JP2023013011A - 信号処理装置、信号処理方法および信号処理プログラム - Google Patents

Abstract

【課題】生体試料から得られた信号から、所望の信号成分を分離する技術を提供する。【解決手段】信号処理装置は、時系列データである第１信号Ｄ１１，第２信号Ｄ１２を取得する第１信号取得部５１，第２信号取得部５２と、第１信号Ｄ１１，第２信号Ｄ１２から第１処理済信号Ｄ２１，第２処理済信号Ｄ２２を取得する第１信号処理部５３，第２信号処理部５４と、第１処理済信号Ｄ２１と第２処理済信号Ｄ２２との差分である分離信号Ｄ３を取得する差分処理部５５とを有する。第１信号処理部５３，第２信号処理部５４が、第１信号Ｄ１１，第２信号Ｄ１２に対し少なくとも標準化処理を行うことにより、第１信号Ｄ１１と第２信号Ｄ１２とのスケールを適切に合わせることができる。これにより、第２信号Ｄ１２が、第１信号Ｄ１１に比例する信号と、当該信号よりも微小な信号とが重畳した信号である場合、微小な信号の成分を適切に抽出することができる。【選択図】図３

Description

本発明は、生体試料から得られた信号を処理するための信号処理装置、信号処理方法および信号処理プログラムに関する。

生体試料から信号を取得および解析する生体計測の分野において、得られる信号には、複数の成分が重畳されたものがある。このような信号から各成分を分離する方法が、例えば、特許文献１に記載されている。

特許文献１の方法では、２つの信号の周波数等の性質の違いを利用して、周波数制限フィルタや平均化処理フィルタを用いて信号の分離を行っている。

国際公開第２０１１／０７４７０２号 特開２０２０－１５０８５２号公報

特許文献１の方法において、周波数制限フィルタを用いる場合、対象の信号の周波数帯域が予めわかっている必要がある。このため、周波数帯域が未知の信号に対しては対応が困難となる。また、特許文献１の方法において、平均化フィルタを用いる場合、平均化によってリアルタイム性が低下したり、微小な信号変動の検出が困難になったりするという問題が生じる。

一方、電気生理学の分野において、単一あるいは集団における細胞イオンチャネルの挙動を解明するイオンチャネル検出装置が知られている。イオンチャネル検出装置として、パッチクランプ法を用いた細胞内活動電位検出装置や、微小多電極アレイ（ＭＥＡ，Multi Electrode Array）法を用いた細胞外活動電位検出装置が広く使用されている。通常のパッチクランプ法やＭＥＡ法といった測定法では、細胞内外の活動電位のみが計測される。

特許文献２には、微小多電極アレイ（ＭＥＡ）法の応用として、神経細胞の細胞外活動電位由来の電圧成分と、神経伝達物質由来の電流成分とを同時に計測する手法が記載されている。このとき、計測した電流値に細胞外活動電位由来の電圧成分に対応した電流成分が重畳する場合がある。このような計測電流値を特許文献１の方法を用いて細胞外活動電位由来の成分と神経伝達物質由来の成分とに分離しようとすると、微小な電流成分である神経伝達物質由来の電流成分を抽出するのは困難である。

本発明は、このような事情に鑑みなされたものであり、生体試料から得られた信号から、所望の信号成分を分離する技術を提供することを目的とする。

上記課題を解決するため、本願の第１発明は、２つの生体信号を処理するための信号処理装置であって、時系列データである第１信号を取得する第１信号取得部と、時系列データである第２信号を取得する第２信号取得部と、前記第１信号に対し、少なくとも標準化処理を行い、第１処理済信号を取得する第１信号処理部と、前記第２信号に対し、少なくとも標準化処理を行い、第２処理済信号を取得する第２信号処理部と、前記第１処理済信号と前記第２処理済信号との差分である分離信号を取得する差分処理部と、を有する。

本願の第２発明は、第１発明の信号処理装置であって、前記第１信号処理部は、前記第１信号を対数化処理をした後に標準化処理を行って前記第１処理済信号を取得し、前記第２信号処理部は、前記第２信号を対数化処理をした後に標準化処理を行って前記第２処理済信号を取得する。

本願の第３発明は、第２発明の信号処理装置であって、前記第１信号は神経細胞の細胞外電位の計測値であり、前記第２信号は神経細胞の細胞外電流の計測値である。

本願の第４発明は、２つの生体信号を処理するための信号処理方法であって、ａ）時系列データである第１信号を取得する第１信号取得工程と、ｂ）時系列データである第２信号を取得する第２信号取得工程と、ｃ）前記第１信号に対し少なくとも標準化処理を行って第１処理済信号を取得する第１信号処理工程と、ｄ）前記第２信号に対し少なくとも標準化処理を行って第２処理済信号を取得する第２信号処理工程と、ｅ）前記第１処理済信号と前記第２処理済信号との差分である分離信号を取得する差分処理工程と、を含む。

本願の第５発明は、第４発明の信号処理方法であって、前記工程ｃ）において、前記第１信号を対数化処理をした後に標準化処理をして前記第１処理済信号を取得し、前記工程ｄ）において、前記第２信号を対数化処理をした後に標準化処理をして前記第２処理済信号を取得する。

本願の第６発明は、第５発明の信号処理方法であって、前記第１信号は神経細胞の細胞外電位の計測値であり、前記第２信号は神経細胞の細胞外電流の計測値である。

本願の第７発明は、コンピュータに２つの生体信号を処理させるためのプログラムであって、コンピュータに、Ａ）時系列データである第１信号を取得する第１信号取得工程と、Ｂ）時系列データである第２信号を取得する第２信号取得工程と、Ｃ）前記第１信号に対し少なくとも標準化処理を行って第１処理済信号を取得する第１信号処理工程と、Ｄ）前記第２信号に対し少なくとも標準化処理を行って第２処理済信号を取得する第２信号処理工程と、Ｅ）前記第１処理済信号と前記第２処理済信号との差分である分離信号を取得する差分処理工程と、を実行させる。

本願の第８発明は、第７発明のプログラムであって、前記工程Ｃ）において、前記第１信号を対数化処理をした後に標準化処理をして前記第１処理済信号を取得し、前記工程Ｄ）において、前記第２信号を対数化処理をした後に標準化処理をして前記第２処理済信号を取得する。

本願の第９発明は、第８発明のプログラムであって、前記第１信号は神経細胞の細胞外電位の計測値であり、前記第２信号は神経細胞の細胞外電流の計測値である。

本願の第１発明～第９発明によれば、標準化することにより、第１信号と第２信号とのスケールを適切に合わせることができる。第２信号が、第１信号に比例する信号と、当該信号よりも微小な信号とが重畳した信号である場合、第１信号と第２信号とが近似した形状となり、微小な信号の成分は、２つの信号の僅かな形状の差として現れる。このため、標準化して第１信号と第２信号のスケールを適切に合わせて差分をとることにより、微小な信号の成分を適切に抽出することができる。

特に、本願の第２発明、第５発明および第８発明によれば、第１信号および第２信号をそのまま標準化するのではなく、計測データを対数化してから用いる。対数化することにより、微小な信号の重み付けが大きくなる。これにより、微小な信号がより抽出しやすくなる。

特に、本願の第３発明、第６発明および第９発明によれば、第１信号は神経細胞の細胞外活動電位に対応する信号であり、第２信号は、第１信号とおおよそ比例する神経細胞の細胞外活動電位由来の電流成分と、当該電流成分よりも微小な成分である神経伝達物質由来の電流成分とが含まれる。したがって、本発明の手法が特に有用である。

第１実施形態に係る計測システムの電気的な接続を示した概略図である。 第１実施形態に係る細胞保持容器の斜視図である。 第１実施形態に係る信号処理部の機能ブロック図である。 第１実施形態に係る信号処理部で行われる信号処理の流れを示すフローチャートである。 第１実施形態における第１信号、第２信号および分離信号を概念的に示した図である。 一変形例に係る信号処理の流れを示すフローチャートである。 他の変形例に係る信号処理の流れを示すフローチャートである。

以下、本発明の実施形態について、図面を参照しつつ説明する。なお、以下の説明において細胞保持容器の底面に平行な方向を「水平方向」、水平方向に直交する方向を「上下方向」と称する。しかしながら、細胞保持容器の使用時の姿勢は、細胞保持容器の底面が必ずしも水平方向とならなくてもよい。

＜１．第１実施形態＞
＜１－１．計測システム＞
まず、本発明の第１実施形態に係る信号処理装置１を含む計測システム１００について、図１を参照しつつ説明する。図１は、本発明の第１実施形態に係る計測システム１００の電気的な接続を示した概略図である。この計測システム１００は、細胞保持容器２０内に収容された細胞または組織の電気的特性を計測し、計測データを処理するためのシステムである。

ここで、「細胞」とは、後述する細胞保持容器２０内で培養された細胞だけでなく、細胞保持容器２０内に収容された、脳スライス試料等の生体組織の細胞も含まれる。計測システム１００において、計測対象となる細胞は、例えば、ドーパミン作動性神経細胞や、セロトニン作動性神経細胞等の神経細胞である。

計測システム１００は、細胞保持容器２０と、計測装置３０と、信号処理装置１とを有する。

図２は、本発明の第１実施形態に係る細胞保持容器２０の斜視図である。細胞保持容器２０は、内部に細胞および培地を収容および保持するとともに、保持された細胞の電気的特性を計測するための細胞保持容器の一実施形態である。本実施形態の細胞保持容器２０は、内部で細胞を培養するとともに、培養された細胞の電気的特性を計測するための容器である。具体的には、本発明の細胞保持容器２０は、計測装置３０とともに用いられ、細胞保持容器２０内で培養された細胞の細胞外電圧と電圧印加時電流とが計測される。

図２に示すように、細胞保持容器２０は、カップ状の内面９０を有する本体部９と、複数の配列電極８１と、複数の周縁電極８２と、挿入電極８３とを有する。細胞保持容器２０の内部の空間９００には、細胞および培地が保持される。なお、細胞保持容器２０内に保持される試料は、細胞および保存液、生体組織および培地、生体組織および保存液等であってもよい。

本体部９の内面９０は、平らな底面９１と、底面９１の縁部から上方に延びる側面９２を有する。本実施形態の本体部９は有底円筒状である。しかしながら、本体部９は、カップ状であれば、底面が楕円形、四角形等の他の形状であってもよいし、底部が半球状であってもよい。細胞の培養時には、底面９１の中央を中心として、細胞が播かれる。これにより、底面９１の中央を中心として細胞が配置される。

複数の配列電極８１および複数の周縁電極８２はそれぞれ、底面９１に固定される。複数の配列電極８１は、底面９１の中央において、２次元的に配列される。本実施形態では、電極部８は縦４列、横４列に配列された１６個の配列電極８１を有する。なお、図２中で符号の付されていない電極はすべて配列電極８１である。また、配列電極８１には、例えば、表面がカーボンナノチューブの薄膜により覆われたカーボンナノチューブ電極が用いられる。

複数の周縁電極８２は、底面９１の周縁部に配置される。すなわち、周縁電極８２はそれぞれ、複数の配列電極８１の外側に配置される。本実施形態では、電極部８は、周方向に等間隔に配置された４個の周縁電極８２を有する。また、周縁電極８２には、例えば、カーボンナノチューブ電極が用いられる。

挿入電極８３は、本体部９の空間９００に挿入された電極である。本実施形態では、挿入電極８３は、鉛直方向に延びる円柱状の電極である。また、本実施形態では、挿入電極８３は、複数の配列電極８１よりも外側に配置される。なお、挿入電極８３は、底面９１上に載置される板状の電極であってもよいし、空間９００内に配置できれば、その形状は問わない。挿入電極８３は、例えば、白金（Ｐｔ）により形成される。

図１に示すように、これらの電極８１，８２，８３のうちの一部が、計測装置３０と接続する第１作用電極２１、対向電極２２、参照電極２３および第２作用電極２４として用いられる。具体的には、複数の配列電極８１のうちの１つが、第１作用電極２１として用いられる。挿入電極８３が、対向電極２２として用いられる。複数の周縁電極８２のうちの１つが、参照電極２３として用いられる。また、複数の配列電極８１のうちの他の１つが、第２作用電極２４として用いられる。

ここで、細胞を細胞保持容器２０内に配置する際には、細胞と接触する領域内に第１作用電極２１および第２作用電極２４が配置されるように、細胞を配置する。具体的には、細胞保持容器２０内で細胞を培養する場合には、第１作用電極１１および第２作用電極１４の上に重なるように細胞を播く。なお、細胞の培養後に、配列電極８１の中で、その上面を細胞が十分に覆っているものの中から、第１作用電極２１および第２作用電極２４を設定してもよい。一方、計測対象が組織である場合には、第１作用電極２１および第２作用電極２４の双方を覆うように、当該組織を配置する。

一方、細胞を細胞保持容器２０内に配置する際に、少なくとも参照電極２３が細胞配置領域外に配置されるように、細胞を配置する。すなわち、周縁電極８２の少なくとも１つの上に細胞が配置されないように、細胞を配置する。

計測装置３０は、電圧監視回路３１と、電流検出回路３２と、電圧検出回路３３と、電流値演算部３４とを有する。電圧監視回路３１、電流検出回路３２および電圧検出回路３３は、例えば、１つの基板上に配置される。

電圧監視回路３１は、第１作用電極２１と対向電極２２との間に電圧を印加するとともに、第１作用電極２１と参照電極２３との間の印加電圧を監視する、電圧源付きの回路である。電圧監視回路３１は、第１作用電極２１－対向電極２２間の電圧に比例した電圧である監視電圧Ｖｍを出力する。

電流検出回路３２は、第１作用電極２１と接続され、第１作用電極２１を流れる電流を検出する。電流検出回路３２は、第１作用電極２１－対向電極２２間の電流に比例した電圧値を有する電流検出電圧Ｖｉを出力する。

電圧検出回路３３は、参照電極２３と第２作用電極２４との間の電圧を検出する。電圧検出回路３３は、第２作用電極２４－参照電極２３間の電圧に比例した電圧である検出電圧Ｖｖを出力する。

電流値演算部３４には、電圧監視回路３１が検出した監視電圧Ｖｍと、電流検出回路３２の出力電圧である電流検出電圧Ｖｉとが入力される。電流値演算部３４は、監視電圧Ｖｍおよび電流検出電圧Ｖｉに基づいて、第１作用電極２１を流れる電流の電流値に対応する検出電流Ｉｔを算出する。

信号処理部１０は、計測装置３０によって検出された検出電圧Ｖｖと、検出電流Ｉｔとから、検出電流Ｉｔに含まれる神経伝達物質由来の電流成分Ｉｎを分離する。信号処理部１０の具体的な構成については、後述する。

電流値演算部３４および信号処理部１０は、例えば、パーソナルコンピュータ４０により実現される。また、本実施形態の信号処理装置１は、信号処理部１０を有するパーソナルコンピュータ４０によって構成される。なお、本実施形態において、電流値演算部３４と信号処理部１０とは、同じパーソナルコンピュータ４０によって実現されるが、本発明はこの限りではない。電流値演算値３４と信号処理部１０とがそれぞれ異なるパーソナルコンピュータによって実現されてもよい。また、電流値演算値３４は、電圧監視回路３１、電流検出回路３２および電圧検出回路３３と同じ基板上に備えられたマイクロコントローラであってもよい。

パーソナルコンピュータ４０は、ＣＰＵ等の演算処理部４０１、ＲＡＭ等のメモリ４０２、およびハードディスクドライブ等の記憶部４０３から構成される。パーソナルコンピュータ４０の記憶部４０３には、信号処理プログラムＰが記憶されている。パーソナルコンピュータ４０の演算処理部４０１は、信号処理プログラムＰを実行する。これにより、信号処理部１０の後述する信号処理が実現される。すなわち、これにより、電流値演算部３４および信号処理部１０が実現される。

信号処理プログラムＰは、例えば、信号処理プログラムＰが記憶された記憶媒体Ｍから読み出されて、コンピュータ４０の記憶部４０３に記憶される。記憶媒体Ｍは、例えば、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、フラッシュメモリなどである。ただし、信号処理プログラムＰは、ネットワークを介してコンピュータ４０に入力されてもよい。

また、パーソナルコンピュータ４０は、ディスプレイ装置等からなる表示部４１と、キーボードやマウス等からなる入力部４２と接続されている。

＜１－２．信号処理装置＞
次に、信号処理装置１を構成する信号処理部１０について、図３を参照しつつ説明する。図３は、信号処理部１０の機能ブロック図である。

信号処理部１０は、２つの生体信号である第１信号Ｄ１１および第２信号Ｄ１２を処理する。具体的には、信号処理部１０は、第１信号Ｄ１１を用いて、第２信号Ｄ１２から、第１信号Ｄ１１と比例する成分を除去し、他の成分を分離・抽出する。この信号処理部１０は、計測装置３０によって検出された検出電圧Ｖｖの時系列データを第１信号Ｄ１１、計測装置３０によって算出された検出電流Ｉｔの時系列データを第２信号Ｄ１２として処理を行う。

図３に示すように、信号処理部１０は、動作制御上実現される処理部として、第１信号取得部５１と、第２信号取得部５２と、第１信号処理部５３と、第２信号処理部５４と、差分処理部５５とを有する。

第１信号取得部５１には、計測装置３０において計測を行っている間、計測装置３０から検出電圧Ｖｖが入力される。第１信号取得部５１は、検出電圧Ｖｖの時系列データＶｖ（ｔ）を第１信号Ｄ１１として取得する。

第２信号取得部５２には、計測装置３０において計測を行っている間、計測装置３０から検出電流Ｉｔが入力される。第２信号取得部５２は、検出電流Ｉｔの時系列データＩｔ（ｔ）を第２信号Ｄ１２として取得する。検出電流Ｉｔ（ｔ）は、検出電圧Ｖｖ（ｔ）と同じタイミングで取得された電流検出電圧Ｖｉに対応する時系列データである。なお、取得された第２信号Ｄ１２が第１信号Ｄ１１と逆位相である場合、第１信号取得部５１および第２信号取得部５２は、第１信号Ｄ１１と第２信号Ｄ１２のいずれか一方を反転させて位相を揃える。

第１信号処理部５３は、第１信号Ｄ１１に対して、少なくとも標準化処理を行って第１処理済信号Ｄ２１を取得する。本実施形態では、第１信号処理部５３は、第１信号Ｄ１１に対して、対数化処理をした後に標準化処理を行って第１処理済信号Ｄ２１を取得する。

第２信号処理部５４は、第２信号Ｄ１２に対して、少なくとも標準化処理を行って第２処理済信号Ｄ２２を取得する。本実施形態では、第２信号処理部５４は、第２信号Ｄ１２に対して、対数化処理をした後に標準化処理を行って第２処理済信号Ｄ２２を取得する。

差分処理部５５は、第１処理済信号Ｄ２１と第２処理済信号Ｄ２２との差分である分離信号Ｄ３を取得する。

以下に、信号処理部１０における信号処理の流れを、図４および図５を参照しつつ説明する。図４は、信号処理部１０で行われる信号処理の流れを示すフローチャートである。図５は、検出電圧Ｖｖ（ｔ）、検出電流Ｉｔ（ｔ）および分離信号Ｚ（ｔ）を概念的に示した図である。

まず、計測装置３０において計測を行っている間、計測装置３０から信号処理部１０に、検出電圧Ｖｖと、検出電流Ｉｔとが同時に入力される（ステップＳ１）。このとき、第１信号取得部５１は、検出電圧Ｖｖの時系列データＶｖ（ｔ）を第１信号Ｄ１１として取得する。第２信号取得部５２は、検出電流Ｉｔの時系列データＩｔ（ｔ）を第２信号Ｄ１２として取得する。なお、取得された第２信号Ｄ１２が第１信号Ｄ１１と逆位相である場合、第１信号取得部５１および第２信号取得部５２は、第１信号Ｄ１１と第２信号Ｄ１２のいずれか一方を反転させて位相を揃える。

すなわち、ステップＳ１は、時系列データである第１信号Ｄ１１を取得する第１信号取得工程と、時系列データである第２信号Ｄ１２を取得する第２信号取得工程とを含む。

計測装置３０における計測が完了すると、第１信号取得部５１は、第１信号処理部５３に第１信号Ｄ１１を引き渡す。また、第２信号取得部５２は、第２信号処理部５４に第２信号Ｄ１２を引き渡す。

検出電圧Ｖｖ（ｔ）と、検出電流Ｉｔ（ｔ）とは、同じ期間（時間軸における期間）における細胞外電位と細胞外電流とに相当する時系列データである。検出電圧Ｖｖ（ｔ）は、神経細胞の細胞外活動電位に対応する。また、検出電流Ｉｔ（ｔ）には、神経細胞の細胞外活動電位由来の電流成分Ｉｖ（ｔ）と、神経伝達物質由来の電流成分Ｉｎ（ｔ）とが含まれる。ここで、細胞外活動電位由来の電流成分Ｉｖ（ｔ）は、細胞外活動電位由来の検出電圧Ｖｖ（ｔ）とおおよそ比例する。

以下の工程においては、このことを利用して、検出電流Ｉｔ（ｔ）から細胞外活動電位由来の電流成分Ｉｖ（ｔ）を差し引いて、神経伝達物質由来の電流成分Ｉｎ（ｔ）を抽出する。

次に、第１信号処理部５３は、入力された第１信号Ｄ１１に対して対数化処理を行って、第１対数化信号を算出する（ステップＳ２）。第１信号Ｄ１１をＶｖ（ｔ）、第１信号Ｄ１１を対数化した第１対数化信号をＸ１（ｔ）で示すと、以下のように示される。

なお、第１信号処理部５３は、第１信号Ｄ１１がゼロまたは負の値を持つ場合に、第１対数化信号の算出前に、第１信号Ｄ１１の補正を行ってもよい。具体的には、Ｖｖ（ｔ）≦０となるデータ期間（時間軸における期間）が存在する場合に、常にＶｖ（ｔ）＋Ｋ１＞０となるような定数Ｋ１をすべての期間について第１信号Ｄ１１に加算する。

続いて、第１信号処理部５３は、算出した第１対数化信号に対して標準化処理を行って、第１処理済信号Ｄ２１を取得する（ステップＳ３）。そして、第１信号処理部５３は、取得した第１処理済信号Ｄ２１を、差分処理部５５に引き渡す。

ステップＳ３において、具体的には、まず、第１対数化信号Ｘ１（ｔ）のデータ期間（時間軸における期間）における平均値ｘ１および分散値σ１をそれぞれ算出する。そして、以下の式のように、第１処理済信号Ｄ２１を算出する。なお、以下の式では、第１処理済信号Ｄ２１をＹ１（ｔ）で示す。

ステップＳ２およびステップＳ３は、第１信号Ｄ１１に対し少なくとも標準化処理を行って第１処理済信号Ｄ２１を取得する第１信号処理工程を構成する。本実施形態においては、ステップＳ２，Ｓ３の第１信号処理工程において、第１信号Ｄ１１を対数化処理した後に標準化処理をして第１処理済信号Ｄ２１を取得する。

ステップＳ２～Ｓ３に続いて、または、ステップＳ２～Ｓ３と並行して、ステップＳ４～Ｓ５が行われる。ステップＳ４では、第２信号処理部５４は、入力された第２信号Ｄ１２に対して対数化処理を行って、第２対数化信号を算出する。第２信号Ｄ１２をＩｔ（ｔ）、第２信号Ｄ１２を対数化した第２対数化信号をＸ２（ｔ）で示すと、以下のように示される。

なお、第２信号処理部５４は、第２信号Ｄ１２がゼロまたは負の値を持つ場合に、第１対数化信号の算出前に、第２信号Ｄ１２の補正を行ってもよい。具体的には、Ｉｔ（ｔ）≦０となるデータ期間（時間軸における期間）が存在する場合に、常にＩｔ（ｔ）＋Ｋ２＞０となるような定数Ｋ２をすべての期間について第２信号Ｄ１２に加算する。

続いて、第２信号処理部５４は、算出した第２対数化信号に対して標準化処理を行って、第２処理済信号Ｄ２２を取得する（ステップＳ５）。そして、第２信号処理部５４は、取得した第２処理済信号Ｄ２２を、差分処理部５５に引き渡す。

ステップＳ５において、具体的には、まず、第２対数化信号Ｘ２（ｔ）のデータ期間における平均値ｘ２および分散値σ２をそれぞれ算出する。そして、以下の式のように、第２処理済信号Ｄ２２を算出する。なお、以下の式では、第２処理済信号Ｄ２２をＹ２（ｔ）で示す。

ステップＳ４およびステップＳ５は、第２信号Ｄ１２に対し少なくとも標準化処理を行って第２処理済信号Ｄ２２を取得する第２信号処理工程を構成する。本実施形態においては、ステップＳ４，Ｓ５の第１信号処理工程において、第２信号Ｄ１２を対数化処理した後に標準化処理をして第２処理済信号Ｄ２２を取得する。

ステップＳ２～Ｓ３およびステップＳ４～Ｓ５の完了後、差分処理部５５は、第１処理済信号Ｄ２１と第２処理済信号Ｄ２２との差分を算出し、分離信号Ｄ３を取得する（ステップＳ６）。ステップＳ６は、第１処理済信号Ｄ２１と第２処理済信号Ｄ２２との差分である分離信号Ｄ３を取得する差分処理工程である。分離信号Ｄ３をＺ（ｔ）で示すと、以下のように示される。

前述の通り、第１信号Ｄ１１である検出電圧Ｖｖ（ｔ）は、神経細胞の細胞外活動電位由来の電圧を計測したものである。また、第２信号Ｄ１２である検出電流Ｉｔ（ｔ）は、神経細胞の細胞外活動電位由来の電流成分Ｉｖ（ｔ）と、神経伝達物質由来の電流成分Ｉｎ（ｔ）とが重畳したものである。そして、細胞外活動電位由来の電流成分Ｉｖ（ｔ）は、細胞外活動電位由来の検出電圧Ｖｖ（ｔ）と略比例する。このため、第２信号Ｄ１２から、第１信号Ｄ１１と比例する成分を適切に分離することにより、神経伝達物質由来の電流成分Ｉｎ（ｔ）と対応する信号を得ることができる。

図５には、第１信号Ｄ１１である細胞外活動電位由来の検出電圧Ｖｖ（ｔ）と、第２信号Ｄ１２である検出電流Ｉｔ（ｔ）と、分離信号Ｄ３であるＺ（ｔ）とを模式的に示した例が示されている。上述のステップＳ１～Ｓ６に示す信号処理を行うことにより、図５に示すように、第２信号Ｄ１２に含まれる第１信号Ｄ１１由来の成分が除去され、第２信号Ｄ１２のみに含まれる信号成分（神経伝達物質由来の電流成分）Ｉｎ（ｔ）に対応する分離信号Ｚ（ｔ）を得ることができる。

本実施形態では、ステップＳ３およびステップＳ５において、第１信号Ｄ１１由来の信号（第１対数化信号）と、第２信号Ｄ１２由来の信号（第２対数化信号）とをそれぞれ標準化している。標準化することにより、第１信号Ｄ１１由来の信号（第１対数化信号）と、第２信号Ｄ１２由来の信号（第２対数化信号）とのスケールを適切に合わせることができる。

特に、本実施形態のように、第２信号Ｄ１２（検出電流Ｉｔ（ｔ））が、第１信号Ｄ１１（検出電圧Ｖｖ（ｔ））に比例する信号（電流成分Ｉｖ（ｔ））と、当該信号よりも微小な信号（電流成分Ｉｎ（ｔ））とが重畳した信号である場合、第１信号Ｄ１１と第２信号Ｄ１２とが相似形となり、微小な信号の成分は、２つの信号の僅かな形状の差として現れる。このため、標準化して第１信号と第２信号のスケールを適切に合わせて差分をとることにより、微小な信号の成分（電流成分Ｉｎ（ｔ））を適切に抽出することができる。

また、本実施形態では、ステップＳ３およびステップＳ５の標準化処理を行う前に、ステップＳ２およびステップＳ４において対数化処理を行っている。第１信号Ｄ１１および第２信号Ｄ１２を対数化することにより、より値の小さな領域の信号の重み付けを大きくして定常性を持たせている。これにより、微小な信号の成分（電流成分Ｉｎ（ｔ））をより適切に抽出することができる。

なお、本実施形態では、第１信号処理部５３および第２信号処理部５４は、第１信号Ｄ１１および第２信号Ｄ１２のデータ期間全体を通して標準化を含む処理を行うが、本発明はこれに限られない。データ処理をするための期間（時間期間）を予め決められた期間（例えば１０ｓｅｃ）とし、第１信号Ｄ１１および第２信号Ｄ１２を当該期間ごとに分割して標準化を含む処理を行ってもよい。

＜２．変形例＞
以上、本発明の一実施形態について説明したが、本発明は、上記の実施形態に限定されるものではない。

図６は、一変形例に係る信号処理の流れを示すフローチャートである。上記の実施形態では、第１信号処理部５３および第２信号処理部５４が、第１信号Ｄ１１および第２信号Ｄ１２を対数化した後に標準化していた。これに対し、図６の例では、第１信号処理部５３および第２信号処理部５４が、第１信号Ｄ１１および第２信号に対して対数化処理を行わず、標準化処理のみを行う。

図６の例では、まず、上記の実施形態と同様に、第１信号取得部５１および第２信号取得部５２がそれぞれ第１信号Ｄ１１および第２信号Ｄ１２を取得する（ステップＳ１Ａ）。

次に、第１信号処理部５３が、第１信号Ｄ１１に標準化処理を行って第１処理済信号Ｄ２１を取得する（ステップＳ２Ａ）。また、第２信号処理部５４が、第２信号Ｄ１２に標準化処理を行って第２処理済信号Ｄ２２を取得する（ステップＳ３Ａ）。

その後、差分処理部５５が、第１処理済信号Ｄ２１と第２処理済信号Ｄ２２との差分を算出し、分離信号Ｄ３を取得する（ステップＳ４Ａ）。

図６の例のように、第１信号処理部５３および第２信号処理部５４が、差分処理（ステップＳ４Ａ）を行う前に、第１信号Ｄ１１および第２信号Ｄ１２に対して少なくとも標準化処理を行っていればよい。この場合であっても、第１信号Ｄ１１と第２信号Ｄ１２とのスケールを合わせることにより、第１信号Ｄ１１と第２信号Ｄ１２とに共通する成分を適切に除去した分離信号Ｄ３を得ることができる。

図７は、他の変形例に係る信号処理の流れを示すフローチャートである。上記の実施形態では、第１信号処理部５３および第２信号処理部５４が、第１信号Ｄ１１および第２信号Ｄ１２を対数化した後に標準化していた。これに対し、図７の例では、第１信号処理部５３および第２信号処理部５４が、第１信号Ｄ１１および第２信号に対して標準化処理を行った後に対数化処理を行う。

図７の例では、まず、上記の実施形態と同様に、第１信号取得部５１および第２信号取得部５２がそれぞれ第１信号Ｄ１１および第２信号Ｄ１２を取得する（ステップＳ１Ｂ）。

次に、第１信号処理部５３が、第１信号Ｄ１１に標準化処理を行って第１標準化信号を取得する（ステップＳ２Ｂ）。続いて、第１信号処理部５３は、第１標準化信号に対数化処理を行って第１処理済信号Ｄ２１を取得する（ステップＳ３Ｂ）。

また、第２信号処理部５４が、第２信号Ｄ１２に標準化処理を行って第２標準化信号を取得する（ステップＳ４Ｂ）。続いて、第２信号処理部５４は、第１標準化信号に対数化処理を行って第２処理済信号Ｄ２２を取得する（ステップＳ５Ｂ）。

その後、差分処理部５５が、第１処理済信号Ｄ２１と第２処理済信号Ｄ２２との差分を算出し、分離信号Ｄ３を取得する（ステップＳ６Ｂ）。

第１信号Ｄ１１と第２信号Ｄ１２のスケールが大きく異なる場合、このように、先に標準化処理を行った後に対数化処理を行うことにより、第２信号Ｄ１２に含まれる第１信号Ｄ１１に相似する成分に対して、スケールの違いによって対数化において重み付けが大きく異なることを抑制できる。

また、上記の実施形態および変形例では、第１信号処理部５３および第２信号処理部５４が、第１信号Ｄ１１および第２信号Ｄ１２に対して、標準化処理のみ、または標準化処理および対数化処理をするものであったが、本発明はこれに限られない。第１信号処理部５３および第２信号処理部５４は、第１信号Ｄ１１および第２信号Ｄ１２に対して、標準化処理と、その他必要な各処理を行ってもよい。

例えば、第１信号処理部５３および第２信号処理部５４は、第１信号Ｄ１１および第２信号Ｄ１２に対して、標準化処理に加えて、既知のノイズの除去処理を行ってもよい。また、処理対象の信号が上述の神経細胞における検出電圧および検出電流以外の信号である場合に、当該信号の性質にあったフィルタリング処理等の信号処理工程が標準化処理に加えて行われてもよい。

また、計測システムの構成や、細胞保持容器の細部の構成については、本願の各図と相違していてもよい。また、上記の実施形態や変形例に登場した各要素を、矛盾が生じない範囲で、適宜に組み合わせてもよい。

１ 信号処理装置
１０ 信号処理部
５１ 第１信号取得部
５２ 第２信号取得部
５３ 第１信号処理部
５４ 第２信号処理部
５５ 差分処理部
Ｄ１１ 第１信号
Ｄ１２ 第２信号
Ｄ２１ 第１処理済信号
Ｄ２２ 第２処理済信号
Ｄ３ 分離信号

Claims (9)

1. ２つの生体信号を処理するための信号処理装置であって、
   時系列データである第１信号を取得する第１信号取得部と、
   時系列データである第２信号を取得する第２信号取得部と、
   前記第１信号に対し、少なくとも標準化処理を行い、第１処理済信号を取得する第１信号処理部と、
   前記第２信号に対し、少なくとも標準化処理を行い、第２処理済信号を取得する第２信号処理部と、
   前記第１処理済信号と前記第２処理済信号との差分である分離信号を取得する差分処理部と、
   を有する、信号処理装置。
2. 請求項１に記載の信号処理装置であって、
   前記第１信号処理部は、前記第１信号を対数化処理をした後に標準化処理を行って前記第１処理済信号を取得し、
   前記第２信号処理部は、前記第２信号を対数化処理をした後に標準化処理を行って前記第２処理済信号を取得する、信号処理装置。
3. 請求項２に記載の信号処理装置であって、
   前記第１信号は神経細胞の細胞外電位の計測値であり、
   前記第２信号は神経細胞の細胞外電流の計測値である、信号処理装置。
4. ２つの生体信号を処理するための信号処理方法であって、
   ａ）時系列データである第１信号を取得する第１信号取得工程と、
   ｂ）時系列データである第２信号を取得する第２信号取得工程と、
   ｃ）前記第１信号に対し少なくとも標準化処理を行って第１処理済信号を取得する第１信号処理工程と、
   ｄ）前記第２信号に対し少なくとも標準化処理を行って第２処理済信号を取得する第２信号処理工程と、
   ｅ）前記第１処理済信号と前記第２処理済信号との差分である分離信号を取得する差分処理工程と、
   を含む、信号処理方法。
5. 請求項４に記載の信号処理方法であって、
   前記工程ｃ）において、前記第１信号を対数化処理をした後に標準化処理をして前記第１処理済信号を取得し、
   前記工程ｄ）において、前記第２信号を対数化処理をした後に標準化処理をして前記第２処理済信号を取得する、
   信号処理方法。
6. 請求項５に記載の信号処理方法であって、
   前記第１信号は神経細胞の細胞外電位の計測値であり、
   前記第２信号は神経細胞の細胞外電流の計測値である、
   信号処理方法。
7. コンピュータに２つの生体信号を処理させるためのプログラムであって、コンピュータに、
   Ａ）時系列データである第１信号を取得する第１信号取得工程と、
   Ｂ）時系列データである第２信号を取得する第２信号取得工程と、
   Ｃ）前記第１信号に対し少なくとも標準化処理を行って第１処理済信号を取得する第１信号処理工程と、
   Ｄ）前記第２信号に対し少なくとも標準化処理を行って第２処理済信号を取得する第２信号処理工程と、
   Ｅ）前記第１処理済信号と前記第２処理済信号との差分である分離信号を取得する差分処理工程と、
   を実行させる、プログラム。
8. 請求項７に記載のプログラムであって、
   前記工程Ｃ）において、前記第１信号を対数化処理をした後に標準化処理をして前記第１処理済信号を取得し、
   前記工程Ｄ）において、前記第２信号を対数化処理をした後に標準化処理をして前記第２処理済信号を取得する、
   プログラム。
9. 請求項８に記載のプログラムであって、
   前記第１信号は神経細胞の細胞外電位の計測値であり、
   前記第２信号は神経細胞の細胞外電流の計測値である、
   プログラム。
   

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