JP2023500573A - 改変された細胞傷害性ｔ細胞及びその使用方法 - Google Patents

改変された細胞傷害性ｔ細胞及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、ａ）ヒトにおける事前選択された抗原に特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）と、ｂ）がん関連抗原に特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸とを含む、インビトロ改変細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）を提供する。本開示は、改変されたＣＴＬを産生する方法を提供する。本開示は、それを必要とする個体に、改変されたＣＴＬを投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。TIFF2023500573000173.tif72163

Description

相互参照
本出願は、２０１９年１０月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／９２５，１１１号の利益を主張するものであり、この出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
序文
適応免疫応答は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ、ヒトにおいてはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）複合体とも呼ばれる）による、Ｔ細胞の表面上に存在するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面上に非共有結合的に提示された低分子ペプチド抗原との結合によって行われる。この結合は免疫系のターゲティング機構を表し、Ｔ細胞調節（活性化または抑制）とエフェクター機能に必要不可欠な分子相互作用である。エピトープ特異的な細胞ターゲティングに続き、標的にされたＴ細胞は、ＡＰＣ上に存在する共刺激タンパク質の、Ｔ細胞上の対応共刺激タンパク質との結合により活性化される。エピトープ／ＴＣＲ結合と、ＡＰＣ共刺激タンパク質のＴ細胞共刺激タンパク質との結合の両方のシグナルは、Ｔ細胞の特異性及び活性化または抑制を駆動するのに必要とされる。ＴＣＲは任意のエピトープに特異的であるが、共刺激タンパク質はエピトープ特異的ではなく、その代わりに、すべてのＴ細胞上または多くのＴ細胞サブセット上に概して発現される。
概要
本開示は、ａ）ヒトにおける事前選択された抗原に特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）と、ｂ）がん関連抗原に特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸とを含む、インビトロ改変細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）を提供する。本開示は、改変されたＣＴＬを産生する方法を提供する。本開示は、それを必要とする個体に、改変されたＣＴＬを投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。
本開示による改変されたＣＴＬの生成及び使用の概略図である。 図２Ａ～２Ｄは、ＴＭＭＰの例示的な実施形態の概略図を提供する。 図３Ａ～３Ｇは、免疫グロブリンＦｃポリペプチドのアミノ酸配列（上から下に、配列番号３７６～３８７）を提供する。 図３－１の説明を参照のこと。 図３－１の説明を参照のこと。 図３－１の説明を参照のこと。 ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）（ＮＰ＿００４０３９．１；配列番号３８８）、チンパンジー（Ｐａｎ ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ）（ＮＰ＿００１００９０６６．１；配列番号３８８）、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）（ＮＰ＿００１０４０６０２．１；配列番号３８９）、ボス・トーラス（Ｂｏｓ ｔａｕｒｕｓ）（ＮＰ＿７７６３１８．１；配列番号３９０）、及びハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）（ＮＰ＿０３３８６５．２；配列番号３９１）由来のベータ－２ミクログロブリン（β２Ｍ）前駆体（すなわち、リーダー配列を含む）の複数のアミノ酸配列アラインメントを提供する。アミノ酸１～２０はシグナルペプチドである。 対立遺伝子Ａ＊０１０１（配列番号３９２）、Ａ＊１１０１（配列番号３９３）、Ａ＊２４０２（配列番号３９４）、及びＡ＊３３０３（配列番号３９５）の全長ヒトＨＬＡ重鎖のアミノ酸配列を提供する。 対立遺伝子Ｂ＊０７０２の全長ヒトＨＬＡ重鎖（配列番号３９６）のアミノ酸配列を提供する。 全長ヒトＨＬＡ－Ｃ重鎖（配列番号３９７）のアミノ酸配列を提供する。 リーダー配列、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを除いた、１１種の成熟ＭＨＣクラスＩ重鎖アミノ酸配列のアラインメントを提供する。 リーダー配列、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを除いた、１１種の成熟ＭＨＣクラスＩ重鎖アミノ酸配列のアラインメントを提供する。 ＨＬＡ－Ａ重鎖アミノ酸配列（上から下に、配列番号４０６、１８５、４０７～４１３）のアラインメントを提供する。 ＨＬＡ－Ａ重鎖アミノ酸配列（上から下に、配列番号４０６、１８５、４０７～４１３）のアラインメントを提供する。 ＨＬＡ－Ａコンセンサス配列（配列番号１８４）を提供する。 ＨＬＡ－Ｂ重鎖アミノ酸配列（上から下に、配列番号１９５、４１４～４１９）のアラインメントを提供する。 ＨＬＡ－Ｂ重鎖アミノ酸配列（上から下に、配列番号１９５、４１４～４１９）のアラインメントを提供する。 ＨＬＡ－Ｂコンセンサス配列（配列番号１９４）を提供する。 ＨＬＡ－Ｃ重鎖アミノ酸配列（上から下に、配列番号４２０～４２４、１９９、４２５～４２７）のアラインメントを提供する。 ＨＬＡ－Ｃ重鎖アミノ酸配列（上から下に、配列番号４２０～４２４、１９９、４２５～４２７）のアラインメントを提供する。 ＨＬＡ－Ｃコンセンサス配列（配列番号１９８）を提供する。 ＨＬＡ－Ｅ（配列番号４２８）、ＨＬＡ－Ｆ（配列番号４２９）、及びＨＬＡ－Ｇ（配列番号４３０）重鎖の各々についてのコンセンサスアミノ酸配列を提供する。可変アミノ酸（ａａ）の位置を、連続番号を付した「Ｘ」残基として示す。アミノ酸８４、１３９、及び２３６の位置には二重下線を引いている。 ＨＬＡ－Ａ（配列番号１８４）、ＨＬＡ－Ｂ（配列番号１９４）、ＨＬＡ－Ｃ（配列番号１９８）、ＨＬＡ－Ｅ（配列番号４３１）、ＨＬＡ－Ｆ（配列番号４３２）、及びＨＬＡ－Ｇ（配列番号４３３）のコンセンサスアミノ酸配列のアラインメントを提供する。
定義
用語「ポリヌクレオチド」及び「核酸」は、本明細書において同じ意味で用いられ、任意の長さを有するヌクレオチドのポリマー形態（リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれか）のことを意味する。それゆえ、この用語は、一本鎖、二本鎖、もしくは多本鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ－ＲＮＡハイブリッド、または、プリン塩基及びピリミジン塩基、もしくは、その他の天然ヌクレオチド塩基、化学的に修飾したヌクレオチド塩基もしくは生化学的に修飾したヌクレオチド塩基、非天然ヌクレオチド塩基、もしくは誘導体化されたヌクレオチド塩基を含むポリマー、を含むがこれらに限定されない。
用語「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、本明細書において同じ意味で用いられ、任意の長さを有するアミノ酸のポリマー形態のことを意味し、コード及び非コードアミノ酸、化学的にもしくは生化学的に修飾もしくは誘導体化されたアミノ酸、及び、修飾ペプチド主鎖を有するポリペプチドを含んでいてもよい。
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、別のポリヌクレオチドまたはポリペプチドに対する特定のパーセント「配列同一性」を有し、そのことは、アラインして２つの配列を比較する際に、塩基またはアミノ酸のパーセンテージが同一であり、同一の相対位置にあることを意味する。配列同一性については多数の異なる方法を用いて測定することができる。配列同一性を測定するために、様々な簡便な方法、及び、ｗｏｒｌｄ ｗｉｄｅ ｗｅｂにおいて、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｌｉ．ｇｏｖ／ＢＬＡＳＴ、ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｍｓａ／ｔｃｏｆｆｅｅ／、ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｍｓａ／ｍｕｓｃｌｅ／、ｍａｆｆｔ．ｃｂｒｃ．ｊｐ／ａｌｉｇｎｍｅｎｔ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／を含むサイトで利用可能なコンピュータプログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ、Ｔ－ＣＯＦＦＥＥ、ＭＵＳＣＬＥ、ＭＡＦＦＴなど）を使用して配列をアラインしてもよい。例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９０），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０を参照されたい。
用語「保存的アミノ酸置換」とは、類似した側鎖を有するアミノ酸残基のタンパク質における互換性のことを意味する。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の基は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンから構成され、脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の基はセリン及びスレオニンから構成され、アミド含有側鎖を有するアミノ酸の基はアスパラギン及びグルタミンから構成され、芳香族側鎖を有するアミノ酸の基は、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンから構成され、塩基性側鎖を有するアミノ酸の基は、リジン、アルギニン、及びヒスチジンから構成され、酸性側鎖を有するアミノ酸の基はグルタミン酸及びアスパラギン酸から構成され、硫黄含有側鎖を有するアミノ酸の基はシステイン及びメチオニンから構成される。例示的な保存的アミノ酸置換基は、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リジン－アルギニン、アラニン－バリン－グリシン、及びアスパラギン－グルタミンである。
本明細書で使用する場合、用語「免疫学的シナプス」または「免疫シナプス」は、概して、適応免疫応答の２つの相互作用する免疫細胞間の自然境界面（例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣ）または標的細胞と、エフェクター細胞（例えば、リンパ球）、エフェクターＴ細胞、ナチュラルキラー細胞などとの間の境界面を含む）のことを意味する。ＡＰＣとＴ細胞との間の免疫学的シナプスは、概して、例えば、開示全体が参照により本明細書に組み込まれるＢｒｏｍｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１；１９：３７５－９６に記載されているように、Ｔ細胞抗原受容体と主要組織適合遺伝子複合体分子との相互作用によって開始される。
「Ｔ細胞」は、ＣＤ３を発現するすべての型の免疫細胞を含み、例えば、ヘルパーＴ細胞（ＣＤ４＋細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋細胞）、Ｔ制御性細胞（Ｔｒｅｇ）、及びＮＫ－Ｔ細胞を含む。
本明細書で使用する場合、用語「免疫調節ポリペプチド」（「共刺激ポリペプチド」とも呼ばれる）としては、Ｔ細胞上の同族共免疫調節ポリペプチドに特異的に結合し、それにより、例えば、ペプチドをロードされた主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）ポリペプチドとＴＣＲ／ＣＤ３複合体が結合することによりもたらされた一次シグナルに加えて、増殖、活性化、分化などを含むがこれらに限定されないＴ細胞応答を介在するシグナルをもたらす、抗原提示細胞（ＡＰＣ）（例えば、樹状細胞、Ｂ細胞など）上のポリペプチドが挙げられる。免疫調節ポリペプチドとしては、ＣＤ７、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、４－１ＢＢＬ、ＯＸ４０Ｌ、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ－Ｌ）、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８３、ＨＬＡ－Ｇ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＨＶＥＭ、リンホトキシンベータ受容体、３／ＴＲ６、ＩＬＴ３、ＩＬＴ４、ＨＶＥＭ、Ｔｏｌｌリガンド受容体に結合するアゴニストまたは抗体、及びＢ７－Ｈ３と特異的に結合するリガンドを挙げることができるが、これらに限定されない。
上述のように、「免疫調節ポリペプチド」（本明細書ではまた「ＭＯＤ」と呼ぶ）は、Ｔ細胞上の同族共免疫調節ポリペプチドに特異的に結合する。
ＴＭＭＰの「免疫調節ドメイン」（「ＭＯＤ」）は、標的Ｔ細胞上に存在し得る同族共免疫調節ポリペプチドに結合する。
概して、Ｔ細胞調節ポリペプチド（ＴＭＰ）は、目的の抗原に特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を保有する標的Ｔ細胞に優先的に結合し、それを活性化するポリペプチドを含む。同様に、Ｔ細胞調節多量体ポリペプチド（ＴＭＭＰ）は、関心の抗原に特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を保有する標的Ｔ細胞に優先的に結合し、それを活性化する多量体Ｔ細胞調節ポリペプチドを含む。例えば、ＴＭＭＰは、２つのポリペプチド鎖：ａ）ｉ）ペプチドエピトープ（例えば、少なくとも４アミノ酸長（例えば、４アミノ酸～約２５アミノ酸長）であるペプチド）と、ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチドとを含む、第１のポリペプチド、ｂ）第２のＭＨＣポリペプチドを含む、第２のポリペプチド、及びｃ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド（第１及び／または第２のポリペプチドは、免疫調節ポリペプチドを含む）、を含む、少なくとも１つのヘテロ二量体を含み得る。ＴＭＰまたはＴＭＭＰはまた、「ｓｙｎＴａｃ」または「Ｉｍｍｕｎｏ－ＳＴＡＴ（商標）」と称されてもよい。
本発明で使用する場合、「異種由来」とは、天然の核酸またはタンパク質それぞれには見られない、ヌクレオチドまたはポリペプチドのことを意味する。
用語「発現構築物」または「ＤＮＡ構築物」は本明細書において同じ意味で用いられ、ベクターと少なくとも１つのインサートを含むＤＮＡ分子のことを意味する。
本発明で使用する場合、用語「親和性」とは、２つの物質（例えば、抗体及び抗原）の可逆結合における平衡定数のことを意味し、また解離定数（ＫＤ）で表される。親和性は、無関係なアミノ酸配列に対する抗体親和性の、少なくとも１倍超、少なくとも２倍超、少なくとも３倍超、少なくとも４倍超、少なくとも５倍超、少なくとも６倍超、少なくとも７倍超、少なくとも８倍超、少なくとも９倍超、少なくとも１０倍超、少なくとも２０倍超、少なくとも３０倍超、少なくとも４０倍超、少なくとも５０倍超、少なくとも６０倍超、少なくとも７０倍超、少なくとも８０倍超、少なくとも９０倍超、少なくとも１００倍超、もしくは、少なくとも１，０００倍超、またはそれ以上であってもよい。標的タンパク質に対する抗体の親和性は、例えば、約１００ナノモル（ｎＭ）～約０．１ｎＭ、約１００ｎＭ～約１ピコモル（ｐＭ）、もしくは約１００ｎＭ～約１フェムトモル（ｆＭ）、またはそれ以上であってもよい。本明細書で使用する場合、用語「結合力」とは、希釈後における、２つ以上の物質の複合体の解離に対する抵抗力のことを意味する。用語「免疫反応性」及び「優先的に結合する」は、抗体及び／または抗原結合断片に関し、本明細書において同じ意味で用いられる。本明細書に特に示されない限り、用語「約」は、数値に関して使用される場合、述べられる数値の±１０％の範囲を意味し、例えば、「約１０」は、９～１１の値を意味する。
用語「結合」は、本明細書で使用する場合（例えば、ＴＭＭＰのＴ細胞上のポリペプチド（例えば、Ｔ細胞受容体）への結合に関して、またはＣＡＲに存在する抗原結合ポリペプチドのがん関連抗原などの抗原への結合に関して）、２つの分子間の非共有結合相互作用を指す。用語「結合」は、本明細書で使用する場合（例えば、ＴＭＭＰのＴ細胞上のポリペプチド（例えば、Ｔ細胞受容体）への結合に関して、またはＣＡＲに存在する抗原結合ポリペプチドのがん関連抗原などの抗原への結合に関して）、２つの分子間の非共有結合相互作用を指す。非共有結合相互作用は、概して、１０－６Ｍ未満、１０－７Ｍ未満、１０－８Ｍ未満、１０－９Ｍ未満、１０－１０Ｍ未満、１０－１１Ｍ未満、１０－１２Ｍ未満、１０－１３Ｍ未満、１０－１４Ｍ未満、または１０－１５Ｍの解離定数（ＫＤ）を特徴とする。「親和性」は、非共有結合の強度を指し、高い結合親和性は低いＫＤと相関する。「特異的結合」は、概して、少なくとも約１０－７Ｍ以上、例えば、５×１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、５×１０－８Ｍ、１０－９Ｍ以上の親和性での結合を指す。「非特異的結合」は、概して、約１０－７Ｍ未満の親和性での結合（例えば、１０－６Ｍ、１０－５Ｍ、１０－４Ｍの親和性での結合）（例えば、リガンドの指定結合部位または受容体以外の部分へのリガンドの結合）のことを意味する。しかしながら、一部の文脈、例えば、ＴＣＲとペプチド／ＭＨＣ複合体との間の結合において、「特異的結合」は、１μＭ～１００μＭ、または１００μＭ～１ｍＭの範囲内であり得る。本明細書で使用する場合、「共有結合（ｃｏｖａｌｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ）」または「共有結合（ｃｏｖａｌｅｎｔ ｂｏｎｄ）」は、２つの異なる分子間に１つ以上の共有化学結合が形成されることを意味する。
本発明で使用する場合、用語「治療」、「治療すること」などは、概して、所望の薬理学的効果及び／または生理学的効果を得ることを意味する。その効果は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防するという観点において予防的であり得、及び／または、疾患及び／またはその疾患に起因する副作用の部分的または完全な治癒という観点において治療的であり得る。本明細書で使用する場合、「治療」は、哺乳動物の疾患または症状のあらゆる治療を網羅し、（ａ）その疾患または症状にかかりやすいが、まだそれを有すると診断されていない対象における疾患または症状の発症を予防すること、（ｂ）その疾患または症状を抑制すること、すなわち、その発症を阻止すること、及び／または、（ｃ）その疾患を軽減すること、すなわち、その疾患を退行させることを含む。疾患または傷害の発症前、その間、またはその後に、治療薬を投与してもよい。進行中の疾患の治療（治療は患者の望ましくない臨床症状を安定化または抑制する）には特に利点がある。このような治療は、望ましくは、罹患組織の機能が完全に喪失される前に実施される。本療法は、望ましくは、疾患の症候期中に、一部の例では、疾患の症候期後に投与される。
用語「個体」、「対象」、「宿主」及び「患者」は本明細書において同じ意味で用いられ、診断、治療または療法が望まれる任意の哺乳動物対象のことを意味する。哺乳動物としては、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、齧歯類（例えば、ラット、マウス）、ウサギ目（例えば、ウサギ）、有蹄類（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギなど）などが挙げられる。
本発明をさらに説明する前に、本発明が記載する特定の実施形態に限定されることはなく、それゆえ当然変化し得るということを理解されたい。本明細書で用いる専門用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることから、限定することを意図するものではないということを理解されたい。
数値の範囲を提供する場合、その範囲の上限と下限との間にある各介在値（文脈上明確に指示しない限り、下限値の単位の１０分の１まで）、及び、その明示範囲内の任意のその他明示値または介在値が本発明に包含されることを理解されたい。これら狭めた範囲の上限値及び下限値は、その狭めた範囲内に独立して含まれていてもよく、また、明示範囲内において特に除外した任意の値に従い、本発明に包含される。明示範囲がそれら上限値及び下限値のうちの１つまたは両方を含む場合、それら包含される上限値及び下限値のいずれかまたは両方を除外する範囲もまた本発明に包含される。
別途定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書に記載の方法及び物質と同様または同等の任意の方法及び物質を、本発明の実施または試験において使用することもできるが、好ましい方法及び物質については以下で説明する。本明細書で言及するすべての刊行物は、それら刊行物が引用する内容と関連させて本方法及び／または物質を開示及び説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意すべきである。このため、例えば、「改変されたＴ細胞」への言及は、複数のそのようなＴ細胞を含み、「Ｔ細胞調節多量体ポリペプチド」への言及は、１つ以上のＴ細胞調節多量体ポリペプチド及び当業者に周知のその同等物への言及を含み、同様に続く。さらに、特許請求の範囲が任意の要素を除外するように作成されてもよいということに留意されたい。したがって、この記述は、クレーム要素の列挙と関連させて、「単に」、「のみ」などの排他的な用語の使用、または、「否定的な」限定の使用が、先行詞として機能することを意図するものである。
分かりやすく個々の実施形態との関係において記載した本発明における特定の特徴を、さらに、単一の実施形態内において組み合わせて提供してもよいということを理解されたい。逆の言い方をすれば、簡潔にするため、単一の実施形態との関係において記載した本発明における様々な特徴を、さらに、別々に、または、任意の好適な副組み合わせで提供してもよい。本発明に属する実施形態のすべての組み合わせは、本発明により明示的に包含され、すべての組み合わせが個別にかつ明確に開示されるかのように本明細書において開示される。加えて、様々な実施形態及びそれらの要素におけるすべての副組み合わせもまた、本発明により明示的に包含され、すべてのこのような副組み合わせが個別にかつ明確に本明細書において開示されるかのように、本明細書において開示される。
本明細書に記載する刊行物は、単に本願の出願日前にそれらの開示を提供したに過ぎない。本明細書におけるいずれの内容も、本発明が、先行発明によりこのような刊行物に先行する権利を持たないことを認めるものとして解釈されるべきではない。さらに、提供した刊行物の日付は実際の刊行日とは異なる場合があり、個別に確認する必要が生じる場合がある。
詳細な説明
本開示は、ａ）ヒトにおける事前選択された抗原に特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）と、ｂ）がん関連抗原に特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸とを含む、インビトロ改変細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）を提供する。本開示は、改変されたＣＴＬを産生する方法を提供する。本開示は、それを必要とする個体に、改変されたＣＴＬを投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。
改変された細胞傷害性Ｔ細胞
本開示は、ａ）ヒトに存在する事前選択された抗原に特異的なＴＣＲと、ｂ）ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸とを含む、インビトロ改変Ｔ細胞を提供し、ＣＡＲは、がん関連抗原に結合する抗原結合ドメインを含む。本開示は、ある量の（集団の）標的の改変されたＴ細胞を含むインビトロ組成物を提供し、標的の改変されたＴ細胞は、ａ）ヒトに存在する事前選択された抗原に特異的なＴＣＲと、ｂ）ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸とを含み、ＣＡＲは、がん関連抗原に結合する抗原結合ドメインを含む。本開示は、ａ）ヒトに存在する事前選択された抗原に特異的なＴＣＲと、ｂ）ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸とを含む、インビトロ改変ＣＴＬを提供し、ＣＡＲは、がん関連抗原に結合する抗原結合ドメインを含む。本開示は、ある量の（集団の）標的の改変されたＣＴＬを含む、インビトロ組成物を提供し、標的の改変されたＣＴＬは、ａ）ヒトに存在する事前選択された抗原に特異的なＴＣＲと、ｂ）ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸とを含み、ＣＡＲは、がん関連抗原に結合する抗原結合ドメインを含む。
本開示のインビトロ組成物は、標的の改変されたＴ細胞（例えば、標的の改変されたＣＴＬ）以外の改変された細胞（例えば、ＣＴＬなどのＴ細胞）を含有してもよい改変されたＴ細胞の集団を含み得る。そのような細胞は、「非標的の改変されたＴ細胞」と称され、ここで、非標的Ｔ細胞には、非標的ＣＴＬが含まれ得る。非標的の改変されたＴ細胞は、事前選択された抗原に特異的でないＴＣＲを含む。このため、本開示のインビトロ組成物は、標的の改変されたＴ細胞（例えば、標的の改変されたＣＴＬ）及び非標的の改変されたＴ細胞（例えば、非標的の改変されたＣＴＬ）を含む不均質な集団であり得る。一部の例では、組成物中のＴ細胞の総数の１％～２０％が標的の改変されたＴ細胞（例えば、標的の改変されたＣＴＬ）である。一部の例では、組成物中のＴ細胞の総数の１％～５％、５％～１０％、１０％～１５％、または１５％～２０％が、標的の改変されたＴ細胞（例えば、標的の改変されたＣＴＬ）である。一部の例では、組成物中のＴ細胞の総数の少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または９９％超が、標的の改変されたＴ細胞（例えば、標的の改変されたＣＴＬ）である。一部の例では、組成物中のＴ細胞の総数の２０％～３０％、３０％～４０％、４０％～５０％、５０％～６０％、６０％～７０％、７０％～８０％、８０％～９０％、または９０％～１００％が、標的の改変されたＴ細胞（例えば、標的の改変されたＣＴＬ）である。したがって、一部の例では、組成物中のＴ細胞の集団は、標的の改変されたＴ細胞（例えば、標的の改変されたＣＴＬ）の実質的に均質な集団である。特に示されない限り、本明細書で使用する場合、用語「実質的に」は、「完全に、または主としてではあるが完全にではない」ことを意味する。よって、例えば、「実質的に均質な集団」は、完全に均質であるか、または主として均質であるが完全には均質ではない集団を意味する。
上述のように、標的の改変されたＴ細胞（例えば、標的の改変されたＣＴＬ）は、ヒトに存在する事前選択された抗原に特異的なＴＣＲを含む（例えば、その細胞表面上で発現する）。そのような抗原は、ヒトに感染する病原体の抗原であり得る。そのような抗原は、ヒトに投与されるワクチンに存在する抗原であり得る。一部の例では、抗原はウイルス抗原である。一部の例では、ウイルス抗原は、ヒト集団の大部分に感染するウイルスによってコードされ、そのようなウイルスには、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルスなどが含まれる。一部の例では、抗原は、細菌エピトープ、例えば、ワクチンに含まれ、ヒト集団の大部分が免疫を有する、細菌エピトープである。例えば、一部の例では、抗原は破傷風抗原である。
改変された標的Ｔ細胞を含むインビトロ組成物の使用を、図１に概略的に示す。インビトロ細胞集団は、がん関連抗原に特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変される。集団中の標的の改変されたＴ細胞は、ヒトに存在する事前選択された抗原に特異的なＴＣＲを含む。標的の改変されたＴ細胞を含むインビトロ組成物は、それを必要とする個体、例えば、がんを有する個体に投与することができる。改変された標的Ｔ細胞上に存在するＴＣＲによって結合されるペプチドエピトープを含むＴ細胞調節多量体ポリペプチド（ＴＭＭＰ）も、個体に投与することができる。ＴＭＭＰは、ＴＭＭＰに存在するペプチドエピトープに結合するＴＣＲを含むＴ細胞の活性化を提供する免疫調節ポリペプチドを含む。改変された標的Ｔ細胞（例えば、改変されたＣＴＬ）は、ＣＡＲが提示されるがん関連抗原を発現するがん細胞を標的とする。ＴＭＭＰは、改変された標的Ｔ細胞上に存在するＴＣＲに結合することにより、改変された標的Ｔ細胞を活性化する。そのような方法は、一般的なヒト病原体及び／または一般的に投与されるヒトワクチンと関連付けられるものなどの抗原に特異的なＴ細胞（例えば、ＣＴＬ）のヒト集団における存在を利用する。
キメラ抗原受容体
上述のように、改変されたＴ細胞は、がん関連抗原に特異的なＣＡＲを発現するように改変される。ＣＡＲは、概して、ａ）抗原結合ドメインを含む細胞外ドメイン（抗原結合ポリペプチド）と、ｂ）膜貫通領域と、ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメイン（細胞内シグナル伝達ポリペプチド）とを含む。一部の例では、ＣＡＲは、ａ）抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインと、ｂ）膜貫通領域と、ｃ）ｉ）１つ以上の共刺激ポリペプチド及びｉｉ）細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメインとを含む。一部の例では、ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間にヒンジ領域を含む。このため、一部の例では、ＣＡＲは、ａ）抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインと、ｂ）ヒンジ領域と、ｃ）膜貫通領域と、ｄ）細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメインとを含む。一部の例では、ＣＡＲは、ａ）抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインと、ｂ）ヒンジ領域と、ｃ）膜貫通領域と、ｄ）ｉ）１つ以上の共刺激ポリペプチド及びｉｉ）細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメインとを含む。
例示的なＣＡＲ構造は、当該技術分野で既知である（例えば、ＷＯ２００９／０９１８２６、ＵＳ２０１３０２８７７４８、ＷＯ２０１５／１４２６７５、ＷＯ２０１４／０５５６５７、ＷＯ２０１５／０９０２２９、及び米国特許第９，５８７，０２０号を参照されたい。
一部の例では、ＣＡＲは、一本鎖ポリペプチドである。一部の例では、ＣＡＲは、二本鎖ポリペプチドである。概して、本明細書に開示される組成物を調製するために、当業者に既知の任意のＣＡＲ構造を使用して、Ｔ細胞を改変してもよい。
様々な腫瘍抗原に特異的なＣＡＲは、当該技術分野で既知であり、例えば、ＣＤ１７１特異的ＣＡＲ（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ（２００７）１５（４）：８２５－８３３）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ特異的ＣＡＲ（Ｍｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ（２０１２）２３（１０）：１０４３－１０５３）、ＥＧＦ－Ｒ特異的ＣＡＲ（Ｋｏｂｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ（２０１４）１０７（１）：３６４）、炭酸脱水酵素ＩＸ型特異的ＣＡＲ（Ｌａｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ（２０１６）４４（３）：９５１－９５９）、葉酸受容体－α（ＦＲ－α）特異的ＣＡＲ（Ｋｅｒｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００６）１２（２０）：６１０６－６０１５）、ＨＥＲ２特異的ＣＡＲ（Ａｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（２０１５）３３（１５）１６８８－１６９６、Ｎａｋａｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ（２０１１）１９（１２）：２１３３－２１４３、Ａｈｍｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ（２００９）１７（１０）：１７７９－１７８７、Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ（２０１６）２６（７）：８５０－８５３、Ｍｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ（２０１０）１８（４）：８４３－８５１、Ｇｒａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ（２０１３）９（２）：３２）、ＣＥＡ特異的ＣＡＲ（Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０１５）２１（１４）：３１４９－３１５９）。ＩＬ－１３Ｒα２特異的ＣＡＲ（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０１５）２１（１８）：４０６２－４０７２）、ガングリオシドＧＤ２特異的ＣＡＲ（Ｌｏｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０１１）１１８（２３）：６０５０－６０５６、Ｃａｒｕａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ（２０１５）２１（５）：５２４－５２９、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１１：１）、ＥｒｂＢ２特異的ＣＡＲ（Ｗｉｌｋｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１２）３２（５）：１０５９－１０７０）、ＶＥＧＦ－Ｒ特異的ＣＡＲ（Ｃｈｉｎｎａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０１６）２２（２）：４３６－４４７）、ＦＡＰ特異的ＣＡＲ（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ（２０１４）２（２）：１５４－１６６）、メソテリン（ＭＳＬＮ）特異的ＣＡＲ（Ｍｏｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０１１）１７（１４）：４７１９－３０）、ＮＫＧ２Ｄ特異的ＣＡＲ（ＶａｎＳｅｇｇｅｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ（２０１５）２３（１０）：１６００－１６１０）、ＣＤ１９特異的ＣＡＲ（アキシカブタジンシロルーセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ（商標））、及びチサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。腫瘍特異的ＣＡＲの臨床試験を概説しているＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ ａｎｄ Ｏｎｃｏｌ（２０１８）１１：２２、Ｈｅｙｍａｎ ａｎｄ Ｙａｎ（２０１９）Ｃａｎｃｅｒｓ １１：ｐｉｉ：Ｅ１９１、Ｂａｙｂｕｔｔ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１０５：７１も参照されたい。
抗原結合ドメイン
上述のように、ＣＡＲは、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む。ＣＡＲに存在する抗原結合ドメインは、いずれの抗原結合ポリペプチドであってもよく、その様々な種類が当該技術分野で既知である。一部の例では、抗原結合ドメインは一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である。他の抗体ベースの認識ドメイン（ｃＡｂ ＶＨＨ（ラクダ科抗体可変ドメイン）及びヒト化バージョン、ＩｇＮＡＲ ＶＨ（サメ抗体可変ドメイン）及びヒト化バージョン、ｓｄＡｂ ＶＨ（単一ドメイン抗体可変ドメイン）及び「ラクダ化」抗体可変ドメインが好適である。一部の例では、抗原結合ドメインはナノボディである。
一部の例では、ＣＡＲの抗原結合ドメインによって結合される抗原は、ＭＵＣ１ポリペプチド、ＬＭＰ２ポリペプチド、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ｖＩＩＩポリペプチド、ＨＥＲ－２／ｎｅｕポリペプチド、黒色腫抗原ファミリーＡ、３（ＭＡＧＥ Ａ３）ポリペプチド、ｐ５３ポリペプチド、変異体ｐ５３ポリペプチド、ＮＹ－ＥＳＯ－１ポリペプチド、葉酸ヒドロラーゼ（前立腺特異的膜抗原；ＰＳＭＡ）ポリペプチド、がん胎児抗原（ＣＥＡ）ポリペプチド、Ｔ細胞によって認識される黒色腫抗原（ｍｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１）ポリペプチド、Ｒａｓポリペプチド、ｇｐ１００ポリペプチド、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）ポリペプチド、ｂｃｒ－ａｂｌポリペプチド、チロシナーゼポリペプチド、サバイビンポリペプチド、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）ポリペプチド、ｈＴＥＲＴポリペプチド、肉腫転位ブレークポイントポリペプチド、滑膜肉腫Ｘ（ＳＳＸ）ブレークポイントポリペプチド、ＥｐｈＡ２ポリペプチド、酸性ホスファターゼ、前立腺（ＰＡＰ）ポリペプチド、アポトーシスの黒色腫阻害物質（ＭＬ－ＩＡＰ）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）ポリペプチド、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合）ポリペプチド、ＮＡ１７ポリペプチド、ペアードボックス－３（ＰＡＸ３）ポリペプチド、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）ポリペプチド、アンドロゲン受容体ポリペプチド、サイクリンＢ１ポリペプチド、Ｎ－ｍｙｃがん原遺伝子（ＭＹＣＮ）ポリペプチド、Ｒａｓホモログ遺伝子ファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）ポリペプチド、チロシナーゼ関連タンパク質－２（ＴＲＰ－２）ポリペプチド、メソテリンポリペプチド、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）ポリペプチド、黒色腫関連抗原－１（ＭＡＧＥ Ａ１）ポリペプチド、シトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ１Ｂ１）ポリペプチド、胎盤特異的タンパク質１（ＰＬＡＣ１）ポリペプチド、ＢＯＲＩＳポリペプチド（ＣＣＣＴＣ結合因子またはＣＴＣＦとしても知られる）、ＥＴＶ６－ＡＭＬポリペプチド、乳癌抗原ＮＹ－ＢＲ－１ポリペプチド（アンキリン反復ドメイン含有タンパク質３０Ａとしても知られる）、Ｇタンパク質シグナル伝達の調節因子（ＲＧＳ５）ポリペプチド、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮癌細胞抗原（ＳＡＲＴ３）ポリペプチド、炭酸脱水酵素ＩＸポリペプチド、ペアードボックス－５（ＰＡＸ５）ポリペプチド、ＯＹ－ＴＥＳ１（精巣抗原、アクロシン結合タンパク質としても知られる）ポリペプチド、精子タンパク質１７ポリペプチド、リンパ球細胞特異的タンパク質－チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）ポリペプチド、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、Ａキナーゼアンカータンパク質－４（ＡＫＡＰ－４）、滑膜肉腫Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）ポリペプチド、Ｘ抗原ファミリーメンバー１（ＸＡＧＥ１）ポリペプチド、Ｂ７ホモログ３（Ｂ７Ｈ３、ＣＤ２７６としても知られる）ポリペプチド、レグマインポリペプチド（ＬＧＭＮ１、アスパラギニルエンドペプチダーゼとしても知られる）、Ｉｇ及びＥＧＦホモロジードメインを有するチロシンキナーゼ－２（Ｔｉｅ－２、アンジオポエチン－１受容体としても知られる）ポリペプチド、Ｐ抗原ファミリーメンバー４（ＰＡＧＥ４）ポリペプチド、血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦ２）ポリペプチド、ＭＡＤ－ＣＴ－１ポリペプチド、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）ポリペプチド、血小板由来成長因子受容体ベータ（ＰＤＧＦβ）ポリペプチド、ＭＡＤ－ＣＴ－２ポリペプチド、またはＦｏｓ関連抗原－１（ＦＯＳＬ）ポリペプチドから選択される。一部の例では、抗原はヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原である。一部の例では、抗原はアルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）抗原である。一部の例では、抗原はウィルムス腫瘍－１（ＷＴ１）抗原である。
ＣＡＲの抗原結合ポリペプチドは、例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３８、ＣＤ３０、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＥＲＢＢ２、ＣＡ１２５、ＭＵＣ－１、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＣＤ４４表面接着分子、メソテリン、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＥＧＦＲｖＩＩＩＩ、血管内皮成長因子受容体－２（ＶＥＧＦＲ２）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、ＭＡＧＥ－Ａ１、ＩＬ－１３Ｒ－ａ２、ＧＤ２などを含む、様々ながん関連抗原のうちのいずれかに結合することができる。がん関連抗原には、例えば、４－１ＢＢ、５Ｔ４、腺癌抗原、アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ＢＡＦＦ、Ｂ－リンパ腫細胞、Ｃ２４２抗原、ＣＡ－１２５、炭酸脱水酵素９（ＣＡ－ＩＸ）、Ｃ－ＭＥＴ、ＣＣＲ４、ＣＤ１５２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２００、ＣＤ２２、ＣＤ２２１、ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体）、ＣＤ２８、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ３３、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４４ ｖ６、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＥＡ、ＣＮＴＯ８８８、ＣＴＬＡ－４、ＤＲＳ、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３、ＦＡＰ、フィブロネクチンエクストラドメイン－Ｂ、葉酸受容体１、ＧＤ２、ＧＤ３ガングリオシド、糖タンパク質７５、ＧＰＮＭＢ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＧＦ、ヒト散乱因子受容体キナーゼ、ＩＧＦ－１受容体、ＩＧＦ－Ｉ、ＩｇＧ１、Ｌ１－ＣＡＭ、ＩＬ－１３、ＩＬ－６、インスリン様成長因子Ｉ受容体、インテグリンα５β１、インテグリンαｖβ３、ＭＯＲＡｂ－００９、ＭＳ４Ａ１、ＭＵＣ１、ムチンＣａｎＡｇ、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、ＮＰＣ－１Ｃ、ＰＤＧＦ－Ｒα、ＰＤＬ１９２、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＳＣＨ ９００１０５、ＳＤＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ＴＡＧ－７２、テネイシンＣ、ＴＧＦベータ２、ＴＧＦ－β、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、及びビメンチンも含まれる。
一部の例では、ＣＡＲの抗原結合ポリペプチドによって結合されるがん関連抗原は、ＡＦＰ、ＢＣＭＡ、ＣＤ１０、ＣＤ１１７、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１２８、ＣＤ１７１、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ５、ＣＤ５６、ＣＤ７、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＥＡ、ＣＬＤ１８、ＣＬＬ－１、ｃＭｅｔ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＧＤ－２、グリピカン－３、ＧＰＣ３、ＨＥＲ－２、カッパ免疫グロブリン、ＬｅＹ、ＬＭＰ１、メソテリン、ＭＧ７、ＭＵＣ１、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＰＤ－Ｌ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ１Ｒ、ＴＡＣＩ、及びＶＥＧＦＲ２から選択される。
一部の例では、がん関連抗原はＢＣＭＡである。一部の例では、がん関連抗原はＭＵＣ１である。一部の例では、がん関連抗原はＣＤ１９である。一部の例では、がん関連抗原はＡＦＰである。
様々ながん関連抗原結合抗体のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列は、当該技術分野において既知であり、このような抗体の軽鎖及び重鎖ＣＤＲも同様である。例えば、Ｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４６９、ＷＯ２００５／０１２４９３、ＵＳ２０１９／０１１９３７５、ＵＳ２０１３／００６６０５５を参照されたい。以下は、がん関連抗原に結合する抗体の非限定的な例である。
１）抗Ｈｅｒ２
一部の例では、抗Ｈｅｒ２抗体は、ａ）以下のアミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖と、ｂ）以下のアミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖と
を含む。
一部の例では、抗Ｈｅｒ２抗体は、上記に提供される軽鎖アミノ酸配列に存在する軽鎖可変領域（ＶＬ）と、上記に提供される重鎖アミノ酸配列に存在する重鎖可変領域（ＶＨ）とを含む。例えば、抗Ｈｅｒ２抗体は、ａ）アミノ酸配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３）に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬと、ｂ）アミノ酸配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号４）に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨとを含み得る。一部の例では、抗Ｈｅｒ２抗体は、Ｎ末端からＣ末端の順に、ａ）アミノ酸配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号４）に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨと、ｂ）リンカーと、ｃ）アミノ酸配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３）に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。好適なリンカーは、本明細書の他の箇所に記載され、例えば、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号５）を含み、ｎは、１～１０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の整数である。
一部の例では、抗Ｈｅｒ２抗体は、上記に提供される軽鎖アミノ酸配列に存在するＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３と、上記に提供される重鎖アミノ酸配列に存在するＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３とを含む。一部の例では、ＶＨ及びＶＬ ＣＤＲは、Ｋａｂａｔによって定義されるとおりである（例えば、上記の表１、及びＫａｂａｔ １９９１を参照されたい）。一部の例では、ＶＨ及びＶＬ ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａによって定義されるとおりである（例えば、上記の表１、及びＣｈｏｔｈｉａ １９８７を参照されたい）。
例えば、抗Ｈｅｒ２抗体は、アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡ（配列番号６）を有するＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＡＳＦＬＹ（配列番号７）を有するＶＬ ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＱＱＨＹＴＴＰＰ（配列番号８）を有するＶＬ ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＧＦＮＩＫＤＴＹ（配列番号９）を有するＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＩＹＰＴＮＧＹＴ（配列番号１０）を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹ（配列番号１１）を有するＶＨ ＣＤＲ３を含み得る。
一部の例では、抗Ｈｅｒ２抗体は、ｓｃＦｖ抗体である。例えば、抗Ｈｅｒ２ ｓｃＦｖは、以下のアミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１２）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
別の例として、一部の例では、抗Ｈｅｒ２抗体は、ａ）以下のアミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳＩＧＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＹＲＹＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＹＩＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１３）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と、ｂ）以下のアミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＤＹＴＭＤＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＤＶＮＰＮＳＧＧＳＩＹＮＱＲＦＫＧＲＦＴＬＳＶＤＲＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＬＧＰＳＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１４）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）とを含む。
一部の例では、抗Ｈｅｒ２抗体は、上記に提供される軽鎖アミノ酸配列に存在するＶＬと、上記に提供される重鎖アミノ酸配列に存在するＶＨとを含む。例えば、抗Ｈｅｒ２抗体は、ａ）アミノ酸配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳＩＧＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＹＲＹＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＹＩＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１５）に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬと、ｂ）アミノ酸配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＤＹＴＭＤＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＤＶＮＰＮＳＧＧＳＩＹＮＱＲＦＫＧＲＦＴＬＳＶＤＲＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＮＬＧＰＳＦＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１６）に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨとを含み得る。
一部の例では、抗Ｈｅｒ２抗体は、上記に提供される軽鎖アミノ酸配列に存在するＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３と、上記に提供される重鎖アミノ酸配列に存在するＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３とを含む。一部の例では、ＶＨ及びＶＬ ＣＤＲは、Ｋａｂａｔによって定義されるとおりである（例えば、上記の表１、及びＫａｂａｔ １９９１を参照されたい）。一部の例では、ＶＨ及びＶＬ ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａによって定義されるとおりである（例えば、上記の表１、及びＣｈｏｔｈｉａ １９８７を参照されたい）。
例えば、抗ＨＥＲ２抗体は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＩＧＶＡ（配列番号１７）を有するＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＡＳＹＲＹ（配列番号１８）を有するＶＬ ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＱＱＹＹＩＹＰＹ（配列番号１９）を有するＶＬ ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＧＦＴＦＴＤＹＴＭＤ（配列番号２０）を有するＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＤＶＮＰＮＳＧＧＳＩＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号２１）を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＬＧＰＳＦＹＦＤＹ（配列番号２２）を有するＶＨ ＣＤＲ３を含み得る。
一部の例では、抗Ｈｅｒ２抗体は、ｓｃＦｖである。例えば、一部の例では、抗Ｈｅｒ２ ｓｃＦｖは、以下のアミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１２）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
２）抗ＣＤ１９
抗ＣＤ１９抗体は、当該技術分野で既知であり、任意の抗ＣＤ１９抗体のＶＨ及びＶＬ、またはＶＨ及びＶＬ ＣＤＲが、ＣＡＲに含まれ得る。例えば、ＷＯ２００５／０１２４９３を参照されたい。
一部の例では、抗ＣＤ１９抗体は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ（配列番号２３）を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＡＳＮＬＶＳ（配列番号２４）を含むＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＳＴＥＤＰＷＴ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。一部の例では、抗ＣＤ１９抗体は、アミノ酸配列ＳＹＷＭＮ（配列番号２６）を含むＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧ（配列番号２７）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ（配列番号２８）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。一部の例では、抗ＣＤ１９抗体は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ（配列番号２３）を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＤＡＳＮＬＶＳ（配列番号２４）を含むＶＬ ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＱＱＳＴＥＤＰＷＴ（配列番号２５）を含むＶＬ ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＳＹＷＭＮ（配列番号２６）を含むＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧ（配列番号２７）を含むＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ（配列番号２８）を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。
一部の例では、抗ＣＤ１９抗体は、ｓｃＦｖである。例えば、一部の例では、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖは、以下のアミノ酸配列：
ＤＩＱＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮＷＹＱＱＩＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＶＳＧＩＰＰＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＫＶＤＡＡＴＹＨＣＱＱＳＴＥＤＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＲＰＧＳＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＡＦＳＳＹＷＭＮＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧＫＡＴＬＴＡＤＥＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＡＳＥＤＳＡＶＹＦＣＡＲＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号２９）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
３）抗メソテリン
抗メソテリン抗体は、当該技術分野で既知であり、任意の抗メソテリン抗体のＶＨ及びＶＬ、またはＶＨ及びＶＬ ＣＤＲが、ＣＡＲに含まれ得る。例えば、Ｕ．Ｓ．２０１９／００００９４４、ＷＯ２００９／０４５９５７、ＷＯ２０１４／０３１４７６、ＵＳＰＮ８，４６０，６６０、ＵＳ２０１３／００６６０５５、及びＷＯ２００９／０６８２０４を参照されたい。
一部の例では、抗メソテリン抗体は、
ａ）以下のアミノ酸配列：
ＤＩＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＳＤＩＧＧＹＮＳＶＳＷＹＱＱＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＹＧＶＮＮＲＰＳＧＶＳＮＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＤＩＥＳＡＴＰＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＧＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＳＳ（配列番号３０）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖と、
ｂ）以下のアミノ酸配列：
ＱＶＥＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＤＰＧＤＳＲＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＱＬＹＧＧＴＹＭＤＧＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３１）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖と
を含む。
一部の例では、抗メソテリン抗体は、上記に提供される軽鎖アミノ酸配列に存在するＶＬと、上記に提供される重鎖アミノ酸配列に存在するＶＨとを含む。例えば、抗メソテリン抗体は、ａ）アミノ酸配列ＤＩＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＳＤＩＧＧＹＮＳＶＳＷＹＱＱＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＹＧＶＮＮＲＰＳＧＶＳＮＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＤＩＥＳＡＴＰＶＦＧＧＧＴＫ（配列番号３２）に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬと、ｂ）アミノ酸配列ＱＶＥＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＤＰＧＤＳＲＴＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＩＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＱＬＹＧＧＴＹＭＤＧＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３３）に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨとを含み得る。
一部の例では、抗メソテリン抗体は、上記に提供される軽鎖アミノ酸配列に存在するＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３と、上記に提供される重鎖アミノ酸配列に存在するＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３とを含む。一部の例では、ＶＨ及びＶＬ ＣＤＲは、Ｋａｂａｔによって定義されるとおりである（例えば、上記の表１、及びＫａｂａｔ １９９１を参照されたい）。一部の例では、ＶＨ及びＶＬ ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａによって定義されるとおりである（例えば、上記の表１、及びＣｈｏｔｈｉａ １９８７を参照されたい）。
例えば、抗メソテリン抗体は、アミノ酸配列ＴＧＴＳＳＤＩＧＧＹＮＳＶＳ（配列番号３４）を有するＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＭＩＹＧＶＮＮＲＰＳ（配列番号３５）を有するＶＬ ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＳＹＤＩＥＳＡＴＰ（配列番号３６）を有するＶＬ ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧ（配列番号３７）を有するＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＭＧＩＩＤＰＧＤＳＲＴＲＹＳＰ（配列番号３８）を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＱＬＹＧＧＴＹＭＤＧ（配列番号３９）を有するＶＨ ＣＤＲ３を含み得る。
抗メソテリン抗体は、ｓｃＦｖであり得る。１つの非限定的な例として、抗メソテリンｓｃＦｖは、以下のアミノ酸配列：
Figure 2023500573000002
（配列番号４０）
を含み得、配列中、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、下線が付されており、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、太字で示され、下線が付されている。
１つの非限定的な例として、抗メソテリンｓｃＦｖは、以下のアミノ酸配列：
Figure 2023500573000003
（配列番号４１）
を含み得、配列中、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、下線が付されており、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、太字で示され、下線が付されている。
４）抗ＢＣＭＡ
抗ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）抗体は、当該技術分野で既知であり、任意の抗ＢＣＭＡ抗体のＶＨ及びＶＬ、またはＶＨ及びＶＬ ＣＤＲが、ＣＡＲに含まれ得る。例えば、ＷＯ２０１４／０８９３３５、ＵＳ２０１９／０１５３０６１、及びＷＯ２０１７／０９３９４２を参照されたい。
一部の例では、抗ＢＣＭＡ抗体は、
ａ）以下のアミノ酸配列：
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＦＮＹＨＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＳＳＡＳＬＡＩＳＧＬＱＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＧＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＤＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号４２）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖と、
ｂ）以下のアミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＧＤＹＡＬＳＷＦＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＳＲＳＫＡＹＧＧＴＴＤＹＡＡＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＳＧＹＳＳＧＷＴＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号４３）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖と
を含む。
一部の例では、抗ＢＣＭＡ抗体は、上記に提供される軽鎖アミノ酸配列に存在するＶＬと、上記に提供される重鎖アミノ酸配列に存在するＶＨとを含む。例えば、抗ＢＣＭＡ抗体は、ａ）アミノ酸配列：
ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＮＴＶＮＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＦＮＹＨＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＳＳＡＳＬＡＩＳＧＬＱＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＮＧＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧ（配列番号４４）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬと、ｂ）アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＧＤＹＡＬＳＷＦＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＳＲＳＫＡＹＧＧＴＴＤＹＡＡＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＳＧＹＳＳＧＷＴＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶ（配列番号４５）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨとを含み得る。
一部の例では、抗ＢＣＭＡ抗体は、上記に提供される軽鎖アミノ酸配列に存在するＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３と、上記に提供される重鎖アミノ酸配列に存在するＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３とを含む。一部の例では、ＶＨ及びＶＬ ＣＤＲは、Ｋａｂａｔによって定義されるとおりである（例えば、上記の表１、及びＫａｂａｔ １９９１を参照されたい）。一部の例では、ＶＨ及びＶＬ ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａによって定義されるとおりである（例えば、上記の表１、及びＣｈｏｔｈｉａ １９８７を参照されたい）。
例えば、抗ＢＣＭＡ抗体は、アミノ酸配列ＳＳＮＩＧＳＮＴ（配列番号４６）を有するＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＹＨを有するＶＬ ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＡＡＷＤＤＳＬＮＧＷＶ（配列番号４７）を有するＶＬ ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＧＦＴＦＧＤＹＡ（配列番号４８）を有するＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＲＳＫＡＹＧＧＴＴ（配列番号４９）を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＳＳＧＹＳＳＧＷＴＰＦＤＹ（配列番号５０）を有するＶＨ ＣＤＲ３を含み得る。
抗ＢＣＭＡ抗体は、ｓｃＦｖであり得る。１つの非限定的な例として、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、以下のアミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＡＴＹＲＧＨＳＤＴＹＹＮＱＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＡＩＹＮＧＹＤＶＬＤＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＮＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＲＫＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号５１）
を含み得る。
別の例として、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、以下のアミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＮＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＲＫＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＡＴＹＲＧＨＳＤＴＹＹＮＱＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＡＩＹＮＧＹＤＶＬＤＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号５２）
を含み得る。
一部の例では、抗ＢＣＭＡ抗体は、アミノ酸配列ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号５３）を有するＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＹＴＳＮＬＨＳ（配列番号５４）を有するＶＬ ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＱＱＹＲＫＬＰＷＴ（配列番号５５）を有するＶＬ ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＮＹＷＭＨ（配列番号５６）を有するＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＡＴＹＲＧＨＳＤＴＹＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５７）を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＡＩＹＮＧＹＤＶＬＤＮ（配列番号５８）を有するＶＨ ＣＤＲ３を含み得る。
一部の例では、抗ＢＣＭＡ抗体は、ａ）以下のアミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＮＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＲＫＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号５９）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の例では、抗ＢＣＭＡ抗体は、ａ）以下のアミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＡＴＹＲＧＨＳＤＴＹＹＮＱＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＡＩＹＤＧＹＤＶＬＤＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号６０）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
一部の例では、抗ＢＣＭＡ抗体（例えば、文献においてベランタマブと称される抗体）は、アミノ酸配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＮＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＲＫＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号５９）を含む軽鎖と、アミノ酸配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＡＴＹＲＧＨＳＤＴＹＹＮＱＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＡＩＹＤＧＹＤＶＬＤＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号６０）を含む重鎖とを含む。
一部の例では、抗ＢＣＭＡ抗体は、抗体に連結されたがん化学療法剤を有する。例えば、一部の例では、抗ＢＣＭＡ抗体は、ＧＳＫ２８５７９１６（ベランタマブ－マフォドチン）であり、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）は、マレイミドカプロイルリンカーを介して抗ＢＣＭＡ抗体ベランタマブに連結している。
５）抗ＭＵＣ１
一部の例では、ＣＡＲ内に存在する抗原結合ポリペプチドは、ＭＵＣ１に特異的な一本鎖Ｆｖである。例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．６：５６２、Ｔｈｉｅ ｅｔ ａｌ．（２０１１）ＰＬｏＳＯｎｅ ６：ｅ１５９２１、Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｌｅｕｋｅｍｉａ １８：６７６、Ｐｏｓｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４４：１４４４、ＥＰ３１３０６０７、ＥＰ３１６４４１８、ＷＯ２００２／０４４２１７、及びＵＳ２０１８／０１１２００７を参照されたい。一部の例では、ＣＡＲ内に存在する抗原結合ポリペプチドは、ＭＵＣ１ペプチドＶＴＳＡＰＤＴＲＰＡＰＧＳＴＡＰＰＡＨＧ（配列番号６１）に特異的なｓｃＦｖである。一部の例では、ＴＴＰは、ＭＵＣ１ペプチドＳＮＩＫＦＲＰＧＳＶＶＶＱＬＴＬＡＦＲＥＧＴＩＮＶＨＤＶＥＴＱＦＮＱＹＫＴＥＡＡＳＲＹ（配列番号６２）に特異的なｓｃＦｖである。一部の例では、ＣＡＲ内に存在する抗原結合ポリペプチドは、ＭＵＣ１ペプチドＳＶＶＶＱＬＴＬＡＦＲＥＧＴＩＮＶＨＤＶＥＴＱＦＮＱＹＫＴＥＡＡＳＲＹ（配列番号６３）に特異的なｓｃＦｖである。一部の例では、ＴＴＰは、ＭＵＣ１ペプチドＬＡＦＲＥＧＴＩＮＶＨＤＶＥＴＱＦＮＱＹ（配列番号６４）に特異的なｓｃＦｖである。一部の例では、ＣＡＲ内に存在する抗原結合ポリペプチドは、ＭＵＣ１ペプチドＳＮＩＫＦＲＰＧＳＶＶＶＱＬＴＬＡＡＦＲＥＧＴＩＮ（配列番号６５）に特異的なｓｃＦｖである。
一例として、抗ＭＵＣ１抗体は、アミノ酸配列ＲＹＧＭＳ（配列番号６６）を有するＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＩＳＧＧＧＴＹＩＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号６７）を有するＶＨ ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＤＮＹＧＲＮＹＤＹＧＭＤＹ（配列番号６８）を有するＶＨ ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＳＡＴＳＳＶＳＹＩＨ（配列番号６９）を有するＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＴＳＮＬＡＳ（配列番号７０）を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＲＳＳＳＰＦＴ（配列番号７１）を有するＶＬ ＣＤＲ３を含み得る。例えば、ＵＳ２０１８／０１１２００７を参照されたい。
別の例として、抗ＭＵＣ１抗体は、アミノ酸配列ＧＹＡＭＳ（配列番号７２）を有するＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＩＳＳＧＧＴＹＩＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号７３）を有するＶＨ ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＧＧＤＮＹＹＥＹＦＤＶ（配列番号７４）を有するＶＨ ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＲＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＳＹＭＨ（配列番号７５）を有するＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＡＳＮＬＥＳ（配列番号７６）を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＲＥＬＰＦＴ（配列番号７７）を有するＶＬ ＣＤＲ３を含み得る。例えば、ＵＳ２０１８／０１１２００７を参照されたい。
別の例として、抗ＭＵＣ１抗体は、アミノ酸配列ＤＹＡＭＮ（配列番号７８）を有するＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＩＳＴＦＳＧＮＩＮＦＮＱＫＦＫＧ（配列番号７９）を有するＶＨ ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＤＹＹＧＰＹＦＤＹ（配列番号８０）を有するＶＨ ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＲＳＳＱＴＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＥ（配列番号８１）を有するＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号８２）を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列（ＦＱＧＳＨＶＰＦＴ（配列番号８３）を有するＶＬ ＣＤＲ３を含み得る。例えば、ＵＳ２０１８／０１１２００７を参照されたい。
別の例として、抗ＭＵＣ１抗体は、アミノ酸配列ＧＹＡＭＳ（配列番号７２）を有するＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＩＳＳＧＧＴＹＩＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号７３）を有するＶＨ ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＬＧＧＤＮＹＹＥＹ（配列番号８４）を有するＶＨ ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＴＡＳＫＳＶＳＴＳＧＹＳＹＭＨ（配列番号８５）を有するＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＬＶＳＮＬＥＳ（配列番号８６）を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＨＩＲＥＬＴＲＳＥ（配列番号８７）を有するＶＬ ＣＤＲ３を含み得る。例えば、ＵＳ２０１８／０１１２００７を参照されたい。
６）抗ＭＵＣ１６
一部の例では、ＣＡＲ内に存在する抗原結合ポリペプチドは、がん細胞上に存在するＭＵＣ１６ポリペプチドに特異的である。例えば、ＵＳ２０１８／０１１８８４８、及びＵＳ２０１８／０１１２００８を参照されたい。一部の例では、ＭＵＣ１６特異的抗原結合ポリペプチドは、ｓｃＦｖである。一部の例では、ＭＵＣ１６特異的抗原結合ポリペプチドは、ナノボディである。
一例として、抗ＭＵＣ１６抗体は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＮＹＹ（配列番号８８）を有するＶＨ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＩＳＧＲＧＳＴＩ（配列番号８９）を有するＶＨ ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＶＫＤＲＧＧＹＳＰＹ（配列番号９０）を有するＶＨ ＣＤＲ３、アミノ酸配列ＱＳＩＳＴＹ（配列番号９１）を有するＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＴＡＳを有するＶＬ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＱＱＳＹＳＴＰＰＩＴ（配列番号９２）を有するＶＬ ＣＤＲ３を含み得る。例えば、ＵＳ２０１８／０１１８８４８を参照されたい。
７）抗原結合ドメインの例
一部の例では、好適なＣＡＲは、ＣＤ１９に特異的なｓｃＦｖである。例えば、一部の例では、抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖは、以下のアミノ酸配列：
ＤＩＱＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮＷＹＱＱＩＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＶＳＧＩＰＰＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＫＶＤＡＡＴＹＨＣＱＱＳＴＥＤＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＲＰＧＳＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＡＦＳＳＹＷＭＮＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧＫＡＴＬＴＡＤＥＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＡＳＥＤＳＡＶＹＦＣＡＲＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号２９）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の例では、好適なＣＡＲは、メソテリンに特異的なｓｃＦｖである。例えば、一部の例では、抗メソテリンｓｃＦｖは、以下のアミノ酸配列：
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＮＰＮＳＧＧＴＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＮＦＡＷＹＱＱＲＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＰＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤ ＦＡＡＹＹＣＨＱＲＳＮＷＬＹＴＦＧＱＧＴＫＶＤＩＫ（配列番号４０）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の例では、抗メソテリンｓｃＦｖは、以下のアミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＮＳＧＧＴＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＲＲＴＶＶＴＰＲＡＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＬＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＤＩＳＮＳＬＮＷＹＱＱＫＡＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＴＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＳＦ ＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＨＤＮＬＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号４１）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の例では、好適なＣＡＲは、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的なｓｃＦｖを含む。例えば、一部の例では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、以下のアミノ酸配列：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＡＴＹＲＧＨＳＤＴＹＹＮＱＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＡＩＹＮＧＹＤＶＬＤＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＮＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＲＫＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲ（配列番号５１）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の例では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、以下のアミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＮＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＲＫＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＮＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＡＴＹＲＧＨＳＤＴＹＹＮＱＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＡＩＹＮＧＹＤＶＬＤＮＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号５２）
に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ヒンジ領域
上述のように、ＣＡＲは、細胞外ドメインと膜貫通ドメインとの間にヒンジ領域を含み得る。本明細書で使用する場合、用語「ヒンジ領域」は、隣接ポリペプチド領域に構造的可撓性及び間隔を提供する可撓性ポリペプチド接続部領域（本明細書では「ヒンジ」または「スペーサー」とも称される）を指し、天然ポリペプチドまたは合成ポリペプチドからなることができる。ヒンジ領域は、ＣＨ１ドメインのものとは異なるクラスまたはサブクラスの抗体に由来する完全なヒンジ領域を含み得る。用語「ヒンジ領域」はまた、ＣＤ８、及び隣接領域に可撓性及び間隔を提供する類似の機能を提供する他の受容体に由来する領域を含み得る。
ヒンジ領域は、約４アミノ酸～約５０アミノ酸、例えば、約４ａａ～約１０ａａ、約１０ａａ～約１５ａａ、約１５ａａ～約２０ａａ、約２０ａａ～約２５ａａ、約２５ａａ～約３０ａａ、約３０ａａ～約４０ａａ、または約４０ａａ～約５０ａａの長さを有し得る。
非限定的な例として、免疫グロブリンヒンジ領域は、以下のアミノ酸配列：ＤＫＴＨＴ（配列番号９３）、ＣＰＰＣ（配列番号９４）、ＣＰＥＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲ（配列番号９５）、ＥＬＫＴＰＬＧＤＴＴＨＴ（配列番号９６）、ＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰ（配列番号９７）、ＫＣＣＶＤＣＰ（配列番号９８）、ＫＹＧＰＰＣＰ（配列番号９９）、（ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（配列番号１００）ヒトＩｇＧ１ヒンジ）、ＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号１０１）（ヒトＩｇＧ２ヒンジ）、ＥＬＫＴＰＬＧＤＴＴＨＴＣＰＲＣＰ（配列番号１０２）（ヒトＩｇＧ３ヒンジ）、ＳＰＮＭＶＰＨＡＨＨＡＱ（配列番号１０３）（ヒトＩｇＧ４ヒンジ）などのうちの１つを含み得る。ヒンジ領域は、ヒトＣＤ８に由来するアミノ酸配列を含み得、例えば、ヒンジ領域は、アミノ酸配列ＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤ（配列番号１０４）、またはそのバリアント型を含み得る。
膜貫通ドメイン
真核生物（例えば、哺乳動物）細胞の細胞膜へのポリペプチドの挿入を提供するいずれの膜貫通（ＴＭ）ドメインも使用に好適である。ＣＡＲの膜貫通領域は、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ、またはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８（例えば、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ）、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、またはＣＤ１５４、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒ．アルファ．、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、及びＰＡＧ／Ｃｂｐに由来し（すなわち、少なくともその膜貫通領域を含み）得る。膜貫通ドメインは、合成であってもよく、その場合、主にロイシン及びバリンなどの疎水性残基を含み得る。一部の例では、フェニルアラニン、トリプトファン、及びバリンのトリプレットが、合成膜貫通ドメインの各末端に見出される。
１つの非限定的な例として、ＴＭ配列ＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣ（配列番号１０５）を使用することができる。好適なＴＭ配列の追加の非限定的な例としては、ａ）ＣＤ８ベータ由来ＴＭ：ＬＧＬＬＶＡＧＶＬＶＬＬＶＳＬＧＶＡＩＨＬＣＣ（配列番号１０６）、ｂ）ＣＤ４由来ＴＭ：ＡＬＩＶＬＧＧＶＡＧＬＬＬＦＩＧＬＧＩＦＦＣＶＲＣ（配列番号１０７）、ｃ）ＣＤ３ゼータ由来ＴＭ：ＬＣＹＬＬＤＧＩＬＦＩＹＧＶＩＬＴＡＬＦＬＲＶ（配列番号１０８）、ｄ）ＣＤ２８由来ＴＭ：ＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶ（配列番号１０９）、ｅ）ＣＤ１３４（ＯＸ４０）由来ＴＭ：ＶＡＡＩＬＧＬＧＬＶＬＧＬＬＧＰＬＡＩＬＬＡＬＹＬＬ（配列番号１１０）、及びｆ）ＣＤ７由来ＴＭ：ＡＬＰＡＡＬＡＶＩＳＦＬＬＧＬＧＬＧＶＡＣＶＬＡ（配列番号１１１）を含む。
細胞内ドメイン－共刺激ポリペプチド
ＣＡＲの細胞内部分（細胞質ドメイン）は、１つ以上の共刺激ポリペプチドを含み得る。好適な共刺激ポリペプチドの非限定的な例としては、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＯＸ－４０、ＢＴＬＡ、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＧＩＴＲ、及びＨＶＥＭが挙げられるが、これらに限定されない。好適な共刺激ポリペプチドには、例えば、１）以下のアミノ酸配列：ＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬ（配列番号１１２）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有する４－１ＢＢポリペプチド、２）以下のアミノ酸配列：ＦＷＶＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ（配列番号１１３）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するＣＤ２８ポリペプチド、３）以下のアミノ酸配列：ＴＫＫＫＹＳＳＳＶＨＤＰＮＧＥＹＭＦＭＲＡＶＮＴＡＫＫＳＲＬＴＤＶＴＬ（配列番号１１４）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するＩＣＯＳポリペプチド、４）以下のアミノ酸配列：ＲＲＤＱＲＬＰＰＤＡＨＫＰＰＧＧＧＳＦＲＴＰＩＱＥＥＱＡＤＡＨＳＴＬＡＫＩ（配列番号１１５）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するＯＸ４０ポリペプチド、５）以下のアミノ酸配列：ＣＣＬＲＲＨＱＧＫＱＮＥＬＳＤＴＡＧＲＥＩＮＬＶＤＡＨＬＫＳＥＱＴＥＡＳＴＲＱＮＳＱＶＬＬＳＥＴＧＩＹＤＮＤＰＤＬＣＦＲＭＱＥＧＳＥＶＹＳＮＰＣＬＥＥＮＫＰＧＩＶＹＡＳＬＮＨＳＶＩＧＰＮＳＲＬＡＲＮＶＫＥＡＰＴＥＹＡＳＩＣＶＲＳ（配列番号１１６）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するＢＴＬＡポリペプチド、６）以下のアミノ酸配列：ＨＱＲＲＫＹＲＳＮＫＧＥＳＰＶＥＰＡＥＰＣＲＹＳＣＰＲＥＥＥＧＳＴＩＰＩＱＥＤＹＲＫＰＥＰＡＣＳＰ（配列番号１１７）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するＣＤ２７ポリペプチド、７）以下のアミノ酸配列：ＲＲＡＣＲＫＲＩＲＱＫＬＨＬＣＹＰＶＱＴＳＱＰＫＬＥＬＶＤＳＲＰＲＲＳＳＴＱＬＲＳＧＡＳＶＴＥＰＶＡＥＥＲＧＬＭＳＱＰＬＭＥＴＣＨＳＶＧＡＡＹＬＥＳＬＰＬＱＤＡＳＰＡＧＧＰＳＳＰＲＤＬＰＥＰＲＶＳＴＥＨＴＮＮＫＩＥＫＩＹＩＭＫＡＤＴＶＩＶＧＴＶＫＡＥＬＰＥＧＲＧＬＡＧＰＡＥＰＥＬＥＥＥＬＥＡＤＨＴＰＨＹＰＥＱＥＴＥＰＰＬＧＳＣＳＤＶＭＬＳＶＥＥＥＧＫＥＤＰＬＰＴＡＡＳＧＫ（配列番号１１８）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するＣＤ３０ポリペプチド、８）以下のアミノ酸配列：ＨＩＷＱＬＲＳＱＣＭＷＰＲＥＴＱＬＬＬＥＶＰＰＳＴＥＤＡＲＳＣＱＦＰＥＥＥＲＧＥＲＳＡＥＥＫＧＲＬＧＤＬＷＶ（配列番号１１９）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するＧＩＴＲポリペプチド、及び９）以下のアミノ酸配列：ＣＶＫＲＲＫＰＲＧＤＶＶＫＶＩＶＳＶＱＲＫＲＱＥＡＥＧＥＡＴＶＩＥＡＬＱＡＰＰＤＶＴＴＶＡＶＥＥＴＩＰＳＦＴＧＲＳＰＮＨ（配列番号１２０）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するＨＶＥＭポリペプチド、を含む。共刺激ポリペプチドは、約３０ａａ～約３５ａａ、約３５ａａ～約４０ａａ、約４０ａａ～約４５ａａ、約４５ａａ～約５０ａａ、約５０ａａ～約５５ａａ、約５５ａａ～約６０ａａ、約６０ａａ～約６５ａａ、または約６５ａａ～約７０ａａの長さを有し得る。
細胞内ドメイン－シグナル伝達ポリペプチド
ＣＡＲの細胞内部分は、シグナル伝達ポリペプチドを含み得る。好適なシグナル伝達ポリペプチドとしては、例えば、免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）含有細胞内シグナル伝達ポリペプチドが挙げられる。ＩＴＡＭモチーフはＹＸ１Ｘ２Ｌ／Ｉ（配列番号１２１）であり、Ｘ１及びＸ２は、独立して、任意のアミノ酸である。一部の例では、主題のＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、１、２、３、４、または５つのＩＴＡＭモチーフを含む。一部の例では、ＩＴＡＭモチーフは、細胞内シグナル伝達ドメイン内で２回繰り返され、ここでは、ＩＴＡＭモチーフの第１のインスタンスと第２のインスタンスとは、６～８個のアミノ酸、例えば、（ＹＸ１Ｘ２Ｌ／Ｉ）（Ｘ３）ｎ（ＹＸ１Ｘ２Ｌ／Ｉ）（配列番号１２２）によって互いに分離し、配列中、ｎは、６～８の整数であり、６～８のＸ３の各々は、任意のアミノ酸であり得る。一部の例では、ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、３つのＩＴＡＭモチーフを含む。
好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、ＩＴＡＭモチーフを含有するポリペプチドに由来する、ＩＴＡＭモチーフ含有部分であり得る。例えば、好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、任意のＩＴＡＭモチーフ含有タンパク質由来のＩＴＡＭモチーフ含有ドメインであり得る。このため、好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、それが由来する全タンパク質の全配列を含有する必要はない。好適なＩＴＡＭモチーフ含有ポリペプチドの例としては、ＤＡＰ１２、ＦＣＥＲ１Ｇ（Ｆｃイプシロン受容体Ｉガンマ鎖）、ＣＤ３Ｄ（ＣＤ３デルタ）、ＣＤ３Ｅ（ＣＤ３イプシロン）、ＣＤ３Ｇ（ＣＤ３ガンマ）、ＣＤ３Ｚ（ＣＤ３ゼータ）、及びＣＤ７９Ａ（抗原受容体複合体関連タンパク質アルファ鎖）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＣＲ
上述のように、標的の改変されたＴ細胞（例えば、標的の改変されたＣＴＬ）は、ヒトに存在する事前選択された抗原に特異的なＴＣＲを含む（例えば、その細胞表面上で発現する）。そのような抗原は、ヒトに感染する病原体の抗原であり得る。そのような抗原は、ヒトに投与されるワクチンに存在する抗原であり得る。一部の例では、抗原はウイルス抗原である。一部の例では、ウイルス抗原は、ヒト集団の大部分に感染するウイルスによってコードされ、そのようなウイルスには、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルスなどが含まれる。一部の例では、抗原は、細菌エピトープ、例えば、ワクチンに含まれ、ヒト集団の大部分が免疫を有する、細菌エピトープである。例えば、一部の例では、抗原は破傷風抗原である。
ＣＭＶペプチド
一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、ＣＭＶペプチドに結合する。一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、ＣＭＶ ｐｐ６５由来のペプチドに結合する。一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、ＣＭＶ ｇＢ（糖タンパク質Ｂ）由来のペプチドに結合する。
例えば、一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、少なくとも４アミノ酸、例えば、４アミノ酸～約２５アミノ酸（例えば、４アミノ酸（ａａ）、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、１０ａａ、１１ａａ、１２ａａ、１３ａａ、１４ａａ、１５ａａ、１６ａａ、１７ａａ、１８ａａ、１９ａａ、２０ａａ、２１ａａ、２２ａａ、２３ａａ、２４ａａ、または２５ａａであり、４～２０ａａ、６～１８ａａ、８～１５ａａ、８～１２ａａ、５～１０ａａ、１０～１５ａａ、１５～２０ａａ、１０～２０ａａ、または１５～２５ａａ長の範囲内を含む）の長さを有し、以下のＣＭＶ ｐｐ６５アミノ酸配列：
ＭＥＳＲＧＲＲＣＰＥ ＭＩＳＶＬＧＰＩＳＧ ＨＶＬＫＡＶＦＳＲＧ ＤＴＰＶＬＰＨＥＴＲ ＬＬＱＴＧＩＨＶＲＶ ＳＱＰＳＬＩＬＶＳＱ ＹＴＰＤＳＴＰＣＨＲ ＧＤＮＱＬＱＶＱＨＴ ＹＦＴＧＳＥＶＥＮＶ ＳＶＮＶＨＮＰＴＧＲ ＳＩＣＰＳＱＥＰＭＳ ＩＹＶＹＡＬＰＬＫＭ ＬＮＩＰＳＩＮＶＨＨ ＹＰＳＡＡＥＲＫＨＲ ＨＬＰＶＡＤＡＶＩＨ ＡＳＧＫＱＭＷＱＡＲ ＬＴＶＳＧＬＡＷＴＲ ＱＱＮＱＷＫＥＰＤＶ ＹＹＴＳＡＦＶＦＰＴ ＫＤＶＡＬＲＨＶＶＣ ＡＨＥＬＶＣＳＭＥＮ ＴＲＡＴＫＭＱＶＩＧ ＤＱＹＶＫＶＹＬＥＳ ＦＣＥＤＶＰＳＧＫＬ ＦＭＨＶＴＬＧＳＤＶ ＥＥＤＬＴＭＴＲＮＰ ＱＰＦＭＲＰＨＥＲＮ ＧＦＴＶＬＣＰＫＮＭ ＩＩＫＰＧＫＩＳＨＩ ＭＬＤＶＡＦＴＳＨＥ ＨＦＧＬＬＣＰＫＳＩ ＰＧＬＳＩＳＧＮＬＬ ＭＮＧＱＱＩＦＬＥＶ ＱＡＩＲＥＴＶＥＬＲ ＱＹＤＰＶＡＡＬＦＦ ＦＤＩＤＬＬＬＱＲＧ ＰＱＹＳＥＨＰＴＦＴ ＳＱＹＲＩＱＧＫＬＥ ＹＲＨＴＷＤＲＨＤＥ ＧＡＡＱＧＤＤＤＶＷ ＴＳＧＳＤＳＤＥＥＬ ＶＴＴＥＲＫＴＰＲＶ ＴＧＧＧＡＭＡＧＡＳ ＴＳＡＧＲＫＲＫＳＡ ＳＳＡＴＡＣＴＳＧＶ ＭＴＲＧＲＬＫＡＥＳ ＴＶＡＰＥＥＤＴＤＥ ＤＳＤＮＥＩＨＮＰＡ ＶＦＴＷＰＰＷＱＡＧ ＩＬＡＲＮＬＶＰＭＶ ＡＴＶＱＧＱＮＬＫＹ ＱＥＦＦＷＤＡＮＤＩ ＹＲＩＦＡＥＬＥＧＶ ＷＱＰＡＡＱＰＫＲＲ ＲＨＲＱＤＡＬＰＧＰ ＣＩＡＳＴＰＫＫＨＲ Ｇ（配列番号１２３）
に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＣＭＶポリペプチドに結合する。
１つの非限定的な例として、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、アミノ酸配列ＮＬＶＰＭＶＡＴＶ（配列番号１７２）を有し、９アミノ酸の長さを有するペプチドに結合する。
一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、以下のＣＭＶ ｇＢアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列：
ＭＥＳＲＩＷＣＬＶＶＣＶＮＬＣＩＶＣＬＧＡＡＶＳＳＳＳＴＳＨＡＴＳＳＴＨＮＧＳＨＴＳＲＴＴＳＡＱＴＲＳＶＹＳＱＨＶＴＳＳＥＡＶＳＨＲＡＮＥＴＩＹＮＴＴＬＫＹＧＤＶＶＧＶＮＴＴＫＹＰＹＲＶＣＳＭＡＱＧＴＤＬＩＲＦＥＲＮＩＩＣＴＳＭＫＰＩＮＥＤＬＤＥＧＩＭＶＶＹＫＲＮＩＶＡＨＴＦＫＶＲＶＹＱＫＶＬＴＦＲＲＳＹＡＹＩＹＴＴＹＬＬＧＳＮＴＥＹＶＡＰＰＭＷＥＩＨＨＩＮＫＦＡＱＣＹＳＳＹＳＲＶＩＧＧＴＶＦＶＡＹＨＲＤＳＹＥＮＫＴＭＱＬＩＰＤＤＹＳＮＴＨＳＴＲＹＶＴＶＫＤＱＷＨＳＲＧＳＴＷＬＹＲＥＴＣＮＬＮＣＭＬＴＩＴＴＡＲＳＫＹＰＹＨＦＦＡＴＳＴＧＤＶＶＹＩＳＰＦＹＮＧＴＮＲＮＡＳＹＦＧＥＮＡＤＫＦＦＩＦＰＮＹＴＩＶＳＤＦＧＲＰＮＡＡＰＥＴＨＲＬＶＡＦＬＥＲＡＤＳＶＩＳＷＤＩＱＤＥＫＮＶＴＣＱＬＴＦＷＥＡＳＥＲＴＩＲＳＥＡＥＤＳＹＨＦＳＳＡＫＭＴＡＴＦＬＳＫＫＱＥＶＮＭＳＤＳＡＬＤＣＶＲＤＥＡＩＮＫＬＱＱＩＦＮＴＳＹＮＱＴＹＥＫＹＧＮＶＳＶＦＥＴＳＧＧＬＶＶＦＷＱＧＩＫＱＫＳＬＶＥＬＥＲＬＡＮＲＳＳＬＮＩＴＨＲＴＲＲＳＴＳＤＮＮＴＴＨＬＳＳＭＥＳＶＨＮＬＶＹＡＱＬＱＦＴＹＤＴＬＲＧＹＩＮＲＡＬＡＱＩＡＥＡＷＣＶＤＱＲＲＴＬＥＶＦＫＥＬＳＫＩＮＰＳＡＩＬＳＡＩＹＮＫＰＩＡＡＲＦＭＧＤＶＬＧＬＡＳＣＶＴＩＮＱＴＳＶＫＶＬＲＤＭＮＶＫＥＳＰＧＲＣＹＳＲＰＶＶＩＦＮＦＡＮＳＳＹＶＱＹＧＱＬＧＥＤＮＥＩＬＬＧＮＨＲＴＥＥＣＱＬＰＳＬＫＩＦＩＡＧＮＳＡＹＥＹＶＤＹＬＦＫＲＭＩＤＬＳＳＩＳＴＶＤＳＭＩＡＬＤＩＤＰＬＥＮＴＤＦＲＶＬＥＬＹＳＱＫＥＬＲＳＳＮＶＦＤＬＥＥＩＭＲＥＦＮＳＹＫＱＲＶＫＹＶＥＤＫＶＶＤＰＬＰＰＹＬＫＧＬＤＤＬＭＳＧＬＧＡＡＧＫＡＶＧＶＡＩＧＡＶＧＧＡＶＡＳＶＶＥＧＶＡＴＦＬＫＮＰＦＧＡＦＴＩＩＬＶＡＩＡＶＶＩＩＴＹＬＩＹＴＲＱＲＲＬＣＴＱＰＬＱＮＬＦＰＹＬＶＳＡＤＧＴＴＶＴＳＧＳＴＫＤＴＳＬＱＡＰＰＳＹＥＥＳＶＹＮＳＧＲＫＧＰＧＰＰＳＳＤＡＳＴＡＡＰＰＹＴＮＥＱＡＹＱＭＬＬＡＬＡＲＬＤＡＥＱＲＡＱＱＮＧＴＤＳＬＤＧＱＴＧＴＱＤＫＧＱＫＰＮＬＬＤＲＬＲＨＲＫＮＧＹＲＨＬＫＤＳＤＥＥＥＮＶ（配列番号１２３）
を含む、ＣＭＶポリペプチドの少なくとも４アミノ酸、例えば、４アミノ酸～約２５アミノ酸長（例えば、４アミノ酸（ａａ）、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、１０ａａ、１１ａａ、１２ａａ、１３ａａ、１４ａａ、１５ａａ、１６ａａ、１７ａａ、１８ａａ、１９ａａ、２０ａａ、２１ａａ、２２ａａ、２３ａａ、２４ａａ、または２５ａａであり、４～２０ａａ、６～１８ａａ、８～１５ａａ、８～１２ａａ、５～１０ａａ、１０～１５ａａ、１５～２０ａａ、１０～２０ａａ、または１５～２５ａａ長の範囲内を含む）を有するペプチドに結合する。
一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、ＨＬＡ－Ａ＊０１０１、Ａ＊０２０１、Ａ＊０３０１、Ａ＊１１０１、Ａ＊２３０１、Ａ＊２４０２、Ａ＊２４０７、Ａ＊３３０３、及びＡ＊３４０１から選択される、ＭＨＣクラスＩ重鎖を含むＨＬＡ複合体とともに提示されるとき、ＣＭＶペプチドに結合する。一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、ＨＬＡ－Ｂ＊０７０２、Ｂ＊０８０１、Ｂ＊１５０２、Ｂ＊３８０２、Ｂ＊４００１、Ｂ＊４６０１、及び／またはＢ＊５３０１に制限されるＣＭＶペプチドに結合する。一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、Ｃ＊０１０２、Ｃ＊０３０３、Ｃ＊０３０４、Ｃ＊０４０１、Ｃ＊０６０２、Ｃ＊０７０１、Ｃ＊７０２、Ｃ＊０８０１、及び／またはＣ＊１５０２に制限されるＣＭＶペプチドに結合する。一例として、一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、アミノ酸配列ＮＬＶＰＭＶＡＴＶ（配列番号１７２）を有し、９アミノ酸の長さを有するペプチドエピトープに結合し、ここで、ＣＭＶペプチドは、ｉ）ＨＬＡ－Ａ＊０２０１クラスＩ重鎖ポリペプチドと、ｉｉ）β２Ｍポリペプチドとを含む複合体中で提示される。
ＨＰＶペプチド
一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、ＨＰＶ Ｅ６ポリペプチドまたはＨＰＶ Ｅ７ポリペプチドのペプチドに結合する。ＨＰＶエピトープは、例えば、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ５９、ＨＰＶ６８、ＨＰＶ７３、またはＨＰＶ８２を含む、様々な遺伝子型のうちのいずれかのＨＰＶのエピトープであり得る。一部の例では、エピトープは、ＨＰＶ Ｅ６エピトープである。一部の例では、エピトープは、ＨＰＶ Ｅ７エピトープである。
標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲによって結合され得るＨＰＶ Ｅ６ペプチドの例としては、Ｅ６ １８～２６（ＫＬＰＱＬＣＴＥＬ；配列番号１２４）、Ｅ６ ２６～３４（ＬＱＴＴＩＨＤＩＩ；配列番号１２５）、Ｅ６ ４９～５７（ＶＹＤＦＡＦＲＤＬ；配列番号１２６）、Ｅ６ ５２～６０（ＦＡＦＲＤＬＣＩＶ；配列番号１２７）、Ｅ６ ７５～８３（ＫＦＹＳＫＩＳＥＹ；配列番号１２８）、及びＥ６ ８０～８８（ＩＳＥＹＲＨＹＣＹ；配列番号１２９）が挙げられるが、これらに限定されない。
標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲによって結合され得るＨＰＶ Ｅ７ペプチドの例としては、Ｅ７ ７～１５（ＴＬＨＥＹＭＬＤＬ；配列番号１３０）、Ｅ７ １１～１９（ＹＭＬＤＬＱＰＥＴ；配列番号１３１）、Ｅ７ ４４～５２（ＱＡＥＰＤＲＡＨＹ；配列番号１３２）、Ｅ７ ４９～５７（ＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１３３）、Ｅ７ ６１～６９（ＣＤＳＴＬＲＬＣＶ；配列番号１３４）、及びＥ７ ６７～７６（ＬＣＶＱＳＴＨＶＤＩ；配列番号１３５）、Ｅ７ ８２～９０（ＬＬＭＧＴＬＧＩＶ；配列番号１３６）、Ｅ７ ８６～９３（ＴＬＧＩＶＣＰＩ；配列番号１３７）、及びＥ７ ９２～９３（ＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩ；配列番号１３８）が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、ＨＰＶペプチドに結合し、ここで、ＨＰＶペプチドは、β２Ｍポリペプチド及びＨＬＡ－Ａ２４重鎖を含むＭＨＣ複合体に結合するＨＰＶ Ｅ６ペプチドである。そのようなＨＰＶ Ｅ６ペプチドの非限定的な例としては、ＶＹＤＦＡＦＲＤＬ（配列番号１２６）、ＣＹＳＬＹＧＴＴＬ（配列番号１３９）、ＥＹＲＨＹＣＹＳＬ（配列番号１４０）、ＫＬＰＱＬＣＴＥＬ（配列番号１２４）、ＤＰＱＥＲＰＲＫＬ（配列番号１４１）、ＨＹＣＹＳＬＹＧＴ（配列番号１４２）、ＤＦＡＦＲＤＬＣＩ（配列番号１４３）、ＬＹＧＴＴＬＥＱＱＹ（配列番号１４４）、ＨＹＣＹＳＬＹＧＴＴ（配列番号１４５）、ＥＶＹＤＦＡＦＲＤＬ（配列番号１４６）、ＥＹＲＨＹＣＹＳＬＹ（配列番号１４７）、ＶＹＤＦＡＦＲＤＬＣ（配列番号１４８）、ＹＣＹＳＩＹＧＴＴＬ（配列番号１４９）、ＶＹＣＫＴＶＬＥＬ（配列番号１５０）、ＶＹＧＤＴＬＥＫＬ（配列番号１５１）、及びＬＴＮＴＧＬＹＮＬＬ（配列番号１５２）が挙げられる。
一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、ＤＬＱＰＥＴＴＤＬ（配列番号１５３）、ＴＬＨＥＹＭＬＤＬ（配列番号１３０）、ＴＰＴＬＨＥＹＭＬ（配列番号１５４）、ＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１３３）、ＧＴＬＧＩＶＣＰＩ（配列番号１５５）、ＥＰＤＲＡＨＹＮＩ（配列番号１５６）、ＱＬＦＬＮＴＬＳＦ（配列番号１５７）、ＦＱＱＬＦＬＮＴＬ（配列番号１５８）、及びＡＦＱＱＬＦＬＮＴＬ（配列番号１５９）からなる群から選択されるＨＰＶペプチドに結合する。
一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、ＨＬＡ－Ａ＊２４０１制限エピトープを提示するＨＰＶペプチドに結合する。ＨＬＡ－Ａ＊２４０１制限エピトープを提示するＨＰＶペプチドの非限定的な例は、ＶＹＤＦＡＦＲＤＬ（配列番号１２７）、ＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１６０）、ＣＤＳＴＬＲＬＣＶ（配列番号１３４）、及びＬＣＶＱＳＴＨＶＤＩ（配列番号１３５）である。一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、ペプチドＶＹＤＦＡＦＲＤＬ（配列番号１２６）に結合する。一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、ペプチドＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１３３）に結合する。一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、ペプチドＣＤＳＴＬＲＬＣＶ（配列番号１３４）に結合する。一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、ペプチドＬＣＶＱＳＴＨＶＤＩ（配列番号１３５）に結合する。
インフルエンザウイルスペプチド
標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲによって結合され得るインフルエンザウイルスペプチドとしては、インフルエンザポリペプチドの４アミノ酸～２５アミノ酸長のペプチド、例えば、ワクチンに含まれるかまたはヒトに感染するインフルエンザウイルスに存在するインフルエンザポリペプチドが挙げられる。一例として、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、インフルエンザウイルス核タンパク質の４アミノ酸～２５アミノ酸長のインフルエンザウイルスペプチドに結合する。別の例として、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、インフルエンザウイルス血球凝集素ポリペプチドの４アミノ酸～２５アミノ酸長のペプチドに結合する。別の例として、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、インフルエンザＡウイルスマトリックスタンパク質１の４アミノ酸～２５アミノ酸長のペプチドに結合する。別の例として、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、インフルエンザウイルスイラミニダーゼポリペプチドの４アミノ酸～２５アミノ酸長のペプチドに結合する。一部の例では、ペプチドは、免疫優勢インフルエンザウイルスタンパク質エピトープを提示するペプチドである。好適なインフルエンザペプチドの１つの非限定的な例は、配列ＧＩＬＧＦＶＦＴＬ（配列番号１６０）を有し、９アミノ酸の長さを有するペプチドである。
破傷風ペプチド
一部の例では、標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲは、破傷風ペプチド（例えば、破傷風ワクチンに存在する抗原のペプチド）に結合する。標的の改変されたＴ細胞の表面上に存在するＴＣＲによって結合され得る破傷風ペプチドとしては、破傷風毒素の４～２５アミノ酸長のペプチドが挙げられる。そのような破傷風ペプチドの例としては、ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＦＥ（配列番号１６１）、ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥ（配列番号１６２）、ＩＬＭＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩ（配列番号１６３）、ＶＮＮＥＳＳＥ（配列番号１６４）、ＰＧＩＮＧＫＡＩＨＬＶＮＮＥＳＳＥ（配列番号１６５）、ＰＮＲＤＩＬ（配列番号１６６）、ＦＩＧＩＴＥＬ（配列番号１６７）、ＳＹＦＰＳＶ（配列番号１６８）、ＮＳＶＤＤＡＬＩＮＳＴＫＩＹＳＹＦＰＳＶ（配列番号１６９）、及びＩＤＫＩＳＤＶＳＴＩＶＰＹＩＧＰＡＬＮＩ（配列番号１７０）が挙げられるが、これらに限定されない。
改変されたＣＴＬの作製方法
本開示は、本開示の組成物のインビトロ組成物を作製する方法を提供する。一部の例では、本方法は、ａ）ある量のＴ細胞を含む組成物を提供することであって、この量が、事前選択された抗原に特異的なＴＣＲを有する標的Ｔ細胞を含む、提供することと、ｂ）標的Ｔ細胞を、事前選択された抗原に特異的ではないＴＣＲを含む非標的Ｔ細胞から少なくとも部分的に分離し、それにより、富化された標的Ｔ細胞集団を生成することと、ｃ）標的Ｔ細胞に、がん関連抗原に特異的な抗原結合ドメインを含むＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を導入することにより、富化された標的Ｔ細胞集団中の標的Ｔ細胞を改変することとを含む。一部の例では、本方法は、ａ）事前選択された抗原に特異的なＴＣＲを有する標的Ｔ細胞を、Ｔ細胞の異種集団に存在する事前選択された抗原に特異的ではないＴＣＲを含む非標的Ｔ細胞から少なくとも部分的に分離し、それにより、富化された標的Ｔ細胞集団を生成することと、ｂ）標的Ｔ細胞に、がん関連抗原に特異的な抗原結合ドメインを含むＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を導入することにより、富化された標的Ｔ細胞集団中の標的Ｔ細胞を改変することとを含む。
細胞分離
事前選択された抗原に特異的なＴＣＲを有する標的Ｔ細胞（例えば、ＣＴＬ）は、個体、例えば、関心の特定の抗原によるワクチン接種を受けたか、またはウイルスに感染した患者から得られた、ある量の細胞（「出発細胞集団」、または「異種細胞集団」、または「異種出発細胞集団」）から富化されることができる。出発細胞集団は、全血、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、白血球除去によって得られた細胞、または白血球を含む他の出発細胞集団であり得る。
出発細胞集団は、事前選択された抗原（例えば、ウイルス抗原、細菌抗原、上述のとおり）に特異的なＴＣＲを有する細胞を含む。事前選択された抗原に特異的なＴＣＲを有するＴ細胞は、「標的Ｔ細胞」と総称される。出発細胞集団はまた、事前選択された抗原以外の抗原に特異的なＴＣＲを有するＴ細胞を含み、そのような細胞は「非標的Ｔ細胞」と称される。このため、出発細胞集団は、標的Ｔ細胞と非標的Ｔ細胞との両方を含む。
出発Ｔ細胞集団における標的Ｔ細胞の割合は、概して低く、例えば、１％を大きく下回るが、例えば、患者が、インフルエンザ抗原に特異的な標的Ｔ細胞の自然な増加を引き起こすインフルエンザなどの活動性感染を抱えている場合には、より高くなることもあり得る。よって、この割合は、例えば、０．０１％未満～約１０％以上の範囲であり得る。例えば、出発細胞集団における標的Ｔ細胞の割合は、０．０１％未満～０．０１％、０．０１％～０．０５％、０．０５％～０．１％、０．１％～０．５％、０．５％～１％、１％～２％、２％～５％、または５％～１０％であり得る。出発細胞集団における標的Ｔ細胞の割合は、１０％超（例えば、１０％～約５０％）であり得る。
富化された標的Ｔ細胞集団における標的Ｔ細胞の割合は、典型的には、１０パーセントよりも高くなるが、例えば、１％未満、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または１０％よりも低くてもよい。しかしながら、述べたとおり、富化された標的Ｔ細胞集団中の標的Ｔ細胞の割合は、典型的には、１０パーセント、多くの場合、それよりもはるかに高くなるが、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％高くなる。したがって、一部の例では、組成物中のＴ細胞の集団は、標的の改変されたＴ細胞（例えば、標的の改変されたＣＴＬ）の実質的に均質な集団である。富化された標的Ｔ細胞集団中の標的Ｔ細胞の割合は、１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、４５％～５０％、５０％～５５％、５５％～６０％、６０％～６５％、６５％～７０％、７０％～７５％、７５％～８０％、８０％～８５％、８５％～９０％、９０％～９５％、または９５％～１００％であり得る。富化された標的Ｔ細胞集団中の標的Ｔ細胞の割合は、１０％～２５％、２５％～５０％、５０％～７５％、７５％～９５％、または９５％～１００％、例えば、９６％、９７％、９８％、または９９％であり得る。
一部の例では、分離ステップにより、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２５０倍、少なくとも５００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも１５００倍、または少なくとも２０００倍である富化倍率（標的Ｔ細胞である出発細胞集団中の総細胞の割合と比較した、標的Ｔ細胞である富化された標的Ｔ細胞集団中の総細胞の割合の増加）をもたらす。
抗原特異的Ｔ細胞（例えば、抗原特異的ＣＴＬ）の選別またはポジティブ選択は、ペプチドをロードしたＭＨＣ多量体（例えば、三量体、四量体、または五量体）、ペプチド／ＭＨＣでコーティングした磁気ビーズ、または抗体でコーティングした磁気ビーズ、または前述のものの何らかの組み合わせを使用して実行することができる。例えば、ＵＳ２００２／０１５１６９０、Ａｌｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４：９４、Ｔｕｂｂ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ ６：７０、Ｃｏｂｂｏｌｄ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０２：３７９、及びＬｕｘｅｍｂｏｕｒｇ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：２８１を参照されたい。
抗原特異的Ｔ細胞（例えば、抗原特異的ＣＴＬ）は、細胞の出発集団、または事前選択された抗原に対する特異性について富化されている細胞の集団を、Ｔ細胞マーカーに特異的な抗体（例えば、抗体が磁気ビーズなどのビーズに結合している場合）と接触させることによって、さらにポジティブ選択することができる。使用できる抗体としては、抗ＣＤ３、抗ＣＤ８、抗ＣＤ２５、抗ＣＤ５４、抗ＣＤ６９、抗ＣＤ３８、抗ＣＤ４５ＲＯ、抗ＣＤ４９ｄ、抗ＣＤ４０Ｌ、抗ＣＤ１３７、及び抗ＣＤ１３４抗体が挙げられるが、これらに限定されない。一部の例では、細胞の出発集団は、ＣＤ８＋Ｔ細胞が富化される。このため、一部の例では、本開示の方法は、ａ）標的Ｔ細胞を非標的Ｔ細胞から少なくとも部分的に分離し、それにより、富化された標的Ｔ細胞集団を生成することと、ｂ）任意選択で、ＣＤ８＋Ｔ細胞を富化された標的Ｔ細胞集団中のＣＤ８－Ｔ細胞から少なくとも部分的に分離し、それにより、ＣＤ８＋が富化された標的Ｔ細胞集団を生成することと、ｃ）富化された標的Ｔ細胞またはＣＤ８＋が富化された標的Ｔ細胞を、がん関連抗原に特異的な抗原結合ドメインを含むＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を用いて遺伝子改変することとを含む。一部の例では、本開示の方法は、ａ）ＣＤ８＋Ｔを出発細胞集団中のＣＤ８－Ｔ細胞から少なくとも部分的に分離し、それにより、富化されたＣＤ８＋細胞集団を生成することと、ｂ）標的Ｔ細胞を富化されたＣＤ８＋細胞集団に存在する非標的Ｔ細胞から少なくとも部分的に分離し、それにより、ＣＤ８＋が富化された標的Ｔ細胞集団を生成することと、ｃ）ＣＤ８＋が富化された標的Ｔ細胞を、がん関連抗原に特異的な抗原結合ドメインを含むＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を用いて遺伝子改変することとを含む。
ＭＨＣ多量体、及びそのような多量体を生成するための方法は、当該技術分野で既知である。例えば、ＭＨＣクラスＩ重鎖を、ビオチンを含むように修飾することができる。ＭＨＣクラスＩ重鎖に、β２Ｍポリペプチドとの複合体を形成させる。ビオチン化ＭＨＣクラスＩ重鎖／β２Ｍ複合体は、複合体をアビジンまたはストレプトアビジンと接触させることにより多量体化する。ＭＨＣ多量体は、例えば、フィコエリトリンを含むように修飾することができる。例えば、ビオチン化ＭＨＣクラスＩ重鎖／β２Ｍ複合体は、複合体をＰＥで標識したアビジンまたはストレプトアビジンと接触させることにより多量体化することができる。例えば、Ａｌｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４：９４を参照されたい。
１つの非限定的な例として、ＰＢＭＣの集団は、ＣＭＶ血清陽性反応個体から得られる。このＰＢＭＣの出発集団は、０．１％未満のＣＭＶ特異的Ｔ細胞を含有する。ＣＭＶの普及率は、ヒト成人では５０％～９０％である。磁気ビーズを、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１重鎖でコーティングする。クラスＩ ＭＨＣ複合体は、コーティングしたビーズをβ２Ｍポリペプチドと接触させて、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１重鎖／β２Ｍヘテロ二量体を含むＭＨＣ複合体でコーティングされた磁気ビーズを形成することにより、形成する。ペプチドＮＬＭＰＭＶＡＴＶ（配列番号１７１）を、ＭＨＣ複合体でコーティングした磁気ビーズにロードして、ＭＨＣ／ペプチドでコーティングされた磁気ビーズを形成する。ＭＨＣ／ペプチドでコーティングした磁気ビーズをＰＢＭＣと混合する。磁場の適用により、ＣＭＶ特異的Ｔ細胞が出発集団から分離し、富化されたＣＭＶ特異的Ｔ細胞集団が生成される。富化されたＣＭＶ特異的Ｔ細胞集団は、９０％超のＣＭＶ特異的Ｔ細胞を含み得る。
別の非限定的な例として、ＰＢＭＣの集団は、ＣＭＶ血清陽性反応個体から得られる。このＰＢＭＣの出発集団は、０．１％未満のＣＭＶ特異的Ｔ細胞を含有する。ＰＢＭＣの出発集団は、ＣＭＶペプチドＮＬＭＰＭＶＡＴＶ（配列番号１７１）をロードしたＭＨＣ多量体（例えば、三量体、四量体、五量体）でコーティングされ、ＭＨＣ／ペプチドでコーティングされたＰＢＭＣの集団を生成する。ＭＨＣ多量体は、ＣＭＶペプチドをロードしたＨＬＡ－Ａ＊０２０１重鎖／β２Ｍヘテロ二量体の複数のコピーを含む。磁気ビーズを、ＭＨＣ多量体中に存在するＭＨＣ重鎖に特異的な抗体でコーティングする。抗体でコーティングした磁気ビーズをＭＨＣ／ペプチドでコーティングしたＰＢＭＣと混合する。磁場の適用により、ＣＭＶ特異的Ｔ細胞が出発集団から分離し、富化されたＣＭＶ特異的Ｔ細胞集団が生成される。富化されたＣＭＶ特異的Ｔ細胞集団は、９０％超のＣＭＶ特異的Ｔ細胞を含み得る。
別の非限定的な例として、ＰＢＭＣの集団は、ＣＭＶ血清陽性反応個体から得られる。このＰＢＭＣの出発集団は、０．１％未満のＣＭＶ特異的Ｔ細胞を含有する。ＰＢＭＣの出発集団は、ＣＭＶペプチドＮＬＭＰＭＶＡＴＶ（配列番号１７１）をロードした、フィコエリトリン（ＰＥ）で標識したＭＨＣ多量体（例えば、三量体、四量体、五量体）でコーティングされ、ＭＨＣ／ペプチドでコーティングされたＰＢＭＣの集団を生成する。ＣＭＶペプチドをロードし、ＰＥで標識したＭＨＣ多量体は、ＣＭＶペプチドをロードしたＨＬＡ－Ａ＊０２０１重鎖／β２Ｍヘテロ二量体の複数のコピーを含む。磁気ビーズを、ＰＥに特異的な抗体でコーティングする。抗体でコーティングした磁気ビーズをＭＨＣ／ペプチドでコーティングしたＰＢＭＣと混合する。磁場の適用により、ＣＭＶ特異的Ｔ細胞が出発集団から分離し、富化されたＣＭＶ特異的Ｔ細胞集団が生成される。富化されたＣＭＶ特異的Ｔ細胞集団は、９０％超のＣＭＶ特異的Ｔ細胞を含み得る。
ＴＭＭＰとの接触
以下に記載する方法では、患者の血液を任意選択で事前スクリーニングして、血液がＣＡＲによる改変に適切な標的Ｔ細胞を含有するかどうかを判定してもよい。例えば、患者の血液を採取し、上記の方法を使用してＴ細胞をスクリーニングして、患者が、特定の抗原、例えば、ＣＭＶ、ＥＢＤ、ＨＰＶ、破傷風、インフルエンザなどに特異的であるＴ細胞を既に有するかどうかを判定してもよい。
一部の例では、標的Ｔ細胞を非標的Ｔ細胞から少なくとも部分的に分離するステップの前に、ある量のＴ細胞を含む組成物を、実質的にＴ細胞のみに結合してそれらを活性化するＴ細胞調節ポリペプチド（例えば、本明細書に記載のＴＭＭＰ）を含む組成物とインビトロまたはインビボで接触させ、Ｔ細胞は事前選択された抗原に特異的なＴＣＲを含む。ＴＭＭＰが、実質的にＴ細胞のみに結合してそれらを活性化し、Ｔ細胞が、事前選択された抗原に特異的なＴＣＲを含む、ＴＭＭＰはしたがって、事前選択された抗原に特異的なＴＣＲを含むＴ細胞のみに完全にまたは主として（しかし完全にではない）結合してそれらを活性化するＴＭＭＰである。つまり、ＴＭＭＰが、実質的にＴ細胞のみに結合してそれらを活性化し、Ｔ細胞が、事前選択された抗原に特異的なＴＣＲを含む、ＴＭＭＰは、非標的Ｔ細胞である比較的小さな割合のＴ細胞に結合し、それらを活性化してもよい。本明細書で使用する場合、用語「インビトロ」は、本明細書に記載のｍＣＴＬを作製、保持、及び／または患者に送達するための、患者の外、すなわち、エクスビボである、任意のプロセス、システム、容器、装置、設備などを含意することが意図される。
一部の例では、出発細胞集団は、本開示の組成物で治療される個体から得られ、ここで、本組成物は、ある量の改変されたＴ細胞（例えば、改変されたＣＴＬ）を含み、出発細胞集団が個体から得られる前に、本明細書に記載の１つ以上の用量のＴＭＭＰが個体に投与されている。個体から出発細胞集団を得る前に、ＴＭＭＰを個体に投与することで、個体における標的Ｔ細胞の数を増加させることができ、それにより出発細胞集団中の標的Ｔ細胞の割合を増加させることができる。例えば、ペプチドエピトープを含むＴＭＭＰを個体に投与し、そのような投与の後の時点（例えば２～３週間）で、出発細胞集団を個体から得る。このとき、出発細胞集団は、ＴＭＭＰ内に存在するペプチドエピトープに特異的なＴＣＲを含む標的Ｔ細胞を含む。このため、一部の例では、本開示の細胞のインビトロ組成物を作製するための本開示の方法は、ａ）個体に、ペプチドエピトープを含むＴＭＭＰを投与することと、ｂ）ある量のＴ細胞を含む組成物を個体から得ることであって、この量が、ペプチドエピトープ（事前選択された抗原に存在するペプチドエピトープ）に特異的なＴＣＲを有する標的Ｔ細胞を含む、得ることと、ｃ）標的Ｔ細胞を、ペプチドエピトープに特異的ではないＴＣＲを含む非標的Ｔ細胞から少なくとも部分的に分離し、それにより、富化された標的Ｔ細胞集団を生成することと、ｄ）標的Ｔ細胞に、がん関連抗原に特異的な抗原結合ドメインを含むＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を導入することにより、富化された標的Ｔ細胞集団中の標的Ｔ細胞を改変することとを含む。
一部の例では、本開示の細胞のインビトロ組成物を作製するための本開示の方法は、ａ）個体に、ペプチドエピトープを含むＴＭＭＰを投与することと、ｂ）ペプチドエピトープ（事前選択された抗原に存在するペプチドエピトープ）に特異的なＴＣＲを有する標的Ｔ細胞を、個体から得られたＴ細胞の均質な集団に存在するペプチドエピトープに特異的ではないＴＣＲを含む非標的Ｔ細胞から少なくとも部分的に分離し、それにより、富化された標的Ｔ細胞集団を生成することと、ｃ）標的Ｔ細胞に、がん関連抗原に特異的な抗原結合ドメインを含むＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を導入することにより、富化された標的Ｔ細胞集団中の標的Ｔ細胞を改変することとを含む。一部の例では、ＴＭＭＰは、出発細胞集団を個体から得る前１日～１ヶ月（例えば、１日～４日、４日～７日、１週間～２週間、２週間～３週間、または３週間～１ヶ月）の期間で個体に投与される。一部の例では、出発細胞集団を個体から得る前に、複数回用量のＴＭＭＰを個体に投与する。
一部の例では、ステップ（ｉｉ）の前に（すなわち、標的Ｔ細胞を非標的Ｔ細胞から少なくとも部分的に分離するステップの前に）、ある量のＴ細胞を含む組成物を、実質的にＴ細胞のみに結合してそれらを活性化するＴＭＭＰを含む組成物とインビトロで接触させ、Ｔ細胞が、事前選択された抗原に特異的なＴＣＲを含む。好適なＴＭＭＰは、本明細書の他の場所に記載されている。実質的に標的Ｔ細胞のみに結合してそれらを活性化するＴＭＭＰとＴ細胞を接触させることで、標的Ｔ細胞の増殖が刺激され、それにより標的Ｔ細胞の数が増加し、標的Ｔ細胞が、事前選択された抗原に特異的なＴＣＲを含む。
標的Ｔ細胞の改変
上述のように、本開示の細胞のインビトロ組成物を作製するための本開示の方法は、標的Ｔ細胞に、がん関連抗原に特異的な抗原結合ドメインを含むＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を導入することにより、富化された標的Ｔ細胞集団中の標的Ｔ細胞を改変することを含む。当業者に既知の任意の方法を使用して、ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を標的Ｔ細胞に導入し得る。いくつかの既知の材料及び方法の考察を以下に提供する。
ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む核酸は、発現ベクター、例えば、組換え発現ベクターであり得る。一部の例では、組換え発現ベクターは、ウイルス構築物、例えば、組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）構築物、組換えアデノウイルス構築物、組換えレンチウイルス構築物、組換えレトロウイルス構築物などである。一部の例では、ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む核酸は、組換えレンチウイルスベクターである。一部の例では、ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む核酸は、組換えＡＡＶベクターである。
ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列は、プロモーターなどの転写制御エレメントに機能的に連結し得る。転写制御エレメント（例えば、プロモーター）は、Ｔ細胞において機能的であるものである。好適なプロモーターとしては、構成的プロモーター及び調節可能な（例えば、誘導性）プロモーターが挙げられる。
好適なプロモーターの一例は、前初期サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター配列である。このプロモーター配列は、機能的に連結されたヌクレオチド配列の高レベルの発現を駆動することができる強力な構成的プロモーター配列である。好適なプロモーターの別の例は、伸長成長因子－１α（ＥＦ－１α）である。しかしながら、他の構成的プロモーター配列を使用してもよく、これには、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）初期プロモーター、ＭＮＤ（骨髄増殖性肉腫ウイルス）プロモーター、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）長末端反復（ＬＴＲ）プロモーター、Ｍｏｌｏｎｅｙマウス白血病ウイルス（ＭｏＭｕＬＶ）プロモーター、トリ白血病ウイルスプロモーター、エプスタイン－バーウイルス前初期プロモーター、ラウス肉腫ウイルスプロモーター、ならびにヒト遺伝子プロモーター、例えば、非限定的に、アクチンプロモーター、ミオシンプロモーター、ヘモグロビンプロモーター、及びクレアチンキナーゼプロモーターが挙げられるがこれらに限定されない。誘導性プロモーターの例としては、メタロチオニンプロモーター、グルココルチコイド誘導性プロモーター、プロゲステロン誘導性プロモーター、及びテトラサイクリン誘導性プロモーターが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の例では、プロモーターは、ＣＤ８細胞特異的プロモーター、ＣＤ４細胞特異的プロモーター、好中球特異的プロモーター、またはＮＫ特異的プロモーターである。例えば、ＣＤ４遺伝子プロモーターを使用することができる、例えば、Ｓａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：７７３９、及びＭａｒｏｄｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｂｌｏｏｄ １０１：３４１６を参照されたい。別の例として、ＣＤ８遺伝子プロモーターを使用することができる。ＮＫ細胞特異的発現は、Ｎｃｒ１（ｐ４６）プロモーターの使用によって達成することができる。例えば、Ｅｃｋｅｌｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｂｌｏｏｄ １１７：１５６５を参照されたい。
核酸を細胞に導入する任意の方法を使用して、ＣＡＲをコードする核酸を標的Ｔ細胞に導入することができる。好適な方法としては、ウイルストランスフェクション（例えば、核酸がレンチウイルスベクターまたはＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む他のウイルスベクターである場合）、エレクトロポレーション、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）－デキストラン媒介トランスフェクション、リポフェクションなどが挙げられる。
同種Ｔ細胞の使用
上述の方法及び組成物は、患者からＴ細胞を除去すること及び標的の改変されたＴ細胞を同じ患者に導入し戻すことを伴うが、患者から除去されたＴ細胞の代わりに（またはそれに加えて）同種Ｔ細胞を使用できることも明示的に企図される。同種Ｔ細胞の異種集団を出発材料として用いる場合には、富化された集団を任意選択で上述のように調製することができる。このため、同種Ｔ細胞から作製される標的の改変されたＴ細胞は、事前選択された抗原に特異的なＴＣＲ（遺伝子編集の結果として発現されるそのようなＴＣＲを含む）と、ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸との両方を含有することができ、ＣＡＲは、がん関連抗原に特異的な抗原結合ドメインを含む。その後、同種Ｔ細胞から調製した標的の改変されたＴ細胞を、患者に由来する標的の改変されたＴ細胞について本明細書に記載される様式と同じ様式で治療に用いる。
がんを治療する方法
本開示は、がんを有する個体においてがんを治療する方法を提供する。本方法は、（ａ）ある量の本開示の遺伝子改変されたＣＴＬ（例えば、本開示の方法に従って調製された改変されたＣＴＬ）を含む組成物を個体に投与することであって、遺伝子改変されたＣＴＬが、それらの細胞表面上にＣＡＲを発現し、ＣＡＲが、がん関連ペプチドに特異的な抗原結合ドメイン（例えば、抗体）を含む、投与することと、（ｂ）ＴＭＭＰを含む組成物を個体に投与することとを含む。ＴＭＭＰは、事前選択された抗原に特異的なＴＣＲを含むＴ細胞に選択的に結合し、それらを活性化する。事前選択された抗原に特異的なＴＣＲを含むＴ細胞は、多くの場合、本明細書に記載の遺伝子改変されたＣＴＬである。遺伝子改変されたＣＴＬを活性化することにより、そのような細胞の数及び活性を増加させ、その結果、活性化された遺伝子改変されたＣＴＬが、ＣＡＲが特異的であるがん関連エピトープを表面に保有する腫瘍細胞を標的とし、殺滅するようにする。
本開示の方法は、有効量の本開示の改変されたＣＴＬ及び有効量のＴＭＭＰを投与することを含む。
一部の例では、「有効量」の本開示の改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰは、それを必要とする個体に１つ以上の用量で投与すると、個体におけるがん細胞の数を減少させる量である。有効量である量は、患者が、本明細書で考察されるようなＴＭＭＰによる追加の治療を含む、改変されたＣＴＬと組み合わせた追加の治療を受けているかどうかに左右されてもよい。
例えば、一部の例では、「有効量」の本開示の改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰは、それを必要とする個体に１つ以上の用量で投与すると、個体におけるがん細胞の数を、改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰを投与する前の、または改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰを投与しない状態での個体におけるがん細胞の数と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または、少なくとも９５％減少させる量である。一部の例では、「有効量」の本開示の改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰは、それを必要とする個体に１つ以上の用量で投与すると、個体におけるがん細胞の数を検出不可能なレベルに減少させる量である。
一部の例では、「有効量」の本開示の改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰは、それを必要とする個体に１つ以上の用量で投与すると、個体における腫瘍量を減少させる量である。例えば、一部の例では、「有効量」の本開示の改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰは、それを必要とする個体（腫瘍を有する個体）に１つ以上の用量で投与すると、個体における腫瘍量を、改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰを投与する前の、または改変されたＣＴＬ及びＴＭＰを投与しない状態での個体における腫瘍量と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または、少なくとも９５％減少させる量である。一部の例では、「有効量」の本開示の改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰは、それを必要とする個体（腫瘍を有する個体）に１つ以上の用量で投与すると、個体における腫瘍体積を減少させる量である。例えば、一部の例では、「有効量」の本開示の改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰは、それを必要とする個体（腫瘍を有する個体）に１つ以上の用量で投与すると、個体における腫瘍体積を、改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰを投与する前の、または改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰを投与しない状態での個体における腫瘍体積と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または、少なくとも９５％減少させる量である。一部の例では、「有効量」の本開示の改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰは、それを必要とする個体に１つ以上の用量で投与すると、個体の生存期間を延長する量である。例えば、一部の例では、「有効量」の本開示の改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰは、それを必要とする個体に１つ以上の用量で投与すると、個体の生存期間を、改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰを投与しない状態での個体の想定生存期間と比較して、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、３ヶ月間～６ヶ月間、６ヶ月間～１年間、１年間～２年間、２年間～５年間、５年間～１０年間、または、１０年間超、延長する量である。
一部の例では、改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰは、同時に投与される。一部の例では、改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰは、互いの約１分～約２４時間以内（例えば、約１分以内、約５分以内、約１５分以内、約３０分以内、約１時間以内、約４時間以内、約８時間以内、約１２時間以内、または約２４時間以内）に個体に投与される。
一部の例では、本開示の方法は、ａ）ＴＭＭＰを投与することと、ｂ）ある期間の後で、改変されたＣＴＬを投与することとを含む。例えば、一部の例では、ＴＭＭＰは、改変されたＣＴＬを投与する１週間～４週間（例えば、１週間、２週間、３週間、または４週間）前に投与される。一部の例では、改変されたＣＴＬが個体に投与される前に、複数回用量のＴＭＭＰが個体に投与される。例えば、一部の例では、本開示の方法は、ａ）複数回用量のＴＭＭＰを投与することと、ｂ）ある期間の後で、改変されたＣＴＬを投与することとを含む。
一部の例では、本開示の方法は、ａ）改変されたＣＴＬを投与することと、ｂ）ある期間の後で、ＴＭＭＰを投与することとを含む。例えば、一部の例では、改変されたＣＴＬは、ＴＭＭＰを投与する１週間～４週間（例えば、１週間、２週間、３週間、または４週間）前に投与される。一部の例では、改変されたＣＴＬが個体に投与された後に、複数回用量のＴＭＭＰが個体に投与される。例えば、一部の例では、本開示の方法は、個体に、ａ）改変されたＣＴＬを投与することと、ｂ）ある期間の後で、複数回用量のＴＭＭＰを投与することとを含む。
一部の例では、本開示の方法は、ａ）ａ）ＴＭＭＰを投与することと、ｂ）ある期間の後で、改変されたＣＴＬを投与することと、ｃ）ある期間の後で、ＴＭＭＰを投与することとを含む。例えば、一部の例では、ＴＭＭＰは、改変されたＣＴＬを投与する１週間～４週間（例えば、１週間、２週間、３週間、または４週間）前に投与され、ＣＴＬが投与された後、１つ以上の追加用量のＴＭＭＰが個体に投与される。一部の例では、改変されたＣＴＬが個体に投与される前に、複数回用量のＴＭＭＰが個体に投与され、改変されたＣＴＬが投与された後に、複数回用量のＴＭＭＰが個体に投与される。
本開示の方法で治療することができるがんには、ＣＡＲによって標的にされることができる任意のがんが含まれる。本開示の方法で治療することができるがんとしては、癌腫、肉腫、黒色腫、白血病、及びリンパ腫が挙げられる。本開示の方法で治療することができるがんには、固形腫瘍が含まれる。本開示の方法で治療することができるがんには、転移性がんが含まれる。
本明細書に開示される方法によって治療することができる癌腫としては、食道癌、肝細胞癌、基底細胞癌（皮膚癌の形態）、扁平上皮癌（様々な組織）、移行細胞癌（膀胱の悪性新生物）を含む膀胱癌、気管支原性肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺の小細胞癌及び非小細胞癌を含む肺癌、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、腎細胞癌、乳管内上皮内癌または胆管腸、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、骨原性癌（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮癌、ならびに上咽頭癌が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される方法によって治療することができる肉腫としては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨原性肉腫、骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、及び他の軟部組織肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される方法によって治療することができる他の固形腫瘍としては、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上皮腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫（ｍｅｎａｎｇｉｏｍａ）、黒色腫、神経芽腫、及び網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される方法による療法に適している可能性がある白血病には、ａ）慢性骨髄増殖症候群（多能性造血幹細胞の新生物障害）、ｂ）急性骨髄性白血病（多能性造血幹細胞または系統可能性が制限された造血系細胞の腫瘍性形質転換）、ｃ）慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ；免疫学的に未成熟かつ機能不全な小リンパ球のクローン増殖）（Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ前リンパ球性白血病、及び有毛細胞白血病を含む）、ならびにｄ）急性リンパ芽球性白血病（リンパ芽細胞の蓄積を特徴とする）が含まれるが、これらに限定されない。主題の方法を使用して治療することができるリンパ腫には、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫などが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される方法により治療することができる他のがんとしては、非定型髄膜腫、島細胞癌、甲状腺の髄状癌、間葉腫、肝細胞癌、肝芽腫、腎明細胞癌、及び縦隔神経線維腫が挙げられる。
製剤
改変されたＣＴＬ、またはＴＭＭＰを含む好適な製剤は、薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の例では、好適な製剤は、ａ）本開示の改変されたＣＴＬと、ｂ）薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の例では、好適な製剤は、ａ）ＴＭＭＰと、ｂ）薬学的に許容される賦形剤とを含む。組成物は薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよく、その種類は当該技術分野において周知であり、本明細書で詳細に考察する必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，１９ｔｈ Ｅｄ．（１９９５）または最新版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ ７ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃを含む、様々な刊行物において十分に説明されている。
医薬組成物は、本開示の改変されたＣＴＬと薬学的に許容される賦形剤とを含むことができ、またはＴＭＭＰと薬学的に許容される賦形剤とを含むことができる。一部の例では、本医薬組成物は対象への投与に好適であり、例えば、滅菌されている。例えば、一部の例では、本医薬組成物はヒト対象への投与に好適であり、例えば、組成物は滅菌されており、検出可能な発熱物質及び／またはその他の毒素を含まない。
用量
ＴＭＭＰまたは改変されたＣＴＬの好適な用量については、様々な臨床因子に基づき、主治医またはその他の資格のある医療関係者が決定することができる。医学技術分野においては周知のことではあるが、任意の１名の患者の用量は、患者の大きさ、体表面積、年齢、投与する特定のＴＭＭＰまたは改変されたＣＴＬ、患者の性別、投与期間及び投与経路、全身健康、ならびに同時に投与するその他の薬物、を含む多くの因子に左右される。
ＴＭＭＰは、用量あたり１ｎｇ／体重１ｋｇ～２０ｍｇ／体重１ｋｇ、例えば、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ～１０ｍｇ／体重１ｋｇ、例えば、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ～４ｍｇ／体重１ｋｇ、０．５ｍｇ／体重１ｋｇ～２ｍｇ／体重１ｋｇ、または０．５ｍｇ／体重１ｋｇ～５ｍｇ／体重１ｋｇの量で投与されてもよいが、この例示的な範囲を下回るまたは上回る用量が、特に上述の因子を考慮して、想定される。レジメンが持続注入である場合、これは、１分あたり体重１キログラムあたり１μｇ～１０ｍｇの範囲であり得る。ＴＭＭＰは、約１ｍｇ／体重１ｋｇ～５０ｍｇ／体重１ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／体重１ｋｇ～約５ｍｇ／体重１ｋｇ、約５ｍｇ／体重１ｋｇ～約１０ｍｇ／体重１ｋｇ、約１０ｍｇ／体重１ｋｇ～約１５ｍｇ／体重１ｋｇ、約１５ｍｇ／体重１ｋｇ～約２０ｍｇ／体重１ｋｇ、約２０ｍｇ／体重１ｋｇ～約２５ｍｇ／体重１ｋｇ、約２５ｍｇ／体重１ｋｇ～約３０ｍｇ／体重１ｋｇ、約３０ｍｇ／体重１ｋｇ～約３５ｍｇ／体重１ｋｇ、約３５ｍｇ／体重１ｋｇ～約４０ｍｇ／体重１ｋｇ、または、約４０ｍｇ／体重１ｋｇ～約５０ｍｇ／体重１ｋｇの量で投与することができる。
一部の例では、ＴＭＭＰの好適な用量は、体重１ｋｇあたり０．０１μｇ～１００ｇ、体重１ｋｇあたり０．１μｇ～１０ｇ、体重１ｋｇあたり１μｇ～１ｇ、体重１ｋｇあたり１０μｇ～１００ｍｇ、体重１ｋｇあたり１００μｇ～１０ｍｇ、または、体重１ｋｇあたり１００μｇ～１ｍｇである。当業者は、体液または組織中における投与薬剤の測定滞留時間及び濃度に基づき、投与の反復速度を容易に概算することができる。奏効した治療に続き、患者に維持療法を受けさせて疾患状態の再発を予防することが望ましい場合があり、その場合、ＴＭＭＰは、体重１ｋｇあたり０．０１μｇ～１００ｇ、体重１ｋｇあたり０．１μｇ～１０ｇ、体重１ｋｇあたり１μｇ～１ｇ、体重１ｋｇあたり１０μｇ～１００ｍｇ、体重１ｋｇあたり１００μｇ～１０ｍｇ、または、体重１ｋｇあたり１００μｇ～１ｍｇの範囲の維持量で投与される。
一部の例では、改変されたＣＴＬの好適な用量は、１０細胞／体重１ｋｇ、１０２細胞／体重１ｋｇ、１０３細胞／体重１ｋｇ、１０４細胞／体重１ｋｇ、１０５細胞／体重１ｋｇ、１０６細胞／体重１ｋｇ、１０７細胞／体重１ｋｇ、１０８細胞／体重１ｋｇ、及び１０９細胞／体重１ｋｇからなる群から選択される数またはそれ未満である。一部の例では、改変されたＣＴＬの好適な用量は、約１０細胞／体重１ｋｇ～約１０２細胞／体重１ｋｇ、約１０２細胞／体重１ｋｇ～約１０３細胞／体重１ｋｇ、約１０３細胞／体重１ｋｇ～約１０４細胞／体重１ｋｇ、約１０４細胞／体重１ｋｇ～約１０５細胞／体重１ｋｇ、約１０５細胞／体重１ｋｇ～約１０６細胞／体重１ｋｇ、約１０６細胞／体重１ｋｇ～約１０７細胞／体重１ｋｇ、約１０７細胞／体重１ｋｇ～約１０８細胞／体重１ｋｇ、または約１０８細胞／体重１ｋｇ～約１０９細胞／体重１ｋｇである。一部の例では、より低用量の改変されたＣＴＬを用いることができ、これは例えば、約１０７細胞／体重１ｋｇ未満、約１０６細胞／体重１ｋｇ未満、約１０５細胞／体重１ｋｇ未満、約１０４細胞／体重１ｋｇ未満、または約１０３細胞／体重１ｋｇ未満である。
特定のＴＭＭＰまたは改変されたＣＴＬ、症状の重症度、及び対象の副作用に対する感受性に応じて用量レベルが変化し得るということを、当業者は容易に理解する。所与のＴＭＭＰまたは改変されたＣＴＬについての好ましい用量は、当業者であれば、様々な手段によって容易に決定することができる。
投与経路
活性作用物質（改変されたＣＴＬ、ＴＭＭＰ）は、全身及び局所投与経路に加えて、インビボ法及びエクスビボ法を含む、薬物送達に好適な任意の利用可能な方法及び経路を使用して、個体に投与される。
通常のかつ薬学的に許容される投与経路としては、腫瘍内、腫瘍周囲、筋肉内、リンパ管内、気管内、頭蓋内、皮下、皮膚内、局所適用、静脈内、動脈内、経直腸、経鼻、経口、ならびに、その他の経腸及び非経口投与経路、が挙げられる。投与経路は、必要に応じて組み合わせてもよく、ＴＭＭＰ、改変されたＣＴＬ、及び／または所望の効果に応じて投与経路を調整してもよい。本開示の改変されたＣＴＬは、単回用量で投与することも複数回用量で投与することもできる。同様に、ＴＭＭＰは、単回用量で投与することも複数回用量で投与することもできる。改変されたＣＴＬは、ＴＭＭＰと同じ投与経路を介して投与することができる。改変されたＣＴＬは、ＴＭＭＰとは異なる投与経路を介して投与することができる。
一部の例では、本開示の改変されたＣＴＬは静脈内に投与される。一部の例では、本開示の改変されたＣＴＬはリンパ管内に投与される。一部の例では、本開示の改変されたＣＴＬは局所に投与される。一部の例では、本開示の改変されたＣＴＬは腫瘍内に投与される。一部の例では、本開示の改変されたＣＴＬは腫瘍周辺に投与される。一部の例では、本開示の改変されたＣＴＬは頭蓋内に投与される。
一部の例では、ＴＭＭＰは静脈内に投与される。一部の例では、ＴＭＭＰは筋肉内に投与される。一部の例では、ＴＭＭＰはリンパ管内に投与される。一部の例では、ＴＭＭＰは局所に投与される。一部の例では、ＴＭＭＰは腫瘍内に投与される。一部の例では、ＴＭＭＰは腫瘍周辺に投与される。一部の例では、ＴＭＭＰは頭蓋内に投与される。一部の例では、ＴＭＭＰは皮下に投与される。
併用療法
一部の例では、個体においてがんを治療するための本開示の方法は、ａ）本開示の改変されたＣＴＬを投与することと、ｂ）ＴＭＭＰを投与することと、ｃ）少なくとも１つの追加の治療薬または治療処置を投与することとを含む。好適な追加の治療薬としては、小分子がん化学療法剤、生物抗がん剤、例えば、抗体、融合タンパク質、及び二重特異性抗体、ならびに免疫チェックポイント阻害物質が挙げられるが、これらに限定されない。好適な追加の治療処置としては、例えば、放射線、手術（例えば、腫瘍の外科的切除）などが挙げられる。
例としては、本開示の治療方法は、ａ）本開示の改変されたＣＴＬと、ｂ）ＴＭＭＰと、ｃ）免疫チェックポイントに特異的な抗体などの免疫チェックポイント阻害物質との同時投与を含み得る。一部の例では、本開示の改変されたＣＴＬ及びＴＭＭＰは、免疫チェックポイントに特異的な抗体または他の薬剤による治療を受けているか、またはそれによる治療を受けた個体に投与される。
例示的な免疫チェックポイント阻害物質としては、免疫チェックポイントポリペプチドを標的とする阻害物質、例えば、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１２２、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２が挙げられる。一部の例では、免疫チェックポイントポリペプチドは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１２２、及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。一部の例では、免疫チェックポイントポリペプチドは、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。
一部の例では、免疫チェックポイント阻害物質は、免疫チェックポイントに特異的な抗体である。一部の例では、抗免疫チェックポイント抗体はモノクローナル抗体である。一部の例では、抗免疫チェックポイント抗体は、抗体がヒトにおいて免疫応答を実質的に誘発しないか、または少なくとも一部の患者に対して許容される免疫応答を誘発するように、ヒト化または脱免疫化される。一部の例では、抗免疫チェックポイント抗体はヒト化モノクローナル抗体である。一部の例では、抗免疫チェックポイント抗体は脱免疫化モノクローナル抗体である。一部の例では、抗免疫チェックポイント抗体は完全ヒトモノクローナル抗体である。一部の例では、抗免疫チェックポイント抗体は、免疫チェックポイントポリペプチドが免疫チェックポイントポリペプチドのためのリガンドに結合することを阻害する。一部の例では、抗免疫チェックポイント抗体は、免疫チェックポイントポリペプチドが免疫チェックポイントポリペプチドのための受容体に結合することを阻害する。
好適な抗免疫チェックポイント抗体としては、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）、ピジリズマブ（Ｃｕｒｅｔｅｃｈ）、ＡＭＰ－２２４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＤＸ－１１０５（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．／Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＥＤＩ－４７３６（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、アレルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ、（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ，Ｌｔｄ．）、ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）、ＭＧＡ２７１（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、リリルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ウレルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＦ－０５０８２５６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＰＨ２１０１（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＥＤＩ－６４６９（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ）、ＣＰ－８７０，８９３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、モガムリズマブ（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｉｒｉｎ）、バルリルマブ（ＣｅｌＩＤｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アベルマブ（ＥＭＤ Ｓｅｒｏｎｏ）、ガリキシマブ（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ＡＭＰ－５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ／ＡＺ）、ＡＵＮＰ １２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ ａｎｄ Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）、インドキシモド（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＮＬＧ－９１９（ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＩＮＣＢ０２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＫＮ０３５、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定さない。例えば、一部の例では、免疫チェックポイント阻害物質は抗ＰＤ－１抗体である。好適な抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、ピジリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１、及びＡＭＰ－２２４が挙げられる。一部の例では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはＰＤＲ００１である。好適な抗ＰＤ１抗体は、米国特許公開第２０１７／００４４２５９号に記載されている。ピジリズマブについては、例えば、Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３４：４０９－１８を参照されたい。一部の例では、免疫チェックポイント阻害物質は抗ＣＴＬＡ－４抗体である。一部の例では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。トレメリムマブについては、例えば、Ｒｉｂａｓ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３１：６１６－２２を参照されたい。一部の例では、免疫チェックポイント阻害物質は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の例では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、ＫＮ０３５、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）またはＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。デュルバルマブについては、例えば、ＷＯ２０１１／０６６３８９を参照されたい。アテゾリズマブについては、例えば、米国特許第８，２１７，１４９号を参照されたい。
治療に好適な対象
本開示の方法を用いた治療に好適な対象としては、がんを有すると診断されているが、治療をまだ受けていない個体と、がんの治療を受けてはいるがその治療に反応を示していない個体と、がんの治療を受けており最初は反応を示していたがその後治療に反応しなくなった個体とを含む、がんを有する個体が挙げられる。一部の例では、個体は、上記のように、既に免疫チェックポイント阻害物質、例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブで治療されていることになる。
一部の例では、本開示の方法に従って治療される個体は、本開示の改変されたＣＴＬの投与前及び／またはＴＭＭＰの投与前に、リンパ枯渇レジメンを受けていない。一部の例では、本開示の方法に従って治療される個体は、本開示の改変されたＣＴＬの投与前及び／またはＴＭＭＰの投与前に、リンパ枯渇レジメンを受けている。一部の例では、リンパ枯渇レジメンは、骨髄非破壊的リンパ枯渇レジメンである。リンパ枯渇は、個体に、ｉ）シクロホスファミド／フルダラビンの組み合わせ、またはｉｉ）シクロホスファミド単体を投与することによって達成することができる。
ＴＭＭＰ
本開示の方法における使用に好適なＴＭＭＰはヘテロ二量体を含み、ヘテロ二量体は、ａ）ｉ）少なくとも４アミノ酸（例えば、４アミノ酸～約２５アミノ酸）の長さを有するペプチドである、ペプチドエピトープと、ｉｉ）第１の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）ポリペプチドとを含む、第１のポリペプチド、ｂ）第２のＭＨＣポリペプチドを含む、第２のポリペプチド、ならびに、ｃ）第１及び／または第２のポリペプチドが、少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドを含む、少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドを含む。ＴＭＭＰは、任意選択で、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格も含み、第１及び／または第２のポリペプチドは、Ｉｇ Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格を含む。
本明細書で使用する場合、用語「ペプチドエピトープ」は、ＭＨＣポリペプチドと複合体化されると、ＴＣＲにエピトープを提示するペプチドを意味する。ペプチドエピトープは、少なくとも４アミノ酸、例えば、４アミノ酸～約２５アミノ酸（例えば、４アミノ酸（ａａ）、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、１０ａａ、１１ａａ、１２ａａ、１３ａａ、１４ａａ、１５ａａ、１６ａａ、１７ａａ、１８ａａ、１９ａａ、２０ａａ、２１ａａ、２２ａａ、２３ａａ、２４ａａ、または２５ａａであり、４～２０ａａ、６～１８ａａ、８～１５ａａ、８～１２ａａ、５～１０ａａ、１０～１５ａａ、１５～２０ａａ、１０～２０ａａ、または１５～２５ａａ長の範囲内を含む）の長さを有する。ＭＨＣポリペプチドと複合体化されると、ペプチドエピトープは、１つ以上のエピトープを１つ以上のＴＣＲに提示することができる。一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するペプチドエピトープは、感染性疾患関連エピトープ（例えば、ウイルスコードされたペプチド）を提示する。
上述のように、ＴＭＭＰは、ａ）ｉ）ペプチドエピトープと、ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチドとを含む第１のポリペプチド、ｂ）第２のＭＨＣポリペプチドを含む第２のポリペプチド、ｃ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド（第１及び／または第２のポリペプチドは、少なくとも１つ（すなわち、１つ以上）の免疫調節ポリペプチドを含む）、及び任意選択で、ｄ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格（第１及び／または第２のポリペプチドは、Ｉｇ Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格を含む）、を含む、ヘテロ二量体ポリペプチドを含む。一部の例では、少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドは、野生型であり、すなわち、天然の免疫調節ポリペプチドのアミノ酸配列を含む。
一部の例では、１つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも１つは、同族共免疫調節ポリペプチドに対する対応する野生型免疫調節ポリペプチドの親和性と比較して、同族共免疫調節ポリペプチドに対する低い親和性を示すバリアント型免疫調節ポリペプチドである。一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するペプチドエピトープは、Ｔ細胞上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）に少なくとも１００μＭ（例えば、少なくとも１０μＭ、少なくとも１μＭ、少なくとも１００ｎＭ、少なくとも１０ｎＭ、または、少なくとも１ｎＭ）の親和性で結合する。一部の例では、本開示のＴＭＭＰは、ＴＭＭＰが第２のＴ細胞に結合する親和性よりも少なくとも２５％高い親和性で第１のＴ細胞に結合し、第１のＴ細胞はその表面上に、同族共免疫調節ポリペプチド、及びエピトープに少なくとも１００μＭの親和性で結合するＴＣＲを発現し、第２のＴ細胞はその表面上に、同族共免疫調節ポリペプチドを発現するが、その表面上に、エピトープに少なくとも１００μＭ（例えば、少なくとも１０μＭ、少なくとも１μＭ、少なくとも１００ｎＭ、少なくとも１０ｎＭ、または、少なくとも１ｎＭ）の親和性で結合するＴＣＲを発現しない。
一部の例では、ＴＭＭＰは、
Ａ）ヘテロ二量体であって、ａ）第１のＭＨＣポリペプチドを含む第１のポリペプチドと、ｂ）第２のＭＨＣポリペプチドを含む第２のポリペプチドとを含み、第１のポリペプチドもしくは第２のポリペプチドがペプチドエピトープを含み、第１のポリペプチド及び／もしくは第２のポリペプチドが、同一であるかもしくは異なっていてもよい１つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、１つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも１つが、野生型免疫調節ポリペプチドもしくは野生型免疫調節ポリペプチドのバリアント型であってもよく、バリアント型免疫調節ポリペプチドが、対応する野生型免疫調節ポリペプチドのアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０個のアミノ酸置換を含み、第１のポリペプチド及び／もしくは第２のポリペプチドが、Ｉｇ Ｆｃポリペプチドもしくは非Ｉｇ骨格を含む、ヘテロ二量体、または
Ｂ）ヘテロ二量体であって、ａ）第１のＭＨＣポリペプチドを含む第１のポリペプチドと、ｂ）第２のＭＨＣポリペプチドを含む第２のポリペプチドとを含み、第１のポリペプチドもしくは第２のポリペプチドがエピトープを含み、第１のポリペプチド及び／もしくは第２のポリペプチドが、同一であるかもしくは異なっていてもよい１つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、
１つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも１つが、野生型免疫調節ポリペプチドのバリアント型であり、バリアント型免疫調節ポリペプチドが、対応する野生型免疫調節ポリペプチドのアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０個のアミノ酸置換を含み、
１つ以上の免疫調節ドメインのうちの少なくとも１つがバリアント型免疫調節ポリペプチドであり、バリアント型免疫調節ポリペプチドが、同族共免疫調節ポリペプチドに対する対応する野生型免疫調節ポリペプチドの親和性と比較して、同族共免疫調節ポリペプチドに対する低い親和性を示し、ｉ）ＴＭＭＰポリペプチドが、第２のＴ細胞にＴＭＭＰが結合する親和性に比べて少なくとも２５％高い親和性で、第１のＴ細胞に結合し、第１のＴ細胞がその表面上に、同族共免疫調節ポリペプチド、及び、少なくとも１０－７Ｍの親和性でエピトープに結合するＴＣＲを発現し、第２のＴ細胞が、その表面上に同族共免疫調節ポリペプチドを発現するが、その表面上に、少なくとも１０－７Ｍの親和性でエピトープに結合するＴＣＲを発現しないように、かつ／もしくはｉｉ）同族共免疫調節ポリペプチドに対する、野生型免疫調節ポリペプチドを含む対照ＴＭＭＰの結合親和性と、同族共免疫調節ポリペプチドに対する、野生型免疫調節ポリペプチドのバリアント型を含むＴＭＭＰの結合親和性との比が、バイオレイヤー干渉法によって測定する場合に、１．５：１～１０６：１の範囲にあるようにエピトープが、Ｔ細胞上のＴＣＲに少なくとも１０－７Ｍの親和性で結合し、バリアント型免疫調節ポリペプチドが、対応する野生型免疫調節ポリペプチドのアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０個のアミノ酸置換を含み、
第１のポリペプチド及び／もしくは第２のポリペプチドが、Ｉｇ Ｆｃポリペプチドもしくは非Ｉｇ骨格を含む、
ヘテロ二量体、または
Ｃ）ヘテロ二量体であって、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチドを含む第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｉｉ）任意選択で、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドもしくは非Ｉｇ骨格を含む第２のポリペプチドとを含み、ＴＭＭＰが、同一であるかもしくは異なっていてもよい１つ以上の免疫調節ドメインを含み、１つ以上の免疫調節ドメインのうちの少なくとも１つが、Ａ）第１のポリペプチドのＣ末端、Ｂ）第２のポリペプチドのＮ末端、Ｃ）第２のポリペプチドのＣ末端、もしくはＤ）第１のポリペプチドのＣ末端及び第２のポリペプチドのＮ末端に存在し、１つ以上の免疫調節ドメインのうちの少なくとも１つが、野生型免疫調節ポリペプチドもしくは野生型免疫調節ポリペプチドのバリアント型であってもよく、バリアント型免疫調節ポリペプチドが、対応する野生型免疫調節ポリペプチドのアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０個のアミノ酸置換を含み、
任意選択で、１つ以上の免疫調節ドメインのうちの少なくとも１つがバリアント型免疫調節ポリペプチドであり、バリアント型免疫調節ポリペプチドが、同族共免疫調節ポリペプチドに対する対応する野生型免疫調節ポリペプチドの親和性と比較して、同族共免疫調節ポリペプチドに対する低い親和性を示し、ｉ）ＴＭＭＰが、第２のＴ細胞にＴＭＭＰが結合する親和性に比べて少なくとも２５％高い親和性で、第１のＴ細胞に結合し、第１のＴ細胞がその表面上に、同族共免疫調節ポリペプチド、及び、少なくとも１０－７Ｍの親和性でエピトープに結合するＴＣＲを発現し、第２のＴ細胞が、その表面上に同族共免疫調節ポリペプチドを発現するが、その表面上に、少なくとも１０－７Ｍの親和性でエピトープに結合するＴＣＲを発現しないように、かつ／もしくはｉｉ）同族共免疫調節ポリペプチドに対する、野生型免疫調節ポリペプチドを含む対照ＴＭＭＰの結合親和性と、同族共免疫調節ポリペプチドに対する、野生型免疫調節ポリペプチドのバリアント型を含むＴＭＭＰの結合親和性との比が、バイオレイヤー干渉法によって測定する場合に、１．５：１～１０６：１の範囲にあるようにエピトープが、Ｔ細胞上のＴＣＲに少なくとも１０－７Ｍの親和性で結合し、バリアント型免疫調節ポリペプチドが、対応する野生型免疫調節ポリペプチドのアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０個のアミノ酸置換を含む、
ヘテロ二量体
である。
一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するエピトープは、Ｔ細胞上のＴＣＲに、約１０－４Ｍ～約５×１０－４Ｍ、約５×１０－４Ｍ～約１０－５Ｍ、約１０－５Ｍ～５×１０－５Ｍ、約５×１０－５Ｍ～１０－６Ｍ、約１０－６Ｍ～約５×１０－６Ｍ、約５×１０－６Ｍ～約１０－７Ｍ、約１０－７Ｍ～約５×１０－７Ｍ、約５×１０－７Ｍ～約１０－８Ｍ、または約１０－８Ｍ～約１０－９Ｍの親和性で結合する。別様に表すと、一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するエピトープは、Ｔ細胞上のＴＣＲに、約１ｎＭ～約５ｎＭ、約５ｎＭ～約１０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭ、約０．１μＭ～約０．５μＭ、約０．５μＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、約７５μＭ～約１００μＭの親和性で結合する。
一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在する免疫調節ポリペプチドは、野生型（天然）アミノ酸配列を含む。
一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在する免疫調節ポリペプチドは、同族共免疫調節ポリペプチドに対する対応する野生型免疫調節ポリペプチドの親和性に比べて少なくとも１０％低い、少なくとも１５％低い、少なくとも２０％低い、少なくとも２５％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも３５％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも４５％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超低い親和性でその同族共免疫調節ポリペプチドに結合する。
一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、同族共免疫調節ポリペプチドに対して、１ｎＭ～１００ｎＭまたは１００ｎＭ～１００μＭの結合親和性を有する。例えば、一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、同族共免疫調節ポリペプチドに対して、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭの結合親和性を有する。一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、同族共免疫調節ポリペプチドに対して、約１ｎＭ～約５ｎＭ、約５ｎＭ～約１０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭの結合親和性を有する。
免疫調節ポリペプチドの同族共免疫調節ポリペプチドに対する免疫調節ポリペプチドの低い親和性と、ＴＣＲに対するエピトープの親和性を組み合わせることにより、ＴＭＭＰの向上した選択性がもたらされる。例えば、一部の例では、ＴＭＭＰは、ｉ）ＴＭＭＰ内に存在するエピトープ以外のエピトープに特異的なＴＣＲとｉｉ）ＴＭＭＰ内に存在する免疫調節ポリペプチドに結合する共免疫調節ポリペプチドを提示する第２のＴ細胞への結合と比較して、ｉ）ＴＭＭＰ内に存在するエピトープに特異的なＴＣＲとｉｉ）ＴＭＭＰ内に存在する免疫調節ポリペプチドに結合する共免疫調節ポリペプチドの両方を提示する第１のＴ細胞に選択的に結合する。例えば、一部の例では、ＴＭＭＰは、第１のＴ細胞に、それが第２のＴ細胞に結合する親和性よりも少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または１００倍超高い親和性で結合する。
一部の例では、ＴＭＭＰは、それを必要とする個体に投与する際に、エピトープ特異的Ｔ細胞応答とエピトープ非特異的Ｔ細胞応答の両方を誘導する。言い換えると、一部の例では、ＴＭＭＰは、それを必要とする個体に投与する際に、ｉ）ＴＭＭＰ内に存在するエピトープに特異的なＴＣＲとｉｉ）ＴＭＭＰ内に存在する免疫調節ポリペプチドに結合する共免疫調節ポリペプチドの両方を提示する第１のＴ細胞の活性を調節することによって、エピトープ特異的Ｔ細胞応答を誘導し、ｉ）ＴＭＭＰ内に存在するエピトープ以外のエピトープに特異的なＴＣＲとｉｉ）ＴＭＭＰ内に存在する免疫調節ポリペプチドに結合する共免疫調節ポリペプチドとを提示する第２のＴ細胞の活性を調節することによって、エピトープ非特異的Ｔ細胞応答を誘導する。エピトープ特異的Ｔ細胞応答とエピトープ非特異的Ｔ細胞応答との比は、少なくとも２：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、または少なくとも１００：１である。エピトープ特異的Ｔ細胞応答とエピトープ非特異的Ｔ細胞応答の比は、約２：１～約５：１、約５：１～約１０：１、約１０：１～約１５：１、約１５：１～約２０：１、約２０：１～約２５：１、約２５：１～約５０：１、もしくは、約５０：１～約１００：１、または、１００：１超である。Ｔ細胞の「活性を調節すること」には、ｉ）細胞傷害性（例えば、ＣＤ８＋）Ｔ細胞を活性化させること、ｉｉ）細胞傷害性（例えば、ＣＤ８＋）Ｔ細胞の細胞傷害活性を誘導すること、ｉｉｉ）細胞傷害性（例えば、ＣＤ８＋）Ｔ細胞による細胞毒（例えば、パーフォリン、グランザイム、グラニュライシン）の産生及び放出を誘導すること、ｉｖ）自己反応性Ｔ細胞の活性を抑制すること、などのうちの１つ以上が含まれる。
免疫調節ポリペプチドの同族共免疫調節ポリペプチドに対する免疫調節ポリペプチドの低い親和性と、ＴＣＲに対するエピトープの親和性を組み合わせることにより、ＴＭＭＰの向上した選択性がもたらされる。このため、例えば、ＴＭＭＰは、ｉ）ＴＭＭＰ内に存在するエピトープ以外のエピトープに特異的なＴＣＲとｉｉ）ＴＭＭＰ内に存在する免疫調節ポリペプチドに結合する共免疫調節ポリペプチドとを提示する第２のＴ細胞に本開示のＴＭＭＰが結合する結合力よりも高い結合力で、ｉ）ＴＭＭＰ内に存在するエピトープに特異的なＴＣＲとｉｉ）ＴＭＭＰ内に存在する免疫調節ポリペプチドに結合する共免疫調節ポリペプチドの両方を提示する第１のＴ細胞に結合する。
免疫調節ポリペプチドとその同族共免疫調節ポリペプチドとの間の結合親和性は、精製された免疫調節ポリペプチド及び精製された同族共免疫調節ポリペプチドを使用して、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）によって決定することができる。ＴＭＭＰとその同族共免疫調節ポリペプチドとの間の結合親和性は、精製されたＴＭＭＰ及び同族共免疫調節ポリペプチドを使用して、ＢＬＩによって決定することができる。ＢＬＩ法は、当業者に周知である。例えば、Ｌａｄ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２０（４）：４９８－５０７及びＳｈａｈ ａｎｄ Ｄｕｎｃａｎ（２０１４）Ｊ．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．１８：ｅ５１３８３を参照されたい。
ＢＬＩアッセイは、以下のように、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６（Ｐａｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ）装置、または同様の装置を使用して実行することができる。ＴＭＭＰ（例えば、本開示のＴＭＭＰ、対照ＴＭＭＰ（対照ＴＭＭＰは、野生型免疫調節ポリペプチドを含む））は、不溶性支持体（「バイオセンサー」）上に固定化される。固定化されたＴＭＭＰが「標的」である。捕捉抗体を不溶性支持体上に固定することによって、固定化をもたらすことができ、捕捉抗体は、ＴＭＭＰを固定化する。例えば、固定化は、抗Ｆｃ（例えば、抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ）抗体を不溶性支持体上に固定化することによってもたらすことができ、固定化された抗Ｆｃ抗体は、ＴＭＭＰ（ＴＭＭＰはＩｇＦｃポリペプチドを含む）に結合し、それを固定化する。共免疫調節ポリペプチドを、いくつかの異なる濃度で、固定化されたＴＭＭＰに適用し、装置の応答を記録する。アッセイは、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ６．８）、５％ポリ（エチレングリコール）６０００、５０ｍＭのＫＣｌ、０．１％ウシ血清アルブミン、及び０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０非イオン性界面活性剤を含む液体培地で行う。共免疫調節ポリペプチドの固定化されたＴＭＭＰへの結合を３０℃で行う。結合親和性の陽性対照として、抗ＭＨＣクラスＩモノクローナル抗体を使用することができる。例えば、７ｎＭのＫＤを有する抗ＨＬＡクラスＩモノクローナル抗体Ｗ６／３２（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｎｏ．ＨＢ－９５；Ｐａｒｈａｍ ｅｔ ａｌ．（１９７９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：３４２）を使用することができる。標準曲線は、抗ＭＨＣクラスＩモノクローナル抗体の段階希釈を使用して生成され得る。共免疫調節ポリペプチドまたは抗ＭＨＣクラスＩ ｍＡｂは、「分析物」である。ＢＬＩは、ｉ）固定化されたポリペプチド（「標的」）から、及びｉｉ）内部参照層からの２つの表面から反射される白色光の干渉パターンを分析する。バイオセンサー先端に結合した分子（「分析物」；例えば、共免疫調節ポリペプチド；抗ＨＬＡ抗体）の数の変化は、干渉パターンのシフトを引き起こし、干渉パターンにおけるこのシフトは、リアルタイムで測定することができる。標的／分析物相互作用の親和性を説明する２つの動態用語は、会合定数（ｋａ）及び解離定数（ｋｄ）である。これらの２つの項（ｋｄ／ａ）の比は、親和性定数ＫＤを生じる。
ＢＬＩアッセイは、マルチウェルプレートで実行される。アッセイを実行するには、プレートレイアウトを画定し、アッセイ工程を定義し、バイオセンサーをＯｃｔｅｔ Ｄａｔａ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎソフトウェアにおいて割り当てる。バイオセンサアセンブリは水和されている。水和したバイオセンサアセンブリ及びアッセイプレートは、Ｏｃｔｅｔ装置上で１０分間平衡化される。データが取得されると、取得されたデータがＯｃｔｅｔ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアにロードされる。データは、参照減算、ｙ軸アラインメント、工程間補正、及びＳａｖｉｔｚｋｙ－Ｇｏｌａｙフィルタリングの方法を指定して、処理ウィンドウで処理される。データは、分析する工程（会合及び解離）、曲線適合モデル（１：１）、フィッティング法（グローバル）、及び目的のウィンドウ（秒単位）を指定して、分析ウィンドウで分析される。適合の品質を評価する。各データトレース（分析物濃度）のＫＤ値は、３倍の範囲内であれば平均化することができる。ＫＤ誤差値は、親和性定数値の１桁以内でなければならない。Ｒ２値は０．９５を超えなければならない。例えば、Ａｂｄｉｃｈｅ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３７７：２０９を参照されたい。
本明細書に特に明記しない限り、同族共免疫調節ポリペプチドに対するＴＭＭＰの親和性、または同族共免疫調節ポリペプチドに対する対照ＴＭＭＰ（対照ＴＭＭＰは、野生型免疫調節ポリペプチドを含む）の親和性は、上述のようにＢＬＩを使用して決定される。
一部の例では、ｉ）同族共免疫調節ポリペプチドに対する対照ＴＭＭＰ（対照は、野生型免疫調節ポリペプチドを含む）の結合親和性と、ｉｉ）同族共免疫調節ポリペプチドに対する、野生型免疫調節ポリペプチドのバリアント型を含む本開示のＴＭＭＰの結合親和性との比は、（上述のように）ＢＬＩによって測定する場合に、少なくとも１．５：１、少なくとも２：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、少なくとも５００：１、少なくとも１０２：１、少なくとも５×１０２：１、少なくとも１０３：１、少なくとも５×１０３：１、少なくとも１０４：１、少なくとも１０５：１、または少なくとも１０６：１である。一部の例では、ｉ）同族共免疫調節ポリペプチドに対する対照ＴＭＭＰ（この対照は、野生型免疫調節ポリペプチドを含む）の結合親和性と、ｉｉ）同族共免疫調節ポリペプチドに対する、野生型免疫調節ポリペプチドのバリアント型を含むＴＭＭＰの結合親和性との比は、ＢＬＩによって測定する場合に、１．５：１～１０６：１、例えば、１．５：１～１０：１、１０：１～５０：１、５０：１～１０２：１、１０２：１～１０３：１、１０３：１～１０４：１、１０４：１～１０５：１、または１０５：１～１０６：１の範囲にある。
一例として、対照ＴＭＭＰが野生型ＩＬ－２ポリペプチドを含み、ＴＭＭＰが免疫調節ポリペプチドとしてバリアント型ＩＬ－２ポリペプチド（野生型ＩＬ－２ポリペプチドのアミノ酸配列に対して１～１０個のアミノ酸置換を含む）を含む場合、ｉ）ＩＬ－２受容体（すなわち、同族共免疫調節ポリペプチド）に対する対照ＴＭＭＰの結合親和性と、ｉｉ）ＩＬ－２受容体に対する本開示のＴＭＭＰの結合親和性との比は、ＢＬＩによって測定する場合に、少なくとも１．５：１、少なくとも２：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、少なくとも５００：１、少なくとも１０２：１、少なくとも５×１０２：１、少なくとも１０３：１、少なくとも５×１０３：１、少なくとも１０４：１、少なくとも１０５：１、または少なくとも１０６：１である。一部の例では、対照ＴＭＭＰが野生型ＩＬ－２ポリペプチドを含み、ＴＭＭＰが免疫調節ポリペプチドとしてバリアント型ＩＬ－２ポリペプチド（野生型ＩＬ－２ポリペプチドのアミノ酸配列に対して１～１０個のアミノ酸置換を含む）を含む場合、ｉ）ＩＬ－２受容体（すなわち、同族共免疫調節ポリペプチド）に対する対照ＴＭＭＰの結合親和性と、ｉｉ）ＩＬ－２受容体に対するＴＭＭＰの結合親和性との比は、ＢＬＩによって測定する場合に、１．５：１～１０６：１、例えば、１．５：１～１０：１、１０：１～５０：１、５０：１～１０２：１、１０２：１～１０３：１、１０３：１～１０４：１、１０４：１～１０５：１、または１０５：１～１０６：１の範囲にある。
別の例として、対照ＴＭＭＰが野生型ＣＤ８０ポリペプチドを含み、本開示のＴＭＭＰが免疫調節ポリペプチドとしてバリアント型ＣＤ８０ポリペプチド（野生型ＣＤ８０ポリペプチドのアミノ酸配列に対して１～１０個のアミノ酸置換を含む）を含む場合、ｉ）ＣＴＬＡ４ポリペプチド（すなわち、同族共免疫調節ポリペプチド）に対する対照ＴＭＭＰの結合親和性と、ｉｉ）ＣＴＬＡ４ポリペプチドに対する本開示のＴＭＭＰの結合親和性との比は、ＢＬＩによって測定する場合に、少なくとも１．５：１、少なくとも２：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、少なくとも５００：１、少なくとも１０２：１、少なくとも５×１０２：１、少なくとも１０３：１、少なくとも５×１０３：１、少なくとも１０４：１、少なくとも１０５：１、または少なくとも１０６：１である。
別の例として、対照ＴＭＭＰが野生型ＣＤ８０ポリペプチドを含み、本開示のＴＭＭＰが免疫調節ポリペプチドとしてバリアント型ＣＤ８０ポリペプチド（野生型ＣＤ８０ポリペプチドのアミノ酸配列に対して１～１０個のアミノ酸置換を含む）を含む場合、ｉ）ＣＤ２８ポリペプチド（すなわち、同族共免疫調節ポリペプチド）に対する対照ＴＭＭＰの結合親和性と、ｉｉ）ＣＤ２８ポリペプチドに対する本開示のＴＭＭＰの結合親和性との比は、ＢＬＩによって測定する場合に、少なくとも１．５：１、少なくとも２：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、少なくとも５００：１、少なくとも１０２：１、少なくとも５×１０２：１、少なくとも１０３：１、少なくとも５×１０３：１、少なくとも１０４：１、少なくとも１０５：１、または少なくとも１０６：１である。
別の例として、対照ＴＭＭＰが野生型４－１ＢＢＬポリペプチドを含み、本開示のＴＭＭＰが免疫調節ポリペプチドとしてバリアント型４－１ＢＢＬポリペプチド（野生型４－１ＢＢＬポリペプチドのアミノ酸配列に対して１～１０個のアミノ酸置換を含む）を含む場合、ｉ）４－１ＢＢポリペプチド（すなわち、同族共免疫調節ポリペプチド）に対する対照ＴＭＭＰの結合親和性と、ｉｉ）４－１ＢＢポリペプチドに対する本開示のＴＭＭＰの結合親和性との比は、ＢＬＩによって測定する場合に、少なくとも１．５：１、少なくとも２：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、少なくとも５００：１、少なくとも１０２：１、少なくとも５×１０２：１、少なくとも１０３：１、少なくとも５×１０３：１、少なくとも１０４：１、少なくとも１０５：１、または少なくとも１０６：１である。
別の例として、対照ＴＭＭＰが野生型ＣＤ８６ポリペプチドを含み、本開示のＴＭＭＰが免疫調節ポリペプチドとしてバリアント型ＣＤ８６ポリペプチド（野生型ＣＤ８６ポリペプチドのアミノ酸配列に対して１～１０個のアミノ酸置換を含む）を含む場合、ｉ）ＣＤ２８ポリペプチド（すなわち、同族共免疫調節ポリペプチド）に対する対照ＴＭＭＰの結合親和性と、ｉｉ）ＣＤ２８ポリペプチドに対する本開示のＴＭＭＰの結合親和性との比は、ＢＬＩによって測定する場合に、少なくとも１．５：１、少なくとも２：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、少なくとも５００：１、少なくとも１０２：１、少なくとも５×１０２：１、少なくとも１０３：１、少なくとも５×１０３：１、少なくとも１０４：１、少なくとも１０５：１、または少なくとも１０６：１である。
標的Ｔ細胞に対する本開示のＴＭＭＰの結合親和性は、以下の手法で測定することができる：Ａ）本開示のＴＭＭＰを、ｉ）親野生型免疫調節ポリペプチドに結合する同族共免疫調節ポリペプチドとｉｉ）ＴＭＭＰが標的Ｔ細胞に結合するようにＴＭＭＰがエピトープタグを含む、エピトープに結合するＴ細胞受容体とをその表面上に発現する標的Ｔ細胞に、接触させること、Ｂ）標的Ｔ細胞に結合したＴＭＭＰを、エピトープタグに結合する蛍光標識結合因子（例えば、蛍光標識された抗体）に接触させて、ＴＭＭＰ／標的Ｔ細胞／結合因子複合体を生成すること、Ｃ）フローサイトメトリーを使用して、ＴＭＭＰ／標的Ｔ細胞／結合因子複合体の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を測定すること。エピトープタグは、例えば、ＦＬＡＧタグ、血球凝集素タグ、ｃ－ｍｙｃタグ、ポリ（ヒスチジン）タグなどであり得る。ＴＭＭＰライブラリメンバーのある範囲の濃度にわたり測定されたＭＦＩにより、親和性の測定が得られる。ＴＭＭＰライブラリメンバーのある範囲の濃度にわたり測定されたＭＦＩにより、ＴＭＭＰの最大半量の有効濃度（ＥＣ５０）が得られる。一部の例では、標的Ｔ細胞に対する本開示のＴＭＭＰのＥＣ５０はｎＭの範囲であり、対照Ｔ細胞に対するＴＭＭＰのＥＣ５０（対照Ｔ細胞は、その表面上に、ｉ）親野生型免疫調節ポリペプチドに結合する同族共免疫調節ポリペプチドと、ｉｉ）ＴＭＭＰ内に存在するエピトープに結合しないＴ細胞受容体とを発現する）は、μＭの範囲である。一部の例では、対照Ｔ細胞についての本開示のＴＭＭＰのＥＣ５０と、標的Ｔ細胞についてのＴＭＭＰのＥＣ５０との比は、少なくとも１．５：１、少なくとも２：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、少なくとも５００：１、少なくとも１０２：１、少なくとも５×１０２：１、少なくとも１０３：１、少なくとも５×１０３：１、少なくとも１０４：１、少なくとも１０５：１、または少なくとも１０６：１である。対照Ｔ細胞についての本開示のＴＭＭＰのＥＣ５０と、標的Ｔ細胞についてのＴＭＭＰのＥＣ５０との比は、ＴＭＭＰの選択性を示すものである。
一部の例では、前段落に記載されるように測定された場合、ＴＭＭＰは、ｉ）親野生型免疫調節ポリペプチドに結合する同族共免疫調節ポリペプチドとｉｉ）ＴＭＭＰライブラリメンバー内に存在するエピトープ以外のエピトープに結合するＴ細胞受容体を含む対照Ｔ細胞へのＴＭＭＰライブラリメンバーの結合と比較して、標的Ｔ細胞への選択的結合を示す。
エピトープ
ＴＭＭＰ内に存在するペプチドエピトープは、少なくとも４アミノ酸、例えば、４アミノ酸～約２５アミノ酸（例えば、４アミノ酸（ａａ）、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、１０ａａ、１１ａａ、１２ａａ、１３ａａ、１４ａａ、１５ａａ、１６ａａ、１７ａａ、１８ａａ、１９ａａ、２０ａａ、２１ａａ、２２ａａ、２３ａａ、２４ａａ、または２５ａａであり、４～２０アミノ酸、６～１８アミノ酸、８～１５アミノ酸、８～１２アミノ酸、５～１０アミノ酸、１０～２０アミノ酸、及び１５～２５アミノ酸長の範囲を含む）の長さを有する。
ＴＭＭＰは、様々なペプチドエピトープのいずれかを含み得る。上で考察したように、ＴＭＭＰ内に存在するペプチドエピトープは、ＭＨＣポリペプチドと複合体化されると、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）にエピトープを提示するペプチドである。エピトープ特異的Ｔ細胞は、所与のアミノ酸配列、すなわち、「参照」アミノ酸配列を有するエピトープに結合するが、参照アミノ酸配列とは異なるエピトープには実質的に結合しないか、または結合したとしても、参照アミノ酸配列とは異なるエピトープには、低い親和性、例えば、１０－６Ｍ未満、１０－５Ｍ未満、または１０－４Ｍ未満でしか結合しない。例えば、エピトープ特異的Ｔ細胞は、参照アミノ酸配列とは異なるエピトープには、結合したとしても、１０－６Ｍ未満、１０－５Ｍ未満、または１０－４Ｍ未満の親和性で結合する。エピトープ特異的Ｔ細胞は、参照アミノ酸配列を有する、すなわち、それが特異的であるエピトープに、少なくとも１０－７Ｍ、少なくとも１０－８Ｍ、少なくとも１０－９Ｍ、または少なくとも１０－１０Ｍの親和性で結合することができる。
一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するエピトープペプチドは、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、またはＨＬＡ－Ｇ対立遺伝子に特異的なエピトープを提示する。一実施形態では、ＴＭＭＰ内に存在するエピトープペプチドは、ＨＬＡ－Ａ＊０１０１，Ａ＊０２０１、Ａ＊０３０１、Ａ＊１１０１、Ａ＊２３０１、Ａ＊２４０２、Ａ＊２４０７、Ａ＊３３０３、及び／またはＡ＊３４０１に制限されるエピトープを提示する。一実施形態では、ＴＭＭＰ内に存在するエピトープペプチドは、ＨＬＡ－Ｂ＊０７０２、Ｂ＊０８０１、Ｂ＊１５０２、Ｂ＊３８０２、Ｂ＊４００１、Ｂ＊４６０１、及び／またはＢ＊５３０１に制限されるエピトープを提示する。一実施形態では、ＴＭＭＰ内に存在するエピトープペプチドは、Ｃ＊０１０２、Ｃ＊０３０３、Ｃ＊０３０４、Ｃ＊０４０１、Ｃ＊０６０２、Ｃ＊０７０１、Ｃ＊７０２、Ｃ＊０８０１、及び／またはＣ＊１５０２に制限されるエピトープを提示する。
一部の例では、ペプチドエピトープは、ウイルスエピトープである。一部の例では、ウイルスエピトープは、ヒト集団の大部分に感染するウイルスによってコードされるウイルス抗原に存在するエピトープであり、このようなウイルスには、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルスなどが含まれる。一部の例では、ペプチドエピトープは、細菌エピトープ、例えば、ワクチンに含まれ、ヒト集団の大部分が免疫を有する、細菌エピトープである。
１）ＣＭＶペプチドエピトープ
一部の例では、ＴＭＭＰは、ＣＭＶペプチドエピトープ、すなわち、ＭＨＣ／ペプチド複合体（例えば、ＨＬＡ／ペプチド複合体）にある場合、ＣＭＶエピトープ（すなわち、ＣＭＶ抗原に存在するエピトープ）をＴ細胞に提示するペプチドを含む。本開示の他のペプチドエピトープと同様に、ＣＭＶペプチドエピトープは、少なくとも４アミノ酸、例えば、４アミノ酸～約２５アミノ酸（例えば、４アミノ酸（ａａ）、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、１０ａａ、１１ａａ、１２ａａ、１３ａａ、１４ａａ、１５ａａ、１６ａａ、１７ａａ、１８ａａ、１９ａａ、２０ａａ、２１ａａ、２２ａａ、２３ａａ、２４ａａ、または２５ａａであり、４～２０ａａ、６～１８ａａ、８～１５ａａ、８～１２ａａ、５～１０ａａ、１０～１５ａａ、１５～２０ａａ、１０～２０ａａ、または１５～２５ａａ長の範囲内を含む）の長さを有する。
所与のＣＭＶエピトープ特異的Ｔ細胞は、所与のＣＭＶエピトープの参照アミノ酸配列を有するエピトープに結合するが、参照アミノ酸配列とは異なるエピトープには実質的に結合しないか、または結合したとしても、参照アミノ酸配列とは異なるエピトープには、低い親和性、例えば、１０－６Ｍ未満、１０－５Ｍ未満、または１０－４Ｍ未満でしか結合しない。例えば、所与のＣＭＶエピトープ特異的Ｔ細胞は、参照アミノ酸配列を有するＣＭＶエピトープに結合し、参照アミノ酸配列とは異なるエピトープには、結合したとしても、１０－６Ｍ未満、１０－５Ｍ未満、または１０－４Ｍ未満の親和性で結合する。所与のＣＭＶエピトープ特異的Ｔ細胞は、それが特異的であるエピトープに、少なくとも１０－７Ｍ、少なくとも１０－８Ｍ、少なくとも１０－９Ｍ、または少なくとも１０－１０Ｍの親和性で結合することができる。
一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＣＭＶペプチドエピトープは、ＣＭＶ ｐｐ６５由来のペプチドである。一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＣＭＶペプチドエピトープは、ＣＭＶ ｇＢ（糖タンパク質Ｂ）由来のペプチドである。
例えば、一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＣＭＶペプチドエピトープは、少なくとも４アミノ酸、例えば、４アミノ酸～約２５アミノ酸（例えば、４アミノ酸（ａａ）、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、１０ａａ、１１ａａ、１２ａａ、１３ａａ、１４ａａ、１５ａａ、１６ａａ、１７ａａ、１８ａａ、１９ａａ、２０ａａ、２１ａａ、２２ａａ、２３ａａ、２４ａａ、または２５ａａであり、４～２０ａａ、６～１８ａａ、８～１５ａａ、８～１２ａａ、５～１０ａａ、１０～１５ａａ、１５～２０ａａ、１０～２０ａａ、または１５～２５ａａ長の範囲内を含む）の長さを有し、以下のＣＭＶ ｐｐ６５アミノ酸配列：
ＭＥＳＲＧＲＲＣＰＥ ＭＩＳＶＬＧＰＩＳＧ ＨＶＬＫＡＶＦＳＲＧ ＤＴＰＶＬＰＨＥＴＲ ＬＬＱＴＧＩＨＶＲＶ ＳＱＰＳＬＩＬＶＳＱ ＹＴＰＤＳＴＰＣＨＲ ＧＤＮＱＬＱＶＱＨＴ ＹＦＴＧＳＥＶＥＮＶ ＳＶＮＶＨＮＰＴＧＲ ＳＩＣＰＳＱＥＰＭＳ ＩＹＶＹＡＬＰＬＫＭ ＬＮＩＰＳＩＮＶＨＨ ＹＰＳＡＡＥＲＫＨＲ ＨＬＰＶＡＤＡＶＩＨ ＡＳＧＫＱＭＷＱＡＲ ＬＴＶＳＧＬＡＷＴＲ ＱＱＮＱＷＫＥＰＤＶ ＹＹＴＳＡＦＶＦＰＴ ＫＤＶＡＬＲＨＶＶＣ ＡＨＥＬＶＣＳＭＥＮ ＴＲＡＴＫＭＱＶＩＧ ＤＱＹＶＫＶＹＬＥＳ ＦＣＥＤＶＰＳＧＫＬ ＦＭＨＶＴＬＧＳＤＶ ＥＥＤＬＴＭＴＲＮＰ ＱＰＦＭＲＰＨＥＲＮ ＧＦＴＶＬＣＰＫＮＭ ＩＩＫＰＧＫＩＳＨＩ ＭＬＤＶＡＦＴＳＨＥ ＨＦＧＬＬＣＰＫＳＩ ＰＧＬＳＩＳＧＮＬＬ ＭＮＧＱＱＩＦＬＥＶ ＱＡＩＲＥＴＶＥＬＲ ＱＹＤＰＶＡＡＬＦＦ ＦＤＩＤＬＬＬＱＲＧ ＰＱＹＳＥＨＰＴＦＴ ＳＱＹＲＩＱＧＫＬＥ ＹＲＨＴＷＤＲＨＤＥ ＧＡＡＱＧＤＤＤＶＷ ＴＳＧＳＤＳＤＥＥＬ ＶＴＴＥＲＫＴＰＲＶ ＴＧＧＧＡＭＡＧＡＳ ＴＳＡＧＲＫＲＫＳＡ ＳＳＡＴＡＣＴＳＧＶ ＭＴＲＧＲＬＫＡＥＳ ＴＶＡＰＥＥＤＴＤＥ ＤＳＤＮＥＩＨＮＰＡ ＶＦＴＷＰＰＷＱＡＧ ＩＬＡＲＮＬＶＰＭＶ ＡＴＶＱＧＱＮＬＫＹ ＱＥＦＦＷＤＡＮＤＩ ＹＲＩＦＡＥＬＥＧＶ ＷＱＰＡＡＱＰＫＲＲ ＲＨＲＱＤＡＬＰＧＰ ＣＩＡＳＴＰＫＫＨＲ Ｇ（配列番号１２３）
に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＣＭＶポリペプチドのペプチドである。
１つの非限定的な例として、ＴＭＭＰ内に存在するＣＭＶペプチドエピトープは、アミノ酸配列ＮＬＶＰＭＶＡＴＶ（配列番号１７２）を有し、９アミノ酸の長さを有する。
一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＣＭＶペプチドエピトープは、少なくとも４アミノ酸、例えば、４アミノ酸～約２５アミノ酸（例えば、４アミノ酸（ａａ）、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、１０ａａ、１１ａａ、１２ａａ、１３ａａ、１４ａａ、１５ａａ、１６ａａ、１７ａａ、１８ａａ、１９ａａ、２０ａａ、２１ａａ、２２ａａ、２３ａａ、２４ａａ、または２５ａａであり、４～２０ａａ、６～１８ａａ、８～１５ａａ、８～１２ａａ、５～１０ａａ、１０～１５ａａ、１５～２０ａａ、１０～２０ａａ、または１５～２５ａａ長の範囲内を含む）の長さを有し、以下のＣＭＶ ｇＢアミノ酸配列：
ＭＥＳＲＩＷＣＬＶＶＣＶＮＬＣＩＶＣＬＧＡＡＶＳＳＳＳＴＳＨＡＴＳＳＴＨＮＧＳＨＴＳＲＴＴＳＡＱＴＲＳＶＹＳＱＨＶＴＳＳＥＡＶＳＨＲＡＮＥＴＩＹＮＴＴＬＫＹＧＤＶＶＧＶＮＴＴＫＹＰＹＲＶＣＳＭＡＱＧＴＤＬＩＲＦＥＲＮＩＩＣＴＳＭＫＰＩＮＥＤＬＤＥＧＩＭＶＶＹＫＲＮＩＶＡＨＴＦＫＶＲＶＹＱＫＶＬＴＦＲＲＳＹＡＹＩＹＴＴＹＬＬＧＳＮＴＥＹＶＡＰＰＭＷＥＩＨＨＩＮＫＦＡＱＣＹＳＳＹＳＲＶＩＧＧＴＶＦＶＡＹＨＲＤＳＹＥＮＫＴＭＱＬＩＰＤＤＹＳＮＴＨＳＴＲＹＶＴＶＫＤＱＷＨＳＲＧＳＴＷＬＹＲＥＴＣＮＬＮＣＭＬＴＩＴＴＡＲＳＫＹＰＹＨＦＦＡＴＳＴＧＤＶＶＹＩＳＰＦＹＮＧＴＮＲＮＡＳＹＦＧＥＮＡＤＫＦＦＩＦＰＮＹＴＩＶＳＤＦＧＲＰＮＡＡＰＥＴＨＲＬＶＡＦＬＥＲＡＤＳＶＩＳＷＤＩＱＤＥＫＮＶＴＣＱＬＴＦＷＥＡＳＥＲＴＩＲＳＥＡＥＤＳＹＨＦＳＳＡＫＭＴＡＴＦＬＳＫＫＱＥＶＮＭＳＤＳＡＬＤＣＶＲＤＥＡＩＮＫＬＱＱＩＦＮＴＳＹＮＱＴＹＥＫＹＧＮＶＳＶＦＥＴＳＧＧＬＶＶＦＷＱＧＩＫＱＫＳＬＶＥＬＥＲＬＡＮＲＳＳＬＮＩＴＨＲＴＲＲＳＴＳＤＮＮＴＴＨＬＳＳＭＥＳＶＨＮＬＶＹＡＱＬＱＦＴＹＤＴＬＲＧＹＩＮＲＡＬＡＱＩＡＥＡＷＣＶＤＱＲＲＴＬＥＶＦＫＥＬＳＫＩＮＰＳＡＩＬＳＡＩＹＮＫＰＩＡＡＲＦＭＧＤＶＬＧＬＡＳＣＶＴＩＮＱＴＳＶＫＶＬＲＤＭＮＶＫＥＳＰＧＲＣＹＳＲＰＶＶＩＦＮＦＡＮＳＳＹＶＱＹＧＱＬＧＥＤＮＥＩＬＬＧＮＨＲＴＥＥＣＱＬＰＳＬＫＩＦＩＡＧＮＳＡＹＥＹＶＤＹＬＦＫＲＭＩＤＬＳＳＩＳＴＶＤＳＭＩＡＬＤＩＤＰＬＥＮＴＤＦＲＶＬＥＬＹＳＱＫＥＬＲＳＳＮＶＦＤＬＥＥＩＭＲＥＦＮＳＹＫＱＲＶＫＹＶＥＤＫＶＶＤＰＬＰＰＹＬＫＧＬＤＤＬＭＳＧＬＧＡＡＧＫＡＶＧＶＡＩＧＡＶＧＧＡＶＡＳＶＶＥＧＶＡＴＦＬＫＮＰＦＧＡＦＴＩＩＬＶＡＩＡＶＶＩＩＴＹＬＩＹＴＲＱＲＲＬＣＴＱＰＬＱＮＬＦＰＹＬＶＳＡＤＧＴＴＶＴＳＧＳＴＫＤＴＳＬＱＡＰＰＳＹＥＥＳＶＹＮＳＧＲＫＧＰＧＰＰＳＳＤＡＳＴＡＡＰＰＹＴＮＥＱＡＹＱＭＬＬＡＬＡＲＬＤＡＥＱＲＡＱＱＮＧＴＤＳＬＤＧＱＴＧＴＱＤＫＧＱＫＰＮＬＬＤＲＬＲＨＲＫＮＧＹＲＨＬＫＤＳＤＥＥＥＮＶ（配列番号１７３）
に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＭＶポリペプチドのペプチドである。
一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＣＭＶエピトープは、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、またはＨＬＡ－Ｇ対立遺伝子に特異的なエピトープを提示する。一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するエピトープペプチドは、ＨＬＡ－Ａ＊０１０１、Ａ＊０２０１、Ａ＊０３０１、Ａ＊１１０１、Ａ＊２３０１、Ａ＊２４０２、Ａ＊２４０７、Ａ＊３３０３、及び／またはＡ＊３４０１に制限されるエピトープを提示する。一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＣＭＶエピトープは、ＨＬＡ－Ｂ＊０７０２、Ｂ＊０８０１、Ｂ＊１５０２、Ｂ＊３８０２、Ｂ＊４００１、Ｂ＊４６０１、及び／またはＢ＊５３０１に制限されるエピトープを提示する。一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＣＭＶエピトープは、Ｃ＊０１０２、Ｃ＊０３０３、Ｃ＊０３０４、Ｃ＊０４０１、Ｃ＊０６０２、Ｃ＊０７０１、Ｃ＊７０２、Ｃ＊０８０１、及び／またはＣ＊１５０２に制限されるエピトープを提示する。一例として、一部の例では、ＴＭＭＰは、ａ）アミノ酸配列ＮＬＶＰＭＶＡＴＶ（配列番号１７２）を有し、９アミノ酸の長さを有するＣＭＶペプチドエピトープと、ｂ）ＨＬＡ－Ａ＊０２０１クラスＩ重鎖ポリペプチドと、ｃ）β２Ｍポリペプチドとを含む。
２）ＨＰＶエピトープ
ＴＭＭＰに含めるのに好適なＨＰＶペプチドは、ＨＰＶ Ｅ６ポリペプチドまたはＨＰＶ Ｅ７ポリペプチドのペプチドであり得る。ＨＰＶエピトープは、例えば、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ５９、ＨＰＶ６８、ＨＰＶ７３、またはＨＰＶ８２を含む、様々な遺伝子型のうちのいずれかのＨＰＶのエピトープであり得る。一部の例では、エピトープは、ＨＰＶ Ｅ６エピトープである。一部の例では、エピトープは、ＨＰＶ Ｅ７エピトープである。
ＴＭＭＰ内に存在するＨＰＶエピトープは、Ｔ細胞によって特異的に結合されるペプチドであり、すなわち、エピトープは、ＨＰＶエピトープ特異的Ｔ細胞によって特異的に結合される。エピトープ特異的Ｔ細胞は、参照アミノ酸配列を有するエピトープに結合するが、参照アミノ酸配列とは異なるエピトープには実質的に結合しないか、または結合したとしても、参照アミノ酸配列とは異なるエピトープには、低い親和性、例えば、１０－６Ｍ未満、１０－５Ｍ未満、または１０－４Ｍ未満でしか結合しない。例えば、エピトープ特異的Ｔ細胞は、参照アミノ酸配列を有するエピトープに結合し、参照アミノ酸配列とは異なるエピトープには、結合したとしても、１０－６Ｍ未満、１０－５Ｍ未満、または１０－４Ｍ未満の親和性で結合する。エピトープ特異的Ｔ細胞は、それが特異的であるエピトープに、少なくとも１０－７Ｍ、少なくとも１０－８Ｍ、少なくとも１０－９Ｍ、または少なくとも１０－１０Ｍの親和性で結合することができる。
ＴＭＭＰに含めるのに好適なＨＰＶ Ｅ６ペプチドの例としては、Ｅ６ １８～２６（ＫＬＰＱＬＣＴＥＬ；配列番号１２４）、Ｅ６ ２６～３４（ＬＱＴＴＩＨＤＩＩ；配列番号１２５）、Ｅ６ ４９～５７（ＶＹＤＦＡＦＲＤＬ；配列番号１２６）、Ｅ６ ５２～６０（ＦＡＦＲＤＬＣＩＶ；配列番号１２７）、Ｅ６ ７５～８３（ＫＦＹＳＫＩＳＥＹ；配列番号１２８）、及びＥ６ ８０～８８（ＩＳＥＹＲＨＹＣＹ；配列番号１２９）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＭＭＰに含めるのに好適なＨＰＶ Ｅ７ペプチドの例としては、Ｅ７ ７～１５（ＴＬＨＥＹＭＬＤＬ；配列番号１３０）、Ｅ７ １１～１９（ＹＭＬＤＬＱＰＥＴ；配列番号１３１）、Ｅ７ ４４～５２（ＱＡＥＰＤＲＡＨＹ；配列番号１３２）、Ｅ７ ４９～５７（ＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１３２）、Ｅ７ ６１～６９（ＣＤＳＴＬＲＬＣＶ；配列番号１３３）、及びＥ７ ６７～７６（ＬＣＶＱＳＴＨＶＤＩ；配列番号１３４）、Ｅ７ ８２～９０（ＬＬＭＧＴＬＧＩＶ；配列番号１３５）、Ｅ７ ８６～９３（ＴＬＧＩＶＣＰＩ；配列番号１３６）、及びＥ７ ９２～９３（ＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩ；配列番号１３７）が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の例では、好適なＨＰＶペプチドは、ＨＬＡ－Ａ２４に結合するＨＰＶ Ｅ６ペプチドである（例えば、ＨＬＡ－Ａ２４０１制限エピトープである）。非限定的な例としては、ＶＹＤＦＡＦＲＤＬ（配列番号１２６）、ＣＹＳＬＹＧＴＴＬ（配列番号１３９）、ＥＹＲＨＹＣＹＳＬ（配列番号１４０）、ＫＬＰＱＬＣＴＥＬ（配列番号１２４）、ＤＰＱＥＲＰＲＫＬ（配列番号１４１）、ＨＹＣＹＳＬＹＧＴ（配列番号１４２）、ＤＦＡＦＲＤＬＣＩ（配列番号１４３）、ＬＹＧＴＴＬＥＱＱＹ（配列番号１４４）、ＨＹＣＹＳＬＹＧＴＴ（配列番号１４５）、ＥＶＹＤＦＡＦＲＤＬ（配列番号１４６）、ＥＹＲＨＹＣＹＳＬＹ（配列番号１４７）、ＶＹＤＦＡＦＲＤＬＣ（配列番号１４８）、ＹＣＹＳＩＹＧＴＴＬ（配列番号１４９）、ＶＹＣＫＴＶＬＥＬ（配列番号１５０）、ＶＹＧＤＴＬＥＫＬ（配列番号１５１）、及びＬＴＮＴＧＬＹＮＬＬ（配列番号１５２）が挙げられる。
一部の例では、好適なＨＰＶペプチドは、ＤＬＱＰＥＴＴＤＬ（配列番号１５３）、ＴＬＨＥＹＭＬＤＬ（配列番号１３０）、ＴＰＴＬＨＥＹＭＬ（配列番号１５４）、ＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１３３）、ＧＴＬＧＩＶＣＰＩ（配列番号１５５）、ＥＰＤＲＡＨＹＮＩ（配列番号１５６）、ＱＬＦＬＮＴＬＳＦ（配列番号１５７）、ＦＱＱＬＦＬＮＴＬ（配列番号１５８）、及びＡＦＱＱＬＦＬＮＴＬ（配列番号１５９）からなる群から選択される。
一部の例では、好適なＨＰＶペプチドは、ＨＬＡ－Ａ＊２４０１制限エピトープを提示する。ＨＬＡ－Ａ＊２４０１制限エピトープを提示するＨＰＶペプチドの非限定的な例は、ＶＹＤＦＡＦＲＤＬ（配列番号１２６）、ＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１３３）、ＣＤＳＴＬＲＬＣＶ（配列番号１３４）、及びＬＣＶＱＳＴＨＶＤＩ（配列番号１３５）である。一部の例では、ＴＭＭＰに含めるのに好適なＨＰＶペプチドは、ＶＹＤＦＡＦＲＤＬ（配列番号１２６）である。一部の例では、ＴＭＭＰに含めるのに好適なＨＰＶペプチドは、ＲＡＨＹＮＩＶＴＦ（配列番号１３３）である。一部の例では、ＴＭＭＰに含めるのに好適なＨＰＶペプチドは、ＣＤＳＴＬＲＬＣＶ（配列番号１３４）である。一部の例では、ＴＭＭＰに含めるのに好適なＨＰＶペプチドは、ＬＣＶＱＳＴＨＶＤＩ（配列番号１３５）である。
３）インフルエンザウイルスエピトープ
ＴＭＭＰのペプチドエピトープとして含めるのに好適なインフルエンザウイルスペプチドとしては、インフルエンザポリペプチドの４アミノ酸～２５アミノ酸長のペプチド、例えば、ワクチンに含まれるかまたはヒトに感染するインフルエンザウイルスに存在するインフルエンザポリペプチドが挙げられる。一例として、ＴＭＭＰのペプチドエピトープとして含めるのに好適なペプチドは、インフルエンザウイルス核タンパク質の４アミノ酸～２５アミノ酸長のインフルエンザウイルスペプチドである。別の例として、ＴＭＭＰのペプチドエピトープとして含めるのに好適なペプチドは、インフルエンザウイルス血球凝集素ポリペプチドの４アミノ酸～２５アミノ酸長のペプチドである。別の例として、ＴＭＭＰのペプチドエピトープとして含めるのに好適なペプチドは、インフルエンザＡウイルスマトリックスタンパク質１の４アミノ酸～２５アミノ酸長のペプチドである。別の例として、ＴＭＭＰのペプチドエピトープとして含めるのに好適なペプチドは、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼポリペプチドの４アミノ酸～２５アミノ酸長のペプチドである。一部の例では、ペプチドは、免疫優勢インフルエンザウイルスタンパク質エピトープを提示するペプチドである。好適なインフルエンザペプチドの１つの非限定的な例は、配列ＧＩＬＧＦＶＦＴＬ（配列番号１６０）を有し、９アミノ酸の長さを有するペプチドである。
４）破傷風エピトープ
ＴＭＭＰのペプチドエピトープとして含めるのに好適な破傷風ペプチドとしては、破傷風毒素の４アミノ酸～２５アミノ酸長のペプチドが挙げられる。好適な破傷風ペプチドの例としては、ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＦＥ（配列番号１６１）、ＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩＴＥ（配列番号１６２）、ＩＬＭＱＹＩＫＡＮＳＫＦＩＧＩ（配列番号１６３）、ＶＮＮＥＳＳＥ（配列番号１６４）、ＰＧＩＮＧＫＡＩＨＬＶＮＮＥＳＳＥ（配列番号１６５）、ＰＮＲＤＩＬ（配列番号１６６）、ＦＩＧＩＴＥＬ（配列番号１６７）、ＳＹＦＰＳＶ（配列番号１６８）、ＮＳＶＤＤＡＬＩＮＳＴＫＩＹＳＹＦＰＳＶ（配列番号１６９）、及びＩＤＫＩＳＤＶＳＴＩＶＰＹＩＧＰＡＬＮＩ（配列番号１７０）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＭＨＣポリペプチド
上述のように、ＴＭＭＰは、ＭＨＣポリペプチドを含む。本開示の目的のために、用語「主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）ポリペプチド」は、ヒトＭＨＣ（ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）とも称される）ポリペプチド、齧歯類（例えば、マウス、ラットなど）ＭＨＣポリペプチド、及び他の哺乳動物種のＭＨＣポリペプチド（例えば、ウサギ、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、有蹄動物（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギなど）などを含む様々な種のＭＨＣポリペプチドを含むこと意味する。用語「ＭＨＣポリペプチド」は、クラスＩ ＭＨＣポリペプチド（例えば、β－２ミクログロブリン及びＭＨＣクラスＩ重鎖）を含むことを意味する。
一部の例では、第１のＭＨＣポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩ β２Ｍ（β２Ｍ）ポリペプチドであり、第２のＭＨＣポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩ重鎖（Ｈ鎖）（「ＭＨＣ－Ｈ」））である。その他の例では、第１のＭＨＣポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドであり、第２のＭＨＣポリペプチドは、β２Ｍポリペプチドである。一部の例では、β２Ｍ及びＭＨＣ－Ｈ鎖の両方は、ヒト起源である。すなわち、ＭＨＣ－Ｈ鎖は、ＨＬＡ重鎖、またはそのバリアント型である。特に明記しない限り、本開示のＴＭＭＰは、ＭＨＣクラスＩ重鎖の膜アンカードメイン（膜貫通領域）も、得られたＴＭＭＰをそれが発現する細胞（例えば、哺乳動物細胞などの真核細胞）に固定するのに十分なＭＨＣクラスＩ重鎖の一部も含まない。一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するＭＨＣクラスＩ重鎖は、シグナルペプチドも、膜貫通ドメインも、天然のＭＨＣクラスＩ重鎖と会合した細胞内ドメイン（細胞質尾部）も含まない。それゆえ、例えば、一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するＭＨＣクラスＩ重鎖は、ＭＨＣクラスＩ重鎖のα１、α２、及びα３ドメインのみを含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するＭＨＣクラスＩ重鎖は、約２７０アミノ酸（ａａ）～約２９０ａａの長さを有する。一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するＭＨＣクラスＩ重鎖は、２７０ａａ、２７１ａａ、２７２ａａ、２７３ａａ、２７４ａａ、２７５ａａ、２７６ａａ、２７７ａａ、２７８ａａ、２７９ａａ、２８０ａａ、２８１ａａ、２８２ａａ、２８３ａａ、２８４ａａ、２８５ａａ、２８６ａａ、２８７ａａ、２８８ａａ、２８９ａａ、または２９０ａａの長さを有する。
一部の例では、ＴＭＭＰのＭＨＣポリペプチドは、ヒトＭＨＣポリペプチドであり、ヒトＭＨＣポリペプチドは、「ヒト白血球抗原」（「ＨＬＡ」）ポリペプチドとも称される。一部の例では、ＴＭＭＰのＭＨＣポリペプチドは、クラスＩ ＨＬＡポリペプチド、例えば、β２－ミクログロブリンポリペプチド、またはクラスＩ ＨＬＡ重鎖ポリペプチドである。クラスＩ ＨＬＡ重鎖ポリペプチドには、ＨＬＡ－Ａ重鎖ポリペプチド、ＨＬＡ－Ｂ重鎖ポリペプチド、ＨＬＡ－Ｃ重鎖ポリペプチド、ＨＬＡ－Ｅ重鎖ポリペプチド、ＨＬＡ－Ｆ重鎖ポリペプチド、及びＨＬＡ－Ｇ重鎖ポリペプチドが含まれる。
ＭＨＣクラスＩ重鎖
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、図５～１１に示されるヒトＨＬＡ重鎖ポリペプチドのいずれかのアミノ酸配列の全部または一部（例えば、５０、７５、１００、１５０、２００、または２５０連続アミノ酸）に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖は、２７０ａａ、２７１ａａ、２７２ａａ、２７３ａａ、２７４ａａ、２７５ａａ、２７６ａａ、２７７ａａ、２７８ａａ、２７９ａａ、２８０ａａ、２８１ａａ、２８２ａａ、２８３ａａ、２８４ａａ、２８５ａａ、２８６ａａ、２８７ａａ、２８８ａａ、２８９ａａ、または２９０ａａの長さを有する。一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、図５～１１に示されるアミノ酸配列のいずれか１つの１～３０、１～５、５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、または２５～３０アミノ酸の挿入、欠失、及び／または置換（重鎖コンセンサス配列において可変であると示されるそれらの位置に加えて）を含む。一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖は、膜貫通ドメインも細胞質ドメインも含まない。一例として、本開示のＴＭＭＰのＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、図５Ａ、５Ｂ、及び５Ｃのいずれか１つに示されるヒトＨＬＡ－Ａ重鎖ポリペプチドのアミノ酸２５～３００（リーダー配列、膜貫通配列、及び細胞質配列のすべてもしくは実質的にすべてを欠く）またはアミノ酸２５～３６５（リーダーを欠く）に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
図５Ａ、図５Ｂ、及び図５Ｃは、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）クラスＩ重鎖ポリペプチドのアミノ酸配列を提供する。シグナル配列、アミノ酸１～２４は太字で下線が引かれている。図５Ａエントリ：３Ａ．１は、ＨＬＡ－Ａ重鎖（ＨＬＡ－Ａ＊０１：０１：０１：０１またはＡ＊０１０１）（ＮＣＢＩ受託ＮＰ＿００１２２９６８７．１）、配列番号３９２であり、エントリ３Ａ．２は、ＨＬＡ－Ａ＊１１０１ 配列番号３９３からであり、エントリ３Ａ．３は、ＨＬＡ－Ａ＊２４０２ 配列番号３９４からであり、エントリ３Ａ．４は、ＨＬＡ－Ａ＊３３０３ 配列番号３９５からである。図５Ｂは、配列ＨＬＡ－Ｂ＊０７：０２：０１（ＨＬＡ－Ｂ＊０７０２）ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ受託ＮＰ＿００５５０５．２を提供する（ＧｅｎＢａｎｋ受託ＡＵＶ５０１１８．１も参照されたい）。図５Ｃは、ＨＬＡ－Ｃ＊０７０１（ＧｅｎＢａｎｋ受託ＮＰ＿００１２２９９７１．１）（ＨＬＡ－Ｃ＊０７：０１：０１：０１またはＨＬＡ－Ｃｗ＊０７０１０１、ＨＬＡ－Ｃｗ＊０７を提供する（ＧｅｎＢａｎｋ受入ＣＡＯ７８１９４．１を参照されたい）。
図６は、リーダー配列または膜貫通ドメインまたは細胞内ドメインを除いた、１１種の成熟ＭＨＣクラスＩ重鎖アミノ酸配列のアラインメントを提供する。アラインされた配列は、ヒトＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｃ、マウスＨ２Ｋタンパク質配列、ＨＬＡ－Ａの３つのバリアント型（バリアント型１、バリアント型２Ｃ、及びバリアント型２ＣＰ）、ならびに３つのヒトＨＬＡ－Ａバリアント型（ＨＬＡ－Ａ＊１１０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４０２、及びＨＬＡ－Ａ＊３３０３）である。ＭＨＣ Ｈ鎖－β２Ｍ複合体を安定化するためのジスルフィド結合の形成のためにシステイン残基が導入され得る（例えば、置換によって）位置（成熟タンパク質の８４及び１３９）がアラインメントに示される。アラインメントには（成熟ポリペプチドの）２３６位も示されており、これは、β２Ｍと鎖間ジスルフィド結合を形成することができるシステイン残基によって（例えば、ａａ１２において）置換され得る。これらの各位置の上に矢印が表示され、残基は太字である。アラインメント（バリアント型２ｃ）に示される第７のＨＬＡ－Ａ配列は、８４位、１３９位、及び２３６位のＣ残基で置換されたバリアント型２の配列を示す。隣接する残基８４、１３９、及び２３６のボックスは、（ｉ）任意の天然アミノ酸、または（ｉｉ）プロリンもしくはグリシンを除く任意の天然アミノ酸から独立して選択される１～５つのアミノ酸に置き換えられ得る、ａａｃ１（「アミノ酸クラスター１」）、ａａｃ２（「アミノ酸クラスター２」）、ａａｃ３（「アミノ酸クラスター３」）、ａａｃ４（「アミノ酸クラスター４」）、ａａｃ５（「アミノ酸クラスター５」）、及びａａｃ６（「アミノ酸クラスター６」）で示される、これらの６組の５つの残基のいずれかの側の５つのアミノ酸の基を示す。
図６に関して、一部の例では、ｉ）ａａｃ１（アミノ酸クラスター１）は、アミノ酸配列ＧＴＬＲＧ（配列番号１７４）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＬがＩ、Ｖ、Ａ、もしくはＦに置き換えられる）であってもよい、ｉｉ）ａａｃ２（アミノ酸クラスター２）は、アミノ酸配列ＹＮＱＳＥ（配列番号１７５）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＮがＱに置き換えられる、ＱがＮに置き換えられる、及び／またはＥがＤに置き換えられる）であってもよい、ｉｉｉ）ａａｃ３（アミノ酸クラスター３）は、アミノ酸配列ＴＡＡＤＭ（配列番号１７６）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＴがＳに置き換えられる、ＡがＧに置き換えられる、ＤがＥに置き換えられる、及び／またはＭがＬ、Ｖ、もしくはＩに置き換えられる）であってもよい、ｉｖ）ａａｃ４（アミノ酸クラスター４）は、アミノ酸配列ＡＱＴＴＫ（配列番号１７７）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＡがＧに置き換えられるか、ＱがＮに置き換えられるか、またはＴがＳに置き換えられる、及び／またはＫがＲもしくはＱに置き換えられる）であってもよい、ｖ）ａａｃ５（アミノ酸クラスター５）は、アミノ酸配列ＶＥＴＲＰ（配列番号１７８）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＶがＩもしくはＬに置き換えられる、ＥがＤに置き換えられる、ＴがＳに置き換えられる、及び／またはＲがＫに置き換えられる）であってもよい、ならびに／あるいは、ｖｉ）ａａｃ６（アミノ酸クラスター６）は、アミノ酸配列ＧＤＧＴＦ（配列番号１７９）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失されているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＤがＥに置き換えられるか、ＴがＳに置き換えられるか、またはＦがＬ、Ｗ、もしくはＹに置き換えられる）であってもよい。
図７～９は、（リーダー配列または膜貫通ドメインまたは細胞内ドメインを除いた）成熟ＨＬＡクラスＩ重鎖アミノ酸配列のアラインメントを提供する。図７Ａのアラインされたアミノ酸配列は、以下の対立遺伝子のＨＬＡ－ＡクラスＩ重鎖である：Ａ＊０１０１、Ａ＊０２０１、Ａ＊０３０１、Ａ＊１１０１、Ａ＊２３０１、Ａ＊２４０２、Ａ＊２４０７、Ａ＊３３０３、及びＡ＊３４０１。図８Ａのアラインされたアミノ酸配列は、以下の対立遺伝子のＨＬＡ－ＢクラスＩ重鎖である：Ｂ＊０７０２、Ｂ＊０８０１、Ｂ＊１５０２、Ｂ＊３８０２、Ｂ＊４００１、Ｂ＊４６０１、及びＢ＊５３０１。図９Ａのアラインされたアミノ酸配列は、以下の対立遺伝子のＨＬＡ－ＣクラスＩ重鎖である：Ｃ＊０１０２、Ｃ＊０３０３、Ｃ＊０３０４、Ｃ＊０４０１、Ｃ＊０６０２、Ｃ＊０７０１、Ｃ＊０８０１、及びＣ＊１５０２。ＨＬＡ Ｈ鎖－β２Ｍ複合体を安定化するためのジスルフィド結合の形成のためにシステイン残基が導入され得る（例えば、置換によって）位置（成熟タンパク質の８４及び１３９）がアラインメントに示される。アラインメントには（成熟ポリペプチドの）２３６位も示されており、これは、β２Ｍと鎖間ジスルフィド結合を形成することができるシステイン残基によって（例えば、ａａ１２において）置換され得る。隣接する残基８４、１３９、及び２３６のボックスは、（ｉ）任意の天然アミノ酸、または（ｉｉ）プロリンもしくはグリシンを除く任意の天然アミノ酸から独立して選択される１～５つのアミノ酸に置き換えられ得る、ａａｃ１（「アミノ酸クラスター１」）、ａａｃ２（「アミノ酸クラスター２」）、ａａｃ３（「アミノ酸クラスター３」）、ａａｃ４（「アミノ酸クラスター４」）、ａａｃ５（「アミノ酸クラスター５」）、及びａａｃ６（「アミノ酸クラスター６」）で示される、これらの６組の５つの残基のいずれかの側の５つのアミノ酸の基を示す。
図７Ａ、８Ａ、及び９Ａは、それぞれ成熟ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－ＣクラスＩ重鎖のアミノ酸配列のアラインメントを提供する。配列は、（リーダー配列または膜貫通ドメインまたは細胞内ドメインを除いた）成熟タンパク質の細胞外部分のために提供される。図６に記載されるように、（ｉ）任意の天然アミノ酸または（ｉｉ）プロリンもしくはグリシンを除く任意の天然アミノ酸から独立して選択される１～５つのアミノ酸に置き換えられ得る、ａａ残基８４、１３９、及び２３６の位置、ならびにそれらの隣接残基（ａａｃ１～ａａｃ６）の位置も示される。図７Ｂ、８Ｂ、及び９Ｂは、それぞれ、図７Ａ、８Ａ、及び９Ａに提供されるＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｃ配列のコンセンサスアミノ酸配列を提供する。コンセンサス配列は、連続番号を付した「Ｘ」残基としての可変アミノ酸位置を示し、アミノ酸８４、１３９、及び２３６の位置には二重下線を引いている。
図７Ａに関して、一部の例では、ｉ）ａａｃ１（アミノ酸クラスター１）は、アミノ酸配列ＧＴＬＲＧ（配列番号１７４）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＬがＩ、Ｖ、Ａ、もしくはＦに置き換えられる）であってもよい、ｉｉ）ａａｃ２（アミノ酸クラスター２）は、アミノ酸配列ＹＮＱＳＥ（配列番号１７５）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＮがＱに置き換えられる、ＱがＮに置き換えられる、及び／またはＥがＤに置き換えられる）であってもよい、ｉｉｉ）ａａｃ３（アミノ酸クラスター３）は、アミノ酸配列ＴＡＡＤＭ（配列番号１７６）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＴがＳに置き換えられる、ＡがＧに置き換えられる、ＤがＥに置き換えられる、及び／またはＭがＬ、Ｖ、もしくはＩに置き換えられる）であってもよい、ｉｖ）ａａｃ４（アミノ酸クラスター４）は、アミノ酸配列ＡＱＴＴＫ（配列番号１７７）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＡがＧに置き換えられるか、ＱがＮに置き換えられるか、またはＴがＳに置き換えられる、及び／またはＫがＲもしくはＱに置き換えられる）であってもよい、ｖ）ａａｃ５（アミノ酸クラスター５）は、アミノ酸配列ＶＥＴＲＰ（配列番号１７８）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＶがＩもしくはＬに置き換えられる、ＥがＤに置き換えられる、ＴがＳに置き換えられる、及び／またはＲがＫに置き換えられる）であってもよい、ならびに／あるいは、ｖｉ）ａａｃ６（アミノ酸クラスター６）は、アミノ酸配列ＧＤＧＴＦ（配列番号１７９）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失されているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＤがＥに置き換えられるか、ＴがＳに置き換えられるか、またはＦがＬ、Ｗ、もしくはＹに置き換えられる）であってもよい。
図８Ａに関して、一部の例では、ｉ）ａａｃ１（アミノ酸クラスター１）は、アミノ酸配列ＲＮＬＲＧ（配列番号１８０）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＮがＴもしくはＩに置き換えられる、及び／またはＬがＡに置き換えられる、及び／または第２のＲがＬに置き換えられる、及び／またはＧがＲに置き換えられる）であってもよい、ｉｉ）ａａｃ２（アミノ酸クラスター２）は、アミノ酸配列ＹＮＱＳＥ（配列番号１７５）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＮがＱに置き換えられる、ＱがＮに置き換えられる、及び／またはＥがＤに置き換えられる）であってもよい、ｉｉｉ）ａａｃ３（アミノ酸クラスター３）は、アミノ酸配列ＴＡＡＤＴ（配列番号１８１）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、第１のＴがＳに置き換えられる、及び／またはＡがＧに置き換えられる、及び／またはＤがＥに置き換えられる、及び／または第２のＴがＳに置き換えられる）であってもよい、ｉｖ）ａａｃ４（アミノ酸クラスター４）は、アミノ酸配列ＡＱＩＴＱ（配列番号１８２）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＡがＧに置き換えられる、及び／または第１のＱがＮに置き換えられる、及び／またはＩがＬもしくはＶに置き換えられる、及び／またはＴがＳに置き換えられる、及び／または第２のＱがＮに置き換えられる）であってもよい、ｖ）ａａｃ５（アミノ酸クラスター５）は、アミノ酸配列ＶＥＴＲＰ（配列番号１７８）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＶがＩもしくはＬに置き換えられる、ＥがＤに置き換えられる、ＴがＳに置き換えられる、及び／またはＲがＫに置き換えられる）であってもよい、ならびに／あるいは、ｖｉ）ａａｃ６（アミノ酸クラスター６）は、アミノ酸配列ＧＤＲＴＦ（配列番号１８３）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失されているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＤがＥに置き換えられる、及び／またはＴがＳに置き換えられる、及び／またはＲがＫもしくはＨに置き換えられる、及び／またはＦがＬ、Ｗ、もしくはＹに置き換えられる）であってもよい。
図９Ａに関して、一部の例では、ｉ）ａａｃ１（アミノ酸クラスター１）は、アミノ酸配列ＲＮＬＲＧ（配列番号１８０）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＮがＫによって置き換えられる、及び／またはＬがＡもしくはＩに置き換えられる、及び／または第２のＲがＨに置き換えられる、及び／またはＧがＴもしくはＳに置き換えられる）であってもよい、ｉｉ）ａａｃ２（アミノ酸クラスター２）は、アミノ酸配列ＹＮＱＳＥ（配列番号１７５）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＮがＱに置き換えられる、ＱがＮに置き換えられる、及び／またはＥがＤに置き換えられる）であってもよい、ｉｉｉ）ａａｃ３（アミノ酸クラスター３）は、アミノ酸配列ＴＡＡＤＴ（配列番号１８１）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、第１のＴがＳに置き換えられる、及び／またはＡがＧに置き換えられる、及び／またはＤがＥに置き換えられる、及び／または第２のＴがＳに置き換えられる）であってもよい、ｉｖ）ａａｃ４（アミノ酸クラスター４）は、アミノ酸配列ＡＱＩＴＱ（配列番号１８２）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＡがＧに置き換えられる、及び／または第１のＱがＮに置き換えられる、及び／またはＩがＬに置き換えられる、及び／または第２のＱがＮもしくはＫに置き換えられる）であってもよい、ｖ）ａａｃ５（アミノ酸クラスター５）は、アミノ酸配列ＶＥＴＲＰ（配列番号１７８）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失しているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＶがＩもしくはＬに置き換えられる、ＥがＤに置き換えられる、ＴがＳに置き換えられる、及び／またはＲがＫもしくはＨに置き換えられる）であってもよい、ならびに／あるいは、ｖｉ）ａａｃ６（アミノ酸クラスター６）は、アミノ酸配列ＧＤＧＴＦ（配列番号１７９）、あるいは１つもしくは２つのアミノ酸が欠失されているか、または他の天然アミノ酸で置換されているその配列（例えば、ＤがＥに置き換えられる、及び／またはＴがＳに置き換えられる、及び／またはＦがＬ、Ｗ、もしくはＹに置き換えられる）であってもよい。
１）ＨＬＡ－Ａ
一部の例では、本開示のＴＭＭＰは、ＨＬＡ－Ａ重鎖ポリペプチドを含む。本開示のＴＭＭＰに組み込まれ得るＨＬＡ－Ａ重鎖ペプチド配列またはその部分としては、限定されないが、対立遺伝子：Ａ＊０１０１、Ａ＊０２０１、Ａ＊０３０１、Ａ＊１１０１、Ａ＊２３０１、Ａ＊２４０２、Ａ＊２４０７、Ａ＊３３０３、及びＡ＊３４０１が挙げられ、図７Ａのリーダー配列、膜貫通配列、及び細胞質配列のすべて、または実質的にすべてを含めずにアラインされる。これらの対立遺伝子のいずれも、８４位、１３９位、及び／または２３６位（図７Ａに示される）の１つ以上で、以下から選択される突然変異を含んでいてもよい：８４位でのチロシンからアラニンへの置換（Ｙ８４Ａ）、８４位でのチロシンからシステインへの置換（Ｙ８４Ｃ）、１３９位でのアラニンからシステインへの置換（Ａ１３９Ｃ）、及び２３６位でのアラニンからシステインへの置換（Ａ２３６Ｃ）。加えて、ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子の配列の全部または一部（例えば、５０、７５、１００、１５０、２００、または２５０連続アミノ酸）に対して、少なくとも７５％（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％）または１００％のアミノ酸配列同一性を有するＨＬＡ－Ａ配列もまた、使用してよい（例えば、それは、１～２５、１～５、５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、または２５～３０アミノ酸の挿入、欠失、及び／または置換を含み得る）。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰは、以下のＨＬＡ－Ａコンセンサスアミノ酸配列：
Figure 2023500573000004
（配列番号１８４）
を含むＨＬＡ－Ａ重鎖ポリペプチドを含み、Ｘ１は、Ｆ、Ｙ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ２は、ＫまたはＲであり、Ｘ３は、Ｑ、Ｇ、Ｅ、またはＲであり、Ｘ４は、ＮまたはＥであり、Ｘ５は、ＲまたはＧであり、Ｘ６は、ＮまたはＫであり、Ｘ７は、ＭまたはＶであり、Ｘ８は、ＨまたはＱであり、Ｘ９は、ＴまたはＩであり、Ｘ１０は、ＤまたはＨであり、Ｘ１１は、Ａ、Ｖ、またはＥであり、Ｘ１２は、ＮまたはＤであり、Ｘ１３は、ＧまたはＲであり、Ｘ１４は、ＴまたはＩであり、Ｘ１５は、ＬまたはＡであり、Ｘ１６は、ＲまたはＬであり、Ｘ１７は、ＧまたはＲであり、Ｘ１８は、ＡまたはＤであり、Ｘ１９は、Ｉ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ２０は、Ｉ、Ｒ、またはＭであり、Ｘ２１は、ＦまたはＹであり、Ｘ２２は、ＳまたはＰであり、Ｘ２３は、ＷまたはＧであり、Ｘ２４は、Ｒ、Ｈ、またはＱであり、Ｘ２５は、ＤまたはＹであり、Ｘ２６は、ＮまたはＫであり、Ｘ２７は、ＴまたはＩであり、Ｘ２８は、ＫまたはＱであり、Ｘ２９は、ＲまたはＨであり、Ｘ３０は、ＡまたはＴであり、Ｘ３１は、ＡまたはＶであり、Ｘ３２は、ＨまたはＲであり、Ｘ３３は、Ｒ、Ｌ、Ｑ、またはＷであり、Ｘ３４は、ＶまたはＡであり、Ｘ３５は、ＤまたはＥであり、Ｘ３６は、ＲまたはＴであり、Ｘ３７は、ＤまたはＥであり、Ｘ３８は、ＷまたはＧであり、Ｘ３９は、ＰまたはＡであり、Ｘ４０は、ＰまたはＡであり、Ｘ４１は、ＶまたはＩであり、Ｘ４２は、ＳまたはＧであり、Ｘ４３は、ＡまたはＳであり、Ｘ４４は、ＱまたはＥであり、Ｘ４５は、ＰまたはＬである。
一例として、ＴＭＭＰのＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、以下のヒトＨＬＡ－Ａ重鎖アミノ酸配列：
ＧＳＨＳＭＲＹＦＦＴＳＶＳＲＰＧＲＧＥＰＲＦＩＡＶＧＹＶＤＤＴＱＦＶＲＦＤＳＤＡＡＳＱＲＭＥＰＲＡＰＷＩＥＱＥＧＰＥＹＷＤＧＥＴＲＫＶＫＡＨＳＱＴＨＲＶＤＬＧＴＬＲＧＹＹＮＱＳＥＡＧＳＨＴＶＱＲＭＹＧＣＤＶＧＳＤＷＲＦＬＲＧＹＨＱＹＡＹＤＧＫＤＹＩＡＬＫＥＤＬＲＳＷＴＡＡＤＭＡＡＱＴＴＫＨＫＷＥＡＡＨＶＡＥＱＬＲＡＹＬＥＧＴＣＶＥＷＬＲＲＹＬＥＮＧＫＥＴＬＱＲＴＤＡＰＫＴＨＭＴＨＨＡＶＳＤＨＥＡＴＬＲＣＷＡＬＳＦＹＰＡＥＩＴＬＴＷＱＲＤＧＥＤＱＴＱＤＴＥＬＶＥＴＲＰＡＧＤＧＴＦＱＫＷＡＡＶＶＶＰＳＧＱＥＱＲＹＴＣＨＶＱＨＥＧＬＰＫＰＬＴＬＲＷＥＰ（配列番号１８５）
に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰに含めるのに好適なＨＬＡ－Ａ重鎖ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列：
ＧＳＨＳＭＲＹＦＦＴＳＶＳＲＰＧＲＧＥＰＲＦＩＡＶＧＹＶＤＤＴＱＦＶＲＦＤＳＤＡＡＳＱＲＭＥＰＲＡＰＷＩＥＱＥＧＰＥＹＷＤＧＥＴＲＫＶＫＡＨＳＱＴＨＲＶＤＬＧＴＬＲＧＹＹＮＱＳＥＡＧＳＨＴＶＱＲＭＹＧＣＤＶＧＳＤＷＲＦＬＲＧＹＨＱＹＡＹＤＧＫＤＹＩＡＬＫＥＤＬＲＳＷＴＡＡＤＭＡＡＱＴＴＫＨＫＷＥＡＡＨＶＡＥＱＬＲＡＹＬＥＧＴＣＶＥＷＬＲＲＹＬＥＮＧＫＥＴＬＱＲＴＤＡＰＫＴＨＭＴＨＨＡＶＳＤＨＥＡＴＬＲＣＷＡＬＳＦＹＰＡＥＩＴＬＴＷＱＲＤＧＥＤＱＴＱＤＴＥＬＶＥＴＲＰＡＧＤＧＴＦＱＫＷＡＡＶＶＶＰＳＧＱＥＱＲＹＴＣＨＶＱＨＥＧＬＰＫＰＬＴＬＲＷＥＰ（配列番号１８５）
を含む。このＨＬＡ－Ａ重鎖ポリペプチドは、「ＨＬＡ－Ａ＊０２０１」または単に「ＨＬＡ－Ａ０２」とも称される。
一部の例では、Ｃ末端Ｐｒｏは、本開示のＴＭＭＰに含まれない。例えば、一部の例では、本開示のＴＭＭＰに含めるのに好適なＨＬＡ－Ａ０２ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列：
ＧＳＨＳＭＲＹＦＦＴＳＶＳＲＰＧＲＧＥＰＲＦＩＡＶＧＹＶＤＤＴＱＦＶＲＦＤＳＤＡＡＳＱＲＭＥＰＲＡＰＷＩＥＱＥＧＰＥＹＷＤＧＥＴＲＫＶＫＡＨＳＱＴＨＲＶＤＬＧＴＬＲＧＹＹＮＱＳＥＡＧＳＨＴＶＱＲＭＹＧＣＤＶＧＳＤＷＲＦＬＲＧＹＨＱＹＡＹＤＧＫＤＹＩＡＬＫＥＤＬＲＳＷＴＡＡＤＭＡＡＱＴＴＫＨＫＷＥＡＡＨＶＡＥＱＬＲＡＹＬＥＧＴＣＶＥＷＬＲＲＹＬＥＮＧＫＥＴＬＱＲＴＤＡＰＫＴＨＭＴＨＨＡＶＳＤＨＥＡＴＬＲＣＷＡＬＳＦＹＰＡＥＩＴＬＴＷＱＲＤＧＥＤＱＴＱＤＴＥＬＶＥＴＲＰＡＧＤＧＴＦＱＫＷＡＡＶＶＶＰＳＧＱＥＱＲＹＴＣＨＶＱＨＥＧＬＰＫＰＬＴＬＲＷＥ（配列番号１８６）
を含む。
２）ＨＬＡ－Ａ（Ｙ８４Ａ；Ａ２３６Ｃ）
一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドはＹ８４Ａ置換及びＡ２３６Ｃ置換を含む。例えば、一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、以下のヒトＨＬＡ－Ａ重鎖（Ｙ８４Ａ、Ａ２３６Ｃ）アミノ酸配列：
Figure 2023500573000005
（配列番号１８７）
に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、配列中、アミノ酸８４はＡｌａであり、アミノ酸２３６はＣｙｓである。
一部の例では、Ｃｙｓ－２３６は、Ｒ１２Ｃ置換を含むバリアント型β２ＭポリペプチドのＣｙｓ－１２と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰに含めるのに好適なＨＬＡ－Ａ重鎖ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列：
Figure 2023500573000006
（配列番号１８７）
を含む、ＨＬＡ－Ａ０２（Ｙ８４Ａ；Ａ２３６Ｃ）ポリペプチドである。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰに含めるのに好適なＨＬＡ－Ａ重鎖ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列：
Figure 2023500573000007
（配列番号１８８）
を含む、ＨＬＡ－Ａ０２（Ｙ８４Ａ、Ａ２３６Ｃ）ポリペプチドである。
３）ＨＬＡ－Ａ（Ｙ８４Ｃ；Ａ１３９Ｃ）
一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドはＹ８４Ｃ置換及びＡ１３９Ｃ置換を含む。例えば、一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、以下のヒトＨＬＡ－Ａ重鎖（Ｙ８４Ｃ、Ａ１３９Ｃ）アミノ酸配列：
Figure 2023500573000008
（配列番号１８９）
に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、配列中、アミノ酸８４はＣｙｓであり、アミノ酸１３９はＣｙｓである。一部の例では、Ｃｙｓ－８４は、Ｃｙｓ－１３９と鎖内ジスルフィド結合を形成する。
４）ＨＬＡ－Ａ１１（ＨＬＡ－Ａ＊１１０１）
１つの非限定例として、ＴＭＭＰのＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、以下のヒトＨＬＡ－Ａ１１重鎖アミノ酸配列：
ＧＳＨＳＭＲＹＦＹＴＳＶＳＲＰＧＲＧＥＰＲＦＩＡＶＧＹＶＤＤＴＱＦＶＲＦＤＳＤＡＡＳＱＲＭＥＰＲＡＰＷＩＥＱＥＧＰＥＹＷＤＱＥＴＲＮＶＫＡＱＳＱＴＤＲＶＤＬＧＴＬＲＧＹＹＮＱＳＥＤＧＳＨＴＩＱＩＭＹＧＣＤＶＧＰＤＧＲＦＬＲＧＹＲＱＤＡＹＤＧＫＤＹＩＡＬＮＥＤＬＲＳＷＴＡＡＤＭＡＡＱＩＴＫＲＫＷＥＡＡＨＡＡＥＱＱＲＡＹＬＥＧＴＣＶＥＷＬＲＲＹＬＥＮＧＫＥＴＬＱＲＴＤＰＰＫＴＨＭＴＨＨＰＩＳＤＨＥＡＴＬＲＣＷＡＬＧＦＹＰＡＥＩＴＬＴＷＱＲＤＧＥＤＱＴＱＤＴＥＬＶＥＴＲＰＡＧＤＧＴＦＱＫＷＡＡＶＶＶＰＳＧＥＥＱＲＹＴＣＨＶＱＨＥＧＬＰＫＰＬＴＬＲＷＥ（配列番号１９０）
に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。このようなＭＨＣクラスＩ重鎖は、アジア系統の個体の集団を含むアジア系集団において顕著であり得る。
５）ＨＬＡ－Ａ１１（Ｙ８４Ａ；Ａ２３６Ｃ）
１つの非限定例として、一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、Ｙ８４Ａ置換及びＡ２３６Ｃ置換を含むＨＬＡ－Ａ１１対立遺伝子である。例えば、一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、以下のヒトＨＬＡ－Ａ Ａ１１重鎖（Ｙ８４Ａ；Ａ２３６Ｃ）アミノ酸配列：
Figure 2023500573000009
（配列番号１９１）
に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、配列中、アミノ酸８４はＡｌａであり、アミノ酸２３６はＣｙｓである。一部の例では、Ｃｙｓ－２３６は、Ｒ１２Ｃ置換を含むバリアント型β２ＭポリペプチドのＣｙｓ－１２と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
６）ＨＬＡ－Ａ２４（ＨＬＡ－Ａ＊２４０２）
１つの非限定例として、本開示のＴＭＭＰのＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、以下のヒトＨＬＡ－Ａ２４重鎖アミノ酸配列：
ＧＳＨＳＭＲＹＦＳＴＳＶＳＲＰＧＲＧＥＰＲＦＩＡＶＧＹＶＤＤＴＱＦＶＲＦＤＳＤＡＡＳＱＲＭＥＰＲＡＰＷＩＥＱＥＧＰＥＹＷＤＥＥＴＧＫＶＫＡＨＳＱＴＤＲＥＮＬＲＩＡＬＲＹＹＮＱＳＥＡＧＳＨＴＬＱＭＭＦＧＣＤＶＧＳＤＧＲＦＬＲＧＹＨＱＹＡＹＤＧＫＤＹＩＡＬＫＥＤＬＲＳＷＴＡＡＤＭＡＡＱＩＴＫＲＫＷＥＡＡＨＶＡＥＱＱＲＡＹＬＥＧＴＣＶＤＧＬＲＲＹＬＥＮＧＫＥＴＬＱＲＴＤＰＰＫＴＨＭＴＨＨＰＩＳＤＨＥＡＴＬＲＣＷＡＬＧＦＹＰＡＥＩＴＬＴＷＱＲＤＧＥＤＱＴＱＤＴＥＬＶＥＴＲＰＡＧＤＧＴＦＱＫＷＡＡＶＶＶＰＳＧＥＥＱＲＹＴＣＨＶＱＨＥＧＬＰＫＰＬＴＬＲＷＥＰＳＳＱＰＴＶＰＩＶＧＩＩＡＧＬＶＬＬＧＡＶＩＴＧＡＶＶＡＡＶＭＷＲＲＮＳＳＤＲＫＧＧＳＹＳＱＡＡＳＳＤＳＡＱＧＳＤＶＳＬＴＡＣＫＶ（配列番号１９２）
に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。このようなＭＨＣクラスＩ重鎖は、アジア系統の個体の集団を含むアジア系集団において顕著であり得る。一部の例では、アミノ酸８４はＡｌａである。一部の例では、アミノ酸８４はＣｙｓである。一部の例では、アミノ酸２３６はＣｙｓである。一部の例では、アミノ酸８４はＡｌａであり、アミノ酸２３６はＣｙｓである。一部の例では、アミノ酸８４はＣｙｓであり、アミノ酸２３６はＣｙｓである。
７）ＨＬＡ－Ａ３３（ＨＬＡ－Ａ＊３３０３）
１つの非限定例として、本開示のＴＭＭＰのＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、以下のヒトＨＬＡ－Ａ３３重鎖アミノ酸配列：
ＧＳＨＳＭＲＹＦＴＴＳＶＳＲＰＧＲＧＥＰＲＦＩＡＶＧＹＶＤＤＴＱＦＶＲＦＤＳＤＡＡＳＱＲＭＥＰＲＡＰＷＩＥＱＥＧＰＥＹＷＤＲＮＴＲＮＶＫＡＨＳＱＩＤＲＶＤＬＧＴＬＲＧＹＹＮＱＳＥＡＧＳＨＴＩＱＭＭＹＧＣＤＶＧＳＤＧＲＦＬＲＧＹＱＱＤＡＹＤＧＫＤＹＩＡＬＮＥＤＬＲＳＷＴＡＡＤＭＡＡＱＩＴＱＲＫＷＥＡＡＲＶＡＥＱＬＲＡＹＬＥＧＴＣＶＥＷＬＲＲＹＬＥＮＧＫＥＴＬＱＲＴＤＰＰＫＴＨＭＴＨＨＡＶＳＤＨＥＡＴＬＲＣＷＡＬＳＦＹＰＡＥＩＴＬＴＷＱＲＤＧＥＤＱＴＱＤＴＥＬＶＥＴＲＰＡＧＤＧＴＦＱＫＷＡＳＶＶＶＰＳＧＱＥＱＲＹＴＣＨＶＱＨＥＧＬＰＫＰＬＴＬＲＷＥＰＳＳＱＰＴＩＰＩＶＧＩＩＡＧＬＶＬＦＧＡＶＦＡＧＡＶＶＡＡＶＲＷＲＲＫＳＳＤＲＫＧＧＳＹＳＱＡＡＳＳＤＳＡＱＧＳＤＭＳＬＴＡＣＫＶ（配列番号１９３）
に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。このようなＭＨＣクラスＩ重鎖は、アジア系統の個体の集団を含むアジア系集団において顕著であり得る。一部の例では、アミノ酸８４はＡｌａである。一部の例では、アミノ酸８４はＣｙｓである。一部の例では、アミノ酸２３６はＣｙｓである。一部の例では、アミノ酸８４はＡｌａであり、アミノ酸２３６はＣｙｓである。一部の例では、アミノ酸８４はＣｙｓであり、アミノ酸２３６はＣｙｓである。
８）ＨＬＡ－Ｂ
一部の例では、本開示のＴＭＭＰは、ＨＬＡ－Ｂ重鎖ポリペプチドを含む。本開示のＴＭＭＰに組み込まれ得るＨＬＡ－Ｂ重鎖ペプチド配列またはその部分としては、限定されないが、対立遺伝子：Ｂ＊０７０２、Ｂ＊０８０１、Ｂ＊１５０２、Ｂ＊３８０２、Ｂ＊４００１、Ｂ＊４６０１、及びＢ＊５３０１が挙げられ、図８Ａのリーダー配列、膜貫通配列、及び細胞質配列のすべて、または実質的にすべてを含めずにアラインされる。これらの対立遺伝子のいずれも、８４位、１３９位、及び／または２３６位（図８Ａに示される）の１つ以上で、以下から選択される突然変異を含んでいてもよい：８４位でのチロシンからアラニンへの置換（Ｙ８４Ａ）、８４位でのチロシンからシステインへの置換（Ｙ８４Ｃ）、１３９位でのアラニンからシステインへの置換（Ａ１３９Ｃ）、及び２３６位でのアラニンからシステインへの置換（Ａ２３６Ｃ）。加えて、ＨＬＡ－Ｂ対立遺伝子の配列の全部または一部（例えば、５０、７５、１００、１５０、２００、または２５０連続アミノ酸）に対して、少なくとも７５％（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％）または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＬＡ－Ｂポリペプチドもまた、使用してよい（例えば、それは、１～２５、１～５、５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、または２５～３０アミノ酸の挿入、欠失、及び／または置換を含み得る）。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰは、以下のＨＬＡ－Ｂコンセンサスアミノ酸配列：
Figure 2023500573000010
（配列番号１９４）
を含むＨＬＡ－Ｂ重鎖ポリペプチドを含み、配列中、Ｘ１は、Ｈ、Ｙ、またはＤであり、Ｘ２は、ＡまたはＳであり、Ｘ３は、ＭまたはＶであり、Ｘ４は、Ａ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ５は、ＱまたはＬであり、Ｘ６は、ＡまたはＴであり、Ｘ７は、Ｅ、Ｍ、Ｋ、またはＴであり、Ｘ８は、ＡまたはＴであり、Ｘ９は、ＥまたはＮであり、Ｘ１０は、ＩまたはＫであり、Ｘ１１は、Ｙ、Ｆ、Ｓ、またはＣであり、Ｘ１２は、ＮまたはＱであり、Ｘ１３は、ＡまたはＴであり、Ｘ１４は、ＤまたはＹであり、Ｘ１５は、ＥまたはＶであり、Ｘ１６は、ＳまたはＮであり、Ｘ１７は、Ｔ、Ｎ、またはＩであり、Ｘ１８は、ＡまたはＬであり、Ｘ１９は、ＬまたはＲであり、Ｘ２０は、ＲまたはＧであり、Ｘ２１は、ＴまたはＩであり、Ｘ２２は、ＬまたはＩであり、Ｘ２３は、ＲまたはＳであり、Ｘ２４は、ＲまたはＳであり、Ｘ２５は、ＳまたはＴであり、Ｘ２６は、ＬまたはＷであり、Ｘ２７は、ＥまたはＶであり、Ｘ２８は、Ｒ、Ｄ、Ｌ、またはＷであり、Ｘ２９は、ＡまたはＴであり、Ｘ３０は、Ｌ、Ｅ、またはＴであり、Ｘ３１は、ＥまたはＤであり、Ｘ３２は、ＫまたはＴであり、Ｘ３３は、ＥまたはＱであり、Ｘ３４は、ＩまたはＶである。
一例として、本開示のＴＭＭＰのＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、以下のヒトＨＬＡ－Ｂ重鎖アミノ酸配列：
ＧＳＨＳＭＲＹＦＹＴＳＶＳＲＰＧＲＧＥＰＲＦＩＳＶＧＹＶＤＤＴＱＦＶＲＦＤＳＤＡＡＳＰＲＥＥＰＲＡＰＷＩＥＱＥＧＰＥＹＷＤＲＮＴＱＩＹＫＡＱＡＱＴＤＲＥＳＬＲＮＬＲＧＹＹＮＱＳＥＡＧＳＨＴＬＱＳＭＹＧＣＤＶＧＰＤＧＲＬＬＲＧＨＤＱＹＡＹＤＧＫＤＹＩＡＬＮＥＤＬＲＳＷＴＡＡＤＴＡＡＱＩＴＱＲＫＷＥＡＡＲＥＡＥＱＲＲＡＹＬＥＧＥＣＶＥＷＬＲＲＹＬＥＮＧＫＤＫＬＥＲＡＤＰＰＫＴＨＶＴＨＨＰＩＳＤＨＥＡＴＬＲＣＷＡＬＧＦＹＰＡＥＩＴＬＴＷＱＲＤＧＥＤＱＴＱＤＴＥＬＶＥＴＲＰＡＧＤＲＴＦＱＫＷＡＡＶＶＶＰＳＧＥＥＱＲＹＴＣＨＶＱＨＥＧＬＰＫＰＬＴＬＲＷＥＰ（配列番号１９５）
に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
９）ＨＬＡ－Ｂ（Ｙ８４Ａ；Ａ２３６Ｃ）
１つの非限定例として、一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、Ｙ８４Ａ置換とＡ２３６Ｃ置換を含むＨＬＡ－Ｂポリペプチドである。例えば、一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、以下のヒトＨＬＡ－Ｂ重鎖（Ｙ８４Ａ、Ａ２３６Ｃ）アミノ酸配列：
Figure 2023500573000011
（配列番号１９６）
に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、配列中、アミノ酸８４はＡｌａであり、アミノ酸２３６はＣｙｓである。一部の例では、Ｃｙｓ－２３６は、Ｒ１２Ｃ置換を含むバリアント型β２ＭポリペプチドのＣｙｓ－１２と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
１０）ＨＬＡ－Ｂ（Ｙ８４Ｃ；Ａ１３９Ｃ）
一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドはＹ８４Ｃ置換及びＡ１３９Ｃ置換を含む。例えば、一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、以下のヒトＨＬＡ－Ｂ重鎖（Ｙ８４Ｃ、Ａ１３９Ｃ）アミノ酸配列：
Figure 2023500573000012
（配列番号１９７）
に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、配列中、アミノ酸８４はＣｙｓであり、アミノ酸１３９はＣｙｓである。一部の例では、Ｃｙｓ－８４は、Ｃｙｓ－１３９と鎖内ジスルフィド結合を形成する。
１１）ＨＬＡ－Ｂ＊０７０２
一例として、一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、図８ＡのＨＬＡ－Ｂ＊０７０２（配列番号１９５）のアミノ酸配列、またはその配列の全部もしくは一部（例えば、５０、７５、１００、１５０、２００、または２５０連続アミノ酸）に対して、少なくとも７５％（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％）または１００％のアミノ酸配列同一性を有する配列（例えば、それは、１～２５、１～５、５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、または２５～３０アミノ酸の挿入、欠失、及び／または置換を含み得る）を含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰのＨＬＡ－Ｂ重鎖ポリペプチドが図６でＨＬＡ－Ｂと標識されるまたは図８Ａで“Ｂ＊０７０２と標識される配列に対して１００％未満の同一性を有する場合、これらの対立遺伝子のいずれも、８４位、１３９位、及び／または２３６位の１つ以上で、以下から選択される突然変異を含んでいてもよい：８４位でのチロシンからアラニンへの置換（Ｙ８４Ａ）、８４位でのチロシンからシステインへの置換（Ｙ８４Ｃ）、１３９位でのアラニンからシステイン（Ａ１３９Ｃ）、及び２３６位でのアラニンからシステインへの置換（Ａ２３６Ｃ）。一部の例では、本開示のＴＭＭＰのＨＬＡ－Ｂ重鎖ポリペプチドは、Ｙ８４Ａ及びＡ２３６Ｃ置換を含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰのＨＬＡ－Ｂ＊０７０２重鎖ポリペプチドは、Ｙ８４Ｃ及びＡ１３９Ｃ置換を含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰのＨＬＡ－Ｂ重鎖ポリペプチドは、Ｙ８４Ｃ、Ａ１３９Ｃ、及びＡ２３６Ｃ置換を含む。
１２）ＨＬＡ－Ｃ
一部の例では、本開示のＴＭＭＰは、ＨＬＡ－Ｃ重鎖ポリペプチドを含む。本開示のＴＭＭＰに組み込まれ得るＨＬＡ－Ｃ重鎖ペプチド配列またはその部分としては、限定されないが、対立遺伝子：Ｃ＊０１０２、Ｃ＊０３０３、Ｃ＊０３０４、Ｃ＊０４０１、Ｃ＊０６０２、Ｃ＊０７０１、Ｃ＊０８０１、及びＣ＊１５０２が挙げられ、図９Ａのリーダー配列、膜貫通配列、及び細胞質配列のすべて、または実質的にすべてを含めずにアラインされる。これらの対立遺伝子のいずれも、８４位、１３９位、及び／または２３６位（図９Ａに示される）の１つ以上で、以下から選択される突然変異を含んでいてもよい：８４位でのチロシンからアラニンへの置換（Ｙ８４Ａ）、８４位でのチロシンからシステインへの置換（Ｙ８４Ｃ）、１３９位でのアラニンからシステインへの置換（Ａ１３９Ｃ）、及び２３６位でのアラニンからシステインへの置換（Ａ２３６Ｃ）。加えて、ＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子の配列の全部または一部（例えば、５０、７５、１００、１５０、２００、または２５０連続アミノ酸）に対して、少なくとも７５％（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％）または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＬＡ－Ｃポリペプチドもまた、使用してよい（例えば、それは、１～２５、１～５、５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、または２５～３０アミノ酸の挿入、欠失、及び／または置換を含み得る）。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰは、以下のＨＬＡ－Ｃコンセンサスアミノ酸配列：
Figure 2023500573000013
（配列番号１９８）
を含むＨＬＡ－Ｃ重鎖ポリペプチドを含み、配列中、Ｘ１は、ＣまたはＧであり、Ｘ２は、ＲまたはＫであり、Ｘ３は、Ｆ、Ｙ、Ｓ、またはＤであり、Ｘ４は、ＲまたはＷであり、Ｘ５は、ＨまたはＲであり、Ｘ６は、ＡまたはＳであり、Ｘ７は、ＱまたはＲであり、Ｘ８は、ＡまたはＥであり、Ｘ９は、ＮまたはＫであり、Ｘ１０は、ＴまたはＡであり、Ｘ１１は、ＳまたはＮであり、Ｘ１２は、ＮまたはＫであり、Ｘ１３は、ＡまたはＤであり、Ｘ１４は、ＧまたはＲであり、Ｘ１５は、ＴまたはＩであり、Ｘ１６は、ＬまたはＩであり、Ｘ１７は、ＷまたはＲであり、Ｘ１８は、Ｃ、Ｙ、Ｆ、またはＳであり、Ｘ１９は、ＬまたはＶであり、Ｘ２０は、ＹまたはＨであり、Ｘ２１は、ＤまたはＮであり、Ｘ２２は、Ｙ、Ｆ、Ｓ、またはＬであり、Ｘ２３は、ＬまたはＷであり、Ｘ２４は、Ｅ、Ａ、またはＴであり、Ｘ２５は、Ｒ、Ｌ、またはＷであり、Ｘ２６は、ＬまたはＴであり、Ｘ２７は、ＥまたはＫであり、Ｘ２８は、ＥまたはＫであり、Ｘ２９は、ＨまたはＰであり、Ｘ３０は、ＲまたはＶであり、Ｘ３１は、ＷまたはＲであり、Ｘ３２は、ＶまたはＭであり、Ｘ３３は、ＥまたはＱであり、Ｘ３４は、ＭまたはＶであり、Ｘ３５は、ＰまたはＱであり、Ｘ３６は、ＲまたはＳであり、Ｘ３７は、ＰまたはＧである。
一例として、本開示のＴＭＭＰのＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、以下のヒトＨＬＡ－Ｃ重鎖アミノ酸配列：
ＣＳＨＳＭＲＹＦＤＴＡＶＳＲＰＧＲＧＥＰＲＦＩＳＶＧＹＶＤＤＴＱＦＶＲＦＤＳＤＡＡＳＰＲＧＥＰＲＡＰＷＶＥＱＥＧＰＥＹＷＤＲＥＴＱＮＹＫＲＱＡＱＡＤＲＶＳＬＲＮＬＲＧＹＹＮＱＳＥＤＧＳＨＴＬＱＲＭＹＧＣＤＬＧＰＤＧＲＬＬＲＧＹＤＱＳＡＹＤＧＫＤＹＩＡＬＮＥＤＬＲＳＷＴＡＡＤＴＡＡＱＩＴＱＲＫＬＥＡＡＲＡＡＥＱＬＲＡＹＬＥＧＴＣＶＥＷＬＲＲＹＬＥＮＧＫＥＴＬＱＲＡＥＰＰＫＴＨＶＴＨＨＰＬＳＤＨＥＡＴＬＲＣＷＡＬＧＦＹＰＡＥＩＴＬＴＷＱＲＤＧＥＤＱＴＱＤＴＥＬＶＥＴＲＰＡＧＤＧＴＦＱＫＷＡＡＶＶＶＰＳＧＱＥＱＲＹＴＣＨＭＱＨＥＧＬＱＥＰＬＴＬＳＷＥＰ（配列番号１９９）
に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
１３）ＨＬＡ－Ｃ（Ｙ８４Ａ；Ａ２３６Ｃ）
１つの非限定例として、一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、Ｙ８４Ａ置換とＡ２３６Ｃ置換を含むＨＬＡ－Ｃポリペプチドである。例えば、一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、以下のヒトＨＬＡ－Ｃ重鎖（Ｙ８４Ａ、Ａ２３６Ｃ）アミノ酸配列：
Figure 2023500573000014
（配列番号２００）
に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、配列中、アミノ酸８４はＡｌａであり、アミノ酸２３６はＣｙｓである。一部の例では、Ｃｙｓ－２３６は、Ｒ１２Ｃ置換を含むバリアント型β２ＭポリペプチドのＣｙｓ－１２と鎖間ジスルフィド結合を形成する。
１４）ＨＬＡ－Ｃ（Ｙ８４Ｃ；Ａ１３９Ｃ）
一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドはＹ８４Ｃ置換及びＡ１３９Ｃ置換を含む。例えば、一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、以下のヒトＨＬＡ－Ｃ重鎖（Ｙ８４Ｃ、Ａ１３９Ｃ）アミノ酸配列：
Figure 2023500573000015
（配列番号２０１）
に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、配列中、アミノ酸８４はＣｙｓであり、アミノ酸１３９はＣｙｓである。一部の例では、Ｃｙｓ－８４は、Ｃｙｓ－１３９と鎖内ジスルフィド結合を形成する。
１５）ＨＬＡ－Ｃ＊０７０１
一部の例では、本開示のＴＭＭＰのＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、図９ＡのＨＬＡ－Ｃ＊０７０１（図６においてＨＬＡ－Ｃとラベル付けされている）のアミノ酸配列、またはその配列の全部もしくは一部（例えば、５０、７５、１００、１５０、２００、または２５０連続アミノ酸）に対して、少なくとも７５％（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％）または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む（例えば、それは、１～２５、１～５、５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、または２５～３０アミノ酸の挿入、欠失、及び／または置換を含み得る）。一部の例では、本開示のＴＭＭＰのＨＬＡ－Ｃ重鎖ポリペプチドが図９ＡでＨＬＡ－Ｃ＊０７０１と標識される配列に対して１００％未満の同一性を有する場合、これらの対立遺伝子のいずれも、８４位、１３９位、及び／または２３６位の１つ以上で、以下から選択される突然変異を含んでいてもよい：８４位でのチロシンからアラニンへの置換（Ｙ８４Ａ）、８４位でのチロシンからシステインへの置換（Ｙ８４Ｃ）、１３９位でのアラニンからシステイン（Ａ１３９Ｃ）、及び２３６位でのアラニンからシステインへの置換（Ａ２３６Ｃ）。一部の例では、本開示のＴＭＭＰのＨＬＡ－Ｃ重鎖ポリペプチドは、Ｙ８４Ａ及びＡ２３６Ｃ置換を含む。一部の例では、Ｔ細胞ＭＭＰのＨＬＡ－Ｃ＊０７０１重鎖ポリペプチドまたはそのエピトープコンジュゲートは、Ｙ８４Ｃ及びＡ１３９Ｃ置換を含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰのＨＬＡ－Ｃ重鎖ポリペプチドは、Ｙ８４Ｃ、Ａ１３９Ｃ、及びＡ２３６Ｃ置換を含む。
非古典的ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＨＬＡ－Ｇ ＭＨＣクラスＩ重鎖
一部の例では、本開示のＴＭＭＰは、非古典的ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドを含む。非古典的ＨＬＡ重鎖ポリペプチドまたはその一部のうち、本開示のＴＭＭＰに組み込まれ得るものとして、限定されないが、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＨＬＡ－Ｇ対立遺伝子のものが挙げられる。ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＨＬＡ－Ｇ重鎖ポリペプチド（及びＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子）のアミノ酸配列は、ワールドワイドウェブｈｌａ．ａｌｌｅｌｅｓ．ｏｒｇ／ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ＥＭＢＬ）の一部であるＥｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ）及び米国立生物工学情報センター（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）に見出され得る。
適切なＨＬＡ－Ｅ対立遺伝子の非限定的な例として、ＨＬＡ－Ｅ＊０１０１（ＨＬＡ－Ｅ＊０１：０１：０１：０１）、ＨＬＡ－Ｅ＊０１：０３（ＨＬＡ－Ｅ＊０１：０３：０１：０１）、ＨＬＡ－Ｅ＊０１：０４、ＨＬＡ－Ｅ＊０１：０５、ＨＬＡ－Ｅ＊０１：０６、ＨＬＡ－Ｅ＊０１：０７、ＨＬＡ－Ｅ＊０１：０９、及びＨＬＡ－Ｅ＊０１：１０が挙げられるが、これらに限定されない。適切なＨＬＡ－Ｆ対立遺伝子の非限定的な例として、ＨＬＡ－Ｆ＊０１０１（ＨＬＡ－Ｆ＊０１：０１：０１：０１）、ＨＬＡ－Ｆ＊０１：０２、ＨＬＡ－Ｆ＊０１：０３（ＨＬＡ－Ｆ＊０１：０３：０１：０１）、ＨＬＡ－Ｆ＊０１：０４、ＨＬＡ－Ｆ＊０１：０５、及びＨＬＡ－Ｆ＊０１：０６が挙げられるが、これらに限定されない。好適なＨＬＡ－Ｇ対立遺伝子の非限定的な例としては、ＨＬＡ－Ｇ＊０１０１（ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０１：０１：０１）、ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０２、ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０３（ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０３：０１：０１）、ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０４（ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０４：０１：０１）、ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０６、ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０７、ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０８、ＨＬＡ－Ｇ＊０１：０９：ＨＬＡ－Ｇ＊０１：１０、ＨＬＡ－Ｇ＊０１：１０、ＨＬＡ－Ｇ＊０１：１１、ＨＬＡ－Ｇ＊０１：１２、ＨＬＡ－Ｇ＊０１：１４、ＨＬＡ－Ｇ＊０１：１５、ＨＬＡ－Ｇ＊０１：１６、ＨＬＡ－Ｇ＊０１：１７、ＨＬＡ－Ｇ＊０１：１８：ＨＬＡ－Ｇ＊０１：１９、ＨＬＡ－Ｇ＊０１：２０、及びＨＬＡ－Ｇ＊０１：２２が挙げられるが、これらに限定されない。リーダー配列、膜貫通配列、及び細胞質配列のすべてまたは実質的にすべてを含まないそれらのＨＬＡ Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＨＬＡ－Ｇ対立遺伝子のコンセンサス配列を図１０に提供し、図１１において、上記のＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子のコンセンサス配列とアラインする。
図１１は、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＨＬＡ－Ｇのそれぞれについてのコンセンサス配列を示し、可変ａａ位置を、連続番号を付した「Ｘ」残基として示し、ａａ８４、１３９、及び２３６の位置には二重下線を引いている。
図１１は、図７～１１に示すＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＨＬＡ－Ｇのコンセンサスアミノ酸配列のアラインメントを提供する。各配列中の可変残基は、連続番号付けを除去して「Ｘ」として列挙される。図６に示されるように、ａａ８４、１３９、及び２３６の位置は、（ｉ）任意の天然アミノ酸、または（ｉｉ）プロリンもしくはグリシンを除く任意の天然アミノ酸から独立して選択される１～５つのアミノ酸に置き換えられ得る、それらの隣接する５アミノ酸クラスターで示される。
上記のＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及び／またはＨＬＡ－Ｇ対立遺伝子のいずれも、コンセンサス配列について図１１に示すように、８４位、１３９位、及び／または２３６位のうちの１つ以上で置換を含み得る。一部の例では、置換は以下から選択され得る：８４位でのチロシンからアラニン（Ｙ８４Ａ）もしくはシステイン（Ｙ８４Ｃ）、またはＨＬＡ－Ｆの場合はＲ８４ＡもしくはＲ８４Ｃ置換、１３９位のアラニンからシステイン（Ａ１３９Ｃ）、またはＨＬＡ－Ｆの場合はＶ１３９Ｃ、及び２３６位でのアラニンからシステインへの置換（Ａ２３６Ｃ）。加えて、図１１に記載のコンセンサス配列のいずれかの全部または一部（例えば、５０、７５、１００、１５０、２００、または２５０連続アミノ酸）に対して、少なくとも７５％（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％）または１００％のアミノ酸配列同一性を有するＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及び／またはＨＬＡ－Ｇ配列もまた、使用してよい（例えば、配列は、図中に列挙される可変残基での変化に加えて、１～２５、１～５、５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、または２５～３０アミノ酸の挿入、欠失、及び／または置換を含み得る）。
マウスＨ２Ｋ
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、マウスＨ２Ｋのアミノ酸配列（配列番号４０１）（図６のマウスＨ２Ｋ）、またはその配列の全部もしくは一部（例えば、５０、７５、１００、１５０、２００、または２５０連続アミノ酸）に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、もしくは１００％のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む（例えば、それは、１～２５、１～５、５～１０、１０～１５、１５～２０、２０～２５、または２５～３０アミノ酸の挿入、欠失、及び／または置換を含み得る）。一部の例では、本開示のＴＭＭＰのマウスＨ２Ｋ重鎖ポリペプチドが図６でマウスＨ２Ｋと標識される配列に対して１００％未満の同一性を有する場合、これらの対立遺伝子のいずれも、８４位、１３９位、及び／または２３６位の１つ以上で、以下から選択される突然変異を含んでいてもよい：８４位でのチロシンからアラニン（Ｙ８４Ａ）、８４位でのチロシンからシステイン（Ｙ８４Ｃ）、１３９位でのアラニンからシステイン（Ａ１３９Ｃ）、及び２３６位でのアラニンからシステインへの置換（Ａ２３６Ｃ）。一部の例では、本開示のＴＭＭＰのマウスＨ２Ｋ重鎖ポリペプチドは、Ｙ８４Ａ及びＡ２３６Ｃ置換を含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰのマウスＨ２Ｋ重鎖ポリペプチドは、Ｙ８４Ｃ及びＡ１３９Ｃ置換を含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰのマウスＨ２Ｋ重鎖ポリペプチドは、Ｙ８４Ｃ、Ａ１３９Ｃ、及びＡ２３６Ｃ置換を含む。
組み合わせ例
以下の表２は、本開示のＴＭＭＰに組み込むことができるＭＨＣクラスＩ重鎖配列改変の様々な組み合わせを示す。
Figure 2023500573000016
Figure 2023500573000017
β２ミクログロブリン
本開示のＴＭＭＰのβ２－ミクログロブリン（β２Ｍ）ポリペプチドは、ヒトβ２Ｍポリペプチド、非ヒト霊長類β２Ｍポリペプチド、マウスβ２Ｍポリペプチドなどであり得る。一部の例では、β２Ｍポリペプチドは、図４に記載のβ２Ｍアミノ酸配列に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または、１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の例では、β２Ｍポリペプチドは、図４に記載のβ２Ｍアミノ酸配列のアミノ酸２１～１１９に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の例では、好適なβ２Ｍポリペプチドは、以下のアミノ酸配列：
ＩＱＲＴＰＫＩＱＶＹ ＳＣＨＰＡＥＮＧＫＳ ＮＦＬＮＣＹＶＳＧＦ ＨＰＳＤＩＥＶＤＬＬＫＮＧＥＲＩＥＫＶＥ ＨＳＤＬＳＦＳＫＤＷ ＳＦＹＬＬＹＹＴＥＦ ＴＰＴＥＫＤＥＹＡＣ ＲＶＮＨＶＴＬＳＱＰ ＫＩＶＫＷＤＲＤＭ（配列番号２０２）
を含み、ＨＬＡクラスＩ重鎖ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列：
ＧＳＨＳＭＲＹＦＦＴＳＶＳＲＰＧＲＧＥＰＲＦＩＡＶＧＹＶＤＤＴＱＦＶＲＦＤＳＤＡＡＳＱＲＭＥＰＲＡＰＷＩＥＱＥＧＰＥＹＷＤＧＥＴＲＫＶＫＡＨＳＱＴＨＲＶＤＬ（ａａ１）｛Ｃ｝（ａａ２）ＡＧＳＨＴＶＱＲＭＹＧＣＤＶＧＳＤＷＲＦＬＲＧＹＨＱＹＡＹＤＧＫＤＹＩＡＬＫＥＤＬＲＳＷ（ａａ３）｛Ｃ｝（ａａ４））ＨＫＷＥＡＡＨＶＡＥＱＬＲＡＹＬＥＧＴＣＶＥＷＬＲＲＹＬＥＮＧＫＥＴＬＱＲＴＤＡＰＫＴＨＭＴＨＨＡＶＳＤＨＥＡＴＬＲＣＷＡＬＳＦＹＰＡＥＩＴＬＴＷＱＲＤＧＥＤＱＴＱＤＴＥＬ（ａａ５）Ｉ（ａａ６）ＱＫＷＡＡＶＶＶＰＳＧＱＥＱＲＹＴＣＨＶＱＨＥＧＬＰＫＰＬＴＬＲＷＥＰ（配列番号２０３）
を含み、｛Ｃ｝で示すシステイン残基は、α１へリックスとα２－１へリックスとの間にジスルフィド結合を形成し、ｔＩＩ残基は、１２位のβ２Ｍポリペプチドシステインとジスルフィド結合を形成する）を含む。上記の配列において、「ａａ１」は「アミノ酸クラスター１」であり、「ａａ２」は「アミノ酸クラスター２」であり、「ａａ３」は「アミノ酸クラスター３」であり、「ａａ４」は「アミノ酸クラスター４」であり、「ａａ５」は「アミノ酸クラスター５」であり、「ａａ６」は「アミノ酸クラスター６」である。例えば、図６を参照されたい。ａａ１、ａａ２、ａａ３、ａａ４、ａａ５、及びａａ６のそれぞれの存在は、１～５アミノ酸残基であり、１～５アミノ酸残基となるように独立して選択され、それらアミノ酸残基は、ｉ）任意の天然（例えば、コード）アミノ酸から独立して選択されるか、または、ｉｉ）プロリンはグリシンを除く任意の天然アミノ酸である。
一部の例では、ＭＨＣポリペプチドは、参照ＭＨＣポリペプチド（参照ＭＨＣポリペプチドは野生型ＭＨＣポリペプチドであってもよい）と比較して単一のアミノ酸置換を含み、その単一のアミノ酸置換は、アミノ酸をシステイン（Ｃｙｓ）残基で置換する。このようなシステイン残基は、本開示のＴＭＭＰの第１のポリペプチドのＭＨＣポリペプチド内に存在する場合、本開示のＴＭＭＰの第２のポリペプチド鎖内に存在するシステイン残基とジスルフィド結合を形成し得る。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰの第１のポリペプチド内の第１のＭＨＣポリペプチド、及び／または、本開示のＴＭＭＰの第２のポリペプチド内の第２のＭＨＣポリペプチドは、アミノ酸をシステインで置換するアミノ酸置換を含み、第１のＭＨＣポリペプチド内の置換システインは、第２のＭＨＣポリペプチド内のシステインとジスルフィド結合を形成し、第１のＭＨＣポリペプチド内のシステインは、第２のＭＨＣポリペプチド内の置換システインとジスルフィド結合を形成する、または、第１のＭＨＣポリペプチド内の置換システインは、第２のＭＨＣポリペプチド内の置換システインとジスルフィド結合を形成する。
例えば、一部の例では、ＨＬＡ β２－ミクログロブリン中の残基とＨＬＡクラスＩ重鎖との以下の対のうちの１つは、システインで置換される（ここで、残基番号は成熟ポリペプチドのものである）：１）β２Ｍ残基１２、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基２３６、２）β２Ｍ残基１２、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基２３７、３）β２Ｍ残基８、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基２３４、４）β２Ｍ残基１０、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基２３５、５）β２Ｍ残基２４、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基２３６、６）β２Ｍ残基２８、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基２３２、７）β２Ｍ残基９８、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基１９２、８）β２Ｍ残基９９、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基２３４、９）β２Ｍ残基３、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基１２０、１０）β２Ｍ残基３１、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基９６、１１）β２Ｍ残基５３、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基３５、１２）β２Ｍ残基６０、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基９６、１３）β２Ｍ残基６０、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基１２２、１４）β２Ｍ残基６３、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基２７、１５）β２Ｍ残基Ａｒｇ３、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｇｌｙ１２０、１６）β２Ｍ残基Ｈｉｓ３１、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｇｌｎ９６、１７）β２Ｍ残基Ａｓｐ５３、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ａｒｇ３５、１８）β２Ｍ残基Ｔｒｐ６０、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｇｌｎ９６、１９）β２Ｍ残基Ｔｒｐ６０、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ａｓｐ１２２、２０）β２Ｍ残基Ｔｙｒ６３、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｔｙｒ２７、２１）β２Ｍ残基Ｌｙｓ６、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｇｌｕ２３２、２２）β２Ｍ残基Ｇｌｎ８、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ａｒｇ２３４、２３）β２Ｍ残基Ｔｙｒ１０、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｐｒｏ２３５、２４）β２Ｍ残基Ｓｅｒ１１、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｇｌｎ２４２、２５）β２Ｍ残基Ａｓｎ２４、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ａｌａ２３６、２６）β２Ｍ残基Ｓｅｒ２８、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｇｌｕ２３２、２７）β２Ｍ残基Ａｓｐ９８、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｈｉｓ１９２、及び２８）β２Ｍ残基Ｍｅｔ９９、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ａｒｇ２３４。ＭＨＣ／ＨＬＡクラスＩ重鎖のアミノ酸付番は、シグナルペプチドを含まない成熟ＭＨＣ／ＨＬＡクラスＩ重鎖を基準としている。例えば、一部の例では、成熟ＨＬＡ－Ａアミノ酸配列の残基２３６はＣｙｓで置換されている。一部の例では、成熟ＨＬＡ－Ｂアミノ酸配列の残基２３６はＣｙｓで置換されている。一部の例では、成熟ＨＬＡ－Ｃアミノ酸配列の残基２３６はＣｙｓで置換されている。一部の例では、図４に記載のアミノ酸配列の残基３２（成熟β２ＭのＡｒｇ－１２に対応する）はＣｙｓで置換されている。
一部の例では、β２Ｍポリペプチドは、アミノ酸配列：
Figure 2023500573000018
（配列番号２０４）
を含む。
一部の例では、β２Ｍポリペプチドは、アミノ酸配列：
Figure 2023500573000019
（配列番号２０２）
を含む。
一部の例では、ＨＬＡクラスＩ重鎖ポリペプチドは、アミノ酸配列：
Figure 2023500573000020
（配列番号１８５）
を含む。
一部の例では、ＨＬＡクラスＩ重鎖ポリペプチドは、アミノ酸配列：
Figure 2023500573000021
（配列番号２０５）
を含む。
一部の例では、ＨＬＡクラスＩ重鎖ポリペプチドは、アミノ酸配列：
Figure 2023500573000022
（配列番号１８８）
を含む。
一部の例では、β２Ｍポリペプチドは、アミノ酸配列：
Figure 2023500573000023
（配列番号２０２）
を含み、本開示のＴＭＭＰのＨＬＡクラスＩ重鎖ポリペプチドは、アミノ酸配列：
Figure 2023500573000024
（配列番号２０５）
を含み、下線を付した太字のＣｙｓ残基は、ＴＭＭＰ内において互いとジスルフィド結合を形成する。
一部の例では、β２Ｍポリペプチドは、アミノ酸配列：
Figure 2023500573000025
（配列番号２０２）
を含む。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰの第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドは、ｉ）第１のポリペプチド鎖内のペプチドエピトープとβ２Ｍポリペプチドとを接続するリンカー内に存在するＣｙｓ残基、及びｉｉ）第２のポリペプチド鎖内のＭＨＣクラスＩ重鎖内に存在するＣｙｓ残基を介して、互いにジスルフィド結合している。一部の例では、ＭＨＣクラスＩ重鎖に存在するＣｙｓは、Ｙ８４Ａ置換として導入されたＣｙｓである。一部の例では、第１のポリペプチド鎖内のペプチドエピトープとβ２Ｍポリペプチドとを接続するリンカーは、ＧＣＧＧＳ（Ｇ４Ｓ）ｎ（配列番号２０６）であり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、または９である。例えば、一部の例では、リンカーはアミノ酸配列ＧＣＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２０７）を含む。別の例では、リンカーはアミノ酸配列ＧＣＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２０８）を含む。ジスルフィド結合した本開示のＴＭＭＰの第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドの例を、図１Ａ～１Ｂに概略的に示す。
免疫調節ポリペプチド
一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在する免疫調節ポリペプチドは、野生型免疫調節ポリペプチドである。他の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在する免疫調節ポリペプチドは、共免疫調節ポリペプチドに対する対応する野生型免疫調節ポリペプチドの親和性と比較して、共免疫調節ポリペプチドに対する親和性が低いバリアント型免疫調節ポリペプチドである。共免疫調節ドメインに対して低い親和性を呈する好適な免疫調節ドメインは、野生型免疫調節ドメインと１アミノ酸（ａａ）～２０ａａの差異を有し得る。例えば、一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、アミノ酸配列が、対応する野生型免疫調節ポリペプチドと１ａａ、２ａａ、３ａａ、４ａａ、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、または１０ａａ異なる。別の例として、一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、アミノ酸配列が、対応する野生型免疫調節ポリペプチドと１１ａａ、１２ａａ、１３ａａ、１４ａａ、１５ａａ、１６ａａ、１７ａａ、１８ａａ、１９ａａ、または２０ａａ異なる。一例として、一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸置換を含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、単一のアミノ酸置換を含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、２個のアミノ酸置換（例えば、２個以下のアミノ酸置換）を含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、３個のアミノ酸置換（例えば、３個以下のアミノ酸置換）を含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、４個のアミノ酸置換（例えば、４個以下のアミノ酸置換）を含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、５個のアミノ酸置換（例えば、５個以下のアミノ酸置換）を含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、６個のアミノ酸置換（例えば、６個以下のアミノ酸置換）を含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、７個のアミノ酸置換（例えば、７個以下のアミノ酸置換）を含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、８個のアミノ酸置換（例えば、８個以下のアミノ酸置換）を含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、９個のアミノ酸置換（例えば、９個以下のアミノ酸置換）を含む。一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１０個のアミノ酸置換（例えば、１０個以下のアミノ酸置換）を含む。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１１個のアミノ酸置換（例えば、１１個以下のアミノ酸置換）を含む。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１２個のアミノ酸置換（例えば、１２個以下のアミノ酸置換）を含む。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１３個のアミノ酸置換（例えば、１３個以下のアミノ酸置換）を含む。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１４個のアミノ酸置換（例えば、１４個以下のアミノ酸置換）を含む。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１５個のアミノ酸置換（例えば、１５個以下のアミノ酸置換）を含む。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１６個のアミノ酸置換（例えば、１６個以下のアミノ酸置換）を含む。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１７個のアミノ酸置換（例えば、１７個以下のアミノ酸置換）を含む。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１８個のアミノ酸置換（例えば、１８個以下のアミノ酸置換）を含む。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１９個のアミノ酸置換（例えば、１９個以下のアミノ酸置換）を含む。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、２０個のアミノ酸置換（例えば、２０個以下のアミノ酸置換）を含む。
上で考察したように、本開示のＴＭＭＰに含めるのに好適なバリアント型免疫調節ポリペプチドは、同族共免疫調節ポリペプチドに対する対応する野生型免疫調節ポリペプチドの親和性と比較して、同族共免疫調節ポリペプチドに対して低い親和性を呈する。
免疫調節ポリペプチド及び同族共免疫調節ポリペプチドの例示的な対としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
ａ）４－１ＢＢＬ（免疫調節ポリペプチド）及び４－１ＢＢ（同族共免疫調節ポリペプチド）、
ｂ）ＰＤ－Ｌ１（免疫調節ポリペプチド）及びＰＤ１（同族共免疫調節ポリペプチド）、
ｃ）ＩＬ－２（免疫調節ポリペプチド）及びＩＬ－２受容体（同族共免疫調節ポリペプチド）、
ｄ）ＣＤ８０（免疫調節ポリペプチド）及びＣＤ８６（同族共免疫調節ポリペプチド）、
ｅ）ＣＤ８６（免疫調節ポリペプチド）及びＣＤ２８（同族共免疫調節ポリペプチド）、
ｆ）ＯＸ４０Ｌ（ＣＤ２５２）（免疫調節ポリペプチド）及びＯＸ４０（ＣＤ１３４）（同族共免疫調節ポリペプチド）、
ｇ）Ｆａｓリガンド（免疫調節ポリペプチド）及びＦａｓ（同族共免疫調節ポリペプチド）、
ｈ）ＩＣＯＳ－Ｌ（免疫調節ポリペプチド）及びＩＣＯＳ（同族共免疫調節ポリペプチド）、
ｉ）ＩＣＡＭ（免疫調節ポリペプチド）及びＬＦＡ－１（同族共免疫調節ポリペプチド）、
ｊ）ＣＤ３０Ｌ（免疫調節ポリペプチド）及びＣＤ３０（同族共免疫調節ポリペプチド）、
ｋ）ＣＤ４０（免疫調節ポリペプチド）及びＣＤ４０Ｌ（同族共免疫調節ポリペプチド）、
ｌ）ＣＤ８３（免疫調節ポリペプチド）及びＣＤ８３Ｌ（同族共免疫調節ポリペプチド）、
ｍ）ＨＶＥＭ（ＣＤ２７０）（免疫調節ポリペプチド）及びＣＤ１６０（同族共免疫調節ポリペプチド）、
ｎ）ＪＡＧ１（ＣＤ３３９）（免疫調節ポリペプチド）及びＮｏｔｃｈ（同族共免疫調節ポリペプチド）、
ｏ）ＪＡＧ１（免疫調節ポリペプチド）及びＣＤ４６（同族共免疫調節ポリペプチド）、
ｐ）ＣＤ８０（免疫調節ポリペプチド）及びＣＴＬＡ４（同族共免疫調節ポリペプチド）、
ｑ）ＣＤ８６（免疫調節ポリペプチド）及びＣＴＬＡ４（同族共免疫調節ポリペプチド）、ならびに
ｒ）ＣＤ７０（免疫調節ポリペプチド）及びＣＤ２７（同族共免疫調節ポリペプチド）。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、同族共免疫調節ポリペプチドに対して、１００ｎＭ～１００μＭの結合親和性を有する。例えば、一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、同族共免疫調節ポリペプチドに対して、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭの結合親和性を有する。
本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、同族共免疫調節ポリペプチドに対して低い親和性を呈する。同様に、バリアント型免疫調節ポリペプチドを含む本開示のＴＭＭＰは、同族共免疫調節ポリペプチドに対して低い親和性を呈する。したがって、例えば、バリアント型免疫調節ポリペプチドを含む本開示のＴＭＭＰは、同族共免疫調節ポリペプチドに対して、１００ｎＭ～１００μＭの結合親和性を有する。例えば、一部の例では、バリアント型免疫調節ポリペプチドを含む本開示のＴＭＭＰは、同族共免疫調節ポリペプチドに対して、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭの結合親和性を有する。
ＣＤ８０バリアント型
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、バリアント型ＣＤ８０ポリペプチドである。野生型ＣＤ８０はＣＤ２８に結合する。野生型ＣＤ８０はＣＤ８６にも結合する。
ヒトＣＤ８０の外部ドメインの野生型アミノ酸配列は、以下のとおりであり得る：ＶＩＨＶＴＫ ＥＶＫＥＶＡＴＬＳＣ ＧＨＮＶＳＶＥＥＬＡ ＱＴＲＩＹＷＱＫＥＫ ＫＭＶＬＴＭＭＳＧＤ ＭＮＩＷＰＥＹＫＮＲ ＴＩＦＤＩＴＮＮＬＳ ＩＶＩＬＡＬＲＰＳＤ ＥＧＴＹＥＣＶＶＬＫ ＹＥＫＤＡＦＫＲＥＨ ＬＡＥＶＴＬＳＶＫＡ ＤＦＰＴＰＳＩＳＤＦ ＥＩＰＴＳＮＩＲＲＩ ＩＣＳＴＳＧＧＦＰＥ ＰＨＬＳＷＬＥＮＧＥ ＥＬＮＡＩＮＴＴＶＳ ＱＤＰＥＴＥＬＹＡＶ ＳＳＫＬＤＦＮＭＴＴ ＮＨＳＦＭＣＬＩＫＹ ＧＨＬＲＶＮＱＴＦＮ ＷＮＴＴＫＱＥＨＦＰ ＤＮ（配列番号４３５）。
野生型ＣＤ２８アミノ酸配列は、以下のとおりであり得る：ＭＬＲＬＬＬＡＬＮＬ ＦＰＳＩＱＶＴＧＮＫ ＩＬＶＫＱＳＰＭＬＶ ＡＹＤＮＡＶＮＬＳＣ ＫＹＳＹＮＬＦＳＲＥ ＦＲＡＳＬＨＫＧＬＤ ＳＡＶＥＶＣＶＶＹＧ ＮＹＳＱＱＬＱＶＹＳ ＫＴＧＦＮＣＤＧＫＬ ＧＮＥＳＶＴＦＹＬＱ ＮＬＹＶＮＱＴＤＩＹ ＦＣＫＩＥＶＭＹＰＰ ＰＹＬＤＮＥＫＳＮＧ ＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬ ＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳ ＫＰＦＷＶＬＶＶＶＧ ＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶ ＴＶＡＦＩＩＦＷＶＲ ＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤ ＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧ ＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡ ＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ（配列番号４３６）。一部の例では、本開示のＴＭＭＰがバリアント型ＣＤ８０ポリペプチドを含む場合、「同族共免疫調節ポリペプチド」は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤ２８ポリペプチドである。
野生型ＣＤ２８アミノ酸配列は、以下のとおりであり得る：ＭＬＲＬＬＬＡＬＮＬ ＦＰＳＩＱＶＴＧＮＫ ＩＬＶＫＱＳＰＭＬＶ ＡＹＤＮＡＶＮＬＳＷ ＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰ ＧＰＳＫＰＦＷＶＬＶ ＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳ ＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦ ＷＶＲＳＫＲＳＲＬＬ ＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲ ＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱ ＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡ ＹＲＳ（配列番号４３７）。
野生型ＣＤ２８アミノ酸配列は、以下のとおりであり得る：ＭＬＲＬＬＬＡＬＮＬ ＦＰＳＩＱＶＴＧＫＨ ＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰ ＳＫＰＦＷＶＬＶＶＶ ＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬ ＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶ ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳ ＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰ ＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹ ＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲ Ｓ（配列番号４３８）。
一部の例では、バリアント型ＣＤ８０ポリペプチドは、ＣＤ２８に対する配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤ８０ポリペプチドの結合親和性と比較して、ＣＤ２８に対して低い結合親和性を呈する。例えば、一部の例では、バリアント型ＣＤ８０ポリペプチドは、ＣＤ２８（例えば、配列番号４３６、４３７、または４３８のうちの１つに示されるアミノ酸配列を含むＣＤ２８ポリペプチド）に対する配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤ８０ポリペプチドの結合親和性に比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親和性で、ＣＤ２８に結合する。
一部の例では、バリアント型ＣＤ８０ポリペプチドは、ＣＤ２８に対して１００ｎＭ～１００μＭの結合親和性を有する。別の例として、一部の例では、本開示のバリアント型ＣＤ８０ポリペプチドは、ＣＤ２８（例えば、配列番号５、配列番号６、または配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＣＤ２８ポリペプチド）に対して、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭの結合親和性を有する。
一部の例では、バリアント型ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号４３５に示されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、単一のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号４３５に示されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、２～１０個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号４３５に示されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、２個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号４３５に示されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、３個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号４３５に示されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、４個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号４３５に示されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、５個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号４３５に示されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、６個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号４３５に示されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、７個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号４３５に示されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、８個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号４３５に示されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、９個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８０ポリペプチドは、配列番号４３５に示されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、１０個のアミノ酸置換を有する。
好適なＣＤ８０バリアント型は、以下のアミノ酸配列のうちのいずれか１つに対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。
Figure 2023500573000026
（配列番号２０９）、配列中、Ｘは、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000027
（配列番号２１０）、配列中、Ｘは、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000028
（配列番号２１１）、配列中、Ｘは、Ｉｌｅ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000029
（配列番号２１２）、配列中、Ｘは、Ｌｙｓ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000030
（配列番号２１３）、配列中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000031
（配列番号２１４）、配列中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000032
（配列番号２１５）、配列中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000033
（配列番号２１６）、配列中、Ｘは、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000034
（配列番号２１７）、配列中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000035
（配列番号２１８）、配列中、Ｘは、Ｍｅｔ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000036
（配列番号２１９）、配列中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000037
（配列番号２２０）、配列中、Ｘは、Ｉｌｅ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000038
（配列番号２２１）、配列中、Ｘは、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000039
（配列番号２２２）、配列中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000040
（配列番号２２３）、配列中、Ｘは、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000041
（配列番号２２４）、配列中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000042
（配列番号２２５）、配列中、Ｘは、Ｐｒｏ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａである。
ＣＤ８６バリアント型
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドである。野生型ＣＤ８６はＣＤ２８に結合する。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰがバリアント型ＣＤ８６ポリペプチドを含む場合、「同族共免疫調節ポリペプチド」は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤ２８ポリペプチドである。
野生型ヒトＣＤ８６の完全な外部ドメインのアミノ酸配列は、以下のとおりであり得る：
Figure 2023500573000043
（配列番号２２６）。
野生型ヒトＣＤ８６のＩｇＶドメインのアミノ酸配列は、以下のとおりであり得る：
Figure 2023500573000044
（配列番号２２７）。
一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、ＣＤ２８に対する配列番号２２６または配列番号２２７に示されるアミノ酸配列を含むＣＤ８６ポリペプチドの結合親和性と比較して、ＣＤ２８に対して低い結合親和性を呈する。例えば、一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、ＣＤ２８（例えば、配列番号４３６、４３７、または４３８のうちの１つに示されるアミノ酸配列を含むＣＤ２８ポリペプチド）に対する配列番号２２６または配列番号２２７に示されるアミノ酸配列を含むＣＤ８６ポリペプチドの結合親和性に比べて、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親和性で、ＣＤ２８に結合する。
一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、ＣＤ２８に対して１００ｎＭ～１００μＭの結合親和性を有する。別の例として、一部の例では、本開示のバリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、ＣＤ２８（例えば、配列番号５、配列番号５、６、または７のうちの１つに示されるアミノ酸配列を含むＣＤ２８ポリペプチド）に対して、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭの結合親和性を有する。
一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２６に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、単一のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２６に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、２～１０個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２６に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、２個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２６に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、３個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２６に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、４個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２６に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、５個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２６に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、６個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２６に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、７個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２６に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、８個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２６に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、９個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２６に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、１０個のアミノ酸置換を有する。
一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２７に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、単一のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２７に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、２～１０個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２７に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、２個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２７に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、３個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２７に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、４個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２７に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、５個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２７に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、６個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２７に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、７個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２７に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、８個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２７に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、９個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＣＤ８６ポリペプチドは、配列番号２２７に示されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、１０個のアミノ酸置換を有する。
好適なＣＤ８６バリアント型は、以下のアミノ酸配列のうちのいずれか１つに対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。
Figure 2023500573000045
（配列番号２２８）、配列中、Ｘは、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000046
（配列番号２２９）、配列中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000047
（配列番号２３０）、配列中、Ｘは、Ｔｒｐ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000048
（配列番号２３１）、配列中、Ｘは、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000049
（配列番号２３２）、配列中、Ｘは、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000050
（配列番号２３３）、配列中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000051
（配列番号２３４）、配列中、Ｘは、Ｔｒｐ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000052
（配列番号２３５）、配列中、Ｘは、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000053
（配列番号２３６）、配列中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000054
（配列番号２３７）、配列中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000055
（配列番号２３８）、配列中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000056
（配列番号２３９）、配列中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000057
（配列番号２４０）、配列中、Ｘは、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000058
（配列番号２４１）、配列中、Ｘは、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000059
（配列番号２４２）、配列中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000060
（配列番号２４３）、配列中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000061
（配列番号２４４）、配列中、Ｘは、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000062
（配列番号２４５）、配列中、Ｘは、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000063
（配列番号２４６）、配列中、第１のＸは、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸であり、第２のＸは、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、第１のＸ及び第２のＸは両方ともＡｌａであり、
Figure 2023500573000064
（配列番号２４７）、配列中、第１のＸは、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸であり、第２のＸは、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、第１のＸ及び第２のＸは両方ともＡｌａであり、
Figure 2023500573000065
（配列番号２４８）、配列中、Ｘ１は、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２は、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、Ｘ１がＡｌａであり、Ｘ２がＡｌａであり、
Figure 2023500573000066
（配列番号２４９）、配列中、第１のＸは、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸であり、第２のＸは、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、第１のＸ及び第２のＸは両方ともＡｌａであり、
Figure 2023500573000067
（配列番号２５０）、配列中、Ｘ１は、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２は、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３は、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、Ｘ１がＡｌａであり、Ｘ２がＡｌａであり、Ｘ３がＡｌａであり、
Figure 2023500573000068
（配列番号２５１）、配列中、Ｘ１は、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２は、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３は、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、Ｘ１がＡｌａであり、Ｘ２がＡｌａであり、Ｘ３がＡｌａである。
４－１ＢＢＬバリアント型
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、バリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドである。野生型４－１ＢＢＬは、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）に結合する。
野生型４－１ＢＢＬアミノ酸配列は、以下のとおりであり得る：
Figure 2023500573000069
（配列番号２５２）。
一部の例では、バリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドは、ヒト４－１ＢＢＬの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）相同ドメイン（ＴＨＤ）のバリアント型である。
ヒト４－１ＢＢＬのＴＨＤの野生型アミノ酸配列は、例えば、以下の配列番号２５３～２５５のうちの１つであり得る。
ＰＡＧＬＬＤＬＲＱＧ ＭＦＡＱＬＶＡＱＮＶ ＬＬＩＤＧＰＬＳＷＹ ＳＤＰＧＬＡＧＶＳＬ ＴＧＧＬＳＹＫＥＤＴ ＫＥＬＶＶＡＫＡＧＶ ＹＹＶＦＦＱＬＥＬＲ ＲＶＶＡＧＥＧＳＧＳ ＶＳＬＡＬＨＬＱＰＬ ＲＳＡＡＧＡＡＡＬＡ ＬＴＶＤＬＰＰＡＳＳ ＥＡＲＮＳＡＦＧＦＱ ＧＲＬＬＨＬＳＡＧＱ ＲＬＧＶＨＬＨＴＥＡ ＲＡＲＨＡＷＱＬＴＱ ＧＡＴＶＬＧＬＦＲＶ ＴＰＥＩＰＡＧＬＰＳ ＰＲＳＥ（配列番号２５３）。
Ｄ ＰＡＧＬＬＤＬＲＱＧ ＭＦＡＱＬＶＡＱＮＶ ＬＬＩＤＧＰＬＳＷＹ ＳＤＰＧＬＡＧＶＳＬ ＴＧＧＬＳＹＫＥＤＴ ＫＥＬＶＶＡＫＡＧＶ ＹＹＶＦＦＱＬＥＬＲ ＲＶＶＡＧＥＧＳＧＳ ＶＳＬＡＬＨＬＱＰＬ ＲＳＡＡＧＡＡＡＬＡ ＬＴＶＤＬＰＰＡＳＳ ＥＡＲＮＳＡＦＧＦＱ ＧＲＬＬＨＬＳＡＧＱ ＲＬＧＶＨＬＨＴＥＡ ＲＡＲＨＡＷＱＬＴＱ ＧＡＴＶＬＧＬＦＲＶ ＴＰＥＩＰＡＧＬＰＳ ＰＲＳＥ（配列番号２５４）。
Ｄ ＰＡＧＬＬＤＬＲＱＧ ＭＦＡＱＬＶＡＱＮＶ ＬＬＩＤＧＰＬＳＷＹ ＳＤＰＧＬＡＧＶＳＬ ＴＧＧＬＳＹＫＥＤＴ ＫＥＬＶＶＡＫＡＧＶ ＹＹＶＦＦＱＬＥＬＲ ＲＶＶＡＧＥＧＳＧＳ ＶＳＬＡＬＨＬＱＰＬ ＲＳＡＡＧＡＡＡＬＡ ＬＴＶＤＬＰＰＡＳＳ ＥＡＲＮＳＡＦＧＦＱ ＧＲＬＬＨＬＳＡＧＱ ＲＬＧＶＨＬＨＴＥＡ ＲＡＲＨＡＷＱＬＴＱ ＧＡＴＶＬＧＬＦＲＶ ＴＰＥＩＰＡ（配列番号２５５）。
野生型４－１ＢＢアミノ酸配列は、以下のとおりであり得る：ＭＧＮＳＣＹＮＩＶＡ ＴＬＬＬＶＬＮＦＥＲ ＴＲＳＬＱＤＰＣＳＮ ＣＰＡＧＴＦＣＤＮＮ ＲＮＱＩＣＳＰＣＰＰ ＮＳＦＳＳＡＧＧＱＲ ＴＣＤＩＣＲＱＣＫＧ ＶＦＲＴＲＫＥＣＳＳ ＴＳＮＡＥＣＤＣＴＰ ＧＦＨＣＬＧＡＧＣＳ ＭＣＥＱＤＣＫＱＧＱ ＥＬＴＫＫＧＣＫＤＣ ＣＦＧＴＦＮＤＱＫＲ ＧＩＣＲＰＷＴＮＣＳ ＬＤＧＫＳＶＬＶＮＧ ＴＫＥＲＤＶＶＣＧＰ ＳＰＡＤＬＳＰＧＡＳ ＳＶＴＰＰＡＰＡＲＥ ＰＧＨＳＰＱＩＩＳＦ ＦＬＡＬＴＳＴＡＬＬ ＦＬＬＦＦＬＴＬＲＦ ＳＶＶＫＲＧＲＫＫＬ ＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲ ＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧ ＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥ ＧＧＣＥＬ（配列番号４３４）。一部の例では、本開示のＴＭＭＰがバリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドを含む場合、「同族共免疫調節ポリペプチド」は、配列番号４３４のアミノ酸配列を含む４－１ＢＢポリペプチドである。
一部の例では、バリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドは、配列番号２５２～２５５のうちの１つに示されるアミノ酸配列を含む４－１ＢＢＬポリペプチドの結合親和性と比較して、４－１ＢＢに対して低い結合親和性を呈する。例えば、一部の例では、本開示のバリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドは、同じ条件下でアッセイした場合、４－１ＢＢポリペプチド（例えば、配列番号４３４に示されるアミノ酸配列を含む４－１ＢＢポリペプチド）に対する配列番号２５２～２５５のうちの１つに示されるアミノ酸配列を含む４－１ＢＢＬポリペプチドの結合親和性に比べて、少なくとも１０％低い、少なくとも１５％低い、少なくとも２０％低い、少なくとも２５％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも３５％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも４５％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親和性で、４－１ＢＢに結合する。
一部の例では、バリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドは、４－１ＢＢに対して１００ｎＭ～１００μＭの結合親和性を有する。別の例として、一部の例では、バリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドは、４－１ＢＢ（例えば、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む４－１ＢＢポリペプチド）に対して、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭの結合親和性を有する。
一部の例では、バリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドは、配列番号２５２～２５５のうちの１つに示される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、単一のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドは、配列番号２５２～２５５のうちの１つに示される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、２～１０個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドは、配列番号１０～１３のうちの１つに示される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、２個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドは、配列番号２５２～２５５のうちの１つに示される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、３個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドは、配列番号２５２～２５５のうちの１つに示される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、４個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドは、配列番号２５２～２５５のうちの１つに示される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、５個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドは、配列番号２５２～２５５のうちの１つに示される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、６個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドは、配列番号２５２～２５５のうちの１つに示される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、７個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドは、配列番号２５２～２５５のうちの１つに示される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、８個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドは、配列番号２５２～２５５のうちの１つに示される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、９個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型４－１ＢＢＬポリペプチドは、配列番号２５２～２５５のうちの１つに示される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、１０個のアミノ酸置換を有する。
好適な４－１ＢＢＬバリアント型は、以下のアミノ酸配列のうちのいずれか１つに対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。
Figure 2023500573000070
（配列番号２５６）、配列中、Ｘは、Ｌｙｓ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000071
（配列番号２５７）、配列中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000072
（配列番号２５８）、配列中、Ｘは、Ｍｅｔ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000073
（配列番号２５９）、配列中、Ｘは、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000074
（配列番号２６０）、配列中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000075
（配列番号２６１）、配列中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000076
（配列番号２６２）、配列中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000077
（配列番号２６３）、配列中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000078
（配列番号２６４）、配列中、Ｘは、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000079
（配列番号２６５）、配列中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000080
（配列番２６６）、配列中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000081
（配列番号２６７）、配列中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000082
（配列番号２６８）、配列中、Ｘは、Ｉｌｅ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000083
（配列番号２６９）、配列中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000084
（配列番号２７０）、配列中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000085
（配列番号２７１）、配列中、Ｘは、Ｐｒｏ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000086
（配列番号２７２）、配列中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000087
（配列番号２７３）、配列中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000088
（配列番号２７４）、配列中、Ｘは、Ｔｒｐ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000089
（配列番号２７５）、配列中、Ｘは、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000090
（配列番号２７６）、配列中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000091
（配列番号２７７）、配列中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000092
（配列番号２７８）、配列中、Ｘは、Ｐｒｏ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000093
（配列番号２７９）、配列中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000094
（配列番号２８０）、配列中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000095
（配列番号２８１）、配列中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000096
（配列番号２８２）、配列中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000097
（配列番号２８３）、配列中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000098
（配列番号２８４）、配列中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000099
（配列番号２８５）、配列中、Ｘは、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000100
（配列番号２８６）、配列中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000101
（配列番号２８７）、配列中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000102
（配列番号２８８）、配列中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000103
（配列番号２８９）、配列中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000104
（配列番号２９０）、配列中、Ｘは、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000105
（配列番号２９１）、配列中、Ｘは、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000106
（配列番号２９２）、配列中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000107
（配列番号２９３）、配列中、Ｘは、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000108
（配列番号２９４）、配列中、Ｘは、Ｌｙｓ以外の任意のアミノ酸。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000109
（配列番号２９５）、配列中、Ｘは、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000110
（配列番号２９６）、配列中、Ｘは、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000111
（配列番号２９７）、配列中、Ｘは、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000112
（配列番号２９８）、配列中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000113
（配列番号２９９）、配列中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000114
（配列番号３００）、配列中、Ｘは、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000115
（配列番号３０１）、配列中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000116
（配列番号３０２）、配列中、Ｘは、Ａｒｇ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000117
（配列番号３０３）、配列中、Ｘは、Ａｒｇ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000118
（配列番号３０４）、配列中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000119
（配列番号３０５）、配列中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000120
（配列番号３０６）、配列中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000121
（配列番号３０７）、配列中、Ｘは、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000122
（配列番号３０８）、配列中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000123
（配列番号３０９）、配列中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000124
（配列番号３１０）、配列中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000125
（配列番号３１１）、配列中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000126
（配列番号３１２）、配列中、Ｘは、Ｐｒｏ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000127
（配列番号３１３）、配列中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000128
（配列番号３１４）、配列中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000129
（配列番号３１５）、配列中、Ｘは、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000130
（配列番号３１６）、配列中、Ｘは、Ａｒｇ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000131
（配列番号３１７）、配列中、Ｘは、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000132
（配列番号３１８）、配列中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000133
（配列番号３１９）、配列中、Ｘは、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000134
（配列番号３２０）、配列中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000135
（配列番号３２１）、配列中、Ｘは、Ａｒｇ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000136
（配列番号３２２）、配列中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000137
（配列番号３２３）、配列中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000138
（配列番号３２４）、配列中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000139
（配列番号３２５）、配列中、Ｘは、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000140
（配列番号３２６）、配列中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000141
（配列番号３２７）、配列中、Ｘは、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000142
（配列番号３２８）、配列中、Ｘは、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000143
（配列番号３２９）、配列中、Ｘは、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000144
（配列番号３３０）、配列中、Ｘは、Ａｒｇ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000145
（配列番号３３１）、配列中、Ｘは、Ａｒｇ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000146
（配列番号３３２）、配列中、Ｘは、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000147
（配列番号３３３）、配列中、Ｘは、Ｔｒｐ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000148
（配列番号３３４）、配列中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000149
（配列番号３３５）、配列中、Ｘは、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000150
（配列番号３３６）、配列中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000151
（配列番号３３７）、配列中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000152
（配列番号３３８）、配列中、Ｘは、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000153
（配列番号３３９）、配列中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａである。
ＩＬ－２バリアント型
一部の例では、本開示のＴＭＭＰ内に存在するバリアント型免疫調節ポリペプチドは、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドである。野生型ＩＬ－２は、ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ）、すなわち、ＩＬ－２Ｒα、ＩＬ－２Ｒβ、及びＩＬ－２Ｒγを含むヘテロ三量体ポリペプチドに結合する。
野生型ＣＤ２８アミノ酸配列は、以下のとおりであり得る：
Figure 2023500573000154
（配列番号３４０）。
野生型ＩＬ２は、細胞の表面上のＩＬ２受容体（ＩＬ２Ｒ）に結合する。ＩＬ２受容体は、一部の例では、アルファ鎖（ＩＬ－２Ｒα；ＣＤ２５とも称される）、ベータ鎖（ＩＬ－２Ｒβ；ＣＤ１２２とも称される）、及びガンマ鎖（ＩＬ－２Ｒγ；ＣＤ１３２とも称される）を含むヘテロ三量体ポリペプチドである。ヒトＩＬ－２Ｒα、ＩＬ２Ｒβ、及びＩＬ－２Ｒγのアミノ酸配列は、以下のとおりであり得る。
ヒトＩＬ－２Ｒα：ＥＬＣＤＤＤＰＰＥ ＩＰＨＡＴＦＫＡＭＡ ＹＫＥＧＴＭＬＮＣＥ ＣＫＲＧＦＲＲＩＫＳ ＧＳＬＹＭＬＣＴＧＮ ＳＳＨＳＳＷＤＮＱＣ ＱＣＴＳＳＡＴＲＮＴ ＴＫＱＶＴＰＱＰＥＥ ＱＫＥＲＫＴＴＥＭＱ ＳＰＭＱＰＶＤＱＡＳ ＬＰＧＨＣＲＥＰＰＰ ＷＥＮＥＡＴＥＲＩＹ ＨＦＶＶＧＱＭＶＹＹ ＱＣＶＱＧＹＲＡＬＨ ＲＧＰＡＥＳＶＣＫＭ ＴＨＧＫＴＲＷＴＱＰ ＱＬＩＣＴＧＥＭＥＴ ＳＱＦＰＧＥＥＫＰＱ ＡＳＰＥＧＲＰＥＳＥ ＴＳＣＬＶＴＴＴＤＦ ＱＩＱＴＥＭＡＡＴＭ ＥＴＳＩＦＴＴＥＹＱ ＶＡＶＡＧＣＶＦＬＬ ＩＳＶＬＬＬＳＧＬＴ ＷＱＲＲＱＲＫＳＲＲ ＴＩ（配列番号３４１）。
ヒトＩＬ－２Ｒβ：ＶＮＧ ＴＳＱＦＴＣＦＹＮＳ ＲＡＮＩＳＣＶＷＳＱ ＤＧＡＬＱＤＴＳＣＱ ＶＨＡＷＰＤＲＲＲＷ ＮＱＴＣＥＬＬＰＶＳ ＱＡＳＷＡＣＮＬＩＬ ＧＡＰＤＳＱＫＬＴＴ ＶＤＩＶＴＬＲＶＬＣ ＲＥＧＶＲＷＲＶＭＡ ＩＱＤＦＫＰＦＥＮＬ ＲＬＭＡＰＩＳＬＱＶ ＶＨＶＥＴＨＲＣＮＩ ＳＷＥＩＳＱＡＳＨＹ ＦＥＲＨＬＥＦＥＡＲ ＴＬＳＰＧＨＴＷＥＥ ＡＰＬＬＴＬＫＱＫＱ ＥＷＩＣＬＥＴＬＴＰ ＤＴＱＹＥＦＱＶＲＶ ＫＰＬＱＧＥＦＴＴＷ ＳＰＷＳＱＰＬＡＦＲ ＴＫＰＡＡＬＧＫＤＴ ＩＰＷＬＧＨＬＬＶＧ ＬＳＧＡＦＧＦＩＩＬ ＶＹＬＬＩＮＣＲＮＴ ＧＰＷＬＫＫＶＬＫＣ ＮＴＰＤＰＳＫＦＦＳ ＱＬＳＳＥＨＧＧＤＶ ＱＫＷＬＳＳＰＦＰＳ ＳＳＦＳＰＧＧＬＡＰ ＥＩＳＰＬＥＶＬＥＲ ＤＫＶＴＱＬＬＬＱＱ ＤＫＶＰＥＰＡＳＬＳ ＳＮＨＳＬＴＳＣＦＴ ＮＱＧＹＦＦＦＨＬＰ ＤＡＬＥＩＥＡＣＱＶ ＹＦＴＹＤＰＹＳＥＥ ＤＰＤＥＧＶＡＧＡＰ ＴＧＳＳＰＱＰＬＱＰ ＬＳＧＥＤＤＡＹＣＴ ＦＰＳＲＤＤＬＬＬＦ ＳＰＳＬＬＧＧＰＳＰ ＰＳＴＡＰＧＧＳＧＡ ＧＥＥＲＭＰＰＳＬＱ ＥＲＶＰＲＤＷＤＰＱ ＰＬＧＰＰＴＰＧＶＰ ＤＬＶＤＦＱＰＰＰＥ ＬＶＬＲＥＡＧＥＥＶ ＰＤＡＧＰＲＥＧＶＳ ＦＰＷＳＲＰＰＧＱＧ ＥＦＲＡＬＮＡＲＬＰ ＬＮＴＤＡＹＬＳＬＱ ＥＬＱＧＱＤＰＴＨＬ Ｖ（配列番号３４２）。
ヒトＩＬ－２Ｒγ：ＬＮＴＴＩＬＴＰ ＮＧＮＥＤＴＴＡＤＦ ＦＬＴＴＭＰＴＤＳＬ ＳＶＳＴＬＰＬＰＥＶ ＱＣＦＶＦＮＶＥＹＭ ＮＣＴＷＮＳＳＳＥＰ ＱＰＴＮＬＴＬＨＹＷ ＹＫＮＳＤＮＤＫＶＱ ＫＣＳＨＹＬＦＳＥＥ ＩＴＳＧＣＱＬＱＫＫ ＥＩＨＬＹＱＴＦＶＶ ＱＬＱＤＰＲＥＰＲＲ ＱＡＴＱＭＬＫＬＱＮ ＬＶＩＰＷＡＰＥＮＬ ＴＬＨＫＬＳＥＳＱＬ ＥＬＮＷＮＮＲＦＬＮ ＨＣＬＥＨＬＶＱＹＲ ＴＤＷＤＨＳＷＴＥＱ ＳＶＤＹＲＨＫＦＳＬ ＰＳＶＤＧＱＫＲＹＴ ＦＲＶＲＳＲＦＮＰＬ ＣＧＳＡＱＨＷＳＥＷ ＳＨＰＩＨＷＧＳＮＴ ＳＫＥＮＰＦＬＦＡＬ ＥＡＶＶＩＳＶＧＳＭ ＧＬＩＩＳＬＬＣＶＹ ＦＷＬＥＲＴＭＰＲＩ ＰＴＬＫＮＬＥＤＬＶ ＴＥＹＨＧＮＦＳＡＷ ＳＧＶＳＫＧＬＡＥＳ ＬＱＰＤＹＳＥＲＬＣ ＬＶＳＥＩＰＰＫＧＧ ＡＬＧＥＧＰＧＡＳＰ ＣＮＱＨＳＰＹＷＡＰ ＰＣＹＴＬＫＰＥＴ（配列番号３４３）。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰがバリアント型ＩＬ－２ポリペプチドを含む場合、「同族共免疫調節ポリペプチド」は、配列番号１６、１７、及び１８のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むＩＬ－２Ｒである。
一部の例では、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、ＩＬ－２Ｒに対して低い結合親和性を呈する。例えば、一部の例では、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドは、同じ条件下でアッセイした場合、ＩＬ－２Ｒ（例えば、配列番号３４１～３４３に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むＩＬ－２Ｒ）に対する配列番号３４０に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性に比べて、少なくとも１０％低い、少なくとも１５％低い、少なくとも２０％低い、少なくとも２５％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも３５％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも４５％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親和性で、ＩＬ－２Ｒに結合する。
一部の例では、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒに対して１００ｎＭ～１００μＭの結合親和性を有する。別の例として、一部の例では、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒ（例えば、配列番号１６～１８に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むＩＬ－２Ｒ）に対して、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭの結合親和性を有する。
一部の例では、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号３４０に示されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、単一のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号３４０に示されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、２～１０個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号３４０に示されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、２個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号３４０に示されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、３個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号３４０に示されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、４個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号３４０に示されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、５個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号３４０に示されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、６個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号３４０に示されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、７個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号３４０に示されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、８個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号３４０に示されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、９個のアミノ酸置換を有する。一部の例では、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号３４０に示されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、１０個のアミノ酸置換を有する。
好適なＩＬ－２バリアント型は、以下のアミノ酸配列のうちのいずれか１つに対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。
Figure 2023500573000155
（配列番号３４４）、配列中、Ｘは、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａである。一部の例では、ＸはＭｅｔである。一部の例では、ＸはＰｒｏである。一部の例では、ＸはＳｅｒである。一部の例では、ＸはＴｈｒである。一部の例では、ＸはＴｒｐである。一部の例では、ＸはＴｙｒである。一部の例では、ＸはＶａｌである。一部の例では、ＸはＨｉｓであり、
Figure 2023500573000156
（配列番号３４５）、配列中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000157
（配列番号３４６）、配列中、Ｘは、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａである。
Figure 2023500573000158
（配列番号３４７）、配列中、Ｘは、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａである。一部の例では、ＸはＴｈｒである。一部の例では、ＸはＡｓｎである。一部の例では、ＸはＣｙｓである。一部の例では、ＸはＧｌｎである。一部の例では、ＸはＭｅｔである。一部の例では、ＸはＶａｌである。一部の例では、ＸはＴｒｐであり、
Figure 2023500573000159
（配列番号３４８）、配列中、Ｘは、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａである。一部の例では、ＸはＡｒｇである。一部の例では、ＸはＡｓｎである。一部の例では、ＸはＡｓｐである。一部の例では、ＸはＣｙｓである。一部の例では、ＸはＧｌｕである。一部の例では、ＸはＧｌｎである。一部の例では、ＸはＧｌｙである。一部の例では、ＸはＩｌｅである。一部の例では、ＸはＬｙｓである。一部の例では、ＸはＬｅｕである。一部の例では、ＸはＭｅｔである。一部の例では、ＸはＰｈｅである。一部の例では、ＸはＰｒｏである。一部の例では、ＸはＳｅｒである。一部の例では、ＸはＴｈｒである。一部の例では、ＸはＴｙｒである。一部の例では、ＸはＴｒｐである。一部の例では、ＸはＶａｌであり、
Figure 2023500573000160
（配列番号３４９）、配列中、Ｘは、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000161
（配列番号３５０）、配列中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、ＸはＡｌａであり、
Figure 2023500573000162
（配列番号３５１）、配列中、Ｘ１は、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２は、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、Ｘ１はＡｌａである。一部の例では、Ｘ２はＡｌａである。一部の例では、Ｘ１はＡｌａであり、Ｘ２はＡｌａである。一部の例では、Ｘ１はＴｈｒであり、Ｘ２はＡｌａであり、
Figure 2023500573000163
（配列番号３５２）、配列中、Ｘ１は、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２は、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、Ｘ１はＡｌａである。一部の例では、Ｘ２はＡｌａである。一部の例では、Ｘ１がＡｌａであり、Ｘ２がＡｌａであり、
Figure 2023500573000164
（配列番号３５３）、配列中、Ｘ１は、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２は、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３は、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、Ｘ１はＡｌａである。一部の例では、Ｘ２はＡｌａである。一部の例では、Ｘ３はＡｌａである。一部の例では、Ｘ１がＡｌａであり、Ｘ２がＡｌａであり、Ｘ３がＡｌａであり、
Figure 2023500573000165
（配列番号３５４）、配列中、Ｘ１は、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２は、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３は、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、Ｘ１はＡｌａである。一部の例では、Ｘ２はＡｌａである。一部の例では、Ｘ３はＡｌａである。一部の例では、Ｘ１がＡｌａであり、Ｘ２がＡｌａであり、Ｘ３がＡｌａであり、
Figure 2023500573000166
（配列番号３５５）、配列中、Ｘ１は、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２は、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３は、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、Ｘ１はＡｌａである。一部の例では、Ｘ２はＡｌａである。一部の例では、Ｘ３はＡｌａである。一部の例では、Ｘ１がＡｌａであり、Ｘ２がＡｌａであり、Ｘ３がＡｌａであり、
Figure 2023500573000167
（配列番号３５６）、配列中、Ｘ１は、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２は、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３は、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、Ｘ１はＡｌａである。一部の例では、Ｘ２はＡｌａである。一部の例では、Ｘ３はＡｌａである。一部の例では、Ｘ１がＡｌａであり、Ｘ２がＡｌａであり、Ｘ３がＡｌａであり、
Figure 2023500573000168
（配列番号３５７）、配列中、Ｘ１は、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２は、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３は、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ４は、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、Ｘ１はＡｌａである。一部の例では、Ｘ２はＡｌａである。一部の例では、Ｘ３はＡｌａである。一部の例では、Ｘ４はＡｌａである。一部の例では、Ｘ１がＡｌａであり、Ｘ２がＡｌａであり、Ｘ３がＡｌａであり、Ｘ４がＡｌａであり、
Figure 2023500573000169
（配列番号３５８）、配列中、Ｘ１は、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２は、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３は、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ４は、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、Ｘ１はＡｌａである。一部の例では、Ｘ２はＡｌａである。一部の例では、Ｘ３はＡｌａである。一部の例では、Ｘ４はＡｌａである。一部の例では、Ｘ１がＡｌａであり、Ｘ２がＡｌａであり、Ｘ３がＡｌａであり、Ｘ４がＡｌａであり、
Figure 2023500573000170
（配列番号３５９）、配列中、Ｘ１は、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２は、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３は、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ４は、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ５は、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、Ｘ１はＡｌａである。一部の例では、Ｘ２はＡｌａである。一部の例では、Ｘ３はＡｌａである。一部の例では、Ｘ４はＡｌａである。一部の例では、Ｘ５はＡｌａである。一部の例では、Ｘ１がＡｌａであり、Ｘ２がＡｌａであり、Ｘ３がＡｌａであり、Ｘ４がＡｌａであり、Ｘ５がＡｌａであり、
Figure 2023500573000171
（配列番号３６０）、配列中、Ｘ１は、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２は、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３は、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である。一部の例では、Ｘ１はＡｌａである。一部の例では、Ｘ２はＡｌａである。一部の例では、Ｘ３はＡｌａである。一部の例では、Ｘ１がＡｌａであり、Ｘ２がＡｌａであり、Ｘ３がＡｌａである。
骨格ポリペプチド
本開示のＴＭＭＰは、Ｆｃポリペプチドを含むことも、別の好適な骨格ポリペプチドを含むこともできる。
好適な骨格ポリペプチドには、抗体ベースの骨格ポリペプチド及び非抗体ベースの骨格が含まれる。非抗体ベースの骨格としては、例えば、アルブミン、ＸＴＥＮ（伸長組換え）ポリペプチド、トランスフェリン、Ｆｃ受容体ポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド（例えば、Ｈａｓｓｏｕｎｅｈ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．５０２：２１５を参照されたい、例えば、（Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｘ－Ｇｌｙ、配列番号３６１）のペンタペプチド反復単位を含むポリペプチド（Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）、アルブミン結合ポリペプチド、シルク様ポリペプチド（例えば、Ｖａｌｌｕｚｚｉ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｐｈｉｌｏｓ Ｔｒａｎｓ Ｒ Ｓｏｃ Ｌｏｎｄ Ｂ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ．３５７：１６５を参照されたい）、シルク－エラスチン様ポリペプチド（ＳＥＬＰ；例えば、Ｍｅｇｅｅｄ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．５４：１０７５を参照されたい）などが挙げられる。好適なＸＴＥＮポリペプチドとしては、例えば、ＷＯ２００９／０２３２７０、ＷＯ２０１０／０９１１２２、ＷＯ２００７／１０３５１５、ＵＳ２０１０／０１８９６８２、及びＵＳ２００９／００９２５８２に開示されているものが挙げられる。Ｓｃｈｅｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２７：１１８６）も参照されたい。好適なアルブミンポリペプチドとしては、例えば、ヒト血清アルブミンが挙げられる。
好適な骨格ポリペプチドは、一部の例では、半減期を延長するポリペプチドである。それゆえ、一部の例では、好適な骨格ポリペプチドは、骨格ポリペプチドを欠く対照ＴＭＭＰと比較して、ＴＭＭＰのインビボ半減期（例えば、血清半減期）を増加させる。例えば、一部の例では、骨格ポリペプチドは、骨格ポリペプチドを欠く対照ＴＭＭＰと比較して、ＴＭＭＰのインビボ半減期（例えば、血清半減期）を、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、または１００倍超増加させる。例として、一部の例では、Ｆｃポリペプチドは、Ｆｃポリペプチドを欠く対照ＴＭＭＰと比較して、ＴＭＭＰのインビボ半減期（例えば、血清半減期）を、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、または１００倍超増加させる。
Ｆｃポリペプチド
一部の例では、本開示のＴＭＭＰの第１及び／または第２のポリペプチド鎖は、Ｆｃポリペプチドを含む。本開示のＴＭＭＰのＦｃポリペプチドは、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ、ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃなどであり得る。一部の例では、Ｆｃポリペプチドは、図３Ａ～３Ｇに示されるＦｃ領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の例では、Ｆｃ領域は、図３Ａに示されるヒトＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドに対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の例では、Ｆｃ領域は、図３Ａに示されるヒトＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドに対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Ｎ７７の置換を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、Ｎ７７Ａ置換を含む。一部の例では、Ｆｃポリペプチドは、図３Ａに示されるヒトＩｇＧ２ Ｆｃポリペプチドに対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図３Ａに示されるヒトＩｇＧ２ Ｆｃポリペプチドのアミノ酸９９～３２５に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の例では、Ｆｃポリペプチドは、図３Ａに示されるヒトＩｇＧ３ Ｆｃポリペプチドに対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図３Ａに示されるヒトＩｇＧ３ Ｆｃポリペプチドのアミノ酸１９～２４６に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の例では、Ｆｃポリペプチドは、図３Ｂに示されるヒトＩｇＭ Ｆｃポリペプチドに対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図３Ｂに示されるヒトＩｇＭ Ｆｃポリペプチドのアミノ酸１～２７６に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の例では、Ｆｃポリペプチドは、図３Ｃに示されるヒトＩｇＡ Ｆｃポリペプチドに対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図３Ｃに示されるヒトＩｇＡ Ｆｃポリペプチドのアミノ酸１～２３４に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の例では、Ｆｃポリペプチドは、図３Ｃに示されるヒトＩｇＧ４ Ｆｃポリペプチドに対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の例では、Ｆｃポリペプチドは、図３Ｃに示されるヒトＩｇＧ４ Ｆｃポリペプチドのアミノ酸１００～３２７に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の例では、ＩｇＧ４ Ｆｃポリペプチドは、以下のアミノ酸配列：
ＰＰＣＰＳＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号３６２）
を含む。
一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＦｃポリペプチドは、図３Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＦｃポリペプチドは、Ｎ２９７（図３Ａに示されるアミノ酸配列のＮ７７）の、アスパラギン以外のアミノ酸との置換を除いて、図３Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＦｃポリペプチドは、図３Ｃに示されるアミノ酸配列（図３Ａに示されるアミノ酸配列のＮ７７であるＮ２９７Ａ置換を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＦｃポリペプチドは、Ｌ２３４（図３Ａに示されるアミノ酸配列のＬ１４）の、ロイシン以外のアミノ酸との置換を除いて、図３Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＦｃポリペプチドは、Ｌ２３５（図３Ａに示されるアミノ酸配列のＬ１５）の、ロイシン以外のアミノ酸との置換を除いて、図３Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。
一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＦｃポリペプチドは、図３Ｅに示されるアミノ酸配列を含む。一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＦｃポリペプチドは、図３Ｆに示されるアミノ酸配列を含む。
一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＦｃポリペプチドは、図５Ｇに示されるアミノ酸配列（図３Ｇに示されるアミノ酸配列の１４位及び１５位に対応するＬ２３４Ａ置換及びＬ２３５Ａ置換を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＦｃポリペプチドは、Ｐ３３１（図３Ａに示されるアミノ酸配列のＰ１１１）の、プロリン以外のアミノ酸との置換を除いて、図３Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、一部の例では、置換はＰ３３１Ｓ置換である。一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＦｃポリペプチドは、Ｌ２３４及びＬ２３５（図３Ａに示されるアミノ酸配列のＬ１４及びＬ１５）におけるロイシン以外のアミノ酸との置換を除いて、図３Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＦｃポリペプチドは、Ｌ２３４及びＬ２３５（図３Ａに示されるアミノ酸配列のＬ１４及びＬ１５）におけるロイシン以外のアミノ酸との置換、ならびにＰ３３１（図３Ａに示されるアミノ酸配列のＰ１１１）におけるプロリン以外のアミノ酸との置換を除いて、図３Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＦｃポリペプチドは、図３Ｅに示されるアミノ酸配列（Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＰ３３１Ｓ置換（図３Ｅに示されるアミノ酸配列のアミノ酸１４位、１５位、及び１１１位に対応する）を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。一部の例では、ＴＭＭＰ内に存在するＦｃポリペプチドは、図３Ｇに示されるように、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換（図３Ａに示されるアミノ酸配列のＬ１４及びＬ１５のＡｌａとの置換）を含むＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドである。
リンカー
本開示のＴＭＭＰは、１つ以上のリンカーを含み得、１つ以上のリンカーは、ｉ）ＭＨＣクラスＩポリペプチドとＩｇ Ｆｃポリペプチドとの間（このようなリンカーは、本明細書では、「Ｌ１」と称される）、ｉｉ）免疫調節ポリペプチドとＭＨＣクラスＩポリペプチドとの間（このようなリンカーは、本明細書では、「Ｌ２」と称される）、ｉｉｉ）第１の免疫調節ポリペプチドと第２の免疫調節ポリペプチドとの間（このようなリンカーは、本明細書では、「Ｌ３」と称される）、ｉｖ）ペプチド抗原（「エピトープ」）とＭＨＣクラスＩポリペプチドとの間、ｖ）ＭＨＣクラスＩポリペプチドと二量化ポリペプチド（例えば、二量体化対の第１または第２のメンバー）との間、及びｖｉ）二量体化ポリペプチド（例えば、二量体化対の第１または第２のメンバー）とＩｇＦｃポリペプチドとの間のうちの１つ以上に存在する。
好適なリンカー（「スペーサー」とも称される）は、容易に選択することができ、１アミノ酸～２５アミノ酸、３アミノ酸～２０アミノ酸、２アミノ酸～１５アミノ酸、３アミノ酸～１２アミノ酸、４アミノ酸～１０アミノ酸、５アミノ酸～９アミノ酸、６アミノ酸～８アミノ酸、または７アミノ酸～８アミノ酸などのいくつかの好適な長さのいずれかのものであり得る。好適なリンカーは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５アミノ酸長であり得る。一部の例では、リンカーは、２５アミノ酸～５０アミノ酸の長さ、例えば、２５～３０、３０～３５、３５～４０、４０～４５、または４５～５０アミノ酸長を有する。
例示的なリンカーには、グリシンポリマー（Ｇ）ｎ、グリシン－セリンポリマー（例えば、（ＧＳ）ｎ、（ＧＳＧＧＳ）ｎ（配列番号３６３）、及び（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３６７）を含み、ｎは、少なくとも１の整数である）、グリシン－アラニンポリマー、アラニン－セリンポリマー、ならびに当該技術分野で既知の他の可動性リンカーが含まれる。グリシンポリマーを使用することもグリシン－セリンポリマーを使用することもでき、Ｇｌｙ及びＳｅｒの両方は比較的構造不定であるため、成分間の中性のテザーとして機能することができる。グリシンポリマーを使用することができ、グリシンは、さらにアラニンよりも有意にファイ－プサイ空間にアクセスし、より長い側鎖を有する残基よりも大幅に制限が少ない（Ｓｃｈｅｒａｇａ，Ｒｅｖ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍ．１１１７３－１４２（１９９２）を参照されたい）。例示的なリンカーは、ＧＧＳＧ（配列番号３６５）、ＧＧＳＧＧ（配列番号３６６）、ＧＳＧＳＧ（配列番号３６７）、ＧＳＧＧＧ（配列番号３６８）、ＧＧＧＳＧ（配列番号３６９）、ＧＳＳＳＧ（配列番号３７０）などを含むが、これらに限定されない、アミノ酸配列を含み得る。例示的なリンカーには、例えば、Ｇｌｙ（Ｓｅｒ４）ｎ（配列番号３７１）が含まれ得、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。一部の例では、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＳＳＳＳ）ｎ（配列番号３７１）を含み、ｎは４である。一部の例では、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＳＳＳＳ）ｎ（配列番号３７１）を含み、ｎは５である。一部の例では、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号５）を含み、ｎは１である。一部の例では、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号５）を含み、ｎは２である。一部の例では、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号５）を含み、ｎは３である。一部の例では、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号５）を含み、ｎは４である。一部の例では、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号５）を含み、ｎは５である。一部の例では、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号５）を含み、ｎは６である。一部の例では、リンカーはアミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号５）を含み、ｎは７である。一部の例では、リンカーはアミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号５）を含み、ｎは８である。一部の例では、リンカーはアミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号５）を含み、ｎは９である。一部の例では、リンカーはアミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号５）を含み、ｎは１０である。一部の例では、リンカーは、アミノ酸配列ＡＡＡＧＧ（配列番号３７２）を含む。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰの第１のポリペプチドに存在するリンカーポリペプチドは、本開示のＴＭＭＰの第２のポリペプチドに存在するシステイン残基とジスルフィド結合を形成することができるシステイン残基を含む。一部の例では、例えば、好適なリンカーは、アミノ酸配列
Figure 2023500573000172
（配列番号２０８）を含む。別の例として、好適なリンカーは、アミノ酸配列ＧＣＧＧＳ（Ｇ４Ｓ）ｎ（配列番号２０６）を含み得、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、または９である。例えば、一部の例では、リンカーはアミノ酸配列ＧＣＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２０７）を含む。別の例では、リンカーはアミノ酸配列ＧＣＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２０８）を含む。
多重ジスルフィド結合ＴＭＭＰ
一部の例では、本開示のＴＭＭＰの第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドが、少なくとも２つのジスルフィド結合（すなわち、２つの鎖間ジスルフィド結合）によって互いに連結している。このような多重ジスルフィド結合ＴＭＭＰの例を、図２Ａ及び２Ｂに概略的に示す。加えて、本開示のＴＭＭＰがＩｇＦｃポリペプチドを含む場合、ヘテロ二量体ＴＭＭＰを二量体化することができ、ジスルフィド結合が、２つのヘテロ二量体ＴＭＭＰ内のＩｇＦｃポリペプチドを連結する。このような配置を、図２Ａ及び２Ｂに概略的に示し、図中、ジスルフィド結合を破線で表す。特に明記しない限り、本節における多重ジスルフィド結合ＴＭＭＰＰに記載する少なくとも２つのジスルフィド結合は、二量体化ＴＭＭＰのＩｇＦｃポリペプチドを連結するジスルフィド結合を指すものではない。
上述のように、一部の例では、本開示のＴＭＭＰの第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドが、少なくとも２つのジスルフィド結合（すなわち、２つの鎖間ジスルフィド結合）によって互いに連結している。例えば、一部の例では、本開示のＴＭＭＰの第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドが、２つの鎖間ジスルフィド結合によって互いに連結している。別の例として、一部の例では、本開示のＴＭＭＰの第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドが、３つの鎖間ジスルフィド結合によって互いに連結している。別の例として、一部の例では、本開示のＴＭＭＰの第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドが、４つの鎖間ジスルフィド結合によって互いに連結している。一部の例では、本開示のＴＭＭＰの第１のポリペプチド内のペプチドエピトープを、Ｃｙｓを含むリンカーによってβ２Ｍポリペプチドに連結する場合、少なくとも２つのジスルフィド結合のうちの少なくとも１つは、リンカー内のＣｙｓを第２のポリペプチド内のＭＨＣクラスＩ重鎖のＣｙｓに連結する。
一部の例では、本開示のＴＭＭＰの第１のポリペプチド内のペプチドエピトープがリンカーによってＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドに連結している場合、少なくとも２つのジスルフィド結合のうちの少なくとも１つが、リンカー内のＣｙｓを第２のポリペプチドに存在するβ２Ｍポリペプチド内のＣｙｓに連結している。
本開示の多重ジスルフィド結合ＴＭＭＰ（例えば、二重ジスルフィド結合ＴＭＭＰ）は、例えば、ａ）ｉ）ペプチドエピトープ（例えば、ペプチドがＭＨＣポリペプチドと複合体化されるときにＴＣＲによって結合される、４アミノ酸～約２５アミノ酸長のペプチド）と、ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチドとを含む、第１のポリペプチド（第１のポリペプチドは、ＫＲＡＳペプチドと第１のＭＨＣポリペプチドとの間にペプチドリンカーを含み、ペプチドリンカーは、Ｃｙｓ残基を含み、第１のＭＨＣポリペプチドは、Ｃｙｓ残基を導入するアミノ酸置換を含むβ２Ｍポリペプチドである）と、ｂ）第２のＭＨＣポリペプチドを含む、第２のポリペプチド（第２のＭＨＣポリペプチドは、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１（図７Ａに示す）のアミノ酸付番に基づくＹ８４Ｃ置換及びＡ２３６Ｃ置換、または別のクラスＩ重鎖対立遺伝子の対応する位置における置換を含むクラスＩ重鎖であり、ＴＭＭＰは、ペプチドリンカーのＣｙｓ残基と、クラスＩ重鎖のアミノ酸８４位または別のクラスＩ重鎖対立遺伝子の対応する位置のＣｙｓ残基との間にジスルフィド結合を含み、ＴＭＭＰは、β２Ｍポリペプチドの導入されたＣｙｓ残基と、クラスＩ重鎖のアミノ酸２３６位または別のクラスＩ重鎖対立遺伝子の対応する位置のＣｙｓとの間にジスルフィド結合を含む）と、ｃ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド（第１及び／または第２のポリペプチドは少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドを含む）とを含み得る。
一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＧＣＧＧＳ（配列番号３７３）である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＧＣＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２０６）を含み、配列中、ｎは、１～１０の整数である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＧＣＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２０６）を含み、配列中、ｎは、１である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＧＣＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２０６）を含み、配列中、ｎは、２である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＧＣＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２０６）を含み、配列中、ｎは、３である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＧＣＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２０６）を含み、配列中、ｎは、４である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＧＣＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２０６）を含み、配列中、ｎは、５である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＧＣＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２０６）を含み、配列中、ｎは、６である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＧＣＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２０６）を含み、配列中、ｎは、７である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＧＣＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２０６）を含み、配列中、ｎは、８である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＧＣＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２０６）を含み、配列中、ｎは、９である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＧＣＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２０６）を含み、配列中、ｎは、１０である。
一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＣＧＧＧＳ（配列番号３７４）である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＣＧＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３７５）を含み、配列中、ｎは、１～１０の整数である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＣＧＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３７５）を含み、配列中、ｎは、１である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＣＧＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３７５）を含み、配列中、ｎは、２である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＣＧＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３７５）を含み、配列中、ｎは、３である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＣＧＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３７５）を含み、配列中、ｎは、４である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＣＧＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３７５）を含み、配列中、ｎは、５である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＣＧＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３７５）を含み、配列中、ｎは、６である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＣＧＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３７５）を含み、配列中、ｎは、７である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＣＧＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３７５）を含み、配列中、ｎは、８である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＣＧＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３７５）を含み、配列中、ｎは、９である。一部の例では、ペプチドリンカーは、アミノ酸配列ＣＧＧＧＳ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号３７５）を含み、配列中、ｎは、１０である。
二量体化されたＴＭＭＰ
ＴＭＭＰは二量体化され得る。例えば、二量体ＴＭＭＰは、２つのヘテロ二量体ＴＭＭＰを含み得る。二量体ＴＭＭＰは、Ａ）ａ）ｉ）ペプチドエピトープ及びｉｉ）第１の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）第２のＭＨＣポリペプチドを含む第２のポリペプチドとを含み、１つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む、第１のヘテロ二量体、ならびに、Ｂ）ａ）ｉ）ペプチドエピトープ及びｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）第２のＭＨＣポリペプチドを含む第２のポリペプチドとを含む、第２のヘテロ二量体を含むことができ、第２のヘテロ二量体は、１つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、第１のヘテロ二量体及び第２のヘテロ二量体は、互いに共有結合している。
一部の例では、２つのＴＭＭＰは、アミノ酸配列が互いに同一である。一部の例では、第１のヘテロ二量体及び第２のヘテロ二量体は、第１のヘテロ二量体の第２のポリペプチドのＣ末端領域及び第２のヘテロ二量体の第２のポリペプチドのＣ末端領域を介して互いに共有結合している。一部の例では、第１のヘテロ二量体及び第２のヘテロ二量体は、第１のヘテロ二量体の第２のポリペプチドのＣ末端アミノ酸及び第２のヘテロ二量体の第２のポリペプチドのＣ末端領域を介して互いに共有結合しており、例えば、一部の例では、第１のヘテロ二量体の第２のポリペプチドのＣ末端アミノ酸及び第２のヘテロ二量体の第２のポリペプチドのＣ末端領域は、直接またはリンカーを介したいずれかで互いに連結している。リンカーは、ペプチドリンカーであり得る。ペプチドリンカーは、１アミノ酸～２００アミノ酸（例えば、１アミノ酸（ａａ）～５ａａ、５ａａ～１０ａａ、１０ａａ～２５ａａ、２５ａａ～５０ａａ、５０ａａ～１００ａａ、１００ａａ～１５０ａａ、または１５０ａａ～２００ａａ）の長さを有し得る。一部の例では、第１のヘテロ二量体のペプチドエピトープ及び第２のヘテロ二量体のペプチドエピトープは、同じアミノ酸配列を含む。一部の例では、第１及び第２のヘテロ二量体の第１のＭＨＣポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩ β２－ミクログロブリンであり、第１及び第２のヘテロ二量体の第２のＭＨＣポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩ重鎖である。一部の例では、第１のヘテロ二量体の免疫調節ポリペプチド及び第２のヘテロ二量体の免疫調節ポリペプチドは、同じアミノ酸配列を含む。一部の例では、第１のヘテロ二量体の免疫調節ポリペプチド及び第２のヘテロ二量体の免疫調節ポリペプチドは、対応する親野生型免疫調節ポリペプチドと比較して、１～１０個のアミノ酸置換を含むバリアント型免疫調節ポリペプチドであり、１～１０個のアミノ酸置換は、バリアント型免疫調節ポリペプチドの同族共免疫調節ポリペプチドへの親和性結合の低下をもたらす。一部の例では、第１のヘテロ二量体の免疫調節ポリペプチド及び第２のヘテロ二量体の免疫調節ポリペプチドは、各々独立して、ＩＬ－２、４－１ＢＢＬ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ－４０Ｌ、ＦａｓＬ、ＪＡＧ１（ＣＤ３３９）、ＴＧＦβ、ＣＤ７０、及びＩＣＡＭからなる群から選択される。好適なＭＨＣポリペプチド、免疫調節ポリペプチド、及びペプチドエピトープの例を以下に記載する。第１及び／または第２のポリペプチドは、ｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格と、ｉｉ）腫瘍ターゲティングポリペプチドとを含む。
本開示の非限定的態様の例
上述の本主題の実施形態を含む態様は、単独で、または１つ以上の他の態様または実施形態との組み合わせにおいて有益であってもよい。前述の説明を制限することなく、１～９０の番号を振った開示のある特定の非限定的な態様を以下に提供する。本開示を通読すれば当業者には明らかであるように、個別に番号を振った態様の各々を、先行または後続の個別に番号を振った態様のいずれかとともに使用するか、または組み合わせてもよい。このことは、態様のすべてのこのような組み合わせに対する補助を提供することを意味し、以下で明確に提供する態様の組み合わせに限定されない。
態様１．ある量の改変された細胞傷害性Ｔ細胞（「ｍＣＴＬ」）を含むインビトロ組成物であって、前記量が、ａ）ヒトに存在する事前選択された抗原に特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）と、ｂ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸とを含む、標的ｍＣＴＬを含み、前記ＣＡＲが、がん関連抗原に特異的な抗原結合ドメインを含み、前記組成物中の標的ｍＣＴＬ細胞の割合が、前記組成物中のＴ細胞の総数の少なくとも１％を超過する、前記組成物。
態様２．前記事前選択された抗原が、ウイルスまたは細菌によってコードされる抗原である、態様１に記載の組成物。
態様３．前記事前選択された抗原が、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、及び破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）からなる群から選択されるウイルスまたは細菌によってコードされる抗原である、態様２に記載の組成物。
態様４．前記事前選択された抗原がＣＭＶポリペプチドである、態様３に記載の組成物。
態様５．ＣＭＶ抗原がＣＭＶ ｐｐ６５ポリペプチドである、態様４に記載の組成物。
態様６．前記ＣＡＲが、
ａ）前記抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインと、
ｂ）膜貫通領域と、
ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメインと
を含む、態様１～５のいずれか一項に記載の組成物。
態様７．前記細胞質ドメインが、１つ以上の共刺激ポリペプチドを含む、態様６に記載の組成物。
態様８．前記共刺激ポリペプチドが、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、及びＯＸ－４０から選択される、態様７に記載の組成物。
態様９．前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ヒトＣＤ３のゼータ鎖由来のシグナル伝達ドメインを含む、態様６～８のいずれか一項に記載の組成物。
態様１０．前記抗原結合ドメインが、一本鎖Ｆｖポリペプチドまたはナノボディである、態様１～９のいずれか一項に記載の組成物。
態様１１．前記ＣＡＲが一本鎖ポリペプチドＣＡＲである、態様１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
態様１２．前記ＣＡＲが、少なくとも２つのポリペプチド鎖を含む、態様１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
態様１３．前記がん関連抗原が、ＡＦＰ、ＢＣＭＡ、ＣＤ１０、ＣＤ１１７、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１２８、ＣＤ１７１、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ５、ＣＤ５６、ＣＤ７、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＥＡ、ＣＬＤ１８、ＣＬＬ－１、ｃＭｅｔ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＧＤ－２、グリピカン－３、ＧＰＣ３、ＨＥＲ－２、カッパ免疫グロブリン、ＬｅＹ、ＬＭＰ１、メソテリン、ＭＧ７、ＭＵＣ１、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＰＤ－Ｌ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ１Ｒ、ＴＡＣＩ、及びＶＥＧＦＲ２から選択される、態様１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
態様１４．前記組成物中のＴ細胞の総数の割合が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、及び１００％からなる群から選択され、前記組成物中のＴ細胞が標的ｍＣＴＬである、態様１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
態様１５．前記標的ｍＣＴＬがＣＤ８＋Ｔ細胞である、態様１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
態様１６．態様１～１５のいずれか一項に記載の組成物を含む、医薬組成物。
態様１７．薬学的に許容される担体を含む、態様１６に記載の医薬組成物。
態様１８．前記薬学的に許容される担体が生理食塩水を含む、態様１７に記載の医薬組成物。
態様１９．前記標的ｍＣＴＬが、前記組成物中に、約１０６細胞／ｍＬ～約１０９細胞／ｍＬの濃度で存在する、態様１６～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
態様２０．
（ｉ）ある量のＴ細胞を含む組成物を提供するステップであって、前記量が、前記事前選択された抗原に特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を有する標的Ｔ細胞を含む、前記ステップと、
（ｉｉ）標的Ｔ細胞を、前記事前選択された抗原に特異的ではないＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む非標的Ｔ細胞から少なくとも部分的に分離し、それにより、ある量の少なくとも部分的に分離された標的Ｔ細胞を生成するステップと、
（ｉｉｉ）前記少なくとも部分的に分離された標的Ｔ細胞に、がん関連抗原に特異的な抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を導入することにより、前記少なくとも部分的に分離された標的Ｔ細胞を改変するステップと
を含む、態様１～１５のいずれか一項に記載のインビトロ組成物を作製する方法。
態様２１．標的Ｔ細胞を少なくとも部分的に分離するステップが、前記標的Ｔ細胞を、前記標的Ｔ細胞の前記ＴＣＲに結合するポリペプチドに結合させることを含む、態様２０に記載の方法。
態様２２．前記標的Ｔ細胞の前記ＴＣＲに結合する前記ポリペプチドが表面に存在する、態様２１に記載の方法。
態様２３．前記標的Ｔ細胞の前記ＴＣＲに結合する前記ポリペプチドが、ビーズの表面に存在する、態様２２に記載の方法。
態様２４．前記ＴＣＲに結合する前記ポリペプチドが、ペプチドをロードされたＭＨＣ多量体である、態様２３に記載の方法。
態様２５．ヒトに存在する前記事前選択された抗原が、ウイルスまたは細菌によってコードされる抗原である、態様２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
態様２６．前記事前選択された抗原が、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、及び破傷風菌からなる群から選択されるウイルスまたは細菌によってコードされる抗原である、態様２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
態様２７．前記事前選択された抗原がＣＭＶポリペプチドである、態様２６に記載の方法。
態様２８．前記ＣＭＶポリペプチドがＣＭＶ ｐｐ６５ポリペプチドである、態様２７に記載の方法。
態様２９．前記ＣＡＲが、
ａ）前記抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインと、
ｂ）膜貫通領域と、
ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメインと
を含む、態様２０～２８のいずれか一項に記載の方法。
態様３０．前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ヒトＣＤ３のゼータ鎖由来のシグナル伝達ドメインを含む、態様２９に記載の方法。
態様３１．前記細胞質ドメインが、１つ以上の共刺激ポリペプチドを含む、態様２９または３０に記載の方法。
態様３２．前記共刺激ポリペプチドが、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、及びＯＸ－４０から選択される、態様３１に記載の方法。
態様３３．前記抗原結合ドメインが、一本鎖Ｆｖポリペプチドまたはナノボディである、態様２０～３２のいずれか一項に記載の方法。
態様３４．前記ＣＡＲが一本鎖ポリペプチドＣＡＲである、態様２０～３３のいずれか一項に記載の方法。
態様３５．前記ＣＡＲが、２つのポリペプチド鎖を含む、態様２０～３３のいずれか一項に記載の方法。
態様３６．前記がん関連抗原が、ＡＦＰ、ＢＣＭＡ、ＣＤ１０、ＣＤ１１７、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１２８、ＣＤ１７１、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ５、ＣＤ５６、ＣＤ７、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＥＡ、ＣＬＤ１８、ＣＬＬ－１、ｃＭｅｔ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＧＤ－２、グリピカン－３、ＧＰＣ３、ＨＥＲ－２、カッパ免疫グロブリン、ＬｅＹ、ＬＭＰ１、メソテリン、ＭＧ７、ＭＵＣ１、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＰＤ－Ｌ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ１Ｒ、ＴＡＣＩ、及びＶＥＧＦＲ２から選択される、態様２０～３５のいずれか一項に記載の方法。
態様３７．前記組成物中のＴ細胞の総数の割合が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、及び１００％からなる群から選択され、前記組成物中のＴ細胞が標的ＣＴＬである、態様２０～３６のいずれか一項に記載の方法。
態様３８．ステップ（ｉｉ）の前に、ある量のＴ細胞を含む組成物をインビトロまたはインビボで、実質的に前記Ｔ細胞のみに結合してそれらを活性化するＴ細胞調節ポリペプチドを含む組成物と接触させ、前記Ｔ細胞が、前記前記事前選択された抗原に特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む、態様２０～３７のいずれか一項に記載の方法。
態様３９．前記Ｔ細胞調節ポリペプチドが、少なくとも１つのヘテロ二量体を含むＴ細胞多量体ポリペプチド（ＴＭＭＰ）であり、
前記ヘテロ二量体が、
（ｉ）ペプチドエピトープ及び第１の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドであって、前記ペプチドエピトープが、４アミノ酸～約２５アミノ酸の長さを有するペプチドであり、前記ペプチドエピトープが、前記事前選択された抗原のエピトープである、前記第１のポリペプチドと、
（ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、
（ｉｉｉ）前記事前選択された抗原に特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含むＴ細胞を活性化する、少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドと
を含み、
前記第１のポリペプチド及び／または前記第２のポリペプチドが、前記免疫調節ポリペプチドを含み、
任意選択で、前記多量体ポリペプチドが、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格を含む、
態様３８に記載の方法。
態様４０．前記ＴＭＭＰが、２つのヘテロ二量体を含み、両方のヘテロ二量体が、Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含み、前記ヘテロ二量体が、第１のヘテロ二量体のＩｇ Ｆｃポリペプチドと第２のヘテロ二量体のＩｇ Ｆｃポリペプチドとの間の１つ以上のジスルフィド結合により共有結合している、態様３９に記載の方法。
態様４１．前記ＴＭＭＰが、
ａ１）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、及び
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ１）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、
ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド、
または
ａ２）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ２）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド、
または
ａ３）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、及び
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ３）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド、及び
ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド、
または
ａ４）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、及び
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ４）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド、
または
ａ５）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、及び
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ５）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、及び
ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド、
または
ａ６）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ６）ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド
を含む、態様３９に記載の方法。
態様４２．前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドが、天然ポリペプチド、天然ポリペプチドのバリアント型、または天然もしくはバリアント型ポリペプチドの断片であり、前記ポリペプチドが、４－１ＢＢＬポリペプチド、Ｂ７－１ポリペプチド、Ｂ７－２ポリペプチド、ＩＣＯＳ－Ｌポリペプチド、ＯＸ－４０Ｌポリペプチド、ＣＤ８０ポリペプチド、ＣＤ８６ポリペプチド、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ＦａｓＬポリペプチド、サイトカイン、ＰＤ－Ｌ２ポリペプチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、態様３９～４１のいずれか一項に記載の方法。
態様４３．前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドが、天然サイトカイン、天然サイトカインのバリアント型、または天然サイトカインの断片である、態様４２に記載の方法。
態様４４．前記サイトカインがＩＬ－２である、態様４２に記載の方法。
態様４５．前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドが、天然ポリペプチド、天然ポリペプチドのバリアント型、または天然もしくはバリアント型ポリペプチドの断片であり、前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドが、４－１ＢＢＬポリペプチド及びＣＤ８０ポリペプチドから選択される、態様３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
態様４６．前記ＴＭＭＰが、２つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む、態様３９～４５のいずれか一項に記載の方法。
態様４７．前記２つ以上の免疫調節ポリペプチドがタンデムに存在する、態様４６に記載の方法。
態様４８．前記多量体ポリペプチドが、
ａ１）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、及び
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ１）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、
ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド
を含む、態様４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
態様４９．前記多量体ポリペプチドが、
ａ３）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、及び
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ３）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド、及び
ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド
を含む、態様４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
態様５０．前記多量体ポリペプチドが、
Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、及び
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ４）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド
を含む、態様４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
態様５１．前記第１のポリペプチド及び前記第２のポリペプチドが、ジスルフィド結合によって互いに連結している、態様４５～５０のいずれか一項に記載の方法。
態様５２．前記第１のＭＨＣポリペプチドがβ２Ｍポリペプチドであり、前記第２のＭＨＣポリペプチドがクラスＩ ＭＨＣ重鎖である、態様４５～５１のいずれか一項に記載の方法。
態様５３．前記β２Ｍポリペプチド及びＭＨＣ重鎖ポリペプチドが、前記β２Ｍポリペプチド中のＣｙｓ残基と前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチド中のＣｙｓ残基とを接合するジスルフィド結合によって接合されている、態様５２に記載の方法。
態様５４．前記β２Ｍポリペプチドのアミノ酸残基１２におけるＣｙｓが、前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチドのアミノ酸残基２３６におけるＣｙｓにジスルフィド結合している、態様５３に記載の方法。
態様５５．第１のポリペプチド鎖が、前記ペプチドエピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間にリンカーを含む、態様５１～５４のいずれか一項に記載の方法。
態様５６．第１のポリペプチド鎖が前記ペプチドエピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間にリンカーを含み、前記ジスルフィド結合により、前記リンカー内のＧｌｙ２に対して置換されたＣｙｓが、前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチドのＴｙｒ８４に対して置換されたＣｙｓと連結されている、態様５１～５４のいずれか一項に記載の方法。
態様５７．前記免疫調節ポリペプチドが活性化ポリペプチドである、態様３９～５６のいずれか一項に記載の方法。
態様５８．前記標的Ｔ細胞の少なくとも５０％がＣＤ８＋Ｔ細胞である、態様３９～５７のいずれか一項に記載の方法。
態様５９．ステップ（ｉ）とステップ（ｉｉ）との間に、前記Ｔ細胞をＣＤ８＋Ｔ細胞について富化させることを含む、態様２０～５７のいずれか一項に記載の方法。
態様６０．ステップ（ｉｉ）とステップ（ｉｉｉ）との間に、前記Ｔ細胞をＣＤ８＋ Ｔ細胞について富化させることを含む、態様２０～５７のいずれか一項に記載の方法。
態様６１．個体においてがんを治療する方法であって、前記個体に、ｉ）態様１～１５のいずれか一項に記載のある量の改変された細胞傷害性Ｔ細胞を含む組成物、ｉｉ）態様１６～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物、またはｉｉｉ）態様２０～６０の いずれか一項に記載の方法に従って調製された組成物を導入することを含む、前記方法。
態様６２．前記方法が、前記個体に、Ｔ細胞調節ポリペプチドを含む組成物を投与することをさらに含み、前記Ｔ細胞調節ポリペプチドが、前記事前選択された抗原に特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む前記Ｔ細胞のみに主として結合してそれらを活性化する、態様６１に記載のがんを治療する方法。
態様６３．ある量の遺伝子改変された細胞傷害性Ｔ細胞を含む組成物を投与することが、ある量の遺伝子改変された細胞傷害性Ｔ細胞を投与することを含み、前記量が、１０細胞／体重１ｋｇ、１０２細胞／体重１ｋｇ、１０３細胞／体重１ｋｇ、１０４細胞／体重１ｋｇ、１０５細胞／体重１ｋｇ、１０６細胞／体重１ｋｇ、１０７細胞／体重１ｋｇ、１０８細胞／体重１ｋｇ、及び１０９細胞／体重１ｋｇからなる群から選択される数またはそれ未満である、態様６１または態様６２に記載の方法。
態様６４．ある量の遺伝子改変された細胞傷害性Ｔ細胞を含む組成物を投与することが、ある量の遺伝子改変された細胞傷害性Ｔ細胞を投与することを含み、前記量が１０７細胞／体重１ｋｇまたはそれ未満である、態様６１～６３のいずれか一項に記載の方法。
態様６５．前記個体が、導入するステップの前にリンパ枯渇レジメンを受けていない、態様６１～６４のいずれか一項に記載の方法。
態様６６．前記Ｔ細胞調節ポリペプチドが、少なくとも１つのヘテロ二量体を含むＴ細胞多量体ポリペプチド（ＴＭＭＰ）であり、
前記ヘテロ二量体が、
（ｉ）ペプチドエピトープ及び第１の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドであって、前記ペプチドエピトープが、４アミノ酸～約２５アミノ酸の長さを有するペプチドであり、前記ペプチドエピトープが、前記事前選択された抗原のエピトープである、前記第１のポリペプチドと、
（ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドと
を含み、
前記第１のポリペプチド及び／または前記第２のポリペプチドが、前記免疫調節ポリペプチドを含み、
任意選択で、前記多量体ポリペプチドが、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格を含む、
態様６２～６５のいずれか一項に記載の方法。
態様６７．前記ＴＭＭＰが、
ａ１）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、及び
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ１）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、
ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド、
または
ａ２）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ２）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド、
または
ａ３）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、及び
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ３）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド、及び
ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド、
または
ａ４）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、及び
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ４）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド、
または
ａ５）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、及び
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ５）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、及び
ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド、
または
ａ６）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ２）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド
を含む、態様６６に記載の方法。
態様６８．前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドが、天然ポリペプチド、天然ポリペプチドのバリアント型、または天然もしくはバリアント型ポリペプチドの断片であり、前記ポリペプチドが、４－１ＢＢＬポリペプチド、Ｂ７－１ポリペプチド、Ｂ７－２ポリペプチド、ＩＣＯＳ－Ｌポリペプチド、ＯＸ－４０Ｌポリペプチド、ＣＤ８０ポリペプチド、ＣＤ８６ポリペプチド、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ＦａｓＬポリペプチド、サイトカイン、ＰＤ－Ｌ２ポリペプチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、態様６６または態様６７に記載の方法。
態様６９．前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドが、天然サイトカイン、天然サイトカインのバリアント型、または天然サイトカインの断片である、態様６８に記載の方法。
態様７０．前記サイトカインがＩＬ－２である、態様６８に記載の方法。
態様７１．前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドが、天然ポリペプチド、天然ポリペプチドのバリアント型、または天然もしくはバリアント型ポリペプチドの断片であり、任意選択で、前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドが、４－１ＢＢＬポリペプチド及びＣＤ８０ポリペプチドから選択される、態様６６または態様６７に記載の方法。
態様７２．前記ＴＭＭＰが、２つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む、態様６６～７１のいずれか一項に記載の方法。
態様７３．前記２つ以上の免疫調節ポリペプチドがタンデムに存在する、態様７２に記載の方法。
態様７４．前記多量体ポリペプチドが、
ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、及び
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、
ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド
を含む、態様６６～７３のいずれか一項に記載の方法。
態様７５．前記多量体ポリペプチドが、
ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、及び
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド、及び
ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド
を含む、態様６６～７３のいずれか一項に記載の方法。
態様７６．前記多量体ポリペプチドが、
ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）ペプチドエピトープ、及び
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
を含む、第１のポリペプチド、ならびに
ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
を含む、第２のポリペプチド
を含む、態様６６～７３のいずれか一項に記載の方法。
態様７７．前記第１のポリペプチド及び前記第２のポリペプチドが、ジスルフィド結合によって互いに連結している、態様６６～７６のいずれか一項に記載の方法。
態様７８．前記第１のＭＨＣポリペプチドがβ２Ｍポリペプチドであり、前記第２のＭＨＣポリペプチドがクラスＩ ＭＨＣ重鎖である、態様６６～７７のいずれか一項に記載の方法。
態様７９．前記β２Ｍポリペプチド及び前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチドが、前記β２Ｍポリペプチド中のＣｙｓ残基と前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチド中のＣｙｓ残基とを接合するジスルフィド結合によって接合されている、態様７８に記載の方法。
態様８０．前記β２Ｍポリペプチドのアミノ酸残基１２におけるＣｙｓが、前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチドのアミノ酸残基２３６におけるＣｙｓにジスルフィド結合している、態様７９に記載の方法。
態様８１．前記第１のポリペプチド鎖が、前記ペプチドエピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間にリンカーを含む、態様６６～８０のいずれか一項に記載の方法。
態様８２．前記第１のポリペプチド鎖が前記ペプチドエピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間にリンカーを含み、前記ジスルフィド結合により、前記リンカー内のＧｌｙ２に対して置換されたＣｙｓが、前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチドのＴｙｒ８４に対して置換されたＣｙｓと連結されている、態様６６～８１のいずれか一項に記載の方法。
態様８３．前記免疫調節ポリペプチドが活性化ポリペプチドである、態様６６～８２のいずれか一項に記載の方法。
態様８４．前記投与が、筋肉内、静脈内、腫瘍周囲、または腫瘍内である、態様６１～８３のいずれか一項に記載の方法。
態様８５．１つ以上のチェックポイント阻害物質を前記個体に投与することをさらに含む、態様６１～８４のいずれか一項に記載の方法。
態様８６．前記チェックポイント阻害物質が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１２２、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２からなる群から選択されるポリペプチドに結合する抗体である、態様８５に記載の方法。
態様８７．前記チェックポイント阻害物質が、ＰＤ－１に、ＰＤ－Ｌ１に、またはＣＴＬＡ４に特異的な抗体である、態様８５に記載の方法。
態様８８．前記１つ以上のチェックポイント阻害物質が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ－４７３６、アレルマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、ピジリズマブ、ＩＭＰ３２１、ＭＧＡ２７１、ＢＭＳ－９８６０１６、リリルマブ、ウレルマブ、ＰＦ－０５０８２５６６、ＩＰＨ２１０１、ＭＥＤＩ－６４６９、ＣＰ－８７０，８９３、モガムリズマブ、バルリルマブ、アベルマブ、ガリキシマブ、ＡＭＰ－５１４、ＡＵＮＰ １２、インドキシモド、ＮＬＧ－９１９、ＩＮＣＢ０２４３６０、ＫＮ０３５、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、態様８５に記載の方法。
態様８９．前記ｍＣＴＬを作製するために使用される前記Ｔ細胞が同種Ｔ細胞である、態様１～１９のいずれか一項に記載の組成物または態様２０～８８のいずれか一項に記載の方法。
態様９０．前記同種Ｔ細胞が、事前選択された抗原に特異的であるＴＣＲを提示するように改変されている、態様８９に記載の組成物または方法。
本発明における特定の実施形態を参照して本発明を説明してきたが、本発明の真の趣旨及び範囲を逸脱することなく、様々な変更を行うことが可能であること、また均等物で置き換え可能であることを当業者は理解するであろう。加えて、多くの修正を行って、特定の状態、材料、物質の組成物、プロセス、プロセスステップ（単数または複数）を、本発明の目的、趣旨、及び範囲に適合させてもよい。すべてのこのような修正は、本書に添付する特許請求の範囲の範囲内となることを意図している。

Claims (90)

  1. ある量の改変された細胞傷害性Ｔ細胞（「ｍＣＴＬ」）を含むインビトロ組成物であって、前記量が、ａ）ヒトに存在する事前選択された抗原に特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）と、ｂ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸とを含む標的ｍＣＴＬを含み、前記ＣＡＲが、がん関連抗原に特異的な抗原結合ドメインを含み、前記組成物中の標的ｍＣＴＬ細胞の割合が、前記組成物中のＴ細胞の総数の少なくとも１％を超過する、前記組成物。
  2. 前記事前選択された抗原が、ウイルスまたは細菌によってコードされる抗原である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記事前選択された抗原が、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、及び破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）からなる群から選択されるウイルスまたは細菌によってコードされる抗原である、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記事前選択された抗原がＣＭＶポリペプチドである、請求項３に記載の組成物。
  5. ＣＭＶ抗原がＣＭＶ ｐｐ６５ポリペプチドである、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記ＣＡＲが、ａ）前記抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインと、ｂ）膜貫通領域と、ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメインとを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記細胞質ドメインが、１つ以上の共刺激ポリペプチドを含む、請求項６に記載の組成物。
  8. 前記共刺激ポリペプチドが、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、及びＯＸ－４０から選択される、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ヒトＣＤ３のゼータ鎖由来のシグナル伝達ドメインを含む、請求項６～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記抗原結合ドメインが、一本鎖Ｆｖポリペプチドまたはナノボディである、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記ＣＡＲが一本鎖ポリペプチドＣＡＲである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記ＣＡＲが、少なくとも２つのポリペプチド鎖を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記がん関連抗原が、ＡＦＰ、ＢＣＭＡ、ＣＤ１０、ＣＤ１１７、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１２８、ＣＤ１７１、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ５、ＣＤ５６、ＣＤ７、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＥＡ、ＣＬＤ１８、ＣＬＬ－１、ｃＭｅｔ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＧＤ－２、グリピカン－３、ＧＰＣ３、ＨＥＲ－２、カッパ免疫グロブリン、ＬｅＹ、ＬＭＰ１、メソテリン、ＭＧ７、ＭＵＣ１、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＰＤ－Ｌ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ１Ｒ、ＴＡＣＩ、及びＶＥＧＦＲ２から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記組成物中のＴ細胞の総数の割合が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、及び１００％からなる群から選択され、前記組成物中のＴ細胞が標的ｍＣＴＬである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記標的ｍＣＴＬがＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物を含む、医薬組成物。
  17. 薬学的に許容される担体を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 前記薬学的に許容される担体が生理食塩水を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記標的ｍＣＴＬが、前記組成物中に、約１０６細胞／ｍＬ～約１０９細胞／ｍＬの濃度で存在する、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. （ｉ）ある量のＴ細胞を含む組成物を提供するステップであって、前記量が、前記事前選択された抗原に特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を有する標的Ｔ細胞を含む、前記ステップと、
    （ｉｉ）標的Ｔ細胞を、前記事前選択された抗原に特異的ではないＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む非標的Ｔ細胞から少なくとも部分的に分離し、それにより、ある量の少なくとも部分的に分離された標的Ｔ細胞を生成するステップと、
    （ｉｉｉ）前記少なくとも部分的に分離された標的Ｔ細胞に、がん関連抗原に特異的な抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を導入することにより、前記少なくとも部分的に分離された標的Ｔ細胞を改変するステップと
    を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載のインビトロ組成物を作製する方法。
  21. 標的Ｔ細胞を少なくとも部分的に分離するステップが、前記標的Ｔ細胞を、前記標的Ｔ細胞の前記ＴＣＲに結合するポリペプチドに結合させることを含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記標的Ｔ細胞の前記ＴＣＲに結合する前記ポリペプチドが表面に存在する、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記標的Ｔ細胞の前記ＴＣＲに結合する前記ポリペプチドが、ビーズの表面に存在する、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記ＴＣＲに結合する前記ポリペプチドが、ペプチドをロードされたＭＨＣ多量体である、請求項２３に記載の方法。
  25. ヒトに存在する前記事前選択された抗原が、ウイルスまたは細菌によってコードされる抗原である、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記事前選択された抗原が、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、及び破傷風菌からなる群から選択されるウイルスまたは細菌によってコードされる抗原である、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記事前選択された抗原がＣＭＶポリペプチドである、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記ＣＭＶポリペプチドがＣＭＶ ｐｐ６５ポリペプチドである、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記ＣＡＲが、ａ）前記抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインと、ｂ）膜貫通領域と、ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメインとを含む、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ヒトＣＤ３のゼータ鎖由来のシグナル伝達ドメインを含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記細胞質ドメインが、１つ以上の共刺激ポリペプチドを含む、請求項２９または３０に記載の方法。
  32. 前記共刺激ポリペプチドが、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、及びＯＸ－４０から選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記抗原結合ドメインが、一本鎖Ｆｖポリペプチドまたはナノボディである、請求項２０～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記ＣＡＲが一本鎖ポリペプチドＣＡＲである、請求項２０～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記ＣＡＲが、２つのポリペプチド鎖を含む、請求項２０～３３のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記がん関連抗原が、ＡＦＰ、ＢＣＭＡ、ＣＤ１０、ＣＤ１１７、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１２８、ＣＤ１７１、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ５、ＣＤ５６、ＣＤ７、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＥＡ、ＣＬＤ１８、ＣＬＬ－１、ｃＭｅｔ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＧＤ－２、グリピカン－３、ＧＰＣ３、ＨＥＲ－２、カッパ免疫グロブリン、ＬｅＹ、ＬＭＰ１、メソテリン、ＭＧ７、ＭＵＣ１、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＰＤ－Ｌ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ１Ｒ、ＴＡＣＩ、及びＶＥＧＦＲ２から選択される、請求項２０～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記組成物中のＴ細胞の総数の割合が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、及び１００％からなる群から選択され、前記組成物中のＴ細胞が標的ＣＴＬである、請求項２０～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. ステップ（ｉｉ）の前に、ある量のＴ細胞を含む組成物をインビトロまたはインビボで、実質的に前記Ｔ細胞のみに結合してそれらを活性化するＴ細胞調節ポリペプチドを含む組成物と接触させ、前記Ｔ細胞が、前記事前選択された抗原に特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む、請求項２０～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記Ｔ細胞調節ポリペプチドが、少なくとも１つのヘテロ二量体を含むＴ細胞多量体ポリペプチド（ＴＭＭＰ）であり、
    前記ヘテロ二量体が、
    （ｉ）ペプチドエピトープ及び第１の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドであって、前記ペプチドエピトープが、４アミノ酸～約２５アミノ酸の長さを有するペプチドであり、前記ペプチドエピトープが、前記事前選択された抗原のエピトープである、前記第１のポリペプチドと、
    （ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、
    （ｉｉｉ）前記事前選択された抗原に特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含むＴ細胞を活性化する、少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドと
    を含み、
    前記第１のポリペプチド及び／または前記第２のポリペプチドが、前記免疫調節ポリペプチドを含み、
    任意選択で、前記多量体ポリペプチドが、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格を含む、
    請求項３８に記載の方法。
  40. 前記ＴＭＭＰが、２つのヘテロ二量体を含み、両方のヘテロ二量体が、Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含み、前記ヘテロ二量体が、第１のヘテロ二量体のＩｇ Ｆｃポリペプチドと第２のヘテロ二量体のＩｇ Ｆｃポリペプチドとの間の１つ以上のジスルフィド結合により共有結合している、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記ＴＭＭＰが、
    ａ１）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、及び
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ１）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、
    ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉｉ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド、
    または
    ａ２）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ２）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド、
    または
    ａ３）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、及び
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ３）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド、及び
    ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド、
    または
    ａ４）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、及び
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ４）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド、
    または
    ａ５）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、及び
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ５）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、及び
    ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド、
    または
    ａ６）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ６）ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド
    を含む、請求項３９に記載の方法。
  42. 前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドが、天然ポリペプチド、天然ポリペプチドのバリアント型、または天然もしくはバリアント型ポリペプチドの断片であり、前記ポリペプチドが、４－１ＢＢＬポリペプチド、Ｂ７－１ポリペプチド、Ｂ７－２ポリペプチド、ＩＣＯＳ－Ｌポリペプチド、ＯＸ－４０Ｌポリペプチド、ＣＤ８０ポリペプチド、ＣＤ８６ポリペプチド、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ＦａｓＬポリペプチド、サイトカイン、ＰＤ－Ｌ２ポリペプチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドが、天然サイトカイン、天然サイトカインのバリアント型、または天然サイトカインの断片である、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記サイトカインがＩＬ－２である、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドが、天然ポリペプチド、天然ポリペプチドのバリアント型、または天然もしくはバリアント型ポリペプチドの断片であり、前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドが、４－１ＢＢＬポリペプチド及びＣＤ８０ポリペプチドから選択される、請求項３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記ＴＭＭＰが、２つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記２つ以上の免疫調節ポリペプチドがタンデムに存在する、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記多量体ポリペプチドが、
    ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、及び
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、
    ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉｉ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド
    を含む、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記多量体ポリペプチドが、
    ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、及び
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド、及び
    ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド
    を含む、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記多量体ポリペプチドが、
    ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、及び
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド
    を含む、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記第１のポリペプチド及び前記第２のポリペプチドが、ジスルフィド結合によって互いに連結している、請求項４５～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記第１のＭＨＣポリペプチドがβ２Ｍポリペプチドであり、前記第２のＭＨＣポリペプチドがクラスＩ ＭＨＣ重鎖である、請求項４５～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記β２Ｍポリペプチド及びＭＨＣ重鎖ポリペプチドが、前記β２Ｍポリペプチド中のＣｙｓ残基と前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチド中のＣｙｓ残基とを接合するジスルフィド結合によって接合されている、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記β２Ｍポリペプチドのアミノ酸残基１２におけるＣｙｓが、前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチドのアミノ酸残基２３６におけるＣｙｓにジスルフィド結合している、請求項５３に記載の方法。
  55. 第１のポリペプチド鎖が、前記ペプチドエピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間にリンカーを含む、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 第１のポリペプチド鎖が前記ペプチドエピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間にリンカーを含み、前記ジスルフィド結合により、前記リンカー内のＧｌｙ２に対して置換されたＣｙｓが、前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチドのＴｙｒ８４に対して置換されたＣｙｓと連結されている、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記免疫調節ポリペプチドが活性化ポリペプチドである、請求項３９～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記標的Ｔ細胞の少なくとも５０％がＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項３９～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. ステップ（ｉ）とステップ（ｉｉ）との間に、前記Ｔ細胞をＣＤ８＋Ｔ細胞について富化させることを含む、請求項２０～５７のいずれか一項に記載の方法。
  60. ステップ（ｉｉ）とステップ（ｉｉｉ）との間に、前記Ｔ細胞をＣＤ８＋Ｔ細胞について富化させることを含む、請求項２０～５７のいずれか一項に記載の方法。
  61. 個体においてがんを治療する方法であって、前記個体に、請求項１～１５のいずれか一項に記載のある量の改変された細胞傷害性Ｔ細胞を含む組成物、または請求項１６～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物、または態様２０～６０のいずれか一項に記載の方法に従って調製された医薬組成物を導入することを含む、前記方法。
  62. 前記方法が、前記個体に、Ｔ細胞調節ポリペプチドを含む組成物を投与することをさらに含み、前記Ｔ細胞調節ポリペプチドが、前記事前選択された抗原に特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含む前記Ｔ細胞のみに主として結合してそれらを活性化する、請求項６１に記載の方法。
  63. ある量の遺伝子改変された細胞傷害性Ｔ細胞を含む組成物を投与することが、ある量の遺伝子改変された細胞傷害性Ｔ細胞を投与することを含み、前記量が、１０細胞／体重１ｋｇ、１０２細胞／体重１ｋｇ、１０３細胞／体重１ｋｇ、１０４細胞／体重１ｋｇ、１０５細胞／体重１ｋｇ、１０６細胞／体重１ｋｇ、１０７細胞／体重１ｋｇ、１０８細胞／体重１ｋｇ、及び１０９細胞／体重１ｋｇからなる群から選択される数またはそれ未満である、請求項６１または請求項６２に記載の方法。
  64. ある量の遺伝子改変された細胞傷害性Ｔ細胞を含む組成物を投与することが、ある量の遺伝子改変された細胞傷害性Ｔ細胞を投与することを含み、前記量が、１０７細胞／体重１ｋｇまたはそれ未満である、請求項６１～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記個体が、導入するステップの前にリンパ枯渇レジメンを受けていない、請求項６１～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記Ｔ細胞調節ポリペプチドが、少なくとも１つのヘテロ二量体を含むＴ細胞多量体ポリペプチド（ＴＭＭＰ）であり、
    前記ヘテロ二量体が、
    （ｉ）ペプチドエピトープ及び第１の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドであって、前記ペプチドエピトープが、４アミノ酸～約２５アミノ酸の長さを有するペプチドであり、前記ペプチドエピトープが、前記事前選択された抗原のエピトープである、前記第１のポリペプチドと、
    （ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、
    （ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドと
    を含み、
    前記第１のポリペプチド及び／または前記第２のポリペプチドが、前記免疫調節ポリペプチドを含み、
    任意選択で、前記多量体ポリペプチドが、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格を含む、
    請求項６２～６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記ＴＭＭＰが、
    ａ１）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、及び
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ１）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、
    ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉｉ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド、
    または
    ａ２）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ２）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド、
    または
    ａ３）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、及び
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ３）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド、及び
    ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド、
    または
    ａ４）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、及び
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ４）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド、
    または
    ａ５）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、及び
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ５）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、及び
    ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド、
    または
    ａ６）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ６）第２のＭＨＣポリペプチドを含む第２のポリペプチド
    を含む、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドが、天然ポリペプチド、天然ポリペプチドのバリアント型、または天然もしくはバリアント型ポリペプチドの断片であり、前記ポリペプチドが、４－１ＢＢＬポリペプチド、Ｂ７－１ポリペプチド、Ｂ７－２ポリペプチド、ＩＣＯＳ－Ｌポリペプチド、ＯＸ－４０Ｌポリペプチド、ＣＤ８０ポリペプチド、ＣＤ８６ポリペプチド、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ＦａｓＬポリペプチド、サイトカイン、ＰＤ－Ｌ２ポリペプチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６６または請求項６７に記載の方法。
  69. 前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドが、天然サイトカイン、天然サイトカインのバリアント型、または天然サイトカインの断片である、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記サイトカインがＩＬ－２である、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドが、天然ポリペプチド、天然ポリペプチドのバリアント型、または天然もしくはバリアント型ポリペプチドの断片であり、任意選択で、前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドが、４－１ＢＢＬポリペプチド及びＣＤ８０ポリペプチドから選択される、請求項６６または請求項６７に記載の方法。
  72. 前記ＴＭＭＰが、２つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む、請求項６６～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記２つ以上の免疫調節ポリペプチドがタンデムに存在する、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記多量体ポリペプチドが、
    ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、及び
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド、
    ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉｉ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド
    を含む、請求項６６～７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記多量体ポリペプチドが、
    ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、及び
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド、及び
    ｉｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド
    を含む、請求項６６～７３のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記多量体ポリペプチドが、
    ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）ペプチドエピトープ、及び
    ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチド、ならびに
    ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
    ｉｉ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチド
    を含む、請求項６６～７３のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記第１のポリペプチド及び前記第２のポリペプチドが、ジスルフィド結合によって互いに連結している、請求項６６～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記第１のＭＨＣポリペプチドがβ２Ｍポリペプチドであり、前記第２のＭＨＣポリペプチドがクラスＩ ＭＨＣ重鎖である、請求項６６～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記β２Ｍポリペプチド及び前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチドが、前記β２Ｍポリペプチド中のＣｙｓ残基と前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチド中のＣｙｓ残基とを接合するジスルフィド結合によって接合されている、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記β２Ｍポリペプチドのアミノ酸残基１２におけるＣｙｓが、前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチドのアミノ酸残基２３６におけるＣｙｓにジスルフィド結合している、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記第１のポリペプチド鎖が、前記ペプチドエピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間にリンカーを含む、請求項６６～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記第１のポリペプチド鎖が前記ペプチドエピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間にリンカーを含み、前記ジスルフィド結合により、前記リンカー内のＧｌｙ２に対して置換されたＣｙｓが、前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチドのＴｙｒ８４に対して置換されたＣｙｓと連結されている、請求項６６～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記免疫調節ポリペプチドが活性化ポリペプチドである、請求項６６～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記投与が、筋肉内、静脈内、腫瘍周囲、または腫瘍内である、請求項６６～８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. １つ以上のチェックポイント阻害物質を前記個体に投与することをさらに含む、請求項６１～８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記チェックポイント阻害物質が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１２２、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２からなる群から選択されるポリペプチドに結合する抗体である、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記チェックポイント阻害物質が、ＰＤ－１に、ＰＤ－Ｌ１に、またはＣＴＬＡ４に特異的な抗体である、請求項８５に記載の方法。
  88. 前記１つ以上のチェックポイント阻害物質が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ－４７３６、アレルマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、ピジリズマブ、ＩＭＰ３２１、ＭＧＡ２７１、ＢＭＳ－９８６０１６、リリルマブ、ウレルマブ、ＰＦ－０５０８２５６６、ＩＰＨ２１０１、ＭＥＤＩ－６４６９、ＣＰ－８７０，８９３、モガムリズマブ、バルリルマブ、アベルマブ、ガリキシマブ、ＡＭＰ－５１４、ＡＵＮＰ １２、インドキシモド、ＮＬＧ－９１９、ＩＮＣＢ０２４３６０、ＫＮ０３５、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
  89. 前記ｍＣＴＬを作製するために使用される前記Ｔ細胞が同種Ｔ細胞である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物または請求項２０～８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記同種Ｔ細胞が、事前選択された抗原に特異的であるＴＣＲを提示するように改変されている、請求項８９に記載の組成物または方法。
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