JP2023009246A - 認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム - Google Patents
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Abstract
Description
項1.認知症を治療するための装置であって、
複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備える装置。
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置の作動方法であって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる工程を含む、方法。
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置に内蔵されたプログラムであって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる機能を実行させる、プログラム。
以下、図面を参照して本願発明を説明する。本発明は、認知症を治療するための装置であって、
複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、
超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備える装置を提供する。
本発明は、さらに、複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、
超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置の作動方法であって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる工程を含む、方法を提供する。
本発明は、複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置に内蔵されたプログラムであって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる機能を実行させる、プログラムを提供する。
実施例1-1 血管性認知症モデル (BCAS(Bilateral Common Carotid Artery Stenosis)モデル)
血管性認知症の過半数を占める皮質下血管性認知症では、慢性脳虚血が重要な病態機序と考えられている。BCASモデルでは、脳虚血が長期間持続すると、ヒトと同様な白質病変が形成され、高次機能障害が起きてくる。そのため、現時点では最もスタンダードな血管性認知症モデルである。従って、本実施例では、かかるBCASモデルの脳全体に対し超音波照射を行い、認知症の治療効果を検証した。
照射条件:
・強度(ISPTA):100mW/cm2
・周波数(Frequency):1.875MHz
・サイクル数(Number of Cycles):32cycles
・繰り返し周波数:6kHz
図9に本試験の概略を示す。認知行動テストの結果を図10に示す。ここで、Number of entriesとはarmへの総侵入数であり、Spontaneous Alternationとは、マウスの自発的交替行動([続けて3回異なるarmに入った回数]/[Y字迷路の全てのarmに侵入した回数-2])を示す。超音波治療は、認知行動テストで有意に認知機能低下を抑制した。
図11に記載のように超音波治療により、有意に髄鞘構造が保持されるとともに、髄鞘を形成する成熟オリゴデンドロサイトの数も増加していた。図11「LIPUS治療による脳鞘構造の保持」の左に、脳梁のKB染色画像を示す。図11、その右のグラフにおいて、white matter lesionとは、脳梁における白質の脱髄病変の程度を示す。図11「LIPUS治療群における成熟オリゴデンドロサイトの増加」左に、脳梁のGST-p免疫染色画像を示す。図11のその右のグラフにおいて、縦軸のGST-p陽性細胞数とは、単位面積あたりの成熟オリゴデンドロサイトの数を示す。図11に記載のように超音波治療により、有意に髄鞘構造が保持されるとともに、髄鞘を形成する成熟オリゴデンドロサイトの数も増加していた。図12上の「LIPUS群での幼若ニューロンの増加」に、DCX蛍光免疫染色画像を示す。図12下、「LIPUS治療による海馬毛細血管の増加」の左に、海馬でのCD31免疫染色画像を示す。図12下、その右のグラフにおいて、縦軸のCD31陽性細胞数とは、単位面積あたりの毛細血管数を示す。図12のように海馬において幼若なニューロンが増加しており、また毛細血管も増加していた。
アルツハイマー病マウスモデルである遺伝子改変マウス(5XFAD)を用い、図16記載のプロトコルに従って、BCASモデルと同様に超音波治療を行った。5XFADモデルでは、毎月一回1セットの超音波治療を行い、6ヶ月齢まで観察を行った。
超音波照射の安全基準としては、下記のようなものがある。
(1)Global maximum acoustic output(AO) が推奨する720mW/cm2以下
(2)Tyles’s stated limitが推奨する500mW/cm2以下
従って、以下の検討では、ISPTA、250mW/cm2以下の範囲で行った。
本機器は認知症の主要な二つの病態である脳血管性認知症(Vascular Dementia;VaD)、アルツハイマー型認知症(Alzheimer’s Disease;AD)に対する有効性を明らかにするため、それぞれのマウスモデルを用いて検討を行った。以下、本機器における主要な有効性を示す結果である。これらの結果のうち、臨床においてもend pointとなるであろう認知機能試験と、その機序検討において最も重要な因子であると考えられた脳血流の結果をグラフと併せて示す。
VaDモデルとして両側頸動脈狭窄(Bilateral Common Carotid Artery Stenosis;BCAS)マウスを作製し、LIPUS群(治療群)もしくはControl群(非治療群)に振り分け、BCAS術後翌日から脳全体にLIPUSが照射されるよう設定し、図24に示すスケジュールで治療介入を行った。LIPUS治療後は、術後28日まで経過を観察し、脳血流の測定や認知行動試験を行った。また、全脳組織を用いてRNA-sequenceやBio-plexによる網羅解析を足掛かりとした生化学的分析、組織免疫染色による評価を行った。
治療介入後、2時間後、4日後、28日後に脳血流の測定を行ったところ、LIPUS群で脳血流の低下を有意に抑制した(図25)(n=9-10、Sham;n=20-25、BCAS)(*P<0.05;***P<0.0005;二元配置ANOVA、多重t検定)。全ての結果は平均値±標準誤差で表記した。
治療介入28日後にY迷路試験及び受動的回避試験を行ったところ、LIPUS群で有意に認知機能の低下を抑制した(図26A、図26B)(Sham;n=12-16、BCAS;n=13-17)(*P<0.05、**P<0.005;二元配置ANOVA、多重t検定)。全ての結果は平均値±標準誤差で表記した。また、この効果は術後3か月まで維持された(P<0.05)。
超音波治療により血管新生・オリゴデンドロサイト前駆細胞関連遺伝子の有意な発現亢進を認めた(Olig2;P<0.05、eNOS;P<0.05、CXCR4;P<0.05、FGF2;P<0.05)。またウェスタンブロッティングによる解析では血管新生分子を中心に有意な発現の亢進を認める(eNOS;P<0.05、CXCR4;P<0.05、FGF2;P<0.005、VEGF;P<0.05)とともに、神経栄養因子の有意な発現の亢進も認めた(BDNF;P<0.05、NGF;P<0.05)。ここで、Olig2はオリゴデンドロサイト転写因子2、eNOSは内皮型一酸化窒素合成酵素、CXCR4はCXCケモカイン受容体4、FGF2は線維芽細胞成長因子2、VEGFは血管内皮増殖因子、BDNFは脳由来神経栄養因子、NGFは神経成長因子である。
超音波治療によって白質障害が低減し(P<0.05)、血管新生・オリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖が促進された(それぞれP<0.05)。また、幼若な神経細胞が増加した(P<0.05)。
ADモデルとして5XFAD遺伝子改変マウスを用いて、ADに対する有効性・安全性を確認した。評価方法はVaDモデルに準じて行った。LIPUS群(治療群)もしくはControl群(非治療群)に振り分け、脳全体にLIPUSが照射されるよう設定し、図27に示すスケジュールで治療介入を行った。LIPUS治療後は、術後28日まで経過を観察し、脳血流の測定や認知行動試験を行った。また、全脳組織を用いてRNA-sequenceやBio-plexによる網羅解析を足掛かりとした生化学的分析、組織免疫染色による評価を行った。
初回治療から3か月の時点で、LIPUS群において脳全体での血流が有意に保持された(図28)(各群n=14)(*P<0.05、t検定)。全ての結果は平均値±標準誤差で表記した。
治療介入後、Y迷路試験を行ったところ、初回治療から3か月後にLIPUS群で有意に認知機能低下を抑制した(図29)(各群n=18)(***P<0.0005、t検定)。全ての結果は平均値±標準誤差で表記した。
LIPUS群で有意にeNOSや神経栄養因子の発現が亢進した(eNOS;P<0.05、BDNF;P<0.05、NGF;P<0.05)とともに、アミロイドβ(42)が低下した(P<0.05)。
超音波治療によって脳全体におけるアミロイドβ(42)の蓄積が有意に減少した(P<0.05)。また、ミクログリオーシスが有意に減少(P<0.05)するとともに血管新生が促進される傾向を認めた(P=0.19)。
4-1 至適な周波数条件の検討
ヒト側頭骨(治療機器外挿予定部位)を用いた超音波の透過性評価において、透過率は周波数が低いほど高値であった(y=-0.098x+0.59、頭蓋骨2cmでの予想透過率 60.6%;0.5MHz、y=-0.098x+0.78、頭蓋骨2cmでの予想透過率 41.6%;1.0MHz)(図19)。また、集束超音波の報告ではあるが、周波数とメカニカルインデックス(MI)、サーマルインデックス(TI)の関係について示されており、有効性の見られたマウスによる基礎的検討での99mW/cm2の条件に近く、脳内でキャビテーションが発生しない条件(MI値0.25;よりワーストケースでの水中におけるキャビテーション発生条件MI値=1.0の4分の1)かつ過度な温度上昇をしない(TIが2℃以上上昇しない)条件周波数は0.5MHz周辺であった。さらに、ヒト臍帯静脈内皮細胞を用いたin vitro実験において、0.5MHzの周波数においてもVEGFの発現の亢進を認めた(P<0.05)(図30)。以上のことから、透過性、安全性を考慮すると0.5MHzが最適であると考えられる。
ヒト臍帯静脈内皮細胞を用いたin vitro実験において、周波数を0.5MHzに固定し、Duty比を1%、20%、40%と条件を変えてVEGF発現の変動を評価した。その結果、Duty比1%および40%ではVEGFの発現亢進は認めなかったが、Duty比20%において有意なVEGFの発現亢進を認めた(P<0.05)(図31)。以上のことから、周波数0.5MHzにおいて、Duty比は20%付近が最適であると考えられるが、干渉波に関する安全性試算を踏まえると20%以下が望ましいことから、至適Duty比は20%(各プローブから10%)であると考えられる。
培養血管内皮細胞を用いて治療用照射条件の検討を行った。凸型振動子で設定可能な音圧である0.05-2.2MPaの範囲で、培養血管内皮細胞に超音波照射を行い、VEGF、FGF2、eNOSのmRNA発現を評価した。本品の有効性はVEGF、FGF2、eNOSの発現量に相関すると考えられ、本検討においてはこれらのmRNA発現量が対照群と比較して有意に高値である場合に有効な照射条件であると判断した。
2つの異なるADモデルマウスを用いた基礎的検討において、20分x3回の治療条件において有効性を認めた。また治療期間に関しては、脳血管性認知症モデルで治療後3か月までの経過観察を行ったところ、超音波治療群で認めた認知機能低下の抑制は、術後3か月まで維持された(P<0.05)。以上のことから、20分x3回、3か月ごとの治療が妥当であると考えられる。
Claims (10)
- 認知症を治療するための装置であって、
複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備える装置。 - 非集束超音波エネルギーが放射方向に向かって次第に拡径する逆テーパ状に拡散する、請求項1に記載の装置。
- 前記拡径する逆テーパ状の非集束超音波エネルギーの傾斜面の広がる角度が50°~100°である、請求項2に記載の装置。
- 超音波発生装置が、複数の超音波プローベの間で非集束超音波エネルギーを順次照射するように超音波振動子を制御する、請求項1~3のいずれか1項に記載の装置。
- 複数の超音波プローベによる非集束超音波エネルギー照射が、0.15/f(fは送信するパルスの周波数(MHz)を示す)ms以上の間隔を開けて行われる、請求項4に記載の装置。
- 当該複数の超音波プローベがさらに、互いに他の超音波プローベから照射され脳を透過した超音波を受信するための超音波の受信素子を備える、請求項1~5のいずれか1項に記載の装置。
- 透過した超音波の受信強度に応じて、超音波での治療効果を評価する手段をさらに備える、請求項6に記載の装置。
- 透過した超音波の受信強度に応じて、出力する超音波の出力を調整する出力調整手段をさらに備える、請求項6又は7に記載の装置。
- 複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置の作動方法であって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる工程を含む、方法。 - 複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置に内蔵されたプログラムであって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる機能を実行させる、プログラム。
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