JP2023002452A - 血中中性脂肪推定装置、血中中性脂肪推定方法及びプログラム - Google Patents

血中中性脂肪推定装置、血中中性脂肪推定方法及びプログラム Download PDF

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Abstract

【課題】従来、血中中性脂肪の測定には被験者の皮膚に針等を刺して侵襲的に血液を採取する必要があり、被験者にとって心理的または肉体的な負担を伴うという課題があった。【解決手段】本発明によれば、事前に取得した複数の被験者の属性情報、非侵襲な生体情報、および血液検査の検査データに基づき機械学習により血中中性脂肪推定モデルを生成することで、所定のユーザの属性情報および/または非侵襲な生体情報から非侵襲に血中中性脂肪を推定することが可能となる。【選択図】図1

Description

本発明は、血中中性脂肪推定装置、血中中性脂肪推定方法及びプログラムに関する。
従来、血中中性脂肪は、被験者の血液を採取して測定するのが一般的である。しかしながら、この方法では侵襲的に被験者の皮膚に針等を刺す必要があり、被験者にとって心理的または肉体的な負担を伴うという課題があった。非侵襲的に血中中性脂肪を推定する方法として、特許文献1には、指先に特定の波長の光線を照射し、血中中性脂肪を推定する方法が記載されている。
特許第6241853号公報
Psychology Research and Behavior Management 2011:4 81-86、Summary of the clinical investigations E.S.Teck Complex March, 20, 2010要旨 R. N. Chua, Y. W. Hau, C. M. Tiew and W. L. Hau, "Investigation of Attention Deficit/Hyperactivity Disorder Assessment Using Electro Interstitial Scan Based on Chronoamperometry Technique," in IEEE Access, vol. 7, pp. 144679-144690, 2019, doi: 10.1109/ACCESS.2019.2938095. Maarek A. Electro interstitial scan system: assessment of 10 years of research and development. Med Devices (Auckl). 2012;5:23-30. doi:10.2147/MDER.S29319
本発明の目的は、非侵襲に血中中性脂肪を精度よく推定するために、特定の波長の光線を照射することで得られる脈波データに加えて、BMI、血圧、心電図データ、および生体インピーダンス等に基づいて血中中性脂肪を推定することが可能な血中中性脂肪推定装置、血中中性脂肪推定方法及びプログラムを提供することにある。
本発明に係る血中中性脂肪推定装置は、所定のユーザの属性情報および非侵襲な生体情報を取得する情報取得部と、血中中性脂肪推定モデルを記憶する推定モデル記憶部と、血中中性脂肪推定モデルを用いて、所定のユーザの属性情報および/または非侵襲な生体情報に基づいて、所定のユーザの血中中性脂肪推定値を計算する推定処理部と、を備えることを特徴とする。
血中中性脂肪推定装置は、訓練データセットを記憶する訓練データ記憶部と、訓練データセットに基づいて、機械学習により血中中性脂肪推定モデルを生成する学習処理部と、をさらに備えることを特徴とする。
属性情報は、年齢、および性別のいずれか、またはこれらの組み合わせを含み、非侵襲な生体情報は、BMI、血圧、脈波データ、心電図データ、生体インピーダンス、またはこれらの組み合わせを含むことを特徴とする。
訓練データセットは、被験者の属性情報、非侵襲な生体情報、および血液から測定された血中中性脂肪測定値を含む、ことを特徴とする。
血中中性脂肪推定値の対数と、血中中性脂肪測定値の対数の相関係数は0.6以上である、ことを特徴とする。
推定処理部は、血中中性脂肪推定値に替えて血中中性脂肪リスク推定値を計算する、ことを特徴とする。
学習処理部は、訓練データセットにおいて、血液から測定された血中中性脂肪の測定値に基づいて血中中性脂肪リスクの有無を示すラベルを付加し、ラベルにおいて、血中中性脂肪リスク有りの数と、血中中性脂肪リスク無しの数との差が所定の値以上の場合は、差を小さくするように訓練データセットにおけるサンプルデータを増加させる、ことを特徴とする。
学習処理部は、異なる種類の訓練データセットに基づいて、それぞれ機械学習により第1血中中性脂肪リスク推定モデルおよび第2血中中性脂肪リスク推定モデルを生成し、推定処理部は、第1血中中性脂肪リスク推定モデルおよび第2血中中性脂肪リスク推定モデルを用いて、所定のユーザの血中中性脂肪リスク推定値を計算する、ことを特徴とする。
生体情報に含まれるBMI、血圧、脈波データ、心電図データ、および生体インピーダンスのうち少なくとも1つ以上の生体情報を推定する生体情報推定部をさらに備え、情報取得部は、生体情報推定部によって推定された生体情報を所定のユーザの生体情報として取得する、ことを特徴とする。
血中中性脂肪推定装置に加えて、非侵襲な生体情報を測定する生体情報測定装置をさらに備え、非侵襲血中中性脂肪推定システムを構成することを特徴とする。
本発明における血中中性脂肪推定方法は、被験者の属性情報、非侵襲な生体情報、および血液から測定された血中中性脂肪測定値を含む訓練データセットを記憶するステップと、訓練データセットに基づいて、機械学習により血中中性脂肪推定モデルを生成するステップと、血中中性脂肪推定モデルを用いて、所定のユーザの属性情報および/または非侵襲な生体情報に基づいて、所定のユーザの血中中性脂肪推定値を計算するステップを含むことを特徴とする。
本発明におけるプログラムは、被験者の属性情報、非侵襲な生体情報、および血液から測定された血中中性脂肪を含む訓練データセットを記憶するステップと、訓練データセットに基づいて、機械学習により血中中性脂肪推定モデルを生成するステップと、血中中性脂肪推定モデルを用いて、所定のユーザの属性情報および/または非侵襲な生体情報に基づいて、所定のユーザの血中中性脂肪推定値を計算するステップと、をコンピュータに実行させることを特徴とする。
本発明によれば、非侵襲な生体情報を用いて機械学習により極めて精度良く血中中性脂肪を推定し、または血中中性脂肪のリスクを推定することが可能となる。
血中中性脂肪推定システムの概略構成を示すブロック図である。 ESG(エレクトロスキャングラム)を説明するための図である。 血中中性脂肪推定装置のハードウェア構成図である。 機械学習による血中中性脂肪推定モデルの生成実行手順を示すフローチャートである。 血中中性脂肪推定に使用するニューラルネットワークの階層構造である。 血中中性脂肪推定処理の実行手順を示すフローチャートである。 機械学習による血中中性脂肪リスク推定モデルの生成実行手順を示すフローチャートである。 血中中性脂肪リスク推定に使用する第一のニューラルネットワークの階層構造である。 血中中性脂肪リスク推定に使用する第二のニューラルネットワークの階層構造である。 血中中性脂肪リスク推定処理の実行手順を示すフローチャートである。 実施例2における推定結果のROC_AUC曲線である。 実施例3における推定結果のROC_AUC曲線である。
以下、実施形態について図面を参照しつつ説明する。なお、実施形態は例示であり、本発明は下記の構成に限定されるものではない。
<装置の機能>
図1~図6を参照して、本実施形態に係る血中中性脂肪推定システム1および血中中性脂肪推定装置30を説明する。図1は、本実施形態に係る血中中性脂肪推定システム1の概略構成を示すブロック図である。血中中性脂肪推定システム1は、端末装置10と、生体情報測定装置20と、血中中性脂肪推定装置30と、表示装置39とを備える。
ここで、「ユーザ」とは、非侵襲に血中中性脂肪またはそのリスクの推定値を得るために、血中中性脂肪推定システムを利用する人をいう。また、「被験者」とは、所定の手続きと同意を得た上で、年齢や性別等の属性情報、非侵襲な生体情報、および血液から測定された血中中性脂肪測定値を、血中中性脂肪推定システムにおいて利用される訓練データセットとして提供する人をいう。
端末装置10は、ユーザの属性情報(氏名、ID、年齢、性別等)が入力可能であり、かつ、入力された情報を有線または無線の通信ネットワークを通じて血中中性脂肪推定装置30へ出力可能な情報端末であれば、いかなる情報端末であっても構わない。例えば、タブレット端末、スマートフォン、ウェアラブル端末等を含む携帯端末等、またはPC(Personal Computer)が挙げられる。なお、身長や体重等は、後述する生体情報測定装置20により測定してもよい。
生体情報測定装置20は、ユーザの非侵襲な生体情報を測定する。ここで、非侵襲な生体情報とは、皮膚内への、または体の開口部への器具の挿入を必要としない方法で取得した生体情報である。非侵襲な生体情報は、市販の身長計、体重計、血圧計、パルスオキシメーター、脈波計、心電図計、インピーダンス測定機、ガルバニック皮膚測定機等を利用して測定することが可能である。また、脈波データ、心電図データ、および生体インピーダンスを同時に測定可能な、エステックBC-3(両備システムズ)を利用することもできる。これらの装置は、ユーザに心理的、または肉体的な負担を与えることなく、非侵襲な生体データを測定することが可能である。
本発明の実施形態において、非侵襲な生体情報は、BMI(ボディマス指数)、血圧、脈波データ、心電図データ、および生体インピーダンスのいずれか、またはこれらの組み合わせを含む。
BMIは身長h[m]及び体重w[kg]より、下記の計算式により算出される。
BMI=w/ h2 [kg/m2]
血圧には、収縮期血圧、拡張期血圧、脈圧、および平均動脈圧のいずれか、またはその組み合わせが含まれる。
ここで、脈圧は下記の式により計算される。
脈圧=収縮期血圧―拡張期血圧
また、平均動脈圧は下記の式により計算される。
平均動脈圧=拡張期血圧+脈圧×1/3
脈波データは、脈波計やパルスオキシメーターにより、指など体の突出した部位にRed LEDから赤色光(~660nm)、IR LEDから近赤外光(~905nm) を照射し、その透過光をフォトトランジスタ測定することで測定される。
脈波データには、脈拍、弾性指数、末梢血管抵抗、加速度脈波、b/a、e/a、-d/a、高沢式加速度脈波加齢指数、駆出率、LVET、DEI(重拍弾性指数)のいずれか、またはこれらの組み合わせが含まれる。
ここで弾性指数とは、身長を、指尖容積脈波において収縮期のピークから拡張期のピークが検出されるまでの時間で割って得られる数値である。末梢血管抵抗は、平均動脈圧/心拍出量×80によって求められる。DEI(重拍弾性指数)は、拡張期血管の弾性を示す指標であり、PWV測定装置により測定可能である。0.3~0.7が正常、0.3以下で高血圧または動脈硬化の可能性があり、0.7以上では急性不安神経症の可能性が示唆される。
加速度脈波は、指尖容積脈波(photoplethysmogram:PTG)の二次微分波(second derivative of photoplethysmogram:SDPTG)である。加速度脈波は、初期陽性波(a波)、初期陰性波(b波)、収縮中期再上昇波(c波)、収縮後期再降下波(d波)、および拡張初期陽性波(e波)より構成され、上記b/a、e/a、-d/aは、各波高の割合より計算される。加齢に伴ってb/aの上昇およびc/a、d/a、e/aの低下が認められるため、高沢式加速度脈波加齢指数(b-c-d-e)/aにより血管の加齢を評価することができる。駆出率は、各心拍で心室から送られる血液の割合であり、加速度脈波加齢指数に比例する。LVETは左心室排出時間であり、大動脈弁解放後、左室内の血液が大動脈へ駆出される時間である。
心電図データは、電極による心電図法(ECG)または光電脈波法(PPG)により測定可能である。
心電図データには、呼吸数、心拍数、RR間隔、RR間隔の標準偏差、MxDMn比率、低周波帯のパワースペクトル、高周波帯のパワースペクトル、心拍数変動指標LF/HF、トータルパワーのいずれか、またはその組み合わせが含まれる。ここで、RR間隔とは、心電図のQRS波から次のQRS波までの間隔である。MxDMn比率とは、時間内の最も長いRR間隔と最も短いRR間隔の比であり、不規則な心拍の指数である。トータルパワーとは、2分間の分間測定における周波数0~0.4Hz(VLF,LF,HF)のパワースペクトルのトータルパワーの計算値である。この値は交感神経活動が主に占める自律神経系活動全体を反映する。
心電図よりパワースペクトル密度を計算することで、高周波のパワースペクトル割合(0.1875~0.50Hz:HF)、低周波のパワースペクトル割合(0.05~0.1875Hz:LF)、LF/HF比、超低周波帯のパワースペクトル割合(0~0.05Hz:VLF)を計算することができる。
生体のインピーダンス(コンダクタンス)は、例えば、両脚、両手、左右額の計6か所の電極のうち、2か所の間に微弱な電気を流すことで測定することができる。6か所の電極中で2か所に電流を流すと、(1)アノード/カソードコンダクタンス(μS)、(2)カソード/アノードのコンダクタンス(μS)、(3)上記(1)で測定されたコンダクタンスと上記(2)で測定されたコンダクタンスの差分(デルタSCRA-SCRC)、(4)電気伝導度(μS/m)を測定することが可能である。また、筋量、体脂肪量、総水分量、位相角、抵抗値も同時に測定可能である。さらに、右手⇔左手間、右額⇔左額間で通電している際の誘電率(μSi)も可能である。6か所の電極から22パターンの通電性を利用し、生体のインピーダンス(コンダクタンス)を測定することが好ましい。
生体インピーダンスには、体脂肪量(kg)、体脂肪量(%)、除脂肪体重、除脂肪率、筋量、総水分量(kg)、総水分量(%)、細胞内水分量(%)、心拍出量、1額左側-2右手/SCR A、1額左側-2右手/デルタSCR C-SCR A、5左手-6左足/デルタSCR C-SCR A、13左足-14右足/SCR A、15右手-16額左側/デルタSCR C-SCR A、15右手-16額左側SCR C、19右足-20左手/デルタSCR C-SCR A 、ESG2+4+15+17(μS/m)、ESG6+13+19(%)、ESG 6+8+19+21 (%)、ESG6+8+19+21(μS/m)、ESG 9+10(μS/m)、ESG9+10(%)、左足のコンダクタンス、R(Ω)、位相角、額経路の誘電率、額経路への電気伝導度(9)、片手-片手経路の誘電率手から手への電気伝導度(11,12)、1回拍出量(心拍出量÷心拍数)のいずれか一つまたはこれらの組み合わせを含む。
ここで、SCRとは皮膚コンダクタンス反応(skin conductance response)の略称であり、ESGとはエレクトロスキャングラムの略称である。ESG2+4+15+17の「+」は、身体に添付されたどの電極で測定されたかを意味する。例えば、ESG2+4+15+17とは、図2に示すように左手から左額へ通電した際の左手、右手から右額へ通電した際の右手、右手から左額へ通電した際の右手、左手から右額へ通電した際の左手で測定されたコンダクタンスの平均値を意味する。これらコンダクタンスに関しては非特許文献1に詳細な記載がある。なお、ESG(エレクトロスキャングラム)の測定方法については、非特許文献2、3に詳細が記載されている。
「1額左側-2右手/SCR A」は、「1額左側」がカソード、「2右手」がアノード方向となるように電気が流れた際に測定された経路のコンダクタンス(または伝導性)であり、「5左手-6左足/デルタSCR C-SCR A」は、「5左手」、「6左足」間でアノード-カソード、カソード-アノードとなるよう通電した際に測定されたコンダクタンスの差分である。
BMIおよび血圧については、身長体重計、血圧計によって測定可能である。
測定された非侵襲な生体情報は、有線または無線の通信ネットワークを通じて血中中性脂肪推定装置30へ出力される。生体情報測定装置20は、備え付けの測定装置であっても、ウェアラブル端末のように可搬可能な測定装置であってもよい。
血中中性脂肪推定装置30は、第1取得部31と、第2取得部32と、ユーザデータ記憶部33と、訓練データ記憶部34と、学習処理部35と、推定モデル記憶部36と、推定処理部37と、推定データ記憶部38とを備える。第1取得部31は、端末装置10よりユーザの属性情報を取得する。また、第2取得部32は、生体情報測定装置20より、ユーザの非侵襲な生体情報を取得する。
ユーザデータ記憶部33は、第1取得部31及び第2取得部32より取得したユーザの属性情報と非侵襲な生体情報を記憶する。
訓練データ記憶部34は、機械学習のための訓練データセットとして、事前に取得した複数の被験者の属性情報と、非侵襲な生体情報と、血液検査により得られた血中中性脂肪等の検体検査情報(測定値)より構成される訓練データセットが複数記憶されている。なお、検体検査情報には、血液、尿、便等から得られた検査情報をさらに含めても良い。
学習処理部35は、訓練データ記憶部34に記憶されている訓練データセットを取得し、訓練データセットを用いて血中中性脂肪の推定モデルを作成する。具体的には、取得した訓練データセットを正規化し、ニューラルネットワーク(NN)やXGBoostなどの勾配ブースティング、線形回帰等の機械学習により、属性情報および非侵襲な生体情報と、血液検査により得られた血中中性脂肪の関係を学習し、非侵襲な生体情報から血中中性脂肪を推定する推定モデルを生成する。
推定モデル記憶部36は、学習処理部35により生成した血中中性脂肪の推定モデルを記憶する。
非侵襲な生体情報には、BMI、血圧、脈波データ、心電図データおよび生体インピーダンスのいずれか、またはその組み合わせが含まれる。
推定処理部37は、学習処理部35により生成した推定モデルを用いて、所定のユーザの属性情報および/または非侵襲な生体情報に基づいて、ユーザの血中中性脂肪を推定する。そして、血中中性脂肪推定値は推定データ記憶部38に記憶される。
表示装置39は、ユーザの属性情報や非侵襲な生体情報と共に、血中中性脂肪推定値を表示することが可能である。なお、これらのデータは、ユーザが保有する端末装置10に表示してもよい。
<装置のハードウェア構成>
図3は、血中中性脂肪推定装置30のハードウェア構成図である。図3に示すように、血中中性脂肪推定装置30は、一つまたは複数のプロセッサ301と、メモリ302と、ストレージ303と、入出力ポート304と、通信ポート305と有するコンピュータ300により構成される。プロセッサ301は、プログラムを実行することにより本実施形態に係る血中中性脂肪推定に関する処理を行う。メモリ302は、プログラム及びプログラムの演算結果を一時的に記憶する。ストレージ303は、血中中性脂肪推定装置30による処理を実行するプログラムを格納している。ストレージ303は、コンピュータにより読み取り可能であればどのようなものであっても良く、例えば、記録媒体(磁気ディスク、光ディスク等)、ランダムアクセスメモリー、フラシュタイプメモリー、リードオンリーメモリー等の種々の記録媒体を利用することができる。入出力ポート304は、端末装置10および生体情報測定装置20より情報を入力したり、表示装置39へ血中中性脂肪推定値の出力を行う。通信ポート305は、図示しない他のコンピュータ等の情報端末との間でデータの送受信を行う。通信の方法は、無線通信、有線通信を利用することができる。なお、血中中性脂肪推定装置30は、市販のデスクトップPCまたはノートPCにより実装することが可能であり、推定モデルを用いた中性脂肪の推定値の算出に要する時間は数秒である。
なお、血中中性脂肪推定装置30のプロセッサ301においては、動作する際に、上述の第1取得部31、第2取得部32、学習処理部35、推定処理部37等が機能する。
<機械学習による血中中性脂肪推定モデルの生成>
図4は、機械学習による血中中性脂肪推定モデルの生成実行手順を示すフローチャートである。
ステップST101では、学習処理部35は、入力データ(例えば、上述の訓練データセット)の前処理を行う。具体的には、学習処理部35は、各被験者の性別の属性情報をOne-hotベクトルへ変換する。また、学習処理部35は、性別以外の属性情報と、各被験者の非侵襲な生体情報と、血液検査により得られた血中中性脂肪の測定値の対数をyeo-johnson変換やboc-box変換等により正規化する。
ステップST102では、学習処理部35は、線形回帰、ニューラルネットワーク(NN)、および勾配ブースティング回帰木による機械学習を並行して行わせる。なお、線形回帰、ニューラルネットワーク(NN)、および勾配ブースティング回帰木のうち、いずれか一つを選択、または二つを組み合わせて用いてもよい。また、勾配ブースティングのハイパーパラメータ調整にはグリッドサーチを用いてもよい。
勾配ブースティング回帰木による機械学習では、XGBoost、CatBoost、LightBGM等のソフトウェアライブラリを用いることができる。
ステップST103では、学習処理部35は、線形回帰、ニューラルネットワーク(NN)、および勾配ブースティング回帰木による学習結果について、さらにアンサンブル学習(Ridge回帰)を行う。なお、ステップST102において、線形回帰、ニューラルネットワーク(NN)、および勾配ブースティング回帰木のいずれか一つを選択した場合には、ステップST103におけるアンサンブル学習(Ridge回帰)は不要である。
学習処理部35は、上述の学習処理によって生成された血中中性脂肪の推定モデルを、推定モデル記憶部36に記憶する。
線形回帰による機械学習は、例えばPythonのオープンソース機械学習ライブラリであるScikit-learnにて提供されているlinear regressionを用いることができる。また、必要に応じて主成分分析により次元数を圧縮してもよい。
なお、上述の機械学習アルゴリズムは一例であって、これらに限定されるものではない。
図5は、推定モデルとして使用するニューラルネットワーク(NN)の構造である。長方形はデータの変換を行う層群を示し、角丸長方形は入出力データを示している。Dは検査項目の数である。図5の推定モデルは、4つの層群(CompileA1~CompileA3、CompileB)を介し、D次元、96次元、96次元、96次元、1次元の順にデータを変換している。
また、図5に示すように、Compile A1~A3は、全結合処理を行う全結合層「Linear」、正則化を行う「Kernel Regularizer」、およびReLU処理を行う「ReLU」層を含み、層群Compile Bは、全結合層「Linear」、および最適化処理を行う「Adam」層を含む。層群Compile A1の全結合層の入力ユニットが入力層、層群Compile Bの出力ユニットが出力層、これらの間にあるユニットが中間層(隠れ層)に相当する。中間層には一部の入力値を0に抑え過学習を防止するDropout層および学習時のミニバッチごとに正規化を行うBN(Batch Normalization)層が含まれる。
勾配ブースティング回帰木による機械学習においてXGBoostを用いた場合、血液検査により得られた血中中性脂肪と血中中性脂肪の推定値の残差を計算し、平均二乗誤差が最小となるようにXGBoostの各パラメータ(max_depth、subsample、colsample_bytree、learning_rat)を調整し、推定モデルを生成した。max_depthは決定木の深さであり、subsampleは各木においてランダムに抽出される標本の割合であり、colsample_bytreeは各木においてランダム抽出される列の割合であり、learning_rateは学習率を示す。ただし、max_depthは1~10、subsampleは0.1~1.0、colsample_bytreeは0.3~1.0、learning_rateは0.1~0.7の範囲で調整を行った。
<血中中性脂肪推定モデルを用いた血中中性脂肪の推定>
図6は血中中性脂肪推定処理の実行手順を示すフローチャートである。
ステップST201では、血中中性脂肪推定装置30の第1取得部31は、端末装置10よりユーザの属性情報を取得する。ステップST202では、血中中性脂肪推定装置30の第2取得部32は、ユーザの非侵襲な生体情報を取得する。そして、ユーザの属性情報と非侵襲な生体情報をユーザデータ記憶部33に記憶する。そして、ステップST203では、推定モデル記憶部36に格納されている血中中性脂肪推定モデルを用いて、推定処理部37により血中中性脂肪推定値を算出する。
ステップST204では、算出された血中中性脂肪推定値を推定データ記憶部38へ出力して記憶させ、ステップST205では、血中中性脂肪推定値を表示装置39等の外部端末へ表示させる。
<実施例(血中中性脂肪推定)>
以下に本願発明の実施例を記載する。但し、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
属性情報には、ID、氏名、年齢、性別のいずれか、またはこれらの組み合わせが含まれ、非侵襲な生体情報には、BMI、血圧、脈波データ、心電図データ、および生体インピーダンスのいずれか、またはこれらの組み合わせが含まれる。BMIの算出基準となる身長、体重については、それぞれ身長計および体重計により計測し、血圧については血圧計により測定した。また、脈波データ、心電図データ、生体インピーダンスについては、エステックBC-3(両備システムズ)により測定した。なお、エステックBC-3に替えて、市販の脈波計、心電図計、インピーダンス測定装置、パルオキシメーターを組み合わせて使用してもよい。また、所定のウェアラブル端末を用いて、上述の非侵襲な生体情報を取得してもよい。
生体インピーダンス(コンダクタンス)の測定は、両脚、両手、左右額の計6か所の電極のうち、2か所の間に微弱な電気を流すことで測定した。電圧と電流は1.28V, 200 μAとし、コンダクタンスは1秒につき32ミリ秒間測定した。6か所の電極中で2か所に電流を流し、(1)アノード/カソードコンダクタンス(μS)、(2)カソード/アノードのコンダクタンス(μS)、(3)上記(1)で測定されたコンダクタンスと上記(2)で測定されたコンダクタンスの差分(デルタSCRA-SCRC)、(4)電気伝導度(μS/m)を測定した。
また、筋量、体脂肪量、総水分量、位相角、抵抗値を測定し、右手⇔左手間、右額⇔左額間で通電している際の誘電率(μSi)も測定した。
エステックBC-3により、各被験者について、脈波データ、心電図データ、および生体インピーダンスの測定を2分間行った。測定に際しては、被験者の左手人差し指には心電図、脈波計、およびパルオキシメーターの機能を備えたデバイスを、額には電極を2個装着し、椅子に座った状態で両手両足を電極板の上に置かせた。
<学習モデル1>
学習モデル1では、図4に示すように、線形回帰、ニューラルネットワーク(NN)、および勾配ブースティング回帰木(XGBoost)による機械学習を並行して行わせ、これらの学習結果について、さらにリッジ学習(Ridge回帰)を行わせた。
この際、属性情報、および非侵襲な生体データとして下記に示すデータを選択し、使用した。
(A)属性情報
・性別
・年齢
(B)非侵襲な生体データ
・BMI
・血圧・・・平均動脈圧、脈圧
・脈波データ・・・脈拍、弾性指数、LVET(左心室排出時間)、b/a、加速度脈波加齢指数、DEI(重拍弾性指数)
・心電図データ・・・心拍数、MxDMn比率、LF/HF
・生体インピーダンス・・・体脂肪量(kg)、体脂肪量(%)、筋量、ESG2+4+15+17(μS/m)、ESG 9+10(μS/m)、R(Ω)、心拍出量、額経路への電気伝導度(9)
ここで、ESG9+10は図2に示す部位で測定されたインピーダンスの平均値である。[μS/m]は実測平均値の単位であり、[%]は通常計測され得る範囲内に実測平均値をスケール変換した値である。
また、非侵襲な生体データには脈圧/脈拍がさらに含まれる。
<実施例1>
実施例1では、のべ被験者712名の(1)属性情報、(2)身長体重計、血圧計、およびエステックBC-3により測定した非侵襲な生体情報、および(3)非侵襲な生体情報測定と同日に行われた血液検査により得られた血中中性脂肪の訓練データセットを用いて、上記学習モデル1の機械学習を通じて、血中中性脂肪推定モデルを生成した。なお、機械学習では、血液検査により得られた血中中性脂肪の測定値を対数に変換した値を用いている。
そして、血中中性脂肪推定モデルの推定精度を、血液検査により得られた血中中性脂肪の測定値の対数との相関係数を計算することにより判定した。
その結果、血中中性脂肪推定値と、血液検査により得られた血中中性脂肪の測定値との誤差の平均は12.4、標準偏差は53.7、標準誤差は4.03となった。血液検査により得られた血中中性脂肪の測定値の対数と、血中中性脂肪推定モデルにより推定された血中中性脂肪推定値の対数の相関係数は0.63であった。また、無相関検定の結果p値は0.001未満であり、本推定モデルにより推定された血中中性脂肪の対数値と血液検査により得られたの血中中性脂肪の測定値の間には相関関係がある。
上記のように、BMI(ボディマス指数)、血圧、脈波データ、心電図データ、および生体インピーダンス等を含む非侵襲生体データに基づき機械学習により血中中性脂肪推定モデルを生成することで、血液検査を行うことなく血中中性脂肪の推定を行うことが可能となる。
また、下記に示すように、非侵襲生体データに含まれる各データの数を限定した場合であっても、「血中中性脂肪リスク」、すなわち血中中性脂肪の値が正常化か否かの判定を行うことも可能である。
<機械学習による血中中性脂肪リスク推定モデルの生成>
本発明によれば、血中中性脂肪推定値に替えて血中中性脂肪リスク推定値を計算することも可能である。
図7は、機械学習による血中中性脂肪リスク推定モデルの生成実行手順を示すフローチャートである。
ステップST301では、学習処理部35は、入力データ(例えば、上述の訓練データセット)の前処理を行う。具体的には、学習処理部35は、血液検査により得られた血中中性脂肪の測定値について、血中中性脂肪150 mg/dL未満を0(リスク無し)、150 mg/dL以上を1(リスク有り)に変換する。また、学習処理部35は、0と分類された人数と1と分類された人数が乖離し不均衡な場合は、学習データに対してSMOTE (Chawla, NV. et al. 2002)を適用し、人工的にトレーニングサンプルを生成してもよい。すなわち、入力データ(訓練データセット)において、血液から測定された血中中性脂肪の測定値に基づいて血中中性脂肪リスクの有無を示すラベル(例えば、上述の0または1)を付加し、当該ラベルにおいて、血中中性脂肪リスク有り(ラベル:1)の数と、血中中性脂肪リスク無し(ラベル:0)の数との差が所定の値以上の場合は、この差を小さくするように訓練データセットにおけるサンプルデータを増加(生成)させてもよい。
ステップST302では、学習処理部35は、(1)図8に示す構造の第一のニューラルネットワーク(NN)による機械学習、または(2)図9に示す構造の第二のニューラルネットワーク(NN)に加えて、ロジスティック回帰、勾配ブースティング回帰木、およびランダムフォレストによる機械学習を並行して行わせる。
勾配ブースティング回帰木による機械学習では、XGBoost、CatBoost、LightBGM等のソフトウェアライブラリを用いることができる。
ステップST303では、学習処理部35は、ロジスティック回帰、第二のニューラルネットワーク(NN)、勾配ブースティング回帰木、およびランダムフォレストによる機械学習による学習結果について、さらにアンサンブル学習を行う。なお、ステップST302において、機械学習に第一のニューラルネットワーク(NN)のみを使用する場合には、ステップST303におけるアンサンブル学習(投票)は不要である。
図8は、血中中性脂肪リスク推定モデルとして使用する第一のニューラルネットワーク(NN)の構造である。Dは検査項目の数である。第一のニューラルネットワーク(NN)の構造は、3つの層群(Compile A1、Compile A2、Compile B)を介し、D次元、96次元、64次元、1次元の順にデータを変換している。
また、Compile A1、A2は、全結合処理を行う全結合層「Linear」、正則化を行う「Kernel Regularizer」、ReLU処理を行う「ReLU 」層を含み、層群Compile Bは、全結合処理を行う全結合層「Linear」、および最適化処理を行う「Adam」層を含む。層群Compile A1の全結合層の入力ユニットが入力層、層群Compile Bの出力ユニットが出力層、これらの間にあるユニットが中間層(隠れ層)に相当する。中間層には一部の入力値を0に抑え過学習を防止するDropout層および正規化して次の層に数値を渡すBatch_Normalization(BN)層が含まれる。
図9は、血中中性脂肪リスク推定モデルとして使用する第二のニューラルネットワーク(NN)の構造である。Dは検査項目の数である。第二のニューラルネットワーク(NN)の構造は、4つの層群(Compile A1、Compile A2、CompileA3、Compile B)を介し、D次元、64次元、64次元、64次元、1次元の順にデータを変換している。
ロジスティック回帰による機械学習では、例えばPythonのオープンソース機械学習ライブラリであるScikit-learnにて提供されているLogistic Regressionを用いることができる。 また、必要に応じて、主成分分析により次元数を圧縮してもよい。また、血液検査により得られた血中中性脂肪のリスクと機械学習により推定された血中中性脂肪リスクの推定値を比較し、f1スコアが最大となるようにLogistic Regressionの各パラメーター(C、正則化方法、max_iter、solber)を調整した。ここで、Cとは正則化の強度を決定するトレードオフパラメータであり、値が大きいほど正則化強度は弱くなる。正則化方法とは、L1正則化またはL2正則化を意味し、これを選択する。max_iterは、学習を反復する最大回数である。solberでは交差エントロピー誤差を最小化する収束方法(例えば、L-BFGS法、ニュートンCG法、liblinear、sagおよびsaga)を選択する。なお、下記の実施例2ではliblinear法を選択した。
なお、上述の機械学習アルゴリズムは一例であって、これらに限定されるものではない。
勾配ブースティング回帰木による機械学習には、XGBoost、CatBoost、LightBGM等のソフトウェアライブラリを用いることができる。また、血液検査により得られた血中中性脂肪リスクの測定値と機械学習により推定された血中中性脂肪リスクの推定値を比較し、f1スコアが最大となるようにXGBoostの各パラメーター(max_depth、subsample、colsample_bytree、learning_rate)を調整した。ここで、max_depthは決定木の深さであり、subsampleは各木においてランダムに抽出される標本の割合であり、colsample_bytreeは各木においてランダム抽出される列の割合であり、learning_rateは学習率を示す。ただし、max_depthは1~10、subsampleは0.3~0.7、colsample_bytreeは0.3~1.0、learning_rateは0.1~0.9の範囲で調整を行った。
ランダムフォレストによる機械学習には、例えばPythonのオープンソース機械学習ライブラリであるScikit-learnにて提供されているRandom Forest Classifierを用いることができる。ここで、血液検査により得られた血中中性脂肪リスクの測定値と機械学習により推定された血中中性脂肪リスクの推定値を比較し、f1スコアが最大となるようにRandom Forest Classifierの各パラメーター(max_depth、max_features、n_estimators)を調整した。max_depthとは決定木の深さであり、max_featuresとは個々の木の乱数性を指定する。n_estimatorsとは構築する決定木の数である。ただし、max_depthは無Noneまたは1~7、subsampleは0.3~0.7、max_featuresは“auto”・“sqrt”・“log”のうち最適なものを選択、n_estimatorは10~1000の範囲で調整を行った。
<血中中性脂肪リスク推定モデルを用いた血中中性脂肪リスクの推定>
図10に示すように、ステップST401では、血中中性脂肪推定装置30の第1取得部31は、端末装置10よりユーザの属性情報を取得する。ステップST402では、血中中性脂肪推定装置30の第2取得部32は、ユーザの非侵襲な生体情報を取得する。そして、ユーザの属性情報と非侵襲な生体情報をユーザデータ記憶部33に記憶する。そして、ステップST403では、推定モデル記憶部36に格納されている血中中性脂肪リスク推定モデルを用いて、推定処理部37により血中中性脂肪リスクの推定値、すなわちクラス0(リスク無し)またはクラス1(リスク有り)に属する確率を算出する。ステップST404では、算出された血中中性脂肪リスクの推定値を推定データ記憶部38へ出力して記憶させ、ステップST405では、血中中性脂肪リスク推定値を表示装置39等の外部端末へ表示させる。
<実施例(血中中性脂肪リスク推定)>
以下に血中中性脂肪リスク推定の実施例を記載する。但し、本発明における血中中性脂肪リスク推定の態様は、以下の実施例に限定されるものではない。
属性情報には、ID、氏名、年齢、性別のいずれか、またはこれらの組み合わせが含まれ、非侵襲な生体情報には、BMI、血圧、脈波データ、心電図データ、および生体インピーダンスのいずれか、またはこれらの組み合わせが含まれる。BMIの算出基準となる身長、体重については、それぞれ身長計および体重計により計測し、血圧については血圧計により測定した。また、脈波データ、心電図データ、生体インピーダンスについては、エステックBC-3(両備システムズ)により測定した。なお、エステックBC-3に替えて、市販の脈波計、心電図計、インピーダンス測定装置、パルオキシメーターを組み合わせて使用してもよい。また、所定のウェアラブル端末を用いて、上述の非侵襲な生体情報を取得してもよい。
生体インピーダンス(コンダクタンス)の測定は、両足、両手、左右額の計6か所の電極のうち、2か所の間に微弱な電気を流すことで測定した。電圧と電流は1.28V, 200μAとし、コンダクタンスは1秒につき32ミリ秒間測定した。6か所の電極中で2か所に電流を流し、(1)アノード/カソードコンダクタンス(μS)、(2)カソード/アノードのコンダクタンス(μS)、(3)上記(1)で測定されたコンダクタンスと上記(2)で測定されたコンダクタンスの差分(デルタSCRA-SCRC)、(4)電気伝導度(μS/m)を測定した。
また、筋量、体脂肪量、総水分量、位相角、および抵抗値を測定し、右手⇔左手間、右額⇔左額間で通電している際の誘電率(μSi)も測定した。
エステックBC-3により、各被験者について、脈波データ、心電図データ、および生体インピーダンスの測定を2分間行った。測定に際しては、被験者の左手人差し指には心電図、脈波計、およびパルオキシメーターの機能を備えたデバイスを、額には電極を2個装着し、椅子に座った状態で両手両足を電極板の上に置かせた。
<学習モデル2>
学習モデル2では、図8に示す構造の第一のニューラルネットワーク(NN)による機械学習を行わせた。この際、非侵襲な生体データとして下記に示すデータを選択し、使用した。
(A)属性情報
・年齢
(B)非侵襲な生体データ
・BMI
・血圧・・・収縮期血圧、脈圧
・脈波データ・・・脈拍
・生体インピーダンス・・・除脂肪体重(kg)、総水分量(%)、13左足-14右足/SCRA、ESG6+13+19(%)
<学習モデル3>
学習モデル3では、図9に示す第二のニューラルネットワークによる機械学習と並行して、ロジスティック回帰、勾配ブースティング、およびランダムフォレストによる機械学習を行わせ、これらの学習結果について投票によるアンサンブル学習を行うことで、血中中性脂肪リスク推定モデルを作成した。この際、非侵襲な生体データとして下記に示すデータを選択し、使用した。なお、上記学習モデル2とは異なり、学習モデル3では被験者の属性情報を必要としない。
(B)非侵襲な生体データ
・BMI
・血圧・・・収縮期血圧、拡張期血圧
・脈波データ・・・弾性指数、LVET、脈拍
・生体インピーダンス・・・体脂肪量(kg)、徐脂肪率(%)、筋量、総水分量(%)、R(Ω)、心拍出量、13左足-14右足/SCRA、EGS9+10(μS/m)
<実施例2>
実施例2では、被験者321名の(1)属性情報、(2)身長体重計、血圧計、およびエステックBC-3により測定した非侵襲な生体情報、および(3)非侵襲な生体情報測定と同日に行われた血液検査により得られた血中中性脂肪の訓練データセットを用いて、上記学習モデル2の機械学習を通じて、血中中性脂肪リスク推定モデルを生成した。
そして、血中中性脂肪リスク推定モデルの推定精度について、推定結果をROC_AUC曲線により評価した。その結果、ROC_AUCは極めて良好な分類ができていることを示す0.80を示した。実施例3の推定結果のROC_AUC曲線を図11に示す。
<実施例3>
実施例3では、のべ被験者712名の(1)属性情報、(2)身長体重計、血圧計、およびエステックBC-3により測定した非侵襲な生体情報、および(3)非侵襲な生体情報測定と同日に行われた血液検査により得られた血中中性脂肪の訓練データセットを用いて、上記学習モデル3の機械学習を通じて、血中中性脂肪リスク推定モデルを生成した。
そして、血中中性脂肪リスク推定モデルの推定精度について、推定結果をROC_AUC曲線によって評価した。その結果、ROC_AUCは0.77を示し、良好な分類ができていることを示す0.7を超えた。実施例4の推定結果のROC_AUC曲線を図12に示す。
(変形例)
上述の実施形態では、学習モデル2または学習モデル3を用いて血中中性脂肪リスクを推定する例について説明したが、複数の学習モデルを用いて、血中中性脂肪リスクを推定してもよい。
これにより、1つの学習モデルを用いて血中中性脂肪リスクを推定するよりも、高精度に推定できる。
また、上述の実施形態および実施例において、学習モデルのデータセットとして、BMIを用いると推定精度が向上する事例が見られたことから、当該BMIを推定する機能部を血中中性脂肪推定装置に設けられてもよい。
BMIは、一般に、ウェアラブル端末等で取得されず、ユーザの入力した身長や体重から求めているが、当該BMIを推定することで、生体情報のみを取得することにより、上述の血中中性脂肪リスクを取得することができるため、ユーザにとって利便性が向上する。
BMIの推定方法は特に限定されないが、例えば、BMIは、ユーザの腹部の(所定の位置の)傾きと相関があることが知られている。そこで、例えば、ユーザの腹部に所定の加速度センサを設け(または加速度センサを備えるリストバンド型のウェアラブル端末等を腹部に当てて)、当該加速度センサから出力されるデータに基づいて、腹部の傾きを求め、BMIを推定してもよい。
また、上述と同様に脈波データについても、脈波センサまたは中酸素濃度センサを備えるリストバンド型のウェアラブル端末等を用いて推定してもよい。
また、上述と同様に血圧についても、リストバンド型のウェアラブル端末等を用いて推定してもよい。これは、心拍によって動脈を通じて送られる脈波の速度と血圧との相関があることが知られていることから、当該心拍によって動脈を通じて送られる脈波の速度を測定する所定のセンサを用いて、血圧を推定してもよい。
また、上述と同様に心電図データについても、リストバンド型のウェアラブル端末等を用いて推定してもよい。例えば、リストバンド型のウェアラブル端末の表示面と反対側の面に設けられた電極と、表示面側に設けられた電極から得られるデータに基づいて心電図データを推定することができる。具体的には、上記反対側面に設けられた電極にリストバンド型のウェアラブル端末を装着した手(例えば、左手)の手首が接し、上記表示面側に設けられた電極に当該装着した手とは反対側の手(例えば、右手)の指先が接することでられるデータから心電図データを推定するとよい。
また、上述と同様に生体インピーダンスについても、各種電極を備えるリストバンド型のウェアラブル端末等を用いて、生体インピーダンスを推定してもよい。例えば、リストバンド型のウェアラブル端末等を用いて、胸部と手首から得られた生体情報に基づいて、生体インピーダンスを推定するとよい。
なお、ウェアラブル端末で取得可能な生体情報と、上述の推定対象の生体情報(BMI、血圧、脈波データ、心電図データ、および生体インピーダンスのうち少なくとも1つ以上の生体情報)とを教師データとして、種々の機械学習アルゴリズムを用いて生成した分類器を用いて、上述の推定対象の生体情報を推定してもよい。
なお、この場合、上述の第1取得部は、推定された生体情報を取得してもよい。
(その他)
また例えば、上述した一連の処理は、ハードウェアにより実行させることもできるし、ソフトウェアにより実行させることもできる。換言すると、上述の機能的構成は例示に過ぎず、特に限定されない。即ち、上述した一連の処理を全体として実行できる機能が情報処理システムに備えられていれば足り、この機能を実現するためにどのような機能ブロックを用いるのかは特に上述の例に限定されない。また、機能ブロックの存在場所も、図4に特に限定されず、任意でよい。例えば、サーバの機能ブロックを他の端末や装置等に移譲させてもよい。逆に他の端末や装置の機能ブロックをサーバ等に移譲させてもよい。また、一つの機能ブロックは、ハードウェア単体で構成してもよいし、ソフトウェア単体で構成してもよいし、それらの組み合わせで構成してもよい。
一連の処理をソフトウェアにより実行させる場合には、そのソフトウェアを構成するプログラムが、コンピュータ等にネットワークや記録媒体からインストールされる。コンピュータは、専用のハードウェアに組み込まれているコンピュータであってもよい。また、コンピュータは、各種のプログラムをインストールすることで、各種の機能を実行することが可能なコンピュータ、例えばサーバの他汎用のスマートフォンやパーソナルコンピュータであってもよい。
このようなプログラムを含む記録媒体は、ユーザ等にプログラムを提供するために装置本体とは別に配布される図示せぬリムーバブルメディアにより構成されるだけでなく、装置本体に予め組み込まれた状態でユーザ等に提供される記録媒体等で構成される。プログラムはネットワークを介して配信可能であることから、記録媒体は、ネットワークに接続された、或いは接続可能なコンピュータに搭載、或いはアクセス可能なものであってもよい。
なお、本明細書において、記録媒体に記録されるプログラムを記述するステップは、その順序に沿って時系列的に行われる処理はもちろん、必ずしも時系列的に処理されなくとも、並列的あるいは個別に実行される処理をも含むものである。また、本明細書において、システムの用語は、複数の装置や複数の手段等より構成される全体的な装置を意味するものとする。
1 血中中性脂肪推定システム
10 端末装置
20 生体情報測定装置
30 血中中性脂肪推定装置
31 第1取得部
32 第2取得部
33 ユーザデータ記憶部
34 訓練データ記憶部
35 学習処理部
36 推定モデル記憶部
37 推定処理部
38 推定データ記憶部
39 表示装置
300 コンピュータ
301 プロセッサ
302 メモリ
303 ストレージ
304 入出力ポート
305 通信ポート

Claims (12)

  1. 所定のユーザの属性情報および非侵襲な生体情報を取得する情報取得部と、
    血中中性脂肪推定モデルを記憶する推定モデル記憶部と、
    前記血中中性脂肪推定モデルを用いて、前記所定のユーザの属性情報および/または非侵襲な生体情報に基づいて、前記所定のユーザの血中中性脂肪推定値を計算する推定処理部と、
    を備えることを特徴とする血中中性脂肪推定装置。
  2. 前記属性情報は、年齢、および性別のいずれか、またはこれらの組み合わせを含み、
    前記非侵襲な生体情報は、BMI、血圧、脈波データ、心電図データ、および生体インピーダンスのいずれか、またはこれらの組み合わせを含む、
    ことを特徴とする請求項1に記載の血中中性脂肪推定装置。
  3. 訓練データセットを記憶する訓練データ記憶部と、
    前記訓練データセットに基づいて、機械学習により前記血中中性脂肪推定モデルを生成する学習処理部と、
    をさらに備えることを特徴とする請求項1または2に記載の血中中性脂肪推定装置。
  4. 前記訓練データセットは、被験者の属性情報、非侵襲な生体情報、および血液から測定された血中中性脂肪測定値を含む、
    ことを特徴とする請求項3に記載の血中中性脂肪推定装置。
  5. 前記血中中性脂肪推定値の対数と、前記血中中性脂肪測定値の対数の相関係数は0.6以上である、
    ことを特徴とする請求項4に記載の血中中性脂肪推定装置。
  6. 前記訓練データセットは、被験者の非侵襲な生体情報、および血液から測定された血中中性脂肪の測定値を含み、
    前記推定処理部は、前記血中中性脂肪推定値に替えて血中中性脂肪リスク推定値を計算する、
    ことを特徴とする請求項3から5のいずれか一項に記載の血中中性脂肪推定装置。
  7. 前記学習処理部は、
    前記訓練データセットにおいて、血液から測定された血中中性脂肪の測定値に基づいて前記血中中性脂肪リスクの有無を示すラベルを付加し、
    前記ラベルにおいて、前記血中中性脂肪リスク有りの数と、前記血中中性脂肪リスク無しの数との差が所定の値以上の場合は、前記差を小さくするように前記訓練データセットにおけるサンプルデータを増加させる、
    ことを特徴とする請求項6に記載の血中中性脂肪推定装置。
  8. 前記学習処理部は、異なる種類の訓練データセットに基づいて、それぞれ機械学習により第1血中中性脂肪リスク推定モデルおよび第2血中中性脂肪リスク推定モデルを生成し、
    前記推定処理部は、前記第1血中中性脂肪リスク推定モデルおよび前記第2血中中性脂肪リスク推定モデルを用いて、前記所定のユーザの血中中性脂肪リスク推定値を計算する、
    ことを特徴とする請求項3から7のいずれか一項に記載の血中中性脂肪推定装置。
  9. 前記生体情報に含まれるBMI、血圧、脈波データ、心電図データ、および生体インピーダンスのうち少なくとも1つ以上の生体情報を推定する生体情報推定部をさらに備え、
    前記情報取得部は、前記生体情報推定部によって推定された生体情報を前記所定のユーザの生体情報として取得する、
    ことを特徴とする請求項1から8のいずれか一項に記載の血中中性脂肪推定装置。
  10. 請求項1から9のいずれか一項に記載の前記血中中性脂肪推定装置と、
    非侵襲な生体情報を測定する生体情報測定装置と、
    を備えることを特徴とする非侵襲血中中性脂肪推定システム。
  11. 被験者の属性情報、非侵襲な生体情報、および血液から測定された血中中性脂肪測定値を含む訓練データセットを記憶するステップと、
    前記訓練データセットに基づいて、機械学習により血中中性脂肪推定モデルを生成するステップと、
    前記血中中性脂肪推定モデルを用いて、所定のユーザの属性情報および/または非侵襲な生体情報に基づいて、前記所定のユーザの血中中性脂肪推定値を計算するステップと、
    を含む、血中中性脂肪推定方法。
  12. 被験者の属性情報、非侵襲な生体情報、および血液から測定された血中中性脂肪測定値を含む訓練データセットを記憶するステップと、
    前記訓練データセットに基づいて、機械学習により血中中性脂肪推定モデルを生成するステップと、
    前記血中中性脂肪推定モデルを用いて、所定のユーザの属性情報および/または非侵襲な生体情報に基づいて、前記所定のユーザの血中中性脂肪推定値を計算するステップと、
    をコンピュータに実行させるプログラム。

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