JP2023059330A - 組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】免疫の異常に起因する疾患に効能を有する組成物を提供する。【解決手段】コンドロイチン硫酸、不飽和脂肪酸、ビタミンＢ、ビタミンＤ及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を含有し、免疫の異常を正常化するように調整する。【選択図】なし

Description

本発明は、組成物、特に、免疫の異常を正常化するように調整する組成物に関する。

マクロファージは、白血球の一種であって、脳や肝臓等の種々の臓器で発現して遊走する貪食能を有する細胞である。このマクロファージは、Ｔ細胞から分泌される低分子のタンパク質であるサイトカインによって食作用が活性化され、体内に侵入した異物や体内で生成された変成物質を攻撃する。

その一方で、タンパク質が過剰に発現すること等に起因して、マクロファージが過度に活性化されて過剰な炎症反応を生じる場合があり、関節炎やアレルギー等の種々の疾患を引き起こす場合があることも指摘されているところである。

このような場合の対策として、特許文献１には、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）を含有することで、炎症性疾患の発生を抑制することを目的とした抗炎症剤が開示されている。

特開２０１１－２０１８７５公報

ところで、本発明者らは、マクロファージの活性化による作用に着目し、マクロファージの活性化作用を利用して、あるいはミトコンドリアの活性化作用を利用して、不妊症の改善等を目的とした調査研究を行っていたところ、例えば末期がん、アトピー、アレルギーあるいはウィルス感染の後遺症等といった免疫の異常に起因する疾患に効能を有する成分の配合を見出した。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、免疫の異常に起因する疾患に効能を有する組成物を提供することを課題とするものである。

上記目的を達成するための本発明に係る組成物は、コンドロイチン硫酸、不飽和脂肪酸、ビタミンＢ、ビタミンＤ及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を含有し、免疫の異常を正常化するように調整するものである。

すなわち、組成物に含有される各成分が相互に作用することによって、特定の細胞の過度な活性化を抑制しつつ、細胞形質を制御することができる。

さらに、抗動脈硬化作用、抗酸化作用あるいは抗炎症作用を伴いつつ、ヘモグロビンの合成やタンパク質及び核酸の生合成を促進する等といった生理的作用を奏する。

しかも、細胞の増殖の制御、細胞の分化の制御、細胞死の誘導制御を行うとともに、生体防御や炎症等に関する細胞のように免疫の異常を引き起こす可能性のある細胞を制御することができる。

したがって、免疫の異常を正常化するように細胞の形質を制御することによって、免疫を調整することができることから、例えばがん、アトピー、アレルギー、ウィルス感染の後遺症免疫の異常に起因する疾患等に効能を有する。

特に、この組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を含有することから、サーチュイン遺伝子の活性化によって、免疫の異常に起因する疾患にも有意な効果を奏することが期待できる。

この組成物に含まれるビタミンＢは、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６及びビタミンＢ_１２であってもよいし、ビタミンＢ_２は、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）であることが好ましい。

この組成物は、アミノ酸を更に含有するものであり、このアミノ酸は、バリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群から選択される少なくとも１の分岐鎖アミノ酸であることが好ましい。

組成物は、Ｌ－カルノシンを更に含有するものであってもよい。

この組成物に含まれるコンドロイチン硫酸は、コンドロイチン硫酸Ａ及びコンドロイチン硫酸Ｃであってもよいし、さらに、コンドロイチン硫酸Ｃは、海洋生物の軟骨由来であることが好ましい。

一方、組成物に含まれる不飽和脂肪酸は、オレイン酸であることが好ましい。

この発明によれば、免疫の異常に起因する疾患に効能を有する。

次に、本発明の実施の形態に係る組成物について説明する。

組成物は、錠剤あるいはカプセル剤等の剤型を採って経口摂取されるものであってもよいし、対象となる部位に塗布されて使用されるものであってもよいし、注射用液あるいは輸液として体内に導入されるものであってもよいが、本実施の形態では、輸液として体内に導入されて使用されるものであることが好ましい。

この組成物は、本実施の形態では、コンドロイチン硫酸、不飽和脂肪酸、ビタミンＢ、ビタミンＤ、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、分岐鎖アミノ酸及びカルノシンを含有し、免疫の異常を正常化するように調整するものである。

この組成物が適用される免疫の異常に起因する疾患としては、本実施の形態では、例えば、末期がん、アトピー、アレルギーあるいはウィルス感染の後遺症等が挙げられ、特に、これまでは顕著な治療方法や治療薬が存在しなかったアトピーやアレルギーといった症状にも効能を有する。

さらに、マクロファージが過度に活性化されることによって生じる疾患にも適用され、このような疾患としては、例えば、慢性リウマチ様関節炎、遅延型アレルギー、動脈硬化、子宮内膜症、急性呼吸急迫症候群、気管支炎、急性心筋梗塞、糖尿病、感染症による敗血症等が挙げられる。

この組成物に含有されるコンドロイチン硫酸は、硫酸化グリコサミノグリカンの一群として分類されるムコ多糖であって、動物（生物）の体内の結合組織や粘液等のあらゆる組織に広く分布する。

このコンドロイチン硫酸は、タンパク質と共有結合したプロテオグリカンとして存在し、Ｎ－アセチルガラクトサミンの４位に硫酸が結合したコンドロイチン硫酸Ａ、イズロン酸と４位に硫酸基が結合したＮ－アセチルガラクトサミンからなるコンドロイチン硫酸Ｂ、及びＮ－アセチルガラクトサミンの６位に硫酸が結合したコンドロイチン硫酸Ｃが存在する。

コンドロイチン硫酸は、更にその他、２つの硫酸基が結合したコンドロイチン硫酸Ｄ及びコンドロイチン硫酸Ｅ等が存在する。

本実施の形態では、コンドロイチン硫酸Ａ及び海洋生物の軟骨に由来することが多いコンドロイチン硫酸Ｃが好適に用いられる。

海洋生物の種類は、限定されるものではなく、魚類でも哺乳類でも軟体動物であってもよく、例えばクジラ、エイ、サメ、チョウザメ、サケあるいはイカ等であってもよいが、特に、サメの軟骨からその多くが抽出されるコンドロイチン硫酸Ｃは、定量的に測定可能な方法が確立されていることから、実用面で優れている。

なお、海洋生物に限られるものではなく、陸上生物の軟骨が用いられるものであってもよい。陸上生物としては、例えば、哺乳類のウシ、ブタ等が挙げられる。

このコンドロイチン硫酸は、細胞の接合、細胞の移動や分化あるいは増殖等といった細胞形質を制御する特性を有することから、例えば、サイトカインの産生によるマクロファージの過度な活性化を誘発することなく、がん細胞を死滅させる一酸化窒素を産生させることができる。

不飽和脂肪酸は、１以上の不飽和の炭素結合を有する脂肪酸であって、天然由来の不飽和脂肪酸は、１以上の二重結合を有し、脂肪中の飽和脂肪酸と置換することによって、脂肪の特性に変化を付与するものである。

不飽和脂肪酸には、人体に必要な必須脂肪酸が含まれており、必須脂肪酸としては、リノール酸、リノレン酸及びアラキドン酸が挙げられ、これらは体内で合成できないことから、食物から摂取されることが必要である。

さらに、不飽和脂肪酸としては、パルミトレイン酸及びオレイン酸等が挙げられる。

リノール酸は、多くの植物油、特に半乾性油に含まれており、炭素数が１８のジ不飽和脂肪酸であり、リノレン酸は、亜麻仁油等の乾性油に含まれており、炭素数が１８のトリ不飽和脂肪酸であり、アラキドン酸は、動物の内臓脂肪（脳、肝、腎、肺及び脾）に含まれており、炭素数が２０のテトラ不飽和脂肪酸である。

一方、パルミトレイン酸は、タラ肝油、イワシ油あるいはニシン油等に含まれており、炭素数が１６のモノ不飽和脂肪酸であり、オレイン酸は、炭素数が１８のモノ不飽和脂肪酸である。

本実施の形態の不飽和脂肪酸としては、オレイン酸が用いられることが最も好ましい。

オレイン酸は、オリーブ、アボガド、ナッツ類等の種実、オリーブ油や紅花油やヒマワリ油等といった植物油に多く含まれている。本実施の形態では、植物油の中でもオリーブ油を由来とするものが用いられることが好ましく、特に、香りや成分等について任意の基準を満たしたオリーブ油（「エクストラ・バージン・オリーブオイル」などと称されるものを指す。）を由来とするものが用いられることが好ましい。

このオレイン酸は、抗動脈硬化作用、抗酸化作用あるいは抗炎症作用を有することから、特に心疾患やがんの発症あるいは進行を抑制することが期待される。

ビタミンＢは、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_２、ナイアシン、パントテン酸、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、葉酸及びビオチンからなる群であって、本実施の形態では、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６及びビタミンＢ_１２が好適に選択される。

ビタミンＢ_２は、水溶性のビタミンであって、主に皮膚や粘膜の機能を保持するものであり、体内に摂取されるとフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）及びフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）に変換されるが、体内では主にフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）として存在する。

フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）は、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼを含む酸化還元酵素の補欠分子族であって、リボフラビンキナーゼによってビタミンＢ_２（リボフラビン）から合成される化合物である。本実施の形態では、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）が好適に選択される。

フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）は、脳の活性化を促進するとともに、神経系の疾患に有効に作用すると考えられていることから、体内に摂取されるビタミンＢ_２が主にフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）に変換されて存在する点を考慮すれば、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）として外部から補われることが好ましい。

ビタミンＢ_６の活性を有する化合物としては、ピリドキサール、ピリドキシン及びピリドキサミンが挙げられる。このようなビタミンＢ_６は、多数のアミノ酸を補助する補酵素として機能し、免疫の機能の正常化、皮膚の抵抗力の増進、赤血球のヘモグロビンの合成、あるいは神経伝達物質の合成等の生理的作用を奏する。

一方、ビタミンＢ_１２の活性を有する化合物としては、アデノシルコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン及びシアノコバラミンが挙げられる。このようなビタミンＢ_１２は、タンパク質や核酸の生合成、あるいはアミノ酸や脂肪酸の代謝を補助する補酵素として機能し、赤血球を生成あるいは成熟化させる。

ビタミンＤは、ビタミンＤ_２（エルゴカルシフェロール）及びビタミンＤ_３（コレカルシフェロール）の総称であって、脂溶性ビタミンに分類される必須栄養素の一種である。

このビタミンＤは、紫外線によって体内で生成される一方、ビタミンＤ_２は植物、特にビタミンＤ_２の前駆体であるプロビタミンＤ_２はシイタケに多く含有され、ビタミンＤ_３は、魚類の肝臓に多く含有されることから、これらを摂取することによっても体内に取り込まれる。

ビタミンＤは、骨の形成や血液のカルシウム濃度の調整を行うといった生理的作用を奏するとともに、体内のほぼ全ての組織でビタミンＤの発現が観察されていることから、細胞の増殖の制御、細胞の分化の制御あるいは細胞死の誘導制御といった生理的作用を奏する。

さらに、ビタミンＤは、生体防御や炎症等に関する細胞、例えば単球、マクロファージ、抗原提示細胞、活性化Ｔ細胞等での発現も観察されていることから、免疫の異常を引き起こす可能性のある細胞を制御するという生理的作用を奏する。

ところで、抗老化の研究において、抗老化・長寿遺伝子としてサーチュイン遺伝子が注目されているところ、本発明者らは、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）は、免疫の異常に起因する疾患にも効能を有するサーチュイン遺伝子であることを見出した。

ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）は、生体内に自然に存在し老化を抑制するサーチュイン遺伝子を活性化する働きをするニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）の前駆体であり、加齢に伴い減少するとともに直接外部から補うことが困難とされるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）を実質的に補うことができる抗老化物質として、近年、高い注目を集めている。

このニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）は、枝豆、ブロッコリー、アボカドなどの野菜やフルーツ等の食品から摂取できるが、もともと食品中の含有量がさほど多くはなく、加齢とともに体内でニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を合成する能力が衰えることから、外部から補うことが有効であると考えられている。

このニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）が本実施の形態の組成物に含有される含有量は、特に制限されることなく、適宜設定される。

ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を、本実施の形態の組成物の有効成分とした場合、サーチュイン遺伝子が活性化されることにより、加齢に伴って損傷したＤＮＡを修復する、各種の器官におけるミトコンドリアの機能を改善してエネルギー代謝を調整する、細胞分裂を調整する等の機能が発揮されることから、免疫の異常に起因する疾患にも有意な効果を奏することが期待できる。

アミノ酸は、アミノ酸の側鎖に分岐構造を有する遊離のアミノ酸であって、バリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群から選択される少なくとも１の分岐鎖アミノ酸である。本実施の形態では、バリン、ロイシン及びイソロイシンの全てを含むことが好ましい。

この分岐鎖アミノ酸は、ヒトについての必須アミノ酸とされているが、体内で合成することができないことから、外部から補うことが有効であると考えられている。

この分岐鎖アミノ酸が本実施の形態の組成物に含有される含有量は、特に制限されることなく適宜設定されるし、バリン、ロイシン及びイソロイシンの全てが含まれる場合のそれぞれの含有比も特に制限されることはないが、本実施の形態では、バリン：ロイシン：イソロイシンで１：２：１の含有比とされることが好ましい。

本実施の形態の組成物に分岐鎖アミノ酸が含有されることによって、筋肉の分解が抑制されて筋肉量の増加が促進される。特に、ロイシンは、体内でのタンパク質の合成を促進する作用を有することから、好適なアミノ酸の分解が促される。

カルノシンは、β－アラニンとヒスチジンとからなるジペプチドであり、ヒスチジンの立体構造によってＬ体とＤ体とが存在するところ、天然由来のカルノシンはＬ－カルノシンであり、本実施の形態では、Ｌ－カルノシン（以下、単に「カルノシン」という。）が好適に用いられる。

本実施の形態の組成物にカルノシンが含有されることによって、皮膚代謝の促進、自律神経の調整作用、ストレスの緩和、学習機能の向上及び抗不安等の作用を奏することが期待される。

このように、組成物は、コンドロイチン硫酸、不飽和脂肪酸、ビタミンＢ（フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、ビタミンＢ_６及びビタミンＢ_１２）、ビタミンＤ、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、分岐鎖アミノ酸及びカルノシンを含有することから、これらの成分が相互に作用することによって、マクロファージのような任意の細胞の過度な活性化を抑制しつつ、細胞形質を制御することができる。

さらに、抗動脈硬化作用、抗酸化作用あるいは抗炎症作用を伴いつつ、ヘモグロビンの合成やタンパク質及び核酸の生合成を促進する等といった生理的作用を奏する。

しかも、細胞の増殖の制御、細胞の分化の制御、細胞死の誘導制御を行うとともに、生体防御や炎症等に関する細胞のように免疫の異常を引き起こす可能性のある細胞を制御することができる。

したがって、免疫の異常を正常化するように細胞の形質を制御することによって、免疫を調整することができることから、免疫の異常に起因する疾患、例えばがん、アトピー、アレルギー、ウィルス感染の後遺症、慢性リウマチ様関節炎、遅延型アレルギー、動脈硬化、子宮内膜症、急性呼吸急迫症候群、気管支炎、急性心筋梗塞、糖尿病、感染症による敗血症等に効能を有する。

具体的には、例えば末期がんであれば、がんの進行を遅延させて延命を図ることができ、アトピーやアレルギーを予防する一方でアトピーやアレルギーの治癒を促進し、ウィルス感染の後遺症の緩和等を図ることができる。

特に、本実施の形態の組成物は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を含有することから、サーチュイン遺伝子の活性化によって、免疫の異常に起因する疾患にも有意な効果を奏することが期待できる。

次に、実施例によって本発明を説明する。

上記実施の形態で特定された組成物を、３０代から４０代を中心とした１３人の被験者（男性６人、女性７人）に使用し、使用後の被験者の身体に及ぼされた作用を評価する試験を実施した。

本実施例の試験では、組成物は輸液の剤型が用いられ、被験者に輸液としての組成物を点滴により投与する手法が採用された。

被験者はいずれも、軽度あるいは中程度の新型コロナウィルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）に感染した者であり、本実施例の試験は、上記の組成物が感染症に対して及ぼす作用について評価をすることを目的として実施した。

被験者は、味覚の喪失、嗅覚の喪失、発熱及び倦怠感等といった新型コロナウィルス感染症の典型的な症状を発現しており、組成物の投与の前後でこれらの症状の変化を評価したところ、組成物の投与をした直後から、全ての被験者において、倦怠感が減退するとともに活力が向上するといった傾向が認められた。

その一方で、一部の被験者には発熱の症状が認められたものの、この発熱は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の作用による一時的な症状であると考えられる。

組成物の投与による倦怠感の減退及び活力の向上といった傾向は、３日間に亘って持続したものの、その後、再度、倦怠感が生じるといった症状が認められた。すなわち、現時点では、組成物の投与による作用の持続性は３日間程度であると考えられるが、組成物の３日後の再投与を繰り返すことによって、漸次、作用の持続性が向上（長期化）するものと考えられる。

なお、本実施例の試験では、輸液としての組成物を点滴によって投与する手法が採用されたものであるが、注射用液として投与するものであってもよいし、錠剤あるいはカプセル剤等の剤型を採って経口摂取されるものであってもよく、これらの手法によっても本実施例の手法と同様の評価がなされることが想定される。

このように、本実施例によれば、上記実施の形態で特定された組成物を使用することによって、被験者の免疫の異常を正常化するように調整することができた。その結果、組成物を投与した直後には、全ての被験者において、倦怠感が減退するとともに活力が向上するという、顕著な効果が認められた。

Claims (9)

1. コンドロイチン硫酸、不飽和脂肪酸、ビタミンＢ、ビタミンＤ及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を含有し、免疫の異常を正常化するように調整する組成物。
2. 前記ビタミンＢは、
   ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６及びビタミンＢ_１２である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記ビタミンＢ_２は、
   フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）である、請求項２に記載の組成物。
4. アミノ酸を更に含有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 前記アミノ酸は、バリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群から選択される少なくとも１の分岐鎖アミノ酸である、請求項４に記載の組成物。
6. Ｌ－カルノシンを更に含有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 前記コンドロイチン硫酸は、
   コンドロイチン硫酸Ａ及びコンドロイチン硫酸Ｃである、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 前記コンドロイチン硫酸Ｃは、海洋生物の軟骨由来である、請求項７に記載の組成物。
9. 前記不飽和脂肪酸は、オレイン酸である、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。