JP2023055775A - 新生抗原の特定、製造、及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[本発明1001]
対象の1つまたは複数の腫瘍細胞に由来する、前記腫瘍細胞の表面上に提示される可能性の高い1つ以上の新生抗原を特定することによって、個別化されたがんワクチンを構築するための出力を生成するための方法であって、
前記対象の前記腫瘍細胞及び正常細胞からエクソーム、トランスクリプトーム、または全ゲノムのヌクレオチドシークエンシングデータのうちの少なくとも1つを取得する工程であって、前記ヌクレオチドシークエンシングデータを用いて、前記腫瘍細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータと前記正常細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータとの比較により特定された新生抗原のセットの各新生抗原のペプチド配列を表すデータが取得され、各新生抗原のペプチド配列が、前記ペプチド配列を前記対象の前記正常細胞から特定された対応する野生型ペプチド配列とは異なるものとする少なくとも1つの変化を含む、工程;
前記新生抗原のそれぞれの前記ペプチド配列を、対応する数値ベクトルにエンコードする工程であって、各数値ベクトルが、前記ペプチド配列を構成する複数のアミノ酸と、前記ペプチド配列における前記アミノ酸の位置のセットとに関する情報を含む、工程;
コンピュータのプロセッサを使用して前記数値ベクトルをディープラーニング提示モデルに入力して、前記新生抗原のセットについての提示尤度のセットを生成する、工程であって、前記セット内の各提示尤度が、対応する新生抗原が1つ以上のクラスII MHCアレルによって前記対象の前記腫瘍細胞の前記表面上に提示される尤度を表し、前記ディープラーニング提示モデルが、少なくとも訓練データセットに基づいて特定される複数のパラメータ、ならびに、入力として受け取られた前記数値ベクトルと、前記数値ベクトル及び前記パラメータに基づいた出力として生成される前記提示尤度との間の関係を表す関数を含み、
前記訓練データセットが、
複数の試料のうちの少なくとも1つに存在すると特定された、少なくとも1つのクラスII MHCアレルに結合したペプチドの存在を測定する質量分析によって得られた、ラベル、
数値ベクトルとしてエンコードされた訓練ペプチド配列であって、前記数値ベクトルが、前記ペプチド配列を構成する複数のアミノ酸と、前記ペプチド配列における前記アミノ酸の位置のセットとに関する情報を含む、訓練ペプチド配列、及び
前記訓練ペプチド配列に関連付けられた、少なくとも1つのHLAアレル
を含む、工程;
前記提示尤度のセットに基づいて前記新生抗原のセットのサブセットを選択して、選択された新生抗原のセットを生成する、工程;ならびに
前記選択された新生抗原のセットに基づいて、前記個別化されたがんワクチンを構築するための前記出力を生成する工程
を含む、前記方法。
[本発明1002]
前記ペプチド配列をエンコードする工程が、ワンホットエンコーディングスキームを用いて前記ペプチド配列をエンコードすることを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記数値ベクトルを前記ディープラーニング提示モデルに入力することが、
前記新生抗原の前記ペプチド配列に前記ディープラーニング提示モデルを適用して、前記ペプチド配列の特定の位置の特定のアミノ酸に基づいて、前記1つ以上のクラスII MHCアレルのそれぞれについての依存性スコアを生成することであって、前記依存性スコアが、前記クラスII MHCアレルが前記新生抗原を提示するかどうかを示す、こと
を含む、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
前記数値ベクトルを前記ディープラーニング提示モデルに入力することが、
前記依存性スコアを変換して、各クラスII MHCアレルについての対応するアレルごとの尤度を生成することであって、前記アレルごとの尤度が、対応するクラスII MHCアレルが前記対応する新生抗原を提示する尤度を示す、こと、及び
前記アレルごとの尤度を組み合わせて、前記新生抗原の前記提示尤度を生成する、こと
をさらに含む、本発明1003の方法。
[本発明1005]
前記依存性スコアを変換することが、前記新生抗原の提示を、前記1つ以上のクラスII MHCアレルにわたって相互排他的なものとしてモデル化する、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記数値ベクトルを前記ディープラーニング提示モデルに入力することが、前記依存性スコアの組み合わせを変換して前記提示尤度を生成することをさらに含み、
前記依存性スコアの組み合わせを変換することが、前記新生抗原の提示を、前記1つ以上のクラスII MHCアレル間で干渉するものとしてモデル化する、
本発明1003の方法。
[本発明1007]
前記提示尤度のセットが、少なくとも1つ以上のアレル非相互作用特性によってさらに特定され、前記方法が、
前記アレル非相互作用特性に前記提示モデルを適用して、前記アレル非相互作用特性に基づいて、前記アレル非相互作用特性についての依存性スコアを生成する工程であって、前記依存性スコアが、前記対応する新生抗原のペプチド配列が提示されるかどうかを示す、工程
をさらに含む、本発明1003の方法。
[本発明1008]
前記1つ以上のクラスII MHCアレルの各クラスII MHCアレルについての前記依存性スコアを、前記アレル非相互作用特性についての前記依存性スコアと組み合わせること;
各クラスII MHCアレルについての前記組み合わされた依存性スコアを変換して、各クラスII MHCアレルについてのアレルごとの尤度を生成することであって、前記アレルごとの尤度が、前記対応するクラスII MHCアレルが前記対応する新生抗原を提示する尤度を示す、こと;及び
前記アレルごとの尤度を組み合わせて、前記提示尤度を生成する、こと
をさらに含む、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記クラスII MHCアレルのそれぞれについての前記依存性スコアと、前記アレル非相互作用特性についての前記依存性スコアとの組み合わせを変換して、前記提示尤度を生成する、こと
をさらに含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記1つ以上のクラスII MHCアレルが、2つ以上のクラスII MHCアレルを含む、本発明1001~1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記少なくとも1つのクラスII MHCアレルが、2つ以上の異なるタイプのクラスII MHCアレルを含む、本発明1001~1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記複数の試料が、
(a)1つのMHCクラスIIアレルを発現するように操作された1つ以上の細胞株、
(b)複数のMHCクラスIIアレルを発現するように操作された1つ以上の細胞株、
(c)複数の患者から得られた、または複数の患者に由来する1つ以上のヒト細胞株、
(d)複数の患者から得られた新鮮なまたは凍結された腫瘍試料、及び
(e)複数の患者から得られた新鮮なまたは凍結された組織試料
のうちの少なくとも1つを含む、本発明1001~1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記訓練データセットが、
(a)単離されたペプチドの少なくとも1つについてのペプチド-MHC結合親和性の測定値に関連するデータ、及び
(b)単離されたペプチドの少なくとも1つについてのペプチド-MHC結合安定性の測定値に関連するデータ
のうちの少なくとも1つをさらに含む、本発明1001~1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記提示尤度のセットが、少なくとも、前記対象における前記1つ以上のクラスII MHCアレルの発現レベルによって、さらに特定され、前記発現レベルがRNA-seqまたは質量分析により測定される、本発明1001~1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記提示尤度のセットが、少なくともアレル相互作用特性によってさらに特定され、前記アレル相互作用特性が、
(a)前記新生抗原のセット内の新生抗原と前記1つ以上のMHCアレルとの間の予想される親和性、及び
(b)前記新生抗原によりコードされるペプチド-MHC複合体の予想される安定性
のうちの少なくとも1つを含む、本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記数値的尤度のセットが、少なくともMHC-アレル非相互作用特性によってさらに特定され、前記MHC-アレル非相互作用特性が、
(a)そのソースタンパク質配列内の、前記新生抗原によりコードされるペプチドに隣接するC末端側配列、及び
(b)そのソースタンパク質配列内の、前記新生抗原によりコードされるペプチドに隣接するN末端側配列
のうちの少なくとも1つを含む、本発明1001~1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記選択された新生抗原のセットを選択することが、前記提示モデルに基づいて選択されない新生抗原に比べて、前記腫瘍細胞表面上に提示される尤度が高い新生抗原を選択することを含む、本発明1001~1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記選択された新生抗原のセットを選択することが、前記提示モデルに基づいて選択されない新生抗原に比べて、前記対象において腫瘍特異的な免疫応答を誘導することができる尤度が高い新生抗原を選択することを含む、本発明1001~1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記選択された新生抗原のセットを選択することが、前記提示モデルに基づいて選択されない新生抗原に比べて、プロフェッショナル抗原提示細胞(APC)によってナイーブT細胞に提示されることができる尤度が高い新生抗原を選択することを含み、任意で、前記APCが樹状細胞(DC)である、本発明1001~1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記選択された新生抗原のセットを選択することが、前記提示モデルに基づいて選択されない新生抗原に比べて、中枢性寛容または末梢性寛容によって阻害される尤度が低い新生抗原を選択することを含む、本発明1001~1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記選択された新生抗原のセットを選択することが、前記提示モデルに基づいて選択されない新生抗原に比べて、前記対象において正常組織に対する自己免疫応答を誘導することができる尤度が低い新生抗原を選択することを含む、本発明1001~1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記1つまたは複数の腫瘍細胞が、肺癌、メラノーマ、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳癌、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、T細胞リンパ球性白血病、非小細胞肺癌、及び小細胞肺癌からなる群より選択される、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
腫瘍を有する対象を治療する方法であって、本発明1001~1022のいずれかの工程を行うことを含み、前記選択された新生抗原のセットを含む腫瘍ワクチンを得ること、及び前記腫瘍ワクチンを前記対象に投与することをさらに含む、前記方法。
[本発明1024]
腫瘍ワクチンを製造する方法であって、本発明1001~1022のいずれかの工程を行うことを含み、前記選択された新生抗原のセットを含む腫瘍ワクチンを生産するかまたは生産したことをさらに含む、前記方法。
[本発明1025]
前記サブセットの中の前記新生抗原のうちの少なくとも1つに対して抗原特異的な1つ以上のT細胞を同定する工程をさらに含む、本発明1001~1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記同定する工程が、前記1つ以上の抗原特異的T細胞を拡大増殖させる条件下で前記1つ以上のT細胞を前記サブセットの中の前記新生抗原のうちの1つ以上と共培養することを含む、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記同定する工程が、前記1つ以上のT細胞を、前記サブセットの中の前記新生抗原のうちの1つ以上を含むテトラマーと、前記T細胞と前記テトラマーとの結合が可能な条件下で接触させることを含む、本発明1025の方法。
[本発明1028]
前記1つ以上の同定されたT細胞の1つ以上のT細胞受容体(TCR)を同定する工程をさらに含む、本発明1025~1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記1つ以上のT細胞受容体を同定する工程が、前記1つ以上の同定されたT細胞のT細胞受容体配列をシークエンシングすることを含む、本発明1028の方法。
[本発明1030]
本発明1001~1028のいずれかの前記サブセットの中の少なくとも1つの選択された新生抗原に対して抗原特異的な、単離されたT細胞。
[本発明1031]
前記1つ以上の同定されたT細胞受容体の少なくとも1つを発現するように複数のT細胞を遺伝子操作する工程、
前記複数のT細胞を拡大増殖させる条件下で前記複数のT細胞を培養する工程、及び
前記拡大増殖させたT細胞を前記対象に注入する工程
をさらに含む、本発明1028または1029の方法。
[本発明1032]
前記1つ以上の同定されたT細胞受容体のうちの少なくとも1つを発現するように前記複数のT細胞を遺伝子操作する工程が、
前記1つ以上の同定されたT細胞の前記T細胞受容体配列を発現ベクターにクローニングすること、及び
前記複数のT細胞のそれぞれに前記発現ベクターをトランスフェクトすること
を含む、本発明1031の方法。
[本発明1033]
前記1つ以上の同定されたT細胞を拡大増殖させる条件下で前記1つ以上の同定されたT細胞を培養する工程、及び
前記拡大増殖させたT細胞を前記対象に注入する工程
をさらに含む、本発明1025~1029及び本発明1031~1032のいずれかの方法。
I.定義
全般的に、特許請求の範囲及び明細書において使用される用語は、当業者により理解される通常の意味を有するものとして解釈されるものとする。特定の用語を、さらなる明確性を与えるために以下に定義する。通常の意味と与えられる定義との間に矛盾が存在する場合、与えられる定義が用いられるものとする。
本明細書では、腫瘍、または樹状細胞のようなプロフェッショナル抗原提示細胞を含む免疫細胞の細胞表面上に提示される可能性が高い、かつ/または免疫原性を有する可能性が高い、対象の腫瘍由来の新生抗原を特定するための方法を開示する。例として、かかる1つの方法は、対象の腫瘍細胞から、エクソーム、トランスクリプトーム、または全ゲノムの腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータのうちの少なくとも1つを得る工程であって、前記腫瘍ヌクレオチドシークエンシングデータを用いて、新生抗原のセットの各々のペプチド配列を表すデータが取得され、各新生抗原のペプチド配列が、ペプチド配列を対応する野生型の親ペプチド配列とは異なるものにする少なくとも1つの変化を含む、工程;各新生抗原のペプチド配列を1つ以上の提示モデルに入力して、対象の腫瘍細胞の腫瘍細胞表面上の1つ以上のMHCアレルによって、または腫瘍内に存在する細胞によって各新生抗原が提示される数値的尤度のセットを生成する、工程であって、前記数値的尤度のセットが、受け取った質量分析データに少なくとも基づいて特定される、工程;ならびに、前記新生抗原のセットのサブセットを、前記数値的尤度のセットに基づいて選択して、選択された新生抗原のセットを生成する、工程、を含む方法を開示する。
また、ある特定の変異(例えば、がん細胞中に存在する変異またはアレル)の特定のための方法も、本明細書に開示する。特に、これらの変異は、がんを有する対象のがん細胞のゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、またはエクソーム中に存在し得るが、対象由来の正常組織には存在し得ない。
新生抗原は、ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含むことができる。例えば、新生抗原は、ポリペプチド配列をコードするRNA配列であることができる。したがって、ワクチンにおいて有用な新生抗原は、ヌクレオチド配列またはポリペプチド配列を含むことができる。
また、特異的な免疫応答、例えば、腫瘍特異的な免疫応答を生じることができる免疫原性組成物、例えば、ワクチン組成物も、本明細書に開示する。ワクチン組成物は、典型的に、例えば、本明細書に記載した方法を用いて選択された複数の新生抗原を含む。ワクチン組成物はまた、ワクチンと呼ぶこともできる。
IV.A.1.すべての腫瘍サブクローンをカバーするペプチドのセットの決定
すべての、または大部分の腫瘍サブクローンによって提示されるものを意味するトランカルペプチド(truncal peptide)が、ワクチン中への包含について優先される53。任意で、高い確率で提示されかつ免疫原性であることが予測されるトランカルペプチドがない場合、または、高い確率で提示されかつ免疫原性であることが予測されるトランカルペプチドの数が、追加的な非トランカルペプチドをワクチンに含めることができるほど少ない場合には、腫瘍サブクローンの数及び同一性を推定すること、及びワクチンによってカバーされる腫瘍サブクローンの数を最大化するようにペプチドを選ぶことによって、さらなるペプチドを優先順位付けすることができる54。
上記の新生抗原フィルターのすべてを適用した後、ワクチン技術が対応できるよりも多くの新生抗原候補が、依然としてワクチン包含に利用可能である可能性がある。追加的に、新生抗原解析の種々の態様についての不確定度が残っている可能性があり、候補ワクチン新生抗原の様々な性状の間にトレードオフが存在する可能性がある。したがって、選択プロセスの各段階でのあらかじめ決定されたフィルターの代わりに、少なくとも以下の軸を有する空間に新生抗原候補を置き、積分アプローチを用いて選択を最適化する、積分多次元モデルを考えることができる。
1. 自己免疫または寛容のリスク(生殖細胞系列のリスク)(典型的には自己免疫のリスクが低い方が好ましい)
2. シークエンシングアーチファクトの確率(典型的にはアーチファクトの確率が低い方が好ましい)
3. 免疫原性の確率(典型的には免疫原性の確率が高い方が好ましい)
4. 提示の確率(典型的には提示の確率が高い方が好ましい)
5. 遺伝子発現(典型的には発現が高い方が好ましい)
6. HLA遺伝子のカバレッジ(新生抗原のセットの提示に関与する、より多い数のHLA分子は、腫瘍が、HLA分子の下方制御または変異を介して免疫攻撃を回避する確率を低くする可能性がある)
HLAクラスのカバレッジ(HLA-I及びHLA-IIの両方をカバーすることで、治療応答の確率が高まり、腫瘍の免疫回避の確率が低くなる可能性がある)
本明細書に開示する方法を用いて特定された複数の新生抗原などの1つ以上の新生抗原を対象に投与することにより、対象において腫瘍特異的な免疫応答を誘導し、腫瘍に対するワクチン接種を行い、対象のがんの症状を治療及び/または緩和する方法も提供される。
T細胞は、患者の血液、リンパ節、または腫瘍から単離することができる。T細胞は、例えば、抗原-MHCテトラマー結合細胞を分取することにより、またはT細胞と抗原でパルスした抗原提示細胞とのインビトロ共培養物中で刺激した活性化された細胞を分取することにより、抗原特異的T細胞について濃縮することができる。抗原ロードテトラマー及び他のMHCベースの試薬をはじめとする、抗原特異的T細胞の同定のためのさまざまな試薬が当該技術分野で知られている。
VI.A.新生抗原候補の特定
腫瘍及び正常のエクソーム及びトランスクリプトームのNGS解析のための研究法を、新生抗原の特定のスペースに記載し、適用している6,14,15。下記の例は、臨床設定における新生抗原の特定について、より大きな感度及び特異度のためのある特定の最適化を考慮している。これらの最適化は、実験室プロセスに関連するもの及びNGSデータ解析に関連するものの、2つの区域にグループ化することができる。
本明細書に提示したプロセスの改善は、標的とされるがんパネルにおける信頼できるがんドライバー遺伝子の評価について開発された概念16を、新生抗原の特定のために必要な全エクソーム設定及び全トランスクリプトーム設定に拡大することによって、低い腫瘍含量及び少ない体積の臨床標本からの高精度の新生抗原の発見における難題に対処する。具体的には、これらの改善は、以下を含む:
1.低い腫瘍含量またはサブクローン状態のいずれかにより、低い変異体アレル頻度で存在する変異を検出するための、腫瘍エクソームにわたる深い(500xよりも大きい)ユニークな平均カバレッジのターゲティング。
2.可能性のある新生抗原の見逃しが最も少ないように、100x未満でカバーされる塩基が5%未満である、例として、
a. 個々のプローブQCを有するDNAベースの捕捉プローブの使用17
b.十分にカバーされていない領域についての追加的なベイトの包含
3.可能性のある新生抗原が体細胞性/生殖細胞系列ステータスについて分類されていないままである(したがってTSNAとして使用可能ではない)ことが最も少ないように、20x未満でカバーされる塩基が5%未満である、正常エクソームにわたる均一カバレッジのターゲティング。
4.必要とされるシークエンシングの総量を最小化するために、配列捕捉プローブは、非コードRNAは新生抗原を生じることができないことから、遺伝子のコード領域のみについて設計される。追加的な最適化は、以下を含む:
a.GCリッチであり、標準的なエクソームシークエンシングでは十分に捕捉されないHLA遺伝子についての補充的プローブ18。
b.不十分な発現、プロテアソームによる最適に満たない消化、または異例の配列特性などの要因により、新生抗原候補を少ししかまたは全く生成しないと予測される遺伝子の排除。
5.変異検出、遺伝子及びスプライス変異体(「アイソフォーム」)発現の定量、ならびに融合物検出を可能にするために、腫瘍RNAが同様に、高深度(100Mリードよりも大きい)でシークエンシングされる。FFPE試料由来のRNAは、DNAにおいてエクソームを捕捉するために使用されるのと同じまたは類似したプローブで、プローブベース濃縮19を用いて抽出される。
解析法の改善は、一般的な研究変異コーリングアプローチの最適に満たない感度及び特異性に対処し、具体的には、臨床設定における新生抗原の特定のために関連するカスタマイズ化を考慮する。これらは、以下を含む:
1.アラインメントのための、HG38参照ヒトゲノムまたはより後のバージョンの使用(それが、以前のゲノムリリースとは対照的に、集団多型をより良好に反映する複数のMHC領域アセンブリーを含有するため)。
2.様々なプログラム5からの結果をマージすることによる、単一変異コーラー20の限界の克服。
a.単一ヌクレオチド変異及び挿入欠失は、以下を含む一連のツールで、腫瘍DNA、腫瘍RNA、及び正常DNAから検出される:Strelka21及びMutect22などの、腫瘍及び正常DNAの比較に基づくプログラム;ならびに、低純度の試料において特に有利である23、UNCeqRなどの、腫瘍DNA、腫瘍RNA、及び正常DNAを組み入れるプログラム。
b.挿入欠失は、Strelka及びABRA24などの、局所リアセンブリーを行うプログラムで決定される。
c.構造的再編成は、Pindel25またはBreakseq26などの専用のツールを用いて決定される。
3.試料スワップを検出して阻止するために、同じ患者についての試料由来の変異コールが、選ばれた数の多型部位で比較される。
4.例として、以下による、人工的コールの広範囲のフィルタリングが行われる:
a.潜在的に、低いカバレッジの例においては緩やかな検出パラメータで、及び挿入欠失の例においては許容的な近接基準での、正常DNAにおいて見出される変異の除去。
b.低いマッピング品質または低い塩基品質による変異の除去27。
c.たとえ対応する正常において観察されないとしても、再出現するシークエンシングアーチファクトから生じる変異の除去27。例は、主として1本の鎖上に検出される変異を含む。
d.無関連の対照のセットにおいて検出される変異の除去27。
5.seq2HLA28、ATHLATES29、またはOptitypeのうちの1つを使用する、かつまた、エクソーム及びRNAシークエンシングデータを組み合わせる28、正常エクソームからの正確なHLAコーリング。追加的な潜在的最適化は、ロングリードDNAシークエンシングなどの、HLAタイピングのための専用アッセイの採用30、または、RNA断片を連結して連続性を保持するための方法の適応31を含む。
6.腫瘍特異的スプライス変異体から生じた新生ORFの堅牢な検出は、CLASS32、Bayesembler33、StringTie34、またはそのリファレンスガイドモードにおける類似したプログラム(すなわち、各実験からそれらの全体の転写産物を再作製するように試みるよりもむしろ、公知の転写産物構造を用いる)を用いて、RNA-seqデータから転写産物をアセンブルすることによって、行われる。Cufflinks35が、この目的で一般的に使用されるが、それは頻繁に、信じ難いほど多数のスプライス変異体を産生し、それらの多くは、完全長遺伝子よりもはるかに短く、単純な陽性対照をリカバーすることができない場合がある。コード配列及び潜在的なナンセンス変異依存分解機構は、変異体配列を再導入した、SpliceR36及びMAMBA37などのツールで決定される。遺伝子発現は、Cufflinks35またはExpress(Roberts and Pachter,2013)などのツールで決定される。野生型及び変異体特異的な発現カウント及び/または相対レベルは、ASE38またはHTSeq39などの、これらの目的で開発されたツールで決定される。潜在的なフィルタリング段階は、以下を含む:
a.不十分に発現されていると考えられる候補新生ORFの除去。
b.ナンセンス変異依存分解機構(NMD)を引き起こすと予測される候補新生ORFの除去。
7.腫瘍特異的と直接検証することができない、RNAにおいてのみ観察される新生抗原候補(例えば、新生ORF)は、例として以下を考慮することにより、追加的なパラメータにしたがって、腫瘍特異的である可能性が高いとして分類される:
a.腫瘍DNAのみのシス作用性フレームシフトまたはスプライス部位変異の支持の存在。
b.スプライシング因子における腫瘍DNAのみのトランス作用性変異の確証の存在。例として、R625変異体SF3B1での3つの独立して公開された実験において、最も差次的にスプライシングを呈する遺伝子は、1つの実験がブドウ膜黒色腫患者を検討し40、第2の実験がブドウ膜黒色腫細胞株を検討し41、及び第3の実験が乳がん患者を検討した42にもかかわらず、一致していた。
c.新規のスプライシングアイソフォームについては、RNASeqデータにおける「新規の」スプライス-ジャンクションリードの確証の存在。
d.新規の再編成については、正常DNAには存在しない腫瘍DNAにおけるエクソン近傍リードの確証の存在。
e.GTEx43などの遺伝子発現大要からの欠如(すなわち、生殖細胞系列起源の可能性をより低くする)。
8.アラインメント及びアノテーションベースのエラー及びアーチファクトを直接避けるために、アセンブルされたDNAの腫瘍及び正常リード(またはそのようなリード由来のkマー)を比較することによる、参照ゲノムアラインメントベースの解析の補完(例えば、生殖細胞系列変異またはリピートコンテクスト挿入欠失の近くに生じる体細胞性変異について)。
HLAペプチド分子の単離は、組織試料の溶解及び可溶化後に、古典的な免疫沈降(IP)法を用いて行った55~58。清澄化した溶解物を、HLA特異的IPに使用した。
ペプチドYVYVADVAAK(SEQ ID NO:1)を用いて、何が検出の限界かを、LCカラム上にロードした様々な量のペプチドを用いて決定した。試験したペプチドの量は、1pmol、100fmol、10fmol、1fmol、及び100amolであった。(表1)結果を図1Fに示す。これらの結果は、検出の最低限界(LoD)がアトモルの範囲(10-18)にあること、ダイナミックレンジが5桁に及ぶこと、及び、シグナル対ノイズが、低いフェムトモル範囲(10-15)でシークエンシングに十分であるように見えることを示す。
VII.A.システムの概要
図2Aは、1つの実施形態にしたがう、患者におけるペプチド提示の尤度を特定するための環境100の概要である。環境100は、それ自体が提示情報記憶装置165を含む提示特定システム160を導入するコンテクストを提供する。
図2は、1つの実施形態にしたがう、提示情報を取得する方法を説明する。提示情報165は、2つの一般的部類の情報:アレル相互作用情報及びアレル非相互作用情報を含む。アレル相互作用情報は、MHCアレルのタイプに依存する、ペプチド配列の提示に影響を及ぼす情報を含む。アレル非相互作用情報は、MHCアレルのタイプに非依存的な、ペプチド配列の提示に影響を及ぼす情報を含む。
アレル相互作用情報は、主として、ヒト、マウスなど由来の1つ以上の特定されたMHC分子によって提示されていることが公知である、特定されたペプチド配列を含む。注目すべきことに、これは、腫瘍試料から取得されたデータを含んでもよく、または含まなくてもよい。提示されたペプチド配列は、単一のMHCアレルを発現する細胞から特定されてもよい。この例において、提示されたペプチド配列は、概して、あらかじめ決定されたMHCアレルを発現するように操作されてその後合成タンパク質に曝露された単一アレル細胞株から収集される。MHCアレル上に提示されたペプチドは、酸溶出などの技法によって単離され、質量分析により特定される。図2Bは、あらかじめ決定されたMHCアレルHLA-DRB1*12:01上に提示された例示的なペプチド
が単離され、質量分析により特定される、この例を示す。この状況においては、ペプチドが、単一のあらかじめ決定されたMHCタンパク質を発現するように操作された細胞を通して特定されるため、提示されたペプチドとそれが結合したMHCタンパク質との間の直接の関連が、決定的に既知である。
が、特定されたクラスI MHCアレルHLA-A*01:01、HLA-A*02:01、HLA-B*07:02、HLA-B*08:01、及びクラスII MHCアレルHLA-DRB1*10:01、HLA-DRB1:11:01上に提示されており、単離され、質量分析により特定される、この例を示す。単一アレル細胞株とは対照的に、結合したペプチドが、特定される前のMHC分子から単離されるため、提示されたペプチドとそれが結合したMHCタンパク質との間の直接の関連は、未知である可能性がある。
アレル非相互作用情報は、そのソースタンパク質配列内の、新生抗原によりコードされるペプチドに隣接するC末端側配列を含むことができる。MHC-Iでは、C末端側隣接配列は、ペプチドのプロテアソームプロセシングに影響を及ぼし得る。しかし、C末端側隣接配列は、ペプチドが小胞体に輸送され、細胞の表面上のMHCアレルと遭遇する前に、プロテアソームによってペプチドから切断される。その結果、MHC分子は、C末端側隣接配列についてのいかなる情報も受け取らず、したがって、C末端側隣接配列の効果は、MHCアレルタイプに応じて変動することができない。例えば、図2Cに示した例に戻ると、提示情報165は、ペプチドのソースタンパク質から特定された、提示されたペプチドFJIEJFOESS(SEQ ID NO:5)のC末端側隣接配列
を含み得る。
i.EGFR、KRAS、ALK、RET、ROS1、TP53、CDKN2A、CDKN2B、NTRK1、NTRK2、NTRK3などの公知のがんドライバー遺伝子におけるドライバー変異。
ii.抗原提示機構に関与するタンパク質をコードする遺伝子(例えば、B2M、HLA-A、HLA-B、HLA-C、TAP-1、TAP-2、TAPBP、CALR、CNX、ERP57、HLA-DM、HLA-DMA、HLA-DMB、HLA-DO、HLA-DOA、HLA-DOBHLA-DP、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQ、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1、HLA-DQB2、HLA-DR、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、HLA-DRB4、HLA-DRB5、または、プロテアソームもしくはイムノプロテアソームの構成要素をコードする遺伝子のいずれか)におけるもの。その提示が、腫瘍において機能喪失変異の影響下にある抗原提示機構の構成要素に依拠するペプチドは、提示の確率が低減している。
i.抗原提示機構に関与するタンパク質をコードする遺伝子(例えば、B2M、HLA-A、HLA-B、HLA-C、TAP-1、TAP-2、TAPBP、CALR、CNX、ERP57、HLA-DM、HLA-DMA、HLA-DMB、HLA-DO、HLA-DOA、HLA-DOBHLA-DP、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQ、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1、HLA-DQB2、HLA-DR、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、HLA-DRB4、HLA-DRB5、または、プロテアソームもしくはイムノプロテアソームの構成要素をコードする遺伝子のいずれか)におけるもの。
図3は、1つの実施形態による、提示特定システム160のコンピュータ論理構成要素を説明する、ハイレベルブロック図である。この例示的実施形態において、提示特定システム160は、データ管理モジュール312、エンコーディングモジュール314、訓練モジュール316、及び予測モジュール320を含む。提示特定システム160はまた、訓練データ記憶装置170及び提示モデル記憶装置175から構成される。モデル管理システム160のいくつかの実施形態は、本明細書に記載したものとは異なるモジュールを有する。同様に、機能は、本明細書に記載したものは異なる様式で、モジュールの間に分配され得る。
データ管理モジュール312は、提示情報165から訓練データ170のセットを生成する。各々の訓練データのセットは、複数のデータインスタンスを含有し、各データインスタンスiは、少なくとも、提示されるかまたは提示されないペプチド配列piと、ペプチド配列piと結合する1つ以上の関連するMHCアレルaiと、提示特定システム160が、独立変数の新たな値を予測することに関与するという情報を表す従属変数yiとを含む、独立変数ziのセットを含有する。
からのペプチド提示情報を示す。訓練データ170Aにおける4番目のデータインスタンスは、アレルHLA-B*07:02、HLA-C*01:03、HLA-A*01:01を含む複数アレル細胞株、及びペプチド配列QIEJOEIJE(SEQ ID NO:13)からのペプチド情報を示す。最初のデータインスタンスは、ペプチド配列QCEIOWARE(SEQ ID NO:10)が、アレルHLA-DRB3:01:01によって提示されなかったことを示す。前の2つの段落において議論したように、ネガティブなラベルを付けられれたペプチド配列は、データ管理モジュール312によってランダムに生成されてもよいし、提示されるペプチドのソースタンパク質から特定されてもよい。訓練データ170Aはまた、ペプチド配列-アレルのペアについて、1000nMの結合親和性予測値及び1時間の半減期の安定性予測値も含む。訓練データ170Aはまた、ペプチド
のC末端側隣接配列、及び102TPMのmRNA定量測定値などの、アレル非相互作用変数も含む。4番目のデータインスタンスは、ペプチド配列QIEJOEIJE(SEQ ID NO:13)が、アレルHLA-B*07:02、HLA-C*01:03、またはHLA-A*01:01のうちの1つによって提示されたことを示す。訓練データ170Aはまた、アレルの各々についての結合親和性予測値及び安定性予測値、ならびに、ペプチドのC末端側隣接配列及びペプチドについてのmRNA定量測定値も含む。
エンコーディングモジュール314は、訓練データ170に含有される情報を、1つ以上の提示モデルを生成するために使用することができる数値的表示へとエンコードする。一実現形態では、エンコーディングモジュール314は、配列(例えば、ペプチド配列またはC末端側隣接配列)を、あらかじめ決定された20文字のアミノ酸アルファベットについて、ワンホットでエンコードする。具体的には、ki個のアミノ酸を有するペプチド配列piは、20・ki要素の行ベクトルとして表され、ペプチド配列のj番目の位置のアミノ酸のアルファベットに対応するpi 20・(j-1)+1,pi 20・(j-1)+2,...,pi 20・jの中の単一要素は、1の値を有する。その以外の、残りの要素は、0の値を有する。例として、所定のアルファベット{A,C,D,E,F,G,H,I,K,L,M,N,P,Q,R,S,T,V,W,Y}について、データインスタンスiの3個のアミノ酸のペプチド配列EAFは、60個の要素の行ベクトル
によって表され得る。C末端側隣接配列ci、ならびに、MHCアレルについてのタンパク質配列dh、及び提示情報における他の配列データは、同様に、上記のようにエンコードすることができる。
によって表され得る。C末端側隣接配列ciまたは他の配列データは、同様に、上記のようにエンコードすることができる。したがって、ペプチド配列piまたはciにおける各々の独立変数または列は、配列の特定の位置の特定のアミノ酸の存在を表す。
(ここで、
は指標関数であり、Lkはペプチドpkの長さを意味する)として表す。ベクトルTkを、アレル相互作用変数xh iに含めることができる。別の例では、クラスIIのMHC分子によって提示されるペプチドについて、エンコーディングモジュール314はペプチド長をベクトル
(ここで、
は指標関数であり、Lkはペプチドpkの長さを意味する)として表す。ベクトルTkを、アレル相互作用変数xh iに含めることができる。
これらの指標変数を、アレル非相互作用変数wiに含めることができる。
訓練モジュール316は、ペプチド配列に関連するMHCアレルによってペプチド配列が提示されるかどうかの尤度を生成する、1つ以上の提示モデルを構築する。具体的には、ペプチド配列pk及びペプチド配列pkに関連するMHCアレルakのセットを与えられ、各提示モデルは、ペプチド配列pkが、関連するMHCアレルakのうちの1つ以上によって提示される尤度を示す、推定値ukを生成する。
訓練モジュール316は、165に保存された提示情報から生成された、記憶装置170に保存された訓練データセットに基づいて、1つ以上の提示モデルを構築する。概して、提示モデルの具体的なタイプに関わらず、提示モデルのすべては、損失関数が最小化されるように、訓練データ170における独立変数と従属変数との間の依存性を捕捉する。具体的には、損失関数(yi∈S,ui∈S;θ)は、訓練データ170における1つ以上のデータインスタンスSについての従属変数yi∈Sの値と、提示モデルによって生成されたデータインスタンスSについての推定された尤度ui∈Sとの間の矛盾を表す。本明細書の残りの部分を通じて言及される1つの特定の実現形態において、損失関数(yi∈S,ui∈S;θ)は、以下の等式(1a)によって与えられる負のlog尤度関数である。
しかし、実際には、別の損失関数が使用されてもよい。例えば、質量分析イオン電流について予測がなされる場合、損失関数は、以下の等式1bによって与えられる平均二乗損失である。
訓練モジュール316は、アレルごとベースでペプチドの提示尤度を予測するための提示モデルを構築し得る。この例において、訓練モジュール316は、単一のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170におけるデータインスタンスSに基づいて、提示モデルを訓練し得る。
によってモデル化し、式中、ペプチド配列xh kは、ペプチドpk及び対応するMHCアレルhについてのエンコードされたアレル相互作用変数を意味し、f(・)は、任意の関数であり、記載の便宜上、本明細書中を通して変換関数と呼ばれる。さらに、gh(・)は、任意の関数であり、記載の便宜上、本明細書中を通して依存性関数と呼ばれ、MHCアレルhについて決定されたパラメータθhのセットに基づいて、アレル相互作用変数xh kについての依存性スコアを生成する。各MHCアレルhについてのパラメータθhのセットの値は、θhに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、ここでiは、単一のMHCアレルhを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各インスタンスである。
によって与えられるexpit関数である。
別の例として、f(・)はまた、ドメインzの値が0以上である場合、
によって与えられる双曲線正接関数であることもできる。あるいは、予測が、範囲[0,1]の外側の値を有する質量分析イオン電流についてなされる場合、f(・)は、例えば、恒等関数、指数関数、log関数などの任意の関数であることができる。
本明細書を通して言及される1つの特定の実現形態において、依存性関数gh(・)は、xh kにおける各アレル相互作用変数を、関連するMHCアレルhについて決定されたパラメータθhのセットにおける対応するパラメータと線形結合する、
によって与えられるアフィン関数である。
によって与えられるネットワーク関数である。ノードは、パラメータθhのセットにおける関連するパラメータを各々有する接続を通して、他のノードに接続され得る。1つの特定のノードでの値は、特定のノードに関連する活性化関数によってマッピングされた関連するパラメータによって重み付けられた、特定のノードに接続されたノードの値の和として表され得る。アフィン関数と対照的に、ネットワークモデルは、提示モデルが非線形性、及び異なる長さのアミノ酸配列を有するプロセスデータを組み入れることができるため、有利である。具体的には、非線形モデリングを通して、ネットワークモデルは、ペプチド配列中の異なる位置のアミノ酸間の相互作用、及びこの相互作用がペプチド提示にいかに影響を及ぼすかを捕捉することができる。
として表すことができ、式中、g’h(xh k;θ’h)は、パラメータθ’hのセットを伴うアフィン関数、ネットワーク関数などであり、MHCアレルhについての提示のベースライン確率を表す、MHCアレルのアレル相互作用変数についてのパラメータのセットにおけるバイアスパラメータθh 0を伴う。
によって生成することができ、式中、x3 kは、MHCアレルh=3について特定されたアレル相互作用変数であり、θ3は、損失関数最小化を通してMHCアレルh=3について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、x3 kは、MHCアレルh=3について特定されたアレル相互作用変数であり、θ3は、MHCアレルh=3に関連するネットワークモデルNN3(・)について決定されたパラメータのセットである。
一実現形態では、訓練モジュール316は、アレル非相互作用変数を組み入れて、
によって、ペプチドpkの推定提示尤度ukをモデル化し、式中、wkは、ペプチドpkについてのエンコードされたアレル非相互作用変数を意味し、gw(・)は、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータθwのセットに基づく、アレル非相互作用変数wkについての関数である。具体的には、各MHCアレルhについてのパラメータθhのセット及びアレル非相互作用変数についてのパラメータθwのセットの値を、θh及びθwに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、iは、単一のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各インスタンスである。
によって与えられ得る。
アレル相互作用変数についての依存性関数gh(・)と同様に、アレル非相互作用変数についての依存性関数gw(・)は、アフィン関数、または別々のネットワークモデルがアレル非相互作用変数wkに関連しているネットワーク関数であり得る。
によって与えられるネットワーク関数である。ネットワーク関数は、異なるアレル非相互作用変数をそれぞれが入力として取る1つ以上のネットワークモデルを含んでもよい。
によって与えられ得、式中、g’w(wk;θ’w)は、アレル非相互作用パラメータθ’wのセットを伴うアフィン関数、ネットワーク関数などであり、mkは、ペプチドpkについてのmRNA定量測定値であり、h(・)は、定量測定値を変換する関数であり、かつθw mは、mRNA定量測定値についての依存性スコアを生成するようにmRNA定量測定値と組み合わされる、アレル非相互作用変数についてのパラメータのセットにおけるパラメータである。本明細書の残りの部分を通じて言及される1つの特定の実施形態において、h(・)はlog関数であるが、実際には、h(・)は、様々な異なる関数のうちのいずれか1つであり得る。
によって与えられ、式中、g’w(wk;θ’w)は、アレル非相互作用パラメータθ’wのセットを伴うアフィン関数、ネットワーク関数などであり、okは、ペプチドpkについてヒトプロテオームにおけるタンパク質及びアイソフォームを表す、セクションVII.C.2で述べた指標ベクトルであり、かつθw oは、指標ベクトルと組み合わされるアレル非相互作用変数についてのパラメータのセットにおける、パラメータのセットである。1つのバリエーションにおいて、ok及びパラメータθw oのセットの次元が有意に高い場合、
(ただし、
は、L1ノルム、L2ノルム、組み合わせなどを表す)などのパラメータ正則化項を、パラメータの値を決定する時に損失関数に加えることができる。ハイパーパラメータλの最適値を、適切な方法を通して決定することができる。
ただし、g’w(wk;θ’w)は、アレル非相互作用パラメータθ’wのセットを伴うアフィン関数、ネットワーク関数などであり、
は、ペプチドpkがアレル非相互作用変数に関して上記に述べたソース遺伝子lに由来するものである場合に1に等しいインジケータ関数であり、θw lはソース遺伝子lの「抗原性」を示すパラメータである。1つのバリエーションにおいて、Lが充分に大きく、したがって、パラメータの数θw l=1, 2,...,Lが充分に大きい場合、
(ただし、
は、L1ノルム、L2ノルム、組み合わせなど)などのパラメータ正則化項をパラメータの値を決定する際に損失関数に加えることができる。ハイパーパラメータλの最適値は適当な方法によって決定することができる。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル非相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
訓練モジュール316はまた、2つ以上のMHCアレルが存在する複数アレル設定においてペプチドの提示尤度を予測するための提示モデルを構築し得る。この例において、訓練モジュール316は、単一のMHCアレルを発現する細胞、複数のMHCアレルを発現する細胞、またはそれらの組み合わせから生成された訓練データ170におけるデータインスタンスSに基づいて、提示モデルを訓練し得る。
一実現形態では、訓練モジュール316は、複数のMHCアレルHのセットに関連したペプチドpkの推定提示尤度ukを、等式(2)~(11)と共に上記で説明したような、単一アレルを発現する細胞に基づいて決定されたセットHにおけるMHCアレルhの各々について決定された提示尤度uk h∈Hの関数としてモデル化する。具体的には、提示尤度ukは、uk h∈Hの任意の関数であることができる。一実現形態では、等式(12)に示すように、関数は最大値関数であり、提示尤度ukは、セットHにおける各MHCアレルhについての提示尤度の最大値として決定することができる。
一実現形態では、訓練モジュール316は、ペプチドpkの推定提示尤度ukを、
によってモデル化し、式中、要素ah kは、ペプチド配列pkに関連する複数のMHCアレルHについて1であり、xh kは、ペプチドpk及び対応するMHCアレルについてのエンコードされたアレル相互作用変数を意味する。各MHCアレルhについてのパラメータθhのセットの値は、θhに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、iは、単一のMHCアレルを発現する細胞及び/または複数のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各インスタンスである。依存性関数ghは、セクションVIII.B.1.において上記で導入された依存性関数ghのいずれかの形態であり得る。
によって生成することができ、式中、x2 k、x3 kは、MHCアレルh=2、h=3について特定されたアレル相互作用変数であり、θ2、θ3は、MHCアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、NN2(・)、NN3(・)は、MHCアレルh=2、h=3について特定されたネットワークモデルであり、θ2、θ3は、MHCアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
一実現形態では、訓練モジュール316は、アレル非相互作用変数を組み入れて、
によって、ペプチドpkの推定提示尤度ukをモデル化し、式中、wkは、ペプチドpkについてのエンコードされたアレル非相互作用変数を意味する。具体的には、各MHCアレルhについてのパラメータθhのセット及びアレル非相互作用変数についてのパラメータθwのセットの値を、θh及びθwに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、iは、単一のMHCアレルを発現する細胞及び/または複数のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各インスタンスである。依存性関数gwは、セクションVIII.B.3.において上記で導入された依存性関数gwのいずれかの形態であり得る。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル非相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
によって与えられ得る。
別の実現形態において、訓練モジュール316は、ペプチドpkの推定提示尤度ukを、
によってモデル化し、式中、要素ah kは、ペプチド配列pkに関連する複数のMHCアレルh∈Hについて1であり、u’k hは、MHCアレルhについての潜在的なアレルごとの提示尤度であり、ベクトルvは、要素vhがah k・・・u’k hに対応するベクトルであり、s(・)は、vの要素をマッピングする関数であり、かつr(・)は、入力の値を所定の範囲にクリップするクリッピング関数である。より詳細に下記に記載するように、s(・)は総和関数または二次関数であってもよいが、他の実施形態では、s(・)は、最大値関数などの任意の関数であり得ることが認識される。潜在的なアレルごとの尤度についてのパラメータθのセットの値は、θに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、iは、単一のMHCアレルを発現する細胞及び/または複数のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各インスタンスである。
r(z)=min(max(z,0),1)
であってもよく、zと1の間の最小値が、提示尤度ukとして選ばれる。別の実現形態において、r(・)は、
r(z)=tanh(z)
として与えられる双曲線正接関数であり、ドメインzの値は0以上である。
によって生成することができ、式中、x2 k、x3 kは、MHCアレルh=2、h=3について特定されたアレル相互作用変数であり、θ2、θ3は、MHCアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、NN2(・)、NN3(・)は、MHCアレルh=2、h=3について特定されたネットワークモデルであり、θ2、θ3は、MHCアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
1つの実現形態では、MHCアレルhについての潜在的なアレルごとの提示尤度を、
によって生成して、提示尤度が、
によって生成されるようにして、ペプチド提示に、アレル非相互作用変数の影響を組み入れる。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについての特定されたアレル非相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数についての決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、wkは、ペプチドpkについて特定されたアレル相互作用変数であり、θwは、アレル非相互作用変数について決定されたパラメータのセットである。
一実現形態では、s(・)は、二次関数であり、ペプチドpkの推定提示尤度ukは、
によって与えられ、式中、要素u’k hは、MHCアレルhについての潜在的なアレルごとの提示尤度である。潜在的なアレルごとの尤度についてのパラメータθのセットの値は、θに関する損失関数を最小化することによって決定することができ、iは、単一のMHCアレルを発現する細胞及び/または複数のMHCアレルを発現する細胞から生成された訓練データ170のサブセットSにおける各インスタンスである。潜在的なアレルごとの提示尤度は、上記の等式(18)、(20)、及び(22)において示すいずれかの形態であり得る。
によって生成することができ、式中、x2 k、x3 kは、HLAアレルh=2、h=3について特定されたアレル相互作用変数であり、θ2、θ3は、HLAアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
によって生成することができ、式中、NN2(・)、NN3(・)は、HLAアレルh=2、h=3について特定されたネットワークモデルであり、θ2、θ3は、HLAアレルh=2、h=3について決定されたパラメータのセットである。
予測モジュール320は、配列データを受け取って、提示モデルを用いて配列データ中の新生抗原候補を選択する。具体的には、配列データは、患者の腫瘍組織細胞から抽出されたDNA配列、RNA配列、及び/またはタンパク質配列であってよい。予測モジュール320は、配列データを、MHC-Iについては8~15個のアミノ酸を有する、またはMHC-IIについては6~30個のアミノ酸を有する複数のペプチド配列pkに処理する。例えば、予測モジュール320は、所定の配列「IEFROEIFJEF」(SEQ ID NO:15)を、9個のアミノ酸を有する3種類のペプチド配列「IEFROEIFJ」(SEQ ID NO:16)、「EFROEIFJE」(SEQ ID NO:17)、及び「FROEIFJEF」(SEQ ID NO:18)に処理することができる。一実施形態では、予測モジュール320は、患者の正常組織細胞から抽出された配列データをその患者の腫瘍組織細胞から抽出された配列データと比較して1つ以上の変異を有する部分を特定することによって、変異したペプチド配列である新生抗原候補を特定することができる。
上記の種々の提示モデルの妥当性を、提示モデルを訓練するために使用されなかった訓練データ170のサブセット、または、訓練データ170と類似した変数及びデータ構造を有する訓練データ170とは別々のデータセットであった、試験データTに対して試験した。
であり、これは、関連するHLAアレル上に提示されると正確に予測されたペプチドインスタンスの数の、当該HLAアレル上に提示されると予測されたペプチドインスタンスの数に対する比率を示す。一実現形態では、試験データTにおけるペプチドpiは、対応する尤度推定値uiが、所定の閾値t以上である場合に、1つ以上の関連するHLAアレル上に提示されると予測された。提示モデルの性能を示す別の関連性のある測定基準は、
であり、これは、関連するHLAアレル上に提示されると正確に予測されたペプチドインスタンスの数の、当該HLAアレル上に提示されることが公知であったペプチドインスタンスの数に対する比率を示す。提示モデルの性能を示す別の関連性のある測定基準は、受信者動作特性(ROC)の曲線下面積(AUC)である。ROCは、
によって与えられる、偽陽性率(FPR)に対するリコールをプロットする。
X.A.1.実施例1
図13Aは、質量分析を用いたヒト腫瘍細胞及び腫瘍浸潤リンパ球(TIL)上のクラスII MHCアレルから溶出されたペプチドの長さのヒストグラムである。具体的には、HLA-DRB1*12:01ホモ接合体アレル(「データセット1」)及びHLA-DRB1*12:01、HLA-DRB1*10:01の複数アレル試料(「データセット2」)に対して質量分析ペプチドミクスを行った。結果は、クラスII MHCアレルから溶出されたペプチドの長さはアミノ酸6~30個の範囲であることを示している。図13Aに示される頻度分布は、参考文献69の図1Cに示される、最新の質量分析法を用いてクラスII MHCから溶出されたペプチドの長さと同様である。
図13Dは、HLAクラスII分子を含む合計39種の試料の各試料について質量分析を用いてシークエンシングしたペプチドの量を示すヒストグラムである。さらに、複数の試料の各試料について、図13Dに示されるヒストグラムは、異なるq値の閾値で質量分析を用いてシークエンシングしたペプチドの量を示している。具体的には、複数の試料の各試料について、図13Dは、0.01未満のq値、0.05未満のq値、及び0.2未満のq値で質量分析を用いてシークエンシングしたペプチドの量を示している。
以下は、クラスII MHCアレルであるHLA- DRB1*12:01及びHLA-DRB1*10:01についての潜在的なアレルごとの提示尤度を生成する複数アレル提示モデル(式(16))のバリエーションについて求められるパラメータのセットを示す。
式中、relu(・)は、正規化線形ユニット(ReLU)関数、W1、b1、W2、及びb2は、モデルについて求められたパラメータθのセットである。アレル相互作用変数Xは、入力ペプチド当たり1行のワンホットエンコードされ、中間パッド化された(middle-padded)ペプチド配列からなる(1×399)行列に含まれる。W1の次元は(399×256)、b1の次元は(1×256)、W2の次元は(256×2)、b2の次元は(1×2)である。出力の第1の列は、アレルHLA-DRB1*12:01によるそのペプチド配列の潜在的なアレルごとの提示の確率を示し、出力の第2の列は、アレルHLA-DRB1*10:01によるそのペプチド配列の潜在的なアレルごとの提示の確率を示す。デモンストレーションの目的で、b1、b2、W1、及びW2の値を以下に示す。
図14は、図1及び図3に示した実体を実施するための例示的なコンピュータ1400を説明する。コンピュータ1400は、チップセット1404に連結された少なくとも1つのプロセッサ1402を含む。チップセット1404は、メモリコントローラハブ1420及び入力/出力(I/O)コントローラハブ1422を含む。メモリ1406及びグラフィックスアダプタ1412は、メモリコントローラハブ1420に連結されており、ディスプレイ1418は、グラフィックスアダプタ1412に連結されている。記憶デバイス1408、入力装置1414、及びネットワークアダプタ1416は、I/Oコントローラハブ1422に連結されている。コンピュータ1400の他の実施形態は、異なるアーキテクチャを有する。
SEQUENCE LISTING
<110> GRITSTONE BIO, INC.
<120> NEOANTIGEN IDENTIFICATION, MANUFACTURE, AND USE
<150> US 62/487,469
<151> 2017-04-19
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<170> PatentIn version 3.5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Phe
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<213> Artificial Sequence
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His Arg Xaa Glu Ile Phe Ser His Asp Phe Xaa
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<223> Ile or Leu
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Phe Xaa Ile Glu Xaa Phe Xaa Glu Ser Ser
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<400> 6
Asn Glu Ile Xaa Arg Glu Ile Arg Glu Ile
1 5 10
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Ile or Leu
<400> 7
Xaa Phe Lys Ser Ile Phe Glu Met Met Ser Xaa Asp Ser Ser Xaa Ile
1 5 10 15
Phe Leu Lys Ser Xaa Phe Ile Glu Ile Phe Xaa
20 25
<210> 8
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<213> Artificial Sequence
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Lys Asn Phe Leu Glu Asn Phe Ile Glu Ser Xaa Phe Ile
1 5 10
<210> 9
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<213> Artificial Sequence
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<223> Pyrrolysine
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<223> Ile or Leu
<400> 9
Phe Xaa Glu Ile Phe Asn Asp Lys Ser Leu Asp Lys Phe Xaa Ile
1 5 10 15
<210> 10
<211> 16
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<223> Pyrrolysine
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<221> MOD_RES
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<223> Ile or Leu
<400> 10
Gln Cys Glu Ile Xaa Trp Ala Arg Glu Phe Leu Lys Glu Ile Gly Xaa
1 5 10 15
<210> 11
<211> 8
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peptide
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Phe Ile Glu Xaa His Phe Trp Ile
1 5
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<211> 12
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<223> Ile or Leu
<220>
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<221> MOD_RES
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<223> Ile or Leu
<400> 12
Phe Glu Trp Arg His Arg Xaa Thr Arg Xaa Xaa Arg
1 5 10
<210> 13
<211> 9
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<213> Artificial Sequence
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<223> Ile or Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Pyrrolysine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Ile or Leu
<400> 13
Gln Ile Glu Xaa Xaa Glu Ile Xaa Glu
1 5
<210> 14
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Ile or Leu
<220>
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<222> (9)..(9)
<223> Pyrrolysine
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<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Ile or Leu
<400> 14
Phe Xaa Glu Leu Phe Ile Ser Asx Xaa Ser Xaa Phe Ile Glu
1 5 10
<210> 15
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Pyrrolysine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Ile or Leu
<400> 15
Ile Glu Phe Arg Xaa Glu Ile Phe Xaa Glu Phe
1 5 10
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Pyrrolysine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Ile or Leu
<400> 16
Ile Glu Phe Arg Xaa Glu Ile Phe Xaa
1 5
<210> 17
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Pyrrolysine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Ile or Leu
<400> 17
Glu Phe Arg Xaa Glu Ile Phe Xaa Glu
1 5
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Ile or Leu
<400> 18
Phe Arg Xaa Glu Ile Phe Xaa Glu Phe
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Selenocysteine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(8)
<223> Pyrrolysine
<400> 19
Phe Glu Gly Arg Lys Xaa Xaa Xaa Ile
1 5
<210> 20
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Ile or Leu
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<222> (5)..(5)
<223> Pyrrolysine
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Ile or Leu
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<222> (8)..(8)
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Pyrrolysine
<400> 20
Pro Xaa Phe Ile Xaa Glu Xaa Xaa Ile Xaa Gly Glu Ile Xaa
1 5 10
<210> 21
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 21
Tyr Glu Met Phe Asn Asp Lys Ser Phe Gln Arg Ala Pro Asp Asp Lys
1 5 10 15
Met Phe
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Pyrrolysine
<400> 22
Gln Cys Glu Ile Xaa Trp Ala Arg Glu
1 5
Claims (32)
- 対象の1つまたは複数の腫瘍細胞に由来する、前記腫瘍細胞の表面上に提示される可能性の高い1つ以上の新生抗原を特定することによって、個別化されたがんワクチンを構築するための出力を生成するための方法であって、
前記対象の前記腫瘍細胞及び正常細胞からエクソーム、トランスクリプトーム、または全ゲノムのヌクレオチドシークエンシングデータのうちの少なくとも1つを取得する工程であって、前記ヌクレオチドシークエンシングデータを用いて、前記腫瘍細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータと前記正常細胞由来のヌクレオチドシークエンシングデータとの比較により特定された新生抗原のセットの各新生抗原のペプチド配列を表すデータが取得され、各新生抗原のペプチド配列が、前記ペプチド配列を前記対象の前記正常細胞から特定された対応する野生型ペプチド配列とは異なるものとする少なくとも1つの変化を含む、工程;
前記新生抗原のそれぞれの前記ペプチド配列を、対応する数値ベクトルにエンコードする工程であって、各数値ベクトルが、前記ペプチド配列を構成する複数のアミノ酸と、前記ペプチド配列における前記アミノ酸の位置のセットとに関する情報を含む、工程;
コンピュータのプロセッサを使用して前記数値ベクトルをディープラーニング提示モデルに入力して、前記新生抗原のセットについての提示尤度のセットを生成する、工程であって、前記セット内の各提示尤度が、対応する新生抗原が1つ以上のクラスII MHCアレルによって前記対象の前記腫瘍細胞の前記表面上に提示される尤度を表し、前記ディープラーニング提示モデルが、少なくとも訓練データセットに基づいて特定される複数のパラメータ、ならびに、入力として受け取られた前記数値ベクトルと、前記数値ベクトル及び前記パラメータに基づいた出力として生成される前記提示尤度との間の関係を表す関数を含み、
前記訓練データセットが、
複数の試料のうちの少なくとも1つに存在すると特定された、少なくとも1つのクラスII MHCアレルに結合したペプチドの存在を測定する質量分析によって得られた、ラベル、
数値ベクトルとしてエンコードされた訓練ペプチド配列であって、前記数値ベクトルが、前記ペプチド配列を構成する複数のアミノ酸と、前記ペプチド配列における前記アミノ酸の位置のセットとに関する情報を含む、訓練ペプチド配列、及び
前記訓練ペプチド配列に関連付けられた、少なくとも1つのHLAアレル
を含む、工程;
前記提示尤度のセットに基づいて前記新生抗原のセットのサブセットを選択して、選択された新生抗原のセットを生成する、工程;ならびに
前記選択された新生抗原のセットに基づいて、前記個別化されたがんワクチンを構築するための前記出力を生成する工程
を含む、前記方法。 - 前記ペプチド配列をエンコードする工程が、ワンホットエンコーディングスキームを用いて前記ペプチド配列をエンコードすることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記数値ベクトルを前記ディープラーニング提示モデルに入力することが、
前記新生抗原の前記ペプチド配列に前記ディープラーニング提示モデルを適用して、前記ペプチド配列の特定の位置の特定のアミノ酸に基づいて、前記1つ以上のクラスII MHCアレルのそれぞれについての依存性スコアを生成することであって、前記依存性スコアが、前記クラスII MHCアレルが前記新生抗原を提示するかどうかを示す、こと
を含む、請求項1または2に記載の方法。 - 前記数値ベクトルを前記ディープラーニング提示モデルに入力することが、
前記依存性スコアを変換して、各クラスII MHCアレルについての対応するアレルごとの尤度を生成することであって、前記アレルごとの尤度が、対応するクラスII MHCアレルが前記対応する新生抗原を提示する尤度を示す、こと、及び
前記アレルごとの尤度を組み合わせて、前記新生抗原の前記提示尤度を生成する、こと
をさらに含む、請求項3に記載の方法。 - 前記依存性スコアを変換することが、前記新生抗原の提示を、前記1つ以上のクラスII MHCアレルにわたって相互排他的なものとしてモデル化する、請求項4に記載の方法。
- 前記数値ベクトルを前記ディープラーニング提示モデルに入力することが、前記依存性スコアの組み合わせを変換して前記提示尤度を生成することをさらに含み、
前記依存性スコアの組み合わせを変換することが、前記新生抗原の提示を、前記1つ以上のクラスII MHCアレル間で干渉するものとしてモデル化する、
請求項3に記載の方法。 - 前記提示尤度のセットが、少なくとも1つ以上のアレル非相互作用特性によってさらに特定され、前記方法が、
前記アレル非相互作用特性に前記提示モデルを適用して、前記アレル非相互作用特性に基づいて、前記アレル非相互作用特性についての依存性スコアを生成する工程であって、前記依存性スコアが、前記対応する新生抗原のペプチド配列が提示されるかどうかを示す、工程
をさらに含む、請求項3に記載の方法。 - 前記1つ以上のクラスII MHCアレルの各クラスII MHCアレルについての前記依存性スコアを、前記アレル非相互作用特性についての前記依存性スコアと組み合わせること;
各クラスII MHCアレルについての前記組み合わされた依存性スコアを変換して、各クラスII MHCアレルについてのアレルごとの尤度を生成することであって、前記アレルごとの尤度が、前記対応するクラスII MHCアレルが前記対応する新生抗原を提示する尤度を示す、こと;及び
前記アレルごとの尤度を組み合わせて、前記提示尤度を生成する、こと
をさらに含む、請求項7に記載の方法。 - 前記クラスII MHCアレルのそれぞれについての前記依存性スコアと、前記アレル非相互作用特性についての前記依存性スコアとの組み合わせを変換して、前記提示尤度を生成する、こと
をさらに含む、請求項8に記載の方法。 - 前記1つ以上のクラスII MHCアレルが、2つ以上のクラスII MHCアレルを含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのクラスII MHCアレルが、2つ以上の異なるタイプのクラスII MHCアレルを含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の試料が、
(a)1つのMHCクラスIIアレルを発現するように操作された1つ以上の細胞株、
(b)複数のMHCクラスIIアレルを発現するように操作された1つ以上の細胞株、
(c)複数の患者から得られた、または複数の患者に由来する1つ以上のヒト細胞株、
(d)複数の患者から得られた新鮮なまたは凍結された腫瘍試料、及び
(e)複数の患者から得られた新鮮なまたは凍結された組織試料
のうちの少なくとも1つを含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。 - 前記訓練データセットが、
(a)単離されたペプチドの少なくとも1つについてのペプチド-MHC結合親和性の測定値に関連するデータ、及び
(b)単離されたペプチドの少なくとも1つについてのペプチド-MHC結合安定性の測定値に関連するデータ
のうちの少なくとも1つをさらに含む、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。 - 前記提示尤度のセットが、少なくとも、前記対象における前記1つ以上のクラスII MHCアレルの発現レベルによって、さらに特定され、前記発現レベルがRNA-seqまたは質量分析により測定される、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記提示尤度のセットが、少なくともアレル相互作用特性によってさらに特定され、前記アレル相互作用特性が、
(a)前記新生抗原のセット内の新生抗原と前記1つ以上のMHCアレルとの間の予想される親和性、及び
(b)前記新生抗原によりコードされるペプチド-MHC複合体の予想される安定性
のうちの少なくとも1つを含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。 - 前記提示尤度のセットが、少なくともMHC-アレル非相互作用特性によってさらに特定され、前記MHC-アレル非相互作用特性が、
(a)そのソースタンパク質配列内の、前記新生抗原によりコードされるペプチドに隣接するC末端側配列、及び
(b)そのソースタンパク質配列内の、前記新生抗原によりコードされるペプチドに隣接するN末端側配列
のうちの少なくとも1つを含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。 - 前記選択された新生抗原のセットを選択することが、前記提示モデルに基づいて選択されない新生抗原に比べて、前記腫瘍細胞表面上に提示される尤度が高い新生抗原を選択することを含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記選択された新生抗原のセットを選択することが、前記提示モデルに基づいて選択されない新生抗原に比べて、前記対象において腫瘍特異的な免疫応答を誘導することができる尤度が高い新生抗原を選択することを含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記選択された新生抗原のセットを選択することが、前記提示モデルに基づいて選択されない新生抗原に比べて、プロフェッショナル抗原提示細胞(APC)によってナイーブT細胞に提示されることができる尤度が高い新生抗原を選択することを含み、任意で、前記APCが樹状細胞(DC)である、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記選択された新生抗原のセットを選択することが、前記提示モデルに基づいて選択されない新生抗原に比べて、中枢性寛容または末梢性寛容によって阻害される尤度が低い新生抗原を選択することを含む、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記選択された新生抗原のセットを選択することが、前記提示モデルに基づいて選択されない新生抗原に比べて、前記対象において正常組織に対する自己免疫応答を誘導することができる尤度が低い新生抗原を選択することを含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の腫瘍細胞が、肺癌、メラノーマ、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳癌、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、T細胞リンパ球性白血病、非小細胞肺癌、及び小細胞肺癌からなる群より選択される、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍ワクチンを製造する方法であって、請求項1~22のいずれか一項に記載の工程を行うことを含み、前記選択された新生抗原のセットを含む腫瘍ワクチンを生産するかまたは生産したことをさらに含む、前記方法。
- 前記サブセットの中の前記新生抗原のうちの少なくとも1つに対して抗原特異的な1つ以上のT細胞を同定する工程をさらに含む、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記同定する工程が、前記1つ以上の抗原特異的T細胞を拡大増殖させる条件下で前記1つ以上のT細胞を前記サブセットの中の前記新生抗原のうちの1つ以上と共培養することを含む、請求項24に記載の方法。
- 前記同定する工程が、前記1つ以上のT細胞を、前記サブセットの中の前記新生抗原のうちの1つ以上を含むテトラマーと、前記T細胞と前記テトラマーとの結合が可能な条件下で接触させることを含む、請求項24に記載の方法。
- 前記1つ以上の同定されたT細胞の1つ以上のT細胞受容体(TCR)を同定する工程をさらに含む、請求項24~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上のT細胞受容体を同定する工程が、前記1つ以上の同定されたT細胞のT細胞受容体配列をシークエンシングすることを含む、請求項27に記載の方法。
- 請求項1~27のいずれか一項に記載の工程を行う工程を含み;および
前記サブセットの中の前記新生抗原のうちの少なくとも1つに対して抗原特異的な1つ以上のインビトロもしくはエクスビボT細胞を同定する工程をさらに含む、
少なくとも1つの選択された新生抗原に対して抗原特異的なインビトロもしくはエクスビボT細胞を製造する方法。 - 前記1つ以上の同定されたT細胞受容体の少なくとも1つを発現するように複数のT細胞を遺伝子操作する工程、及び
前記複数のT細胞を拡大増殖させる条件下で前記複数のT細胞を培養する工程、
をさらに含む、請求項27または28に記載の方法。 - 前記1つ以上の同定されたT細胞受容体のうちの少なくとも1つを発現するように前記複数のT細胞を遺伝子操作する工程が、
前記1つ以上の同定されたT細胞の前記T細胞受容体配列を発現ベクターにクローニングすること、
を含む、請求項30に記載の方法。 - 前記1つ以上の同定されたT細胞を拡大増殖させる条件下で前記1つ以上の同定されたT細胞を培養する工程、
をさらに含む、請求項24~28及び請求項30~31のいずれか一項に記載の方法。
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