JP2023033064A - ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセル、この製造方法、これの抗癌剤又は抗ウイルス剤としての用途 - Google Patents

ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセル、この製造方法、これの抗癌剤又は抗ウイルス剤としての用途 Download PDF

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Abstract

【課題】ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）、この製造方法、これの抗癌剤又は抗ウイルス剤としての用途を提供する。【解決手段】下記の式で表されるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセルを提供する。JPEG2023033064000055.jpg3076上記式において、Ｒ１は、四炭糖アルドース、五炭糖アルドース、六炭糖アルドース、四炭糖ケトース等の炭水化物の残基であり、Ｒ２及びＲ３は、水素又は置換可能な炭化水素基であり、Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｒ２）－、－ＣＯ－からなる群から選択される。【選択図】図１

Description

本発明は、ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）、この製造方法、これの抗癌剤又は抗ウイルス剤としての用途に関する。
ベンゾイミダゾール（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）は、ベンゼン環にイミダゾール環の付いた化合物であって、様々な生活性及び生理作用があり、種々の薬物の母核として関心を集めている。このようなベンゾイミダゾール構造を有している化合物は、置換基によって様々な疾病に効果を奏することが報告されており、例えば、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、抗癌剤、駆虫剤、抗ヒスタミン剤などに開発されている。
ベンゾイミダゾールは、細胞膜を介して細胞内に入り込み、微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ）の形成を抑制する特性が多くの論文に発表されている（参照：Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．，２０１７ Ｊｕｌ；９０（１）：４０－５１；Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＲＥＰＯＲＴＳ，２０１８，８：１１９２６；ａｎｄ ＡＮＴＩＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ，２９：３７９１－３７９６，２００９）。しかし、ベンゾイミダゾールは、正常細胞と非正常細胞（つまり、癌発現細胞及びウイルス感染細胞）を区分せずに進入し、これによって、正常細胞及び非正常細胞においても同様、微小管の形成を抑制すると知られている。このため、正常細胞にも相当の副作用を示すことが報告されている（参照：Ｖｏｊｎｏｓａｎｉｔ Ｐｒｅｇｌ．２００８ Ｊｕｌ；６５（７）：５３９－４４，Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０１８；５０（１）：１－１０）。
また、癌細胞及びウイルス感染細胞などは、ブドウ糖を大量吸収する特性を示すが、ＧＬＵＴチャネルを細胞膜へ移動させるために必ず微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ）を利用し、癌細胞の場合には、正常細胞に比べて１０００倍程のＧＬＵＴチャネルを生成すると報告されている（参照：Ｌ．Ｑｕａｎ ｅｔ ａｌ．／Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １２０３（２０２０）１２７３６１）。
そのため、ベンゾイミダゾール誘導体を正常細胞よりも癌細胞又はウイルス感染細胞に集中して吸収するようにして、微小管の形成を抑制させると、ＧＬＵＴチャネルの生成が抑制され、ブドウ糖の吸収を遮断することができ、その結果、癌細胞の増殖やウイルス感染細胞内のウイルスの増殖が顕著に抑制され得、これによって、体内免疫システムが、上記のように、増殖の抑制された癌細胞又はウイルス感染細胞等を攻撃して、抗癌効果又は抗ウイルス効果を奏すると知られている（参考：ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ ＡＮＤ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ ＭＥＤＩＣＩＮＥ １３：５９５－６０３，２０１７）。
駆虫剤として用いられるアルベンダゾールとフェンベンダゾールは、ベンゾイミダゾールカルバメート（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｃａｒｂａｍａｔｅ）系化合物であり、細胞に吸収される際に細胞膜を介して吸収されるため、ウイルス感染細胞と正常細胞に同様に吸収される。そのため、これら化合物を癌細胞やウイルス感染細胞のみに選択的に吸収させにくい。
一方、全細胞のエネルギー源であるグルコースは、細胞のＧＬＵＴチャネルを介して吸収されるが、ウイルスに感染した細胞は、正常細胞よりも多量のグルコースをエネルギー源として用いると多くの文献に既に報告されている（参考：ＢＭＣ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１９）１７：５９）、（Ｊ Ｖｉｒｏｌ ８９：２３５８－２３６６．）、（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．２０１３；４４４（１－２）：３０１－９）。のみならず、ウイルス感染細胞は、正常細胞よりも多量のグルコースをエネルギー源として用いるために宿主細胞のエネルギー代謝を変形させ、ＧＬＵＴチャネルを正常細胞よりも活性化させて、グルコースをＧＬＵＴチャネルを介して速やかに吸収し、ウイルスの増殖を行うと報告されている（参考：Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２ Ｊａｎｕａｒｙ；１１（１）：１４－２３）。
結論として、癌細胞及びウイルスに感染した細胞は、ブドウ糖を含む糖化合物を正常細胞やウイルスに感染していない細胞に比べて相対的に非常に多く吸収すると言える。
以上のような点を考慮して、癌細胞及びウイルスに感染した細胞が、ブドウ糖を含む糖化合物（ｓｕｇａｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を正常細胞やウイルス感染していない細胞に比べて過量吸収する現象を利用して、ベンゾイミダゾール誘導体を利用して製造される新しいミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）の設計に活用し、このような新しいミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）を簡単な工程かつ経済的なコストで提供できる方法を開発しようとした。
国際特許公開第１９９８／０５１３０４号 国際特許公開第２００５／０５８８７０号 国際特許公開第１９９８／０５６７６１号
本発明の目的は、上述の問題点を解決できるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）、この製造方法、これの抗癌剤又は抗ウイルス剤としての用途を提供することである。
本発明が解決しようとする課題は、以上に言及した課題に制限されず、言及していないさらに他の課題は、以下の記載から当業者にとって明確に理解することができる。
上記目的を解決するために本発明は、下記の式（１）で表されるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）を提供する。
Figure 2023033064000002
 （１）
上記式において、
Ｒ１は、炭水化物の残基であって、前記炭水化物は、四炭糖アルドース（例：エリトロース、トレオース）、五炭糖アルドース（例：リボース、アラビノース、キシロース、リキソオース）、六炭糖アルドース（例：アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース）、四炭糖ケトース（例：エリトルロース）、五炭糖ケトース（例：リブロース、キシルロース）、六炭糖ケトース（例：プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース）、これらの異性体、酸化物（ＣＨＯが－ＣＯＯＨに変換）、デオキシ誘導体（－ＯＨが－Ｈに変換、例：２－デオキシリボース、２－デオキシグルコース）、アミノ糖（－ＯＨが－ＮＨに変換、例：Ｎ－アセチルグルコサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン）、配糖体（グリコシド）、又はこれらの二糖類から選択され得、好ましくはグルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース又はキシロースから選択され得、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なり、水素又は置換可能な炭化水素基であって、例えば、炭素原子数１～１０のアルキル基、環原子数３～１０のアリール基又はヘテロアリール基を示し、前記アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール又はヘテロアリール基から選択される置換基に置換され得、及び、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｒ２）－、－ＣＯ－からなる群から選択され得る。
本発明の一実施例によれば、前記ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物は、下記の式（２）で表される化合物であってもよい：
Figure 2023033064000003
 （２）
上記式において、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記に定義したとおりである。
本発明の一実施例によれば、上記の式（１）又は式（２）において、－ＮＨ－Ｒ１の部位が下記構造のうちの一つを有し得る：
Figure 2023033064000004
 。
本発明の一実施例によれば、上記の式（１）又は式（２）において、ベンゾイミダゾールの部位が下記構造のうち一つを有し得る：
Figure 2023033064000005
 。
本発明の一実施例によれば、前記ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物は、下記の化合物の中で選択され得る：
アルベンダゾール－Ｄ－炭水化物の結合体化合物として、６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅ、６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｆｒｕｃｔｏｓｅ、６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇａｌａｃｔｏｓｅ、及び６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｍａｎｎｏｓｅ；
フェンベンダゾール－Ｄ－炭水化物の結合体化合物として、６－（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅ、６－（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｆｒｕｃｔｏｓｅ、６－（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇａｌａｃｔｏｓｅ、及び６－（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｍａｎｎｏｓｅ；
フルベンダゾール－Ｄ－炭水化物の結合体化合物として、６－（４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅ、６－（４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｆｒｕｃｔｏｓｅ、６－（４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇａｌａｃｔｏｓｅ、及び６－（４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｍａｎｎｏｓｅ；
メベンダゾール－Ｄ－炭水化物の結合体化合物として、６－ｂｅｎｚｏｙｌ－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅ、６－ｂｅｎｚｏｙｌ－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｆｒｕｃｔｏｓｅ、６－ｂｅｎｚｏｙｌ－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇａｌａｃｔｏｓｅ、及び６－ｂｅｎｚｏｙｌ－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｍａｎｎｏｓｅ。
本発明の一実施例によれば、前記ミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）は、下記の式（１ｂ）で表されるベンゾイミダゾールアンモニウム化合物をさらに含んでいてもよい：
Figure 2023033064000006
 （１ｂ）
上記式において、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なり、水素又は置換可能な炭化水素基であって、例えば、炭素原子数１～１０のアルキル基、環原子数３～１０のアリール基又はヘテロアリール基を示し、前記アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール又はヘテロアリール基から選択される置換基に置換され得、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｒ２）－、－ＣＯ－からなる群から選択され得、
Ｙ－は、酸（Ｈ＋）に対する共役塩基であって、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－、Ｆ－、ＮＯ３ －、ＣＨ３ＣＯＯ－、ＨＣＯＯ－、ＨＣＯ３ －、ＣＯ３ ２－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＰＯ４ ２－、ＨＳＯ４ －、ＳＯ４ ２－又はＣｌＯ４ －から選択され得る。
本発明の一実施例によれば、前記ベンゾイミダゾールアンモニウム化合物は、下記の式（２ｂ）で表される化合物から選択され得る：
Figure 2023033064000007
 （２ｂ）
上記式において、Ｒ２、Ｘ及びＹ－は、上記に定義したとおりである。
本発明の一実施例によれば、ベンゾイミダゾールアンモニウム化合物及びベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物は、１：５００～５００：１のモル比（ｍｏｌａｒ ｒａｔｉｏ）を有し得る。
本発明の一実施例によれば、前記ミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）は、細胞に投入された後、２４～７２時間の間に投入された細胞内に残存するベンゾイミダゾールアンモニウム誘導体及びベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物の濃度が、投入された細胞から排出されるベンゾイミダゾールアンモニウム誘導体及びベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物の濃度よりもさらに高く維持し得る。
上記目的を解決するために本発明は、下記の式（１ｂ）で表されるベンゾイミダゾールアンモニウム化合物に、下記の式（１）で表されるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を混合するミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）の製造方法を提供する。
Figure 2023033064000008
 （１ｂ）
Figure 2023033064000009
 （１）
上記式において、
Ｒ１は、炭水化物の残基であって、前記炭水化物は、四炭糖アルドース（例：エリトロース、トレオース）、五炭糖アルドース（例：リボース、アラビノース、キシロース、リキソオース）、六炭糖アルドース（例：アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース）、四炭糖ケトース（例：エリトルロース）、五炭糖ケトース（例：リブロース、キシルロース）、六炭糖ケトース（例：プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース）、これらの異性体、酸化物（ＣＨＯが－ＣＯＯＨに変換）、デオキシ誘導体（－ＯＨが－Ｈに変換、例：２－デオキシリボース、２－デオキシグルコース）、アミノ糖（－ＯＨが－ＮＨに変換、例：Ｎ－アセチルグルコサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン）、配糖体（グリコシド）、又はこれらの二糖類から選択され得、好ましくはグルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース又はキシロースから選択され得、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なり、水素又は置換可能な炭化水素基であって、例えば、炭素原子数１～１０のアルキル基、環原子数３～１０のアリール基又はヘテロアリール基を示し、前記アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール又はヘテロアリール基から選択される置換基に置換され得、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｒ２）－、－ＣＯ－からなる群から選択され得、及び、
Ｙ－は、酸（Ｈ＋）に対する共役塩基であって、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－、Ｆ－、ＮＯ３ －、ＣＨ３ＣＯＯ－、ＨＣＯＯ－、ＨＣＯ３ －、ＣＯ３ ２－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＰＯ４ ２－、ＨＳＯ４ －、ＳＯ４ ２－又はＣｌＯ４ －から選択され得る。
本発明の一実施例によれば、前記ミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）の製造方法は、下記の式（２ｂ）で表されるベンゾイミダゾールアンモニウム化合物に、下記の式（２）で表されるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を混合するものであってもよい：
Figure 2023033064000010
 （２ｂ）
Figure 2023033064000011
 （２）
上記式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹ－は、上記に定義したとおりである。
本発明の一実施例によれば、上記の式（１ｂ）又は式（２ｂ）で表されるベンゾイミダゾールアンモニウム化合物は、下記の式（１ａ）又は式（２ａ）の２－アミノベンゾイミダゾール化合物に酸を反応させて製造され得る：
Figure 2023033064000012
 （１ａ）
Figure 2023033064000013
 （２ａ）
上記式において、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、上記に定義したとおりである。
本発明の一実施例によれば、上記の式（１）又は式（２）で表されるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物は、上記の式（１ａ）又は式（２ａ）の２－アミノベンゾイミダゾール化合物に炭水化物を反応させてイミン結合を形成したものであってもよい。
本発明の一実施例によれば、式（１ａ）又は式（２ａ）の２－アミノベンゾイミダゾール化合物におけるイミン反応を行える置換基は、予め保護又は遮蔽することができる。
上記目的を解決するために本発明は、上記の式（１）又は式（２）のベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセルを含有する薬学組成物を提供する。
本発明の一実施例によれば、前記薬学組成物は、微小管の形成を抑制し、炭水化物、好ましくはブドウ糖を含む糖類（ｓｕｇａｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の吸収を抑制することができる。
本発明の一実施例によれば、前記薬学組成物は、抗癌又は抗ウイルス活性を示し得る。
本発明の一実施例によれば、前記薬学組成物は、ＧＬＵＴ（ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）チャネルを介して吸収され得る。
本発明によれば、ベンゾイミダゾール－アンモニウム化合物及びベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセルは、抗癌又は抗ウイルス活性を有する。
本発明の効果は、上記の効果に限定されるものではなく、本発明の詳細な説明又は特許請求の範囲に記載した発明の構成から推論可能なすべての効果を含むと理解しなければならない。
本発明の一実施例によるアルベンダゾール－アンモニウム（Ａｌ－ＮＨ３ ＋）化合物及びアルベンダゾール－グルコース（Ａｌ－Ｇ）化合物を含むミセルがＧＬＵＴチャネルを介して細胞内に進入する模式図。 本発明の一実施例によるアルベンダゾール－グルコース（Ａｌ－Ｇ）化合物を含むミセルに対して、ＧＬＵＴチャネルが容易に開かず、進入しにくいことを示す模式図。 本発明の一実施例によるアルベンダゾール－アンモニウム（Ａｌ－ＮＨ３ ＋）化合物を含むミセルに対して、ＧＬＵＴチャネルが容易に開かず、進入しにくいことを示す模式図。 本発明の一実施例によるミセル５００１の濃度による癌細胞及び正常細胞での生存力（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を示したグラフ。 本発明の一実施例によるミセル１０００１の濃度による癌細胞及び正常細胞での生存力（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を示したグラフ。 本発明の一実施例によるミセル２０００１の濃度による癌細胞及び正常細胞での生存力（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を示したグラフ。 本発明の一実施例によるミセル５０００１の濃度による癌細胞及び正常細胞での生存力（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を示したグラフ。 本発明の一実施例によるミセル１００００１の濃度による癌細胞及び正常細胞での生存力（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を示したグラフ。 本発明の一実施例によるミセル２００００１の濃度による癌細胞及び正常細胞での生存力（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を示したグラフ。 本発明の一実施例によるアルベンダゾール－アンモニウム（Ａｌ－ＮＨ３ ＋）化合物を含むミセルの濃度による癌細胞及び正常細胞での生存力（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を示したグラフ。 本発明の一実施例によるアルベンダゾールグルコース（Ａｌ－Ｇ）化合物を含むミセルの濃度による癌細胞及び正常細胞での生存力（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を示したグラフ。 癌細胞及び正常細胞でのドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）化合物の濃度による癌細胞及び正常細胞での生存力（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を示したグラフ。 アルベンダゾール－Ｄ－炭水化物結合体の化学構造式と名称を示した図面。 フェンベンダゾール－Ｄ－炭水化物結合体に化学構造式と名称を示した図面。 フルベンダゾール－Ｄ－炭水化物結合体に対する化学構造式と名称を示した図面。 メベンダゾール－Ｄ－炭水化物結合体に対する化学構造式と名称を示した図面。 アルベンダゾール－Ｄ－炭水化物結合体に対するＮＭＲスペクトラムを示した図面。 フェンベンダゾール－Ｄ－炭水化物結合体に対するＮＭＲスペクトラムを示した図面。 フルベンダゾール－Ｄ－炭水化物結合体に対するＮＭＲスペクトラムを示した図面。 メベンダゾール－Ｄ－炭水化物結合体に対するＮＭＲスペクトラムを示した図面。
本発明を詳細に説明する前に、本明細書で使われた用語や単語は、必ずしも通常的であるか辞書的な意味に限定して解釈してはならず、本発明の発明者が自己の発明を最も最善の方法により説明するために、各種用語の概念を適宜定義して使用することができ、さらにはこれら用語や単語は、本発明の技術的思想に符合する意味と概念に解釈されなければならない。
すなわち、本明細書で使われた用語は、本発明の好ましい実施例を説明するために使われるだけであり、本発明の内容を具体的に限定しようとする意図で使われたものではなく、これら用語は、本発明の色んな可能性を考慮して定義された用語である。
また、本明細書において、単数の表現は、文脈上明確に他の意味を示さない以上、複数の表現を含んでいてもよく、同じように複数に表現されているとしても、単数の意味を含んでいてもよい。
本明細書の全体におけるある構成要素が他の構成要素を「含む」と記載する場合には、特に逆の意味に記載されていない限り、任意の他の構成要素を除くものではなく、任意の他の構成要素をさらに含んでいてもよいことを意味し得る。
また、以下では、本発明を説明するにおいて、本発明の要旨を曖昧にすると判断される構成、例えば、従来技術を含む公知技術に対する詳説は省略し得る。
先ず、本発明を理解するために、本明細書で使われる用語について下記のように簡単に定義する。しかし、本発明は、このような用語や用語の定義によって限定されない。
用語「抗癌剤」は、癌細胞の発育や増殖を抑制する物質又はそのような薬物を意味する。
用語「抗ウイルス」は、ウイルスに感染した細胞の増殖を抑制することを意味し、「抗ウイルス剤」は、ウイルスに感染した細胞の増殖を抑制する物質又はそのような薬物を意味する。
用語「炭水化物（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ）」は、糖（ｓｕｇａｒ）からなる有機化合物の総称として使われる。
用語「糖化合物の吸収阻害」とは、糖化合物が細胞内に吸収されるか進入することを阻害することを意味する。
用語「チューブリン（ｔｕｂｕｌｉｎ）」は、生物のほとんどの細胞に存在する微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ）を構成するタンパク質を意味する。
用語「微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ）」は、チューブリンというタンパク質の重合体からなっており、細胞骨格を構成して、細胞内の物質が移動する管を意味する。
用語「細胞分裂（ｃｅｌｌ ｄｉｖｉｓｉｏｎ）」は、生物の一つの母細胞が核分裂と細胞質分裂を経て２つの細胞に分けられる現象を意味する。
用語「ミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）」は、水溶液において、親水性と親油性を同時に示す両親媒性分子が自発に集まって形成されたものを意味する。親水性部分は、ミセルの外部表面を形成して水に露出し、親油性部分は、ミセルの内部に位置し、水から保護される。
以下、本発明をさらに詳説する。
（１）ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセル
本発明の第一目的は、下記の式（１）で表されるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）を提供することである：
Figure 2023033064000014
 （１）
上記式において、
Ｒ１は、炭水化物の残基であって、前記炭水化物は、四炭糖アルドース（例：エリトロース、トレオース）、五炭糖アルドース（例：リボース、アラビノース、キシロース、リキソオース）、六炭糖アルドース（例：アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース）、四炭糖ケトース（例：エリトルロース）、五炭糖ケトース（例：リブロース、キシルロース）、六炭糖ケトース（例：プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース）、これらの異性体、酸化物（ＣＨＯが－ＣＯＯＨに変換）、デオキシ誘導体（－ＯＨが－Ｈに変換、例：２－デオキシリボース、２－デオキシグルコース）、アミノ糖（－ＯＨが－ＮＨに変換、例：Ｎ－アセチルグルコサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン）、配糖体（グリコシド）、又はこれらの二糖類から選択され得、好ましくはグルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース又はキシロースから選択され得、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なり、水素又は置換可能な炭化水素基であって、例えば、炭素原子数１～１０のアルキル基、環原子数３～１０のアリール基又はヘテロアリール基を示し、前記アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール又はヘテロアリール基から選択される置換基に置換され得、及び、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｒ２）－、－ＣＯ－からなる群から選択され得る。
上記の式（１）の化合物は、２－アミノベンゾイミダゾール構造体の２－アミノ基に炭水化物残基が結合している形態又はベンジイミダゾール構造体の２－の位置にアミノ化炭水化物が結合している形態と理解することができる。
本発明の一実施例によれば、前記ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物は、下記の式（２）で表される化合物であってもよい：
Figure 2023033064000015
 （２）
上記式において、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記に定義したとおりである。
本発明の一実施例によれば、上記の式（１）又は式（２）において、－ＮＨ－Ｒ１の部位が下記構造のうち一つを有し得る：
Figure 2023033064000016
 。
本発明の一実施例によれば、上記の式（１）又は式（２）において、ベンゾイミダゾールの部位が下記構造のうち一つを有し得る：
Figure 2023033064000017
 。
本発明の一実施例によれば、前記ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物は、下記の化合物の中で選択され得る：
アルベンダゾール－Ｄ－炭水化物の結合体化合物として、６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅ、６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｆｒｕｃｔｏｓｅ、６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇａｌａｃｔｏｓｅ、及び６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｍａｎｎｏｓｅ；
フェンベンダゾール－Ｄ－炭水化物の結合体化合物として、６－（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅ、６－（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｆｒｕｃｔｏｓｅ、６－（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇａｌａｃｔｏｓｅ、及び６－（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｍａｎｎｏｓｅ；
フルベンダゾール－Ｄ－炭水化物の結合体化合物として、６－（４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅ、６－（４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｆｒｕｃｔｏｓｅ、６－（４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇａｌａｃｔｏｓｅ、及び６－（４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｍａｎｎｏｓｅ；
メベンダゾール－Ｄ－炭水化物の結合体化合物として、６－ｂｅｎｚｏｙｌ－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅ、６－ｂｅｎｚｏｙｌ－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｆｒｕｃｔｏｓｅ、６－ｂｅｎｚｏｙｌ－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇａｌａｃｔｏｓｅ、及び６－ｂｅｎｚｏｙｌ－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｍａｎｎｏｓｅ。
本発明によるミセルに含まれたベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物は、炭水化物の部分が鎖状構造及び環状構造を両方とも有しており、五炭糖及び六炭糖では、熱力学的に鎖状構造がさらに安定的であるとは言え、溶液内で鎖状構造及び環状構造が平衡を成しており、いずれかのみ薬効を有しているとしても、全体的な薬理学的効果には大きく影響がない。
本発明の一実施例によれば、前記ミセルは、下記の式（１ｂ）で表されるベンゾイミダゾールアンモニウム化合物をさらに含んでいてもよい：
Figure 2023033064000018
 （１ｂ）
上記式において、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なり、水素又は置換可能な炭化水素基であって、例えば、炭素原子数１～１０のアルキル基、環原子数３～１０のアリール基又はヘテロアリール基を示し、前記アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール又はヘテロアリール基から選択される置換基に置換され得、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｒ２）－、－ＣＯ－からなる群から選択され得、
Ｙ－は、酸（Ｈ＋）に対する共役塩基であって、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－、Ｆ－、ＮＯ３ －、ＣＨ３ＣＯＯ－、ＨＣＯＯ－、ＨＣＯ３ －、ＣＯ３ ２－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＰＯ４ ２－、ＨＳＯ４ －、ＳＯ４ ２－又はＣｌＯ４ －から選択され得る。
本発明の一実施例によれば、前記ベンゾイミダゾールアンモニウム化合物は、下記の式（２ｂ）で表される化合物であってもよい：
Figure 2023033064000019
 （２ｂ）
上記式において、Ｒ２、Ｘ及びＹ－は、上記に定義したとおりである。
本発明の一実施例によれば、前記ベンゾイミダゾールアンモニウム化合物及びベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物のモル比（ｍｏｌａｒ ｒａｔｉｏ）は、５００：１～１：５００であってもよく、好ましくは５００：１～１：１、２００：１～１：１、２００：１～１０：１、１００：１～１：１又は１００：１～５：１であってもよい。
図１は、ベンゾイミダゾールアンモニウム化合物及びベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセルを示したものであり、図２は、ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体単一化合物を含むミセルを示したもので、図３は、ベンゾイミダゾールアンモニウムの単一化合物を含むミセルを示したものである。
図４～図１１を参照すると、ベンゾイミダゾールアンモニウム化合物及びベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセル（図１）が、ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体単一化合物を含むミセル（図２）又はベンゾイミダゾールアンモニウムの単一化合物を含むミセル（図３）よりも、数十～数百倍優れた効果を奏することを確認することができる。
本発明の一実施例によれば、前記ミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）は、細胞に投入された後、２４～７２時間の間に投入された細胞内に残存するベンゾイミダゾールアンモニウム誘導体及びベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物の濃度が、投入された細胞から排出されるベンゾイミダゾールアンモニウム誘導体及びベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物の濃度よりもさらに高く維持させるものであってもよい。
ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物が、ミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）ではない単一物質で吸収される場合、多量のベンゾイミダゾールアンモニウム化合物及びベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を短い時間内に吸収させにくく、薬効が十分発揮しにくいことがある。
本発明によるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセルは、正常細胞よりもＧＬＵＴチャネルの活性化した癌細胞及びウイルス感染細胞に多量の薬物を集中して吸収させて、短い時間内に薬効が表れることを特徴とする。
（２）ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセルの製造方法
本発明の第二目的は、下記の式（１ｂ）で表されるベンゾイミダゾールアンモニウム化合物に、下記の式（１）で表されるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を混合するミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）の製造方法を提供することである：
Figure 2023033064000020
 （１ｂ）
Figure 2023033064000021
 （１）
上記式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹ－は、上記に定義したとおりである。
本発明の一実施例によれば、前記ミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）の製造方法は、下記の式（２ｂ）で表されるベンゾイミダゾールアンモニウム化合物に、下記の式（２）で表されるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を混合するものであってもよい：
Figure 2023033064000022
 （２ｂ）
Figure 2023033064000023
 （２）
上記式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹ－は、上記に定義したとおりである。
本発明によるミセルは、様々な方法により製造され得、以下に製造方法の一例を提示する。本発明によるミセルを製造する一例として、下記の反応スキーム１を提示することができる。
反応スキーム１は、２－アミノベンゾイミダゾール化合物に塩酸（ＨＣｌ）を結合して得られたベンゾイミダゾールアンモニウム化合物と、２－アミノベンゾイミダゾール化合物に炭水化物が結合したベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を混合してミセルを形成する反応を示す。
［反応スキーム１］
Figure 2023033064000024
本発明の一実施例によれば、上記の式（１ｂ）又は式（２ｂ）で表されるベンゾイミダゾールアンモニウム化合物は、下記の式（１ａ）又は式（２ａ）の２－アミノベンゾイミダゾール化合物に酸（ａｃｉｄ）を反応させて製造され得る：
Figure 2023033064000025
 （１ａ）
Figure 2023033064000026
 （２ａ）
上記式において、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、上記に定義したとおりである。
前記酸（ａｃｉｄ）は、水素イオン（Ｈ＋）を提供する物質であれば、特に制限されない。
本発明によるミセルの製造に用いられるベンゾイミダゾールアンモニウム化合物を製造する一例として、下記の反応スキーム２を提示することができる。
［反応スキーム２］
Figure 2023033064000027
本発明の一実施例によれば、前記ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物は、上記の式（１ａ）又は式（２ａ）の２－アミノベンゾイミダゾール化合物に炭水化物を反応させてイミン結合を形成したものであってもよい。
本発明の一実施例によれば、式（１ａ）の２－アミノベンゾイミダゾール化合物におけるイミン反応を行える置換基は、予め保護又は遮蔽することができる。
本発明によるミセルの製造に用いられるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を製造する一例として、下記の反応スキーム３を提示することができる。
反応スキーム３は、アルベンダゾール又はフェンベンダゾールの前駆体である６－アルキルチオ－２－アミノベンゾイミダゾールの２－アミノ基にＤ－グルコース単位を結合させる反応を示す。
［反応スキーム３］
Figure 2023033064000028
反応スキーム３において、アミノベンゾイミダゾールの２－アミノ基をＤ－グルコース（ｏｐｅｎ ｃｈａｉｎ ｆｏｒｍ）のアルデヒド基と反応させて、イミン結合を形成することにより、ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物、つまり、ベンゾイミダゾール－Ｄ－グルコース（ｏｐｅｎ ｃｈａｉｎ ｆｏｒｍ）結合体化合物を製造する。
前記ベンゾイミダゾール－Ｄ－グルコース（ｏｐｅｎ ｃｈａｉｎ ｆｏｒｍ）の結合体化合物は、熱力学的に安定した環状ベンゾイミダゾール－Ｄ－グルコース（ｃｙｃｌｉｃ ｆｏｒｍ）に変換され得る。
本発明によるミセルの製造に用いられるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を製造するさらに他の例として、下記の反応スキーム４を提示することができる。
反応スキーム４は、フルベンダゾール又はメベンダゾールの前駆体である６－アルキルカルボニル－２－アミノベンゾイミダゾールの２－アミノ基にＤ－グルコース単位を結合させる反応を示す。
［反応スキーム４］
Figure 2023033064000029
上記の反応スキーム３及び４における結果であるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物は、通常の方法により単離及び／又は精製した後、分光学的手法（例：１Ｈ－ＮＭＲ）などにより確認することができる。
（３）ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセルの薬理学的効果及び用途
本発明の第三目的は、上記の式（１）のベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含有するミセルの薬学組成物又は薬理学的組成物を提供することである。
本発明の一実施例によれば、式（１）のベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセルが微小管の形成を抑制し、炭水化物、好ましくはブドウ糖を含む糖類（ｓｕｇａｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の吸収を抑制する薬学的組成物が提供され得る。すなわち、癌細胞とウイルス感染細胞に吸収されると、微小管の形成を抑制し、炭水化物又はブドウ糖を含む糖類（ｓｕｇａｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の吸収を抑制することができる。
本発明の一実施例によれば、式（１）のベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセルが抗癌又は抗ウイルス活性を示す薬学的組成物を提供することができる。すなわち、正常細胞よりもＧＬＵＴ（ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）チャネルを多く形成する癌細胞とウイルス感染細胞に高い割合で選択的に吸収されて、抗癌又は抗ウイルス効能を奏し得る。
本発明の一実施例によれば、式（１）のベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセルは、細胞膜ではないＧＬＵＴ（ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）チャネルを介して選択的に吸収される薬学的組成物を提供することができる。
本発明の特徴の一つは、ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物のうち一つであるアルベンダゾール－グルコース化合物（Ａｌ－Ｇ）は、アルベンダゾールにグルコースが結合した形態で、アルベンダゾール塩酸塩（Ａｌ－ＮＨ３ ＋Ｃｌ－）と混合して形成されたミセルが細胞に吸収されるとき、前記ミセルに含まれたグルコースによって細胞膜ではないＧＬＵＴチャネルを介して吸収されるように設計された。ＧＬＵＴチャネルは、正常細胞よりも癌細胞やウイルス感染細胞で多く活性化していると知られている。特に、正常細胞よりも癌細胞において、１０００倍程ＧＬＵＴチャネルを形成すると報告されている。本発明によるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセルは、正常細胞よりもＧＬＵＴチャネルの活性化した癌細胞及びウイルス感染細胞に集中して吸収される（参考：Ｌ．Ｑｕａｎ ｅｔ ａｌ．／Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １２０３（２０２０）１２７３６１）。
各細胞内に存在するチューブリン（ｔｕｂｕｌｉｎ）が分子化（ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）して微小管を形成すると知られている。各細胞内に存在するチューブリンの濃度は、およそ５ｕＭ濃度（Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１９，９，８６； ｄｏｉ：１０．３３９０／ｂｉｏｍ９０３００８６）であり、チューブリン（ｔｕｂｕｌｉｎ）が微小管となる高分子化過程を抑制するためには、多量の薬物が短い時間内に吸収される必要がある。しかし、ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物が、ミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）ではない単一物質で吸収される場合、多量の薬物を短い時間内に吸収させにくく、薬効を十分発揮しにくいことがある。
本発明によるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセルは、正常細胞よりもＧＬＵＴチャネルの活性化した癌細胞及びウイルス感染細胞に多量の薬物を集中して吸収させて、短い時間内に薬効が表れることを特徴とする。
微小管の形成を抑制させると、ＧＬＵＴチャネルの生成が抑制され、ブドウ糖の吸収を遮断することができ、その結果、癌細胞の増殖やウイルス感染細胞内のウイルスの増殖が顕著に抑制され得、これによって、体内免疫システムが、上記のように、増殖の抑制された癌細胞又はウイルス感染細胞等を攻撃して、抗癌効果又は抗ウイルス効果を奏すると知られている。
本発明の一実施例によれば、式（１ａ）の２－アミノベンゾイミダゾール化合物にＨＣｌ（塩酸）を結合して得られた２－アミノベンゾイミダゾール塩酸塩と、式（１）のベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を利用して製造されたミセルは、細胞膜ではないＧＬＵＴチャネルを介して吸収される。図７、図８及び図９を参照すると、２４時間内に乳房癌細胞、肺癌細胞、大膓癌細胞、膵膓癌の癌細胞が完全に死滅した。同じ条件での正常細胞は、ほとんど影響を受けないことを確認した。
本発明による式（１）のベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセルが、抗ウイルス活性を示すことを次のように説明することができる。
ウイルスとは、細菌よりも小さくて、細菌濾過器（０．２２ｕｍ）でも濾しない小さい粒子（平均０．１ｕｍ以下）であって、生存に必要な物質として核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）と少数のタンパク質のみを有しており、宿主に依存して生きて行く生命体であり、人体に感染すると、ウイルス性疾患を引き起こしたりもする。
ウイルスは、ほとんどの性質が細菌とは異なり、一般的な抗生剤ではウイルスの増殖が抑制されない。ウイルスによって引き起こされる疾病に対する治療剤として、体内に侵入したウイルスの作用を弱くするか消滅させる薬を抗ウイルス治療剤と言い、ウイルス感染症は、既存の抗生剤では治療が難しいため、抗ウイルス治療剤で治療するしかない。
現在開発して使用される抗ウイルス製剤は、ウイルスの増殖過程を抑制して、つまり、ウイルスに感染した細胞内のウイルスの増殖速度を抑制して、最終的にウイルスに感染した細胞が増えることを抑制し、体内免疫体系がウイルスに感染した細胞を攻撃して、除去可能な水準以下にウイルスの増殖過程を抑制する薬物である。
ウイルスの増殖を抑制する抗ウイルス製剤は、細胞内でウイルスの増殖過程で特定の段階を妨げて、ウイルスの増殖を抑制して治療する薬物である。
抗ウイルス剤は、治療対象疾患群によってインフルエンザ治療剤、ヘルペス治療剤、Ｂ型肝炎治療剤、Ｃ型肝炎治療剤、エイズ治療剤などに分類し、薬物の特性によって色んな疾患に使用されたりもする。
インフルエンザ治療剤として使用される抗ウイルス剤は、インフルエンザＡ及びインフルエンザＢのウイルス感染の治療に使用されるタミフル（登録商標）、リレンザロタディスク（登録商標）、ペラミビル（登録商標）などが代表的である。
ヘルペス治療剤にて単純ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ，ＨＳＶ）及び水痘・帯状疱疹ウイルス（ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ，ＶＺＶ）感染の治療に使用される抗ウイルス剤は、ゾビラックス（登録商標）、バルトレックス（登録商標）、ファムビル（登録商標）、Ｏｃｕｆｒｉｄｉｎｅ（登録商標）などが代表的である。
Ｃ型肝炎治療剤にてＣ型肝炎ウイルスの増殖を抑制して、疾病の進行を引き延ばす薬物である。長い間、免疫体系を増強させるインターフェロン注射剤とリバビリンの併用療法が使われてきたが、比較的に最近、直接作用抗ウイルス剤（ｄｉｒｅｃｔ ａｃｔｉｎｇ ａｎｔｉｖｉｒａｌｓ，ＤＡＡ）が開発されて、飲み薬のみでの治療が可能となり、ビラミド（登録商標）、ダザブビル（登録商標）、ソバルディ（登録商標）、ダクルインザ（登録商標）、ハーボニ（登録商標）などが代表的である。
エイズ治療剤にて人間免疫欠乏ウイルス（ＨＩＶ）の増殖を抑制して、疾病の進行を引き延ばす薬物は、３種類以上の薬剤を同時に服用するカクテル療法を使って、耐性発現を防止し、コンビビル（登録商標）、カイベクサ（登録商標）、ツルバタ（登録商標）、インテレンス（登録商標）などが代表的である。
その他抗ウイルス剤にて人の免疫反応を増強させるか調節することによって、ウイルスの増殖を抑制する薬物があるが、感染時、兔疫細胞で生産して分泌される物質であって、抗ウイルス効果と免疫調節能力を有しており、ロフェロンＡ（登録商標）、イントロンＡ（登録商標）、ペガシス（登録商標）、アルダラ（登録商標）などが代表的である（参考：Ｋｏｒｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ）。
しかし、現在までウイルス感染を成功的に治療する抗ウイルス製剤の種類や数が非常に少なく、ほとんどのウイルス感染症は、患者の免疫機能によって自ら治癒されることを期待する次第である。
ウイルスに感染した細胞内のウイルスの増殖速度を抑制して、最終的にウイルスに感染した細胞が増えることを抑制して、体内免疫体系がウイルスに感染した細胞を攻撃して除去可能な水準以下にウイルスの増殖過程を抑制する薬物の開発が至急な実情である。
本発明の利点のうち一つは、本発明によるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセルが、正常細胞よりも主に癌細胞及びウイルス感染した細胞のみに吸収された後、このミセルに含まれているベンゾイミダゾール化合物誘導体が微小管の形成を妨げて細胞分裂を阻害し、これによって、細胞エネルギー源であるブドウ糖を含む炭水化物（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ）の吸収を遮断させることにより、癌細胞及びウイルス感染細胞の死滅を効果的に誘導することができる点である。
よって、本発明によるベンゾイミダゾールアンモニウム化合物とベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物が含まれたミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）は、主に癌細胞及びウイルス感染細胞に集中して吸収されるため、正常細胞には毒性を最小化できるように設計されただけでなく、癌とウイルス－感染を治療するための抗癌及び抗ウイルス剤化合物として有用に使用し得ると期待される。
以下では、実施例によって本発明をより詳説する。しかし、下記の実施例は、本発明をさらに具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲が下記の実施例によって限定されるものではない。下記の実施例は、本発明の範囲内で当業者によって適宜修正、変更され得る。
＜実施例１＞アルベンダゾールアンモニウム（Ａｌ－ＮＨ３ ＋）化合物の製造
Figure 2023033064000030
Ａｌ－ＮＨ３ ＋化合物は、Ａｌ－ＮＨ２に塩酸（ＨＣｌ）を添加して、下記の方法に従って製造する。
１）１００ｍｌの１ｎｅｃｋ丸底フラスコにＡｌ－ＮＨ２（分子量：２０７ｇ／ｍｏｌ）５ｇと、アセトン３０ｍｌを入れて、ｉｃｅ ｂａｔｈで２０分間攪拌する。
２）ＮａＣｌ（分子量：５８．４４）４．２３ｇを２－ｎｅｃｋ丸底フラスコに入れて、２－ｎｅｃｋの一方はゴム栓で塞ぎ、他方は、ゴム管の連結されたバルブコネクタで装着する。バルブコネクターで連結されたゴム管の端にはガラスピペットを連結して、１）のアセトン溶液にガラスピペット浸し、ＨＣｌガスが出るように取り付ける。
３）硫酸３．９ｍｌを２）のＮａＣｌが入っている丸底フラスコに添加した後、ｈｅａｔｉｎｇ ｂａｔｈで１５分間加熱する。
４）アセトン溶液の色が茶色から紫色に変わると、加熱を止めた状態で５分間攪拌した後、フィルターを利用してアセトン溶液を濾過する。
５）濾過したアセトン溶媒を減圧下で除去した後、Ａｌ－ＮＨ３ ＋化合物５．８ｇ（修得率９８％）を白い結晶として得た。
＜実施例２＞ ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物の製造
実施例２－Ａ：アルベンダゾール－グルコースの結合体化合物
Figure 2023033064000031
上記の反応式に従って、アルベンダゾール－グルコースの結合体化合物を製造しており、反応手続き及び条件は、文献（Ｇｏｋｈａｌｅ，Ｋｅａｒｎｅｙ，ａｎｄ Ｋｉｒｓｃｈ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．２，Ｊｕｎｅ２００９）に記載の方法を参照した。
塩酸溶液（ｐＨ３．４５）に１．２ｍＭのアミノアルベンダゾール（ＣＡＳ ＃ ８０９８３－３６－４）（市販名：Ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ ａｍｉｎｅ）及び０．５Ｍのグルコースを添加して反応混合物を製造し、テプロンコーティングされたゴム栓付ガラスバイアルにおける４０±１℃で反応させた後、アセテート緩衝液（０．５Ｍ、ｐＨ５．８）で希釈して反応を終決した。
溶媒を除去し、ジクロロメタン及び１０％メタノールを利用してカラムクロマトグラフィーで精製し、アルベンダゾール－グルコースの結合体化合物を６２％の収率で得た。
前記生成物を１Ｈ－ＮＭＲスペクトラムで分析して、アルベンダゾール－グルコースの結合体化合物の生成を確認した（図１３、図１７）。
実施例２－Ｂ：フェンベンダゾール－グルコースの結合体化合物
Figure 2023033064000032
アミノアルベンダゾールの代りにアミノフェンベンダゾール（ＣＡＳ ＃ １４４８３４６－２９－９）（塩酸塩形態）を用いることを除いては、実施例１－Ａと同様に行い、ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物としてフェンベンダゾール－グルコースの結合体化合物を６６％の収率で得た。
前記生成物を１Ｈ－ＮＭＲスペクトラムで分析して、フェンベンダゾール－グルコースの結合体化合物の生成を確認した（図１４、図１８）。
実施例２－Ｃ：フルベンダゾール－グルコースの結合体化合物
Figure 2023033064000033
上記の反応式に従って、フルベンダゾール－グルコースの結合体化合物を製造しており、反応手続き及び条件は、文献（Ｇｏｋｈａｌｅ，Ｋｅａｒｎｅｙ，ａｎｄ Ｋｉｒｓｃｈ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ，Ｖｏｌ．１０、Ｎｏ．２，Ｊｕｎｅ２００９）に記載の方法を参照した。
塩酸溶液（ｐＨ３．４５）に１．２ｍＭのアミノフルベンダゾール（ＣＡＳ ＃ ８２０５０－１３－３）（市販名：２－Ａｍｉｎｏｆｌｕｂｅｎｄａｚｏｌｅ）及び０．５Ｍのグルコースを添加して反応混合物を製造し、テプロンコーティングされたゴム栓付ガラスバイアルにおける４０±１℃で反応させた後、アセテート緩衝液（０．５Ｍ、ｐＨ５．８）で希釈して反応を終決した。
溶媒を除去して、ジクロロメタン及び１０％メタノールを利用してカラムクロマトグラフィーで精製し、フルベンダゾール－グルコースの結合体化合物を６８％の収率で得た。
前記生成物を１Ｈ－ＮＭＲスペクトラムで分析して、フルベンダゾール－グルコースの結合体化合物の生成を確認した（図１５、図１９）。
実施例２－Ｄ：メベンダゾール－グルコースの結合体化合物
Figure 2023033064000034
アミノフルベンダゾールの代りにアミノメベンダゾール（ＣＡＳ ＃ ５２３２９－６０－９）を用いることを除いては、実施例２－Ｃと同様に行い、メベンダゾール－グルコースの結合体化合物を６６％の収率で得た。
前記生成物を１Ｈ－ＮＭＲスペクトラムで分析して、メベンダゾール－グルコースの結合体化合物の生成を確認した（図１６、図２０）。
＜実施例３＞アルベンダゾール－アンモニウム（Ａｌ－ＮＨ３ ＋）化合物及びアルベンダゾール－グルコース（Ａｌ－Ｇ）化合物を含むミセルの製造
ベンゾイミダゾール－アンモニウム化合物であるＡｌ－ＮＨ３ ＋化合物とベンゾイミダゾール－炭水化物化合物であるＡｌ－Ｇ化合物を混合してミセルを製造した。
Figure 2023033064000035
Ａｌ－ＮＨ３ ＋１００ｍｇ（分子量：２４３ｇ／ｍｏｌ）をＤＭＳＯの２ｍｌに溶かして、２００ｍＭのストック溶液を製造しており、Ａｌ－Ｇの１００ｍｇ（分子量：３６９ｇ／ｍｏｌ）をＤＭＳＯの１．３５ｍｌに溶かして、２００ｍＭのストック溶液を製造した。これを表１に示した割合で混合して、６種のミセルを製造した。
Figure 2023033064000036
表１の混合物６種それぞれ０．５ｍｌをｓａｌｉｎｅ溶液１００ｍｌと混合して、細胞投与用溶液を製造しており、これを表２の濃度で希釈して、癌細胞株の成長抑制試験に使用した。
＜実施例４＞アルベンダゾール－グルコース（Ａｌ－Ｇ）化合物を含むミセルの製造
Figure 2023033064000037
表１のＡｌ－Ｇ２００ｍＭのストック溶液０．５ｍｌをｓａｌｉｎｅ溶液１００ｍｌと混合して、１０００ｕＭの細胞試験用溶液を製造しており、これを表２の濃度で希釈して、癌細胞株の成長抑制試験に使用した。
＜実施例５＞アルベンダゾール－アンモニウム（Ａｌ－ＮＨ３ ＋）化合物を含むミセルの製造
Figure 2023033064000038
表１のＡｌ－ＮＨ３ ＋２００ｍＭのストック溶液０．５ｍｌをｓａｌｉｎｅ溶液１００ｍｌと混合して、１０００ｕＭの細胞試験用溶液を製造しており、これを表２の濃度で希釈して、癌細胞株の成長抑制試験に使用した。
＜実施例６＞癌細胞株の成長抑制試験
人の膵膓癌細胞株ＡＳＰＣ－１、肺癌細胞株Ａ５４９、乳房癌細胞株ＭＣＦ－７、大膓癌細胞株ＨＣＴ１１６は、韓国細胞株銀行（ＫＣＬＢ、ソウル、韓国）より分譲されて、培養培地で培養した。ＤＭＥＭ、１０％培養フラスコを使用して、３７℃で５％ＣＯ２を含有する加湿した細胞培養インキュベーター内でウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）及び１％のペニシリン－ストレプトマイシン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）をＫＣＬＢより提供された指針に従って、２－３日ごとにトリプシン処理して細胞を継代培養した。培養水が８０－９０％の合流度になるまで培養し、癌細胞株の成長抑制実験のために細胞を培養フラスコに連続して移した。
癌細胞株（膵膓癌細胞株ＡＳＰＣ－１、肺癌細胞株Ａ５４９、乳房癌細胞株ＭＣＦ－７、大膓癌細胞株ＨＣＴ １１６）を９６ウェルプレートにウェル当たり約 ７，０００個の細胞でシーディングした。２４時間後、表２の９種化合物を６つ濃度条件でそれぞれウェルに添加して、２４時間インキュベーションした。
Figure 2023033064000039
インキュベーション後、培地を捨てて、各々のウェルにおける細胞生存率を製造社の指示に従って、ＷＳＴ－８細胞生存力分析キット（Ｑｕａｎｔｉ－ＭａｘＴＭ，ＢＩＯＭＡＸ）を使用して測定した。
分析は、生存細胞の脱水素酵素がテトラゾリウム塩（Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｓａｌｔ）を分解して、ホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）を生成する原理を利用しており、これによって、生きている細胞を定量的に評価した。還元されたホルマザン塩料（ｆｏｒｍａｚａｎ ｓａｌｔ）は、細胞培養培地に可溶性で、かつホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）量は、生存細胞数に正比例することを利用して測定した。
上記のような癌細胞株の成長抑制試験結果は、表３及び図４～図１２に示した。
図１２のドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）は、ＦＤＡ承認された薬物であって、本発明の一実施例によるミセルと同じ濃度（表２）で投与されたとき、２４時間内に全体癌細胞の７０％以上が残っている結果を示した。
図１０～図１１を参照すると、前記ベンゾイミダゾールアンモニウムの単一化合物を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）又はベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体単一化合物を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）は、前記ベンゾイミダゾールアンモニウム化合物及びベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）と同じ濃度（表２）で投与されたとき、２４時間内に全体癌細胞の７０～９０％以上が残っている結果を示した。
図７、図８及び図９を参照すると、ベンゾイミダゾールアンモニウム化合物及びベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物が共に含まれたミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）がドキソルビシンと同じ濃度（表２）で投与されたとき、２４時間内に全体癌細胞が完全に死滅する結果を示した。特に、２４時間内に乳房癌細胞、肺癌細胞、大膓癌細胞、膵膓癌細胞が完全に死滅する癌細胞株の成長抑制結果を得た。同じ条件での正常細胞は、ほとんど影響を受けないことを確認した。
＜実施例７＞正常細胞株での毒性試験
正常肺細胞株ＭＲＣ－５の細胞株は、（韓国細胞株銀行（ＫＣＬＢ）ソウル、韓国）より分譲されて、完全な培養培地で培養した。ＤＭＥＭ、１０％培養フラスコを使って３７℃で５％ＣＯ２を含有する加湿した細胞培養インキュベーター内でウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）及び１％のペニシリン－ストレプトマイシン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）をＫＣＬＢより提供された指針に従って、２－３日ごとにトリプシン処理して細胞を継代培養した。培養水が８０－９０％の合流度になるまで培養し、癌細胞株の成長抑制実験のために細胞を培養フラスコに連続して移した。
正常細胞株（ＭＲＣ－５）を９６ウェルプレートにウェル当たり約７０００個の細胞でシーディングした。２４時間後、表２の９種化合物を６つ条件の濃度でそれぞれウェルに添加して、２４時間インキュベーションした。
インキュベーション後、培地を捨てて、各々のウェルにおける細胞生存率を製造社の指示に従って、ＷＳＴ－８細胞生存力分析キット（Ｑｕａｎｔｉ－ＭａｘＴＭ，ＢＩＯＭＡＸ）を使用して測定した。
分析は、生存細胞の脱水素酵素がテトラゾリウム塩（Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｓａｌｔ）を分解して、ホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）を生成する原理を利用しており、これによって、生きている細胞を定量的に評価した。還元されたホルマザン塩料（ｆｏｒｍａｚａｎ ｓａｌｔ）は、細胞培養培地に可溶性で、かつホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）の量は、生存細胞数に正比例することを利用して測定した。
本正常細胞株での毒性試験結果は、表３及び図４～図１２に示した。
表３は、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）に対し癌細胞株の成長抑制試験及び正常細胞株の毒性試験結果を示したものである。一番目コラムは、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）に対し癌細胞株の成長抑制試験であって、ＡＡＡは優越（１倍以下）、ＡＡは対等（１－２倍）、Ａは若干微弱（３－５倍）、Ｂは微弱（５－１０倍）及びＣは非常に微弱（１０倍以上）であることを意味する。二番目コラムは、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）に対し正常細胞株に対する毒性試験であって、ＡＡＡは毒性なし（１／３０倍以下）、ＡＡはほとんど毒性なし（１／１０倍以下）、Ａは若干毒性あり（１／３倍以下）、Ｂは毒性が対等（１－２倍）及びＣは毒性が高い（１０倍以上）ことを意味する。下記の表３に示したように、癌細胞株の成長抑制と正常細胞株の毒性に及ぼす化合物等の影響を測定した結果、本発明によるベンゾイミダゾールアンモニウム化合物及びベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセル等は、癌細胞株における非常に優れた成長抑制活性を示し、正常細胞株での毒性を示さないことを確認した。
Figure 2023033064000040
今まで、本発明によるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセル、この製造方法、及びこれの抗癌剤又は抗ウイルス剤としての用途に関する具体的な実施例について説明したが、本発明の範囲から外れない限度内では、様々な実施変形が可能であることは自明である。
よって、本発明の範囲は、説明した実施例に限って定めてはならず、後述する特許請求の範囲のみならず、この特許請求の範囲と均等なものなどによって定めなければならない。
すなわち、前述の実施例は、すべての面で例示的なものであり、限定的なものではないと理解しなければならず、本発明の範囲は、詳細な説明よりは、後述する特許請求の範囲によって示され、その特許請求の範囲の意味及び範囲、そしてその等価概念から想到するすべての変更又は変形形態が本発明の範囲に含まれると解釈しなければならない。

Claims (18)

  1. 下記の式（１）で表されるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を含むミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）：
    Figure 2023033064000041
     （１）
    上記式において、
    Ｒ１は、炭水化物の残基であって、前記炭水化物は、四炭糖アルドース（例：エリトロース、トレオース）、五炭糖アルドース（例：リボース、アラビノース、キシロース、リキソオース）、六炭糖アルドース（例：アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース）、四炭糖ケトース（例：エリトルロース）、五炭糖ケトース（例：リブロース、キシルロース）、六炭糖ケトース（例：プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース）、これらの異性体、酸化物（ＣＨＯが－ＣＯＯＨに変換）、デオキシ誘導体（－ＯＨが－Ｈに変換、例：２－デオキシリボース、２－デオキシグルコース）、アミノ糖（－ＯＨが－ＮＨに変換、例：Ｎ－アセチルグルコサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン）、配糖体（グリコシド）、又はこれらの二糖類から選択され得、好ましくはグルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース又はキシロースから選択され得、
    Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なり、水素又は置換可能な炭化水素基であって、例えば、炭素原子数１～１０のアルキル基、環原子数３～１０のアリール基又はヘテロアリール基を示し、前記アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ又はヘテロアリール基から選択される置換基に置換され得、及び、
    Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｒ２）－、－ＣＯ－からなる群から選択され得る。
  2. 前記ベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物は、
    下記の式（２）で表される化合物から選択されることを特徴とする、
    請求項１に記載のミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）：
    Figure 2023033064000042
     （２）
    上記式において、
    Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記に定義したとおりである。
  3. 式（１）又は式（２）において、
    －ＮＨ－Ｒ１の部位が下記構造のうち一つを有することを特徴とする、
    請求項１又は請求項２に記載のミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）：
    Figure 2023033064000043
     。
  4. 式（１）又は式（２）において、
    ベンゾイミダゾールの部位が下記構造のうち一つを有することを特徴とする、
    請求項１又は請求項２に記載のミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）：
    Figure 2023033064000044
     。
  5. アルベンダゾール－Ｄ－炭水化物の結合体化合物として、６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅ、６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｆｒｕｃｔｏｓｅ、６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇａｌａｃｔｏｓｅ、及び６－（ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｍａｎｎｏｓｅ；
    フェンベンダゾール－Ｄ－炭水化物の結合体化合物として、６－（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅ、６－（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｆｒｕｃｔｏｓｅ、６－（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇａｌａｃｔｏｓｅ、及び６－（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｍａｎｎｏｓｅ；
    フルベンダゾール－Ｄ－炭水化物の結合体化合物として、６－（４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅ、６－（４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｆｒｕｃｔｏｓｅ、６－（４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇａｌａｃｔｏｓｅ、及び６－（４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｍａｎｎｏｓｅ；
    メベンダゾール－Ｄ－炭水化物の結合体化合物として、６－ｂｅｎｚｏｙｌ－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇｌｕｃｏｓｅ、６－ｂｅｎｚｏｙｌ－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｆｒｕｃｔｏｓｅ、６－ｂｅｎｚｏｙｌ－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｇａｌａｃｔｏｓｅ、及び６－ｂｅｎｚｏｙｌ－１Ｈ－ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ａｍｉｎｏｍａｎｎｏｓｅ；からなる群から選択される一つ以上であることを特徴とする、
    請求項１又は請求項２に記載のミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）：
  6. 下記の式（１ｂ）で表されるベンゾイミダゾールアンモニウム化合物をさらに含むことを特徴とする、
    請求項１に記載のミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）：
    Figure 2023033064000045
     （１ｂ）
    上記式において、
    Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なり、水素又は置換可能な炭化水素基であって、例えば、炭素原子数１～１０のアルキル基、環原子数３～１０のアリール基又はヘテロアリール基を示し、前記アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ又はヘテロアリール基から選択される置換基に置換され得、
    Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｒ２）－、－ＣＯ－からなる群から選択され得、
    Ｙ－は、酸（Ｈ＋）に対する共役塩基であって、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－、Ｆ－、ＮＯ３ －、ＣＨ３ＣＯＯ－、ＨＣＯＯ－、ＨＣＯ３ －、ＣＯ３ ２－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＰＯ４ ２－、ＨＳＯ４ －、ＳＯ４ ２－又はＣｌＯ４ －から選択され得る。
  7. 前記ベンゾイミダゾールアンモニウム化合物は、
    下記の式（２ｂ）で表される化合物から選択されることを特徴とする、
    請求項６に記載のミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）：
    Figure 2023033064000046
     （２ｂ）
    上記式において、
    Ｒ２、Ｘ及びＹ－は、上記に定義したとおりである。
  8. ベンゾイミダゾールアンモニウム化合物及びベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物は、１：５００～５００：１のモル比（ｍｏｌａｒ ｒａｔｉｏ）を有することを特徴とする、
    請求項６又は請求項７に記載のミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）。
  9. 細胞に投入された後、２４～７２時間の間に投入された細胞内に残存するベンゾイミダゾールアンモニウム誘導体及びベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物の濃度が、
    投入された細胞から排出されるベンゾイミダゾールアンモニウム誘導体及びベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物の濃度よりもさらに高く維持することを特徴とする、
    請求項６又は請求項７に記載のミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）。
  10. 下記の式（１ｂ）で表されるベンゾイミダゾールアンモニウム化合物に、
    下記の式（１）で表されるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を混合する、
    ミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）の製造方法：
    Figure 2023033064000047
     （１ｂ）
    Figure 2023033064000048
     （１）
    上記式において、
    Ｒ１は、炭水化物の残基であって、前記炭水化物は、四炭糖アルドース（例：エリトロース、トレオース）、五炭糖アルドース（例：リボース、アラビノース、キシロース、リキソオース）、六炭糖アルドース（例：アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース）、四炭糖ケトース（例：エリトルロース）、五炭糖ケトース（例：リブロース、キシルロース）、六炭糖ケトース（例：プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース）、これらの異性体、酸化物（ＣＨＯが－ＣＯＯＨに変換）、デオキシ誘導体（－ＯＨが－Ｈに変換、例：２－デオキシリボース、２－デオキシグルコース）、アミノ糖（－ＯＨが－ＮＨに変換、例：Ｎ－アセチルグルコサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン）、配糖体（グリコシド）、又はこれらの二糖類から選択され得、好ましくはグルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース又はキシロースから選択され得、
    Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なり、水素又は置換可能な炭化水素基であって、例えば、炭素原子数１～１０のアルキル基、環原子数３～１０のアリール基又はヘテロアリール基を示し、前記アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ又はヘテロアリール基から選択される置換基に置換され得、
    Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｒ２）－、－ＣＯ－からなる群から選択され得、及び、
    Ｙ－は、酸（Ｈ＋）に対する共役塩基であって、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－、Ｆ－、ＮＯ３ －、ＣＨ３ＣＯＯ－、ＨＣＯＯ－、ＨＣＯ３ －、ＣＯ３ ２－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＰＯ４ ２－、ＨＳＯ４ －、ＳＯ４ ２－又はＣｌＯ４ －から選択され得る。
  11. 下記の式（２ｂ）で表されるベンゾイミダゾールアンモニウム化合物に、
    下記の式（２）で表されるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物を混合する、
    請求項１０に記載のミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）の製造方法：
    Figure 2023033064000049
     （２ｂ）
    Figure 2023033064000050
     （２）
    上記式において、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹ－は、上記に定義したとおりである。
  12. 上記の式（１ｂ）又は式（２ｂ）で表されるベンゾイミダゾールアンモニウム化合物は、
    下記の式（１ａ）又は式（２ａ）の２－アミノベンゾイミダゾール化合物に酸を反応させて製造されることを特徴とする、
    請求項１０又は請求項１１に記載のミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）の製造方法：
    Figure 2023033064000051
     （１ａ）
    Figure 2023033064000052
     （２ａ）
    上記式において、
    Ｒ２、Ｒ３及びＸは、上記に定義したとおりである。
  13. 上記の式（１）又は式（２）で表されるベンゾイミダゾール－炭水化物の結合体化合物は、
    下記の式（１ａ）又は式（２ａ）の２－アミノベンゾイミダゾール化合物に炭水化物を反応させてイミン結合を形成することを特徴とする、
    請求項１０又は請求項１１に記載のミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）の製造方法：
    Figure 2023033064000053
     （１ａ）
    Figure 2023033064000054
     （２ａ）
    上記式において、
    Ｒ２、Ｒ３及びＸは、上記に定義したとおりである。
  14. 式（１ａ）又は式（２ａ）の２－アミノベンゾイミダゾール化合物におけるイミン反応を行える置換基は、予め保護又は遮蔽することを特徴とする、
    請求項１３に記載のミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）の製造方法。
  15. 請求項１又は請求項２によるミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）を含有する、
    薬学組成物。
  16. 微小管の形成を抑制し、炭水化物、好ましくはブドウ糖を含む糖類（ｓｕｇａｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の吸収を抑制することを特徴とする、
    請求項１５に記載の薬学組成物。
  17. 抗癌又は抗ウイルス活性を示すことを特徴とする、
    請求項１５に記載の薬学組成物。
  18. ＧＬＵＴ（ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）チャネルを介して吸収されることを特徴とする、
    請求項１５に記載の薬学組成物。
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