JP2023012488A - 相同組換え欠損を評価するための方法および材料 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年4月05日に提出された米国仮出願第61/809,105号、および2013年12月09日に提出された第61/913,762号に対する優先権を主張し、それらのすべての内容は参照により本明細書に組み入れられる。
本文書は、試料(例えば、癌細胞またはそれに由来する核酸)を、特定の染色体異常(「CA」)の検出に基づいて、相同組換え欠損(HRD)(例えば、HRDシグネチャー)に関して評価することに関与する方法および材料に関する。例えば、本文書は、細胞(例えば、癌細胞)がHRDを有する(例えば、HRDシグネチャーを呈する)か否かを判定するためにCA領域を検出するための方法および材料を提供する。本文書はまた、特定の癌治療レジメンに反応する可能性が高い癌患者を、HRDの存在、不在または重症度に基づいて同定するための材料および方法も提供する。本文書の全体を通じて、別に指示する場合を除き、HRDおよび相同依存性修復(HDR)欠損は同義に用いられる。
癌は重大な公衆衛生上の問題であり、米国では2009年だけで562,340人が癌で死亡している。American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2009(American Cancer Societyのウェブサイトで入手可能)。癌治療における最も重要な課題の1つは、患者自身の癌の関連する臨床的に有用な特徴を発見し、続いて、これらの特徴に基づいて、患者の癌に最も適した治療計画を施行することである。この個別化医療の分野は進展しているものの、患者の癌を特徴づけるためのさらに優れた分子診断ツールは依然として大いに必要とされている。
全体として、本発明の1つの局面は、癌細胞またはそれに由来するDNA(例えば、ゲノムDNA)におけるHRDを評価するための方法を特徴とする。いくつかの態様において、本方法は、(a)試料もしくはそれに由来するDNAにおいて、試料もしくはそれに由来するDNAの少なくとも1対のヒト染色体(例えば、ヒトX/Y性染色体対以外の任意のヒト染色体対)中のCA領域(本明細書中に定義する通り)を検出する段階、ならびに(b)前記CA領域の数、サイズ(例えば、長さ)、および/または特徴を決定する段階を含むか、またはこれらの段階から本質的になる。いくつかの態様において、CA領域は、ゲノム全体を代表するいくつかの染色体対において分析される(例えば、CA領域の数およびサイズがゲノム全体にわたるCA領域の数およびサイズを代表すると予想されるのに十分な染色体を分析する)。
CA領域スコア=A *(LOH領域スコア)+B *(TAI領域スコア)
CA領域スコア=0.32 *(LOH領域スコア)+0.68 *(TAI領域スコア)
CA領域スコア=A *(LOH領域スコア)+B *(LST領域スコア)
CA領域スコア=A *(TAI領域スコア)+B *(LST領域スコア)
CA領域スコア=A *(LOH領域スコア)+B *(TAI領域スコア)+C *(LST領域スコア)
CA領域スコア=0.21 *(LOH領域スコア)+0.67 *(TAI領域スコア)+0.12 *(LST領域スコア)
全体として、本発明の1つの局面は、癌細胞またはそれに由来するDNA(例えば、ゲノムDNA)におけるHRDを評価するための方法を特徴とする。いくつかの態様において、本方法は、(a)試料またはそれに由来するDNAにおいて、少なくとも1対のヒト染色体またはそれに由来するDNAにおけるCA領域を決定する段階;ならびに(b)前記CA領域の数、サイズ(例えば、長さ)、および/または特徴を決定する段階を含むか、またはこれらの段階から本質的になる。
CA領域スコア=A *(LOH領域スコア)+B *(TAI領域スコア)
CA領域スコア=0.32 *(LOH領域スコア)+0.68 *(TAI領域スコア)
または
CA領域スコア=0.34 *(LOH領域スコア)+0.66 *(TAI領域スコア)
CA領域スコア=A *(LOH領域スコア)+B *(LST領域スコア)
CA領域スコア=0.85 *(LOH領域スコア)+0.15 *(LST領域スコア)
CA領域スコア=A *(TAI領域スコア)+B *(LST領域スコア)
CA領域スコア=A *(LOH領域スコア)+B *(TAI領域スコア)+C *(LST領域スコア)
CA領域スコア=0.21 *(LOH領域スコア)+0.67 *(TAI領域スコア)+0.12 *(LST領域スコア)
または
CA領域スコア=[0.24] *(LOH領域スコア)+[0.65] *(TAI領域スコア)+[0.11] *(LST領域スコア)
または
CA領域スコア=[0.11] *(LOH領域スコア)+[0.25] *(TAI領域スコア)+[0.12] *(LST領域スコア)
以下は、本開示の具体的な態様、すなわち、上記のより一般的な記載による方法およびシステムの、例示的であるが限定的ではない詳細である。
患者試料由来の癌細胞において、前記癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターCA領域(例えば、インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、インジケーターLST領域、またはそれらの任意の組み合わせ)の数を決定する段階;
患者試料由来の癌細胞が、BRCA1またはBRCA2の欠損(例えば、有害な突然変異、高度のプロモーターメチル化)を有するか否かを判定する段階;および
試料が(a)前記インジケーターCA領域の数が参照数よりも大きい、または(b)BRCA1もしくはBRCA2が欠損しているのいずれか、または(a)と(b)の両方である患者を、前記癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断する段階、
を含む方法を含みうる。
態様1.DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬、またはPARP阻害薬を含む癌治療レジメンに対する患者反応を予測するインビトロ方法であって、
(1)癌細胞を含む試料において、癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体における、インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域の数を決定する段階;および
(2)その試料におけるインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域の数が参照数よりも多い患者を、該癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断する段階
を含む、方法。
態様2.少なくとも1対のヒト染色体がゲノム全体を代表する、態様1記載の方法。
態様3.インジケーターCA領域が少なくとも2対、3対、4対、5対、6対、7対、8対、9対、10対、11対、12対、13対、14対、15対、16対、17対、18対、19対、20対または21対のヒト染色体において決定される、態様1または態様2記載の方法。
態様4.癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、態様1~3のいずれか一項記載の方法。
態様5.インジケーターLOH領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、インジケーターTAI領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、かつインジケーターLST領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40 45、50であるかまたはそれを上回る、態様1~4のいずれか一項記載の方法。
態様6.インジケーターLOH領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るが完全な染色体または完全な染色体腕のどちらよりも短いLOH領域と定義され、インジケーターTAI領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るがセントロメアを越えては広がらないTAI領域と定義され、かつインジケーターLST領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るLST領域と定義される、態様1~5のいずれか一項記載の方法。
態様7.DNA傷害剤がシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン(oxalaplatin)もしくはピコプラチンであり、アントラサイクリンがエピルビシン(epirubincin)もしくはドキソルビシンであり、トポイソメラーゼI阻害薬がカンプトテシン(campothecin)、トポテカンもしくはイリノテカンであり、またはPARP阻害薬がイニパリブ、オラパリブもしくはベリパリブ(velapirib)である、態様1~6のいずれか一項記載の方法。
態様8.癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断された患者に癌治療レジメンを施与する段階をさらに含む、態様1~7のいずれか一項記載の方法。
態様9.白金系抗癌剤(platinum agent)を含む癌治療レジメンに対する患者反応を予測するインビトロ方法であって、
(1)癌細胞を含む試料において、癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体における、インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域の数を決定する段階;
(2)癌細胞を含む試料がBRCA1またはBRCA2が欠損しているか否かを判定する段階;および
(3)その試料において、(a)インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、もしくはインジケーターLST領域の数が参照数より大きいか、または(b)BRCA1もしくはBRCA2が欠損しているか、または(a)と(b)の両方のいずれかである患者を、該癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断する段階
を含む、方法。
態様10.少なくとも1対のヒト染色体がゲノム全体を代表する、態様9記載の方法。
態様11.インジケーターCA領域が少なくとも2対、3対、4対、5対、6対、7対、8対、9対、10対、11対、12対、13対、14対、15対、16対、17対、18対、19対、20対または21対のヒト染色体において決定される、態様9または態様10記載の方法。
態様12.癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、態様9~11のいずれか一項記載の方法。
態様13.インジケーターLOH領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、インジケーターTAI領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、かつインジケーターLST領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回る、態様9~12のいずれか一項記載の方法。
態様14.インジケーターLOH領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るが完全な染色体または完全な染色体腕のどちらよりも短いLOH領域と定義され、インジケーターTAI領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るがセントロメアを越えては広がらないTAI領域と定義され、かつインジケーターLST領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るLST領域と定義される、態様9~13のいずれか一項記載の方法。
態様15.DNA傷害剤がシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン(oxalaplatin)もしくはピコプラチンであり、アントラサイクリンがエピルビシン(epirubincin)もしくはドキソルビシンであり、トポイソメラーゼI阻害薬がカンプトテシン(campothecin)、トポテカンもしくはイリノテカンであり、またはPARP阻害薬がイニパリブ、オラパリブもしくはベリパリブ(velapirib)である、態様9~14のいずれか一項記載の方法。
態様16.試料においてBRCA1またはBRCA2のいずれかに有害な突然変異、ヘテロ接合性消失または高度メチル化が検出される場合に、該試料がBRCA1またはBRCA2が欠損している、態様9~15のいずれか一項記載の方法。
態様17.メチル化が、分析したBRCA1またはBRCA2のプロモーターCpGの少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、もしくは50%に、またはそれを上回って検出される場合に、高度メチル化が検出される、態様16記載の方法。
態様18.DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬、またはPARP阻害薬を含む癌治療レジメンに対する患者反応を予測するインビトロ方法であって、
(1)癌細胞を含む試料において、癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体における、インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域の数を決定する段階;
(2)該インジケーターCA領域の数から導き出される試験値を提供する段階;
(3)該試験値を、参照集団における該インジケーターCA領域の数から導き出される1つまたは複数の参照値と比較する段階;および
(4)その試料において該試験値が該1つまたは複数の参照数より大きい患者を、該癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断する段階
を含む、方法。
態様19.少なくとも1対のヒト染色体がゲノム全体を代表する、態様18記載の方法。
態様20.インジケーターCA領域が少なくとも2対、3対、4対、5対、6対、7対、8対、9対、10対、11対、12対、13対、14対、15対、16対、17対、18対、19対、20対または21対のヒト染色体において決定される、態様18または態様19記載の方法。
態様21.癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、態様18~20のいずれか一項記載の方法。
態様22.インジケーターLOH領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、インジケーターTAI領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、かつインジケーターLST領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回る、態様18~21のいずれか一項記載の方法。
態様23.インジケーターLOH領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るが完全な染色体または完全な染色体腕のどちらよりも短いLOH領域と定義され、インジケーターTAI領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るがセントロメアを越えては広がらないTAI領域と定義され、かつインジケーターLST領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るLST領域と定義される、態様18~22のいずれか一項記載の方法。
態様24.DNA傷害剤がシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン(oxalaplatin)もしくはピコプラチンであり、アントラサイクリンがエピルビシン(epirubincin)もしくはドキソルビシンであり、トポイソメラーゼI阻害薬がカンプトテシン(campothecin)、トポテカンもしくはイリノテカンであり、またはPARP阻害薬がイニパリブ、オラパリブもしくはベリパリブ(velapirib)である、態様18~23のいずれか一項記載の方法。
態様25.その試料において前記試験値が前記1つまたは複数の参照数より大きくない患者を、前記癌治療レジメンに反応する見込みが高くないと診断する段階、および(5)(a)該癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断された患者に、DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬、またはPARP阻害薬を含む治療レジメンを推奨する、処方する、開始する、もしくは継続する段階;または(5)(b)該癌治療レジメンに反応する見込みが高くないと診断された患者に、DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬、またはPARP阻害薬を含まない治療レジメンを推奨する、処方する、開始する、もしくは継続する段階のいずれか、をさらに含む、態様18~24のいずれか一項記載の方法。
態様26.試験値が、以下のように、試料におけるインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域およびインジケーターLST領域の数の算術平均を算出すること:
によって導き出され、かつ、1つまたは複数の参照値が、以下のように、参照集団からの試料におけるインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域およびインジケーターLST領域の数の算術平均を算出すること:
によって導き出される、態様18~25のいずれか一項記載の方法。
態様27.その試料において試験値が、1つまたは複数の参照数の少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍もしくは10倍大きいか、少なくとも1標準偏差、2標準偏差、3標準偏差、4標準偏差、5標準偏差、6標準偏差、7標準偏差、8標準偏差、9標準偏差もしくは10標準偏差大きいか、または少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%大きい患者を、前記癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断する段階を含む、態様18~26のいずれか一項記載の方法。
態様28.癌患者を治療する方法であって、
(1)癌細胞を含む試料において、該癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体における、インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域およびインジケーターLST領域を含むインジケーターCA領域の数を決定する段階;
(2)該インジケーターCA領域の数から導き出される試験値を提供する段階;
(3)該試験値を、参照集団における該インジケーターCA領域の数から導き出される1つまたは複数の参照値と比較する段階;および
(4)(a)その試料において試験値が少なくとも1つの該参照値より大きい患者に、DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬もしくはPARP阻害薬を含む治療レジメンを推奨する、処方する、開始する、もしくは継続する段階;または
(4)(b)その試料において試験値が少なくとも1つの該参照値より大きくない患者に、DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬もしくはPARP阻害薬を含む治療レジメンを推奨する、処方する、開始する、もしくは継続する段階、のいずれか
を含む、方法。
態様29.少なくとも1対のヒト染色体がゲノム全体を代表する、態様28記載の方法。
態様30.インジケーターCA領域が少なくとも2対、3対、4対、5対、6対、7対、8対、9対、10対、11対、12対、13対、14対、15対、16対、17対、18対、19対、20対または21対のヒト染色体において決定される、態様28または態様29記載の方法。
態様31.癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、態様28~30のいずれか一項記載の方法。
態様32.インジケーターLOH領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、インジケーターTAI領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、かつインジケーターLST領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回る、態様28~31のいずれか一項記載の方法。
態様33.インジケーターLOH領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るが完全な染色体または完全な染色体腕のどちらよりも短いLOH領域と定義され、インジケーターTAI領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るがセントロメアを越えては広がらないTAI領域と定義され、かつインジケーターLST領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るLST領域と定義される、態様28~32のいずれか一項記載の方法。
態様34.DNA傷害剤がシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン(oxalaplatin)もしくはピコプラチンであり、アントラサイクリンがエピルビシン(epirubincin)もしくはドキソルビシンであり、トポイソメラーゼI阻害薬がカンプトテシン(campothecin)、トポテカンもしくはイリノテカンであり、またはPARP阻害薬がイニパリブ、オラパリブもしくはベリパリブ(velapirib)である、態様28~33のいずれか一項記載の方法。
態様35.試験値が、以下のように、試料におけるインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域およびインジケーターLST領域の数の算術平均を算出すること:
によって導き出され、かつ、1つまたは複数の参照値が、以下のように、参照集団からの試料におけるインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域およびインジケーターLST領域の数の算術平均を算出すること:
によって導き出される、態様28~34のいずれか一項記載の方法。
態様36.その試料において試験値が、1つまたは複数の参照数の少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍もしくは10倍大きいか、少なくとも1標準偏差、2標準偏差、3標準偏差、4標準偏差、5標準偏差、6標準偏差、7標準偏差、8標準偏差、9標準偏差もしくは10標準偏差大きいか、または少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%大きい患者を、前記癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断する段階を含む、態様28~35のいずれか一項記載の方法。
態様37.癌細胞またはそのゲノムDNAにおけるHRDを評価するための方法であって、
(a)癌細胞またはそれから導き出されるゲノムDNAにおいて、少なくとも1対のヒト染色体における前記癌細胞のインジケーターCA領域を検出する段階であって、前記少なくとも1対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対でない段階;および
(b)前記少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターCA領域の総数を決定する段階、
を含む方法。
態様38.癌細胞におけるBRCA1遺伝子およびBRCA2遺伝子の状態を予測する方法であって、
癌細胞において、前記癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターCA領域の総数を決定する段階;および
癌細胞において前記総数が参照数よりも大きい患者を、BRCA1遺伝子またはBRCA2遺伝子の欠損の見込みが高いと診断する段階、
を含む方法。
態様39.癌細胞におけるHDRの状態を予測する方法であって、
癌細胞において、前記癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターCA領域の総数を決定する段階;および
癌細胞において前記総数が参照数よりも大きい患者を、HDRの欠損の見込みが高いと診断する段階、
を含む方法。
態様40.DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬、放射線、および/またはPARP阻害薬を含む癌治療レジメンに対する癌患者の反応を予測する方法であって、
前記癌患者由来の癌細胞において、前記癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターCA領域の数を決定する段階;および
癌細胞において前記総数が参照数よりも大きい患者を、前記癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断する段階、
を含む方法。
態様41.治療レジメンに対する癌患者の反応を予測する方法であって、
前記癌患者由来の癌細胞において、前記癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターCA領域の総数を決定する段階;および
癌細胞において前記総数が参照数よりも大きい患者を、パクリタキセルまたはドセタキセルを含む治療レジメンに反応しない見込みが高いと診断する段階、
を含む方法。
態様42.癌を治療する方法であって、
(a)癌患者由来の癌細胞またはそれから得られたゲノムDNAにおいて、癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターCA領域の総数を決定する段階;および
(b)インジケーターCA領域の前記総数が参照数よりも大きい場合に、前記癌患者に対して、DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬およびPARP阻害薬からなる群より選択される1つまたは複数の薬物を含む癌治療レジメンを施与する段階、
を含む方法。
態様43.合計5つまたはそれを上回るインジケーターCA領域を有すると判定された癌細胞を有すると同定された患者における癌を治療するために有用な医薬を製造するための、DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬およびPARP阻害薬からなる群より選択される1つまたは複数の薬物の使用。
態様44.癌患者の癌細胞のLOH状態を判定するためのシステムであって、
(a)前記癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体のゲノムDNAに関する複数のシグナルを生じるように構成された試料分析装置、および
(b)前記複数のシグナルに基づいて、前記少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターCA領域の数を算出するようにプログラムされているコンピュータサブシステム、
を含むシステム。
態様45.コンピュータサブシステムが、インジケーターCA領域の数を参照数と比較して、
(a)前記癌細胞におけるBRCA1遺伝子および/もしくはBRCA2遺伝子の欠損の見込み、
(b)前記癌細胞におけるHDRの欠損の見込み、または
(c)前記癌患者が、DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬、放射線またはPARP阻害薬を含む癌治療レジメンに反応する見込み、
を判定するようにプログラムされている、態様8記載のシステム。
態様46.コンピュータ上で実行された場合に、
ヒト染色体の1つまたは複数の上に存在する任意のインジケーターCA領域の存在または不在を検出する段階;および
1対または複数対の染色体における前記インジケーターCA領域の総数を決定する段階、
を行う、コンピュータ可読媒体に組み込まれたコンピュータプログラム製品。
態様47.ヒトゲノムDNAの複数の多型領域とハイブリダイズしうる、少なくとも500個のオリゴヌクレオチド;および
態様10記載のコンピュータプログラム製品、
を含む、診断用キット。
態様48.癌患者から得られたヒト癌細胞の少なくとも1つの染色体対におけるインジケーターCA領域の総数を決定するため、および
(a)前記癌細胞におけるBRCA1遺伝子もしくはBRCA2遺伝子の欠損の見込みが高いこと、
(b)前記癌細胞におけるHDRの欠損の見込みが高いこと、または
(c)前記癌患者が、DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬、放射線もしくはPARP阻害薬を含む癌治療レジメンに反応する見込みが高いこと、
を検出するために有用な診断用キットを製造するための、ヒトゲノムDNAの複数の多型領域とハイブリダイズしうる複数のオリゴヌクレオチドの使用。
態様49.インジケーターCA領域がインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域およびインジケーターLST領域であり、任意で、少なくとも2対、5対、10対または21対のヒト染色体において決定される、態様37~42のいずれか一項記載の方法。
態様50.癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、態様36~42のいずれか一項記載の方法。
態様51.インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域の総数が9、15、20であるかまたはそれを上回る、態様36~42のいずれか一項記載の方法。
態様52.インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域またはインジケーターLST領域が、約6、12もしくは15メガベース、またはそれを上回る長さを有すると定義される、態様36~42のいずれか一項記載の方法。
態様53.参照数が6、7、8、9、10、11、12もしくは13であるかまたはそれを上回る、態様36~42のいずれか一項記載の方法。
態様54.インジケーターCA領域がインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域およびインジケーターLST領域であり、任意で、少なくとも2対、5対、10対または21対のヒト染色体において決定される、態様43または48記載の使用。
態様55.癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、態様43または48記載の使用。
態様56.インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域の総数が9、15、20であるかまたはそれを上回る、態様43または48記載の使用。
態様57.インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域またはインジケーターLST領域が、約6、12もしくは15メガベース、またはそれを上回る長さを有すると定義される、態様43または48記載の使用。
態様58.インジケーターCA領域がインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域およびインジケーターLST領域であり、任意で、少なくとも2対、5対、10対または21対のヒト染色体において決定される、態様44または45記載のシステム。
態様59.癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、態様44または45記載のシステム。
態様60.インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域の総数が9、15、20であるかまたはそれを上回る、態様44または45記載のシステム。
態様61.インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域またはインジケーターLST領域が、約6、12もしくは15メガベース、またはそれを上回る長さを有すると定義される、態様44または45記載のシステム。
態様62.インジケーターCA領域がインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域およびインジケーターLST領域であり、任意で、少なくとも2対、5対、10対または21対のヒト染色体において決定される、態様46記載のコンピュータプログラム製品。
態様63.癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、態様46記載のコンピュータプログラム製品。
態様64.インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域の総数が9、15、20であるかまたはそれを上回る、態様46記載のコンピュータプログラム製品。
態様65.インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域またはインジケーターLST領域が、約6、12もしくは15メガベース、またはそれを上回る長さを有すると定義される、態様46記載のコンピュータプログラム製品。
態様66.少なくとも1対のヒト染色体がヒト17番染色体ではない、態様36~42のいずれか一項記載の方法。
態様67.インジケーターCA領域がヒト17番染色体におけるものではない、態様43または48記載の使用。
態様68.インジケーターCA領域がヒト17番染色体におけるものではない、態様44または45記載のシステム。
態様69.インジケーターCA領域がヒト17番染色体におけるものではない、態様46記載のコンピュータプログラム製品。
態様70.DNA傷害剤がシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン(oxalaplatin)もしくはピコプラチンであり、アントラサイクリンがエピルビシン(epirubincin)もしくはドキソルビシンであり、トポイソメラーゼI阻害薬がカンプトテシン(campothecin)、トポテカンもしくはイリノテカンであり、またはPARP阻害薬がイニパリブ、オラパリブもしくはベリパリブ(velapirib)である、態様40または42記載の方法。
態様71.DNA傷害剤が白金系化学療法薬であり、アントラサイクリンがエピルビシン(epirubincin)もしくはドキソルビシンであり、トポイソメラーゼI阻害薬がカンプトテシン(campothecin)、トポテカンもしくはイリノテカンであり、またはPARP阻害薬がイニパリブ、オラパリブもしくはベリパリブ(velapirib)である、態様48記載の使用。
態様72.DNA傷害剤が白金系化学療法薬であり、アントラサイクリンがエピルビシン(epirubincin)もしくはドキソルビシンであり、トポイソメラーゼI阻害薬がカンプトテシン(campothecin)、トポテカンもしくはイリノテカンであり、またはPARP阻害薬がイニパリブ、オラパリブもしくはベリパリブ(velapirib)である、態様45記載のシステム。
態様73.DNA傷害剤が白金系化学療法薬であり、アントラサイクリンがエピルビシン(epirubincin)もしくはドキソルビシンであり、トポイソメラーゼI阻害薬がカンプトテシン(campothecin)、トポテカンもしくはイリノテカンであり、またはPARP阻害薬がイニパリブ、オラパリブもしくはベリパリブ(velapirib)である、態様46記載のコンピュータプログラム製品。
態様74.(a)癌細胞またはそれから導き出されるゲノムDNAにおいて、癌細胞のヒト染色体の代表的な数の対における、インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域を検出する段階;ならびに
(b)前記インジケーターCA領域の数およびサイズを決定する段階、
を含む方法。
態様75.ヒト染色体の代表的な数の対がゲノム全体を代表する、態様74記載の方法。
態様76.特定サイズのインジケーターCA領域の数の増加を、HDRの欠損の見込みの高さと相関づけることをさらに含む、態様74記載の方法。
態様77.特定のサイズが、約1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、75または100メガベースよりも長く、かつインジケーターCA領域を含有する染色体全体の長さよりも短い、態様76記載の方法。
態様78.特定のサイズの6、7、8、9、10、11、12もしくは13またはそれを上回るインジケーターCA領域が、HDRの欠損の見込みが高いことと相関づけられる、態様76または77記載の方法。
態様79.癌患者の予後を判定する方法であって、
(a)癌細胞を含む試料がHRDシグネチャーを有するか否かを判定する段階であって、癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体における、インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含む参照数を上回るインジケーターCA領域の存在により、その癌細胞がHRDシグネチャーを有することが指し示される段階、および
(b)(1)試料においてHRDシグネチャーが検出される患者を比較的良好な予後を有すると診断する段階、または
(b)(2)試料においてHRDシグネチャーが検出されない患者を比較的不良な予後を有すると診断する段階、
を含む方法。
態様80.患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターCA領域が参照数よりも多い患者において、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、食道癌、肺癌、頭頸部癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌および膵癌からなる群より選択される癌である疾患の治療に用いるための、DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬およびPARP阻害薬からなる群より選択される治療薬を含む組成物。
態様81.インジケーターCA領域が少なくとも2対、5対、10対または21対のヒト染色体において決定される、態様80記載の組成物。
態様82.インジケーターCA領域の総数が9、15、20またはそれを上回る、態様80記載の組成物。
態様83.最初の長さが約6、12もしくは15メガベース、またはそれを上回る、態様80記載の組成物。
態様84.参照数が6、7、8、9、10、11、12もしくは13であるかまたはそれを上回る、態様80記載の組成物。
態様85.患者における癌を治療する方法であって、
前記患者由来の試料において、癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域の数を決定する段階であって、その癌細胞がHRDシグネチャーを有することが指し示される段階;
前記インジケーターCA領域の数から導き出される試験値を提供する段階;
前記試験値を、参照集団における前記インジケーターCA領域の数から導き出される1つまたは複数の参照値(例えば、平均値、中央値、三分位値、四分位値、五分位値など)と比較する段階;および
試験値が、少なくとも1つの前記参照値よりも大きい(例えば、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、または10倍大きい;少なくとも1標準偏差、2標準偏差、3標準偏差、4標準偏差、5標準偏差、6標準偏差、7標準偏差、8標準偏差、9標準偏差、または10標準偏差大きい)ことを明らかにする前記比較する段階に少なくとも部分的に基づいて、前記患者に対して抗癌薬を投与する段階、または化学療法および/もしくは合成致死性薬剤を含む治療レジメンを推奨する、もしくは処方する、もしくは開始する段階;または
試験値が、少なくとも1つの前記参照値より大きくない(例えば、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍または10倍以下;1標準偏差、2標準偏差、3標準偏差、4標準偏差、5標準偏差、6標準偏差、7標準偏差、8標準偏差、9標準偏差、または10標準偏差以下)ことを明らかにする前記比較する段階に少なくとも部分的に基づいて、化学療法および/もしくは合成致死性薬剤を含まない治療レジメンを推奨する、もしくは処方する、もしくは開始する段階、
を含む方法。
態様86.インジケーターCA領域が少なくとも2対、5対、10対または21対のヒト染色体において決定される、態様85記載の方法。
態様87.インジケーターCA領域の総数が9、15、20であるかまたはそれを上回る、態様85記載の方法。
態様88.最初の長さが約6、12もしくは15メガベースであるかまたはそれを上回る、態様85記載の方法。
態様89.参照数が6、7、8、9、10、11、12もしくは13であるかまたはそれを上回る、態様85記載の方法。
態様90.化学療法がDNA傷害剤、アントラサイクリンおよびトポイソメラーゼI阻害薬からなる群より選択され、かつ/または合成致死性薬剤がPARP阻害薬である、態様85記載の方法。
態様91.DNA傷害剤がシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン(oxalaplatin)もしくはピコプラチンであり、アントラサイクリンがエピルビシン(epirubincin)もしくはドキソルビシンであり、トポイソメラーゼI阻害薬がカンプトテシン(campothecin)、トポテカンもしくはイリノテカンであり、かつ/またはPARP阻害薬がイニパリブ、オラパリブもしくはベリパリブ(velapirib)である、態様85記載の方法。
態様92.癌細胞またはそのゲノムDNAにおけるHRDを評価するための方法であって、
(a)癌細胞またはそれから導き出されるゲノムDNAにおいて、前記癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域を検出する段階であって、前記少なくとも1対のヒト染色体がヒトX/Y性染色体対でない段階;および
(b)前記少なくとも1対のヒト染色体において検出された各種のインジケーターCA領域の数の平均を算出することによって、インジケーターCA領域の総数にわたっての平均(例えば、算術平均)を決定する段階(例えば、16のインジケーターLOH領域および18のインジケーターLST領域がある場合、算術平均は17と算出される)、
を含む方法。
態様93.癌細胞におけるBRCA1遺伝子およびBRCA2遺伝子の状態を予測する方法であって、
癌細胞において、前記癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域の各種の総数にわたっての平均(例えば、算術平均)を決定する段階;および
参照数よりも大きい、総数にわたっての前記平均(例えば、算術平均)を、BRCA1遺伝子またはBRCA2遺伝子の欠損の見込みの高さと相関づける段階、
を含む方法。
態様94.癌細胞におけるHDRの状態を予測する方法であって、
癌細胞において、前記癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域の各種の総数にわたっての平均(例えば、算術平均)を決定する段階;および
参照数よりも大きい、総数にわたっての前記平均(例えば、算術平均)を、HDRの欠損の見込みの高さと相関づける段階、
を含む方法。
態様95.DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬、放射線、および/またはPARP阻害薬を含む癌治療レジメンに対する癌患者の反応を予測する方法であって、
癌細胞を含む試料において、前記試料の少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域の各種の総数にわたっての平均(例えば、算術平均)を決定する段階(例えば、16のインジケーターLOH領域および18のインジケーターLST領域がある場合、算術平均は17であると決定される);ならびに
試料において総数にわたっての前記平均(例えば、算術平均)が参照数よりも大きい患者を、前記癌治療レジメンに反応する見込みが高いと判定する段階、
を含む方法。
態様96.治療レジメンに対する癌患者の反応を予測する方法であって、
癌細胞を含む患者試料において、前記患者試料の少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域の総数にわたっての平均(例えば、算術平均)を決定する段階;および
試料において総数にわたっての前記平均(例えば、算術平均)が参照数よりも大きい患者を、パクリタキセルまたはドセタキセルを含む治療レジメンに反応しない見込みが高いと診断する段階、
を含む方法。
態様97.癌を治療する方法であって、
(a)癌細胞またはそれから得られたゲノムDNAを含む患者試料において、癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域の各種の総数にわたっての平均(例えば、算術平均)を決定する段階;および
(b)試料においてインジケーターCA領域の前記総数が参照数よりも大きい患者に対して、DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬およびPARP阻害薬からなる群より選択される1つまたは複数の薬物を含む癌治療レジメンを施与する段階、
を含む方法。
態様98.DNA傷害剤がシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン(oxalaplatin)もしくはピコプラチンであり、アントラサイクリンがエピルビシン(epirubincin)もしくはドキソルビシンであり、トポイソメラーゼI阻害薬がカンプトテシン(campothecin)、トポテカンもしくはイリノテカンであり、またはPARP阻害薬がイニパリブ、オラパリブもしくはベリパリブ(velapirib)である、態様95または97記載の方法。
態様99.患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域の各種にわたっての平均(例えば、算術平均)が参照数よりも大きい患者において、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、食道癌、肺癌、頭頸部癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌および膵癌からなる群より選択される癌である疾患の治療に用いるための、DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬およびPARP阻害薬からなる群より選択される治療薬を含む組成物。
態様100.患者における癌を治療する方法であって、
前記患者由来の試料において、癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体におけるインジケーターCA領域の総数の平均(例えば、算術平均)を決定し、その癌細胞がHRDシグネチャーを有することが指し示される段階;
インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含む前記インジケーターCA領域の各種の数にわたっての平均(例えば、算術平均)から導き出される試験値を提供する段階;
前記試験値を、参照集団におけるインジケーターCA領域の各種にわたっての前記平均(例えば、算術平均)の数から導き出される1つまたは複数の参照値(例えば、平均値、中央値、三分位値、四分位値、五分位値など)と比較する段階;および
試験値が、少なくとも1つの前記参照値よりも大きい(例えば、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、または10倍大きい;少なくとも1標準偏差、2標準偏差、3標準偏差、4標準偏差、5標準偏差、6標準偏差、7標準偏差、8標準偏差、9標準偏差、または10標準偏差大きい)ことを明らかにする前記比較する段階に少なくとも部分的に基づいて、前記患者に対して抗癌薬を投与する段階、または化学療法および/もしくは合成致死性薬剤を含む治療レジメンを推奨する、もしくは処方する、もしくは開始する段階;または
試験値が、少なくとも1つの前記参照値より大きくない(例えば、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍または10倍以下;1標準偏差、2標準偏差、3標準偏差、4標準偏差、5標準偏差、6標準偏差、7標準偏差、8標準偏差、9標準偏差、または10標準偏差以下)ことを明らかにする前記比較する段階に少なくとも部分的に基づいて、化学療法および/もしくは合成致死性薬剤を含まない治療レジメンを推奨する、もしくは処方する、もしくは開始する段階、
を含む方法。
態様101.インジケーターCA領域の各種にわたっての平均(例えば、算術平均)が、少なくとも2対、5対、10対または21対のヒト染色体において決定される、態様100記載の方法。
態様102.化学療法がDNA傷害剤、アントラサイクリンおよびトポイソメラーゼI阻害薬からなる群より選択され、かつ/または合成致死性薬剤がPARP阻害薬である、態様100記載の方法。
態様103.DNA傷害剤がシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン(oxalaplatin)もしくはピコプラチンであり、アントラサイクリンがエピルビシン(epirubincin)もしくはドキソルビシンであり、トポイソメラーゼI阻害薬がカンプトテシン(campothecin)、トポテカンもしくはイリノテカンであり、かつ/またはPARP阻害薬がイニパリブ、オラパリブもしくはベリパリブ(velapirib)である、態様100記載の方法。
BRCA1/2および卵巣癌における他のHDR経路遺伝子の欠損と高度に相関する、全ゲノム腫瘍LOHプロファイルに基づくLOHシグネチャーが開発されており(Abkevich, et al., Patterns of Genomic Loss of Heterozygosity Predict Homologous Recombination Repair Defects, BR. J. CANCER (2012))、それは乳癌におけるDNA傷害剤(例えば、白金系ネオアジュバント)療法に対する反応を予測する(Telli et al., Homologous Recombination Deficiency (HRD) score predicts response following neoadjuvant platinum-based therapy in triple-negative and BRCA1/2 mutation-associated breast cancer (BC), CANCER RES. (2012))。TAIに基づく第2のスコアも、BRCA1/2欠損との強い相関を示し、トリプルネガティブ乳癌における白金系薬剤治療に対する反応を予測する(Birkbak et al., Telomeric allelic imbalance indicates defective DNA repair and sensitivity to DNA-damaging agents, CANCER DISCOV. (2012))。本研究では、ER/PR/HER2状態によって定義される乳癌サブタイプにわたっての、BRCA1/2欠損の頻度、およびLOH領域スコアまたはTAI領域スコアの増大について検討した。
* 各個体はBRCA1において1つの生殖細胞系突然変異および1つの体細胞突然変異を有した。
実施例1に記載した通りに、SNPアレル頻度の比を求めて、LOH領域スコア、TAI領域スコアおよびLST領域スコアの算出に用いた。LSTスコアは、3メガベースよりも短い領域をふるい落とした後の、安定的なコピー数を有する10メガベースよりも長い領域間の不連続点の数と定義した。本発明者らは、インタクト試料および欠損試料のいずれにおいてもLSTスコアが倍数性とともに増加することを観察した。このため、この実施例2では、倍数性特異的カットオフを用いる代わりに、本発明者らはそれを倍数性によって調整することによってLST領域スコアを改変した:LSTm=LST-kP、式中、Pは倍数性であり、kは定数である。欠損をアウトカムとし、LSTおよびPを予測因子として用いる多変量ロジスティック回帰分析によれば、k=15.5である。
以下の研究は、本明細書に記載される通りのHRDスコアが、BRCA1/2欠損、およびトリプルネガティブ乳癌(TNBC)におけるHR欠損を標的とする薬剤の有効性をいかに予測しうるかを示している。乳癌サブタイプにわたってのBRCA1/2欠損の割合を調べるために、乳房腫瘍試料をBRCA1/2突然変異およびプロモーターメチル化に関してアッセイした。実施例2に記載した3種のHRDスコアを試料に関して決定し、続いてBRCA1/2欠損との関連についてLOH/TAI/LSTスコアの算術平均を用いて検討した。シスプラチンによって治療したネオアジュバントTNBCコホートの分析を、3種のHRDスコアすべてと反応との関係についてさらに行った。
これまでの実施例では相同組換え欠損(HRD)を測定するDNAベースのスコアが記載してきたが、それにより、各スコアがBRCA1/2欠損と有意に関連することが実証され、3種類のHRDスコアの算術平均として定義されるHRD-複合スコアについても同様である。この実施例では、(1)3種のスコアのそれぞれとHRD-複合スコアとの関連、(2)臨床的変数とHRD-複合スコアとの関連、ならびに(3)臨床的変数およびHRD-複合スコアとBRCA1/2欠損との関連を検討することによって、これまでの実施例の結果を拡張する。
HRD-モデル=0.11×(HRD-LOH)+0.25×(HRD-TAI)+0.12×(HRD-LST)
によって与えられる。
本発明をその詳細な記載とともに説明してきたが、前記の記載は本発明の例示を意図しており、制限を意図したものではなく、それは添付の特許請求の範囲によって定められることが理解される必要がある。他の局面、利点および変更は、以下の特許請求の範囲内にある。
Claims (36)
- DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬、またはPARP阻害薬を含む癌治療レジメンに対する患者反応を予測するインビトロ方法であって、
(1)癌細胞を含む試料において、癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体における、インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域の数を決定する段階;および
(2)その試料におけるインジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域の数が参照数よりも多い患者を、該癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断する段階
を含む、方法。 - 少なくとも1対のヒト染色体がゲノム全体を代表する、請求項1記載の方法。
- インジケーターCA領域が少なくとも2対、3対、4対、5対、6対、7対、8対、9対、10対、11対、12対、13対、14対、15対、16対、17対、18対、19対、20対または21対のヒト染色体において決定される、請求項1または請求項2記載の方法。
- 癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、請求項1~3のいずれか一項記載の方法。
- インジケーターLOH領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、インジケーターTAI領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、かつインジケーターLST領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40 45、50であるかまたはそれを上回る、請求項1~4のいずれか一項記載の方法。
- インジケーターLOH領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るが完全な染色体または完全な染色体腕のどちらよりも短いLOH領域と定義され、インジケーターTAI領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るがセントロメアを越えては広がらないTAI領域と定義され、かつインジケーターLST領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るLST領域と定義される、請求項1~5のいずれか一項記載の方法。
- DNA傷害剤がシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン(oxalaplatin)もしくはピコプラチンであり、アントラサイクリンがエピルビシン(epirubincin)もしくはドキソルビシンであり、トポイソメラーゼI阻害薬がカンプトテシン(campothecin)、トポテカンもしくはイリノテカンであり、またはPARP阻害薬がイニパリブ、オラパリブもしくはベリパリブ(velapirib)である、請求項1~6のいずれか一項記載の方法。
- 癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断された患者に癌治療レジメンを施与する段階をさらに含む、請求項1~7のいずれか一項記載の方法。
- 白金系抗癌剤(platinum agent)を含む癌治療レジメンに対する患者反応を予測するインビトロ方法であって、
(1)癌細胞を含む試料において、癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体における、インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域の数を決定する段階;
(2)癌細胞を含む試料がBRCA1またはBRCA2が欠損しているか否かを判定する段階;および
(3)その試料において、(a)インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、もしくはインジケーターLST領域の数が参照数より大きいか、または(b)BRCA1もしくはBRCA2が欠損しているか、または(a)と(b)の両方のいずれかである患者を、該癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断する段階
を含む、方法。 - 少なくとも1対のヒト染色体がゲノム全体を代表する、請求項9記載の方法。
- インジケーターCA領域が少なくとも2対、3対、4対、5対、6対、7対、8対、9対、10対、11対、12対、13対、14対、15対、16対、17対、18対、19対、20対または21対のヒト染色体において決定される、請求項9または請求項10記載の方法。
- 癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、請求項9~11のいずれか一項記載の方法。
- インジケーターLOH領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、インジケーターTAI領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、かつインジケーターLST領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回る、請求項9~12のいずれか一項記載の方法。
- インジケーターLOH領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るが完全な染色体または完全な染色体腕のどちらよりも短いLOH領域と定義され、インジケーターTAI領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るがセントロメアを越えては広がらないTAI領域と定義され、かつインジケーターLST領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るLST領域と定義される、請求項9~13のいずれか一項記載の方法。
- DNA傷害剤がシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン(oxalaplatin)もしくはピコプラチンであり、アントラサイクリンがエピルビシン(epirubincin)もしくはドキソルビシンであり、トポイソメラーゼI阻害薬がカンプトテシン(campothecin)、トポテカンもしくはイリノテカンであり、またはPARP阻害薬がイニパリブ、オラパリブもしくはベリパリブ(velapirib)である、請求項9~14のいずれか一項記載の方法。
- 試料においてBRCA1またはBRCA2のいずれかに有害な突然変異、ヘテロ接合性消失または高度メチル化が検出される場合に、該試料がBRCA1またはBRCA2が欠損している、請求項9~15のいずれか一項記載の方法。
- メチル化が、分析したBRCA1またはBRCA2のプロモーターCpGの少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、もしくは50%に、またはそれを上回って検出される場合に、高度メチル化が検出される、請求項16記載の方法。
- DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬、またはPARP阻害薬を含む癌治療レジメンに対する患者反応を予測するインビトロ方法であって、
(1)癌細胞を含む試料において、癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体における、インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域、またはインジケーターLST領域から選択される少なくとも2種類を含むインジケーターCA領域の数を決定する段階;
(2)該インジケーターCA領域の数から導き出される試験値を提供する段階;
(3)該試験値を、参照集団における該インジケーターCA領域の数から導き出される1つまたは複数の参照値と比較する段階;および
(4)その試料において該試験値が該1つまたは複数の参照数より大きい患者を、該癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断する段階
を含む、方法。 - 少なくとも1対のヒト染色体がゲノム全体を代表する、請求項18記載の方法。
- インジケーターCA領域が少なくとも2対、3対、4対、5対、6対、7対、8対、9対、10対、11対、12対、13対、14対、15対、16対、17対、18対、19対、20対または21対のヒト染色体において決定される、請求項18または請求項19記載の方法。
- 癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、請求項18~20のいずれか一項記載の方法。
- インジケーターLOH領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、インジケーターTAI領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、かつインジケーターLST領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回る、請求項18~21のいずれか一項記載の方法。
- インジケーターLOH領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るが完全な染色体または完全な染色体腕のどちらよりも短いLOH領域と定義され、インジケーターTAI領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るがセントロメアを越えては広がらないTAI領域と定義され、かつインジケーターLST領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るLST領域と定義される、請求項18~22のいずれか一項記載の方法。
- DNA傷害剤がシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン(oxalaplatin)もしくはピコプラチンであり、アントラサイクリンがエピルビシン(epirubincin)もしくはドキソルビシンであり、トポイソメラーゼI阻害薬がカンプトテシン(campothecin)、トポテカンもしくはイリノテカンであり、またはPARP阻害薬がイニパリブ、オラパリブもしくはベリパリブ(velapirib)である、請求項18~23のいずれか一項記載の方法。
- その試料において前記試験値が前記1つまたは複数の参照数より大きくない患者を、前記癌治療レジメンに反応する見込みが高くないと診断する段階、および(5)(a)該癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断された患者に、DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬、またはPARP阻害薬を含む治療レジメンを推奨する、処方する、開始する、もしくは継続する段階;または(5)(b)該癌治療レジメンに反応する見込みが高くないと診断された患者に、DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬、またはPARP阻害薬を含まない治療レジメンを推奨する、処方する、開始する、もしくは継続する段階のいずれか、をさらに含む、請求項18~24のいずれか一項記載の方法。
- その試料において試験値が、1つまたは複数の参照数の少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍もしくは10倍大きいか、少なくとも1標準偏差、2標準偏差、3標準偏差、4標準偏差、5標準偏差、6標準偏差、7標準偏差、8標準偏差、9標準偏差もしくは10標準偏差大きいか、または少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%大きい患者を、前記癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断する段階を含む、請求項18~26のいずれか一項記載の方法。
- 癌患者を治療する方法であって、
(1)癌細胞を含む試料において、該癌患者の癌細胞の少なくとも1対のヒト染色体における、インジケーターLOH領域、インジケーターTAI領域およびインジケーターLST領域を含むインジケーターCA領域の数を決定する段階;
(2)該インジケーターCA領域の数から導き出される試験値を提供する段階;
(3)該試験値を、参照集団における該インジケーターCA領域の数から導き出される1つまたは複数の参照値と比較する段階;および
(4)(a)その試料において試験値が少なくとも1つの該参照値より大きい患者に、DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬もしくはPARP阻害薬を含む治療レジメンを推奨する、処方する、開始する、もしくは継続する段階;または
(4)(b)その試料において試験値が少なくとも1つの該参照値より大きくない患者に、DNA傷害剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害薬もしくはPARP阻害薬を含む治療レジメンを推奨する、処方する、開始する、もしくは継続する段階、のいずれか
を含む、方法。 - 少なくとも1対のヒト染色体がゲノム全体を代表する、請求項28記載の方法。
- インジケーターCA領域が少なくとも2対、3対、4対、5対、6対、7対、8対、9対、10対、11対、12対、13対、14対、15対、16対、17対、18対、19対、20対または21対のヒト染色体において決定される、請求項28または請求項29記載の方法。
- 癌細胞が卵巣癌細胞、乳癌細胞、または食道癌細胞である、請求項28~30のいずれか一項記載の方法。
- インジケーターLOH領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、インジケーターTAI領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回り、かつインジケーターLST領域の参照数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50であるかまたはそれを上回る、請求項28~31のいずれか一項記載の方法。
- インジケーターLOH領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るが完全な染色体または完全な染色体腕のどちらよりも短いLOH領域と定義され、インジケーターTAI領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るがセントロメアを越えては広がらないTAI領域と定義され、かつインジケーターLST領域が、長さが少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50メガベースであるかまたはそれを上回るLST領域と定義される、請求項28~32のいずれか一項記載の方法。
- DNA傷害剤がシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン(oxalaplatin)もしくはピコプラチンであり、アントラサイクリンがエピルビシン(epirubincin)もしくはドキソルビシンであり、トポイソメラーゼI阻害薬がカンプトテシン(campothecin)、トポテカンもしくはイリノテカンであり、またはPARP阻害薬がイニパリブ、オラパリブもしくはベリパリブ(velapirib)である、請求項28~33のいずれか一項記載の方法。
- その試料において試験値が、1つまたは複数の参照数の少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍もしくは10倍大きいか、少なくとも1標準偏差、2標準偏差、3標準偏差、4標準偏差、5標準偏差、6標準偏差、7標準偏差、8標準偏差、9標準偏差もしくは10標準偏差大きいか、または少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%大きい患者を、前記癌治療レジメンに反応する見込みが高いと診断する段階を含む、請求項28~35のいずれか一項記載の方法。
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