JP2023009246A - 認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム - Google Patents
認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023009246A JP2023009246A JP2022183758A JP2022183758A JP2023009246A JP 2023009246 A JP2023009246 A JP 2023009246A JP 2022183758 A JP2022183758 A JP 2022183758A JP 2022183758 A JP2022183758 A JP 2022183758A JP 2023009246 A JP2023009246 A JP 2023009246A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ultrasound
- ultrasonic
- probe
- unfocused
- energy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims abstract description 127
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims abstract description 124
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 50
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 18
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 38
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 17
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 16
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 14
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 13
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 11
- 102000008052 Nitric Oxide Synthase Type III Human genes 0.000 description 11
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 11
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 10
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 10
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 9
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 9
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 8
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 7
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 7
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 6
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 6
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 6
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 6
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 6
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 6
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 5
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 4
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 4
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 4
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 4
- 206010072731 White matter lesion Diseases 0.000 description 4
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 4
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 4
- 210000003582 temporal bone Anatomy 0.000 description 4
- 238000011818 5xFAD mouse Methods 0.000 description 3
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 3
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 3
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 208000006170 carotid stenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007082 Aβ accumulation Effects 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 108010061299 CXCR4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000012000 CXCR4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007687 Carotid artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229910000881 Cu alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000005803 Oligodendrocyte Transcription Factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010019644 Oligodendrocyte Transcription Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 210000002532 foramen magnum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000007388 microgliosis Effects 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008555 neuronal activation Effects 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N7/00—Ultrasound therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N7/00—Ultrasound therapy
- A61N2007/0004—Applications of ultrasound therapy
- A61N2007/0021—Neural system treatment
- A61N2007/0026—Stimulation of nerve tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N7/00—Ultrasound therapy
- A61N2007/0078—Ultrasound therapy with multiple treatment transducers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
Abstract
【課題】従来の薬物治療等とは異なる新たな認知症の治療方法を提供すること。【解決手段】認知症を治療するための装置であって、複数の超音波プローベと、超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置とを備える装置【選択図】なし
Description
本発明は、認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラムに関する。
現在、日本の認知症患者数は約２６０万人にものぼると言われており、今後、高齢者人口の急増とともに認知症患者数も増加し、２０２０年には３００万人を超えるとされている。また、世界では認知症患者数は３５００万人と推定されており、試算では２０３０年には６５００万人、２０５０年には１億１５００万人にのぼると推測されている。また、認知症の病型としては、認知症全体のうち、脳血管性認知症、アルツハイマー型認知症がその大半を占め、これらの両方の症状を呈する患者も多くいる。
脳血管性認知症に対する対応としては、高血圧や脂質代謝異常症、糖尿病に対する薬物治療、その他、運動不足や喫煙、過食、ストレスの軽減などがされているが、脳血管性認知症そのものを治療する医薬品は未だ開発されていない。また、アルツハイマー型認知症に対しては、アセチルコリン経路の活性化、及びグルタミン酸の抑制を作用機序とする薬剤等が市販されているが、その治療効果は必ずしも十分なものではなかった。従って、認知症治療のための有効な手段の開発が所望されている。
尚、本発明者らは、以前に、ＬＩＰＵＳ（Ｌｏｗ－Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｐｕｌｓｅｄ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ）によるブタの虚血心における血管新生、左心機能の改善を確認している（非特許文献１）。ＬＩＰＵＳは近年、整形外科・消化器・神経内科・歯科領域等で広く注目されており、骨折治療に関しては既に臨床化されている。しかし、非集束超音波エネルギーの照射による認知症の治療効果を具体的に検証した報告はない。
Ｈａｎａｗａ Ｋ． Ｓｈｉｍｏｋａｗａ Ｈ， ｅｔ ａｌ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４；９：ｅ１０４８６３
本発明は、従来の薬物治療等とは異なる新たな認知症の治療方法を提供することを課題とする。
前述した状況の下、本発明者らは、超音波プローベから集束するように照射される集束超音波エネルギーではなく、超音波プローベから広がるように照射される非集束超音波エネルギーを脳の広い範囲に伝達させ、血管新生等を生じさせることにより認知症を治療し得ることを見出した。本発明はかかる新たな知見に基づくものである。
従って、本発明は、以下の項にかかる超音波発生装置及び認知症を治療するための装置の作動方法及びプログラムを提供する：
項１．認知症を治療するための装置であって、
複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備える装置。
項１．認知症を治療するための装置であって、
複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備える装置。
項２．非集束超音波エネルギーが放射方向に向かって次第に拡径する逆テーパ状に拡散する、項１に記載の装置。
項３．前記拡径する逆テーパ状の非集束超音波エネルギーの傾斜面の広がる角度が５０°～１００°である、項２に記載の装置。
項４．超音波発生装置が、複数の超音波プローベの間で非集束超音波エネルギーを順次照射するように超音波振動子を制御する、項１～３のいずれか１項に記載の装置。
項５．複数の超音波プローベによる非集束超音波エネルギー照射が、０．１５／ｆ（ｆは送信するパルスの周波数（ＭＨｚ）を示す）ｍｓ以上の間隔を開けて行われる、項４に記載の装置。
項６．当該複数の超音波プローベがさらに、互いに他の超音波プローベから照射され脳を透過した超音波を受信するための超音波の受信素子を備える、項１～５のいずれか１項に記載の装置。
項７．透過した超音波の受信強度に応じて、超音波での治療効果を評価する手段をさらに備える、項６に記載の装置。
項８．透過した超音波の受信強度に応じて、出力する超音波の出力を調整する出力調整手段をさらに備える、項６又は７に記載の装置。
項９．複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置の作動方法であって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる工程を含む、方法。
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置の作動方法であって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる工程を含む、方法。
項１０．複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置に内蔵されたプログラムであって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる機能を実行させる、プログラム。
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置に内蔵されたプログラムであって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる機能を実行させる、プログラム。
項１１．複数の超音波プローベと、超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置を用いて、超音波プローベに配置された超音波振動子から発生する非集束超音波エネルギーを患者の脳に伝達させる工程を含む、認知症の治療方法。
本発明によれば、非集束超音波エネルギーを照射することにより、脳の広い範囲に超音波エネルギーを伝達することができ、血管新生、ニューロン増加等をもたらすことにより、認知症を治療し得る。従って、本発明によれば、従来の薬物治療等とは異なる新たな認知症の治療方法を提供することができる。
認知症を治療するための装置
以下、図面を参照して本願発明を説明する。本発明は、認知症を治療するための装置であって、
複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、
超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備える装置を提供する。
以下、図面を参照して本願発明を説明する。本発明は、認知症を治療するための装置であって、
複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、
超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備える装置を提供する。
尚、本明細書において、「認知症を治療するための装置」を単に認知症治療装置と記載することもある。本発明において、「認知症」には脳血管性認知症、アルツハイマー型認知症、これらの両方を共に示す症状等が含まれる。また、本発明において、用語「認知症」には、軽度認知障害等の症状も包含される。
図１に、本発明の装置の典型的な実施形態の概略図を示す。図１に記載のように、本発明の認知症治療装置は、複数の超音波プローベ１及び超音波プローベ１に接続された超音波発生装置２を備えている。図２に、超音波プローベの概略図を示す。超音波プローベには脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子３が配置されている。本発明においては、典型的には、１つの超音波プローベ１に対し、図２に示すように、単一の超音波振動子３が配置される。超音波振動子３には、配線等（図示せず）により、超音波発生装置２から電気が送電されて電圧がかけられ、これにより、超音波振動子３は振動する。超音波振動子３の振動の周波数、時間、タイミング等は、超音波発生装置２により制御される。また、超音波発生装置２からの制御信号を切り替えることにより、同じ超音波振動子３を超音波受信素子として作用させることができる。
本発明においては、超音波の方向を非集束方向となるよう１つの超音波振動子の超音波照射面を凸曲面形状とするか、複数の超音波振動子を凸曲面形状に配置することにより、非集束超音波エネルギーを脳に対し効率的に伝達することができ、その結果、海馬における血管新生による神経細胞の活性化及び脳梁におけるオリゴデンドロサイト前駆細胞の活性亢進とそれに伴う白質病変の低減により、認知症を治療することができる。
本発明において、非集束超音波エネルギーとは、１点もしくは一本の線に集束せずに、拡散する超音波エネルギーを意味する。本発明においては、非集束超音波エネルギーが放射方向に向かって次第に拡径する逆テーパ状に拡散することが好ましい。前記拡径する逆テーパ状の非集束超音波エネルギーの傾斜面の広がる角度が５０°～１００°であることが好ましく、６０°～９０°であることがより好ましい。典型的には、超音波エネルギーは、図３に示すように略円錐状（底面部分は曲面となり得る）に拡散される。放射方向に向かって次第に拡径する逆テーパ状に拡散する実施形態における超音波プローベ１の側面図を図４に示す。本発明においては、拡径する逆テーパ状の非集束超音波エネルギーの傾斜面の広がる角度とは、図４におけるθを意味する。典型的な実施形態においては、２つの超音波プローベ１を側頭部に配置することが好ましい（図５）。従って、上記のように、非集束超音波エネルギーを逆テーパ状に拡散させることにより、脳の大部分、例えば、少なくとも海馬及び脳梁を含む部分、典型的には脳の全体に対し超音波エネルギーを伝達することできるため、好ましい（図５）。
本発明において照射超音波の振幅（音圧）は、緩やかな超音波刺激により血管新生、ニューロン増加等を促す観点から、例えば、３．０ＭＰａ以下、より好ましくは０．７ＭＰａ以下の低強度であることが好ましい。一方、本発明において照射超音波の強度の下限は特に限定されないが、治療の有効性の観点から、例えば、０．１ＭＰａ以上、好ましくは０．２ＭＰａ以上が好ましい。本発明においては、超音波の強度照射超音波の周波数（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）は特に限定されないが、例えば、０．５～１．５ＭＨｚ、好ましくは０．５～１．０ＭＨｚの範囲で適宜設定できる。
本発明において、超音波振動子の素材としては、上記非集束超音波エネルギーを発生できるものであれば特に限定されないが、例えば、樹脂（ノリル樹脂、ポリアセタール、アイオノマー樹脂、ウレタン樹脂等）、金属（銅合金等）等が挙げられる。また、超音波プローベのうち、超音波を発生させる部分の大きさは、特に限定されないが、例えば、超音波を発生させる部分の形状が略円形の場合、その直径は、１．０～５．０ｃｍが好ましく、２．０～４．０ｃｍとすることがより好ましい。また、当該プローベにおける超音波を発生させる部分の形状は特に限定されず、略円形、略楕円形、多角形（三角形、四角形（正方形、長方形、平行四辺形、台形等）、五角形、六角形、七角形、八角形等）等、適宜設計することができる。またその寸法についても、超音波が脳のより広い分野に伝達するよう、例えば、略円形について上述したものに相当するような寸法で、適宜設定できる。
また、本発明においては、超音波プローベを複数用い、頭部の異なる箇所から非集束超音波エネルギーを照射することにより、脳のより広い範囲に超音波を伝達できる。本発明においては、安全性の観点、より具体的には、複数の箇所から照射される超音波エネルギーが脳内に重複して伝達され、その結果、過剰な超音波エネルギーが脳内に伝達されることを抑制する観点から、超音波発生装置が、複数の超音波プローベの間で非集束超音波エネルギーを順次照射するように超音波振動子を制御することが好ましい。本発明において、複数の超音波プローベの間で非集束超音波エネルギーを順次照射するとは、まず複数の超音波プローベのうち、ある超音波プローベで超音波を発生させ、その間、その他の超音波プローベで超音波を発生させず、次に別の超音波プローベで超音波を発生させ、その間、その他の超音波プローベで超音波を発生させず・・・というように、複数の超音波プローベのうち、同じ時間帯で超音波を発生させている超音波プローベが１つのみであること、言い換えると２つ以上から同時に超音波を発生させないことを意味する。
本発明において、超音波プローベから発生した超音波は、頭蓋骨を透過し、脳に伝達して、当該超音波プローベを配置したのとは反対側の頭蓋骨で反射して当該超音波プローベの方向に再度伝達する。そして、当該反射した超音波は、当該超音波プローベを配置した側の頭蓋骨で再度反射して伝達をする。この間、超音波は、脳内を伝播する際及び頭蓋骨で反射する際に減衰する。このように、超音波プローベから発生した超音波は、頭蓋骨で反射するたびに減衰しながら、脳内を複数回往復する。
従って、本発明において複数の超音波プローベの間で非集束超音波エネルギーを順次照射をする場合、ある超音波プローベから発生した非集束超音波エネルギーの照射波又は反射波が減衰して、次の超音波プローベから発生した非集束超音波エネルギーと重複しても過剰な超音波刺激とならないように、複数の超音波プローベからの超音波の発生間隔を空けることが好ましい。上記の観点から、本発明においては、複数の超音波プローベによる非集束超音波エネルギー照射が、０．１５／ｆ（ｆは送信するパルスの周波数（ＭＨｚ）を示す）ｍｓ以上、より好ましくは０．３０／ｆｍｓ以上の間隔を開けて行われることが好ましい。また、短い時間でより高い治療効果を得る観点から、複数の超音波プローベによる非集束超音波エネルギー照射が、０．６０／ｆ（ｆ（ＭＨｚ）は上記の通り）ｍｓ以下、より好ましくは０．３０／ｆｍｓ以下の間隔を開けて行われることが好ましい。本発明において、Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ（周波数）とは、送信超音波の周波数を意味する。
ここで、非集束超音波エネルギー照射の間隔とは、そうでないことを明記しない限り、ある超音波プローベから超音波照射を開始し、当該超音波プローベからの超音波照射を停止し、次の超音波プローベから超音波照射を開始し、当該次の超音波プローベからの超音波照射を停止し・・・という照射をする際、上記趣旨から、ある超音波プローベからの超音波照射の停止から、次の超音波プローベでの超音波照射の開始までの時間を意味する。
本発明において、照射超音波は非連続波であり、そのサイクル数は特に限定されないが、例えば、１～６４ｃｙｃｌｅ、好ましくは２４～４０ｃｙｃｌｅの範囲で適宜設定できる。ここで、超音波のサイクル数とは、超音波照射の開始から超音波照射停止までの幅（本明細書においてパルス幅とも示す）内でのサイクル数を示す。例えば、図６に示す波形の超音波の場合、サイクル数は、３２ｃｙｃｌｅとなる。超音波による治療時間は特に限定されないが、例えば、患者の症状、超音波の強度等に応じて、治療一回当たり１～６０分、好ましくは１５～２５分の範囲で適宜設定できる。また、上記治療の１日当たりの回数についても、特に限定されないが、例えば、１回～４回、好ましくは２回～３回の範囲で適宜設定できる。また、上記治療を行う頻度も特に限定されず、例えば、１週間に１回～７回、好ましくは２回～３回の範囲で適宜設定できる。治療間隔についても特に限定されず、例えば、上記頻度での治療を５～１０日間（より好ましくは６～８日間）行うことを１セットの治療とした場合、有害事象の発生などない限り、継続的に１～４ヶ月に１回（例えば、１～３．５カ月に１回）の間隔で行うことが好ましい。
超音波の強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）は、ＩＳＰＰＡ、ＩＳＰＴＡ等により調整することができる。ここで、ＩＳＰＰＡとは、パルス幅内の平均強度を示す。ＩＳＰＴＡとは、繰返し周期内の平均強度を示す。図７に、超音波のＩＳＰＰＡ及びＩＳＰＴＡを図示する。
また、照射超音波のＩＳＰＴＡは特に限定されないが、緩やかな超音波刺激により血管新生、ニューロン増加等を促す観点から、例えば、７２０ｍＷ／ｃｍ２以下、好ましくは１００～１５０ｍＷ／ｃｍ２の範囲で適宜設定できる。複数の超音波プローベを用いる場合、ＩＳＰＴＡは、各超音波プローベの照射超音波のＩＳＰＴＡの和で表現される。また、本発明において、照射超音波のＤｕｔｙ比（ＤｕｔｙＣｙｃｌｅ）は特に限定されないが、例えば、０．１～５０％、好ましくは０．１～２０％の範囲で適宜設定できる。
ここで、Ｄｕｔｙ比とは、一定時間超音波を照射し、一定時間超音波照射を休止する、という１サイクルの時間の中で、超音波の照射時間の割合を示す。いいかえると、１サイクル中の［超音波の照射時間＋照射休止時間］に対する超音波の照射時間の割合を示す。複数の超音波プローベを用いる場合、Ｄｕｔｙ比は、各超音波プローベの照射超音波のＤｕｔｙ比の和で表現される。
また、後述するように、超音波プローベから発生した超音波は、頭蓋骨を透過する際に、大幅に減衰する。また、減衰の程度は、超音波が透過する頭蓋骨の厚さにより変化する。従って、認知症の診断時に撮影された頭部ＣＴ画像等に基づき頭蓋骨の厚さを超音波発生装置に入力することで、頭蓋骨の厚さの数値をもとに適切な出力の推定値を装置が算出し、治療用超音波として発信することが好ましい。当該実施形態においては、超音波発生装置は、頭蓋骨の厚さの数値の入力手段、入力された値から適切な出力の推定値を算出する算出手段を備えることとなる。
また、本発明においては、当該複数の超音波プローベがさらに、互いに他の超音波プローベから照射され脳を透過した超音波を受信するための超音波の受信素子を備えることが好ましい。かかる受信素子を備える実施形態においては、超音波プローベから発信され、脳を透過した超音波の強度が予め想定した範囲にあるか否かをモニターすることができるため好ましい。尚、自身の送信超音波を受信し、これを用いることもできる。前述したように、超音波振動子は、超音波発生装置からの制御信号を切り替えることにより、受信素子として使用することもできる。従って、本発明において「複数の超音波プローベがさらに、互いに他の超音波プローベから照射され脳を透過した超音波を受信するための超音波の受信素子を備える」装置には、超音波プローベがそれぞれ超音波振動子を備え、当該超音波振動子を受信素子としても使用するような装置も包含される。かかる実施形態においては、例えば、複数の超音波プローベのうち一部（例えば、１個の超音波プローベ）に備えられた超音波振動子を受信素子として用い、その他の超音波プローベに備えられた超音波振動子を発信素子として用いること等ができる。また、一定時間経過後、複数の超音波振動子の少なくとも一部の発信素子／受信素子を切り替えて使用してもよい。
また、透過した超音波の受信強度に応じて、超音波での治療効果を評価する手段をさらに備えることが好ましい。例えば、当該手段により、受信した超音波の強度の積算値を算出し、当該積算値を指標とした治療効果の評価、積算値が所定の値に達した場合に一定の効果のある治療が終了したとの評価等をすることができる。
また、透過した超音波の受信強度に応じて、出力する超音波の出力を調整する出力調整手段をさらに備えることが好ましい。より具体的には、出力調整手段としては、受信素子が受信した超音波の音圧が所定の値以上の場合、出力を低下させるフィードバック手段（プロセッサ）等が挙げられる。
受信素子が受信した超音波エネルギーの強度が所定の値以上の場合、出力を低下させる基準値としては、特に限定されないが、安全基準等を考慮し、例えば、音圧０．１ＭＰａ以下、好ましくは０．０５ＭＰａ以下で適宜設定できる。本発明の好ましい実施形態において、上記範囲の中から設定した上限値を超える強度の超音波を受信素子が受信した場合に、出力を低下させるように予め設定することができる。また、本発明の装置は、後述する本発明の装置の作動方法又は治療方法を行うための手順を書き記した書面などを備えていてもよい。
認知症を治療するための装置の作動方法、認知症の治療方法
本発明は、さらに、複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、
超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置の作動方法であって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる工程を含む、方法を提供する。
本発明は、さらに、複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、
超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置の作動方法であって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる工程を含む、方法を提供する。
典型的な実施形態においては、図１に示されるように、超音波プローベ１が頭部に当てられた状態で、本発明方法は行われる。超音波プローベ１が当てられる場所は特に限定されないが、頭蓋骨が比較的薄く超音波を脳に伝達しやすいため、側頭部（こめかみ）に当てることが好ましい。超音波が効率よく脳に伝達されるように、超音波プローベ１の超音波発生部分及び／又は超音波プローベを当てる頭部の部分に適宜ジェルを塗っておいてもよい。また、図１に示すように、超音波プローベ１は、ヘアバンド４により固定されていてもよい。また、図８に示すように、被験者の姿勢は、座位であっても、臥位であってもよい。また、本発明の方法の対象となる被験者は、マウス、ラット、ヒト、サル、イヌ、ブタ等の哺乳動物等が挙げられ、好ましくはヒトである。
また、本発明は、複数の超音波プローベと、超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置を用いて、超音波プローベに配置された超音波振動子から発生する非集束超音波エネルギーを患者の脳に伝達させる工程を含む、認知症の治療方法も提供する。
本発明のこれらの方法に用いる装置、超音波の照射条件等は、「認知症を治療するための装置」で前述したのと同様のものを採用することができる。
プログラム
本発明は、複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置に内蔵されたプログラムであって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる機能を実行させる、プログラムを提供する。
本発明は、複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置に内蔵されたプログラムであって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる機能を実行させる、プログラムを提供する。
本発明のプログラムは、前述した認知症を治療するための装置（当該装置に内蔵されたコンピュータ）に非集束超音波エネルギーを発生させるために用いることができる。また、本発明の装置において、複数の超音波プローベがさらに、互いに他の超音波プローベから照射され脳を透過した超音波を受信するための超音波の受信素子を備える実施形態においては、本発明のプログラムは、当該装置に、透過した超音波の受信強度に応じて、超音波での治療効果を評価する機能を実行させてもよい。例えば、受信した超音波の強度の積算値を算出し、当該積算値を指標とし、これを予め設定された値と対比して、治療効果の高低を評価させてもよい。また、受信した超音波の強度の積算値を算出し、積算値が、予め設定された所定の値に達した場合に一定の効果のある治療が終了したとの評価をさせてもよい。また、当該実施形態においては、装置はかかる評価の表示部を備えていてもよい。この場合、本発明のプログラムは、上記により得られた評価を表示部に表示する機能を装置（コンピュータ）に実行させてもよい。さらに、当該実施形態において、本発明のプログラムは、透過した超音波の受信強度に応じて、出力する超音波の出力を調整する出力調整機能を当該装置（コンピュータ）に実行させてもよい。より具体的には、例えば、受信素子が受信した超音波の音圧が所定の値以上の場合、出力を低下させるフィードバック手段（プロセッサ）に出力調整を実行させること等が挙げられる。
以上、特定の実施形態を示す図面に基づき、本発明を説明したが、本発明は、これらの実施形態に特定されないことは明らかである。例えば、超音波プローベと超音波発生装置との接続は、図１に記載のように有線でもよいし、無線でもよい。超音波プローベの数についても、２つの超音波プローベを用いる実施形態により説明してきたが、３つ以上の超音波プローベを用いてもよい。例えば、２つの超音波プローベを両側頭部（こめかみ）に当て、別途１つの超音波プローブを後頭部と項部との境界部（大後頭孔）に当てて超音波照射することもできる。
以下、本発明を特定の実施例を挙げて例示するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
実施例１ 超音波治療による認知症治療効果の検証
実施例１－１ 血管性認知症モデル （ＢＣＡＳ（Ｂｉｌａｔｅｒａｌ Ｃｏｍｍｏｎ Ｃａｒｏｔｉｄ Ａｒｔｅｒｙ Ｓｔｅｎｏｓｉｓ）モデル）
血管性認知症の過半数を占める皮質下血管性認知症では、慢性脳虚血が重要な病態機序と考えられている。ＢＣＡＳモデルでは、脳虚血が長期間持続すると、ヒトと同様な白質病変が形成され、高次機能障害が起きてくる。そのため、現時点では最もスタンダードな血管性認知症モデルである。従って、本実施例では、かかるＢＣＡＳモデルの脳全体に対し超音波照射を行い、認知症の治療効果を検証した。
実施例１－１ 血管性認知症モデル （ＢＣＡＳ（Ｂｉｌａｔｅｒａｌ Ｃｏｍｍｏｎ Ｃａｒｏｔｉｄ Ａｒｔｅｒｙ Ｓｔｅｎｏｓｉｓ）モデル）
血管性認知症の過半数を占める皮質下血管性認知症では、慢性脳虚血が重要な病態機序と考えられている。ＢＣＡＳモデルでは、脳虚血が長期間持続すると、ヒトと同様な白質病変が形成され、高次機能障害が起きてくる。そのため、現時点では最もスタンダードな血管性認知症モデルである。従って、本実施例では、かかるＢＣＡＳモデルの脳全体に対し超音波照射を行い、認知症の治療効果を検証した。
具体的には、９～１２週齢のＣ５７Ｂｌ／６雄マウス（ｎ＝１０～１５）に対し、文献（Ｓｈｉｂａｔａ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｓｔｒｏｋｅ． ２００４ Ｎｏｖ；３５（１１）：２５９８－６０３）に記載の方法で処理をし、ＢＣＡＳモデルを作製した。Ｓｈａｍ群として、上記ＢＣＡＳ処置を行わない９～１２週齢のＣ５７Ｂｌ／６雄マウスを用いた。
ＢＣＡＳ術後１週間に３回［ＢＣＡＳ術後１日後（１ｄａｙ）、３日後（３ｄａｙ）、５日後（５ｄａｙ）］超音波照射を行った。超音波照射は、１日当たり、２０分を３回行った。
レーザースペックル装置（ＯＭＥＧＡＷＡＶＥ社製、ＯＭＥＧＡＺＯＮＥ ｍｉｎｉ２）を用いて、ＢＣＡＳ術前群、１ｄａｙ群、２ｄａｙ群、４ｄａｙ群、７ｄａｙ群、２８ｄａｙ群の各群の脳血流（ＣＢＦ）の程度を測定した。また、脳の組織検体を用いた各種免疫染色（蛍光免疫染色）、タンパクのウェスタンブロッティングを用いた発現解析、ＲＮＡ－ｓｅｑｕｅｎｃｅを用いた遺伝子発現解析などを行った。
照射条件は以下の通りであり、面積３．７５ｃｍ２（１．５ｃｍ×２．５ｃｍ）の長方形の超音波プローベを用いて、モデルの脳全体に超音波が伝達されるように行った。
照射条件：
・強度（ＩＳＰＴＡ）:１００ｍＷ／ｃｍ２
・周波数（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）:１．８７５ＭＨｚ
・サイクル数（Ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ Ｃｙｃｌｅｓ）:３２ｃｙｃｌｅｓ
・繰り返し周波数：６ｋＨｚ
図９に本試験の概略を示す。認知行動テストの結果を図１０に示す。ここで、Ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｅｎｔｒｉｅｓとはａｒｍへの総侵入数であり、Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎとは、マウスの自発的交替行動（［続けて３回異なるａｒｍに入った回数］／［Ｙ字迷路の全てのａｒｍに侵入した回数－２］）を示す。超音波治療は、認知行動テストで有意に認知機能低下を抑制した。
照射条件：
・強度（ＩＳＰＴＡ）:１００ｍＷ／ｃｍ２
・周波数（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）:１．８７５ＭＨｚ
・サイクル数（Ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ Ｃｙｃｌｅｓ）:３２ｃｙｃｌｅｓ
・繰り返し周波数：６ｋＨｚ
図９に本試験の概略を示す。認知行動テストの結果を図１０に示す。ここで、Ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｅｎｔｒｉｅｓとはａｒｍへの総侵入数であり、Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎとは、マウスの自発的交替行動（［続けて３回異なるａｒｍに入った回数］／［Ｙ字迷路の全てのａｒｍに侵入した回数－２］）を示す。超音波治療は、認知行動テストで有意に認知機能低下を抑制した。
白質病変(脳梁)の評価
図１１に記載のように超音波治療により、有意に髄鞘構造が保持されるとともに、髄鞘を形成する成熟オリゴデンドロサイトの数も増加していた。図１１「ＬＩＰＵＳ治療による脳鞘構造の保持」の左に、脳梁のＫＢ染色画像を示す。図１１、その右のグラフにおいて、ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒ ｌｅｓｉｏｎとは、脳梁における白質の脱髄病変の程度を示す。図１１「ＬＩＰＵＳ治療群における成熟オリゴデンドロサイトの増加」左に、脳梁のＧＳＴ－ｐ免疫染色画像を示す。図１１のその右のグラフにおいて、縦軸のＧＳＴ－ｐ陽性細胞数とは、単位面積あたりの成熟オリゴデンドロサイトの数を示す。図１１に記載のように超音波治療により、有意に髄鞘構造が保持されるとともに、髄鞘を形成する成熟オリゴデンドロサイトの数も増加していた。図１２上の「ＬＩＰＵＳ群での幼若ニューロンの増加」に、ＤＣＸ蛍光免疫染色画像を示す。図１２下、「ＬＩＰＵＳ治療による海馬毛細血管の増加」の左に、海馬でのＣＤ３１免疫染色画像を示す。図１２下、その右のグラフにおいて、縦軸のＣＤ３１陽性細胞数とは、単位面積あたりの毛細血管数を示す。図１２のように海馬において幼若なニューロンが増加しており、また毛細血管も増加していた。
図１１に記載のように超音波治療により、有意に髄鞘構造が保持されるとともに、髄鞘を形成する成熟オリゴデンドロサイトの数も増加していた。図１１「ＬＩＰＵＳ治療による脳鞘構造の保持」の左に、脳梁のＫＢ染色画像を示す。図１１、その右のグラフにおいて、ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒ ｌｅｓｉｏｎとは、脳梁における白質の脱髄病変の程度を示す。図１１「ＬＩＰＵＳ治療群における成熟オリゴデンドロサイトの増加」左に、脳梁のＧＳＴ－ｐ免疫染色画像を示す。図１１のその右のグラフにおいて、縦軸のＧＳＴ－ｐ陽性細胞数とは、単位面積あたりの成熟オリゴデンドロサイトの数を示す。図１１に記載のように超音波治療により、有意に髄鞘構造が保持されるとともに、髄鞘を形成する成熟オリゴデンドロサイトの数も増加していた。図１２上の「ＬＩＰＵＳ群での幼若ニューロンの増加」に、ＤＣＸ蛍光免疫染色画像を示す。図１２下、「ＬＩＰＵＳ治療による海馬毛細血管の増加」の左に、海馬でのＣＤ３１免疫染色画像を示す。図１２下、その右のグラフにおいて、縦軸のＣＤ３１陽性細胞数とは、単位面積あたりの毛細血管数を示す。図１２のように海馬において幼若なニューロンが増加しており、また毛細血管も増加していた。
図１３左上にＫｉ６７免疫染色画像を、左下にＯｌｉｇ２免疫染色画像を示す。図１３右のグラフにおいて、縦軸のＫｉ６７陽性細胞数とＯｌｉｇ２陽性細胞数とは、それぞれ細胞分裂を起こしている細胞とオリゴデンドロサイト前駆細胞の数を示す。従って、急性期の組織評価をしたのが図１３であるが、超音波治療により脳梁の増殖細胞が増加傾向であり、Ｏｌｉｇ２陽性細胞も増加していた。そこで分裂・増殖しているのがオリゴデンドロサイト前駆細胞かどうかを、蛍光二重免疫染色により確認したところ、確かにｍｅｒｇｅされ、分裂・増殖しているのはオリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣｓ）であることが明らかになった。ＲＮＡ－ｓｅｑｕｅｎｃｅを用いた遺伝子網羅解析においても、Ｏｌｉｇ２などのオリゴデンドロサイトの分化増殖に関わる遺伝子が変動していることが確認された。
また、図１４左に脳梁でのＯｌｉｇ２免疫染色画像を示す。図１４右のグラフにおいて、縦軸のＯｌｉｇ２陽性細胞数とは、術後２８日後でのオリゴデンドロサイト前駆細胞の数を示す。従って、このＯＰＣｓは、図１４に記載のように術後一か月の時点でも超音波治療群で有意に増加しており、効果の持続性が示唆された。また、図１５に海馬での術後３日でのＯｌｉｇ２免疫染色画像とＫｉ６７免疫染色画像を示す。図１５に記載のように、海馬においても、Ｏｌｉｇ２陽性細胞、Ｋｉ６７陽性細胞は増加傾向であり、術後１か月の評価である図１１の結果に矛盾しない結果であった。以上より、脳梁におけるＯＰＣｓの増殖、海馬における血管新生や幼若ニューロンの増加が認知機能改善に影響していることが示唆された。
実施例１－２ アルツハイマー病モデル(遺伝子改変)
アルツハイマー病マウスモデルである遺伝子改変マウス（５ＸＦＡＤ）を用い、図１６記載のプロトコルに従って、ＢＣＡＳモデルと同様に超音波治療を行った。５ＸＦＡＤモデルでは、毎月一回１セットの超音波治療を行い、６ヶ月齢まで観察を行った。
アルツハイマー病マウスモデルである遺伝子改変マウス（５ＸＦＡＤ）を用い、図１６記載のプロトコルに従って、ＢＣＡＳモデルと同様に超音波治療を行った。５ＸＦＡＤモデルでは、毎月一回１セットの超音波治療を行い、６ヶ月齢まで観察を行った。
結果を図１７および図１８に示す。図１７に記載のように超音波治療により認知機能の低下が抑制された。図１８に４Ｇ８免疫染色画像（アミロイドβ染色）を示す。図１８に記載のようにアミロイドβの蓄積が、超音波治療により減少する可能性が示唆された。分子発現解析では、超音波治療によりｅＮＯＳ（内皮型一酸化窒素合成酵素）が有意に発現しており、このｅＮＯＳが認知機能の改善に寄与している可能性が示唆された。
実施例２ 安全性を考慮したヒトにおける超音波照射方法の検討
超音波照射の安全基準としては、下記のようなものがある。
（１）Ｇｌｏｂａｌ ｍａｘｉｍｕｍ ａｃｏｕｓｔｉｃ ｏｕｔｐｕｔ（ＡＯ） が推奨する７２０ｍＷ／ｃｍ２以下
（２）Ｔｙｌｅｓ’ｓ ｓｔａｔｅｄ ｌｉｍｉｔが推奨する５００ｍＷ／ｃｍ２以下
従って、以下の検討では、ＩＳＰＴＡ、２５０ｍＷ／ｃｍ２以下の範囲で行った。
超音波照射の安全基準としては、下記のようなものがある。
（１）Ｇｌｏｂａｌ ｍａｘｉｍｕｍ ａｃｏｕｓｔｉｃ ｏｕｔｐｕｔ（ＡＯ） が推奨する７２０ｍＷ／ｃｍ２以下
（２）Ｔｙｌｅｓ’ｓ ｓｔａｔｅｄ ｌｉｍｉｔが推奨する５００ｍＷ／ｃｍ２以下
従って、以下の検討では、ＩＳＰＴＡ、２５０ｍＷ／ｃｍ２以下の範囲で行った。
ヒト頭蓋骨を用いて、臨床的に治療用超音波の強度に影響しうる因子を検証した。６７～９６歳、男女計７名の献体の側頭骨を採取し、骨密度、骨の厚さを測定後、それぞれの超音波の透過率を測定した。
試験は、０．５ＭＨｚ及び１．０ＭＨｚで行った。その結果、０．５ＭＨｚでは透過性と骨の厚さの相関係数は－０．５３、骨密度と透過性の相関係数は０．３０であった。１．０ＭＨｚでは、透過性と骨の厚さの相関係数は－０．８８、透過性と骨密度の相関係数は－０．３０であった。これらのデータをもとに、例えば１．０ＭＨｚに関して多変量解析を施行したところ、透過性と骨の厚さに関してはＰ＜０．００１と有意であったが、透過性と骨密度に関しては有意な傾向を認めず、この結果から患者側のパラメータとして考慮するのは、「骨の厚さ」のみで良いと考えられた。尚、このときのAdjusted R-squared(自由度修正済決定係数)は０．７４７２であり、骨の厚さから透過性を予測することは可能と考えられた。回帰分析により、骨の厚さと超音波透過率とは相関が認められた。図１９はさらに多変量解析を行った結果であるが、骨密度と超音波透過率には相関はなく、骨の厚さと超音波透過率には有意に相関が認められたとともに、１．０ＭＨｚの結果ではＲ－ｓｑｕａｒｅｄが高く、厚さの値から透過率を予測することが可能となることが示された。すなわち、経頭蓋超音波照射において、骨の厚さのみが患者側のパラメータとして必要な因子となることが示された。
さらに、ヒトの側頭骨の一般的な厚さである２ｍｍ－３ｍｍ前後では、例えば周波数０．５ＭＨｚの場合、骨－脳の透過１回による超音波の透過率は、パワーとして２５～５０％（振幅で５０～７０％）となる（図２０）。従って、超音波プローベから照射された超音波は、脳に到達した段階ですでにパワーが２５～５０％減衰していることとなる。
左右側頭部のプローベから２点交互照射する場合（図２１）、脳での超音波の伝搬速度を１５４０ｍ/ｓとすると、５００ｋＨｚの波長は３．０８ｍｍであり、３２波だと１パルスで３．０８×３２＝９８．５６ｍｍ進むこととなる。図２１に、ＡＩＳＴ人体寸法データベース（日本人頭部寸法データベース２００１）（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｈ．ａｉｓｔ．ｇｏ．ｊｐ／ｄａｔａｂａｓｅ／ｈｅａｄ／＃ｓｔａｔｓ）に記載の成人の頭幅、全頭高及び頭長の平均値等を示す。上記値から、頭部の最短径を１７４ｍｍ(データベース、男性頭幅の最大径)とすると、対側頭蓋骨に達するまでにかかる時間は、０．１７４ｍ／１５４０ｍ/ｓ＝０．１１３ｍｓとなる。
一方、脳の超音波吸収は、高周波数になるほど強くなる（約１ｄＢ／ｃｍ／ＭＨｚ）。パワーが１／１００になるのは２０ｄＢ減衰した場合なので、０．５ＭＨｚで０．２ｄＢ／ｃｍとすると（超音波便覧、丸善出版(株)、１９９９年発行、ｐ．７３１の表参照）、パワーが１／１００になるには、１００ｃｍの伝搬が必要となる。つまり、１ｍ／１５４０ｍ/ｓ＝０．０００６５ｓ＝０．６５ｍｓ間隔で照射すれば、前に照射した波の影響は無視できると考えられる。
実際には１００ｃｍの伝搬の際には骨に１００ｃｍ／１７．４ｃｍ＝６回反射しており、反射の影響（骨を通して外へ出ていく）からさらに安全である。
上述のヒト頭蓋骨を用いた検討による、骨―脳の透過１回による超音波の減衰は、振幅が約半分～７０％ぐらいであり、この場合、パワーは２５％～５０％に対応する。このことから、０．３ｍｓ間隔で照射しても問題ない（骨の通過でパワーが半分、脳の減衰でパワーが１／５０になる）と考えられる。
従って、あるプローベからの超音波照射開始と別のプローベからの超音波照射開始とを０．３ｍｓ間隔で照射する場合（図２２）Ｄｕｔｙ比は０．５ＭＨｚで１０ｃｍ／５０ｃｍ＝２０％である。以上より、０．５ＭＨｚ、Ｄｕｔｙ比２０％未満であれば、干渉波による局所エネルギー増大の可能性はないと考えられる。
また、円筒状のプローベにおいて超音波照射される部分の直径を３３ｍｍとし、対象の頭幅を７０－８０ｍｍ、頭高を１００－１３０ｍｍとすると、拡径する逆テーパ状の非集束超音波エネルギーの傾斜面の広がる角度が７７°となるような超音波（図２３）をこめかみから照射すると、脳全体に超音波を伝達させることができると考えられる。
以上の条件で超音波照射することにより、ヒトにおいても、前述の実施例１と同様に、超音波による物理的刺激により、認知症治療効果が得られるものと考えられる。
実施例３ 機器の効能を裏付ける試験
本機器は認知症の主要な二つの病態である脳血管性認知症（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｅｍｅｎｔｉａ；ＶａＤ）、アルツハイマー型認知症（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ；ＡＤ）に対する有効性を明らかにするため、それぞれのマウスモデルを用いて検討を行った。以下、本機器における主要な有効性を示す結果である。これらの結果のうち、臨床においてもｅｎｄ ｐｏｉｎｔとなるであろう認知機能試験と、その機序検討において最も重要な因子であると考えられた脳血流の結果をグラフと併せて示す。
本機器は認知症の主要な二つの病態である脳血管性認知症（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｅｍｅｎｔｉａ；ＶａＤ）、アルツハイマー型認知症（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ；ＡＤ）に対する有効性を明らかにするため、それぞれのマウスモデルを用いて検討を行った。以下、本機器における主要な有効性を示す結果である。これらの結果のうち、臨床においてもｅｎｄ ｐｏｉｎｔとなるであろう認知機能試験と、その機序検討において最も重要な因子であると考えられた脳血流の結果をグラフと併せて示す。
３－１ ＶａＤモデルマウスを用いた検討
ＶａＤモデルとして両側頸動脈狭窄（Ｂｉｌａｔｅｒａｌ Ｃｏｍｍｏｎ Ｃａｒｏｔｉｄ Ａｒｔｅｒｙ Ｓｔｅｎｏｓｉｓ；ＢＣＡＳ）マウスを作製し、ＬＩＰＵＳ群（治療群）もしくはＣｏｎｔｒｏｌ群（非治療群）に振り分け、ＢＣＡＳ術後翌日から脳全体にＬＩＰＵＳが照射されるよう設定し、図２４に示すスケジュールで治療介入を行った。ＬＩＰＵＳ治療後は、術後２８日まで経過を観察し、脳血流の測定や認知行動試験を行った。また、全脳組織を用いてＲＮＡ－ｓｅｑｕｅｎｃｅやＢｉｏ－ｐｌｅｘによる網羅解析を足掛かりとした生化学的分析、組織免疫染色による評価を行った。
ＶａＤモデルとして両側頸動脈狭窄（Ｂｉｌａｔｅｒａｌ Ｃｏｍｍｏｎ Ｃａｒｏｔｉｄ Ａｒｔｅｒｙ Ｓｔｅｎｏｓｉｓ；ＢＣＡＳ）マウスを作製し、ＬＩＰＵＳ群（治療群）もしくはＣｏｎｔｒｏｌ群（非治療群）に振り分け、ＢＣＡＳ術後翌日から脳全体にＬＩＰＵＳが照射されるよう設定し、図２４に示すスケジュールで治療介入を行った。ＬＩＰＵＳ治療後は、術後２８日まで経過を観察し、脳血流の測定や認知行動試験を行った。また、全脳組織を用いてＲＮＡ－ｓｅｑｕｅｎｃｅやＢｉｏ－ｐｌｅｘによる網羅解析を足掛かりとした生化学的分析、組織免疫染色による評価を行った。
３－１－１ ＶａＤモデルマウスを用いた脳血流の経時的変化の解析
治療介入後、２時間後、４日後、２８日後に脳血流の測定を行ったところ、ＬＩＰＵＳ群で脳血流の低下を有意に抑制した（図２５）（ｎ＝９－１０、Ｓｈａｍ；ｎ＝２０－２５、ＢＣＡＳ）（＊Ｐ＜０．０５；＊＊＊Ｐ＜０．０００５；二元配置ＡＮＯＶＡ、多重ｔ検定）。全ての結果は平均値±標準誤差で表記した。
治療介入後、２時間後、４日後、２８日後に脳血流の測定を行ったところ、ＬＩＰＵＳ群で脳血流の低下を有意に抑制した（図２５）（ｎ＝９－１０、Ｓｈａｍ；ｎ＝２０－２５、ＢＣＡＳ）（＊Ｐ＜０．０５；＊＊＊Ｐ＜０．０００５；二元配置ＡＮＯＶＡ、多重ｔ検定）。全ての結果は平均値±標準誤差で表記した。
３－１－２ ＶａＤモデルマウスを用いた認知機能試験
治療介入２８日後にＹ迷路試験及び受動的回避試験を行ったところ、ＬＩＰＵＳ群で有意に認知機能の低下を抑制した（図２６Ａ、図２６Ｂ）（Ｓｈａｍ；ｎ＝１２－１６、ＢＣＡＳ；ｎ＝１３－１７）（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．００５；二元配置ＡＮＯＶＡ、多重ｔ検定）。全ての結果は平均値±標準誤差で表記した。また、この効果は術後３か月まで維持された（Ｐ＜０．０５）。
治療介入２８日後にＹ迷路試験及び受動的回避試験を行ったところ、ＬＩＰＵＳ群で有意に認知機能の低下を抑制した（図２６Ａ、図２６Ｂ）（Ｓｈａｍ；ｎ＝１２－１６、ＢＣＡＳ；ｎ＝１３－１７）（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．００５；二元配置ＡＮＯＶＡ、多重ｔ検定）。全ての結果は平均値±標準誤差で表記した。また、この効果は術後３か月まで維持された（Ｐ＜０．０５）。
３－１－３ ＶａＤモデルマウスを用いた超音波治療による影響の生化学的分析
超音波治療により血管新生・オリゴデンドロサイト前駆細胞関連遺伝子の有意な発現亢進を認めた（Ｏｌｉｇ２；Ｐ＜０．０５、ｅＮＯＳ；Ｐ＜０．０５、ＣＸＣＲ４；Ｐ＜０．０５、ＦＧＦ２；Ｐ＜０．０５）。またウェスタンブロッティングによる解析では血管新生分子を中心に有意な発現の亢進を認める（ｅＮＯＳ；Ｐ＜０．０５、ＣＸＣＲ４；Ｐ＜０．０５、ＦＧＦ２；Ｐ＜０．００５、ＶＥＧＦ；Ｐ＜０．０５）とともに、神経栄養因子の有意な発現の亢進も認めた（ＢＤＮＦ；Ｐ＜０．０５、ＮＧＦ；Ｐ＜０．０５）。ここで、Ｏｌｉｇ２はオリゴデンドロサイト転写因子２、ｅＮＯＳは内皮型一酸化窒素合成酵素、ＣＸＣＲ４はＣＸＣケモカイン受容体４、ＦＧＦ２は線維芽細胞成長因子２、ＶＥＧＦは血管内皮増殖因子、ＢＤＮＦは脳由来神経栄養因子、ＮＧＦは神経成長因子である。
超音波治療により血管新生・オリゴデンドロサイト前駆細胞関連遺伝子の有意な発現亢進を認めた（Ｏｌｉｇ２；Ｐ＜０．０５、ｅＮＯＳ；Ｐ＜０．０５、ＣＸＣＲ４；Ｐ＜０．０５、ＦＧＦ２；Ｐ＜０．０５）。またウェスタンブロッティングによる解析では血管新生分子を中心に有意な発現の亢進を認める（ｅＮＯＳ；Ｐ＜０．０５、ＣＸＣＲ４；Ｐ＜０．０５、ＦＧＦ２；Ｐ＜０．００５、ＶＥＧＦ；Ｐ＜０．０５）とともに、神経栄養因子の有意な発現の亢進も認めた（ＢＤＮＦ；Ｐ＜０．０５、ＮＧＦ；Ｐ＜０．０５）。ここで、Ｏｌｉｇ２はオリゴデンドロサイト転写因子２、ｅＮＯＳは内皮型一酸化窒素合成酵素、ＣＸＣＲ４はＣＸＣケモカイン受容体４、ＦＧＦ２は線維芽細胞成長因子２、ＶＥＧＦは血管内皮増殖因子、ＢＤＮＦは脳由来神経栄養因子、ＮＧＦは神経成長因子である。
３－１－４ ＶａＤモデルマウスを用いた超音波治療による影響の組織学的分析
超音波治療によって白質障害が低減し（Ｐ＜０．０５）、血管新生・オリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖が促進された（それぞれＰ＜０．０５）。また、幼若な神経細胞が増加した（Ｐ＜０．０５）。
超音波治療によって白質障害が低減し（Ｐ＜０．０５）、血管新生・オリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖が促進された（それぞれＰ＜０．０５）。また、幼若な神経細胞が増加した（Ｐ＜０．０５）。
３－２ ＡＤモデルマウスを用いた検討
ＡＤモデルとして５ＸＦＡＤ遺伝子改変マウスを用いて、ＡＤに対する有効性・安全性を確認した。評価方法はＶａＤモデルに準じて行った。ＬＩＰＵＳ群（治療群）もしくはＣｏｎｔｒｏｌ群（非治療群）に振り分け、脳全体にＬＩＰＵＳが照射されるよう設定し、図２７に示すスケジュールで治療介入を行った。ＬＩＰＵＳ治療後は、術後２８日まで経過を観察し、脳血流の測定や認知行動試験を行った。また、全脳組織を用いてＲＮＡ－ｓｅｑｕｅｎｃｅやＢｉｏ－ｐｌｅｘによる網羅解析を足掛かりとした生化学的分析、組織免疫染色による評価を行った。
ＡＤモデルとして５ＸＦＡＤ遺伝子改変マウスを用いて、ＡＤに対する有効性・安全性を確認した。評価方法はＶａＤモデルに準じて行った。ＬＩＰＵＳ群（治療群）もしくはＣｏｎｔｒｏｌ群（非治療群）に振り分け、脳全体にＬＩＰＵＳが照射されるよう設定し、図２７に示すスケジュールで治療介入を行った。ＬＩＰＵＳ治療後は、術後２８日まで経過を観察し、脳血流の測定や認知行動試験を行った。また、全脳組織を用いてＲＮＡ－ｓｅｑｕｅｎｃｅやＢｉｏ－ｐｌｅｘによる網羅解析を足掛かりとした生化学的分析、組織免疫染色による評価を行った。
３－２－１ ＡＤモデルマウスを用いた脳血流の経時的変化の解析
初回治療から３か月の時点で、ＬＩＰＵＳ群において脳全体での血流が有意に保持された（図２８）（各群ｎ＝１４）（＊Ｐ＜０．０５、ｔ検定）。全ての結果は平均値±標準誤差で表記した。
初回治療から３か月の時点で、ＬＩＰＵＳ群において脳全体での血流が有意に保持された（図２８）（各群ｎ＝１４）（＊Ｐ＜０．０５、ｔ検定）。全ての結果は平均値±標準誤差で表記した。
３－２－２ ＡＤモデルマウスを用いた認知機能試験
治療介入後、Ｙ迷路試験を行ったところ、初回治療から３か月後にＬＩＰＵＳ群で有意に認知機能低下を抑制した（図２９）（各群ｎ＝１８）（＊＊＊Ｐ＜０．０００５、ｔ検定）。全ての結果は平均値±標準誤差で表記した。
治療介入後、Ｙ迷路試験を行ったところ、初回治療から３か月後にＬＩＰＵＳ群で有意に認知機能低下を抑制した（図２９）（各群ｎ＝１８）（＊＊＊Ｐ＜０．０００５、ｔ検定）。全ての結果は平均値±標準誤差で表記した。
３－２－３ ＡＤモデルマウスを用いた超音波治療による影響の生化学的分析（神経栄養因子）
ＬＩＰＵＳ群で有意にｅＮＯＳや神経栄養因子の発現が亢進した（ｅＮＯＳ；Ｐ＜０．０５、ＢＤＮＦ；Ｐ＜０．０５、ＮＧＦ；Ｐ＜０．０５）とともに、アミロイドβ（４２）が低下した（Ｐ＜０．０５）。
ＬＩＰＵＳ群で有意にｅＮＯＳや神経栄養因子の発現が亢進した（ｅＮＯＳ；Ｐ＜０．０５、ＢＤＮＦ；Ｐ＜０．０５、ＮＧＦ；Ｐ＜０．０５）とともに、アミロイドβ（４２）が低下した（Ｐ＜０．０５）。
３－２－４ ＡＤモデルマウスを用いた超音波治療による影響の生化学的分析（アミロイドβ）
超音波治療によって脳全体におけるアミロイドβ（４２）の蓄積が有意に減少した（Ｐ＜０．０５）。また、ミクログリオーシスが有意に減少（Ｐ＜０．０５）するとともに血管新生が促進される傾向を認めた（Ｐ＝０．１９）。
超音波治療によって脳全体におけるアミロイドβ（４２）の蓄積が有意に減少した（Ｐ＜０．０５）。また、ミクログリオーシスが有意に減少（Ｐ＜０．０５）するとともに血管新生が促進される傾向を認めた（Ｐ＝０．１９）。
実施例４ 機器の使用方法を裏付ける試験
４－１ 至適な周波数条件の検討
ヒト側頭骨（治療機器外挿予定部位）を用いた超音波の透過性評価において、透過率は周波数が低いほど高値であった（ｙ＝－０．０９８ｘ＋０．５９、頭蓋骨２ｃｍでの予想透過率 ６０．６％；０．５ＭＨｚ、ｙ＝－０．０９８ｘ＋０．７８、頭蓋骨２ｃｍでの予想透過率 ４１．６％；１．０ＭＨｚ）（図１９）。また、集束超音波の報告ではあるが、周波数とメカニカルインデックス（ＭＩ）、サーマルインデックス（ＴＩ）の関係について示されており、有効性の見られたマウスによる基礎的検討での９９ｍＷ／ｃｍ２の条件に近く、脳内でキャビテーションが発生しない条件（ＭＩ値０．２５；よりワーストケースでの水中におけるキャビテーション発生条件ＭＩ値＝１．０の４分の１）かつ過度な温度上昇をしない（ＴＩが２℃以上上昇しない）条件周波数は０．５ＭＨｚ周辺であった。さらに、ヒト臍帯静脈内皮細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験において、０．５ＭＨｚの周波数においてもＶＥＧＦの発現の亢進を認めた（Ｐ＜０．０５）（図３０）。以上のことから、透過性、安全性を考慮すると０．５ＭＨｚが最適であると考えられる。
４－１ 至適な周波数条件の検討
ヒト側頭骨（治療機器外挿予定部位）を用いた超音波の透過性評価において、透過率は周波数が低いほど高値であった（ｙ＝－０．０９８ｘ＋０．５９、頭蓋骨２ｃｍでの予想透過率 ６０．６％；０．５ＭＨｚ、ｙ＝－０．０９８ｘ＋０．７８、頭蓋骨２ｃｍでの予想透過率 ４１．６％；１．０ＭＨｚ）（図１９）。また、集束超音波の報告ではあるが、周波数とメカニカルインデックス（ＭＩ）、サーマルインデックス（ＴＩ）の関係について示されており、有効性の見られたマウスによる基礎的検討での９９ｍＷ／ｃｍ２の条件に近く、脳内でキャビテーションが発生しない条件（ＭＩ値０．２５；よりワーストケースでの水中におけるキャビテーション発生条件ＭＩ値＝１．０の４分の１）かつ過度な温度上昇をしない（ＴＩが２℃以上上昇しない）条件周波数は０．５ＭＨｚ周辺であった。さらに、ヒト臍帯静脈内皮細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験において、０．５ＭＨｚの周波数においてもＶＥＧＦの発現の亢進を認めた（Ｐ＜０．０５）（図３０）。以上のことから、透過性、安全性を考慮すると０．５ＭＨｚが最適であると考えられる。
４－２ 至適なＤｕｔｙ比の検討
ヒト臍帯静脈内皮細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験において、周波数を０．５ＭＨｚに固定し、Ｄｕｔｙ比を１％、２０％、４０％と条件を変えてＶＥＧＦ発現の変動を評価した。その結果、Ｄｕｔｙ比１％および４０％ではＶＥＧＦの発現亢進は認めなかったが、Ｄｕｔｙ比２０％において有意なＶＥＧＦの発現亢進を認めた（Ｐ＜０．０５）（図３１）。以上のことから、周波数０．５ＭＨｚにおいて、Ｄｕｔｙ比は２０％付近が最適であると考えられるが、干渉波に関する安全性試算を踏まえると２０％以下が望ましいことから、至適Ｄｕｔｙ比は２０％（各プローブから１０％）であると考えられる。
ヒト臍帯静脈内皮細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験において、周波数を０．５ＭＨｚに固定し、Ｄｕｔｙ比を１％、２０％、４０％と条件を変えてＶＥＧＦ発現の変動を評価した。その結果、Ｄｕｔｙ比１％および４０％ではＶＥＧＦの発現亢進は認めなかったが、Ｄｕｔｙ比２０％において有意なＶＥＧＦの発現亢進を認めた（Ｐ＜０．０５）（図３１）。以上のことから、周波数０．５ＭＨｚにおいて、Ｄｕｔｙ比は２０％付近が最適であると考えられるが、干渉波に関する安全性試算を踏まえると２０％以下が望ましいことから、至適Ｄｕｔｙ比は２０％（各プローブから１０％）であると考えられる。
４－３ 至適な治療条件の検討
培養血管内皮細胞を用いて治療用照射条件の検討を行った。凸型振動子で設定可能な音圧である０．０５－２．２ＭＰａの範囲で、培養血管内皮細胞に超音波照射を行い、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ２、ｅＮＯＳのｍＲＮＡ発現を評価した。本品の有効性はＶＥＧＦ、ＦＧＦ２、ｅＮＯＳの発現量に相関すると考えられ、本検討においてはこれらのｍＲＮＡ発現量が対照群と比較して有意に高値である場合に有効な照射条件であると判断した。
培養血管内皮細胞を用いて治療用照射条件の検討を行った。凸型振動子で設定可能な音圧である０．０５－２．２ＭＰａの範囲で、培養血管内皮細胞に超音波照射を行い、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ２、ｅＮＯＳのｍＲＮＡ発現を評価した。本品の有効性はＶＥＧＦ、ＦＧＦ２、ｅＮＯＳの発現量に相関すると考えられ、本検討においてはこれらのｍＲＮＡ発現量が対照群と比較して有意に高値である場合に有効な照射条件であると判断した。
図３２に結果を示す通り、組織振幅を０．０５－０．５ＭＰａに設定することが重要であることが示された。この音圧を脳組織で実現するためには、素子直下の音圧が０．１－１．５ＭＰａの範囲にあることが望ましいと推定された。
次に、患者接触部における接触温度上昇も考慮し、条件１：素子直下の音圧１．３ＭＰａ（組織振幅０．１５ＭＰａ）、総Ｄｕｔｙ比５％、条件２：素子直下の音圧０．９ＭＰａ（組織振幅０．１ＭＰａ）、総Ｄｕｔｙ比１０％、の二条件について、脳血管内皮細胞を用いてＶＥＧＦの発現量を評価した。その結果、条件１において、ＶＥＧＦの発現量が有意に高値であったため、条件１が治療条件として望ましいと判断した。
４－４ 至適な治療時間・期間の設定
２つの異なるＡＤモデルマウスを用いた基礎的検討において、２０分ｘ３回の治療条件において有効性を認めた。また治療期間に関しては、脳血管性認知症モデルで治療後３か月までの経過観察を行ったところ、超音波治療群で認めた認知機能低下の抑制は、術後３か月まで維持された（Ｐ＜０．０５）。以上のことから、２０分ｘ３回、３か月ごとの治療が妥当であると考えられる。
２つの異なるＡＤモデルマウスを用いた基礎的検討において、２０分ｘ３回の治療条件において有効性を認めた。また治療期間に関しては、脳血管性認知症モデルで治療後３か月までの経過観察を行ったところ、超音波治療群で認めた認知機能低下の抑制は、術後３か月まで維持された（Ｐ＜０．０５）。以上のことから、２０分ｘ３回、３か月ごとの治療が妥当であると考えられる。
前述したように、認知症患者数は日本だけでも約２６０万人にも上り、しかもその数は増加を続けており、その新たな治療法の開発は切望されている。従って、従来の薬物治療等とは異なる新たな認知症の治療方法を提供することができる本発明は、非常に有用なものである。
Claims (10)
- 認知症を治療するための装置であって、
複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備える装置。 - 非集束超音波エネルギーが放射方向に向かって次第に拡径する逆テーパ状に拡散する、請求項１に記載の装置。
- 前記拡径する逆テーパ状の非集束超音波エネルギーの傾斜面の広がる角度が５０°～１００°である、請求項２に記載の装置。
- 超音波発生装置が、複数の超音波プローベの間で非集束超音波エネルギーを順次照射するように超音波振動子を制御する、請求項１～３のいずれか１項に記載の装置。
- 複数の超音波プローベによる非集束超音波エネルギー照射が、０．１５／ｆ（ｆは送信するパルスの周波数（ＭＨｚ）を示す）ｍｓ以上の間隔を開けて行われる、請求項４に記載の装置。
- 当該複数の超音波プローベがさらに、互いに他の超音波プローベから照射され脳を透過した超音波を受信するための超音波の受信素子を備える、請求項１～５のいずれか１項に記載の装置。
- 透過した超音波の受信強度に応じて、超音波での治療効果を評価する手段をさらに備える、請求項６に記載の装置。
- 透過した超音波の受信強度に応じて、出力する超音波の出力を調整する出力調整手段をさらに備える、請求項６又は７に記載の装置。
- 複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置の作動方法であって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる工程を含む、方法。 - 複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置に内蔵されたプログラムであって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる機能を実行させる、プログラム。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2024001387A JP2024039053A (ja) | 2017-03-30 | 2024-01-09 | 認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017067572 | 2017-03-30 | ||
| JP2017067572 | 2017-03-30 | ||
| JP2019509409A JP7184365B2 (ja) | 2017-03-30 | 2018-03-30 | 認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム |
| PCT/JP2018/013893 WO2018181991A1 (ja) | 2017-03-30 | 2018-03-30 | 認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019509409A Division JP7184365B2 (ja) | 2017-03-30 | 2018-03-30 | 認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2024001387A Division JP2024039053A (ja) | 2017-03-30 | 2024-01-09 | 認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023009246A true JP2023009246A (ja) | 2023-01-19 |
| JP7478475B2 JP7478475B2 (ja) | 2024-05-07 |
Family
ID=63678055
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019509409A Active JP7184365B2 (ja) | 2017-03-30 | 2018-03-30 | 認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム |
| JP2022183758A Active JP7478475B2 (ja) | 2017-03-30 | 2022-11-16 | 認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム |
| JP2024001387A Pending JP2024039053A (ja) | 2017-03-30 | 2024-01-09 | 認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019509409A Active JP7184365B2 (ja) | 2017-03-30 | 2018-03-30 | 認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2024001387A Pending JP2024039053A (ja) | 2017-03-30 | 2024-01-09 | 認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11890492B2 (ja) |
| EP (1) | EP3603747A4 (ja) |
| JP (3) | JP7184365B2 (ja) |
| CN (1) | CN110691628A (ja) |
| WO (1) | WO2018181991A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11850427B2 (en) | 2019-12-02 | 2023-12-26 | West Virginia University Board of Governors on behalf of West Virginia University | Methods and systems of improving and monitoring addiction using cue reactivity |
| WO2022226902A1 (zh) * | 2021-04-29 | 2022-11-03 | 深圳先进技术研究院 | 一种神经髓鞘刺激装置及其方法 |
| CN113893469B (zh) * | 2021-09-15 | 2024-02-09 | 复旦大学 | 缓解阿霉素心脏毒性的低强度脉冲超声系统 |
| WO2023233475A1 (ja) * | 2022-05-30 | 2023-12-07 | サウンドウェーブイノベーション株式会社 | 認知症を治療するための方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008139645A1 (ja) * | 2007-05-02 | 2008-11-20 | Yoshio Shimotori | 脳神経系疾患予防装置 |
| JP2011527931A (ja) * | 2008-07-14 | 2011-11-10 | アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・フォー・アンド・オン・ビハーフ・オブ・アリゾナ・ステイト・ユニバーシティ | 超音波を使用して細胞活動を調節するための方法およびデバイス |
| JP2013503681A (ja) * | 2009-09-03 | 2013-02-04 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 対側アレイベースの経頭蓋超音波収差補正 |
| JP2014515633A (ja) * | 2011-03-17 | 2014-07-03 | セレヴァースト セラピューティクス | 非侵襲性経頭蓋超音波照射のためのシステム及び方法 |
| JP2015517350A (ja) * | 2012-05-11 | 2015-06-22 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニアＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ | 野外にて脳卒中犠牲者の治療を開始し監視するための可搬式デバイス |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001041655A1 (en) * | 1999-12-06 | 2001-06-14 | Simcha Milo | Ultrasonic medical device |
| JP2004024668A (ja) * | 2002-06-27 | 2004-01-29 | Hiroshi Furuhata | 経頭蓋超音波治療装置 |
| WO2005016216A2 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-24 | Non-Invasive Monitoring Systems, Inc. | Reciprocating movement platform for the external addition of pulses to the fluid channels of a subject |
| US9174065B2 (en) * | 2009-10-12 | 2015-11-03 | Kona Medical, Inc. | Energetic modulation of nerves |
| AU2010315132A1 (en) * | 2009-11-04 | 2012-05-31 | Arizona Board Of Regents For And On Behalf Of Arizona State University | Devices and methods for modulating brain activity |
| US20160001096A1 (en) * | 2009-11-11 | 2016-01-07 | David J. Mishelevich | Devices and methods for optimized neuromodulation and their application |
| WO2011101039A1 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Universite Pierre Et Marie Curie (Paris 6) | Apparatus for the treatment of brain affections and method implementing thereof |
| US8603014B2 (en) | 2010-10-05 | 2013-12-10 | Cerevast Therapeutics, Inc. | Hands-free operator-independent transcranial ultrasound apparatus and methods |
| US20140127329A1 (en) * | 2011-03-31 | 2014-05-08 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Use of nitrites for the treatment of cerebral amyloid angiopathy, age associated dementia, and cognitive decline |
| KR102068728B1 (ko) * | 2011-07-10 | 2020-01-21 | 가이디드 테라피 시스템스, 엘.엘.씨. | 초음파 치료를 위한 방법 및 시스템 |
| WO2013152035A1 (en) * | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Neurotrek, Inc. | Device and methods for targeting of transcranial ultrasound neuromodulation by automated transcranial doppler imaging |
| US10357304B2 (en) * | 2012-04-18 | 2019-07-23 | CardioSonic Ltd. | Tissue treatment |
| JP2016195618A (ja) | 2013-09-18 | 2016-11-24 | 日本シグマックス株式会社 | 血管内皮機能障害を処置する装置、ならびにＰＬＣγ１、ＥＲＫ５またはＥＲＫ１／２の活性化制御方法 |
| WO2015192189A1 (en) * | 2014-06-20 | 2015-12-23 | The University Of Queensland | Neurodegenerative disease treatment |
| WO2016100353A1 (en) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | Vesselon, Inc. | Automated ultrasound apparatus and method for noninvasive vessel recanalization treatment and monitoring |
| CN111701155A (zh) * | 2014-12-19 | 2020-09-25 | 索邦大学 | 用于脑治疗的可植入的超声发生治疗装置、包括此装置的设备以及实施此装置的方法 |
| US20160243381A1 (en) * | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Medtronic, Inc. | Systems and techniques for ultrasound neuroprotection |
| KR101750294B1 (ko) * | 2015-09-17 | 2017-06-26 | 한국과학기술연구원 | 단일 뇌에 적용되는 뇌-뇌 인터페이스 시스템 |
| JP6670485B2 (ja) * | 2015-10-15 | 2020-03-25 | 国立陽明大学 | 超音波刺激ヘルメット |
| CN106037723B (zh) * | 2016-05-17 | 2020-11-10 | 西安交通大学 | 用于经颅超声神经刺激的脑部电生理信号记录装置及方法 |
-
2018
- 2018-03-30 US US16/498,428 patent/US11890492B2/en active Active
- 2018-03-30 JP JP2019509409A patent/JP7184365B2/ja active Active
- 2018-03-30 EP EP18776558.1A patent/EP3603747A4/en active Pending
- 2018-03-30 WO PCT/JP2018/013893 patent/WO2018181991A1/ja unknown
- 2018-03-30 CN CN201880036297.3A patent/CN110691628A/zh active Pending
-
2022
- 2022-11-16 JP JP2022183758A patent/JP7478475B2/ja active Active
-
2023
- 2023-11-28 US US18/522,112 patent/US20240091563A1/en active Pending
-
2024
- 2024-01-09 JP JP2024001387A patent/JP2024039053A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008139645A1 (ja) * | 2007-05-02 | 2008-11-20 | Yoshio Shimotori | 脳神経系疾患予防装置 |
| JP2011527931A (ja) * | 2008-07-14 | 2011-11-10 | アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・フォー・アンド・オン・ビハーフ・オブ・アリゾナ・ステイト・ユニバーシティ | 超音波を使用して細胞活動を調節するための方法およびデバイス |
| JP2013503681A (ja) * | 2009-09-03 | 2013-02-04 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 対側アレイベースの経頭蓋超音波収差補正 |
| JP2014515633A (ja) * | 2011-03-17 | 2014-07-03 | セレヴァースト セラピューティクス | 非侵襲性経頭蓋超音波照射のためのシステム及び方法 |
| JP2015517350A (ja) * | 2012-05-11 | 2015-06-22 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニアＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ | 野外にて脳卒中犠牲者の治療を開始し監視するための可搬式デバイス |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2018181991A1 (ja) | 2018-10-04 |
| EP3603747A1 (en) | 2020-02-05 |
| US20200289855A1 (en) | 2020-09-17 |
| JP7478475B2 (ja) | 2024-05-07 |
| US20240091563A1 (en) | 2024-03-21 |
| JP2024039053A (ja) | 2024-03-21 |
| CN110691628A (zh) | 2020-01-14 |
| JPWO2018181991A1 (ja) | 2020-02-06 |
| US11890492B2 (en) | 2024-02-06 |
| JP7184365B2 (ja) | 2022-12-06 |
| EP3603747A4 (en) | 2021-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2023009246A (ja) | 認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム | |
| US11013938B2 (en) | Methods and systems for peripheral nerve modulation using non ablative focused ultrasound with electromyography (EMG) monitoring | |
| Fomenko et al. | Low-intensity ultrasound neuromodulation: an overview of mechanisms and emerging human applications | |
| Naor et al. | Ultrasonic neuromodulation | |
| US20140194726A1 (en) | Ultrasound Neuromodulation for Cognitive Enhancement | |
| US7988648B2 (en) | Pancreas regeneration treatment for diabetics using extracorporeal acoustic shock waves | |
| US11517499B2 (en) | Method for improving kidney function with extracorporeal shockwaves | |
| US20130197401A1 (en) | Optimization of ultrasound waveform characteristics for transcranial ultrasound neuromodulation | |
| US20220031563A1 (en) | Treatments for blood sugar levels and muscle tissue optimization using extracorporeal acoustic shock waves | |
| US20130144192A1 (en) | Ultrasound neuromodulation treatment of anxiety (including panic attacks) and obsessive-compulsive disorder | |
| Baek et al. | Clinical intervention using focused ultrasound (FUS) stimulation of the brain in diverse neurological disorders | |
| JP2020501734A5 (ja) | ||
| Niu et al. | Noninvasive ultrasound deep brain stimulation of nucleus accumbens induces behavioral avoidance | |
| Qin et al. | The effect of laser and ultrasound synchronization in photo-mediated ultrasound therapy | |
| US11020617B2 (en) | Methods and systems for peripheral nerve modulation using non ablative focused ultrasound with electromyography (EMG) monitoring | |
| KR102525621B1 (ko) | 세타-버스트 초음파를 이용한 신경 가소성 조절 장치 및 조절방법 | |
| US20200147415A1 (en) | Methods and systems for selective modulation of motor neuronal activity in the peripheral nervous system | |
| KR102549663B1 (ko) | 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 시스템 | |
| Ferreira Felloni Borges et al. | Essential Tremor–Deep Brain Stimulation vs. Focused Ultrasound | |
| Badawe et al. | Modeling ultrasound modulation of neural function in a single cell | |
| RU2160133C1 (ru) | Способ и устройство для воздействия на человека (варианты) | |
| US20240091562A1 (en) | Acoustic shock wave or pressure pulse treatment and methods of use for brain inflammation | |
| WO2023233475A1 (ja) | 認知症を治療するための方法 | |
| JP2023521674A (ja) | 生理学的状態を治療するための非侵襲的な集束させた超音波の神経調節 | |
| CN107929960B (zh) | 双激励信号叠加调控聚焦超声焦域平台式温度分布的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221117 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221117 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231107 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240109 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240402 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240415 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7478475 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |