JP2023501204A - Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び治療のための抗原性ペプチド - Google Patents

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Abstract

本発明は、抗原ベースの免疫療法、特に、癌免疫療法に関する。特に、本発明は、ヒト腫瘍抗原のエピトープとは異なるが、それとアミノ酸類似性を有する、とりわけ、同一のコア配列を共有する抗原性ペプチドを提供する。本発明は更に、かかる抗原性ペプチド及びかかる抗原性ペプチドをコードする核酸を含む免疫原性化合物、ナノ粒子、細胞、及び医薬組成物を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、癌治療の分野、より詳細には、免疫療法による癌治療の分野に関する。特に、本発明は、癌免疫療法、とりわけ、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び治療に有用な各種ペプチドを提供する。
Ｂ細胞リンパ腫などの全てのＢ細胞悪性腫瘍のうち、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、新規癌症例の７番目に多い原因であり、米国の癌関連死の約３％を占める。全てのＮＨＬのうち、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が、最も一般的なリンパ腫サブタイプであり、新たに診断された全症例の３２．５％を占め、続いて、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）が１７．１％、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）が３～５％を占める。米国では毎年２５，０００例を超えるＤＬＢＣＬの新規症例が診断されており、発生率は、１００，０００人当たり６．９人である。標準的な化学療法であるＲ－ＣＨＯＰに抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、即ち、リツキシマブを追加すると、ＤＬＢＣＬの完全奏効（ＣＲ）率、イベントフリー（ＥＦＳ）及び全体（ＯＳ）生存率が大幅に改善された。残念なことに、症例の約３０～４０％は、Ｒ－ＣＨＯＰ後に再発又は進行する。新たなアプローチの利益を受ける可能性があるＭＹＣ再構成ＤＬＢＣＬ、ＭＹＣ、ＢＣＬ２、又はＢＣＬ再構成を伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、活性化されたＢ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬなど、標準的なＲ－ＣＨＯＰに対する応答及び結果が良好でない患者の特定のサブグループが存在する（非特許文献１）。
新たなアプローチのうち、ＣＤ１９を標的としたキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞などのＣＡＲ Ｔ細胞は、少なくとも２つの既存の治療ラインに対して抵抗性を示すＤＬＢＣＬ患者の新たな標準的治療法である。２つのＣＡＲ Ｔ細胞製品［ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ（ａｘｉ－ｃｅｌ）（ＫＴＥ－０１９）及びｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ（ＣＴＬ０１９）が、２つの治療ライン後に抵抗性を示すＤＬＢＣＬの治療に対して、米国食品医薬品局の承認を得ている。これはＤＬＢＣＬの治療オプションに対する大きな追加治療ではあるが、症例の約５０％は、引き続き当該疾患からの回復が見られない。その結果、今後の研究は、治療結果を成功裏に予測するのに役立ち得る、疾患、治療、又は患者に関連する要因を特定することに焦点を当てる必要がある。
したがって、腫瘍抗原ベースのワクチン接種は、癌治療に対する独自のアプローチであり、これは、特異的且つ持続性のある方法で腫瘍を認識、攻撃、破壊するために患者自身の免疫システムを動員させることができるため、大きな関心を集めている。事実、腫瘍細胞は、免疫系によって認識されやすい多数のペプチド抗原を発現することが知られている。したがって、かかる抗原に基づくワクチンは、患者の全体的な生存率を改善するだけでなく、腫瘍抗原の低毒性及び低分子量に起因して、免疫応答のモニタリング及びＧＭＰグレード製品の調製にも大きな機会を提供する。腫瘍抗原の例としては、数ある中でも、通常はサイレントな遺伝子又は過剰発現される遺伝子から転写されたタンパク質の副産物、及びオンコウイルスによって発現されるタンパク質から転写されたタンパク質の副産物（非特許文献２）、並びに細胞性タンパク質の点変異から生じるネオ抗原が挙げられる。しかし、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）及び腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）の殆どは（既存の）ヒトタンパク質であるため、自己抗原とみなされる。胸腺選択プロセス中に、十分な親和性でペプチド／自己ＭＨＣ複合体を認識するＴ細胞は、クローン除去される。自己免疫疾患に対する保護を提供することにより、Ｔ細胞レパートリーの選択のこのメカニズムは、ＴＡＡ及びＴＳＡに対する免疫を発達させる可能性も低減する。このことは、癌反応性ＴＣＲが、一般的に親和性が低いという事実によって示される。更に、これまで、ＭＨＣに対して高い結合親和性を有する、選択されたＴＡＡ及びＴＳＡを使用して実施されたワクチン試験の殆どが、強い免疫を誘発することが示されておらず、胸腺選択の結果を反映しているものと考えられる。したがって、強力な抗腫瘍応答は、免疫反応性ペプチドの提示と、これらの抗原を認識するように「訓練された」十分な数の反応性細胞の存在に依存する。したがって、当技術分野では、当該分野で遭遇する制限を克服することができる、代替となる抗原性ペプチドを同定する必要がある。
Ｃｈａｖｅｚ ｅｔ ａｌ．， ＣＡＲ Ｔ－ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ： ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｐｒｏｄｕｃｔｓ； Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｈｅｍａｔｏｌ． ２０１９ Ｋｖｉｓｔｂｏｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｔｉｇｅｎｓ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１３ Ａｐｒ；２５（２）：２８４－９０
本発明は、前述のニーズを満たすことを目的としている。この目的は、以下に記載される主題、特に、本発明によって提供される項目及び添付の特許請求の範囲において、以下に記載される主題によって達成される。
以下、本発明をより詳細に説明する。
定義
本明細書において特段の断りがない限り、本願において使用される科学的及び技術的用語は、当業者によって通常理解される意味を有するものとする。更に、文脈から異なる方法が必要とされない限り、本明細書中で使用される命名法、並びに細胞及び組織培養の技術は、当該技術分野においてよく知られた通常使用されるものである。
かかる技術は、文献中に、例えば、Ｏｗｅｎら（Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ７ｔｈ， ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０１３ － Ｗ． Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ）及びＳａｍｂｒｏｏｋら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ － Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ， ＵＳＡ， ２０１２）に、十分に説明されている。
それにもかかわらず、本明細書における各種用語の使用に関して、より具体的には、以下の定義が適用される。
「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」という用語、及びこれらの用語の変形は、好ましくは通常のペプチド結合によって、或いは、アイソステリックペプチドの場合などのように、修飾されたペプチド結合によって互いに結合された少なくとも２アミノ酸を含むペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質を意味する。「（ポリ）ペプチド」という用語は、ペプチド及び／又はポリペプチドを意味する。特に、「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、ペプチド結合（－ＮＨＣＯ－）を介して互いに結合した任意の長さのアミノ酸の連続鎖を意味する。ペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質は、インビトロ及び／又はインビボで細胞において構造的及び／又は機能的役割を果たし得る。「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」という用語は、好ましくは、２個から少なくとも約１０００個のアミノ酸残基のサイズのアミノ酸鎖を包含する。「ペプチド」という用語は、好ましくは、本明細書において、約３０アミノ酸未満のサイズのアミノ酸鎖を包含し、一方、「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、好ましくは、少なくとも３０アミノ酸のサイズのアミノ酸鎖を包含する。「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書では相互変換可能に使用される。好ましい実施形態では、「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」という用語は、非ペプチド構造エレメントを含むペプチド類似体として定義される「ペプチド模倣物」も含み、これらのペプチドは、天然の親ペプチドの生物学的作用を模倣する又はそれに拮抗することができる。ペプチド模倣物は、酵素で切断可能なペプチド結合などの古典的なペプチド特性を欠く。特に、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質は、遺伝暗号によって定義された２０種類のアミノ酸以外のアミノ酸を、これらのアミノ酸に加えて含むことができ、又は遺伝暗号によって定義された２０種類のアミノ酸以外のアミノ酸から構成されることができる。特に、本発明の文脈におけるペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質は、翻訳後成熟プロセスなどの天然プロセス又は化学プロセスによって修飾されたアミノ酸から等しく構成することができ、これらは当業者によく知られている。かかる修飾は、文献に十分に詳述されている。これらの修飾は、ポリペプチドの任意の箇所に現れることがあり、即ち、ペプチド骨格中、アミノ酸鎖中、更にはカルボキシ又はアミノ末端に現れることがある。特に、ペプチド又はポリペプチドは、ユビキチン化に続いて分岐する、又は分岐の有無にかかわらず環状であり得る。このタイプの修飾は、当業者によく知られた天然又は合成の翻訳後プロセスの結果であり得る。本発明の文脈における「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」という用語は、特に、修飾された、ペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質も含む。例えば、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質の修飾には、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ－リボシル化、アミド化、ヌクレオチド又はヌクレオチド誘導体の共有結合固定、脂質又は脂質誘導体の共有結合固定、ホスファチジルイノシトールの共有結合固定、共有結合又は非共有結合の架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、ＰＥＧ化を含むグリコシル化、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセス、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セネロイル化、硫酸化、アルギニル化又はユビキチン化などのアミノ酸付加などを含むことができる。かかる修飾は、文献（Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（１９９３）２ｎｄ Ｅｄ．，Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（１９８３）Ｂ．Ｃ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓｅｉｆｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｎｏｎｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｆａｃｔｏｒｓ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８２：６２６－６４６ 及び Ｒａｔｔａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ，Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，６６３：４８－６２）に十分に詳述されている。したがって、「ペプチド」、「ポリペプチド」、「タンパク質」という用語は、好ましくは、例えば、リポペプチド、リポタンパク質、糖ペプチド、糖タンパク質などを含む。
好ましい実施形態では、（ポリ）ペプチド又はタンパク質は、「古典的」（ポリ）ペプチド又はタンパク質であり、それにより「古典的」（ポリ）ペプチド又はタンパク質は、通常、遺伝暗号によって定義される２０種類のアミノ酸から選択されるアミノ酸が、通常のペプチド結合により互いに結合されて構成される。
当技術分野でよく知られているように、ペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質は、核酸によってコードされ得る。「核酸」、「核酸分子」、「核酸配列」、「ポリヌクレオチド」、「ヌクレオチド配列」という用語は、本明細書では相互変換可能に使用され、天然ヌクレオチド（例えば、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｃ、及びＵ）又は合成ヌクレオチドの正確な連続物、即ち、少なくとも２個のヌクレオチドの鎖を意味する。特に、「核酸」、「核酸分子」、「核酸配列」、「ポリヌクレオチド」、「ヌクレオチド配列」という用語は、ＤＮＡ又はＲＮＡを意味する。核酸は、好ましくは、一本鎖、二本鎖、又は部分的に二本鎖の、ＤＮＡ又はＲＮＡを含み、好ましくは、ゲノムＤＮＡ（ｇＤＮＡ）、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、リボソームＤＮＡ（ｒＤＮＡ）、及びＲＮＡなどの前記ＤＮＡの転写産物から選択される。核酸の好ましい例としては、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）；アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ；相補的ＲＮＡ及び／又はＤＮＡ配列、リボザイム、発現エレメントを含む又は含まない（相補的）ＲＮＡ／ＤＮＡ配列、ベクター；ミニ遺伝子、遺伝子断片、調節エレメント、プロモーター、及びそれらの組合せが挙げられる。核酸（分子）及び／又はポリヌクレオチドの更なる好ましい例としては、例えば、組換えポリヌクレオチド、ベクター、オリゴヌクレオチド、ｒＲＮＡ、ｍＲＮＡ、又は転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）などのＲＮＡ分子、又は上記したＤＮＡ分子が挙げられる。好ましくは、前記核酸（分子）は、ＤＮＡ分子又はＲＮＡ分子；好ましくは、ｇＤＮＡ；ｃＤＮＡ；ｒＲＮＡ；ｍＲＮＡ；アンチセンスＤＮＡ；アンチセンスＲＮＡ；相補的ＲＮＡ及び／又はＤＮＡ配列；発現エレメント、調節エレメント、及び／又はプロモーターを含む又は含まないＲＮＡ及び／又はＤＮＡ配列；ベクター；及びそれらの組合せから選択される。特定のアミノ酸配列をコードすることができるヌクレオチド配列を決定することは、当業者の技能の範囲内である。
本発明に係る（ポリ）ペプチド及び／又は核酸は、当技術分野における任意の知られた方法によって調製することができ、この方法としては、任意の合成方法、任意の組換え方法、任意のエクスビボ生成法など、及びそれらの任意の組合せが挙げられるがこれらに限定されない。かかる技術は、上記した文献に十分に説明されている。
本明細書で使用される「抗原性ペプチド」という用語は、それが投与される対象における免疫応答を誘発／誘起、増加、延長、又は維持する傾向があるペプチドを意味する。特に、前記抗原性ペプチドは、（ヒトの）腫瘍抗原（の断片／エピトープ）の配列多様体である。換言すれば、前記抗原性ペプチドは、好ましくは（ヒトの）腫瘍抗原（の断片／エピトープ）と異なるが、好ましくは（ヒトの）腫瘍抗原（の断片／エピトープ）とアミノ酸類似性を有する。重要なことに、前記抗原性ペプチドは、（ヒトの）腫瘍抗原のそれぞれの（断片／エピトープ）と同一のコア配列を共有する。好ましくは、前記抗原性ペプチドによって誘発／誘起、増加、延長、又は維持される免疫応答は、（また）（ヒトの）腫瘍抗原のそれぞれ（の断片／エピトープ）を標的とする。
本明細書で使用される「腫瘍抗原」という用語は、腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）及び腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を含む。一般に、「腫瘍抗原」又は「腫瘍タンパク質」という用語は、本明細書においては、腫瘍細胞において、場合により正常細胞においても産生され、対象への投与時に免疫応答を誘発し得る、抗原性物質を意味する。ヒトでは、それらは発現パターン、機能、又は遺伝的起源にしたがって分類され、限定されるものではないが、過剰発現した自己抗原（ＢＩＲＣ５など）；癌精巣（ＣＴ）抗原（ＭＡＧＥ－１など）；ネオ抗原としても知られる変異抗原（ｐ５３に由来する変異体など）；組織特異的分化抗原（メラノーマ抗原Ｍｅｌａｎ Ａ／ＭＡＲＴ－１など）；腫瘍ウイルス（ＨＰＶ、ＥＢＶなど）によって発現されるウイルス抗原；癌胎児性抗原（アルファ－フェトプロテインＡＦＰ及び癌胎児性抗原ＣＥＡなど）；及び遍在性抗原（テロメラーゼなど）が挙げられる。
本明細書で使用される「Ｂ細胞腫瘍抗原」という用語は、前記Ｂ細胞悪性腫瘍の病因に関連する及び／又は関与する、例えば、前記Ｂ細胞悪性腫瘍に関与又は発現する、抗原を意味する。換言すれば、前記抗原は、いくつかの知られたＢ細胞マーカーのいずれかなどであり、ヒトＢ細胞を含むＢ細胞によって発現される、又はＢ細胞上に発現する。好ましくは、前記Ｂ細胞腫瘍抗原は、Ｂ細胞リンパ腫において高度に発現する（過剰発現する）、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３７、又はＴＮＦＲＳＦ１３Ｃなどである。Ｂ細胞腫瘍抗原に「由来する」抗原性ペプチドは、通常、前記Ｂ細胞腫瘍抗原のエピトープ（「参照エピトープ」）と同一のコア配列を共有する。
本明細書で使用される「コア配列」という用語は、配列の中間、例えば、抗原性ペプチド及び／又は（参照）エピトープの中間にあるアミノ酸（配列の「中心アミノ酸」とも呼ばれる）を意味する。したがって、前記コア配列は、最もＮ末端側の２アミノ酸と最もＣ末端側の２アミノ酸を除く全てのアミノ酸からなる。例えば、９アミノ酸のペプチド（例えば、本発明に係る抗原性ペプチド又は（ヒトの）腫瘍抗原のそれぞれの（断片／エピトープ））においては、中間の５アミノ酸が前記コア配列であり、変化は、２個のＮ末端及び２個のＣ末端アミノ酸位置のいずれかで生じ得る。したがって、「共有されるコア配列」（又は「維持される」コア配列）は、通常、（参照）エピトープ／配列の最もＮ末端側の２アミノ酸と最もＣ末端側の２アミノ酸においてのみ、変異／相違が許容されることを意味する。
本明細書で使用される「存在率」という用語は、（ヒトの）腫瘍抗原のそれぞれ（の断片／エピトープ）と共有される前記コア配列が抗原性ペプチドに見出され存在する、前記ヒトのマイクロバイオータの各タンパク質の累積頻度を意味する。実際に、関心のあるコア配列が、１つ又はいくつかの異なる抗原性ペプチドに存在することができ、かかる抗原性ペプチドのそれぞれが、ヒトのマイクロバイオータにおいて発現される１つ又は異なるタンパク質に存在することができる。したがって、コア配列の全体的な存在率は、同一のコア配列を共有する類似のペプチド（即ち、異なる抗原性ペプチド）が見出されたヒトのマイクロバイオータの各タンパク質の頻度を考慮することによって、（ヒトの）腫瘍抗原のそれぞれ（の断片／エピトープ）と共有されるコア配列が見出されるヒトのマイクロバイオータの各タンパク質の頻度から導出される。
本明細書で使用される「マイクロバイオータ」という用語は、これまでに植物から動物に至るまで研究されたあらゆる多細胞生物中又は上に存在する、共生微生物を意味する。特に、マイクロバイオータは、宿主の免疫学的、ホルモン的、及び代謝的恒常性にとって重要であることが分かっている。マイクロバイオータは、細菌、古細菌、原生生物、真菌、及びウイルスを含む。したがって、「マイクロバイオータ配列多様体」（又は「マイクロバイオータ多様体」）は、マイクロバイオータ（細菌など（例えば、細菌タンパク質などのマイクロバイオータタンパク質に含まれ得る））で生じる（ヒトの）参照配列の配列多様体（特に、ヒト腫瘍抗原のエピトープ／断片）である。好ましくは、本発明の抗原性ペプチドは、（ヒトＢ細胞腫瘍抗原の参照エピトープ／断片の）マイクロバイオータ配列多様体である。したがって、好ましくは、前記抗原性ペプチドは、前記ヒトのマイクロバイオータによって発現される少なくとも１つのタンパク質に存在する（例えば、含まれる）。
「配列多様体」は、通常、特に配列の全長に亘って、即ち、（参照）腫瘍抗原の断片／エピトープと少なくとも５０％の配列同一性を共有する。好ましくは、前記配列多様体は、参照配列、即ち、（参照）腫瘍抗原の断片／エピトープと少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％、特に好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を共有する。配列同一性は、当技術分野で知られているように、特に、以下に説明するように計算することができる。好ましくは、配列多様体は、前記参照配列の特定の機能、例えば、腫瘍エピトープとしてのその機能及び／又は免疫応答を誘起又は維持する能力を保持する。前記マイクロバイオータ配列多様体は、好ましくは、細菌配列多様体、古細菌配列多様体、原生生物配列多様体、真菌配列多様体、及びウイルス配列多様体からなる群から選択される。より好ましくは、前記マイクロバイオータ配列多様体は、細菌配列多様体である。
解剖学的には、マイクロバイオータは、皮膚、結膜、乳腺、膣、胎盤、精液、子宮、卵胞、肺、唾液、口腔（特に、口腔粘膜）、及び胃腸管、特に、腸を含む多くの組織及び体液のいずれかの上又は内部に存在する。本発明の文脈において、前記マイクロバイオータ配列多様体は、好ましくは、胃腸管のマイクロバイオータ（胃腸管に存在する微生物）の配列多様体であり、より好ましくは、腸のマイクロバイオータ（腸内に存在する微生物）の配列多様体である。したがって、前記マイクロバイオータ配列多様体は、（ヒト）腸内細菌配列多様体（即ち、（ヒト）腸内に存在する細菌の配列多様体）であることが最も好ましい。
マイクロバイオータは多くの多細胞生物（植物から動物までこれまでに研究されたあらゆる多細胞生物）の内部及び上に見出されるが、ヒトの内部及び上に見出されるマイクロバイオータが好ましい。かかるマイクロバイオータを、本明細書では「ヒトのマイクロバイオータ」と呼ぶ（ここで、「ヒトの」という用語は、具体的に、前記マイクロバイオータの局在／常在を意味する）。本発明の文脈において、前記マイクロバイオータ配列多様体は、ヒトのマイクロバイオータ配列多様体である。
「免疫原性化合物」という用語は、本発明に係る抗原性ペプチドを含む化合物を意味する。「免疫原性化合物」は、それが投与される対象において、前記抗原性ペプチドに対する免疫応答を誘発／誘起、増加、延長、又は維持することができる。いくつかの実施形態では、免疫原性化合物は、担体タンパク質などのタンパク質に結合された、少なくとも１つの抗原性ペプチド、又はかかる抗原性ペプチドを含む少なくとも１つの化合物を含む。
「担体タンパク質」は、通常、本発明に係る抗原性ペプチドなどのカーゴを輸送することができるタンパク質である。例えば、前記担体タンパク質は、そのカーゴを、膜を横切って輸送することができる。本発明の文脈において、担体タンパク質は、特に、（また）、それに結合された前記抗原性ペプチドに対する免疫応答を誘起することができるペプチド又はポリペプチドを包含する。担体タンパク質は、当技術分野で知られている。
或いは、かかる担体ペプチド又はポリペプチドは、免疫アジュバントの形態で共投与され得る。
好ましくは、本明細書に記載の抗原性ペプチドは、ＣＤ４＋Ｔｈ１細胞の刺激を提供するなどの免疫アジュバント特性を有するタンパク質／ペプチドと、共投与又は結合（例えば、共有結合又は非共有結合によって）され得る。本明細書に記載の抗原性ペプチドは、好ましくはＭＨＣクラスＩに結合するが、ＣＤ４＋ヘルパーエピトープを更に使用して、効率的な免疫応答を提供することができる。Ｔｈ１ヘルパー細胞は、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、及びインターロイキン－２（ＩＬ－２）を分泌し、樹状細胞（ＤＣ）及びＴ細胞における共刺激シグナルの発現を増強することにより、効率的なＤＣ活性化と特異的なＣＴＬの活性化を維持することができる（Ｇａｌａｉｎｅら，Ｉｎｔｅｒｅｓｔ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＣＤ４ Ｔ Ｈｅｌｐｅｒ １ Ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅ． Ｖａｃｃｉｎｅｓ （Ｂａｓｅｌ）．２０１５ Ｊｕｎ ３０；３（３）：４９０－５０２）。
例えば、前記アジュバントペプチド／タンパク質は、好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドと異なってもよい。好ましくは、前記アジュバントペプチド／タンパク質は、免疫記憶を呼び起こすことができる、又は非特異的なヘルプを提供する又は特異的なヘルパーペプチドであり得る。破傷風ヘルパーペプチド、キーホールリンペットヘモシアニンペプチド、又はＰＡＤＲＥペプチドなどの非特異的Ｔ細胞ヘルプを提供するためのいくつかのヘルパーペプチドが文献に記載されている（Ａｄｏｔｅｖｉ ｅｔ ａｌ，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ＣＤ４ ｈｅｌｐｅｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｔｕｍｏｒ－ｒｅａｃｔｉｖｅ ｈｅｌｐｅｒ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｖａｃｃｉｎｅ． Ｈｕｍ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１３ Ｍａｙ；９（５）：１０７３－７，Ｓｌｉｎｇｌｕｆｆ ＣＬ， Ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｖａｃｃｉｎｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ：ｓｉｎｇｌｅ ｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ， ｌｏｎｇ ｏｒ ｓｈｏｒｔ， ａｌｏｎｅ ｏｒ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ？ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ． ２０１１ Ｓｅｐ－Ｏｃｔ；１７（５）：３４３－５０）。したがって、破傷風ヘルパーペプチド、キーホールリンペットヘモシアニンペプチド、及びＰＡＤＲＥペプチドは、かかるアジュバントペプチド／タンパク質の好ましい例である。配列ＭＡＫＴＩＡＹＤＥＥＡＲＲＧＬＥＲＧＬＮ（配列番号４７３）のＨＨＤ－ＤＲ３ペプチド。このペプチドは、本発明の文脈において好ましい、（免疫アジュバント特性を有する）ヘルパーペプチドの別の例である。別の好ましい例は、ｈ－ｐＡｇ Ｔ１３Ｌ（配列：ＴＰＰＡＹＲＰＰＮＡＰＩＬ；配列番号４７４；Ｂｈａｓｉｎ Ｍ， Ｓｉｎｇｈ Ｈ， Ｒａｇｈａｖａ ＧＰ （２００３） ＭＨＣＢＮ：ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ ＭＨＣ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｎｏｎ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅｓ． Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １９： ６６５－６６６）である。好ましいヘルパーペプチドの更なる例としては、ＵＣＰ２ペプチド（例えば、国際公開第ＷＯ２０１３／１３５５５３Ａ１号又はＤｏｓｓｅｔ Ｍ， Ｇｏｄｅｔ Ｙ， Ｖａｕｃｈｙ Ｃ， Ｂｅｚｉａｕｄ Ｌ， Ｌｏｎｅ ＹＣ， Ｓｅｄｌｉｋ Ｃ， Ｌｉａｒｄ Ｃ， Ｌｅｖｉｏｎｎｏｉｓ Ｅ， Ｃｌｅｒｃ Ｂ， Ｓａｎｄｏｖａｌ Ｆ， Ｄａｇｕｉｎｄａｕ Ｅ， Ｗａｉｎ－Ｈｏｂｓｏｎ Ｓ， Ｔａｒｔｏｕｒ Ｅ， Ｌａｎｇｌａｄｅ－Ｄｅｍｏｙｅｎ Ｐ， Ｂｏｒｇ Ｃ， Ａｄｏｔｅｖｉ Ｏ：Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐｅｐｔｉｄｅ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｖａｃｃｉｎｅ ｂｒｅａｋｓ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｇａｉｎｓｔ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ａｎｄ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｔｕｍｏｒ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１２ Ｎｏｖ １５；１８（２２）：６２８４－９５． ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１２－０８９６．Ｅｐｕｂ ２０１２ Ｏｃｔ ２）及びＢＩＲＣ５ペプチド（例えば、欧州特許公開第２１１９７２６Ａ１号又はＷｉｄｅｎｍｅｙｅｒ Ｍ， Ｇｒｉｅｓｅｍａｎｎ Ｈ， Ｓｔｅｖａｎｏｖｉｃ Ｓ， Ｆｅｙｅｒａｂｅｎｄ Ｓ， Ｋｌｅｉｎ Ｒ， Ａｔｔｉｇ Ｓ， Ｈｅｎｎｅｎｌｏｔｔｅｒ Ｊ， Ｗｅｒｎｅｔ Ｄ， Ｋｕｐｒａｓｈ ＤＶ， Ｓａｚｙｋｉｎ ＡＹ， Ｐａｓｃｏｌｏ Ｓ， Ｓｔｅｎｚｌ Ａ， Ｇｏｕｔｔｅｆａｎｇｅａｓ Ｃ， Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ ＨＧ： Ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ ｓｕｒｖｉｖｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｏｂｕｓｔ ＣＤ４＋ Ｔ－ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｊｏｒｉｔｙ ｏｆ ｖａｃｃｉｎａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１２ Ｊｕｌ １；１３１（１）：１４０－９． ｄｏｉ： １０．１００２／ｉｊｃ．２６３６５． Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｓｅｐ １４）が挙げられる。最も好ましいヘルパーペプチドは、ＵＣＰ２ペプチドである（アミノ酸配列：ＫＳＶＷＳＫＬＱＳＩＧＩＲＱＨ；配列番号４７５、例えば、国際公開第ＷＯ２０１３／１３５５５３Ａ１号又はＤｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１２ Ｎｏｖ １５；１８（２２）：６２８４－９５）。特に、本明細書に記載の抗原性ペプチド、又は前記抗原性ペプチドを含むポリペプチドは、例えば、共有結合又は非共有結合によって、前記ヘルパーペプチドに結合されることができる
本明細書で使用される「免疫原性組成物」という用語は、免疫応答を誘起、誘発、増加、延長、又は維持することができる組成物、特に、哺乳動物に投与したときに、とりわけ、ヒト個体に投与したときに、免疫応答を誘起、誘発、増加、延長、又は維持することができる組成物を意味する。好ましくは、免疫原性組成物は、１以上の免疫アジュバント物質を更に含む。
「薬学的に許容される賦形剤又は担体」とは、本明細書において、活性薬剤の送達、安定性、又はバイオアベイラビリティを改善し、それが投与された対象によって代謝されることができ、且つ無毒である医薬品グレードの化合物を意味する。本発明に係る好ましい賦形剤及び担体は、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、並びにそれらの組合せなどの医薬品で一般に使用される任意の賦形剤又は担体を含む。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、又は塩化ナトリウムを組成物に含有させることが好ましい。薬学的に許容される賦形剤又は担体は、湿潤剤若しくは乳化剤、又は保存剤などの少量の補助物質を更に含むことができる。
「ワクチン」とは、本明細書では、予防又は治療のいずれかによって有害な抗原に対する保護が提供されるように、生物の免疫系を刺激することができる組成物を意味する。予防的ワクチンが好ましい。好ましくは、ワクチン又はワクチン組成物は、１以上の免疫アジュバント物質を更に含む。
本明細書に記載の本発明の異なる態様及び実施形態によれば、「対象」又は「宿主」は、好ましくは哺乳動物を意味し、最も好ましくはヒトを意味する。前記対象は、Ｂ細胞悪性腫瘍を患っていても、Ｂ細胞悪性腫瘍を発症している疑いがあっても、又はＢ細胞悪性腫瘍を発症するリスクがあってもよい。
「Ｂ細胞悪性腫瘍」という用語は、Ｂ細胞の形質転換に関連する疾患を意味する。これは、数ある中でも、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ球性（又はリンパ芽球性）白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ、リヒター）を含む。本発明の文脈において、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのＢ細胞リンパ腫が好ましい。例えば、ＮＨＬは、低悪性度の（緩徐進行性の）ＮＨＬ、高悪性度のＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＮＯＳ(低悪性度リンパ腫から新たに形質転換したもの（ｄｅ ｎｏｖｏ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｆｒｏｍ ｉｎｄｏｌｅｎｔ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＴＣＨＲＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、及び／又は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、任意に、濾胞性リンパ腫グレード３Ｂ（ＦＬ３Ｂ）からなる群から選択される。
本明細書で使用される「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」、又は「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」という用語は、一般に、疾患又は状態の発症又は進行を発症前に回避又は最小限にすることを意味し、一方、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、又は「治療する（ｔｒｅａｔ）」は、発症後の疾患又は状態（又は疾患若しくは状態の症状）を低減、改善、又は治癒することを含む。「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、「発症の可能性を低減すること」又は「再発の可能性を低減すること」を含む。
本明細書で使用される「有効量」又は「有効用量」は、所望の効果を提供する量である。治療目的の場合、有効量は、有益又は所望の臨床結果を提供するのに十分な量である。所定用途に好ましい有効量は、例えば、前記対象のサイズ、年齢、体重、予防又は治療対象の疾患／障害の種類、及び疾患／障害が始まってからの時間を考慮して、当業者によって容易に決定することができる。本発明の文脈においては、予防又は治療の観点から、前記組成物の有効量は、前記疾患／障害に対する体液性及び／又は細胞性免疫応答を誘発するのに十分な量である。
本明細書及びその後に続く特許請求の範囲全体を通して、文脈が異なる解釈を必要としない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された部材、整数、又は工程を含むが、任意の他の記載されていない部材、整数、又は工程を除外するものではないことを意味すると理解される。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」という用語は、任意の他の記載されていない部材、整数、又は工程が除外される、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」の具体的な実施形態である。本発明の文脈において、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」を包含する。したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を包含し、例えば、Ｘを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」組成物は、Ｘのみからなっていてもよく、追加の何かを含んでいてもよい（例えば、Ｘ＋Ｙ）。
用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」、並びに本発明の説明（とりわけ、特許請求の範囲の文脈）において使用される同様の用語は、本明細書において特段の断りがない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を網羅すると解釈される。本明細書における値の範囲の記載は、単に、当該範囲内の各別個の値を個別に参照する簡易的な方法として機能することが意図される。本明細書において特段の断りがない限り、各個別の値は、本明細書に個々に記載されているように明細書中に組み込まれる。本明細書中のいかなる用語も、本発明の実施に必須の、請求されていないエレメントを示すとは解釈されるべきでない。
「実質的に」という用語は、「完全に」を除外するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含んでいなくてもよい。必要な場合、「実質的に」という用語は、本発明の定義から省略されることができる。
数値ｘに関連する「約」という用語は、ｘ±１０％を意味する。
更なる定義は、明細書全体を通して与えられる。
本発明は、本発明の好ましい実施形態を含む以下の詳細な説明、及び本明細書に含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解することができる。
詳細な説明
以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は、本明細書に記載の特定の方法、プロトコル、及び試薬に限定されないことが理解される。その理由は、これらが記載されたものと異なってもよいためである。また、本明細書で使用する用語は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定するものではないことが理解される。特段の断りがない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって通常理解される意味とと同一の意味を有する。
以下に、本発明のエレメントについて記載する。これらのエレメントは、具体的な実施形態と共に列挙されるが、それらを任意の方式且つ任意の数で組み合わせて更なる実施形態を作り出すことができることが理解される。様々に記載される実施例及び好ましい実施形態は、本発明を明示的に記載される実施形態に限定することよう解釈されるべきではない。この説明は、明示的に記載された実施形態を任意の数の開示された及び／又は好ましいエレメントと組み合わせる実施形態をサポート及び包含すると理解されるべきである。更に、文脈が異なる記載をしていない限り、本願における全ての記載されたエレメントの任意の順序及び組合せが本願の説明によって開示されるとみなされるべきである。
本発明に係る抗原性ペプチド
第１の態様において、本発明は、腫瘍抗原、とりわけ、Ｂ細胞腫瘍抗原に由来する抗原性ペプチドを提供し、前記抗原性ペプチドは、腫瘍抗原の参照エピトープと同一のコア配列を共有し、共有される前記コア配列は、ヒトのマイクロバイオータにおいて高い存在率を有する。
本発明はまた、配列番号３１６、３０４～３１５、３１７～４７２、及び５０１～５０９のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドを提供する。好ましくは、前記抗原性ペプチドは、配列番号３１６、３０４～３１５、及び３１７～３２６のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなることができる。
更に、本発明は、配列番号１～２５７及び４７６～５００のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドを提供し、任意に、１個又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、又は付加されていてもよい。１個又は２個のアミノ酸残基が置換、欠失、又は付加される場合、好ましくは、（配列番号１～２５７及び４７６～５００の）前記コア配列が維持される。より好ましくは、前記抗原性ペプチドは、配列番号１～２５７及び４７６～５００（変異を含まない）のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。配列番号１～２５７及び４７６～５００に係るアミノ酸配列は、ヒトの腫瘍エピトープ、特に、ヒトＢ細胞腫瘍抗原の参照エピトープ／断片の、マイクロバイオータ配列多様体（マイクロバイオータ多様体、特に、細菌配列多様体）である。換言すれば、配列番号１～２５７及び４７６～５００に係るアミノ酸配列は、細菌タンパク質に存在し、表１Ａに詳細に示されるように、ヒトＢ細胞腫瘍抗原の参照エピトープ／断片と配列類似性を示す。
本発明者らは、腫瘍細胞に対する特異的な免疫応答を誘発するために使用することができる一連の抗原性ペプチドを同定した。これらの抗原性ペプチドは、表１Ａ、表１Ｂ、及び表１Ｃに示される、ヒト腫瘍抗原、とりわけ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３７、又はＴＮＦＲＳＦ１３Ｃなどの、Ｂ細胞リンパ球に高度に発現する腫瘍抗原（の断片）と異なるが、アミノ酸類似性を有する。重要なことに、本発明に係る抗原性ペプチドは、前記参照腫瘍抗原のエピトープ（断片）の配列のコア配列と同一のコア配列を有する。更に、前記コア配列は、前記コア配列が見出されるヒトのマイクロバイオータに存在するタンパク質の頻度に基づき、高い存在率を示す。
特に、本発明に係る抗原性ペプチドは、ヒトの腸からの共生細菌によって産生されるポリペプチド及びタンパク質に含まれる。したがって、本発明に係る抗原性ペプチドは、ヒトの配列ではなく、細菌の配列である。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、ヒトの免疫レパートリーが、ヒト腫瘍抗原の断片に対してアミノ酸類似性を有する、細菌ペプチド（腸からの共生細菌によって産生されるタンパク質に含まれる）に対して反応性を有するＴ細胞クローンを含むと考えている。特に、本発明に係る抗原性ペプチドは、対応するヒトペプチドよりも強い免疫応答を誘発することができる。その理由は、厳密にヒトペプチドを認識することができるＴ細胞は、成熟中に自己抗原を認識するものとして除去されている（本発明に係る抗原性ペプチドに当てはまらない）からである。これは、これらのペプチドが（ヒト）個体に投与されたときに、本明細書に記載の抗原性ペプチドが免疫応答、とりわけ、Ｔ細胞応答を誘発することができる理由を説明することができる。
したがって、理論に拘束されるものではないが、本発明者らは、腸の共生細菌によって産生されるタンパク質は、腫瘍抗原を「模倣」することができ、腫瘍細胞に対する特異的な免疫応答を誘発するために使用できると考えている。これらの知見は、共生細菌が、腫瘍細胞の根絶に寄与する可能性があるという更なる証拠を与える。
本明細書に開示される抗原性ペプチドは、よく知られた技術を使用して調製することができる。例えば、前記ペプチドは、組換えＤＮＡ技術又は化学合成によって合成的に調製することができる。本明細書に開示されるペプチドは、個別に、又は２以上のペプチド（例えば、２以上のペプチド、又はペプチド及び非ペプチド）を含むより長いポリペプチドとして合成することができる。前記抗原性ペプチドは、単離することができる、即ち、他の天然に存在する宿主細胞タンパク質及びその断片を実質的に含まないように精製することができ、例えば、少なくとも約７０％、８０％、又は９０％精製することができる。好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、単離された抗原性ペプチドである。
前記コア配列は、本発明に係る抗原性ペプチドの主要な特徴を表す。したがって、本発明者らは、高い存在率の非常に関心のあるコア配列を同定した。その理由は、これらのコア配列が、（参照）腫瘍抗原の断片のいくつかの配列多様体及び／又は一般的なヒト集団の多くの部分における高頻度のいくつかのヒトのマイクロバイオータタンパク質に存在するためである。本発明者らは、Ｂ細胞悪性腫瘍を予防及び治療するために、最良の交差反応性腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞免疫応答を誘発し易い本発明の抗原性ペプチドを選択した。
一般に、前記共有されるコア配列は、前記存在率が３０％より高く、好ましくは４０％より高く、好ましくは５０％より高く、より好ましくは６０％より高く、更により好ましくは７０％より高く、更により好ましくは８０％より高く、特に好ましくは９０％より高く、最も好ましくは９５％より高い場合に、前記ヒトのマイクロバイオータにおいて高い存在率を有する。
コア配列の前記存在率は、同一のコア配列を共有する類似のペプチド（即ち、異なる抗原性ペプチド）が見出されたヒトのマイクロバイオータの各タンパク質の頻度を考慮することによって、（ヒトの）腫瘍抗原のそれぞれ（の断片／エピトープ）と共有されるコア配列が見出されるヒトのマイクロバイオータの各タンパク質の頻度から導出される。例えば、コア配列が高い存在率を有するかどうかを評価するために、前記コア配列が見出されるヒトのマイクロバイオータに存在する各タンパク質の頻度を、マイクロバイオータ配列データベースから計算する。次いで、前記存在率は、抗原性ペプチド中に、関心のあるコア配列が見出され存在する前記ヒトのマイクロバイオータの各タンパク質について計算された累積頻度から導出される。かかるデータベースは、好ましくは、複数の個体（対象）のマイクロバイオータ（配列）データを含み得る。かかるデータベースの例は、「Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｃａｔａｌｏｇ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ」（バージョン１．０、２０１４年３月；Ｌｉら、ＭｅｔａＨＩＴ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ、ヒトの腸内マイクロバイオームの参照遺伝子の総合カタログ、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１４ Ａｕｇ；３２（８）：８３４－４１ ＵＲＬ： ｈｔｔｐ：／／ｍｅｔａ．ｇｅｎｏｍｉｃｓ．ｃｎ／ｍｅｔａ／ｈｏｍｅ）であり、これは、主なヒトマイクロバイオームプロファイリングの取り組み、米国国立衛生研究所のヒトマイクロバイオームプロジェクト（ＮＩＨ－ＨＭＰ）、及びヒト腸管イニシアチブの欧州メタゲノミクス（ＭｅｔａＨＩＴ）から得られたデータを含む。
したがって、本発明は、腫瘍抗原とアミノ酸類似性を有する抗原性ペプチドに関する。その理由は、これらの抗原性ペプチドが、この腫瘍抗原（又は腫瘍エピトープ）に由来するためである。本明細書で使用される「腫瘍抗原とアミノ酸類似性を有する」という表現は、特に、表１Ａ、表１Ｂ、及び表１Ｃにおいて、以下に記載されるＣＤ２２又は他の例示されるヒト腫瘍抗原などの、（参照）ヒト腫瘍抗原の断片の配列多様体を意味する。「配列多様体」は、通常、特に配列の全長に亘って、参照配列、即ち、（参照）腫瘍抗原の断片と少なくとも５０％の配列同一性を共有する。好ましくは、前記配列多様体は、前記参照配列、即ち、（参照）腫瘍抗原の断片に対して、少なくとも５５％、好ましくは少なくとも６０％、好ましくは６６％、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７７％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８８％、更により好ましくは少なくとも９０％の配列同一性を共有する。配列同一性は、当技術分野で知られているように、特に、以下に説明されるように計算することができる。好ましくは、配列多様体は、前記参照配列の特定の機能、例えば、腫瘍エピトープとしての機能及び／又は免疫応答を誘発又は維持する能力を保持する。特に、アミノ酸配列多様体は、前記参照配列中のアミノ酸の１以上が変異した（例えば、欠失又は置換した）又は１以上のアミノ酸が前記参照アミノ酸配列の配列中に挿入された、変化した配列を有する。例えば、少なくとも９０％同一である多様体配列は、前記参照配列の１００アミノ酸当たり、１０個以下の変化、即ち、欠失、挿入、又は置換の任意の組合せを有する。
２以上の配列の同一性（類似性）を比較するための方法は、当技術分野でよく知られている。２つの配列が同一であるパーセンテージは、例えば、数学的アルゴリズムを用いて決定することができる。使用できる数学的アルゴリズムの好ましいが限定的ではない例は、Ｋａｒｌｉｎら（１９９３），ＰＮＡＳ ＵＳＡ，９０：５８７３－５８７７のアルゴリズムである。かかるアルゴリズムは、ＢＬＡＳＴ又はＮＢＬＡＳＴプログラムなどのＢＬＡＳＴファミリーのプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５，４０３－４１０又はＡｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９７），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ，２５：３３８９－３４０２も参照のこと（これらは、ワールドワイドウェブサイト上のＮＣＢＩのホームページｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖからアクセス可能である））及びＦＡＳＴＡ（Ｐｅａｒｓｏｎ（１９９０），Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８３，６３－９８；Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ（１９８８），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ ８５，２４４４－２４４８）にインテグレートされている。これらのプログラムにより、他の配列とある程度同一である配列を特定することができる。更に、ウィスコンシン配列分析パッケージ、バージョン９．１（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，３８７－３９５）で利用可能なプログラム、例えば、プログラムＢＥＳＴＦＩＴ及びＧＡＰも、２つのポリヌクレオチド間の同一性％及び２つの（ポリ）ペプチド配列間の同一性％を決定するために使用できる。ＢＥＳＴＦＩＴは、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ（１９８１），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１４７，１９５－１９７の「ローカルホモロジー」アルゴリズムを使用し、２つの配列間の類似性の最良の単一領域を発見する。
一般に、本発明に係る抗原性ペプチドは、ＭＨＣクラスＩ（主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ、ＭＨＣ Ｉ）分子に結合する。
ＭＨＣクラスＩ分子は、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）とも呼ばれるキラーＴ細胞にエピトープを提示する。ＣＴＬは、ＴＣＲ（Ｔ細胞受容体）に加えて、ＣＤ８受容体を発現する。ＣＴＬのＣＤ８受容体がＭＨＣクラスＩ分子にドッキングするとき、前記ＣＴＬのＴＣＲが前記ＭＨＣクラスＩ分子内のエピトープにフィットすると、前記ＣＴＬは、細胞を、アポトーシスによるプログラム細胞死に誘導する。この経路は、癌細胞が直接攻撃されるため、癌の予防及び／又は治療に特に有用である。ヒトでは、ＭＨＣクラスＩは、ＨＬＡ－Ａ分子、ＨＬＡ－Ｂ分子、及びＨＬＡ－Ｃ分子を含む。通常、８～１０アミノ酸の長さのペプチド（エピトープ）がＭＨＣＩによって提示される。
一般に、本発明に係る抗原性ペプチドは、任意の長さであることができる。好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドの長さは、３５０アミノ酸を超えない。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドの最大長は、３００又は２５０アミノ酸であり得る。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドの最大長は、２００アミノ酸を超えず、例えば、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、又は１３アミノ酸以下である。特に、本発明に係る抗原性ペプチドの長さは、好ましくは最大で３０又は２５アミノ酸、より好ましくは最大で２０又は１５アミノ酸であり、更により好ましくは最大で１０アミノ酸である。特に好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、少なくとも８又は９アミノ酸、例えば１０アミノ酸を含む。更により好ましくは、前記抗原性ペプチドは、９又は１０アミノ酸の長さを有する。特に、前記抗原性ペプチドは、（前記抗原性ペプチドが由来し得る）ヒトのマイクロバイオータによって産生される完全長タンパク質ではない。換言すれば、本発明の抗原性ペプチドは、好ましくは、（ヒトのマイクロバイオータによって産生される）完全長タンパク質の断片である。
同様に、参照配列として通常機能する、前記（参照）腫瘍抗原の前記「断片／エピトープ」は、好ましくは、前記腫瘍抗原の連続する９アミノ酸、ひいては１０アミノ酸を含む。前記（参照）腫瘍抗原の前記「断片／エピトープ」は、前記完全長腫瘍抗原（タンパク質）ではないことが理解される。
本明細書で使用される（タンパク質又は核酸（配列）の）「断片」は、好ましくは、前記完全長（参照）タンパク質／核酸／配列の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％の最大長を有する。いくつかの実施形態では、前記断片の長さは、前記（完全長）（参照）タンパク質／核酸の長さの５０％を超えない。他の実施形態では、前記（参照）タンパク質／核酸の断片の長さは、前記（完全長）（参照）タンパク質／核酸の長さの２０％又は１０％を超えない。
より一般には、本発明は、ヒト（参照）腫瘍抗原の断片／エピトープの配列多様体、とりわけ、ヒト腫瘍抗原の断片／エピトープのマイクロバイオータ配列多様体を含む又はからなる抗原性ペプチドを提供する。前記ヒト腫瘍抗原は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３７、及びＴＮＦＲＳＦ１３Ｃからなる群から選択することができる。前記ヒト（参照）腫瘍抗原の前記断片／エピトープは、配列番号２５８～２８０のいずれかからなる群から選択することができる。
好ましくは、前記抗原性ペプチドは、配列番号２５８～２８０のいずれかに係るヒト参照ペプチドのマイクロバイオータ多様体を含む又はからなる。特に、配列番号２５８～２８０は、ヒト腫瘍エピトープ、特に、ヒトＢ細胞腫瘍抗原の参照エピトープ／断片である。配列番号２５８～２８０のいずれかで表されるヒト参照ペプチドのマイクロバイオータ多様体の例は、配列番号１～２５７及び４７６～５００で表されるペプチドである（以下の表１Ａに示される）。好ましいマイクロバイオータ配列多様体（マイクロバイオータ多様体）は、細菌配列多様体である。換言すれば、配列番号１～２５７及び４７６～５００に係るアミノ酸配列は、細菌タンパク質に見出され、表１Ａに詳細に示されるように、ヒトＢ細胞腫瘍抗原の参照エピトープ／断片との配列類似性を示す。より好ましくは、前記抗原性ペプチドは、配列番号２５８、２６０～２６６、２７０、２７１、２７９、及び２８０のいずれかに係るヒト参照ペプチドのマイクロバイオータ多様体を含む又はからなる。更により好ましくは、前記抗原性ペプチドは、配列番号２６０、２６４、２７０、２７１、２７９、及び２８０のいずれかに係るヒト参照ペプチドのマイクロバイオータ多様体を含む又はからなる。更により好ましくは、前記抗原性ペプチドは、配列番号２６４、２７０、２７１、及び２７９のいずれかに係るヒト参照ペプチドのマイクロバイオータ多様体を含む又はからなる。
したがって、本発明はまた、配列番号２５８～２８０のいずれか；好ましくは、配列番号２５８、２６０～２６６、２７０、２７１、２７９、及び２８０のいずれか；より好ましくは、配列番号２６０、２６４、２７０、２７１、２７９、及び２８０のいずれか；更により好ましくは、配列番号２６４、２７０、２７１、及び２７９のいずれかに係るヒト参照ペプチドのマイクロバイオータ多様体を含む又はからなる抗原性ペプチドを提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３７、又はＴＮＦＲＳＦ１３Ｃに由来する抗原性ペプチドを提供し、前記抗原性ペプチドは、（参照）腫瘍抗原の断片／エピトープと同一のコア配列を共有し、共有される前記コア配列は、ヒトのマイクロバイオータにおいて高い存在率を有する。かかる存在率は、前記コア配列が見出される前記ヒトのマイクロバイオータに存在する少なくとも１つのタンパク質の頻度から導出される。好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０４～３２６（ＭＨＣ Ｉコンセンサス配列）のいずれかを含む又はからなる。
一実施形態では、前記抗原性ペプチドは、ＭＨＣクラスＩ（主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ、ＭＨＣ Ｉ）分子に中程度に、強力に、又は非常に強力に結合する。
前記少なくとも１つの抗原性ペプチドのＭＨＣクラスＩ（主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ）分子への結合は、本明細書に記載されるように、ＭＨＣ Ｉインシリコ又はインビトロ結合試験によって試験することができる。したがって、上記した強力な結合体及び非常に強力な結合体を選択することができる。好ましくは、ＭＨＣＩへの結合は、ＭＨＣ Ｉ分子に対する前記少なくとも１つの抗原性ペプチドについて、更には、ＭＨＣ Ｉ分子に対する（それぞれの参照）腫瘍抗原（（参照）腫瘍抗原）の前記断片／エピトープ）について、（本明細書に記載されるようにインシリコ及び／又はインビトロで）試験され、結合親和性が、両方（腫瘍抗原の前記断片／エピトープ及び前記抗原性ペプチド）に対して得られることが好ましい。
前記結合試験後、好ましくは、ＭＨＣ Ｉに中程度に、強力に、又は非常に強力に結合する抗原性ペプチドだけが選択される。より好ましくは、強力及び非常に強力な結合体だけが選択され、最も好ましくは、ＭＨＣ Ｉに非常に強力に結合する抗原性ペプチドだけが選択される。より好ましくは、ＭＨＣ Ｉ分子に強力に又は非常に強力に結合する抗原性ペプチドだけが選択され、（参照）腫瘍抗原の前記エピトープ／断片（前記「対応する」腫瘍抗原エピトープ配列）は、ＭＨＣ Ｉ分子に対して、より弱く（例えば、弱く又は中程度に）結合する。更により好ましくは、ＭＨＣ Ｉ分子に非常に強力に結合するマイクロバイオータ配列多様体だけが選択され、（参照）腫瘍抗原の前記エピトープ／断片は、ＭＨＣ Ｉ分子に対して弱く結合する。
したがって、本発明の抗原性ペプチドは、好ましくは、（同一のコア配列を共有する）前記Ｂ細胞腫瘍抗原のそれぞれのヒト参照エピトープより、ＭＨＣ Ｉ分子により強力に結合する（即ち、より高い結合親和性を有する）。換言すれば、前記同一のコア配列を共有するヒトＢ細胞腫瘍抗原の参照エピトープは、好ましくは、それぞれの抗原性ペプチドより、ＭＨＣ Ｉ分子に弱く結合する（即ち、結合親和性がより低い）。
ＭＨＣクラスＩ結合の予測（ＭＨＣインシリコ結合試験）は、「ＮｅｔＭＨＣｐａｎ」、例えば、「ＮｅｔＭＨＣｐａｎ ３．０ Ｓｅｒｖｅｒ」又は「ＮｅｔＭＨＣｐａｎ ４．０ Ｓｅｒｖｅｒ」（生物学的配列分析センター、デンマーク工科大学（ＤＴＵ）；ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｂｓ．ｄｔｕ．ｄｋ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ＮｅｔＭＨＣｐａｎ／）などの公的に利用可能なツールを用いて行うことができる。前記ＮｅｔＭＨＣｐａｎ法、特に、ＮｅｔＭＨＣｐａｎ３．０以降のバージョンは、ヒト（ＨＬＡ－Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ）及びその他の種に由来する１７２のＭＨＣ分子をカバーする１８００００を超える定量的結合データで訓練されている。一般に、前記親和性は、強い結合体と弱い結合体についてのデフォルトの閾値を残すことによって予測することができる。例えば、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１の場合、５０ｎＭ未満の算出された親和性は「強力な結合体」を示すことができ、５０～３００ｎＭの親和性は「中程度の結合体」を示すことができる。ＮｅｔＭＨＣｐａｎでは、例えば、ＮｅｔＭＨＣｐａｎ ３．０又はＮｅｔＭＨＣｐａｎ ４．０では、予測される親和性のランクは、％ランク結合親和性の尺度として用いることができる、４０００００のランダムな天然ペプチドのセットと比較することができる。この値は、平均の予測される親和性の高低に対する、特定分子の固有バイアスの影響を受けない。例えば（ＨＬＡ－Ａ＊０２０１の場合など）、非常に強力な結合体は、％ランク＜０．５を有すると定義することができ、強力な結合体は、％ランク＜１．０を有すると定義することができ、中程度の結合体は、１．０～２．０の％ランクを有すると定義することができ、弱い結合体は、％ランク＞２．０を有すると定義することができる。インビトロ試験の方法は、当業者によく知られている。例えば、当業者であれば、Ｔｏｕｒｄｏｔら，Ａ ｇｅｎｅｒａｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ｌｏｗ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ＨＬＡ－Ａ２．１ － ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｙｐｔｉｃ ｔｕｍｏｒ ｅｐｉｔｏｐｅｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０００ Ｄｅｃ； ３０（１ ２）：３４１ １－２１におけるＨＬＡ－Ａ＊０２０１によって提示されたペプチドについて検証された実験プロトコルを使用することができる。この文脈において、ＨＩＶ ｐｏｌ ５８９－５９７などの参照ペプチドを前記試験において追加で用いることができる。これにより、前記参照ペプチドで観察された結合に対するインビトロ親和性の計算が、例えば、以下の式により可能になる：相対的親和性＝ＨＬＡ－Ａ＊０２０１の発現の２０％を誘導する各ペプチドの濃度／ＨＬＡ－Ａ＊０２０１の発現の２０％を誘導する参照ペプチドの濃度（式中、１００％は、前記参照ペプチド、例えば、ＨＩＶ ｐｏｌ ５８９－５９７で、例えば、１００μＭの濃度で使用したときに検出されるＨＬＡ－Ａ＊０２０１発現のレベルである）。例えば、１未満の相対的親和性を示すペプチドは、「強力な結合体」とみなすことができ、１～２の相対的親和性を示すペプチドは、「中程度の結合体」とみなすことができ、３を超える相対的親和性を示すペプチドは、「弱い結合体」ととみなすことができる。
ヒトでは、ＭＨＣクラスＩ分子をコードする３つの異なる遺伝子座が存在する（前記ヒトのＭＨＣ分子は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）とも称される）、即ち、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｃが存在する。ＨＬＡ－Ａ＊０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４、及びＨＬＡ－Ｂ＊０７は、これらの遺伝子座から発現され得る各種ＭＨＣクラスＩ対立遺伝子の例である。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、ＨＬＡ－Ａ＊０１分子、ＨＬＡ－Ａ＊０２分子、ＨＬＡ－Ａ＊２４分子、及びＨＬＡ－Ｂ＊０７分子に結合することができる。特に、本発明に係る抗原性ペプチドは、ＨＬＡ－Ａ＊０２に結合する。
一実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、ヒト腫瘍抗原のエピトープのマイクロバイオータ配列多様体である。
特に、ヒト腫瘍抗原のエピトープの前記マイクロバイオータ配列多様体は、前記ヒトのマイクロバイオータで発現する少なくとも１つのタンパク質中に同定される。好ましくは、前記ヒトのマイクロバイオータに存在する少なくとも１つのタンパク質は、分泌される又は膜貫通ドメインを含む。
細胞局在、特に、タンパク質が分泌される又は膜貫通ドメインを含むかどうかは、当業者によく知られた方法によってインシリコ又はインビトロで試験することができる。例えば、「ＳｉｇｎａｌＰ ４．１ Ｓｅｒｖｅｒ」（生物学的配列分析センター、デンマーク工科大学（ＤＴＵ）；ＵＲＬ：ｗｗｗ．ｃｂｓ．ｄｔｕ．ｄｋ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ＳｉｇｎａｌＰ）及び／又は「Ｐｈｏｂｉｕｓ」（膜貫通トポロジーとシグナルペプチド予測因子との併用、ストックホルムバイオインフォマティクスセンター；ＵＲＬ：ｐｈｏｂｉｕｓ．ｓｂｃ．ｓｕ．ｓｅ）を用いることができる。好ましくは、２つの予測ツール（例えば、ＳｉｇｎａｌＰ ４．１ Ｓｅｒｖｅｒ及びＰｈｏｂｉｕｓ）を組み合わせることができる。
例えば、タンパク質が分泌されるかどうかを試験するために、シグナルペプチドが存在するかどうかを評価してもよい。シグナルペプチドは、原核生物の細胞膜を透過するためのパッセンジャー（カーゴ）タンパク質を標的とするユビキタスタンパク質ソーティングシグナルである。シグナルペプチドが存在するかを試験するために、例えば、「ＳｉｇｎａｌＰ ４．１ Ｓｅｒｖｅｒ」（生物学的配列分析センター、デンマーク工科大学（ＤＴＵ）；ＵＲＬ：ｗｗｗ．ｃｂｓ．ｄｔｕ．ｄｋ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ＳｉｇｎａｌＰ）及び／又は「Ｐｈｏｂｉｕｓ」（膜貫通トポロジーとシグナルペプチド予測因子との併用、ストックホルムバイオインフォマティクスセンター；ＵＲＬ：ｐｈｏｂｉｕｓ．ｓｂｃ．ｓｕ．ｓｅ）を用いることができる。好ましくは、２つの予測ツール（例えば、ＳｉｇｎａｌＰ ４．１ Ｓｅｒｖｅｒ及びＰｈｏｂｉｕｓ）を組み合わせることができる。
更に、タンパク質が膜貫通ドメインを含むかどうかを決定してもよい。シグナルペプチドと膜貫通ドメインはいずれも疎水性であるが、膜貫通ヘリックスは通常、より長い疎水性領域を有する。例えば、ＳｉｇｎａｌＰ ４．１ Ｓｅｒｖｅｒ及びＰｈｏｂｉｕｓは、シグナルペプチドを膜貫通ドメインから識別することができる。好ましくは、２個の予測される膜貫通ヘリックスの最小数を設定して、膜タンパク質と細胞質タンパク質とを識別し、最終的なコンセンサスリストが得られる。
一実施形態では、ヒト腫瘍抗原の断片／エピトープの前記マイクロバイオータ配列多様体は、ヒトマイクロバイオータで発現する細菌タンパク質の切断後にその全体が提示される。この文脈において、「切断」という用語は、ＭＨＣ提示のためのペプチドのプロセシング、特に、ＭＨＣ－Ｉプロセシングを意味する。例えば、切断予測スコア及び／又は親和性を使用して、（ＣＤ８Ｔ細胞への提示のための）適切なＭＨＣ結合の抗原切断を予測することができる。かかる「切断確率スコア」は、ソフトウェアを使用して計算することができる（好ましくは、かかるスコアは、７０％より高く、好ましくは８０％より高く、より好ましくは９０％より高い）。例えば、ＭＨＣ－Ｉプロセシング予測（ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｔｏｏｌｓ．ｉｅｄｂ．ｏｒｇ／ｍｈｃｎｐ／）などを提供する「ＩＥＤＢ」（Ｉｍｍｕｎｅ Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｄａｔａｂａｓｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ、ＩＥＤＢ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ、米国国立衛生研究所の保健社会福祉省の一部である国立アレルギー・感染症研究所から契約によりサポートされている）を用いることができる。別の例では、ＮｅｔＣｈｏｐ３（Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｉｎ ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｐｉｔｏｐｅｓ： Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｒｏｍ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅａｓｏｍａｌ ｃｌｅａｖａｇｅ． Ｍ． Ｎｉｅｌｓｅｎ， Ｃ． Ｌｕｎｄｅｇａａｒｄ， Ｏ． Ｌｕｎｄ， ａｎｄ Ｃ． Ｋｅｓｍｉｒ． Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ．， ５７（１－２）：３３－４１， ２００５； Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｃｌｅａｖａｇｅ ｍｏｔｉｆｓ ｂｙ ｎｅｕｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ． Ｃ． Ｋｅｓｍｉｒ， Ａ． Ｎｕｓｓｂａｕｍ， Ｈａｎｓｊｏｒｇ Ｓｃｈｉｌｄ， Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｄｅｔｏｕｒｓ， ａｎｄ Ｓ． Ｂｒｕｎａｋ， Ｐｒｏｔ． Ｅｎｇ．， １５（４）： ２８７－２９６， ２００２； ＵＲＬ： ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｂｓ．ｄｔｕ．ｄｋ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ＮｅｔＣｈｏｐ／）を切断予測に用いることができる。このアルゴリズムは、インビトロでのプロテアソーム切断に関する実験データと知られたＨＬＡリガンドとで訓練されたニューラルネットワークに基づく。前記ネットワークの出力は、０．０～１．０のスコアであった。ランダムな予測因子のスコアは０．５になり、完全な予測因子のスコアは１になる。したがって、ペプチドの場合の高スコア（例えば、上記したように、０．７を超える、好ましくは０．８を超える、より好ましくは０．９を超える）は、そのＮ末端及び／又はＣ末端（及びその中心ではない）で効果的に切断されることを示唆し、一方、低スコアは、それらの中心で切断されたペプチドに関連する。これにより、プロテアソーム切断、ＴＡＰ輸送、及びＭＨＣクラス１分析ツールに関する情報を組み合わせて、ペプチド提示の予測をすることができる。
一実施形態では、前記抗原性ペプチドは、（参照）腫瘍抗原の前記ヒトエピトープに対してＴ細胞交差反応性を誘発する。Ｔ細胞交差反応性は、前記Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）による２以上のペプチド－ＭＨＣ複合体（ｐＭＨＣ）の認識として定義される免疫系の現象である。
エピトープ模倣は、自己抗原に対する交差反応性免疫応答を誘発するための誘導メカニズムとして、外来抗原と自己抗原との間の配列及び構造類似性の概念に関する。興味深いことに、かかるエピトープ模倣は、自己抗原を認識するＴ細胞のクローン除去によるヒトＴ細胞のレパートリー制限を回避するための可能な方法を提供する。
特に、自己抗原（例えば、腫瘍抗原のヒトエピトープ）と異なるが、前記自己抗原と配列類似性を共有する抗原（即ち、本発明に係る抗原性ペプチド）は、（ｉ）Ｔ細胞受容体の交差反応性によって認識され得る、及び（ｉｉ）かかる抗原は、Ｔ細胞教育プロセス中に除去されていないＴ細胞／ＴＣＲによって認識されることが予想される。したがって、かかる抗原は、自己抗原との潜在的な交差反応性を有するＴ細胞のクローン増殖をもたらす強力な免疫応答を誘発することができる。
ヒト（参照）腫瘍抗原の前記エピトープとのＴ細胞受容体交差反応性は、実施例のセクションに示されるように、ＥＬＩＳＰＯＴ－ＩＦＮγアッセイによって測定することができる。簡潔に説明すれば、ＨＬＡ－Ａ２トランスジェニックマウス（例えば、ヒトＨＬＡ－Ａ２及びＨＬＡ－ＤＲ１ ＭＨＣを発現し、且つマウスＨ－２クラスＩ及びクラスＩＩのＭＨＣを欠くＨＨＤ ＤＲ１マウス及び／又はヒトＨＬＡ－Ａ２及びＨＬＡ－ＤＲ３ ＭＨＣを発現するＨＨＤ ＤＲ３マウス）を、０日目（ｄ０）にプライム注射で免疫し、ｄ１４に本発明の抗原性ペプチド及びヒト（参照）腫瘍抗原のエピトープによるブースト注射で免疫する。前記ブースト注射の７日後（即ち、ｄ２１）に、前記マウスを安楽死させ、本発明の抗原性ペプチドで脾細胞をインビトロにて刺激して、ＥＬＩＳＰＯＴによってＩＦＮ－ガンマ分泌能を評価する。
特に、本発明は、ヒト腫瘍抗原の断片／エピトープのマイクロバイオータ配列多様体である抗原性ペプチドを提供し、ヒト腫瘍抗原の前記エピトープは、配列番号１～２５７及び４７６～５００のいずれかを含む又はからなることができる。
以下の表１Ａは、本発明に係る抗原性ペプチドの概要を、それらのアミノ酸配列と配列番号、及びヒト腫瘍抗原の対応する断片／エピトープ（本明細書では、「ヒト参照ペプチド」とも呼ばれる）と共に示す。表１Ａはまた、本発明に係る各抗原性ペプチドが、どの腫瘍抗原に関するかについての情報を与える。配列番号１～２５７及び４７６～５００は、本発明に係るＨＬＡ－Ａ＊０２抗原性ペプチドを示す。
表１Ａ．本発明に係るＨＬＡ－Ａ＊０２抗原性ペプチド
Figure 2023501204000001
Figure 2023501204000002
Figure 2023501204000003
Figure 2023501204000004
Figure 2023501204000005
Figure 2023501204000006
Figure 2023501204000007
Figure 2023501204000008
以下の表１Ｂは、本発明に係る抗原性ペプチドのコンセンサス配列（ＭＨＣクラスＩコンセンサス配列）の概要を、それらのアミノ酸配列と配列番号及びヒト腫瘍抗原の対応する断片／エピトープ（本明細書では、「ヒト参照ペプチド」とも呼ばれる）並びにそれらのコア配列と共に示す。
表１Ｂ．本発明に係る抗原性ペプチドのＭＨＣクラスＩコンセンサス配列
Figure 2023501204000009
以下の表１Ｃは、本発明に係る抗原性ペプチドのＨＬＡ－Ａ＊０２コンセンサス配列の概要を、それらのアミノ酸配列と配列番号及びヒト腫瘍抗原の対応するコア配列と共に示す。表１Ｃはまた、本発明に係る各抗原性ペプチドが、どのコア配列及びＨＬＡ－Ａ＊０２コンセンサス配列に関するかについての情報を提供する。
したがって、前記抗原性ペプチドは、配列番号３０９～３２６のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなることができる。いくつかの実施形態では、前記抗原性ペプチドは、配列番号３１６、３０４～３１５、及び３１７～４７２、及び５０１～５０９、好ましくは、配列番号３１６、３０４～３１５、及び３１７～３２６のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
表１Ｃ．本発明に係る抗原性ペプチドのＨＬＡ－Ａ＊０２コンセンサス配列
Figure 2023501204000010
Figure 2023501204000011
Figure 2023501204000012
Figure 2023501204000013
Figure 2023501204000014
表１Ａ～表１Ｃから分かるように、本発明に係る抗原性ペプチドは、それぞれのヒト腫瘍抗原、それぞれのコア配列、及びそれぞれのＭＨＣクラスＩ及び／又はＨＬＡ－Ａ＊０２コンセンサス配列にしたがって分類することができる。
したがって、前記抗原性ペプチドは、配列番号２８１～３０３のいずれかに係る（コア）配列を含むことができる。好ましくは、前記抗原性ペプチドは、配列番号２８１、２８３～２８９、２９３、２９４、３０２、及び３０３のいずれかに係る（コア）配列を含む。より好ましくは、前記抗原性ペプチドは、配列番号２８３、２８７、２９３、２９４、３０２、及び３０３のいずれかに係る（コア）配列を含む。更により好ましくは、前記抗原性ペプチドは、配列番号２８７、２９３、２９４、及び３０２のいずれかに係る（コア）配列を含む。
一実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＦＬＬＦＬＴＰＭＥ」（配列番号２５８）、「ＫＬＳＬＧＬＰＧＬ」（配列番号２５９）、「ＳＬＶＧＩＬＨＬＱ」（配列番号２６０）、「ＴＬＡＹＬＩＦＣＬ」（配列番号２６１）、又は「ＱＱＭＧＧＦＹＬＣ」（配列番号２６２）などの、前記腫瘍抗原ＣＤ１９（ヒト参照ペプチド）の断片の配列多様体である。好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２８１～２８５のいずれかで表されるアミノ酸配列からなるコア配列を有する抗原性ペプチドなどの、前記腫瘍抗原ＣＤ１９の断片の配列多様体である。したがって、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０４～３０８のいずれかで表されるＭＨＣクラスＩコンセンサス配列を含む又はからなる前記腫瘍抗原ＣＤ１９の断片の配列多様体である。特定の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３２７～３４６のいずれかで表されるＨＬＡ－Ａ２＊０２コンセンサス配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、特定のＨＬＡ分子（ＨＬＡ－Ａ２＊０２）に結合する前記腫瘍抗原ＣＤ１９の断片の配列多様体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１～４０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記腫瘍抗原ＣＤ１９の断片のマイクロバイオータ配列多様体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１～１２、３０４、及び３２７～３３３で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの前記ＣＤ１９断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＬＬＦＬＴＰＭＥ」（配列番号２５８）の配列多様体である。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号１３～３３、３０５、及び３３４～３４３で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ１９断片（ヒト参照ペプチド）「ＫＬＳＬＧＬＰＧＬ」（配列番号２５９）の配列多様体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号３４～３５、３０６、及び３４４で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号３４又は３５で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ１９断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＶＧＩＬＨＬＱ」（配列番号２６０）の配列多様体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号３６～３９、３０７、及び３４５～３４６で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号３９で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ１９断片（ヒト参照ペプチド）「ＴＬＡＹＬＩＦＣＬ」（配列番号２６１）の配列多様体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号４０及び３０８で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号４０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ１９断片（ヒト参照ペプチド）「ＱＱＭＧＧＦＹＬＣ」（配列番号２６２）の配列多様体であることがより好ましい。
一実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＩＡＬＧＧＬＬＭＩ」（配列番号２６３）、「ＩＭＮＳＬＳＬＦＡ」（配列番号２６４）、「ＬＭＩＰＡＧＩＹＡ」（配列番号２６５）、又は「ＳＬＦＬＧＩＬＳＶ」（配列番号２６６）などの、前記腫瘍抗原ＣＤ２０（ＭＳ４Ａ１；ヒト参照ペプチド）の断片の配列多様体である。好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２８６～２８９のいずれかで表されるアミノ酸配列からなるコア配列を有する抗原性ペプチドなどの、前記腫瘍抗原ＣＤ２０の断片の配列多様体である。したがって、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０９～３１２のいずれかで表されるＭＨＣクラスＩコンセンサス配列を含む又はからなる前記腫瘍抗原ＣＤ２０の断片の配列多様体である。特定の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３４７～３７４のいずれかで表されるＨＬＡ－Ａ２＊０２コンセンサス配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、特定のＨＬＡ分子（ＨＬＡ－Ａ２＊０２）に結合する前記腫瘍抗原ＣＤ２０の断片の配列多様体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４１～８７のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記腫瘍抗原ＣＤ２０の断片のマイクロバイオータ配列多様体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４１～６４、３０９、及び３４７～３６０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号６１で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ２０断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＡＬＧＧＬＬＭＩ」（配列番号２６３）の配列多様体である。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号６５～７０、３１０、及び３６１～３６４、及び４７６～４８４で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号６５、６８、７０、及び４７７のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ２０断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＭＮＳＬＳＬＦＡ」（配列番号２６４）の配列多様体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号７１～８０、３１１、及び３６５～３６９で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号７２で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ２０断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＭＩＰＡＧＩＹＡ」（配列番号２６５）の配列多様体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号８１～８７、３１２、及び３７０～３７４で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号８６で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記Ｄ２０断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＦＬＧＩＬＳＶ」（配列番号２６６）の配列多様体であることがより好ましい。
一実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＦＬＳＮＤＴＶＱＬ」（配列番号２６７）、「ＨＬＬＧＰＷＬＬＬ」（配列番号２６８）、「ＩＬＩＬＡＩＣＧＬ」（配列番号２６９）、又は「ＷＶＦＥＨＰＥＴＬ」（配列番号２７０）などの、前記腫瘍抗原ＣＤ２２（ヒト参照ペプチド）の断片の配列多様体である。好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２９０～２９３のいずれかで表されるアミノ酸配列からなるコア配列を有する抗原性ペプチドなどの、前記腫瘍抗原ＣＤ２２の断片の配列多様体である。したがって、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３１３～３１６のいずれかで表されるＭＨＣクラスＩコンセンサス配列を含む又はからなる腫瘍抗原ＣＤ２２の断片の配列多様体である。特定の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３７５～３９０のいずれかで表されるＨＬＡ－Ａ２＊０２コンセンサス配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、特定のＨＬＡ分子（ＨＬＡ－Ａ２＊０２）に結合する前記腫瘍抗原ＣＤ２２の断片の配列多様体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号８８～１１０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記腫瘍抗原ＣＤ２２の断片のマイクロバイオータ配列多様体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号８８～９６、３１３、及び３７５～３８０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ２２断片（ヒト参照ペプチド）「ＦＬＳＮＤＴＶＱＬ」（配列番号２６７）の配列多様体である。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号９７～１０１、３１４、及び３８１～３８３で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ２２断片（ヒト参照ペプチド）「ＨＬＬＧＰＷＬＬＬ」（配列番号２６８）の配列多様体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号１０２～１０５、３１５、及び３８４～３８６で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ２２断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＩＬＡＩＣＧＬ」（配列番号２６９）の配列多様体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１０６～１１０、３１６、及び３８７～３９０、及び４８５～４８８で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号１０７、１０８、１０９、及び１１０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ２２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＶＦＥＨＰＥＴＬ」（配列番号２７０）の配列多様体であることがより好ましい。
一実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＧＬＡＦＶＰＬＱＩ」（配列番号２７１）、「ＧＬＹＦＧＭＬＬＬ」（配列番号２７２）、「ＩＬＩＬＡＩＣＧＬ」（配列番号２７３）、「ＬＬＬＬＦＡＴＱＩ」（配列番号２７４）、「ＳＩＶＧＩＣＬＧＶ」（配列番号２７５）、又は「ＳＬＩＫＹＦＬＦＶ」（配列番号２７６）などの、前記腫瘍抗原ＣＤ３７（ヒト参照ペプチド）の断片の配列多様体である。好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号２９４～２９９のいずれかで表されるアミノ酸配列からなるコア配列を有する抗原性ペプチドなどの、前記腫瘍抗原ＣＤ３７の断片の配列多様体である。したがって、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３１７～３２２のいずれかで表されるＭＨＣクラスＩコンセンサス配列を含む又はからなる前記腫瘍抗原ＣＤ３７の断片の配列多様体である。特定の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３９１～４２５のいずれかで表されるＨＬＡ－Ａ２＊０２コンセンサス配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、特定のＨＬＡ分子（ＨＬＡ－Ａ２＊０２）に結合する前記腫瘍抗原ＣＤ３７の断片の配列多様体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１１１～１６２のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記腫瘍抗原ＣＤ３７の断片のマイクロバイオータ配列多様体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１１１～１３０、３１７、及び３９１～４０２、及び４８９～４９３で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号１１４、１１７、１１９、１２０、４９１、及び４９３のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ３７断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＡＦＶＰＬＱＩ」（配列番号２７１）の配列多様体である。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号１３１～１３６、３１８、及び４０３～４０６で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ３７断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＹＦＧＭＬＬＬ」（配列番号２７２）の配列多様体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号１３７～１４７、３１９、及び４０７～４１４で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ３７断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＬＩＬＡＩＣＧＬ」（配列番号２７３）の配列多様体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号１４８～１５５、３２０、及び４１５～４２０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ３７断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＬＬＦＡＴＱＩ」（配列番号２７４）の配列多様体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号１５６～１５７、３２１、及び４２１で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ３７断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＩＶＧＩＣＬＧＶ」（配列番号２７５）の配列多様体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号１５８～１６２、３２２、及び４２２～４２５で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ３７断片（ヒト参照ペプチド）「ＳＬＩＫＹＦＬＦＶ」（配列番号２７６）の配列多様体であることがより好ましい。
一実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、「ＧＬＡＦＶＰＬＱＩ」（配列番号２７７）、「ＧＬＡＬＶＬＡＬＶ」（配列番号２７８）、「ＬＬＦＧＡＰＡＬＬ」（配列番号２７９）、又は「ＰＬＰＧＬＬＦＧＡ」（配列番号２８０）などの、前記腫瘍抗原ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ヒト参照ペプチド）の断片の配列多様体である。好ましい実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３００～３０３のいずれかで表されるアミノ酸配列からなるコア配列を有する抗原性ペプチドなどの、前記腫瘍抗原ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃの断片の配列多様体である。したがって、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３２３～３２６のいずれかで表されるＭＨＣクラスＩコンセンサス配列を含む又はからなる前記腫瘍抗原ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃの断片の配列多様体である。特定の実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号４２６～４７２のいずれかで表されるＨＬＡ－Ａ２＊０２コンセンサス配列などの、特定のＨＬＡ分子（ＨＬＡ－Ａ２＊０２）に結合する前記腫瘍抗原ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃの断片の配列多様体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１６３～２５７のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記腫瘍抗原ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃの断片のマイクロバイオータ配列多様体である。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１６３～１７０、３２３、及び４２６～４２８で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＡＦＶＰＬＱＩ」（配列番号２７７）の配列多様体である。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号１７１～２０９、３２４、及び４２９～４４６で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＡＬＶＬＡＬＶ」（配列番号２７８）の配列多様体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号２１０～２２５、３２５、及び４４７～４５５、及び４９４～５００で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号２１２、２１７、２２０、及び２２４のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＦＧＡＰＡＬＬ」（配列番号２７９）の配列多様体であることがより好ましい。本発明に係る抗原性ペプチドはまた、配列番号２２６～２５７、３２６、及び４５６～４７２で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号２２７で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＦＧＡＰＡＬＬ」（配列番号２７９）の配列多様体であることがより好ましい。
好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３０４～３１２、３１５～３１６、及び３２５のいずれかで表されるＭＨＣクラスＩコンセンサス配列を含む又はからなる。より好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号３３０、３３２～３３３、３３６、３４１～３４４、３４６、３５４～３５５、３６０、３６３～３６４、３６７、３７１～３７２、３７４、３８７、３９０、３９２～３９３、４０２、及び４５０のいずれかで表されるＨＬＡ－Ａ＊０２コンセンサス配列を含む又はからなる。
いくつかの実施形態では、前記抗原性ペプチドは、配列番号１～１２、３４～３５、３６～３９、４０、４１～６４、６５～７０、４７６～４８４、７１～８０、８１～８７、１０６～１１０、４８５～４８８、１１１～１３０、４８９～４９３、２１０～２２５、４９４～５００、及び２２６～２５７のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなり；好ましくは、前記抗原性ペプチドは、配列番号３４～３５、６５～７０、４７６～４８４、１０６～１１０、４８５～４８８、１１１～１３０、４８９～４９３、２１０～２２５、４９４～５００、及び２２６～２５７のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなり；より好ましくは、前記抗原性ペプチドは、配列番号６５～７０、４７６～４８４、１０６～１１０、４８５～４８８、１１１～１３０、４８９～４９３、２１０～２２５、及び４９４～５００のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
いくつかの実施形態では、前記抗原性ペプチドは、配列番号１０、３４、３５、３９、４０、６１、６８、７０、７２、８６、１０７～１１０、１１４、１１７、１１９、１２０、２１２、２１７、２２０、２２４、２２７、２３１、４７７、４９１、及び４９３のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。更により好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１０、２１、３３、３５、３９、４０、６１、６５、６８、７２、８６、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。更により好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１０、２１、３３、３５、３９、４０、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。最も好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号１０、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。更により好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドは、配列番号６５、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。いくつかの実施形態では、前記抗原性ペプチドは、配列番号６５で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。いくつかの実施形態では、前記抗原性ペプチドは、配列番号１１０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。いくつかの実施形態では、前記抗原性ペプチドは、配列番号１１４で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。いくつかの実施形態では、前記抗原性ペプチドは、配列番号２２０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。
本明細書の実施例に示されるように、本発明に係る特定の抗原性ペプチドは、それ自体に対する強力な免疫応答の向上をもたらすと共に、最も重要なことに、前記腫瘍抗原に含まれる前記ヒト参照ペプチドが寛容原性であっても、前記腫瘍抗原に含まれる、それらとアミノ酸類似性を有するペプチドに対する強力な免疫応答の向上をもたらす。
有利なことに、本発明に係る抗原性ペプチドは、特に、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防又は治療における使用のための免疫原性化合物の形態であることができる。
本発明に係る抗原性ペプチドを含む免疫原性化合物
更なる態様において、本発明はまた、上記した本発明に係る抗原性ペプチドを含む免疫原性化合物を提供する。特に、上記した抗原性ペプチドの好ましい実施形態は、本発明に係る免疫原性化合物にも適用される。例えば、前記免疫原性化合物に含まれる前記抗原性ペプチドは、好ましくは、配列番号１～２４７及び４７６～５００のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、配列番号３０４～３２６のいずれかで表されるＭＨＣクラスＩコンセンサス配列を含む又はからなる。例えば、配列番号１０、２１、３３、３５、３９、４０、６１、６５、６８、７２、８６、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号１０、２１、３３、３５、３９、４０、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号１０、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号６５、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。また、それらの併用、即ち、本発明に係る異なる抗原性ペプチドを含む免疫原性化合物が好ましい。
本明細書で使用される「免疫原性化合物」という用語は、哺乳動物に投与したときに、特に、ヒト個体に投与したときに、免疫応答を誘発、増加、延長、又は維持することができる化合物、とりわけ、免疫応答を誘発、増加、延長、又は維持する化合物を意味する。
一般に、「免疫原性化合物」という用語は、本発明に係る抗原性ペプチドを含む全ての種類の化合物を含む。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、担体分子に結合することができる、又は本発明に係る抗原性ペプチドは、ポリペプチド若しくはタンパク質に含有させることができる（これらのポリペプチド又はタンパク質は、「別々に」存在してもよい。即ち、任意の他の化合物に結合されない、又は前記抗原性ペプチドを含む前記ポリペプチド又はタンパク質を担体分子に結合させることができる）。
好ましくは、本発明に係る免疫原性化合物は、前記抗原性ペプチド及び担体分子を含み、特に、前記抗原性ペプチド（又は前記抗原性ペプチドを含むポリペプチド又はタンパク質）が担体分子に結合している。好ましい担体分子は、担体タンパク質又は担体ペプチドである。好ましい実施形態によれば、上で定義した抗原性ペプチド、又は前記抗原性ペプチドを含むポリペプチド／タンパク質は、例えば、共有結合又は非共有結合によって、担体タンパク質又は担体ペプチドに結合される。或いは、本明細書に記載される、かかる担体タンパク質又は担体ペプチドは、免疫アジュバントの形態で（即ち、「免疫原性化合物」としてではなく、本明細書中、以下に記載される共投与／併用療法として）（別々に）共投与することができる。
前記担体分子はまた、脂質又は脂質様部分であることができる。この場合、前記免疫原性化合物は、リポペプチドであることができる。本明細書で使用される「リポペプチド」という用語は、ペプチド部分に共有結合された脂質又は脂質様部分を含む分子を意味する。一般に、「脂質」は非極性溶媒に可溶であるが、通常、「脂質」は水に溶解しない（又は容易には溶解しない）。脂質又は脂質様部分の例としては、脂肪酸、ワックス、ステロール、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、及びリン脂質が挙げられるが、これらに限定されない。前記脂質は、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質、又はポリケチドであることができる。好ましくは、前記脂質は、脂肪酸又はその誘導体（モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、及びリン脂質など）である。脂肪酸は、通常、カルボン酸基で終わる炭化水素鎖を含む。脂肪酸は、飽和又は不飽和であることができる。脂肪酸は、例えば、酸素、ハロゲン、窒素、又は硫黄などを含む官能基に結合することができる。好ましい脂肪酸は、１４個の炭素原子を有するミリスチン酸（ＣＨ３（ＣＨ２）１２ＣＯＯＨ）又は１６個の炭素原子を有するパルミチン酸（ＣＨ３（ＣＨ２）１４ＣＯＯＨ）などの飽和又は不飽和長鎖脂肪酸、及びホスファチジルグリセロール（ＰＧ）などのリン脂質である。
好ましくは、本明細書に記載の抗原性ペプチド、又は前記抗原性ペプチドを含むポリペプチド／タンパク質は、免疫アジュバント特性（例えば、ＣＤ４＋Ｔｈ１細胞の刺激を提供する）を有するタンパク質／ペプチドと共投与、又は、例えば、共有結合又は非共有結合によって結合することができる。本明細書に記載の抗原性ペプチドは、好ましくはＭＨＣクラスＩに結合するが、ＣＤ４＋ヘルパーエピトープを更に使用して、効率的な免疫応答を提供することができる。Ｔｈ１ヘルパー細胞は、インターフェロン－ガンマ（ＩＦＮ－γ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、及びインターロイキン－２（ＩＬ－２）を分泌し、樹状細胞（ＤＣ）とＴ細胞の共刺激シグナルの発現を向上させることによって、効率的なＤＣ活性化と特異的ＣＴＬ活性化を維持することができる（Ｇａｌａｉｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｒｅｓｔ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＣＤ４ Ｔ Ｈｅｌｐｅｒ １ Ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅ． Ｖａｃｃｉｎｅｓ （Ｂａｓｅｌ）． ２０１５ Ｊｕｎ ３０；３（３）：４９０－５０２）。
例えば、前記アジュバントペプチド／タンパク質は、好ましくは、免疫記憶を呼び起こす又は非特異的ヘルプをもたらす非腫瘍抗原である、又は特異的腫瘍由来ヘルパーペプチドであることができる。破傷風ヘルパーペプチド、キーホールリンペットヘモシアニンペプチド、又はＰＡＤＲＥペプチドなどの、非特異的Ｔ細胞ヘルプを与えるためのいくつかのヘルパーペプチドが文献に記載されている（Ａｄｏｔｅｖｉ ｅｔ ａｌ．， Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ＣＤ４ ｈｅｌｐｅｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｔｕｍｏｒ－ｒｅａｃｔｉｖｅ ｈｅｌｐｅｒ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｖａｃｃｉｎｅ． Ｈｕｍ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２０１３ Ｍａｙ；９（５）：１０７３－７， Ｓｌｉｎｇｌｕｆｆ ＣＬ， Ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｖａｃｃｉｎｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ： ｓｉｎｇｌｅ ｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ， ｌｏｎｇ ｏｒ ｓｈｏｒｔ， ａｌｏｎｅ ｏｒ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ？ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ． ２０１１ Ｓｅｐ－Ｏｃｔ；１７（５）：３４３－５０）。したがって、破傷風ヘルパーペプチド、キーホールリンペットヘモシアニンペプチド、及びＰＡＤＲＥペプチドは、かかるアジュバントペプチド／タンパク質の好ましい例である。更に、特異的腫瘍由来ヘルパーペプチドが好ましい。特異的腫瘍由来ヘルパーペプチドは、通常、ＭＨＣクラスＩＩ、特に、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡ－ＤＰ、又はＨＬＡ－ＤＱによって提示される。特異的腫瘍由来ヘルパーペプチドは、ＨＥＲ２、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｈＴＥＲＴ、又はＩＬ１３ＲＡ２などの共有される過剰発現腫瘍抗原の配列の断片であることができる。かかる断片は、好ましくは少なくとも１０アミノ酸、より好ましくは少なくとも１１アミノ酸、更により好ましくは少なくとも１２アミノ酸、最も好ましくは少なくとも１３アミノ酸の長さを有する。特に、１３～２４アミノ酸の長さを有する、ＨＥＲ２、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｈＴＥＲＴなどの、共有される過剰発現腫瘍抗原の断片が好ましい。好ましい断片は、ＭＨＣクラスＩＩに結合し、したがって、例えば、ＩＥＤＢ（Ｉｍｍｕｎｅ ｅｐｉｔｏｐｅ ｄａｔａｂａｓｅ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｒｅｓｏｕｒｃｅ；米国国立衛生研究所の保健社会福祉省の一部である国立アレルギー・感染症研究所から契約によりサポートされている；ＵＲＬ： ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｅｄｂ．ｏｒｇ／； ｈｔｔｐ：／／ｔｏｏｌｓ．ｉｅｄｂ．ｏｒｇ／ｍｈｃｉｉ／）のＭＨＣクラスＩＩ結合予測ツールを用いて同定することができる。好ましくは、前記アジュバントペプチド／タンパク質は、配列ＭＡＫＴＩＡＹＤＥＥＡＲＲＧＬＥＲＧＬＮ（配列番号４７３）のＨＨＤ－ＤＲ３ペプチドであることができる。別の好ましい例は、ｈ－ｐＡｇ Ｔ１３Ｌ（配列：ＴＰＰＡＹＲＰＰＮＡＰＩＬ；配列番号４７４；Ｂｈａｓｉｎ Ｍ， Ｓｉｎｇｈ Ｈ， Ｒａｇｈａｖａ ＧＰ （２００３） ＭＨＣＢＮ： ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ ＭＨＣ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｎｏｎ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅｓ． Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １９： ６６５－６６６）である。好ましいアジュバントペプチド／タンパク質、特に、ヘルパーペプチドの更なる例としては、ＵＣＰ２ペプチド（例えば、国際公開第ＷＯ２０１３／１３５５５３Ａ１号又はＤｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１２ Ｎｏｖ １５；１８（２２）：６２８４－９５に記載されている）及びＢＩＲＣ５ペプチド（例えば、欧州特許出願公開第２１１９７２６Ａ１号又はＷｉｄｅｎｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１２ Ｊｕｌ １；１３１（１）：１４０－９に記載されている）が挙げられる。最も好ましいヘルパーペプチドは、ＵＣＰ２ペプチド（アミノ酸配列：ＫＳＶＷＳＫＬＱＳＩＧＩＲＱＨ；配列番号４７５、例えば、国際公開第ＷＯ２０１３／１３５５５３Ａ１号又はＤｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１２ Ｎｏｖ １５；１８（２２）：６２８４－９５に記載されている）である。
本発明に係る免疫原性化合物はまた、本発明に係る抗原性ペプチドを含むポリペプチド又はタンパク質であることが好ましい。好ましくは、かかるタンパク質又はポリペプチドは、組換えタンパク質又はポリペプチド、例えば、融合タンパク質である。「組換え」という用語は、それが自然界には存在しないことを意味する。
好ましい実施形態では、本発明に係る免疫原性化合物は、式（Ｉ）のポリペプチドを含む又はからなる。
ＰｅｐＮｔ－ＣＯＲＥ－ＰｅｐＣｔ （Ｉ）
式中、
－「ＰｅｐＮｔ」は、０～５００個のアミノ酸残基の長さを有するポリペプチドからなり、式（Ｉ）のポリペプチドのＮ末端に位置し、
－「ＣＯＲＥ」は、上で定義される本発明に係る抗原性ペプチドからなり、
－「ＰｅｐＣｔ」は、０～５００個のアミノ酸残基の長さを有するポリペプチドからなり、式（Ｉ）のポリペプチドのＣ末端に位置する。
例えば、前記免疫原性化合物は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のポリペプチドを含む又はからなることができる。
ＰｅｐＮｔ－ＣＯＲＥ （Ｉａ）；又は
ＣＯＲＥ－ＰｅｐＣｔ（Ｉｂ）
式中、「ＰｅｐＮｔ」及び「ＰｅｐＣｔ」及び「ＣＯＲＥ」は、上で定義した通りである。
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）のポリペプチドは、融合ペプチド又は融合タンパク質、特に、組換え融合ペプチド又はタンパク質である。
上で定義したポリペプチド又は免疫原性化合物はまた、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、及び１０００アミノ酸などの９～１０００アミノ酸を含むことが好ましい。したがって、「ＰｅｐＮｔ」及び「ＰｅｐＣｔ」の長さは、必要に応じて、適宜定義することができる。
したがって、上で定義した「ＰｅｐＮｔ」及び「ＰｅｐＣｔ」は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、及び５００個のアミノ酸残基などの０～５００個のアミノ酸残基を含むことができる。
担体分子に結合された式（Ｉ）のポリペプチドを含む又はからなる免疫原性化合物などの、本発明の免疫原性化合物を生成するために使用される担体分子のタイプは、当業者の技術常識の範囲内である。特に、前記担体分子の機能は、腫瘍抗原に対する免疫応答を増強させるためにサイトカインヘルプ（又はＴ細胞ヘルプ）を提供することである。
好ましくは、前記抗原性ペプチドは、好ましくは共有結合又は非共有結合によって、担体分子、特に、担体タンパク質に結合される。前記ペプチドが任意に結合される前記担体分子は、多種多様な知られた担体から選択することができる。ワクチン目的の担体分子の例としては、ヒト又はウシ血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、及び脂肪酸などのタンパク質が挙げられる。式（Ｉ）の抗原性ペプチドが共有結合し得る担体分子の他の実施形態としては、細菌毒素又はトキソイド、例えば、ジフテリア、コレラ、Ｅ．ｃｏｌｉ熱不安定性又は破傷風トキソイド、髄膜炎菌外膜タンパク質（欧州特許出願第０３７２５０１号）、合成ペプチド（欧州特許出願第０３７８８８１号及び同第０４２７３４７号）、ヒートショックタンパク質（国際公開第ＷＯ９３／１７７１２号）、百日咳タンパク質（国際公開第ＷＯ９８／５８６６８号）、Ｈ．インフルエンザ由来のタンパク質Ｄ（国際公開第ＷＯ００／５６３６０号）、及びＣ．ディフィシル由来の毒素Ａ又はＢ（国際公開第ＷＯ００／６１７６１号）が挙げられる。
より好ましくは、前記担体タンパク質又は担体ペプチドは、本明細書に記載されるＣＤ４＋Ｔｈ１細胞の刺激を提供するなどの、免疫アジュバント特性を有するタンパク質／ペプチドである。その好ましい例としては、免疫記憶を呼び起こす又は非特異的ヘルプを提供する、又は破傷風ヘルパーペプチド、キーホールリンペットヘモシアニンペプチド、又はＰＡＤＲＥペプチドなどの特異的腫瘍由来ヘルパーペプチドであり得る、非腫瘍抗原である。別の好ましい例としては、ＨＥＲ２、ＮＹ－ＥＳＯ－１、又はｈＴＥＲＴなどの共有される過剰発現腫瘍抗原の断片などの、ＭＨＣ ＩＩ、特に、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡ－ＤＰ、又はＨＬＡ－ＤＱによって提示され得る特異的腫瘍由来ヘルパーペプチドである。好ましい実施形態では、前記担体タンパク質又は担体ペプチドは、免疫アジュバント特性を有するタンパク質／ペプチドであり、ＨＨＤ－ＤＲ３担体ペプチドＭＡＫＴＩＡＹＤＥＥＡＲＲＧＬＥＲＧＬＮ（配列番号４７３）であることができる。特に、「ＰｅｐＮｔ」及び／又は「ＰｅｐＣｔ」は、ＨＨＤ－ＤＲ３担体ペプチドＭＡＫＴＩＡＹＤＥＥＡＲＲＧＬＥＲＧＬＮ（配列番号４７３）などの担体タンパク質又は担体ペプチドに対応し得る。別の好ましい例は、ｈ－ｐＡｇ Ｔ１３Ｌ（配列：ＴＰＰＡＹＲＰＰＮＡＰＩＬ；配列番号４７４；Ｂｈａｓｉｎ Ｍ， Ｓｉｎｇｈ Ｈ， Ｒａｇｈａｖａ ＧＰ （２００３） ＭＨＣＢＮ： ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ ＭＨＣ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｎｏｎ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅｓ． Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １９： ６６５－６６６）である。好ましい担体タンパク質／ペプチド、特に、ヘルパーペプチドの更なる例としては、ＵＣＰ２ペプチド（例えば、国際公開第ＷＯ２０１３／１３５５５３Ａ１号又はＤｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１２ Ｎｏｖ １５；１８（２２）：６２８４－９５に記載されている）及びＢＩＲＣ５ペプチド（例えば、欧州特許出願公開第２１１９７２６Ａ１号又はＷｉｄｅｎｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１２ Ｊｕｌ １；１３１（１）：１４０－９に記載されている）が挙げられる。最も好ましいヘルパーペプチドは、ＵＣＰ２ペプチド（アミノ酸配列：ＫＳＶＷＳＫＬＱＳＩＧＩＲＱＨ；配列番号４７５）である。
更に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）に係るポリペプチドにおいて、「ＰｅｐＮｔ」及び／又は「ＰｅｐＣｔ」は、好ましくは、本明細書に記載のＣＤ４＋Ｔｈ１細胞の刺激を提供するなどの、免疫アジュバント特性を有するタンパク質／ペプチドに対応することができる。
更に、前記免疫原性化合物は、本発明に係る抗原性ペプチドのＮ末端又は前記抗原性ペプチドを含むポリペプチド／タンパク質のＮ末端に共有結合した、本明細書に記載のＣＤ４＋Ｔｈ１細胞の刺激を提供するなどの、免疫アジュバント特性を有するタンパク質／ペプチドを含む又はからなることができる。
好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチド（又は前記抗原性ペプチドを含むポリペプチド／タンパク質）は、リンカー部分を介して前記担体分子に共有結合する。
好ましいリンカー剤は、ＧＭＢＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、ＳＭＰＢ、及びスルホ－ＳＭＰＢの名称のリンカー剤を包含する。
上で定義された免疫原性化合物のいくつかの実施形態では、前記リンカー剤は、ＧＭＢＳ（Ｎ－［γ－マレイミドブチリル－オキシ］スクシンイミドエステル）、スルホ－ＧＭＢＳ（Ｎ－［γ－マレイミドブチリル－オキシ］スルホスクシンイミド）エステル）、ＳＭＰＢ（スクシンイミジル４－［ｐ－マレイミドフェニル］ブチレート）、及びスルホ－ＳＭＰＢ（スルホスクシンイミジル４－［ｐ－マレイミドフェニル］ブチレート）からなる群から選択される。
２個のタンパク質を一般にリンカー剤、より具体的には、ＧＭＢＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、ＳＭＰＢ、及びスルホ－ＳＭＰＢからなる群から選択されるリンカー剤とコンジュゲートさせる方法は、当業者によく知られている。実例として、かかるプロトコルは、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｏｍｐａｎｙ（米国イリノイ州）によって公に利用可能となっているリーフレットに開示されている。ＧＭＢＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、ＳＭＰＢ、及びスルホ－ＳＭＰＢは、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル基とマレイミド基の両方を含むヘテロ二官能性リンカー剤からなる。ＧＭＢＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、ＳＭＰＢ、又はスルホ－ＳＭＰＢを使用するコンジュゲーションは、通常、２段階の手順で行われる。第１の工程では、アミン含有タンパク質を、ｐＨ７～９で、数倍モル過剰の前記リンカー剤と反応させてアミド結合を形成した後、通常は、脱塩又は透析によって、過剰の未反応リンカー剤を除去する。第２の工程では、スルフヒドリル含有分子（例えば、式（Ｉ）のペプチド）を添加して、ｐＨ６．５～７．５で、第１のタンパク質に既に結合しているマレイミド基と反応させて、安定なチオエーテル結合を形成する。
本発明に係る抗原性ペプチド（又は式（Ｉ）のポリペプチドなどの前記抗原性ペプチドを含むポリペプチド／タンパク質）をアミン含有担体タンパク質に共有結合させるためのリンカー剤としてＳＭＰＢ又はスルホ－ＳＭＰＢを使用することにより、以下の式（ＩＩ）のコンジュゲートが得られる。
Figure 2023501204000015
 式中、
－Ｒ１は、前記アミン含有担体タンパク質の１つの反応性基からなり、それに結合するＮＨ基は、（ｉ）前記アミン含有担体タンパク質のＮ末端に位置するアルファアミノ基又は（ｉｉ）前記アミン含有担体タンパク質のリジン（Ｋ）アミノ酸残基に由来する側鎖アミノ基に由来する；及び
－Ｒ２は、本発明に係る抗原性ペプチド（又は式（Ｉ）のポリペプチドなどの前記抗原性ペプチドを含むポリペプチド／タンパク質）からなり、それに結合する硫黄（Ｓ）原子は、式（Ｉ）のペプチドのＮ末端又はＣ末端に位置するシステイン残基のスルフヒドリル（ＳＨ）基に由来する。いくつかの実施形態では、スルフヒドリル部分は、非天然アミノ酸、又は式（Ｉ）のペプチドの末端に存在する任意の他の分子の一部であることができる。
本発明に係る抗原性ペプチド（又は式（Ｉ）のポリペプチドなどの前記抗原性ペプチドを含むポリペプチド／タンパク質）をアミン含有担体タンパク質、特に、ＣＲＭ１９７担体タンパク質に共有結合させるためのリンカー剤としてＧＭＢＳ又はスルホ－ＧＭＢＳを使用することにより、以下の式（ＩＩＩ）のコンジュゲートが得られる。
Figure 2023501204000016
 式中、
－Ｒ１は、前記アミン含有担体タンパク質の１つの反応性基からなり、それに結合するＮＨ基は、（ｉ）前記アミン含有担体タンパク質のＮ末端に位置するアルファアミノ基又は（ｉｉ）前記アミン含有担体タンパク質のリジン（Ｋ）アミノ酸残基に由来する側鎖アミノ基に由来する；及び
－Ｒ２は、本発明に係る抗原性ペプチド（又は式（Ｉ）のポリペプチドなどの前記抗原性ペプチドを含むポリペプチド／タンパク質）からなり、それに結合する硫黄（Ｓ）原子は、式（Ｉ）のペプチドのＮ末端又はＣ末端に位置するシステイン残基のスルフヒドリル（ＳＨ）基に由来する。いくつかの実施形態では、スルフヒドリル部分は、非天然アミノ酸、又は式（Ｉ）のペプチドの末端に存在する任意の他の分子の一部であることができる。
抗原性ペプチドを含むペプチド－ＭＨＣ（ｐＭＨＣ）マルチマー
更なる態様において、本発明はまた、本発明に係る抗原性ペプチドを含むペプチド－ＭＨＣ（ｐＭＨＣ）マルチマーを提供する。
本明細書で使用される「ペプチド－ＭＨＣマルチマー」（ｐＭＨＣ）という用語は、本発明の抗原性ペプチドがロードされた主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）タンパク質サブユニットから構成される安定な多量体複合体を意味する。一般に、「ＭＨＣマルチマー」は、ＭＨＣ分子のオリゴマー形態である。ＭＨＣ分子の主な機能は、抗原に結合することである。本発明によれば、前記抗原は、本発明に係る抗原性ペプチドである。したがって、本発明の抗原性ペプチドが「ロードされた」ＭＨＣタンパク質の複合体は、通常、本発明の抗原性ペプチドが１以上のＭＨＣタンパク質に結合されていることを意味する。本発明の「ペプチド－ＭＨＣマルチマー」（ｐＭＨＣ）としては、ペプチド－ＭＨＣ二量体、三量体、四量体、五量体、六量体、七量体、又は八量体が挙げられるが、これらに限定されない。ＭＨＣ四量体及び五量体が好ましい。「主要組織適合性複合体」（ＭＨＣ）という用語は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）を含む様々な種で記述されている組織適合性抗原システムを包含することを意味する総称である。ヒトにおいては、ＭＨＣクラスＩ分子、即ち、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｃをコードする３つの主要な異なる遺伝子座が存在する。ＨＬＡ－Ａ＊０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２、及びＨＬＡ－Ａ＊１１は、これらの遺伝子座から発現され得る各種ＭＨＣクラスＩ対立遺伝子の例である。
本発明の一実施形態では、前記ｐＭＨＣマルチマーは、ペプチド／ＭＨＣクラスＩマルチマーである。別の特定の実施形態では、前記ｐＭＨＣマルチマーは、ＭＨＣクラスＩ／ペプチドマルチマーに対応するＨＬＡである。したがって、前記ｐＭＨＣマルチマーは、ＨＬＡ－Ａ－ペプチドマルチマー、ＨＬＡ－Ｂ－ペプチドマルチマー、ＨＬＡ－Ｃ－ペプチドマルチマー、ＨＬＡ－Ｅ－ペプチドマルチマー、ＭＩＣＡ－ペプチドマルチマー、及びＭＩＣＢ－ペプチドマルチマーからなる群から選択されるＨＬＡ－ペプチドマルチマーであることができる。
ｐＨＭＣマルチマーを得るための方法は当該技術分野で知られており、例えば、参照により本明細書に援用する国際公開第ＷＯ９６／２６９６２号及び同第０１／１８０５３号に記載されている。
前記ＭＨＣ分子及び本発明の抗原性ペプチドに加えて、前記ｐＭＨＣは、マルチマー化剤及び／又は標識（例えば、視覚化のため）などの更なる成分を含むことができる。標識の例としては、蛍光標識、例えば、ストレプトアビジンなどの蛍光標識タンパク質などが挙げられるが、これらに限定されない。蛍光標識としては、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、フィコエリトリン（ＰＥ）、Ｒ－フィコエリトリン（Ｒ－ＰＥ）、及びフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）が挙げられる。好ましい標識は、ビオチンである。
本発明の一実施形態では、前記ｐＭＨＣマルチマーを使用して、本明細書において上記した、ＭＨＣクラスＩペプチド複合体又はＭＨＣクラスＩ／ペプチド複合体に対応するＨＬＡに特異的な、Ｔ細胞集団を視覚化することができる。例えば、前記ｐＭＨＣマルチマーは、前記ＭＨＣの重鎖がビオチン化されたマルチマーであることができ、これは、ストレプトアビジンとの四量体としての組合せを可能にする。かかるｐＭＨＣ四量体は、適切なＴＣＲ担体Ｔリンパ球に対するアビディティーが高いため、免疫蛍光法によって反応性集団を視覚化するために使用できる。本発明の別の実施形態では、前記ｐＭＨＣマルチマーは、本明細書において上記したｐＭＨＣ複合体に特異的なＴ細胞集団のスクリーニング（フローサイトメトリー又は免疫磁気スクリーニング）による検出及び／又は単離に使用することができる。
抗原性ペプチド特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）
更なる態様において、本発明はまた、本発明に係る抗原性ペプチドに特異的な細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、特に、本発明に係る抗原性ペプチドに特異的な活性化された細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を提供する。
本発明は更に、本発明に係る抗原性ペプチドに特異的な細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、特に、本発明に係る抗原性ペプチドに特異的な活性化された細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を産生するための方法であって、抗原提示細胞又は抗原提示細胞を模倣する人工構築物の表面に発現する、抗原がロードされたヒトクラスＩ又はＩＩのＭＨＣ分子に、ＣＴＬをインビトロで接触させることを含み、前記抗原が、本発明に係る抗原性ペプチドである方法を提供する。好ましい抗原提示細胞としては、樹状細胞が挙げられる。抗原提示細胞を模倣する人工構築物は、例えば、本発明に係るペプチド－ＭＨＣマルチマーであることができる。前記抗原提示細胞又は前記抗原提示細胞を模倣する人工構築物の表面に発現する、抗原がロードされたヒトクラスＩ又はＩＩのＭＨＣ分子に、前記ＣＴＬを接触させる工程は、前記ＣＴＬを抗原特異的に活性化するのに十分な期間行うことができる。好ましくは、前記抗原性ペプチドは、配列番号６５、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの上記した好ましい抗原性ペプチドである。
本発明の抗原性ペプチドに向けられる（活性化された）Ｔ細胞は、治療において有用である。特に、上記方法により産生される活性化されたＴ細胞は、配列番号２５８～２８０のアミノ酸配列（即ち、腫瘍抗原）を含むポリペプチド、例えば、配列番号２６４、２７０、２７１、及び２７９のいずれかで表されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを異常発現する細胞を選択的に認識する。
好ましくは、本発明の抗原性ペプチドに特異的である、本発明に係る（活性化された）細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）は、メモリーマーカーを有する（提示する／発現する）ことができる。かかるメモリーマーカーは、好ましくは、ＣＣＲ９、ＣＸＣＲ３、ＣＤ１０３、ＣＸ３ＣＲ１、及びα４β７＋などの腸メモリー細胞のメモリーマーカーである。
本発明の抗原性ペプチドに特異的である、本発明に係る（活性化された）細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）は、好ましくは、前記ヒト（参照）配列及び／又は（例えば、変異（例えば、人工的に導入された変異）を含む）合成ペプチドなどの、マイクロバイオータ配列に由来しないペプチドによるワクチン接種と比較して、（ヒトのマイクロバイオータ配列に由来する）本発明の抗原性ペプチドによるワクチン接種後に、より多く／より強く増殖する。換言すれば、本発明の抗原性ペプチドによる対象のワクチン接種は、好ましくは、本発明に係る前記抗原性ペプチドに特異的な、（活性化された）細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の数を、同一の参照エピトープに関する、（マイクロバイオータに由来しない）それぞれのヒトペプチド又は合成ペプチドによるワクチン接種より増加させる。
本発明の抗原性ペプチドに特異的である、本発明に係る（活性化された）細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）は、好ましくは、腸内に前記ペプチドを有する（対象のマイクロバイオータによって発現される）（例えば、前記ペプチドが前記対象の便サンプル中に検出できる）前記対象におけるワクチン接種後、腸内に前記ペプチドを有さない（対象のマイクロバイオータによって発現されない）（例えば、前記ペプチドが便サンプル中に検出されない対象）と比較して、より多く／より強く及び／又はより速く増殖する。特に、腸内に前記ペプチドを有する（対象のマイクロバイオータによって発現される）対象は、より速く応答することができる（より速いＴ細胞増殖）及び／又は所望タイプのＴｃ１に由来するＴ細胞を有することができる。
抗原性ペプチド又は免疫原性化合物がロードされた細胞
更なる態様において、本発明はまた、本発明に係る抗原性ペプチド、又は上記した本発明に係る抗原性ペプチドを含む免疫原性化合物をロードした細胞を提供する。特に、上記した抗原性ペプチドの好ましい実施形態はまた、本発明に係る細胞にも適用される。例えば、前記細胞にロードされた、又は前記細胞にロードされた前記免疫原性化合物に含まれる、前記抗原性ペプチドは、好ましくは、配列番号１～２４７及び４７６～５００のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、配列番号３０４～３２６のいずれかで表されるＭＨＣクラスＩコンセンサス配列を含む又はからなる。例えば、配列番号１０、２１、３３、３５、３９、４０、６１、６５、６８、７２、８６、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる、本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号１０、２１、３３、３５、３９、４０、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる、本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号１０、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる、本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号６５、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる、本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。また、それらの併用、即ち、本発明に係る異なる抗原性ペプチド（又はそれぞれの免疫原性化合物）がロードされた細胞が好ましい。
本発明に係る抗原性ペプチド又は本発明に係る免疫原性化合物がロードされる好ましい細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、より好ましくは樹状細胞（ＤＣ）である。
ＡＰＣは、その主な機能が抗原を処理し、それを細胞表面上で免疫系のＴ細胞に対して提示して、インビボでのＴ細胞応答を開始及び調節することであり、特に興味深い。本発明の文脈において、ＡＰＣは、本発明に係る抗原性ペプチド及び／又は免疫原性化合物がロードされていることが好ましい。これは、ＡＰＣを、前記抗原性ペプチド及び／又は免疫原性化合物にインビトロで曝露することによって行うことができる（Ｒｉｚｚｏ ＭＭ， Ａｌａｎｉｚ Ｌ， Ｍａｚｚｏｌｉｎｉ Ｇ． Ｅｘ ｖｉｖｏ ｌｏａｄｉｎｇ ｏｆ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎｓ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． ２０１４；１１３９：４１－４； Ｒｏｌｉｎｓｋｉ Ｊ， Ｈｕｓ Ｉ． Ｂｒｅａｋｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒｓ： ａ ｎｅｗ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ｆｏｒ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ． ２０１４ Ｏｃｔ；１１（４）：３１１－８に記載）。
本発明に係る好ましいＡＰＣは、樹状細胞（ＤＣ）である。事実、本発明に係る少なくとも１つの抗原性ペプチド又は免疫原性化合物をＤＣと組み合わせることが有利となり得る。その理由は、それらが最も強力なＡＰＣであり、癌患者においてしばしば機能的に欠陥があると報告されているからである。ＤＣは、当該技術分野の技術者によって、健常な適合性ドナー（即ち、前記ＤＣがＨＬＡ関連である）又はそれらが機能的である場合（即ち、前記ＤＣが自家である）には患者自身から、例えば、末梢血からの直接的な単離によって、又はＣＤ１４＋単球又はＣＤ３４＋造血前駆細胞などの末梢血細胞からの誘導によって、容易に得ることができる（Ｆｉｇｄｏｒ ＣＧ， ｄｅ Ｖｒｉｅｓ ＩＪ， Ｌｅｓｔｅｒｈｕｉｓ ＷＪ， Ｍｅｌｉｅｆ ＣＪ． Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ： ｍａｐｐｉｎｇ ｔｈｅ ｗａｙ． Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２００４ Ｍａｙ；１０（５）：４７５－８０）。事実、ＤＣは、Ｓ１００、ｐ５５、ＣＤ８３、及び／又はＯＸ６２などの表面マーカーによって末梢血の他の細胞と識別することができ、したがって、当該技術分野でよく知られた細胞培養技術を用いて前記マーカーに基づき単離及び精製することができる。
抗原性ペプチドをコードする核酸及び核酸を含む宿主細胞
更なる態様において、本発明はまた、本発明に係る抗原性ペプチド、上で定義した式（Ｉ）のポリペプチド、又はペプチド若しくはタンパク質である本発明に係る免疫原性化合物をコードする核酸を提供する。特に、上記した抗原性ペプチドの好ましい実施形態はまた、本発明に係る核酸にも適用される。例えば、核酸によってコードされる抗原性ペプチドは、好ましくは、配列番号１～２４７及び４７６～５００のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、配列番号３０４～３２６のいずれかで表されるＭＨＣクラスＩコンセンサス配列を含む又はからなる。例えば、配列番号１０、２１、３３、３５、３９、４０、６１、６５、６８、７２、８６、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号１０、２１、３３、３５、３９、４０、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号１０、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号６５、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。また、それらの併用、即ち、本発明に係る異なる抗原性ペプチドをコードする核酸が好ましい。
核酸は、好ましくは一本鎖、二本鎖、又は部分的二本鎖の核酸を含み、好ましくはｇＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、発現エレメントを含む又は含まない相補的ＲＮＡ／ＤＮＡ配列、ミニ遺伝子、遺伝子断片、調節エレメント、プロモーター、及びそれらの組合せから選択される。核酸（分子）及び／又はポリヌクレオチドの更なる好ましい例としては、組換えポリヌクレオチド、ベクター、オリゴヌクレオチド、ｒＲＮＡ、ｍＲＮＡ、又はｔＲＮＡなどのＲＮＡ分子、又は上記したＤＮＡ分子が挙げられる。したがって、前記核酸（分子）は、ＤＮＡ分子又はＲＮＡ分子である；好ましくは、ｇＤＮＡ；ｃＤＮＡ；ｒＲＮＡ；ｍＲＮＡ；アンチセンスＤＮＡ；アンチセンスＲＮＡ；相補的ＲＮＡ及び／又はＤＮＡ配列；発現エレメント、調節エレメント、及び／又はプロモーターを含む又は含まないＲＮＡ及び／又はＤＮＡ配列；ベクター；及びそれらの組合せから選択されることが好ましい。
治療薬、診断薬、試薬、及び生物学的アッセイの分野において、インビトロ、インビボ、インサイチュ、又はエクスビボのいずれであっても、細胞内に核酸（例えば、リボ核酸（ＲＮＡ））を送達でき、例えば、核酸の細胞内翻訳及び関心のあるコードされたペプチドの産生を引き起こすことは非常に興味深い。特に、重要なのは、インテグレートされていないポリヌクレオチドの送達と機能である。したがって、ｍＲＮＡなどの核酸が宿主の染色体にインテグレートされないことが好ましい。一般に、ｍＲＮＡなどの核酸は、例えば、コドン最適化などの当該技術分野で知られた方法によって、本発明の抗原性ペプチドの発現のために最適化することができる。更に、前記核酸は、例えば、その安定性を高め、その寿命を延ばし、及び／又は本発明の抗原性ペプチドの発現を向上させるために改変することができる。したがって、本発明に係る抗原性ペプチドをコードする最適化又は修飾されたｍＲＮＡ（ｍｍＲＮＡ）が好ましい。前記ｍｍＲＮＡは、ｍＲＮＡの最適な送達及び／又は本発明の抗原性ペプチドの最適な発現のためのそれらの機能的及び／又は構造的な設計的特徴において、野生型ｍＲＮＡと区別される（例えば、参照により本明細書に援用する国際公開第ＷＯ２０１３／１５１６７２Ａ２号、同第ＷＯ２０１３／１０１６９０Ａ１号、同第ＷＯ２０１３／０５２５２３Ａ号に記載）。一般に、核酸は、「ネイキッド」で送達される、又は担体、例えば、カチオン性担体と会合させることができる。カチオン性担体（正に帯電）は通常、負に帯電した核酸と容易に会合する。前記担体は、例えば、ポリマー、タンパク質、脂質、及びナノ粒子を含む任意の種類のいずれかであることができる。カチオン性脂質及びナノ粒子（特に、脂質ナノ粒子、ＬＮＰ）は、核酸の送達に好ましい。したがって、本発明はまた、担体（例えば、脂質、特に、カチオン性脂質又はＬＮＰ）と会合される本明細書に記載の核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、前記核酸分子は、ベクターであることができる。本発明の文脈で使用される「ベクター」という用語は、核酸分子、好ましくは人工核酸分子、即ち、天然には存在しない核酸分子を意味する。本発明の文脈におけるベクターは、所望の核酸配列を組みこむ又は収容するのに適している。かかるベクターは、保存ベクター、発現ベクター、クローニングベクター、トランスファーベクターなどであることができる。保存ベクターは、核酸分子の便利な保存を可能にするベクターである。したがって、前記ベクターは、例えば、本発明に係る所望の抗原性ペプチドなどに対応する配列を含むことができる。発現ベクターは、ｍＲＮＡなどのＲＮＡ、又はペプチド、ポリペプチド、若しくはタンパク質などの発現産物の産生に使用することができる。例えば、発現ベクターは、プロモーター配列などの、前記ベクターの一続きの配列の転写に必要な配列を含むことができる。クローニングベクターは、通常、核酸配列を前記ベクターに組み込むために使用され得るクローニング部位を含むベクターである。クローニングベクターは、例えば、プラスミドベクター又はバクテリオファージベクターであることができる。トランスファーベクターは、核酸分子を細胞又は生物にトランスファーするのに適したベクター、例えば、ウイルスベクターであり得る。本発明の文脈におけるベクターは、例えば、ＲＮＡベクター又はＤＮＡベクターであることができる。好ましくは、ベクターはＤＮＡ分子である。例えば、本願の意味におけるベクターは、クローニング部位、抗生物質耐性因子などの選択マーカー、及び複製起点などの前記ベクターの増幅に適した配列を含む。好ましくは、本願の文脈におけるベクターは、プラスミドベクターである。好ましくは、本願の文脈におけるベクターは、発現ベクターである。好ましいベクターは、細菌細胞での発現のためのベクターである。より好ましくは、ベクターは、いわゆる「生細菌ワクチンベクター」での発現に有用であり、生細菌細胞（細菌又は細菌胞子、例えば、内生胞子、外生胞子、又は微生物嚢胞など）がワクチンとして機能することができる。その好ましい例が、ｄａ Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｖａｃｃｉｎｅ ｖｅｃｔｏｒｓ： ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ； Ｂｒａｚ Ｊ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ２０１５ Ｍａｒ ４；４５（４）：１１１７－２９に記載されている。
本発明に係る抗原性ペプチドをコードする核酸は、ネイキッドな核酸、又はプラスミド又はウイルスベクターにクローニングされた核酸の形態であることができ（Ｔｒｅｇｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｋｉｎｎｅａｒ， Ｕｓｉｎｇ Ｐｌａｓｍｉｄｓ ａｓ ＤＮＡ Ｖａｃｃｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｓｐｅｃｔｒ． ２０１４ Ｄｅｃ；２（６）． ｄｏｉ： １０．１１２８／ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｓｐｅｃ．ＰＬＡＳ－００２８－２０１４）、後者が特に好ましい。本発明に係る適切なウイルスベクターの例としては、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、ヘルペスウイルス、及びポックスウイルスベクターが挙げられるが、これらに限定されない。当該技術分野における標準的な組換え技術を使用して、プラスミド又はウイルスベクターに核酸をクローンニングすることは当業者の技能の範囲内である。
更なる態様において、本発明はまた、本発明に係る核酸を含む宿主細胞を提供する。また、それらの併用、即ち、例えば、本発明に係る異なる抗原性ペプチドをコードする、本発明に係る異なる核酸を含む宿主細胞が好ましい。
好ましくは、前記宿主細胞に含まれる核酸は、好ましくはベクターである。好ましくは、前記宿主細胞は、細菌細胞である。かかる宿主細胞は、好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチド又は本発明に係る免疫原性化合物の産生のために使用することができる。更に、かかる宿主細胞はまた、ワクチンの活性成分であることができる。
好ましくは、前記宿主細胞は、細菌細胞であり、より好ましくは、腸内細菌細胞である。「腸内細菌細胞」という用語は、（ヒトの）腸内に存在する細菌を意味する。
かかる細菌宿主細胞は、「生細菌ワクチンベクター」として機能することができ、生細菌細胞（細菌又は細菌胞子、例えば、内生胞子、外生胞子、又は微生物嚢胞など）は、ワクチンとして機能することができる。その好ましい例が、ｄａ Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｖａｃｃｉｎｅ ｖｅｃｔｏｒｓ： ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ； Ｂｒａｚ Ｊ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ２０１５ Ｍａｒ ４；４５（４）：１１１７－２９に記載されている。
細菌細胞（細菌又は細菌胞子、例えば、内生胞子、外生胞子、又は微生物嚢胞など）、特に、（全体の）腸内細菌種は、それらが含む（ポリ）ペプチド又は核酸よりも高い免疫応答を引き起こす可能性を有するため、有利であり得る。
或いは、本発明に係る細菌細胞、特に、腸内細菌は、プロバイオティクス、即ち、生きた腸内細菌の形態であることができ、したがって、それが提供できる健康上の利益のため、食品添加物として使用することができる。それらは、例えば、顆粒、丸剤、又はカプセル剤として凍結乾燥する又は消費用乳製品と直接混合することができる。
抗原性ペプチド又は免疫原性化合物を含むナノ粒子
更なる態様において、本発明はまた、以下を含むナノ粒子、特に以下がロードされたナノ粒子を提供する：
－本発明に係る抗原性ペプチドの少なくとも１つ、又は
－本発明に係る免疫原性化合物の少なくとも１つ；及び
任意にアジュバント。
特に、上記した抗原性ペプチドの好ましい実施形態は、本発明に係るナノ粒子にも適用される。例えば、前記ナノ粒子にロードされた抗原性ペプチド、又は前記ナノ粒子にロードされた免疫原性化合物に含まれる抗原性ペプチドは、配列番号１～２４７及び４７６～５００のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、配列番号３０４～３２６のいずれかで表されるＭＨＣクラスＩコンセンサス配列を含む又はからなることが好ましい。例えば、配列番号１０、２１、３３、３５、３９、４０、６１、６５、６８、７２、８６、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号１０、２１、３３、３５、３９、４０、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号１０、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号６５、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。また、それらの併用、即ち、本発明に係る異なる抗原性ペプチド（又はそれぞれの免疫原性化合物）をロードしたナノ粒子が好ましい。
特にワクチンとしての使用のためのナノ粒子は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｓｈａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ－ｂａｓｅｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ， ＡＣＳ Ｎａｎｏ ２０１５， ９（１）：１６－３０； Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｖａｃｃｉｎｅｓ， Ｖａｃｃｉｎｅ ２０１４， ３２（３）：３２７－３７；及びＧｒｅｇｏｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｕｓｉｎｇ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ， Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｉｎｆｅｃｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ２０１３， ３：１３， ｄｏｉ： １０．３３８９／ｆｃｉｍｂ．２０１３．０００１３． ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０１３， Ｒｅｖｉｅｗに記載されている。特に、前記ナノ粒子は、前記抗原性ペプチド（又は前記抗原性ペプチドを含む、前記免疫原性化合物／ポリペプチド／タンパク質／核酸）の送達に使用され、任意に、アジュバントとしても作用することができる。前記抗原性ペプチド（前記抗原性ペプチドを含む前記免疫原性化合物／ポリペプチド／タンパク質／核酸）は、通常、前記ナノ粒子内にカプセル化される、又は前記ナノ粒子の表面に連結／結合（装飾）される（「コーティング」）。従来のアプローチと比較して、ナノ粒子は、ペイロード（抗原／アジュバント）を周囲の生物学的環境から保護し、半減期を延ばし、全身毒性を最小限に抑え、ＡＰＣへの送達を促進し、更にはＴＡＡ特異的Ｔ細胞の活性化を直接誘導することができる。好ましくは、前記ナノ粒子は、３００ｎｍ以下、より好ましくは２００ｎｍ以下、最も好ましくは１００ｎｍ以下のサイズ（直径）を有する。かかるナノ粒子は、食細胞の取り込みから適切に保護されており、循環における構造完全性が高く、循環時間が長く、腫瘍増殖部位に蓄積することができ、腫瘍塊の奥深くまで浸透することができる。
ナノ粒子の例としては、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）及びポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－コグリコール酸）（ＰＬＧＡ）などの高分子ナノ粒子；金ナノ粒子、酸化鉄ビーズ、酸化鉄酸化亜鉛ナノ粒子、カーボンナノチューブ、及びメソポーラスシリカナノ粒子などの無機ナノ粒子；カチオン性リポソームなどのリポソーム；免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）；ウイルス様粒子（ＶＬＰ）；自己組織化タンパク質などが挙げられる。
ポリマーナノ粒子は、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－コグリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（γ－グルタミン酸）（γ－ＰＧＡ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、及びポリスチレンなどのポリマーに基づく／を含むナノ粒子である。高分子ナノ粒子は、抗原（例えば、前記抗原性ペプチド又はそれを含む（ポリ）ペプチド）を捕捉する又は抗原（例えば、前記抗原性ペプチド又はそれを含む（ポリ）ペプチド）に結合／コンジュゲートすることができる。ポリマーナノ粒子は、それらの生分解速度が遅いため、例えば、特定の細胞への送達、又は徐放性抗原放出のために使用することができる。例えば、ｇ－ＰＧＡナノ粒子を使用して疎水性抗原をカプセル化することができる。ポリスチレンナノ粒子は、様々な官能基で表面修飾できるため、様々な抗原にコンジュゲートすることができる。ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＡ）、ＰＬＧＡ、ＰＥＧ、及び多糖類などの天然ポリマーなどのポリマーを使用して、ナノサイズの親水性三次元ポリマーネットワークの一種であるヒドロゲルナノ粒子を合成することができる。ナノゲルは、フレキシブルなメッシュサイズ、多価コンジュゲーションのための大表面積、高含水量、及び抗原の高ローディングキャパシティなどの好ましい特性を有する。したがって、好ましいナノ粒子は、キトサンナノゲルなどのナノゲルである。好ましいポリマーナノ粒子は、ＰＥＧ及びＰＬＧＡに基づく／を含むナノ粒子である。
無機ナノ粒子は、無機物質に基づく／を含むナノ粒子であり、かかるナノ粒子の例としては、金ナノ粒子、酸化鉄ビーズ、酸化鉄酸化亜鉛ナノ粒子、カーボンナノ粒子（例えば、カーボンナノチューブ）、及びメソポーラスシリカナノ粒子が挙げられる。無機ナノ粒子は、堅固な構造と制御可能な合成を提供する。例えば、金ナノ粒子は、球状、棒状、立方体状など、様々な形状で容易に製造することができる。無機ナノ粒子は、例えば、炭水化物などで表面修飾されていてもよい。カーボンナノ粒子は、良好な生体適合性を提供し、例えば、ナノチューブ又は（メソポーラス）球として製造することができる。例えば、本発明に係る抗原性ペプチド（又はそれを含む（ポリ）ペプチド）の複数のコピーを、カーボンナノチューブなどのカーボンナノ粒子上にコンジュゲートすることができる。メソポーラスカーボンナノ粒子は、経口投与に好ましい。シリカベースのナノ粒子（ＳｉＮＰ）も好ましい。ＳｉＮＰは生体適合性があり、選択的な腫瘍ターゲティングとワクチン送達において優れた特性を示す。ＳｉＮＰの表面にある豊富なシラノール基は、細胞認識、特定の生体分子の吸収、細胞との相互作用の改善、及び細胞取り込みの向上などの更なる機能性を導入するための更なる修飾に使用できる。メソポーラスシリカナノ粒子が特に好ましい。
リポソームは通常、１，２－ジオレオイル－３－トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）などのリン脂質によって形成される。一般に、カチオン性リポソームが好ましい。リポソームは、リン脂質二重層シェルと水性コアとで自己組織化する。リポソームは、ユニラメラベシクル（単一のリン脂質二重層を有する）又はマルチラメラベシクル（水の層によって分離されたいくつかの同心円状リン脂質シェルを有する）として生成することができる。したがって、抗原はコア内又は異なる層／シェル間でカプセル化することができる。好ましいリポソーム系は、Ｉｎｆｌｅｘａｌ（登録商標）Ｖ及びＥｐａｘａｌ（登録商標）などのヒトでの使用が承認されたものである。
免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）は、約４０ｎｍ（直径）のケージ様粒子であり、コロイド状のサポニン含有ミセルであり、例えば、サポニンアジュバントＱｕｉｌ－Ａ、コレステロール、リン脂質、及び前記（ポリ）ペプチド抗原（例えば、前記抗原性ペプチド又はそれを含むポリペプチド）から形成される。これらの球状粒子は、無極性相互作用によって前記抗原を捕捉することができる。２種類のＩＳＣＯＭが報告されており、いずれもコレステロール、リン脂質（通常は、ホスファチジルエタノールアミン又はホスファチジルコリン）、及びサポニン（Ｑｕｉｌ－Ａなど）からなる。
ウイルス様粒子（ＶＬＰ）は、生体適合性カプシドタンパク質の自己組織化によって形成される自己組織化ナノ粒子である。天然に最適化されたナノ粒子サイズと反復的な構造秩序により、ＶＬＰは、強力な免疫応答を誘発することができる。ＶＬＰは、サイズが２０ｎｍ～８００ｎｍ、通常は２０～１５０ｎｍの様々なウイルスに由来し得る。ＶＬＰは、これらのペプチド／タンパク質を粒子と融合する又は複数の抗原を発現させることによって、更なるペプチド又はタンパク質を発現するように操作することができる。更に、抗原をウイルス表面に化学的に結合させて、バイオコンジュゲートＶＬＰを生成することができる。
自己組織化タンパク質の例としては、フェリチン及び主要ヴォールトタンパク質（ＭＶＰ）が挙げられる。フェリチンは、ほぼ球形の１０ｎｍ構造に自己組織化できるタンパク質である。９６ユニットのＭＶＰは、幅約４０ｎｍ、長さ７０ｎｍのサイズの樽型のヴォールトナノ粒子に自己組織化できる。最小相互作用ドメインと遺伝的に融合した抗原は、ＭＶＰと混合すると、自己組織化プロセスによってヴォールトナノ粒子内にパッケージ化できる。したがって、前記抗原（本発明に係る抗原性ペプチド又はそれを含むポリペプチドなど）は、自己組織化タンパク質又はその断片／ドメイン（ＭＶＰの最小相互作用ドメインなど）に融合することができる。したがって、本発明はまた、自己組織化タンパク質（又はその断片／ドメイン）及び本発明に係る抗原性ペプチドを含む融合タンパク質を提供する。
一般に、ナノ粒子（ＮＰ）の好ましい例としては、酸化鉄ビーズ、ポリスチレンミクロスフェア、ポリ（γ－グルタミン酸）（γ－ＰＧＡ）ＮＰ、酸化鉄－酸化亜鉛ＮＰ、カチオン化ゼラチンＮＰ、プルロニック（登録商標）安定化ポリ（プロピレンスルフィド）（ＰＰＳ）ＮＰ、ＰＬＧＡ ＮＰ、（カチオン性）リポソーム、（ｐＨ応答性）高分子ミセル、ＰＬＧＡ、癌細胞膜被覆ＰＬＧＡ、脂質－リン酸カルシウム（ＬＣＰ）ＮＰ、リポソーム－プロタミン－ヒアルロン酸（ＬＰＨ）ＮＰ、ポリスチレンラテックスビーズ、磁気ビーズ、鉄デキストラン粒子、及び量子ドットナノ結晶が挙げられる。
好ましくは、前記ナノ粒子は、アジュバント、例えば、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを更に含む。それにより、前記抗原性ペプチド（前記抗原性ペプチドを含む前記免疫原性化合物／ポリペプチド／タンパク質／核酸）は、例えば、樹状細胞（ＤＣ）などの抗原提示細胞（ＡＰＣ）に、アジュバントと共に送達され得る。前記アジュバントは、前記ナノ粒子によってカプセル化される、又は前記ナノ粒子の表面に、好ましくは前記抗原性ペプチドと同様に結合／コンジュゲートされ得る。
特に好ましいアジュバントは、ポリイノシン酸：ポリシチジル酸（「ポリＩ：Ｃ」とも呼ばれる）及び／又はその誘導体ポリ－ＩＣＬＣである。ポリＩ：Ｃはミスマッチの二本鎖ＲＮＡであり、一方の鎖はイノシン酸のポリマーであり、他方の鎖はシチジル酸のポリマーである。ポリＩ：Ｃは、ｔｏｌｌ様受容体３（ＴＬＲ３）と相互作用することが知られている免疫刺激剤である。ポリＩ：Ｃは、ＴＬＲ３の「天然の」刺激物質である二本鎖ＲＮＡと構造的に類似している。したがって、ポリＩ：Ｃは二本鎖ＲＮＡの合成類似体とみなすことができる。ポリ－ＩＣＬＣは、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸－ポリシチジル酸、及びポリ－Ｌ－リジン二本鎖ＲＮＡの合成複合体である。ポリＩ：Ｃと同様に、ポリ－ＩＣＬＣもＴＬＲ３のリガンドである。ポリＩ：Ｃ及びポリ－ＩＣＬＣは通常、細胞傷害性サイトカインの放出を刺激する。ポリ－ＩＣＬＣの好ましい例は、Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標）である。
医薬組成物
更なる態様において、本発明はまた、以下のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する：
－本明細書に記載の本発明に係る抗原性ペプチド、
－本明細書に記載の本発明に係る免疫原性化合物、
－本明細書に記載の本発明に係るナノ粒子、
－本明細書に記載の本発明に係る細胞、
－本明細書に記載の本発明に係る核酸、
－本明細書に記載の本発明に係る宿主細胞、及び／又は
－本明細書に記載の本発明に係る細胞傷害性Ｔリンパ球、及び
任意に、１以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体。
したがって、本発明は、本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも）１つの抗原性ペプチドを含む医薬組成物を提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載される本発明に係る（少なくとも）１つの免疫原性化合物を含む医薬組成物を提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載される本発明に係る（少なくとも）１つのナノ粒子を含む医薬組成物を提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載される本発明に係る（少なくとも）１つの細胞を含む医薬組成物を提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載される本発明に係る（少なくとも）１つの核酸を含む医薬組成物を提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載される本発明に係る（少なくとも）１つの宿主細胞を含む医薬組成物を提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載される本発明に係る（少なくとも）１つの細胞傷害性Ｔリンパ球を含む医薬組成物を提供する。
特に、上記した抗原性ペプチドの好ましい実施形態は、本発明に係る医薬組成物にも適用される。例えば、前記医薬組成物に含まれる前記抗原性ペプチド、又は前記医薬組成物に含まれる、前記免疫原性化合物、前記ナノ粒子、前記細胞、前記核酸、又は前記宿主細胞のいずれかに含まれる前記抗原性ペプチドは、好ましくは、配列番号１～２４７及び４７６～５００のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。例えば、配列番号１０、２１、３３、３５、３９、４０、６１、６５、６８、７２、８６、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号１０、２１、３３、３５、３９、４０、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号１０、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号６５、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。
また、それらの併用、即ち、本発明に係る異なる抗原性ペプチドを含む医薬組成物が好ましい。例えば、前記医薬組成物は、以下を含むことができる。
（ｉ）本発明に係る少なくとも２つの異なる抗原性ペプチド；
（ｉｉ）本発明に係る少なくとも２つの異なる免疫原性化合物；
（ｉｉｉ）本発明に係る少なくとも２つの異なるナノ粒子；
（ｉｖ）本発明に係る少なくとも２つの異なる核酸；及び／又は
（ｖ）本発明に係る少なくとも２つの異なる細胞傷害性Ｔリンパ球。
したがって、前記医薬組成物は、（本発明に係る医薬組成物の）少なくとも「２つの異なる成分」、好ましくは３つ又は４つの異なる成分を含むことができる。一般に、本明細書で使用される「異なる成分」という表現は、
（１）本明細書に記載の本発明に係る抗原性ペプチド、本明細書に記載の本発明に係る免疫原性化合物、本明細書に記載の本発明に係るナノ粒子、本明細書に記載の本発明に係る細胞、本明細書に記載の本発明に係る核酸、本明細書に記載の本発明に係る宿主細胞、又は本明細書に記載の本発明に係る細胞傷害性Ｔリンパ球などの第１の成分、及び
（２）上記した抗癌治療剤、本明細書に記載の本発明に係る異なる抗原性ペプチド、本明細書に記載の本発明に係る異なる免疫原性化合物、本明細書に記載の本発明に係る異なるナノ粒子、本明細書に記載の本発明に係る異なる細胞、本明細書に記載の本発明に係る異なる核酸、本明細書に記載の本発明に係る異なる宿主細胞、本明細書に記載の本発明に係る異なる細胞傷害性Ｔリンパ球、又は、任意の形態の（本明細書に記載の免疫原性化合物、本明細書に記載のナノ粒子、本明細書に記載の（宿主）細胞、又は本明細書に記載の核酸として「ネイキッドな」）１以上のヒト腫瘍抗原（その１以上の断片）などの、少なくとも１つの他の成分（前記第１の成分と異なる；３以上の異なる成分の場合、各成分は、他の各成分と異なる）を意味する。
したがって、前記「異なる成分」は、予防及び／又は治療対象の疾患（Ｂ細胞悪性腫瘍）の文脈における（上記した）活性成分であることが好ましい。換言すれば、別々に投与しても（本明細書に記載される併用ではなくても）、前記異なる成分のそれぞれはまた、前記癌の予防及び／又は治療に有用であり得る。しかし、併用（即ち、併用投与）は、通常、それらの予防及び／又は治療効果（免疫応答など）を、好ましくは相乗的に高める。
好ましくは、前記「異なる成分」は、同一のタイプ（例えば、異なる抗原性ペプチド、異なる免疫原性化合物、異なるナノ粒子、異なる細胞、異なる核酸、異なる宿主細胞、又は異なる細胞傷害性Ｔリンパ球）であり、それらが、本明細書に記載される本発明の異なる抗原性ペプチドに関するものであるという点でのみ互いに異なる。
例えば、前記少なくとも３つ又は４つの異なる活性成分は、好ましくは、同一のタイプであるが、それらのそれぞれが、異なる抗原性ペプチドに関する点で（のみ）異なる。より好ましくは、
－第１の成分は、ヒト腫瘍抗原ＣＤ２２の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる抗原性ペプチドに関し；
－（異なる）第２の成分は、ヒト腫瘍抗原ＣＤ３７の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる抗原性ペプチドに関し；
－（異なる）第３の成分は、ヒト腫瘍抗原ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃの断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる抗原性ペプチドに関し；
－任意に、（異なる）第４の成分は、ヒト腫瘍抗原ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる抗原性ペプチドに関する。
更により好ましくは、
－第１の成分は、配列番号２７０の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる抗原性ペプチドに関し；
－（異なる）第２の成分は、配列番号２７１の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はそれからなる抗原性ペプチドに関し；
－（異なる）第３の成分は、配列番号２７９の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる抗原性ペプチドに関し；
－任意に、（異なる）第４の成分は、配列番号２６４の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる抗原性ペプチドに関する。
更により好ましくは、
－第１の成分は、配列番号１１０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドに関し；
－（異なる）第２の成分は、配列番号１１４で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドに関し；
－（異なる）第３の成分は、配列番号２２０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドに関し；
－任意に、（異なる）第４の成分は、配列番号６５に記載のアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドに関する。
好ましくは、前記医薬組成物は、本発明に係る少なくとも２つの異なる抗原性ペプチドを含む。
好ましくは、前記医薬組成物は、ヒト腫瘍抗原ＣＤ２２の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる、本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、ヒト腫瘍抗原ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃの断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる、本発明に係る第２の抗原性ペプチドとを含む。好ましくは、前記第１の抗原性ペプチドは、配列番号１０６～１１０、３１６、及び３８７～３９０、及び４８５～４８８のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号１０７、１０８、１０９、及び１１０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ２２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＶＦＥＨＰＥＴＬ」（配列番号２７０）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなり、前記第２の抗原性ペプチドは、配列番号２１０～２２５、３２５、及び４４７～４５５、及び４９４～５００で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号２１２、２１７、２２０、及び２２４のいずれか、特に、配列番号２２０、３２５、及び４５０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＦＧＡＰＡＬＬ」（配列番号２７９）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる。より好ましくは、前記第１の抗原性ペプチドは、配列番号１１０、３８７、及び３９０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなり、前記第２の抗原性ペプチドは、配列番号２２０及び４５０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。更により好ましくは、前記医薬組成物は、配列番号１１０を含む又はからなる抗原性ペプチドと、配列番号２２０を含む又はからなる抗原性ペプチドとを含む。
より好ましくは、前記医薬組成物は、本発明に係る少なくとも３つの異なる抗原性ペプチドを含む。
特に、前記医薬組成物は、ヒト腫瘍抗原ＣＤ２２の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、ヒト腫瘍抗原ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃの断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドと、ヒト腫瘍抗原ＣＤ３７の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第３の抗原性ペプチドとを含むことができる。好ましくは、前記医薬組成物は、配列番号１０６～１１０、３１６、及び３８７～３９０、及び４８５～４８８で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号１０７、１０８、１０９、及び１１０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ２２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＶＦＥＨＰＥＴＬ」（配列番号２７０）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第１の抗原性ペプチドと、配列番号２１０～２２５、３２５、及び４４７～４５５、及び４９４～５００で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号２１２、２１７、２２０、及び２２４のいずれか、特に、配列番号２２０、３２５、及び４５０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＦＧＡＰＡＬＬ」（配列番号２７９）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第２の抗原性ペプチドと、配列番号１１１～１３０、３１７、及び３９１～４０２、及び４８９～４９３で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号１１４、１１７、１１９、１２０、４９１、及び４９３のいずれか、特に、配列番号１１３～１１６、３２４、３９２～３９３で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ３７断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＡＦＶＰＬＱＩ」（配列番号２７１）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第３の抗原性ペプチドとを含む。
更により好ましくは、前記医薬組成物は、本発明に係る少なくとも４つの異なる抗原性ペプチドを含む。
特に、前記医薬組成物は、前記ヒト腫瘍抗原ＣＤ２２の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる、本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、前記ヒト腫瘍抗原ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃの断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる、本発明に係る第２の抗原性ペプチドと、前記ヒト腫瘍抗原ＣＤ３７の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる、本発明に係る第３の抗原性ペプチドと、前記ヒト腫瘍抗原ＣＤ１９又はＣＤ２０の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる、本発明に係る第４の抗原性ペプチドとを含むことができる。好ましくは、前記医薬組成物は、配列番号１０６～１１０、３１６、及び３８７～３９０、及び４８５～４８８で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号１０７、１０８、１０９、及び１１０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ２２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＶＦＥＨＰＥＴＬ」（配列番号２７０）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第１の抗原性ペプチドと、配列番号２１０～２２５、３２５、及び４４７～４５５、及び４９４～５００で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号２１２、２１７、２２０、及び２２４のいずれか、特に、配列番号２２０、３２５、及び４５０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＦＧＡＰＡＬＬ」（配列番号２７９）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第２の抗原性ペプチドと、配列番号１１１～１３０、３１７、及び３９１～４０２、及び４８９～４９３で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号１１４、１１７、１１９、１２０、４９１、及び４９３のいずれか、特に、配列番号１１３～１１６、３２４、３９２～３９３で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ３７断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＡＦＶＰＬＱＩ」（配列番号２７１）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第３の抗原性ペプチドと、配列番号６５～７０、３１０、及び３６１～３６４、及び４７６～４８４で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、例えば、配列番号６５、６８、７０、及び４７７のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ２０（ＭＳ４Ａ１）断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＭＮＳＬＳＬＦＡ」（配列番号２６４）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第４の抗原性ペプチドとを含む。
好ましくは、前記医薬組成物は、
－前記ヒト腫瘍抗原ＣＤ２２の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、
－前記ヒト腫瘍抗原ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃの断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドと、
－前記ヒト腫瘍抗原ＣＤ３７の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第３の抗原性ペプチドと、
－任意に、前記ヒト腫瘍抗原ＣＤ２０の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第４の抗原性ペプチドとを含む。
より好ましくは、前記医薬組成物は、
－配列番号１０６～１１０、３１６、及び３８７～３９０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの前記ＣＤ２２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＶＦＥＨＰＥＴＬ」（配列番号２７０）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第１の抗原性ペプチドと、
－配列番号２２０、３２５、及び４５０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの前記ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＦＧＡＰＡＬＬ」（配列番号２７９）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第２の抗原性ペプチドと、
－配列番号１１３～１１６、３２４、及び３９２～３９３で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの前記ＣＤ３７断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＡＦＶＰＬＱＩ」（配列番号２７１）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第３の抗原性ペプチドと、
－任意に、配列番号６５～７０、３１０、及び３６１～３６４で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの前記ＣＤ２０断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＭＮＳＬＳＬＦＡ」（配列番号２６４）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第４の抗原性ペプチドとを含む。
更により好ましくは、前記医薬組成物は、配列番号１１０、１１４、２２０、及び任意に、配列番号６５で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドを含む。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（上記した本発明の抗原性ペプチドのほかに）更なる抗原性ペプチドを含まない。
前記医薬組成物はまた、上記した抗原性ペプチドの好ましい併用に代えて、本発明の免疫原性化合物のそれぞれの併用、本発明のナノ粒子のそれぞれの併用、又は本発明の核酸のそれぞれの併用を含み得ることが理解される。
好ましくは、前記医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を更に含む。
本発明の医薬組成物は、本発明の目的に適した任意の形態であることができる。例えば、前記組成物は、液体懸濁液、固体剤形（顆粒、丸剤、カプセル、又は錠剤）又はペースト若しくはゲルなどの非経口、経腸、又は局所投与に適した形態であることができる。意図された目的のために組成物の適切な形態を選択することは、当業者の技能の範囲内である。
本発明に係る組成物は、例えば、抗原性ペプチド又は免疫原性化合物の効果を向上させることができる他の活性剤を更に含むことができる。或いは、前記組成物は、他の活性剤（即ち、本発明に係る抗原性ペプチド、本発明に係る免疫原性化合物、本発明に係るナノ粒子、本発明に係る細胞、本発明に係る核酸、及び／又は本発明に係る宿主細胞以外のもの）を含まなくてもよい。
本明細書で定義される医薬組成物は、好ましくは、免疫原性組成物、即ち、免疫応答を誘発、増加、延長、又は維持することができる組成物である。これは、本発明に係る抗原性ペプチドによって、又は前記組成物に含まれる本発明に係る免疫原性化合物によって達成することができる。好ましくは、前記医薬組成物は、１以上の免疫アジュバント物質を更に含む。医薬組成物、特に、免疫原性組成物は、本明細書では「ワクチン組成物」と呼ぶこともある。
好ましくは、前記医薬組成物は、特に、前記抗原性ペプチドによって媒介される免疫応答を増加、増強、延長、又は維持するように、少なくとも１つの免疫刺激剤を更に含む。本発明に係る好ましい免疫刺激剤としては、免疫アジュバント、抗原提示細胞、及びそれらの併用が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、前記免疫刺激剤は、免疫アジュバント又は抗原提示細胞（ＡＰＣ）である。
好ましくは、前記免疫刺激剤は免疫アジュバントである。いくつかの免疫アジュバントは、抗原と免疫系との間の相互作用の持続時間に有利に働く及びこれを延長することができ、他の免疫アジュバントは、適応応答を誘発するように自然免疫の細胞を動員及び活性化することができる。前者のカテゴリーに属するアジュバントとしては、ミョウバン、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、リン酸カルシウム水酸化物などのミネラル化合物；及びパラフィンオイル、スターチオイル、フロイント完全／不完全アジュバント（ＦＣＡ／ＦＩＡ）、サポニン（例えば、キラヤ（Ｑｕｉｌｌａｊａ）、大豆、セネガ（Ｐｏｌｙｇａｌａ ｓｅｎｅｇａ）などの植物由来のもの）などの油性エマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。後者のカテゴリーに属するアジュバントとしては、サイトカイン（例えば、ＧＭ－ＣＳＦ；ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ６、ＩＬ８、又はＩＬ１２などのインターロイキン；ＴＮＦα又はＴＮＦβなどの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）；ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、又はＩＦＮδなどのインターフェロンＩＦＮなど）などの免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）；イミキモド、レシキモド、又はＭＰＬなどのｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のリガンド；樹状細胞（ＤＣ）又は腫瘍細胞に由来するエクソソームなどのエクソソーム；ヒートショックタンパク質（ｇｐ９６、ｈｓｐ９０、ｈｓｐ７０、カルレティキュリン、ｈｓｐ１１０、ｈｓｐ１７０などのＨＳＰ）、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）、多糖類－Ｋなどの多糖類（ＰＬＳ）などの細菌産物が挙げられるが、これらに限定されない。
より好ましくは、前記免疫アジュバントは、本明細書に記載されるように、ＣＤ４＋Ｔｈ１細胞の刺激を提供するなどの免疫アジュバント特性を有するタンパク質／ペプチド（「ヘルパー」ペプチド）である。その好ましい例は、免疫記憶を呼び起こす、又は非特異的ヘルプを提供する、又は本明細書に記載の破傷風ヘルパーペプチド、キーホールリンペットヘモシアニンペプチド、又はＰＡＤＲＥペプチドなどの特異的腫瘍由来ヘルパーペプチドであり得る非腫瘍抗原である。別の好ましい例は、特異的腫瘍由来ヘルパーペプチドであり、これは、ＭＨＣ ＩＩ、特に、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡ－ＤＰ、又はＨＬＡ－ＤＱ、例えば、共有される過剰発現腫瘍抗原の断片（例えば、上記したＨＥＲ２、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｈＴＥＲＴ、又はＩＬ１３ＲＡ２）によって提示され得る。特に、前記免疫アジュバントは、配列ＭＡＫＴＩＡＹＤＥＥＡＲＲＧＬＥＲＧＬＮ（配列番号４７３）のＨＨＤ－ＤＲ３ペプチドであり得る。このペプチドは、本発明の文脈において好ましい（免疫アジュバント特性を有する）ヘルパーペプチドの別の例である。別の好ましい例は、ｈ－ｐＡｇ Ｔ１３Ｌ（配列：ＴＰＰＡＹＲＰＰＮＡＰＩＬ；配列番号４７４；Ｂｈａｓｉｎ Ｍ， Ｓｉｎｇｈ Ｈ， Ｒａｇｈａｖａ ＧＰ （２００３） ＭＨＣＢＮ： ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ ＭＨＣ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｎｏｎ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅｓ． Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １９： ６６５－６６６）である。好ましい免疫アジュバント、特に、ヘルパーペプチドの更なる例としては、ＵＣＰ２ペプチド（例えば、国際公開第ＷＯ２０１３／１３５５５３Ａ１号又はＤｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．，． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１２ Ｎｏｖ １５；１８（２２）：６２８４－９５に記載）及びＢＩＲＣ５ペプチド（例えば、欧州特許出願公開第２１１９７２６Ａ１号又はＷｉｄｅｎｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１２ Ｊｕｌ １；１３１（１）：１４０－９に記載）が挙げられる。最も好ましいヘルパーペプチドは、ＵＣＰ２ペプチド（アミノ酸配列：ＫＳＶＷＳＫＬＱＳＩＧＩＲＱＨ；配列番号４７５）である。
好ましくは、前記医薬組成物は、本発明に係る少なくとも２つの異なる抗原性ペプチドと、ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号４７５）とを含む。
特に、前記医薬組成物は、前記ヒト腫瘍抗原ＣＤ２２の断片の配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、前記ヒト腫瘍抗原ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃの断片の配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドと、ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号４７５）とを含むことができる。好ましくは、前記医薬組成物は、配列番号１０６～１１０、３１６、及び３８７～３９０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、ＣＤ２２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＶＦＥＨＰＥＴＬ」（配列番号２７０）の配列多様体を含む又はからなる第１の抗原性ペプチドと、配列番号２２０、３２５、及び４５０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ断片の配列多様体（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＦＧＡＰＡＬＬ」（配列番号２７９）を含む又はからなる第２の抗原性ペプチドと、ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号４７５）とを含む。より好ましくは、前記第１の抗原性ペプチドは、配列番号１１０、３８７、及び３９０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなり、前記第２の抗原性ペプチドは、配列番号２２０及び４５０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。更により好ましくは、前記医薬組成物は、配列番号１１０を含む又はからなる抗原性ペプチドと、配列番号２２０を含む又はからなる抗原性ペプチドと、ＵＣＰ２ヘルパーペプチド（配列番号４７５）とを含む。
更により好ましくは、前記医薬組成物は、本発明に係る少なくとも３つの異なる抗原性ペプチドと、ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号４７５）とを含む。
特に、前記医薬組成物は、前記ヒト腫瘍抗原ＣＤ２２の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、前記ヒト腫瘍抗原ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃの断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドと、前記ヒト腫瘍抗原ＣＤ３７の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第３の抗原性ペプチドと、ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号４７５）とを含むことができる。好ましくは、前記医薬組成物は、配列番号１０６～１１０、３１６、及び３８７～３９０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ２２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＶＦＥＨＰＥＴＬ」（配列番号２７０）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第１の抗原性ペプチドと、配列番号２２０、３２５、及び４５０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＦＧＡＰＡＬＬ」（配列番号２７９）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第２の抗原性ペプチドと、配列番号１１３～１１６、３２４、及び３９２～３９３で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ３７断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＡＦＶＰＬＱＩ」（配列番号２７１）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第３の抗原性ペプチドと、ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号４７５）とを含む。
最も好ましくは、前記医薬組成物は、本発明に係る少なくとも４つの異なる抗原性ペプチドと、ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号４７５）とを含む。
特に、前記医薬組成物は、前記ヒト腫瘍抗原ＣＤ２２の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、前記ヒト腫瘍抗原ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃの断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドと、前記ヒト腫瘍抗原ＣＤ３７の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第３の抗原性ペプチドと、前記ヒト腫瘍抗原ＣＤ１９又はＣＤ２０の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第４の抗原性ペプチドと、ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号４７５）とを含むことができる。
好ましくは、前記医薬組成物は、前記ヒト腫瘍抗原ＣＤ２２の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、前記ヒト腫瘍抗原ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃの断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドと、前記ヒト腫瘍抗原ＣＤ３７の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第３の抗原性ペプチドと、（任意に）前記ヒト腫瘍抗原ＣＤ２０の断片の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第４の抗原性ペプチドと、ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号４７５）とを含む。より好ましくは、前記医薬組成物は、配列番号１０６～１１０、３１６、及び３８７～３９０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ２２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＶＦＥＨＰＥＴＬ」（配列番号２７０）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第１の抗原性ペプチドと、配列番号２２０、３２５、及び４５０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＦＧＡＰＡＬＬ」（配列番号２７９）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第２の抗原性ペプチドと、配列番号１１３～１１６、３２４、及び３９２～３９３で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ３７断片（ヒト参照ペプチド）「ＧＬＡＦＶＰＬＱＩ」（配列番号２７１）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第３の抗原性ペプチドと、（任意に）配列番号６５～７０、３１０、及び３６１～３６４で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ２０断片（ヒト参照ペプチド）「ＩＭＮＳＬＳＬＦＡ」（配列番号２６４）の（マイクロバイオータ）配列多様体を含む又はからなる第４の抗原性ペプチドと、ヘルパーペプチド、好ましくはＵＣＰ２ペプチド（配列番号４７５）とを含む。
特に好ましい免疫アジュバントは、ポリイノシン酸：ポリシチジル酸（「ポリＩ：Ｃ」とも呼ばれる）及び／又はその誘導体ポリ－ＩＣＬＣである。ポリＩ：Ｃはミスマッチの二本鎖ＲＮＡであり、一方の鎖はイノシン酸のポリマーであり、他方の鎖はシチジル酸のポリマーである。ポリＩ：Ｃは、ｔｏｌｌ様受容体３（ＴＬＲ３）と相互作用することが知られている免疫刺激剤である。ポリＩ：Ｃは、ＴＬＲ３の「天然の」刺激物質である二本鎖ＲＮＡと構造的に類似している。したがって、ポリＩ：Ｃは、二本鎖ＲＮＡの合成類似体とみなすことができる。ポリ－ＩＣＬＣは、カルボキシメチルセルロース、ポリイノシン酸－ポリシチジル酸、及びポリ－Ｌ－リジン二本鎖ＲＮＡの合成複合体である。ポリＩ：Ｃと同様に、ポリ－ＩＣＬＣもＴＬＲ３のリガンドである。ポリＩ：Ｃ及びポリ－ＩＣＬＣは通常、細胞傷害性サイトカインの放出を刺激する。ポリ－ＩＣＬＣの好ましい例は、Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標）である。
最も好ましくは、前記アジュバントは、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ５１ ＶＧ及び／又はＭｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ７２０ ＶＧなどのＭｏｎｔａｎｉｄｅである。これらのアジュバントは、水ベースの抗原性培地と混合すると、安定した油中水型エマルジョンを生成する。Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ５１ ＶＧは、マンニドモノオレエート界面活性剤と鉱油のブレンドに基づくが、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ７２０ＶＧは非鉱油を使用している（Ａｕｃｏｕｔｕｒｉｅｒ Ｊ， Ｄｕｐｕｉｓ Ｌ， Ｄｅｖｉｌｌｅ Ｓ， Ａｓｃａｒａｔｅｉｌ Ｓ， Ｇａｎｎｅ Ｖ． Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ７２０ ａｎｄ ５１： ａ ｎｅｗ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｉｎ ｏｉｌ ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ａｓ ａｄｊｕｖａｎｔｓ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｖａｃｃｉｎｅｓ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｖａｃｃｉｎｅｓ． ２００２ Ｊｕｎ；１（１）：１１１－８； Ａｓｃａｒａｔｅｉｌ Ｓ， Ｐｕｇｅｔ Ａ， Ｋｏｚｉｏｌ Ｍ－Ｅ． Ｓａｆｅｔｙ ｄａｔａ ｏｆ Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ５１ ＶＧ ａｎｄ Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ７２０ ＶＧ， ｔｗｏ ａｄｊｕｖａｎｔｓ ｄｅｄｉｃａｔｅｄ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｖａｃｃｉｎｅｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１５；３（Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｐ４２８． ｄｏｉ：１０．１１８６／２０５１－１４２６－３－Ｓ２－Ｐ４２８）。
また、前記免疫刺激剤は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）であることも好ましい。ＡＰＣは、また、その主な機能が抗原を処理し、細胞表面上で免疫系のＴ細胞に提示して、インビボでのＴ細胞応答を開始及び調節することであり、特に興味深い。本組成物では、前記ＡＰＣは、本発明に係る抗原性ペプチド及び／又は免疫原性化合物がロードされていることが好ましく、これは、ＡＰＣを、前記抗原性ペプチド及び／又は免疫原性化合物にインビトロで曝露することによって行うことができる（Ｒｉｚｚｏ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． ２０１４；１１３９：４１－４； Ｒｏｌｉｎｓｋｉ ａｎｄ Ｈｕｓ， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ． ２０１４ Ｏｃｔ；１１（４）：３１１－８）。
好ましくは、前記ＡＰＣは、樹状細胞（ＤＣ）である。ＤＣは、最も強力なＡＰＣであり、癌患者においてしばしば機能的に欠陥があると報告されている。ＤＣは、当該技術分野の技術者によって、健常な適合性ドナー（即ち、前記樹状細胞がＨＬＡ関連である）又はそれらが機能的である場合（即ち、前記ＤＣが自家である）には患者自身から、例えば、末梢血からの直接的な単離によって、又はＣＤ１４＋単球又はＣＤ３４＋造血前駆細胞などの末梢血細胞からの誘導によって、容易に得ることができる（Ｅｍｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，２００８）。事実、ＤＣは、Ｓ１００、ｐ５５、ＣＤ８３、及び／又はＯＸ６２などの表面マーカーによって末梢血の他の細胞と識別することができ、したがって、当該技術分野でよく知られた細胞培養技術を用いて前記マーカーに基づき単離及び精製することができる。
好ましい実施形態によれば、前記医薬組成物は、少なくとも１つの抗癌治療剤を更に含むことができる。したがって、前記治療剤は、好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドが使用されるものと同一タイプの癌を予防及び／又は治療することができる。好ましくは、前記抗癌治療剤は、抗体、ＣＡＲ－Ｔ細胞、腫瘍細胞溶解物、化学療法剤、放射線治療剤、免疫チェックポイントモジュレーター、及びそれらの併用から選択される。
抗体は、癌治療において特に有利である。その理由は、癌細胞表面の特定の抗原に結合して前記治療を腫瘍に向けることができる（即ち、これらは腫瘍標的抗体と呼ばれる）又は癌で調節不全とされた免疫チェックポイントをブロックすることができる（即ち、これらは本明細書では免疫調節抗体と呼ばれる）からである。後者のタイプの抗体の目的は、癌の免疫抵抗性を阻害することであり、これは、腫瘍抗原に特異的なＴ細胞に対して顕著に観察することができる。事実、当該技術分野でよく知られているように、通常の生理学的条件下では、免疫チェックポイントは、自己寛容の維持（即ち、自己免疫の防止）に重要であり、免疫系が病原性感染に応答しているときに組織を損傷から保護する。しかし、癌では、免疫チェックポイントの発現が免疫抵抗性の重要なメカニズムとして調節不全になる可能性がある。前記抵抗性は、ＰＤ－Ｌ１チェックポイントに関して、メラノーマ、卵巣、肺、神経膠芽細胞腫、乳癌、及び膵臓癌で顕著に観察される（Ｋｏｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂ７－Ｈ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ＰＤ－１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００４ Ａｕｇ １；１０（１５）：５０９４－１００； Ｇｈｅｂｅｈ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｂ７－Ｈ１ （ＰＤ－Ｌ１） Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ： ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ． Ｎｅｏｐｌａｓｉａ． ２００６ Ｍａｒ；８（３）：１９０－８； Ｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ－１ ｌｉｇａｎｄ １ ｉｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ． Ｃａｎｃｅｒ． ２０１０ Ａｐｒ １；１１６（７）：１７５７－６６）。免疫チェックポイントの他の例としては、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ－４、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＰＶＲ、ＴＩＧＩＴ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ－３、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＶＩＳＴＡ－Ｒが挙げられるが、これらに限定されない（Ｐｉｃｏ ｄｅ Ｃｏａｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ： ｒｅｖｉｔａｌｉｚｉｎｇ ａ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ． ２０１５ Ａｕｇ；２１（８）：４８２－９１； Ｐａｒｄｏｌｌ ＤＭ． Ｔｈｅ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１２ Ｍａｒ ２２；１２（４）：２５２－６４）。
抗体は通常、前記目的のために、ネイキッドなモノクローナル抗体の形態（即ち、コンジュゲートされていない）又は細胞に対して毒性であり得る、又は放射性であり得る別の分子にコンジュゲートされて使用される。
癌免疫療法で使用されるよく知られたモノクローナル腫瘍標的抗体の例としては、アレムツズマブ（慢性リンパ球性白血病）、ベバシズマブ（結腸直腸癌、多形性神経膠芽細胞腫、頸部癌、肺癌、腎癌）、ブレンツキシマブ／ベドチン（リンパ腫）、ブリナツマブ（急性リンパ芽球性白血病）、カツマキソマブ（ＥＰＣＡＭ＋癌における悪性腹水症）、セツキシマブ（頭頸部癌、結腸直腸癌）、デノスマブ（乳癌、前立腺癌、及び骨癌）、ゲムツズマブ／オゾガマイシン（急性骨髄性白血病）、イブリツマブ／チウキセタン（非ホジキンリンパ腫）、パニツムマブ（結腸直腸癌）、ペルツズマブ（乳癌）、オビヌツズマブ（慢性リンパ球性白血病）、オファツムマブ（慢性リンパ球性白血病）、オピリムマブ（メラノーマ）、ラムシルマブ（胃癌及び胃食道癌）、リツキシマブ（慢性リンパ球性白血病及び非ホジキンリンパ腫）、シルツキシマブ（多中心性キャッスルマン病）、トシツモマブ（非ホジキンリンパ腫）、及びトラスツズマブ（乳癌、胃癌、及び胃食道癌）が挙げられるが、これらに限定されない。一方、免疫調節抗体の例としては、ＣＴＬＡ４依存性免疫チェックポイントをブロックするイピリムマブ（メラノーマ）、いずれもＰＤＣＤ１依存性免疫チェックポイントをブロックするニボルマブ（メラノーマ、肺癌）及びプレムブロリズブマブ（メラノーマ）、並びにいずれもＰＤ－Ｌ１依存性免疫チェックポイントをブロックするＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＥＤＩ０６８０、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ｓｈａｒｍａ ａｎｄ Ａｌｌｉｓｏｎ， Ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２０１５ Ａｐｒ ３；３４８（６２３０）：５６－６１）が挙げられるが、これらに限定されない。
癌免疫療法のための他の抗体は、Ｂｕｑｕｅ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｉａｌ Ｗａｔｃｈ： Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． ２０１５ Ｍａｒ ２；４（４）：ｅ１００８８１４． ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０１５ Ａｐｒ； Ｒｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ． Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１５ Ｏｃｔ；６７（２ Ｐｔ Ａ）：２８－４５；Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｃａｂａｌｌｅｒｏ， Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ＭＣ Ｐｒｏｃ． ２０１４； ８（Ｓｕｐｐｌ ４）：Ｏ６、及び抗体ソサエティウェブサイト上（ウェブサイトリンクｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｓｏｃｉｅｔｙ．ｏｒｇ／ｎｅｗｓ／ａｐｐｒｏｖｅｄ＿ｍａｂｓ．ｐｈｐ上で利用可能な欧州連合又は米国において承認された又はレビュー中の治療用モノクローナル抗体のリスト）に記載されている。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を用いた養子細胞免疫療法は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、とりわけ、進行性Ｂ細胞リンパ腫の治療態様を変えている。例えば、ＣＤ１９を標的としたＣＡＲ Ｔ細胞は、少なくとも２つの既存の治療ラインに対して抵抗性を示すＤＬＢＣＬ患者の新たな標準的治療である。２つのＣＡＲ Ｔ細胞製品、ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ（ａｘｉ－ｃｅｌ）（ＫＴＥ－０１９）（ＹＥＳＣＡＲＴＡＴＭ）及びｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ（ＣＴＬ０１９）（ＫＹＭＲＩＡＨＴＭ）は、２つの治療ライン後に抵抗性を示すＤＬＢＣＬの治療に対して、米国食品医薬品局の承認を得ている。第３の製品であるｌｉｓｏｃａｂｔａｇｅｎｅ ｍａｒａｌｅｕｃｅｌ（ｌｉｓｏ－ｃｅｌ）（ＪＣＡＲ０１７）は、現在臨床試験中である。他のＣＡＲ Ｔ細胞としては、ＣＤ２０－ＣＡＲ－Ｔ細胞が挙げられる。
腫瘍細胞溶解物はまた、本発明に係る抗原性ペプチドと併用することができる。腫瘍細胞は、内因性ペプチド－ＭＨＣ複合体を提示することによって、及び、前記溶解物によって送達される抗原を処理及び提示することができる宿主の樹状細胞（ＤＣ）を介して、実際に免疫応答をプライミングすることができる。これにより、免疫応答を誘発できる抗原の範囲が広がる。腫瘍細胞溶解物は、腫瘍細胞をヒートショック及び／又は化学処理で処理することによって容易に得ることができ、自家（即ち、患者から単離される）又は同種異系（即ち、別の対象から単離される）であることができる。
標準的な化学療法薬及び放射線治療剤は、特に、Ｂａｓｋａｒら（Ｂａｓｋａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ： ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ． Ｉｎｔ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ． ２０１２；９（３）：１９３－９）、Ｐａｃｉら（Ｐａｃｉ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ ｐａｒｔ １－－ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１４ Ａｕｇ；５０（１２）：２０１０－９）、及びＷｉｄｍｅｒら（Ｗｉｄｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ ｐａｒｔ ｔｗｏ－－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１４ Ａｕｇ；５０（１２）：２０２０－３６）によって詳細に文献記載されているため、本明細書でさらに説明する必要はない。かかる医薬と薬剤のリストは、ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ａｂｏｕｔ－ｃａｎｃｅｒ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ｄｒｕｇｓ）でも入手できる。
好ましくは、本明細書で定義される抗原性ペプチドと併用するための免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＧＩＴＲ、ＴＮＦＲ、及び／又はＦａｓＲ／ＤｃＲ３から選択される１以上の免疫チェックポイントポイント分子の活性化剤又は阻害剤；又はそれらの１以上のリガンドの活性化剤又は阻害剤である。
より好ましくは、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、（共）刺激性チェックポイント分子の活性化剤若しくは阻害チェックポイント分子の阻害剤、又はそれらの併用である。したがって、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、より好ましくは、（ｉ）ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及び／又はＩＣＯＳの活性化剤、又は（ｉｉ）Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＰＤＬ－１、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、及び／又はＦａｓＲ／ＤｃＲ３の阻害剤である。
更により好ましくは、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、阻害性チェックポイント分子の阻害剤である（しかし、刺激性チェックポイント分子の阻害剤がないことが好ましい）。したがって、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、更により好ましくは、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＰＤＬ－１、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、及び／又はＤｃＲ３の阻害剤又はそれらのリガンドの阻害剤である。
また、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、刺激性又は共刺激性チェックポイント分子の活性化剤であることが好ましい（しかし、阻害性チェックポイント分子の活性化剤がないことが好ましい）。したがって、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、より好ましくは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及び／又はＩＣＯＳの活性化剤又はそれらのリガンドの活性化剤である。
前記免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＤ４０経路、ＩＤＯ経路、ＬＡＧ３経路、ＣＴＬＡ－４経路、及び／又はＰＤ－１経路のモジュレーターであることが更により好ましい。特に、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、好ましくは、ＣＤ４０、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、及び／又はＩＤＯのモジュレーターであり、より好ましくは、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、ＬＡＧ３、及び／又はＩＤＯの阻害剤又はＣＤ４０の活性化剤であり、更により好ましくは、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、ＬＡＧ３、及び／又はＩＤＯの阻害剤であり、更により好ましくは、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ－４、及び／又はＰＤ－１の阻害剤であり、最も好ましくは、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ－４及び／又はＰＤ－１の阻害剤である。
したがって、前記抗原性ペプチドとの併用のための前記チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ－４経路又はＰＤ－１経路の知られたモジュレーターから選択することができる。好ましくは、本明細書で定義される抗原性ペプチドとの併用のための前記チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ－４経路又はＰＤ－１経路の知られたモジュレーターから選択することができる。特に好ましくは、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、ＰＤ－１阻害剤である。ＣＴＬＡ－４経路及びＰＤ－１経路の好ましい阻害剤としては、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びＴｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）並びにＯｐｄｉｖｏ（登録商標）（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ又はＭＫ－３４７５としても知られる）；Ｍｅｒｃｋ）、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６としても知られる）；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られる）；Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣＴ－０１１；ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）（Ａｖｅｌｕｍａｂ；Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ／Ｐｆｉｚｅｒ（ＭＳＢ－００１０７１８Ｃとしても知られる））、ＭＩＨ１（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、及びＳｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ（ＰＤＲ００１としても知られる；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）のモノクローナル抗体が挙げられる。より好ましいチェックポイント阻害剤としては、ＣＴＬＡ－４阻害剤Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びＴｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）並びにＰＤ－１阻害剤Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ；Ｍｅｒｃｋ）、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣＴ－０１１；ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＭＰ－２２４（ＰＤ－Ｌ２Ｆｃ融合タンパク質；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
本明細書で定義される抗原性ペプチドとの併用のための前記免疫チェックポイントモジュレーターは、また、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、Ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ、ＬＡＧ５２５（抗－ＬＡＧ－３モノクローナル抗体）、Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ（ＩＮＣＢ２４３６０としても知られる；ＩＤＯ阻害剤）、Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ（抗－ＣＤ２７モノクローナル抗体）、Ｕｒｅｌｕｍａｂ（抗－ＣＤ１３７モノクローナル抗体）、ＡＭＰ－２２４及びＣＭ－２４（抗－ＣＥＡＣＡＭ１モノクローナル抗体）からなる群から選択される。
本発明の目的のために適切な免疫抗癌治療剤を選択することは、当業者の技能の範囲内である。例えば、メラノーマの予防又は治療を望む場合、メラノーマ細胞からの溶解物及び／又は抗体イピリムマブを、好ましくは、適切な抗原性ペプチドと共に使用することができる。適切な抗原性ペプチドは、（ｉ）当該技術分野で知られた及び／又は本明細書中の表１Ｂに記載される特定のタイプの癌に対して適切な腫瘍抗原を選択する、及び（ｉｉ）本発明に係る適切な抗原性ペプチドを、上記した、例えば表１Ａ中の選択した腫瘍抗原に対して選択することによって選択することができる。
前記抗癌治療剤はまた、本発明の組成物と併用して、同時に、別々に、又は連続して投与することができる。前記組成物及び前記治療剤が、別々に又は連続に投与される場合、それらは異なる剤形で投与することができる。
したがって、別の態様では、本発明は、同時、別々、又は連続投与のための併用調製物としての、上記した本発明の組成物及び少なくとも１つの抗癌治療剤に関する。換言すれば、本発明は、同時、別々、又は連続投与のための、上記した本発明の組成物と少なくとも１つの抗癌治療剤との併用を提案する。
キットオブパーツ
更なる態様では、本発明はまた、以下のうちの少なくとも１つを含むキットオブパーツ（本明細書では「キット」とも呼ばれる）を提供する。
－本明細書に記載の本発明に係る抗原性ペプチド、
－本明細書に記載の本発明に係る免疫原性化合物、
－本明細書に記載の本発明に係るナノ粒子、
－本明細書に記載の本発明に係る細胞、
－本明細書に記載の本発明に係る核酸、
－本明細書に記載の本発明に係る宿主細胞、
－本明細書に記載の本発明に係る細胞傷害性Ｔリンパ球、及び／又は
－本明細書に記載の本発明に係る医薬組成物。
特に、上記した抗原性ペプチドの好ましい実施形態は、本発明に係るキットにも適用される。例えば、前記キットに含まれる前記抗原性ペプチド、又は前記キットに含まれる前記免疫原性化合物、前記ナノ粒子、前記細胞、前記核酸、前記宿主細胞、又は前記医薬組成物のいずれかに含まれる前記抗原性ペプチドは、配列番号１～２４７及び４７６～５００のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなることが好ましい。例えば、配列番号１０、２１、３３、３５、３９、４０、６１、６５、６８、７２、８６、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号１０、２１、３３、３５、３９、４０、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号１０、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号６５、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。
また、それらの併用、即ち、本発明に係る異なる抗原性ペプチドを含むキットが好ましい。特に、本発明に係るキットオブパーツは、上記した成分のうちの２以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の異なる成分を含むことができる。例えば、本発明に係るキットオブパーツは、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の異なる免疫原性化合物、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の異なる抗原性ペプチド、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の異なるナノ粒子、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の異なる細胞、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の異なる核酸、少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の異なる宿主細胞、及び／又は少なくとも２つ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の異なる医薬組成物を含むことができる。好ましくは、上記したキットオブパーツに含まれるかかる異なる成分は、本発明に係る抗原性ペプチドが異なっており、例えば、１つの成分は、第１の抗原性ペプチドに関し、１つの成分は、（第１の抗原性ペプチドとは異なる）第２の抗原性ペプチドに関する。例えば、前記キットは、本発明に係る少なくとも２つの異なる免疫原性化合物を含むことができる。例えば、前記キットは、本発明に係る少なくとも２つの異なる抗原性ペプチドを含むことができる。例えば、前記キットは、本発明に係る少なくとも２つの異なるナノ粒子を含むことができる。例えば、前記キットは、本発明に係る少なくとも２つの異なる核酸を含むことができる。例えば、前記キットは、本発明に係る少なくとも２つの異なる細胞傷害性Ｔリンパ球を含むことができる。
前記キットに含まれる本発明に係る抗原性ペプチドなどの成分の好ましい併用は、上記した医薬組成物に含まれる本発明に係る抗原性ペプチドなどの成分の好ましい併用に対応する。
したがって、本発明は、本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）抗原性ペプチドを含むキットを提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）免疫原性化合物を含むキットを提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）ナノ粒子を含むキットを提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）細胞を含むキットを提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）核酸を含むキットを提供する。更に、本発明はまた、本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）宿主細胞を含むキットを提供する。
前記キットオブパーツの各種成分は、１以上の容器にパッケージングしてもよい。前記成分は、凍結乾燥又は乾燥形態で提供してもよいし、又は好適な緩衝液に溶解してもよい。前記キットはまた、防腐剤、増殖培地、及び／又は前記成分の保存及び／又は再構成のための緩衝液、洗浄液などを含む更なる試薬を含んでもよい。
したがって、本発明は、本明細書に記載の本発明に係る少なくとも２つ、好ましくは３つの異なる抗原性ペプチド（又は抗原性ペプチドが異なる上記した免疫原性化合物、ナノ粒子、核酸、細胞など）と、任意に、ＵＣＰ２ペプチドなどのヘルパーペプチド及び／又はＭＯＮＴＡＮＩＤＥ ＩＳＡ ５１などのアジュバントとを含むキットを提供する。異なる抗原性ペプチド（又は抗原性ペプチドが異なる上記した免疫原性化合物、ナノ粒子、核酸、細胞など）は、同一又は異なる容器に含有させることができる。例えば、前記キットは、本明細書に記載の第１の抗原性ペプチド及び本明細書に記載の第２の抗原性ペプチドを含む（単一の）容器を含むことができる。前記（単一の）容器は、更にまた、ＵＣＰ２などのヘルパーペプチドを含むことができる。任意に、（単一の）容器に含まれる前記第１及び第２の抗原性ペプチド（及び、任意に前記ヘルパーペプチド）を併せて、例えば、注射用水及び／又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に配合することができる。更に、前記キットは、ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ ＩＳＡ ５１などのアジュバントを含む更なる容器（前記抗原性ペプチドを含む容器とは異なる容器）を含むことができる。
したがって、前記キットは、
（ｉ）任意に、注射用水及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に配合された、本発明の１以上の抗原性ペプチド（例えば、各抗原性ペプチドを少なくとも２００又は３００μｇ）と、任意に、ＵＣＰ２などのヘルパーペプチド（例えば、前記ヘルパーペプチドを少なくとも２００又は３００μｇ）とを含む第１のバイアル；及び
（ｉｉ）ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ ＩＳＡ ５１（例えば、少なくとも０．４又は０．５ｍｌ）を含む第２のバイアルを含むことが好ましい。
更に、前記キットは、１以上（例えば、２個又は３個）のシリンジ、例えば、シリコンフリーシリンジ及びラバーフリーシリンジを含むことができる。前記キットはまた、Ｉ－コネクタなどのコネクタを含むことができる。
かかるコネクタの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
Ｇｒｅｅｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ（日本）によって開発されたＩ－コネクタ、
Ｄｉｄａｎｏｒｍ（フランス）のレファレンスＤＩＤＲＡＣＤＬＬＦＴのコネクタ、
Ｐｒｏｍｅｐｌａ（モナコ）のＩ－コネクタ（ｒｅｆ：ＯＤＧ００１５ＳＴ）、及び
Ｓｍｉｔｈｓ ｍｅｄｉｃａｌ（米国）のＩ－コネクタ（ｒｅｆ：ＭＸ４９４）。
前記シリンジは、好ましくは、ＭＯＮＴＡＮＩＤＥに適している、即ち、シリコンフリー及びラバーフリー（即ち、プランジャー上にラバーチップがない）であり、好ましくは、また、ラテックスフリーである。かかるシリンジの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
２ｍｌ ＩＮＫＪＥＴ（Ｒｅｆ：４６０６７０１Ｖ、Ｂ－Ｂｒａｕｎ、ドイツ）、
５ｍｌ ＩＮＫＪＥＴ（Ｒｅｆ：４６０６７１０Ｖ、Ｂ－Ｂｒａｕｎ、ドイツ）、
２ｍｌ Ｎｏｒｍ－Ｊｅｃｔ（Ｒｅｆ：４０２０．０００Ｖ０、Ｈｅｎｋｅ Ｓａｓｓ Ｗｏｌｆ ＧＭＢＨ、ドイツ）、及び
５ｍｌ Ｎｏｒｍ－Ｊｅｃｔ（Ｒｅｆ：４０５０．０００Ｖ０、Ｈｅｎｋｅ Ｓａｓｓ Ｗｏｌｆ ＧＭＢＨ、ドイツ）。
例えば、前記キットは、（ｉ）注射用水及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に配合された、本発明の抗原性ペプチドを少なくとも３００μｇ（又は２つ又は３つの抗原性ペプチド、それぞれ少なくとも３００μｇ）、及び任意に、ＵＣＰ２を少なくとも３００μｇを含む第１のバイアル、（ｉｉ）ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ ＩＳＡ ５１を少なくとも０，５ｍｌ含む第２のバイアル、（ｉｉｉ）シリコンフリー及びラバーフリーの２個のシリンジ、及び（ｉｖ）Ｉ－コネクタを含むことができる。
任意に、前記キットはまた、注射用水のバイアル及び／又はバイアルアダプタを含むことができる。例えば、エマルジョンを得た後に患者にワクチン接種するための滅菌針を含むこともできる。前記キット内のシリンジは、例えば、２ｍｌのシリンジであることができる。
更に、本発明に係るキットオブパーツは、任意に、使用説明書を含むことができる。したがって、前記キットは、本発明に係る免疫原性化合物、本発明に係る抗原性ペプチド、本発明に係るナノ粒子、本発明に係る細胞、本発明に係る核酸、本発明に係る宿主細胞、又は本発明に係る医薬組成物を使用することによってＢ細胞悪性腫瘍を予防又は治療するための指示を含むパッケージインサート又は指示リーフレットを含むことが好ましい。
上記した成分のいずれかに加えて、前記キットは、本明細書に記載の抗癌治療剤を含むことも好ましい。
更に、本発明はまた、Ｂ細胞悪性腫瘍を治療、予防、及び／又は安定化するためのワクチン接種キットを提供し、これは、本明細書に記載の医薬組成物又は本明細書に記載のワクチン、並びにＢ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における前記医薬組成物又は前記ワクチンの使用説明書を含む。
医学的治療及び使用
上記したように、本発明の組成物は、（薬剤として）治療目的、特に、特定の腫瘍抗原／タンパク質に対する特異的免疫応答を誘発するために、例えば、それを必要とする患者のＢ細胞悪性腫瘍（Ｂ細胞リンパ腫など）を予防又は治療するために特に有用であり得る。
これに鑑みると、本発明は、医薬、特に、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための、以下を提供する。
－本明細書に記載の本発明に係る抗原性ペプチド、
－本明細書に記載の本発明に係る免疫原性化合物、
－本明細書に記載の本発明に係るナノ粒子、
－本明細書に記載の本発明に係る細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、
－本明細書に記載の本発明に係る細胞、
－本明細書に記載の本発明に係る核酸、
－本明細書に記載の本発明に係る宿主細胞、
－本明細書に記載の本発明に係る医薬組成物、
－本明細書に記載の本発明に係るキット、又は
－本明細書に記載の本発明に係る併用。
特に、上記した抗原性ペプチドの好ましい実施形態は、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための本発明に係る使用にも適用される。例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療において使用される前記抗原性ペプチド、又は癌の予防及び／又は治療において使用される前記免疫原性化合物、前記ナノ粒子、前記細胞、前記核酸、前記宿主細胞、又は前記医薬組成物のいずれかに含まれる前記抗原性ペプチドは、好ましくは、配列番号１～２５７及び４７６～５００のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。いくつかの実施形態では、本発明に係る抗原性ペプチドは、好ましくは、配列番号１～１２、３４～３５、３６～３９、４０、４１～６４、６５～７０、４７６～４８４、７１～８０、８１～８７、１０６～１１０、４８５～４８８、１１１～１３０、４８９～４９３、２１０～２２５、４９４～５００、及び２２６～２５７のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなり；好ましくは、前記抗原性ペプチドは、配列番号３４～３５、６５～７０、４７６～４８４、１０６～１１０、４８５～４８８、１１１～１３０、４８９～４９３、２１０～２２５、４９４～５００、及び２２６～２５７のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなり；より好ましくは、前記抗原性ペプチドは、配列番号６５～７０、４７６～４８４、１０６～１１０、４８５～４８８、１１１～１３０、４８９～４９３、２１０～２２５、及び４９４～５００のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。より好ましくは、前記抗原性ペプチドは、配列番号１０、３４、３５、３９、４０、６１、６８、７０、７２、８６、１０７～１１０、１１４、１１７、１１９、１２０、２１２、２１７、２２０、２２４、２２７、２３１、４７７、４９１、及び４９３のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。例えば、配列番号１０、２１、３３、３５、３９、４０、６１、６５、６８、７２、８６、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号１０、２１、３３、３５、３９、４０、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号１０、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。例えば、配列番号６５、１１０、１１４、及び２２０のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる本発明に係る抗原性ペプチドが更により好ましい。
また、それらの併用、即ち、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための本発明に係る異なる抗原性ペプチドが好ましい。特に、上記した成分のうちの２以上を、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療に使用することができる。例えば、少なくとも２つの異なる抗原性ペプチド、少なくとも２つの異なる免疫原性化合物、少なくとも２つの異なるナノ粒子、少なくとも２つの異なる細胞、少なくとも２つの異なる核酸、少なくとも２つの異なる宿主細胞、及び／又は少なくとも２つの異なる医薬組成物を、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療に使用することができる。好ましくは、上記したＢ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療に使用される異なる成分は、本発明に係る抗原性ペプチドが異なり、例えば、１つの成分は、第１の抗原性ペプチドに関し、１つの成分は、（第１の抗原性ペプチドとは異なる）第２の抗原性ペプチドに関する。例えば、本発明に係る少なくとも２つの異なる免疫原性化合物を、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療において使用することができる。例えば、本発明に係る少なくとも２つの異なる抗原性ペプチドを、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療において使用することができる。例えば、本発明に係る少なくとも２つの異なるナノ粒子を、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療において使用することができる。例えば、本発明に係る少なくとも２つの異なる核酸を、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療において使用することができる。
したがって、本発明は、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）抗原性ペプチドを提供する。更に、本発明はまた、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）免疫原性化合物を提供する。更に、本発明はまた、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）ナノ粒子を提供する。更に、本発明はまた、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）細胞を提供する。更に、本発明はまた、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）核酸を提供する。更に、本発明はまた、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）宿主細胞を提供する。更に、本発明はまた、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための本明細書に記載の本発明に係る（少なくとも１つの）医薬組成物を提供する。更に、本発明はまた、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための本明細書に記載の本発明に係るキットを提供する。
したがって、本発明はまた、それを必要とする対象において、Ｂ細胞悪性腫瘍を予防（その発症を低減）及び／又は治療する又はＢ細胞悪性腫瘍に対する抗腫瘍応答を開始、増強、又は延長するための方法を提供し、前記方法は、前記対象に以下を投与することを含む。
即ち、本明細書に記載の、
－本発明に係る抗原性ペプチド、
－本発明に係る免疫原性化合物、
－本発明に係るナノ粒子、
－本発明に係る細胞、
－本明細書に記載の本発明に係る細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、
－本発明に係る核酸、
－本発明に係る宿主細胞、
－本発明に係る医薬組成物、
－本発明に係るキット、又は
－本発明に係る併用。
好ましくは、治療対象の前記Ｂ細胞悪性腫瘍としては、白血病及びリンパ腫、例えば、急性ミエロイド（又は骨髄性）白血病（ＡＭＬ）、慢性ミエロイド（又は骨髄性）白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性（又はリンパ芽球性）白血病（ＡＬＬ）、Ｂ－慢性リンパ球性白血病（ＢＣＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ、リヒター）、ヘアリーセル白血病（ＨＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＣ）又はワルデンストレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、難治性濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、及び多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、前記Ｂ細胞悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、成人ＡＬＬ、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）から選択される。いくつかの実施形態では、前記疾患又は状態がＮＨＬであり、前記ＮＨＬは、低悪性度の（緩徐進行性の）ＮＨＬ、高悪性度のＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＮＯＳ(低悪性度リンパ腫から新たに形質転換したもの（ｄｅ ｎｏｖｏ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｆｒｏｍ ｉｎｄｏｌｅｎｔ））、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＴＣＨＲＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、及び／又は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、任意に、濾胞性リンパ腫グレード３Ｂ（ＦＬ３Ｂ）から選択される。
更に、本発明は、対象における、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞に依存する１以上のエピトープに対する免疫応答を誘発又は改善するための方法を提供し、前記方法は、前記対象に以下のいずれかを投与することを含む。
即ち、本明細書に記載の、
－本発明に係る抗原性ペプチド、
－本発明に係る免疫原性化合物、
－本発明に係るナノ粒子、
－本発明に係る細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、
－本発明に係る細胞、
－本発明に係る核酸、
－本発明に係る宿主細胞、
－本発明に係る医薬組成物、
－本発明に係るキット、又は
－本発明に係る併用。
ＣＤ８＋応答に依存する免疫応答は、炎症性応答、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＬ－２ｍＲＮＡ又はタンパク質の１以上の発現の上昇などのプロ炎症性サイトカイン応答を、本発明の化合物の投与前のレベルに対して評価することによって決定することができる。それはまた、ＨＬＡペプチドマルチマー染色、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ、及び遅延型過敏性試験によって測定される、本発明の化合物の投与後の抗原特異的Ｔ細胞の頻度又は絶対数の増加によっても測定できる。また、抗原特異的Ｔヘルパー細胞に依存する抗原特異的血清抗体の増加によって間接的に測定することもできる。
本発明はまた、対象における、複数のＭＨＣクラスＩ分子によって制限される１以上の抗原又は抗原性エピトープに対する免疫応答を誘発又は改善するための方法を提供し、前記方法は、前記対象に以下のいずれかを投与することを含む。
即ち、本明細書に記載の、
－本発明に係る抗原性ペプチド、
－本発明に係る免疫原性化合物、
－本発明に係るナノ粒子、
－本発明に係る細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、
－本発明に係る細胞、
－本発明に係る核酸、
－本発明に係る宿主細胞、
－本発明に係る医薬組成物、
－本発明に係るキット、又は
－本発明に係る併用。
複数のＭＨＣクラスＩ分子によって制限される、本明細書に記載の複数のエピトープに対する免疫応答を、対象において誘発又は改善するための方法は、抗原提示細胞上の別々のＭＨＣクラスＩ分子に結合する個々のペプチドによるＴ細胞のインビトロ刺激後の、本発明の化合物の投与前のレベルに対する、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＬ－２ｍＲＮＡ又はタンパク質の１以上の発現の増加を含むサイトカイン応答を評価することによって決定することができる。ＭＨＣクラスＩ分子への制限は、ＭＨＣクラスＩ分子を発現する抗原提示細胞を使用する、又はＭＨＣクラスＩブロッキング抗体を使用することによっても検証することができる。それはまた、ＭＨＣクラスＩ分子で組み立てられたマルチマーを使用するＨＬＡペプチドマルチマー染色によって測定される、本発明の化合物の投与後の抗原特異的Ｔ細胞の頻度又は絶対数の増加によって測定することもできる。
したがって、別の態様において、本発明はまた、以下を提供する。
薬剤としての使用のための、本明細書に記載の、
－本発明に係る抗原性ペプチド、
－本発明に係る免疫原性化合物、
－本発明に係るナノ粒子、
－本発明に係る細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、
－本発明に係る細胞、
－本発明に係る核酸、
－本発明に係る宿主細胞、
－本発明に係る医薬組成物、
－本発明に係るキット、又は
－本発明に係る併用。
本発明は、より詳細には、免疫療法のためのワクチンとして使用のための、上で定義した組成物に関する。更に、本明細書に記載の、
－本発明に係る抗原性ペプチド、
－本発明に係る免疫原性化合物、
－本発明に係るナノ粒子、
－本発明に係る細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、
－本発明に係る細胞、
－本発明に係る核酸、
－本発明に係る宿主細胞、
－本発明に係る医薬組成物、
－本発明に係るキット、又は
－本発明に係る併用は、ワクチン、特に、（癌）免疫療法のためのワクチンとして使用することができる。
本発明の文脈で使用される「ワクチン」という用語は、通常、特定の疾患、好ましくはＢ細胞悪性腫瘍に対して自然免疫及び／又は適応免疫を提供する（生物学的）調製物を意味する。したがって、ワクチンは、特に、治療対象の免疫系の自然免疫応答及び／又は適応免疫応答をサポートする。例えば、本発明に係る抗原性ペプチドは、通常、治療対象患者において適応免疫応答をもたらす又はサポートする。
本発明の文脈において、ワクチン（組成物）は、腫瘍抗原に対して特異的な免疫応答を誘発することができ、したがって、好ましくは、Ｂ細胞悪性腫瘍を予防又は治療するために使用される。
したがって、好ましい実施形態では、本発明は、それを必要とする対象における癌の予防及び／又は治療に使用するための、上で定義した組成物に関する。より好ましくは、本発明は、それを必要とする対象における癌を予防又は治療するための薬剤を製造するための本発明の組成物の使用に関する。換言すれば、本発明は、それを必要とする対象における癌を予防又は治療するための方法であって、本発明の組成物の有効量を前記対象に投与することを含む方法に関する。
好ましくは、本明細書に記載の
－本発明に係る抗原性ペプチド、
－本発明に係る免疫原性化合物、
－本発明に係るナノ粒子、
－本発明に係る細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、
－本発明に係る細胞、
－本発明に係る核酸、
－本発明に係る宿主細胞、
－本発明に係る医薬組成物、
－本発明に係るキット、又は
－本発明に係る併用による予防及び／又は治療対象の癌は、本明細書に記載の抗原性ペプチドの（参照）腫瘍抗原に関する。即ち、適切な抗原性ペプチドは、（ｉ）当該技術分野で知られた特定のタイプの癌に対して適切な腫瘍抗原を選択する、及び（ｉｉ）本発明に係る適切な抗原性ペプチドを、上記した、例えば表１Ａ中の選択した腫瘍抗原に対して選択することによって選択することができる。当業者であれば、本発明の抗原性ペプチドが、予防又は治療対象のＢ細胞悪性腫瘍の性質に基づいて、及び／又は前記Ｂ細胞悪性腫瘍に関与するヒト遺伝子／ヒト腫瘍抗原に基づいて選択することができることを容易に理解する。
一般に、本発明の抗原性ペプチドは、「ネイキッド」で、又は本発明に係る免疫原性化合物、それがロードされた本発明に係る細胞、本発明に係るナノ粒子、本発明に係る核酸、本発明に係る宿主細胞、及び／又は本発明に係る医薬組成物の形態で投与することができる。
好ましい実施形態では、それらは、腸内細菌種などの微生物の形態で投与することができる。腸内細菌種全体は、また、それらが含む（ポリ）ペプチド又は核酸よりも高い免疫応答を引き起こす可能性を有するため、有利であり得る。或いは、本発明に係る腸内細菌は、プロバイオティクス、即ち、生きた腸内細菌の形態であることができ、したがって、それが提供できる健康上の利益のため、食品添加物として使用することができる。それらは、例えば、顆粒、丸剤、又はカプセル剤として凍結乾燥する又は消費用乳製品と直接混合することができる。
投与方法は当業者によく知られている。本発明の組成物に関して、それは、前記対象に直接投与することができ、罹患器官（即ち、局所投与）又は全身（即ち、経腸又は非経口投与）に投与することができ、又は前記対象又はヒト細胞株に由来する、後に前記対象に投与される細胞にエクスビボで適用することもでき、又は、インビトロで使用して前記対象に由来する免疫細胞の亜集団を選択し、前記対象に後に再投与することもできる。経腸投与としては、経口及び直腸投与、並びに胃栄養チューブ、十二指腸栄養チューブ、又は胃瘻造設術による投与が挙げられ、非経口投与としては、特に、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、骨内、脳内、及び髄腔内注射が挙げられる。投与方法は、しばしば、前記組成物中に存在する前記抗原性ペプチド及び／又は前記免疫原性化合物、並びに治療対象の癌のタイプ及び前記組成物に含まれ得る他の活性剤に依存する。例えば、前記免疫原性化合物が上で定義した核酸である場合、前記投与は、好ましくは筋肉内又は皮内注射であり、前記核酸がウイルスベクターにクローンニングされる場合、経口／経鼻投与が特に好ましい。或いは、前記抗原性ペプチド及び／又は免疫原性化合物が上で定義した（ポリ）ペプチドである場合又は本明細書に記載のナノ粒子にロードされている場合、前記投与は、好ましくは筋肉内、皮内、又は経口投与である。しかし、更に代替的に、前記抗原性ペプチド及び／又は免疫原性化合物が上で定義した腸内細菌の形態で送達される場合、特に、前記腸内細菌がプロバイオティクスの形態である場合、前記投与は、好ましくは経口投与である。
本発明に係る抗原性ペプチド、免疫原性化合物、及び核酸は、それを必要とする対象へのそれらの投与を容易にするために、更にカプセル化することができる。例えば、それらを、ペプチドナノキャリア（前記免疫原性化合物が核酸又は（ポリ）ペプチドである場合に好ましい）、ビロソーム（前記免疫原性化合物が核酸又は（ポリ）ペプチドである場合に好ましい）、又はリポソーム－ポリカチオン－ＤＮＡ複合体などの脂質ベースの担体システム（前記免疫原が核酸又は（ポリ）ペプチドである場合に好ましい）にカプセル化することができる（Ｔｒｏｖａｔｏ Ｍ， Ｄｅ Ｂｅｒａｒｄｉｎｉｓ Ｐ． Ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｖｉｒｏｌ． ２０１５ Ａｕｇ １２；４（３）：１５６－６８； Ｓａａｄｅ Ｆ， Ｐｅｔｒｏｖｓｋｙ Ｎ． Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ＤＮＡ ｖａｃｃｉｎｅｓ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｖａｃｃｉｎｅｓ． ２０１２ Ｆｅｂ；１１（２）：１８９－２０９； Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｖａｃｃｉｎｅ： Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ． Ｖａｃｃｉｎｅｓ （Ｂａｓｅｌ）． ２０１４ Ｊｕｌ ２；２（３）：５１５－３６）。
前記組成物はまた、所望の効果を達成するために２回以上投与することができる。好ましい実施形態では、前記組成物は、繰り返し、少なくとも２回、好ましくは３回以上投与される。これは、前記対象が適切に免疫されることを確実にするために、初回投与後、毎週、隔週、毎月、毎年、又は数年間などの長期間に亘って行うことができる。
併用療法
本発明に係る抗原性ペプチド、本発明に係る免疫原性化合物、本発明に係るナノ粒子、本発明に係る細胞、本発明に係る核酸、本発明に係る宿主細胞、及び本発明に係る医薬組成物の、特に、本発明に係る方法及び使用における投与は、単独で、又は抗癌治療剤などの癌の治療及び／又は予防に有用な助剤と併用して行うことができる。
したがって、前記治療剤は、好ましくは、本発明に係る抗原性ペプチドが使用されるものと同一タイプの癌を予防及び／又は治療することができる。本発明に係る特に好ましい抗癌治療剤としては、抗体、ＣＡＲ－Ｔ細胞、腫瘍細胞溶解物、化学療法剤、放射線治療剤、免疫チェックポイントモジュレーター、及びそれらの併用が挙げられるが、これらに限定されない。
抗体は、癌細胞表面の特異的抗原に結合して治療を腫瘍に向けることができる（即ち、これらは腫瘍標的抗体と呼ばれる）ため、又は癌で調節不全である免疫チェックポイントをブロックすることができる（即ち、これらは、本明細書では免疫調節抗体と呼ばれる）ため、癌治療に特に有利である。後者のタイプの抗体の目的は、癌の免疫抵抗性を阻害することであり、腫瘍抗原に特異的なＴ細胞に対して顕著に観察できる。事実、当該技術分野でよく知られているように、通常の生理学的条件下では、免疫チェックポイントは、自己寛容の維持（即ち、自己免疫の防止）に重要であり、免疫系が病原性感染に応答しているときに、損傷から組織を保護する。しかし、癌では、免疫チェックポイントの発現が免疫抵抗性の重要なメカニズムとして調節不全になることがある。前記抵抗性は、ＰＤ－Ｌ１チェックポイントに関して、メラノーマ、卵巣癌、肺癌、神経膠芽腫、乳癌、及び膵臓癌で顕著に観察される（Ｋｏｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂ７－Ｈ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ＰＤ－１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００４ Ａｕｇ １；１０（１５）：５０９４－１００； Ｇｈｅｂｅｈ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｂ７－Ｈ１ （ＰＤ－Ｌ１） Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ： ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ． Ｎｅｏｐｌａｓｉａ． ２００６ Ｍａｒ；８（３）：１９０－８； Ｈｉｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ－１ ｌｉｇａｎｄ １ ｉｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ． Ｃａｎｃｅｒ． ２０１０ Ａｐｒ １；１１６（７）：１７５７－６６）。免疫チェックポイントの他の例としては、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＴＬＡ４、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＰＶＲ、ＴＩＧＩＴ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ－３、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＶＩＳＴＡ－Ｒが挙げられるが、これらに限定されない（Ｐｉｃｏ ｄｅ Ｃｏａｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ： ｒｅｖｉｔａｌｉｚｉｎｇ ａ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ． ２０１５ Ａｕｇ；２１（８）：４８２－９１； Ｐａｒｄｏｌｌ ＤＭ１． Ｔｈｅ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１２ Ｍａｒ ２２；１２（４）：２５２－６４）。
抗体は通常、前記目的のために、ネイキッドのモノクローナル抗体（即ち、コンジュゲートされていない）又は細胞に対して毒性であり得る若しくは放射性であり得る別の分子とコンジュゲートされた形態で使用される。
癌免疫療で使用されるよく知られたモノクローナル腫瘍標的抗体の例としては、アレムツズマブ（慢性リンパ球性白血病）、ベバシズマブ（結腸直腸癌、多形性神経膠芽細胞腫、頸部癌、肺癌、腎癌）、ブレンツキシマブ／ベドチン（リンパ腫）、ブリナツマブ（急性リンパ芽球性白血病）、カツマキソマブ（ＥＰＣＡＭ＋癌における悪性腹水症）、セツキシマブ（頭頸部癌、結腸直腸癌）、デノスマブ（乳癌、前立腺癌、及び骨癌）、ゲムツズマブ／オゾガマイシン（急性骨髄性白血病）、イブリツマブ／チウキセタン（非ホジキンリンパ腫）、パニツムマブ（結腸直腸癌）、ペルツズマブ（乳癌）、オビヌツズマブ（慢性リンパ球性白血病）、オファツムマブ（慢性リンパ球性白血病）、オピリムマブ（メラノーマ）、ラムシルマブ（胃癌及び胃食道癌）、リツキシマブ（慢性リンパ球性白血病及び非ホジキンリンパ腫）、シルツキシマブ（多中心性キャッスルマン病）、トシツモマブ（非ホジキンリンパ腫）、及びトラスツズマブ（乳癌、胃癌、及び胃食道癌）が挙げられるが、これらに限定されない。一方、免疫調節抗体の例としては、ＣＴＬＡ４依存性免疫チェックポイントをブロックするイピリムマブ（メラノーマ）、いずれもＰＤＣＤ１依存性免疫チェックポイントをブロックするニボルマブ（メラノーマ、肺癌）及びプレムブロリズブマブ（メラノーマ）、並びにいずれもＰＤ－Ｌ１依存性免疫チェックポイントをブロックするＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＥＤＩ０６８０、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ｓｈａｒｍａ ａｎｄ Ａｌｌｉｓｏｎ， Ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２０１５ Ａｐｒ ３；３４８（６２３０）：５６－６１）が挙げられるが、これらに限定されない。
癌免疫療法のための他の抗体は、Ｂｕｑｕｅら（Ｂｕｑｕｅ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｉａｌ Ｗａｔｃｈ： Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． ２０１５ Ｍａｒ ２；４（４）：ｅ１００８８１４． ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０１５ Ａｐｒ）、Ｒｅｄｍａｎら（Ｒｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ． Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１５ Ｏｃｔ；６７（２ Ｐｔ Ａ）：２８－４５）、及びＳｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｃａｂａｌｌｅｒｏ， Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ＭＣ Ｐｒｏｃ． ２０１４； ８（Ｓｕｐｐｌ ４）： Ｏ６、並びに抗体ソサエティウェブサイト上（ウェブサイトリンクｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｓｏｃｉｅｔｙ．ｏｒｇ／ｎｅｗｓ／ａｐｐｒｏｖｅｄ＿ｍａｂｓ．ｐｈｐ上で利用可能な欧州連合又は米国において承認された又はレビュー中の治療用モノクローナル抗体のリスト）に記載されている。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を用いた養子細胞免疫療法は、とりわけ、進行性Ｂ細胞リンパ腫のＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療態様を変えている。例えば、ＣＤ１９を標的としたＣＡＲ Ｔ細胞は、少なくとも２つの既存の治療ラインに対して抵抗性を示すＤＬＢＣＬ患者の新たな標準的治療である。２つのＣＡＲ Ｔ細胞製品、ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ（ａｘｉ－ｃｅｌ）（ＫＴＥ－０１９）（ＹＥＳＣＡＲＴＡＴＭ）及びｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ（ＣＴＬ０１９）（ＫＹＭＲＩＡＨＴＭ）は、２つの治療ライン後に抵抗性を示すＤＬＢＣＬの治療に対して、米国食品医薬品局の承認を得ている。第３の製品であるｌｉｓｏｃａｂｔａｇｅｎｅ ｍａｒａｌｅｕｃｅｌ（ｌｉｓｏ－ｃｅｌ）（ＪＣＡＲ０１７）は、現在臨床試験中である。他のＣＡＲ Ｔ細胞としては、ＣＤ２０－ＣＡＲ－Ｔ細胞が挙げられる。
腫瘍細胞溶解物はまた、本発明に係る抗原性ペプチドと併用することができる。腫瘍細胞は、内因性ペプチド－ＭＨＣ複合体を提示することによって、及び、前記溶解物によって送達される抗原を処理及び提示することができる宿主の樹状細胞（ＤＣ）を介して、実際に免疫応答をプライミングすることができる。これにより、免疫応答を誘発できる抗原の範囲が広がる。腫瘍細胞溶解物は、腫瘍細胞をヒートショック及び／又は化学処理で処理することによって容易に得ることができ、自家（即ち、患者から単離される）又は同種異系（即ち、別の対象から単離される）であることができる。
標準的な化学療法薬及び放射線治療剤は、特に、Ｂａｓｋａｒら（Ｂａｓｋａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ： ｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ． Ｉｎｔ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ． ２０１２；９（３）：１９３－９）、Ｐａｃｉら（Ｐａｃｉ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ ｐａｒｔ １－－ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１４ Ａｕｇ；５０（１２）：２０１０－９）、及びＷｉｄｍｅｒら（Ｗｉｄｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ ｐａｒｔ ｔｗｏ－－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１４ Ａｕｇ；５０（１２）：２０２０－３６）によって詳細に文献記載されているため、本明細書でさらに説明する必要はない。かかる医薬と薬剤のリストは、ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ａｂｏｕｔ－ｃａｎｃｅｒ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ｄｒｕｇｓ）でも入手できる。
好ましくは、本明細書で定義される抗原性ペプチドと併用するための免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＧＩＴＲ、ＴＮＦＲ、及び／又はＦａｓＲ／ＤｃＲ３から選択される１以上の免疫チェックポイントポイント分子の活性化剤又は阻害剤；又はそれらの１以上のリガンドの活性化剤又は阻害剤である。
より好ましくは、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、（共）刺激性チェックポイント分子の活性化剤若しくは阻害チェックポイント分子の阻害剤、又はそれらの併用である。したがって、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、より好ましくは、（ｉ）ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及び／又はＩＣＯＳの活性化剤、又は（ｉｉ）Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＰＤＬ－１、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、及び／又はＦａｓＲ／ＤｃＲ３の阻害剤である。
更により好ましくは、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、阻害性チェックポイント分子の阻害剤である（しかし、刺激性チェックポイント分子の阻害剤がないことが好ましい）。したがって、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、更により好ましくは、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＰＤＬ－１、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＧＡＲＰ、ＰＳ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＴＤＯ、ＴＮＦＲ、及び／又はＤｃＲ３の阻害剤又はそれらのリガンドの阻害剤である。
また、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、刺激性又は共刺激性チェックポイント分子の活性化剤であることが好ましい（しかし、阻害性チェックポイント分子の活性化剤がないことが好ましい）。したがって、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、より好ましくは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及び／又はＩＣＯＳの活性化剤又はそれらのリガンドの活性化剤である。
前記免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＤ４０経路、ＩＤＯ経路、ＬＡＧ３経路、ＣＴＬＡ－４経路、及び／又はＰＤ－１経路のモジュレーターであることが更により好ましい。特に、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、好ましくは、ＣＤ４０、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、及び／又はＩＤＯのモジュレーターであり、より好ましくは、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、ＬＡＧ３、及び／又はＩＤＯの阻害剤又はＣＤ４０の活性化剤であり、更により好ましくは、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、ＬＡＧ３、及び／又はＩＤＯの阻害剤であり、更により好ましくは、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ－４、及び／又はＰＤ－１の阻害剤であり、最も好ましくは、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ－４及び／又はＰＤ－１の阻害剤である。
したがって、前記抗原性ペプチドとの併用のための前記チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ－４経路又はＰＤ－１経路の知られたモジュレーターから選択することができる。好ましくは、本明細書で定義される抗原性ペプチドとの併用のための前記チェックポイントモジュレーターは、ＣＴＬＡ－４経路又はＰＤ－１経路の知られたモジュレーターから選択することができる。特に好ましくは、前記免疫チェックポイントモジュレーターは、ＰＤ－１阻害剤である。ＣＴＬＡ－４経路及びＰＤ－１経路の好ましい阻害剤としては、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びＴｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）並びにＯｐｄｉｖｏ（登録商標）（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ又はＭＫ－３４７５としても知られる）；Ｍｅｒｃｋ）、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６としても知られる）；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られる）；Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣＴ－０１１；ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）（Ａｖｅｌｕｍａｂ；Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ／Ｐｆｉｚｅｒ（ＭＳＢ－００１０７１８Ｃとしても知られる））、ＭＩＨ１（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、及びＳｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ（ＰＤＲ００１としても知られる；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）のモノクローナル抗体が挙げられる。より好ましいチェックポイント阻害剤としては、ＣＴＬＡ－４阻害剤Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びＴｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ（Ｐｆｉｚｅｒ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）並びにＰＤ－１阻害剤Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ；Ｍｅｒｃｋ）、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣＴ－０１１；ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＭＰ－２２４（ＰＤ－Ｌ２Ｆｃ融合タンパク質；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
本明細書で定義される抗原性ペプチドとの併用のための免疫チェックポイントモジュレーターはまた、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、ＭＥＤＩ４７３６、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、Ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ、ＬＡＧ５２５（抗－ＬＡＧ－３モノクローナル抗体）、Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ（正式にはＩＮＣＢ２４３６０；ＩＤＯ阻害剤）、Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ（抗－ＣＤ２７モノクローナル抗体）、Ｕｒｅｌｕｍａｂ（抗－ＣＤ１３７モノクローナル抗体）、ＡＭＰ－２２４及びＣＭ－２４（抗－ＣＥＡＣＡＭ１モノクローナル抗体）からなる群から選択される。
本発明の目的のために適切な免疫抗癌治療剤を選択することは、当業者の技能の範囲内である。
前記抗癌治療剤はまた、本発明に係る抗原性ペプチド、本発明に係る免疫原性化合物、本発明に係るナノ粒子、本発明に係る細胞、本発明に係る核酸、本発明に係る宿主細胞、又は本発明に係る医薬組成物と共に、本明細書に記載されるように、ほぼ同時に又は連続して、同一又は異なる医薬形態で投与することができる。したがって、本発明は、本明細書に記載される同時、別々、又は連続投与のための、本発明の組成物と本明細書に記載の前記少なくとも１つの抗癌治療剤との併用を提案する。
更に、本発明はまた、例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための、本発明に係る少なくとも２つの異なる抗原性ペプチドの併用に関する。更に、本発明はまた、例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための、本発明に係る少なくとも２つの異なる免疫原性化合物の併用に関する。更に、本発明はまた、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための、本発明に係る少なくとも２つの異なるナノ粒子の併用に関する。更に、本発明はまた、本発明はまた、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための、本発明に係る少なくとも２つの異なる核酸の併用に関する。
したがって、好ましい実施形態によれば、本発明に係る少なくとも２つの抗原性ペプチドは、例えば、同一医薬組成物中で併用投与することができる。例えば、少なくとも３つの抗原性ペプチド、少なくとも４つの抗原性ペプチド、少なくとも５つの抗原性ペプチド、少なくとも６つの抗原性ペプチド、少なくとも７つの抗原性ペプチド、少なくとも８つの抗原性ペプチド、少なくとも９つの抗原性ペプチド、少なくとも１０の抗原性ペプチド、少なくとも１１の抗原性ペプチド、少なくとも１２の抗原性ペプチド、少なくとも１３の抗原性ペプチド、少なくとも１４の抗原性ペプチド、少なくとも１５の抗原性ペプチド、少なくとも２０の抗原性ペプチド、少なくとも２５の抗原性ペプチド、少なくとも５０の抗原性ペプチド、少なくとも１００の抗原性ペプチドが、例えば、同一医薬組成物中で併用投与される。意図した目的に適した抗原性ペプチドの組合せを選択することは、当業者の技能の範囲内である。
特に好ましい実施形態では、本発明に係る２つの異なる抗原性ペプチド（例えば、同一タイプのＢ細胞悪性腫瘍及び／又は同一参照抗原に関する）が併用される。例えば、
（ｉ）本発明に係る少なくとも２つの異なる免疫原性化合物；
（ｉｉ）本発明に係る少なくとも２つの異なる抗原性ペプチド；
（ｉｉｉ）本発明に係る少なくとも２つの異なるナノ粒子；又は
（ｉｖ）本発明に係る少なくとも２つの異なる核酸を併用することができる。
例えば、本発明は、好ましくは、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための、本発明に係る少なくとも２つの異なる抗原性ペプチド、特に、
（ｉ）本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、
（ｉｉ）本発明に係る第２の抗原性ペプチド（前記第１と異なる）との併用を提供する。
例えば、本発明は、好ましくは、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための、本発明に係る少なくとも２つの異なる免疫原性化合物、特に、
（ｉ）本発明に係る第１の抗原性ペプチドを含む本発明に係る免疫原性化合物と、
（ｉｉ）本発明に係る第２の抗原性ペプチド（前記第１と異なる）を含む本発明に係る免疫原性化合物との併用を提供する。
例えば、本発明は、好ましくは、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための、本発明に係る少なくとも２つの異なるナノ粒子、特に、
（ｉ）本発明に係る第１の抗原性ペプチドを含む本発明に係るナノ粒子と、
（ｉｉ）本発明に係る第２の抗原性ペプチド（前記第１と異なる）を含む本発明に係るナノ粒子との併用を提供する。
例えば、本発明は、好ましくは、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための、本発明に係る少なくとも２つの異なる核酸、特に、
（ｉ）本発明に係る第１の抗原性ペプチドをコードするポリペプチドを含む本発明に係る核酸と、
（ｉｉ）本発明に係る第２の抗原性ペプチド（前記第１と異なる）をコードするポリペプチドを含む本発明に係る核酸との併用を提供する。
例えば、本発明は、好ましくは、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための、本発明に係る少なくとも２つの異なる細胞傷害性Ｔリンパ球、特に、
（ｉ）本発明に係る第１の抗原性ペプチドに特異的な本発明に係る細胞傷害性Ｔリンパ球と、
（ｉｉ）本発明に係る第２の抗原性ペプチド（前記第１と異なる）に特異的な本発明に係る細胞傷害性Ｔリンパ球との併用を提供する。
本発明に係る併用においては、本発明に係る抗原性ペプチドなどの成分のかかる併用が好ましく、これは、上記した医薬組成物に含まれる本発明に係る抗原性ペプチドなどの成分の好ましい併用に対応する。
更に、本発明に係る抗原性ペプチドはまた、（ペプチド「ファミリー」に関して上記した）対応する（ヒト）腫瘍抗原エピトープと併用することができる。これにより、腫瘍に対して非常に効率的なＴ細胞クローンの選択が獲得／サポートされる。特に、本発明に係る抗原性ペプチド及び対応する（ヒト）腫瘍抗原エピトープは、共投与することができる。かかる共投与は、ほぼ同時（同時に）又は連続的であることができ、連続投与においては、本発明に係る抗原性ペプチドが最初に投与され、その後に、対応する（ヒト）腫瘍抗原エピトープが投与されることが好ましい。特に、本発明に係る抗原性ペプチドを最初に投与することができ、対応する（ヒト）腫瘍抗原エピトープを（再）ブーストとして使用することができる。例えば、配列番号１０に係る抗原性ペプチドを、配列番号２５８に係る参照ペプチドと併用することができる。別の例では、配列番号１１０に係る抗原性ペプチドを、配列番号２７０に係る参照ペプチドと併用することができる。別の例では、配列番号１１４に係る抗原性ペプチドを、配列番号２７１に係る参照ペプチドと併用することができる。別の例では、配列番号２２０に係る抗原性ペプチドを、配列番号２７９に係る参照ペプチドと併用することができる。
（ａ）本発明に係る抗原性ペプチド及び対応する（ヒト）腫瘍抗原エピトープ又は（ｂ）本発明に係る２つの異なる抗原性ペプチドなどの併用されるペプチドを、
－本発明に係る同一の免疫原性化合物中又は本発明に係る異なる免疫原性化合物中で、
－本発明に係る同一のナノ粒子中又は本発明に係る異なるナノ粒子中に（ロードして）、
－本発明に係る同一の細胞中又は本発明に係る異なる細胞中に（ロードして）、
－本発明に係る同一の核酸又は本発明に係る異なる核酸（によってコードされて）、
－本発明に係る同一の宿主細胞又は本発明に係る異なる宿主細胞（によって発現されて）、又は
－本発明に係る同一の医薬組成物中又は本発明に係る異なる医薬組成物中に（含有させて）投与することができる。
一般に、例えば、本発明に係る使用のための併用（併用療法）の文脈における「２つの異なる成分」という表現は、（前記医薬組成物の文脈において）上に定義されている。特に、
（１）本明細書に記載の本発明に係る抗原性ペプチド、本明細書に記載の本発明に係る免疫原性化合物、本明細書に記載の本発明に係るナノ粒子、本明細書に記載の本発明に係る細胞、本明細書に記載の本発明に係る核酸、本明細書に記載の本発明に係る宿主細胞、又は本明細書に記載の本発明に係る医薬組成物などの第１の成分；及び
（２）上記した抗癌治療剤、本明細書に記載の本発明に係る異なる抗原性ペプチド、本明細書に記載の本発明に係る異なる免疫原性化合物、本明細書に記載の本発明に係る異なるナノ粒子、本明細書に記載の本発明に係る異なる細胞、本明細書に記載の本発明に係る異なる核酸、本明細書に記載の本発明に係る異なる宿主細胞、本明細書に記載の本発明に係る異なる医薬組成物、又は、任意の形態の（本明細書に記載の免疫原性化合物、本明細書に記載のナノ粒子、本明細書に記載の（宿主）細胞、本明細書に記載の核酸、又は本明細書に記載の医薬組成物として「ネイキッドな」）ヒト腫瘍抗原の１以上の（断片）などの（第１の成分とは異なる）第２の成分を意味する。
したがって、本発明に係る使用のための併用（併用療法）の文脈において本明細書で言及される「２つの異なる成分」は、好ましくは、予防及び／又は治療対象の疾患（Ｂ細胞悪性腫瘍）の文脈における活性成分である。換言すれば、少なくとも２つの異なる成分のそれぞれはまた、併用（即ち、併用投与）が通常、それらの予防的及び／又は治療的効果（例えば、免疫応答など）を、特に、相乗的に増強するものの、（本明細書に記載される併用ではなく）別々に投与された場合でも、前記癌を予防及び／又は治療するために有用であり得る。
したがって、本発明はまた、本明細書に記載される本発明に係る（少なくとも）２つの異なる抗原性ペプチドの併用を提供する。この文脈において、（少なくとも）２つの異なる抗原性ペプチドは、免疫原性化合物、ナノ粒子、（医薬）組成物、又はそれらがロードされた細胞に含まれる、又は核酸（例えば、ベクター）によってコードされる、任意の形態、例えば、「ネイキッド」であることができる。したがって、（少なくとも）２つの異なる抗原性ペプチドは、（併用される）（少なくとも）２つの異なる成分に含まれ得る。好ましい実施形態では、本発明に係る併用の少なくとも２つの異なる成分は、本発明に係る少なくとも異なる抗原性ペプチドである（任意の形態、例えば、免疫原性化合物、ナノ粒子、細胞、医薬組成物に含まれる、又は核酸にコードされる、など）。
好ましくは、本発明に係る使用のための併用の少なくとも２つの異なる成分は、同一タイプの癌、例えば、当該癌に関する同一又は異なる抗原及び／又は当該癌に関する抗原内の同一又は異なる（参照）エピトープに関する。より好ましくは、前記少なくとも２つの異なる成分は、同一の腫瘍抗原に関する。
特定の実施形態では、本発明に係る使用のための併用の前記少なくとも２つの異なる成分は、同一又は異なる組成物に含まれる。特定の実施形態では、本発明に係る使用のための併用の前記少なくとも２つの異なる成分は、同一又は異なる投与経路を介して投与される。特定の実施形態では、本発明に係る使用のための併用の前記少なくとも２つの異なる成分は、ほぼ同時に（同時に）又は連続して投与される。
好ましくは、本発明に係る使用のための併用の前記少なくとも２つの異なる成分は、ほぼ同時に投与される。より一般的には、前記第１の成分が、前記第２の成分とほぼ同時に投与されることが好ましく、本発明に係る使用のため併用の前記少なくとも２つの異なる成分は、好ましくは同一形態で（即ち、同一タイプの製剤、例えば、ナノ粒子、医薬組成物、などとして）投与される。
本明細書で使用される「ほぼ同時に」とは、特に、同時投与、又は前記第１の成分の投与直後に前記第２の成分が投与される、又は前記第２の成分の投与直後に前記第１の成分が投与されることを意味する。当業者は、「直後」には、第２の投与を準備するために必要な時間、特に、第２の投与のための場所を露出及び消毒するために必要な時間、並びに「投与装置」（例えば、シリンジ、ポンプなど）の適切な調整を含むことを理解する。同時投与はまた、前記第１の成分と前記第２の成分の投与期間が重複する場合、又は例えば、１つの成分が、注入などによって３０分間、１時間、２時間、又はそれ以上などのより長い期間に亘って投与され、他方の成分がかかる長時間のうちのある時点で投与される場合を含む。異なる投与経路及び／又は異なる投与部位が使用される場合、ほぼ同時に前記第１の成分及び前記第２の成分を投与することが特に好ましい。
また、本発明に係る使用のための併用の前記少なくとも２つの異なる成分は、連続して投与することも好ましい。より一般的には、前記第１の成分及び前記第２の成分が連続して投与されることが好ましく、本発明に係る使用のための併用の前記少なくとも２つの異なる成分は、好ましくは同一形態で（即ち、同一タイプの製剤、例えば、ナノ粒子、医薬組成物、などとして）投与される。
これは、前記第１の成分が、前記第２の成分の前後に投与されることを意味する。連続投与において、前記第１の成分の投与と前記第２の成分の投与との間の時間は、好ましくは１週間以内、より好ましくは３日間以内、更により好ましくは２日間以内、最も好ましくは２４時間以内である。前記第１の成分と前記第２の成分が同一の日に投与され、前記第１の成分の投与と前記第２の成分の投与との間の時間が、好ましくは６時間以内、より好ましくは３時間以内、更により好ましくは２時間以内、最も好ましくは１時間以内であることが特に好ましい。
好ましくは、前記第１の成分及び前記第２の成分は、同一の投与経路を介して投与される。より一般的には、前記第１の成分及び前記第２の成分が同一の投与経路を介して投与されることが好ましく、本発明に係る使用のための併用の前記少なくとも２つの異なる成分は、好ましくは同一形態で（即ち、同一タイプの製剤、例えば、ナノ粒子、医薬組成物、などとして）投与される。
また、本発明に係る使用のための併用の前記少なくとも２つの異なる成分が、別々の投与経路を介して投与されることも好ましい。より一般的には、前記第１の成分及び前記第２の成分は、別々の投与経路を介して投与されることが好ましく、本発明に係る使用のための併用の前記少なくとも２つの異なる成分は、好ましくは同一形態で（即ち、同一タイプの製剤、例えば、ナノ粒子、医薬組成物、などとして）投与される。
好ましくは、本発明に係る使用のための併用の前記少なくとも２つの異なる成分は、同一の組成物に含まれる。より一般的には、前記第１の成分及び前記第２の成分が同一の組成物に含まれることが好ましく、本発明に係る使用のための併用の前記少なくとも２つの異なる成分は、好ましくは同一形態で（即ち、同一タイプの製剤、例えば、ナノ粒子などとして）投与される。
また、本発明に係る使用のための併用の前記少なくとも２つの異なる成分は、異なる組成物に含まれることも好ましい。より一般的には、前記第１の成分及び前記第２の成分が異なる組成物に含まれることが好ましく、本発明に係る使用のための併用の前記少なくとも２つの異なる成分は、好ましくは同一形態で（即ち、同一タイプの製剤、例えば、ナノ粒子などとして）投与される。
特に、本発明は、前記ヒト腫瘍抗原の断片の配列多様体を含む又はからなる、本発明に係る第１の抗原性ペプチドを含む医薬組成物を提供する。
特に、本発明は、前記ヒト腫瘍抗原ＣＤ２２の断片のマイクロバイオータ配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第１の抗原性ペプチドと、前記ヒト腫瘍抗原ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃの断片の配列多様体を含む又はからなる本発明に係る第２の抗原性ペプチドとを含む、例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための併用を提供する。好ましくは、前記第１の抗原性ペプチドは、配列番号１０６～１１０、３１６、及び３８７～３９０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＣＤ２２断片（ヒト参照ペプチド）「ＷＶＦＥＨＰＥＴＬ」（配列番号２７０）の配列多様体を含む又はからなり、前記第２の抗原性ペプチドは、配列番号２２０、３２５、及び４５０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドなどの、前記ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ断片（ヒト参照ペプチド）「ＬＬＦＧＡＰＡＬＬ」（配列番号２７９）の配列多様体を含む又はからなる。より好ましくは、前記第１の抗原性ペプチドは、配列番号１１０、３８７、及び３９０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなり、前記第２の抗原性ペプチドは、配列番号２２０及び４５０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる。更により好ましくは、前記医薬組成物は、配列番号１１０を含む又はからなる抗原性ペプチドと、配列番号２２０を含む又はからなる抗原性ペプチドとを含む。
より好ましくは、本発明に係る併用（例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療に使用するための）は、上記した少なくとも３つの異なる成分、特に、本発明に係る少なくとも３つの異なる抗原性ペプチドを含む。２つの異なる成分の併用に関する前記説明が、３つの異なる成分の場合にも同様に適用される。
最も好ましくは、本発明に係る前記併用（例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための）は、上記した少なくとも４つの異なる成分、特に、本発明に係る少なくとも４つの異なる抗原性ペプチドを含む。２つの異なる成分の併用に関する前記説明が、４つの異なる成分の場合にも適用される。
例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための前記併用は、前記抗原性ペプチドの好ましい併用に代えて、本発明の免疫原性化合物のそれぞれの併用、本発明のナノ粒子のそれぞれの併用、又は本発明の核酸のそれぞれの併用を含むことが理解される。
以下に、添付図面の簡単な説明を示す。これらの図面は、本発明をより詳細に説明することを意図している。しかし、これらの図面は、本発明の主題を限定することを何ら意図していない。
図１は、実施例１に関し、抗原性ペプチドＣＤ２２－Ｂ１の、対応するヒトＣＤ２２エピトープＣＤ２２－Ｈ１と比較したインビトロ親和性を示す。 図２は、実施例１に関し、抗原性ペプチドＣＤ３７－Ｂ１の、対応するヒトＣＤ３７エピトープＣＤ３７－Ｈ１と比較したインビトロ親和性を示す。 図３は、実施例１に関し、抗原性ペプチドＣＤ１９－Ｂ１の、対応するヒトＣＤ１９エピトープＣＤ１９－Ｈ１と比較したインビトロ親和性を示す。 図４は、実施例１に関し、抗原性ペプチドＣＤ１９－Ｂ２の、対応するヒトＣＤ１９エピトープＣＤ１９－Ｈ２と比較したインビトロ親和性を示す。 図５は、実施例１に関し、抗原性ペプチドＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１の、対応するヒトＴＮＦＲＳＦ１３ＣエピトープＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｈ１と比較したインビトロ親和性を示す。 図６は、実施例２に関し、図に示されるように、抗原性ペプチドＣＤ２２－Ｂ１をワクチン接種したＨＨＤ ＤＲ１ ＨＬＡ－Ａ２トランスジェニックマウスと、対応するヒトのペプチドＣＤ２２－Ｈ１との交差反応性のＥＬＩＳＰＯＴの結果を示す。データは、合計１．１０６個のＴ細胞当たりのスポットの数として示した。 図７は、実施例２に関し、図に示されるように、抗原性ペプチドＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１をワクチン接種したＨＨＤ ＤＲ１ ＨＬＡ－Ａ２トランスジェニックマウスと、対応するヒトのペプチドＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｈ１との交差反応性のＥＬＩＳＰＯＴの結果を示す。データは、合計１．１０６個のＴ細胞当たりのスポットの数として示した。 図８は、実施例２に関し、図に示されるように、抗原性ペプチドＣＤ３７－Ｂ１をワクチン接種したＨＨＤ ＤＲ１ ＨＬＡ－Ａ２トランスジェニックマウスと、対応するヒトのペプチドＣＤ３７－Ｈ１との交差反応性のＥＬＩＳＰＯＴの結果を示す。データは、合計１．１０６個のＴ細胞当たりのスポットの数として示した。 図９は、実施例２に関し、図に示されるように、抗原性ペプチドＣＤ１９－Ｂ２をワクチン接種したＨＨＤ ＤＲ１ ＨＬＡ－Ａ２トランスジェニックマウスと、対応するヒトのペプチドＣＤ１９－Ｈ２との交差反応性のＥＬＩＳＰＯＴの結果を示す。データは、合計１．１０６個のＴ細胞当たりのスポットの数として示した。 図１０は、実施例２に関し、図に示されるように、抗原性ペプチドＣＤ１９－Ｂ１をワクチン接種したＨＨＤ ＤＲ１ ＨＬＡ－Ａ２トランスジェニックマウスと、対応するヒトのペプチドＣＤ１９－Ｈ１との交差反応性のＥＬＩＳＰＯＴの結果を示す。データは、合計１．１０６個のＴ細胞当たりのスポットの数として示した。 図１１は、実施例２に関し、図に示されるように、抗原性ペプチドＣＤ２２－Ｂ１をワクチン接種したＨＨＤ ＤＲ３ ＨＬＡ－Ａ２トランスジェニックマウスと、対応するヒトのペプチドＣＤ２２－Ｈ１との交差反応性のＥＬＩＳＰＯＴの結果を示す。データは、合計１．１０６個のＴ細胞当たりのスポットの数として示した。 図１２は、実施例２に関し、図に示されるように、抗原性ペプチドＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１をワクチン接種したＨＨＤ ＤＲ３ ＨＬＡ－Ａ２トランスジェニックマウスと、対応するヒトのペプチドＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｈ１との交差反応性のＥＬＩＳＰＯＴの結果を示す。データは、合計１．１０６個のＴ細胞当たりのスポットの数として示した。 図１３は、実施例２に関し、図に示されるように、抗原性ペプチドＣＤ３７－Ｂ１をワクチン接種したＨＨＤ ＤＲ３ ＨＬＡ－Ａ２トランスジェニックマウスと、対応するヒトのペプチドＣＤ３７－Ｈ１との交差反応性のＥＬＩＳＰＯＴの結果を示す。データは、合計１．１０６個のＴ細胞当たりのスポットの数として示した。 図１４は、実施例１に関し、抗原性ペプチドＭＳ４Ａ１－Ｂ４の、対応するヒトのＭＳ４Ａ１エピトープＭＳ４Ａ１－Ｈ４と比較したインビトロ親和性を示す。 図１５は、実施例２に関し、図に示されるように、抗原性ペプチドＭＳ４Ａ１－Ｂ４をワクチン接種したＨＨＤ ＤＲ１ ＨＬＡ－Ａ２トランスジェニックマウスと、対応するヒトのペプチドＭＳ４Ａ１－Ｈ４との交差反応性のＥＬＩＳＰＯＴの結果を示す。データは、合計１．１０６個のＴ細胞当たりのスポットの数として示した。 図１６は、実施例２に関し、図に示されるように、抗原性ペプチドＭＳ４Ａ１－Ｂ４をワクチン接種したＨＨＤ ＤＲ３ ＨＬＡ－Ａ２トランスジェニックマウスと、対応するヒトのペプチドＭＳ４Ａ１－Ｈ４との交差反応性のＥＬＩＳＰＯＴの結果を示す。データは、合計１．１０６個のＴ細胞当たりのスポットの数として示した。 図１７は、実施例３に関し、健常ドナー（ＨＬＡ－Ａ２陽性）の末梢血で検出されたＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ３７Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４ペプチド特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の検出を示す。 図１８は、実施例３に関し、マイクロバイオーム由来のペプチド刺激によってインビトロで増殖させたＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ３７Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４ペプチド特異的ヒトＴ細胞クローンの細胞傷害能を示す。ＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ３７Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４ペプチド特異的Ｔ細胞は、細菌又はヒトのペプチドをロードしたＴ２細胞を死滅させる能力を有する。 図１８は、実施例３に関し、マイクロバイオーム由来のペプチド刺激によってインビトロで増殖させたＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ３７Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４ペプチド特異的ヒトＴ細胞クローンの細胞傷害能を示す。ＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ３７Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４ペプチド特異的Ｔ細胞は、細菌又はヒトのペプチドをロードしたＴ２細胞を死滅させる能力を有する。 図１９は、実施例４に関し、抗原性ペプチドＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ２２－Ｂ１２、及びＣＤ２２－Ｂ１３の、対応するヒトＣＤ２２エピトープＣＤ２２－Ｈ１と比較したインビトロ親和性を示す。 図２０は、実施例４に関し、抗原性ペプチドＣＤ３７－Ｂ１、ＣＤ３７－Ｂ１２、ＣＤ３７－Ｂ１３、ＣＤ３７－Ｂ１４、及びＣＤ３７－Ｂ１５の、対応するヒトＣＤ３７エピトープＣＤ３７－Ｈ１と比較したインビトロ親和性を示す。 図２１は、実施例４に関し、抗原性ペプチドＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１２、及びＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１３の、対応するヒトＴＮＦＲＳＦ１３ＣエピトープＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｈ１と比較したインビトロ親和性を示す。 図２２は、実施例４に関し、抗原性ペプチドＭＳ４Ａ１－Ｂ４、ＭＳ４Ａ１－Ｂ４２、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４３の、対応するヒトＭＳ４Ａ１エピトープＭＳ４Ａ１－Ｈ４と比較したインビトロ親和性を示す。
以下に、本発明の様々な実施形態及び態様を説明する具体例を提示する。しかし、本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。以下の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるように与えられる。しかし、本発明は、例示される実施形態によって範囲が限定されるものではなく、前記実施形態は、本発明の一態様を説明することのみを意図し、機能的に等価な方法は、本発明の範囲内である。実際に、本明細書に記載するものに加えて、本発明の様々な変形例が、上述の記載、添付図面、及び以下の実施例から当業者に容易に明らかになる。全てのかかる変形例は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。
実施例１：抗原性ペプチドは、ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２０１対立遺伝子に対してより優れた親和性を有する。
次に、様々な選択された抗原性ペプチド及びヒト腫瘍抗原の対応する断片（ヒト参照ペプチド）の、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１対立遺伝子に対する結合親和性をインビトロで確認した。即ち、配列番号１１０の抗原性ペプチド（「ＹＩＦＥＨＰＥＬＬＬ」、本明細書ではＣＤ２２－Ｂ１とも呼ばれる）を、ＣＤ２２に由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＷＶＦＥＨＰＥＴＬ」、配列番号２７０、本明細書ではＣＤ２２－Ｈ１とも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号１０９の抗原性ペプチド（「ＹＶＦＥＨＰＥＬＬ」、本明細書ではＣＤ２２－Ｂ１１とも呼ばれる）を、ＣＤ２２に由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＷＶＦＥＨＰＥＴＬ」、配列番号２７０、本明細書ではＣＤ２２－Ｈ１とも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号１１４の抗原性ペプチド（「ＦＬＡＦＶＰＬＱＬ」、本明細書ではＣＤ３７－Ｂ１とも呼ばれる）を、ＣＤ３７に由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＧＬＡＦＶＰＬＱＩ」、配列番号２７１、本明細書ではＣＤ３７－Ｈ１とも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号１１７の抗原性ペプチド（「ＧＭＡＦＶＰＬＬＬ」、本明細書ではＣＤ３７－Ｂ１１とも呼ばれる）を、ＣＤ３７に由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＧＬＡＦＶＰＬＱＩ」、配列番号２７１、本明細書ではＣＤ３７－Ｈ１とも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号３４の抗原性ペプチド（「ＬＬＶＧＩＬＨＬＶ」、本明細書ではＣＤ１９－Ｂ１とも呼ばれる）を、ＣＤ１９に由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＳＬＶＧＩＬＨＬＱ」、配列番号２６０、本明細書ではＣＤ１９－Ｈ１とも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号１０の抗原性ペプチド（「ＴＬＬＦＬＴＰＭＬ」、本明細書ではＣＤ１９－Ｂ２とも呼ばれる）を、ＣＤ１９に由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＦＬＬＦＬＴＰＭＥ」、配列番号２５８、本明細書ではＣＤ１９－Ｈ２とも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号３９の抗原性ペプチド（「ＹＬＡＹＬＩＦＥＬ」、本明細書ではＣＤ１９－Ｂ６とも呼ばれる）を、ＣＤ１９に由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＴＬＡＹＬＩＦＣＬ」、配列番号２６１、本明細書ではＣＤ１９－Ｈ６とも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号４０の抗原性ペプチド（「ＬＱＭＧＧＦＹＬＬ」、本明細書ではＣＤ１９－Ｂ７とも呼ばれる）を、ＣＤ１９に由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＱＱＭＧＧＦＹＬＣ」、配列番号２６２、本明細書ではＣＤ１９－Ｈ７とも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号２２０の抗原性ペプチド（「ＬＭＦＧＡＰＡＬＶ」、本明細書ではＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１とも呼ばれる）を、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃに由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＬＬＦＧＡＰＡＬＬ」、配列番号２７９、本明細書ではＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｈ１とも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号２３１の抗原性ペプチド（「ＩＬＰＧＬＬＦＧＬ」、本明細書ではＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ３１とも呼ばれる）を、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃに由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＰＬＰＧＬＬＦＧＡ」、配列番号２８０、本明細書ではＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｈ３とも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号２２７の抗原性ペプチド（「ＦＭＰＧＬＬＦＧＡ」、本明細書ではＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ３３とも呼ばれる）を、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃに由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＰＬＰＧＬＬＦＧＡ」、配列番号２８０、本明細書ではＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｈ３とも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号６１の抗原性ペプチド（「ＹＩＬＧＧＬＬＭＶ」、本明細書ではＭＳ４Ａ１－Ｂ１２とも呼ばれる）を、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０としても知られる）に由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＩＡＬＧＧＬＬＭＩ」、配列番号２６３、本明細書ではＭＳ４Ａ１－Ｈ１とも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号７２の抗原性ペプチド（「ＩＬＩＰＡＧＩＹＬ」、本明細書ではＭＳ４Ａ１－Ｂ３とも呼ばれる）を、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０としても知られる）に由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＬＭＩＰＡＧＩＹＡ」、配列番号２６５、本明細書ではＭＳ４Ａ１－Ｈ３とも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号６５の抗原性ペプチド（「ＡＭＮＳＬＳＬＹＩ」、本明細書ではＭＳ４Ａ１－Ｂ４とも呼ばれる）を、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０としても知られる）に由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＩＭＮＳＬＳＬＦＡ」、配列番号２６４、本明細書ではＭＳ４Ａ１－Ｈ４とも呼ばれる）と比較した。更に、配列番号８６の抗原性ペプチド（「ＹＬＦＬＧＩＬＳＬ」、本明細書ではＭＳ４Ａ１－Ｂ５とも呼ばれる）を、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０としても知られる）に由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＳＬＦＬＧＩＬＳＶ」、配列番号２６６、本明細書ではＭＳ４Ａ１－Ｈ５とも呼ばれる）と比較した。
Ａ．材料及び方法
Ａ１．ペプチドの、Ｔ２細胞株に対する親和性の測定
実験プロトコルは、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１によって提示されたペプチドについて検証されたものと同様である（Ｔｏｕｒｄｏｔ ｅｔ ａｌ．， Ａ ｇｅｎｅｒａｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ｌｏｗ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ＨＬＡ－Ａ２．１－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｙｐｔｉｃ ｔｕｍｏｒ ｅｐｉｔｏｐｅｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０００ Ｄｅｃ； ３０（１２）：３４１１－２１）。前記各ペプチドの親和性測定は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１分子を発現するが、ＴＡＰ１／２陰性であり、内因性ペプチドを提示できないヒト腫瘍細胞Ｔ２で達成される。
Ｔ２細胞（１ウェル当たり５．１０４細胞）を、β２ミクログロブリンを１００ｎｇ／μｌで添加した無血清培地（ＴｅｘＭａｃｓ）中で、１００μＭ～０．１μＭ（４点：１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ）でペプチド濃度を低下させて、３７℃で１６時間インキュベートする。次いで、細胞を２回洗浄し、ＰＥに結合させた抗ＨＬＡ－Ａ２抗体（クローンＢＢ７．２、ＢＤ Ｐｈａｒｍａｇｅｎ）でマークする。
分析は、ＦＡＣＳ（Ｍａｃｓｑｕａｎｔ ａｎａｌｙｚｅｒ １０－Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）によって行う。
各ペプチド濃度について、関心のあるペプチドに関連する標識の幾何平均をバックグラウンドノイズから減じ、１００μＭの濃度における参照ペプチドＨＩＶ ｐｏｌ ５８９－５９７で得られたＨＬＡ－Ａ＊０２０２標識の幾何平均のパーセンテージとして報告する。次に、相対的親和性を次のように決定する。
相対的親和性＝ＨＬＡ－Ａ＊０２０１の発現の２０％を誘発する各ペプチドの濃度／ＨＬＡ－Ａ＊０２０１の発現の２０％を誘発する参照ペプチドの濃度。
Ａ２．ペプチドの可溶化
各ペプチドは、アミノ酸組成を考慮して可溶化される。システイン、メチオニン、又はトリプトファンを含まないペプチドの場合、ＤＭＳＯを総体積の最大１０％まで添加できる。他のペプチドは、水又はＰＢＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁する。
Ｂ．結果
各ペプチドの様々な濃度で得られたＴ２細胞の平均相対蛍光強度値（データは、ＨＩＶペプチドの平均蛍光に対して規格化される。即ち、１００の値は、ＨＩＶペプチドで観察された最良の結合に等しい）を、以下の表２に示す。
Figure 2023501204000017
以下の表３は、試験した各ペプチドについて、ＨＬＡ－Ａ２発現の２０％を誘発するために必要な濃度と、インビトロ結合親和性についてまとめる（＊同一実験中のＨＬＡ－Ａ２発現の２０％を誘導するペプチドのＨＩＶ－ｐｏｌ濃度に対して規格化）。
Figure 2023501204000018
更に、図１～図５及び図１４は、選択した実施例の結果、即ち、前記抗原性ペプチドＣＤ２２－Ｂ１の、対応するヒトＣＤ２２断片ＣＤ２２－Ｈ１と比較した結果（図１）、前記抗原性ペプチドＣＤ３７－Ｂ１の、対応するヒトＣＤ３７断片ＣＤ３７－Ｈ１の結果（図２）、前記抗原性ペプチドＣＤ１９－Ｂ１の、対応するヒトＣＤ１９断片ＣＤ１９－Ｈ１と比較した結果（図３）、前記抗原性ペプチドＣＤ１９－Ｂ２の、対応するヒトＣＤ１９断片ＣＤ１９－Ｈ２と比較した結果（図４）、前記抗原性ペプチドＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１の、対応するヒトＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ断片ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｈ１と比較した結果（図５）、及び前記抗原性ペプチドＭＳ４Ａ１－Ｂ４の、対応するヒトＭＳ４Ａ１断片ＭＳ４Ａ１－Ｂ４と比較した結果（図１４）を示す。
まとめると、結果から、本発明に係る抗原性ペプチドが、対応するヒト腫瘍抗原断片と少なくとも同様のＨＬＡ－Ａ＊０２０１に対する結合親和性を示すことが示される。殆どの場合、本発明に係る抗原性ペプチドについて観察された結合親和性は、対応するヒトエピトープの結合親和性より強かった。いかなる理論にも拘束されるものではないが、本発明に係る抗原性ペプチドの強い結合親和性は、免疫応答を高めるそれらの能力（即ち、それらの免疫原性）を反映していると想定される。
実施例２：ＨＬＡ－Ａ２トランスジェニックマウスにおけるＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ１９Ｂ１、ＣＤ１９－Ｂ２、ＣＤ３７Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４の免疫原性及び対応するヒトペプチドとの交差反応性
Ａ．材料及び方法
Ａ．１ マウスモデル
簡単に説明すると、ＨＬＡ－Ａ２ ＨＨＤ－ＤＲ１ヒト化マウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＪＢ２ｍｔｍ１ＵｎｃＩＡｂ－／－Ｔｇ（ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０１０１）＃ＧｊｈＴｇ（ＨＬＡ－Ａ／Ｈ２－Ｄ／Ｂ２Ｍ）１Ｂｐｅ）又はＨＨＤ－ＤＲ３ヒト化マウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＪＢ２ｍｔｍ１ＵｎｃＩＡｂ－／－Ｔｇ（ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊０３０１）＃ＧｊｈＴｇ（ＨＬＡ－Ａ／Ｈ２－Ｄ／Ｂ２Ｍ）１Ｂｐｅ）を、（マウスの性別及び週齢に基づいて）実験群にランダムに割り当て、各群を、共通のヘルパーペプチド（ｈ－ｐＡｇ ＵＣＰ２；配列：ＫＳＶＷＳＫＬＱＳＩＧＩＲＱＨ；配列番号４７５；ＨＨＤ ＤＲ１マウス又はｈ－ｐＡｇ ＤＲ３の場合；配列ＭＡＫＴＩＡＹＤＥＥＡＲＲＧＬＥＲＧＬＮ；配列番号４７３；ＨＨＤ ＤＲ３マウスの場合）（以下の表４に概説）に結合させた特異的なワクチンペプチド（ｖａｃｃ－ｐＡｇ）で免疫した。
表４．実験群の構成。ｈ－ｐＡｇ：「ヘルパー」ペプチド；ｖａｃｃ－ｐＡｇ：ワクチン接種ペプチド。ブースト注射の回数を括弧内に示す。
Figure 2023501204000019
ペプチドは以下のように準備した：
・ｖａｃｃ－ｐＡｇ：ＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ１９－Ｂ１、ＣＤ１９－Ｂ２、ＣＤ３７－Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４；いずれも、４ｍｇ／ｍｌ（４ｍＭ）の濃度で製造及び準備；
・ｈ－ｐＡｇ：ＤＲ３又はＵＣＰ２を、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で純粋な蒸留水に再懸濁。
注射する前記ペプチド製剤（エマルジョン）は、注射日当日に、各群用に新たに調製した。２ｍＬのルアーロックシリンジ（４６０６７０１Ｖ、Ｂ ＢＲＡＵＮ）とルアーコネクタ（Ｃｏｌｅ－Ｐａｒｍｅｒ、４５５０２－２２）を用いて１０頭分のミックスを調製した。シリンジ１中のペプチド混合物５００μＬを、シリンジ２中のＩＦＡ５００μＬで、可能な限り高速で、濃厚な（白色泡状）エマルジョンが形成されるまで乳化した。各エマルジョンは、注射時のデッドボリュームを補完するように過剰量、調製した。
動物を、０日目（ｄ０）にプライム注射で免疫し、ｄ１４にブースト注射で免疫した。各マウスの尾部の基部に、オイルベースエマルジョン１００μＬを皮下（ｓ．ｃ．）注射した。このオイルベースエマルジョンは、以下を含有した。
・６０ｎＭｏｌｅのｖａｃｃ－ｐＡｇ；１０５ｎＭｏｌｅのＵＣＰ２ヘルパーペプチド（ＨＨＤ－ＤＲ１マウスの場合）又は６５ｎＭｏｌｅのＤＲ３ヘルパーペプチド（ＨＨＤ－ＤＲ３マウスの場合）；
・総体積を５０μＬ（マウス１頭当たり）にする１０μＬのＰＢＳ；
・不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）を１：１（ｖ：ｖ）の比で添加（マウス１頭当たり５０μＬ）。
Ａ．２ 分析
ブースト注射の７日間後（即ち、ｄ２１）に、動物を安楽死させ、脾臓を採取した。脾細胞は、臓器を機械的破壊後、７０μｍろ過とＦｉｃｏｌｌ密度勾配精製を行うことにより調製した。
前記細胞懸濁液は、更に、ＥＬＩＳＰＯＴ－ＩＦＮγアッセイで使用した（表５）。前記細胞は、２００μＬの完全Ｔ細胞培地で培養した。実験条件（２連）は、次の通りである：各種ｐＡｇ（１０μＭ）又は培地のみの存在下での培養時、１ウェル当たりの総細胞数２×１０５；ＣＤ３／ＣＤ２８をロードしたビーズ粒子（Ｔ細胞活性化／増殖キット、１３０－０９３－６２７、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）の存在下（ビーズ対細胞比１：１）での培養時、２×１０４の総細胞数。培養物は、製造元の指示にしたがって（約１６～１８時間、インキュベーションしてからアッセイを行う）、ＩＦＮγの分泌能について評価した（Ｄｉａｃｌｏｎｅ Ｋｉｔ Ｍｕｒｉｎｅ ＩＦＮγ ＥＬＩＳｐｏｔ、８６２．０３１－００５ＰＣ）。再刺激に使用されるペプチドを表５に記載する。
表５．ＥＬＩＳＰＯＴ－ＩＦＮγアッセイのセットアップ
Figure 2023501204000020
スポットは、ＣＴＬ ＥＬＩＳｐｏｔリーダーでカウントした。Ｐｒｉｓｍ－５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）を使用して、データプロットと統計解析を行った。
Ｂ．結果
マウスはいずれも、実験開始日時点で８～１３週齢であった。この研究では、雌雄両方を使用した。動物は、１ケージ当たり最大６頭の群に収容した。屠殺時に、脾臓Ｔ細胞集団をフローサイトメトリーで分析したところ、大多数がＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットに属していたことが示された。
プレーティングし、適切な刺激と共にインキュベートした後、ＩＦＮγ産生細胞が生成され、これをカウントした。データは、合計１．１０６個のＴ細胞当たりのスポット数として示した。次に、個々の平均値（３連から取得）を使用して、群の平均値をプロットした。（培地条件に対する）比較のための統計分析は、対応のないノンパラメトリック検定（Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ）を使用して行った（＊＊：ｐ＜０．０１；＊：ｐ＜０．０５）。
全体として、本発明に係る抗原性ペプチド（ＣＤ１９－Ｂ１、ＣＤ１９－Ｂ２、ＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ３７－Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４）は、ＨＨＤ ＤＲ１マウスのＥＬＩＳＰＯＴ－ＩＦＮγアッセイにおいて有意なＴ細胞応答を誘導した（図６～図１０）。ＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ３７－Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４の免疫原性は、ＨＨＤ ＤＲ１マウスで確認された（図１１～図１３）。
前記結果（図６）は、ＨＨＤ－ＤＲ１マウスをＣＤ２２－Ｂ１で免疫することで、ＣＤ２２－Ｂ１又は対応するヒトペプチドＣＤ２２－Ｈ１のいずれかの接種後に強力に反応できるＴ細胞を誘導できることを示す。したがって、ＣＤ２２－Ｂ２は、強力な免疫原性を有し、対応するヒトペプチドに対して効果的な免疫応答をもたらすことができる。
これらの結果は、ヒトＨＬＡ－Ａ２及びＨＬＡ－ＤＲ３ ＭＨＣを発現し、マウスＨ－２クラスＩ及びクラスＩＩの各ＭＨＣを欠くＨＨＤ ＤＲ３マウスで確認された（図１１）。
前記結果（図７）は、ＨＨＤ－ＤＲ１マウスをＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１で免疫することで、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１又は対応するヒトペプチドＴＮＦＲＳＦ１３－Ｈ１のいずれかの接種後に強力に反応できるＴ細胞を誘導できることを示す。したがって、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１は、強力な免疫原性を有し、対応するヒトペプチドに対して効果的な免疫応答をもたらすことができる。
これらの結果は、ヒトＨＬＡ－Ａ２及びＨＬＡ－ＤＲ３ ＭＨＣを発現し、マウスＨ－２クラスＩ及びクラスＩＩの各ＭＨＣを欠くＨＨＤ ＤＲ３マウスで確認された（図１２）。
前記結果（図８）は、ＨＨＤ－ＤＲ１マウスをＣＤ３７－Ｂ１で免疫することで、ＣＤ３７－Ｂ１又は対応するヒトペプチドＣＤ３７－Ｈ１のいずれかの接種後に強力に反応できるＴ細胞を誘導できることを示す。したがって、ＣＤ３７－Ｂ２は、強力な免疫原性を有し、対応するヒトペプチドに対して効果的な免疫応答をもたらすことができる。
これらの結果は、ヒトＨＬＡ－Ａ２及びＨＬＡ－ＤＲ３ ＭＨＣを発現し、マウスＨ－２クラスＩ及びクラスＩＩの各ＭＨＣを欠くＨＨＤ ＤＲ３マウスで確認された（図１３）。
前記結果（図９）は、ＨＨＤ－ＤＲ１マウスをＣＤ１９－Ｂ２で免疫することで、ＣＤ１９－Ｂ２又は対応するヒトペプチドＣＤ１９－Ｈ２のいずれかの接種後に強力に反応できるＴ細胞を誘導できることを示す。したがって、ＣＤ１９－Ｂ２は、強力な免疫原性を有し、対応するヒトペプチドに対して効果的な免疫応答をもたらすことができる。
前記結果（図１０）は、ＨＨＤ－ＤＲ１マウスをＣＤ１９－Ｂ１で免疫することで、ＣＤ１９－Ｂ１又は対応するヒトペプチドＣＤ１９－Ｈ１のいずれかの接種後に強力に反応できるＴ細胞を誘導できることを示す。したがって、ＣＤ１９－Ｂ１は、強力な免疫原性を有し、対応するヒトペプチドに対して効果的な免疫応答をもたらすことができる。
前記結果（図１５）は、ＨＨＤ－ＤＲ１マウスをＭＳ４Ａ１－Ｂ４で免疫することで、ＭＳ４Ａ１－Ｂ４又は対応するヒトペプチドＭＳ４Ａ１－Ｈ４のいずれかの接種後に強力に反応できるＴ細胞を誘導できることを示す。したがって、ＭＳ４Ａ１－Ｂ４は、強力な免疫原性を有し、対応するヒトペプチドに対して効果的な免疫応答をもたらすことができる。
これらの結果は、ヒトＨＬＡ－Ａ２及びＨＬＡ－ＤＲ３ ＭＨＣを発現し、マウスＨ－２クラスＩ及びクラスＩＩの各ＭＨＣを欠くＨＨＤ ＤＲ３マウスで確認された（図１６）。
まとめると、ＨＨＤ ＤＲ３及びＨＨＤ ＤＲ１マウスで行った実施例２に記載のこれらの免疫原性研究から、本発明の６つの抗原性ペプチド、ＣＤ１９－Ｂ１、ＣＤ１９－Ｂ２、ＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ３７－Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４が強力な免疫応答を誘発したことが示された。対応するヒトペプチドについてＣＤ１９－Ｂ１、ＣＤ１９－Ｂ２、ＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ３７－Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４に対して生成されたＴ細胞の交差反応性が、ＨＨＤ ＤＲ３及びＨＨＤ ＤＲ１マウスで示された。
したがって、これらの結果は、抗原ベースの免疫療法がインビボでのＴ細胞応答を改善することができ、本発明に係る抗原性ペプチドが、その目的のために特に効果的であるという実験的証拠を与える。
実施例３：ＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ３７Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４特異的ＣＤ８ヒトＴ細胞のエクスビボにおける細胞傷害性効果
多数の研究が、微生物ペプチドに対する特異的Ｔ細胞のレパートリーの存在の概念を支持している。ペプチドに対する微生物特異的Ｔ細胞の数は少ないと想定されるが、ワクチン接種によって再活性化されるのに十分である。
ヒトの循環ＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ３７Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４特異的Ｔ細胞を同定し、機能的に特徴付けるために、各抗原性ペプチドに特異的なＴ細胞を検出し、それらの細胞傷害能を調べるためのインビトロ増殖プロトコルが開発されている。
３．１ ヒトにおける抗原性ペプチド特異的ＣＤ８Ｔ細胞の同定
インビトロ増殖法及び特異的ｐＭＨＣマルチマーを、ＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ３７－Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４特異的Ｔ細胞の同定に用いる。ｐＭＨＣマルチマーは、全細菌ペプチド及びそれぞれのヒトの相当物用に生成した。数名のＨＬＡ－Ａ＊０２健常ドナー（最大１９名のドナー）からＰＢＭＣを採取し、ＣＤ１３７及びＣＤ８の選択後に濃縮し、ＥＯ２４６３ペプチドをロードしたＴ２細胞で複数回のインビトロ増殖を行い、特異的Ｔ細胞クローンの数を増やした。蛍光マルチマーを用いたサイトメトリー分析を使用するＯＭＰペプチド特異的ＣＤ８Ｔ細胞の検出は、濃縮したＣＤ８Ｔ細胞集団で行った。
図１７は、１名のＨＬＡ－Ａ２健常ドナーで得られた結果を示す。このドナーの場合、細胞増殖により、ＭＳ４Ａ１－Ｂ４特異的細胞（１９．７％）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１特異的細胞（１３％）、ＣＤ２２－Ｂ１特異的細胞（４．６％）、及びＣＤ３７－Ｂ１特異的細胞（２．５％）の検出が可能である。
結論として、これらの結果は、健常ＨＬＡ－Ａ２ドナーの血中に、マイクロバイオーム由来ペプチドと、重要なことには、ヒトの相当するペプチドをも認識できるＣＤ８Ｔ細胞が存在することを示している。
３．２ 抗原性ペプチド特異的ＣＤ８Ｔ細胞傷害性機能
前記にしたがって増殖させたＣＤ８＋Ｔ細胞を使用して、各種比率のターゲット細胞及びエフェクター細胞の存在下にて細胞傷害性アッセイを行い、フローサイトメトリーの読み取りを使用して、それらの細胞傷害能を評価した。ターゲット細胞は、細菌ペプチド又はヒトの相当するペプチドをロードしたＴ２細胞株とした。ネガティブコントロールは、ロードされていないＴ２細胞と、無関係なペプチドをロードしたＴ２細胞とした。図１８に示すように、インビトロで増殖させた抗原性ペプチド特異的ヒトＴ細胞クローンは、全ての細菌ペプチド、ＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ３７Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４をロードしたＴ２細胞を死滅させる能力を有する。より重要なことに、インビトロで増殖させたＣＤ２２－Ｂ１、ＣＤ３７Ｂ１、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１、及びＭＳ４Ａ１－Ｂ４特異的ヒトＴ細胞クローンは、染色により交差反応性が観察されると、ヒトＴＮＦＲ１３Ｃ（ＢＡＦＦ－Ｒ）又はＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）ペプチドをロードしたＴ２細胞を死滅させることができた（図１７）。
全体として、これらの結果は、健常ボランティアに、微生物ペプチドを認識することができ、且つ微生物ペプチド及びヒトの相当物でターゲットを死滅させることができるＴ細胞クローンが存在することを示す。これらのデータは、Ｔ細胞クローンが健常ドナーで得られていることから特に有望であり、したがって、本発明の抗原性ペプチドによる免疫化に曝露させた患者において特定のＴ細胞クローンを効率的に増幅させることができることが予想できた。
実施例４：更なる抗原性ペプチドは、ＨＬＡ－Ａ ＊ ０２０１対立遺伝子に対して優れた親和性を有する
次に、更に選択した抗原性ペプチド及びヒト腫瘍抗原の対応する断片（ヒト参照ペプチド）の、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１対立遺伝子に対する結合親和性をインビトロで確認した。
即ち、配列番号１１０（「ＹＩＦＥＨＰＥＬＬ」、本明細書ではＣＤ２２－Ｂ１とも呼ばれる）、配列番号１０７（「ＬＩＦＥＨＰＥＲＶ」、本明細書ではＣＤ２２－Ｂ１２とも呼ばれる）、及び配列番号１０８（「ＲＶＦＥＨＰＥＬＶ」、本明細書ではＣＤ２２－Ｂ１３とも呼ばれる）の抗原性ペプチドを、ＣＤ２２に由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＷＶＦＥＨＰＥＴＬ」、配列番号２７０、本明細書ではＣＤ２２－Ｈ１とも呼ばれる）と比較した。
更に、配列番号１１４（「ＦＬＡＦＶＰＬＱＬ」、本明細書ではＣＤ３７－Ｂ１とも呼ばれる）、配列番号１１９（「ＩＬＡＦＶＰＬＹＬ」、本明細書ではＣＤ３７－Ｂ１２とも呼ばれる）、配列番号１２０（「ＩＭＡＦＶＰＬＡＶ」、本明細書ではＣＤ３７－Ｂ１３とも呼ばれる）、配列番号４９１（「ＦＬＡＦＶＰＬＤＶ」、本明細書ではＣＤ３７－Ｂ１４とも呼ばれる）、及び配列番号４９３（「ＶＬＡＦＶＰＬＧＶ」、本明細書ではＣＤ３７－Ｂ１５とも呼ばれる）の抗原性ペプチドを、ＣＤ３７に由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＧＬＡＦＶＰＬＱＩ」、配列番号２７１、本明細書ではＣＤ３７－Ｈ１とも呼ばれる）と比較した。
更に、配列番号２２０（「ＬＭＦＧＡＰＡＬＶ」、本明細書ではＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１とも呼ばれる）、配列番号２１２（「ＦＬＦＧＡＰＡＳＡ」、本明細書ではＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１１とも呼ばれる）、配列番号２１７（「ＬＬＦＧＡＰＡＧＶ」、本明細書ではＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１２とも呼ばれる）、及び配列番号２２４（「ＶＬＦＧＡＰＡＹＬ」、本明細書ではＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｂ１３とも呼ばれる）の抗原性ペプチドを、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（「ＬＬＦＧＡＰＡＬＬ」、配列番号２７９、本明細書ではＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｈ１とも呼ばれる）と比較した。
更に、配列番号６５の配列（「ＡＭＮＳＬＳＬＹＩ」、本明細書ではＭＳ４Ａ１－Ｂ４とも呼ばれる）、配列番号７０の配列（「ＹＭＮＳＬＳＬＡＬ」、本明細書ではＭＳ４Ａ１－Ｂ４２とも呼ばれる）、及び配列番号４７７の配列（「ＡＭＮＳＬＳＬＴＶ」、本明細書ではＭＳ４Ａ１－Ｂ４３とも呼ばれる）の抗原性ペプチドを、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０としても知られる）に由来する対応する参照ヒトペプチド（「ＩＭＮＳＬＳＬＦＡ」、配列番号２６４、本明細書ではＭＳ４Ａ１－Ｈ４とも呼ばれる）と比較した。
Ａ．材料及び方法
Ａ１．Ｔ２細胞株に対するペプチドの親和性の測定
実験プロトコルは、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１によって提示されたペプチドについて検証したものと同様である（Ｔｏｕｒｄｏｔ ｅｔ ａｌ．， Ａ ｇｅｎｅｒａｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ｌｏｗ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ＨＬＡ－Ａ２．１－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｙｐｔｉｃ ｔｕｍｏｒ ｅｐｉｔｏｐｅｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０００ Ｄｅｃ； ３０（１２）：３４１１－２１）。ペプチドの親和性測定は、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１分子を発現するが、ＴＡＰ１／２陰性であり、内因性ペプチドを提示することができないヒト腫瘍細胞Ｔ２で達成される。
Ｔ２細胞（１ウェル当たり５．１０４細胞）を、β２ミクログロブリンを１００ｎｇ／μｌで添加した無血清培地（ＴｅｘＭａｃｓ）中で、１００μＭ～０．１μＭ（４点：１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ）でペプチド濃度を低下させて、３７℃で１６時間インキュベートする。次いで、細胞を２回洗浄し、ＰＥに結合させた抗ＨＬＡ－Ａ２抗体（クローンＢＢ７．２、ＢＤ Ｐｈａｒｍａｇｅｎ）でマークする。
分析は、ＦＡＣＳ（Ｍａｃｓｑｕａｎｔ ａｎａｌｙｚｅｒ １０－Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）によって行う。
各ペプチド濃度について、関心のあるペプチドに関連する標識の幾何平均をバックグラウンドノイズから減じ、１００μＭの濃度における参照ペプチドＨＩＶ ｐｏｌ ５８９－５９７で得られたＨＬＡ－Ａ＊０２０２標識の幾何平均のパーセンテージとして報告する。
Ａ２．ペプチドの可溶化
各ペプチドは、アミノ酸組成を考慮して可溶化される。システイン、メチオニン、又はトリプトファンを含まないペプチドの場合、ＤＭＳＯを総体積の最大１０％まで添加できる。他のペプチドは、水又はＰＢＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁する。
Ｂ．結果
結果を、図１９～図２２に示す。試験したヒト参照エピトープＣＤ２２－Ｈ１（図１９）、ＣＤ３７－Ｈ１（図２０）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ－Ｈ１（図２１）、及びＭＳ４Ａ１－Ｈ４（図２２）のそれぞれについて、本発明に係るそれぞれの抗原性ペプチドは、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１に対してより強い結合親和性を示す。
まとめると、前記結果は、本発明に係る抗原性ペプチドが、対応するヒト腫瘍抗原断片より、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１に対してより強い結合親和性を示すことを示している。上で概説したように、いかなる理論にも拘束されるものではないが、本発明に係る抗原性ペプチドのかかる強力な結合親和性は、免疫応答を高める能力（即ち、免疫原性）を反映すると考えられる。

Claims (75)

  1. ヒトＢ細胞腫瘍抗原に由来する抗原性ペプチドであって、前記抗原性ペプチドが、腫瘍抗原の参照エピトープと同一のコア配列を共有し、共有される前記コア配列が、ヒトのマイクロバイオータにおいて高い存在率を有することを特徴とする、抗原性ペプチド。
  2. 前記ヒトのマイクロバイオータにおける前記共有されるコア配列の前記存在率が、３０％より高い、請求項１に記載の抗原性ペプチド。
  3. 前記抗原性ペプチドが、配列番号３１６、３０４～３１５、３１７～４７２、及び５０１～５０９のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる、請求項１又は２に記載の抗原性ペプチド。
  4. 配列番号３１６、３０４～３１５、３１７～４７２、及び５０１～５０９のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなることを特徴とする、抗原性ペプチド。
  5. 配列番号３１６、３０４～３１５、及び３１７～３２６のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる、請求項４に記載の抗原性ペプチド。
  6. 配列番号１～２５７及び４７６～５００のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチドであって、任意に、１個又は２個のアミノ酸残基が、置換、欠失、又は付加されていてもよいことを特徴とする、抗原性ペプチド。
  7. 前記コア配列が、維持されている、請求項６に記載の抗原性ペプチド。
  8. 前記抗原性ペプチドが、配列番号２５８～２８０のいずれか；好ましくは、配列番号２５８、２６０～２６６、２７０、２７１、２７９、及び２８０のいずれか；より好ましくは、配列番号２６０、２６４、２７０、２７１、２７９、及び２８０のいずれか；更により好ましくは、配列番号２６４、２７０、２７１、及び２７９のいずれかで表されるヒト参照ペプチドのマイクロバイオータ多様体を含む又はからなる、請求項１から７のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  9. 配列番号２５８～２８０のいずれか；好ましくは、配列番号２５８、２６０～２６６、２７０、２７１、２７９、及び２８０のいずれか；より好ましくは、配列番号２６０、２６４、２７０、２７１、２７９、及び２８０のいずれか；更により好ましくは、配列番号２６４、２７０、２７１、及び２７９のいずれかで表されるヒト参照ペプチドのマイクロバイオータ多様体を含む又はからなることを特徴とする、抗原性ペプチド。
  10. 前記抗原性ペプチドが、配列番号３１６、３０４～３１５、及び３１７～４７２のいずれかで表される、好ましくは、配列番号３１６、３０４～３１５、及び３１７～３２６のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる、請求項１から９のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  11. 前記抗原性ペプチドが、９又は１０アミノ酸の長さを有する、請求項１から１０のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  12. 前記抗原性ペプチドが、ＭＨＣクラスＩ分子に、中程度に、強力に、又は非常に強力に結合する、請求項１から１１のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  13. 前記抗原性ペプチドが、前記同一のコア配列を共有する前記ヒトＢ細胞腫瘍抗原の前記参照エピトープに対してＴ細胞交差反応性を誘発する、請求項１から１２のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  14. 前記抗原性ペプチドが、配列番号２８１～３０３のいずれか；好ましくは、配列番号２８１、２８３～２８９、２９３、２９４、３０２、及び３０３のいずれか；より好ましくは、配列番号２８３、２８７、２９３、２９４、３０２、及び３０３のいずれか；更により好ましくは、配列番号２８７、２９３、２９４、及び３０２のいずれかで表される（コア）配列を含む、請求項１から１３のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  15. 前記同一のコア配列を共有する前記ヒトＢ細胞腫瘍抗原の前記参照エピトープが、前記抗原性ペプチドより、ＭＨＣＩ分子に弱く結合する、請求項１から１４のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  16. 前記抗原性ペプチドが、前記ヒトのマイクロバイオータで発現する少なくとも１つのタンパク質中に同定されるマイクロバイオータ多様体である、請求項１から１５のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  17. 前記ヒトのマイクロバイオータで発現する前記タンパク質が分泌される又は膜貫通ドメインを含む、請求項１２に記載の抗原性ペプチド。
  18. 前記抗原性ペプチドが、７０％を超える切断確率スコアを有する、請求項１から１７のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  19. 前記抗原性ペプチドが、配列番号１１０、２２０、１～１０９、１１１～２１９、２２１～２５７、及び４７６～５００のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる、請求項１から１８のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  20. 配列番号１１０、２２０、１～１０９、１１１～２１９、２２１～２５７、及び４７６～５００のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなることを特徴とする、抗原性ペプチド。
  21. 前記抗原性ペプチドが、配列番号１～１２、３４～３５、３６～３９、４０、４１～６４、６５～７０、４７６～４８４、７１～８０、８１～８７、１０６～１１０、４８５～４８８、１１１～１３０、４８９～４９３、２１０～２２５、４９４～５００、及び２２６～２５７のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなり；好ましくは、前記抗原性ペプチドが、配列番号３４～３５、６５～７０、４７６～４８４、１０６～１１０、４８５～４８８、１１１～１３０、４８９～４９３、２１０～２２５、４９４～５００、及び２２６～２５７のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなり；より好ましくは、前記抗原性ペプチドが、配列番号６５～７０、４７６～４８４、１０６～１１０、４８５～４８８、１１１～１３０、４８９～４９３、２１０～２２５、及び４９４～５００のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる、請求項１から２０のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  22. 前記抗原性ペプチドが、配列番号１０、３４、３５、３９、４０、６１、６８、７０、７２、８６、１０７～１１０、１１４、１１７、１１９、１２０、２１２、２１７、２２０、２２４、２２７、２３１、４７７、４９１、及び４９３のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む又はからなる、請求項１から２１のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  23. 前記抗原性ペプチドが、配列番号１１０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる、請求項１から２２のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  24. 前記抗原性ペプチドが、配列番号１１４で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる、請求項１から２３のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  25. 前記抗原性ペプチドが、配列番号２２０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる、請求項１から２４のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  26. 前記抗原性ペプチドが、配列番号６５で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる、請求項１から２５のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  27. 前記抗原性ペプチドの長さが、３０アミノ酸を超えない、請求項１から２６のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  28. 前記抗原性ペプチドの長さが、２５アミノ酸を超えない、請求項１から２７のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  29. 前記抗原性ペプチドの長さが、２０アミノ酸を超えない、請求項１から２８のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  30. 前記抗原性ペプチドの長さが、１５アミノ酸を超えない、請求項１から２９のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  31. 前記抗原性ペプチドの長さが、１０アミノ酸を超えない、請求項１から３０のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  32. 前記抗原性ペプチドが、完全長（マイクロバイオータ）タンパク質ではない、請求項１から３１のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  33. 請求項１から３２のいずれかに記載の抗原性ペプチドを含むことを特徴とする、免疫原性化合物。
  34. 前記抗原性ペプチドが、担体分子に結合されている、請求項３３に記載の免疫原性化合物。
  35. 前記担体分子が、担体タンパク質又は担体ペプチドである請求項３４に記載の免疫原性化合物。
  36. 式（Ｉ）のポリペプチドを含む又はからなる、請求項３３から３５のいずれかに記載の免疫原性化合物。
    ＰｅｐＮｔ－ＣＯＲＥ－ＰｅｐＣｔ （Ｉ）
    （式中、
    －「ＰｅｐＮｔ」は、０～５００個のアミノ酸残基の長さを有するポリペプチドからなり、前記式（Ｉ）のポリペプチドのＮ末端に位置し、
    －ＣＯＲＥは、請求項１から３２のいずれかに定義される抗原性ペプチドからなり、
    －「ＰｅｐＣｔ」は、０～５００個のアミノ酸残基の長さを有するポリペプチドからなり、前記式（Ｉ）のポリペプチドのＣ末端に位置する。）
  37. －請求項１から３２のいずれかに記載の抗原性ペプチドの少なくとも１つ、又は
    －請求項３３から３６のいずれかに記載の免疫原性化合物の少なくとも１つと、
    任意に、アジュバントと、がロードされたことを特徴とする、ナノ粒子。
  38. 請求項１から３２のいずれかに記載の抗原性ペプチド又は請求項３３から３６のいずれかに記載の免疫原性化合物がロードされたことを特徴とする、細胞。
  39. 前記細胞が、抗原提示細胞、好ましくは樹状細胞である、請求項３８に記載の細胞。
  40. 請求項１から３２のいずれかに記載の抗原性ペプチド、請求項３６に定義される前記式（Ｉ）のポリペプチド、又は請求項３３から３６のいずれかに記載の、ペプチド又はタンパク質である免疫原性化合物をコードすることを特徴とする、核酸。
  41. 前記核酸が、ＤＮＡ分子又はＲＮＡ分子であり、好ましくはゲノムＤＮＡ；ｃＤＮＡ；ｓｉＲＮＡ；ｒＲＮＡ；ｍＲＮＡ；アンチセンスＤＮＡ；アンチセンスＲＮＡ；リボザイム；相補的ＲＮＡ及び／又はＤＮＡ配列；発現エレメント、調節エレメント、及び／又はプロモーターを含む又は含まないＲＮＡ及び／又はＤＮＡ配列；ベクター；及びそれらの組合せから選択される、請求項４０に記載の核酸。
  42. 請求項４０又は４１に記載の核酸を含むことを特徴とする、宿主細胞。
  43. 前記核酸が、ベクターである、請求項４２に記載の宿主細胞。
  44. 前記宿主細胞が、細菌細胞、好ましくは腸内細菌細胞である、請求項４２又は４３に記載の宿主細胞。
  45. 請求項１から３２のいずれかに記載の抗原性ペプチドに特異的であることを特徴とする、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）。
  46. －請求項１から３２のいずれかに記載の抗原性ペプチド、
    －請求項３３から３６のいずれかに記載の免疫原性化合物、
    －請求項３７に記載のナノ粒子、
    －請求項３８又は３９に記載の細胞、
    －請求項４０又は４１に記載の核酸、
    －請求項４２から４４のいずれかに記載の宿主細胞、又は
    －請求項４５に記載の細胞傷害性Ｔリンパ球、及び
    任意に、１以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  47. 前記組成物が、
    （ｉ）請求項１から３２のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる抗原性ペプチド；
    （ｉｉ）請求項３３から３６のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる免疫原性化合物；
    （ｉｉｉ）請求項３７に記載の少なくとも２つの異なるナノ粒子；
    （ｉｖ）請求項４０又は４１に記載の少なくとも２つの異なる核酸；又は
    （ｖ）請求項４５に記載の少なくとも２つの異なる細胞傷害性Ｔリンパ球、
    を含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. （ｉ）～（ｖ）のいずれかに記載の少なくとも３つ又は４つの異なる成分、好ましくは３つ又は４つの異なる抗原性ペプチドを含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
  49. 前記少なくとも３つ又は４つの異なる活性成分が、
    －配列番号１１０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド；
    －配列番号１１４で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド；
    －配列番号２２０で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド；及び
    －任意に、配列番号６５で表されるアミノ酸配列を含む又はからなる抗原性ペプチド、
    に関する、請求項４８に記載の医薬組成物。
  50. ヘルパーペプチド、好ましくは、配列番号４７５で表されるアミノ酸配列を含む又はからなるペプチドを更に含む、請求項４６から４９のいずれかに記載の医薬組成物。
  51. －請求項１から３２のいずれかに記載の抗原性ペプチド、
    －請求項３３から３６のいずれかに記載の免疫原性化合物、
    －請求項３７に記載のナノ粒子、
    －請求項３８又は３９に記載の細胞、
    －請求項４０又は４１に記載の核酸、
    －請求項４２から４４のいずれかに記載の宿主細胞、
    －請求項４５に記載の細胞傷害性Ｔリンパ球、又は
    －請求項４６から５０のいずれかに記載の医薬組成物、
    を含むことを特徴とする、キット。
  52. 前記抗原性ペプチド、前記免疫原性化合物、前記ナノ粒子、前記細胞、前記核酸、前記宿主細胞、前記細胞傷害性Ｔリンパ球、及び／又は前記医薬組成物を使用することによってＢ細胞悪性腫瘍を予防又は治療するための指示を含むパッケージインサート又は指示リーフレットを更に含む、請求項５１に記載のキット。
  53. 前記キットが、請求項１から３２のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる抗原性ペプチドを含む、請求項５１又は５２に記載のキット。
  54. 前記キットが、請求項３３から３６のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる免疫原性化合物を含む、請求項５１又は５２に記載のキット。
  55. 前記キットが、請求項３７に記載の少なくとも２つの異なるナノ粒子を含む、請求項５１又は５２に記載のキット。
  56. 前記キットが、請求項４０又は４１に記載の少なくとも２つの異なる核酸を含む、請求項５１又は５２に記載のキット。
  57. 前記キットが、請求項４５に記載の少なくとも２つの異なる細胞傷害性Ｔリンパ球を含む、請求項５１又は５２に記載のキット。
  58. 請求項１から３２のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる抗原性ペプチドの併用。
  59. 請求項３３から３６のいずれかに記載の少なくとも２つの異なる免疫原性化合物の併用。
  60. 請求項３７に記載の少なくとも２つの異なるナノ粒子の併用。
  61. 請求項４０又は４１に記載の少なくとも２つの異なる核酸の併用。
  62. 請求項４５に記載の少なくとも２つの異なる細胞傷害性Ｔリンパ球の併用。
  63. 前記少なくとも２つの異なる成分が、異なる組成物に含まれる請求項５８から６２のいずれかに記載の併用。
  64. 前記少なくとも２つの異なる成分が、同一の組成物に含まれる請求項５８から６２のいずれかに記載の併用。
  65. 前記少なくとも２つの異なる成分が、異なる投与経路を介して投与される請求項５８から６３のいずれかに記載の併用。
  66. 前記少なくとも２つの異なる成分が、同一の投与経路を介して投与される請求項５８から６４のいずれかに記載の併用。
  67. 前記少なくとも２つの異なる成分が、連続して投与される請求項５８から６３、６５、及び６６のいずれかに記載の併用。
  68. 前記少なくとも２つの異なる成分が、ほぼ同時に投与される請求項５８から６６のいずれかに記載の併用。
  69. 薬剤としての使用のための、請求項１から３２のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  70. Ｂ細胞悪性腫瘍の予防又は治療における使用のための、請求項１から３２のいずれかに記載の抗原性ペプチド。
  71. 医薬における使用のための、特に、Ｂ細胞悪性腫瘍の予防及び／又は治療における使用のための、
    請求項１から３２のいずれかに記載の抗原性ペプチド、
    請求項３３から３６のいずれかに記載の免疫原性化合物、
    請求項３７に記載のナノ粒子、
    請求項３８又は３９に記載の細胞、
    請求項４０又は４１に記載の核酸、
    請求項４２から４４のいずれかに記載の宿主細胞、
    請求項４５に記載の細胞傷害性Ｔリンパ球、
    請求項４６から５０のいずれかに記載の医薬組成物、
    請求項５１から５７のいずれかに記載のキット、又は
    請求項５８から６８のいずれかに記載の併用。
  72. 前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＮＯＳ(低悪性度リンパ腫から新たに形質転換したもの（ｄｅ ｎｏｖｏ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｆｒｏｍ ｉｎｄｏｌｅｎｔ））、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＴＣＨＲＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、及び濾胞性リンパ腫（ＦＬ）からなる群から選択されるＢ細胞リンパ腫である、請求項７０又は７１に記載の使用のための抗原性ペプチド、免疫原性化合物、ナノ粒子、細胞、核酸、宿主細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球、医薬組成物、キット、又は併用。
  73. それを必要とする対象において、Ｂ細胞悪性腫瘍を予防及び／又は治療する又はＢ細胞悪性腫瘍に対する抗腫瘍応答を開始、増強、又は延長するための方法であって、前記対象に、
    －請求項１から３２のいずれかに記載の抗原性ペプチド、
    －請求項３３から３６のいずれかに記載の免疫原性化合物、
    －請求項３７に記載のナノ粒子、
    －請求項３８又は３９に記載の細胞、
    －請求項４０又は４１に記載の核酸、
    －請求項４２から４４のいずれかに記載の宿主細胞、
    －請求項４５に記載の細胞傷害性Ｔリンパ球、
    －請求項４６から５０のいずれかに記載の医薬組成物、
    －請求項５１から５７のいずれかに記載のキット、又は
    －請求項５８から６８のいずれかに記載の併用、
    を投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
  74. 前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＮＯＳ(低悪性度リンパ腫から新たに形質転換したもの（ｄｅ ｎｏｖｏ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｆｒｏｍ ｉｎｄｏｌｅｎｔ））、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＴＣＨＲＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、及び濾胞性リンパ腫（ＦＬ）からなる群から選択されるＢ細胞リンパ腫である、請求項７３に記載の方法。
  75. 請求項１から３２のいずれかに記載の抗原性ペプチドを含むことを特徴とする、ペプチド－ＭＨＣ（ｐＭＨＣ）マルチマー。
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