JP2023043810A

JP2023043810A - アレルギー性結膜炎治療剤

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Publication number: JP2023043810A
Application number: JP2021173109A
Authority: JP
Inventors: 史規島田; Fuminori Shimada; 浩孝大嵜; Hirotaka Osaki; 明生野村; Akio Nomura; 祐美角; Yumi Sumi
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-09-16
Filing date: 2021-10-22
Publication date: 2023-03-29
Anticipated expiration: 2041-09-16
Also published as: JP7117438B1

Abstract

【課題】１２歳未満の小児患者における、有効性及び安全性に優れ、かつ、利便性の高いアレルギー性結膜炎治療剤の提供。【解決手段】１２歳未満の小児患者に適用されるように用いられる、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療剤であって、該小児患者が１．０以下の眼そう痒感スコアを達成することを特徴とする、アレルギー性結膜炎治療剤。【選択図】なし

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り第３回日本眼科アレルギー学会学術集会プログラム・抄録集発行日：令和２年１０月１日

特許法第３０条第２項適用申請有りアレジオンＬＸ■点眼液０．１％特定使用成績調査中間集計結果のお知らせ（２０２０年１月～２０２０年７月）発行日：令和２年１２月１日

特許法第３０条第２項適用申請有りアレジオン■点眼液０．０５％に関する「再審査結果及び使用上の注意改訂のお知らせ」発行日：令和３年２月１日

特許法第３０条第２項適用申請有りウェブサイトのアドレスｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓａｎｔｅｎ．ｃｏ．ｊｐ／ｍｅｄｉｃａｌ－ｃｈａｎｎｅｌ／ｄｉ／ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／２０２１／ＤＪ１５５＿ｓｄｉ５２７．ｐｄｆ掲載日：令和３年２月１日

本発明は、１２歳未満の小児患者に適用されるように用いられる、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療剤であって、該小児患者が１．０以下の眼そう痒感スコアを達成することを特徴とする、アレルギー性結膜炎治療剤（以下、「本発明のアレルギー性結膜炎治療剤」ともいう）に関する。

アレルギー性結膜炎は、眼の表面に外部からのアレルゲン（アレルギー反応を引き起こす物質）が付着して、結膜に炎症を起こす症状であり、例えば、春先に飛ぶスギ花粉によるアレルギー性結膜炎は年齢に関わらず毎年非常に多くの人が発症すると言われている。アレルギー性結膜炎の治療は、薬物を用いた対症療法が知られており、例えば点眼液が用いられる。

現在、有効成分としてエピナスチン又はその塩を含む、アレルギー性結膜炎を治療するための点眼液としては、通常１回１滴、１日４回点眼の用法・用量で使用されているエピナスチン塩酸塩を有効成分とするアレジオン^{（登録商標）}点眼液０．０５％、そして、通常１回１滴、１日２回点眼の用法・用量で使用されているアレジオン^{（登録商標）}ＬＸ点眼液０．１％が知られている（非特許文献１及び２）。
非特許文献１には、小児等への投与について、低出生体重児、新生児、乳児、幼児に対する安全性は確立していない（低出生体重児、新生児に対しては使用経験がない。乳児、幼児に対しては使用経験が少ない）こと、そして、小児に対する使用例数１，１００例中１１例（１．００％）に副作用が認められたことが記載されている。また、非特許文献２には、１２歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していないことが記載されている。

小児への薬物療法においては、年齢による体組織の大きさによって薬物動態が異なることから、年齢ごとに薬剤の有効性・安全性を保証するための臨床試験を実施し、その年齢に適した製剤設計、配合する有効成分及び添加剤、それらの投与量の調整等が必要となる。
しかしながら、小児に使用されている医薬品の多くは、安全性及び有効性に関する十分なデータがなく、添付文書に小児の用法・用量は明記されていない。そのため、それらの医薬品は、臨床での必要性に迫られ、医師の裁量でやむを得ずに使用されるのが現状である。
また、成人と同様に多くの領域において小児用製剤が必要であるにも関わらず、小児用にデザインされた製剤や剤形は非常に少なく、成人用の製剤を粉砕等して用量を調製し使用することが多く、小児用製剤の開発は十分に行われていない。
したがって、臨床現場において、小児患者のために適切に評価され小児患者に対する適応を持つ医薬品の開発が切望されている。

アレジオン（登録商標）点眼液０．０５％添付文書アレジオン（登録商標）ＬＸ点眼液０．１％添付文書

非特許文献１及び２によれば、エピナスチン又はその塩を有効成分とする小児用の点眼剤は存在していない。経口剤であれば小児の体重に合わせて服薬する量を調整することが可能であるが、点眼剤においては小児の年齢や体に合わせて点眼時の１滴量を調節することは困難である。そのため、小児用の点眼剤を開発する上で、小児患者に対し安全に使用できるように、有効成分の濃度や点眼剤の用法用量の検討は非常に重要である。

また、小児患者では、１日に何度も投与を必要とすること、通園・通学により日中の点眼治療を保護者が十分に管理できないことから自身で投与する必要があり、指示通りに点眼剤を投与することが困難な場合が多い。さらに、治療を続けることができたとしても、例えば、目をこすることで症状が悪化する目の痒みの症状がある小児患者では、目の痒みを我慢できずに無意識に目を掻いてしまい、症状がなかなか改善しないといった問題もある。そのため、小児患者においては、有効性及び安全性に優れ、かつ、投与回数を可能な限り減らすことができる利便性の高い点眼剤を提供することが必要である。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、その課題は、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩を含有する１２歳未満の小児用アレルギー性結膜炎治療剤であって、有効性及び安全性に優れ、かつ、利便性の高いアレルギー性結膜炎治療剤を提供することにある。

本発明者らは、小児患者においても有効性及び安全性に優れ、かつ、利便性の高いアレルギー性結膜炎治療剤について鋭意研究を行ったところ、１２歳未満の小児患者に有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩を含有する点眼液を所定の用法用量で適用することによって、小児患者の目の痒みを劇的に改善し、高い治療効果をもたらし、さらに効果及び使用感に対する患者の高い満足度が得られることを見出した。さらに、当該点眼液が小児患者において副作用を発現した症例は認められず、安全性にも優れた治療剤であることも見出し、本発明の完成に至った。

具体的に、本発明は以下を提供する。
（１）１２歳未満の小児患者に適用されるように用いられる、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療剤であって、該小児患者が１．０以下の眼そう痒感スコアを達成することを特徴とする、アレルギー性結膜炎治療剤。
（２）１眼あたり１滴又は２滴を１回として１日１回又は２回点眼されるように用いられることを特徴とする、（１）に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
（３）１眼あたり１滴又は２滴を１回として１日２回点眼されるように用いられることを特徴とする、（１）又は（２）に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
（４）投与開始から２週間後の眼そう痒感スコアが１．０以下である、（２）又は（３）に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
（５）投与開始から４週間後の眼そう痒感スコアが１．０以下である、（２）又は（３）に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
（６）該小児患者が、１．０以下の眼瞼結膜充血スコアをさらに達成することを特徴とする、（１）～（５）のいずれか１記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
（７）投与開始から２週間後の眼瞼結膜充血スコアが１．０以下である、（６）に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
（８）投与開始から４週間後の眼瞼結膜充血スコアが１．０以下である、（６）に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
（９）該小児患者が、０．５以下の眼球結膜充血スコアをさらに達成することを特徴とする、（１）～（８）のいずれか１記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
（１０）投与開始から２週間後の眼球結膜充血スコアが０．５以下である、（９）に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
（１１）投与開始から４週間後の眼球結膜充血スコアが０．５以下である、（９）に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
（１２）１２歳未満の小児患者に適用されるように用いられる、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療剤であって、該小児患者が１．０以下の眼瞼結膜充血スコアを達成することを特徴とする、アレルギー性結膜炎治療剤。
（１３）１２歳未満の患者に適用されるように用いられる、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療剤であって、眼球結膜充血スコアを０．５以下に改善するための、アレルギー性結膜炎治療剤。
（１４）１２歳未満の小児患者に適用されるように用いられる、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療剤であって、使用感に対する満足度調査において、満足である患者が７０％以上又は満足とやや満足を合わせた患者が９０％以上を示すことを特徴とする、アレルギー性結膜炎治療剤。
（１５）１２歳未満の小児患者に適用されるように用いられる、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療剤であって、効果に対する満足度調査において、満足である患者が６０％以上又は満足とやや満足を合わせた患者が９０％以上を示すことを特徴とする、アレルギー性結膜炎治療剤。
（１６）該小児患者が、０歳以上１１歳までの患者である、（１）～（１５）のいずれか１記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
（１７）該小児患者が、０歳の患者である、（１）～（１５）のいずれか１記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
（１８）該小児患者が、１歳以上３歳までの患者である、（１）～（１５）のいずれか１記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
（１９）該小児患者が、４歳以上６歳までの患者である、（１）～（１５）のいずれか１記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
（２０）該小児患者が、７歳以上１１歳までの患者である、（１）～（１５）のいずれか１記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
（２１）エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、（１）～（２０）のいずれか１記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
なお、前記（１）から（２１）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。

さらに、本発明は以下も提供する。
（２２）治療が必要な１２歳未満の小児患者に、治療上の有効量の０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療剤を投与することを特徴とする、アレルギー性結膜炎の治療方法。
（２３）治療が必要な１２歳未満の小児患者に、治療上の有効量の０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療剤を投与することを特徴とする、アレルギー性疾患の治療方法。
（２４）１２歳未満の小児患者用のアレルギー性結膜炎治療剤を製造するための、０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩の使用。
（２５）１２歳未満の小児患者用のアレルギー性疾患治療剤を製造するための、０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩の使用。

本発明によれば、小児患者用のアレルギー性結膜炎治療剤を提供することができる。より具体的には、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩を含有する点眼液を、１２歳未満の小児患者に適用することによって、目の痒みを劇的に改善し、高い治療効果をもたらし、さらに効果及び使用感に対する患者の高い満足度を得ることができ、また、懸念される副作用の発現を抑え、優れた安全性をもたらすことができる。

以下に、本発明について詳細に説明する。

本発明において、「エピナスチン」とは、化学名（±）－３－Ａｍｉｎｏ－９，１３ｂ－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｄｉｂｅｎｚ［ｃ，ｆ］ｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ａｚｅｐｉｎｅで表される化合物であり、また下記式：

で表される化合物である。

本発明のアレルギー性結膜炎治療剤において、含有されるエピナスチンはラセミ体であってもよく、光学異性体であってもよい。

本発明のアレルギー性結膜炎治療剤において、含有されるエピナスチンは塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては例えば、無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
エピナスチンの塩としては、一塩酸塩（エピナスチン塩酸塩）が特に好ましい。

本発明のアレルギー性結膜炎治療剤において、含有されるエピナスチン又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。

本発明のアレルギー性結膜炎治療剤において、エピナスチン又はその塩の含有量は、眼科製剤として許容される濃度であればよく、例えば、その含有量は０．１％（ｗ／ｖ）である。
なお、本発明において、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明のアレルギー性結膜炎治療剤１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。本発明においてエピナスチンの塩が含有される場合、その値はエピナスチンの塩の含有量である。また、本発明においてエピナスチン又はその塩が、水和物又は溶媒和物の形態をとって配合される場合、その値はエピナスチン又はその塩の、水和物又は溶媒和物の含有量である。以下、特に断りがない限り同様とする。

本発明において、「小児」とは、１２歳以下の新生児、乳児、幼児及び小児を指し、０歳、１歳、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、１２歳のいずれかの年齢である。小児は、好ましくは１２歳未満であり、０歳、１歳、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳のいずれかの年齢である。さらに好ましくは、１歳から１１歳であり、１歳、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳のいずれかの年齢である。

本発明において、アレルギー性結膜炎は、季節性、通年性、又は季節性と通年性の両方のいずれの病型であってもよい。アレルゲンとしては、花粉が挙げられるが、特に花粉に限らずその他のもの、例えばハウスダスト、ダニなども含まれる。アレルゲンは、好ましくは花粉、ハウスダスト及びダニであり、より好ましくはスギ、ヒノキ及びその他の花粉である。

本発明における「患者」は、アレルギー性結膜炎の初発患者、罹病２年未満、２から５年未満、５から１０年未満又は１０年以上の患者であってもよく、アレルギー性結膜炎の罹病期間は特に限定されるものではない。本発明における「小児患者」は、１２歳未満の患者であり、例えば０歳以上１１歳までの患者である。また、小児患者は、０歳の患者、１歳以上３歳までの患者、４歳以上６歳までの患者又は７歳以上１１歳までの患者であってもよい。

本発明のアレルギー性結膜炎治療剤の投与期間は、患者の年齢、症状の程度など種々の要因によって適宜選択することができる。投与期間は、例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１０週間又は１２週間である。

本発明において、「眼そう痒感スコア」とは、アレルギー性結膜炎患者における眼そう痒感の自覚症状の重症度に基づいて数値化したものである。本スコアは、抗原誘発試験及び環境試験のいずれの試験法によっても算出することができる。本発明における眼そう痒感スコアは、環境試験により算出することが好ましい。
眼そう痒感スコアは、数値が低い方が好ましく、例えば、投与開始から２週間後のスコアは２．５未満であり、２．４以下、２．３以下、２．２以下、２．１以下、２．０以下、１．９以下、１．８以下、１．７以下、１．６以下、１．５以下、１．４以下、１．３以下、１．２以下、１．１以下、１．０以下、０．９以下、０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．５以下、０．４以下、０．３以下、０．２以下又は０．１以下であってもよい。投与開始から２週間後の眼そう痒感スコアは、０が特に好ましい。また投与開始から４週間後のスコアは、例えば２．５未満であり、２．４以下、２．３以下、２．２以下、２．１以下、２．０以下、１．９以下、１．８以下、１．７以下、１．６以下、１．５以下、１．４以下、１．３以下、１．２以下、１．１以下、１．０以下、０．９以下、０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．５以下、０．４以下、０．３以下、０．２以下又は０．１以下であってもよい。投与開始から４週間後の眼そう痒感スコアは、０が特に好ましい。

本発明において、「眼瞼結膜充血スコア」とは、アレルギー性結膜炎患者における眼瞼結膜充血の症状の重症度に基づいて他覚所見を数値化したものである。本スコアは、抗原誘発試験及び環境試験のいずれの試験法によっても算出することができる。本発明における眼そう痒感スコアは、環境試験により算出することが好ましい。又はその症状の重症度の判断基準は、例えば、公益財団法人日本眼科学会・日本眼科アレルギー研究会が提唱するガイドライン「アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン（第２版）」に準じることができる。
眼瞼結膜充血スコアは、数値が低い方が好ましく、例えば、投与開始から２週間後のスコアは１．６未満であり、１．５以下、１．４以下、１．３以下、１．２以下、１．１以下、１．０以下、０．９以下、０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．５以下、０．４以下、０．３以下、０．２以下又は０．１以下であってもよい。投与開始から２週間後の眼瞼結膜充血スコアは、０が特に好ましい。また投与開始から４週間後のスコアは、例えば１．６未満であり、１．５以下、１．４以下、１．３以下、１．２以下、１．１以下、１．０以下、０．９以下、０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．５以下、０．４以下、０．３以下、０．２以下又は０．１以下であってもよい。投与開始から４週間後の眼瞼結膜充血スコアは、０が特に好ましい。

本発明において、「眼球結膜充血スコア」とは、眼球結膜充血の症状の重症度に基づいて他覚所見を数値化したものである。本スコアは、抗原誘発試験又は環境試験のどちらでも良いが環境試験の方が好ましい。その症状の重症度の判断基準は、例えば、公益財団法人日本眼科学会・日本眼科アレルギー研究会が提唱するガイドライン「アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン（第２版）」に準じることができる。
眼球結膜充血スコアは、数値が低い方が好ましく、例えば、投与開始から２週間後のスコアは１．２未満であり、１．１以下、１．０以下、０．９以下、０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．５以下、０．４以下、０．３以下、０．２以下又は０．１以下であってもよい。投与開始から２週間後の眼球結膜充血スコアは、０が特に好ましい。また投与開始から４週間後のスコアは、例えば１．２未満であり、１．１以下、１．０以下、０．９以下、０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．５以下、０．４以下、０．３以下、０．２以下又は０．１以下であってもよい。投与開始から４週間後の眼球結膜充血スコアは、０が特に好ましい。

本発明において、「抗原誘発試験」とは、無症状期のアレルギー性結膜炎患者を対象に、抗原溶液を点眼することにより誘発させたアレルギー性結膜炎の一連の症状に対するアレルギー性結膜炎治療剤の薬効を評価する試験法を指す。抗原誘発試験では、例えば、無症状期のアレルギー性結膜炎患者に対し、片眼に本発明のアレルギー性結膜炎治療剤、他眼に対照薬又はプラセボを点眼し、アレルギー性結膜炎の症状を発現する至適濃度の抗原溶液（例えば、スギ花粉抗原溶液）を点眼し、その後の症状、所見を左右眼で比較することによって、本発明のアレルギー性結膜炎治療剤の有効性を評価する。

本発明において、「環境試験」とは、アレルギー性結膜炎患者を対象に、日常の花粉飛散下でアレルギー性結膜炎治療剤の薬効を評価する試験法を指す。環境試験では、例えば、アレルギー性結膜炎患者に対し、花粉が飛散する日常の環境下で本発明のアレルギー性結膜炎治療剤をある一定期間（例えば、１週間、２週間又は４週間）点眼し、その後の症状、所見を確認することによって、本発明のアレルギー性結膜炎治療剤の有効性を評価する。

本発明における「使用感に対する満足度」は、アンケートによる満足度調査において満足と回答した患者が７０％以上であれば満足度が高いことを示し、７０％未満であれば満足度が低いことを示す。本発明において、満足と回答した患者は、７０％以上であればよく、好ましくは７１．２％以上であり、さらに好ましくは８０％以上である。また、満足とやや満足と回答した患者を合わせた場合、患者は９０％以上であればよく、好ましくは９３．５％以上であり、さらに好ましくは９５％以上である。

本発明における「効果に対する満足度」は、アンケートによる満足度調査において満足と回答した患者が６０％以上であれば満足度が高いことを示し、６０％未満であれば満足度が低いことを示す。本発明において、満足と回答した患者は、６０％以上であればよく、好ましくは６８．８％以上であり、さらに好ましくは７５％以上である。また、満足とやや満足と回答した患者を合わせた場合、患者は９０％以上であればよく、好ましくは９２．３％以上であり、さらに好ましくは９５％以上である。

本発明において、「治療」とは、アレルギー性結膜炎又はそれに伴う症状のあらゆる治療、例えば、アレルギー性結膜炎を治癒又は改善すること、アレルギー性結膜炎に伴う症状を軽減又は抑制することを指す。また、アレルギー性結膜炎以外のアレルギー性疾患の治療も含まれる。

本発明において、「治療上の有効量」とは、未治療対象と比べて、アレルギー性結膜炎及びその症状の治癒、改善及び／又は軽減をもたらす量を指す。

本発明のアレルギー性結膜炎治療剤は、医薬品の添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム水和物、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物などの緩衝剤、ヒドロキシエチルセルロースなどの粘稠化剤、ポリソルベート８０などの界面活性化剤、塩化ナトリウム等の等張化剤、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、ホウ酸等の防腐剤、亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤、塩酸又は水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤が挙げられる。これらは、それぞれ単独で用いてもよく、また、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよく、適量を配合することができる。

本発明のアレルギー性結膜炎治療剤は、本発明の効果を妨げない範囲であれば、エピナスチン又はその塩以外の医薬品活性成分、例えば他の点眼剤に用いられる有効成分を含んでいてもよい。

本発明のアレルギー性結膜炎治療剤は、汎用される方法により調製することができる。例えば、蒸留水に各成分を溶解又は懸濁させ、浸透圧、ｐＨ等を所定の範囲に調整し、濾過滅菌又は加熱滅菌処理することにより調製することができる。

本発明のアレルギー性結膜炎治療剤は、眼への局所投与（例えば、点眼投与）に適している。また、本発明のアレルギー性結膜炎治療剤は、眼以外の部位（例えば、鼻、耳）に局所投与することができる。

本発明のアレルギー性結膜炎治療剤は、特に断りのない限り、眼以外のアレルギー疾患を有する患者に使用することができる。眼以外のアレルギー疾患としては、例えばアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息などが挙げられる。

本発明のアレルギー性結膜炎治療剤を眼に投与する場合、患者の眼合併症の治療にも用いることができる。眼合併症として、例えば、角膜・結膜疾患、眼瞼・涙器疾患、白内障・水晶体疾患、緑内障・高眼圧症、網膜・硝子体疾患などが挙げられる。

本発明のアレルギー性結膜炎治療剤を眼に投与する場合、１眼あたり１滴又は２滴を１回として１日２回に分けて点眼することが好ましく、１眼あたり１滴を１回として１日２回に分けて点眼することがさらに好ましい。なお、本発明のアレルギー性結膜炎治療剤を１日２回に分けて点眼する場合には、朝と夕方に点眼することが好ましい。１滴は、通常、約０．０１～約０．１ｍＬであり、約０．０１５～約０．０７ｍＬが好ましく、約０．０２～約０．０５ｍＬがより好ましく、約０．０３ｍＬが特に好ましい。

本発明のアレルギー性結膜炎治療剤を眼に投与する場合、コンタクトレンズ装用眼あってもコンタクトレンズ非装用眼であっても投与することができる。本発明において使用されるコンタクトレンズは、ソフトコンタクトレンズであってもハードコンタクトレンズであってもよく、その種類は限定されるものではない。

以下に、製剤例及び試験例を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

製剤例
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。リン酸二水素ナトリウム水和物、リン酸水素ナトリウム水和物及び塩化ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、濃グリセリンは、その範囲内で配合量を調整することができる。

製剤例１（点眼剤（０．１％（ｗ／ｖ）））
エピナスチン塩酸塩１ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム水和物０．０００１～１００ｍｇ
リン酸水素ナトリウム水和物０．０００１～１００ｍｇ
塩化ナトリウム０．０００１～２０ｍｇ
希塩酸（ｐＨ調節剤）適量
水酸化ナトリウム（ｐＨ調節剤）適量
精製水適量
ｐＨ６～８

製剤例２（点眼剤（０．１％（ｗ／ｖ）））
エピナスチン塩酸塩１ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム水和物０．０００１～１００ｍｇ
塩化ナトリウム０．０００１～２０ｍｇ
希塩酸（ｐＨ調節剤）適量
水酸化ナトリウム（ｐＨ調節剤）適量
精製水適量
ｐＨ６～８

製剤例３（点眼剤（０．１％（ｗ／ｖ）））
エピナスチン塩酸塩１ｍｇ
ホウ酸０．０００１～１００ｍｇ
ホウ砂０．０００１～１００ｍｇ
濃グリセリン０．０００１～１００ｍｇ
希塩酸（ｐＨ調節剤）適量
水酸化ナトリウム（ｐＨ調節剤）適量
精製水適量
ｐＨ６～８

上記点眼剤は、精製水にエピナスチン塩酸塩及びそれ以外の成分を加え、これらを十分に混合することによって調製することができる。

試験例１：薬効評価試験
１２歳未満のヒトに対する日常診療下でのアレルギー性結膜炎に対する抗アレルギー作用の有効性及び安全性を検証した。治療薬には、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン塩酸塩を含有する点眼液（以下、「治療薬１」ともいう）を用いた。

（１）試験方法
アレジオンＬＸ（登録商標）点眼液０．１％の使用歴がない１２歳未満のアレルギー性結膜炎小児患者（３２９人）を対象とした。年齢構成は０歳の患者が１例、１～３歳の患者が３３例、４～６歳の患者が１１７例、７～１１歳の患者が１７８例である。対象とする小児患者に１回１滴、１日２回（朝、夕方）の点眼を行った。

（２）アレルギー症状の評価方法
アレルギー性結膜炎によって引き起こされる症状のうち、眼そう痒感、眼瞼結膜充血及び眼球結膜充血について、それぞれの症状の重症度を下記の判定基準によってスコアをつけることにより評価した。なお、眼そう痒感のスコアは０～４の５段階、眼瞼結膜充血及び眼球結膜充血のスコアは０～３の４段階である。
＜眼そう痒感のスコア基準＞
０：眼そう痒感なし
１：時々かゆみがある
２：持続的にかゆみがある
３：持続的にかゆみがあり、眼をこすりたい、但し、日常作業は妨げられていない
４：我慢できない程度、日常作業が妨げられるようなかゆみ

＜充血（眼瞼結膜）スコア基準＞
０：所見なし
１：数本の血管拡張
２：多数の血管拡張
３：個々の血管の識別不能

＜充血（眼球結膜）スコア基準＞
０：所見なし
１：数本の血管拡張
２：多数の血管拡張
３：全体の血管拡張

（３）試験結果及び考察
投与前（ベースライン）、投与開始から２週間後及び投与開始から４週間後の眼そう痒感スコア、眼瞼結膜充血スコア及び眼球結膜充血スコアの平均値を表１に示す。（なお、平均値は汎用的な統計処理により算出されるものであり、また「Ｎ」はサンプル数を表す。）

表１に示されるように、投与開始から２週間後及び４週間後の眼そう痒感スコアは、投与前の２．４から１．０以下に改善された。また、投与開始から２週間後及び４週間後の眼瞼結膜充血スコアは、投与前の１．５から１．０以下に改善され、そして、投与開始から２週間後及び４週間後の眼球結膜充血スコアは、投与前の１．２から０．５以下に改善された。これらの結果より、治療薬１は１２歳未満のヒトでのアレルギー性結膜炎に対して高い治療効果をもたらすことが示された。

また、治療効果の確認とともに、投薬による副作用の有無についても確認したところ、副作用を発現した症例は認められなかった（小児に対する使用例数３２９例中０例（０％））。一方、アレルギー性結膜炎治療剤である「アレジオン（登録商標）点眼液０．０５％」（以下、治療薬２ともいう）では、小児に対する使用例数１，１００例中１１例（１．００％）に副作用が認められている（非特許文献１）。治療薬１は、治療薬２の２倍の濃度のエピナスチン塩酸塩を含有するのにも関わらず、小児の副作用の発現症例が見られなかったことは驚くべき結果である。

試験例２：満足度調査
１２歳未満のヒトを対象に、上記試験例１で用いた治療薬１についての使用感及び効果に対する満足度を日常診療下で調査した。また、対照として、アレルギー性結膜炎治療剤である「アレジオン（登録商標）点眼液０．０５％」（以下、治療薬２とする）を用いた。

（１）試験方法
アレジオンＬＸ（登録商標）点眼液０．１％の使用歴がない、１２歳未満のアレルギー性結膜炎小児患者を対象として、治療薬１を３２９人、治療薬２を９２３人に点眼した後にアンケートによる満足度調査を行った。1回1滴、1日2回（朝、夕方）点眼をおこなった。また、治療薬２の使用歴がないアレルギー性結膜炎患者を対象として、治療薬２を点眼した後に同様に満足度調査を行ったうち、１２歳未満の患者は９２３人であった。

（３）評価方法
治療薬１及び治療薬２のそれぞれを使用した際の使用感及び効果に対する満足度について、「満足」、「やや満足」、「どちらでもない」、「やや不満足」、「不満足」の５段階で評価を行い、その結果を集計した。

（４）試験結果及び考察
使用感及び効果に対する満足感の結果を表２に示す。表２中の「Ｎ」はサンプル数を表す。

治療薬１の使用感に対する満足度は、７１．２％（２２０人）が「満足」と回答し、「満足」と「やや満足」を合わせると９３．５％（２８９人）であった。一方、治療薬２の使用感に対する満足度は、５１．４％（４５８人）が「満足」と回答し、「満足」と「やや満足」を合わせると８８．０％（７８４人）であった。
治療薬１の効果に対する満足度は、６８．８％（２１４人）が「満足」と回答し、「満足」と「やや満足」を合わせると９２．３％（２８７人）であった。一方、治療薬２の効果に対する満足度は、５１．８％（４６８人）が「満足」と回答し、「満足」と「やや満足」を合わせると８８．２％（７９７人）であった。
以上より、治療薬１の使用感及び効果に対する満足度は、治療薬２よりも向上していることが示された。

Claims

１２歳未満の小児患者に適用されるように用いられる、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療剤であって、該小児患者が１．０以下の眼そう痒感スコアを達成することを特徴とする、アレルギー性結膜炎治療剤。
１眼あたり１滴又は２滴を１回として１日１回又は２回点眼されるように用いられることを特徴とする、請求項１に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
１眼あたり１滴又は２滴を１回として１日２回点眼されるように用いられることを特徴とする、請求項１又は２に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
投与開始から２週間後の眼そう痒感スコアが１．０以下である、請求項２又は３に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
投与開始から４週間後の眼そう痒感スコアが１．０以下である、請求項２又は３に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
該小児患者が、１．０以下の眼瞼結膜充血スコアをさらに達成することを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
投与開始から２週間後の眼瞼結膜充血スコアが１．０以下である、請求項６に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
投与開始から４週間後の眼瞼結膜充血スコアが１．０以下である、請求項６に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
該小児患者が、０．５以下の眼球結膜充血スコアをさらに達成することを特徴とする、請求項１～８のいずれか１項に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
投与開始から２週間後の眼球結膜充血スコアが０．５以下である、請求項９に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
投与開始から４週間後の眼球結膜充血スコアが０．５以下である、請求項９に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
１２歳未満の小児患者に適用されるように用いられる、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療剤であって、該小児患者が１．０以下の眼瞼結膜充血スコアを達成することを特徴とする、アレルギー性結膜炎治療剤。
１２歳未満の小児患者に適用されるように用いられる、有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩を含有するアレルギー性結膜炎治療剤であって、該小児患者が０．５以下の眼球結膜充血スコアを達成することを特徴とする、アレルギー性結膜炎治療剤。
該小児患者が、０歳以上１１歳までの患者である、請求項１～１３のいずれか１項に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
該小児患者が、０歳の患者である、請求項１～１３のいずれか１項に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
該小児患者が、１歳以上３歳までの患者である、請求項１～１３のいずれか１項に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
該小児患者が、４歳以上６歳までの患者である、請求項１～１３のいずれか１項に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
該小児患者が、７歳以上１１歳までの患者である、請求項１～１３のいずれか１項に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、請求項１～１８のいずれか１項に記載のアレルギー性結膜炎治療剤。
１２歳未満の小児患者用のアレルギー性結膜炎治療剤の製造における、０．１％（ｗ／ｖ）濃度のエピナスチン又はその塩の使用。