JP2023116748A - 眼疾患の処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、C5-C6シクロアルキル、5員もしくは6員不飽和炭素環または5員もしくは6員ヘテロ環、または(CH2)mR4であり
Xは、C、-O-、-N-または-S-であり;
Yは、-O-、-NHまたは-O-C1-C4アルキルであり;
nは、0~10の整数であり;
mは、0~5の整数であり;
R2およびR3は、独立してC1-C6アルキルであり;
R4は、ハロゲン、-CF3、-OR7または-NR7R8で置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたは5員もしくは6員不飽和炭素環またはヘテロ環であり、R7およびR8は、独立して水素またはC1-C6アルキルであり;
R5は、OH、NH2またはC5-C6シクロアルキル、5員もしくは6員不飽和炭素環またはヘテロ環であり、シクロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、ハロゲン、NH2、NO2、C1-C6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、OR7''、NR7R8またはCF3で置換されていてもよく;そして
R6は、H、またはヒドロキシもしくはC2-C10アルケニルで置換されていてもよいC1-C10アルキルであるか、またはR1と一緒になって-C2H2-である]
で示される構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、プロドラッグまたは溶媒和物を、処置を必要とする対象体に投与することを含む、眼疾患を処置するための方法を特徴とする。
[式中、
R1は、水素、アルキル、アルケニル、C5-C6シクロアルキル、5員もしくは6員不飽和炭素環または5員もしくは6員ヘテロ環;(CH2)m R4であり
Xは、C、-O-、-N-または-S-であり;
Yは、-O-、-NHまたは-O-C1-C4アルキルであり;
nは、0~10の整数であり;
mは、0~5の整数であり;
R2およびR3は、独立してC1-C6アルキルであり;
R4は、ハロゲン、-CF3、-OR7または-NR7R8で置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたは5員もしくは6員不飽和炭素環またはヘテロ環であり、R7およびR8は、独立して水素またはC1-C6アルキルであり;
R5は、OH、NH2またはC5-C6シクロアルキル、5員もしくは6員不飽和炭素環またはヘテロ環であり、シクロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、ハロゲン、NH2、NO2、C1-C6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、OR7、NR7R8またはCF3で置換されていてもよく;そして
R6は、H、またはヒドロキシもしくはC2-C10アルケニルで置換されていてもよいC1-C10アルキルであるか、またはR1と一緒になって-C2H2-である]
で示される構造を有する。
RPEの機能不全または細胞死のメカニズムは、様々な因子、例えば酸化的傷害、ブルッフ膜における変性変化および脈絡膜の脈管構造への損傷が関連し得る。異なるタイプの酸化ストレスは、RPE細胞におけるタンパク質への酸化的損傷の異なるパターンおよび生存能の喪失の異なるパターンをもたらす。
チアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド(MTT、純度≧97.5%)、ダルベッコリン酸緩衝食塩水(DPBS)、過酸化水素(H2O2、水中で50重量%溶液)、tert-ブチルヒドロペルオキシド(t-BHP、水中で70重量%溶液)、ヨウ素酸ナトリウム(NaIO3、純度≧99.5%)、アジ化ナトリウム(NaN3、純度≧99.5%)およびダルベッコ改変イーグル培地/ハムF12(DMEM/F12、1:1)はすべて、Sigma-Aldrich Chemical Co.(St. Louis, MO, USA)から購入した。ヒト網膜色素上皮(ARPE-19)細胞、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)、ウシ胎児血清(FBS)、血管細胞基礎培地および内皮細胞増殖キットは、ATCC(Manassas, VA, USA)から購入した。
ARPE-19細胞を、10%FBS、100単位/mlペニシリンGおよび100μg/ml硫酸ストレプトマイシンを添加したDMEM/F12培地において増殖させた。HUVECを、内皮細胞増殖キットを添加した血管細胞基礎培地において増殖させた。細胞を、5%CO2および95%空気下37℃の加湿インキュベーターにおいてインキュベートした。
MTTアッセイを用いて、ARPE-19細胞およびHUVECの生存率を測定した。2x105個のARPE-19細胞または5x104個のHUVECを96ウェルプレート(100μl/ウェル)に播種し、一晩増殖させた。陰性対照を、細胞を含まない100μl培地を加えることにより調製した。その後、細胞を、化合物I(0.03、0.1、0.3、1、3および10μg/ml)および/または酸化剤(NaIO3、H2O2、t-BHPおよびNaN3)を含む新鮮培地で12、24または72時間処理した(200μl/ウェル)。ビヒクル対照群をビヒクルで処理した。20μlのMTT(5 mg/ml)をウェルに加え、さらに4時間インキュベートした。インキュベート後、培地を捨て、100μlのDMSOを加えて、生細胞によりMTTから産生されるホルマザンを可溶化した。マイクロプレートリーダー(Bio-Rad Laboratories, Inc., CA)を用いて570 nmにて吸光度を測定した。細胞生存率を次式に従い計算した:細胞生存率(%)=(試験試料の吸光度-陰性対照の吸光度)/(ビヒクル対照の吸光度-陰性対照の吸光度)×100%。
細胞を一晩付着させ、その後、低酸素条件下化合物Iまたはビヒクルに72時間曝露した。低酸素条件(1%O2、5%CO2および94%N2)を、N2およびCO2ガス供給源を有するO2およびCO2コントローラー(Proox Model 110 and Pro CO2 model 120, Biospherix Ltd., Redfield, NY, USA)により温度および湿度が制御された環境Cチャンバーによって維持した。
すべてのデータを平均±S.E.Mで表した。スチューデントt検定を用いて、統計分析を行った。P<0.05の値は、統計学的に有意であるとみなした。
1.6.1 ARPE-19細胞およびHUVECにおける化合物Iの細胞毒性
BMXは、0.03μg/mlから1μg/mlまでARPE-19細胞およびHUVECの細胞増殖に影響を及ぼさないことを結果は示した。しかしながら、化合物Iは、10μg/mlの濃度においてARPE-19細胞およびHUVECの増殖をそれぞれ36%および47%有意に阻害した(P<0.01、図1Aおよび図1B)。
3μg/mlを除いて、化合物I(BMX)は、ARPE-19細胞の生存率を22%増加させ、化合物Iは、0.03μg/mlから10μg/mlまで低酸素条件においてARPE-19細胞に対して影響を及ぼさなかった(P<0.05、図2A)。10μg/mlの濃度において、化合物Iは、低酸素条件においてHUVECの生存率を98%有意に減少させた(P<0.01、図2B)。
10μg/mlの濃度において、化合物Iは、ARPE-19細胞およびHUVECの両方においてNaIO3誘発傷害の生存率を有意に増加させた(P<0.01、図3Aおよび図3B)。しかしながら、化合物Iは、0.03μg/mlから1μg/mlまでHUVECにおける300μg/ml NaIO3誘発傷害を逆転させ(P<0.01、図3B)。
3μg/mlおよび10μg/mlの濃度において、化合物Iは、ARPE-19細胞において400μMおよび600μM H2O2誘発傷害を回復させた(P<0.01、図4A)。しかしながら、10μg/ml化合物Iは、HUVECにおける200μMおよび400μM H2O2誘発傷害をそれぞれ41%および10%増加させた(図4B)。
化合物Iは、ARPE-19細胞におけるNaN3誘発傷害を有意に回復させた(図5A)。しかしながら、化合物Iは、0.03μg/mlからHUVECにおけるNaN3誘発傷害に影響を及ぼさなかった。10μg/ml化合物Iは、HUVECにおける0.3、1および3 mM NaN3誘発傷害をそれぞれ65%、52%および72%増加させた(P<0.01、図5B)。
化合物Iは、0.03μg/mlから10μg/mlまで、ARPE-19細胞における200μM t-BHP誘発傷害を元に戻した(図6A)。1μg/mlおよび3μg/mlの濃度において、化合物Iは、HUVECにおける200μM t-BHP誘発傷害をそれぞれ26%および28%回復させた(P<0.01、図6A)。しかしながら、10μg/ml化合物Iは、HUVECにおける50、100および200μM t-BHP誘発傷害をそれぞれ40%、20%および51%増加させた(P<0.01、図6B)。
結果として、大部分の必要とされる栄養素および酸素の供給を、正常レベルまたは正常に近いレベルで維持できるため、眼血流の改善は、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、緑内障および虚血性眼疾患において必須である。冠血管の血流は、2~8 ml/分/g組織で極めて高いが、脈絡膜の血流は、13 ml/分/g組織とさらに高い。眼血流の慢性的低下は、視野および視神経乳頭の悪化をもたらし、一方、45分超の急性虚血は、不可逆的失明を引き起こし得る。
0.5% Alcaineを商業的に購入した。20%滅菌高張食塩溶液を実験室で調製した。着色マイクロスフェアをE-Z Trac(Los Angeles, CA)から購入した。着色マイクロスフェアを、0.01%(v/v)のツイーン80を含有する食塩水で希釈して、マイクロスフェアが互いにくっつくのを防いだ。0.4ml中200万個のマイクロスフェアを各時点で注射した。
ウサギを筋肉内注射により35mg/kgケタミンおよび5mg/kg Balanzine(10%キシラジン)で麻酔した。開始用量の半分をその後1時間ごとに投与した。着色マイクロスフェアの注射のために右頚動脈を通して左心室にカニューレを挿入し、血液検体の採取のために大腿動脈にカニューレを挿入した。左眼を1滴のプロパカイン塩酸塩点眼液(Bausch & Lomb, Inc., Tampa, FL, USA)で処置した。40mmHgの生理食塩水圧力計に接続した針を左眼前房に直接挿入した。高眼圧症モデルは、正常値の約1/3に血流を減少させた。高眼圧症モデルを構築した30分後、50μlの10g/l化合物Iまたはビヒクル(30%HP-β-CD溶液)を左眼に局所点眼した。化合物Iまたはビヒクルでの処置後0、30、60および120分にて眼血流を着色マイクロスフェアにより測定した。各時点において、200万個のマイクロスフェアを参照として注射し、マイクロスフェアの注射後正確に1分間血液検体を大腿動脈から採取した。血液検体をヘパリン添加チューブに採取し、量を記録した。最後の血液サンプリング後、ウサギを100 mg/kgペントバルビタールナトリウムの注射で安楽死させた。左眼を摘出し、虹彩、毛様体、網膜および脈絡膜に切断した。すべての組織を計量した。
薬物点眼の120分後、すべての組織の血流は、1%化合物Iにより有意に増加した(図7)。しかしながら、薬物点眼の30分および60分後、毛様体および脈絡膜の血流は、著しく増加した(図7)。
糖尿病黄斑浮腫(DME)は、先進国における50歳超の人における視力喪失の最も一般的な原因である。不顕性炎症によるDMEの原因である糖尿病は、世界中で発生率および有病率が増加しており、先進国だけでなく発展途上国においても流行している。この合併症は、主にDRが原因であり、これは、視覚を害する状態がすでに発生しているときに、診断および処置すべきときより遅く頻繁に診断および処置される糖尿病の血管合併症である。DRは、網膜血管新生および黄斑浮腫により視覚を破壊する。DMEの病態生理学は、拡張した毛細血管、網膜微小動脈瘤、および周辺細胞の喪失を含み、最終的には血液網膜関門(BRB)の障害を伴う。BRBの崩壊は、細胞外空間への体液漏出をもたらし、これは、細胞レベルにおいて黄斑構造および機能を壊す。
16時間絶食後、体重200~220 gのSprague-Dawley雌性ラットに、10 mMクエン酸ナトリウム緩衝液(pH 4.5; Sigma-Aldrich、St. Louis, MD)中のストレプトゾトシン(STZ; Sigma-Aldrich、St. Louis, MD)の単回60 mg/kg腹腔内注射を投与した。対照ラットを絶食、緩衝液のみを投与した。STZ投与7日後に血中グルコースレベルが375 mg/dLより高いラットを糖尿病であるとみなした。体重および血中グルコースを毎週検出した。すべての実験を、Guide for the Care and Handling of Laboratory Animals(NIH Publication no. 85-23)に明記される規則に従い行った。処置のために、ラットに0.5%および1%化合物I点眼剤を点眼した。糖尿病作成後6週間、1日3回、1滴の点眼液をすべてのラットの両眼に点眼した。グルコースレベル決定後4週間、1日3回、0.5%および1%化合物Iまたはビヒクル溶液点眼剤で処置した。動物の世話および処置は、施設のガイドラインに従った。
非糖尿病ラットの体重は、3週間にわたって着実に増加したが、一方、糖尿病ラットの体重は、薬物処置の有無にかかわらず徐々に減少した(図8)。血中グルコースレベルに関して、糖尿病ラットは、薬物処置の有無にかかわらず着実に増加した(図9)。一方、非糖尿病での血中グルコースは、100 mg%で低いままであった。
グリア細胞線維性酸性タンパク質(GFAP)は、網膜ストレスの確立された指標である。正常な哺乳類網膜において、GFAPは、ミュラー細胞においてわずかに検出可能である。ストレスを受けると、活性化ミュラー細胞は、高レベルのGFAPを発現する。本研究において、GFAP発現の増加がミュラー細胞で実証され、これはミュラー細胞機能不全がSTZ誘発糖尿病網膜症に関連していることを示しており、これは本研究と一致する。ミュラー細胞機能不全は、グルタミン酸輸送異常を引き起こし、これはニューロン細胞に毒性がある。ニューロン機能不全または糖尿病網膜の細胞喪失は、部分的にミュラー細胞機能不全によるものであり得る。
4.1.1 動物
16時間絶食後、体重200~220 gのSprague-Dawley雌性ラットに、10 mMクエン酸ナトリウム緩衝液(pH 4.5; Sigma-Aldrich、St. Louis, MD)中のストレプトゾトシン(STZ; Sigma-Aldrich、St. Louis, MD)の単回60 mg/kg腹腔内注射を投与した。対照ラットを絶食させ、緩衝液のみを投与した。STZ投与7日後に血中グルコースレベルが375 mg/dLより高いラットを糖尿病であるとみなした。糖尿病のラットを、6週間、1日3回、1%化合物I、0.5%化合物Iまたはビヒクル点眼剤で処置した。
直前のセクションに記載のようにラットを屠殺した後、眼を摘出し、二等分した。網膜を眼杯から剥がし、直ちに、1μlのプロテイナーゼインヒビターカクテル(STZ; Sigma-Aldrich、St. Louis, MO)を含む0.3 mlの氷冷溶解緩衝液(STZ; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)でホモジナイズした。不溶性物質を12,000 gにて20分間遠心分離することにより除去した。製造業者の仕様書に従ってタンパク質アッセイキット(BCA、Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz、CA)を用いて、最終タンパク質濃度を決定した。ホモジネート(80μg)をNuPAGE Bis-Tris Mini Gels(Invitrogen Life Technologies, Grand Island, NY)により分離し、iBlot Gel transfer Device(Invitrogen Life Technologies, Grand Island, NY)によりニトロセルロース膜に移した。ニトロセルロース膜を、WesternBreeze(登録商標)Chromogenic Kit-Anti-Rabbit(Invitrogen Life Technologies, Grand Island, NY)の指示書に従ってBenchPro 4100 Card Processing Station(Invitrogen Life Technologies, Grand Island, NY)により処理した。用いた一次抗体は、それぞれ抗GFAP(1:200、Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)およびグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)(1:100)を用いた。抗ウサギIgG、AP結合抗体を、二次抗体として用いた。ウエスタンブロット試験の定量的評価のために、ニトロセルロース膜をスキャンし、分析ソフトウェア(Pro-gel Analyzer software, Media Cybernetics, Rockville, MD)を用いて光学密度を定量した。
前記のようにラットを屠殺した後、眼を摘出し、二等分し、網膜を眼杯から剥がし、直ちにRNA単離剤(RNeasy(登録商標)Plus Mini Kit, Qiagen, Valencia, CA)中でホモジナイズした。製造業者の手順に従って市販のキット(High-capacity reverse transcription kits, AB life technologies, Austin, TX)を用いることにより、第1鎖cDNAをmRNAから調製した。プライマーの配列を表1に示す。標準的な手順を用い蛍光検出色素(SYBR(登録商標)Green PCR Master Mix, AB life technologies, Austin, TX)をリアルタイム検出システム(iCycler, Bio-Rad)において用いて、96ウェルプレートにおいてリアルタイムPCRを行った。すべてのPCR反応物は、20μlの最終容量であり、蛍光色素/PCR混合物、最終濃度0.2μMのフォワードおよびリバースプライマーならびに1 ngのcDNAを含んでなる。PCRサイクルパラメーターは、次の通りであった:ポリメラーゼ活性化を90℃で50分間、95℃で15秒間、60℃で30秒間および72℃で1分間を40サイクル。次式に従って同一試料中のβ-アクチンハウスキーピング遺伝子のCTを標準化することにより、mRNAの量を計算した:平均β-アクチンCT(各マルチプレックスPCRを3回繰り返して行った)を平均標準的遺伝子CTから差し引いた;結果をΔCTで表した。このΔCTは、特異的であり、校正検体のΔCTと比較し得る。標的遺伝子のΔCTから対照ΔCTを差し引いたものは、ΔΔCTと称する。2-ΔΔCTを用いることにより、標的遺伝子の発現の相対的定量化(対照との比較)を決定した。
すべてのデータを平均±SDで表した。2群において正規分布したデータをスチューデントt検定で分析した。一対比較については、対応のあるt検定を2群間で用いた。P<0.05の値を統計学的に有意であるとみなした。
4.2.1 ウエスタンブロットアッセイ
STZの腹腔内注射の7週間後、糖尿病対照群の網膜のGFAPのタンパク質発現は、非糖尿病群と比較して有意に増加した(P<0.05)。糖尿病ラットに6週間、1日3回、1%化合物Iおよび0.5%化合物Iを点眼した後、網膜におけるGFAPタンパク質の発現は、糖尿病対照群と比較して有意に抑制された(P<0.05、図12および図13)。
GFAPの遺伝子発現を定量的リアルタイムPCRにより検出した。糖尿病ではない網膜が低レベルのGFAPを発現することを結果は示した(図16)。糖尿病の発症の6週間後、GFAPの遺伝子発現を有意に上方制御した。糖尿病対照群と比較して0.5%および1% 化合物Iでの処置によりGFAP発現を有意に下方制御した(図16)。
5.1 材料および方法
5.1.1 動物
雄性C57BL/6Jマウス(BioLASCO Taiwan Co.)をTaipei Medical University(TMU)の動物センター内で維持し、ARVO声明およびInstitutional Animal Care and Use Committee of TMUにより承認された実験手順(LAC-2017-0130)に従ってCNV試験を行った。CNVを作成するために、マウスをBalanzine(10%キシラジン)(10 mg/kg)およびケタミン(80 mg/kg)の注射により麻酔した。ブルッフ膜-脈絡膜の破裂は、視神経頭から約2乳頭直径離れた4つのスポットのCNVレーザー照射(leser burns)(0.1秒間、250 mW)を用いてレーザー光凝固術(Micron III system, Phoenix Research Laboratories, Pleasanton, CA)により行われた。マウスを無作為に3群に割当てた:(1)マウスはビヒクルのみでの処置を受けた;(2)マウスはCVNレーザー照射およびビヒクルのみでの処置を受けた;(3)マウスはCNVレーザー照射および7または28日間経口投与により全身送達される25 mg/kg/dのBMXでの処置を受けた。-7、7および28日目に、下記のようにフルオレセインナトリウムの腹腔内注射直後に、網膜血管造影データを得るために、眼底撮影法(FP)および眼底蛍光血管造影法(FFA)を麻酔下マウスに行った。
Micron III網膜画像化顕微鏡(Phoenix Research Laboratories, Pleasanton, CA)を用いて、C57BL/6マウスの基底における形態学的および病理学的変化を観察した。要約すると、マウスをケタミン(80mg/kg)およびキシラジン(10mg/kg)のIP注射により麻酔し、眼を0.125%アトロピンで散大させた。各マウスを顕微鏡プラットフォーム上の側面で保持し、右目を2% Methocelゲル(OmniVision, SA, Neuhausen, Switzerland)ですすいだ。カラーFPを行った後、フルオレセイン(10%; 0.05mL)をIP注射によるFFA試験のために用いた。その後、SteamPix 5TMソフトウェアを用いて連続画像を収集した。
Micron III(Phoenix Research Laboratories, Pleasanton, CA)網膜画像化顕微鏡のOCTモジュールを用いて、網膜層から画像を得た。同じ垂直軸に沿って5つの個々のbスキャンを平均化し、空間的に合わせることにより、網膜断面(右眼)の高解像度bスキャンを得た。さらなる分析のために、InSight XL(Phoenix Research Laboratories, San Ramon, CA, SA)を用いて、網膜層をセグメント化した。本研究に含まれるC57BL/6マウスにおいて3つの網膜層を定義し、測定した:内層(網膜神経線維層(RNFL)、神経節細胞層(GCL)および内網状層(IPL)を含む);中間層(内顆粒層(INL)、外網状層(OPL)、外顆粒層(ONL)、外境界膜(OLM)を含む);ならびに外層(光受容体および網膜色素上皮の内外節(IS/OS)を含む)。
結果を図17A~18Bに示す。BMX群の漏出領域は、有意に減少した(図17Aおよび18A)。また、FPおよびFFA画像によれば、レーザー損傷により生じる組織過形成は、BMX群において改善された(図17B(7日目)および18B(28日目))。
本発明は、以下の態様および実施態様を含む。
[1]
有効量の式A1:
R 1 は、水素、アルキル、アルケニル、C 5 -C 6 シクロアルキル、5員もしくは6員不飽和炭素環または5員もしくは6員ヘテロ環;(CH 2 )m R 4 であり
Xは、C、-O-、-N-または-S-であり;
Yは、-O-、-NHまたは-O-C 1 -C 4 アルキルであり;
nは、0~10の整数であり;
mは、0~5の整数であり;
R 2 およびR 3 は、独立してC 1 -C 6 アルキルであり;
R 4 は、ハロゲン、-CF 3 、-OR 7 または-NR 7 R 8 で置換されていてもよいC 5 -C 6 シクロアルキルまたは5員もしくは6員不飽和炭素環またはヘテロ環であり、R 7 およびR 8 は、独立して水素またはC 1 -C 6 アルキルであり;
R 5 は、OH、NH 2 またはC 5 -C 6 シクロアルキル、5員もしくは6員不飽和炭素環またはヘテロ環であり、シクロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、ハロゲン、NH 2 、NO 2 、C 1 -C 6 アルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、OR 7'' 、NR 7 R 8 またはCF 3 で置換されていてもよく;そして
R 6 は、H、またはヒドロキシもしくはC 2 -C 10 アルケニルで置換されていてもよいC 1 -C 10 アルキルであるか、またはR 1 と一緒になって-C 2 H 2 -である]
で示される構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、プロドラッグまたは溶媒和物を、処置を必要とする対象体に投与することを含む、眼疾患を処置するための方法。
[2]
眼疾患が、増殖性硝子体網膜症(PVR)、ブドウ膜炎、緑内障および加齢黄斑変性症(AMD)からなる群より選択される、[1]に記載の方法。
[3]
眼疾患が、糖尿病関連眼疾患である、[1]に記載の方法。
[4]
糖尿病関連眼疾患が、糖尿病網膜症(DR)および糖尿病黄斑浮腫(DME)からなる群より選択される、[3]に記載の方法。
[5]
化合物が、対象体の眼に局所投与されるか、または対象体に経口投与される、[1]に記載の方法。
[6]
化合物が、眼用軟膏剤、眼用ゲル剤、眼用クリーム剤または点眼剤に製剤化される、[1]に記載の方法。
[7]
化合物が、局所投与される、[5]に記載の方法。
[8]
化合物が、経口投与される、[5]に記載の方法。
[9]
化合物が、
である、[1]に記載の方法。
[10]
対象体において眼疾患を処置するための医薬の製造のための、式A1:
R 1 は、水素、アルキル、アルケニル、C 5 -C 6 シクロアルキル、5員もしくは6員不飽和炭素環または5員もしくは6員ヘテロ環;(CH 2 )m R 4 であり
Xは、C、-O-、-N-または-S-であり;
Yは、-O-、-NHまたは-O-C 1 -C 4 アルキルであり;
nは、0~10の整数であり;
mは、0~5の整数であり;
R 2 およびR 3 は、独立してC 1 -C 6 アルキルであり;
R 4 は、ハロゲン、-CF 3 、-OR 7 または-NR 7 R 8 で置換されていてもよいC 5 -C 6 シクロアルキルまたは5員もしくは6員不飽和炭素環またはヘテロ環であり、R 7 およびR 8 は、独立して水素またはC 1 -C 6 アルキルであり;
R 5 は、OH、NH 2 またはC 5 -C 6 シクロアルキル、5員もしくは6員不飽和炭素環またはヘテロ環であり、シクロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、ハロゲン、NH 2 、NO 2 、C 1 -C 6 アルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、OR 7'' 、NR 7 R 8 またはCF 3 で置換されていてもよく;そして
R 6 は、H、またはヒドロキシもしくはC 2 -C 10 アルケニルで置換されていてもよいC 1 -C 10 アルキルであるか、またはR 1 と一緒になって-C 2 H 2 -である]
で示される構造を有する化合物の使用。
[11]
眼疾患が、増殖性硝子体網膜症(PVR)、ブドウ膜炎、緑内障および加齢黄斑変性症(AMD)からなる群より選択される、[10]に記載の使用。
[12]
眼疾患が、糖尿病関連眼疾患である、[10]に記載の使用。
[13]
糖尿病関連眼疾患が、糖尿病網膜症(DR)および糖尿病黄斑浮腫(DME)からなる群より選択される、[12]に記載の使用。
[14]
医薬が、対象体の眼に局所投与されるか、または対象体に経口投与される、[10]に記載の使用。
[15]
医薬が、眼用軟膏剤、眼用ゲル剤、眼用クリーム剤または点眼剤の形態である、[10]に記載の使用。
[16]
医薬が、局所投与される、[14]に記載の使用。
[17]
医薬が、経口投与される、[14]に記載の使用。
[18]
化合物が、
である、[10]に記載の使用。
Claims (18)
- 有効量の式A1:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、C5-C6シクロアルキル、5員もしくは6員不飽和炭素環または5員もしくは6員ヘテロ環;(CH2)m R4であり
Xは、C、-O-、-N-または-S-であり;
Yは、-O-、-NHまたは-O-C1-C4アルキルであり;
nは、0~10の整数であり;
mは、0~5の整数であり;
R2およびR3は、独立してC1-C6アルキルであり;
R4は、ハロゲン、-CF3、-OR7または-NR7R8で置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたは5員もしくは6員不飽和炭素環またはヘテロ環であり、R7およびR8は、独立して水素またはC1-C6アルキルであり;
R5は、OH、NH2またはC5-C6シクロアルキル、5員もしくは6員不飽和炭素環またはヘテロ環であり、シクロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、ハロゲン、NH2、NO2、C1-C6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、OR7''、NR7R8またはCF3で置換されていてもよく;そして
R6は、H、またはヒドロキシもしくはC2-C10アルケニルで置換されていてもよいC1-C10アルキルであるか、またはR1と一緒になって-C2H2-である]
で示される構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、プロドラッグまたは溶媒和物を、処置を必要とする対象体に投与することを含む、眼疾患を処置するための方法。 - 眼疾患が、増殖性硝子体網膜症(PVR)、ブドウ膜炎、緑内障および加齢黄斑変性症(AMD)からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 眼疾患が、糖尿病関連眼疾患である、請求項1に記載の方法。
- 糖尿病関連眼疾患が、糖尿病網膜症(DR)および糖尿病黄斑浮腫(DME)からなる群より選択される、請求項3に記載の方法。
- 化合物が、対象体の眼に局所投与されるか、または対象体に経口投与される、請求項1に記載の方法。
- 化合物が、眼用軟膏剤、眼用ゲル剤、眼用クリーム剤または点眼剤に製剤化される、請求項1に記載の方法。
- 化合物が、局所投与される、請求項5に記載の方法。
- 化合物が、経口投与される、請求項5に記載の方法。
- 対象体において眼疾患を処置するための医薬の製造のための、式A1:
R1は、水素、アルキル、アルケニル、C5-C6シクロアルキル、5員もしくは6員不飽和炭素環または5員もしくは6員ヘテロ環;(CH2)m R4であり
Xは、C、-O-、-N-または-S-であり;
Yは、-O-、-NHまたは-O-C1-C4アルキルであり;
nは、0~10の整数であり;
mは、0~5の整数であり;
R2およびR3は、独立してC1-C6アルキルであり;
R4は、ハロゲン、-CF3、-OR7または-NR7R8で置換されていてもよいC5-C6シクロアルキルまたは5員もしくは6員不飽和炭素環またはヘテロ環であり、R7およびR8は、独立して水素またはC1-C6アルキルであり;
R5は、OH、NH2またはC5-C6シクロアルキル、5員もしくは6員不飽和炭素環またはヘテロ環であり、シクロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、ハロゲン、NH2、NO2、C1-C6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、OR7''、NR7R8またはCF3で置換されていてもよく;そして
R6は、H、またはヒドロキシもしくはC2-C10アルケニルで置換されていてもよいC1-C10アルキルであるか、またはR1と一緒になって-C2H2-である]
で示される構造を有する化合物の使用。 - 眼疾患が、増殖性硝子体網膜症(PVR)、ブドウ膜炎、緑内障および加齢黄斑変性症(AMD)からなる群より選択される、請求項10に記載の使用。
- 眼疾患が、糖尿病関連眼疾患である、請求項10に記載の使用。
- 糖尿病関連眼疾患が、糖尿病網膜症(DR)および糖尿病黄斑浮腫(DME)からなる群より選択される、請求項12に記載の使用。
- 医薬が、対象体の眼に局所投与されるか、または対象体に経口投与される、請求項10に記載の使用。
- 医薬が、眼用軟膏剤、眼用ゲル剤、眼用クリーム剤または点眼剤の形態である、請求項10に記載の使用。
- 医薬が、局所投与される、請求項14に記載の使用。
- 医薬が、経口投与される、請求項14に記載の使用。
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