(Iratumumab)、イサツキシマブ、イスカリマブ(Iscalimab)、イスチラツマブ(Istiratumab)、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、ラクノツズマブ(Lacnotuzumab)、ラジラツズマブベドチン(Ladiratuzumab vedotin)、ランパリズマブ(Lampalizumab)、ラナデルマブ(Lanadelumab)、ランドグロズマブ(Landogrozumab)、ラプリツキシマブエムタンシン(Laprituximab emtansine)、ラルカビキシマブ(Larcaviximab)、レブリキズマブ、レマレソマブ(Lemalesomab)、レンダリズマブ(Lendalizumab)、レンベルビマブ(Lenvervimab)、レンジルマブ(Lenzilumab)、レルデリムマブ(Lerdelimumab)、レロンリマブ(Leronlimab)、レソファブマブ(Lesofavumab)、レトリズマブ(Letolizumab)、レクサツムマブ、リビビルマブ(Libivirumab)、リファスツズマブベドチン(Lifastuzumab vedotin)、リゲリズマブ(Ligelizumab)、リロトマブサテトラキセタン(Lilotomab satetraxetan)、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ(Lodelcizumab)、ロキベトマブ、ロンカスツキシマブテシリン(Loncastuximab tesirine)、ロルボツズマブメルタンシン(Lorvotuzumab mertansine)、ロサツキシズマブベドチン(Losatuxizumab vedotin)、ルカツムマブ、ルリズマブペゴール(Lulizumab pegol)、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ(Lumretuzumab)、ルパルツマブアマドチン(Lupartumab amadotin)、ルチキズマブ(Lutikizumab)、マパツズマブ(Mapatumumab)、マルゲツキシマブ(Margetuximab)、マルスタシマ(Marstacima)、マスリモマブ(Maslimomab)、マツズマブ、マブリリムマブ(Mavrilimumab)、メポリズマブ、メテリムマブ(Metelimumab)、ミラツズマブ、ミンレツモマブ(Minretumomab)、ミリキズマブ(Mirikizumab)、ミルベツキシマブソラブタンシン(Mirvetuximab soravtansine)、ミツモマブ(Mitumomab)、モドツキシマブ(Modotuximab)、モガムリズマブ、モナリズマブ(Monalizumab)、モロリムマブ(Morolimumab)、モスネツズマブ(Mosunetuzumab)、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトックス(Moxetumomab pasudotox)、ムロモナブ-CD3、ナコロマブタフェナトックス(Nacolomab tafenatox)、ナミルマブ(Namilumab)、ナプツモマブエスタフェナトックス(Naptumomab estafenatox)、ナラツキシマブエムタンシン(Naratuximab emtansine)、ナルナツマブ(Narnatumab)、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ(Navicixizumab)、ナビブマブ(Navivumab)、ナキシタマブ(Naxitamab)、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、NEOD001、ネレリモマブ(Nerelimomab)、ネスバクマブ(Nesvacumab)、ネタキマブ(Netakimab)、ニモツズマブ、ニルセビマブ(Nirsevimab)、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン(Nofetumomab merpentan)、オビルトキサキシマブ(Obiltoxaximab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(Ocaratuzumab)、オクレリズマブ、オズリモマブ(Odulimomab)、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ(Oleclumab)、オレンダリズマブ(Olendalizumab)、オロキズマブ(Olokizumab)、オマリズマブ、オンブルタマブ(Omburtamab)、OMS721、オナルツズマブ、オンツキシズマブ(Ontuxizumab)、オンバチリマブ(Onvatilimab)、オピシヌマブ(Opicinumab)、オポルツズマブモナトックス(Oportuzumab monatox)、オレゴボマブ、オルチクマブ(Orticumab)、オテリキシズマブ、オチリマブ(Otilimab)、オトレルツズマブ(Otlertuzumab)、オキセルマブ(Oxelumab)、オザネズマブ(Ozanezumab)、オゾラリズマブ(Ozoralizumab)、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ(Pamrevlumab)、パニツムマブ、パンコマブ(Pankomab)、パノバクマブ(Panobacumab)、パルサツズマブ(Parsatuzumab)、パスコリズマブ、パソツキシズマブ(Pasotuxizumab)、パテクリズマブ(Pateclizumab)、パトリツマブ(Patritumab)、PDR001、ペムブロリズマブ、ペムツモマブ(Pemtumomab)、ペラキズマブ(Perakizumab)、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ピディリズマブ、ピナツズマブベドチン(Pinatuzumab vedotin)、ピンツモマブ(Pintumomab)、プラクルマブ(Placulumab)、プロザリズマブ(Plozalizumab)、ポガリズマブ(Pogalizumab)、ポラツズマブベドチン、ポネズマブ、ポルガビキシマブ(Porgaviximab)、プラシネズマブ(Prasinezumab)、プレザリズマブ(Prezalizumab)、プリリキシマブ(Priliximab)、プリトキサキシマブ(Pritoxaximab)、プリツムマブ(Pritumumab)、PRO 140、キリズマブ(Quilizumab)、ラコツモマブ(Racotumomab)、ラドレツマブ(Radretumab)、ラフィビルマブ(Rafivirumab)、ラルパンシズマブ(Ralpancizumab)、ラムシルマブ、ラネベトマブ(Ranevetmab)、ラニビズマブ、ラバガリマブ(Ravagalimab)、ラブリズマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ(Refanezumab)、レガビルマブ、レラトリマブ(Relatlimab)、レムトルマブ(Remtolumab)、レスリズマブ、リロツムマブ、リヌクマブ(Rinucumab)、リサンキズマブ、リツキシマブ、リババズマブペゴール(Rivabazumab pegol)、Rmab、ロバツムマブ(Robatumumab)、ロレズマブ(Roledumab)、ロミルキマブ(Romilkimab)、ロモソズマブ、ロンタリズマブ(Rontalizumab)、ロスマンツズマブ(Rosmantuzumab)、ロバルピツズマブテシリン(Rovalpituzumab tesirine)、ロベリズマブ(Rovelizumab)、ロザノリキシズマブ(Rozanolixizumab)、ルプリズマブ(Ruplizumab)、SA237、サシツズマブゴビテカン(Sacituzumab govitecan)、サマリズマブ(Samalizumab)、サムロタマブベドチン(Samrotamab vedotin)、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブペンデチド(Satumomab pendetide)、セクキヌマブ、セリクレルマブ(Selicrelumab)、セリバンツマブ(Seribantumab)、セトキサキシマブ(Setoxaximab)、セトルスマブ(Setrusumab)、セビルマブ(Sevirumab)、SGN-CD19A、SHP647、シブロツズマブ(Sibrotuzumab)、シファリムマブ(Sifalimumab)、シルツキシマブ、シムツズマブ(Simtuzumab)、シプリズマブ、シルトラツマブベドチン(Sirtratumab vedotin)、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン(Sofituzumab vedotin)、ソラネズマブ、ソリトマブ(Solitomab)、ソネプシズマブ(Sonepcizumab)、ソンツズマブ(Sontuzumab)、スパルタリズマブ、スタムルマブ(Stamulumab)、スレソマブ(Sulesomab)、スプタブマブ(Suptavumab)、スチムリマブ(Sutimlimab)、スビズマブ(Suvizumab)、スブラトキスマブ(Suvratoxumab)、タバルマブ(Tabalumab)、タカツズマブテトラキセタン(Tacatuzumab tetraxetan)、タドシズマブ(Tadocizumab)、タラコツズマブ(Talacotuzumab)、タリズマブ、タムツベトマブ(Tamtuvetmab)、タネズマブ、タプリツモマブパプトックス(Taplitumomab paptox)、タレキスツマブ(Tarextumab)、タボリマブ(Tavolimab)、テフィバズマブ(Tefibazumab)、テリモマブアリトックス(Telimomab aritox)、テリソツズマブベドチン(Telisotuzumab vedotin)、テナツモマブ(Tenatumomab)、テネリキシマブ(Teneliximab)、テプリズマブ、テポジタマブ(Tepoditamab)、テプロツムマブ(Teprotumumab)、テシドルマブ(Tesidolumab)、テツロマブ(Tetulomab)、テゼペルマブ、TGN1412、チブリズマブ(Tibulizumab)、ティガツズマブ、チルドラキズマブ、チミグツズマブ(Timigutuzumab)、チモルマブ(Timolumab)、チラゴツマブ(Tiragotumab)、チスレリズマブ、チソツマブベドチン(Tisotumab vedotin)、TNX-650、トシリズマブ、トムゾツキシマブ(Tomuzotuximab)、トラリズマブ(Toralizumab)、トサトキスマブ(Tosatoxumab)、トシツモマブ、トベツマブ(Tovetumab)、トラロキヌマブ(Tralokinumab)、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、TRBS07、トレガリズマブ(Tregalizumab)、トレメリムマブ、トレボグルマブ(Trevogrumab)、ツコツズマブセルモロイキン(Tucotuzumab celmoleukin)、ツビルマブ(Tuvirumab)、ウブリツキシマブ(Ublituximab)、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ(Utomilumab)、バダスツキシマブタリリン(Vadastuximab talirine)、バナリマブ(Vanalimab)、バンドルツズマブベドチン(Vandortuzumab vedotin)、バンチクツマブ(Vantictumab)、バヌシズマブ(Vanucizumab)、バパリキシマブ(Vapaliximab)、バリサクマブ(Varisacumab)、バルリルマブ(Varlilumab)、バテリズマブ(Vatelizumab)、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ(Vepalimomab)、ベセンクマブ(Vesencumab)、ビジリズマブ、ボバリリズマブ(Vobarilizumab)、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ(Vonlerolizumab)、ボプラテリマブ(Vopratelimab)、ボルセツズマブマホドチン(Vorsetuzumab mafodotin)、ボツムマブ(Votumumab)、ブナキズマブ(Vunakizumab)、キセンツズマブ(Xentuzumab)、XMAB-5574、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ(Zatuximab)、ゼノクツズマブ(Zenocutuzumab)、ジラリムマブ(Z
iralimumab)、ゾルベツキシマブ(Zolbetuximab)(=IMAB36、Claudiximab)、およびゾリモマブアリトキス(Zolimomab aritox)。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;ならびに
D)β-1,4-ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと抗体のサッカライドの利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよび抗体からガラクトシル化抗体を生産するステップ
を含む。
A)(i)ウリジン一リン酸およびD-ガラクトース、
(ii)ポリリン酸塩およびアデノシン三リン酸
を含む溶液を準備し、
グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットを準備するステップ;
B)酵素のセット、ポリリン酸塩、およびアデノシン三リン酸の存在下で、ウリジン一リン酸およびD-ガラクトースからウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースを生産するステップ;ならびに
D)β-1,4-ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと抗体のサッカライドの利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよび抗体からガラクトシル化抗体を生産するステップ;ならびに
E)in-situで形成されたウリジン二リン酸を再利用してウリジン三リン酸を形成するステップ
を含む。
ADP アデノシン5’-二リン酸
AMP アデノシン5’-一リン酸
ATP アデノシン5’-三リン酸
dH2O 脱イオン水
IPTG イソプロピルβ-D-チオガラクトピラノシド
LGTB ラクト-N-ネオテトラオース生合成グリコシルトランスフェラーゼ
UDP ウリジン5’-二リン酸
UMP ウリジン5’-一リン酸
UTP ウリジン5’-三リン酸
GTP グアノシン5’-三リン酸
PolyP ポリリン酸塩
PPi ピロリン酸
Pi リン酸
PPK2 ポリリン酸キナーゼ2
PPK3 ポリリン酸キナーゼ3
1D-PPK2 1ドメインポリリン酸キナーゼ2
2D-PPK2 2ドメインポリリン酸キナーゼ2
GalU グルコース1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ
GalT UDP-ガラクトシルトランスフェラーゼ
BiGalK ガラクトキナーゼ
GalK ガラクトキナーゼ
URA6 ウリジン一リン酸キナーゼ
UPP ウラシルホスホリボシルトランスフェラーゼ
PmPpA パスツレラ・マルトシダ無機ピロホスファターゼ
別様に記載されていない限り、化学薬品および試薬はすべて、Sigma-Aldrichから入手し、入手可能な最の高い純度のものだった。固体支持体は、Resindion、ChiralVision、Rohm GmbH&Co.KG、およびmicromod GmbHから入手した。
酵素の調製
酵素BiGalK、URA6、PPK3、GalU、1D-PPK2、2D-PPK2、およびPmPpAをコードする遺伝子を、表1に列挙されている通り、標準的発現ベクターにクローニングした。
遺伝子発現にはすべて、別様に記載されていない限り、大腸菌BL21 Gold(DE3)を宿主生物として使用した。
プラスミドおよびストック培養
GalU、PPK3、URA6、PmPpa、1D-PPK2の遺伝子配列を有するプラスミド(カナマイシン耐性を有するpET28a)を保持する大腸菌培養物のストック溶液は、以前の研究から入手可能だった([1、2]を参照)。ストック溶液は、50%グリセロールを含み、-20℃で維持されていた。
BiGalKの遺伝子配列の遺伝子合成およびアンピシリンに対する抗生物質耐性を有する発現ベクターpET100/D-TOPOへのクローニングは、商業的供給業者が以前に発表された文献[3]に従って実施した。
1μlのプラスミドストック溶液を培養大腸菌BL21 Gold(DE3)に移すことにより、購入したプラスミドを大腸菌に移した。次いで、溶液を氷上で1時間維持し、続いて42℃で1分間、細胞に熱ショックを与えた。その後、500μLのLB培地を添加し、混合物を37℃で20分間インキュベートし、続いて溶液を6000gおよび4℃で10分間遠心分離した。上清を廃棄し、細胞ペレットを100μlの脱イオンH2O(dH2O.)に溶解し、アンピシリンを含むLB寒天プレートに撒いた。寒天プレートを37℃でインキュベートした。プラスミドを含む大腸菌細胞のストック溶液を、2mL傾斜培地で生成した。
異種性遺伝子発現のために、ストック溶液からアリコートを取り出し、対応する抗生物質を含むLB寒天プレートに撒いた。プレートを37℃で一晩培養した。単一の培養物を使用して、バッフル付き振盪フラスコの前培養物(それぞれ50μg/mLカナマイシンおよび100μg/mLアンピシリンを含む)を接種した。培養物を、典型的には約4.2のOD600まで増殖させた。それぞれ50μg/mLカナマイシンおよび100μg/mLアンピシリンを含む主発現培養物を、典型的には1%前培養物で接種し、約0.6~0.8のOD600まで37℃にて培養した。次いで温度を16~20℃に変更し、典型的には0.4mM IPTGで発現を誘導した。典型的には20時間後、培養物を、典型的には4℃で30分間6000×gで回収した。使用した培地は、自動誘導(AI)培地、LB培地、およびTB培地だった。実験で使用した培地のさらなる詳細は、以下の表2に記載されている。
プラスミドpET28aおよびpET100/D-TOPOは、N末端His6タグを有しており、したがって酵素は、GE HealthcareのAKTA(商標)start装置およびHisTrap High-PerformanceまたはFast-Flowカラム(1mLカラム容量)を使用したイオン金属アフィニティクロマトグラフィーで精製される。酵素を精製するために、溶解緩衝液(50mM HEPES(pH7.5)、10mM Mg2+、300mM NaCl、10mMイミダゾール、および5%グリセロール)中での超音波処理により細胞を溶解した。
このセクションに記載の遺伝子発現には、Kerafast IncのLOBSTR大腸菌発現株(大腸菌BL21 Gold(DE3)に基づく)を使用した。2つの遺伝子配列を、各々1つの特定の発現ベクターにクローニングした。3つすべての発現プラスミドを保有する大腸菌株を作出した。
使用した発現ベクターの耐性マーカーおよび制限部位は表3に詳述されている。
URA6およびPPK3の遺伝子配列を有するpACZDuetベクターを、商業的供給業者から購入した。GalUおよびPmPpAの遺伝子配列を、単離したpET28aベクターから酵素消化により切断し、pCDFDuet発現ベクターにクローニングした。クローニングには、酵素消化、PCR、およびライゲーションの標準的プロトコールを使用した。pET100-D/TOPOに由来するGalKおよびpET28aに由来するNahKを、発現ベクターpRSFDuet1にクローニングした。空発現ベクターpCDFDuetおよびpRSFDuet1は、商業的供給業者から購入した。
遺伝子構築物は、商業的供給業者による遺伝子配列決定により確認した。
プラスミドはすべて、熱ショックによりLOBSTR大腸菌細胞へと形質転換し(「遺伝子発現:1酵素、1培養」セクションに記載の通り)、次いですべての選択マーカー(クロラムフェニコール、スペクチノマイシン、カナマイシン)を含むLB寒天プレートに播種した。したがって、3つのベクターすべてを保持する細胞のみが寒天プレートで増殖することができた。
ここで説明されている発現には、以下の濃度の抗生物質(34μg/mLクロラムフェニコール、50μg/mLスペクチノマイシン、および30μg/mLカナマイシン)を含むTB培地を使用した。15mLの細胞を30℃で一晩前培養し、200mLの主培養物に1%前培養物を接種し、OD600=0.8まで30℃にて培養した。温度を16℃に下げ、0.5mM IPTGを添加することにより発現を誘導した。20時間後、4℃にて30分間6000×gで遠心分離することにより、細胞を回収した。溶解緩衝液(50mM HEPES(pH7.5)、10mM Mg2+、300mM NaCl、10mMイミダゾール、および5%グリセロール)中での超音波処理により細胞を溶解した。
「遺伝子発現:1酵素、1培養」に記載の通りに、酵素濃度をBCAアッセイで試験し、SDS-gelにより精製を評価した(図3を参照)。
UV(260nm)およびパルスアンペロメトリー検出(PAD)による高速アニオン交換クロマトグラフィー(HPAEC)を使用して、反応物の濃度を測定した。分析物分離および定量化のために、ステップ勾配溶出法を開発し、検証した。非多孔性ペリキュラーカラムCarboPac(商標)PA1(250×2mm)を使用して、0.5mL/分の装置流でクロマトグラフィー分離を実施した。HPAEC装置(ICS5000)ならびにすべてのカラム、部品、およびソフトウェアは、Thermo Scientific(ウォルサム、米国)から購入した。
抗体のサッカライドを、PNGaseF処理およびCGE-LIF分析により分析した。分析は、標準的プロトコールに従った。
UDP-ガラクトースの均質調製-実験A、B、およびC
こうした実験には、発現モードBの精製酵素を使用した。合成は、1D-PPK2を用いずに(実験A、経路については図1を参照)および1D-PPK2を用いて(実験B)で実施した。HEPES(pH7.5)緩衝水溶液中の反応容量は、実験Aでは12μL、実験Bでは34μLだった。反応温度は30℃だった。使用した精製酵素の量は400μgだった。初期基質、緩衝液、補因子濃度、および使用した酵素の量は表4に示されている。
UDP-ガラクトースの不均質調製-実験D
実験Dでは、本発明のUDP-ガラクトース合成(図1を参照)で使用される酵素の共固定化について、幅広い範囲の市販の固体支持体(表7)をスクリーニングし、UDP-ガラクトースの合成に対するそれらの効果を評価した。図7に図示されているように、実験には以下のプロトコールを使用した。様々な培養物からのバイオマスを一緒に混合し[図7、ステップ1を参照]、6000×gで30分間4℃にて遠心分離した[ステップ2]。使用した培養物の組成は表8に詳述されている。細胞ペレットを60mLの緩衝液Aに再懸濁した[ステップ3](表6を参照)。超音波処理により細胞を溶解した[ステップ4]。超音波処理後、スラリーを12,000×gで45分間4℃にて遠心分離して[ステップ5]、細胞残渣を除去し、続いて1.2μmおよび0.8μmフィルターで濾過した。遠心分離後、上清を取り出し、氷上で維持した。所定の質量の各固定化物(immobilizer)(表8を参照)を、2mLの低結合チューブに添加した。緩衝液Aと共に約2時間インキュベーションした後、上清を除去した。その後、0.5mLの細胞溶解物を各チューブに添加し、4℃で一晩(約12時間)インキュベートした[ステップ6]。ビーズを溶解緩衝液Bで洗浄し(3回)[ステップ7]、ブロッキング緩衝液(2Mグリシン)を添加し、続いて24時間インキュベートした[ステップ8]。その後、ブロッキング緩衝液を廃棄し、ビーズを緩衝液B(表6を参照)で3回洗浄した。
種々の酵素が負荷されたビーズでの多酵素カスケードを試験するため、基質を含む100μLの供給溶液(表9を参照)を、ビーズを含む各チューブに移した。反応は、振盪(400rpm)しながら30℃で約20時間実施した。次いで、UDP-ガラクトース濃度を、HPAEC-UV/PADで測定した。結果は図8に示されている。幅広く様々な市販のビーズに共固定化しても、酵素は活性化であることが示されている。
抗体のガラクトシル化-実験FおよびG
実験FおよびGでは、固体支持体ECR8285に固定化したUDP-ガラクトースカスケードを、Sigma-Aldrichから購入した可溶性UDP-ガラクトシルトランスフェラーゼ(GalT)にカップリングして、市販の抗体リツキシマブ(Evidentic GmbHから購入)をガラクトシル化した。
予備試験(実験E)では、リツキシマブの糖プロファイルを、PNGaseF消化およびCGE-LIFで分析した(「測定」セクションを参照)。結果が図10Aに示されている。抗体のFc領域のグリカンの少数のみが完全にガラクトシル化されていることを理解することができる。抗体の糖プロファイルを操作するために、100μgのリツキシマブを、購入したUDP-Gal(Sigma-Aldrichから購入、注文番号U4500)、25ミリ単位のGalT(Sigma-Aldrichから、注文番号G5507)と共に50mM HEPESおよび10mM MnCl2中で一晩30℃にてインキュベートした。結果は図10Bに示されている。CGE-LIF分析は、反応後、すべての検出されたグリカンがガラクトシル化されたことを示した。
1段階カップリング
実験Fでは、供給溶液(250μL、表9を参照)を、固定化されたカスケードを有するECR8285ビーズ(52mgの固体支持体、酵素をビーズに固定化する前に測定した重量)(実験Dから)に添加した。その直後に、100μgのリツキシマブ、GalT(25ミリ単位)、および10mM MnCl2を添加した。次いで、30℃にて550rpmで振盪した24時間のインキュベーション時間後、反応の上清をPNGaseF消化およびCGE-LIF分析により分析した(「測定」セクションを参照)。結果は図11に示されている。すべてのグリカンがガラクトシル化されていたことを理解することができる。ほとんどのグリカンは完全にガラクトシル化されているが、より少数のものは、2つの分岐の1つに1つのガラクトース部分しか呈していなかった。これは、完全なガラクトシル化の達成が、それぞれインキュベーション時間および反応条件、つまり反応物濃度の最適化の問題であることを示す。
実験Gでは、100μgのリツキシマブを2段階プロセスでガラクトシル化した。第1段階では、ECR8285に固定化した酵素カスケードを使用して、UDP-ガラクトースを生産した。52mgのビーズ(酵素を固定化する前に測定した重量)を、供給溶液(100μL)と共に30℃で24時間インキュベートした。第2段階では、上清を100μgのリツキシマブ、25ミリ単位のGalT、および10mM MnCl2を含む別の反応器に移した。次いで、反応物を30℃および550rpmで約24時間インキュベートした。反応の上清を、PNGaseF消化およびCGE-LIF分析で分析した(「測定」セクションを参照)(図12を参照)。実験Fと一致して、すべてのグリカンがガラクトシル化され、ほとんどのグリカンは両分岐にガラクトース部分を呈していた。これは、完全なガラクトシル化の達成が、それぞれインキュベーション時間および反応条件、つまり反応物濃度の最適化の問題であることを示す。
ウリジンから開始したUDP-Galの合成-実験H、I、J、およびK
酵素の生産および精製
この研究で使用したプラスミドのリストは表10に示されている。LOBSTR大腸菌コンピテント細胞(Kerafast、米国)を発現宿主として使用した。細胞を、熱ショックプロトコールに基づいて形質転換した。1.5mM MgSO4および対応する抗生物質で補完されたTB培地で発酵を実施した。細胞をOD600が0.8~1.0になるまで37℃で培養し、その後、0.4mM IPTGで誘導を実施し、16℃で20~24時間培養した。使用した化学物質はすべてCarbosynth Ltdからのものである。
培養の終了時に、細胞を、遠心分離(7000×g、20分)で回収し、細胞ペレットを溶解緩衝液(pH7.4の50mM MOPS緩衝液、300mM NaCl、10mM MgCl2、10mMイミダゾール、および5%グリセロール)に再懸濁し、高圧ホモジナイゼーション(Maximator、ドイツ)(800~1000psiで3回通過)で破砕した。酵素を、1mLまたは5mL HisTrap HP(GE Health Care Life Sciences、スウェーデン)カラムと組み合わせた固定化金属アフィニティクロマトグラフィー(AKTAstart、GE Health Care Life Sciences、ウプサラ、スウェーデン)を使用して精製した。結合緩衝液は、pH7.4の50mM MOPS緩衝液、300mM NaCl、10mM MgCl2、10mMイミダゾール、および5%グリセロールを含んでいた。また、溶離緩衝液は、pH7.4の50mM MOPS緩衝液、300mM NaCl、10mM MgCl2、250mMイミダゾール、および5%グリセロールで構成されていた。
溶離緩衝液からイミダゾールを除去し、酵素溶液を濃縮するために、Amicon(登録商標)Ultra-15遠心分離フィルターユニット-3KDa MWカットオフ(Merck、ドイツ)を用いて緩衝液交換を実施した。交換緩衝液は、pH7.4の50mM MOPS緩衝液、300mM NaCl、10mM MgCl2、5%グリセロールを含んでいた。その後、保持溶液(濃縮酵素)をグリセロールと1:1で混合し、最終酵素溶液を50%グリセロールにした。酵素を-20℃で保管した。
反応は、250μLの総容積に、150mM Tris-HCl(pH8.5)、75mM MgCl2、52mMウリジン、54mM Gal、0.6mM ATP、20mM PolyPn、0.07μg/μL UDK、0.12μg/μL URA6/PPK3、0.17μg/μL GALK、0.12μg/μL GALU、0.06μg/μL PmPpaを含んでいた。UDP-Galの成功した生産および中間体の濃度が図16に示されている。収率は、24時間後に100%に近づいている。
細胞ライセートを調製するために、以下のバイオマス:UDK、3.46g;URA6/PPK3、5.20g;GALK、5.54g;GALU、5.70g;PmPpA、1.7gを、120mLの50mM HEPES緩衝液(pH8.1)、400mM NaCl、および5%グリセロール中に混合した。混合物を高圧ホモジナイザーに3回通した。無細胞抽出物を、10,000×gで45分間遠心分離した。その後、UDP-Gal合成に好適なライセート量を見出すために、小規模(200μL)の予備実験を実施した。容積/容積で10%の細胞ライセートが、合成の実施に十分であることが見出された。こうした知見を、5000×大規模化係数に相当する1リットル規模の合成に直接的に使用した。
1リットル実験を実施するために、プロペラ型インペラを備えたスピナーフラスコを選択して、撹拌槽型反応器の状態を模倣した。合成条件は以下の通りだった:150mM Tris-HCl(pH8.5)、58mMウリジン、55mM Gal、6.2mM ATP、20mM PolyPn、および75mM MgCl2。反応は37℃および60rpmで実施した。カスケードの性能に対する大規模化の影響を理解するために、並行200μL実験を実施した。カスケード中間体の時間経過が図17に示されている。
こうした実験では、組換えLeloirグリコシルトランスフェラーゼおよびヌクレオチド糖モジュール(UDP-GalおよびUDP-GlcNAc)を使用して、HMOSを合成する。まずヌクレオチド糖を合成し、その後、反応混合物をグリコシルトランスフェラーゼおよび基質と組み合わせて、標的HMOを生産する。
50μLのパラ-ラクト-N-ネオペンタオース含有溶液を、総容積が210μLのMES緩衝液(240mM-pH6.5)中の、UDP-Galを反応産物として含む表11に列挙されている通りの40μLのUDP-Gal反応混合物、および20単位のAP、および0.2μg/μLのLGTBと混合した。反応産物のMS/MSスペクトルを図19に示す。
1. Mahour, R., et al., Establishment of a five-enzyme cell-free cascade for the synthesis of uridine diphosphate N-acetylglucosamine.Journal of Biotechnology, 2018. 283: p. 120-129.
2. Rexer, T.F.T., et al., One pot synthesis of GDP‐mannose by a multi‐enzyme cascade for enzymatic assembly of lipid‐linked oligosaccharides.Biotechnology and Bioengineering, 2018. 115(1): p. 192-205.
3. Li, L., et al., A highly efficient galactokinase from Bifidobacterium infantis with broad substrate specificity. Carbohydrate Research, 2012. 355: p. 35-39.
4. Warnock, D., et al., In vitro galactosylation of human IgG at 1 kg scale using recombinant galactosyltransferase. Biotechnology and Bioengineering, 2005. 92(7): p. 831-842.
5. Li, Z., et al., Simple defined autoinduction medium for high-level recombinant protein production using T7-based Escherichia coli expression systems. Applied Microbiology and Biotechnology, 2011. 91(4): p. 1203.
Claims (15)
- 前記酵素のセットが、ピロホスファターゼをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記酵素のセットが、1ドメインポリリン酸キナーゼ2をさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記酵素のセットが、2ドメインポリリン酸キナーゼ2をさらに含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酵素のセットの少なくとも1つの酵素が、固体支持体に固定化されている、請求項1または4に記載の方法。
- 前記酵素のセットが、固体支持体に共固定化されている、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酵素のセットが、発酵ブロス、粗細胞ライセート、精製細胞ライセート、または細胞ホモジネートから直接的に固体支持体に共固定化されている、請求項6に記載の方法。
- ステップA)で準備される溶液中のウリジン一リン酸およびD-ガラクトースの濃度が、0.2mM~15,000mMの範囲である、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリリン酸塩が、少なくとも25個のリン酸残基を有する長鎖ポリリン酸塩である、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースが、単一反応混合物中で生産される、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- ステップA)のウリジン一リン酸が、ウリジン、アデノシン三リン酸、およびウリジンキナーゼから;またはウラシル、5-ホスホ-α-D-リボース1-二リン酸、およびウラシルホスホリボシルトランスフェラーゼから;またはオロチン酸、5-ホスホ-α-D-リボース1-二リン酸、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、およびUMPトランスフェラーゼから得られる、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- D)ガラクトシルトランスフェラーゼの存在下で、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースと、サッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子の利用可能なヒドロキシル基との間にO-グリコシド結合を形成することにより、ウリジン5’-ジホスホ-α-D-ガラクトースおよびサッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子から、ガラクトシル化サッカライド、ガラクトシル化糖ペプチド、ガラクトシル化糖タンパク質、ガラクトシル化タンパク質、ガラクトシル化ペプチド、ガラクトシル化バイオコンジュゲート、またはガラクトシル化小分子を生産するステップ
をさらに含む、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。 - 前記サッカライド、糖ペプチド、糖タンパク質、タンパク質、ペプチド、バイオコンジュゲート、または小分子が、抗体もしくはモノクローナル抗体であるか、またはヒト乳オリゴサッカライドもしくはバイオコンジュゲート、好ましくは炭水化物コンジュゲートワクチンもしくは抗体薬物コンジュゲートである、請求項12に記載の方法。
- E)ステップD)で形成されるウリジン二リン酸を再利用して、ウリジン三リン酸を得るステップ
をさらに含む、請求項12または13に記載の方法。 - グルコース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、ガラクトキナーゼ、ポリリン酸キナーゼ、およびウリジン一リン酸キナーゼを含む酵素のセットであって、エポキシ基で官能化された固体支持体に共固定化されている、酵素のセット。
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