JP2023153989A - フローセル及びそれを適用する生化学物質反応装置 - Google Patents

フローセル及びそれを適用する生化学物質反応装置 Download PDF

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Abstract

【課題】試薬の迅速、効率的な展開を実現し、シールリングがフローセルと一体に設けられることで、流体がベースを浸潤してフローセルの異なるステージでの真空吸着に影響することを効果的に回避することができるとともに、シールリングの長期使用による経年劣化によるシール性の低下を回避することができる、フローセル及び生化物質反応装置を提供する。【解決手段】フローセル本体を備えるフローセルであって、前記フローセル本体は、フレームと、フレーム内に設けられた流動室とを備え、前記流動室内は、流体の通過を許容する反応領域を備え、前記フレームには、入液孔２５２と、出液孔と、排気孔とが前記流動室を連通するように開孔され、前記入液孔から入った流体は、前記フローセルの反応領域を通過して前記出液孔から送出させ、前記排気孔は、前記反応領域を流体が流れる過程で空気溜まりを排出する。【選択図】図７

Description

本発明は、生化学反応の分野に試料を搭載して反応させるフローセル及びそれを適用する生化学物質反応装置に関する。
生化学反応の分野には、一般的に、サンプルを搭載するフローセルを配置しており、フローセルは、生化学物質の試料を担持して、検出分析の反応を起こすための試料担持体であり、通常、試料と流体を収容するチャンバーを備えている。シーケンシングの場合、フローセルは、シーケンシングチップであり、他の場合、フローセルは、他の試料担持体であってもよい。以下、シーケンシングチップを例としてフローセルを説明する。
シーケンシングチップは、遺伝子シーケンシングの分野では、通常、計器セットの消耗品として単回使用される。シーケンシングの過程において、試料の担持と蛍光標識の生化学反応は共に遺伝子シーケンシングチップ内で完了する。現在の第二世代シーケンシング技術は、主に、光学的検出による蛍光標識法、及び水素イオンの濃度変化による塩基認識の化学シーケンシング方法がある。このうち、水素イオンの濃度変化に基づいて塩基を識別する化学シーケンシング法は、検出機器の体積や速度の優位性はあるが、ホモポリマーエラー（ｈｏｍｏｐｏｌｙｍｅｒ ｅｒｒｏｒｓ）やスループットが低いという問題がある。光学的検出認識による第二世代シーケンシング技術は、最も高い塩基認識確度と現在最大のスループットがある。シーケンシングの分野では、フローセルは、一般にフローチャンネル、反応セル、チップ、シーケンシングチップ、遺伝子シーケンシングチップ、又はカセットなどとも呼ばれ、その一般的な英語名はＦｌｏｗ Ｃｅｌｌ、Ｆｌｏｗｃｅｌｌ、Ｃｈｉｐ、Ｃｈｉｐ Ｋｉｔ、Ｃａｔｒｉｄｇｅなどがある。
第二世代シーケンシング技術はいずれも、まず一連の反応を経て、蛍光信号または電気信号の分析認識により間接的にＤＮＡのシークエンスを得る。第二世代シーケンシングの高スループットの優位性により、遺伝子シーケンシングの試料担持フローセルは、シリコンウェハー、ガラスまたは高分子を基材とし、マイクロエレクトロニクス自動化、あるいはその他の精密加工技術に合わせて、作製されたハイテクエレメントは、研究者が大量の生体分析物をすばやく選別して疾患の診断からバイオテロの検出までの様々な目的に使用される。従来のシーケンシング試料担持フローセルは細く狭い流体通路であり、光学回折の限界の制約から超高のスループットで試料検出を１枚のフローセル内で実現することはできない。また、設計の原因により、従来のチップは、負圧吸引の方式で試薬展開や代替が行われており、試薬代替の比率が大きく、試薬代替の速度が遅いといった問題があり、超高のスループットのシーケンシングシステムの構築には不利であった。
上記の問題に加えて、従来技術では、次のような問題もあった。
（１）一方向流の設計のチップでは円形ウエハが十分に利用できず、チップアスペクト比が大きすぎて、高精細イメージングスキャンステージのサイズへの要求が高く、負圧吸引の速度が遅い。
（２）従来のシーケンシング装置は、光機システムのスライドステージのサイズや重量負荷の制限から、１セットの光機システムが、最大で２枚のシーケンシング試料担持フローセルの流体ステージを同時に合わせて作業し、超高スループットのシーケンシングシステムの複数のフローセルによる同時のシーケンシングに不利であり、また、フローセルのキヤリアステージの熱的効果によって、複数のフローセル動作状態の完全なデカップリングを実現できない、すなわち、複数のフローセルのシーケンサアップまたはコンビネーションアップを実現することができない。
（３）ＲＦＩＤモジュールと光学識別タグ（二次元コード）とが分離しており、高コストでありながらミスマッチのリスクがある。
（４）現在のシーケンシング試料担持フローセルの試薬の入・出は、キャリアステージとフローセルの入・出液孔の嵌合とシールを、キャリアステージに固定されたシールリングによって実現される。シールリングがフローセルに複数回対接する必要があるため、使用回数の増加につれてシール効果の信頼性が低下する場合があり、あるシステムにおけるフローセルの光学ステージと流体ステージが離れてしまい、フローセルを複数回転移させる必要があり、シールリングの密閉効果は使用中に大きく見積もられる。同時に、入・出液口の試薬溢れ出しもシステムの潜在リスクポイントである。シールリングは、入液モジュール端で位置ズレし易く入液に影響して、液漏れのリスクを招き、シールリングの劣化により定期的に取り替える必要があり、作業者の手間が増えるとともに作業に対する要求が高く、シールリングの隙間の配合は転移中に隙間で液漏れを避けることができず、接合部における試薬の結晶化によって密封効果に影響を与る。
従来技術の上記一部又は全部の問題、及びその他の潜在的な問題を解決するためには、フローセル及びそれを応用した生化物質反応装置を提出する必要がある。
第１の態様によるフローセルは、フローセル本体を備え、
前記フローセル本体は、フレームと、フレーム内に設けられた流動室とを備え、
前記流動室内は、流体の通過を許容する反応領域を備え、
前記フレームには、入液孔と、出液孔と、排気孔とが前記流動室を連通するように開孔され、
前記入液孔から入った流体は、前記フローセルの反応領域を通過して前記出液孔から送出させ、
前記排気孔は、前記反応領域を流体が流れる過程で空気溜まりを排出する。
第２の態様によるフローセルは、複数のシールリングを備え、前記複数のシールリングのうちの１つまたは複数は、前記フローセルが外界と連通する貫通孔に対応して設けられる。
第３の態様による生成物質反応装置は、前記フローセルを搭載し、前記フローセルに反応物質を導入して、前記フローセル内の試料を反応させる。あるいは、生成物質反応装置は、前記反応後の試料を検出して、試料の生物的特徴を反映する信号を得る。
本発明の実施形態において提供されるフローセル及び生化物質反応装置は、フローセルに排気孔を設けることにより、フローセルのアスペクト比率を小さくすることができ、円形のウェハを十分に利用して、試薬の迅速、効率的な展開を実現し、シールリングがフローセルと一体に設けられることで、流体がベースを浸潤してフローセルの異なるステージでの真空吸着に影響することを効果的に回避することができるとともに、シールリングの長期使用による経年劣化によるシール性の低下を回避することができる。
本発明の実施例に係る発明をより明確に説明するために、以下に、本発明の実施例において必要な図面を簡単に紹介する。以下の説明における図面は、ある実施例に過ぎず、当業者にとって、創造的な労働を伴わずに、これらの図面からも他の図面が得られることは明らかである。
本発明の一実施形態におけるフローセルの概略斜視図である。 図１に示すフローセルの他の角度からの概略斜視図である。 図１に示すフローセルの分解図である。 図１に示すＩＶ－ＩＶ線に沿う断面図である。 図４に示すＶ領域の拡大図である。 図４に示すＶＩ領域の拡大図である。 図１に示すＶＩＩ－ＶＩＩ線に沿う部分断面図である。 本発明の他の実施形態におけるフローセルが、キャリアステージ上に取り付けられることを示す図である。 図８に示したフローセルとキャリアステージの分離の模式図である。 図８に示すＸ－Ｘ線に沿う部分断面図である。 図８に示すフローセルの出口に設けたシールリングの一部破断模式図である。 他の実施形態におけるフローセルの入口に設けられるシールリングの一部破断模式図である。 本発明の一実施形態による生化学物質反応装置の概略図である。 以下、図面を参照しつつ本発明の実施形態をさらに説明する。
本発明の実施例における技術的解決手段は、本発明の実施形態における図面を参照して以下に明確かつ完全に説明される。なお、記載された各実施形態は、本発明の実施形態の一部に過ぎず、すべての実施形態ではないことは明らかである。創造的な努力なしに本発明の実施形態に基づいて当業者によって得られる他のすべての実施形態は、本発明の範囲内である。
なお、ある要素がもう１つの要素に「固定された」、「取り付された」と称される場合、それは直接に前記もう１つの要素に存在してもよいし、他の要素を介して前記もう１つの要素に固定されてもよい。ある要素がもう１つの要素に「設けられる」と考えられる場合、それは前記もう１つの要素に直接に設けられてもよいし、他の要素を介して前記もう１つの要素に設けられてもよい。本明細書で使用される用語「及び／又は」は、１つ又は複数の関連する項目すべての及び任意の組み合わせを含む。
本発明の一実施形態におけるフローセルの２つの角度からの斜視模式図および分解図である図１～図３を参照する。フローセル１は、フローセル本体２と、フローセルの外側に設けられた外枠３とを備える。フローセル１は、正面側１１と、正面側１１と背向する背面側１３とを備える。フローセル１の背面側１３には、複数のシールリング４が設けられており、シールリング４によって異なるキャリアステージとの嵌合とシールが図られる。ここで、前記嵌合は、フローセル１の液出し入れ時の嵌合を含む。
図４及び図５を併せて参照しながら、フローセル本体２は、フレーム２０と、フレーム２０内に形成されるフローチャンバー２５とを備える。フレーム２０は、背面側１３から正面側１１に向かって順に、ベース２１と、フローチャンバー２５内の流体の動きをフローセル１の正面側１１で観察できるように光を通すカバーシート２３とを備える。本実施例において、カバーシート２３は光学ガラスであり、ベース２１は矩形カットのシリコンチップであり、さらに、ベース２１は遺伝子ｐａｔｔｅｒｎｅｄ ａｒｒａｙ技術による高密度ナノ格子の矩形カットのシリコンチップである。カバーシート２３の周囲領域は、ゲル２６を介してベース２１の周囲領域と接続する。流動室２５は、カバーシート２３とベース２１との中心領域に対応して設けられる。本実施形態において、ゲル２６は、紫外線硬化性接着剤などの硬化性接着剤である。ゲル２６は、カバーシート２３と基材２１との周囲領域に連続的に分布してシールフェンスを形成し、ゲル２６には、特定のサイズの微球又はその他の形状の微球がカバーシート２３と基板２１との間を予め定められた距離から離間させることができる微粒子が混合され、カバーシート２３と基材２１との中央領域に対応して流動室２５を形成する。流動室２５の周囲は、流動室２５を、流体と試料との反応を起こさせる密閉反応チャンバーとなるように、ゲル２６に介して密封される。
本実施形態において、フローセル１は矩形又は方形であり、フローセル本体２は矩形又は方形であり、フレーム２０は矩形又は方形であり、流動室２５も矩形又は方形である。他の実施形態では、フローセル１、フローセル本体２、フレーム２０及び／又は流動室２５は、他の多角形であってもよい。
図１および図３を参照すると、流動室２５内には支持点が設けられており、本実施形態では、前記支持点はゲル支持点２５１である。ゲル支持点２５１の両端は、それぞれカバーシート２３とベース２１とを連結して支持することにより、フローセル本体２のシート内構造の強度を補強する。本実施形態では、ゲル支持点２５１は同様に紫外線硬化接着剤を用いており、ゲル支持点２５１内には、同様に、特定サイズの微球や、カバーシート２３とベース２１との間を予め定められた距離隔てる他の形状の微粒子が混在している。本実施形態では、ゲル支持点２５１は複数であり、前記複数のゲル支持点２５１は間隔をおいて配列されている。
本実施形態において、ベース２１の材料は、光学ガラス、溶融石英、単結晶シリコンシート、多結晶シリコンシート、または、その他のセラミック材料であってもよい。微球径は３０～８０ミクロンのいずれかの数値である。
フローセル１の背面側１３には、ベース２１に、流動室２５の入液孔２５２、出液孔２５３、及び排気孔２５４ａ、２５４ｂが設けられている。本実施形態において、入液孔２５２と出液孔２５３とは、それぞれ流動室２５の対角位置に設けられ、一方の排気孔２５４ａ（以下、「入口側排気孔２５４ａ」という）と入液孔２５２とが同側に設けられ、入液孔２５２と入口側排気孔２５４ａとの間には導流溝２５５ａが（以下、「入口導流溝２５５ａ」という）接続される。他方の排気孔２５４ｂ（以下、「出口側排気孔２５４ｂ」という）は、出液孔２５３と同じ側に設けられ、出液孔２５３と出口側排気孔２５４ｂとの間には導流溝２５５ｂ（以下、「出口導流溝２５５ｂ」という）が接続される。本実施形態において、入口導流溝２５５ａと出口導流溝２５５ｂは、それぞれ略平行に流動室２５の対向する両側辺部に設けられる。本実施形態において、入口側排気孔２５４ａと出口側排気孔２５４ｂとは、さらに、それぞれ流動室２５の他方の対角位置に設けられる。
図４から図６を参照すると、入口導流溝２５５ａは、底面２５５１ａと、側壁２５５２ａと、側壁２５５３ａと、開口２５５４ａとを含む。このうち、開口２５５４ａは、底面２５５１ａに対向しており、入口導流溝２５５ａと流動室２５とを連通している。側壁２５５２ａと側壁２５５３ａとは、開口２５５４ａと底面２５５１ａとの間に接続され、側壁２５５３ａが、側壁２５５２ａよりも流動室２５の中央領域に近い。本実施形態では、側壁２５５２ａは、底面２５５１ａと開口２５５４ａとを略垂直にしており、側壁２５５３ａは、傾斜壁であり、底面２５５１ａおよび開口２５５４ａに対して傾斜状態となっている。側壁２５５３ａは、底面２５５１ａを連結する底部から、開口部２５５４ａの頂部に接近するようにしながら流動室２５の中央領域に向かって上に延びる。さらに、本実施形態では、側壁２５５３ａの頂部がベース２１の表面に接続する部位が丸角で設けられて、側壁２５５３ａとベース２１との間をなだらかかつ円滑に移行させる。入口導流溝２５５ａの一方の側壁を傾斜させて設けることにより、入口導流溝２５５ａの開口２５５４ａを拡大すると共に、一方の側壁とベース２１表面との間に滑らかな移行を設けることで、入液孔２５２近傍における流体の乱れを回避し、高速流動での渦流状態を弱め、入液孔２５２近傍における生化学反応の均一性を向上する。
流体は、入液孔２５２から流動室２５に入ると、まず入口導流溝２５５ａを沿って入口側排気孔２５４ａに向かって流れ、入る流体の増加につれて、流体全体は、入液孔２５２と入口導流溝２５５ａとが位置する入口端２５ａから、出液孔２５３と出口導流溝２５５ｂとが位置する出口端２５ｂへ流れ、最終的に出口導流溝２５５ｂに集められ、出口導流溝２５５ｂによって出液孔２５３までに導流され、出液孔２５３を通って流動室２５に流出する。排気孔２５４ａ、２５４ｂと導流溝２５５ａ、２５５ｂとの設置により、流動室２５に均一に流体を敷き詰め、流体が全ての流動領域（反応領域）を通過させ、流動室２５内の各箇所における生化学反応の均一性が保証される。
他の実施形態において、側壁２５５２ａは斜面であってもよく、例えば、側壁２５５２ａは、開口２５５４ａに近接する頂部が、底面２５５１ａに接続する底部よりも、流動室２５の縁部領域に近接するように傾斜されていてもよい。
出口導流溝２５５ｂは、出液孔２５３と出口側排気孔２５４ｂとの間に接続されており、出口２５５１ｂと、側壁２５５２ｂと、側壁２５５３ｂと、開口２５５４ｂとを備える。このうち、開口２５５４ｂは、底面２５５１ｂと対向しており、出口導流溝２５５ｂと流動室２５とを連通する。側壁２５５２ｂと側壁２５５３ｂとは、開口２５５４ｂと底面２５５１ｂとの間に接続される。本実施形態では、側壁２５５２ｂ、２５５３ｂは、いずれも、底面２５５１ｂと開口２５５４ｂとに対して略垂直である。他の実施形態では、側壁２５５２ｂ、２５５３ｂの何れか又は全てが斜面となっていてもよい。例えば、出口導流溝２５５ｂは、入口導流溝２５５ａと対称に設けられてもよい。
図３及び図５、６を参照して、外枠３の全体は、フローセル本体２の周縁を取り囲んで半包囲するように設けられている。外枠３は、固定部３１と位置決め部３２とを備える。そのうち、固定部３１は、位置決め部３２の内側に設けられ、外枠３をカバーシート２３に固定し、本実施形態では、カバーシート２３の周囲領域にゲルで固着される。位置決め部３２は、固定部３１の外側に設けられており、位置決め部３２よりも固定部３１の厚みが薄く、超薄の固定部３１は、光学走査システムとの干渉の問題を回避する。位置決め部３２は、固定部３１よりもフローセル１の背面側１３に向けて突出する。固定部３１がフローセル１の背面側１３に向かう面は、カバーシート２３の周囲領域に固着される。これにより、外枠３がカバーシート２３に固定される。位置決め部３２には、移動装置（図示せず）が掴んでフローセル１を異なる位置に移動させるための複数の掴み構造３２１が設けられる。例えば、フローセル１が遺伝子シーケンシングに用いられる場合、フローセル１は流体反応領域と光学撮影領域との間で繰り返し移動させる必要があり、この場合、移動装置は位置決め部３２上の掴み構造３２１によってフローセル１を掴み、流体反応領域と光学撮影領域との間で繰り返しフローセル１を移動できる。本実施形態において、掴み構造３２１は、位置決め部３２に設けられた孔部である。さらに、本実施形態において、掴み構造３２１は、位置決め部３２の４つの角部領域３２２に設けられた矩形孔である。他の実施形態では、掴み構造３２１は、他の形状の孔部であってもよく、例えば、円形の孔部であってもよい。掴み構造３２１は、位置決め部３２の他の位置に設けることができる。位置決め部３２には、移動装置がフローセル１をキャリアステージ上に移動及び放置する際の位置決めのための位置決め構造３２３が設けられており、フローセルが異なる位置にあるキャリアステージ上に正確に位置決めされるようになっている。位置決め構造３２３は、本実施形態では、Ｖ形傾斜孔であり、さらに、位置決め構造３２３は、本実施形態では、２つであり、それぞれＶ形傾斜孔である。さらに、本実施形態では、Ｖ形傾斜孔のそれぞれは、掴み構造３２１となる孔部の側に設けられており、この孔部に連通する。他の実施形態では、位置決め構造３２３は、掴み構造３２１と一体に設けられてもよく、つまり、同じ構造でフローセル１を掴むために用いられてもよく、移動装置がフローセル１をキャリアステージ上に移動及び放置する際の位置決めのために用いられてもよく、例えば、三角形状のような方位指向特性を有する孔部は、位置決め構造３２３と掴み構造３２１との併用に用いられてもよい。本実施形態では、位置決め部３２の全体は、フローセル１のカバーシート２３とベース２１の外側を取り囲んで、フローセル１に対する保護効果を果たしている。本実施形態では、外枠３は射出成型で作製され、該外枠の材料は、ガラス繊維、炭素繊維強化のポリマープラスチック又はその他の一般のプラスチックであってもよい。
外枠３がフローセル１の正面側１１に向く側には、電子タグ３３が設けられており、本実施形態において、電子タグ３３は、外枠３に貼り付けられており、電子タグの外面に設けられた機器非接触識別子３３１だけでなく、電子タグ３３の内部に設けられた機器感応認識素子３３２も含み、さらに、本実施形態において、電子タグ３３は、文字識別符号３３３を備える。なお、本実施形態において、機器非接触識別子３３１は、一次元コード、二次元コード等の光学的識別可能符号であってもよく、機器感応認識素子３３２は、ＲＦＩＤ（Ｒａｄｉｏ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ＩＤｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ）モジュールであってもよい。
外枠３が電子タグ３３を設置する位置には、下方に凹ませて溝３４を形成し、電子タグ３３は、外枠３３の表面に突出して他の部品を干渉することを避けるように、溝３４に収容される。
図２、図３及び図７を参照すると、フローセル１の背面側１３には、複数のシールリング４が設けられており、シールリング４は、入液孔２５２、出液孔２５３及び排気孔２５４ａ、２５４ｂにそれぞれ対応して設けられる。フローセル１は、シールリング４によって異なるキャリアステージとの嵌合及びシールが図られる。
シールリング４はシールリング固定手段５によりフローセル１の背面側１３に固定される。本実施形態において、シールリング固定手段５は、矩形枠であり、矩形枠には、入液孔２５２、出液孔２５３、排気孔２５４ａおよび２５４ｂに対応する４箇所に固定構造５１が設けられ、この固定構造５１によりシールリング４が固定される。さらに、本実施形態では、固定構造５１は、固定孔５１２であり、シールリング４は、固定孔５１２に装着される。シールリング４は、リング体４１と、リング体４１に囲まれて形成される貫通孔４２とを備える。貫通孔４２は、直筒状や円錐状とする。リング体４１には、固定孔５１２内に嵌合する少なくとも一つの係合構造４１１が設けられている。固定孔５１２には、係合構造４１１によって嵌め込まれている。本実施形態において、シールリング４毎の係合構造４１１は、リング体４１の外側に設けられたボス４１１ａであり、シールリング４毎の固定孔５１２にも、シールリング４の係合構造４１１に係合して、シールリング４を固定孔５１２に固定する嵌合構造５１３が設けられる。本実施形態では、固定孔５１２毎の嵌合構造５１３は、固定孔５１２に設けられた凹部５１３ａであり、凹部５１３ａは、シールリング４におけるボス４１１ａを収容することで、シールリング４を固定孔５１２に固定する。
他の実施形態では、シールリング４の係合構造４１１がリング体４１に設けられる凹部であってもよく、固定孔５１２における嵌合構造が固定孔５１２に設けられるボスであってもよい。他の実施形態においては、シールリング４の係合構造４１１がリング体４１の外面であってもよく、固定孔５１２における嵌合構造が固定孔５１２の内面であってもよく、シールリング４は、シールリング４の外面と固定孔５１２の内面との締まり嵌めにより固定孔５１２に固定される。他の実施形態において、シールリング４は、接着等によって固定孔５１２に固定されてもよい。
本実施形態では、固定孔５１２毎に位置決めボス５１４をさらに設けられており、固定孔５１２への固定後に、シールリング４の一端が、位置決めボス５１４をシールリング４の外側に嵌めるように、位置決めボス５１４から突出する。位置決めボス５１４は、キャリアステージにおける対応部位に嵌合（例えば、流体ステージ上の入、出液孔に嵌合）させて位置決めを補助するとともに、シールリング４の力変形による流体の流れに影響を与えないようにする。
本実施形態では、シールリング固定手段５は、フローセル１の背面側１３に固定される。具体的には、シールリング固定手段５は、フローセル１の背面側１３に、例えば両面テープで貼り付けられる。本実施形態では、１つのシールリング固定手段５で複数のシールリング４を同時にフローセル１の背面側１３に固定しているが、他の実施形態では、シールリング固定手段５が複数の独立したサブ固定手段に分割され、サブ固定手段ごとに１つのシールリング４を固定してもよい。
図８～図１１を参照して、本発明の他の実施形態におけるフローセルとキャリアステージとの嵌合を示す図である。フローセル６は、上記実施形態におけるフローセル１とほぼ同様の構造であるが、その相違点は主に以下の点である。フローセル６において採用されるシールリング４の貫通孔４２には、さらに、一方向密閉装置が設けられ、本実施形態では、その一方向密閉装置は弁膜装置であり、入液孔２５２に対応するシールリング４の貫通孔４２内に入液弁膜装置が設けられ、出液孔２５３、及び排気孔２５４ａ、２５４ｂに対応する貫通孔４２内に出液弁膜装置４２１が設けられる。図１０は、出液弁膜装置４２１の１つを示しており、本実施形態において、出液弁膜装置４２１は、貫通孔４２の孔壁を接続する根元部４２２ａと、根元部４２２ａから通孔４２の中心及び外側に延びて形成される頂部４２２ｂと、を有する複数の弁膜４２２を備え、全体として貫通孔４２の外側に先端を向けたテーパ状又は略テーパ状をなしている。なお、全ての弁膜４２２の根元部４２２ａが順次一体につながっていてもよいし、あるいは、全ての弁膜４２２の根元部４２２ａが互いに離間し、互いに離間した根元部４２２ａがぴったりと囲んでいてもよい。全ての弁膜４２２の頂部４２２ｂは、互いに離間しており、互いに離間した頂部４２２ｂは、フローセル６内の液体の一方向の流れのみを許容する密閉装置を形成するように囲われている。図１０には示されていないが、入液弁膜装置は、出液弁膜装置４２１と同じ原理でフローセル６内の液体の入液孔２５２から出液孔２５３への一方向の流れのみを許容するものであり、出液弁膜装置４２１と構造が似ており、その相違点は、入液弁膜装置の入液弁膜の頂部が根元部から貫通孔４２の中心及び内側に延びるように形成されているだけで、入液弁膜装置の全体が貫通孔４２の内側に先端を向けたテーパ状又は略テーパ状をなしている。
図１０に示すように、本実施形態において、キャリアステージは流体ステージ７であり、流体ステージ７には、フローセル６の入液孔２５２、出液孔２５３、及び排気孔２５４ａ、２５４ｂに対応して流路７１がそれぞれ開口される。流体ステージ７は、流路７１が入液孔２５２、出液孔２５３、又は排気孔２５４ａ、２５４ｂに当接する部分に収容溝７２を設置しており、フローセル７が流体ステージ７に装着された後、位置決めボス５１４及びシールリング４が収容溝７２に入り込み、シールリング４の端部が収容溝７２の底部に当接し、シールリング４における貫通孔４２が流路７１に当接することにより、フローセル６と流体ステージ７との間に流路が構成される。
図１２を参照して、他の実施形態におけるシールリング４の一部破断模式図を表す。シールリング４は、リング体４１と、リング体４１に囲まれて形成される貫通孔４２と、貫通孔４２内に設けられるシール装置とを備える。本実施形態において、密閉装置は、常閉膜４２３であり、常閉膜４２３の根元は、貫通孔４２の壁に接続されて貫通孔４２を閉塞することで、シールリング４が適用されるフローセルは、流体ステージに装着されていないときの全閉塞を実現し、フローセルが流体ステージから離脱した後の流体の溢れを有効に回避する。そして、流体ステージに装着した後に、入／出液針が常閉膜４２３を穿刺することにより、フローセルと流体ステージ流路との連通が実現される。
図１３を参照して、フローセル１（６）を適用する生化物質反応装置８である。生成物質反応装置は、前記フローセルを搭載し、前記フローセルに反応物質を導入して、前記フローセル内の試料を反応させる。あるいは、生成物質反応装置は、前記反応後の試料を検出して、試料の生物的特徴を反映する信号を得る。生化物質反応装置８は、遺伝子シーケンサー、液体クロマトグラフ、生化学分析計および医療機器等であってもよい。
以上説明したように、本発明の実施形態によるフローセルは、枠と、枠によって区画される流動室と、を備え、前記流動室の全体は、１つの流路を構成し、流体の通過を許容する反応領域を含み、前記フレームには、入液孔と、出液孔とが前記流動室を連通するように開孔され、前記入液孔から入った流体は、前記フローセルの反応領域を通過して前記出液孔から送出させる。
それぞれ本発明の第７実施形態におけるマイクロビーズ符号化前と符号化後の模式図である図９Ａ及び図９Ｂを参照する。本実施形態におけるマイクロビーズ７０は、第１実施形態のマイクロビーズ１０とほぼ同じであるが、本実施形態におけるマイクロビーズ７０は、マーク位Ａが設けられた角部領域７３ａに加えて、角部領域７３ｂにも符号位７３１が設けられることにより、符号の長さが増やされる点で相違する。図９Ｂは、マイクロビーズ７０の１つの符号を示しており、異なる符号位７３１と７４１とに符号化パターンを刻印することで、マイクロビーズ７０により多様な符号化を得ることができ、マイクロビーズ７０の刻印可能な面積の使用を向上させることが分かる。
以上説明したように、本発明の実施形態によるフローセルにおいて、前記フレームには、入液孔と、出液孔と、排気孔とが前記流動室を連通するように開孔され、前記入液孔から入った流体は、前記フローセルの反応領域を通過して前記出液孔から送出させ、前記排気孔は、前記反応領域を流体が流れる過程で空気溜まりを排出する。
以上説明したように、本発明の実施形態によるフローセルにおいて、前記排気孔は入口側排気孔を備え、前記入口側排気孔と入液孔との間に入口導流溝が接続される。前記排気孔は出口側排気孔を備え、前記出口側排気孔と出液孔との間には出口導流溝が接続される。入口導流溝及び出口導流溝は、それぞれ流動室を連通する開口を有する。排気孔と導流槽の設置により、流動室に均一に流体を敷き詰め、流体が全ての流動領域（反応領域）を通過させ、流動室内の各箇所における生化学反応の均一性が保証される。
さらに、入口導流溝と出口導流溝は、共にフレームに設置されており、入口導流溝が入液孔と入口側排気孔とを接続する２つの側壁において、流動室の中央領域に近い側壁が中央領域に傾斜しており、前記傾斜した側壁が前記入口導流溝の開口に丸角で設けられる。傾斜側壁及び／又は側壁が開口に丸角で設けられることにより、入液孔の近傍での流体の乱れを回避し、高速流れでの渦流状態を弱め、入液孔近傍での生化学反応の均一性を向上する。
本発明の実施形態によるフローセルにおいて、流動室内に支持点が設けられており、さらに、前記支持点を複数とし、複数の支持点を離間して配列することで、フローセルのシート内の構造強度を補強する。さらに、前記支持点は、ゲル内に所定サイズの微粒子又は微球が混合されて前記流動室を支持するゲル支持点であってもよい。
本発明の実施形態によるフローセルにおいて、フローセルの枠は、ベースと、カバーシートと、ベースとカバーシートとを接続および封止するシールフェンスとを含み、前記流動室は、前記ベースと、カバーシートと、シールフェンスとの間に形成される。前記シールフェンスは、特定サイズの微粒子又は微球を混ぜ合わせたゲルを用い、ベースとカバーシートとを所定距離で離間してフローセルを形成する。特定の直径の微粒子または微球が混合された接着剤を用いて支持点とシールフェンスを形成し、ディスペンサーと工場化後に高精度なフローセル構造のパッケージを完成させ、微粒子の高さまたは微球の直径によりフローセルのミクロンレベルの高さ制御を実現することができる。
本発明の実施形態によるフローセルにおいて、フローセル本体を矩形または四角形に設け、入液孔と出液孔をフローセル本体の一方の対角位置に設置し、二つの排気孔をフローセルの他方の対角線位置に設置する。フローセル本体を矩形、さらには四角形に切断して、ナノパターン付けのウェハの面積を最大限に利用でき、２つの排気孔を増やすことにより、試薬を正圧で汲み上げることができ、均一的に試薬をベースの表面に展開して生化学反応を進行させながら、負圧により汲み上げに比べて、試薬の流速が速く、試薬の交換時間が短く、試薬の交換率が低い。
本発明の実施形態によるフローセルにおいて、フローセル本体の外側に固定される外枠をさらに備え、前記外枠は、移動装置が前記フローセルを移動させるためのものであり、さらに、前記外枠は、前記外枠に開孔された孔部である掴み構造を備える。前記外枠は、前記移動装置による前記フローセルの移動及び前記フローセルの載置台への載置の位置決めに用いられ、更に、前記外枠は、前記外枠に開孔された方位指向特性の孔部である位置決め構造を有し、更に、前記掴み構造は、前記位置決め構造と同一構造である。さらに、前記外フレームは、固定部と、該固定部の外側に設けられた位置決め部とを備え、前記固定部は、前記カバーシートに貼り付けられ、位置決め部より固定部の厚さが薄く、超薄の固定部は、光学走査システムとの干渉の問題を回避でき、位置決め部は、固定部よりもフローセルの背面側に突出して、フローセルの移動．位置決めが容易になるとともに、フローセルの保護にも寄与する。外枠を高精度の射出成形で形成することにより、低コストを維持しながら、フローセル本体を効果的に固定して保護し、移動装置がフローセルを移動するための掴みポイントを提供して、光学走査システムとの干渉を避けつつ、超薄の固定部を提供する。
本発明の実施形態によるフローセルは、前記外枠に設けられた電子タグをさらに備える。電子タグは、肉眼で読み取り可能なフローセルの仕様情報とともに、フローセルの電子読み取り可能な情報を提供し、人為的な入力ミスを避けつつ、人為的な操作を低減する。
本発明の実施形態によるフローセルは、フローセルの背面側に設けられ、フローセルと１つまたは複数のキャリアステージとの嵌合およびシールを実現するシールリングをさらに備える。シールリングがフローセルと一体に設けられ、流体がベースを浸潤してフローセルの異なるステージでの真空吸着に影響することを効果的に回避することができるとともに、シールリングの長期使用による経年劣化によるシール性の低下を回避することができる。シールリングは、複数であり、前記入液孔と出液孔にそれぞれ対応して設けられる。シールリングは、前記排気孔に対応しても設けられる。さらに、前記シールリングはシールリング固定手段によって前記フローセル背面側に固定される。さらに、前記シールリング固定手段は、前記フローセルの裏面側に貼付されており、両面テープ等のゲルの貼り付けにより、精度範囲の要求の中で信頼性が高く、効果的にシールリングと入・出液孔のシールを実現することができる。さらに、前記シールリング固定手段は、前記シールリングを固定する固定構造を備える。さらに、前記固定構造は、固定孔であり、前記シールリングは、前記固定孔に装着される。さらに、各前記シールリングは、リング体と、前記リング体に囲まれて形成される貫通孔とを備え、前記貫通孔は、入液孔、出液孔又は排気孔に対応して設けられ、前記リング体には係合構造が設けられ、前記固定孔には嵌合構造が設けられ、前記係合構造と嵌合構造との嵌合により、前記シールリングが前記固定孔に固定される。さらに、前記係合構造は、前記リング体の外側に設けられたボスであり、前記嵌合構造は、前記固定孔に設けられた凹部であるか、あるいは、前記係合構造は、前記リング体の外側に設けられた凹部であり、前記嵌合構造は、前記固定孔に設けられたボスであるか、あるいは、前記係合構造は、前記リング体の外側面であり、前記嵌合構造は、前記固定孔の内面である。さらに、前記シールリング固定手段は、前記固定構造に設けられ、前記シールリングの外側に挿設される位置決めボスを備え、位置決めボスは、フローセルとキャリアステージとの装着、位置決めを補助するとともに、シールリングに固定、補強の作用を発揮し、シールリングの力変形による流体の流れに影響を与えないようにする。さらに、前記シールリングの貫通孔内には、一方向密閉装置、常閉膜及び／又は弁膜装置が設けられており、フローセルの移行過程での試薬の溢れ及び蒸発結晶を効果的に回避できる。
以上説明したように、本発明の実施例によるフローセルは、以下の効果を実現する。
（１）円形のウェハを十分に利用して、縦横サイズが近い場合に、試薬の迅速、効率的な展開を実現する。
（２）ステージ間の転送構造を提供して、異なるステージの高精度の反復自動的な位置決めを保証し、光機ステージと生化学反応ステージとをデカップリングして、マルチシーケンシャルフローセルのシーケンサアップまたはコンビネーションアップを実現する。
（３）フローセルＲＦＩＤモジュールと光学識別タグとを統一する。
（４）シールリングとフローセルとを隙間なく一体化して装着する。
上記の各実施形態は、ただ本発明の技術的解決策を説明するためのものであり、限定することを意図するものではなく、好ましい実施形態を参照して、本発明について詳細に説明しているが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の技術的解決策を修正または同等に置換できることを理解すべきである。
１、６ フローセル
２ フローセル本体
３ 外枠
１１ 正面側
１３ 背面側
４ シールリング
２０ 枠
２１ ベース
２３ カバーシート
２５ 流動室
２６ ゲル
２５１ ゲル支持点
２５２ 入液孔
２５３ 出液孔
２５４ａ 入口側排気孔
２５４ｂ 出口側排気孔
２５５ａ 入口導流溝
２５５ｂ 出口導流溝
２５５１ａ、２５５１ｂ 底面
２５５２ａ、２５５３ａ、２５５２ｂ、２５５３ｂ 側壁
２５５４ａ、２５５４ｂ 開口
３１ 固定部
３２ 位置決め部
３２１ 掴み構造
３２２ 角部領域
３２３ 位置決め構造
３３ 電子タグ
３３１ 機器非接触識別子
３３２ 機械感応認識素子
３３３ 文字識別符号
３４ 溝
５ シールリング固定手段
５１ 固定構造
５１２ 固定孔
４１ リング体
４２ 貫通孔
４１１ 係合構造
４１１ａ ボス
５１３ 嵌合構造
５１３ａ 凹部
５１４ 位置決めボス
４２１ 出液弁膜装置
４２２ 弁膜
４２２ａ 根元部
４２２ｂ 頂部
７ 流体ステージ
７１ 流路
７２ 収容溝
４２３ 常閉膜
２５ａ 入口端
２５ｂ 出口端
８ 生化物質反応装置

Claims (13)

  1. 複数のシールリングを備えるフローセルであって、
    前記複数のシールリングのうちの１つまたは複数は、前記フローセルが外界と連通する貫通孔に対応して設けられることを特徴とするフローセル。
  2. 前記複数のシールリングのうちの１つ又は複数は、前記フローセルの入液孔、出液孔に対応して設けられることを特徴とする請求項１に記載のフローセル。
  3. 前記複数のシールリングのうちの１つ又は複数は、前記フローセルの排気孔に対応して設けられることを特徴とする請求項１に記載のフローセル。
  4. 前記各シールリングは、固定構造で前記フローセルに固定されるか、又は、固定孔により前記フローセルに固定されることを特徴とする請求項１に記載のフローセル。
  5. 前記固定構造または前記固定孔が、前記フローセルの背面側に固定または貼り付けられるシールリング固定手段に設置されることを特徴とする請求項４に記載のフローセル。
  6. 前記各シールリングの外側には、対応する前記固定構造または前記固定孔と係合する位置決めボスが設けられることを特徴とする請求項４または５に記載のフローセル。
  7. 前記フローセルは、正面側と、前記正面側と背向する背面側とを備え、
    入液孔、出液孔、及び排気孔は、前記背面側に設置され、
    前記固定構造または前記固定孔が、前記背面側に固定または貼り付けられるシールリング固定手段に設置されることを特徴とする請求項４に記載のフローセル。
  8. それぞれが対応するシールリングの外側に挿設され、対応する前記固定構造又は前記固定孔に固定して接続される複数の位置決めボスをさらに備える請求項７に記載のフローセル。
  9. 各前記シールリングは、リング体と、前記リング体に囲まれて形成される貫通孔とを備え、
    前記固定構造は、前記固定孔であり、
    前記リング体には係合構造が設けられ、前記固定孔には嵌合構造が設けられ、前記係合構造と嵌合構造との嵌合により、前記シールリングが前記固定孔に固定される、ことを特徴とする請求項４に記載のフローセル。
  10. 前記係合構造は、前記リング体の外側に設けられたボスであり、前記嵌合構造は、前記固定孔に設けられた凹部であるか、あるいは、
    前記係合構造は、前記リング体の外側に設けられた凹部であり、前記嵌合構造は、前記固定孔に設けられたボスであるか、あるいは、
    前記係合構造は、前記リング体の外側面であり、前記嵌合構造は、前記固定孔の内面であることを特徴とする請求項９に記載のフローセル。
  11. 前記各シールリングには、前記フローセルが外部と連通する貫通孔を閉塞する一方向密閉装置、常閉膜又は弁膜装置が設けられていることを特徴とする請求項１に記載のフローセル。
  12. 請求項１から９のいずれか一項に記載のフローセルを搭載し、前記フローセルに反応物質を導入して、前記フローセル内の試料を反応させるか、又は、前記反応後の試料を検出して、前記試料の生物的特徴を反映する信号を得る生化物質反応装置。
  13. 遺伝子シーケンサー、液体クロマトグラフ、生化学分析計または医療機器である請求項１２に記載の生化物質反応装置。
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