JP2023096181A - がん治療のための多重特異性作用物質 - Google Patents
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Abstract
【課題】がん治療のための多重特異性作用物質の提供。【解決手段】本発明は、CD47を結合する1本のアームと、CD24に結合する第2のアームとを有する、多重特異性作用物質を提供する。本発明はまた、SIRPαに結合する1本のアームと、siglec-10に結合する第2のアームとを有する、多重特異性作用物質を提供する。本発明は、がんを有する患者を治療する方法であって、多重特異性作用物質を、患者に投与することを含む、方法を更に提供する。任意に、がんは、CD24及びCD47を発現する。任意に、多重特異性作用物質は、がん抗原に特異的に結合する第3の結合アームを更に含み、がんは、がん特異的抗原を発現する。任意に、がんは、腺がんである。任意に、がんは、リンパ腫である。任意に、本方法は、がんの細胞におけるCD24及びCD47の発現を検出することを更に含む。【選択図】なし
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、全ての目的のために参照によりその全体が組み込まれる、2019年3月26日出願の米国特許出願第62/824,213号の優先権を主張する。
本出願は、全ての目的のために参照によりその全体が組み込まれる、2019年3月26日出願の米国特許出願第62/824,213号の優先権を主張する。
(配列表)
本出願は、参照により組み込まれる、2020年3月25日作成の20-03-25 544571SLと命名されたテキストファイル配列表(7キロバイト)に含まれる配列を開示する。
本出願は、参照により組み込まれる、2020年3月25日作成の20-03-25 544571SLと命名されたテキストファイル配列表(7キロバイト)に含まれる配列を開示する。
CD47は、単一のIg様ドメイン及び5つの膜貫通領域を有する、広く発現した膜貫通糖タンパク質であって、SIRPαのNH2末端V様ドメインを介して媒介される結合を伴うSIRPαの細胞リガンドとして機能する。SIRPαは、主に、マクロファージ、顆粒球、骨髄樹状細胞(dendriticcell:DC)、マスト細胞、及び造血幹細胞を含むそれらの前駆体を含む、骨髄系細胞で発現される。CD47は、白血球粘着及び遊走、T細胞活性化、アポトーシス、及び貪食作用を含む、様々な生物学的プロセスを媒介する。
宿主標的細胞上で発現されたCD47へのマクロファージに対するSIRPαの結合は、貪食作用を悪化させるSHP-1によって媒介される阻害シグナルを産生する。SIRPαは、宿主細胞に対する自然免疫エフェクタ機能を負に制御するように作用する。
CD47はまた、造血器がん及び固形腫瘍を含む多数のがんに対して、構成的に上方制御される。CD47の過剰発現は、がん細胞が貪食作用を回避することを可能にすることによって、がんの病原性を増加させる。CD47はがん治療の標的を表しているが、正常細胞、特に赤血球におけるCD47の発現は、オフターゲット効果をもたらし得る。
CD47と同様に、CD24は多くの正常組織で発現され、多くのがんにおいて高レベルで発現される。CD24のカウンタ受容体の1つはsiglec G(マウス)又はsiglec-10(ヒト)として知られている。Siglec G/10は、主に、B細胞、単球系統の細胞、及びエソイノフィル(esoinophil)で発現される。CD24-siglec G/10経路は、損傷関連分子パターン(DangerAssociatedMolecular Patterns:DAMP)に対する宿主応答の選択的抑制によって、DAMP由来の病原体関連分
子パターン(pathogen-associatedmolecular pattern:PAMP)間を識別する。PAMPでなくDAMPは、CDS24 Siglec G/10をTLR/NLRの近くにもたらし、したがってSHP1などのsiglec G/10関連ホスファターゼがDAMP開始TLR/NLRシグナル伝達を抑制することを可能にする。CD24の可溶形態は自己免疫疾患の治療のために開発されている。
子パターン(pathogen-associatedmolecular pattern:PAMP)間を識別する。PAMPでなくDAMPは、CDS24 Siglec G/10をTLR/NLRの近くにもたらし、したがってSHP1などのsiglec G/10関連ホスファターゼがDAMP開始TLR/NLRシグナル伝達を抑制することを可能にする。CD24の可溶形態は自己免疫疾患の治療のために開発されている。
シス又はトランスにおけるCD24のsiglec G/10への結合は、siglec G/10のITIMモチーフによるシグナル伝達をもたらし、炎症経路のSHP-1阻害を引き起こす。したがって、CD24とsiglec G/10との相互作用は、CD47とSIRPαとの相互作用と平行した抗炎症効果をもたらす。
本発明は、CD47を特異的に結合する第1の結合アームと、CD24に特異的に結合する第2の結合アームと、を含む、多重特異性作用物質を提供する。任意に、第1の結合アームは、SIRPαへのCD47結合にアンタゴナイズし、第2の結合アームは、siglec-10へのCD24結合にアンタゴナイズする。任意に、第1の結合アームは、抗体VH-VL対又はSIRPα細胞外ドメインであり、第2の結合アームは、抗体VH-VL対又はsiglec-10細胞外ドメインである。任意に、多重特異性作用物質は、単一の第1の結合アーム及び単一の第2の結合アームを有する。任意に、多重特異性作用物質は、第1の結合アームのコピー2つと、第2の結合アームのコピー2つと、を有する。任意に、多重特異性作用物質は、がん抗原に特異的に結合する第3の結合アームを更に含む。任意に、がん抗原は、CD20である。任意に、第1の結合アーム及び第2の結合アームは、互いに4倍以内のCD47及びCD24に対する親和性を有する。任意に、第2の結合アームは、第1の結合アームがCD47に対して有する親和性より、少なくとも5倍高いCD24に対する親和性を有する。任意に、多重特異性作用物質は、Fcドメインを更に含む。任意に、Fcドメインは、ヒトIgG4アイソタイプのFcドメインである。任意に、Fcドメインは、ヒトIgG1又はヒトIgG4アイソタイプのFcドメインである。任意に、多重特異性作用物質は、エフェクタ機能を低減するように変異したヒトIgG1アイソタイプのものである。
本発明は、がんを有する患者を治療する方法であって、多重特異性作用物質を、患者に投与することを含む、方法を更に提供する。任意に、がんは、CD24及びCD47を発現する。任意に、多重特異性作用物質は、がん抗原に特異的に結合する第3の結合アームを更に含み、がんは、がん特異的抗原を発現する。任意に、がんは、腺がんである。任意に、がんは、リンパ腫である。任意に、本方法は、がんの細胞におけるCD24及びCD47の発現を検出することを更に含む。
本発明は、SIRPαに特異的に結合する第1の結合アームと、siglec-10に特異的に結合する第2の結合アームと、を含む、多重特異性作用物質を更に提供する。任意に、第1の結合アームは、SIRPαへのCD47結合にアンタゴナイズし、第2の結合アームは、siglec-10へのCD24結合にアンタゴナイズする。任意に、第1の結合アームは、抗体VH-VL対又はSIRPα細胞外ドメインであり、第2の結合アームは、抗体VH-VL対又はsiglec-10結合ドメインである。任意に、多重特異性作用物質は、単一の第1の結合アーム及び単一の第2の結合アームを有する。任意に、多重特異性作用物質は、第1の結合アームのコピー2つと、第2の結合アームのコピー2つと、を有する。任意に、第1の結合アーム及び第2の結合アームは、互いに4倍以内のSIRPα及びsiglec-10に対する親和性を有する。任意に、第2の結合アームは、第1の結合アームがSIRPαに対して有する親和性より、少なくとも5倍高いsiglec-10に対する親和性を有する。任意に、多重特異性作用物質は、Fcドメインを更に含む。任意に、Fcドメインは、ヒトIgG4アイソタイプのFcドメインである。任意に、Fcドメインは、ヒトIgG1又はヒトIgG4アイソタイプのFcドメインである。任意に、Fcドメインは、エフェクタ機能を低減するように変異したヒトIgG1アイソタイプのFcドメインである。
本発明は、がんを有する患者を治療する方法であって、SIRPαに特異的に結合する第1の結合アームと、siglec-10に特異的に結合する第2の結合アームとを含む多重特異性作用物質を、患者に投与することを含む、方法を更に提供する。任意に、多重特異性作用物質は、がん抗原に特異的に結合する第3の結合アームを更に含み、がんは、がん特異的抗原を発現する。
定義
本発明の多重特異性作用物質は、典型的には、単離形態で提供される。これは、多重特異性作用物質が、典型的には、その生成又は精製から生じる干渉タンパク質(interferingprotein)及び他の汚染物質の純度が少なくとも50w/w%であることを意味するが
、しかし、多重特異性作用物質が、過剰な薬学的に許容される担体と、又はその使用を促進することを意図した他のビヒクルと組み合わされる可能性を排除するものではないことを意味する。場合により、多重特異性作用物質は、生成又は精製による干渉タンパク質及び汚染物質の純度が、少なくとも60、70、80、90、95、又は99w/w%である。多くの場合、多重特異性作用物質は、その精製後に残存する主要な高分子種である。
本発明の多重特異性作用物質は、典型的には、単離形態で提供される。これは、多重特異性作用物質が、典型的には、その生成又は精製から生じる干渉タンパク質(interferingprotein)及び他の汚染物質の純度が少なくとも50w/w%であることを意味するが
、しかし、多重特異性作用物質が、過剰な薬学的に許容される担体と、又はその使用を促進することを意図した他のビヒクルと組み合わされる可能性を排除するものではないことを意味する。場合により、多重特異性作用物質は、生成又は精製による干渉タンパク質及び汚染物質の純度が、少なくとも60、70、80、90、95、又は99w/w%である。多くの場合、多重特異性作用物質は、その精製後に残存する主要な高分子種である。
多重特異性作用物質のその標的抗原への特異的結合とは、少なくとも106、107、108、109、又は1010M-1の親和性を意味する。親和性は、別の標的については異なっていてもよい。特異的結合は、検出可能なほど大きく、少なくとも1つの無関係な標的に発生する非特異的結合と区別可能である。特異的結合は、特定の官能基又は特定の空間的適合(例えば、鍵と鍵穴(lockand key)型)間での結合の形成の結果であり得るが、一方で、非特異的結合は、通常、ファン・デル・ワールズ力の結果である。特異的結合は、しかしながら、2つの異なる結合部位を有する多重特異性作用物質が、これら2つの結合部位の標的に対してのみ結合することを必ずしも意味するものではない。
塩基性抗体構造単位は、サブユニットの四量体である。各四量体はポリペプチド鎖の2つの同一対のを含み、各対は、1つの「軽」(約25kDa)鎖及び1つの「重」鎖(約50~70kDa)を有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識に主に関与する、約100~110個以上のアミノ酸の可変領域を含む。この可変領域は、開裂可能なシグナルペプチドに連結して最初に発現される。シグナルペプチドのない可変領域は、成熟可変領域と呼ばれることもある。したがって、例えば、軽鎖成熟可変領域とは、軽鎖シグナルペプチドのない軽鎖可変領域を意味する。しかしながら、可変領域への言及は、シグナル配列が必ずしも存在することを意味せず、実際には、本発明の多重特異性作用物質が発現及び分泌されると、シグナル配列が開裂される。一対の重鎖及び軽鎖可変領域は、抗体の結合領域を画定する。軽鎖及び重鎖のカルボキシ末端部分は、それぞれ、軽鎖及び重鎖定常領域を画定する。重鎖定常領域は、主に、エフェクタ機能に関与する。IgG抗体において、重鎖定常領域は、CH1、ヒンジ、CH2、及びCH3領域に分けられる。IgAにおいて、重定常領域(heavyconstant region)は、CH1、CH2、及びCH3に分け
られる。IgMは、20個のアミノ酸のテールピースである、定常領域ドメインCμ1、Cμ2、Cμ3、Cμ4を含む。CH1領域は、ジスルフィド結合及び非共有結合によって軽鎖定常領域に結合する。ヒンジ領域は、抗体の結合領域とエフェクタ領域との間に柔軟性を与え、また、四量体サブユニット内の2つの重鎖定常領域間の分子間ジスルフィド結合のための部位ももたらす。CH2及びCH3領域はエフェクタ機能及びFcRn結合の主要部位である。
られる。IgMは、20個のアミノ酸のテールピースである、定常領域ドメインCμ1、Cμ2、Cμ3、Cμ4を含む。CH1領域は、ジスルフィド結合及び非共有結合によって軽鎖定常領域に結合する。ヒンジ領域は、抗体の結合領域とエフェクタ領域との間に柔軟性を与え、また、四量体サブユニット内の2つの重鎖定常領域間の分子間ジスルフィド結合のための部位ももたらす。CH2及びCH3領域はエフェクタ機能及びFcRn結合の主要部位である。
軽鎖はκ又はλのいずれかとして分類される。重鎖は、γ、μ、α、δ、又はεとして分類され、抗体のアイソタイプを、IgG、IgM、IgA、IgD、及びIgEとして、それぞれ定義する。軽鎖及び重鎖内では、可変領域及び定常領域は、約12個以上のアミノ酸の「J」セグメントによって結合され、重鎖はまた、約10個以上のアミノ酸の「D」セグメントを含む。(一般的には、「Fundamental Immunology」(Paul,W.編、第2版、Raven Press、N.Y.(1989年))、第7章)(全ての目的のために参照によりその全体が組み込まれる)を参照されたい)。
各軽鎖/重鎖対の成熟可変領域は抗体結合部位を形成する。したがって、インタクトな抗体は、2つの結合部位を有し、すなわち、二価である。天然抗体では、結合部位は同じである。しかしながら、二重特異性抗体では、これらの結合部位は、フォーマットに応じて同じであっても異なっていてもよい(例えば、Songsivilai及びLachmann、「Clin.Exp.Immunol.」、第79巻:315~321頁(1990年);Kostelnyら、「J.Immunol.」、第148巻:1547~53頁(1992年)を参照されたい)。可変領域は、全て、相補性決定領域又はCDR(complementaritydetermining region)とも呼ばれる3つの超可変領域によって接合された、比較的保存されたフレームワーク領域(frameworkregion:FR)の同じ一般構造を
呈する。各対の2本の鎖からのCDRは、フレームワーク領域によってアラインされ、特定のエピトープへの結合を可能にする。N末端からC末端にかけて、軽鎖及び重鎖の両方が、ドメインFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、及びFR4を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、Kabat、「Sequences of Proteins of Immunological Interest」(National Institutes of Health、Bethesda、Md.、1987年及び1991年)、又はChothia及びLesk、「J.Mol.Biol.」第196巻:901~917頁(1987年);Chothiaら、「Nature」第342巻:878~883頁(1989年)の定義において説明されている。Kabatはまた、異なる重鎖可変領域間又は異なる軽鎖可変領域間の対応する残基に同数が割り当てられる、広範に使用されている付番規則(Kabat番号付け)も提供する。Kabat番号付けは抗体定常領域に使用することができるが、本出願の場合と同様に、EUインデックス(EU番号付けとも呼ばれる)が、より一般的には使用される。
呈する。各対の2本の鎖からのCDRは、フレームワーク領域によってアラインされ、特定のエピトープへの結合を可能にする。N末端からC末端にかけて、軽鎖及び重鎖の両方が、ドメインFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、及びFR4を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、Kabat、「Sequences of Proteins of Immunological Interest」(National Institutes of Health、Bethesda、Md.、1987年及び1991年)、又はChothia及びLesk、「J.Mol.Biol.」第196巻:901~917頁(1987年);Chothiaら、「Nature」第342巻:878~883頁(1989年)の定義において説明されている。Kabatはまた、異なる重鎖可変領域間又は異なる軽鎖可変領域間の対応する残基に同数が割り当てられる、広範に使用されている付番規則(Kabat番号付け)も提供する。Kabat番号付けは抗体定常領域に使用することができるが、本出願の場合と同様に、EUインデックス(EU番号付けとも呼ばれる)が、より一般的には使用される。
用語「エピトープ」とは、多重特異性作用物質のアームが結合する抗原上の部位を指す。エピトープは、1つ以上のタンパク質の三次フォールディングによって並置された、連続アミノ酸又は非連続アミノ酸から形成することができる。連続アミノ酸(直鎖エピトープとしても知られる)から形成されるエピトープは、典型的には、変性溶媒に曝露されて保持されるのに対し、三次フォールディングによって形成されるエピトープ(立体構造エピトープとしても知られる)は、典型的には、変性溶媒による処理で失われる。いくつかの抗体は末端特異的エピトープに結合し、これは、抗体が、別のポリペプチドと融合した同じポリペプチドに対して遊離末端を有するポリペプチドに優先的に結合して、遊離末端の喪失をもたらすことを意味する。エピトープは、典型的には、固有の空間的立体構造において、少なくとも3個、より通常は少なくとも5個、又は8~10個のアミノ酸を含む。エピトープの空間的立体構造を決定する方法としては、例えば、X線結晶解析及び2次元核磁気共鳴が挙げられる。例えば、「Epitope Mapping Protocols」、「Methods in Molecular Biology」第66巻中、Glenn E.Morris編(1996年)を参照されたい。
用語「抗原」又は「標的抗原」とは、多重特異性作用物質の1つの結合部位によって結合した標的分子を示す。抗原は、他の分子間における、任意の長さのタンパク質(天然、合成、又は組換えにより発現)、核酸、又は炭水化物であり得る。抗原としては、受容体、リガンド、カウンタ受容体、及びコートタンパク質が挙げられる。
同一又は重複エピトープを認識する抗体は、1つの抗体が標的抗原に対する別の抗体の結合と競合する能力を示す、単純なイムノアッセイにおいて同定することができる。抗体のエピトープはまた、その抗原に結合した抗体のX線結晶解析を定義して、接触残基を同定することもできる。あるいは、2つの抗体は、一方の抗体の結合を低減又は排除する抗原における全てのアミノ酸変異が、他方の結合を低減又は排除する場合、同じエピトープを有する。2つの抗体は、一方の抗体の結合を低減又は排除するいくつかのアミノ酸突然変異が、他方の結合を低減又は排除する場合、重複エピトープを有する。
抗体間の競合は、試験中である抗体が共通抗原に対する参照抗体の特異的結合を阻害するアッセイに、よって決定される(例えば、Junghansら、「Cancer Res.」第50巻:1495頁(1990年)を参照されたい)。試験抗体は、(例えば、少なくとも2倍、5倍、10倍、20倍、又は100倍)過剰な試験抗体が、競合結合アッセイで測定した際に、少なくとも50%、好ましくは75%、90%、又は99%の参照抗体の結合を阻害する場合、参照抗体と競合する。競合アッセイ(競合抗体)によって同定される抗体は、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体と、立体障害が生じるように参照抗体によって結合されたエピトープに充分に近位である隣接エピトープに結合する抗体と、を含む。
用語「対象」とは、予防又は治療処置のいずれかを受ける、ヒト及び他の哺乳動物対象を含む。
アミノ酸置換を保存的又は非保存的に分類する目的では、アミノ酸は次のようにグループ分けされる:群I(疎水性側鎖):met、ala、val、leu、ile;群II(中性親水性側鎖):cys、ser、thr;群III(酸性側鎖):asp、glu;群IV(塩基性側鎖):asn、gln、his、lys、arg;群V(鎖配向に影響を及ぼす残基):gly、pro;及び、群VI(芳香族側鎖):trp、tyr、phe。保存的置換には、同じ分類のアミノ酸間での置換が含まれる。非保存的置換は、これらの分類のうちの1つのメンバの、別のメンバとの交換を構成する。
配列同一性の割合は、可変領域に対するKabat番号付け規則によって、又は定常領域に対するEU番号付けによって、最大限にアラインされた抗体配列により決定される。アライメントの後、対象抗体領域(例えば、重鎖又は軽鎖の成熟可変領域全体)が参照抗体の同じ領域と比較される場合、対象と参照抗体領域との間の配列同一性の割合とは、対象及び参照抗体領域の両方において同一のアミノ酸が占める位置の数であって、ここで、これら2つの領域のアライン位置の総数で割った数であり、ギャップは計数されず、100を乗じて割合に変換される。
1つ以上の列挙された要素を「含む(comprising)」組成物又は方法は、具体的に記載されていない他の要素を含んでもよい。例えば、抗体を含む組成物は、抗体を単独で又は他の成分と組み合わせて含有してもよい。
用語「抗体依存性細胞傷害」、又はADCC(antibody-dependentcellular cytotoxicity)とは、抗体被覆標的細胞(すなわち、結合抗体を有する細胞)と、溶解活性を保有
する免疫細胞(エフェクタ細胞とも呼ばれる)との相互作用に依存する細胞死を誘導する機序である。このようなエフェクタ細胞としては、ナチュラルキラー細胞、単球/マクロファージ、及び好中球が挙げられる。ADCCは、細胞に結合した抗体のFc領域とFcγ受容体との間の相互作用、特に、好中球、マクロファージ、及びナチュラルキラー細胞などの免疫エフェクタ細胞上におけるFcγRIとFcγRIIIとの間の相互作用によって誘発される。標的細胞は、媒介するエフェクタ細胞の種類に応じて、貪食作用又は溶解により排除される。抗体被覆標的細胞の死はエフェクタ細胞活性の結果として生じる。
する免疫細胞(エフェクタ細胞とも呼ばれる)との相互作用に依存する細胞死を誘導する機序である。このようなエフェクタ細胞としては、ナチュラルキラー細胞、単球/マクロファージ、及び好中球が挙げられる。ADCCは、細胞に結合した抗体のFc領域とFcγ受容体との間の相互作用、特に、好中球、マクロファージ、及びナチュラルキラー細胞などの免疫エフェクタ細胞上におけるFcγRIとFcγRIIIとの間の相互作用によって誘発される。標的細胞は、媒介するエフェクタ細胞の種類に応じて、貪食作用又は溶解により排除される。抗体被覆標的細胞の死はエフェクタ細胞活性の結果として生じる。
「抗体依存性細胞貪食作用」、又はADCP(antibody-dependentcellular phagocytosis)としても知られる、オプソニン作用という用語は、免疫グロブリンFc領域に結合
する貧食性免疫細胞(例えば、マクロファージ、好中球、及び樹状細胞)によって、全体的又は部分的のいずれかで、抗体被覆細胞が内部移行されるプロセスを指す。
する貧食性免疫細胞(例えば、マクロファージ、好中球、及び樹状細胞)によって、全体的又は部分的のいずれかで、抗体被覆細胞が内部移行されるプロセスを指す。
用語「補体依存性細胞傷害」又はCDC(complement-dependentcytotoxicity)(CMCとも呼ばれる)とは、標的結合抗体のFcエフェクタドメイン(複数可)が、標的細胞膜におけるホールの形成において培養される一連の酵素反応を活性化する、細胞死を誘導するための機序を指す。典型的には、抗体被覆標的細胞上のものといった抗原抗体複合体は、補体成分C1qに結合して活性化し、これにより補体カスケードを活性化して、標的細胞死を引き起こす。補体の活性化はまた、白血球上の補体受容体(例えば、CR3)に結合することによってADCCを促進する、標的細胞表面上への補体構成成分の付着をもたらし得る。
[発明を実施するための形態]
I.概論
[発明を実施するための形態]
I.概論
本発明は、第1のドント・イート・ミー(don't eat me)受容体に特異的に結合する第1の結合アームと、第2のドント・イート・ミー受容体に特異的に結合する第2の結合アームと、を含む、多重特異性作用物質を提供する。このような作用物質は、CD47及びCD24にそれぞれ特異的に結合する第1及び第2のアームを有する多重特異性作用物質、並びにSIRPα及びsiglec-10にそれぞれ特異的に結合する第1及び第2の結合アームを有する多重特異性作用物質によって、例示される。CD47及びCD24の両方を標的化することは、いずれかがエフェクタ細胞による標的細胞(例えば、がん性細胞)の排除を低減するであろう、2つのドント・イート・ミー・シグナルを排除するのに有利である。同じ作用物質からCD47及びCD24の両方を標的化することで、CD47及びCD24の両方を発現する標的細胞と、これらの分子の1つのみを発現する非標的細胞との結合間におけるよる高度な識別がもたらされ、したがって、例えば、CD47を発現するがCD24を発現しない赤血球への処理剤の結合が低減される。多重特異性作用物質から、CD47及びCVD24、SIRPα及びsiglec-10のカウンタ受容体を標的化することは、同様の利点を有する。
II.標的
II.標的
多重特異性作用物質の結合アームを結合させる標的は、ドント・イート・ミー受容体又はそれらのカウンタ受容体である。ドント・イート・ミー受容体は、細胞が典型的に存在する生物の免疫系から受容体を発現する、細胞を保護する受容体である。受容体は、自然若しくは適応性免疫系、又はその両方から細胞を保護することができる。CD47及びCD24は自然免疫系に対して保護する。
CD24(Swiss Prot P25063)は、成熟タンパク質中に16個の潜在的O-及びN-グリコシル化部位(ヒト中)を伴う31個のアミノ酸を有する、グリコシルホスファチジルイノシトール(glycosylphosphatidylinositol:GPI)固定細胞表面タンパク質である。側鎖としては、α2,3及びα2,6シアル酸、ルイスX抗原、並びにHNK-1炭水化物が挙げられる。ヒトCD24は、最初に80個のアミノ酸前駆体として発現され、これにより、残基1~26を占有するシグナルペプチド及び残基60~80に対応するプロペプチドが成熟形態から除去される。CD24に対する抗体は、タンパク質コア若しくはシアル酸側鎖、又はその両方に特異的に結合することができる。siglec-10とのCD24相互作用は、少なくとも部分的に、α2,3及びα2,6シアル酸によって媒介されると考えられる。
CD47(Swiss Port Q08722)は、5つの膜貫通ドメイン、3つの細胞質(残基163~176、229~235、及び290~323)、及び3つの細胞外ドメイン(残基19~141、198~207、及び257~268)を含む、膜結合グリコシル化受容体である。残基1~18はシグナルペプチドである。受容体はグリコシル化部位及びリン酸化部位を有する。
SIRPα(Swiss Prot P78324)は496アミノ酸の受容体であり、ここで、残基1~20はシグナルペプチドであり、残基31~373は細胞外ドメインであり、残基374~394は膜貫通ドメインであり、残基395~504は細胞質である。受容体はグリコシル化部位及びリン酸化部位を有する。
Siglec-10(Swiss Prot Q96LC7)は、697アミノ酸の受容体であり、ここで、残基1~16はシグナルペプチドであり、残基17~550は細胞外ドメインであり、残基551~571は膜貫通であり、残基572~697は細胞質である。受容体は、ジスルフィド結合、並びにグリコシル化及びリン酸化部位を含む。
文脈から特に明らかでない限り、特定の標的への言及は、ヒト形態、特に、提示されたSwiss Prot受託番号のヒト形態を指すものとして理解されるべきである。しかしながら、実験室(例えば、マウス、ラット)、コンパニオンアニマル、又は家畜などの非ヒト形態もまた使用することができる。
多重特異性作用物質による標的化のための、ドント・イート・ミー受容体又はそれらのカウンタ受容体の対に関連する因子としては、オフターゲット分子の同等サイズのシンクの存在が含まれ(換言すれば、標的ががんの細胞である場合、オフターゲット分子は、治療中である対象の正常細胞のいずれかで発現する分子である)、SHP-1経路を介するなど、同じ機序による免疫応答を抑制する。
任意に、多重特異性作用物質は、他の結合アームによって標的化されたドント・イート・ミー受容体を有するがん細胞上において共発現される、がん関連抗原に特異的に結合する第3の結合アームを組み込む。第3のアームの存在は、免疫エフェクタ細胞によるがん細胞の殺傷を促進する。腫瘍細胞抗原の例としては、例えば、CD19、CD96、CD20、CD22、CD33、CD38、CD52、CD123、CD44、EGFR、VEGFR、BRCA1及び-2、PSMA、PD-L1、PSA、CEA、HER-2、Mart1/MalanA、Erbb2、IL-17R、PDGFR-α、SLMF7、GD2、CTLA-4、RANKL、及びEpCAMが挙げられる。
III.例示的な抗体又はECD
III.例示的な抗体又はECD
多重特異性作用物質は、構成成分の抗体からの重鎖及び軽鎖可変領域の対、並びに/又はドント・イート・ミー受容体のECDから形成される。多重特異性作用物質の結合アームは、ほぼ同じ親和性を有することができる(例えば、2、3、若しくは4倍以内、又はそれらの標的に対する異なる親和性(5倍又は10倍を超える差))。標的細胞上と標的細胞外との受容体の比が異なる第1及び第2のドント・イート・ミー受容体に対して多重特異的に標的化される場合、標的分子とオフターゲット分子との比率が高い受容体に結合する結合アームは、作用物質のオフターゲット結合を最小にするために、結合アームが他の受容体に結合するよりも高い親和性を有することが好ましい。
構成成分の抗体は、とりわけ、げっ歯類抗体、キメラ抗体、ベニア化(veneered)抗体、ヒト化抗体、霊長類化抗体、霊長類抗体、又はヒト抗体であり得る。構成成分抗体は、同一の種類又は異なる種類であってもよく、例えば、ヒト化抗体、及び他のヒト抗体であってもよい。
他の非ヒトモノクローナル抗体、例えば、マウス、モルモット、霊長類、ウサギ、又はラットの、抗原に対する生成は、例えば、抗原若しくはそのフラグメント、又は抗原を有する細胞で動物を免疫化することによって達成され得る。Harlow及びLane、「Antibodies,A Laboratory Manual」(CSHP NY、1988年)(全ての目的のために参照により組み込まれる)を参照されたい。このような抗原は、天然源から、ペプチド合成によって、又は組換え発現によって得ることができる。任意に、抗原は、担体タンパク質と融合されるか又は別の方法で複合体化して、投与することができる。任意に、抗原は、アジュバントと共に投与され得る。いくつかの種類のアジュバントを、以下に記載されるように使用することができる。完全フロイントアジュバント、続いて不完全アジュバントが、実験動物の免疫化に好ましい。
ヒト化抗体は、非ヒト「ドナー」抗体からのCDRがヒト「アクセプタ」抗体配列へと移植される、遺伝子組換え抗体である(例えば、Queen、米国特許第5,530,101号及び同第5,585,089号;Winter、米国特許第5,225,539号、Carter、米国特許第6,407,213号、Adair、米国特許第5,859,205 6,881,557号、Foote、米国特許第6,881,557号を参照されたい)。アクセプタ抗体配列は、例えば、成熟ヒト抗体配列、そのような配列の複合体、ヒト抗体配列のコンセンサス配列、又は生殖系列領域配列であり得る。したがって、ヒト化抗体は、完全に又は実質的にドナー抗体からの一部又は全てのCDRと、及び可変領域フレームワーク配列と、存在する場合、完全に又は実質的にヒト抗体配列からの定常領域と、を有する抗体である。同様に、ヒト化重鎖は、完全に又は実質的にドナー抗体重鎖からの少なくとも1つ、2つ、及び通常は全3つのCDRと、重鎖可変領域フレームワーク配列と、存在する場合、実質的にヒト重鎖可変領域フレームワーク及び定常領域配列からの重鎖定常領域と、を有する。同様に、ヒト化軽鎖は、完全に又は実質的にドナー抗体軽鎖からの少なくとも1つ、2つ、及び通常は全3つのCDRと、軽鎖可変領域フレームワーク配列と、存在する場合、実質的にヒト軽鎖可変領域フレームワーク及び定常領域配列からの軽鎖定常領域と、を有する。ナノボディ及びdAb以外のヒト化抗体は、ヒト化重鎖及びヒト化軽鎖を含む。ヒト化抗体におけるCDRは、対応する残基の少なくとも85%、90%、95%、又は100%(Kabatにより定義)がそれぞれのCDR間で同一である場合、実質的に非ヒト抗体中の対応するCDRに由来する。抗体鎖の可変領域フレームワーク配列又は抗体鎖の定常領域は、Kabatによって定義された対応する残基の少なくとも85、90、95、又は100%が同一である場合、それぞれ、実質的にヒト可変領域フレームワーク配列又はヒト定常領域に由来する。
ヒト化抗体は、多くの場合、マウス抗体から6つ全てのCDR(好ましくは、Kabatによって定義)を組み込むが、これらのCDRは、全てのCDR(例えば、マウス抗体由来の少なくとも3、4、又は5つのCDR)より少ない数で作製することもできる(例えば、Pascalisら、「J.Immunol.」第169巻:3076頁(2002年);Vajdosら、「Journal of Molecular Biology」第320巻:415~428頁(2002年);Iwahashiら、「Mol.Immunol.」第36巻:1079~1091頁(1999年);Tamuraら、「Journal of Immunology」第164巻:1432~1441頁(2000年)。
キメラ抗体は、非ヒト抗体(例えば、マウス)の軽鎖及び重鎖の成熟可変領域を、ヒト軽鎖及び重鎖定常領域と組み合わせる抗体である。このような抗体は、マウス抗体の結合特異性を実質的に又は完全に保持し、約2/3のヒト配列である。
ベニア化抗体は、CDRの一部及び通常は全て、並びに非ヒト抗体の非ヒト可変領域フレームワーク残基の一部を保持するが、B細胞エピトープ又はT細胞エピトープに寄与し得る他の可変領域フレームワーク残基、例えば、曝露された残基(Padlan、「Mol.Immunol.」第28巻:489頁(1991年))を、ヒト抗体配列の対応する位置から残基で置換する、ヒト化抗体の一種である。結果として、CDRが完全に又は実質的に非ヒト抗体に由来し、非ヒト抗体の可変領域フレームワークが、置換によってよりヒト様に作製される、抗体が得られる。
ヒト抗体は、ヒトから単離されてもよく、又は別の方法で、ヒト免疫グロブリン遺伝子の発現から生じ得る(例えば、トランスジェニックマウスにおいて、インビトロで、又はファージディスプレイによって)。ヒト抗体を産生するための方法としては、Oestbergらのトリオーマ法、「Hybridoma」第2巻:361~367頁(1983年);Oestberg、米国特許第4,634,664号;及び、Englemanら、米国特許第4,634,666号、ヒト免疫グロブリン遺伝子を含むトランスジェニックマウスの使用(例えば、Lonbergら、国際公開第93/12227号(1993年)参照);米国特許第5,877,397号、同第5,874,299号、同第5,814,318号、同第5,789,650号、同第5,770,429号、同第5,661,016号、同第5,633,425号、同第5,625,126号、同第5,569,825号、同第5,545,806号、「Nature」第148巻:1547~1553頁(1994年)、「Nature Biotechnology」第14巻:826頁(1996年)、Kucherlapati、国際公開第91/10741号(1991年)、並びにファージディスプレイ法(例えば、Dowerら、国際公開第91/17271号、及びMcCaffertyら、国際公開第92/01047号、米国特許第5,877,218号、同第5,871,907号、同第5,858,657号、同第5,837,242号、同第5,733,743号、及び同第5,565,332号参照)が挙げられる。
抗体は、意図される標的(例えば、CD47、CD24、SIRPα、又はsiglec-10)への特異的結合についてスクリーニングされる。抗体は、標的の特定の領域への結合、参照抗体との競合、リガンド又はカウンタ受容体への標的結合を持つ細胞のアンタゴニズム(例えば、SIRPαに結合するCD47又はsiglec-10に結合するCD24のアンタゴニズム)について、更にスクリーニングすることができる。いくつかの抗体は、10、5、又は1μg/mL未満のIC50を有する、SIRPαに結合するCD47又はsiglec-10に結合するCD24をアンタゴナイズする。非ヒト抗体は、上述のように、キメラ、ベニア化、又はヒト化形態に変換することができる。
他の抗体は、Kabat、又はChothia、ChothiaとKabatとの複合、AbM若しくはContactなどの代替的な定義(world wide web bioinf.org.uk/abs参照)によって定義されるのと同じ重鎖及び軽鎖可変領域若しくは同じ6つのCDRを有するか、又は同じエピトープへの結合、若しくはそれらの標的タンパク質に対するこれらの抗体のいずれかと結合への競合もまた使用され得る。
好適な抗CD47抗体の例としては、クローンB6H12、5F9、8B6、C3(例えば、国際公開第2011/143624号に記載)、CC9002(Vonderheide、「Nat Med 2015」第21巻:1122~3頁(2015年))、SRF23(Surface Oncology)、及びZF1、Zengら、「Oncotarget.」(2016年12月13日)第7巻第50号:83040~83050頁が挙げられる。好適な抗CD47抗体としては、そのような抗体のヒト、ヒト化、又はキメラ型、同じ重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗体若しくはそのような抗体の6つのCDR、並びにCD47に結合するために同じエピトープに結合するか若しくは競合する抗体が挙げられる。ヒト化抗体(例えば、国際公開第2011/143624号のhu5F9-IgG4又はマグロリマブ)は、それらの低い抗原性のため、ヒトにおけるインビボ用途で特に有用である。いくつかのヒト化抗体は、配列番号20、21、及び22にそれぞれ記載される、VH相補性領域CDR1、CDR2、及びCDR3を含有する可変重鎖(VH)領域と、国際公開第2011/143624号(本明細書の配列番号1~6)の配列番号23、24、及び25にそれぞれ記載されるVL相補性領域CDR1、CDR2、及びCDR3を含有する、可変軽鎖(VL)領域と、を含む、ヒトCD47に特異的に結合する。いくつかのヒト化抗体としては、配列番号36、配列番号37、及び配列番号38から選択される重鎖可変領域と、国際公開第2011/143624号(本明細書の配列番号7~12)に記載される配列番号41、配列番号42、及び配列番号43から選択される軽鎖可変領域と、が挙げられる。同様に、イヌ化抗体及びネコ化抗体などは、それぞれ、イヌ、ネコ、及び他の種における用途で特に有用である。
好適な抗SIRPα抗体は、SIRPαに特異的に結合し(貪食作用を阻害するため、シグナル伝達応答の充分な活性化/刺激なし)、SIRPαとCD47との間の相互作用を阻害する。好適な抗SIRPα抗体としては、そのような抗体の完全ヒト型、ヒト化型、又はキメラ型が挙げられる。例示的な抗体は、KWAR23(Ringら、「Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.」(2017年12月5日)第114巻第49号:E10578~E10585頁、国際公開第2015/138600号、MY-1、Effi-DEM(Zhangら、「Antibody Therapeutics」第1巻第2集第21号、2018年9月、第27~32頁)である。同じ重鎖及び軽鎖可変領域又は同じ6つのCDRを共有する抗体、又はSIRPαへの結合若しくはこれらの抗体のいずれかと同じエピトープへの結合について競合する抗体もまた、使用することができる。
ヒト化抗体は、それらの低い抗原性のため、ヒトにおけるインビボ用途で特に有用である。同様に、イヌ化抗体及びネコ化抗体などは、それぞれ、イヌ、ネコ、及び他の種における用途で特に有用である。
SIRPαに特異的に結合し、がん細胞上のCD47と貪食細胞上のSIRPαとの間の相互作用を低減する。可溶性CD47ポリペプチドを、SIRPα抗体の代わりに使用することができる(例えば、国際公開第2016179399号を参照されたい)。このようなポリペプチドは、上記の機能性を有するECD全体又はその一部を含み得る。好適な可溶性CD47ポリペプチドは、SIRPαの活性化が貪食作用を阻害するので、SIRPαを介してシグナル伝達を活性化又は刺激することなく、SIRPαと特異的に結合する。その代わりに、好適な可溶性CD47ポリペプチドは、がん細胞の貪食作用を促進する。可溶性CD47ポリペプチドはFcに融合することができる(例えば、米国特許出願公開第20100239579号に記載されている)。
同様に、可溶性SIRPαポリペプチドは、CD47に対する抗体の代わりに使用することができる。例示的な作用物質としては、ALX148(Kauderら、「Blood 2017」第130巻:112頁)、並びにTTI-622及びTTI-661 Trillium)が挙げられる。このような作用物質は、上記の機能性を有するSIRPα ECD全体又はそのいずれか一部を含み得る。SIRPα試薬は、通常、SIRPαの少なくともd1ドメインを含む。可溶性SIRPαポリペプチドは、Fc領域に融合させることができる。SIRPα由来ポリペプチド及びその類似体を含む、「高親和性SIRPα試薬」と称される例示的なSIRPαポリペプチド(例えば、CV1-hlgG4及びCV1単量体は、国際公開第2013/109752号に記載されている。高親和性SIRPα試薬は、天然のSIRPαタンパク質のバリアントである。親和性の増加をもたらすアミノ酸変化は、d1ドメインに局在化され、したがって、高親和性SIRPα試薬は、d1ドメイン内の野生型配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変化を有するヒトSIRPαのd1ドメインを含む。このような高親和性SIRPα試薬は、任意に、追加のアミノ酸配列、例えば抗体Fc配列を含み、d1ドメイン以外の野生型ヒトSIRPαタンパク質の部分は、天然タンパク質又はその断フラグメントの残基150~374、通常はd1ドメインと連続するフラグメントなどを含むが、これらに限定されない。高親和性SIRPα試薬は、単量体又は多量体、すなわち、二量体、三量体、及び四量体などであってもよい。いくつかの実施形態では、高親和性SIRPα試薬は可溶性であり、ポリペプチドはSIRPα膜貫通ドメインを欠き、野生型SIRPα配列に対して少なくとも1つのアミノ酸変化を含む。ここで、アミノ酸変化は、例えば、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、又はそれ以上のオフレートで減少することによって、CD47に結合するSIRPαポリペプチドの親和性を増加させる。
CD24に対する抗体は、タンパク質コア内のエピトープ、又は1つ以上のシアル酸側鎖内のエピトープ、又はタンパク質コア及び1つ以上のシアル酸側鎖の両方が寄与するエピトープに結合することができる。このような抗体は、精製したCD24タンパク質、又はそのペプチド構成成分、又はCD24を発現する細胞である免疫原を用いて作製することができ、ここで、CD24はホスファチジルイノシトールリンカを介して細胞表面に結合される。細胞が使用される場合、この細胞は、がんについて治療される特定の対象由来の細胞を含む、がんの細胞であってもよく、又はCD24を発現する細胞株であってもよい。がんに対する活性を有するCD24抗体は、国際公開第2009063461号及び同第2008002112号に記載されている。CD24に対する多くの抗体が市販されている(world wide web biocompare.com/pfu/110447/soids/3585/Antibodies/CD24O参照)。MAB5248及びAF5247(R & D Systems)、32D12(Stem Cell Technologies)、並びにSN3(BioRad)を含む、ヒトC24に特異的に結合するこのような抗体の例。同じ重鎖及び軽鎖可変領域又は同じ6つのCDRを共有する抗体、又はCD24への結合若しくはこれらの抗体のいずれかと同じエピトープへの結合について競合する抗体もまた、使用することができる。
Fc融合タンパク質と任意に連結されたCD24の可溶性形態は、自己免疫疾患の治療の文脈で、いくつかの特許公報に記載されている。これらの特許公報としては、国際公開第2001072355号、同第2011113047号、同第2018217659号、同第WSO2018213266号、及び同第2018105204号が挙げられる。
siglec-10に対する抗体は、siglec-10タンパク質、その細胞外ドメイン、又は細胞外ドメイン若しくはsiglec-10を発現する細胞からのペプチドで免疫化することによって、作製することができる。抗体はsiglec-10に対する特異的結合についてスクリーニングすることができ、任意に、他のsiglec(例えば、siglecs1~9及びsiglec11~16)への特異的結合の欠如についてスクリーニングすることができる。次いで、抗体を、CD24又はシアル酸修飾CD24への結合の阻害についてスクリーニングすることができる。他のsiglecではなくsiglec-10に特異的に結合し、siglec-10のシアル酸への結合を阻害する抗体の例は、国際公開第2017085166号に記載されている。ヒトsiglec-10に対する抗体もまた市販されている(world wide web biocompare.com/pfu/110447/soids/331695/Antibodies/SIGLEC10参照)。このような抗体の例としては、R&D Systems製のAF2130、Bio-Rad製の5G6、及びNovus Biologicals製のNBP1-59247が挙げられる。同じ重鎖及び軽鎖可変領域又は同じ6つのCDRを共有する抗体、又はsiglec-10CD24への結合若しくはこれらの抗体のいずれかと同じエピトープへの結合について競合する抗体もまた、使用することができる。
IV.多重特異性作用物質のフォーマット
IV.多重特異性作用物質のフォーマット
100を超えるフォーマットが、二重特異性又は多重特異性作用物質について記載されている(例えば、Kontermannら、「Drug Discovery Today」第20巻:838~847頁(2015年);Sedykhら、「Drug Des.Devel.Ther.」第2巻:195~209頁(2018年))。そのようなフォーマットは、2つの標的の各々に対して少なくとも1つの結合部位を含む。いくつかのフォーマットは、各標的に対する2つ以上の結合部位を含む。いくつかのフォーマットは、少なくとも3つの標的の各々に対して1つ以上の結合部位を含む。
いくつかのフォーマットは、2つの異なる結合領域を有する正常な抗体と同様の四量体構造を持ち、2つの標的について各1つである。各結合領域は、重鎖及び軽鎖定常領域にそれぞれ連結された、対の重鎖及び軽鎖可変領域から形成される。このような二重特異性抗体は、2つの結合部位、及びそれらを形成する重鎖及び軽鎖の対が異なるという点で、正常な抗体とは異なる。したがって、このような抗体は、重鎖及び軽鎖の2つの異なる対の会合を必要とする。
「ノブ・イントゥ・ホール」アプローチは、一方の抗体のCH3ドメイン(「ノブ」)における小さいアミノ酸を大きいアミノ酸で置換することによって、及び他方の抗体のCH3ドメイン(「ホール」)を大きいアミノ酸で置換することによって、ホモ二量体の形成及び重鎖の誤対合を低減させるために採用されている(Ridgwayら、「Protein Eng.」第9巻:617~21頁(1996年;Atwelら、「J.Mol.Biol.」第270巻:26~35頁(1997年);及び、米国特許第7,695,936号)。このようなフォーマットでの軽鎖の誤対合はいくつかの戦略によって低減することができる。戦略の1つは、2つの異なる重鎖可変領域に共通の軽鎖可変領域を使用することである。しかしながら、この戦略は、いくつかの抗体にのみ適用可能である。別のアプローチは、異なる細菌において、ノブ及びホール含有半分子を別々に発現させることである。CrossMabと称される別のアプローチは、重鎖のうちの1つのCH1ドメインを、対応する軽鎖の定常CLドメインと交換して、軽鎖の正しい対合を誘導する。Schaeferら、「Proc.Natl.Acad.Sci.USA」第108巻:11187~92頁(2011年);国際公開第2009/080251号、国際公開第2009/080252号、国際公開第2009/080253号)。別のアプローチは、VH-VL及びCH1-CL界面に追加の変異を導入することである。Lewisら、「Nat.Biotechnol.」第32巻:191~198頁(2014年)。これらの突然変異は、重鎖が軽鎖と優先的に対合することを促進する。別のアプローチは、プロテインA結合を促進する変異をFc領域の1つに導入し、中間のプロテインA結合を有するヘテロ二量体対合を、親和性クロマトグラフィによって、プロテインA結合が高い又は低いホモ二量体から選択することである(Tusdianら、「MAbs.」第8巻第4号:828~38頁(2016年))。
他の二重特異性抗体は、同じ重鎖軽鎖対における複数の結合特異性を組み合わせることによって、誤対合の問題を回避する。これを行うための1つのアプローチは、二重可変ドメインと称され、2つの異なる重鎖可変領域を重鎖定常領域にタンデムに連結し、2つの異なる軽鎖可変領域を軽鎖定常領域にタンデムに連結することである。Correiaら、「MAbs.」(2013年5月1日)第5巻第3号:364~372頁。このような抗体は、2つの同一対の重鎖及び軽鎖の会合によって、四量体として構築することができる。構築された抗体は各標的に対して2つの異なる結合部位を含む。
別のアプローチは、重鎖定常領域のC末端にscFvを連結することによって、第2の結合特異性を組み込むことである。このような二重特異性としては、標準抗体のような重鎖及び軽鎖定常領域のN末端に結合した、重鎖及び軽鎖可変領域によって形成される第1の結合部位が挙げられる。重鎖のC末端は、第2の結合部位を提供するscFvに結合される。scFvは、通常、リンカを介して結合され、更なるリンカは、scFv中の重鎖及び軽鎖可変領域を接続する。scFvは、その軽鎖可変領域又は重鎖可変領域末端のいずれかを通じて、リンカを介してFc領域に結合され得る。2つの同一対の重鎖及び軽鎖の複合体化によって構築される場合、このような二重特異性は、2つの異なる特異性の各々に対して2つの結合部位を含む。それぞれの標的に対する抗体はいずれの配向でも結合させることができる。重鎖及び軽鎖定常領域のN末端に結合されるアームは、別個の重鎖及び軽鎖可変領域として提供され、C末端に結合されるアームは、scFvフラグメントとして提供される。
別のフォーマットは、第1の標的に特異的に結合するscFvを重鎖定常領域に連結し、別の標的に特異的に結合するscFvを軽鎖定常領域に連結する。そのような抗体は、各結合部位(Bs(scFv)4-IgG)の2つのコピーを含む四量体に構築される。(Zuoら、「Protein Eng」第13巻:361~367頁(2000年))。
他のフォーマットは、定常領域なしで単鎖上のscFv結合領域を連結する。例えば、BiTeフォーマットは、リンカを介して2つのscFvフラグメントを連結する(例えば、Rossら、「PLoS ONE」第12巻第8号:e0183390頁(2017年)を参照されたい)。そのようなフォーマットはエフェクタ機能を欠き、短い半減期を有する傾向があるが、それらの小さいサイズに起因して、アクセス性及び製造の容易さという利点を有し得る。別のフォーマットは、2つ以上の異なるscFvを、Fcドメイン、通常はそのN末端に連結する。
上記のフォーマットのいずれにおいても、重鎖及び軽鎖可変領域を含む抗体結合アームは、ドント・イート・ミー受容体又はそのカウンタ受容体のECDで置き換えることができる。通常、ECDは、そのようなフォーマットでFcドメインに融合される。
フォーマットの多くは、3つ以上の結合アームを有する多重特異性へと拡張することができる(例えば、Runcieら、「Mol.Med」第24巻:50頁(2018年)、Steinhardtら、「Nature Communications」第9巻:877頁(2018年)、Huら、「Cancer Res」第75巻:159~170頁(2015年)を参照されたい)。例えば、正常な抗体と同じ四量体構造を有する二重特異性フォーマットは、重鎖若しくは軽鎖のいずれかに、又はFcフラグメントのC末端にscFvを含めることによって、三量体以上に拡張することができる。あるいは、第3の結合アームをコードする別個の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を、四量体抗体構造の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域に融合することができる。BiTeフォーマットは、同様に、3つ以上のscFvをタンデムに融合することによって拡張することができる。
カウンタ受容体のECDは受容体に対する抗体と同様に挙動し、受容体のECDは、カウンタ受容体に対する抗体と同様に挙動する。ECDは、受容体のリガンド又はカウンタ受容体に結合する能力を保持するために、受容体の細胞外部分からの充分な配列を含むべきである。
上記フォーマットの多くは、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間、又は可変領域と定常領域との間にリンカペプチドを含む。リンカは、gly、ala、及び/又はserが主に占有する、柔軟性を付与する短いペプチドであることが多い。いくつかの例示的なリンカは、Gly-Gly-Ala-Ala、Gly-Gly-Gly-Gly-Ser、Leu-Ala-Ala-Ala-Ala、及びその多量体である。
V.定常領域の選択
V.定常領域の選択
多重特異性作用物質のフォーマットの多くは、ヒト定常領域の少なくとも一部、又はそのFc部分を含む。定常領域の選択は、部分的には、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、抗体依存性細胞貪食作用、及び/又は補体依存性細胞傷害が望ましいかどうかに依存する。例えば、ヒトアイソタイプIgG1及びIgG3は補体依存性細胞傷害性を有し、ヒトアイソタイプIgG2及びIgG4は有しない。軽鎖定常領域は、λ又はκであり得る。ヒトIgG1及びIgG3はまた、ヒトIgG2及びIgG4よりも強い細胞媒介エフェクタ機能を誘導する。本発明の多重特異性作用物質では、IgG4、IgG2、又はエフェクタ機能が低減した弱毒化IgG1が一般に好ましいが、これは、ADCC、ADCP、及びCDCが、多重特異性作用物質の1本のアームによって結合されたがん細胞に対する追加の作用機序を提供するのに有用であり得るが、オフターゲット細胞に対する毒性も増加させるためである。したがって、エフェクタ機能が低減したヒトIgG4、IgG2、又は変異IgG1は、いくつかの多重特異性作用物質において好ましい。
重鎖のC末端リジンなどの軽鎖及び/又は重鎖のアミノ末端又はカルボキシ末端における1つ又はいくつかのアミノ酸は、分子の一部又は全部が欠失しているか、又は誘導体化されていてもよい。補体媒介性細胞傷害性若しくはADCCなどのエフェクタ機能を低減若しくは増大させるため、又はグリコシル化部位を除去するため(例えば、Winterら、米国特許第5,624,821号;Tsoら、米国特許第5,834,597号;及び、Lazarら、「Proc.Natl.Acad.Sci.USA」第103巻:4005頁(2006年)を参照のこと)、又はヒトにおける半減期を延長するため(例えば、Hintonら、「J.Biol.Chem.」第279巻:6213頁(2004年)を参照のこと)に、定常領域で置換を行うことができる。例えば、IgG Fcには、FcRn結合を増加させる多くの既知の突然変異が存在する。例示的な置換には、250位でのGln、及び/又は428位でのLeu、434位でのSer若しくはAsn、252位でのTyr、254位でのThr、並びに256位でのGlu、並びに434位でのAlaが含まれる(EU番号付け)。FcRn結合の増加は、本発明のハイブリッドタンパク質を、FcRnへの結合について内因性IgGとより強く競合させるのに有利である。ADCC、ADCP、又はCMCのいずれかを低減させるための多数の変異も公知である。(例えば、Winterら、米国特許第5,624,821号;Tsoら、米国特許第5,834,597号;及び、Lazarら、「Proc.Natl.Acad.Sci.USA」第103巻:4005頁(2006年)を参照されたい)。例えば、234位、235位、236位、及び/又は237位のいずれかでの置換は、Fcγ受容体、特にFcγRI受容体に対する親和性を低減させる(例えば、米国特許第6,624,821号を参照されたい)。任意に、ヒトIgG2における234位、236位、及び/又は237位はアラニンで置換され、235位はグルタミン又はグルタミン酸で置換されている。(例えば、米国特許第5,624,821号を参照されたい)。エフェクタ機能を低減させる他の置換には、268位でのAla、297位でのGly又はAla、309位でのLeu、322位でのAla、327位でのGly、330位でのSer、331位でのSer、238位でのSer、268位でのAla、309位でのLeuが含まれる。
ヒト定常領域は、異なる個体間でアロタイプ変異及びアイソアロタイプ変異を示し、すなわち、定常領域は、1つ以上の多型位置で異なる個体において異なり得る。アイソアロタイプは、アイソアロタイプを認識する血清が1つ以上の他のアイソタイプの非多型領域に結合するという点でアロタイプとは異なる。
VI.組換え多重特異性作用物質の発現
VI.組換え多重特異性作用物質の発現
多重特異性作用物質は、典型的には、組換え発現によって産生される。フォーマットに応じて、1つ、2つ、又はそれを超える抗体鎖及びECDドメインに発現が必要とされ得る。複数の鎖が発現される場合、これらは同じ又は異なるベクタから発現され得る。組換えポリヌクレオチド構築物は、典型的には、プロモータなどの天然に会合した、又は異種の発現制御要素を含む、抗体鎖のコード配列に作動可能に連結された発現制御配列を含む。発現制御配列は、真核生物宿主細胞又は原核生物宿主細胞を形質転換又はトランスフェクトすることができる、ベクタ中のプロモータ系であり得る。ベクタが適切な宿主に組み込まれると、宿主は、ヌクレオチド配列の高レベル発現、並びに多重特異性作用物質の回収及び精製に好適な条件下で維持される。
これらの発現ベクタは、典型的には、エピソームとして、又は宿主染色体DNAの不可欠な部分としてのいずれかで、宿主生物において複製可能である。一般に、発現ベクタは、所望のDNA配列で形質転換された細胞の検出を可能にするために、選択マーカ、例えばアンピシリン耐性又はハイグロマイシン耐性を有する。
大腸菌(E. coli)は、抗体、特に抗体フラグメントを発現するのに有用な1つの原核
宿主である。酵母などの微生物もまた、発現に有用である。サッカロマイセス(Saccharomyces)は、発現制御配列、複製の起点、及び終止配列などを所望に応じて有する好適な
ベクタを持つ酵母宿主である。典型的なプロモータには、3-ホスホグリセリン酸キナーゼ及び他の解糖酵素が含まれる。誘導性酵母プロモータには、とりわけ、アルコールデヒドロゲナーゼ、イソシトクロムC、並びにマルトース及びガラクトースの利用に関与する酵素由来のプロモータが含まれる。
宿主である。酵母などの微生物もまた、発現に有用である。サッカロマイセス(Saccharomyces)は、発現制御配列、複製の起点、及び終止配列などを所望に応じて有する好適な
ベクタを持つ酵母宿主である。典型的なプロモータには、3-ホスホグリセリン酸キナーゼ及び他の解糖酵素が含まれる。誘導性酵母プロモータには、とりわけ、アルコールデヒドロゲナーゼ、イソシトクロムC、並びにマルトース及びガラクトースの利用に関与する酵素由来のプロモータが含まれる。
哺乳動物細胞は、免疫グロブリン又はそのフラグメントをコードするヌクレオチドセグメントを発現させるために使用することができる。Winnacker、「From Genes to Clones」(VCH Publishers、NY、1987年)を参照されたい。インタクトな異種タンパク質を分泌することができるいくつかの好適な宿主細胞株が開発されており、CHO細胞株、様々なCOS細胞株、HeLa細胞、HEK293細胞、L細胞、並びにSp2/0及びNS0を含む非抗体産生骨髄腫が含まれる。細胞は、非ヒトであり得る。これらの細胞のための発現ベクタは、発現制御配列、例えば、複製起点、プロモータ、エンハンサ(Queenら、「Immunol.Rev.」第89巻:49頁(1986年))、並びにリボソーム結合部位、RNAスプライス部位、ポリアデニル化部位及び転写終止配列などの必要なプロセシング情報部位が含まれ得る。発現制御配列は、内因性遺伝子、サイトメガロウイルス、SV40、アデノウイルス、及びウシパピローマウイルスなどに由来するプロモータを含み得る。Coら、「J.Immunol.」第148巻:1149頁(1992年)を参照されたい。
あるいは、多重特異性作用物質をコードする配列を、トランスジェニック動物のゲノムへの導入、及びその後のトランスジェニック動物の乳における発現のために、導入遺伝子へと組み込むことができる(例えば、米国特許第5,741,957号;米国特許第5,304,489号;及び、米国特許第5,849,992号を参照されたい)。好適な導入遺伝子には、軽鎖及び/又は重鎖のコード配列、又は乳腺特異的遺伝子由来のプロモータ及びエンハンサ、例えばカゼイン又はベータラクトグロブリンと、作動可能に連結されたECDが含まれる。
目的のDNAセグメントを含むベクタは、細胞宿主の種類に応じた方法によって宿主細胞に移入することができる。例えば、塩化カルシウムのトランスフェクションは原核細胞に一般的に利用されるが、一方で、リン酸カルシウム処理、エレクトロポレーション、リポフェクション、バイオリスティックス、又はウイルスベースのトランスフェクションは、他の細胞宿主に使用することができる。哺乳動物細胞を形質転換するために使用される他の方法には、ポリブレン、プロトプラスト融合、リポソーム、エレクトロポレーション、及びマイクロインジェクションの使用が含まれる。トランスジェニック動物の作製のために、導入遺伝子を受精卵母細胞に微量注入することができ、又は胚性幹細胞のゲノムに組み込むことができ、そのような細胞の核を、脱核卵母細胞に移入することができる。
抗体の重鎖及び軽鎖をコードするベクタを細胞培養物中に導入すると、無血清培地中で細胞プールを、増殖生産性及び製品品質についてスクリーニングすることができる。次いで、上位産生細胞プールをFACSベースの単一細胞クローニングに供して、モノクローナル株を作製することができる。培養物7.5g/Lを超える生成物力価に対応する、1日当たり50pg又は100pg/細胞を超える比産生性を使用することができる。単一細胞クローンによって産生された抗体はまた、濁度、濾過特性、PAGE、IEF、UVスキャン、HP-SEC、炭水化物-オリゴ糖マッピング、質量分析、及びELISA又はBiacoreなどの結合アッセイについても試験することができる。次いで、選択されたクローンを複数のバイアルに入れ、その後の使用のために凍結保存することができる。
発現されると、多重特異性作用物質は、プロテインA捕捉、HPLC精製、カラムクロマトグラフィ、及びゲル電気泳動などを含む、当技術分野の標準的な手順に従って精製することができる(概して、Scopes、「Protein Purification」(Springer-Verlag、NY、1982年)を参照のこと)。
コドン最適化、プロモータの選択、転写要素の選択、ターミネータの選択、無血清単一細胞クローニング、細胞バンキング、コピー数増幅のための選択マーカの使用、CHOターミネータ、又はタンパク質力価の改善を含む、抗体又はFc融合タンパク質の商業的生産のための方法を使用することができる(例えば、米国特許第5,786,464号;同第6,114,148号同第6,063,598号同第7,569,339号国際公開第2004/050884号;同第2008/012142号;同第2008/012142号;同第2005/019442号;同第2008/107388号;同第2009/027471号;及び米国特許第5,888,809号を参照されたい)。
VII.核酸
VII.核酸
本発明は、上述の抗体又はECD鎖のいずれかをコードする核酸を更に提供する。任意に、そのような核酸はシグナルペプチドを更にコードし、定常領域に連結されたシグナルペプチドで発現され得る。核酸のコード配列は、プロモータ、エンハンサ、リボソーム結合部位、及び転写終止シグナルなどのコード配列の発現を確実にするために、調節配列と作動可能に連結され得る。重鎖及び軽鎖又はECDをコードする核酸は、単離された形態で存在し得るか、又は1つ以上のベクタにクローニングされ得る。核酸は、例えば、重複するオリゴヌクレオチドの固相合成又はPCRによって合成することができる。重鎖及び軽鎖をコードする核酸は、例えば発現ベクタ内で1つの連続した核酸として連結され得るか、又は別々であり得、例えば各々がそれ自体の発現ベクタへとクローニングされ得る。
VIII.治療方法及び医薬組成物
VIII.治療方法及び医薬組成物
本発明の多重特異性作用物質は、がんを治療するために使用することができる。いくつかのがんは、CD24及びCD47などの多重特異性作用物質の標的の各々を同時に発現する細胞を有する。しかしながら、例えばSIRPα及びsiglec-10に対するいくつかの多重特異性作用物質を使用して、がん性細胞に対するSIRPα及びsiglec-10を発現するエフェクタ細胞の作用を促進することもできる。多重特異性作用物質は、固形腫瘍及び血液悪性腫瘍を治療するために使用することができる。血液悪性腫瘍には、白血病(例えば、急性又は慢性の骨髄球性又は骨髄性白血病、急性リンパ芽球性又はリンパ球性白血病)、リンパ腫(ホジキン又は非ホジキン)、又は多発性骨髄腫が含まれる。固形腫瘍がん腫、肉腫、腺がん。固形腫瘍は、皮膚(例えば、黒色腫)、卵巣、子宮内膜、腎臓、肝臓、膵臓、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、直腸、結腸、胃、消化器系、膵臓、肺、胸腺、甲状腺、腎臓、脳、骨の固形腫瘍で生じ得る。一致した正常組織よりも高いCD24の発現を示すがんの例には、子宮頸部扁平上皮がん、胆管細胞がん、腎臓の乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、褐色細胞腫及び傍神経節腫、並びに子宮体部子宮内膜がんが含まれる。いくつかのリンパ腫はまた、siglec-1も上方制御されるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(diffuselarge B-cell lymphoma
:DLBCL)を含む組織適合非がん性細胞よりも高いCD24発現を示す。正常組織よりも高レベルでCD47を発現するがんの例としては、白血病(例えば、急性骨髄性白血病(acutemyeloidleukemia:AML)及び急性リンパ芽球性白血病(acute lymphoblastic leukemia:ALL)、並びに固形腫瘍がん、例えば、乳がん、膀胱がん、結腸がん、
卵巣がん、神経膠芽腫、平滑筋肉腫、及び頭頸部扁平上皮がんが挙げられる。
:DLBCL)を含む組織適合非がん性細胞よりも高いCD24発現を示す。正常組織よりも高レベルでCD47を発現するがんの例としては、白血病(例えば、急性骨髄性白血病(acutemyeloidleukemia:AML)及び急性リンパ芽球性白血病(acute lymphoblastic leukemia:ALL)、並びに固形腫瘍がん、例えば、乳がん、膀胱がん、結腸がん、
卵巣がん、神経膠芽腫、平滑筋肉腫、及び頭頸部扁平上皮がんが挙げられる。
多重特異性作用物質は、発症を遅延させ、重症度を低減させ、更なる悪化を阻害し、及び/又は状態の少なくとも1つの徴候若しくは症状を改善する、投与量、投与経路、及び投与頻度を意味する、有効なレジメンで投与される。対象が既に障害に罹患している場合、レジメンは、治療的に有効なレジメンと称することができる。対象が一般集団と比較して状態のリスクが高いが、まだ症状を経験していない場合、レジメンは予防効果的レジメンと称することができる。いくつかの例では、治療的又は予防的有効性は、同じ対象における歴史的対照又は過去の経験と比較し、個々の対象において観察され得る。他の例では、治療的又は予防的有効性は、未治療対象の対照集団と比較して、治療対象の集団における前臨床試験又は臨床試験で実証することができる。
好ましくは、多重特異性作用物質は、個々にその構成成分の結合アームと比較して、がんに対して少なくとも相加的な、より好ましくは相乗的な活性を呈する。相乗作用は、好ましくは、Tallarida、「Genes Cancer」(2011年11月)第2巻第11号:1003~1008頁によって論じられているように、定量的に評価される。好ましくは、多重特異性作用物質はまた、各々が多重特異性作用物質と等モル濃度であるその構成成分の結合アームの混合物と比較して、増加した活性を呈する。そのような活性は、例えば、多重特異性作用物質の免疫細胞発現カウンタ受容体の存在下において、多重特異性作用物質のアームによって特異的に結合されたドント・イート・ミー受容体を発現するがん細胞又は感染細胞に対する、細胞傷害性として測定することができる。
多重特異性作用物質の例示的な投与量は、固定投与量として、0.01~20、又は0.5~5、又は0.01~1、又は0.01~0.5、又は0.05~0.5mg/kg体重(例えば、0.1、0.5、1、2、3、4、又は5mg/kg)、又は10~1500mgである。投与量は、他の要因の中でも、患者の状態、及び以前の治療に対する応答(もし存在する場合)、治療が予防的又は治療的であるかどうか、及び障害が急性又は慢性であるかどうかに依存する。
投与は、非経口、静脈内、経口、皮下、動脈内、頭蓋内、髄腔内、腹腔内、局所、鼻腔内、又は筋肉内であり得る。静脈内又は皮下投与による全身循環への投与が好ましい。静脈内投与は、例えば、30~90分などの期間にわたる注入によるものであり得る。
投与の頻度は、とりわけ、循環中の多重特異性作用物質の半減期、対象の状態、及び投与経路に依存する。頻度は、患者の状態の変化、又は治療されている障害の進行に応じて、毎日、毎週、毎月、四半期毎、又は不規則な間隔であり得る。静脈内投与の例示的な頻度は、治療の連続的な原因により毎週~四半期の間であるが、より多い又はより少ない頻度の投与も可能である。皮下投与の場合、例示的な投与頻度は毎日~毎月であるが、より多い又はより少ない頻度の投与も可能である。
投与の数量は、障害が急性又は慢性であるかどうか、及び治療に対する障害の応答に依存する。急性障害又は慢性障害の急性増悪については、1~10回の用量で充分であることが多い。場合によっては、単回ボーラス用量は、任意に分割形態で、急性障害又は慢性障害の急性増悪に充分である。急性障害の再発又は急性増悪に対して治療を繰り返すことができる。慢性障害の場合、多重特異性作用物質は、一定の間隔、例えば、少なくとも1、5、若しくは10年間、又は対象の生涯にわたり、毎週、隔週、四半期毎、6ヶ月毎で投与することができる。
医薬組成物は、好ましくはヒトへの非経口投与に適している(例えば、FDAの基準に従う)。非経口投与用の医薬組成物は、好ましくは無菌であり、実質的に等張であり、GMP条件下で製造される。医薬組成物は、単位剤形(すなわち、単回投与のための投与量)で提供することができる。医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又は補助剤を用いて製剤化することができる。ヒトへの投与に適した薬学的に許容される手段、例えば、FDAによって承認された、又は承認可能な手段。製剤は選択される投与経路に依存する。注射用に、抗体を、水溶液中、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液、例えばハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩水若しくは酢酸緩衝液などにおいて製剤化することができる(注射部位の不快感を低減するため)。溶液は、懸濁化剤、安定化剤、及び/又は分散剤などの配合剤を含有することができる。あるいは、抗体は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、発熱性物質除去蒸留水で構成するための凍結乾燥形態であってもよい。
本発明の多重特異性作用物質による治療は、治療される障害に対して有効な他の治療と組み合わせることができる。がんの治療に使用される場合、多重特異性作用物質は、化学療法、放射線、幹細胞治療、手術、又はHER2抗原に対するHerceptin(商標)(トラスツズマブ)、VEGFに対するAvastin(商標)(ベバシズマブ)、若しくはEGF受容体に対する抗体、例えば(Erbitux(商標)、セツキシマブ)、及びVectibix(商標)(パニツムマブ)などの他の生物製剤による治療と組み合わせることができる。化学療法剤としては、クロラムブシル、シクロホスファミド又はメルファラン、カルボプラチナム、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、及びミトキサントロン、メトトレキサート、フルダラビン、及びシタラビン、エトポシド又はトポテカン、ビンクリスチン、並びにビンブラスチンが挙げられる。
IX.その他の方法
IX.その他の方法
本発明の多重特異性作用物質はまた、診断、予後診断、及び実験室法でも使用される。これらは、抗原の測定可能レベル又は高レベルに関連するがんが、がんに結合するアームを含む多重特異性作用物質による治療に対して最も感受性が高いので、がんによって発現される抗原のレベル又はがんを有する患者の循環中の抗原のレベルを測定し、このレベルが測定可能であるか又は上昇しているかどうかを判定し、これにより、がんの治療を追跡及び指導するために使用され得る。多重特異性作用物質は、とりわけ、ELISAアッセイ、ラジオイムノアッセイ、又は免疫組織化学に使用することができる。多重特異性作用物質は、蛍光分子、スピン標識分子、酵素又は放射性同位体で標識することができ、アッセイを実行するために必要な全ての試薬と共に、キットの形態で提供され得る。
上記又は下記に引用される全ての特許出願、ウェブサイト、他の刊行物、受託番号などは、各個々の項目が参照によりそのように組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれる。配列の異なるバージョンが異なる時点での受託番号と関連付けられる場合、本出願の有効出願日における受託番号と関連付けられるバージョンを意味する。有効出願日とは、実際の出願日、又は該当する場合には、受託番号を参照する優先権出願の出願日のうち早い方を意味する。同様に、刊行物又はウェブサイトなどの異なる版が異なる時点で公開されている場合、特に明記しない限り、本出願の有効出願日の最も直近に公開された版を意味する。本発明の任意の特徴、工程、要素、実施形態、又は態様は、特に明記しない限り、他の任意のものと組み合わせて使用することができる。本発明は、明確さ及び理解のために説明及び例示としてある程度詳細に説明されているが、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更及び修正が実施され得ることは明らかであろう。
実施例1:CD24及びsiglec-10の発現
本実施例は、一致する非がん性組織と比較した、様々な組織のがんにおけるCD24発現を比較する。正常組織に対するがんのCD24の発現の差は、子宮頸部扁平上皮がん、胆管細胞がん、腎臓の乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、褐色細胞腫及び傍神経節腫、子宮体部子宮内膜がんにおいて最も高かった(図1)。CD24はまた、いくつかのリンパ腫、特にCLL、DLCSBL、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及びPMBCLにおいて、様々なレベルで発現される(図2)。siglec-10の発現は主に正常対象の造血細胞及びリンパ組織で起こる。siglec-10は、いくつかのがん、特にDLBCLで差次的に発現される(図3)。
本実施例は、一致する非がん性組織と比較した、様々な組織のがんにおけるCD24発現を比較する。正常組織に対するがんのCD24の発現の差は、子宮頸部扁平上皮がん、胆管細胞がん、腎臓の乳頭状腎細胞がん、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、褐色細胞腫及び傍神経節腫、子宮体部子宮内膜がんにおいて最も高かった(図1)。CD24はまた、いくつかのリンパ腫、特にCLL、DLCSBL、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及びPMBCLにおいて、様々なレベルで発現される(図2)。siglec-10の発現は主に正常対象の造血細胞及びリンパ組織で起こる。siglec-10は、いくつかのがん、特にDLBCLで差次的に発現される(図3)。
実施例2:図4及び図5は、様々な抗体によって誘導されたがん性細胞のマクロファージ貪食を示す。5F9はCD47に対するモノクローナル抗体である。ML5(Novus)、SN3及びSN3B(Thermo Fisher)、並びにSC20(Uchid、「PNAS」第97巻:14720頁(2000年))は、CD24に対する抗体である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
CD47を特異的に結合する第1の結合アームと、CD24に特異的に結合する第2の結合アームと、を含む、多重特異性作用物質。
(項目2)
前記第1の結合アームが、SIRPαへのCD47結合にアンタゴナイズし、前記第2の結合アームが、siglec-10へのCD24結合にアンタゴナイズする、項目1に記載の多重特異性作用物質。
(項目3)
前記第1の結合アームが、抗体VH-VL対又はSIRPα細胞外ドメインであり、第2の結合アームが、抗体VH-VL対又はsiglec-10細胞外ドメインである、項目1又は2に記載の多重特異性作用物質。
(項目4)
単一の第1の結合アーム及び単一の第2の結合アームを有する、項目1~3のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目5)
第1の結合アームのコピー2つと、第2の結合アームのコピー2つと、を有する、項目1~3のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目6)
がん抗原に特異的に結合する第3の結合アームを更に含む、項目1~5のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目7)
前記がん抗原が、CD20である、項目6に記載の多重特異性作用物質。
(項目8)
前記第1の結合アーム及び第2の結合アームが、互いに4倍以内のCD47及びCD24に対する親和性を有する、項目1~7のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目9)
前記第2の結合アームが、前記第1の結合アームがCD47に対して有する親和性より、少なくとも5倍高いCD24に対する親和性を有する、項目1~7のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目10)
Fcドメインを更に含む、項目1~9のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目11)
前記Fcドメインが、ヒトIgG4アイソタイプのFcドメインである、項目10に記載の多重特異性作用物質。
(項目12)
前記Fcドメインが、ヒトIgG1アイソタイプ又はヒトIgG4アイソタイプのFcドメインである、項目10に記載の多重特異性作用物質。
(項目13)
エフェクタ機能を低減するように変異したヒトIgG1アイソタイプのものである、項目10に記載の多重特異性作用物質。
(項目14)
がんを有する患者を治療する方法であって、項目1~13のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質を、前記患者に投与することを含む、方法。
(項目15)
前記がんが、CD24及びCD47を発現する、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記多重特異性作用物質が、がん抗原に特異的に結合する第3の結合アームを更に含み、前記がんが、前記がん特異的抗原を発現する、項目13又は15に記載の方法。
(項目17)
前記がんが、腺がんである、項目14~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記がんが、リンパ腫である、項目14~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記がんの細胞におけるCD24及びCD47の発現を検出することを更に含む、項目14~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
SIRPαに特異的に結合する第1の結合アームと、siglec-10に特異的に結合する第2の結合アームと、を含む、多重特異性作用物質。
(項目21)
前記第1の結合アームが、SIRPαへのCD47結合にアンタゴナイズし、前記第2の結合アームが、siglec-10へのCD24結合にアンタゴナイズする、項目20に記載の多重特異性作用物質。
(項目22)
前記第1の結合アームが、抗体VH-VL対又はSIRPα細胞外ドメインであり、第2の結合アームが、抗体VH-VL対又はsiglec-10結合ドメインである、項目20又は21に記載の多重特異性作用物質。
(項目23)
単一の第1の結合アーム及び単一の第2の結合アームを有する、項目20~22のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目24)
第1の結合アームのコピー2つと、第2の結合アームのコピー2つと、を有する、項目20~22のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目25)
前記第1の結合アーム及び第2の結合アームが、互いに4倍以内のSIRPα及びsiglec-10に対する親和性を有する、項目20~24のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目26)
前記第2の結合アームが、前記第1の結合アームがSIRPαに対して有する親和性より、少なくとも5倍高いsiglec-10に対する親和性を有する、項目20~24のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目27)
Fcドメインを更に含む、項目20~27のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目28)
前記Fcドメインが、ヒトIgG4アイソタイプのFcドメインである、項目27に記載の多重特異性作用物質。
(項目29)
前記Fcドメインが、ヒトIgG1アイソタイプ又はヒトIgG4アイソタイプのFcドメインである、項目27に記載の多重特異性作用物質。
(項目30)
前記Fcドメインが、エフェクタ機能を低減するように変異したヒトIgG1アイソタイプのFcドメインである、項目27に記載の多重特異性作用物質。
(項目31)
がんを有する患者を治療する方法であって、項目20~30のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質を、前記患者に投与することを含む、方法。
(項目32)
前記多重特異性作用物質が、がん抗原に特異的に結合する第3の結合アームを更に含み、前記がんが、前記がん特異的抗原を発現する、項目31に記載の方法。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
CD47を特異的に結合する第1の結合アームと、CD24に特異的に結合する第2の結合アームと、を含む、多重特異性作用物質。
(項目2)
前記第1の結合アームが、SIRPαへのCD47結合にアンタゴナイズし、前記第2の結合アームが、siglec-10へのCD24結合にアンタゴナイズする、項目1に記載の多重特異性作用物質。
(項目3)
前記第1の結合アームが、抗体VH-VL対又はSIRPα細胞外ドメインであり、第2の結合アームが、抗体VH-VL対又はsiglec-10細胞外ドメインである、項目1又は2に記載の多重特異性作用物質。
(項目4)
単一の第1の結合アーム及び単一の第2の結合アームを有する、項目1~3のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目5)
第1の結合アームのコピー2つと、第2の結合アームのコピー2つと、を有する、項目1~3のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目6)
がん抗原に特異的に結合する第3の結合アームを更に含む、項目1~5のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目7)
前記がん抗原が、CD20である、項目6に記載の多重特異性作用物質。
(項目8)
前記第1の結合アーム及び第2の結合アームが、互いに4倍以内のCD47及びCD24に対する親和性を有する、項目1~7のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目9)
前記第2の結合アームが、前記第1の結合アームがCD47に対して有する親和性より、少なくとも5倍高いCD24に対する親和性を有する、項目1~7のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目10)
Fcドメインを更に含む、項目1~9のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目11)
前記Fcドメインが、ヒトIgG4アイソタイプのFcドメインである、項目10に記載の多重特異性作用物質。
(項目12)
前記Fcドメインが、ヒトIgG1アイソタイプ又はヒトIgG4アイソタイプのFcドメインである、項目10に記載の多重特異性作用物質。
(項目13)
エフェクタ機能を低減するように変異したヒトIgG1アイソタイプのものである、項目10に記載の多重特異性作用物質。
(項目14)
がんを有する患者を治療する方法であって、項目1~13のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質を、前記患者に投与することを含む、方法。
(項目15)
前記がんが、CD24及びCD47を発現する、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記多重特異性作用物質が、がん抗原に特異的に結合する第3の結合アームを更に含み、前記がんが、前記がん特異的抗原を発現する、項目13又は15に記載の方法。
(項目17)
前記がんが、腺がんである、項目14~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記がんが、リンパ腫である、項目14~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記がんの細胞におけるCD24及びCD47の発現を検出することを更に含む、項目14~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
SIRPαに特異的に結合する第1の結合アームと、siglec-10に特異的に結合する第2の結合アームと、を含む、多重特異性作用物質。
(項目21)
前記第1の結合アームが、SIRPαへのCD47結合にアンタゴナイズし、前記第2の結合アームが、siglec-10へのCD24結合にアンタゴナイズする、項目20に記載の多重特異性作用物質。
(項目22)
前記第1の結合アームが、抗体VH-VL対又はSIRPα細胞外ドメインであり、第2の結合アームが、抗体VH-VL対又はsiglec-10結合ドメインである、項目20又は21に記載の多重特異性作用物質。
(項目23)
単一の第1の結合アーム及び単一の第2の結合アームを有する、項目20~22のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目24)
第1の結合アームのコピー2つと、第2の結合アームのコピー2つと、を有する、項目20~22のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目25)
前記第1の結合アーム及び第2の結合アームが、互いに4倍以内のSIRPα及びsiglec-10に対する親和性を有する、項目20~24のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目26)
前記第2の結合アームが、前記第1の結合アームがSIRPαに対して有する親和性より、少なくとも5倍高いsiglec-10に対する親和性を有する、項目20~24のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目27)
Fcドメインを更に含む、項目20~27のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
(項目28)
前記Fcドメインが、ヒトIgG4アイソタイプのFcドメインである、項目27に記載の多重特異性作用物質。
(項目29)
前記Fcドメインが、ヒトIgG1アイソタイプ又はヒトIgG4アイソタイプのFcドメインである、項目27に記載の多重特異性作用物質。
(項目30)
前記Fcドメインが、エフェクタ機能を低減するように変異したヒトIgG1アイソタイプのFcドメインである、項目27に記載の多重特異性作用物質。
(項目31)
がんを有する患者を治療する方法であって、項目20~30のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質を、前記患者に投与することを含む、方法。
(項目32)
前記多重特異性作用物質が、がん抗原に特異的に結合する第3の結合アームを更に含み、前記がんが、前記がん特異的抗原を発現する、項目31に記載の方法。
Claims (13)
- SIRPαに特異的に結合する第1の結合アームと、siglec-10に特異的に結合する第2の結合アームと、を含む、多重特異性作用物質。
- 前記第1の結合アームが、SIRPαへのCD47結合にアンタゴナイズし、前記第2の結合アームが、siglec-10へのCD24結合にアンタゴナイズする、請求項1に記載の多重特異性作用物質。
- 前記第1の結合アームが、抗体VH-VL対又はSIRPα細胞外ドメインであり、第2の結合アームが、抗体VH-VL対又はsiglec-10結合ドメインである、請求項1又は2に記載の多重特異性作用物質。
- 単一の第1の結合アーム及び単一の第2の結合アームを有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
- 第1の結合アームのコピー2つと、第2の結合アームのコピー2つと、を有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
- 前記第1の結合アーム及び第2の結合アームが、互いに4倍以内のSIRPα及びsiglec-10に対する親和性を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
- 前記第2の結合アームが、前記第1の結合アームがSIRPαに対して有する親和性より、少なくとも5倍高いsiglec-10に対する親和性を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
- Fcドメインを更に含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質。
- 前記Fcドメインが、ヒトIgG4アイソタイプのFcドメインである、請求項8に記載の多重特異性作用物質。
- 前記Fcドメインが、ヒトIgG1アイソタイプ又はヒトIgG4アイソタイプのFcドメインである、請求項8に記載の多重特異性作用物質。
- 前記Fcドメインが、エフェクタ機能を低減するように変異したヒトIgG1アイソタイプのFcドメインである、請求項8に記載の多重特異性作用物質。
- がんを有する患者を治療する方法であって、請求項1~11のいずれか一項に記載の多重特異性作用物質を、前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記多重特異性作用物質が、がん抗原に特異的に結合する第3の結合アームを更に含み、前記がんが、前記がん特異的抗原を発現する、請求項12に記載の方法。
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