JP2023018063A - てんかんの治療に使用するための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の第1の態様によると、てんかんの治療に使用するための、デカン酸をオクタン酸に対する比(重量/重量)70:30~90:10で含む組成物が、提供される。
本発明では、デカン酸(C10)酸及びオクタン酸(C8)を含む、組成物を使用する。
AMPA受容体は、脳における高速興奮伝達の過半数を媒介する、グルタミン酸依存性カチオンチャネルである。これらは、4つの別個のサブユニット(GluA1~4)の組み合わせから構成される、リガンド依存性イオンチャネルである。最も多くのAMPA受容体は、ヘテロダイマーであり、GluR2と、GluR1、GluR3、又はGluR4のいずれかとの、対称「ダイマーのダイマー(dimer of dimers)」からなる。AMPA受容体は、構成的及び活性化依存性の移行を経てシナプスを再循環させ、シナプスから除去される、高移動性のタンパク質である(Henley et al.,Trends Neurosci.2011;34:258~268;Anggono et al.,Curr Opin Neurobiol.2012;22:461~469)。全てのサブユニットは、互いに共通の、及びNMDAR及びカイニン酸受容体サブユニットと共通の、膜トポロジーを共有する。
本明細書で使用するとき、用語「治療」とは、病状に関係する少なくとも1つの症状を防止する、和らげる、低減する、若しくは改善させるために、及び/又は病状の進行を遅らせる、低下させる、若しくは阻止するために、本明細書に記載のような組成物を、病状を有する対象に投与することを意味する。
てんかんは、脳において神経細胞活性が破壊され、発作、又は異常な行動、感覚、及び時には意識喪失の期間を引き起こす、神経性疾患である。
ルーゲーリック病及び運動ニューロン疾患(MND)としても知られる筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、最も一般的な成人発症運動ニューロン疾患であり、上部及び下部運動ニューロンの両方の進行性損失によって特徴付けられ、身体全体にわたって筋力低下及び萎縮をもたらす。ALSは、遺伝的である場合もあり、散発性である場合もある。典型的には、ALSの患者は、疾患発症後数年以内に、進行性呼吸筋麻痺により亡くなる。興奮毒性、すなわち、ニューロンがAMPA受容体の過剰活性によって損傷及び死滅する病理学的プロセスは、ALS病因の根底にあると提唱されている。経口投与されるペランパネル、すなわち、選択的で非競合的なAMPA受容体拮抗薬により、ALSのマウスモデルにおけるALS表現型の進行が防止された(Akamatsu et al.,Sci.Rep(2017)6:28649)。
虚血は、酸素及びグルコース供給の有害な不足、例えば低酸素症及び低血糖症に付随する、組織への血流の制限である。虚血の際、AMPA受容体のCa2+透過性は増加する場合があり、興奮毒性及び関連する神経細胞死につながる場合がある。Ca2+透過性のAMPA受容体は、CA1錐体神経細胞において高度に発現することが示されており、海馬の領域は、虚血イベントに続く細胞死に対して、他の海馬領域よりも脆弱である。NBQXなどのAMPA受容体拮抗薬は、虚血の動物モデルにおける神経細胞の損失を防止するのに有益であることが実証されている(Chang et al.,(2012)European Journal of Neuroscience,35,1908~1916)。
ヒト神経膠芽腫細胞により、増加したレベルのAMPA受容体が発現することを実証する検討によって、MCTのケトン食と、AMPA受容体及び癌治療との関係性が確認されており(Choi,J.,et al.,Glioblastoma cells induse differential glutamatergic gene expressions in human tumor-assoshiated microglia/macrophages and monocyte-derived macrophages.Cancer Biol Ther,2015.16(8):p.1205~13)、AMPA受容体の阻害により、神経膠芽腫細胞(GBM)の遊走及び増殖が抑制され(Ishiuchi,S.,et al.,Ca2+-permeable AMPA receptors regwate growth of human glioblastoma via Akt activation.J Neurosci,2007.27(30):p.7987~8000,Ishiuchi,S.,et al.,Blockage of Ca(2+)-permeable AMPA receptors suppresses migration and induces apoptosis in human glioblastoma cells.Nat Med,2002.8(9):p.971~8,Yoshida,Y.,et al.,Serum-dependence of AMPA receptor-mediated proliferation in glioma cells.Pathol Int,2006.56(5):p.262~71.)、並びに他の癌細胞の遊走及び増殖が抑制される(von Roemeling,C.A.,et al.,Neuronal pentraxin 2 supports clear cell renal cell cacinoma by activating the AMPA-selective glutamate receptor-4.Cancer Res,2014.74(17):p.4796~810)。更に、近年認可されたAMPA受容体特異的阻害薬、ペランパネルは、GBM治療の単一事例の検討において、場合により化学療法に活性なアジュバントであることが示されている(Rosche,J.,et al.,[Perampanel in the treatment of a patient with glioblastoma multiforme without IDH1 mutation and without MGMT promotor methylation].Fortschr Neurol Psychiatr,2015.83(5):p.286~9.)。したがって、これらの検討により、デカン酸によるAMPA受容体阻害には、補助的癌治療を提供する潜在力があることが、示唆される。
アミロイドβ(Aβ)によりAMPA受容体電流が増加し、サブユニットの内在化を誘発するという強い証拠が存在し、アルツハイマー病においてグルタミン酸受容体の過剰活性(hyperactivity)を神経毒性及び記憶喪失と直接関係付ける理論が存在する。Aβにより、AMPA型グルタミン酸受容体をはじめとする様々な受容体の、遺伝子発現及び活性をcAMP/PKAシグナル伝達カスケードにより制限するβアドレナリン受容体が、妨害されることが、示されている(Wang,D.,et al.,Binding of amyloid beta peptide to beta2 adrenergic receptor induces PKA-dependent AMPA receptor hyperactivity.FASEB J,2010.24(9):p.3511~21,Wisely,E.V.Y.K.Xiang,and S.Oddo,Genetic suppression of beta2-adrenergic reseptors ameliorates tau pathology in a mouse model of tauopathies.Hum Mol Genet,2014.23(15):p.4024~34)。PKAによるAMPA受容体GluA1サブユニットのリン酸化によって、チャネル開口確率が増加し、細胞へのカルシウム流入は増加する結果となることが示されている(Banke,T.G.,et al.,Control of GluR1 AMPA reseptor function by cAMP-dependent protein kinase.J Neurosci,2000.20(1):p.89~102)。実際、多数の検討により、Aβを神経培養物に添加すると、カルシウム依存性AMPA受容体生成電流が強くなることによって、神経毒性が引き起こされることが示されている(Whitcomb,D.J.et al.,Intracellular oligomeric amyloid-beta rapidly regulates GluA1 subunit of AMPA receptor in the hippocampus.Sci Rep,2015.5:p.10934)。これにより、Aβ誘発興奮毒性は、アルツハイマー病における広範な神経細胞死に寄与し得ることが、示唆されている。したがって、耐糖性ニューロンにエネルギーをもたらすケトンに加えて、MCTケトン食により、デカン酸によるAMPA受容体の阻害を通してニューロンの生存を改善することができる。加えて、Aβ治療により、GluA2サブユニット、すなわち、カルシウム不透過性をもたらすAMPA受容体サブユニット型のみの内在化が誘発されるという証拠が存在する。したがって、GluA2の内在化により、シナプス後の総カルシウム流入が更に増加する場合があり、これによって、炎症及び神経毒性は更に増大する場合があり(Beppu,K.,et al.,Expression,subunit composition,and function of AMPA-type glutamate receptors are changed in activated microglia;possible contribution of GluA2(GluR-B)-deficiency under pathological conditions.Glia,2013.61(6):p.881~91,Noda,M.,Dysfunction of Glutamate Receptors in Microglia May Cause Neurodegeneration.curr Alzheimer Res,2016.13(4):p.381~6)、これにより、アルツハイマー病の治療におけるAMPA受容体拮抗薬の役割が示唆されている。
本明細書に記載の組成物は、経腸投与されても、非経口投与されてもよい。
方法
AMPA受容体サブユニットの、in vitroでのRNA転写
SP6ポリメラーゼ発現ベクター(pSP6T)に挿入されたAMPA受容体(フリップアイソフォーム)cDNAは、Prof Ralf Schoepfer(NPP、UCL)からの寄贈品であった。SP6 Promega RiboMax RNA合成キット(Madison、WI)を製造業者のプロトコルによって使用して、ただし、0.75mMのキャッピングヌクレオチドm7G(5’)ppm(5’)G(Promega、Madison、WI)及び1.6mMのGTPを添加して、Mlu I線形化転写物(linearised transcript)から、RNAを、in vitroで転写した。cRNAの濃度及び完全性(integrity)を、RNA変性ゲルにおける蛍光バンドの強度によって算出した。AMPA受容体cRNAを、見掛け上1:1の比で混合し、卵母細胞当たり約5ngを注入した。
アフリカツメガエル(Xenopus laevis)の卵母細胞は、European Xenopus Resource Centre,Univershity of Portsmouthから購入した。ステージV~ステージVIの卵母細胞を、機械的に切除し、次いで、変性Barth溶液(mM単位):88mMのNaCl、1mMのKCl、2.4mMのNaHCO3、0.82mMのMgCl2、0.77mMのCaCl2と、約30~50分間、室温で軽く振盪した。Tris-Cl 15を、NaOH(Sigma-Aldrich、UK)でpH7.4まで調整し、50IU/mLのペニシリンと50μg/mLのストレプトマイシン(Invitrogen、UK)と50μg/mLのテトラサイクリン(Sigma-Aldrich、UK)と1%のコラゲナーゼ(タイプ1A)とで補給した。健常な卵母細胞を手作業で濾胞除去し(defolliculate)、ホモマーサブユニット(GluA1)のみに対するcRNAの注入、又は2つのサブユニット(GluA2/GluA3)が一緒になったヘテロマー混合物に対するcRNAの注入を、自動Drummond Nanoinject II注入器(Broomall、PA)を使用して行った。次いで、卵母細胞を、電気生理学的記録における使用の少なくとも48時間前に、変性Barth溶液中にて17℃でインキュベートした。
実験を、室温(約21~23℃)で行った。卵母細胞を記録チャンバ(0.3~0.5mLの体積)に入れ、ND96溶液(96mMのNaCl、2mMのKCl、1.8mMのCaCl2、1mMのMgCl2、5mMのHEPES、pH7.5まで調整済)で灌流した。電流及び電圧電極は、300mMのKClで充填され、薄肉ホウケイ酸ガラス(GC150TF-7.5、Harvard Apparantus(Kent、UK))からPC-10電極プーラー(ナリシゲ)を使用して作製したものであり、抵抗は0.5~2MΩであった。Turbo TEC-03増幅器(npi electronic(Tamin、Germany))を使用して、卵母細胞を、50mVまで又は60mVまでの保持電位に電圧固定した。化合物を蒸留水又はDMSOに溶解して、浴にする溶液(bathing solution)に溶解し、それらの最終濃度を実験中に得て、多弁灌流システム(VC3-8C,ALA Scientific Instruments(Farmingdale、NY))を使用することによって、実験中に自然流下(gravity flow)で適用した。浴の溶液を、10mL/分の速度で灌流した。記録を20Hzでフィルタリングし、100Hzでデジタル化(Digidata 1322A,Molecular Devices(Sunnyvale、CA)した後、コンピュータのハードディスクに記録した。Windows PCベースのプログラムである、WinEDR v3.0.6(John Dempster、Univershity of Strathclyde(UK))を使用して、データ取得を行った。
本発明者らは、デカン酸には急性的抗発作効果があること、及びデカン酸のAMPA受容体拮抗作用はその抗発作効果を説明するのに十分なものであることを、以前に示した(Chang et al.,Neuropharmacology 2013;69:105~114);Wlaz et al.,Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry 2014)。
方法
細胞培養
SH-SY5Y細胞を、継代数の20~24の間で全ての実験手順のために利用した。17.5μMのグルコースを含有し、100mL/Lの加熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)及び10mL/Lの200mMのグルタミンで補給した、1:1のダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)/F12培地で、細胞を培養した。全ての細胞を、37℃及び5%のCO2で、加湿雰囲気中に維持した。10mL/フラスコのMg2+/Ca2+不含のダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)で洗浄して、2mLの0.25%のトリプシン-EDTAで剥離し、8mLの培養培地に懸濁することにより、細胞を継代培養して、トリプシンを不活性化した。細胞懸濁液を、ファルコンチューブに移し、500×gで4分間遠心分離した。上清を除去し、細胞を、既知の体積の新たな培養培地に懸濁した。生存率についてのTrypan Blue排除試験を使用して、細胞を計数した。既知の体積の細胞懸濁液を0.4%のTrypan Blue溶液と1:1で混合し、Bio-Rad TC20(登録商標)Automated Cell Counter(Hemel Hempstead(UK))で計数した。次いで、細胞を、6ウェルプレートに1×104細胞/cm2の密度で播種し、新たな培地で最終体積2mLの構成とし、全ての実験前に5日間培養した。同じ開始数の細胞を、各調査に使用した。培地を、2日ごとにリフレッシュした。
全ての実験手順について、最終濃度で15mMのHEPES、2.9mMの重炭酸ナトリウム、2mMのL-グルタミン、0.5mMのピルビン酸ナトリウム、及び21.5μMのフェノールレッドを含有する、特に処方されたDMEM培地を使用して実施した。134.3mMの[U-13C]グルコースの原液を、グルコースをDMEM溶液に溶解することによって調製して、次いでアリコートに分けて-20℃で凍結した。50mMの[1-13C]デカン酸([1-13C]C10)及び50mMの[1-13C]C8の原液を、DMSO中で調製して、滅菌濾過し、次いでアリコートに分けて-20℃で保存した。
また、C10及びC8の共インキュベーションの、C10のSH-SY5Y細胞における酸化に対する効果も探究した。25mMのC8及び100mMの[1-13C]C10の更なる原液を、DMSO中で調製して、滅菌濾過し、アリコートに分けて-20℃で保存した。前述のように、3mMのD-グルコースを含有する、10%のFBSを補給したDMEM培地において、20時間、細胞を培養しインキュベートした。次いで、培地を取り出し、細胞を洗浄した。次いで、3mMの[U-13C]グルコース及びビヒクル対照DMSO又は3mMの非標識D-グルコースのいずれかを含有する、3mLのDMEMで、培地を置き換えた。各D-グルコース補給ウェルにおいて、最終濃度で250μMの[1-13C]C10、又は250μMの[1-13C]C10に62.5μMのC8を足したもののいずれかで、総体積を固定して、細胞を処理した。次いで、ウェルを重質鉱油で封止し、細胞をインキュベートして、培地を前に概説したようにサンプリングした。
[U-13C]パルミチン酸を0.35MのNaOHで中和して、水中で17.5mMの濃度にした後、完全に溶解するまで、70℃まで加熱した。次いで、脂肪酸不含ウシ血清アルブミン(BSA)を、水中にて37℃で3.5mMの濃度まで溶解した。そっと軽く回して、次に[U-13C]パルミテート([U-13C]C16)を、BSAに対して1:1として37℃でゆっくりと添加し、8.75mMの[U-13C]C16:BSA複合体を形成した(5:1のモル比の脂肪酸:BSA)。また、水中で1.75mMのBSAの更なる原液も調製した。両方の溶液をアリコートに分け、更なる使用まで-20℃で保存した。
50mMのエトモキシルの原液を、滅菌細胞培養グレードの水中で調製し、アリコートに分けて-20℃で保存した。培養5日目に、3mMのD-グルコース及び10%のFBSを含有する、2mLのDMEM処方物で、増殖培地を置き換えた。50μMのエトモキシルの存在下で、又はその存在なしで、細胞を、37℃及び5%のCO2で20時間インキュベートした。次いで、培地を取り出し、3mMの[U-13C]グルコース及びビヒクル対照DMSO又は3mMのD-グルコースを、250μMの[1-13C]C10、[1-13C]C8、又は[U-13C]C16:BSAのいずれかとともに含有する、3mLのDMEMで、置き換え、また50μMのエトモキシルも、先立ってさらされた細胞に添加された。次いで、ウェルを重質鉱油で封止し、細胞をインキュベートして、培地を前述のようにサンプリングした。
サンプルを室温で解凍し、100μLの1Mの塩酸を、隔壁を通して各バイアルに注入して、培地からCO2を放出した。バイアルを、500×gで30秒間遠心分離した。次いで、Thermo Delta-XP同位体比質量分析計に連結されたGasBench IIで、サンプルを分析した。サンプル当たり10回の繰り返し注入を行い、較正されたCO2参照ガスを使用して、Vienna Pee Dee Belemnite(VPDB)に対する、d13C/12Cの比を、測定した。13CO2/12CO2の比を、VPDBにおける13Cの12Cに対する絶対モル比(0.0111796)を使用して、モルパーセント過剰分に換算した。次いで、モルパーセント過剰分の変化を、培地の体積及び重炭酸塩の濃度(2.9mM)を使用して生成したナノモル(nmol)のCO2に換算し、次いで、標識された炭素原子の数(C8及びC10については1、グルコースについては6、パルミテートについては16)に関して較正して、酸化されたナノモルの基質を得た。
10%のFBSを補給したDMEM培地において、50μMのエトモキシルで、細胞を、37℃及び5%のCO2で20時間インキュベートして、次いで、FBSなしのDMEM培地において、50μMのエトモキシルで、更に37℃で6時間インキュベートした。次いで、細胞を、1mLの0.25%のトリプシン-EDTAでウェルから剥離し、4mLの培養培地に懸濁し、500×gで4分間、遠心分離した。上清を除去し、細胞を、1mLの新たな培養培地に懸濁した。次いで、Trypan Blue排除試験を使用して、細胞の生存率を試験した。
データを平均±SEMとして表し、nの数は、実施される独立した実験の数を示す。2つの群間の統計解析を、スチューデントのt検定を使用して実施し、p<0.05であれば統計的に有意とみなした。
グルコース、C8、及びC10の、SHSY5Y細胞における酸化速度
13C標識化合物により、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性及び/又はTCAサイクルから発散するCO2放出による、グルコース、C8、又はC10の細胞酸化速度の測定が可能になる。6時間にわたっての13CO2放出を使用して、各化合物の細胞酸化速度を決定及び定量化した。MCT KD下の患者において観察される生理学的濃度を再現するために、細胞を3mMの13C標識グルコースで処理した。ミトコンドリア及び抗酸化剤状態に対する最適な効果のために、13C標識C10及びC8を、本発明者らによって前に決定されたC10の濃度である250μMの最終濃度まで、別々に添加した。更に、これにより、末梢C10投与後にもたらされる脳濃度が再現される(Hughes et al.2014;Wlaz et al.2015)。非標識の3mMのグルコースを、13C標識C10及びC8の存在下で使用した。
ここでのMCT KD処方物は、C8及びC10の混合物から構成される。これに照らして、本発明者らは、SH-SY5Y細胞を62.5μMの非標識C8)で処理したときの、[1-13C]C10酸化に対する効果を試験した。比較的低い濃度にもかかわらず、C8添加により、C10の酸化速度は29%有意に損なわれることが判明した(図2d、p<0.05)。
C8及びC10の区分された酸化の背後にある機構を決定するために、カルニチンシャトルの可能な役割を探究した。長鎖脂肪酸についてはこの系が必要とされるが、中鎖脂肪酸については、一般に、カルニチンから独立した様式でミトコンドリアマトリックスに入ることが可能であると考えられる。これはC8の場合であってもよいが、C8とは対照的にC10については、完全なミトコンドリア酸化のためにカルニチン系が必要とされる場合があることを示唆する、報告がある。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-1(CPT1)は、脂肪アシル基をカルニチンまで移動させるのに関与し、ミトコンドリア内のカルニチン依存性β-酸化における律速段階である。C8及びC10酸化におけるCPT1の可能な役割を評価するために、良好に特徴付けられたCPT1不可逆的阻害薬である、エトモキシルを使用した。[U-13C]パルミチン酸(C16)は、ミトコンドリア酸化についてCPT1に依存することが公知である。[U-13C]パルミチン酸を対照として使用することにより、CPT1を阻害するために使用することができるエトモキシルの最大濃度を、細胞生存率に影響を及ぼすことなく決定することが可能になった。使用した条件では、[U-13C]C16の酸化はほぼ完全に阻害され、99%低減され、これにより、CPT1の完全な不可逆的阻害が示唆された[表1]。更に、エトモキシルは、使用されるSH-SY5Y細胞の生存率に影響を及ぼさないことが観察された(データは示さない)。同じ条件下で、C10酸化は、エトモキシルの存在下で95%低減されることが判明した[表1]が、他方、C8酸化は、34%阻害されたのみであった。
Claims (16)
- てんかんの治療又はてんかん発作の制御に使用するための、デカン酸をオクタン酸に対する比(重量/重量)70:30~90:10で含む組成物。
- てんかんの対象において興奮性シナプス後電流(EPSC)の低減に使用するための、デカン酸をオクタン酸に対する比(重量/重量)70:30~90:10で含む組成物。
- α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸(AMPA)受容体を阻害するのに、前記阻害を必要とする対象において、好ましくはてんかんに罹患している対象において使用するための、デカン酸をオクタン酸に対する比(重量/重量)70:30~90:10で含む組成物。
- 対象においててんかんの治療又は発作の制御に使用するための組成物であって、
前記対象はAMPA受容体阻害に応答する対象であると確認されている、組成物。 - デカン酸をオクタン酸に対する比(重量/重量)71:29~89:11、72:28~88:12、73:27~87:13、74:26~86:14、75:25~85:15、76:24~84:16、77:23~83:17、78:22~82:18、79:21~81:19、好ましくは約80:20で含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- デカン酸をオクタン酸に対する比(重量/重量)80:20で含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。
- デカン酸及びオクタン酸が、トリグリセリドの形態である、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記オクタン酸及びデカン酸が、前記組成物の総脂肪酸含有量の少なくとも80%、85%、90%、95%、又は99%を構成する、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
- モノ又はポリ不飽和脂肪酸を実質的に含まない、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。
- 水中油型エマルジョン、粉末、又は食料品の形態である、請求項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が液体形態であり、前記デカン酸が5g/L~500g/Lで存在する、請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物。
- 炭水化物及びタンパク質を実質的に含まない、又は脂質の、タンパク質及び炭水化物の合計に対する重量量が、1.5~5.0対1である、請求項1~11のいずれか一項に記載の組成物。
- 医療用食品、チューブフィード、栄養組成物、又は栄養補助食品の形態である、請求項1~12のいずれか一項に記載の組成物。
- 飲料、マヨネーズ、サラダドレッシング、マーガリン、低脂肪スプレッド、乳製品、チーズスプレッド、プロセスチーズ、乳製品デザート、フレーバーミルク、クリーム、発酵乳製品、チーズ、バター、コンデンスミルク製品、アイスクリームミックス、大豆製品、低温殺菌液状卵、ベーカリー製品、菓子製品、菓子バー、チョコレートバー、高脂肪バー、UHTデザート、低温殺菌デザート、ゲル、ジェリー、ヨーグルト、又は脂肪ベースのフィリング若しくは含水フィリングを有する食品の形態である、請求項1~13のいずれか一項に記載の組成物。
- デカン酸の神経細胞酸化を低減又は防止するのに使用するための、好ましくは前記デカン酸が、てんかん発作の制御に使用するためのものである、オクタン酸。
- 前記オクタン酸が、トリグリセリドの形態である、請求項15に記載の使用のためのオクタン酸。
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