JP2023144098A - ポリペプチドを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】ポリペプチドを含む医薬組成物の提供。【解決手段】本発明は、ポリペプチドを含む医薬組成物、より具体的には、肥満、糖尿病、または非アルコール性脂肪性肝疾患を予防または処置するための医薬組成物に関する。本医薬組成物は、嘔吐または悪心などの副作用がなく安全であり、食物摂取量を減少させる効果、インスリン分泌を向上させる効果、胃内容排出を抑制する効果、脂肪分解を促進する効果、トリグリセリド値を低下させる効果がある。本発明は、ポリペプチドを含む医薬組成物、およびその医学的使用、例えば肥満、糖尿病、または非アルコール性脂肪性肝疾患の処置または予防における使用に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、ポリペプチドを含む医薬組成物、およびその医学的使用、例えば肥満、糖尿病、または非アルコール性脂肪性肝疾患の処置または予防における使用に関する。このポリペプチドは、嘔吐または悪心などの副作用がなく、食物摂取量を減少させる効果、インスリン分泌を向上させる効果、胃内容排出を抑制する効果、脂肪分解を促進する効果、トリグリセリド値を低下させる効果がある。
近年、経済の発展および科学技術の高成長とともに、高齢人口は増加し、成人病は急増している。これは、ストレス、乏しい食習慣、過剰なカロリー摂取、および身体的な活動の減少に起因する。肥満に付随する合併症である心疾患および脳血管疾患の死亡率は１位および２位に入っており、肥満は糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患などのさまざまな成人病の原因と示唆されている。
肥満とは、脂肪が通常よりも多い量で蓄積している状態を指し、肥満を評価する最も正確な方法は、体脂肪量を測定することである。しかし、脂肪量の正確な測定には費用がかかるため、それは間接的な方法を用いて評価されている。最も一般的に使用される間接的な方法は、肥満度指数（ＢＭＩ）および腹囲を測定することである。世界保健機関（ＷＨＯ）は、ＢＭＩを死亡リスクに関連付けるデータに基づく分類を発表した。これは、正常体重：１８．５～２４．９ｋｇ／ｍ２、過体重：２５～２９．９ｋｇ／ｍ２、および肥満：３０ｋｇ／ｍ２またはそれを超える体重、に基づいている。
肥満の原因は、過剰なカロリー摂取および比較的減少した活動によるエネルギーの不均衡、およびその結果となる体脂肪の増加として知られている。しかし、肥満には、食習慣、生活様式、年齢、人種、遺伝的要因などのさまざまなリスク要因が関与しているため、１つの要因のみのせいにすることは困難である。
糖尿病は、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）、および栄養失調関連糖尿病（ＭＲＤＭ）に分類される。９０％よりも多くの糖尿病患者の主要因であるＩＩ型糖尿病は、高血糖症を特徴とする代謝性疾患であり、遺伝的、代謝的、および環境的要因による膵臓ベータ細胞のインスリン分泌の低下または末梢組織でのインスリン抵抗性の増加によって引き起こされると報告されている。この点について、体脂肪が増加すると、インスリン感受性が低下し、特に腹部脂肪の蓄積が耐糖能障害に関連していることが公知である。また、インスリン抵抗性は、ＩＩ型糖尿病に罹患している患者の肥満と密接に関連しており、肥満が重症であるほど、インスリン抵抗性が大きくなることが知られている。
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、アルコール消費とは無関係に肝細胞に脂肪が過剰に蓄積する単純な脂肪症、肝細胞障害（肝細胞バルーニング）を含む非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、炎症、線維症、および、さらに進行した場合の肝硬変をはじめとする一連の疾患を指す。非アルコール性脂肪性肝疾患の有病率は、世界中の肥満の有病率の増加とともに急速に増加しており、糖尿病の有病率は国によって異なるが、欧米諸国の総人口の約２０～３０％を占め、その罹患率は、韓国では約１６％に達する。
非アルコール性脂肪性肝疾患は、肥満、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症、およびインスリン抵抗性に基づく同類の疾患をはじめとするメタボリック症候群と密接な関係を示す。実際、多くの前糖尿病患者およびＩＩ型糖尿病患者が、非アルコール性脂肪肝／非アルコール性脂肪性肝炎を示すことが示されており、これらの患者では、肝硬変および肝臓癌（すなわち、肝細胞癌腫）への進行率が高いことが知られている。一方、非アルコール性脂肪性肝疾患の患者の糖尿病の有病率は高く、それは非アルコール性脂肪性肝炎患者において明らかである。
肥満の患者は、主に、より健康的な食事と身体的な活動によって体重を管理するように勧告されるが、これらの方法が効果的でない場合には、患者は薬物療法または手術によって処置され得る。
抗肥満薬の現在の市場は約１０億ドル以上に達すると推定されており、毎年約１０％ずつ成長している。主に抗肥満薬として使用される医薬品は、向精神薬に分類される食欲低下薬（ロルカセリン、フェンテルミンなど）であり、そのほとんどが中枢神経系に作用するこのような医薬品は、患者の食欲を抑制して体重を減少させる効果を示すことが知られているが、長期間使用すると、乱用および常習性、動悸、不安、不眠などの副作用がある。
ゼニカルは、向精神薬でない抗肥満薬として使用されている医薬品の１つである。膵リパーゼは、トリグリセリドを２－モノアシルグリセロールと脂肪酸に分解する重要な酵素として働く。代表的な膵リパーゼ阻害剤は、ストレプトマイセス・トキシトリシニ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｏｘｉｔｒｉｃｉｎｉ）から誘導されたリプスタチンの誘導体であるテトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）であり、摂取した脂肪の約３０％の吸収を阻害するのに高レベルの効力を有する。現在、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）が薬品として市販されているが、胃腸障害、アナフィラキシー、胆汁うっ滞などの副作用がある。したがって、肥満患者に安全に使用することができる治療薬はほとんどない。
非アルコール性脂肪性肝疾患を処置するための薬物治療では、薬物療法は、非アルコール性脂肪性肝疾患を悪化させる機構、例えば、インスリン抵抗性、酸化ストレス、アポトーシス、炎症性サイトカインなどに作用し、非アルコール性脂肪性肝疾患の進行を抑制する。これらの中で、抗糖尿病薬は、脂肪肝の発症に対する一般的な病態生理学的状態を改善することにより、脂肪肝を改善する効果ならびに血糖低下効果があることが公知である。しかし、これまでのところ、脂肪性肝疾患の処置を適応として承認されている薬物はないため、有効な治療薬の開発に対してまだ対処されていない医学的必要性がある。
一方、現在注目されているのはグルカゴン誘導体である。グルカゴンは、薬物処置、疾患、ホルモンまたは酵素欠乏などに起因して血糖値が低下し始めると膵臓で産生される。グルカゴンは、グリコーゲンを分解することによって肝臓を刺激してグルコースを放出し、血糖値を正常なレベルに上げる働きをする。血糖を上昇させる効果に加えて、グルカゴンは、食欲を抑制し、脂肪細胞のホルモン感受性リパーゼを活性化して脂肪の分解を促進し、それによって抗肥満効果を示すとも報告されている。そのようなグルカゴン誘導体の一つとして、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、糖尿病患者の高血糖を緩和するための治療薬としてまだ開発中の物質であり、インスリンの合成と分泌を促進し、グルカゴンの分泌を阻害し、胃内容排出を抑制し、グルコースの使用を促進し、食物摂取を抑制するように機能する。また、ＧＬＰ－１と約５０％のアミノ酸相同性を有する、トカゲ毒から作られたエキセンディン－４が、ＧＬＰ－１受容体を活性化して糖尿病患者の高血糖を軽減する働きをすることも公知である。しかし、肥満または糖尿病を処置するためのＧＬＰ－１受容体アゴニストは、嘔吐および悪心などの副作用を引き起こすという問題があると報告されている。
ＧＬＰ－１の代替物として、ＧＬＰ－１受容体とグルカゴン受容体の両方に結合することができるオキシントモジュリンが脚光を浴びている。オキシントモジュリンは、グルカゴンの前駆体（すなわち、プレグルカゴン）に由来するペプチドであり、ＧＬＰ－１による食物摂取を抑制する作用、肝臓での糖新生を阻害して血糖値を調節する作用、および満腹感を改善する作用を示し、グルカゴンの脂肪分解機能を有する。したがって、オキシントモジュリンは、抗糖尿病薬および抗肥満薬として高い可能性を有している。
オキシントモジュリンペプチドの二重の機能に基づいて、糖尿病や肥満を処置する薬物の開発のための研究が盛んに行われている。例えば、登録された韓国特許第９２５０１７号は、ヒトの過剰体重を処置するための経口投与、非経口投与、粘膜投与、直腸投与、皮下投与、または経皮投与のための医薬組成物を開示しており、これにはオキシントモジュリンが有効成分として含まれている。しかし、オキシントモジュリンを含む抗肥満薬は、生体内での半減期が短く、高用量で１日３回投与しても肥満に対して低レベルの治療効果を示すことが報告されている。
一方で、治療用ペプチドの生体内半減期の短さを克服して、高レベルの薬理効果を長期間にわたって保ち、それに応じて治療薬の効果を最大化する試みが進められている。米国特許第７，１４１，５４７号は、組換えＤＮＡ技術を使用するＧＬＰ－１およびその類似体とアルブミンの融合タンパク質を開示しており、米国特許第８，２７３，８５４号は、ＧＬＰ－１およびその類似体と免疫グロブリン断片（Ｆｃ）との融合タンパク質を開示している。これらの技術は、ペプチドの生体内半減期の短さを部分的に改善したが、人体に固有ではないタンパク質の投与によって引き起こされる免疫原性に関連する問題から解放されるものではない。結果として、この技術は、薬物を長期間投与すると、薬物の薬理効果が低下する可能性があるという欠点を有する。また、薬物の製造には大規模な細胞培養および精製システムが必要であるという追加の問題があり、さらに、薬物には組換えタンパク質の性質の観点から宿主細胞に由来する不純物が含まれている可能性があり、各バッチで完全に同じではない可能性があるため、薬物の品質を管理することが困難である場合がある。また、カルシトニンなどのジスルフィド結合を有するペプチドを使用する場合、ミスフォールディングのために収量が低下する可能性があるという欠点がある。さらに、薬物が非天然アミノ酸残基を有する場合、組換えタンパク質の製造方法によって薬物を製造することは困難である。
一方、米国特許第８，１１０，６６５号は、非ペプチド性ポリマーおよび免疫グロブリン断片（Ｆｃ）を使用してコンジュゲートを調製することによって短い半減期が改善されるペプチドを開示している。しかし、この特許は、生物活性ペプチド、非ペプチド性ポリマー、および免疫グロブリン断片を別々に生成し、ペプチド、ポリマー、および免疫グロブリン断片を一緒に組み合わせることを含む複雑な製造プロセスを記載しており、副生成物の残留、および収率の低下などの問題をもたらす。
一方、治療用ペプチドおよびタンパク質のＰＥＧ化は、生体内半減期を改善するための最も強力な医薬技術である。ペプチドおよびタンパク質のＰＥＧ化は、それらの分子量を増加させ、タンパク質分解部位を保護し、免疫原性部位をマスクするのに役立ち、その結果、薬物の生体内半減期が増加し、ペプチドおよびタンパク質の免疫原性が低下する。したがって、ＰＥＧ化技術は、ペプチド薬に関する問題を解決することにより、治療効果を高めるのに有効である。これらの利点により、ペプチドおよびタンパク質のＰＥＧ化は、薬物送達システムの治療効果を高める上で重要な役割を果たす。
しかし、ＰＥＧを使用する方法は、ＰＥＧ化がペプチド薬物の活性を低下させ、ＰＥＧの分子量が増加しているペプチドに対する反応性が悪いために低収率を生じるという欠点を有する。この点に関して、単純な製造プロセスと、高選択性の反応によるＰＥＧ化の方法が必要である。
そのため、肥満、糖尿病、または非アルコール性脂肪性肝疾患を処置するための治療薬として、嘔吐または悪心などの副作用がなく、食物摂取量を減少させる効果、インスリン分泌を向上させる効果、胃内容排出を抑制する効果、脂肪分解を促進する効果、トリグリセリド値を低下させる効果があり、調製方法を最適化することによって高収率で入手できる治療薬が求められている。
［先行技術文献］
［特許文献］
特許文献１：韓国特許第０９２５０１７号、表題「Ｏｘｙｎｔｏｍｏｄｕｌｉｎ ｆｏｒ
Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｅｘｃｅｓｓ Ｗｅｉｇｈｔ」
Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｅｘｃｅｓｓ Ｗｅｉｇｈｔ」
特許文献２：米国特許第７１４１５４７号、表題「Ａｌｂｕｍｉｎ Ｆｕｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ＧＬＰ－１ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ」
特許文献３：米国特許第８２７３８５４号、表題「ＧＬＰ－１ Ａｎａｌｏｇ Ｆｕｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」
特許文献４：米国特許第８１１０６６５号、表題「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａｎ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ＦＣ Ｒｅｇｉｏｎ ａｓ ａ Ｃａｒｒｉｅｒ」
特許文献５：韓国特許第１６６５００９号、表題「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」
上記課題を解決するために、本発明者らは研究および努力を行って、肥満、糖尿病、または非アルコール性脂肪性肝疾患を処置するための治療薬として、安全であり、かつ、嘔吐または悪心などの副作用がなく、食物摂取量を減少させる効果、インスリン分泌を向上させる効果、胃内容排出を抑制する効果、脂肪分解を促進する効果、トリグリセリド値を低下させる効果がある治療薬を開発するとともに、治療薬を高収率で調製することのできる方法も開発し、下記一般式１で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを調製した。その結果、本発明者らは、ポリペプチドを含む組成物が、肥満、糖尿病、または非アルコール性脂肪性肝疾患を予防または処置する優れた効果があること、ならびにポリペプチドと非ペプチド性ポリマーとの部位特異的コンジュゲートが、ポリペプチドの生体内活性を維持しながらポリペプチドの血中半減期を増加させることによって、肥満、糖尿病、または非アルコール性脂肪性肝疾患を予防または処置する優れた効果があることを確認したため、本発明を完成させた。
［一般式１］
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３、
（式中、Ｒ１は、ヒスチジン、デスアミノ－ヒスチジル、Ｎ－ジメチル－ヒスチジル、β－ヒドロキシイミダゾプロピオニル、４－イミダゾアセチル、またはβ－カルボキシイミダゾプロピオニルであり；
Ｘ１は、欠失、グリシン、またはアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり；
Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ、ＥＱＡＡＫ、またはＥＥＡＶＫであり；かつ
Ｒ３は、欠失、システイン、リジン、またはメチオニンである）。
そのため、本発明の目的は、肥満、糖尿病、または非アルコール性脂肪性肝疾患を予防または処置するためのポリペプチドを含む医薬組成物を提供することである。
上記課題を解決するために、本発明の一つの例示的実施形態による医薬組成物は、下記一般式１で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。
［一般式１］
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３、
（式中、Ｒ１は、ヒスチジン、デスアミノ－ヒスチジル、Ｎ－ジメチル－ヒスチジル、β－ヒドロキシ－イミダゾ－プロピオニル、４－イミダゾアセチル、またはβ－カルボキシ－イミダゾ－プロピオニルであり；Ｘ１は、欠失、グリシン、またはアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり；Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ、ＥＱＡＡＫ、またはＥＥＡＶＫであり；かつ、Ｒ３は、欠失、システイン、リジン、またはメチオニンである）。
ポリペプチドは、非ペプチド性ポリマー、脂肪酸、コレステロール、抗体、抗体断片、アルブミンおよびその断片、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン、ＦｃＲｎ結合物質、糖類、エラスチン、ヘパリン、およびそれらの誘導体からなる群から選択されるいずれか１つまたはそれよりも多くと共有結合していてもよいし、ミクロスフェアを形成していてもよい。
Ｒ２にはグルタミン酸（Ｅ）およびリジン（Ｋ）が含まれ、このグルタミン酸およびリジンは一緒に、アミド結合を介して、ポリペプチドのαヘリックス構造に寄与し得る環を形成していてもよい。
非ペプチド性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸－グリコール酸（ＰＬＧＡ）、脂質ポリマー、キチン、ヒアルロン酸、およびそれらの組合せからなる群から選択されてよい。関連技術分野で公知の非ペプチド性ポリマーの誘導体、および先行技術の技術レベルで容易に調製され得る他の誘導体もまた、本発明の範囲内にある。
好ましくは、非ペプチド性ポリマーは、ポリエチレングリコールまたはその誘導体であってよい。
非ペプチド性ポリマーの分子量は、３，０００～１００，０００Ｄａであってよい。
この場合、ポリエチレングリコール誘導体は、メトキシポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコールＮ－ヒドロキシスクシンイミド、メトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、メトキシポリエチレングリコールマレイミド、ポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（ＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（メトキシＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、アクリレートポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（アクリレートＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、チオールポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（チオールＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、ヒドロキシスクシンイミジルポリエチレングリコール（ヒドロキシスクシンイミジルＰＥＧ）、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルカルボキシメチルエステル（ｍＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル）、アクリレートポリエチレングリコールスクシンイミジルカルボキシメチルエステル（アクリレートＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル）、ポリエチレングリコールスクシンイミジルカーボネート（ＰＥＧスクシンイミジルカーボネート）、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ＰＥＧプロピオンアルデヒド）、ポリエチレングリコールブチルアルデヒド（ＰＥＧブチルアルデヒド）、その誘導体、およびその誘導体の多分枝形態からなる群から選択される少なくとも１つであってよい。
ポリエチレングリコールまたはその誘導体は、直鎖状であっても分枝状であってもよい。
本医薬組成物は、肥満、糖尿病、および非アルコール性脂肪性肝疾患からなる群から選択される１またはそれよりも多くの疾患を予防または処置するために使用することができる。
非アルコール性脂肪性肝疾患には、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、および肝臓癌からなる群から選択される１またはそれよりも多くの疾患が含まれ得る。
本発明のもう一つの例示的実施形態による医薬組成物の調製方法には、非ペプチド性ポリマーと、下記一般式１で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチドとを混合して互いに反応させることが含まれる。
［一般式１］
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３、
（式中、Ｒ１は、ヒスチジン、デスアミノ－ヒスチジル、Ｎ－ジメチル－ヒスチジル、β－ヒドロキシ－イミダゾ－プロピオニル、４－イミダゾアセチル、またはβ－カルボキシ－イミダゾ－プロピオニルであり；Ｘ１は、欠失、グリシン、またはアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり；Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ、ＥＱＡＡＫ、またはＥＥＡＶＫであり；かつ、Ｒ３は、欠失、システイン、リジン、またはメチオニンである）。
非ペプチド性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸－グリコール酸（ＰＬＧＡ）、脂質ポリマー、キチン、ヒアルロン酸、およびそれらの組合せからなる群から選択されてよい。関連技術分野で公知の非ペプチド性ポリマーの誘導体、および先行技術の技術レベルで容易に調製され得る他の誘導体もまた、本発明の範囲内にある。
好ましくは、非ペプチド性ポリマーは、ポリエチレングリコールまたはその誘導体であってよい。
この場合、ポリエチレングリコール誘導体は、メトキシポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコールＮ－ヒドロキシスクシンイミド、メトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、メトキシポリエチレングリコールマレイミド、ポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（ＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（メトキシＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、アクリレートポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（アクリレートＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、チオールポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（チオールＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、ヒドロキシスクシンイミジルポリエチレングリコール（ヒドロキシスクシンイミジルＰＥＧ）、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルカルボキシメチルエステル（ｍＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル）、アクリレートポリエチレングリコールスクシンイミジルカルボキシメチルエステル（アクリレートＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル）、ポリエチレングリコールスクシンイミジルカーボネート（ＰＥＧスクシンイミジルカーボネート）、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ＰＥＧプロピオンアルデヒド）、ポリエチレングリコールブチルアルデヒド（ＰＥＧブチルアルデヒド）、その誘導体、およびその誘導体の多分枝形態からなる群から選択される少なくとも１つであってよい。
非ペプチド性ポリマーとポリペプチドを互いに反応させるための混合は、ポリペプチドと非ペプチド性ポリマーを１：１～１：５のモル比で反応させることを含んでよい。
非ペプチド性ポリマーとポリペプチドを互いに反応させるための混合は、ｐＨ４．０～９．０で行われてよい。
非ペプチド性ポリマーとポリペプチドを互いに反応させるための混合において、反応時間は、０．５～２４時間の範囲であってよい。
本医薬組成物は、肥満、糖尿病、および非アルコール性脂肪性肝疾患からなる群から選択される１またはそれよりも多くの疾患を予防または処置するために使用することができる。
非アルコール性脂肪性肝疾患には、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、および肝臓癌からなる群から選択される１またはそれよりも多くの疾患が含まれ得る。
本発明のもう一つの例示的実施形態による、肥満、糖尿病、および非アルコール性脂肪性肝疾患からなる群から選択される１またはそれよりも多くの疾患を予防または処置する方法には、医薬組成物を被験体に投与することが含まれる。
本発明による医薬組成物は、ポリペプチドを含むことができるため、食物摂取量を減少させる効果、インスリン分泌を向上させる効果、胃内容排出を抑制する効果、脂肪分解を促進する効果、トリグリセリド値を低下させる効果がある。
また、本発明による医薬組成物は、ポリペプチドを含むことができるため、嘔吐または悪心などの副作用を低減することができる。
さらに、本発明による医薬組成物は、ポリペプチドと高度に選択性かつ反応性である非ペプチド性ポリマーを含むことができるため、高い収率で調製することができる。
さらに、本発明による医薬組成物は、ポリペプチドおよび非ペプチド性ポリマーを含むコンジュゲートを含むことができるので、生体内半減期が長くなり、低用量で投与しても肥満に高い治療効果がある可能性があり、また、血糖を正常値に維持することができるように血糖値を低下させる効果、およびトリグリセリド値を効果的に低下させる効果がある可能性がある。
本発明は、下記一般式１で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを提供する。
［一般式１］
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３、
（式中、Ｒ１は、ヒスチジン、デスアミノ－ヒスチジル、Ｎ－ジメチル－ヒスチジル、β－ヒドロキシイミダゾプロピオニル、４－イミダゾアセチル、またはβ－カルボキシイミダゾプロピオニルであり；
Ｘ１は、欠失、グリシン、またはアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり；
Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ、ＥＱＡＡＫ、またはＥＥＡＶＫであり；かつ
Ｒ３は、欠失、システイン、リジン、またはメチオニンである）。
本発明は、肥満、糖尿病、および非アルコール性脂肪性肝疾患からなる群から選択される疾患の予防または処置に使用するための、下記一般式１で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを提供する。
［一般式１］
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３、
（式中、Ｒ１は、ヒスチジン、デスアミノ－ヒスチジル、Ｎ－ジメチル－ヒスチジル、β－ヒドロキシイミダゾプロピオニル、４－イミダゾアセチル、またはβ－カルボキシイミダゾプロピオニルであり；
Ｘ１は、欠失、グリシン、またはアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり；
Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ、ＥＱＡＡＫ、またはＥＥＡＶＫであり；かつ
Ｒ３は、欠失、システイン、リジン、またはメチオニンである）。
本発明は、下記一般式１で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む医薬組成物を提供する。
［一般式１］
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３、
（式中、Ｒ１は、ヒスチジン、デスアミノ－ヒスチジル、Ｎ－ジメチル－ヒスチジル、β－ヒドロキシイミダゾプロピオニル、４－イミダゾアセチル、またはβ－カルボキシイミダゾプロピオニルであり；
Ｘ１は、欠失、グリシン、またはアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり；
Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ、ＥＱＡＡＫ、またはＥＥＡＶＫであり；かつ
Ｒ３は、欠失、システイン、リジン、またはメチオニンである）。
本発明は、肥満、糖尿病、および非アルコール性脂肪性肝疾患からなる群から選択される疾患を予防または処置するための上記一般式１で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む医薬組成物を提供する。
本明細書中で言及されるアミノ酸は、下記表１に記載されているようにＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ命名規則に従って省略されている。
一般式１において、Ｒ１は、好ましくはポリペプチドのＮ末端のヒスチジンであるが、本発明はそれに限定されない。
Ｘ１は、好ましくはグリシンまたはＡｉｂ、より好ましくはＡｉｂである。この場合、Ｘ１は、ポリペプチドの化学安定性を高めることができる限り、特に限定されない。
また、Ｘ１は、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）に耐性を有し、それによって酵素安定性を高めることができる限り、好ましい。
Ｒ２は、好ましくはＥＱＡＡＫまたはＥＥＡＶＫ、より好ましくはＥＱＡＡＫであるが、本発明はそれに限定されない。
Ｒ２にはグルタミン酸（Ｅ）およびリジン（Ｋ）が含まれ、このグルタミン酸およびリジンは好ましくは一緒に、アミド結合を介して環を形成するが、本発明はそれに限定されない。したがって、ポリペプチドのアミノ酸配列の２つの残基がアミド結合を介して共有結合環（ｃｏｖａｌｅｎｔ ｒｉｎｇ）を形成する場合、共有結合環は、生体内安定性を高め、グルカゴン受容体またはグルカゴン誘導体受容体に結合する能力を改善することができる。また、共有結合環は、ポリペプチドのαヘリックス構造に寄与し得る。
Ｒ３は、生体内半減期または生体内での持続可能性を向上させるために、物質に結合する可能性のあるポリペプチドのＣ末端である。この場合、Ｒ３は好ましくはシステインであるが、本発明はそれに限定されない。
ポリペプチドは、配列番号１（配列番号１：ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ）に記載されるアミノ酸配列に対して７０％～９０％の配列相同性を有し得る。
ここで、配列番号１に記載されるアミノ酸配列は、天然グルカゴンのアミノ酸配列の一部または全部と同一であり、天然グルカゴンは、グリコーゲンおよびインスリンの分解を促進し、抗肥満効果を示すことが報告されている。しかし、天然グルカゴンは溶解性が低く、中性ｐＨで沈殿するため、治療薬としての使用は限られている。
すなわち、配列番号１に記載されるアミノ酸配列に対して７０％～９０％の配列相同性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドは、グルカゴン誘導体またはオキシントモジュリン誘導体であり得る。この場合、オキシントモジュリン誘導体は、グルカゴン前駆体（例えば、プレグルカゴン）から作製されるペプチドである。
好ましくは、ポリペプチドは、配列番号１に記載されるアミノ酸配列に対して７３％～９０％、より好ましくは７５％～９０％の配列相同性を有し得るが、本発明はそれに限定されない。
本明細書において、「相同性」という用語は、野生型アミノ酸配列および野生型核酸配列との類似性の程度を指す。この場合、利用可能な比較プログラムを使用して、これらの配列間の相同性比較が行われる。市販のコンピュータープログラムを使用して、２またはそれよりも多くの配列間の相同性をパーセンテージ（％）として計算することができる。相同性（％）は、隣接する配列について計算することができる。ペプチドをコードするポリヌクレオチドをベクターに挿入し、ペプチドを発現させることにより、大量のペプチドを確保することができる。
本明細書において、「ペプチド」という用語は、２またはそれよりも多くのα－アミノ酸がペプチド結合を介して結合されている化合物を指す。
一方、ポリペプチドは、非ペプチド性ポリマー、脂肪酸、コレステロール、抗体、抗体断片、アルブミンおよびその断片、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン、ＦｃＲｎ結合物質、糖類、エラスチン、ヘパリン、およびそれらの誘導体からなる群から選択されるいずれか１つまたはそれよりも多くと共有結合していてもよいし、ミクロスフェアを形成していてもよい。
非ペプチド性ポリマーは、ポリペプチドに共有結合していることが好ましいが、本発明はそれに限定されない。
ポリペプチドは、前述の物質と共有結合するか、またはミクロスフェアを形成するため、血中安定性を高める効果、腎臓への薬物放出を遅らせる効果、および受容体に対する親和性の変化を誘発する効果がある。
ポリペプチドは、ポリペプチドが非ペプチド性ポリマーに共有結合している場合に、生体内半減期を向上させ、生体内保持時間を延長させることができる。この場合、非ペプチド性ポリマーとポリペプチドとの間の結合部位は、非ペプチド性ポリマーの官能基 およびポリペプチドのアミノ酸配列に応じて変化する可能性がある。好ましくは、結合部位は、非ペプチド性ポリマーがポリペプチドのＣ末端に重合されているか、またはそれが高い反応速度のために高収率で調製され得る限り、特に限定されない。
非ペプチド性ポリマーがポリペプチドに結合している場合、マレイミド基を有する非ペプチド性ポリマーは、ポリペプチドのＣ末端システインのスルフヒドリル（－ＳＨ）基を用いてポリペプチドに結合していてもよく、または、スクシンイミド誘導体を有する非ペプチド性ポリマーは、ポリペプチドのリジン（Ｋ）のアミン基を用いてポリペプチドに結合していてもよい。
非ペプチド性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸－グリコール酸（ＰＬＧＡ）、脂質ポリマー、キチン、ヒアルロン酸、およびそれらの組合せからなる群から選択されてよい。好ましくは、非ペプチド性ポリマーはポリエチレングリコールまたはその誘導体であるが、本発明はそれに限定されない。関連技術分野で公知の非ペプチド性ポリマーの誘導体、および先行技術の技術レベルで容易に調製され得る他の誘導体もまた、本発明の範囲内にある。
ポリエチレングリコール誘導体は、メトキシポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコールＮ－ヒドロキシスクシンイミド、メトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、メトキシポリエチレングリコールマレイミド、ポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（ＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（メトキシＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、アクリレートポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（アクリレートＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、チオールポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（チオールＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、ヒドロキシスクシンイミジルポリエチレングリコール（ヒドロキシスクシンイミジルＰＥＧ）、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルカルボキシメチルエステル（ｍＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル）、アクリレートポリエチレングリコールスクシンイミジルカルボキシメチルエステル（アクリレートＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル）、ポリエチレングリコールスクシンイミジルカーボネート（ＰＥＧスクシンイミジルカーボネート）、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ＰＥＧプロピオンアルデヒド）、ポリエチレングリコールブチルアルデヒド（ＰＥＧブチルアルデヒド）、その誘導体、およびその誘導体の多分枝形態からなる群から選択される少なくとも１つであってよい。好ましくは、ポリエチレングリコール誘導体は、直鎖状メトキシポリエチレングリコールマレイミド、二分枝メトキシポリエチレングリコールマレイミド、または三分枝メトキシポリエチレングリコールマレイミド、より好ましくは三分枝メトキシポリエチレングリコールマレイミドである。
本明細書で使用され得るポリエチレングリコールまたはその誘導体は、直鎖状または分枝状、好ましくは二分枝または三分枝状、さらに好ましくは三分枝状である。
非ペプチド性ポリマーの分子量は、３，０００～１００，０００Ｄａ、好ましくは２０，０００～７０，０００Ｄａ、より好ましくは４０，０００～６０，０００Ｄａであってよい。非ペプチド性ポリマーの分子量がこの分子量範囲内にある場合、非ペプチド性ポリマーはポリペプチドに結合して、結果として得られるコンジュゲートの溶解性を高め、コンジュゲートの生体内保持時間を延長することができる。
したがって、本発明による医薬組成物は、ポリペプチドに結合した非ペプチド性ポリマーを有するコンジュゲートを含むため、生体内安定性を高め、生体内半減期を延長することができる。
また、本発明による医薬組成物は、ポリペプチドを含むコンジュゲート、またはポリペプチドと非ペプチド性ポリマーを含むコンジュゲートを含むため、肥満、糖尿病、および非アルコール性脂肪性肝疾患からなる群から選択される１またはそれよりも多くの疾患を予防または処置する目的で医薬組成物に使用することができる。
また、本発明による、ポリペプチドを含むかまたはポリペプチドと非ペプチド性ポリマーを含むコンジュゲートを含む医薬組成物は、インスリン分泌の欠乏またはインスリン感受性の低下によって引き起こされる疾患を予防または処置する目的で医薬組成物に使用することができる。
インスリン分泌の欠乏またはインスリン感受性の低下によって引き起こされる疾患には、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、および糖尿病性合併症が含まれ得る。
また、本発明による、ポリペプチドを含むかまたはポリペプチドと非ペプチド性ポリマーを含むコンジュゲートを含む医薬組成物は、高脂血症、心血管疾患、動脈硬化、脂質関連代謝症候群などの疾患を予防、改善、または処置する目的で医薬組成物として使用することができる。
また、本発明による、ポリペプチドを含むかまたはポリペプチドと非ペプチド性ポリマーを含むコンジュゲートを含む医薬組成物は、肝臓癌、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、および非アルコール性脂肪肝などの肝臓病を予防、改善、または処置する目的で医薬組成物として使用することができる。
本発明の組成物が医薬として使用される場合、ポリペプチドを含む医薬組成物は、経口または非経口投与用の以下のさまざまな剤形に製剤化することができ、その後に臨床的に投与されるが、本発明はそれに限定されない。
経口投与用の製剤には、例えば、錠剤、丸剤、硬／軟カプセル剤、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤、トローチなどが含まれる。有効成分に加えて、これらの製剤は、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸およびそれらのマグネシウム塩またはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール）を含む。錠剤は、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリジンなどの結合剤も含んでよく、必要に応じてデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩などの崩壊剤、または発泡性混合物、および／または吸収剤、着色剤、香味剤、および甘味剤を含んでもよい。
ポリペプチドを含む医薬組成物は、非経口的に投与することができる。この場合、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、鼻腔内スプレー、粘膜を介した鼻腔または腸への投与、吸入による投与、または胸腔内注射などの方法によって行われる。
この場合、非経口投与用の製剤への調製を可能にするために、ポリペプチドを安定剤または緩衝液と混合して、溶液または懸濁液を調製することができ、それをアンプルまたはバイアルの単位剤形に調製することができる。組成物は、無菌であってよく、かつ／あるいは防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化促進剤（ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、浸透圧調節のための塩および／または緩衝液、および他の治療上有用な物質などのアジュバントを含んでいてもよい。この場合、組成物は、混合、造粒、またはコーティング方法などの従来法に従って製剤化されてよい。
本発明によるポリペプチドを含む医薬組成物を人体に投与する量は、患者の年齢、体重、性別、投与様式、健康状態、および疾患の重症度に応じて変化することがある。例えば、医薬組成物は、医師または薬剤師の判断に従って、０．００１～２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口または非経口投与の経路によって投与されてよい。
また、本発明は、ポリペプチドおよび非ペプチド性ポリマーを含むコンジュゲートを含む医薬組成物を調製する方法を提供する。
まず、医薬組成物を調製する方法では、ポリペプチドは、上記のように一般式１で表されるアミノ酸配列を有する。また、非ペプチド性ポリマーは上記の通りであるため、ポリペプチドおよび非ペプチド性ポリマーの詳細な説明は省略される。
具体的には、医薬組成物を調製する方法は、非ペプチド性ポリマーとポリペプチドを混合して互いに反応させることを含む。この場合、ポリペプチドと非ペプチド性ポリマーは、１：１から１：５のモル比で反応し得、その結果、ポリペプチドと非ペプチド性ポリマーは、１：１のモル比で互いに結合することができる。この場合、混合は、好ましくは１：１～１：２のモル比、より好ましくは１：１．２のモル比で行われるが、本発明はそれに限定されない。このモル比の範囲内で混合を行うと、コンジュゲートは、高収率で得ることができ、これによりポリペプチドおよび非ペプチド性ポリマーを含む高純度コンジュゲートを調製することが可能になる。
本発明の一つの例示的実施形態によれば、コンジュゲートは、非ペプチド性ポリマーをポリペプチドのＣ末端に共有結合させることによっても調製することができる。例えば、コンジュゲートは、非ペプチド性ポリマーとして、マレイミド基を有するメトキシポリエチレングリコール、ポリペプチドとして、そのＣ末端にシステインを有するポリペプチドを使用して、高い反応性で調製することもでき、したがって高収率であり、血中半減期を延長することができる。
非ペプチド性ポリマーとポリペプチドを互いに反応させるための混合は、ｐＨ４．０～９．０、好ましくはｐＨ５．５～７．５で行うことができるが、本発明はそれに限定されない。このｐＨ範囲外で混合を行うと、収率が低下することになる。例えば、マレイミド基を有するメトキシポリエチレングリコールを非ペプチド性ポリマーとして使用し、そのＣ末端にシステインを有するポリペプチドをポリペプチドとして使用すると、混合はｐＨ６～８で行うことが好ましい。ポリペプチドとメトキシポリエチレングリコールをこのｐＨ範囲内で反応させると、ポリペプチドのアミン基による副反応を引き起こすことなく、マレイミドの開環現象などの副反応を抑制することができる。
コンジュゲートは、非ペプチド性ポリマーとポリペプチドを混合して互いに反応させる際の収率が８５～９５％であるため、このプロセスは非常に高い収率のために経済的に実現可能であり、再現性が高い。したがって、このプロセスは医薬品を調製するために効果的に使用されるであろう。
非ペプチド性ポリマーとポリペプチドを互いに反応させる混合において、反応時間は、０．５～２４時間、または１～２４時間の範囲、好ましくは２時間であり得るが、本発明はそれに限定されない。反応時間が０．５時間未満である場合、収率は低くなり、純度は低下することになる。一方、反応時間が２４時間を超えると、ポリペプチドが分解される場合があり、長い処理時間のために経済効果が低下する場合がある。
また、非ペプチド性ポリマーとポリペプチドを互いに反応させる混合において、温度は、０～１００℃、好ましくは４～４０℃の範囲であり得るが、本発明はそれに限定されない。また、ポリペプチドまたは非ペプチド性ポリマーに化学変化がない限り、温度は特に限定されない。
非ペプチド性ポリマーとポリペプチドを互いに反応させる混合において、ポリペプチドと非ペプチド性ポリマーの各々は、同じまたは異なる溶媒を用いて溶解することができる。好ましくは、溶媒は、緩衝液、アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはそれらの混合物であるが、本発明はそれに限定されない。また、溶媒は、関連技術で容易に使用され得る溶媒を含む。
本発明は、ポリペプチドを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む、肥満、糖尿病、および非アルコール性脂肪性肝疾患からなる群から選択される１またはそれよりも多くの疾患を予防または処置する方法を提供する。
また、本発明は、ポリペプチドを含む医薬組成物をヒト以外の被験体に投与することを含む、肥満、糖尿病、および非アルコール性脂肪性肝疾患からなる群から選択される１またはそれよりも多くの疾患を予防または処置する方法を提供する。
以下、本発明は、本発明が属する技術分野の常識を有する者が本発明を容易に実施することができるように、添付の図面を参照して詳細に説明される。しかし、本発明はさまざまな形態で具体化され得るが、この文脈で限定することを意図していないことを理解されたい。本明細書全体を通して、同様の参照数字は、同様の要素を参照している。
実施例１
システインを導入したポリペプチド（分子量：３，５０９Ｄａ；配列番号２：
）。
）。
ここで、配列番号２のアミノ酸配列中で、下線を引き太字で強調した残基は、その残基間で共有結合環が形成されていることを表す。
調製例１：ポリペプチドおよび非ペプチド性ポリマーを含むコンジュゲートの合成
ポリペプチドおよび非ペプチド性ポリマーを含むコンジュゲートを調製するために、システインがＣ末端領域（３０位）に導入されたポリペプチド（分子量：３，５０９Ｄａ；配列番号２：
）をポリペプチドとして使用した。
）をポリペプチドとして使用した。
一方、下記表２に記載されているようにマレイミド活性化モノメトキシＰＥＧ（ｍＰＥＧ－ＭＡＬ、日油（日本））を非ペプチド性ポリマーとして使用した。
実施例２から７のコンジュゲートを調製するために、下記表２に記載されているポリペプチドを調製した。この場合、各ポリペプチドをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ｍＰＥＧ－ＭＡＬを５０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６）に溶解した。
表２に収載される配列番号２～４のアミノ酸配列中、下線を引き太字で強調した２つの残基は、その間に共有結合環が形成されている残基を指す。
ポリペプチドと非ペプチド性コンジュゲートを、１：１．２のモル比で混合し、室温で２時間反応させた。反応が完了した後、０．８ｍＬ／分の流量でＴＳＫ ＳＰ－５ＰＷカラム（７．５×７５ｍｍ、東ソー、日本）を使用するイオン交換クロマトグラフィーによって反応溶液を分離した。分離は、２８０ｎｍのＵＶ波長でモニターした。ＰＥＧ化ポリペプチドを、移動相として２０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ４）（移動相Ａ）および１Ｍ塩化ナトリウム溶液（２０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ４）中）（移動相Ｂ）を使用する直線勾配法を使用して分離した。ＨＰＬＣを行ってＰＥＧ化ポリペプチドの純度を評価した（図１参照）。次に、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析計を使用してＰＥＧ化ポリペプチドの分子量を測定した（図２参照）。また、クロマトグラフィー分離プロセス中に得たクロマトグラムから、実施例２～７のコンジュゲートの収率を、ポリペプチドに対するコンジュゲートの面積比として計算した。結果を表３に示す。
表３に示すように、コンジュゲートが９０％またはそれよりも高い収率で調製されていることが確認された。したがって、本発明による医薬組成物を調製する方法は、ペプチドとの反応性が高いためにコンジュゲートを高収率で得ることができるため、治療薬を調製するのに有効に使用することができるという利点があり、さらに、簡単な調製プロセスに起因して、この方法は経済的に実現可能であり再現性が高いという利点がある。
実験例１：実施例２のインビトロ活性の測定
肥満、糖尿病、および非アルコール性脂肪性肝疾患に対する実施例２のコンジュゲートの予防または治療効果を調べるために、ＧＬＰ－１（グルカゴン誘導体）受容体およびグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）を発現する細胞株を使用してこの実験を行った。
ＧＬＰ－１受容体に対する活性を決定するために、ヒトグルカゴンＧＬＰ－１受容体を発現するＨＥＫ２９３／ＣＲＥ－Ｌｕｃ細胞をＧｅｎＳｃｒｉｐｔより購入して使用した。細胞を９６ウェルプレートに５×１０４細胞／ウェルで播種し、次に、実施例１のポリペプチド（０．００１～３００ｎＭ）、実施例２のコンジュゲート（０．００１～３００ｎＭ）、天然グルカゴン（配列番号１：ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ、０．０１３～３００ｎＭ）、およびＧＬＰ－１（配列番号６：ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ、０．００１～３００ｎＭ）で各ウェルを処理した。その後、細胞をＣＯ２インキュベーター内で３７℃の温度条件下で４時間インキュベートした。続いて、生成されたｃＡＭＰ（ルシフェラーゼレポーター）の量をＯｎｅ－Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定してＧＬＰ－１受容体に関するＥＣ５０値を計算した。結果を以下の表４に示す。
次に、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）に対する活性を決定するために、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社のｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ（商標）ｅＸｐｒｅｓｓ ＧＣＧＲ ＣＨＯ－Ｋ１ ＧＰＣＲアッセイキットを使用した。ヒトグルカゴン受容体を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を使用して９６ウェルプレートに３×１０４細胞／ウェルの密度で播種した。その後、実施例１のポリペプチド（０．０１３～３００ｎＭ）、実施例２のコンジュゲート（０．０１３～３００ｎＭ）、天然グルカゴン（０．０１５～３３．３３ｎＭ）、およびＧＬＰ－１（０．００１～３０．００ｎＭ）で各ウェルを処理し、次いで細胞をＣＯ２インキュベーター内で３７℃の温度条件下で３０分間インキュベートした。次に、生成されたｃＡＭＰの量を測定してグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）に関するＥＣ５０値を計算した。結果を以下の表４に示す。
表４に示すように、ＧＬＰ－１はＧＬＰ－１受容体に対して高い活性を示したが、グルカゴン受容体に対する活性は非常に低く、測定できなかった。一方、天然グルカゴンはグルカゴン受容体に対して非常に高い活性を示したが、ＧＬＰ－１受容体に対しては低い活性を示した。これらの結果に基づいて、この実験方法は選択性が高いことが確認された。
一方、実施例１のポリペプチドは、ＧＬＰ－１受容体に対して０．１３のＥＣ５０値を有し、その値はＧＬＰ－１の値とほぼ同一であることが確認された。このことは、実施例１のポリペプチドがＧＬＰ－１受容体に対して非常に高い活性を示したこと、および実施例１のポリペプチドがグルカゴン受容体に対しても活性を有していたことを示している。また、動物実験を使用して、実施例１のポリペプチドは抗肥満効果があることが確認された。
また、実施例２のコンジュゲートは、実施例１のポリペプチドと比較して、ＧＬＰ－１受容体およびグルカゴン受容体に対して同様の活性を保持していることが確認された。ポリペプチドは、一般に、非ペプチド性ポリマー（例えば、ＰＥＧ）がポリペプチドに結合している場合には、結合前と比較して受容体に対する活性が有意に低下し、一方、実施例２のコンジュゲートは、非ペプチド性ポリマーをポリペプチドに結合させた場合でさえ、受容体に対する活性の低下が少ないことが確認された。このことは、実施例２のコンジュゲートが、高い活性を維持すると同時に生体内半減期の延長を示したことを示している。
そのため、本発明による医薬組成物は、グルカゴン受容体およびＧＬＰ－１受容体に対して優れた活性を有し、したがって、抗糖尿病効果および抗肥満効果、ならびに、食欲を抑制し、インスリン分泌を促進し、脂肪細胞の脂肪分解を促進することによるトリグリセリド低下効果があることが確認された。
実験例２：実施例２の生体内活性の測定１
肥満または糖尿病に対する実施例２のコンジュゲートの予防または治療効果を調べるために、実施例２のコンジュゲートをＣ５７ＢＬ／６マウスに投与して食物摂取量、血糖、および体重の変化を測定した。結果を表５に示す。
まず、６０％の高脂肪食を正常なＣ５７ＢＬ／６マウス（約６週齢）に約２４週間与え、マウスの体重を平均約５０ｇに増加させることによって肥満動物モデルを作製した。その後、実施例２のコンジュゲートを２０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で隔日１回２週間皮下注射により投与した。陽性対照として、ＧＬＰ－１アゴニストである「リラグルチド」も１００ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で１日１回２週間皮下注射により投与した。薬物を投与した２週間の間、所定の時点で隔日１回、食物摂取量、血糖、および体重を測定した。結果を以下の表５に示す。
この場合、体重および血糖は、投与前（０日目）の１００％を基準として百分率（％）で表した。
この場合、非処置群とは、実施例２のコンジュゲートの代わりにＰＢＳを投与するマウスの群を指す。
表５に示すように、非処置群は２週間で約４０ｇの餌を摂取したのに対し、実施例２のコンジュゲートを投与したマウス群は約１８ｇの餌を摂取し、その累積食物摂取量は非処置群と比較して半分以上減少した。食物摂取量は、陽性対照および実施例２のコンジュゲートが投与されたマウス群では類似していた。
一方、体重変化のパターンを経時的に参照すると、投与時点（０日目）で観察された体重と比較して、非治療群では体重の変化は観察されず、陽性対照では、投与前に観察された体重と比較して体重が約１５％減少し、リラグルチドの肥満に対する予防または治療効果が不十分であったことを示している。その一方で、実施例２のコンジュゲートを投与したマウス群では、投与前に測定した体重と比較して、体重は著しく減少し、６１％となった。
また、血糖変化のパターンを経時的に参照すると、投与前に測定された血糖値と比較して、血糖値が約８０％低下したことが明らかになり、実施例２のコンジュゲートは血糖値を低下させる効果があるが、陽性対照は血糖を低下させる効果が不十分であったことを示している。
これらの結果に基づいて、体重減少に対する実施例２のコンジュゲートの効果は、体内のエネルギー代謝の増加ならびに食物摂取量の単純な減少によってもたらされた効果であったことが分かる。本発明による医薬組成物は、食物摂取量を減少させる効果、胃内容排出を抑制する効果、および脂肪分解を促進する効果があった。
実験例３：実施例２の生体内活性の測定２
この実験は、実験例２と同じ方法で行い、その後、腹腔内グルコース負荷試験（ｉｐＧＴＴ）を用いてマウスモデルで耐糖能を評価した。
実験例２と同じ方法で２週間の薬物投与が完了した後、２ｇ／ｋｇのグルコースを腹腔内投与し、時間経過（０、１５、３０、６０、９０、および１２０分）に伴う血糖の変化を測定した。結果を以下の表６に示す。
表６に示すように、薬物を２週間投与した後に得られた結果から、グルコースの投与に起因して非処置群では血糖値が急激に上昇した後に低下したが、実施例２のコンジュゲートを投与したマウス群では血糖の上昇は有意に低下したことが確認された。したがって、実施例２のコンジュゲートの耐糖能は、非処置群と比較して増加したことが確認された。また、実施例２のコンジュゲートを投与したマウス群では、陽性対照と比較して、血糖の上昇が小さかったことが明らかになった。
実験例４：実施例２の生体内活性の測定３
糖尿病に対する実施例２のコンジュゲートの予防または治療効果を評価するために、実施例２のコンジュゲートを約７週齢のＢＫＳ．Ｃｇ－＋Ｌｅｐｒｄｂ／＋Ｌｅｐｒｄｂ／ＯｌａＨｓｄマウス（ｄｂ／ｄｂマウス）に投与し、血糖および体重の変化を経時的に測定した。
まず、実施例２のコンジュゲートを、７週齢のｄｂ／ｄｂマウスに２０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で隔日１回１２日間、皮下注射により投与した。薬物を投与した１２日間の間、薬物投与後に隔日１回、血糖および体重の変化を測定した。結果を以下の表７に示す。
次に、腹腔内グルコース負荷試験（ｉｐＧＴＴ）を行うために、１２日の薬物投与後に２ｇ／ｋｇのグルコースを腹腔内投与し、時間経過（０、１５、３０、６０、９０、および１２０分）に伴う血糖の変化を測定した。結果を表８に示す。平均血糖値の長期的な変化の程度を決定するために、薬物投与後に糖化ヘモグロビン値（ＨｂＡ１ｃ）も測定した。結果を図３に示す。
表７に示すように、実施例２のコンジュゲートを投与したマウス群では、非処置群と比較して体重減少が観察されたことが確認された。また、高レベルの血糖が非処置群で２週間維持されたのに対し、実施例２のコンジュゲートを投与したマウス群では血糖値が低下したことが確認された。
表８に示すように、実施例２のコンジュゲートを投与したマウス群が、非処置群よりも高い耐糖能を示したことも明らかになった。
また、図３に示すように、実施例２のコンジュゲートを投与することにより糖化ヘモグロビン値が有意に低下したことも明らかになり、実施例２のコンジュゲートの投与によって血糖が着実に低レベルで維持されていることが示された。
実験例５：実施例２の生体内活性の測定４
実施例２のコンジュゲートの投与濃度および投与回数の肥満に対する予防または治療効果を調べるために、実施例２のコンジュゲートをＣ５７ＢＬ／６マウスに投与し、食物摂取量と体重の変化を経時的に測定した。
まず、６０％の高脂肪食を正常なＣ５７ＢＬ／６マウス（約６週齢）に約２４週間与え、マウスの体重を平均で約５０ｇに増加させることによって肥満動物モデルを作製した。その後、下記表９に記載されているように、実施例２のコンジュゲートを各群に２週間投与した。２週間後、マウスの最終体重を測定した。結果を図４に示す。
図４に示すように、実施例２のコンジュゲートの体重減少に対する効果は、実施例２のコンジュゲートを増加した用量で投与するほど顕著であり、実施例２のコンジュゲートを低用量の２０ｎｍｏｌ／ｋｇで投与しても、体重減少に対する効果が著しいことが明らかになった。したがって、実施例２のコンジュゲートが用量依存的応答を示すことが確認された。また、実施例２のコンジュゲートの投与間隔が週１回に延びても、実施例２のコンジュゲートは体重減少に対して同じ効果があることが確認された。したがって、本発明による肥満を予防または処置するための医薬組成物は、生体内半減期が長く、低用量で投与された場合でも、肥満に対して高レベルの治療効果を示すことが可能であった。
実験例６：実施例２および６の生体内活性の測定５
異なるアミノ酸配列を有する実施例２および６のコンジュゲートの肥満または糖尿病に対する予防または治療効果を調べるために、６０％の高脂肪食を正常なＣ５７ＢＬ／６マウス（約６週齢）に約２４週間与え、マウスの体重を平均で約５０ｇに増加させることによって肥満動物モデルを作製した。その後、実施例２または６のコンジュゲートの各々を２０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で隔日１回２週間皮下注射により投与した。対照として、実施例のコンジュゲートの代わりにＰＢＳを投与した。実施例２または６のコンジュゲートが投与された２週間の間、血糖の変化を経時的に測定した。結果を図５に示す。また、腹腔内グルコース負荷試験（ｉｐＧＴＴ）を行うために、２週間の薬物投与後に２ｇ／ｋｇのグルコースを腹腔内投与し、時間経過（０、１５、３０、６０、９０、および１２０分）に伴う血糖の変化を測定した。結果を図６に示す。
図５に示すように、実施例２または６のコンジュゲートを投与したマウスでは、対照と比較して血糖値が低下したが、ＰＢＳを投与した対照では血糖値が上昇したことが明らかになった。
図６に示すように、対照では、投与されたグルコースのために血糖値が急激に上昇し、その後低下したが、実施例２または６のコンジュゲートを２週間投与したマウスでは、対照と比較して血糖の上昇が有意に低下したことが明らかになった。これらの結果に基づいて、実施例２および６のコンジュゲートの耐糖能は、対照の耐糖能と比較して増加したことが確認された。
したがって、図５および６に示されるように、本発明によるポリペプチドを含む医薬組成物は、肥満および糖尿病に対して予防または治療効果があることが確認された。
実験例７：実施例２の生体内活性の測定６
実施例２のコンジュゲートの非アルコール性脂肪性肝疾患に対する予防または治療効果を調べるために、実施例２のコンジュゲートを非アルコール性脂肪性肝疾患の動物モデルに投与し、血清コレステロール値および肝臓重量の変化を調べ、肝生検を行った。結果を図７～９に示す。
具体的には、まず、６０％の高脂肪食を正常なＣ５７ＢＬ／６マウス（約６週齢）に約２４週間与え、マウスの体重を平均で約５０ｇに増加させることによって非アルコール性脂肪性肝疾患の実験動物モデルを作製した。その後、実施例２のコンジュゲートを２０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で隔日１回２週間皮下注射により投与した。対照として、ＧＬＰ－１アゴニストである「リラグルチド」も１００ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で１日１回２週間皮下注射により投与した。薬物を２週間投与した後、血液をマウスから採取して血清コレステロール濃度を測定し、肝臓を摘出し、秤量し、パラフィンに包埋した後、ミクロトームで薄切した。その後、ヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）を用いて肝生検を行った。
血清コレステロール値および肝臓重量を測定した図７および８を参照すると、実施例２のコンジュゲートを投与したマウスでは、ＰＢＳを投与した非処置群と比較して、血清コレステロール値および肝臓重量が有意に低下し、また、陽性対照（すなわちリラグルチド処置群）と比較しても低下していることが確認された。また、図９に示される肝生検の結果を参照すると、実施例２のコンジュゲートを投与したマウスの群では、ＰＢＳを投与した非処置群と比較して、肝臓脂肪症が有意に減少し、また、陽性対照（すなわちリラグルチド処置群）と比較しても減少していたことが分かる。
したがって、本発明による非アルコール性脂肪性肝疾患を予防または処置するための医薬組成物は、非アルコール性脂肪性肝疾患の動物モデルにおいて、肝臓重量、血清コレステロール値、および肝臓脂肪症を低下させるため、非アルコール性脂肪性肝疾患の予防および処置に有効であることが明らかになった。
実験例８：実施例２の生体内活性の測定７
実施例２のコンジュゲートの非アルコール性脂肪性肝疾患に対する予防または治療効果を調べるために、実施例２のコンジュゲートを非アルコール性脂肪性肝疾患の動物モデルに投与し、血清コレステロール値、肝臓重量、および肝臓トリグリセリドの変化を測定した。結果を図１０～１２に示す。
まず、非アルコール性脂肪性肝疾患の実験動物モデルを、４０％の高脂肪、２０％のフルクトース、および２％のコレステロールを含む高トランス脂肪酸食を、正常なＣ５７ＢＬ／６マウス（約６週齢）に約１６週間与えることによって作製した。その後、実施例２のコンジュゲートを２０ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で３日に１回４週間皮下注射により投与した。陽性対照として、ＧＬＰ－１アゴニストである「リラグルチド」も５３ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で１日１回４週間皮下注射により投与した。４週間の実験が終了した後、血清コレステロール値、肝臓重量、および肝臓トリグリセリド（肝臓ＴＧ）を測定した。
血清コレステロール値、肝臓重量、および肝臓ＴＧを測定した図１０～１２を参照すると、実施例２のコンジュゲートを投与したマウスでは、生理食塩水を投与した非処置群と比較して、血清コレステロール値、肝臓重量、および肝臓トリグリセリドが有意に低下した、また、陽性対照（すなわちリラグルチド処置群）と比較しても低下していることが分かる。したがって、本発明による非アルコール性脂肪性肝疾患を予防または処置するための医薬組成物は、非アルコール性脂肪性肝疾患の動物モデルにおいて、肝臓重量、血清コレステロール、および肝臓トリグリセリドを低下させるため、非アルコール性脂肪性肝疾患の予防および処置に有効であることが明らかになった。
実験例９：実施例２の生体内活性の測定８
実験例８と同じ方法で実験を行った後、肝生検を行ってＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）を測定して非アルコール性脂肪性肝疾患への予防または治療効果を調べた。実験例８と同じ方法で実験を行い、実施例２のコンジュゲートを４週間投与した後、マウス肝臓を摘出し、パラフィンに包埋した後、ミクロトームで薄切した。その後、ヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色およびオイルレッドＯ染色を行った。
結果として、図１３および１４に示されるように、４週間の投与後の肝臓組織像およびＮＡＳの結果は、実施例２のコンジュゲートを投与したマウスでは、生理食塩水を投与した非処置群および陽性対照（すなわち、リラグルチド処置群）と比較して、肝臓脂肪症およびＮＡＳが有意に減少したことを示した。したがって、本発明による非アルコール性脂肪性肝疾患を予防または処置するための医薬組成物は、非アルコール性脂肪性肝疾患の動物モデルにおいて、肝臓脂肪症を低下させ、ＮＡＳを減少させるため、非アルコール性脂肪性肝疾患の予防または処置に有効であることが明らかになった。
本発明の好ましい実施形態は本明細書の上文に詳細に記載されているが、関連技術分野の当業者に分かる、本明細書で教示される基本的な発明的概念の多くの変形および／または改変は、それでも、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内にあることが理解されるべきである。
本発明によるポリペプチドを含む医薬組成物は、嘔吐または悪心などの副作用がなく、食物摂取量を減少させ、インスリン分泌を向上させ、胃内容排出を抑制し、脂肪分解を促進し、トリグリセリド値を低下させる効果があるため、肥満、糖尿病、または非アルコール性脂肪性肝疾患の安全な予防または処置に有用である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下の一般式１：
［一般式１］
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３（配列番号７～９）、
（式中、Ｒ１は、ヒスチジン、デスアミノ－ヒスチジル、Ｎ－ジメチル－ヒスチジル、β－ヒドロキシ－イミダゾ－プロピオニル、４－イミダゾアセチル、またはβ－カルボキシ－イミダゾ－プロピオニルであり；
Ｘ１は、欠失、グリシン、またはアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり；
Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ（配列番号１０）、ＥＱＡＡＫ（配列番号１１）、またはＥＥＡＶＫ（配列番号１２）であり；かつ、
Ｒ３は、欠失、システイン、リジン、またはメチオニンである）
で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチド。
（項目２）
以下の一般式１：
［一般式１］
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３（配列番号７～９）、
（式中、Ｒ１は、ヒスチジン、デスアミノ－ヒスチジル、Ｎ－ジメチル－ヒスチジル、β－ヒドロキシ－イミダゾ－プロピオニル、４－イミダゾアセチル、またはβ－カルボキシ－イミダゾ－プロピオニルであり；
Ｘ１は、欠失、グリシン、またはアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり；
Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ（配列番号１０）、ＥＱＡＡＫ（配列番号１１）、またはＥＥＡＶＫ（配列番号１２）であり；かつ、
Ｒ３は、欠失、システイン、リジン、またはメチオニンである）
で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む医薬組成物。
（項目３）
前記ポリペプチドが、非ペプチド性ポリマー、脂肪酸、コレステロール、抗体、抗体断片、アルブミンおよびその断片、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン、ＦｃＲｎ結合物質、糖類、エラスチン、ヘパリン、およびそれらの誘導体からなる群から選択されるいずれか１つまたはそれよりも多くと共有結合しているかまたはミクロスフェアを形成している、項目２に記載の医薬組成物。
（項目４）
Ｒ２がグルタミン酸（Ｅ）およびリジン（Ｋ）を含み、前記グルタミン酸および前記リジンが一緒に、アミド結合を介して環を形成している、項目２に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記非ペプチド性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸－グリコール酸（ＰＬＧＡ）、脂質ポリマー、キチン、ヒアルロン酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目２に記載の医薬組成物。
（項目６）
前記非ペプチド性ポリマーがポリエチレングリコールまたはその誘導体である、項目３に記載の医薬組成物。
（項目７）
前記非ペプチド性ポリマーの分子量が３，０００～１００，０００Ｄａである、項目６に記載の医薬組成物。
（項目８）
前記ポリエチレングリコール誘導体が、メトキシポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコールＮ－ヒドロキシスクシンイミド、メトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、メトキシポリエチレングリコールマレイミド、ポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（ＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（メトキシＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、アクリレートポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（アクリレートＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、チオールポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（チオールＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、ヒドロキシスクシンイミジルポリエチレングリコール（ヒドロキシスクシンイミジルＰＥＧ）、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルカルボキシメチルエステル（ｍＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル）、アクリレートポリエチレングリコールスクシンイミジルカルボキシメチルエステル（アクリレートＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル）、ポリエチレングリコールスクシンイミジルカーボネート（ＰＥＧスクシンイミジルカーボネート）、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ＰＥＧプロピオンアルデヒド）、ポリエチレングリコールブチルアルデヒド（ＰＥＧブチルアルデヒド）、その誘導体、およびその誘導体の多分枝形態からなる群から選択される少なくとも１つである、項目６に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記ポリエチレングリコールまたはその誘導体が直鎖状または分枝状である、項目６に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記医薬組成物が肥満を予防または処置するために使用される、項目２に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記医薬組成物が糖尿病を予防または処置するために使用される、項目２に記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記医薬組成物が非アルコール性脂肪性肝疾患を予防または処置するために使用される、項目２に記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、および肝臓癌からなる群から選択される１つまたはそれよりも多くの疾患を含む、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１４）
医薬組成物を調製する方法であって、前記医薬組成物が、
以下の一般式１で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチド；および
非ペプチド性ポリマーを含むコンジュゲート
を含み、前記方法が、
前記非ペプチド性ポリマーと前記ポリペプチドを混合して互いに反応させるステップを含む方法：
［一般式１］
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３（配列番号７～９）、
（式中、Ｒ１は、ヒスチジン、デスアミノ－ヒスチジル、Ｎ－ジメチル－ヒスチジル、β－ヒドロキシ－イミダゾ－プロピオニル、４－イミダゾアセチル、またはβ－カルボキシ－イミダゾ－プロピオニルであり；
Ｘ１は、欠失、グリシン、またはアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり；
Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ（配列番号１０）、ＥＱＡＡＫ（配列番号１１）、またはＥＥＡＶＫ（配列番号１２）であり；かつ、
Ｒ３は、欠失、システイン、リジン、またはメチオニンである）。
（項目１５）
Ｒ２がグルタミン酸（Ｅ）およびリジン（Ｋ）を含み、前記グルタミン酸および前記リジンが一緒に、アミド結合を介して環を形成している、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記非ペプチド性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸－グリコール酸（ＰＬＧＡ）、脂質ポリマー、キチン、ヒアルロン酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記非ペプチド性ポリマーがポリエチレングリコールまたはその誘導体である、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記ポリエチレングリコール誘導体が、メトキシポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコールＮ－ヒドロキシスクシンイミド、メトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、メトキシポリエチレングリコールマレイミド、ポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（ＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（メトキシＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、アクリレートポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（アクリレートＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、チオールポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（チオールＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、ヒドロキシスクシンイミジルポリエチレングリコール（ヒドロキシスクシンイミジルＰＥＧ）、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルカルボキシメチルエステル（ｍＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル）、アクリレートポリエチレングリコールスクシンイミジルカルボキシメチルエステル（アクリレートＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル）、ポリエチレングリコールスクシンイミジルカーボネート（ＰＥＧスクシンイミジルカーボネート）、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ＰＥＧプロピオンアルデヒド）、ポリエチレングリコールブチルアルデヒド（ＰＥＧブチルアルデヒド）、その誘導体、およびその誘導体の多分枝形態からなる群から選択される少なくとも１つである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記非ペプチド性ポリマーと前記ポリペプチドを互いに反応させるための前記混合が、前記ポリペプチドと前記非ペプチド性ポリマーを１：１～１：５のモル比で反応させることを含む、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
前記非ペプチド性ポリマーと前記ポリペプチドを互いに反応させるための前記混合が、ｐＨ４．０～９．０で行われる、項目１４に記載の方法。
（項目２１）
前記非ペプチド性ポリマーと前記ポリペプチドを互いに反応させるための前記混合において、前記反応時間が０．５～２４時間の範囲内である、項目１４に記載の方法。
（項目２２）
前記医薬組成物が肥満を予防または処置するために使用される、項目１４に記載の方法。
（項目２３）
前記医薬組成物が糖尿病を予防または処置するために使用される、項目１４に記載の方法。
（項目２４）
前記医薬組成物が非アルコール性脂肪性肝疾患を予防または処置するために使用される、項目１４に記載の方法。
（項目２５）
前記非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、および肝臓癌からなる群から選択される１またはそれよりも多くの疾患を含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
肥満、糖尿病、および非アルコール性脂肪性肝疾患からなる群から選択される１またはそれよりも多くの疾患を予防または処置する方法であって、
項目２に定義される医薬組成物を被験体に投与するステップを含む方法。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下の一般式１：
［一般式１］
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３（配列番号７～９）、
（式中、Ｒ１は、ヒスチジン、デスアミノ－ヒスチジル、Ｎ－ジメチル－ヒスチジル、β－ヒドロキシ－イミダゾ－プロピオニル、４－イミダゾアセチル、またはβ－カルボキシ－イミダゾ－プロピオニルであり；
Ｘ１は、欠失、グリシン、またはアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり；
Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ（配列番号１０）、ＥＱＡＡＫ（配列番号１１）、またはＥＥＡＶＫ（配列番号１２）であり；かつ、
Ｒ３は、欠失、システイン、リジン、またはメチオニンである）
で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチド。
（項目２）
以下の一般式１：
［一般式１］
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３（配列番号７～９）、
（式中、Ｒ１は、ヒスチジン、デスアミノ－ヒスチジル、Ｎ－ジメチル－ヒスチジル、β－ヒドロキシ－イミダゾ－プロピオニル、４－イミダゾアセチル、またはβ－カルボキシ－イミダゾ－プロピオニルであり；
Ｘ１は、欠失、グリシン、またはアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり；
Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ（配列番号１０）、ＥＱＡＡＫ（配列番号１１）、またはＥＥＡＶＫ（配列番号１２）であり；かつ、
Ｒ３は、欠失、システイン、リジン、またはメチオニンである）
で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む医薬組成物。
（項目３）
前記ポリペプチドが、非ペプチド性ポリマー、脂肪酸、コレステロール、抗体、抗体断片、アルブミンおよびその断片、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン、ＦｃＲｎ結合物質、糖類、エラスチン、ヘパリン、およびそれらの誘導体からなる群から選択されるいずれか１つまたはそれよりも多くと共有結合しているかまたはミクロスフェアを形成している、項目２に記載の医薬組成物。
（項目４）
Ｒ２がグルタミン酸（Ｅ）およびリジン（Ｋ）を含み、前記グルタミン酸および前記リジンが一緒に、アミド結合を介して環を形成している、項目２に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記非ペプチド性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸－グリコール酸（ＰＬＧＡ）、脂質ポリマー、キチン、ヒアルロン酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目２に記載の医薬組成物。
（項目６）
前記非ペプチド性ポリマーがポリエチレングリコールまたはその誘導体である、項目３に記載の医薬組成物。
（項目７）
前記非ペプチド性ポリマーの分子量が３，０００～１００，０００Ｄａである、項目６に記載の医薬組成物。
（項目８）
前記ポリエチレングリコール誘導体が、メトキシポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコールＮ－ヒドロキシスクシンイミド、メトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、メトキシポリエチレングリコールマレイミド、ポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（ＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（メトキシＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、アクリレートポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（アクリレートＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、チオールポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（チオールＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、ヒドロキシスクシンイミジルポリエチレングリコール（ヒドロキシスクシンイミジルＰＥＧ）、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルカルボキシメチルエステル（ｍＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル）、アクリレートポリエチレングリコールスクシンイミジルカルボキシメチルエステル（アクリレートＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル）、ポリエチレングリコールスクシンイミジルカーボネート（ＰＥＧスクシンイミジルカーボネート）、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ＰＥＧプロピオンアルデヒド）、ポリエチレングリコールブチルアルデヒド（ＰＥＧブチルアルデヒド）、その誘導体、およびその誘導体の多分枝形態からなる群から選択される少なくとも１つである、項目６に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記ポリエチレングリコールまたはその誘導体が直鎖状または分枝状である、項目６に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記医薬組成物が肥満を予防または処置するために使用される、項目２に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記医薬組成物が糖尿病を予防または処置するために使用される、項目２に記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記医薬組成物が非アルコール性脂肪性肝疾患を予防または処置するために使用される、項目２に記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、および肝臓癌からなる群から選択される１つまたはそれよりも多くの疾患を含む、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１４）
医薬組成物を調製する方法であって、前記医薬組成物が、
以下の一般式１で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチド；および
非ペプチド性ポリマーを含むコンジュゲート
を含み、前記方法が、
前記非ペプチド性ポリマーと前記ポリペプチドを混合して互いに反応させるステップを含む方法：
［一般式１］
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３（配列番号７～９）、
（式中、Ｒ１は、ヒスチジン、デスアミノ－ヒスチジル、Ｎ－ジメチル－ヒスチジル、β－ヒドロキシ－イミダゾ－プロピオニル、４－イミダゾアセチル、またはβ－カルボキシ－イミダゾ－プロピオニルであり；
Ｘ１は、欠失、グリシン、またはアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり；
Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ（配列番号１０）、ＥＱＡＡＫ（配列番号１１）、またはＥＥＡＶＫ（配列番号１２）であり；かつ、
Ｒ３は、欠失、システイン、リジン、またはメチオニンである）。
（項目１５）
Ｒ２がグルタミン酸（Ｅ）およびリジン（Ｋ）を含み、前記グルタミン酸および前記リジンが一緒に、アミド結合を介して環を形成している、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記非ペプチド性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸－グリコール酸（ＰＬＧＡ）、脂質ポリマー、キチン、ヒアルロン酸、およびそれらの組合せからなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記非ペプチド性ポリマーがポリエチレングリコールまたはその誘導体である、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記ポリエチレングリコール誘導体が、メトキシポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコールＮ－ヒドロキシスクシンイミド、メトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、メトキシポリエチレングリコールマレイミド、ポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（ＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（メトキシＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、アクリレートポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（アクリレートＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、チオールポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート（チオールＰＥＧスクシンイミジルプロピオネート）、ヒドロキシスクシンイミジルポリエチレングリコール（ヒドロキシスクシンイミジルＰＥＧ）、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルカルボキシメチルエステル（ｍＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル）、アクリレートポリエチレングリコールスクシンイミジルカルボキシメチルエステル（アクリレートＰＥＧスクシンイミジルカルボキシメチルエステル）、ポリエチレングリコールスクシンイミジルカーボネート（ＰＥＧスクシンイミジルカーボネート）、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド（ＰＥＧプロピオンアルデヒド）、ポリエチレングリコールブチルアルデヒド（ＰＥＧブチルアルデヒド）、その誘導体、およびその誘導体の多分枝形態からなる群から選択される少なくとも１つである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記非ペプチド性ポリマーと前記ポリペプチドを互いに反応させるための前記混合が、前記ポリペプチドと前記非ペプチド性ポリマーを１：１～１：５のモル比で反応させることを含む、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
前記非ペプチド性ポリマーと前記ポリペプチドを互いに反応させるための前記混合が、ｐＨ４．０～９．０で行われる、項目１４に記載の方法。
（項目２１）
前記非ペプチド性ポリマーと前記ポリペプチドを互いに反応させるための前記混合において、前記反応時間が０．５～２４時間の範囲内である、項目１４に記載の方法。
（項目２２）
前記医薬組成物が肥満を予防または処置するために使用される、項目１４に記載の方法。
（項目２３）
前記医薬組成物が糖尿病を予防または処置するために使用される、項目１４に記載の方法。
（項目２４）
前記医薬組成物が非アルコール性脂肪性肝疾患を予防または処置するために使用される、項目１４に記載の方法。
（項目２５）
前記非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、および肝臓癌からなる群から選択される１またはそれよりも多くの疾患を含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
肥満、糖尿病、および非アルコール性脂肪性肝疾患からなる群から選択される１またはそれよりも多くの疾患を予防または処置する方法であって、
項目２に定義される医薬組成物を被験体に投与するステップを含む方法。
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３（配列番号７～９）、
Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ（配列番号１０）、ＥＱＡＡＫ（配列番号１１）、またはＥＥＡＶＫ（配列番号１２）であり；かつ
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３（配列番号７～９）、
（式中、Ｒ１は、ヒスチジン、デスアミノ－ヒスチジル、Ｎ－ジメチル－ヒスチジル、β－ヒドロキシ－イミダゾ－プロピオニル、４－イミダゾアセチル、またはβ－カルボキシ－イミダゾ－プロピオニルであり；Ｘ１は、欠失、グリシン、またはアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり；Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ（配列番号１０）、ＥＱＡＡＫ（配列番号１１）、またはＥＥＡＶＫ（配列番号１２）であり；かつ、Ｒ３は、欠失、システイン、リジン、またはメチオニンである）。
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３（配列番号７～９）、
（式中、Ｒ１は、ヒスチジン、デスアミノ－ヒスチジル、Ｎ－ジメチル－ヒスチジル、β－ヒドロキシ－イミダゾ－プロピオニル、４－イミダゾアセチル、またはβ－カルボキシ－イミダゾ－プロピオニルであり；Ｘ１は、欠失、グリシン、またはアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）であり；Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ（配列番号１０）、ＥＱＡＡＫ（配列番号１１）、またはＥＥＡＶＫ（配列番号１２）であり；かつ、Ｒ３は、欠失、システイン、リジン、またはメチオニンである）。
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３（配列番号７～９）、
Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ（配列番号１０）、ＥＱＡＡＫ（配列番号１１）、またはＥＥＡＶＫ（配列番号１２）であり；かつ
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３（配列番号７～９）、
Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ（配列番号１０）、ＥＱＡＡＫ（配列番号１１）、またはＥＥＡＶＫ（配列番号１２）であり；かつ
Ｒ１－Ｘ１－ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ－Ｒ２－ＥＦＶＱＷＬＭＮＴ－Ｒ３（配列番号７～９）、
Ｒ２は、ＥＫＲＡＫ（配列番号１０）、ＥＱＡＡＫ（配列番号１１）、またはＥＥＡＶＫ（配列番号１２）であり；かつ
Ｒ２は、好ましくはＥＱＡＡＫ（配列番号１１）またはＥＥＡＶＫ（配列番号１２）、より好ましくはＥＱＡＡＫ（配列番号１１）であるが、本発明はそれに限定されない。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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